PT94447B - Processo para a preparacao de antagonistas tetrazolicos de receptores dos aminoacidos excitadores - Google Patents

Processo para a preparacao de antagonistas tetrazolicos de receptores dos aminoacidos excitadores Download PDF

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Description

Mais concretamente o presente invento diz respeito a um processo para a preparação de acido cis-(-)-4-/~(1(2)H-tetrazol-5-il)metil7-2-piperidinocarboxi1ico, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitavel para reacçao de um cis-(-)-4-cianometi1-N-viniloxicarboni 1 -2-piridinocarboxilato de alquilo com aziJotributilestanano seguida de hidrólise e. se desejado, de salificaçao.
Pedido de Patente Europeia
No.89301337.5 divulga uma serie de ácidos 4-/“(tetrazol-5-i1)alqui17 -2-piperidinocarboil1icos , que são capazes de bloquear os receptores dos aminoácidos excitatóres. nos mamíferos. Diversos graus de actividade são apresentados como sendo os possuídos, pelos compostos divulgados.
Um oomposto novo, relacionado com o não divulgado pelo, Pedido precedente tem sido, agora, produzido e tem uma actividade superior á de todos os compostos precedentes.
invento em consideração proporciona um derivado de tetrazole, que é um antagonista de receptores dos aminoácidos excitatóres. Mais especialmente o invento em consideração diz respeito ao composto ácido cis-(-)-4-/(l(2)H-tetrazol-5-il)meti17-2-pi per idinocarboxilico, ou a um seu sal farmaceuticamente aceitável.
invento proporciona, também composições farmacêuticas, que compreendem o composto associado a um, ou a mais. diluentes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis, para esse efeito.
Outros processos de realização do invento incluem o emprego do composto, como um produto farmacêutico, especialmente para o bloqueioa de um. ou de mais, receptores dos aminoácidos excitatóres. bem como os processos de tratamento de uma diversidade de doenças, que têm estado ligadas aos receptores dos aminoácidos excita tores, incluindo as doenças neurológicas (por exemplo a
-4epilepsia), a apoplexia, a ansiedades, a isquemia cerebral os espasmos musculares e as doenças neurodegenerativas, tais como a doença de Alzheimer e a doença de Huntington.
Como foi referido no precedente, este invento inclui os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos definidos pela Formula I. Estes sais podem existir em conjugação com a percela acídica. ou básica, de molécula, e podem existir como sais de metais alcalino terrosos ou de metais alcalinos, ou de amónio, primários, secundários, terciários ou quaternários, de adição de ácidos. Os ácidos empregados, vulgarmente para se produzirem tais saís, incluem os ácidos inorgânicos, tais como o clorídrico o bromldrico, o iodídrico, o sulfurico e o fosforico, bem como os ácidos inorgânicos, tais como o para-toluenosulfonãco, o metanossulfónico , o oxálico, o para-bromofeni1ssulfónico, o carbónico, o succínico, o citrico, o benzoico, e o acético, e os ácidos inorgânicos e orgânicos relacionados.
Tais sais farmaeeuticamente aceitaeeis incluem deste modo, o sulfato, o pirossulfato , o bissulfato, o sulfito, o bissulfito. o fosfato, de amonio. o monohidrogeniofosfato. o dihidrogeniofssfato. o metafosfa to, o pirofosfato, o cloreto de litio. o brometo, o iodeto, o metafosfato, o pirofosfato, o cloreto de litio, o brometo o iodeto, o acetato de magnésio, o propionato, o tetrametil_ amonio, o decanoato. o caprilato, o acrilato, o formiato, o isobutirato, o caprato, o heptanoato, de potássio, o propiolato, o oxalato, o trimetilamonio. o malonato, o succinato, o suberato, o sebacato, o fumarato, o maleato, o buti no-1 ,4-dioato, de sodio, o hexina-1 ,6-dioato,' o benzoato, o clorobenzoato, o meti1benzoato, o dinitrobenzoato, o hidroxi-5benzoato, o metoxibenzoato, o ftalato, o sulfonato, o metil amonio, o xi lenossulfonato, o fenilacetato, o feniIpropiona to, o fenilbutirtto, o citrato, o lactato, de cálcio, o B-hidroxibutirato, o glicolato, o maleato, o tartarato, o metanossulfonato, o propanossulfonato, o naftaleno-1-sulfonato , o naftaleno-2-eulfonato, o maçdelato e outros sais idênticos.
compostos inclui proporcionado por este invento, é preparado por um processo, que compreende a reacção de um cis-(-)-4-cianometi1-N-viniloxicarboni1 -2-piperidínocarboxilato de alquilo com azidotributílestanano, e a hidrólise do intermediário resultante, e a sua salificação, se for desejado o composto na sua forma de sal.
