HU206339B - Process for producing tetrazol derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents
Process for producing tetrazol derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HU206339B HU206339B HU903976A HU397690A HU206339B HU 206339 B HU206339 B HU 206339B HU 903976 A HU903976 A HU 903976A HU 397690 A HU397690 A HU 397690A HU 206339 B HU206339 B HU 206339B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- acid
- ethyl
- piperidinecarboxylate
- cis
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
Az 1989. 08. 30-án publikált 330353 számú európai szabadalmi bejelentésben egy sor olyan 4-[(tetrazol-5il)-alkil]-2-piperidin-karbonsavra találunk kitanítást, melyek képesek gátolni az emlősök excitációs aminosavreceptorait. A tárgyalt vegyületek különböző aktivitással rendelkeznek. A jelen találmány egy új, az előzőekben említettekkel rokon vegyülettel foglalkozik, melynek' aktivitása felülmúlja valamennyi előző vegyület aktivitását.
A találmány tárgya eljárás egy excitációs aminosavreceptor antagonista tetrazolszármazéknak, nevezetesen a cisz-(-)-4-[(l(2)H-tetrazol-5-il)-metil]-2-piperidin-karbonsavnak és gyógyászati szempontból alkalmazható sóinak előállítására.
A találmány további tárgya eljárás az említett hatóanyagot, valamint egy vagy több, gyógyászati szempontból alkalmazható vivőanyagot, hígítót vagy adalékanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítására.
Foglalkozik a találmány a vegyület gyógyszerként való alkalmazásával, különösen az excitációs aminosavreceptorok blokkolásával, továbbá azoknak a különféle betegségeknek a kezelésével, melyek az excitációs aminosavreceptorokkal kapcsolatosak, ideértve idegbetegségeket (például epilepszia), roham, szorongás, agyi ischémia, izomgörcs és olyan idegdegeneratív betegségek, mint az Alzheimer-kór és a Huntington-kór.
Mint már említettük, a találmány kiterjed az említett vegyület gyógyászati szempontból alkalmazható sóira is. Ezek a sók a molekula savas vagy bázikus részén képződnek, lehetnek savaddíciós sók, primer, szekunder, tercier vagy kvatemer ammóniumsók, alkálifémmel vagy alkáliföldfémmel képzett sók. A sóképzéshez általánosan használt savak lehetnek szervetlenek, például sósav, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid, kénsav vagy foszforsav; illetve szervesek, például paratoluolszulfonsav, metánszulfonsav, oxálsav, para-bróm-fenilszulfonsav, szénsav, borostyánkősav, citromsav, benzoesav és ecetsav, valamint az említettekkel rokon szervetlen és szerves savak. Ilyen gyógyászatilag alkalmazható só a szulfát, piroszulfát, hidrogénszulfát, szulfít, hidrogén-szulfit, foszfát, ammóniumsó, monohidrogén-foszfát, dihidrogén-foszfát, metafoszfát, pirofoszfát, propionát, tetrametil-ammóniumsó, dekanoát, kaprilát, akrilát, formiát, izobutirát, kaprát, heptanoát, káliumsó, propiolát, oxalát, trimetil-ammóniumsó, malonát, szukcinát, szuberát, szebakát, fumarát, maleát, butin-1,4-dioát, nátriumsó, hexin-l,6-dioát, benzoát, klórbenzoát, metil-benzoát, dinitro-benzoát, hidroxi-benzoát, metoxi-benzoát, ftalát, szulfonát, metil-ammóniumsó, xilol-szulfonát, fenil-acetát, fenil-propionát, fenil-butirát, citrát, laktát, kalciumsó, β-hidroxi-butirát, glikolát, maleát, tartarát, metánszulfonát, propánszulfonát, naftalin-l-szulfonát, naftalin-2-szulfonát, mandelát stb.
A találmány szerinti vegyület előállításánál egy alkil-cisz-(-)-4-(cÍano-metil)-N-(vinil-oxi-karbonil)-2piperidin-karboxilátot reagáltatunk azido-tributilsztannánnal, majd a keletkező köztes terméket hidrolizáljuk és kívánt esetben sóvá alakítjuk.
Mint már említettük, a jelen találmány szerinti vegyület egy excitációs aminosav-antagonista. A találmány szerinti eljárással előállított vegyület alkalmas emlősök egyféle vagy többféle excitációs aminosavreceptorának blokkolására, mely abból áll, hogy az emlős szervezetébe - ahol az excitációs aminosav-neurotranszmissziót csökkenteni kívánjuk - a találmány szerint előállított vegyület gyógyászati szempontból hatásos mennyiségét juttatjuk be.
A „gyógyászati szempontból hatásos mennyiségen” a találmány szerint előállított vegyületnek azt a menynyiségét értjük, mely képes egy vagy több excitációs aminosavreceptort blokkolni. A tényleges mennyiséget természetesen az adott körülmények határozzák meg, nevezetesen a beadott vegyület milyensége, a beadás módja, a kezelendő szervezet állapota és hasonlók. A vegyületet különféle módon juttathatjuk a szervezetbe: szájon át, bőrön keresztül, szubkután, intravénásán, intramuszkulárisan vagy intranazálisan. Tipikus napi dózis: 0,01-20 mg hatóanyag testtömegkilogrammonként. Előnyös napi dózis: 0,05-10 mg/kg, még előnyösebben: 0,1-5 mg/kg.
