SK14732000A3 - C11-oximylová a hydroxylamínová prostaglandínová zlúčenina a jej použitie - Google Patents

Description

Oblasť techniky

Predložený vynález sa týka niektorých nových analógov prirodzene sa vyskytujúcich C-11-oximylových a hydroxylamínových prostaglandínových zlúčenín a ich použitia. Konkrétne sa predložený vynález týka nových analógov prostaglandínu F. Predložený vynález sa ďalej týka spôsobov použitia uvedených nových analógov prostaglandínu F. Medzi výhodné použitia patria spôsoby liečenia porúch kostí a glaukómu.

Doterajší stav techniky

Prirodzene sa vyskytujúce prostaglandíny (PGA, PGB, PGE, PGF a PGI) sú nenasýtené mastné kyseliny s 20 atómami uhlíka PGF2a, prirodzene sa vyskytujúci prostaglandín F u človeka, sa vyznačuje tým, že v polohách 9 a 11 alicyklického kruhu má hydroxylové skupiny, má cis dvojnú väzbu medzi atómami uhlíka C5 a C6 a medzi atómami uhlíka 13 a 14 má trans dvojnú väzbu. PGF_2a je potom zlúčenina vzorca

V oblasti techniky boli popísané analógy prirodzene sa vyskytujúceho prostaglandínu F. Pozri napríklad USA patent č. 4 024 179, Bindra a Johnson, 17.

mája 1977, SRN patent č. DT-002 460 990, Beck, Lerch, Seeger a Teufel, publikovaný 1. júla 1976, USA patent č. 4 128 720, Hayashi, Kori a Miyake, 5.

decembra 1978, USA patent č. 4 011 262, Hess, Johnson, Bindra a Schaaf, 8. marca 1977, USA patent č. 3 776 938, Bergstrom a Sjovall, 4. Decembra 1973, P.W. Collins a S.W.Djuric: „Synthesis of Therapeutically Useful Prostaglandin and Prostacyclin Analogs“, Chem. Rev. 1993 ,93 , 1533 až 1564, G. L. Bundy a F.H. Lincoln: „Synthesis of 17-Phenyl-18,19,20-Trinorprostaglandins : I. The PGi Šerieš“, Prostaglandins, 1975, 9(1), 1 až 4, W. Bartman, G. Beck, U. Lerch, H. Teufel a B. Scholkens: „Luteolytic Prostaglandins Synthesis and Biological Activity, Prostaglandins, 1979. 17(2), 301 až 311, C. Liljebris, G. Selen, B. Resul, J. Stemschantz a U. Hacksell:„Derivates of 17-Phenyl-18,19,20-trinorprostaglandin F_2a Isopropyl Ester : Potential Antiglaucoma Agents“, Journal of Medicinal Chemistry 1995, 38(2), 289 až 304 .

O prirodzene sa vyskytujúcich prostaglandínoch je známe, že majú rozmanité farmakologické vlastnosti. Prostaglandíny napríklad vykazujú : uvoľňovanie hladkých svalov, čo vedie k vazodilatácii a bronchodilatácii, inhibujú sekréciu žalúdočnej kyseliny, inhibujú zrážanie krvných doštičiek, znižujú vnútroočný tlak, a indikujú pôrod. Aj keď sa prirodzene vyskytujúce prostaglandíny vyznačujú ich aktivitou voči príslušnému prostaglandínovému receptoru, obyčajne nie sú špecifické pre nejaký jeden prostaglandínový receptor. O prirodzene sa vyskytujúcich prostaglandínoch je známe, že spôsobujú vedľajšie účinky, ako je zápal rovnako ako podráždenie povrchu, ak sa podávajú systémovo. Všeobecne sa predpokladá, že rýchly metabolizmus prirodzene sa vyskytujúcich prostaglandínov nasledujúce ich uvoľňovanie v tele obmedzuje účinky prostaglandínu na obmedzenú oblasť. To účinne zabraňuje prostaglandínom stimulovať prostaglandínové receptory v tele a spôsobovať účinky, ktoré je možné vidieť pri systémovom podávaní prirodzene sa vyskytujúcich prostaglandínov.

Prostaglandíny, zvlášť prostaglandíny radu E (PGE), známe ako potenciálne stimulátory rezorpcie kostí. Bolo taktiež preukázané; že PGF_2a je stimulátor rezorpcie kostí, ale nie taký účinný ako PGE₂. Bolo taktiež preukázané, že PGF_2u má malý účinok na tvorbu kostí v porovnaní s PGE₂. Bolo navrhnuté, že niektoré účinky PGF_2a na rezorpciu kostí a tvorbu a replikáciu buniek môžu byť sprostredkované zvýšením endogénnej produkcie PGE₂.

Vzhľadom na rozsiahle farmakologické vlastnosti prirodzene sa vyskytujúcich prostaglandinov a vedľajších účinkov, ktoré je možné vidieť pri systémovom podávaní týchto prirodzene sa vyskytujúcich prostaglandinov, boli robené pokusy pripraviť také analógy prirodzene sa vyskytujúcich prostaglandinov, ktoré sú selektívne pre špecifický receptor alebo receptory. V oblasti techniky boli popísané mnohé také analógy. Aj keď boli popísané rozmanité prostaglandínové analógy, existuje stála potreba aktívnych, selektívnych prostaglandínových analógov na liečenie rozmanitých ochorení a stavov.

Podstata vynálezu

Tento vynález poskytuje nové PGF analógy. Obzvlášť sa predložený vynález týka C-11-oximylových a hyd roxylam í nových prostaglandínových zlúčenín nasledujúceho všeobecného vzorca

v ktorom R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, W, X, Z, a, b a p majú nižšie uvedené význam.

Tento vynález sa týka taktiež optických izomérov, diastereomérov a enantiomérov vyššie uvedeného všeobecného vzorca a jeho prifťtrfných solí a biologicky hydrolyzovateľných amidov, esterov a imidov.

Prostaglandínové zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú užitočné na liečenie rozmanitých ochorení a stavov, ako sú poruchy kostí a glaukóm. Tento vynález potom ďalej poskytuje farmaceutické prostriedky obsahujúce tieto zlúčeniny.

Tento vynález ešte ďalej poskytuje spôsoby liečenia porúch kostí a glaukómu použitím týchto zlúčenín alebo prostriedkov, ktoré ich obsahujú.

V nasledujúcej časti bude predložený vynález popísaný podrobnejšie. Najskôr budú objasnené pojmy a definície.

.„Acyľ znamená skupinu, ktorá je vhodná na acylovanie atómu dusíka za vzniku amidu alebo karbamátu alebo kyslíkového atómu za vzniku esterovej skupiny. Medzi výhodné acylové skupiny patrí benzoyl, acetyl, terc. butylacetyl, parafenylbenzoyl a trifluóracetyl. Medzi výhodnejšie acylové skupiny patrí acetyl a benzoyl. Najvýhodnejšou acylovou skupinou je acetyl.

„Alkyl“ znamená nasýtený alebo nenasýtený uhľovodíkový reťazec s 1 až 18 atómami uhlíka, s výhodou 1 až 12, výhodnejšie 1 až 6, ešte výhodnejšie s 1 až 4 atómami uhlíka. Alkylové reťazce môžu byť priame alebo vetvené. Výhodná vetvená alkylová skupina má jeden alebo dva reťazce, s výhodou jeden. Výhodný alkyl je nasýtený. Nenasýtený alkyl má jednu alebo viacej dvojných väzieb a/alebo jednu alebo viac trojitých väzieb. Výhodný nenasýtený alkyl má jednu alebo dve dvojité väzby alebo jednu trojitú väzbu, výhodnejšie jednu dvojitú väzbu. Alkylové reťazce môžu byť nesubstituovaná alebo môžu byť substituované 1 až 4 substituentmi. Výhodným alkylom je mo-, no-, di- alebo tri-substituovaný. Substituenty môžu znamenať nižší alkyl, atóm halogénu, hydroxylovú skupinu, aryloxyskupinu (napríklad fenoxyskupinu), acyloxyskupinu (napr. acetoskupinu), karboxyskupinu, monocyklický aromatický kruh (napr. fenyl), monocyklický heteroaromatický kruh, monocyklický karbocyklický alifatický kruh, monocyklický heterocyklický alifatický kruh a amínovú skupinu.

„Aromatický kruh“ znamená aromatický uhľovodíkový kruh. Are^aptické kruhy sú monocyklické alebo kondenzované bicyklické kruhové systémy. -Monocyklické aromatické kruhy obsahujú 5 až 10 atómov uhlíka, s výhodou 5 až 7 atómov uhlíka, najvýhodnejšie 5 až 6 atómov uhlíka v kruhu. Bicyklické aromatické kruhy obsahujú od 8 do 12 atómov uhlíka, s výhodou 9 alebo 10 atómov uhlíka v kruhu. Aromatické kruhy môžu byť nesubstituovaná alebo substituované 1 až 4 substituentmi na kruhu. Substituentmi môžu byť atómy halogénu, kyanová skupina, alkyl, heteroalkyl, halogénalkyl, fenyl, fenoxyskupina alebo akákoľvek ich kombinácia. Medzi výhodné substituenty patrí atóm halogénu a halogénalkyl. Medzi výhodné aromatické kruhy patrí naftyl a fenyl. Najvýhodnejším aromatickým kruhom je fenyl.

„Porucha kostí“ znamená potrebu opravy kosti alebo jej náhradu. Medzi stavy, ktoré môžu dať podnet na opravu kosti alebo jej náhrady patrí: osteoporóza (vrátane postm.enopauzálnej osteoporózy, samčia a samičia senilná osteoporóza a kortikosteroidmi indukovaná osteoporóza), osteoartritída, Pagetova choroba, osteomalácia, násobný myelom a ďalšie formy rakoviny, predĺžený odpočinok na lôžku, chronické zlé používanie končatín, anorexia, mikrogravidita, exogénna a endogénna nedostatočnosť žliaz, zlomenina kosti, pseudoartróza, defekty, prostetická implantácia a podobne.