Mais particularmente, o processo é tornado claro, pelo Exemplo que se segue.
-6Exemplo 1
Acido cis-(-)-4-/-(1(2)H-tetrazol-5-i1 )metil7-2-piperidinocarboxi1ico
A. Hidrobrometo de acido 4-hídroxi-2-piridinocarboxi1ico.
A uma solução de 30,5 gramas (0,24 mole) de 4-metoxipiridina-N-óxido, em 250 ml de cloreto de metileno, adicionaram-se 30,3 gramas (0,31 mole,
40,7 ml) de cianeto de trimetilsi1ilo. Cerca de cinco minutos depois, adicionaram-se 32,8 gramas (0,31 mole,
28,0 ml) de cloreto de N ,N-dimetilcarbamoílo , em quatro parcelas de 7 ml cada, durante mais de uma hora. A mistura resultante foi agitada, de um dia para o outro, â temperatura ambiente. A mistura, adicionaram-se, cuídadosamente 250 ml de carbonato de potássio aquoso, a 10% em peso. Depois de 15 minutos, à temperatura ambiente o extracto orgânico foi separado e o extracto aquoso foi extraido, por duas vezes, com o cloreto de metileno. e uma vez com o éter de dietilo. Os extractos orgânicos reunidos foram secos sobre o sulfato de magensio anidro, foram filtrados e foram concentrados no vacuo.
residuo foi dissolvido em
150 ml de acido bromídrico aquoso, a 48% em peso. A mistura resultante foi aquecida, ao refluxo, de um dia para o outro, e foi arrefecida até 0°C. Os cristais, que se formaram foram recolhidos por filtração no vacuo, foram lavados com o éter de dietilo, e foram secos no vacuo. a 50°C, dando origem a 45,5 gramas de bromidrato do acido 4-hidroxi-2-piridinocarboxi1ico.
B. Hidrocloreto de 4-hidroxi-2-piridinocarboxilato de etilo
Num balão de fundo redondo de litro, introduziram-se 45,5 gramas (0,21 mole) de hidrobrometo de acido 4-hidroxi-2-piridinocarboxi1ico e 500 ml de etanol saturado com o acido clorídrico. A mistura foi aquecida ao refluxo, de um dia para o outro, foi atrefecida e foi concentrada no vacero a 1/3 do seu volume primitivo Depois de se arrefecer a mistura até cerca de 0°C, os cristais resultantes foram recolhidos por filtração no vacuo, foram lavados com etanol e éter de dietilo, e foram secos no vacuo, dendo origem a 29,5 gramas de hidrocloreto de 4-hidroxi-2-piridínocarboxilato de etilo.
C. Cis-4-hidroxi-N-t-butoxicarboni1-2-piper idi nocarboxilato de etilo.
hidrocloreto de 4-hidroxi-2-piridinocarboxílato de etilo (27,2 gramas, 0,13 mole) foi hidrogenado, em 200 ml de etanol, com 15,5 ml de rodio sobre a alumina e a 5% em peso, a 100°C e a 1.000 p.s.i., durante 10 horas. A mistura foi arrefecida, foi filtrada e foi concentrada no vacuo. Ao resíduo, foram acicionados 250 ml de cloreto de metileno, 50 ml de etanol e 25,2 gramas (0,20 mole, 34,0 ml) de base de Hunig, seguido pela adição gota a gota e lentamente, de 28,4 gramas (0,13 mole, 29,9 ml) de di-t-butildicarbonato durante um periodo superior de/a trinta minutos. Depois de uma hora, a mistura foi concentrada no vacuo. e o resíduo foi dissolvido em
-8cloreto de metileno e foi lavado, por duas vezes, com o bis sulfato de sodio aquoso a 10% em peso. As soluções das lavagens aquosas reunidas foram extraídas, por uma vez, com o cloreto de metileno, e, por sua vez, com o éter de dietilo. Os extractos orgânicos foram reunidos, foram secos sobre o sulfato de sodio anidro, foram filtrados e foram concentrados no vacuo.