Többféle fiziológiai működésről kimutatták, hogy az excitációs aminosav-neurotranszmisszió erős serkentésének a következménye. Hihető volt, hogy a találmány szerinti vegyülettel ezért kezelhetők azok a betegségek, melyek az említett jelenséggel kapcsolatosak, úgymint az olyan görcsös idegbetegségek, mint például az epilepszia, roham, szorongás, cerebrális ischémia, izomgörcs; vagy az olyan neurodegeneratív betegségek, mint az Alzheimer-kór vagy a Huntington-kór. A találmány tehát foglalkozik a fenti betegségek kezelésével.
Az alábbi kísérletekkel bemutatjuk a vegyületnek azt a rendkívüli tulajdonságát, hogy meggátolja az excitációs aminosav-agonisták okozta választ. Tipikus receptoranyag az M-metil-D-aszparaginsav (NMDA).
Charles River CF1 hím patkányokat legalább három napig szoktatunk a laboratóriumi körülményekhez. 12 állatot tartunk egy ketrecben fűrészpor almon. A ketrecek műanyagból vannak dróthálós tetővel. Vizsgálat előtt az állatok tetszés szerint fogyaszthatnak élelmet és vizet.
Hacsak másként nem említjük, a vizsgálati vegyületből dimetil-szulfoxidban (DMSO) készítményt állítunk elő és dimetil-szulfoxid/víz eleggyel 5%-os oldatra hígítjuk. A kezdeti dózis 160 mg testtömegkilogrammonként. Ha bármilyen szignifikáns aktivitást tapasztalunk, a dózist addig felezzük meg, amíg már nem kapunk aktivitást. A vizsgálati vegyületet intraperitoneális injekcióval visszük be 0,01 ml/g térfogatban.
Öt kezelt egeret egyenként műanyag megfigyelőketrecekbe teszünk. 30 perces felszívódási periódus után az egerekbe testtömegkilogrammonként 200 mg N-metil-D-aszparaginsavat injektálunk. Ez az NMDA dózis a kontroll állatoknál 95%-os pusztulást okoz. Húsz perccel az NMDA injektálása után az állatokat értékeljük, hogy élnek-e vagy elpusztultak. Meghatározzuk azt a minimális hatásos dózist, mely megakadályozza az NMDA kiváltotta letalitást. Akkor beszélünk hatásos dózisról, ha az öt állat közül legalább három
HU 206 339 Β életben marad. Az eredményeket az I. táblázatban foglaljuk össze.
I. táblázat
In vivő NMDA indukálta letalitás
Vizsgálati anyag | minimális hatásos dózis |
1. példa vegyület | 5 mg/kg |
Ezzel szemben a racém cisz-(±)-4-[(l(2)H-tetrazol- 10 5-il)-metil]-2-piperidin-karbonsav minimális hatásos dózisa: 10 mg/kg. Nyilvánvaló tehát a találmány szerint előállított vegyület nagyobb hatékonysága.
A találmány szerint előállított vegyületet előnyös készítményként adagolni. A találmány további tárgya 15 eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, mely abból áll, hogy a találmány szerinti vegyületet valamilyen gyógyászati szempontból alkalmazható hígítóval vagy adalékanyaggal készítményként feldolgozzuk.
A készítményeket jól ismert módon és könnyen elér- 20 hető alkotóanyagokkal állítjuk össze. A hatóanyagot vivőanyaggal összekeverjük, vivőanyaggal hígítjuk vagy vivőanyagba zárjuk, mely lehet kapszula, tasak, papír vagy más. Ha a vivőanyag hígítóként szolgál, lehet szilárd, félfolyékony vagy folyékony. Ez a ható- 25 anyag hordozója, adalékanyaga vagy közege. A készítmény ezek szerint lehet tabletta, pirula, por, lozeng, elixír, szuszpenzió, emulzió, oldat, szirup, aeroszol (szilárd vagy folyékony közegben), kenőcs, ami például 10% hatóanyagot tartalmaz, kúp, steril injektálható 30 oldat, sterilen csomagolt por, kemény vagy lágy zselatinkapszulába, tasakba, zacskóba zárt.
Alkalmas vivőanyagra, adalékanyagra, hígítóra példaként említhető a laktóz, dextróz, szacharóz, szorbitol, mamiitól, keményítők, akáciamézga, kalcium-fosz- 35 fát, alginátok, tragakant, zselatin, kalcium-szilikát, mikrokristályos cellulóz, polivinil-pinrolidon, cellulóz, vizes szirup, metil-cellulóz, metil-hidroxi-benzoát, propil-hidroxi-benzoát, talkum, magnézium-sztearát és ásványi olaj. Tartalmazhat a készítmény még síkosító- 40 anyagot, nedvesítőszert, emulgeáló és szuszpendálő anyagokat, tartósítót, édesítő és szagosító anyagokat. A készítményeket jól ismert módon elkészíthetjük úgy, hogy az adagolás után a hatóanyag gyorsan, késleltetve vagy elnyújtottan jusson a szervezetbe. 45
A készítményeket előnyösen dozírozott formában készítjük el, mindegyik dózisegység 5-500 mg, gyakrabban 25-300 mg hatóanyagot tartalmaz. A „dózisegységek” fizikailag elkülönített alakban vannak, mindegyik a kívánt terápiás hatást eredményező, előre 50 meghatározott mennyiségű hatóanyagból és gyógyászatilag alkalmazható vivőanyagokból áll.