„Karbocyklický alifatický kruh znamená nasýtený alebo nenasýtený uhľovodíkový kruh. Karbocyklické alifatické kruhy nie sú aromatické. Karbocyklické alifatické kruhy sú monocyklické alebo znamenajú kondenzované, spiro alebo mostíkové bicyklické kruhové systémy. Monocyklické karbocyklické alifatické kruhy obsahujú 4 až 10 atómov uhlíka, s výhodou 4 až 7 atómov uhlíka a najvýhodnejšie 5 až 6 atómov uhlíka v kruhu. Bicyklické karbocyklické alifatické kruhy obsahujú 8 až 12 atómov uhlíka, s výhodou od 9 do 10 atómov uhlíka v kruhu. Karbocyklické alifatické kruhy môžu byť nesubstituované alebo substituované 1 až 4 substituentmi v kruhu. Substituenty môžu znamenať atóm halogénu, kyanovú skupinu, aikyl, heteroalkyl, halogénalkyl, fenyl, fenoxyskupinu alebo akúkoľvek ich kombináciu. Medzi výhodné substituenty patrí atóm halogénu a halogénalkylová skupina. Medzi výhodné karbocyklické alifatické kruhy patrí cyklopentyl, cyklohexyl, cyklohexenyl, cykloheptyl a cyklooktyl. Medzi výhodné karbocyklické alifatické kruhy patrí cyklohexyl, cykloheptyl a cyklooktyl.

„Atóm halogénu“ znamená atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu. Výhodným atómom halogénu je atóm fluóru, chlóru a brómu, výhodnejším je atóm chlóru a atóm fluóru, obzvlášť atóm fluóru.

„Halogénalkyl“ znamená priamy, vetvený alebo cyklický uhľovodík substituovaný jedným alebo viacerými atómami halogénu. Výhodným halogénalkylom je halogénalkyl s 1 až 12 atómami uhlíka, výhodnejšie s 1 až 6 atómami uhlíka, ešte výhodnejšie s 1 až 3 atómami uhlíka. Výhodnými halogénovými substituentmi sú atóm fluóru a atóm chlóru. Najvýhodnejším halogénalkylom je trifluórmetyl.

„Heteroalkyl“ znamená nasýtený alebo nenasýtený reťazec obsahujúci atóm uhlíka a aspoň jeden heteroatóm, pričom žiadne dva heteroatómy neležia vedľa seba. Heteroalkylové reťazce obsahujú od 1 do 18 atómov (atómov uhlíka a heteroatómov) v reťazci, s výhodou 1 až 12, výhodnejšie 1 až 6 a ešte výhodnejšie 1 až 4. Heteroalkylové reťazce môžu byť priame alebo vetvené. Výhodný vetvený heteroalkyl má jeden alebo dva reťazce, s výhodou jeden. Výhodný heteroalkyl je nasýtený. Nenasýtený heteroalkyl má jednu alebo viacej dvojitých väzieb a/alebo jednu alebo viacej trojitých väzieb. Výhodný nenasýtený heteroalkyl má jednu alebo dve dvojité väzby alebo jednu trojitú väzbu, výhodnejšie jednu dvojitú väzbu. Heteroalkylové reťazce môžu byť nesubstituované alebo substituované jedným až štyrmi substituentmi. Výhodný substituovaný heteroalkyl je mono-, di- alebo trisubstituovaný. Substituenty môžu znamenať nižší alkyl, atómy halogénu, hydroxylovú skupinu, aryloxyskupinu (napríklad fenoxyskupinu), acyloxyskupinu (napr. acetoxyskupinu), karboxyskupinu, monocyklický aromatický kruh (napr. monocyklický heteroaromatický kruh, monocyklický karbocyklický alifatický kruh, monocyklický heterocyklický alifatický kruh a amínovú skupinu.

„Heteroaromatický kruh“ znamená aromatický kruh, ktorý obsahuje atóm uhlíka a 1 až 4 heteroatómy v kruhu. Heteroaromatické kruhy znamenajú monocyklický alebo kondenzovaný bicyklický kruhový systém. Monocyklické heteroaromatické kruhy obsahujú od 5 do 10 atómov (atómov uhlíka a heteroatómov), s výhodou 5 až 7 a najvýhodnejšie 5 až 6 atómov v kruh. Bicyklické heteroaromatické kruhy obsahujú 8 až 12 atómov, s výhodou od 9 10 atómov v kruhu. Heteroaromatické kruhy môžu byť nesubstituované alebo substituované 1 až 4 substituentmi v kruhu. Substituenty môžu znamenať atóm halogénu, kyanovú skupinu, alkyl, heteroalkyl, halogénalkyl, fenyl, fenoxyskupinu alebo akúkoľvek ich kombináciu. Medzi výhodné substituenty patrí atóm halogénu, halogénalkylová skupina a fenylová skupina. Medzi výhodné heteroaromatické kruhy patrí tienyl, tiazolový kruh, purinyl, pyrimidyl, pyridyl a furanyl. Medzi výhodnejšie

Ί heteroaromatické kruhy patrí tienyl, furanyl a pyridyl. Najvýhodnejším aromatickým kruhom je tienyl.

„Heteroatóm“ znamená atóm dusíka, síry alebo kyslíka. Skupiny, ktoré obsahujú viac ako jeden heteroatóm, môžu obsahovať rôzne heteroatómy.

„Heterocyklický alifatický kruh“ znamená nasýtený alebo nenasýtený kruh s atómami uhlíka a 1 až 4 heteroatómami v kruhu, pričom žiadne dva heteroatómy neležia vedľa seba v kruhu a žiadny atóm uhlíka v kruhu, ktorý má na seba napojený heteroatóm, nemá hydroxylovú, amínovú alebo tiolovú skupinu. Heterocyklické alifatické kruhy nie sú aromatické. Heterocyklické alifatické kruhy sú monocyklické, kondenzované alebo mostíkové bicyklické kruhové systémy. Monocyklické heterocyklické alifatické kruhy obsahujú od 4 do 10 atómov (atómov uhlíka a heteroatómov), s výhodou 4 až 7 a najvýhodnejšie 5 až 6 atómov v kruhu. Bicyklické heterocyklické alifatické kruhy obsahujú 8 až 12 atómov, s výhodou 9 alebo 10 atómov v kruhu. Heterocyklické alifatické kruhy môžu byť nesubstituované alebo substituované 1 až 4 substituentmi v kruhu. 'Substituenty môžu znamenať atóm halogénu, kyanovú skupinu, alkyl, heteroalkyl, halogénalkyl, fenyl, fenoxyskupinu alebo akúkoľvek ich kombináciu. Medzi výhodné substituenty patrí atóm halogénu a halogénalkylová skupina. Medzi výhodné heterocyklické alifatické kruhy patrí piperazyl, morfolinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl a piperidyl.

„Nižší alkyl“ znamená alkylový reťazec s 1 až 6, s výhodou s 1 až 4 atómami uhlíka.

„Fenyl“ znamená monocyklický aromatický kruh, ktorý je alebo nemusí byť substituovaný 1 až 4 substituentmi. Tieto substituenty môžu byť kondenzované, ale nie mostíkové a môžu byť substituované v polohe orto, metá alebo pa^fenylového kruhu alebo v akejkoľvek ich kombinácii. Substituenty môžu znamenať atóm halogénu, kyanovú skupinu, alkyl, heteroalkyl, halogénalkyl, fenyl, fenoxyskupinu alebo akúkoľvek ich kombináciu. Medzi výhodné substituenty na fenylovom kruhu patri atóm halogénu a halogénalkylová skupina. Najvýhodnejším substituentom je atóm halogénu. Výhodnou zostavou substitúcie na fenylovom kruhu je orto alebo metá. Najvýhodnejšou substitúciou na fenylovom kruhu je poloha metá.

Zlúčeniny: predložený vynález zahrňuje zlúčeniny nasledujúceho všeobecného vzorca

Vo vyššie uvedenom všeobecnom vzorci R¹ znamená skupinu COOH, C(O)NHOH, CO2R⁷, CH2OH, S(O)₂R⁷, C(O)NHR⁷, C(O)NHS(O)2R⁷ alebo tetrazol, v ktorých R⁷ znamená alkyl, heteroalkyl, monocyklický karbocyklický alifatický kruh, monocyklický heterocyklický alifatický kruh, monocyklický aromatický kruh alebo monocyklický heteroaromatický kruh. Výhodnou skupinou R⁷ je metyl, etyl a izopropyl. Výhodnou skupinou R¹ je COOH, C(O)NHOH, CO2R⁷, C(O)NHS(O)2R⁷ alebo tetrazol. Najvýhodnejšou skupinou R⁷ je COOH a CO2R⁷.

Vo vyššie uvedenom všeobecnom vzorci W znamená atóm kyslíka, skupinu NH, atóm síry, skupinu S(O), S(O)₂ alebo (CH₂)_m, kde m znamená číslo od 0 Výhodnejšie W znamená atóm kyslíka a skupinu (CH₂)_m . Najvýhodnejšie W znamená skupinu CH₂.

Vo vyššie uvedenom všeobecnom vzorci R² znamená atóm vodíka a R³ znamená atóm vodíka alebo nižší alkyl alebo R² a R³ spoločne tvoria kovalentnú väzbu.

Vo vyššie uvedenom všeobecnom vzorci R⁴ znamená atón^pdíka, alkyl, heteroalkyl, monocyklický karbocyklický alifatický kruh, monocyklický-heterocyklický alifatický kruh, monocyklický aromatický kruh alebo monocyklický heteroaromatický kruh s tým, že ak R⁵ a R⁶ znamená atóm vodíka, R⁴ neznamená metyl. Výhodne R⁴ je atóm vodíka alebo nižší alkyl. Najvýhodnejšie je R⁴ atóm vodíka.

Vo vyššie uvedenom všeobecnom vzorci každý R⁵ je nezávisle vybraný zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, metylu a etylu, R⁵ s výhodou znamená atóm vodíka alebo metyl. Najvýhodnejšie R⁵ znamená atóm vodíka.

Vo vyššie uvedenom všeobecnom vzorci X znamená skupinu NHR⁸ alebo OR⁸, pričom R⁸ je nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, acylu, alkylu, heteroalkylu, monocyklického karbocyklického alifatického kruhu, monocyklického heterocyklického alifatického kruhu, monocyklického aromatického kruhu a monocyklického heteroaromatického kruhu. R⁸ s výhodou znamená atóm vodíka. X s výhodou znamená skupinu OR⁸. Najvýhodnejšie Z znamená skupinu OH.