A cromatografia liquida de elevada pressão do residuo proporcionou 23,3 gramas de cis-4-hidroxi-N-t-butoxicarboni1-2-piperidinacarboxi1 ato de etilo, com um óleo incolor.
D. 4-0xo-N-t-butoxicarboni1-2-piperidinacarboxílato de etilo.
Num balão de fundo redondo, de 1 litro, introduziram-se 33,6 gramas (0,16 mole) de clorocromato de piridlnio, 35 gramas de peneiras moleculares de 4A em pó, e 200 ml de cloreto de metileno. Depois de se agitar a mistura à temperatura ambiente, durante sessenta minutos, adicionou-se-lhe uma solução de 21,3 gramas (0,078 mole) de cis-4-hidroxi-N-t-butoxicarboni1-2-piperid£ nacarboxilato de etilo, em 50 ml de cloreto de metileno. Depois de se agitar a mistura, durante sessenta minutos, à temperatura ambiente, adicionaram-se-lhes 700 ml de eter de dietilo. A mistura foi filtrada através de Celite de tres quartos de polegada e através de gel de silica de tres quartos de polegada (malha de 230 a 400), num funil de vidro concrecionado, de porosidade média de 650 ml. Os solidos foram lavados com 1 litro de eter de dietilo, e o filtrado fdi concentrado no vacuo.
-9Ao residuo, adicionaram-se-lhe
200 ml de éter de dietilo, e a mistura foi filtrada, através de Celite de três oitavos de polegada e através de gel de silica de tres oitavos de polegada (malha de 230 a 400), num funil de vidro concreccionado, de porosidade média de 150 ml. Os sólidos foram lavados com 500 ml de éter de dietilo, e o filtrado foi concentrado no vacuo. 0 residuo foi purificado pela cromatografia liquida de elevada pressão, proporcionando 14,6 gramas de 4-oxo-N-t-butoxicarboni1-2-piperidinacarboxilato de etilo, como um óleo incolor.
E. 4-Cianometi1ideno -N-t-butoxicarboni1-2-piperidinacap boxilato de etilo.
A uma suspensão de 0,75 gramas (0,019 mole, 60% em peso de/oleo) de hidreto de sodio (lavado, por tres vezes, com hexanos) em 40 .ml de tetrahidrofurano, adicionaram-se 3,34 gramas (0,019 mole) de dietilcianometilfosfonato. Depois de se agitar a mistura da reacção durante trinta minutos, à temperatura ambiente, adicionou-se-lhe uma solução de 4,26 gramas (0,016 mole) de 4-oxo-N-t-butoxicarboni1-2-piperidinacarboxilato de etilo, em 10 ml de tetrahidrofurano.
A mistura foi agitada, durante 30 minutos, â temperatura ambiente, e durante 90 minutos â temperatura do refluxo da mistura de reacção, em seguida, foi arrefecida até à temperatura ambiente, e foi temperada com água. 0 extracto orgânico foi separado e o estrato
-10aquoso foi extraído, por duas vezes, com o ‘éter de dietilo. Os extractos orgânicos foram reunidos, foram secos sobre o sulfato de magnésio anidro, foram filtrados e foram concentrados no vacuo. A cromatografia liquida de elevada pressão do residuo proporcionou 3,58 gramas de 4-cianome: ti 1ideno-N-t-butoxicarboni1-2-piperidinacarboxi1 ato de etilo.
F. Cis-4-cianometi1-N-t-butoxícarboni1-2-piper idi nacarboxilato de etilo.
4-cianometilideno-N-t-butoxicarboni1-2-piperidinacarboxi1 ato de etilo (9,00 gramas,
0,031 mole) foi hidrogenado em 140 ml de etanol, com 0,90 gramas de paládio sobre o carbono, a 5% em peso, â temperatura ambiente e 60 p.s.i., durante 60 minutos. A mistura foi filtrada através de celite, e foi concentrada no vacuo. A cromatografia liquida de elevada pressão do residuo proporcionou 8,20 gramas de cis-4-cÍanometi1-N-t-butoxicarbonil-2-piperidinacarboxilato de etilo.