Az elmondottak szemléltetésére az alábbiakban példákat adunk meg. A példák kizárólag szemléltető célzatúnk, és a találmány oltalmi körét nem korlátozzák. 55
/. példa
A cisz-(-)-4-[(l(2)H-tetrazol-5-il)-metil]-2-piperidin-karbonsav előállítását az alábbi reakciólépéseken keresztül valósítjuk meg. 60
A) A 4-hidroxi-2-piridin-karbonsav-hidrobromid előállításánál 30,5 g (0,24 mól) 4-metoxi-piridin-Noxid 250 ml metilén-kloridban készült oldatához hozzáadunk 30,3 g (0,31 mól, 40,7 ml) trimetll-szilil-cianidot. Öt perc múlva 7 milliliteres adagokban egy óra leforgása alatt hozzáadunk 32,8 g (0,31 mól, 28,0 ml) Ν,Ν-dimetil-karbamoil-kloridot. A reakciókeveréket egy éjszakán át kevertetjük szobahőmérsékleten, majd óvatosan hozzáadunk 250 ml 10%-os (tömeg) vizes kálium-karbonát oldatot. 15 perces, szobahőmérsékleten való kevertetés után a szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist kétszer metilén-kloriddal és egyszer dietiléterrel extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 150 ml 48%-os vizes bróm-hidrogénsavban felveszszük. A reakciókeveréket visszafolyatós hűtő alatt forraljuk egy éjszakán át, majd 0 °C hőmérsékletre hűtjük. A keletkező kristályokat vákuumszűréssel összegyűjtjük, dietil-éterrel mossuk, és csökkentett nyomáson 50 °C hőmérsékleten szárítjuk 45,5 g 4-hidroxi-2piridin-karbonsav-hidrobromidot nyerve.
B) Az etil-(4-hidroxi-2-piridin-karboxilát)-hidroklorid előállításánál 1 literes gömblombikba 45,5 g (0,21 mól) 4-hidroxi-2-piridin-karbonsav-hidrobromidot és 500 ml hidrogén-kloriddal telített etanolt fonalunk visszafolyatós hűtő alatt egy éjszakán át, majd lehűtjük, és csökkentett nyomáson az eredeti térfogat 1/3-ára pároljuk. Lehűtés után a 0 °C hőmérsékletű oldatból kiváló kristályokat vákuumszűréssel összegyűjtjük, etanollal és dietil-éteiTel mossuk, csökkentett nyomáson szárítjuk 29,5 g etil-(4-hidroxi-2-piridinkarboxilát)-hidrokloridot nyerve.
C) 27,2 g (0,13 mól) etil-(4-hidroxi-2-piridin-karboxilátj-hidrokloridot 200 ml etanolban hidrogénezünk 100 °C hőmérsékleten 7 bar nyomáson 15,5 g 5% rádiumot hordozó alumínium-oxid jelenlétében. A keveréket lehűtjük, szűrjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz hozzáadunk 250 ml metilén-kloridot, 50 ml etanolt, 25,2 g (0,20 mól, 34,0 ml) Hunig-bázist, (N-etildiizopropil-amin), majd ezt követően 30 perc alatt, cseppenként 28,4 g (0,13 mól, 29,9 ml) di-terc-butil-karbonátot. Egy óra múlva a reakciókeveréket csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot metilén-kloridban oldjuk, kétszer mossuk 10%-os vizes nátrium-hidrogénszulfáttal. Az egyesített mosóvizet egyszer metilén-kloriddal, egyszer dietil-éterrel extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot HPLC-vel tisztítva 21,3 g etil-[cisz-4-hidroxiN-(terc-butoxi-karbonil)-2-piperidin-karboxilát]-ot kapunk színtelen olaj alakjában.
D) Az etil-[4-oxo-N-(terc-butoxi-karbonil)-2-pÍperidin-karboxilát] előállításánál 1 literes gömblombikban
33,6 g (0,16 mól) piridínium-klór-kromátot, 35 g elporzott 4A molekulaszitát és 200 ml metilén-kloridot kevertetünk 60 percen át szobahőmérsékleten, majd hozzáadunk 21,3 g (0,078 mól) etil-[cisz-4-hidroxi-N(terc-butoxi-karbonil)-2-piperidin-karboxilát]-ot 50 ml metilén-kloridban oldva. A reakciókeveréket szobahő3
HU 206 339 Β mérsékleten kevertetjük 60 percen át, hozzáadunk 700 ml dietil-étert. A reakciókeveréket 1,8 cm vastagságú Celite rétegen és 1,8 cm vastagságú szilikagél 0,035-0,065 mm rétegen átszűrjük egy 650 milliliteres, közepes porozitású zsugorított üvegszűrős tölcséren. A szilárd anyagot 1 liter dietil-éterrel mossuk, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz hozzáadunk 200 ml dietil-étert és a reakciókeveréket egy 150 milliliteres, közepes porozitású zsugorított üvegszűrős tölcséren átszűrjük 1 cm vastagságú Celite és 1 cm vastagságú szilikagél (0,035-0,065 mm) rétegen. A kiszűrt anyagot 500 ml dietil-éterrel mossuk, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot HPLC-vei tisztítjuk, 14,6 g etil-[4-oxo-N(terc-butoxi-karbonil)-2-piperidin-karboxilát]-ot nyerve színtelen olaj alakjában.