Vo vyššie uvedenom všeobecnom vzorci každý R⁶ je nezávisle vybraný zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, metylu, etylu, skupiny OR⁸ a skupiny NHR⁸. R⁶ s výhodou znamená atóm vodíka, metyl, etyl alebo skupinu OR⁸. R⁶ najvýhodnejšie znamená atóm vodíka a metyl.

Vo vyššie uvedenom všeobecnom vzorci Z znamená atóm vodíka, metyl, monocyklický karbocyklický alifatický kruh, monocyklický heterocyklický alifatický kruh, monocyklický aromatický kruh alebo monocyklický heteroaromatický kruh, bicyklický karbocyklický alifatický kruh, bicyklický heterocyklický alifatický kruh, bicyklický aromatický kruh alebo bicyklický heteroaromatický kruh. Z s výhodou znamená monocyklický aromatický kruh alebo monocyklický heteroaromatický kruh. Výhodnejšie Z znamená tienyl a fenyl.

Vo vyššie uvedenom všeobecnom vzorci a a b sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z jednoduchej väzby, cis dvojitej väzby a trans dvojitej väzby, a s výhodou znamená jednoduchú väzbu alebo cis dvojitú väzbu, b s výhodou znamená jednoduchú väzbu alebo trans dvojitú väzbu. Ak Z znamenitom vodíka alebo metyl, a s výhodou znamená cis alebo trans dvojitú väzbu, s výhodou cis, a b s výhodou znamená cis alebo trans dvojitú väzbu, s výhodou trans.

Vo vyššie uvedenom všeobecnom vzorci p znamená číslo od 0 do 6, s výhodou 2 alebo 3, najvýhodnejšie 2.

Tento vynález zahrňuje taktiež optické izoméry, diastereoméry a enantioméry vyššie uvedenej štruktúry. Výhodnou stereochémiou na všetkých steŕeocentrách zlúčením podľa vynálezu je taká stereochémia, ktorá napodobňuje prirodzene sa vyskytujúci PGF_2a.

Bolo zistené, že nové PGF analógy predloženého vynálezu sú užitočné na liečenie porúch kostí, najmä tých, ktoré vyžadujú zvýšenie hmotnosti kostí, objemu kostí alebo pevnosti kostí. Prekvapivo sa zistilo, že zlúčeniny podľa predloženého vynálezu poskytujú nasledujúce výhody oproti známym terapiám porúch kostí : 1) zvýšené trabekulárne číslo tvorbou nových trabekúl, 2) zvýšenie hmotnosti kostí a objemu kostí, pričom sa udržuje normálna rýchlosť obnovy kostí, a/alebo 3) zvýšenie tvorby kostí na endosteálnom povrchu bez zvýšenia kortikálnej poréznosti.

Aby sa stanovila a vyhodnotila farmakologická aktivita, uskutočňuje sa testovanie predmetných zlúčenín na živočíchoch rôznymi testami známymi z oblasti techniky. Napríklad kostná aktivita predmetných zlúčenín sa môže vhodne demonštrovať použitím testu navrhnutého na* testovanie schopnosti predmetných zlúčenín zvýšiť objem, hmotnosť a hustotu kostí. Príkladom takýchto testov je test na krysách bez vaječníkov.

V teste na krysách bez vaječníkov sa krysám vo veku 6 mesiacov odstránia vaječníky, nechajú sa zostarnúť dva mesiace a potom sa raz denne podáva subkutánne dávka testovanej zlúčeniny. Po ukončení štúdia sa duálnou róntgenovou absorpciou (DXA) alebo periférnou kvantitatívnou výpočtovou tomografiou (pQCT) alebo mikropočítačovou tomagrafiou (mCT) zmeria hmotnosť a/alebo hustota kostí. Na meranie zvýšenia objemu alebo tvorby kostí sa môže použiť taktiež statická a dynamická histomorfometria.

Farmakologická aktivita na glaukóm môže byť demonštrovaná použitím testov navrhnutých na testovanie schopnosti predmetných zlúčenín znižovať vnútroočný tlak. Príklady týchto testov sú popísané v nasledujúcom odkaze, ktorý je tu zahrnutý : C. Liljebris, G. Selen, B. Resul, H. Sternschantz a U. Hacksell : „Derivatives of 17Phenyl-18,19,20-trinorprostaglandin F_2a Isopropyl ester : Potential Antiglaucoma Agents“, Journal of Medicinal Chemistry 1995, 38(2), 289 až 304.

Zlúčeniny užitočné v predmetnom vynáleze sa môžu vyrábať konvenčnou organickou syntézou. Obzvlášť výhodná syntéza je syntéza podľa riasledujúcej reakčnej schémy 1.

Schéma 1 chránenie aldehydu

Ί·,

O

1)reduto'<v

T-R)

Ό λ . ⁰

V=O 2)pop(ipade výmena Coreytio aldehyd skupiny Pi Sla

SI b

2)Wfiigova kondenzácia,

Jpoprtpade chránenie CeaMeboCU

R

V schéme 1 R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, W, X, Z a P majú vyššie uvedený význam, pokiaľ nie je uvedené inak. Coreyho aldahyd (zlúčenina všeobecného ca (S1a), uvedený ako východiskový materiál v schéme 1, je komerčne dostupný (napríklad od Aldrich Chemical alebo Cayman Chemical).

Vo vyššie uvedenej schéme 1 je Coreyho aldehyd komerčne dostupný buď so silylovou skupinou (P-ι) alebo esterovou skupinou (PJ napojenou na alkohol. Medzi výhodné chrániace skupiny patrí terc.butyldimetylsilyl, acetát, benzoát a parafenylbenzoát. Najvýhodnejšou chrániacou skupinou je terc. butyldimetylsilyl.

Coreyho aldahyd (zlúčenina všeobecného vzorca S1a) najskôr zreaguje saldehydovou chrániacou skupinou, takže-sa vyrobí ketál alebo acetál. Príklady tohto typu ochrany je možné nájsť v Green .a Wuts : Protecting Groups in Organic Synthesis, druhé vydanie, Wiley & Sons, N.Y. 1991. V tomto prípade sú obzlášť výhodné cyklické ketály a cetály. Aldehyd všeobecného vzorca S1a sa nechá zreagovať s príslušným 1,2-diolom a vhodným kyslým katalyzátorom. Rozpúšťadlo môže znamenať diol a bezvodé rozpúšťadlo, ako je éter alebo dichlórmetán. Zvlášť vhodný je 1,2-bis-TMS-etylénglykol na uskutočnenie tejto transformácie v éteri pri teplote miestnosti.

Vo forme ketálu chránená zlúčenina všeobecného vzorca S1a potom môže podľahnúť rutinnému chráneniu/odstráneniu chránenia, ak je to žiaduce, aby sa skupina Pi vymenila za vhodnejšiu skupinu, použitím spôsobov známych z oblasti techniky. Obzvlášť užitočná je výmena silylovej skupiny za acylovú skupinu a naopak. Užitočná je taktiež výmena silylovej alebo acylovej skupiny za o-brombenzyléterovú skupinu.

Zlúčenina všeobecného vzroca S1b sa potom podrobí redukcii’ DIBALom, takže sa vyrobí hemiacetál. Tento medziprodukt sa neizoluje, ale nechá sa zreagovať čo najskôr s Wittigovou soľou za vzniku alkénu všeobecného vzorca S1c. Zvlášť výhodné Wittigove soli sú odvodené od omega bróm-karbocyklických kyselín s priamym reťazcom so 4 až 5 atómami uhlíka a 3-oxo-karbocyklických kyselín. Tie sa s výhodou spoja s trifenylfosfínom vo vhodnom rozpúšťadle za vzniku reaktívnych Wittigových solí. Medzi ďalšie výhodné reakčné činidlá patria omega-brómtetrazoly s priamym reťazcom a primárne nitrilv.

Alkén všeobecného vzorca S1c sa typicky neizoluje, ale surový sa nechá zreagovať s diazometánom v dietyléteri, s výhodou s TMS-diazometánom v metanole za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca S1d. Navyše sa môže na Cg alkohol umiestniť vhodná skupina a/alebo sa v tomto čase môže zredukovať alkén. Zlúčenina všeobecného vzorca S1d sa izoluje spôsobmi známymi odborníkom z oblasti techniky. Medzi tieto spôsoby patrí, ale bez obmedzenia na ne, extrakcia, odparenie rozpúšťadla, destilácia a kryštalizácia. S výhodou sa vyčistí bleskovou chromatografiou na silikagéli (Merck, 0,063 až 0,037 mm) použitím zmesi 10% etylacetátu v hexánoch ako elučného činidla.

Cyklický ketál všeobecného vzorca S1d sa odstráni pôsobením kyseliny alebo kyslého ionexu vo vhodnom rozpúšťadle. Takto sa získa vhodný aldehyd. Medzi výhodné rozpúšťadlá patria zmesi THF/voda. Výsledný aldehyd všeobecného vzorca S1e sa neizoluje, ale zreaguje s ketónom stabilizovaným fosfóniovými soľami. Všeobecne sa označujú ako reakčné činidlá „Wadsworth-Homer-Emmons. Toto reakčné činidlo vyžaduje miernu bázu. Medzi príklady vhodných báz patrí uhličitan sodný alebo trietylamín. Ketónový produkt všeobecného vzorca S1f sa vyčistí spôsobmi známymi odborníkom z oblasti techniky. Medzi tieto spôsoby»petrí, ale bez obmedzenia na ne, extrakcia, odparenie rozpúšťadla, destilácia a kryštalizácia. Ketón všeobecného vzorca S1f sa s výhodou vyčistí bleskovou chromatografiou na silikagéli (Merck, 0,063 až 0,037 mm) elúciou zmesi 20% etylacetátu s hexánmi.

Ako je vidieť z vyššie uvedenej schémy 1, ketón všeobecného vzorca S1f sa môže nechať zreagovať troma spôsobmi. Redukcia ketónu s redukčným činidlom, ako je Lucheho reakčné činidlo, vedie k alkoholu na C-15, ako ilustruje všeobecný vzorec S1 g.