-11G. Cis-( + ) -4-cianometi1-N-a1i1-2-piperidinacarboxi1 ato de etilo.
A uma solução de 19,9 gramas (67,2 moles) de 4-cianometi1-N-t-butoxicarboni1-2-piperidinacarboxilato de etilo (preparado como foi revelado na fase F), em 100 ml de diclorometano, foram adicionados
.) 50 ml de acido trifluoroacetioo (evolução de COg). A mis) tura foi agitada, durante 3 horas â temperatura ambiente, e, em seguida, foi concentrada no vacuo. Ao residu®, adicionaram-se 100 ml de diclorometano e a solução foi nova mente concentrada no vacuo. 0 residuo foi dissolvido em 200 ml de diclorometano, adícionaram-se-lhe 200 ml de bicarbonato de sodio aquoso saturado, e a mistura foi agitada, durante 15 minutos., à temperatura ambiente. 0 extracto orgânico foi separado e foi lavado com 100 ml de bicarbonato de sodio aquoso saturado, e as soluções das lavagens aquosas reunidas, foram extraídas, por duas vezes, com 100 ml de cada vez, de dickrometano e, por sua vez, com 50 ml de éter de dietilo. Os extractos orgânicos reunidos foram j
secos sobre o sulfato de sodio, foram filtrados e foram concentrados, proporcionando 12,7 gramas (96%) de 4-cianometi1-2-piperidinacarboxilato de etilo. A analise de GC revelou uma mistura de 85:15 de cis:trans isõmeros.
A uma solução de 11.6 gramas (59,1 mmoles) do produto, ) em 60 ml de dimetilsulfoxido adicionaram-se 9,9 gramas (118,2 mmoles) de bicarbonato de sodio. e 5.7 ml (7,9 gramas 65,0 mmoles) de brometo de alilo. Depois de 1 hora á temperatura ambiente adicionou-se-lhe uma outra parcela de 1 litro de brometo de alilo, e depois de outras duas horas, à etmperatura ambiente, a mistura foi determinada em 100 ml de agua e 100 ml de salmoura, e foi extraída por 5 vezes, com 50 ml de cada vez, de dicloromeatno, e por _ sua vez, com 50 ml de eter de dietilo. Os extractos organp
-12cos reunidos foram lavados com 100 mlde água, foram secos sobre o sulfato de sodio, foram filtrados e foram concentrados. 0 residuo foi purificado pela cromatografia liquida de Elevada Pressão, preparatória, proporcionando
8,6 gramas (62%) de cis-(+)-4-cianometi1-N-a1i1-2-piperid£ nacarboxilato de etilo e 1,2 gramas (9%) de trans-( + )-4-danometil-N-alil-2-piperidinacarbõxilato de etilo, ambos os quais revelam mais do que 99,9Ϊ de um isomero, por GC.
'ί
H. Sal de di-p-tolui1-D-tartarato e de di-p-tolui 1-Ltartarato de cis-(+)-4-cianometi1-N-ali1-2-piperid^ nacarboxilato de etilo.
Uma mistura de 7.36 gramas (31,1 mmoles) do produto racemico precedente, 12.0 gramas (31,1 moles) de di-p-tolui 1-D-acetato de e 0,56 ml (0,56 grama. 31,1 mmoles) de água foi dissolvida em acetato de etilo, com aquecimento. A solução foi filtrada, e a maior parte do acetato de etilo foi retirado, para dar origem a um volume final de cerca de 50 ml. A mistura foi arrefecida até a temperatuiH ambiente, e os cristais . que se formam, foram recolhidos e foram lavados com o acetato de etilo, cpjffl o éter de dietilo e com pentano, e foram secos, dando origem a 13,0 gramas (67Ϊ).