E) Az etil-[4-(ciano-metilidén)-N-(terc-butoxi-karbonil)-2-piperídin-karboxÍlát] előállításánál 0,75 g (0,019 mól, 60%-os olajos szuszpenzió) nátrium-hidrid (háromszor mosva hexánnal) 40 ml tetrahidrofuránban készített szuszpenziójához hozzáadunk 3,34 g (0,019 mól) dietil-ciano-metil-foszfonátot. Miután a reakciókeveréket 30 percen át kevertettük szobahőmérsékleten, hozzáadunk 4,26 g (0,016 mól) etil-[4oxo-N-(terc-butoxi-karboniI)-2-piperidin-karboxilát] 10 ml tetrahidrofuránban készült oldatát. A reakciókeveréket 30 percen át szobahőmérsékleten, 90 percen át forralás közben visszafolyatós hűtő alatt kevertetjük, majd szobahőmérsékletűre hűtjük, és víz hozzáadásával a reakciót leállítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist kétszer extraháljuk dietil-éterrel. A szerves extraktumot egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot HPLC-vel tisztítva, 3,58 g etil-[4-(ciano-metilidén)-N-(terc-butoxi-karbonil)-2-píperidin-karboxilát]-ot nyerünk.
F) Az etil-[cisz-4-(ciano-metil)-N-(terc-butoxi-karbonil)-2-piperidin-karboxilát] előállításánál 9,00 g (0,031 mól) etil-[4-(ciano-metilidén)-N-(terc-butoxikarbonil)-2-piperidin-karboxilát]-ot 140 ml etanolban hidrogénezünk szobahőmérsékleten és 0,415 MPa nyomáson 60 percen át 0,90 g 5% palládiumot hordozó szén jelenlétében. A keveréket Celiíe-en átszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot HPLC-vel tisztítva, 8,20 g etil-[cisz-4-(ciano-metil)-N-(terc-butoxi-karbonil)-2-piperidin-karboxilát]-ot kapunk.
G) Az etil-[cisz-(±)-4-(ciano-metil)-N-allÍl-2-píperidin-karboxilát] előállításánál 19,9 g (67,2 mmól) etil[4-(ciano-metil)-N-(terc-butoxi-karbonil)-2-piperidinkarboxilát] [az F) lépés szerint előállítva] 100 ml diklór-metánban készült oldatához hozzáadunk 50 ml trifluor-ecetsavat (széndioxid fejlődik). A reakciókeveréket 3 órán át kevertetjük szobahőmérsékleten, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot 200 ml diklór-metánban oldjuk, hozzáadunk 200 ml nátrium-hidrogén-karbonát telített vizes oldatot, és 15 percen át kevertetünk szobahőmérsékleten. A szerves fázist elválasztjuk, 100 ml nátrium-hidrogénkarbonát telített vizes oldattal mossuk. A vizes fázisokat egyesítjük kétszer 100 ml diklór-metánnal és 50 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, 12,7 g (96%) etil-[4-(ciano-metil)-2-piperidinkarboxilát]-ot kapunk. A gázkromatográfiás analízis szerint a cisz-transz izomerek aránya 85:15. 11,6 g (59,1 mmól) terméket feloldunk 60 ml dimetil-szulfoxidban és hozzáadunk 9,9 g (118,2 mmól) nátriumhidrogén-karbonátot és 5,7 ml (7,9 g, 65,0 mmól) allilbromidot. Egy órán át tartjuk szobahőmérsékleten, hozzáadunk újabb 1,1 ml allil-bromidot és újat kétórás szobahőmérsékleten történő állás után a reakciókeveréket 100 ml víz és 100 ml NaCl-oldat elegyéhez öntjük. Ötször 50 ml diklór-metánnal és egyszer 50 ml dietiléterrel extrahálunk. Az egyesített szerves extraktumot 100 ml nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot preparatív HPLC-vel tisztítjuk,
8,6 g (62%) etil-[cisz-(±)-4-(ciano-metil)-N-allil-2-piperidin-karboxilát]-ot és 1,2 g (9%) etil-[transz-(±)-4(ciano-metil)-N-alliI-2-piperidin-karboxilát]-ot nyerve, melyek a gázkromatográfiás analízis szerint >99,9% tisztaságban egy izomerből állnak.
H) Az etil-[cisz-(+)-4-(ciano-metil)-N-alIil-2-piperidin-karboxilát]-di-(p-toluil)-D- és -L-íartarát sójának előállításánál 7,36 g (31,1 mmól) fenti racém terméket, 12,0 g (31,1 mmól) di-(p-toluil)-D-tartarátot és 0,56 ml (0,56 g, 31,1 mmól) vizet etil-acetátban oldunk melegítéssel. Az oldatot szűrjük, az etil-acetát nagy részét elpároljuk 50 ml végső térfogatig. A keveréket szobahőmérsékletre hűtjük, a keletkezett kristályokat összegyűjtjük, etil-acetáttal, dietil-éterrel és pentánnal mossuk, és szárítjuk 13,0 g (67%) terméket nyerve. A terméket etil-acetátban átkristályosítjuk 6,4 g (33%) kívánt (+)-sót nyerve; op.: 142-144,2 °C, [ct]D - +108,9° (c - 1, metanol). A (+)-só kis részét szabad bázissá alakítjuk, és benzol-d6-ban egy ekvivalens R-(-)-2,2,2trifluor-l-(9-antril)-etanol jelenlétében felvett ’HNMR spektrum szerint <97% tisztaságban egy enantiomerből áll.