V tomto bode môžu byť alkoholy všeobecného vzorca S1g na C-9 a C-15 chránené, ak je to potrebné alebo žiaduce. Ak áno, alkoholy sa môžu chrániť tak, ako je vyššie popísané. Zlúčenina všeobecného vzorca S1g obsahujúca chránené a nechránené alkoholy sa potom nechá zreagovať s činidlom odstraňujúcim chránenie, t aby selektívne uvoľnila Pi na C-11. Príklady takýchto selektívnych reakcií odstraňujúcich chránenie uvádza Green a Wuts.

Ak P₁ znamená o-brómbenzyléter, redukcia brómu radikálovým redukčným činidlom, ako je tributylcínhydrid, spôsobí radikálovo indukovanú oxidáciu C-11 na ketón bez potrebného chránenia. Navyše niektoré PGD analógy sú komerčne dostupné s touto oxidáciou na C-11. Tieto zlúčeniny sa môžu zobrať priamo z tohto stupňa.

Zlúčeniny typu všeobecného vzorca S1g sa môžu premieňať na zlúčeniny všeobecného vzorca I pridaním hydroxylamínu alebo alkoxyamínov. Po pridaní potom odstránenie chrániacich skupín, pokiaľ nejaké sú, poskytuje zlúčeniny všeobecného vzorca I. Príklady zlúčenín všeobecného vzorca I sú uvedené v príkladoch 1 až 25 a 28 až 34.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu premieňať na zlúčeniny všeobecného vzorca II redukciou oximovej väzby selektívnym redukčným činidlom.

. Výhodným redukčným činidlom je kyanhydridoboritan sodný. Príkladmi zlúčenín všeobecného vzorca II sú zlúčeniny z príkladov 35 až 38 až 40.

Ketón všeobecného vzorca S1f sa taktiež môže premieňaťok zlúčeniny všeobecného vzorca S1 j. K tomu dochádza pridaním vhodného nuekleofilu ku ketónu všeobecného vzorca S1f. Medzi príklady nukleofilov patrí metylmagnéziumbromid. Použitím v podstate rovnakých spôsobov ako je uvedené vyššie sa zlúčeniny všeobecného vzorca S1f môžu premieňať na zlúčeniny všeobecného vzorca III a zlúčeniny všeobecného vzorca III sa môžu premieňať na zlúčeniny všeobecného vzorca IV. Príkladmi zlúčenín všeobecného vzorca III sú príklady 26 až 27 a 41 až 43 a zlúčenín všeobecného vzorca IV príklady 37 a 44.

Zlúčeniny všeobecného vzorca S1f môžu byť taktiež zreagované tak, že poskytujú zlúčeniny všeobecného vzorca S1m reakciou ketónu na C-15 s aktívnym amínom. Medzi príklady reaktívnych aminov patrí metylamín a etylamín. Produkty môžu byť zredukované alebo môžu reagovať s nukleofilmi štandardnými spôsobmi. Redukcia môže byť rozšírená taktiež na redukciu alkénov, ak je to žiaduce, takým reakčným činidlom, ako je plynný vodík nad paládiom na uhlí. Taktiež kyanhydridoboritan sodný bude selektívne redukovať imín bez rozpadu alkénov. A konečne, k imínu sa môže pridať vhodný nukleofil, s výhodou metylcerité reakčné činidlo. Pridanie metylceritého nukleofilu (1,5 ekvivalentu) je popísané v T. Imamoto a spol.“ „Carbon-Carbon Bond Forming Reactions Using Cerium Metal or Organocerium (III) Reagents“, J. Org. Chem. 1984, 49, 2904 až 3912, T. Imamato a spol.:“ Reactions of Carbonyl Compounds with Grignard Reagents in the Presence of Cerium Chloride“, J. Amer. Chem. Soc. 1989 , 111,4392 až 4398, a odkazy v nich uvedené, poskytujú aminometylové deriváty. 'V tomto prípade by R⁵ v zlúčenine všeobecného vzorca S1n znamenalo metylovú skupinu.

Použitím reakcií popísaných vyššie pre zlúčeniny všeobecného vzorca S1g je možné zo zlúčeniny všeobecného vzorca S1a vyrobiť zlúčeniny všeobecného vzorca V. Príkladom zlúčeniny všeobecného vzorca V je príklad 45. Zlúčeniny všeobecného vzorca VI je možné vyrobiť zo zlúčenín všeobecného vzorca V. Príkladom zlúčeniny všeobecného vzorca VI je príklad 46.

Zlúčeniny všeobecného vzorca VII je možné vyrobiť sulfonácíou alebo hydroxylamináciou zlúčenín všeobecného vzorca I. Príkladom zlúčenín všeobecného vzorca VIi sú príklady 47 až 48.

Tieto zlúčeniny sa môžu izolovať spôsobmi známymi odborníkom z oblasti techniky. Medzi tieto spôsoby patrí, ale bez obmedzenia na ne, odparenie rozpúšťadla, destilácia a kryštalizácia.

Nasledujúce neomedzujúce príklady ilustrujú zlúčeniny, prostriedky a použitie podľa predloženého vynálezu.

Príklady uskutočnenia vynálezu

-Zlúčeniny boli analyzované pomocou ¹H a ¹³C NMR spektroskopie, elementárnej analýzy, hmotnostného spektra, hmotnostného spektra. s vysokým rozlíšením a/alebo IČ spektra, podľa vhodnosti.

Typicky sa používajú inertné rozpúšťadlá, s výhodou vo vysušenom stave. Napríklad tetrahydrofurán (THF) sa predestiluje so sodíkom a benzofenónom, diizopropylamín sa predestiluje s hydridom vápenatým a všetky ďalšie rozpúšťadlá sa získavajú vo vhodnej čistote. Chromatografia sa uskutočňuje na silikagéli (0,210 až 0,063 mm, Aldrich) alebo (0,065 až 0,037 mm, Merck), podľa potreby. Chromatografia na tenkej vrstve sa robí na sklenených doskách s nanesenou vrstvou silikagélu (0,074 až 0,040 mm, J.T.Baker) a zviditeľní sa použitím UF svetla, 5% (hmotn.) kyselinou fosfomolybdénovou v etanole alebo zmesou molybdénu amonného so síranom ceričitým v 10% (hmotn.) vodnej kyseline sírovej.

Príklad 1

Výroba 11-oxymyl-13,14-dihydro-17-(2-fluorfenyl)-17-trinor-PGDi_a (zlúčenina vzorca

1a)

a. 7-Benzoyloxy-6-(2,5-dioxolanyl)-2-oxabicyklo[3.3.0]oktan-3-on (zlúčenina vzorca

1b)

Do banky s guľatým dnom a magnetickým miešačom sa umiestni 1,2-bis(trimetylsilyloxy)etán v metylénchloride pri -78 °C. K nemu sa počas 20 minút pridá roztok zlúčeniny vzorca 1a v dichlórmetáne. Reakčná zmes sa mieša jednu hodinu pri -78 °C a potom sa pomaly ohreje počas 1 hodiny na 25 °C. Reakcia sa pri 0 °C zriedi vodou, extrahuje sa metylénchloridom, vysuší sa nad síranom horečnatým a vo vákuu sa zahustí. Získa sa surová zlúčenina vzorca 1b.

b. 6-(2,5-Dioxolanyl)-7-hydroxy-2-oxabicyklo[3.3.0]oktan-3-on (zlúčenina vzorca

1c)

K dobre miešanému roztoku surovej zlúčeniny vzorca 1b (63,85 g, 201 mmol, 1 ekv.) v metanole (786 ml sa pri 0°C pridá suspenzia metoxidu sodného (13,27 g, 246 mmolov, 1,2 ekv.) v metanole (98,3 ml). Reakčná zmes sa mieša jednu hodinu pri 0 °C. Potom sa jednu hodinu zahrieva na 25 °C. Reakcia sa zneutralizuje kyslým ionexom, ktorý sa riadne premyje metanolom (5 x 100 ml). Filtrát sa vo vákuu zahustí. Získa sa sirup, ktorý sa podrobí bleskovej chromatografii na silikagéli, elúcia zmesou hexánu s etylacetátom (4:1) a 2% metanolu v dichlórmetáne. Získa sa tak zlúčenina vzorca 1c ako žltý sirup.

c. 6-(2,5-Dioxolanyl)-2-oxa-7-(o-brombenzyloxy-bicyklo[3.3.0]oktan-3-on (zlúčenina vzorca 1d)

V banke s guľatým dnom a magnetickým miešačom sa mieša roztok zlúčeniny vzorca 1c v dichlórmetáne. Do tohto roztoku sa prikvapká pri -78 °C suspenzia hydridu sodného. Reakcia sa mieša 30 minút pri -78 °C. Pridá sa orto-brombenzylbromid a reakcia sa počas noci nechá ohriať na 25 °C. Reakcia sa zastaví pridaním vody (100 ml). Organická vrstva sa premyje vodou (3 x 100 ml), vysuší sa nad síranom horečnatým a vo vákuu sa zahustí. Získa sa žltý olej, ktorý sa podrobí bleskovej chromatografii na silikagéli, elúcia hexánmi, potom zmesou 1% metanolu v dichlórmetáne. Produkt sa potom premyje 1N HCl, 0,01 N HCl, vodou a soľným roztokom. Získa sa tak zlúčenina vzorca 1d.

d. Metylester 7-5-(2,5-dioxolanyl)-2-hydroxy-4-(o-brombenzyloxy)cyklopentyl)hept5-enovej kyseliny (zlúčenina vzorca 1f).