-13Ο material foi cristalizado, novamente, em acetato de etilo, dando origem a 6,4 gramas (33%) do (+)-sal desejado, com o ponto de fusaõ de 142 a 142,2°C /“alfa7D = + 108,9° (c= 1, metanol). Uma parcela pequena do (4) sal tinha a base livre, e 1H NMR dela em dg-benzeno com um equivalente de R-(-)2,2 ,2-trif1uor-1(9-antri1 )etanol revelou que ela era um enentiómero a menos de 97%.
I. Cis-(+)-4-cianometil-N-alil-2-piperidinacarboxílato de etilo.
Num balão, introduziram-se 6,0 gramas (9,7 mmoles) do (+)-sal preparado no precedente 100 ml de diclorometano e 100 ml de bicarbonato de sodio aquoso daturado. A mistura foi agitada, durante 10 minutos â temperatura ambiente, o extracto orgânico foi separado, e o extracto aquoso foi extraído, por tres vezes, com 100 ml de cada vez de diclorometano. e, por uma vez. com 75 ml de éter de dietilo. Os extractos orgânicos reunidos foram secos sobre o sulfato de sodio. foram filtrados e foram concentrados. 0 residuo foi purificado em 100 gramas de gel de silica, eluidno-se com o acetato de etilo/hexano. na proporção de 1:1. dando origem a 2,0 gramas (89%) de cis(+).-4-cianometi1-N-alί1-2-piperidinacarboxilato de etilo /alfa7 D= +72,3° (c = 1 , diclorometano).
-14J. Cis-(-)-4-cianometi1-N-viniloxicarboni1-2-piperidi n£ carboxilato de etilo.
Uma solução de 2,0 gramas do produ da fase I precedente, 1,8 gramas (16,5 mmoles) do cloroformiato de vinilo e 3,5 gramas (16,5 mmoles) de 1 ,8-bis-dimeti1aminonaftaleno em 40 ml de diclorometano foi aquecida ao refluxo, durante 6 horas. A mistura foi, em seguida, arrefecida até á temperatura ambiente, e foi concentrada no vacuo. 0 residuo foi dissolvido em éter de dietilo, e foi lavado, por duas vezes com o sulfato de hidrogénio de sodio aquoso a 10%, e, por uma vez só, com o bicarbonato de sddíio aquoso saturado. 0 extracto orgânico foi seco sobre o sulfato de magnésio, foi filtrado e foi concentrado no vacuo. A Cromatografia Líquida de Elevada Pressão preparatória deu origem a 1,8 gramas (79%) do intermediário desejado, /alfa7 D = -24,8°C (c= 1, diclorometano).
K. Acido cis-(-)-4-/~(1(2)H-tetrazol-5-i1)meti17-2-piperidinacarboxi1ico.
Uma mistura de 1,6 gramas (6,2 mmoles) do produto da fase D e 4,0 gramas (12,4 mmoles) de azidotributilestanana foi aquecida até 60°C, durante 44 horas. A mistura foi arrefecida, até à temperatura ambiente, Adicionaram-se-lhe cinquenta ml do ácido cloridrico a 6N. e a mistura foi aquecida, durante 1,5 horas, a 80°C e, em seguida, a 105°C durante 3 horas. A mistura foi arrefecida, foi extraída, por duas vezes ou tres, com o éter de dietilo, e o extracto aquoso foi concentrado no vacuo. 0 residuo foi liofilizado e foi purificado pela cro-15matografia de troca de iões. 0 sólido purificado foi refluído em acetona, durante 1 hora. 0 sólido foi lavado com acetona e éter de dietilo, e foi seco no vacuo, a 80°C, dan do origem a 1,0 gramas do produto desejado, /”alfa7 θ= -18,7° (c= 1, N HCl), ponto de fusão de 162 a 167°C (com espuma).
1H RNN(D20) : 3,57(dd, J=13,0, 3,1 Hz, 1H), 3,44 (bd,
J = 11 ,1 Hz, 1H), 2,96 (m, 3H), 2,21 (m. 2H), 1,82 (d, J =
14,2Hz, 1H) , 1,40 (m, 2H).....