I) Az etil-(cisz-(+)-4-(ciano-metil)-N-allil-2-piperidin-karboxilát) előállításához gömblombikban 6,0 g (9,7 mmól) fenti (+)-sót, 100 ml diklór-metánt és 100 ml nátrium-hidrogén-karbonát telített vizes oldatot 10 percen keresztül kevertetünk szobahőmérsékleten, a szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist háromszor 100 ml diklór-metánnal és egyszer 75 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot nátriumszulfáttal szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A bepárlási maradékot 100 g szilikagélen tisztítjuk, etil-acetát/hexán 1:1 eleggyel eluálva 2,0 g (89%) etil-(cisz-(+)-4(ciano-metil)-N-allil-2-piperÍdin-karboxilát)-ot kapunk; [ct]D = +72,3° (c = 1, diklór-metán).
J) Az etil-[cisz-(-)-4-(ciano-metil)-N-(vinil-oxi-karbonil)-2-piperidin-karboxilát] előállításánál 2,0 g, az I) lépésnél nyert terméket 1,8 g (16,5 mmól) vinil-klórformiátot és 3,5 g (16,5 mmól) l,8-bisz-(dimetil-amino)-naftalint 40 ml diklór-metánban forralunk 6 órán át visszafolyatós hűtő alatt. A reakciókeveréket szobahőmérsékletűre hűtjük. és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot dietil-éterben oldjuk, és
HU 206 339 Β kétszer 10%-os vizes nátrium-hidrogén-szulfát oldattal és egyszer nátrium-hidrogén-karbonát telített vizes oldatával mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. Preparatív HPLC-vel tisztítva 1,8 g (79%) etil[cisz-(-)-4-(ciano-metil)-N-(vinil-oxi-karbonil)-2-piperidin-karboxilát]-ot nyerünk; [a]D - -24,8° (c «= 1, diklór-metán).
K) A cisz-(-)-4-[(l(2)H-tetrazol-5-il)-metil]-2-piperidin-ka±onsav előállításához 1,6 g (6,2 mmól) J) reakciólépésnél nyert terméket és 4,0 g (12,4 mmól) azidotributil-sztannánt 60 °C hőmérsékleten melegítünk 44 órán át. A reakciókeveréket szobahőmérsékletre hűtjük. Hozzáadunk 50 ml 6 n sósavat, és a reakciókeveréket 80 °C hőmérsékleten melegítjük 1,5 órán át, majd 105 °C hőmérsékleten 3 órán át. A keveréket lehűtjük, háromszor dietil-éterrel extraháljuk, majd a vizes fázist csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot fagyasztva szárítjuk és ioncserélő kromatográfiával tisztítjuk. A tisztított szilárd terméket acetonban forraljuk visszafolyatós hűtő alatt 1 órán át A szilárd anyagot acetonnal és dietil-éterrel mossuk, csökkentett nyomáson 80 °C hőmérsékleten szárítjuk, 1,0 g kívánt tennéket nyerve.
[a]D “ -18,7° (c - 1, n sósav).
Op.: 162-167 °C (hab).
1H-NMR(D2O) delta: 3,57 (dd, J - 13,0, 3,1 Hz, IH),
3,44 (bd, J - 11,1 Hz, IH), 2,96 (m, 3H), 2,21 (m,
2H), 1,82 (d, J - 14,2 Hz, IH), 1,40 (m, 2H).
2. példa
A keményzselatinos kapszula töltelékanyaga:
mg/kapszula
1. példa vegyülete 250 keményítő, szárított 200 magnézium-sztearát 10
Összesen: 460 mg
Az alkotóanyagokat összekeveqük és egy-egy keményzselatin kapszulába 460 mg keveréket töltünk.
3. példa
A tablettát az alábbi alkotóanyagokból készítjük:
1. példa vegyülete | mg/tabletta 250 |
cellulóz, mikrokristályos | 400 |
szilícium-dioxid, kolloidális | 10 |
sztearinsav | 5 |
Összesen: | 665 mg |
Az alkotóanyagokat összeőröljük és 665 mg tömegű |
tablettákká sajtoljuk.
4. példa
Az aeroszolos oldatot az alábbiak szerint állítjuk össze:
1. példa vegyülete 0,25% (tömeg) etanol 29,75%
Propellant 22 (klór-difluor-metán) 70,00%
A hatóanyagot az etanollal elkeverjük és a -30 °C hőmérsékletre lehűtött Propellant 22 egy részéhez adjuk, majd a töltőkészülékbe visszük. A kívánt mennyiséget rozsdamentes acéltartályba töltjük és a maradék Propellanttal hígítjuk. Végül felhelyezzük a zárószelepet.