V banke s guľatým dnom a magnetickým miešačom sa mieša roztok zlúčeniny vzorca 1d v suchom toluéne. Do tohto roztoku sa pri -78 °C pomaly pridá DIBAL (diizobutylaluminiumhydrid) v hexane. Reakčná zmes sa mieša dve hodiny a potom sa ohreje na 0 °C. Do reakčnej zmesi sa pridá nasýtený roztok chloridu amonného a tá sa potom zahreje na 25 °C. Po zriedení vodou (100 ml) sa nerozpustná zrazenina odstráni odsatím a pevná látka sa premyje etylacetátom (2 x 25 ml). Kvapalná fáza sa extrahuje etylacetátom (3 x 50 ml) a spojená organická fáza sa vysuší nad síranom horečnatým a vo vákuu sa oddestiluje. Získa sa žltý sirup. Produkt vzorca 1e sa musí okamžite použiť alebo sa skladuje počas noci pri -70 °C. Do suspenzie (4karboxybutyl)trifenylfosfónia v THF sa pri 0 °C pod dusíkom prikvapká roztok KHMDS (potassiumhexametylsilazid) v toluéne. Výsledná intenzívna oranžovo sfarbená reakčná zmes sa mieša jednu hodinu pri 25 °C. Reakčná zmes sa pri -78 °C pridá do roztoku zlúčeniny vzorca 1e v THF. Reakčná zmes sa nechá zohriať na 25 °C počas noci. Potom sa reakcia zastaví vodou pri 0 °C a pH sa 1N HCI upraví na hodnotu 3,5 až 4,0. Vodná fáza sa extrahuje etylacetátom. Spojené organické fázy sa vysušia nad síranom horečnatým a vo vákuu sa zahustia. Získa sa sirup obsahujúci surovú kyselinu. Do dobre miešaného roztoku kyseliny v metanole sa pri 0 °C pridáva trimetylsilan(TMS)diazometan pokiaľ si reakčná zmes neudržuje svetložltú farbu. Pridanie 1 kvapky ľadovej kyseliny octovej a chromatografie na tenkej vrstve overí, že reakcia je ukončená. Reakčná zmes sa zahustí vo vákuu a vyčistí sa bleskovou chromatografiou na silikagéli, elúcia zmesou 30 % etylacetátu v hexánoch poskytla zlúčeninu vzorca 1f.

e. Metylester 7-(2-hydroxy-4-(o-brombenzyloxy)-5-formyl-cyklopentyl)hept-5-enovej kyseliny (zlúčenina vzorca 1g)

Do banky s guľatým dnom s magnetickým miešačom sa umiestni dané množstvo ketálu vzorca 1f. Do tejto banky sa pridá dostatočné množstvo zmesi 2 dielov acetónu na 1 diel 1N HCI tak, aby sa ketál úplne previedol do roztoku. Tento materiál sa mieša tak dlho, pokiaľ sa podľa TLC nespotrebuje celý^f^hodiskový materiál, obvykle počas noci. Surová reakčná zmes obsahujúca produkt vzorca 1g sa extrahuje éterom a éterový extrakt sa reesterifikuje in situ, s výhodou TMSdiazometánom. Organické extrakty sa zahustia za zníženého tlaku pri 0 °C a použijú sa bezprostredne bez ďalšieho čistenia.

f. Metylester 3-(2-fluorfenyl)propiónovej kyseliny (zlúčenina vzorca 1i)

Do hydrogenačnej nádobky Parr® sa umiestni kyselina 2-fluórškoricová (vzorca 1h) (1,0 ekvivalentu) a paládium na uhlí v roztoku (1:1; metanol/etylacetát). Heterogénny roztok sa umiestni na trepačku Paar® a nechá sa reagovať s vodíkom (350 kPa), pokiaľ sa spotreba vodíka nezastaví. Zmes sa filtruje Celitom ® a zahustí sa pri zníženom tlaku. Zostatok sa vytrepe do dietyléteru a nechá sa reagovať s diazometánom, pokiaľ nepretrváva žltá farba. Tento roztok sa pri zníženom tlaku zahusti. Získa sa takto surový metylester. Vyčistenie sa robí chromatografiou na kolóne silikagélu (zmesi hexánu s etylacetátom v pomere 5:1). Získa sa metylester 3(2-fluorfenyl)propiónovej kyseliny (vzorca 1) v kvantitatívnom výťažku.

g. Dimetyl-4-(2-fluorfenyl)-2-oxo-butylfosfonát (zlúčenina vzorca 1j)

Do plameňom vysušenej banky s guľatým dnom, magnetickým miešačom a teplomerom sa vloží dimetylmetylfosfonát (1,0 ekv.) v bezvodom THF. Tento roztok sa ochladí na -78 °C a nechá sa zreagovať s butyllítiom (1,05 ekv.). Reakčná zmes sa mieša 15 minút. Do tohto roztoku sa pridá metyl-3-(2-fluorfenyl)propionát (1,1 ekv.) v bezvodom THF. Zmes sa nechá zohriať na teplotu miestnosti počas nasledujúcich 6 hodín. Táto zmes sa nechá zreagovať s nasýteným roztokom chloridu amonného a extrahuje sa dichlórmetánom. Organická vrstva sa premyje vodou a potom soľným roztokom. Spojené organické vrstvy sa znova extrahujú dichlórmetánom, organické vrstvy sa spoja, vysušia nad síranom horečnatým, odfiltrujú a pri zníženom tlaku sa zahustia. Vyčistenie sa urobí chromatografiou na kolóne silikagélu (zmesou hexán/etylacetát/2-propanol (45:50:5)) až hexán/etylacetát/2-propanol(40:50:10). Získa sa takto 1,34 g (70%) dimetyl-4-(2fluorfenyl)-2-oxo-butylfosfonátu (zlúčenina vzorca 1j) ako olej.

h. Metylester 11-o-brombenzyloxy-17-(2-fluorfenyl)-17-trinor-15-oxo-PGF₂a (zlúčenina vzorca 1k) * Do plameňom vysušenej banky s guľatým dnom s magnetickým miešačom sa umiestni dimetyl-4-(2-fluorfenyl)-2-oxo-butylfosfonát (zlúčenina vzorca 1j) (1,42 ekv.) v DME a vode. Do tohto roztoku sa pridá bromid litný (1,6 ekv.), trietylamín (1,65 ekv.) a zlúčenina vzorca 1g (1,0 ekv.). Roztok sa mieša 48 hodín pri teplote miestnosti. V tomto okamžiku sa pridá ďalší trietylamín a voda a roztok sa mieša ďalšiu hodinu Roztok sa vleje do soľného roztoku a extrahuje sa troma podielmi etylacetátu Organické vrstvy sa spoja, vysušia sa nad siranom horečnatým, odfiltrujú a pri zníženom tlaku sa zahustia Vyčistenie sa urobí chromatografiou na kolóne silikagélu (dichlór-metán/etanol v pomere 19:1) Získa sa metylester 11-obrombenzyloxy-17-(2-fluorfenyl)-17-trinor-15-oxo-PGF_2a (zlúčenina vzorca 1k) ako olej

i. Metylester 11 -o-brombenzyloxy-15-(R,S)-17-(2 -f lu orf enyl)-17-trinor-PGF_2a (zlúčenina vzorca 11)

Do plameňom vysušenej banky s guľatým dnom a magnetickým miešačom sa umiestni metylester 17-(2-fluorfenyl)-17-trinor-15-oxo-PGF_2a (zlúčenina vzorca 1 k) (1,0 ekv.) a chlorid ceritý (1,05 ekv.) v metanole. Tento roztok sa mieša 5 minút pri teplote miestnosti. Roztok sa ochladí na -10 °C a pridá sa hydrid sodnoboritý (1,02 ekv.) v metanole. Roztok sa mieša 3 hodiny pri -10 °C. Zmes sa spracuje s vodou a pH sa 1N kyselinou chlorovodíkovou upraví na hodnotu 3 až 7. Táto zmes sa extrahuje dvakrát etylacetátom. Organické vrstvy sa spoja, vysušia sa nad bezvodým síranom horečnatým a pri zníženom tlaku sa zahustia. Vyčistenie sa urobí chromatografiou na kolóne silkagélu (3% metanolu v dichlórmetáne až 5% metanolu v dichlórmetáne). Získa sa 15(R)-epimér a 15(S)-epimér ako bezfarebné oleje.

j. Metylester 9,15-bis-terc.butyldimetylsilyloxy-13,14-dihydro-17-(2-fluorfenyl)-17trinor-PGD! (zlúčenina vzorca 1m)

V banke s guľatým dnom a magnetickým miešačom sa mieša roztok zlúčeniny vzorca 11 (1 ekv.) v dichlórmetáne. Do tohto roztoku sa prikvapká pri -78 °C 2,6lutidin (2,9 ekv.) nasledovaný TBDMSOTf (2,8 ekv.). Reakčná zmes sa mieša 30 minút pri -78 °C, potom sa zohreje na 25 °C počas noci. Reakcia salrad^ví vodou. Organická vrstva sa premyje vodou, vysuší sa nad síranom horečnatým a vo vákuu sa zahusti. Získa sa žltý olej, ktorý sa chromatografuje bleskovou chromatografiou na kolóne silikagélu, elúcia hexánmi, potom 1% metanolom v dichlórmetáne. Produkt sa potom premyje 1N HCI, 0,1 N HCI, vodou a soľným roztokom. Získa sa tak bischránený medziprodukt Tento medziprodukt sa potom umiestni do plameňom vysušenej banky s guľatým dnom a magnetickým miešačom Pridá sa paládium na •Λ Λ uhlí vetylacetáte (3 ml). Heterogénna zmes sa mieša s nadbytkom .vodíka pod balónom 18 hodín Zmes sa odfiltruje Celitom^(R) a pri zníženom tlaku sa zahustí. Získa sa metylester 9,15-bis-terc.butyldimetylsiloxy-13,14-dihydro-17-(2-fluórfenyl)17-trinor-PGF_1a Tento metylester 9,15-bis-terc.butyldimetylsilyloxy-13,14-dihydro-17(2-fluorfenyl)-17-trinor-PGF_ta sa rozpustí v dichlórmetáne a pridá sa nadbytok pyridín-chlórchromátu Reakcia sa sleduje TLC. Akonáhle je východiskový materiál spotrebovaný, materiál sa odfiltruje Fluorosilom ^(R> a chromatografiou sa získa PGD analóg vzorca 1m.

I

k. 11-Oximyl-13,14-dihydro-17-(2-fluorfenyl)-17-trinor-PGDi (zlúčenina vzorca 1a)

Banka s guľatým dnom a magnetickým miešačom sa ochladí na 0 °C a pridá sa metylester vzorca 1m a roztok HF v pyridíne. Tento roztok sa nechá zohriať na teplotu miestnosti a reakcia sa sleduje TLC. Po spotrebovaní východiskového materiálu sa roztok zahustí a roztrepe sa medzi etylacetát a 0,1 %(hmotn.) vodný roztok uhličitanu sodného.'Organické extrakty sa spoja a chromatografujú. Surový * produkt sa počas noci mieša s hydroxylamínom a octanom sodným (1:9) v zmesi pdioxan:voda:metanol (1:1:3). Táto zmes sa pri zníženom tlaku zahustí. Pridá sa monohydrát hydroxidu litného (1,8 ekv.)v roztoku THF/voda (50:50). Zmes sa mieša 6 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa zriedi vodou a okyslí sa 1N HCI na pH 2 až 3. Vodná fáza sa trikrát extrahuje etylacetátom a organické vrstvy sa spoja. Spojené organické vrstvy sa vysušia nad bezvodým síranom horečnatým, odfiltrujú a pri zníženom tlaku sa zahustia. Získa sa surová kyselina. Vyčistením HPLC sa získa analytická vzorka zlúčeniny vzorca 1n.

Príklady 2 až 24

Príklady 2 až 24 sa vyrábajú použitím v podstate rovnakých pd?tijfóv ako sú tie, ktoré sú popísané v príklade 1, ale s tým, že sa zamenia príslušné východiskové materiály Zručný odborník môže zmeniť teplotu, tlak, atmosféru, rozpúšťadlá alebo poradie reakcií tak, ako je potrebné. Navyše môže zručný odborník použiť chrániace skupiny na blokovanie vedľajších reakcii alebo na zvýšenie výťažkov, ako je to potrebné. Všetky tieto modifikácie môžu ľahko robiť zruční odborníci z oblasti techniky organickej chémie a sú teda v rozsahu tohto vynálezu.

Príklad 2

Metylester 11-oximyl-13,14-dihydro-17-(2,4-diflourfenyl)-17-trinor-PGDi

Príklad 3

11-Oximyl-13_l14-dihydro-17-(3,5-diflorfenyl)-17-trinor-PGDi

Príklad 4

Metylester 11-oximyl-13_l14-dihydro-17(3-fluorfenyl)-17-trinor-PGD₁

Príklad 5

Etylester 11-oximyl-13,14-dihydro-17-(4-fluórfenyl)-17-trinor-PGD₁

Príklad 6

11-Oximyl-13,14-dihydro-17-(4-fluorfenyl)-17-trinor-PGDi

Príklad 7

-Oximyl-13,14-d ihyd ro-17-(3-f I u or-5-trif luormety Ifenyl)-17-trinor-PGDi

Príklad 8

-Oximyl-13,14-dihydro-16-metyl-17-(3-fluorfenyl)-17-trinor-PGD₁

11-Oxunyl-13,14-dihydro-17-(2-metoxyfenyl)-17-trinor-PGDi

Príklad 9

Príklad 10

Izopropylester 11 -oximyl-13,14-d i hyd ro-17-(3-metoxyfenyl)-17-trinor-PGDi

Príklad 11

Metylester 11 -oximyl-13,14-dihydro-18-(2-tienyl)-18-dinor PGD!

Príklad 12

Metylester 11 -oximyl-13,14-dihydro-17-((3-trifluormetyl)fenyl)-17-trinor-PGD

Príklad 13

Glycerylester 11-oximyl-13,14-dihydro-l 7-(2-metylfenyl)-17-trinor-PGDi

Príklad 14

11-Oximyl-13,14-dihydro-17-(3-metylfenyl)-17-trinor-PGDi

Príklad 15

-Oximyl-13,14-dihydro-17-feny I-17-trinor-PGDi

OH

.oh

-Oximyl-13,14-dihydro-18-(2-fluorfenyl)-18-dinor-PGDi

Príklad 16

Príklad 17

-oximyl-13,14-dihydro-18-(2-furanyl)-18-dinor-PGDi

Príklad 18

-Oximyl-13,14-dihydro-17-(3-furanyl)-17-trinor-PGDi

-Oximyl-13,14-17-(3-bromfenyl)-17-trinor-PGDi

Príklad 20

-Metoximyl-13,14-d ihyd ro-17-fenyl-trinor-PGD!

Príklad 21

11-Metoximyl-13,14-dihydro-18-(2-fluorfenyl)-18-dinor-PGDi

Príklad 22

1-Metoximyl-13₁14-dihydro-17(3,5-difluorfenyl)-17-trinor-PGDi

9

11-terc Butoximyl-13,14-dihydro-17-(3-fluorfenyl)-17-trinor-PGDi

Príklad 24

Príklad 25

11-Oximyl-16,16-dimetyl-PGD2

16,16-Dimetyl-PGD2 (dostupný od Cayman Chemical Co.) sa podrobí reakcii s hydroxylaminom a octanom sodným (1:9) v zmesi p-dioxan:voda:metanol (1:1:3) počas noci. Nasleduje HPLC. Získa sa 11-oximyl-16,16-dimetyl-PGD2.

Príklad 26 až 31

Príklady 26 až 31 sa vyrábajú v podstate rovnakým spôíSliŕrn ako je popísané v príklade 25, ale zamenia sa príslušné východiskové materiály. Zručný odborník môže zmeniť teplotu, tlak, atmosféru, rozpúšťadlo alebo poradie reakcií, ak je to potrebné Ďalej potom môže zručný odborník použiť chrániace skupiny na blokovanie vedľajších reakcií alebo zvýšenia výťažku, ak je to vhodné. Všetky tieto modifikácie môžu byť ľahko uskutočnené zručným odborníkom z oblasti techniky organickej chémie a sú z toho dôvodu v rozsahu tohto vynálezu.

Príklad 26

1-Oximyl-15R-metyl-PGD₂

Príklad 27

1-Oximyl-15S-metyl-PGD₂

Príklad 28

11-Oximyl-PGD!

Príklad 29 f

-Oximyl-17-fenyl-17-trinor-PGD₂

Príklad 30

11-oximyl-PGDralkohol

Príklad 31

11-Oximyl-20-dihomo-PGD₂

Príklad 32

-Oximyl-17-(o-flurofenyl)-17-trinor-PGD₂

OH

OH

32c

11-o-Brombenzyloxy-17-(o-fluorfenyl)-17-trinor-PGF₂a (zlúčenina vzorca 11 z príkladu 1) sa rozpusti v benzéne a pridajú sa 2,0 ekv. tri-butylcínhydridu. Nasleduje pridanie 0,1 ekv AIBN. Roztok sa varí počas noci pod spätným chladičom, potom sa zahustí a chromatografuje sa. Získa sa tak zlúčenina vzorca S32b. Tento ketón sa podrobí štandardným hydroxylačným podmienkam z príkladu 25. Získa sa zlúčenina vzorca S32c, 11-oximyl-17-(o-fluorfenyl)-17-trinor-PGD₂.

Príklady 33 až 34

Príklady 33 až 34 sa vyrábajú v podstate rovnakým spôsobom ako je popísané v príklade 32, ale nahradia sa príslušnými východiskovými materiálmi. Zručný odborník môže zmeniť teplotu, tlak, atmosféru, rozpúšťadlo alebo poradie reakcií, ak je to potrebné. Ďalej potom môže zručný odborník použiť chrániace skupiny na blokovanie vedľajších reakcií alebo zvýšenie výťažku, ak je to výhodné. Všetky tieto modifikácie môžu byť ľahko uskutočnené zručným odborníkom z oblasti organickej chémie a z toho dôvodu sú v rozsahu tohto vynálezu.

Príklad 33

-Oximyl-18-fenyl-18-dinor-PGD₂

OH

H h

Príklad 34

-Oximyl-17-fenyí-17-trinor-1 -tetrazolyl-PGD₂ .OH

OH

3

Príklad 35

-Hydroxylamino-17-fenyl-17-trinor-1 -tetrazolyl-PGF_2a

OH

H

NaCNBHj

NaCNBHj

OH

H

N

HOAc/THF KN

Do 500ml banky s guľatým dnom sa pridá 11-oximyl-17-fenyl-17-trinor-1tetrazolyl-PGD₂ (príklad 34) a 1,5 ekv. kyanhydridoboritanu sodného v zmesi kyseliny octovej s tetrahydrofuránom v pomere 1:1. Reakcia sa sleduje TLC. Po úplnom spotrebovaní východiskového materiálu sa reakcia zriedi vodou a vyčerpávajúcim spôsobom sa extrahuje etylacetátom. Získa sa hydroxylamín.

Príklady 36 až 40

Príklady 36 až 40 sa vyrábajú v podstate rovnakým spôsobom ako je popísaný v príklade 35, ale zamenia sa príslušné východiskové materiály. Zručný odborník môže zmeniť teplotu, tlak, atmosféru, rozpúšťadlo alebo poradie reakcií, ak je to potrebné. Ďalej potom môže zručný odborník použiť chrániace skupiny na blokovanie vedľajších reakcií alebo zvýšenie výťažku, ak je to vhodné. Všetky tieto modifikácie môžu byť ľahko uskutočnené zručným odborníkom z oblasti techniky organickej chémie a sú z toho dôvodu v rozsahu tohto vynálezu.

Príklad 36

-Hydroxylamino-17-fenyl-17-trinor-PGF_2a .OH

HN ^OH /~\\

Príklad 37

-Hydroxylamino-15R-metyl-PGF_2a

Príklad 38

11-Metoxyamino-13,14-dihydro-17-(3,5-difluorfenyl)-17-trinor-PGFia

Príklad 39

11-hydroxylamino-13,14-dihydro-17-(3-furanyl)-17-trinor-PGFi_a

Príklad 40

Metylester 11-hydroxylamino-13,14-dihydro-17-((3-trifluormetyl)fenyl)-17-trinor-PGFi_a

Príklad 41

Metylester 11 -oximyl-15-metyl-17-o-fluorfenyl-17-trinor-PGD2

Zlúčenina vzorca 1k z príkladu 1 sa rozpustí v suchom THF. Pridajú sa 1,2 ekv. TBDMSOTf a 1,5 ekv. 2,6-lutidínu. Štandardné spracovanie poskytne TBDMSchránenú verziu zlúčeniny vzorca 1k, ktorá sa rozpustí v THF. Pridanie metylceritného nukleofilu (1,5 ekv.)(napríklad nukleofilná adícia vyvolaná chloridom ceritým pozri : T. Imamoto a spol:“ Carbon-Carbon Bond Forming Reactions Using Cerium Metal or Organocerium (III) Reagents“, J. Org. Chem. 1984, 49 , 3904 až 3912, T. Imamato a spol:“ Reactions of Carbonyl Compounds Grignard Reagents in the Presence of Cerium Chloride“, J. Amer. Chem. Soc., 1989, 111, 4392 až 4398, a citácie tam uvedené) poskytuje produkt vzorca S41c, ktorý sa po vyčistení rozpustí v kvapalnom amoniaku. Pridá sa dostatočné množstvo kovového lítia, aby sa odstránilo chránenie benzyléterom. Po vyčistení sa zlúčenina vzorca S41c skondenzuje s hydroxylaminom tak, ako je to popísané v príklade 1. Odstránením chránenia sa získa titulná zlúčenina vzorca S41d.

Príklady 42 až 43

Príklady 42 až 43 postupujú v podstate podľa rovnakého spôsobu ako je popísané v príklade 41, ale s náhradou príslušnými východiskovými materiálmi. Zručný odborník môže zmeniť teplotu, tlak, atmosféru, rozpúšťadlo alebo poradie reakcií tak, ako je potrebné. Ďalej potom môže zručný odborník použiť chrániace skupiny na odblokovanie vedľajších reakcií alebo zvýšenie výťažkov, ak je vhodné. Všetky tieto modifikácie môžu byť ľahko uskutočnené zručným odborníkom z oblasti techniky organickej chémie a preto sú v rozsahu tohto vynálezu.

Príklad 42

-Oximyl-15-etyl. 18-fenyl-dinor-PGD_2a

OH ,OH

Príklad 43

3-Oxo-H-oximyl-13,14-dihydro-15-metyl-17-fenyl-trinor-PGD₂

OH .OH

Príklad 44

3-Oxo-11 -hydroxylamino-13,14-d ihyd ro-15-metyl-17-trinor-PGF_2a

Do 50ml banky s guľatým dnom sa vloží 3-oxo-11-oximyl-13,14-dihydro-15metyl-17-fenyl-17-trinor-PGD2 (príklad 43) a 1,5 ekv. kyanhydridoboritanu sodného v zmesi kyseliny octovej a tetrahydrofuránu (1:1). Reakcia sa sleduje TLC. Po úplnom spotrebovaní východiskového materiálu sa reakčná zmes zriedi vodou, pH sa upraví na 3,0 a produkt sa vyčerpávajúcim spôsobnom extrahuje etylacetátom. Získa sa titulný hydroxylamín obsahujúci PGF analóg.

Príklad 45

Metylester 11 -oximyl-15-metyl-15-deoxy-15-metylamino-17-(2-f I uorfeny I)-17-trinorPGD₂

Zlúčenina vzorca 1k z príkladu 1 sa rozpustí v suchom tetrahydrofuráne a pridá sa 1,2 ekv. TBDMSTf a 1,5 ekv. 2,6-lutidinu. Štandardné spracovanie poskytne TBDMS-chránenú verziu zlúčeniny vzorca 1 k, ktorá sa rozpustí v THF a skondenzuje sa s metylamínom za vzniku imínu ako medziproduktu. Pridanie metylceritého nukleofilu (1,5 ekv.)(napríklad nukleofilná adícia vyvolaná chloridom ceritým pozri: T. Imamoto a spol.: „Carbon-Carbon Bond Forming Reactions Using Cerium Metal or Organocerium (lll) Reagents“, J.Org. Chem. 1984,49,3904 až 3912, T. Imamato a spol. : „Reactions of Carbonyl Compounds with Grignard Reagents in the Presence of Cerium Chloride). J. Amer. Chem. Soc, 1989 , 111,4392 až 4398, a citácie tam uvedené) poskytuje produkt vzorca S45b, ktorý sa po vyčistení rozpustí v THF. Pridá sa dostatočné množstvo tributylcínhydridu, aby sa uskutočnilo oxidatívne odstránenie benzyléteru. Po vyčistení sa zlúčenina vzorca S45c skondenzuje s hydroxylamínom tak, ako je opísané v príklade 1. Odstránením sa získa titulná zlúčenina vzorca S45d.

Príklad 46

Metylester 11 -hydroxylamino-15-metyl-15-deoxy-15-metylamino-17-(2-fluorfenyl)-17trinor-PGF₂a

Do 50ml banky s guľatým dnom sa vloží metylester 11 -oximyl-15-metyl-15deoxy-15-metylamino-17-o-fluorfenyl-17-trinor-PGD₂ (príklad 45) a 1,5 ekv. kyanhydridoboritanu sodného v zmesi kyseliny octovej a tetrahydrofuránu (1:1). Reakcia sa sleduje TLC. Po úplnom spotrebovaní východiskového materiálu sa reakčná zmes zriedi vodou a produkt sa vyčerpávajúcim spôsobom extrahuje etylacetátom. Získa sa titulný PGF analóg obsahujúci hydroxylamín

Príklad 47

-Oximyl-13,14-dihydro-17-((3-triflourmetyl)fenyl)-17-trinor-PGDi-1 -hydroxamová kyselina

Do plameňom vysušenej 25ml banky s guľatým a s magnetickým miešačom sa umiestni metylester 11-oximyl-13,14dihydro-17-((3-trifluormetyl)fenyl)-17-trinorPGDi (príklad 12)(1,0 ekv.) v metanole. Do tohto roztoku sa pridá hydroxylamín v metanole (1,25 ekv.). Roztok sa mieša 18 hodín. Tento roztok sa potom spracuje s 1N kyselinou chlorovodíkovou a trikrát sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa premyje nasýteným vodným chloridom sodným, vysuší sa nad bezvodým síranom horečnatým a pri zníženom tlaku sa zahustí. Zostatok sa vyčistí chromatografiou. Získa sa 11-oximyl-13,14-dihydro-17-((3-trifluormetyl)fenyl-17-trinor-PGDi-1hydroxamová kyselina.

Príklad 48

-Oximyl-17-fenyl-17-trinor-PGD2-1 -N-metansulfonamid

Príklad 48 sa uskutoční v podstate podľa rovnakého spôsobu ako je popísané v príklade 47, ale sa nahradia príslušné východiskové materiály. Zručný odborník môže zmeniť teplou, tlak, atmosféru, rozpúšťadlo alebo poradie reakcií, ako je potrebné. Ďalej potom môže zručný odborník použiť chrániace skupiny na blokovanie vedľajších reakcii alebo na zvýšenie výťažkov, ak je to vhodné. Všetky tieto modifikácie môžu byť ľahko uskutočnené zručným odborníkom z oblasti techniky organickej chémie a sú preto v rozsahu tohto vynálezu.

Prostriedky

Prostriedky podľa predloženého vynálezu obsahujú bezpečné a účinné množstvo zlúčenín podľa vynálezu a farmaceutický prijateľný nosič. Pojem „bezpečné a účinné množstvo, ako sa tu používa, znamená také množstvo zlúčeniny, ktoré je dostatočné na významné indukovanie pozitívnej modifikácie podmienok, ktoré sú ošetrené, ale dostatočne nízke preto, aby sa zabránilo vedľajším účinkom (pri odôvodnenom pomere priaznivej vlastnosti/riziko) v rámci rozumného lekárskeho posúdenia. Bezpečné a účinné množstvo zlúčeniny bude rôzne, podľa príslušného stavu, ktorý je ošetrovaný, podľa veku a fyzického stavu pacienta, ktorý je liečený, podľa intenzity stavu, podľa trvania ošetrenia, podľa povahy ošetrenia, podľa povahy súčasne prebiehajúceho liečenia, podľa príslušného používaného farmaceutický prijateľného nosiča, podľa faktorov, ktoré sú známe a podľa praxe ošetrujúceho lekára

Okrem zlúčeniny obsahujú prostriedky podľa predloženého vynálezu farmaceutický prijateľný nosič. Pojem „farmaceutický prijateľný nosič“, ako sa tu používa, znamená jedno alebo viac zlučiteľných pevných alebo kvapalných plniacich riedidiel alebo látok na tvorbu toboliek, ktoré sú vhodné na podávanie subjektu. Pojem „zlučiteľný“, ako je tu používaný, znamená, že zložky prostriedkov sú schopné sa miešať so zlúčeninou a s každou ďalšou zložkou takým spôsobom, že neexistuje interakcia, ktorá by podstatne znižovala farmaceutickú účinnosť prostriedku v situáciách obvyklého používania. Farmaceutický prijateľný nosič musí mať však dostatočne vysokú čistotu a dostatočne nízku toxicitu, aby bol vhodný na podávanie subjektu, ktorý má byť liečený.

Niektoré príklady látok, ktoré môžu slúžiť ako farmaceutický prijateľné nosiče alebo zložky sú cukry, ako je laktóza, glukóza a sacharóza, škroby, ako je kukuričný škrob a zemiakový škrob, celulóza a jej deriváty, ako je sodná soľ karboxymetylcelulózy, etylcelulóza a acetát celulózy, práškový tragant, slad, želatína, pevné mazivá, ako je kyselina stearová a stearát horečnatý, síran vápenatý, rastlinné oleje, ako podzemnicový olej, bavlníkový olej, sezamový olej, olivový olej, kukuričný olej a kakaové maslo, polyoly, ako je propylénglykol, glycerín, sorbitoí, manitol a polyetylénglykol, kyselina alginová, emulgačné činidlá, ako sú Tweeny® , zmáčacie činidlá, ako je laurylsulfát sodný, farbiace činidlá, ochuťovacie činidlá, excipiens, tabletujúce činidlá, stabilizačné činidlá, antioxidačné činidlá, ochranné činidlá, apyrogénna voda, izotonický soľný roztok a fosforečné pufrovacie roztoky.

Výber farmaceutický prijateľného nosiča, ktorý sa má používať spolu so zlúčeninou, je v podstate daný spôsobom, ktorým sa táto zlúčenina má podávať. Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa môžu podávať systémovo. Medzi cesty podávania patria transdermálne, orálne, parenterálne vrátane subkutánnych alebo intravenóznych injekcii, miestne a/alebo intranazálne.

Príslušné množstvo zlúčeniny, ktorá sa používa, sa môže stanoviť rutinnými pokusmi na zvieracích modeloch. Medzi tieto modely patria, ale bez obmedzenia na ne, neporušené krysie modely alebo krysie modely s odstránenými vaječníkmi, fretky, psy a modely primátov okrem človeka rovnako ako nepoužívané modely.

Medzi výhodné jednotkové dávkové formy pre injekcie patria sterilné roztoky vody, fyziologický soľný roztok alebo ich zmesi. Hodnota pH uvedených roztokov by mala byť upravená na 7,4. Medzi vhodné nosiče pre injekciu alebo chirurgické implantáty patria hydrogély, zariadenia s regulovaným alebo trvalým uvoľňovaním, polymliečna kyselina a kolagénové matrice.

Medzi farmaceutický prijateľné nosiče na miestne podávanie patria nosiče, ktoré sa hodia na použitie v lotiónoch, krémoch, géloch a podobných. Ak sa má zlúčenina podávať perorálne, výhodnou jednotkovou dávkovou formou je tableta, tobolka a podobne. Farmaceutický prijateľné nosiče vhodné na výrobu jednotkových dávkových foriem pre orálne podávanie sú v oblasti techniky veľmi dobre známe. Ich výber závisí od sekundárnych úvah, ako je chuť, cena a stabilita, ktoré nie sú rozhodujúce pre ciele predloženého vynálezu a môžu byť bez ťažkosti vyrobené odborníkmi z oblasti techniky.

Spôsoby použitia

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú užitočné na liečenie mnohých lekárskych porúch, medzi ktoré patria napríklad očné poruchy, hypertenzia, regulácia pôrodnosti, nazálne hromadenie, neurogénne poruchy žlčníka, gastrointestinálne poruchy, dermatologické poruchy a osteoporóza.

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú užitočné na zvýšenie 1) objemu kostí a trabekulárnho čísla tvorbou nových trabekúl, 2) hmotnosti kostí, pričom sa udržuje normalizovaná rýchlosť obmeny kostí, a/alebo 3) tvorby endosteálneho povrchu bez odstránenia kosti z existujúceho kortexu. Tieto zlúčeniny sú teda užitočné na liečenie alebo prevenciu porúch kostí.

Výhodnými cestami podávania pri liečení porúch kostí sú transdermálne a intranazálne cesty.

Rozmedzie dávok zlúčeniny pri systémovom podávaní je od 0,01 do ΙΟΟΟμ/kg telesnej hmotnosti, s výhodou od 0,1 do ΙΟΟμ/kg telesnej hmotnosti, najvýhodnejšie od 1 do 50 μ/kg telesnej hmotnosti za deň. Transdermálne dávkovanie bude navrhnuté tak, aby sa dosiahlo podobných hladín v sére alebo plazme, na základe spôsobov známych odborníkom z oblasti farmakokinetiky a prípravy transdermálnych prípravkov. Hladiny v plazme pri systémovom podávaní by mali byť v rozmedzí od 0,01 do 100 nanogramov/ml, výhodnejšie od 0,05 do 50 ng/ml, najvýhodnejšie od 0,1 do 10 ng/ml. Aj keď tieto dávkovania sú vztiahnuté na dennú dávku podávania, na výpočet klinických požiadaviek je možné použiť taktiež týždenné alebo mesačné akumulované dávky.

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú užitočné taktiež na zníženie vnútroočného tlaku. Tieto zlúčeniny sú tiež užitočné pri liečení glaukómu. Výhodnou cestou podávania pri liečení glaukómu je miestne podávanie.

Nasledujúce neobmedzujúce príklady ilustrujú predmet vynálezu. Nasledujúce príklady prostriedkov a spôsobov neobmedzujú tento vynález, ale poskytujú návod pre zručného odborníka na prípravu a použitie zlúčenín, prostriedkov a spôsobov podľa vynálezu. V každom prípade je možné nižšie uvedenú zlúčeninu v príkladoch nahradiť inou zlúčeninou podľa vynálezu s podobnými výsledkami. Zručný odborník ocení, že príklady poskytujú návod a môžu byť menené podľa stavu, ktorý sa lieči a podľa pacienta.

Príklad A

Farmaceutické prostriedky vo forme tabliet sa vyrábajú konvenčnými spôsobmi, ako je miešanie a priame zhutňovanie, s nasledujúcim zložením :

Zložka množstvo(mg/tabletu) zlúčenina z príkladu 1 5 mikrokryštalická celulóza 100 sodná soľ glykolátu škrobu 30 stearát horečnatý 3

Ak sa podáva orálne raz denne, vyššie uvedený prostriedok podstatne zvyšuje objem kostí u pacienta trpiaceho osteoporózou.

Príklad B

Farmaceutické prostriedky vo forme kvapaliny sa vyrábajú konvenčnými spôsobmi v nasledujúcom zložení:

Zložka množstvo zlúčenina z príkladu 32 1 mg fosforečnanom pufrovaný soľný roztok 10 ml metylparabén 0,005 ml

Ak sa 1,0 ml vyššie uvedeného prostriedku podáva subkutánne raz denne, vyššie uvedený prostriedok podstatne zvyšuje objem kosti u pacienta trpiaceho osteoporózou.

Príklad C

Miestny farmaceutický prostriedok na zníženie vnútroočného tlaku sa vyrába konvenčnými spôsobmi v nasledujúcom zložení:

Zložka	množstvo (% hmotn.)
zlúčenina z príkladu 1	0,004
dextran 70	0,1
hydroxypropylmetylcelulóza	0,3
chlorid sodný	0,77
chlorid draselný	0,12
dvojsodná soľ EDTA (edetát dvojsodný)	0,05
benzalkóniumchlorid	0,01
HCI a/alebo NaOH	pH 7,2 až 7,5
vyčistená voda	q.s. do 100%

Aj keď sú tu opísané zvláštne alternatívy predloženého vynálezu, odborníkovi z oblasti techniky bude zrejmé, že je možné urobiť rôzne zmeny a modifikácie tu opísaných prostriedkov bez toho aby pritom došlo k odchýleniu od ducha a rozsahu vynálezu. Tento popis je myslený tak, že zahrňuje, v pripojených nárokoch, všetky takéto modifikácie, ktoré sú v rozsahu tohto vynálezu.

Claims (9)

1. C11 - Oximylová a hydroxylaminová prostaglandínová zlúčenina všeobecného vzorca v ktorom

a) R¹ znamená skupinu COOH, C(O)NHOH, CO2R⁷, CH2OH, S(O)₂R⁷, C(O)NHR⁷, C(O)NHS(O)₂R⁷ alebo tetrazol, v ktorých R⁷ znamená alkyl, heteroalkyl, monocyklický karbocyklický alifatický kruh, monocyklický heterocyklický alifatický kruh, monocyklický aromatický kruh alebo monocyklický heteroaromatický kruh,

b) W znamená atóm kyslíka, skupinu NH, atóm síry, skupinu S(O), S(O)₂ alebo (CH₂)_m, kde m znamená číslo od 0 do 3,

c) R² znamená atóm vodíka a R³ znamená atóm vodíka alebo nižší alkyl alebo R² a R³ spoločne tvoria kovalentnú väzbu,

d) R⁴ znamená atóm vodíka, alkyl, heteroalkyl, monocyklický karbocyklický alifatický kruh, monocyklický heterocyklický alifatický kruh, monocyklický aromatický kruh alebo monocyklický heteroaromatický kruh s tým, že ak R⁵ a R⁶ znamená atóm vodíka, R⁴ neznamená metyl,

e) každý R⁵ je nezávisle vybraný zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, metylu a etylu,

f) X znamená skupinu NHR⁸ alebo OR⁸, pričom R⁸ je nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, acylu, alkylu, heteroalkylu, monocyklického karbocyklického alifatického kruhu, monocyklického heterocyklického alifatického kruhu, monocyklického aromatického kruhu a monocyklického heteroaromatického kruhu,

4 6

g) každý R⁶ je nezávisle vybraný zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, metylu, etylu, skupiny OR⁸ a skupiny NHR⁸

h) Z znamená atóm vodíka, metyl, monocyklický karbocyklický alifatický kruh, monocyklický heterocyklický alifatický kruh, monocyklický aromatický kruh, bicyklický karbocyklický alifatický kruh, bicyklický heterocyklický alifatický kruh, bicyklický aromatický kruh alebo bicyklický heteroaromatický kruh,

i) a a b sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z jednoduchej väzby, cis dvojitej väzby a trans dvojitej väzby,

j) p znamená číslo od 0 do 6, a akýkoľvek optický izomér, diastereomér, enantiomér vyššie uvedenej štruktúry alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, biologicky hydrolyzovateľný amid, ester alebo imid.

2. C11-Oximylová a hydroxylaminová prostaglandínová zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej R¹ znamená skupinu COOH, C(O)NHOH, CO2R⁷, C(O)NHS(O)2R⁷ alebo tetrazol.

3. C-11-Oximylová a hydroxylaminová prostaglandínová zlúčenina podľa nároku 1 alebo 2, v ktorej R⁴ a R⁵ znamená atóm vodíka a X znamená skupinu OH.

4. C11-Oximylová a hydroxylamiínová prostaglandínová zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov 1 až 3, v ktorej p znamená číslo 2 a Z znamená monocyklický aromatický kruh alebo monocyklický heteroaromatický kruh.

5. C11-Oximylová a hydroxylaminová prostaglandínová zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov 1 až 4, v ktorých W znamená skupinu (CH₂)i.

6. C11-Oximylová a hydroxylaminová prostaglandínová zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov 1 až 5, v ktorých a znamená cis dvojitú väzbu a b znamená trans dvojitú väzbu.

4Ί

1. C11-Oximylová a hydroxylamínová prostaglandínová zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov 1 až 6, v ktorých p znarhená číslo 2 a Z znamená fenyl.

8. Použitie C11-oximylovej a hydroxylamínovej prostaglandinovej zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7 na výrobu liečiva na liečenie poruchy kostí u ľudí alebo iných cicavcov.

9. Použitie C11-oximylovej a hydroxylamínovej prostaglandinovej zlúčeniny podľa nároku 8, v ktorých porucha kostí znamená osteoporózu.

10. Použitie C11-oximylovej a hydroxylamínovej prostaglandinovej zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov 1 až 9 na výrobu liečiva na liečenie glaukómu u ľudí a ďalších cicavcov.