Como foi observado ço precedente. o composto deste invento é um antagonista de aminoacidos excitatores. Por isso, um outro modo de realização do invento em consideração é um processo de bloquear um, ou mais, receptores de aminoácidos excitatores, nos mamíferos o qual compreende a administração a um mamifero, necessitado de uma neurotransmissão de aminoácidos excitatores reduzida, de uma quantidade farmaceuticamente eficiente, de um composto do invento.
termo quantidade farmaceuticamente eficiente, tal como o empregado nesta Memória Descritiva, designa uma quantidade do composto do invento, que é capaz de bloquear um,ou mais, receptores de aminoácidos excitatores. A dose especifica do composto, administrado de acordo com este invento, será, como é evidente, determinada pelas circunstancias circunjacentes do caso, incluindo o composto administrado, a via de administração', a doença especifica a ser tratada, e as circunstancias semelhantes.
-16Λ
Ο composto pode ser administrado por uma diversidade de vias, incluindo a oral, a rectal , a transderaal , a subcutânea, a intravenosa, a intramuscular ou intranasal. Uma dose diária tipica contem cerca de 0,01 mg/kg até cerca de 20 mg/kg, do composto activo, deste invento. As doses diarias preferidas são cerca de 0,05 até cerca de 10 mg/kg, sendo as ideias cerca de 0,1 a cerca de 5 mg/kg.
Tem-se verificado que uma diversi dade de funções fisiológicas estão sujeitas à influencia da estimulação excessiva da neurotransmissão de aminoácidos excitatores. Como tal. o composto do invento em consideração é aceite como possuindo a capacidade de tratar uma diversidade de doenças, nos mamíferos, associadas a esta circuns^ tância, as quais incluem as doenças neurológicas, tais como as doenças convulsivas, por exemplo, a epilepsia, a apoplexia, a ansiedade, a isquemia cerebral, os espasmos musculares e as doenças neurodegenerativas, tais como a Doença de Alzheimer e a Doença de Huntington. Por isso, em consideração também proporciona os processos para o tratamento das doenças citadas, em graus estabelecidos no precedente, para os receptores de aminoácidos excitatores nos mamíferos
A experiencia, que se segue, foi levada a efeito para se demonstrar a capacidade superior do composto do invento em consideração, em inibir as reacções deviadas aos agonistas de aminoácidos ecitatores. Uma substância receptora tipica é caracterizada pelo acido N-metil-D-aspártico (NMDA).
Ratos machos da estirpe de Charles River CF1, mantidos no laboratorio, durante um minimo de tres dias, foram recolhidos, 12 por gaiola, em camas de serradura, em caixas de plástico transparente, com portinho las de malha de areme. Permitiu-se aos animais o acesso livre à alimentação e à agua, antes da experiência.
Salvo indicação em contrario, os compostos da experiencia foram formulados com dimetils) sulfoxido (DMSO) e foram diluídos com uma solução a 5% em volume de DMSO em ãgua esterilizada. A dosagem começou com 160 mg/kg. Se se detectasse qualquer actividade, digna de nota, a dose de medicamento em experiencia eradividida, a metade, até que não fosse detactada qualquer actividade. Os compostos em experiencias foram administrados, empregando-se a via de injecção intraperitona 1 (i.p.) a um volume de 0,01 cm por grama.
Retiraram-se cinco ratos das gaiolas de plástico, eles foram doseados com o composto em ) experiencia e foram colocados, individualmente em gaiolas de observação, de plástico transparente. Depois de um periodo de 30 minutos de absorção do medicamento, os ratos foram injectados intraperitonalmente. com 200 mg/kg de NMDA. Esta dose de NMDA produz a morte em mais do que 95% dos animais tratados com o medicamento de controlo. Vinte minutos depois de injecção de NMDA, os animais eram regista dos como mortos ou vivos. Os dados são apresentados como a dose eficiente mínima (MED), para bloquear a letalidade pro vocada pelo NMDA. A protecção contra a letalidade é verificada pela sobrevivência de pelo menos tres dos cinco animais. Os dados estão registados, na Tabela I, a seguir.
-18Tabela I
Letalidade, Prococada pelo NMDA, In Vivo
Exemplo No.do Composto Experimentado
MED (mg/kg)
Em contraste a MED do composto racémico da técnica anterior, o ácido cis-(+)-4-/~1(2)Htetrazol-5-i1)meti17-2-piperidinacarboxi1ico . era 10 mg/kg. 0 efeito superior do composto inventado em consideração é nítido.
composto do invento em consideração é formulado, de preferencia, antes da administração.