5. példa
A 60 mg hatóanyagot tartalmazó tabletták összetétele:
1. példa anyaga | 60 | mg |
keményítő | 45 | mg |
mikrokristályos cellulóz | 35 | mg |
polivinil-pirrolidon (10%-os vizes ol- | ||
dat) | 4 | mg |
nátrium-karboximetil-keményítő | 4, | 5 mg |
magnézium-sztearát | 0, | 5 mg |
talkum | 1 | mg |
Összesen: | 150 | mg |
A hatóanyagot, keményítőt és cellulózt | 45 | U.S. |
mesh szitaszámú (0,32 mm lyukméret) szitán átengedjük és alaposan elkeverjük. A kapott port elkeverjük a polivinil-pirrolidon oldattal, majd 14 U.S. mesh szitaszámú (1,14 mm lyukméret) szitán átengedjük. Az így kapott granulumot 50 °C hőmérsékleten szárítjuk és 18 U.S. mesh szitaszámú, (0,9 mm lyukméret) szitán átszitáljuk. A granulumhoz hozzáadjuk az előzőleg 60 U.S. mesh szitaszámú (0,25 mm lyukméret) szitán átengedett nátrium-karboxi-metil-keményítőt, magnézium-sztearátot és talkumot, majd összekeverés után 150 mg-os tablettákat sajtolunk.
6. példa mg hatóanyagot tartalmazó kapszulatöltetek anyagának összetétele:
1. példa vegyülete 80 mg keményítő 59 mg mikrokristályos cellulóz 59 mg magnézium-sztearát 2 mg összesen: 200 mg
A hatóanyagot, cellulózt, keményítőt és magnéziumsztearátot összeőröljük, 45 U.S. mesh szitaszámú (0,32 mm lyukméret) szitán átengedjük és 200 milligrammonként keményzselatin kapszulákba töltjük.
7. példa
A 225 mg hatóanyagot tartalmazó kúpot az alábbiak szerint készítjük:
1. példa vegyülete 225 mg telített zsírsav-gliceridek 2000 mg összesen: 2225 mg
A hatóanyagot egy 60 U.S. mesh szitaszámú (0,25 mm lyukméret) szitán átengedjük és felszuszpendáljuk a telített zsírsav-gliceridek olvadékában, amit a minimálisan szükséges hőfokon olvasztottunk meg. A keveréket 2 g névleges kapacitású öntőformába öntjük és hagyjuk kihűlni.
8. példa
Az 5 ml-enként 50 mg hatóanyagot tartalmazó szuszpenzió dózisegységek elkészítése
1. példa vegyülete 50 mg nátrium-karboxi-metil-cellulóz 50 mg szirup (tömény szacharózoldat) 1,25 ml benzoesav-oldat 0,10 ml
HU 206 339 Β aromasito anyag tetszés szerint színező anyag tetszés szerint tisztított vízzel feltöltve 5 ml-re.
A hatóanyagot egy 45 U. S. mesh szitaszámú (0,32 mm lyukméret) szitán átengedjük és összekeverjük a nátrium-karboxi-meíil-cellulózzal és a sziruppal egy híg pasztát képezve. A benzoesavat, aromásító és színező anyagot kevés vízzel felhígítjuk és a pasztához adjuk keverés közben. Kellő mennyiségű vízzel kiegészítjük a kívánt térfogatot.
9. példa
Az intravénásán beadható készítmény összetétele:
1. példa vegyülete 100 mg izotóniás NaCl-oldat 1000 ml
A fenti oldatot 1 ml/perc sebességgel juttatjuk be a kezelendő szervezetbe.
Claims (2)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás cisz-(-)-4-[l(2)H-tetrazoI-5-il)-metil]-2-piperidin-karbonsav vagy gyógyászati szempontból alkal5 mazható sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy egy alkil-[cisz-(-)-4-(ciano-metil)-N-(vinil-oxi-karbonil)-2piperidin-karboxilát]-ot azido-tributil-sztannánnal reagáltatunk, és a keletkező' köztiterméket hidrolizáljuk, majd - kívánt esetben - gyógyászatilag elfogadható sót10 képezünk.
- 2. Eljárás hatóanyagként cisz-(-)-4-[l(2)H-tetrazol-5il)-metil]-2-piperidin-karbonsavat vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sóját tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igény15 pont szerint előállított hatóanyagot gyógyászati szempontból alkalmazható vivőanyaggal, hígítóval vág}' adalékanyaggal gyógyászati készítménnyé feldolgozzuk.Kiadja az Országos Találmányi Hivatal, Budapest A kiadásért felel: dr. Szvoboda Gabriella osztályvezető
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US07/371,568 US4968678A (en) | 1988-02-19 | 1989-06-26 | Tetrazole excitatory amino acid receptor antagonists |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU903976D0 HU903976D0 (en) | 1990-11-28 |
HUT54364A HUT54364A (en) | 1991-02-28 |
HU206339B true HU206339B (en) | 1992-10-28 |
Family
ID=23464503
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU903976A HU206339B (en) | 1989-06-26 | 1990-06-25 | Process for producing tetrazol derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4968678A (hu) |
EP (1) | EP0405834A3 (hu) |
JP (1) | JPH0348679A (hu) |
KR (1) | KR910000703A (hu) |
CN (1) | CN1028024C (hu) |
AU (1) | AU621498B2 (hu) |
CA (1) | CA2019167A1 (hu) |
FI (1) | FI903183A0 (hu) |
HU (1) | HU206339B (hu) |
IE (1) | IE902288A1 (hu) |
IL (1) | IL94777A (hu) |
MX (1) | MX21219A (hu) |