Por isso, ainda um outro processo de realização do inevnto em consideração é uma composição farmacêutica, que compreeq de um composto do invento e um veiculo, diluente ou excipiente, farmaceuticamente aceitáveis, para esse efeito.
-19As composições farmacêuticas em consideração são preparadas pelos processos conhecidos, empregando-se os ingredientes bem conhecidos e facilmente adquiríveis. Ao produzirem-se as composições do invento em consideração, o ingrediente activo é misturado, habitualmente, com um veiculo, ou é diluido com um veiculo, ou é envolvido num veiculo, que pode apresentar-se na modalidade de uma capsula, de um saquinho, de papel ou de um outro contentor. Quando o veiculo desempenha o papel de um disluente, ele pode ser um material solido, semi-solido ou liquido, que pode actuar como um veiculo, um excipiente ou um meio, para o ingrediente activo. Deste modo, as composições podem apresentar-se na modalidade de comprimidos, de pílulas, de pós, de rebuçados, de hóstias, de elixi_ res, de suspensãoes, de emulsões, de soluções, de xaropes, de aerossóis (como um solido, ou num meio liquido), de poma das contendo, por exemplo, até 1056 , em peso, do composto activo, de capsulas de gelatina macia e dura, de supositórios de soluções injectaveis esterilizadas e de pós embalados, esterilizados.
Alguns exemplos de veículos, de excipientes e de dliuentes adequados, incluem a lactose, a dextrose, a sacarose, o sorbitol, o manitol , os amidos, a goma acácia, o fosfato de cálcio, os alginatos, a alcatira, a gelatina, o silicato de cálcio, a celulose microcrista 1 i na, a polivinilpirrolidona, a celulose, o xarope de água a celulose de metilo, os hidroxibenzoatos de metilo e de propilo, o talco, o estearato de magnésio e o óleo mineral.
-20As composições podem incluir como suplemento os agentes de lubrificação, os agentes de humedecimento, os agentes de emulsificação e de suspensão os agentes de preservação, os agentes de dulcificação ou os agentes de aromatização. As composições do invento podem ser formuladas de modo a proporcionar um desprendimento rápido, persistente ou retardado, do ingrediente activo depois da administração ao paciente, enpregando-se processos, bem conhecidos da técnica.
As composições são formuladas, de preferencia, numa modalidade de doses unitárias, contendo cada dose de cerca de 5 a cerca de 500 mg. e mais habitualmente cerca de 25 a cerca de 300 mg do ingrediente activo.
termo modalidade de doses unitárias designa as unidades fisicamente discretas, adequada como doses unitárias, para os entes humanos e para outros mamíferos, contendo cada unidade uma quantidade pré-determ£ nada do material activo, calculado para se produzir o efeito terapêutico desejado, de associação com um veiculo farmaceu tico adequado.
Os exemplos de composições, que se seguem, são unicamente elucidativos e não têm o propósito de limitar o âmbito do invento, de qualquer modo.
-21Composição 1
As cápsulas de gelatina dura são preparadas empregando-se os ingredientes que se seguem
Exemplo 1 Amido, seco Estearato de magnésio Tota 1
misturados e introduzidos
em quantidades de 460 mg.
Quantidade (mg por cápsula)
250
200
460 mg
Os ingredientes precedentes são em capsulas de gelatina dura,
-22Composição 2
Um comprimido é preparado, empregando-se os ingredientes, que se seguem:
Quantidade (mg por comprimidos)
Exemplo 1 250
Celulose microcristalina 400
Dioxido de silicio, fumado 10
Acido esteárico 5
Tota 1 665 mg
Os componentes são misturados e comprimidos, para se formarem os comprimidos, pesando cada um 665 mg.
-23Composição 3
Uma solução de aerossol é prepa-
fada, contendo os componentes, que se seguem:
Peso . em percentagem
Exemplo 1 0.25
Etanol 29,75
Propulsor 22 (clorodifluormetano) 70.00
Tota 1 100.00
composto activo é misturado com o etanol, e a mistura é adicionada a uma parcela do Propulsor 22, é arrefecida até -30°C, e é transferida para um dispositivo de enchimento. A quantidade requerida é, em seguida, introduzida num contentor de aço inoxidável e é diluida com o restante do propulsor. As unidades de válvulas são. em seguida, adaptadas ao contentor.
-24Composição 4
Os comprimidos, contendo cada um 60 mg do ingrediente activo. são produzidos, como se segue:
Exemplo 1 60 mg
Amido 45 mg
Celulose microcristalina 35 mg
Polivinilpirrolidona (como uma solução a 10% em água) 4 mg
Amido de carboximetilo de sodio 4.5 mg
Estearato de magnésio 0,5 mg
Talco 1 mg
Total 150 mg ingrediente activo, o amido e a celulose spe passados através de uma peneira de malha No.45 dos Estados Unidos da América, e são misturados meticulosamente. A solução da polivinilpirrolidona é misturada com os pós resultantes, que são. em seguida, passados através de uma peneira de malha No.14, dos Estados Unidos da América. Os grânulos produzidos deste modo, são secos a 50°C, e são passados através de uma peneira de malha No.18, dos
Estados Unidos da América. 0 amido de carboximeti1 o de sodio. o estearato de magnésio e o talco, passados previamente através de uma peneira de malha No.60, dos Estados Unidos da América são. em seguida, adicionados aos grânulos os quais, depois de misturados, são comprimidos numa máquina de compressão, para se produzirem os comprimidos, pesando cada um 150 mg.
Composição 5
As cápsulas contendo cada uma 80 mg do ingrediente activo sao produzidas como se segue:
Exemplo 1 80 mg
Amido 59 mg
Celulose microcristalina 59 mg
Estearato de magnésio 2 mg
Tota 1 200 mg
ingrediente activo. a celulose o amido e o estearato de magnésio são misturados, são passados através de uma peneira de malha No.45, dos Estados Unidos da América, e são introduzidos em cápsulas de gelati na dura, em quantidades de 200 mg.
Composição 6
Os supositorios contendo cada um 225 mg do ingrediente activo, são produzidos, como se segue:
Exemplo 1 225 mg
Gliceretos de ácidos gordos saturados 2000 mg
Total 2225 mg ingrediente activo é passado através de uma peneira de malha No.60, dos Estados Unidos da América e é suspenso nos gliceretos dos ácidos gordos saturados, fundidos previamente, empregando-se o calor mínimo necessário. A mistura é, em seguida, derramada num molde supositórios , de cada com capacidade nominal de 2 gramas, e é deixada a arrefecer-se.
-27Composição 7
As suspensões, contendo cada uma 50 mg de medicamento, em 5 ml de dose, são produzidas, como se segue:
Exemplo 1 50 mg
Celulose de carboximetilo de
sodio 50 mg
Xarope 1 .25 ml
Solução do acido benzoico 0.10 ml
Aromat i zante o que for necessário
Corante o que for necessário
Agua purificada, para um total de 5 ml
medicamento é passado através de uma peneira de malha No.45, dos Estados Unidos da América, e é misturado com a celulose de carboximetilo de sodio e com o xarope, para se formar uma pasta macia. A solução do acido benzoico, o aromatizante e o corante são diluidos com alguma água e são adicionados com agitação.
A água necessária, é, em seguida, adicionada, para se produ zir o volume requerido.
-28Composição 8
')
Uma composição intravenosa pode ser preparada, como se segue:
Exemplo 1 100 mg
Salina isotónica 1000 ml
A solução dos ingredientes precedentes é administrada intravenosamente, a um ritmo de 1 ml por minuto, a um ente, com necessidade do tratamento.

Claims (1)

  1. REIVINDICAÇÁO
    Processo para a preparaçao do ácido cis-(-)-4-/“(1-(2H)-tetrazol-5-i1)meti17-2-piper ιό i nocarbox i 1 i co , ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado por compreender a reacção de um cis(-)-4-cianometil-N-víniIoxicarbonil-2-piperidinocarboxilato de alquilo, com o azidotributi1estanano. e a hidrólise do intermediário resultante, e a salificação, se for desejado o composto na forma de sal.
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