NZ (1) | NZ234109A (hu) |
PH (1) | PH26905A (hu) |
PT (1) | PT94447B (hu) |
RU (2) | RU1833385C (hu) |
ZA (1) | ZA904717B (hu) |
Families Citing this family (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE68905845T2 (de) * | 1988-02-19 | 1993-08-05 | Lilly Co Eli | Tetrazolverbindungen als antagonisten der excitatorischen aminosaeurerezeptoren. |
US5594007A (en) * | 1991-04-18 | 1997-01-14 | Pfizer Inc. | Method for treating spinal cord trauma with phenolic 2-piperidino-1-alkanols |
US5196421A (en) * | 1991-06-05 | 1993-03-23 | Eli Lilly And Company | Excitatory amino acid receptor antagonists in methods for the use thereof |
US5153196A (en) * | 1991-06-05 | 1992-10-06 | Eli Lilly And Company | Excitatory amino acid receptor antagonists and methods for the use thereof |
WO1993021181A1 (en) * | 1992-04-15 | 1993-10-28 | Merck Sharp & Dohme Limited | Azacyclic compounds |
US5192751A (en) * | 1992-07-24 | 1993-03-09 | Eli Lilly And Company | Use of competitive NMDA receptor antagonists in the treatment of urinary incontinence |
WO1994022437A2 (en) * | 1993-03-29 | 1994-10-13 | Queen's University At Kingston | Method for treating amyloidosis |
US20040208875A1 (en) | 1995-03-15 | 2004-10-21 | Queen's University At Kingston | Method for treating amyloidosis |
AU684568B2 (en) * | 1994-01-31 | 1997-12-18 | Pfizer Inc. | Neuroprotective chroman compounds |
RU2139857C1 (ru) * | 1994-08-18 | 1999-10-20 | Пфайзер Инк. | Производные 3-(пиперидинил-1)-хроман-4,7-диола и 1-(4-гидроксифенил)-2-(пиперидинил-1)-алканола, фармацевтическая композиция и способ связывания nmda рецептора |
US5880138A (en) * | 1996-10-01 | 1999-03-09 | Eli Lilly And Company | NMDA receptor selective antagonists |
EP1551317A1 (en) * | 2002-10-04 | 2005-07-13 | Cook Urological Inc. | Rigid extractor with wire basket |
US8043303B2 (en) * | 2002-10-04 | 2011-10-25 | Cook Medical Technologies Llc | Handle for interchangeable medical device |
US20070010573A1 (en) | 2003-06-23 | 2007-01-11 | Xianqi Kong | Methods and compositions for treating amyloid-related diseases |
US7244764B2 (en) | 2003-06-23 | 2007-07-17 | Neurochem (International) Limited | Methods and compositions for treating amyloid-related diseases |
US7414076B2 (en) | 2003-06-23 | 2008-08-19 | Neurochem (International) Limited | Methods and compositions for treating amyloid-related diseases |
WO2005084564A1 (en) * | 2004-02-27 | 2005-09-15 | Cook Urological Incorporated | Self-tensioning handle for endoscopic device |
CA2592320C (en) | 2004-12-22 | 2015-11-24 | Neurochem (International) Limited | Methods and compositions for treating amyloid-related diseases |
TW200716088A (en) | 2005-04-15 | 2007-05-01 | Neurochem Int Ltd | Formulations and methods for treating amyloidosis |
US8597303B2 (en) * | 2005-11-03 | 2013-12-03 | Cook Medical Technologies Llc | Articulating basket with simultaneous basket extension or basket retraction |
MX2008008213A (es) | 2005-12-22 | 2008-09-03 | Neurochem Int Ltd | Tratamiento de trastornos renales, nefropatia diabetica y dislipidemias. |
EP2089417B1 (en) | 2006-10-12 | 2014-12-31 | BHI Limited Partnership | Methods, compounds, compositions and vehicles for delivering 3-amino-1-propanesulfonic acid |
EP3427729A1 (en) | 2017-07-13 | 2019-01-16 | Paris Sciences et Lettres - Quartier Latin | Probenecid for use in treating epileptic diseases, disorders or conditions |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3536715A (en) * | 1967-03-24 | 1970-10-27 | Miles Lab | 2-lower alkyl-5-(omega-(4-phenyl-1-piperazinyl) lower alkyl)-2h-tetrazoles |
CA1248531A (en) * | 1984-04-17 | 1989-01-10 | Jeffrey C. Watkins | 4-substituted piperazine-2-carboxylic acids |
PH23848A (en) * | 1985-05-24 | 1989-11-23 | Ciba Geigy Ag | Certain phosphonic acids and derivatives |
US4746653A (en) * | 1986-02-28 | 1988-05-24 | Ciba-Geigy Corporation | Certain hetero phosphonic acid derivatives of 2-piperidine or 2-tetrahydropyridinecarboxylates and esters thereof which are useful for the treatment of disorders responsive to blockade of the NMDA receptor in mammals |
ATE60776T1 (de) * | 1986-11-21 | 1991-02-15 | Ciba Geigy Ag | Ungesaettigte phosphonsaeure und derivate. |
DE68905845T2 (de) * | 1988-02-19 | 1993-08-05 | Lilly Co Eli | Tetrazolverbindungen als antagonisten der excitatorischen aminosaeurerezeptoren. |
-
1989
- 1989-06-26 US US07/371,568 patent/US4968678A/en not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-06-18 IL IL9477790A patent/IL94777A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-06-18 CA CA002019167A patent/CA2019167A1/en not_active Abandoned
- 1990-06-18 ZA ZA904717A patent/ZA904717B/xx unknown
- 1990-06-18 KR KR1019900008930A patent/KR910000703A/ko not_active Application Discontinuation
- 1990-06-18 NZ NZ234109A patent/NZ234109A/en unknown
- 1990-06-19 MX MX2121990A patent/MX21219A/es unknown
- 1990-06-20 EP EP19900306753 patent/EP0405834A3/en not_active Ceased
- 1990-06-21 PH PH40711A patent/PH26905A/en unknown
- 1990-06-21 PT PT94447A patent/PT94447B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-06-22 AU AU57808/90A patent/AU621498B2/en not_active Ceased
- 1990-06-25 HU HU903976A patent/HU206339B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-06-25 CN CN90103125A patent/CN1028024C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1990-06-25 RU SU904830299A patent/RU1833385C/ru active
- 1990-06-25 FI FI903183A patent/FI903183A0/fi not_active Application Discontinuation
- 1990-06-25 IE IE228890A patent/IE902288A1/en unknown
- 1990-06-25 JP JP2166530A patent/JPH0348679A/ja active Pending
-
1991
- 1991-12-10 RU SU915010214A patent/RU2089546C1/ru active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0405834A2 (en) | 1991-01-02 |
US4968678A (en) | 1990-11-06 |
RU2089546C1 (ru) | 1997-09-10 |
IL94777A0 (en) | 1991-04-15 |
HU903976D0 (en) | 1990-11-28 |
PH26905A (en) | 1992-12-03 |
JPH0348679A (ja) | 1991-03-01 |
IL94777A (en) | 1994-05-30 |
AU621498B2 (en) | 1992-03-12 |
FI903183A0 (fi) | 1990-06-25 |
PT94447A (pt) | 1991-02-08 |
NZ234109A (en) | 1992-04-28 |
CA2019167A1 (en) | 1990-12-26 |
PT94447B (pt) | 1997-02-28 |
KR910000703A (ko) | 1991-01-30 |
CN1028024C (zh) | 1995-03-29 |
EP0405834A3 (en) | 1991-12-27 |
IE902288A1 (en) | 1991-01-16 |
MX21219A (es) | 1993-11-01 |
ZA904717B (en) | 1992-02-26 |
RU1833385C (ru) | 1993-08-07 |
IE902288L (en) | 1990-12-26 |
HUT54364A (en) | 1991-02-28 |
CN1048385A (zh) | 1991-01-09 |
AU5780890A (en) | 1991-01-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU206339B (en) | Process for producing tetrazol derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
AU712056B2 (en) | Benzofuryl derivatives and their use | |
US5098916A (en) | Propanobicyclic amine derivatives for cns disorders | |
JPH02255660A (ja) | デカヒドロイソキノリン誘導体 | |
JPS6049192B2 (ja) | 新規置換ベンズアミド、その製造方法及びこれを有効成分とする向精神薬 | |
DE69617995T2 (de) | Indolalkylderivate von benzodioxanmenthylamin als 5-ht1a rezeptor liganden | |
AU2002237654A1 (en) | Piperazine derivatives, their preparation and their use for treating central nervous system (CNS) disorders | |
EP1339406A2 (en) | Piperazine derivatives, their preparation and their use for treating central nervous system (cns) disorders | |
AU608692B2 (en) | Tetrazole excitatory amino acid receptor antagonists | |
DE69510228T2 (de) | Piperidinessigsäurederivate und ihre verwendung als fibrinogenantagonistmittel | |
JP4283894B2 (ja) | 抗不安剤組成物 | |
JPH02286677A (ja) | テトラゾール置換ピペラジン化合物および該化合物を含有する医薬製剤 | |
US5096900A (en) | (4-piperidyl)methyl-2,3-dihydro-1h-isoindole and -2,3,4,5-tetrahydro-1h-benzazepine derivatives, their preparation and their application in therapy | |
HU199858B (en) | Process for producing piperazinecarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compound | |
SK9982002A3 (en) | New imidazole derivatives | |
WO2000049017A1 (en) | 1-((indoly azacycloalkyl) alkyl)-2,1, 3-benzothiadiazole 2,2-dioxides exhibiting 5-ht2a receptor activity | |
US6388090B2 (en) | Imidazole derivatives | |
CZ286649B6 (cs) | 2-(aminomethyl)-3,4,7,9-tetrahydro-2H-pyrano-/2,3-e/indol-8-onové deriváty a farmaceutický prostředek s jejich obsahem | |
US6448268B1 (en) | Aryl-{4-fluoro-4-[(2-pyridin-2-yl-ethylamino)-methyl]-piperidin-1-yl}-methanone derivatives as 5-ht1 receptor antagonists | |
WO2006042850A1 (de) | Cyanothiophene, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel | |
US6489342B2 (en) | Aryloxy piperidinyl indoles for treating depression | |
HU205751B (en) | Process for producing new 1,3-oxazines and pharmaceutical compositions comprising same | |
JPH11349481A (ja) | シグマ受容体結合剤 | |
JPH05230057A (ja) | 光学活性インダゾール―3―カルボキサミド誘導体及びそれを有効成分とする制吐剤 | |
MXPA01003586A (en) | Aryl-&lcub;4-fluoro-4- [(2-pyridin-2-yl- ethylamino)-methyl]- piperidin-1- yl&rcub;-methanone derivatives as 5-ht1 receptor antagonists |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |