PT87953B - Processo para a preparacao de pentadienamidas e de composicoes farmaceuticas que as contem - Google Patents

Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE PENTADIENAMIDAS E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE AS CONTEM

MEMÕRIA DESCRITIVA

A presente invenção diz respeito a compostos de fórmula geral

na qual

Y representa um átomo de oxigénio ou de enxofre;

A representa um grupo parafenileno ou um grupo de fórmula geral * -(CH?)_π~(X)_m-(CH?)_χ - na qual X representa um átomo de oxigé nio ou de enxofre ou um grupo -CH=CH-; n e r representam, cada um, independentemente, zero ou um número inteiro de 1 a 3; m re presenta zero ou o número inteiro 1;

s representa zero ou o número inteiro 1, com a condição de n + s re presentarem pelo menos 2 quando m representar 1;

Ry e R? representam, cada um, independentemente, um átomo de hidroge^nio, um grupo alquilo inferior, cicloalquilo inferior, alceni2

- . / lo inferior ou arilo ou um grupo heteroaromatico biciclico ou Ye-·· teroaromático monocíclico penta- ou hexagonal comportando um ou dois heteroátomos escolhidos entre átomos de oxigénio, azoto ou de enxofre e , como substituinte, um átomo de halogéneo ou um gru po alquilo inferior ou arilo e representado pelo símbolo Het;

, í?4 e Rg representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior ou arilo;

Rg e Ry representam , cada um, independentemente, um átomo de hidrq génio ou um grupo alquilo inferior;

Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, cicloalquilo inferior, arilo ou um grupo de fórmula geral Het-alquilo inferior na qual Het tem o significado definido antes; e o asterisco * representa o ponto de ligaçao;

e aos seus enantiómeros ou misturas racéraicas quando Rg e Ry sao d/ ferentes, aos seus isómeros geométricos quando eRysao diferentes e aos seus sais de adiçao de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

Os compostos de fórmula geral I exibem actividade como antagonistas do factor activador das plaquetas (FAP) e sao, por isso, úteis nas doenças caracterizadas por um excesso de factor activador das plaquetas ou para prevenir e tratar doenças cardiovasculares, pulmonares, imunológicas, inflamatórias ou dermatológicas, situações de choque ou de rejeição de transplantes.

Os objectivos da presente invenção sao os compostos de fórmula geral I citados antes per se oU como substâncias activas sob o ponto

de vista terapêutico, ura processo para a sua preparaçao, composiçoes farmacêutica que os contêm e a sua preparaçao, a utilização destes compostos no controlo ou prevenção de doenças e a sua utilização na preparaçao de composiçoes farmacêuticas.

A expressão alquilo inferior significa um hidrocarboneto saturado de cadeia linear ou ramificada comportando 1 a 7 átomos de carbono como, por exemplo, um grupo metilo, etilo , propilo, isopropilo, butilo, butilo terciário, neopentilo, pentilo, hexilo, heptilo ou outros si_ milares. A expressão cicloalquilo inferior diz respeito a um gru po alquilo cíclico de 3 a 6 átomos de carbono como, por exemplo, o grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo ou outros similares, A expressão alcoxi inferior significa um grupo éter alquílico em que o grupo alquílico tem o significado definido antes como, por exemplo, um grupo metoxi, etoxi, propoxi, pentoxi, ou outros similares, A expressão alcenilo inferior diz respeito a um hidrocarboneto insaturado de cadeia linear ou ramificada cora portando 3 a 7 átomos de carbono como por exemplo um grupo propen_i lo ou outro similar.

termo halogéneo significa um átomo de bromo, cloro, flúor ou iodo. 0 termo arilo significa, de preferência, um grupo naftalenilo ou fenilo comportando eventualmente 1, 2 ou 3 substituintes escolhi^ dos entre átomos de halogéneo ou grupos trifluorometilo, alquilo iri ferior, fenilo, alcoxi inferior ou nitro.

termo Het representa um radical hetoroaromático monocíclico pe£ ta- ou hexagonal ou um grupo heteroaromático dicíclico comportando 1 ou 2 hetoroátomos escolhidos entre átomos de azoto, oxigénio ou enxofre cujo radical pode comportar um substituinte escolhido entre um átomo de halogeneo, um grupo alquilo inferior ou fenilo como', por exemplo, um grupo piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, iml dazolilo, indolilo, benzimidazolilo, tienilo, furilo, pirimidinilo, oxazolilo ou outros similares.

Os compostos de fórmula geral I existem sob a forma de isómeros geométri cós CIS ou Z e trans ou E ou das suas misturas, Mais especificameji te, os isómeros geométricos podem caracterizar-se pelas seguintes fórmulas gerais:

Além do mais, os isómeros E e Z, ferentes incluem enantiómeros de quando os símbolos R6 e R7 sao difórmulas gerais:

5.

Ie

Isómero £R-(E)J com a configuração R;

C — N — (C’,s-*A-Hei

II I

Y Rj

Isómero £S-(ZÍ] com a configuração S e

R_e R7

R,

R.

Y -v _; ¹¹ ' · C-N-(C)_S- AI r<

Het

Ig

Isómero £S-(E)J cora a configuração S

6.

A presente invenção engloba todos os isómeros possíveis e as misturas.

Um grupo preferido de compostos de fórmula geral I inclui os compo_s tos em que os símbolos R^. e R^ representam, cada um, independentemente, um grupo alquilo inferior ou arilo , R , R e R representam,

4 8 cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, Rg e representam, cada um, um átomo de hidrog/ nio, Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior ou cicloalquilo inferior, *A representa um grupo de fórmula geral *-(CH ). -(X) -(CH ) n + r representa um número inteiro com ζ n m z r preendido entre 2 e 6 , m representa 0, Het representa um núcleo he_ teroaromático monocíclico penta- ou hexagonal comportando 1 ou 2 he teroátomos escolhidos entre átomos de azoto, oxigénio ou enxofre, Y representa um átomo de oxigénio ou de enxofre e s representa o núm-e ro inteiro 1.

Ura grupo mais preferido de compostos de fórmula geral I inclui os compostos em que R·^ representa um grupo alquilo inferior ou arilo, R2 representa um grupo arilo, Rg , R^ e Rg representam, cada ura, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, *A representa um grupo de fórmula geral *-( CH _z - ( X , (CHg-)^ representa 0 número inteiro 3, m representa 0, Het representa um gr_u po piridinilo ou pirimidinilo comportando eventualmente como substituinte um grupo alquilo inferior , Rg e R? representam, cada um, um átom'o de hidrogénio, Rg representa um átomo de hidrogénio ou um gru po alquilo inferior ou ciclopropilo, Y representa um átomo de oxigénio e s representa o numero inteiro 1.

Um grupo ainda mais preferido de compostos de fórmula geral I inclui

7.

i Κω os compostos em que representa um grupo butilo, pentilo, hexiEo ou fenilo comportando até 3 substituintes escolhidos entre átomos de halogéneo ou grupos alcoxi inferior, R ₃ representa um grupo feni. lo, comportando até 3 substituintes escolhidos entre átomos de halo, géneo e grupos alcoxi inferior, R^, R^, Rg, Ry e Rg representam, ca da um) um átomo de hidorgénio e Het representa um grupo 3-piridini. lo ou 2-metil-3-piridinilo.

Os compostos preferidos, de acordo com a presente invençao^sao:

£r - (Ε , E) J-5-(4-met oxi fenil )-N-j~l-metil-4-(3-piridinil)-butil J - 2,4decadienamida;

[R,S-(E,E)J-5-(4-metoxifenil)-N-£l-metil-4-(2-metil-3-piridinil)butilj - 2,4-decadienaraida;

(Ε )-5,5-bis (3-met oxi f enil )-N- [4- (3-piridinil)-butil]-2,4-pentadien£ mida;

(E)-5,5-bis(3-fluorofenil)-N- [4-(3-piridinil)-butilJ-2,4-pentanienamida;

QR-(E,E)J-5-(4-metoxifenil)-N- [I-metil-4-(3-piridinil)-butil})-2,4-nonadienamida; e £r-(E) -N- Ql-etil-4-(3-piridinil)-butil J-5ⁱ;5-bis(4-metoxifenil)-2,4-pentadienamida.

Exemplos de compostos de fórmula geral I de acordo com a pre^ sente invenção:

(E)-5,5-bis(metoxifenil)-N- ^4-(2,6-diraetil-3-piridinil)-butilJ -2,4-pentadienamida;

8.

/

QR-(Ε , E) J -N- £.4-(2,6-diraetil-3-piridinil )-butil 3 5-(4-metoxife - nil)-2,4-decadienamida;

£’R-(E,E)J-5-(4-metoxifenil)-N- £l-metil-4-(4-metil-3-piridinil)-butilJ-2,4-decadienamida;:

fR-(E) J-5,5-bis(4-metoxifenil)-N-£l-metil-4-(4-metil-3-piridinil)-butilj -2,4-pentadienamida;

(R-(E,E) J-5-(4-raetoxifenil)-N- Cl-metil-4-(4-raetil-3-piridinil)-butil J-2,4-nonadienamida;

£R - ( Ε , E )J -5-( 4-metoxif enil )-N- Q-me ti 1-4-C 6-(l-metiletil)-3-piridinilj -butil J-2,4-undecadienamida;

£R-(E,E)J -5-(4-metoxifenil)-N-£ l-metil-4-£ 6-(1-metiletil)-3-piridinilj-butil J-2,4-decadienamida;

{R-(E)J -5,5-bis ( 4-metoxif enil )-N- £l-metil-4- £ó-(1-metiletil)-3-piridinilj-butilj -2,4-pentadienamida;

(R-(E,E)J -5-(4-metoxifenil)-N- £l-metil-4-(5-metil-3-piridinil)-butil J-5-(3-piridinil)-2,4-pentadienamida;

£R-(E,E)J -5-(4-metoxifenil)-N- fl-metil-4-(5-metil-3-piridinil)-butilj -2,4-decadienamida;

[R-(E,E)J -5-(4-metoxifenil)-N- £l-raetil-4-(5-metil-3-piridinil)-butil J-2,4-nonadienamida;

(E,E)-5-(4-metoxifenil)-N- [^4-(3-piridinil)-fenil 3-2,4-undecadie^ namida;

(E,E)-5-(4-metoxifenil)-N- £.4-(3-piridinil)-fenil3 -2,4-nonadiena mida ;

(E,E)-5-(4-metoxifenil)-N- ]34-(3-piridinil)-fenil3 -2,4-decadienamida ;

9.

/_ ...

(E)-5,5-bis (3,4-d'imetoxifenil)-2,4-dimetil-N- Q-4-(3-piridinil)-bu2 til J-2,2-pentadienamida;

Q R-(E,E) J-5-(4-metoxifenil)-3-raetil-N-Q l-metil-4-(3-piridinil)-butil 2-2,4-decadienamida;

Q R-(E,E) 2-5-(4-metoxifenil)-4-metil-N-£ l-metil-4-(3-piridinil)-butil 2~2,4-decadienamida;

(E)-5,5-bis4(3,4-dimetoxifenil)-3-metil-N-2 4-( 3-piridinil )-butil 2 -2,4-pentadienamida;

R-(E,E) 2“5-(4-metoxifeni1)-2,4-dimeti1-N-2 l-metil-4-(3-piridinil )-butil 2~2,4-undecadienami^?da;

R-(E,E) 2-5-(4-metoxif enil)-4-metil-N- 2l^-me ti 1-4-( 3-piridinil )-butil2^-2,4-nonadienamida;

(E)-5,5-bis(3,4-dimetoxifenil)-4-metil-N-2 4-(3-piridinil)-butil 2 -2,4-pentadienamida;

R,( Ε , E ) 2^-5-(4-metoxifenil)-2,4-dimetil-N- 2i^-metil^_4-(3-piridinil)-butil 2-2,4-decadienamida;

R-(E,E) 2^-5-$3-metoxif enil )-4-metil-N- 2i^-metil-4-(3-piridinil )-butil 2^-2,4-uncecadienamida;

R-(E,E) 2-5-(4-metoxifenil)-4-fenil-N- 2l^-metil-4-(3-piridinil)-butil 2-2,4-decadienamida;

R-(E,E) 2-N-2l-®^etil-4- (3-piridinil)-butil 2~5,5-bis (2,3,4,-trimetóxifenil)-2;4-pentadienamida;

2R,(E,E) 21—N—2 l-metil-4-(3-piridinil )-butil 2^-5-( 3-1 ienil)-5-( 2,3 , 4-trimetoxifenil)-2,4-pentadienamida;

2R- ( Ε , E ) 21 -N- c l-inetil-4-(3-piridinil)-butil2-5-(2,3,4-trimetoxifenil)-2,4-nonadienaraida;

[R-(E,Ε) 3 -N- [Í-metil-4-(3-piridinil)-butil J -5-(2,3,4-trimetoxifenil)-2,4-decadienamida;

[]R-(E .) J -N- [Í-metil-4-( 3-pir idinil)-butil] -5,5-bis(3,4,5-trimetoxifenil)-2,4-pentadienamida;

[R-(E,E) J-N-Q l-metil-4-(3-piridinil)-butil 3~5-(3-piridinil)-5-(3,4,5-trimetoxifenil)-2,4-pentadienamida;

[R-(E,E) 3^-N- Ql-metil-4-(3-piridinil)-butil J-5-(3,4,5-trimetoxifenil)-2,4-decadienamida;

[R-E,E) 3^-5,5-bis-(3,5-dimetoxifenil)-N- Ql-metil-4-(3-piridinil)-butil J-2,4-pentadienamida;

£R-(E,E)J-5-(3,5-dimetoxifenil)-N- £l-metil-4-(3-piridinil)-butil J -2,4-nonadienamida;

[R-(E,E) 3-5-( 3,5-diraetoxif enil )-N- []l-me t i 1-4-( 3-pir idinil)-but i 1 3~ -2,4-decadienamida;

QR-( Er ) 3 “5.5-bis(2,3-dimetoxifenil)-N- | 'l-metil-4-(3-piridinil)-butil 3-2,4-pentadienamida;

£R-(E , E) 3^-5-(2,3-diraetoxifenil)-N-[l-metil-4-(3-piridinil)-butil 3 -2,4-undecadienamida;

Qr- (E). _7-5,5-bis(2,6-dimetoxifenil)-N-| l-metil-4-(3-piridinil)-butil 3~2,4-pentadienamida ;

(j?-(E,E) J -5-' (2,6-dimetoxifenil)-N-Q l-metil-4-(3-piridinil)-butil3“ -2,4-nonadienamida;

-2,4-decadienamida;

[R-(E,E) 3-5-(2,6-dimetoxifenil)-N- [l-meti1-4-(3-piridinil)-butil 3 ~

-2,4-undecadienamida;

[R-(Ε) 2]^-5,5-bis(2,4-dimetoxifenil)-N-0L-metil-4-(3-butil^-2,4-pentadienamida;

[R-(E,E) J-5-(2,4-dimetoxifenil)-N-Ql-metil-4-(3-piridinil)-butil J -2,4-nonadienamida;

[R-(E,E) J-5-(2,4-dimetoxifenil)-N- [j-metil-4-(3-piridinil)-butil 2-2,4-decadienamida;

QR-(E,E) J-5-( 2,4-dimetoxifenil )-N- £í-metil-4-(3-piridinil)-butil 2~5-(2-tienil)-2,4-pentadienamida;

ER-(E,E) J-5-(4-metoxinaftalen-2-il)-N-£ l-metil-4-(3-piridinil)-butil/]-2,4-nonadienaraida;

[R-(E,E) J-5-(4-metoxinaftalen-2-il)-5-(4-metoxifenil)-N- £ 1-metil-4-(3-piridinil)-butil -2,4-pentadienamida;

[R-(E,E)_;J-5-(6-metoxinaftalen-2-il)-N-E l-metil-4-(3-piridinil)-butil J-5-(3-piridinil)-2,4-pentadienamida;

£R-(E ,E) ^]-5-(6-me toxi na ftalen-2-il)-N-£ 1-me til-4-( 3-piridinil )-butil ^-2,4-nonadienamida;

[R-(E,E) J-5-(6-metoxinaftalen-2-il)-N-£ l-metil-4-(3-piridinil)-butil 3-2,4-decadienamida;

[R-(E,E)J-5-(7-metoxinaftalen-2-il)-N-Q l-metil-4-(3-piridinil)-butilJ-5-fenil-2,4-pentadienamida;

[JR-(E,E) J-5-( 7-me toxinaf talen-1-il )-N- Q 1-me ti 1-4-( 3-piridinil )-butil J-2,4-nonadienamida;

[R-(Ε,E) J-5-(4,7-dimetoxinaftalen-2-il)-N-£ l-metil-4-(3-piridinil)~ -butilJ-5-(2-tienil)-2,4-pentadien amida;

[R-(E,E) J-5-(7-metoxinaf talen-2-il)-N-£ l-metil-4-(3-piridinil)-butif]-2,4-decadienamida;

(~R-(E,E) J-5-( 7-metoxinaf talen-l-il)-N- £ 1-me til-4-( 3-piridinil) -butil J-2,4-undecadienaraida;

£r~(E,E) 2 - 5- ( 4,7-dimetoxinaftalen-2-il)-N-£ l-metil-4-(3-piridinil)-butil J-2,4-decadienamida;

QR-(E,E) ]]-5-(7-metoxinaftalen-2-il)-N-Q l-metil-4-(3-piridinil)-butil J-2,4-undecadienamida;

[R-(E,E) ]]-5-(7-metoxinaftalen-l-il)-N-Q l-raetil-4-( 3-piridinil )-butil J-2,4-decadienamida;

£R-(E,E) J-5-(4,7-dimetoxinaftalen-2-il)-N- [l-metil-4-(3-piridinil)-butil J-2,4-nonadienamida;

[R - ( Ε , E) 2-5,5-bis-(3,4-dimetoxifenil)-N-[ 4-(3-furil)-l-metilbutil 2~2,4-pentadienamida;

£R-(E,E).2^-5-(3,4-diraetoxifenil)-N-£ 4-(3-furil)-l-metilbutil J-5-fenil-2,4-pentadienamida;

βί-(Ε,Ε) 2-5-(3,4-dimetoxifenil)-N-£ 4-(3-furil)-l-metilbutil 2^-2,4-decadienamida;

^R-(E.E) 2^-5-(3,4-dimetoxifenil)-N-[ 4-(3-furil)-l-metilbutil'J-2,4-nonadienamida;

[R-(E,E) 2-5-(4-metoxifenil)-N-Q l-metil-4-(3-tienil)-butil 2^-2,4-decadienamida;

QR-(E) 2“5,5-bis(4-metoxifenil)-N- £l-metil-4-(3-tienil)-buti 1 2 -2,4-pentadienamida;

[R-(E,E) ]]-5-(4-metoxif enil)-N- Q l-metil-4-(3-tienil)-butil 2^-2,4-undecadienamida;

2R-(E)2-5,5-bis-(3-metoxifenil)-N-[] l-metil-4-(3-tienil)-butil 2 -2,4-pentadienamida;

13.

[R -(Ε) ]-5,5(3,4-dimetoxifenil)-N-£ 1-meti 1-4-(1,3-tiazol)-2-i1)γ

-butil 2-2,4-pentadienamida;

QR-(E,E) J-5-(3,4-dimetoxifenil)-N-|] 1-me til-4-(1,3-tiazol-2-il)-butil 2-2,4-nonadienamida;

Q?-(E,E) J-5-(3,4-dimetoxifenil)-N-£ l-metil-4-(l,3-tiazol-2-il)-butil J-2,4-decadienamida;

CR-(E.E) 2-5 -(4-metoxifenil)-N-£ l-metil-4-(5-piriraidinil)-butil 2~ -5-fenil-2'i'4-pentadienamida;

QR-(E )2 - 5,5-bis(3-metoxifenil)-N - £ l-metil-4-(5-pirimidinil)-butil J-2;4-pentadienamida;

[R-(E,E) 2-5- (4-metoxifenil)-N-£ 1-metil-4-(5-pirimidinil)-buti 1 2~ -2,4-decadienamida;

2R-(E,E) 2 “5-(4-metoxif enil )-N- |]l-metil-4-( 2-imidazolil )-butil 2~ -5-fenil-2,4-pentadienaraida;

[R-(E) 2-5,5-bis-(4-metoxifenil)-N- £ l-metil-4-(2-imidazolil)-butil 2-2,4-pentadienamida;

[R-(E,E) 2-5-(4-metoxifenil)-N- 2 l-metil-4-(2-iraidazolil)-butil 2~ -2,4-decadienaraida;

2R-(E) 2“5.5-bis(4-metoxifenil )-N- Q 1-meti1-4-(2H-pirro1-3-i1)butil 2~2,4-pentadienamida;

QR-(E) 2-5,5-bis(3-metoxifenil)-N- Q l-metil-4-(2H-pirrol-3-il)-butil 2-2,4-pentadienamida;

[R-(E,E) 2-5-(4-dimetoxifenil)-N- Q 1-metil-4-(2H-pirrol-3-il)-butil2^-2,4- decadienamida;

[R-(E,E) 2-5-(4-metoxifenil)-N- £ l-metil-4-(2H-pirrol-3-il)-butil2^-2,4-nonadienamida;

£ R-(E,E) J-5-(4-metoxifenil)-N-£ l-raetil-4-(2H-pirrol-3-il)-butil J-2,4-undecadienamida;

[R-(E,E) >5-(4-metoxifenil)-N-[ l-metil-4-(3-piradazinil)-butil J-2,4-nonadienamida;

[R-(E,E) 3-5-(4-metoxifenil)-N-£ l-metil-4-(3-piridazinil)-butil J-2,4-decadienamida;

R-(E,E) 3 -5-(4-metoxif enil)-N-Q l-metil-4-(3-piradazinil)-butil J-2-(tienil)-2,4-pentadienamida;

R-(E,E) J-5-( 4-metoxif enil )-N-£ l-metil-4-( 2H-cromen-3-il)-butil 21 -2,4-undecadienamida;

[ R-(E,E) 2J-5-( 3-clorof enil)-N- E l-metil-4-( 3-piridinil )-butil 2)-5-fenil-2,4-pentadienamida;

[ R-(E,E) J-5-( 3-clorof enil )-N-[2 l-metil-4-(3-piridinil)-butil 2]-2,4-decadienamida;

R-(E,E) 21-5-(3-clorofenil)-N-]2 l-metil-4-(3-piridinil)-butil 2“ -5-fenil-2,4-pentadienamida;

£ R-(E,E) 2í-5-(4-clorofenil)-N-£ l-raetil-4-(3-piridinil)-butil 2J-2,4-nonadienamida;

2ϊ?-(Ε) 21 -5,5-bis J~4-(trif luorometil )-f eni 1 2)^^-Ε l^-metil-4-( 3-piridinil )-butil 21-2,4-pentadienamida;

f R-(E,E) 2] “5-£ 4-( trif luorometil )-f enil 21 - N-£ l-metil-4-( 3-piridinil)-butil 2] -2,4-decadienamida ;

[” R-(E , E) 2]-5-( 4-nitrof enil )-N-£ l-metil-4-( 3-pir idinil )-butil J-2,4-undecadienamida;

£ R-(E,E) 2J-5-(4-nitrofenil)-N-£ l-metil-4-(3-piridinil)-butil J-2,4-nonadienamida;

E R-(E,E) 3 - 5-f 4-( 1-metiletil)-fenil l-metil-4-(3-piridinil)-butil J-2,4-decadienamida ;

£ R-(E,E) J-5-£ 4-(1-metiletil )-fenilJ -N-£ l-metil-4-(3-pir idinil )-butil 3-2,4-nonadienamida;

£ R-(E) 3^-5,5-bis£ 4-(metiltio)-fenil 3“N~E l-metil-4-(3-piridinil)-butil 3-2,4-pentadienaraida;

E R-(E,E) 3-5-f 4-(metiltio )-f enil l-metil-4-(3-piridinil )-

£ R-(E,E) —5—E 4-(metilsulfinil)-fenil 3l-metil-4-(3-piridinil )-butil 3^-5-fenil-2,4pentadienamida;

E R-(E,E) 33-5-(3 4-( metilsul f inil )-f enil 3^-^^-L l-metil-4-(3-piridinil)-butil 3^-2,4-undecadienamida;

[3 R-(E) 3^-5,5-bis-]3 4-dimetilamino)-fenil 3^-^^-E l^-nietil-4-(3-piridinil )-butil 3^-2,4-pentadienamida;

|3 R-(E,E) 3^-5^-[3 4-dimetilamino)-fenil 3^-^^-C l^-metil-4-( 3-piridinil )-butil 3^_2,4-decadienamida;

£ R-(E) 3^-5,5-bis-(3,4-metilenodioxifenil)-N~E l-metil-4-(3-piridinil)-butil 3-2,4-pentadienamida;

E R-(E,E) 3-5-(3,4-metilenodioxifenil)-N-£ l-metil-4-(3-piridinil)-butil 3~2,4-nonadienamida;

E R-(E,E) 3-N-E l-etil-4-(3-piridinil)-butil 3-5-(4-metoxifenil)-2,4-nonadienamida;

E R-(E,E) 3-Ν-Γ l-etil-4-(3-piridinil )-butil 3-5-(4-metoxifenil)-2,4-decadienamida;

E R- (Ε , E )3~N-El-etil-4-( 3-piridinil )-butil 3 -5-(4-metoxifenil)-2,4-undecadienamida;

£s~ ( Ε , Ε) J-N-£l-etil-4-(3-piridinil)butilJ-5-(4-inetoxifenil)-2,4-decadienamida;

[R-(E,E) J-5-(4-metoxifenil)-N-£ 1-propil-4-(3-piridini1)-butil 3~ -2,4-nonadienamida;

Jj?-(E,E) 3^-5-(4-met oxif enil )-N-£ l-propil-4-(3-piridinil )-butil 3~ -2,4-decadienamida;

[R-(E,E) 2-5-(4-metoxifenil)-N-Q l-propil-4-(3-piridinil)-butil 3~ -5-fenil-2,4-pentadienamida;

[R- (Ε , E) 3 -N-^1-ciclopropi1-4-( 3-piridinil )-butil 3^-5-(4-metoxifenil)-2,4-decadienamida;

[R-(E,E) 3-N-C 1-ciclopropi 1-4-( 3-piridinil)-butil J^-5-(4-metoxifenil)-2,4-nonadienamida;

[S- ( E , E)3 — N— £ l-ciclopropil-4-(3-piridinil)-butil3-5-(4-metoxifenil)--2,4-decadienamida;

Q?, S- (Ε , E ) 3^-5-(4-metoxifenil)-N- £í-(l-met iletil)-4- (3-piridinil) -butil 3-2,4-undecadienaraida;

[R , S-(E , E ) 3^-5-(4-metoxifenil)-N-£l-(l-tnetiletil)-4-(3-piridinil)-butil 3-2,4-nonadienamida;

[R-(E , E) J-5-(4-met oxif enil )-N- 0L-metil-2-( 3-piridinil )-etil 3J -2,4-nonadienamida;

[R-(E,E) J-5-(4-metoxifenil)-N-£ 1-metil-2-(3-piridinil)-etil 3 -2,4-decadienamida;

Q?-(E,E) 3^-5-( 4-met oxi f eni 1)-N-[3 l-metil-3-( 3-piridinil )-propil 3 -2,4-undecadienamida;

J3R_(E)J-5,5-bis-(4-metoxifenil)-N-3 l-metil-3-(3-piridinil)-propil J-2,4-pentadienamida;

.

[R-(E,E) J-5-(4-metoxifenil)-N- £ l-metil-5-(3-piridinil)-pentil -2,4-decadienamida;

£R-(E,E) 3-5-(4-metoxifenil)-N-£ l-metil-5-(3-piridinil)-pentil 2~ -2,4-undecadienamida;

Qr-(e,e) 2 -5-(4-raetoxifenil)-N- £ 1-metil-6-(3-piridinil)-hexil J-2,4-undecadienamida;

[R-(E,E) 2^-5-(4-metoxifenil)-N-£ 1-metil-7-(3-piridinil)-heptil J-2,4-decadienamida;

[R-(E,E) 2^-5-(4-metoxifenil)-N-£ l-metil-6-(3-piridinil)-hexil J-2,4-nonadienamida;

QR-(Ε , E) 2 -5-(4-raetoxifenil)-N-£ l-metil-7-(3-piridinil)-heptil 2~

-2 ,4-undecadienamida;

QR-(E,E) 2-5-(4-metoxifenil)-N-Q l-metil-8-(3-piridinil)-octi1 2 -2,4-decadienamida;

fjR -(Ε , E) 2^-5-(4-raetoxifenil)-N-£Í-metil-8-(3-piridinil)-octil 2 ~

-2,4-nonadienamida ;

Q?-(E,E) 2^-N-£ l-metil-4-( 3-pir id inil)-butil2 -5-(3-piridinil)-2,4-undecadienamida;

[j?- ( 2E , 4Z )2 -N- £ l-metil-4-(3-piridinil)-butil2 - 5-(3-piridinil)-2,4-decadienamida;

£R-(E,E) 2-N-C l-metil-4-(3-piridinil)-butil 2-5-(3-piridinil)-2,4-undecadienamida;

£r-(2E,4Z)J-N-2 l-metil-4-(3-piridinil)-butil 2 ~5-(3-piridinil)-2,4-decadienamida;

£R-(E,E) 2^-N-.C 1-meti 1-4-( 3-pir idinil )-butil2-5-( 4-pir idinil )-2,4-nonadienamida;

18.

[R-(2E,4ZΓ] -N-Q l-metil-4-(3-piridinilj-butil -5-(4-piridinil )-2,4-nonadienamida;

£R-(E,E) —N— £ 1-meti 1-4-( 3-pir idinil )-bu til J-5-(2-tienil )-2,4-undecadienamida;

£R-(2E,4Z) J-N-Q 1-metil-4-( 3-piridinil)-butil J-5-( 2-tienil )-2,4-undecadienamida;

[R-(E,Ey]-N-£ l-metil-4-( 3-piridinil )-bútil]-5-( 3-tienil )-2,4nonadienamida;

£R-(2E_?4Z) J —N— £ l-metil-4-(3-piridinil)-butilJ-5-(3-tienil)-2,4-nonadienaraida;

(E,E)-5-(4-metoxifenil)-N-^3-(3-piridiniloxi)-propil2-2,4-decadienamida ;

(E,E)-5-(4-metoxifenil)-N- Q3-(3-piridiniloxi)-propi 1^ - 2,4-nonadienamida ;

(E,E)-5-(4-metoxifenil)-N- [j3-(3-piridiniloxi)-propilJ - 2,4-undecadienamida;

(E,E)-5-(4-metoxifenil)-N- [~3-(3-piridinilamino)-propilJ-2,4-úndecadienamida;

(E,E)-5-(4-metoxifenil)-N-£3-(3-piridnilamino)-propil J-2,4-nonadienamida ;

(Ε,E)-5-(4-metoxifenil)-N-[3-Ç3-piridinilaraino)-propil 3~2,4-decadienamida;

(Ε,E)-5-(4-metoxifenil)-N-£3-Q (3-piridinil)-tio J-propil]-2,4-nonadienamida;

( Ε , E)-5-( 4-metoxi f enil )-N-|_3-Q (3-piridinil )-tio]-propil J-2,4-decadienamida;

19.

(E,E)-5-(4-metoxifenil)-N-£3 -£(3-piridinil)-tio J-propil ^-2,4- ,

-undecadienamida;

(E,E)-N-£3-(3-piridiniloxi)-propil J-5-(3-tienil)-2,4-decadienamida;

(Ε , E)-5-( 4-metoxif enil)-N-[£ 2-{/-piridinilmetoxilj -etil J-2,4-undecadienamida;

(E,E)-5-(4-metoxi fenil) -N- £2-£3-piridinilmetoxij-etiij -2,4-nonadienamida;

( Ε , E )-5-( 4-met oxi fenil )-N- £2-£ 3-piridinilmetoxi J-etil J-2,4-decadienamida;

(E,E)-5-(4-metoxifenil)-N-£ 2-£ (3-piridinilmetil)-1io J-etil J-2,4-undecadienamida;

(Ε,E)-5-(4-metoxifenil)-N-£2-£( 3-piridinilmetil)-tio J-etil J-2,4-nonadienamida;

( Ε , E )-5-(4-metoxif enil )-N- £ (3-piridinilmetil)-tio J-etil J-2,4-decadienamida;

(Ε,E)-5-(4-metoxifenil)-N-£2-£ (3-piridinilmetil )-amino J-etil -2,4-decadienamida;

(E,E)-5-(4-metoxifenil)-5-(3-piridinil)-N-£2- £(3-piridinilmetil)-amino J-etil J-2,4-pentadienamida;

(Ε , E)-5-(4-metoxif enil )-N-£2-£ ( 3-piridinilmetil)-amino2-etil J-2,4-undecadienamida;

(E ,E)-5-(4-metoxif enil)-N-£2-[ (3-piridinilmetil)-aminoJ-etil J-2,4-nonadienamida;

(E;E)-5-(4-metoxifenil)-N-£2-£ (metil-(3-piridinilmetil)-amino J-etilj -2,4-undecadienamida;

20.

(E,E)-5-(4-metoxifenil)-N-£2-£ metil-(3-piridinilmetil)-amino J -etil 2-2,4-decadienamida;

(E,E)-5-(4-metoxifenil)-N-f2-Jjnetil-(3-piridinilmetil)-amino J -etil 2-2,4-nonadienamida;

[R-(E , E) 2^-5-(4-metoxifenil)-9-raetil-N-£l-meti1-4-(3-piridinil)-butil 3-2,4,8-decatrienamida;

QR-(E.E) 2-8-metoxi-5-(4-metoxifenil)-N-Q l-metil-4- (3-piridinil )-butil J-2,4-octadienamida;

Q?-(E',E) 2-7-etoxi-5-(4-metoxif enil )-N- £ l-metil-4- ( 3-piridinil )-butil |-2,4-heptadienamida, ou outros similares.

De acordo com a presente invenção os compostos de fórmula geral I e os seus sais de adiçao de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico preparam-se

a) fazendo reagir umTderivado de um ácido carboxílico de fórmula geral

II

II na qual R^, R^, RR^ ^e Rg têm ° significado definido antes, com um composto de fórmula geral

Z^R:

HN—(C)s-A-Hei

I

Rs na qual ^r5’ ^r6’ ^r;

*A Het e s têm o significado definido antes, ou

b) fazendo reagir um ácido carbosílico de fórmula geral II, citada antes , na presença de uma tri-alquil (inferior )- ou triarilfos_ fina com uma azida de fórmula geral

N3—(O:

R?

í-ÍA—Het VII na qual

R, , R-,, *A Het e s têm o significado definido antes, 0 /.

ou

c) fazendo reagir um ácido carboxílico de fórmula geral I, na qual Y representa um átomo de oxigénio , com pentassulfureto fosforoso para se obter um composto correspondente de fórmula geral I, na qual Y representa um átomo de enxofre;

/

d) convertendo, eventualmente, um composto de fórmula geral I resultante em um sal de adiçao de ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

22.

Este processo descreve-se mais detalhadamente a seguir em associaçao com os aspectos preferidos.

Esquema Reaccional I

lh

23.

em que R₂', R^ , R^ ,R^» ^Rg> ^R7> Rg» *^A > Het e ficado definido antes e Rg representa um átomo de de halogéneo ou um grupo alcoxi inferior, alquilo logenoalquilo inferior ou nitro.

/ s têm o signihidrogénio ou inferior, tria

No esquema reaccional I, na fase (a), um ácido pentadienóico de fórmula geral II que inclui os isómeros (E) e (Z) e as suas misturas reage com um fenol de fórmula geral III na presença de uma agente de condensação, de preferência a diciclohexilcarbodi-imida, no seio de um dissolvente inerte, como por exeraplo o diclorometano, o éter etílico ou a dimetilformamida, a uma temperatura compreendida entre -80°C e a temperatura ambiente. Os compostos resultantes de fórmula geral IV podem isolar-se utilizando métodos convencionais, como por exemplo a recristalização, cromatografia ou outros similares.

Na fase (b), um éster activadode fórmula geral IV reage com uma amina de fórmula geral V que inclui os enantiómeros (R)- e (S)- e as suas misturas racémicas, no seio de um dissolvente inerte, de preferência tetrahidrofurano ou éter etílico, a uma temperatura compreendida entre -80°C e 100°C. Este processo realiza-se vantajosamente quando o símbolo Rg representa um grupo nitro. 0 composto resultante, de fórmula geral lh pode separar-se utilizando técnica convencionais.como, por exemplo, a cristalizaçao, a cromatografia ou outras similares.

Esquema Reaccional II

O

em que R^, R?, R?, R^, R^, Rg, R?, Rg, *A, Het e s têm o significado definido antes e R^q, representa um grupo alquilo inferior.

25.

No esquema reaccional II, na fase (c) trata-se um ácido pentadienoico de fórmula geral II que inclui os isómeros (E)- e (Z)- e as suas misturas com um reagente capaz de originar um halogeneto de acilo de preferência cloreto de oxalilo ou cloreto de tionilo, no seio de um dissolvente inerte, de preferência o diclorometano ou o tolueno, a uma temperatura compreendida entre -80°C e a temperatura ambiente. 0 composto correspondente resultante de fórmula geral IV pode separar-se por evaporaçao do dissolvente reac cio. nal e depois, tal como na fase (e), trata-se com uma amina de fó.r mula geral V que inclui os enantiómeros (R)- e (S)- e as suas mi^ turas racéraicas, na presença de uma amina terciária, de preferência a trietilamina no seio de um dissolvente inerte tal como o diclorometano ou o tolueno, a uma temperatura compreendida entre -80°C e a temperatura ambiente. 0 composto resultante, de fórmula geral Ihi.pode separar-se utilizando técnicas convencionais tais como a cristalizaçao, a cromatografia ou outras similares.

Na fase (d), trata-se um ácido pentadienóico de fórmula geral II, que inclui isómeros (E)- e ξΖ)- e as suas misturas, com um cloroformato de alquilo inferior na presença de uma amina terciária, de preferência trietilamina , no seio de um dissolvente inerte, de preferência o éter dietílico ou o tetrahidrofurano, a uma temperatura compreendida entre -20°C e 10°C. 0 anidrido misto resultante, de fórmula geral VII, trata-se in situ , tal como na fase (f), com uma amina de fórmula geral V que inclui enantiómeros (R)- e (S)- e as suas misturas racémicas a uma temperatura compreendida entre —20°C e a temperatura ambiente. 0 composto resultante, de fórmula geral Ih, pode isolar-se utilizando-se métodos convencionais tais como a cristalizaçao e a cromatografia ou outras similares.

26.

Esquema Reaccional III

em que R^, Rg, Rg, R^, Rg, R?, Rg, *A, Het e s têm o significado definido antes.

No esquema reaccional III, na fase (g), faz-se reagir um ácido pentadienõico de fórmula geral II que inclui isómeros (E)- e (Z)- e as suas misturas, com uma azida de fórmula geral VIII na presença de uma tri-alquil (inferior)- ou trialfosfina, no seio de um dissolvente inerte, de preferência o tolueno, -a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e 100°C. 0 composto pretendido resultante, de fórmula geral Ii, pode separar-se utilizando méto27.

/ dos convencionais tais como a cristalizaçao , a cromatografia ou—7^ ** outros similares.

Esquema Reaccional IV

M O O

II (RiaOhP-CH-C-ORn

R₃

X (RuhPzC-C-OR,,

Re

XI

O

XII

Q) o

0) o

II lia em que R^, R?, R?, R^ e Rg, têm o significado definido antes, representa um átomo de hidrogénio, R^, R^? e R representam cada um' independentemente, um grupo alquilo inferior ou a rilo.

28.

No esquema reaccional IV^nafase (h) , converte-se um triéster de \ fosfonoacetato de fórmula geral X no seu carbaniao correspondente utilizando uma base forte, de preferência hidreto de sódio ou uma amida sódica, no seio de um dissolvente inerte, de preferên cia o dimetilsulfóxido-, _; a dimetilformamida ou o tetrahidrofurano a temperaturas compreendidas entre 0°C e 80°C que se faz reagir depois in situ com um composto carbonílico de fórmula geral IX. 0 composto resultante, de fórmula geral XII, pode apresentar-se sob a forma de uma mistura de isómeros que se podem depois separar utilizando eventualmente técnicas convencionais tais como cristalização, cromatografia ou outras similares.

Na fase (i), um carboxaldeído de fórmula geral IXa reage com um (car balcoxialquilideno)-tr iarílfosf oràno.de fórmula geral XI no seio de um dissolvente apropriado a uma temperatura compreendida entre -20°C e -50»°C. A utilização de um dissolvente aprótico,: de preferência o diclorometano, o tetracloreto de carbono ou a dimetilformamida, dá origem a uma proporção de isómeros superior a 10:1 favorável ao isómero (E) no que respeita à ligação dupla recentemente formada. Quando se utiliza um dissolvente prótico como dissolvente reaccional, de preferência o metanol ou o etanol, forma-se uma elevada proporção do isoraero (Z)- (E:Z é de cerca de 3:2). 0 composto resultante, de fórmula geral Xlla, pode eventualmene separar-se nos isómeros (E)- e (Z)- utilizando-se técnicas conven cionais tais como a cristalizaçao , a cromatografia ou outras similares.

Na fase (j) , os ésteres do ácido pentadienoico de fórmulas gerais

XII ou Xlla reagem com um excesso de um hidróxido de metal alcalino em uma.mistura de dissolventes, He preferência metanol/agua oU etanol/agua, a

29.

uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e 85 C 0 composto resultante, de fórmula geral II ou lia, separa-se por métodos convencionais tais como uma cromatografia ou outros similares.

Esquema Reaccional V

em que R^, Rg, Rg, R^ e R^' têm o significado definido antes.

No esquema reaccional V, na fase (k) , converte-se o acetonitrilo de fórmula geral XIV no seu carbaniao mediante um tratamento com uma base forte, de preferência hidreto de sódio* amida sódica ou

di-sopropilamida de lílito (DAL) no seio de um dissolvente inerte, de preferencia éter ou tetrahidrofurano, a uma temperatura compreendida entre -80°C e a temperatura ambiente, que se faz reagir depois in situ com um composto carbonílico de fórmula geral XIII. Isola-se o composto resultante de fórmula geral XV mediante métodos convencionais tais como cromatografia , cristalizaçao ou outros similares .

Na fase (1), o carbinol de fórmula geral XV reage com um ácido, de preferência com o ácido trifluoracético, com o ácido metanssulfónico ou com o ácido sulfúrico, adicionando eventualmente dissolventes inertes, de preferência o diclorometano ou o clorofórmio, a uma temperatura compreendida entre -10°C e 45°C ou reage com cloreto d'e metanossulfonilo na presença de uma amina terciária, de preferência a trietilamina, no seio de um dissolvente inerte, de preferência o dicloremetano, a uma temperatura compreendida entre -80°C e a temperatura ambiente. Se R^ é diferente de R^ então · o composto resultante, de fórmula geral VI, pode apresentar-se sob a forma de uma mistura de isómeros (E)- e (Z)- que, se necessário, podem eventualmente separar-se utilizando técnicas convencionais tais como destilação, cristalizaçao, cromatografia ou outras similares.

Na fase (m), um composto de fórmula geral XVI reage com um halogeneto de magnésio arílico ou alquílico inferior de fórmula geral XVII, no seio de um dissolvente inerte, de preferência no seio de éter dietilico ou do tetrahidrofurano, a uma temperatura compreendida entre -80°C e a temperatura de refluxo. Concluída a hidrólise ácida da imina intermédia, utilizando uma solução aquosa de um ácido,, de preferencia ãcido oxálico ou ácido sulfúrico, pode separar-se o composro resultante, de fórmula geral IX, utilizando , técnicas convencionais tais como a destilação, cristalizaçao, cromatografia ou outras similares.

Na fase (n), um composto de fórmula geral XVI reage com um agente redutor, de preferência com o hidreto de di-isobutil-alumínio, no seio de um dissolvente inerte, de preferência o tolueno, a uma temperatura compreendida entre -80°C e a temperatura ambiente. Concluí, da a hidrólise ácida da imina intermédia, utilizando uma solução aquosa de um ácido, de preferência ácido oxálico ou ácido sulfúrico, isola-se o composto resultante, de fórmula geral IXa, utilizari do métodos convencionais tais como a destilação, a cromatografia, a cristalizaçao ou outros similares.

Esquema Reaccional VI

XIII α ag ^{11 1} (R_uoh?—c=c—N_c;n,sh «3 U

XVIII

N—CCHtsta (P)

O

IXa

32.

Ύ ~ em que R^, Rg, Rg e R^' têm o significado definido antes, R re presenta um grupo alquilo inferior ou arilo e R^ representa um grupo alquilo inferior.

No esquema reaccional VI, na fase (o), o fosfonato de lítióenamino, de fórmula geral XVIII, preparado in situ fazendo reagir um carboxaldeído-N-butil terciário-imina com um clorofosfonato dialquílico na presença de um excesso de di-isopropilamida de lítio (DAL) reage com um derivado carbonílico de fórmula geral XIII, no seio de um dissolvente inerte de preferência o tetrahidrofurano ou o éter dietílico, a uma temperatura compreendida entre -80°C e 50°C.

Na fase (p) hidroliza-se frequentemente a imina de fórmula geral XIX resultante sem prévia separaçao, utilizando uraa solução aquosa de um ácido, de preferência ácido oxálico, ácido clorídrico ou ácido sulfúrico. Se o símbolo R^ é diferente do símbolo Rg o composto resultante, de fórmula geral IXa, pode ser uma mistura de isómeros (E)- e (Z)- que podem eventualmente separa-se utilizando técnicas convencionais tais como cromatografia, cristalizaçao ou outras similares.

33;

Esquema Reaccional VII

OH ==—{CH/JfCH

Hef—2 xxi R_s

OH z

Het·—==— (CH₂)r- CH

Rç

XXII

OH z

HeHCH₂)2—A’ —CH XXIII ^Rs o

Het‘-{CH₂)2— A ——— πς

XXIV

Q z

HetXCH₂)2—A-CH

Pe

XXVI

R5-NH2

XXV

NHR_S

Hef-{CH₂)₂— A*—CH z

Va

Na z

Hef-(CH₂}₂— A'—CH

VHIa

Het'-Z representa um composto heteroaromático monocíclico pentaou hexagonal ou bicíclico comportando 1 ou 2 heteroátomos escolhidos entre átomos de azoto, oxigénio ou enxofre, podendo este composto comportar substituintes escolhidos entre átomos de halogeneo ou grupos alquilo inferior ou arilo e Z representa um ζ 34.

C__7 atomo de iodo, bromo ou um grupo perfluoroalquil(inferior)-sul-/ „ fonato em uma posição tal no núcleo heteroaromático que este é activo nas reacções de acoplamento de aril/alcinilo catalisa das por um metal de transiçao.

composto de fórmula geral XXI liga-se ao grupo representado pelo símbolo Het' na posição do grupo eliminável representado pelo símbolo Z. Exemplos de grupos representados pelo símbolo Het' sao grjj pos 3-piridinilo, 5-pirimidinilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridinilo, 6-metil-2-piridinilo, 2-metil-3-piridinilo, 3-quinolinilo, 4-isoquinolinilo ou outros similares.

símbolo t representa 0 ou um número inteiro de 1 a 4, A¹ representa um grupo alquileno comportando 1 a 4 átomos de carbono, Q representa um átomo de bromo, ou de cloro ou um grupo alquil-ou arilsulfoniloxi e Rg e Rg têm o significado definido antes.

No esquema reaccional VII, na fase (q), um composto de fórmula geral XV reage com um composto acètilénico de fórmula geral XXI na presença de uma base em excesso como por exemploa trietilamina e de um catalisador apropriado derivado do paládio como por exemplo o dicloreto de bis(trifenilfosfina)-paládio, eventualmente na presença de um dissolvente inerte como por exemplo o diclorometano ou a dimetilformamida a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e 100°C o que depende em particular da escolha do grupo representado pelo símbolo Z, do dissolvente e do núcleo heteroaromático, para se obter um composto de fórmula geral XXII. 0 composto resultante, de fórmula geral XXII, pode separar-se utilizando métodos convencionais como por exemplo destilação, cromatografia e outros similares ou pode utilizar-se directamente na fase seguinte desta síntese.

Na fase (r) dissolve-se um composto acetilenico de formula geral XXII no seio de um dissolvente inerte como por exemplo um alcanol inferior e hidrogena-se, utilizando um catalisador apropriado como, por exmeplo, paládio sobre carvao, óxido de platina ou outro si milar, a uma pressão de hidrogénio compreendida entre 1 e 5 atmosferas, de preferência à temperatura ambiente, até à redução comple ta. 0 composto resultante, de fórmula geral XIII, pode separar-se utilizando técnicas convencionais tais como destilação, cromato grafia.ou outras similares. Os compostos de fórmula geral XXIII, na qual Rg nao representa um átomo de hidrogénio, podem separar-se nos seus enantiómeros utilizando técnicas convencionais como por exemplo a conversão em ésteres de ácidos quirálicos e a separação cromatográfica seguida da hidrólise do ester.

Na fase (t) ura álcool de fórmula geral XXIII reage com um halogene^ to de alquilo inferior ou de aril sulfonílico, como por exemplo cloreto de metanossulfonilo ou cloreto de p-toluenossulfonilo, na presença de uma base como, por exemplo, piridina, ou trietilamina, obtendo-se um composto de fórmula geral XXVI na qual Q represente um grupo alquilo inferior ou arilsulfoniloxi, apresentando a mesma configuração do álcool inicial de fórmula geral XXIII. Como al ternativa um composto de fórmula geral XXIII pode reagir com um reagente normalmente utilizado na conversão de álcoois em halogenetos como por exemplo o cloreto de tionilo na presença de uma ba_ se como por exemplo a piridina, até à conversão total em um com posto de fórmula geral XXVI, na qual Q representa um átomo de cloro ou de bromo. Geralmente o composto resultante, de fórmula geral XXVI, normalraente, nao se separa utilizando-se directamente na fase seguinte.

Na fase (w) , um composto de fórmula geral XXVI reage com uma aziy jd.

da dè um metal alcalino como por exemplo a azida sodica , na pre sença de um dissolvente inerte polar , como por exemplo a dimetilformamida, a N-metilpirrolidinona, o dimetilsulfóxido ou outros similares, a uma temperatura compreendida entre uma temperatura próxima da temperatura ambiente e 100°C até à formaçáo total da azida. 0 composto resíiltante, de fórmula geral VlIIa, pode isolar-se utilizando métodos convencionais, como por exemplo uma cromatografia ou outros similares. Esta transformaçao na generalidade ocorre com inversão no que diz respeito ao átomo de carbono do coin posto de fórmula geral XXVI que comporta o substituinte representa do pelo símbolo Q.

Na fase (v), um composto de fórmula geral XXVI reage com um equivalente aniónico de uma amina, obtendo-se ura composto intermédio que se pode desproteger obtendo-se uma amina de fórmula geral Va.

Por exemplo, um composto de fórmula geral XXVI pode reagir cóm uma ftalimida de um metal alcalino, como por exemplo ftalmida potássica, no seio de um dissolvente aprótico polar, como por exemplo a dimetilformamida, o dimetilsulfóxido, a N-metilpirrolidinona ou outros similares, a uma temperatura compreendida entre 60°C e 120°C, até completar-se a reacçao , obtendo-se um composto intermédio de fórmula geral XXVI, na qual Q representa um grupo ftalimido que se pode converter em um composto de fórmula geral Va por métodos convencionais como por exemplo mediante tratamento com hidrazina no seio de alcanol inferior ou com metilamina no seio de um dissolveji te aprótico polar como por exemplo a dimetilformamida.

Alternativamente, um composto de fórmula geral XXVI pode reagir com uma perfluroalquil(inferior)-sulfonamida derivada de uma amina primária como por exemplo a N-alquil(inferior)-trifluorometanossulfonamida no seio de um dissolvente aprótico polar como por exem-

.

pio a acetona, a dimetilformamida, o dimetilsulfóxido ou outros similares, na presença de uma base como por exemplo um hidróxido de um metal alcalino ou, quando apropriado, um hidreto de um me tal alcalino, como por exemplo o hidreto de sódio) a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e ΙΟΟθΟ. 0 composto resultante, de fórmula Va, pode isolar-se utilizando técnicas convencionais, como por exemplo destilação, cristalizaçao dos seus sais de adiçao de ácido cromatografia ou outras similares. Quan_ do um composto de fórmula geral XXVI é quirálico, esta transformação geralmente ocorre com inversão da configuração no átomo de carbono que comporta o substituinte representado pelo símbolo Q em um composto de fórmula geral XXVI.

Na fase (s) oxida-se um álcool de fórmula geral XXIII obtendo-se um derivado carbonílico de fórmula geral XXIV. Os reagentes úteis nesta transformação incluem reagentes de oxidaçao derivados do crómio, como por exemplo o clorocromato de piridínio. Uma técnica preferível é a descrita por K. Oraura e D.Swern, em Tetrahedron, 34, 1978,p.1651, a qual envolve a dissolução de ura ligeiro excesso de um halogeneto de acido, como por exemplo.o cloreto de oxal/ lo, no seio de um dissolvente de halogenocarboneto inerte, como por exemplo o diclorometano, o arrefecimento até uma temperatura reaccional compreendida entre -50°C e -80°C, a adiçao de dimetilsulfóxido em excesso, a agitaçao durante 15 a 30 mn., a adiçao de um equivalente de um álcool de fórmula geral XXIII,. novamente um período de agitaçao adicional de 15 a 30 mn., a adiçao de trieti_l amina em excesso mantendo-se a temperatura reaccional entre -50°C e -80°C e o aquecimento da mesma mistura reaccional durante 30 mn. , a 1 hora antes de interromper a reacçao com água e uma base inorgânica em excesso para se obter um derivado carbonílico de fórmula geral XXIV.

Na fase (u), um derivado carbonílico de fórmula geral XXIV reage córa uma amina de fórmula geral XXV obtendo-se uma base de Schiff's que se reduz na presença de um agente redutor apropriado, obtendo-se uma amina de fórmula geral Va utilizando quer uma reacçao com uma única fase quer com duas fases. Por exemplo, trata-se um composto de fórmula geral XXIV com um grande excesso de uma amina de fórmula geral XXV e uma quantidade equivalente de um ãcido orgâni^ co fraco, como por exemplo o ácido acético, na presença de um ageji te redutor tal como o cianoborohidreto de sodio no seio de um dis^ solvente apropriado, de preferência ura alcanol inferior, como por exemplo metanol, a temperatura ambiente até ao consumo do material inicial. ^; Alternativamente , aquece-se uma amina de fórmula geral XXV e um derivado carbonílico de fórmula geral XXIV juntamente com um dissolvente aromático era um recipiente equipado com um separador de água até que toda a água esteja formada. A base de Schiff resultante pode hidrogenar-se utilizando um catalisador apropriado, de preferência níquel de Raney, a uma pressão de hidrogénio compreendida entre 1 e 5 atmosferas, obtendo-se um composto de fórmula geral Va. Quando R^ nao representa um átomo de hidrogénio e Rç. representa um substituinte quirálico, a amina resultante, de fórmula geral Va, pode enriquecer-se em um diastereómero em relaçao ao outro. Por exemplo, quando R^ representa um grupo benzilo quirálico, como por exemplo (R)-^x-ibe til benzilo e R^ representa um grupo alquilo inferior, por exemplo um grupo metilo, o composto de fórmula geral Va pode ser enriquecido sob o ponto de vista do diastereómero e o grupo benzilo quirálico pode elirainar-se por exemplo por hidrogenaçao utilizando paládio sobre carvão para se f 39 ι

obter uma amina de fórmula geral Va, enriquecida sob o ponto de -—-T vista do enantiómero, na qual Rg representa um áíomo de hidrogé nio e Rg representa um grupo alquilo inferior. Os compostos de for. mula geral Va podem isolar-se utilizando métodos convencionais, como por exemplo uma extracçao seguida de destilação , cristalizaçao dos seus sais de adiçao de ácido ou cromatografia ou outras similares.

No esquema reaccional VII, na fase (x) dissolve-se uma azida de fórmula geral VlIIa no seio de um dissolvente, de preferência um alcanol inferior, e hidrogena-se a uma pressão de hidrogénio compreendida entre 1 e 5 atmosferas utilizando como catalisador um metal nobre, como por exemplo paládio sobre carvao ou óxido de pia. tina. 0 composto resultante, de fórmula geral Va, pode isolar-se utilizando métodos convencionais, como por exemplo destilação, cristalizaçao dos seus sais de adiçao de ácido, cromatografia ou outros similares. Esta transformaçao processa-se sem alteraçao da configuração no átomo de carbono que comporta o grupo azido em um composto de fórmula geral VIII^.

40.

CH-Ris u

Esquema Reaccional VIII

O

Het—A—C— Rg

Het—A—C—Rs

XXIVa

XXVII

,^R7' °

Het—A—C—NH-C-R17

Het —A—C—NHj

Vb

XXIX em que Het, A e R^ têm o significado definido antes. R representa um grupo alquilo inferior , R^^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior e R^-, representa um grupo alquilo inferior ou arilo.

No esquema reaccional VIII, na fase ( Y) , trata-se um composto carbonilico de formula geral XXIVa com um alquilideno (inferior)-triarilfosforano no seio de um dissolvente inerte, de preferência no seio de tetrahidrofurano, dimetilsulfóxido ou éter dietílico, a uma temperatura compreendida entre -80°C e a temperatura ambiente. Os compostos resultantes, de fórmula geral XXVII, podem separar-se utilizando técnicas convencionais; como por exemplo destilação crc matografia ou outras similares.

.

/

Na fase (z), um nitrilo de fórmula geral XXVII reage com um composto de fórmula geral XXVII na presença de ura ácido inorgânico forte, de preferência na presença de ácido sulfúrico e de uma pequena quantidade de água. Os compostos resultantes, de fórmula geral XXIX, podem separar-se utilizando técnicas convencionais, como por exemplo, destilação, cristalizaçao, cromatografia ou outras s_i milares.

Na fase (aa), hidrolisa-se um composto de fórmula geral XXIX obteri do-se uma amina de fórmula geral Vb. Este processo realiza-se vantajosamente quando R^? representa um grupo 2-nitrobenzilo, por redução catalítica desse grupo utilizando como catalisador, por exejn pio paládio sobre carvao , a uma atmosfera de hidrogénio e aquecimento do resíduo eventualmente na presença de um dissolvente como, por exemplo, ácido acético. Os compostos resultantes, de fórmula geral Vb, podem isolar-se utilizando métodos convencionais, como por ' exemplo destilação, cristalizaçao dos seus sais de adiçao de ãcido, cromatografia ou outros similares.

Heí(CHx},-CHO

Esquema Reaccional IX xxxi .=» I +

ΗΛ-Α'-ΟΗχα XXVIa

XXXII .¾

H^CHjJr—ÇHsCH-fCHx^CH

xxxm

Cwx^T («ar

Η·<—Α'-CHj—CH

XXXIV

CCjSt

Hm—A'—CH^— CHj CCNKj

Het—A’—CHj—CH

3« /

H

XXXV

XXXVI o (R)

H «—A· - CHj— CHx- CJ+r-NW-z

H««·

Vc (W1|

CHy—CH nHx

Vd em que Het, Rg, R^, A', Q e t têm os significados definidos antes e representa um átomo de hidrogénio ou um grupo al quilo inferior, R_1O representa um grupo alquilo inferior ou ari 1 o lo e w representa 0 ou um número inteiro de 1 a 3.

No esquema reaccional IX, na fase (bb), o sal de dilítio , derivado de um composto de fórmula geral XXX, como por exemplo mediante tratamento com lítio-di-isopropilamida, reage com um composto de fórmula geral XXVIa no seio de um dissolvente inerte apropriado, como por exemplo tetrahidrofurano, obtendo-se um composto de fórmula geral XXXIV, na qual R^, representa um átomo de hidrogénio.

Os compostos resultantes, de fórmula geral XXXIV, podem isolar-se utilizando métodos convencionais, como por exemplo cristalizaçao, cromatografia ou outros similares.

Os compostos de fórmula geral XXXIV na qual Rg nao representa um átomo de hidrogénio e R^ representa um átomo de hidrogénio, podem separar-se nos seus enantiómeros mediante a conversão em sais de aminas o'pti'cas quirálicas ópticamente puras, como por exemplo a cinchonina, a brucina, a οζ-me t i 1 benzi lianina ou outras similar es . Os sais de diastereómeros puros obtêm-se mediante cristalizaçao frac cionada utilizando-se um dissolvente apropriado, como por exemplo um alcanol inferior. Os compostos quirálicos, ácidos ópticamente puros, de fórmula geral XXXIV, na qual R^ representa um átomo de hidrogénio, podem separar-se a partir dos seus sais utilizando-se técnicas convencionais, como por exemplo extracçao em uma solução ácida aquosa.

Na fase (cc), um carboxaldeído heteroaromático de fórmula geral XXXI reage cora um (carboxialqui1ideno)-triari1fosforano de fórmula geral XXXII no seio de um dissolvente apropriado, como por exemplo o tetrahidrofurano, o diclorometano, o metanol ou o dimetilsulf óxido , obtendo-se um composto de fórmula geral XXXIII. Os compostos resultantes, de fórmula geral XXXIII, podem isolar-se utilizando métodos convencionais, como por exemplo cristalizaçao, destilação, cromatografia ou outros similares.

Na fase (dd) hidrogena-se um composto de fórmula geral XXXIII uti. lizando um catalisador. apropriado, como por exemplo paládio sobre carvao ou óxido de platina, no seio de um dissolvente apropriado, como por exemplo um alcanol inferior, a uma pressão de hidrogénio t

!

compreendida entre 1 e 5 atmosferas até à utilização teórica capaz de dar origem a um composto de fórmula geral XXXIV.

Na fase (ee) converte-se um composto de fórmula geral XXXIV em uma amida de fórmula geral XXXV utilizando técnicas convencionais para a conversão de ácidos carboxxlicos e esteres nas correspondentes aminas primárias. Por exemplo, um composto de fórmula geral XXXIV, na qual representa um átomo de hidrogénio, pode converter-se no correspondente cloreto de ácido mediante o tratamento com cloreto de tionilo e subsequente tratamento com um excesso de amónio, obtendo-se um composto de fórmula geral XXXV. Alternativamente, um composto de fórmula geral XXXIV, na qual R representa um grupo alquilo in. ferior, pode converter-se em um composto de formula geral XXXV mediante tratamento com uma solução de amoníaco em excesso, eventualmente na presença de um co-dissolvente, como por exemplo um alcanol inferior a uma temperatura compreendida entre -33°C e a temperatura ambiente. Esta reacçao pode ocorrer em um recipiente capaz de supor tar a pressão quando tal for necessário.

Na fase (ff), trata-se um composto de fórmula geral XXXV com ura agente redutos, como por exemplo borano, no seio de tetrahidrofurano a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do dissolvente, durante 4 a 24 horas, ou até à redução total, obtendo-se ura composto de fórmula geral Vc.

Os compostos resultantes, de fórmula geral Vc, podem separar-se utilizando métodos convencionais, como por exemplo destruição do reagente em excesso com um alcanol inferior seguida do tratamento com um ácido inorgânico como por exemplo acido clorídrico, alcalinizaçao, evaporaçao do dissolvente e extracçao do produto com um dissolvente orgânico apropriado, como por exemplo diclorometano e purificação por destilação, cromatografia ou outros similares.

,45.

Na fase (gg) submete-se um ácido de fórmula geral XXXIV, na qual representa um átomo de hidrogénio que se pode obter por hidrólise do éster correspondente, a condições que conduzem a um rear ranjo de Durtius na presença de um alcanol inferior. Utilizando uma técnica preferida, trata-se um ácido de fórmula geral XXXIV, na qualrR representa um átomo de hidrogénio, com um equivalente de difenilfosforil-azida na presença de uma base, como por exemplo a trietilamina ou outra similar e com um excesso de um alcanol inferior ou de um fenol, para se obter um composto de fórmula geral XXXVI. Os compostos resultantes de fórmula geral XXXVI,podem isolar-se utilizando métodos convencionais como por exemplo uma cristalizaçao, uma cromatografia ou outros similares.

Na fase (hh), trata-se um composto de fórmula geral XXXVI com um excesso de um ácido inorgânico no seio de água e eventualmente de ura co-dissolvente, como por exemplo um alcanol inferior, a uma tem peratura compreendida entre a temperatura ambiente e 100°C ou com uma base forte no seio de agua, eventualmente na presença de um co-dissolvente, como por exemplo um alcanol inferior, a uma teni peratura compreendida entre 60°C e 100°C, para se formar um compos. to de fórmula geral Vd. Os compostos resultantes, de fórmula geral Vd, podem isolar-se utilizando métodos convencinais como por exemplo a cristalização dos seus sais de adiçao de acido , destilação, cromatografia ou outros similares.

Esquema Reaccional X
a„' a' \ / 7 Het —A'—C —OE	a^^CN XXVIII	a/ a' z 7„ Eet— A — C —NE —	0 11 c-r17
XXIIIa	(ii)	/ XXIXa
	*6 V Het—A— C —	(aa)
	Vd
em que Het, A' , R? , e representa um grupo	R^2 têm o significado alquilo inferior.	definido antes	e Rr 1 D

No esquema reaccional X, na fase (ii), um. álcool de fórmula geral XXIIIa reage cóm um nitrilo de fórmula geral XXVIII na presença de um ácido inorgânico como por exemplo ácido sulfúrico e de água, a uma temperatura compreendida entre -20°C e a temperatura ambiente, para se obter um composto de fórmula geral XXIXa.

composto de fórmula geral XXIXa pode separar-se por técnicas convencionais como por exemplo cromatografia, cristalizaçao ou outras similares.

Neste esquema reaccional, na fase (aa) , utiliza-se a mesma técnica descrita na . fase (aa) do esquema reaccional VIII, obtendo-se um composto de fórmula geral Vd. Este composto pode isolar-se por técnicas convencionais como por exemplo cromatografia, cristalizaçao, destilação ou formação dos seus sais de adiçao de ácido ou outras similares.

47.

Esquema Reaccional XI

Re

I

Het—A C—NHRj

Rt

V

GD (Wc)

O

Het-A— C—NH-C- R₁₉ r₇

XXXVIII em que Het, A, R^R^ e R? , têm os significados antes, R^g representa um grupo quirálico, como por exemplo um grupo alquilo inferior de cadeia ramificada ou um grupo alquilo inferior comportando 1 ou 2 substituintes escolhidos entre grupos hidroxi, alcoxi_; inferior, alquil (inferior)-carboniloxi, perfluoroalquilo ou arilo.

No esquema reaccional XI, na fase (jj), os compostos de fórmula geral V que sao misturas racémicas, podem separar-se nos seus enantiómeros mediante conversão em amidas de ácidos quirálicos, ópticamente puros, utilizando técnicas comuns de acoplamento de peptideos. Por exemplo , uma amina de fórmula geral V pode acoplar, -se cora um ácido ópticamente puro quirálico como, por exemplo, o ácido (r)-mandélico na presença de um reagente apropriado de acoplamento, por exemplo, a diciclohexi1carbodi-imida eventualmente na presença de um promotor, por exemplo o 1-hidroxibenzotriazol, no seio de um dissolvente aprótico polar como por exemplo a dimetilformamida, obtendo-se uma amida de fórmula geral XXXVIII. Estas amidas podem separar-se nos seus diastereómeros puros por cris talizaçao fraccionada, cromatografia ou outra técnica similar.

48.

Na fase (kk) podem isolar-se os compostos de fórmula geral V que sao enantiómeros puros por hidrólise de amidas puras sob o ponto de vista dos diastereómeros, de fórmula geral XXXVIII, por exemplo com um ácido inorgânico em solução aquosa, a uma temperatura compreendida entre 60°C e 120°C.

Esquema Reaccional XII

Het-(CH₂)_t— CH= Ci-ί— (CH₂)w- CH

CO₂Rn

WVM | (Π)

Λ

HeHCH₂)t— CH=CH- (C^Jw- CH 'NH—C—OR-ia II O

XXXIX (mm)

Λ

HeHCH₂)t— CH= CH— (CH₂)w- CH 'nh₂

Vf

49.

em que R^, R^, R^g, ^c. ^{w e} Het têm o significado definido tes. / *»

No esquema reaccional XII, na fase (11), trata-se um ácido de fó_r mula geral XXXIII, na qual R.^ representa um átomo de hidrogénio, que se pode obter a partir do éster correspondente por hidrólise, com um equivalente de difenilfosforil-azida na presença de uma ba^ se, como por exemplo a trietilamina e um excesso de um alcanol iii ferior ou fenol, obtendo-se um composto de fórmula geral XXXIX.

Estes compostos podem isolar—se por técnicas convencionais, como porexemplo destilação, cristalizaçao, cromatografia ou outras similares .

No esquema reaccional XII, fase (mm), trata-se um composto de fórj mula geral XXXIX com um excesso de ura ácido inorgânico em solução aquosa e eventualmente com um dissolvente, como por exemplo um al. canol inferior, a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e 100°C para se obter um composto de formula geral Vf. Estes compostos de fórmula geral Vf podem isolar-se utilizando técnicas convencionais tais como cromatografia, destilação ou outras similares.

Esquema Reaccional XIII

l| em que R^, R^, Rg, R^, Rg, Rg. Ry, Rg, *A, Het e s têm os significados definidos antes.

No esquema reaccional XIII, fase (nn), trata-se uma carboxamida de fórmula geral Ih com pentassulfureto de fósforo, no seio de um dissolvente apropriado, como por exemplo diclorometano ou tetrahidrofurano, eventualmente na presença de uma base como por exemplo a trietilamina,a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de ref luxo d o dissolvente . Os compostos resultantes , de fórmula geral Ij, podem isolar-se utilizando métodos convencionais /

tais como cromatografia , cristalizaçao ou outros similares.

Os compostos de fórmula geral I podem formar sais de adiçao de

ácido com ácidos orgânicos ou inorgânicos. Assim, estes compos 51 tos formam sais de adiçao de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico quer com ácidos inorgânicos quer com ãcidos orgânicos, como por exemplo ácidos hidrohalogénicos tais como ácido clorídrico, ácido broraídico, ácido iodídrico, outros ácidos inorgânicos tais como ácido sulfúrico, acido nítrico, acido fosforico, acido perclórico ou outros similares, ácidos sulfónicos de alquilo inferior ou de arilo tais como ácido etanossulfónico, acido p-toluenossulfónico, ácido benzenossulfónico ou outros similares, outros ác_i dos orgânicos tais como acido tartárico, ácido maleico, ácido cí trico, ácido salicílico, ácido ascórbico ou outros similares. Os sais de adiçao de ácido, nao aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, dos compostos de fórmula geral I podem converter-se em sais de adiçao de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico mediante reacções metatéticas convencionais que permitem substituir o aniao nao aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, por um outro anião aceitável sob o mesmo ponto de vista; ou alternativamente, mediante neutralizaçao de sais de adiçao de áci_ do nao aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico e posterior reacçao das bases livres resultantes com um reagente que dá origem ã formaçao de um sal de adiçao de acido aceítavel sob o ponto de vista farmacêutico.

Os compostos de fórmula geral I actuam como antagonistas do factor activador das plaquetas (FAP) e sao por isso uteis em doenças caracterizadas por um excesso de factor activado das plaquetas ou na prevenção e tratamento de doenças cardiovasculares, pulmonares, imunológicas, inflamatórias, dermatológicas ou em situações de choque ou de rejeição de transplantes.

A acção útil destes compostos, de fórmula geral I, pode demonstrar-se utilizando as seguintes técnicas:

Ensaio de Ligaçao

a) Ensaio ensaio de ligaçao realizou-se em tubos de microcerítrífugaçao de polietileno (Beckman) com uma capacidade de 400 jil contendo 50 jil de uma mistura oleosa de duas partes de siliconol ÁR200 (Serva) e uma parte de silicone fluido (Arthur H. Thoraas). Adicionaram-se a estes tubos, em um volume total de 150 jxl, o tampao e os padrões , 3 ou os analogos. Adicionaram-se depois aos tubos 50 jil de . H-FAP marcados com rádio. A reacçao iniciou-se mediante a adiçao de 50 jil.de plaquetas de cao (2 x 10? plaquetas). Taparam-se os tubos, inverteram-se diversas vezes para misturar e incubaram-se durante 10 minutos à temperatura ambiente. Separaram- se as plaquetas da mistura de incubaçao por centrifugação durante 1 minuto em uma centrífugadora Beckman Microfuge B. Cortou-se a extremidade do tubo de microcentrifugação e lavaram-se as plaquetas dessa extre midade com 200 jil de metanol a 50? (Burdick e Jackson). Adicionou-se 10 ml de aquasol (NEN) e determinou-se a radioactividade nas amostras utilizando um contador de cintilações de líquidos Beckman LS 8100 acoplado a um registador Techtran. Introduziram-se os dados em um computador. Alternativamente determinou-se a radioactivi. dade utilizando ura contador de cintilações de líquidos Searle Mark III acoplado a um microprocessador Iso-Data. Os resultados podem observar-se no quadro I.

b) Preparaçao de Plaquetas eolheu-se o sangue de caes anestesiados e conscientes em tubos de centrifugação plásticos com a capacidade de 50 ml e contendo 3,8? de citrato de sódio como anticoagulante (1 volume de citrato/ /9 volumes de sangue). Eliminaram-se os glóbulos vermelhos por /

L centrifugação durante 15 minutos à rotaçao de 600 rpm (100-125 g) à temperatura ambiente. Para realizar a contagem de células retirou-se uma alíquota do plasma sobrenadante rico em plaquetas (PRP) e acidificou-se a parte restante até a um pH 6,5 com ácido cítrico 0,15 M.A pequena bola de plaquetas obteve-se 10 minutos depois do início da centrifugação ã velocidade de 2000 rpm (1000 g) ã temp_e ratura ambiente. Preparam-se as plaquetas lavadas re-suspendendo uma vez a pequena bola dessas plaquetas cora PBS contendo 1 mnole de EDTA, centrifugou-se como se referiu e fez-se uma nova suspensão das plaquetas em uma mistura de BSA a 0,1% PBS. Contou-se uma alíquota de plaquetas lavadas. As plaquetas utilizadas nos ensaios de ligaçao foram diluídas até 2 x 10? plaquetas por tubo de ensaio θ (4 x 10°?plaquetas/ml). A contagem das plaquetas realizou-se utilizando um Royco Cell-Crit 921.

Teste de Broncoconstriçao Induzida pelo FAP

Anestésiaram-se cobaiasmachos (estirpe Hartley , 400/500 g) com uretano (2 g/kg i.p.). Introduziu-se unia cânula na traqueia de cada um dos animais que passaram a respirar utilizando o respirador de Harvard próprio para os pequenos animais roedores (3,0 ml por volume em cada batida cardíaca, 40 expirações por minuto). Registou-se a pressão traqueal utilizando uma cânula introduzida na traqueia que se ligou a um transdutor de pressão Statham.

Introduziu-se uma cânula na veia jugular para administraçao de coin postos. Interrompeu-se a respiração expontânea com succinilcolina (1,2 mg/kg , i.v.) administrada 2 minutos antes de uma injecção endovenosa de factor activador das plaquetas (FAP). Uma vez que o propanolol tem demonstrado reforçar as respostas broncoconstritoras, todos os animais foram pré-tratados com este composto (0,1 mg/kg , i.v.) 5 minutos antes de excitados.

Neste ensaio, que utiliza a via endovenosa, administrou-se a cobaia 5 minutos antes do tratameto propanolol em uma dose de 0,1 mg/kg por via endovenosa. 0 composto em ensaio administrou-se 1 minuto antes da excitaçao por via endovenosa cora FAP. 0 animal foi depois excitado com uma dose de l,O^ig/kg de FAP por via endovenosa e de terminou-se a alteraçao na pressão traqueal.

No ensaio por via oral a técnica inclui um periodo de duás horas de pre-tratamento em queaeadministra o composto de ensaio através de um tubo próprio para alimentaçao forçada por via oral. 0 propanolol ou a succinilcolina e o FAP administram-se por via endoveno sa e mede-se a alteraçao na pressão traqueal.

A alteraçao na pressão traqueal determina-se meidante subtracçao dos valores básicos do estado estacionário determinado depois da administraçao da succinilcolina da broncoconstriçao máxima obser vada depois da excitaçao com FAP. Calcula-se a média para cada composto de ensaio e compara-se com a media dos animais testemu nha obtendo-se a inibição de broncoconstriçao em percentagem. Cal_ cula-se o erro padrao como erro padrao da media.

Diminuição do Numero de Plaquetas Induzidas por FAP

Alimentaram-se cobaias da estirpe Hartley e do sexo masculino pesando entre 500g e 900g, com raçao convencional para cobaias e forneceu-se-lhes água da torneira ad libitum. Solubilizou-se . o FAP em etanol e armazenou-se sob a forma de uma soluçao-mae na concentração de 2 mmoles à temperatura de -70°C. Dilui-se esta s<? luçao para lpM em tampao tris pH 7,4 e BSA O,1Z durante todas as experiências.

a) Técnica Endovenosa

Anestesiaram-se as cobais com uretano (1,6 g/kg, i.p.). na carótida direita introduziu-se um catéter (PE5O) para colher sangue. Introduziu-se um segundo catéter (PEIO) na veia jugular para injec tar os compostos e para administrar o estimulador de FAP (75 ng/kg, i.v.). Obteve-se uma amostra de sangue para controlo e contaram-se as plaquetas num analisador de plaquetas no sangue total. Admi. nistrou-se o FAP e 15, 30 e 60 segundos depois recolheram-se amostras de sangue depois da excitaçao destinada a contagem das plaque^ tas. Quinze minutos mais tarde escolheram-se as concentrações do composto em ensaio que se solubilizaram em DMSO e se injectaram por’via endovenosa em um grupo de 4 a 6 animais. Utilizou-se apenas uma concentração do antagonista em cada grupo de animais. Quinze minutos depois de se injectar o composto colheram-se amostras de sangue a intervalos de 15, 30 e 60 segundos depois da excitaçao com o FAP, que se analisaram contando as plaquetas.

b) Técnica por Via Oral

Anestesiaram-se os animais com pentobarbital sodico (35 mg Kg, i.p.) e introduziram-se cânulas na carotida e na veia jugular de acordo com a técnica descrita antes. As cânulas emergiam para o exterior na base do pescoço permitindo que os animais recuperassem. Pelo menos 18 horas depois da intervenção cirúrgica, utilizaram-se as cobais conscientes e nao acondicionadas em gaiolas nesta experiên. cia. Excitaram-se os animais duas vezes com FAP (120 ng/Kg, i.v), a primeira para estabelecer uma resposta consistente ao FAP e a segunda para servir de controlo para a excitaçao provocada pelo mesmo factor. Colheram-se amostras de sangue antes e 15, 30 e 45 segandos depois da 30 minutos depois taçao de controlo, goma acácia , quer excitados com FAP çao do composto.

excitaçao pelo FAP e contaram-se as plaquetas/ da excitaçao pelo FAP considerada como a exci administrou-se aos animais por via oral, quer o composto de ensaio. Os animais foram depois na I^a, 3^a, 5^a e 24^a horas depois da administraAnálise dos Dados e Estatística

A alteraçao em percentagem , isto é, a diferença no número de plaquetas antes e depois da excitaçao com o FAP calculou-se do se guinte modo:

número de plaquetas controladas (te:mpo

0)- ornais baixo número de plaquetas de_ pois do FAP

Alteraçao (percentagem) = _ número de plaquetas do controlo (tempo 0)

A actividade em percentagem do composto determinou-se depois do seguinte modo:

. Alteraçao (percentagem) do controlo -1.alteraçao ( percentagem) do composto

Alteraçao (percentagem) = _ alteraçao (percentagem ) do controlo

A significância estatística ( p^0,05) da diferença de actividade entre a média dos animais de controlo tratado com FAP e a média dos animais tratados com o composto determinou-se com o teste t de Students aos pares.

Os compostos de fórmula geral I também exibem acção inibidora da

5:

z tromboxanosintase modo:

(Τ_χΑ₂ Syn.) o que se pode demonstrar do seguinte

Inibição da Síntese da Tromboxanosintase

A acçao inibidora da tromboxanosintase (TAX₂~Syn.) avalia-se se guindo a conversão da ^C-tromboxano A₂ (TXA₂) que utiliza as .. fracções do microssoma das plaquetas humanas como fonte do enzima. Num meio de incubaçao aquoso o TXA₂ decompoe-se rapidamente em TXB₂- Ajusta-se a quantidade de TAX₂~Syn. de tal modo que nas condiçoes do ensaio, aproximadamente 80 a 90Z do substrato, PGH₂ , se converte no produto nos tubos de controlo. Para preparar C-PGH₂ incuba-se ^^C-AA(50-60mCi/mmole , RoseChem.) com microssomas de glan dula vesicular seminal de carneiro durante 1,5 minutos ã temperatura de 27° C e extraiu-se depois o l^g.pcH com éter dietílico, purifica-se utilizando colunas de Sephadex LH-20 ou de ácido silícico e armazena-se em acetona ã temperatura de -70°C.

As incubações realizam-se como se segue. Aos tubos de incubaçao 14 adicióna-se uma quantidade suficiente de C-PGH₂ para se obter uma concentração final de substrato de lQpM (3000 cpm) depois do que se elimina a acetona numa atmosfera de azoto. Colocam-se os tju bos em um banho de gelo e adicionam-se depois, pela ordem indicada e tao rapidamente quanto possível, com agitaçao 215yil· de soro fisiológico tamponado com fosfato arrefecido com gelo, 10 yil de eta nol (testemunha) do composto em ensaio em etanol e 25 jil da sus pensão de microssomas. Incubam-se os tubos a temperatura de 22°C durante 2 minutos, interrompe-se a reacçao e depois extraem-se os 14produtos radioactivos e o .· C-PGH₂ nao convertido e analisam-se por cromatografia em camada fina. Analisa-se a quantidade ^C-PGH₂ convertido nos produtos por cromatografia era camada fina. Utili 58.

zou-se esta quantidade como uma medida da actividade da TXA^-Sintase. Ensaiaram-se os compostos inibidores inicialmente em uma concentração de 100 a^m· Calcularam-se os valores de ΟΙ^θ por análise de regressão linear de sucessivas diluições da concen traçao do composto em ensaio 10 vezes menor.

Os resultados obtidos com os compostos de fórmula geral I nos ensaios citados antes podem observar-se no quadro I que se segue:

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Os compostos de fórmula geral I e os seus sais aceitáveis sob

ponto de vista farmacêutico, podem administrar-se utilizando to dos os metódos convencionais. Assim, estes compostos podem administrar-se quer individualmente quer em associaçao com outros agentes farmacêuticos como, por exemplo, anti-histamínicos, inibi, dores da libertação de mediadores, metil-xantinas, agonistas β ou esteroides anti-asmáticos como por exemplo a prednisona e a pre dnisolona por via oral, via parentérica, via rectal ou por inala çao, como por exemplo sob a forma de um aerossol, pó micropul ver i. zado ou solução para atomizar. Por via oral estes compostos po dem administrar-se sob a forma de comprimidos ou cápsulas, por exemplo misturados com talco, amido, lactose ou outros ingredientes inertes, isto é, veículos aceitáveis sob o ponto de vista far. macêutico, ou sob a forma de soluçoes aquosas, suspensões e elixi. res ou soluçoes hidroalcoólicas, por exemplo misturadas com açú car ou com outros agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes corantes, agentes espessantes ou outros excipientes conven cionais utilizados em farmácia. Para administraçao por via parentérica estes compostos podem administrar-se em soluçoes ou susperi soes, como por exemplo soluçoes ou suspensões aquosas ou com óleo de amendoim utilizando excipientes e veículos convencionais para esta via de administraçao. Para administrar sob a forma de aerossóis estes compostos podem dissolver-se em um dissolvente apro priado sob o ponto de vista farmacêutico, como por exemplo álcool etílico ou associações como dissolventes miscíveis e misturados com um agente propulsor aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. Estes aerossóis acondicionam-se em um recipiente pressuriza do a que se adapta uma válvula própria para libertar a composição sob pressão. De preferência, a válvula utilizada e doseadora , isto é, sempre que accionada liberta uma dose eficaz pre—determi.

nada da composição sob a forma de aerossol.

De acordo com a presente invenção, na pratica, a dose de um composto de fórmula geral I ou de um seu sal a administrar e a fqe quência da administraçao dependem da potência e duraçao de actividade do composto de fórmula geral I utilizado ou do seu sal e da via de administraçao bem como da gravidade da situaçao do doente, da idade do mesmo e de outros factores similares. De acordo cora a presente invenção , as doses orais do composto de formula geral I ou de um seu sal que se pense utilizar na pratica estão compreendidas entre cerca de 25 e cerca de 1000 mg por dia, de preferên cia entre cerca de 25 e cerca de 250 mg quer sob a forma de doses individuais quer sob a forma de doses múltiplas.

Os isómeros geométricos englobados pela fórmula geral I podem separar-se utilizando métodos convencionais, como por exemplo cro. matografia, cristalizaçao ou outros similares. Observa-se contudo que a separaçao se faz na fase mais inicial da síntese dos compos. tos de fórmula geral I.

Além do mais, uma vez que os compostos de fórmula geral I, de acordo com a presente invenção, na qual e R? sao diferentes, possuem um átomo de carbono assimetricamente substituído assime·. tricamente, podem obter-se, na generalidade, sob a forma de mistu ras racémicas. A separaçao destes racematos nos seus isómeros activos sob o ponto de vista óptico, pode realizar-se utilizando técnicas convencionais. Algumas misturas racémicas podem precipi^ tar-se sob a forma de misturas eutéticas podendo assim separar -se. Prefere-se contudo a separaçao química. Mediante este método formam-se diastereómeros a partir da mistura racémica do com posto de fórmula geral I, com um agente de separaçao opticamente

activo, como por exemplo uma base opticamente activa tal como di-(+)-Qt-metilbenzilamina, que se pode fazer reagir com um grupo carboxílico. Os diastereómeros formados separam-se por cristaliza çao selectiva e convertem-se nos correspondentes isómeros ópticos. Assim, a presente invenção engloba os racematos dos compostos de fórmula geral I bem como os seus isómeros opticamente activos (enantiómeros).

Os exemplos seguintes ilustrara a presente invenção

Parte I : preparaçao de compostos de fórmula geral I

Exemplo 1

A uma solução agitada de (6,00 g) de ácido 5 ,5-difenil-2,4-pentadienenóico e 3,7 ml de trietilamina em (40 ml) de tetrahidrofurano anidro, adicionou-se gota a gota e ã temperatura de 0°C uma so luçao de (2,37 ml) de cloroformato de etilo em (15 ml) de tetra hidrofurano, de tal modo que a temperatura reaccional permaneceu a temperatura de 0°C. Concluída a adiçao, agitou-se a mistura reaccional durante 15 minutos à temperatura de 0°C depois do que se adicionou, gota a gota, uma solução de 3,78 g de 3-p ir idino b utanamina em 20 ml de tetrahidrofurano, conservando-se a temperatjj ra da mistura reaccional a 0°C. Agitou-se esta mistura durante 1 hora à temperatura de 0°C e depois durante 2 horas à temperatura ambiente depois do que se eliminou o cloridrato de trietilamina por filtraçao. Evaporou-se o filtrado e partilhou-se entre 80 ml de uma solução 1 N. de acido clorídrico e 80 ml de éter. Rejeito_u -se o extracto etéreo depois do que se alcalinizou a camada aquosa com 30 ml de hidróxido de sódio 4N_ e se extraiu com (4x100 ml) de éter. Evaporaram-se os extractos orgânicos secos sobre carbona

to de potássio obtendo-se a amida impura que se purificou por CLEP utilizando como agente de eluição uma mistura de hexano/acetato de etilo/trietilamina (25:75:2). Obtiveram-se 3,55 g de hidrato 0.2 molar de (E)- 5,5-dif enil-N- Q 4-( 3-piridinil )-butil J -2,4-pentadienamida sob a forma de um óleo.

0,2 H₂ 0:

6.29; N7.25;

6,91; N7,30.

Analise elementar para C^ N₂ calculado C80, 88; H encontrado C80.81; H

Exemplo 2

à temperatura ambiente agitou-se durante 16 horas uma solução de 1,11 g de éster 4-nitrofenilico do ácido (E)-5,5-difenil-2,4-pentadienóico e 0,6 g de (R,S) -<X,-metil-3-piridinobutanamina em 10 ml de tetrahidrofurano. Eliminou-se o dissolvente a pressão reduzida depois do que se lavou uma solução do residuo resultante em 25 ml de diclorometano com (4x25 ml) de uma solução de hidróxido de sódio 0,5N. . Lavaram-se as camadas aquosas novamente com (2x 25 ml) de diclorometano depois do que se secaram os extractos orgânicos sobre carbonato de potássio e se evaporaram. Purificou-se a amida impura resultante por CLEP utilizando como agente de elu/ çao o acetato de etilo. Obtiveram-se 1,2 g de jj R,S-(E)-J-5,5-difenil-N-Q 1-metil-4-(3-piridinil)-butilj-2,4-pentadienaraida. Cristalizou-se o material no seio de uma mistura de acetato de etilo/hexano, obtendo-se 0,98 g da amida. P.F. 124,5°-125,5° C.

.

Análise elementar	para C2? Η?8	N2	0:
calculado	C81,78;	H7,	12;	N7,06;
encontrado	C81,84;	H7,	18;	N7,08.

Exemplo 3

Seguindo a técnica descrita no exemplo 2 fez-se reagir durante 18 horas à temperatura de 25°C 1,6 g de éster 4-nitrofenilico do ácido (E)-5,5-difenil-2-raetil-2,4-pentadienóico com 0,63 g de 3-piridinobutanamina. Obteve-se uma amida impura que se purificou por CLEP utilizando como agente de eluição acetato de etilo e se cristalizou depois no seio de éter obtendo-se 1,42 g de (E)-5,5-difenil-2-raetil-N-)2 4-(3-piridinil)-butil J-2,4-pentadienamida. P.F. 93°-94°C.

Análise elementar para Η₂θ N₂ 0:

calculado C81.78; H7,12; N7.06;

encontrado C81,74; H7,02; N7,01.

Exemplo 4

Utilizando a técnica descrita no exemplo 2, agitou-se durante 18 horas à temperatura ambiente uma solução de 25,85 g do éster 4-nitrofenílico do ácido (E)-5,5-bis-(3-f1uorofenil)-2,4-pentadienóico e 10 g de 3-piridinobutanamina em 100 ml de tetrahidrofurano.

Purificou-se o produto impuro por CLEP utilizando como agente de eluição acetato de etilo e cristalizou-se depois no seio da mistu ra acetato de etilo/hexano obtendo-se 23,9 g de (E)-5,5-bis (3-

-fluorofenil)-N-L 4-(3-piridinil)-butil ]]-2','4-pentadienamida.

P.F. 103°-104°C.

Análise elementar para C₂^ H₂₄ F_? N 0:

calculado C74,62; H5,78; F9,08; N6.69;

encontrado C74.35; H5.99; F8',93;. N6,59.

Exemplo 5

De acordo com a : técnica descrita no exemplo 2, agitou-se durante 18 horas à temperatura ambiente uma solução de 6,34 g de éster 4-nitrofenilico do ácido (E)-5,5-bis (3-fluorofenil)-2,4-pentadienõico e 2,8 g de (R, S )-o<-metil-3-pir idinobutanaraina em 100 ml de tetrahidrofurano prosseguindo depois a reacçáo de um modo convencional. Purificou-se a amida impura por CLEP utilizando como agente de eluição acetato de etilo e cristalizou-se depois no seio da mistura acetato de etilo/hexano obtendo-se 3,35 g de [r,S-(E) J 5,5-bis (3-fluorofenil)-N-Q l-metil-4-(3-piridinil)-butil J-2,4-pentadienamida. P.F. 103°-106°C.

Análise elementar para	C27 H 26	F2 N2 0:
calculado	C74.98;	H6,06; F8,79;	N6.48;
encontrado	C74,50;	H5.99; F8.66;	N6.15.

Exemplo 6

Utilizando a técnica descrita no exemplo 2; agitou-se durante 18 horas à temperatura ambiente uma solução de 2,04 g de éster 4-nitrofenílico do ácido (E)-5,5-bis (3-fluorofenil)-2,4-pentadienói73 co e 0,82 g de (R)-0(-metil-3-piridinobutânamina em 15 ml de tetr? * hidrofurano depois do que se prosseguiu a reacçao de um modo convencional. Purificou-se a amida impura por CLEP utilizando como agente de eluição o acetato de etilo e cristalizou-se depois no seio da mistura acetato de etilo/hexano obtendo-se 1,8 g de £ R-(E)- ,5-bis (3-fluDrofenil)-N-£ l-metil-4-(3-piridinil)-butil £-2,4-pentadienamida. P. F. 137°-139° C; £o<2^^ + 30,64° d

- (C 1,0; MeOH).

Análise elementar para C27 Η2θ F2 0:

calculado C74,98; H6,06; F8,79; N6,48;

encontrado C74,96; H6,17; F8,48; N6,44.

Exemplo 7

Utilizando a técnica descrita no exemplo 2, agitou-se durante 18 horas a temperatura ambiente uma solução de 0,815 g de éster 4-n_i trofenílico do ácido (E)-5,5-bis(3-f1uorofeni1)-2,4-pentadienóico e 0,33 g de (S )-O(-metil-3-piridinóbutanamina em 10 ml de tetrahidrofurano depois do que a reacçao prosseguiu de um modo convenci^ nal. Purificou-se a amida impura por CLEP utilizando como agente de eluição o acetato de etilo, depois do que se cristalizou no seio da mistura acetato de etilo/hexano para se obter 0,8 g de £S-(E)- 2-5,5-bis(3-fluorofenil)-N-£ 1-metil-4-(3-piridinil)-bu til 2~2,4-pentadienamida . P.F. 135°-136 ° C; £tx2²⁵ - 29.5°

D (Cl,0; MeOH).

Análise elementar para ^26 ^2 ^2 calculado C74.98; H6.06; F8,79; N6.48;

encontrado

075,06; H6.03; F8.46; N6.49.

.

Exemplo 8

Utilizando a técncia descrita no exemplo 2, agitou-se durante 29 horas à temperatura de refluxo uma solução cfe 1,63 g do éster 4-nitrofenílico do ácido (Ε)-5,5-bis(3-fluorofenil)-2,4-pentadie noico e 0,9 ml de ,e<-dimetil-3-piridinobutanamina em 20 ml de te^ trahidrofurano depois do que a reacçao prosseguiu de ura modo convencional. Cristalizou-se a amida impura no seio de uma mistura de acetato de etilo/hexano, obtendo-se 1,6 g de (Ε)-5,5-bis-(3-fluorofenil)-N-£ l,l-dimetil-4-(3-piridinil)-butilJ-2,4-pentadienamida. P.F. 135 -136 C.

Análise elementar calculado encontrado

Exemplo 9

Utilizando a técnica descrita no

P^{ara C}28 ^H28 C75,32 ;

C75,30;

H6,32; F8,51; N6,27;

H6,49; F8.21; N6,30.

Análise elementar calculado encontrado exemplo 2'j agitou-se durante 90 minutos a temperatura ambiente uma solução de 15 g do éster 4-nitrofenílico do ácido (E)-5,5-bis-(4-f1uorofeni1)-2,4-pentadienoico e 5,53 g de 3-piridinobutanamina em 60 ml de tetrahidrofurano depois do que a reacção prosseguiu de um modo convencional. Cri^s talizou-se a amida impura (2x) no seio de uma mistura acetato de etilo/hexano obtendo-se 14,45 g de (E)-5,5-bis-(4-fluorofenil)-N-£4-(3-piridinil)-butil J-2,4-pentadienamida. P.F. 155°-156° C.

para C₂₆ F_? 0:

C74.62; H5,78; F9.08; N6,69;

C74.55; H5.87; F9.33; N6,60.

75.

Exemplo 10

Utilizando a técnica descrita no exemplo 2, agitou-se durante 18 horas ã temperatura ambiente uma solução de 2,04 g do éster 4-nitrofenílico do ácido (E)-5,5-bis (4-fluorofenil)-2,4-pentadienóico e 0,82 g de (R )-«K-metil-3-piridinobutanamina em 15 ml de tetra hidrofurano depois do que a reacçao prosseguiu de um modo convencional. Purificou-se a amida impura por CLEP utilizando-se como agente de eluição acetato de etilo e cristalizou-se depois na mis tura éter/hexano obtendo-se 1,8 g de β R-(E^-5,5-bis (4-fluorofenil)-N-£ l-metil-4-(3-piridinil)-butilJ - 2 ,4-pentadienamida. P,F. 160°-162° C. Recristalizou-se uma fracçao no seio de uma mistura de acetato de etilo/hexano, obtendo-se uma amostra analítica .P.F.

160,5°-161,5° C; QocJ²⁵ + 32,15° (Cl,0; MeOH).

D

Análise elementar para ^26 ^2 ^2 θ’ calculado C74.98; H6,06; F8,79; N6,48;

encontrado C74,87; H6,08; F8,49; N6,46.

Exemplo 11

Utilizando a técnica descrita no exemplo 2, agitou-se durante 18 horas, á temperatura ambiente, uma solução de 0,815 g de ester 4-nitrofenilico do ácido (Ε)-5,5-bis(4-f1uorofenil)-2,4-pentadienóico e 0,33 g de (S)-Ofc-metil-3-piridinobutanamina em 10 ral de te^ trahidrofurano depois do que a reacçao prosseguiu de um modo convencional. Purificou-se a amida impura por CLEP utilizando como agente de eluição o acetato de etilo depois do que se cristalizou no seio de uma mistura de acetato de etilo/hexano obtendo-se 0_y8 g

de QS-(E)- 2_5,5-bis(4-fluorofenil )-N-£ l-metil-4-(3-piridinil)
-butil 2-2,4-pentadienamida. P.F. 155°-156° C; (Cl,0; MeOH):	O:2d5 - 30,2°
Análise elementar	para C2? H26	F2 N2 0:
calculado	C74.98;	H6,06; F8.79;	N6,48;
encontrado	C75.06;	H6,03; F8,46;	N6,49;

Exemplo 12

Utilizando a técnica descrita no exemplo 2, agitou-se durante 24 horas a temperatura de refluxo, uma solução de 1,63 g de éster 4—nitrofenxlico do ácido (E)-5,5-bis(4-fluorofenil )-2,4-pentadienóico e 0,9 ml de O<,c<-dimetil-3-piridinobutanamina em 20 ml. de tetra, hidrofurano. Utilizando uma .técnica convencional, isolou-se o produto impuro que se cristalizou no seio de acetato de etilo, obtendo-se 1,6 g de (E)-5,5-bis(4-fluorofenil)-N-Ql,l-diraetil-4-(3-piridinil)-butil3^-2,4-pentadienamida. P.F. 163,5°-164,5°C .

Análise elementar para calculado encontrado ^C28 ^H28 ^F2

C75.32; H6.32;

C75,23; H6,48;

0:

F8.51;

F8,39;

N6,27;

N6,22.

Exemplo 13

Utilizando a técnica descrita no exemplo 2, agitou-se durante 18 horas, ã temperatura ambiente, uma solução de 32,36 g de éster

4-nitrofenilico do ácido (E)-5,5-bis(3-metoxifenil)-2,4-pentadienóico e 11,4 g de 3-piridinobutanamina em 120 ml de tetrahidrofurano depois do que a reacçao prosseguiu de um modo convencio ⁷ · /

/ 1» nal. Purificou-se o material impuro por CLEP utilizando como agen te de eluição o acetato de etilo e triturou-se depois com uma mis. tura de éter/hexano obtendo-se 29,6 g de (Ε )-5,5-bis(3-metoxifenil)-N-£ 4-(3-piridinil)-butil 2-2,4-pentadienamida. P.F. 84°-86°C.

Uma recristalizaçáo do produto no seio de uma mistura de acetato de etilo/éter forneceu 29,0 g de amida. P.F. 86°-88° C.

Análise elementar para ^28 ^30 ^2 θ3 ' calculado encontrado

C75,99; H6.83; N6,33;

C75,85; H6,84; N6,27.

Exemplo 14

Utilizando a técnica descrita no exemplo 2, agitou-se durante 90 minutos à temperatura ambiente uma solução de 3,0 g de éster 4-nitrofenílico do ácido (E)-5,5-bis(3-metoxifenil)-2,4-pentadienõico e 1,25 g de 3-piridinohexanamina em 20 ml de tetrahidrofurano depois do que a reacçao prosseguiu de um modo convencional. Purificou-se o produto por CLEP utilizando como agente de eluição ace tato de etilo e triturou-se no seio de éter obtendo-se 2,5 g de (E)-5,5-bis(3-metoxifenil)-N~2 6-(3-piridinil)-hexil 2^-2,4-pentadienaraida. P.F. 66°-70°C. A recristalizaçao de uma fracçao no seio de uma mistura de acetato de etilo/hexano originou a amida pura. P.F. 71°-72°.C.

Analise elementar para N? 0^:

calculado C76.57; H7,28; N5,98;

encontrado

C76.39; H7,28; N5.90.

78.

/ ί

X__.__

Exemplo 15

Utilizando a técnica descrita no exemplo 2, agitou-se durante 18 horas à temperatura ambiente uma soiuçao de 3,1 g de éster 4-nitrofenílico do ácido (Ε)-5,5-bis(3-metoxifenil)-2,4-pentadienóico e 1,4 g de ( R , S )-b<-me t il-3-pir idinob u tanamina em 25 ml de tetrahidrofurano depois do que a reacçao prosseguiu de um modo convencional. Purificou-se o produto impuro por CLEP utilizando como agente de eluição o acetato de etilo e cristalizou-se depois no seio da mistura éter/hexano obtendo-se 2,6 g de β R,S -(Ε) 1-5,5bis0-metoxifenil)-N-£ l-metil-4-(3-piridinil)-butil J-2,4-pentacristalizaçao no seio dos mesmos de fusão.

^N2 °3^:

H7.06; N6.13;

H6,98; N5,87.

Exemplo 16

Utilizando a técnica descrita no exemplo 2, agitou-se durante 67 horas à temperatura ambiente uma soiuçao de 2,16 g de éster 4-ni. trofenílico do ácido (E)-5,5-bis(3-raetoxifeni1)-2\4-pentadienói co e 0,82 g de (R)-<\-metil-3-piridinobutanamina em 15 ml de tetra hidrofurano. Utilizando uma técnica convencional separou-se a ami. da impura que se purificou por CLEP utilizando como agente de eluição o acetato de etilo e depois cristalizou-se no seio de uma mistura de acetato de etilo/hexano obtendo-se 1,9 g de C R-(E)- J-5,5-bis(3-metoxifenil)-N-£ 1-rae til-4-( 3-piridinil )-butil 3 ^_2 , 4-pentadienamida. P,F. 109°-110° C; + 27,7° (Cl,0;Me0H).

d dienamida. P.F. 95 -97 C. A re dissolventes nao alterou o ponte

Análise elementar para C₂g H₂₂ calculado encontrado

C76.29;

C75,99:

79.

Análise elementar para C^g calculado 076,29;

encontrado 076,41;

H7.07; N6.13;

H6,86; N6.ll.

Exemplo 17

Utilizando a técnica descrita no exemplo 2, agitou-se durante 18 horas a temperatura ambiente uma solução de 0,863 g de éster 4-nitrofenílico do ácido (E)-5,5-bis(3-metoxifenil)-2,4-pentadienóico e 0,33 g de (S)-o<-metil-3i)iridinobutanamina era 10 ml de tetrahi drofurano depois do que a reacção prosseguiu de um modo conven cional. Purificou-se a amida impura por CLEP utilizando como agen_ te de eluição acetato de etilo depois do que se cristalizou no seio de uma mistura acetato de etilo/hexano obtendo-se 0,8 g de

Q S-(E)- J-5,5-bis(3-metoxifenil)-N- £ l-metil-4-(3-piridinil)-butil J-2,4-pentadienamida . P.F. 105°-108°C; £^2^³ -26,2° d

(01,0; MeOH).

Análise elementar calculado encontrado ^{para C}29 ^H32 ^N2 °3'

076,29; H7,06; N6,14;

076,33; H7.08; N6,12,

Exemplo 18

Utilizando a técnica descrita no exemplo 2, agitou-se durante 30 horas a temperatura de refluxo uma solução de 1,73 g de éster 4-nitrofenilico do ácido (Ε)-5,5-bis(3-metoxifenil)-2,4-pentadienóico e (0,9 ml) deCX ,õ<-dimetil-3-piridinobutanaraina em 20 ml de / 80 tetrahidrofurano depois do que a reacçao continuou de um modo cori ·' vencional. Cristalizou-se o produto no seio de uma mistura de ace tato de etilo/hexano obtendo-se 1,6 g de (E)-5,5-bis(3-metoxife nil)-N-Q l,l-dimétil-4-(3-piridinil)-butil J-2,4-pentadienamida.

P.F. 120°-121° C.

Análise elementar para calculado encontrado ^C30 ^H34 ^N2 °3^:

C76.57; H7,28; N5,95;

076,67; H7.44; N5,88.

Exemplo 19 utilizando a técnica descrita no exemplo 2, agitou-se durante 90 minutos ^: à temperatura ambiente uma solução de 4,3 g de ester 4-nitrofenílico do ácido (Ε)-5,5-bis(4-metoxifenil)-2,4-pentadienóico e 1,51.g de 3-piridinobutanamina em 20 ml de tetrahidrofura no depois do que a reacçao prosseguiu de um modo convencional. Cristalizou-se o produto impuro no seio de uma mistura de acetato de etilo/hexano obtendo-se 3,6 g de (E)-5,5-bis(4-metoxifenil)-N~E 4-(3-piridinil)-buti1 J-2,4-pentadienamida. P.F. 76°-77°C.

Analise elementar para C₂g Η^θ N₂ 0^:

calculado C75.99; H6,83; N6.33;

encontrado C76,36; H6,97; N6,35.

Exemplo 20

Utilizando a técnica descrita no exemplo 2, agitou-se durante toda a noite ã temperatura ambiente uma soluçáo de 2,16 g de éster 4-nitrofenilico do ácido (E)-5,5-bis(4-metoxifenil)-2,4-pentadie-

nóico e 0,82 g de (R , S ) -ζχ,-me t il-3-pir idinobu tanamina em 15 ml de tetrahidrofurano depois do que a reacçao prosseguiu de um modo con_ vencional. Purificou-se a amida impura por CLEP utilizando como agente de eluição acetato de etilo depois do que se liofilizou no seio de benzeno obtendo-se 2,3 g de hidrato 0,25 molar de £ R,S-(E)-]-5,5-bis(4-metoxifenil)-N- £ l-metil-4-(3-piridinil)-butil ]-2,4-pentadienamida sob a forma de um sólido amorfo.

Análise elementar para C^g Hyy Ny 0y 0,25 Hy 0:

calculado C75.54; H7,10; N6,07;

encontrado C75.51; H6,94; N6,04.

Exemplo 21

Utilizando a técnica descrita no exemplo 2, agitou-se durante 18 horas, ã temperatura ambiente, uma solução de 2,16 g de ester 4-nitrofenílico do ácido (E)-5,5-bis(4-metoxifenil)-2,4-pentadienóico e 0,82 g de ( R )-0<-me t i 1-3-p i r i d ino b u tanami na em 15 ml de te_ trahidrofurano depois do que a reacção prosseguiu de um modo convencional. Purificou-se o produto impuro por CLEP utilizando co_ mo agente de eluição acetato de etilo depois do que se liofil_i zou no seio de benzeno obtendo-se 2,3g de hidrato 0,4 molar de Q R-(E)- ]-5,5-bis(4-metoxifenil)-N-Q 1-meti1-4-(3-piridinil)-butil ]-2,4-pentadienamida sob a forma de um sólido amorfo. P.F. 50°-60°C; £ò<]²d⁵ + 27,7^o- (Cl,0; MeOH).

Análise elementar para Cy^ Hyy Ny 0y 0,4H2 0:

calculado C75,10; H 7,13; N 6,0 4 ;

encontrado

C75.03; H7,10; N5,89.

Exemplo 22

Utilizando a técnica descrita no exemplo 2, agitou-se durante 18 horas ã temperatura ambiente uma solução de 0,863 g de éster 4-nitrofenílico do ácido (E)-5,5-bis(4-metoxifeni1)-2,4-pentadienoico e 0,33 g de (S)G-netil-3-peridino-butanamina em 10 ml de tetrahidrofurano depois do que a reacçao prosseguiu de um modo convencional. Purificou-se a amida impura por CLEP, utilizando como agente de eluição o acetato de etilo e liofilizou-se depois no seio de benzeno obtendo-se 0,9 g de £ S-(E)-£]-5,5-bis (4-metoxifenilj-N-Q l-metil-4-(3-piridinil)-butil J-2,4-pentadienamida sob a forma de um sólido amorfo. P.F. 60°-70 ° C; £>J D +27,7 (C 1,0; MeOH).

Análise elementar para C^g 0^ :

calculado C76.29; H7,06; N6,14;

encontrado C76.00; H7,20; N6.03.

Exemplo 23

Utilizando a técnica descrita no exemplo 2, agitou-se durante 20 horas à temperatura ambiente uma solução de 1,73 g de éster 4-nitrofe-nílico do ácido (E)-5,5-bis(4-metoxifenil)-2,4-pentadienoico e 0,9 ml de ,6<-dimetil-3-piridino-butanamina em 20 ml de tetrahidrofurano e depois a temperatura de refluxo durante mais 24 horas para concluir a reacçao. Depois da reacçao prosseguiu de um modo convencional cristalizou-se a amida impura (2x) no seio de uma mistura de acetato de etilo/hexano, obtendo-se 1,55 g de (E)-5,5-bis(4-metoxifenil)-N-{£ l,l-dimetil-4-(3-piridinil)-butilJ-2,4-pentadienamida. P.F. 144°-145° C·

83.

Análise elementar para calculado encontrado

C76.57; H7.28; N5.95;

C76.70; H7,48; N6,20.

Exemplo 24 utilizando a técnica descrita no exemplo 2, agitou-se durante 17 horas à temperatura ambiente uma solução de 4,9 g de ester 4-nitrofenílico do ácido (Ε)-5,5-bis(3,4-dimetoxifeni1)-2,4-pentadienoico e 1,5 g de 3-piridinobutanamina em 25 ml de tetrahidrofurano depois do que a reacçao prosseguiu de um modo convencional. Cristalizou-se a amida impura no seio da mistura acetato de etilo/ /hexano, obtendo-se 3,6 g de (Ε )-5,5-bis(3,4-dimetoxifenil)-N-£ 4-(3-piridinil)-butil J-2,4-pentadienaraida. P.F. 145°-146° C.

Análise elementar para N₂ 0^:

calculado C71.69; H6.82; N5.57;

encontrado C71.30; H6.93; N5,72.

Exemplo 25

Utilizando a técnica descrita no exemplo 2, agitou-se durante tci da a noite à temperatura ambiente uma solução de 2,46 g de éster 4-nitrofenilico do ácido (Ε)-5,5-bis(3,4-dimetoxifenil)-2,4-pentadienoico e 0,82 g de (R )-0<-metil-3-piridinobutanamina em 15 ml de tetrahidrofurano depois do que a reacçao prosseguiu de um modo convencional. Purificou-se a amida impura por CLEP utilizando como agente de eluição acetato de etilo depois do que se cristã84.

lizou no seio de éter obtendo-se 2,3 g de Q?-(E)~ J-5,5-bis( 3,4- / ... -dimetoxi fenil)-N- £ 1-metil-4-(3-piridinil)-butil J-2,4-pentadienamida. P.E. 140°-141° C

Recristalizou-se uma fracção no seio de acetato de etilo obtendo-se uma amostra analítica. P.F. 140,5

- 141,5° C; £^£]²d⁵ + 26,01° (C 1,0; MeOH).

Análise elementar para C^^ H^g 0^:

calculado 072,07; H7,02; N5,42;

encontrado 071,88; H7,19; N5,36.

Exemplo 26

Utilizando a técnica descrita no exemplo 2, agitou-se durante 40 minutos ã temperatura de 40°C uma solução de 6,4 g de éster 4-nitrofenílico do ácido (E)-5,5-bis(3-clorofeni1)-2,4-pentadienoico e 2,7 g de 3-piridinobutanamina em' 75 ml de tetrahidrofurano depois do que a reacçao prosseguiu de um modo convencional. Purifi_ cou-se a amida impura por CLEP utilizando como agente de eluição o acetato de etilo depois do que se cristalizou no seio de uma mistura de acetato deetilo/hexano obtendo-se 5,1 g de (E)-5,5-bis(3-clorofenil)-N-£ 4-(3-piridinil)-butil £-2,4-pentadienamida.

P.F. 100°-102° C.

Análise elementar para ^C26 ^H24

Cl₂ N₂ 0:

calculado

069,18;

H5,36; Cl15,71; N6,21;

encontrado

C69,20; H5,50; Cl 15,61; N6,19.

85.

Exemplo 27

Utilizando a técnica descrita no exemplo 2, agitou-se durante 2 _ o horas a temperatura de 25 C uma solução de 6,35 g de ester 4-nitrofenílico do ácido (Ε )-5,5-bis(4-clorofenil)-2,4-pentadienoicoe 2,7 g de 3-piridinobutanamina em 75 ml de tetrahidrofurano de pois do que a reacçao prosseguiu de um modo convencional. Purif/ cou-se o material impuro por CLEP utilizando como agente de elu/ çao acetato de etilo depois do que se cristalizou no seio de uma mistura de acetato de etilo/hexano obtendo-se 5,3 g de (E)-5,5- bis(4-clorofenil)-N- £ 4-(3-piridinil)-buti1 2-2,4-pentadienamida. P.F. 146° - 147° C.

Análise elementar para ^C26 ^H24 calculado encontrado

C69,18;

C69.00;

Cl₂ N₂ 0.

H5,36; Cl 15,71; N6,21;

H5.57; Cl 15,71; N6,21.

Exemplo 28

Utilizando a técnica descrita no exemplo 2, agitou-se durante 1 hora à temperatura de 25°C uma solução de 1,45 g de éster 4-nitrofenílico do ácido (Ε )-5,5-bis Q 2-( trif luorometil )-f enil }] -2,4-pentadienoico e 0,44 g de 3-piridinobutanamina em 10 ml de tetrahidrofurano depois do que a reacçao prosseguiu de um modo coji vencional. Eez-se passar o produto impuro através de uma coluna Antendo 12 g de gel de sílica misturada com diclorometano e eluiu-se a amida com acetato de etilo. Cristalizou-se o material no seio de uma mistura de acetato de etilo/hexano obtendo-se 1,01 g de (E)-5,5-bis Q 2-(trif1uorornetil)-feni1 }]-N-Q 4-(3-piridinil)86.

Analise elementar calculado encontrado

L·

-butil J-2,4-pentadienamida. P.F. 110° - 112°C. / ~ ^C28 ^H24 ^F6 ^N2 °^:

C64.86; H4.67; F21.98; N5.40;

C64,74; H4.94; F21,82; N5,37.

Exemplo 29

Utilizando a técnica descrita no exemplo 2, agitou-se durante 2 horas à temperatura ambiente uma solução de 4,8 g de éster 4-nitrofenílico do ácido (E) -5,5-bis Q 3-( trif luorometil )-f enil 2]-2,4-pentadienoico e 1,5 g de 3-piridinobutanamina em 20 ml de tetrahidrofurano depois do que a reacçao prosseguiu de um modo convencional. Purificou-se o produto impuro por CLEP utilizando como agente e eluição acetato de etilo depois do que se cristalizou no seio de uma mistura de éter/hexano obtendo-se 3,2 g de (E)-5,5-bis [* 3-(trifluorometil)-fenil -N - [* 4-(3-piridinil)-butil J-2,4-pentadienamida. P.F. 89° - 90° C.

Análise elementar para C

N.„

0:

calculado encontrado

C64.86;

C64.82;

H4,67; F21.98; N5.40;

H4,72; F22,19; N5,38.

Exemplo 30

Utilizando a técnica descrita no exemplo 2, agitou-se à temperatu ra ambiente durante 1 hora uma solução de 0,950 g de éster 4-nitrofenílico do ácido (E)-5,5-bis(3-nitrofeni1)-2,4-pentadienoico

87.

e 0,34 g de 3-piridinobutanamina em 10 ml de tetrahidrofurano.

Utilizando uma técnica convencional isolou-se a amida impura de— pois do que se cristalizou no seio de uma mistura de acetato de etilo/hexano obtendo-se 0^82 g de (E)-5,5-bis ( 3-nitrof enil )-N-4-(3-piridinil)-butil -2,4-pentadienamida. P,F. 158° - 159°C.

Análise elementar para ^24 ^4 θ5' calculado C66,09; H5,12; Nll,86;

encontrado 065,91; H5,34; Nll,82.

Exemplo 31

Utilizando a técnica descrita no exemplo 2, agitou-se durante 1 hora à temperatura ambiente uma solução de 2,96 g de éster 4-nitrofenílico do ácido (2E, 4E)-5-(3-metoxi-fenil-5-fenil-2,4-pentandienoico e 1,107 g de 3-piridinobutanamina em 15 ml de tetrahidrofurano . A reacção prosseguiu de um modo convencional de-— pois do que se purificou a amida impura por GLEP utilizando como agente de eluição acetato de etilo. Cristalizou-se depois no seio de uma mistura de acetato de etilo/hexano obtendo-se 2,5 g de ( 2E , 4E)-5-( metoxif enil )-5-fenil-N- Q 4-( 3-pir id inil)-butil ]] -2,4-pentadienamida. P.F. 66° - 68° C.

Análise elementar para C₂g H₂q N₂ 0₂:

calculado

078,61; H6.84; N6.79;

encontrado

078,42; H6,88; N6,79.

88.

Exemplo 32

Utilizando a técnica descrita no exemplo 2, agitou-se durante 17 horas ã temperatura ambiente uma solução de 1,8 g de éster 4-nitrofenílico do ácido (2E, 4E)-5-(3-fluorofenil)-5-(3-metoxifenil)-2,4-pentadienoico e 0,650 g de 3-piridinobutanamina em 20 ml de tetrahidrofurano. Utilizando uma técnica convencional isolou-se a amida impura que se purificou por CLEP utilizando como agente de eluição acetato de etilo e se cristalizou depois no seio de uma mistura de éter/hexano obtendo-se 1,6 g de (2E, 4E)-5-(3-fluorofenil)-5-(3-metoxifenil)-N-Q 4-(3-piridinil)-butil J-2,4-pentadienamida.-P.F. 55° - 60°C.

Recristalizou-se uma amostra no seio de uma mistura de acetato de etilo/hexano obtendo-se uma amostra analítica. P.F. 58°-60° C.

Análise elementar para C₂y H₂_, FN₂ 0₂ calculado C75.33; H6,32; F4,41; N6.5I;

encontrado C75,31; H6.34; F4,38; N6,47.

Exemplo 33

Utilizando a técnica descrita no exemplo 2, agitou-se durante 1 hora à temperatura ambiente uma solução de 0,880 g de éster 4-nitrofenílico do ácido (E)-5,5-bis [3 (1.1’-bifenil)-4-il J-2,4-pentadienoico e 0,251 g de 3-piridinobutanamina em 5 ml de tetrahidrofurano depois do que a reacção prosseguiu de um modo convencional. Fez-se uma cromatografia do produto impuro sobre 7 g de gel de sílica e elúiu-se com acetato de etilo obtendo-se 0,65 g de um óleo. A liofilizaçao deste material no seio de benzeno οη ginou o hidrato 0,15 molar da (E)-5,5-bis— £ 1,1 '-bif enil )-4-il -N-Q 4-(3-piridinil)-buti1 J-2,4-pentadienamida sob a forma de um

89.

pó amorfo.

Análise elementar para C

N„ 0

0,15 H calculado encontrado

C84.93; H6,43; N5,21;

C84,68; H6,38; N5,28.

Exemplo 34

Utilizando a técnica descrita no exemplo 1, tratou-se o anidrido misto preparado a partir de 2,75 g do ácido (Z)-5,5-difenil-2,4-

-pentadienoico, 1,68	ml	de trietilamina e	1,08	ml de	cloroforma-
to de etilo em 35 ml	de	tetrahidrofurano,	com	1,73 g	de 3-piridi
nobutanamina. Depois	da	reacçao prosseguir	de	um modo	convencio-

nal purificou-se a amida impura por CLEP utilizando como agente de eluição uma mistura de hexano/acetato de etilo/trietilamina (25:75:2) obtendo-se 2,5 g de (Z)-5,5-difenil-N-Q4-(3-piridini1)-butil 2-2,4-pentadienamida. Cristaliza -se o material no seio de éter obtendo-se 2,07 g da amida. P.F. 87° - 89° C.

Análise elementar calculado encontrado para C^

C81,64;

C81.59;

N₂ 0:

H6,85; N7,32;

H6,99; N7,36.

Exemplo 35 (Z)-5,5-bis(3-metoxifenil)-N-C 4-(3-piridinil)-butil Ú~2,4-pentadienamida

Utilizando a técnica descrita no exemplo 2, agitou-se durante 1

90.

hora ã temperatura ambiente uma solução de 1,2 g de éster 4-nitrjo fenllico do ácido (Z)-5,5-bis(3-metoxifenil)-2,4-pentadienoico e 0,42 g de 3-piridinobutanamina em 7 ml de tetrahidrofurano. Utili. zando uma técnica convencional isolou-se a amida impura que se contaminou com uma quantidade mínima de isómero (E), Separou-se a mistura por CLEP utilizando como agente de eluição acetato de eti^ lo e cristalizou-se o produto pretendido (2x) no seio de éter obtendo-se 0,48 g de (Z)-5,5-bis(3-metoxifeni1)-N-Q 4-(3-piridinil)-butil 3-2,4-pentadienamida. P.F. 69° - 73° C

Análise elementar para 0₂θ Η^θ N₂ 0^ calculado encontrado

C75,99; H6,83; N6,33;

C75.79; H6.70; N6,39.

Exemplo 36

Utilizando a técnica descrita no ex,eraplo 2, agitou-se durante 17 horas à temperatura ambiente uma solução de 1,72 g de éster 4-nitrofenílico do ácido (Ε)-5,5-bis(4-metoxifeni1)-2,4-pentadienoico e 0,657 g. de 2-piridinopentanamina em 25 ml de tetrahidrofurano depois do que a reacçao prosseguiu de um modo convencional. Purificou-se o produto impuro por CLEP utilizando como agente de eluição o acetato de etilo depois do que se cristalizou no seio de acetato de etilo obtendo-se 4,6 g de (E)-5,5-bis(4-metoxifenil)-N—r Q 5-(2-piridinil )-pentil 3^_2,4-pentadienamida. P. F.

99° - 100°C.

Análise elementar calculado para C_?9 N₂ 0^

C76.29; H7,06; N6,14;

encontrado

C76,57; H7,06; N6.14.

91.

Exemplo 37

Utilizando a técnica descrita no exemplo 2, agitou-se durante 3 horas à temperatura ambiente uma solução de 0,647 g de éster 4-n_i trofenílico do ácido (E)-5,5-bis(4-metoxifenil)-2,4-pentadienoico e 0_,204 g de 4-piridinopropanamina em 5 ml de tetrahidrofurano. A reacçao prosseguiu depois de um modo convencional. Purificou-se o produto impuro por CLEP utilizando como agente de eluição acetato de etilo depois do que se cristalizou no seio de acetato de etilo obtendo-se 0,595 g de (E)-5,5-bis(4-raetoxifeni1)-N- ^3-(4-piridinil )-propil J-2,4-pentadienamida. P.F. 90° - 92° C.

Análise elementar para C calculado C75,68; H6,59; N6,54;

encontrado C75,65; H6.74; N6,58.

Exemplo 38

Utilizando a técnica descrita no exemplo 2, agitou-se durante 17 horas ã temperatura ambiente uma solução de 1,1 g de ester 4-nitrofenílico do ácido (Ε)-5,5-bis(4-metoxifenil)-2,4-pentadienoico e 0,43 g de 2-β (3-piridinil)-metiloxij-etanamina em 20 ml de tetrahidrofurano depois do que a reacçao prosseguiu de ura modo convencional. Purificou-se o produto impuro por CLEP utilizando como agente de eluição acetato de etilo depois do que se liofilizou no seio de benzeno obtendo-se 0,903 g de (Ε )-5,5-bis (4-metoxif fenil)-N-p 2-( 3-piridinilmetoxi)-etil J-2,4-pentadienaraida sob a forma de um sólido amorfo.

Análise elementar para calculado ^C27 ^H28 ^N2 °4 encontrado

C7'2,95; H6,35; N6,30;

C 72,64; H6.59; N5,99.

Exemplo 39

Utilizando a técnica descrita no exemplo 2, agitou-se durante toda a noite à temperatura ambiente uma solução de 1,0 g de éster de 4-ni trofenílico do ácido (E)-5,5-bis(4-metoxifenil)-2,4-pentadienoico e 0,4 g de 3-(3-piridiniloxi)-propanamina em 10 ml de tetrahidrofurano .. Depois da reacçao prosseguir de um modo convencional cris talizou-se o produto impuro no seio da mistura de acetato de etilo/hexano obtendo-se 0,85 g de (E)-5,5-bis(4-metoxifen il)-N-£ 3- C (3-piridinil )-oxi £]_-propil J-2,4-pentadienamida . P.F. 146°-147°C.

Análise elementar para C„-, H„_, N„ 0, :

28 2 4 calculado 072,95; H6.35; N 6,3 9 ;

encontrado 072,85; H6.50; N6,35.

Exemplo 40

Utilizando a técnica descrita no exemplo 2, agitou-se durante 17 horas ã temepratura ambiente uma solução de 0,841 g de éster 4-nitrofenilico do ácido (E)-5,5-bis(4-metoxifeni1)-2,4-pentadienoico e 0,39 g de 4-isoquinolinobutanamina em 8 ml de tetrahidr_o furano depois do que a reacçao prosseguiu de um modo convencio nal. Purificou-se o produto impuro por CLEP utilizando como ageri te de eluição uma mistura de acetato de etilo/hexano (3:1) depois do que se cristalizou no seio de uma mistura de acetato de etilo/ /éter obtendo-se 0,284 g de (E)-N-Q 4-(4-isoquinolinil)-butil £] -5,5-bis(4-metoxifenil)-2,4-pentadienamida. P.F. 91°-93° C.

93.

Análise elementar para 0^:

calculado C78,02; H6,55; N5,69;

encontrado 078,01; H6,45; N5.97.

Exemplo 41

Utilizando a técnica descrita no exemplo 2, agitou-se durante 17 horas à temperatura ambiente uma solução de 0,24 g de éster 4-nitrofenílico do ácido (E)-5,5-bis(4-metoxifenil)-2,4-pentadienoico e 0,103 g de 8-isoquinolinopropanamina em 5 ml de tetrahidrofurano depois do que a reacçao prosseguiu de um modo convencional. Purificou-se a amida impura por CLEP utilizando como agente de elui çao acetato de etilo depois do que se cristalizou no seio de uma mistura de acetato de etilo/hexano obtendo-se 0,181 g de (E)-N-E 3-(8-isoquinolinil)-propil 3^-5,5-bis(4-metoxifenil)-2,4-pentadienamida. P.F. 115°-118° C.

Análise elementar para Η^θ N₂ 0^:

calculado C77.80; H6,32; N5,85;

encontrado C77.61; H6,23; N5,76.

Exemplo 42

A uma suspensão de 0,776 g de ácido (E)-5,5-bis(4-metoxifenil)-2,4-pentadienoico em 5 ml de tolueno adicionou-se 0,5 ml de c/o reto de oxalido e agitou-se a mistura à temperatura ambiente du rante 30 minutos. Eliminou-se o dissolvente a pressão reduzida de^

pois do que se dissolveu o cloreto de ácido em 10 ml de diclorome_ tano e se adicionou gota a gota a uma solução agitada de 0_;426 g de 3-(4-arainofenil)-piridina e 0,87 ml de trietilamina em 20 ml de diclorometano à temperatura de 5°C. A reacçao prosseguiu du rante toda a noite à temperatura ambiente depois do que se lavou com uma solução de hidroxido de sódio 0,5 lí e com uma solução saturada de cloreto de sódio. A evaporaçao da camada orgânica seca sobre sulfato de sódio originou uma espuma que se cristalizou no seio de uma mistura de acetona/acetato de etilo obtendo-se 0,7 g de (E)-5,5-bis(4-metoxifenil)-N-Q 4-(3-piridinil )-fenil ]]-2,4-pentadienamida.P.F . 210° - 212° C.

Análise elementar para N₂ 0^:

calculado encontrado

C77,90; H5,67; N6,06;

C77.85; H5,91; N5,94.

Exemplo 43

Utilizando a técnica descrita no exemplo 42, dissolveu-se o cloreto de ácido preparado fazendo reagir 0,5 ml de cloreto de oxal_i lo e 0,815 g de ácido (E)-5,5-bis(4-raetoxifenil)-2,4-pentadien£i co em 10 ral de diclorometano e adicionou-se gota a gota a uma solução agitada de 0,461 g de 3-(4-aminobenzil)-piridina e 0,87 ml de trietilamina em 20 ml de diclorometano à temperatura de 5°C. A reacçao prosseguiu durante toda a noite a temperatura ambiente e depois de um modo convencional. Cristalizou-se a amida impura no seiò de uma mistura de acetona/acetato’dé etilo obteve-se 0,747 g de (E)-5.

95.

-bis-(4-metoxifenil)-N-£ 4-(3-piridinilmetil)-fenil 2-2,4-pentadienamida. P.F. 185°-186° C.

Análise elementar para calculado encontrado '31

C78,13; H5,92; N5,88;

C77.78; H6.13; N5.71.

Exemplo 44

Utilizando a técnica descrita no exemplo 42, dissolveu-se o cloreto de acido preparado a partir da reacçao de 0,35 ral de cloreto de oxalilo e 0,5 g de ácido (E) - 5,5-bis((4-metoxifenil)-2,4-pentadienoico em 10 ml de diclorometano e adicionou-se gota a gota a uma solução agitada de 0,22 g de 5-amino-isoquinolina e

0,55 ml de trietilamina em 5 ml de diclorometano à temperatura de 7° C. A reacçao prosseguiu durante toda a noite à temperatura ambiente e depois de um modo convencional. Purificou-se a amida impura por cromatografia em coluna utilizando como agente de eluiçao a mistura acetato de etilo/diclororaetano (1:1) depois do que se cristalizou no seio de acetato de etilo obtendo—se 0,22g de (E)-N-(5-isoquinolinil)-5-5-bis(4-metoxifenil)-2,4-pentad iena mida. P.F. 197° - 199° C.

Análise elementar para

Calculado '28 «24 «2 °3^:

C77.04; H5.54; N6,42;

Encontrado

C76,24; H5.42; N6,23.

Exemplo 45

Utilizando a técnica descrita no exemplo 2 agitou-se durante toda a noite, à temperatura ambiente, uma solução de ¢1,93 g) do éster 4-nitrofenilico do ácido (E)-5-5-bis(4-metoxifenil)-2,4-pentadienoico e 0,8 g de (R,S)-6, -dimetil-3-piridinobutanamina em 15 ml de tetrahidrofurano, depois do que a reacçao prossegiui de um modo convencional..Purificou-se a amida impura por CLEP utilizando como agente de eluição acetato de etilo depois do que se liofilizou no seio de benzeno obtendo-se 1,34 g de hidrato 0,5 molar de Q R , S-(E)- J-5,5-bis(4-metoxifenil)-N-Q 1-metil-4-(6-metil-3-piridinil)-butil J-2,4-pentadienamida sob a forma de um solido amorfo.

Análise elementar para C„„ H„, N_ 0„ 0,5 H„ 0:

34 2 ¹3 ' 2 calculado C75,13; H7.36; N5,84; H₂0 1,87;

encontrado C74.81; H7.39; N5,78; H₂02,21.

Exemplo 46

Utilizando a técnica descrita no exemplo 2, agitou-se durante to da a noite à temepratura ambiente uma solução de 1,11 g de ester 4-nitrof enilico do ácido (E )-5,5-bis ( 4-metoxi fenil )-2,4-pentadie^ noico e 0,46 g de (R,S)-2, -dimetil-3-piridinobutanamina era 10 ml de tetrahidrofurano. Depois da reacçao prosseguir de um modo convencional purificou-se a amida impura por CLEP utilizando como agente de eluição acetato de etilo e liofilizou-se depois no seio de benzeno obtendo-se 1,0 g de c R,S-(E)- J-5,5-bis(4-meto97

xifenil)-N- £ l-me-til-4-( 2-metil-3-pir idinil )-butil J-2,4-penta-

dienamida sob a forma de	um sólido amorfo.
Análise elementar para	C30 H34 N2 °3 =
calculado	C76.57; H7,28; N5,35;
encontrado	C76.41; H7.18; N6,01.

Exemplo 47

Utilizando a técnica descrita no exemplo 2, agitou-se durante to da a noite à temperatura ambiente uma solução de 1,88 g de éster 4-nitrof eni lico do ácido (E)- 5,5-bis ( 4-me toxi fenil )-2,4-pen tad ie noico e 0,84 g de (R,S)-6-etil-^-metil-3-piridinobutanamina em 10 ml de tetrahidrofurano depois do que a reacçao prosseguiu de um modo convencional. Purificou-se a amida impura por CLEP util_i zando como agente de eluição acetato de etilo depois do que se liofilizou no seio de benzeno obtendo-se 1,1 g de hidrato 0,66 molar de £ R,S-(E)- £-5,5-bis(4-metoxifenil)-N-£ l-metil-4-(6-etil-3-piridinil)-butil 2^_2,4-pentadienamida sob a forma de um solido amorfo.

Análise elementar para C^ H^g N₂ θβ 0,66 H-₂ 0:

calculado C74, 99; H7,58; N5,67; H2O 2,39;

encontrado C75,19; H7,66; N5,70; H₂0 2,69.

Exemplo 48

Utilizando a técnica descrita no exemplo 2 agitou-se durante 18 horas a temperatura ambiente uma solução de 2,0 g de ester 4-ni-

trofenílico do ácido (E)-5,5-bis (4-metoxifenil)-2,4-pentadie— noico e 0,83 g de (R,S)-b<-etil-3-piridino-butanamina em 15 ml de tetrahidrofurano depois do que a reacçao prosseguiu de um modo convencional. Purificou-se o material por CLEP utilizando como agente de eluiçao acetato de etilo depois do que se liofili zou no seio de benzeno obtendo-se 1,7 g de [ R,S-(E)-]-N-[ 1-e t i 1-4-(3-piridinil)-butil']]- 5,5-bis (4-raetoxifenil)-2,4-pentadienamida.

Análise elementar para calculado encontrado

30 34	2	3’
C76.57; C76,24;	H7.28; H7,38;	N5.95; N5.90.

Exemplo 49

Utilizando a técnica descrita no exemplo 2, agitou-se durante 20 horas ã temperatura de 50° C uma solução de 1,22 g de éster 4-jni trofenílico do ácido (Ε)-5,5-bis(4-metoxifeni1)-2,4-pentadienoico e 0,5 g de (R) - - etil-3-piridinobutanaraina em 15 ml de te trahidrofurano, depois do que a reacçao prosseguiu de um modo convencional. Purificou-se a amida impura por CLEP utilizando co mo agente de eluiçao acetato de etilo depois do que se liofili zou no seio de benzeno obtendo-se 1,05 g de Γ R-(E)- 2-N-E 1-etil-4-(3-piridinil)-butil _]- 5,5-bis(4-metoxifenil)-2,4-pentadienamida sob a forma de um solido amorfo.

Análise elementar para calculado encontrado

30	34 2	3'
C76.57	; H7.28;	N5,95;
C76,02	; H7,16;	N5,81.

Exemplo 50

Utilizando a técnica descrita no exemplo 2 agitou-se durante 20 horas à temperatura de 50° C uma solução de 1,68 g de éster 4-nitrofenilico do ácido (E)-5,5-bis(4-metoxifeni1)-2,4-pentadienoico e 0,687 g de (S)-&C-etil-3-piridinobutanamina em 15 ml de tetrahidrofurano depois do que a reacçao prosseguiu de um modo convencional. Purificou-se a amida por CLEP utilizando como ageri te de eluição acetato de etilo e liofilizou-se depois no seio do benzeno obtendo-se 1,655 g de £*S-(E)- J-N-Ql-etil-4-(3-piridinil)-butil J-5,5 -bis(4-metoxifenil)-2,4-pentadienamida sob a forma de um pó amorfo.

Analise elementar para '30

0.

calculado encontrado

C76.57; H7,28; N5.95;

C76,08; H7,22; N5,85.

Exemplo 51

Utilizando a técnica descrita no exemplo 2, agitou-se durante 17 horas ã temperatura de 50° C uma solução de 2,16 g de éster 4-ni^

10(

trofenilico do acido (E)-5,5-bis(4-metoxifenil)-2,4-pentadienoico e 0,962 g de (R.S)-⁴* - propil-3-piridinobutanamina em 20 ml de tetrahidrofurano depois do que a reacçao prosseguiu de um modo convencional. Purificou-se o material impuro por CLEP utilizando como agente de eluição acetato de etilo e liofilizou-se depois no seio de benzeno obtendo-se 2,1 g de Qr,S-(E)- J-5,5-bis-(4 -ra_e toxifenil)-N-£ l-propil-4-(3-piridinil)-butil 3~2,4-pentadienamida sob a forma de uma massa vítrea.

Análise elementar para calculado encontrado '31

0.

C76.83; H7.49; N5,78;

C76,59; H7.42; N5.76.

Exemplo 52

Utilizando a técnica descrita no exemplo 2, agitou-se durante 20 horas à temperatura de 50°C uma solução de 2,16 g de éster 4-nitrofenílico do ácido (E )-5,5-bis-( 4-me t oxi f en i 1)-2,4-pen tad ienoi. co e 0,962 g de (R,S) - Oú -(1-metiletil)-3-piridinobutanamina em 25 ml de tetrahidrofurano depois do que a reacçao prosseguiu de um modo convencional. Purificou-se a amida impura por CLEP utili. zando como agente.de eluição acetato de etilo e liof ilizou-se de^ pois no seio de benzeno obtendo-se 2,1 g de Er ,S-(E)-5,5-bis(4-metoxifenil)-N-Q 1-(1-metileti1)-4- (3-piridinil)-butil J-2,4-pentadienamida sob a forma de um po amorfo.

Análise elementar para calculado

C76.83; H7.49; N5.78; C76.72; H7,63; N5,76.

encontrado

101 .

Exemplo 53

Utilizando a técnica descrita no exemplo 2, agitou-se durante 20 horas à temperatura de 50°C uma solução de 2,16 g de éster 4-nitrofenílico do ácido (E)-5,5-bis(4-metoxifeni1)-2,4-pentadienoico e 1,03 g de (R,S)-(Y-butil-3-piridinobutanamina em 20 ml de tetrahidrofurano depois do que a reacçao prosseguiu de um modo convencional. Purificou-se a amida por CLEP utilizando como agen te de eluição acetato de etilo e liofilizou-se depois no seio de benzeno obtendo-se 2,15 g de £ R,S-(E)-]]-N-£ l-butil-4-(3-piridinil)-buti1 £-5,5-bis(4-metoxifeni1)-2,4-pentadienamida sob a forma de um sólido amorfo.

Análise elementar para calculado encontrado '32

0,

C77,08; H7,68; N5,62;

C76.88; H7,64; N5,66.

Exemplo 54

Utilizando a técnica descrita no exemplo 2, agitou-se durante 20 horas ã temperatura de 50°C uma solução de 2,16 g de éster 4-nitrofenílico do ãcido (E)-5,5-bis(4-metoxifeni1)-2,4-pentadienoico e 1,03 g de (R , S)- DC-ciclopropil-3-piridinobutanamina em 20 ml de tetrahidrofurano depois do que a reacçao prosseguiu de um modo convencional. Purificou-se o material impuro por CLEP utilizando como agente de eluição acetato de etilo e liofilizou-se depois no seio de benzeno obtendo-se 2,1 g de £ r,s-(e)-2102 .

r , C

-N-[_ l-ciclopropil-4-(3-piridinil)-butil J-5,5-bis(4-metoxifenil)- /

-2,4-pentadienamida sob a forma de um pó amorfo.

Análise elementar para calculado encontrado '31

0,

077,15; H7.10; N5,80 ; 076,71; H7,08; N5,76.

Exemplo 55

Utilizando a técnica descrita no exemplo 2, agitou-se durante 17 horas à temperatura de 50°C uma soiuçao de 1_;64 g de éster 4-nitrofenílico do ácido (E)-5,5-bis(4-metoxifeni1)-2,4-pentadienoico e 0,832 g de (R,S)-&c- ciclopentil-3-piridinobutanamina em 15 ral de tetrahidrofurano depois do que a reacçao prosseguiu de um modo convencional. Purificou-se a amida por CLEP utilizando como agente de eluição acetato de etilo e liofilizou-se depois no seio de benzeno obtendo-se 1,7 g de £ R,S-(E)- J-N- Q lhciclopentil-4-(3-piridinil)-butilJ-5,5-bis(4-metoxifenil)-2,4-pentadienamida sob a forma de um solido amorfo.

Análise elementar para ^C33 ^H38 ^N2 °3 calculado 077,61; H7,50; N5,49;

encontrado 077,52; H7,56; N5,46.

Exemplo 56

Utilizando a técnica descrita no exemplo 2, agitou-se durante 20 horas à temperatura de 50°C uma soiuçao de 2,16 g de éster 4-nitrofenílico do ácido (E)-5,5-bis(4-metoxifenil)-2,4-pentadienoi1J93 co e 1_;16 g de (R,S)-kç-ciclohexil-3-piridinobutanamina em 20 ml de tetrahidrofurano. A reacçao prosseguiu de um modo convencio nal depois do que se purificou o produto bruto por CLEP utilizan_ do como agente de eluição acetato de etilo. Liofilizou-se o produto no seio de benzeno òbtendo-se 2,2 g de L R,S-(E)- J-N-Q 1-ciclohexi1-4-(3-piridinil)-butil/]^- 5,5-bis(4-metoxifenil)-2,4-pentadienamida sob a forma de um pó amorfo.

Análise elementar para '34 40

0.

calculado encontrado

C77.83; H7,68; N5,34;

C77.39; H7,65; N5,24

Exemplo 57

Utilizando a técnica descrita no exemplo 2( agitou-se duranteil? horas à temperatura de 50°C uma solução de 1,47 g de éster 4-nitrofenílico do ácido (E)-5,5-bis(4-metoxifenil)-2,4-pentadienoico e 1,04 g de (R,S)-O<_ -(4-bromof enil )-3—pir idinobutanamina em 20 ml de tetrahidrofurano. A reacçao prosseguiu de um modo con¹-— vencional depois do que purificou a amida por CLEP utilizando c_o mo agente de eluição acetato de etilo e se cristalizou no seio de éter obtendo-se 1,2 g de (2 R , S ( E) - J-N-Q 1-( 4-bromo f enil)-4-(3-piridinil)-butil2J-5,5-bis-(4-metoxifenil)-2,4-pentadienamida. P.F. 145° - 146° C.

Análise elementar para calculado ^C34 ^H33 ^BrN2 °3^:

C68,34; H5.57; Br 13,37; N4,69;

encontrado

C68.44; H5,54; Br 13,39; N4,76.

Exemplo 58

Utilizando a técnica descrita no exemplo 2, agitou-se durante 20 horas à temperatura de 50°C uma solução de 1,94 g de éster 4-nitrofenílico do ácido (Ε)-5,5-bis(4-metoxifenil)-2,4-pentadienoico e 1,21 g de Oç -Q 3-(3-piridinil)-propil J-3-piridinobutanamina em 25 ml de tetrahidrofurano depois do que a reacçao prosseguiu de um modo convencional..Purificou-se a amida impura por CLEP utilizando como agente de eluição acetato de etilo/trietilamina (19:1) depois do que se liofilizou no seio de benzeno ob tendo-se 1,95 g de (E)-5,5-bis (4-me toxi feni 1)-N-Q 1-[2 3-( 3-pir idinil)-própil3-4-(3-piridinil)-butil J-2,4-pentadienamida sob a forma de uma massa vítrea.

Análise elementar para	C36 H39	N3	°3:
calculado	C76,98;	H7,00;	N7,48;
encontrado	C76,41;	H7,17;	N7,63

Exemplo 59

Utilizando a técnica descrita no exemplo 2, agitou-se durante toda a noite a temperatura ambiente uma solução de 2,1 g do éster 4-nitrofenílico do ácido (Ε)-5,5-bis(2-metoxifenil)-2,4-pentadienoico e 0,9 g de 3w-piridinobutanamina era 20 ml de tetrahidrofurano depois do que a reacçao prosseguiu de um modo convencional. Pii rificou-se a amida impura por CLEP utilizando como agente de el_ui ção acetato de etilo e cristalizou-se depois no seio de éter obtendo-se 1,8 g de (E)-5,5-bis(2-metoxifenil)-N-£ 4-(3-piridinil)105.

-butil 2-2,4-pentadienamida. P.F. 103,5° - 104,5°C.

Análise elementar para	C28 H30	' N2	°3 '
calculado	C75.99;	H6,83;	N6.33;
encontrado	C76,18;	H6.92;	N6.40.

Exemplo 60

Utilizando a técnica descrita no exemplo 2, agitou-se durante toda a noite à temperatura ambiente uma solução de 2,5 g de éster 4-nitrofenílico do ácido (E)-5,5-bis(4-metilfenil )-2,4-pentadienoico e 1,08 g de 3-piridinobutanamina em 25 ml de tetrahidrofurano depois do que a reacçao prosseguiu de um modo convencional. Purificou-se a amida por CLEP utilizando como agente de eluição acetato de etilo e cristalizou-se depois duas vezes no seio de éter obtendo-se 1,85 g de (E)-5,5-bis(4-metilfeni1)-N-β 4-(3-piridinil )-butil 2-2,4-pentadienamida. P.F. 144,5° - 145,5°C.

Análise elementar para C^g N₂ 0:

calculado C81.91; H7.37; N6.82;

encontrado C81,65; H7.38; N 6,7 8 .

Exemplo 61

Utilizando a técnica descrita no exemplo 2, agitou-se durante toda a noite ã temperatura ambiente uma solução de 2,0 g de éster

4-nitrofenílico do ácido (E)-5,5-bis(4-metilfenil )-2,4-pentadie106.

noico e 0,95 g de (R)-^ç-metil-3-piridinobutanamina em 20 ml de, tetrahidrofurano depois do que a reacçao prosseguiu de um modo convencional. Cristalizou-se a amida impura no seio de eter e depois na mistura acetato de etilo/hexano obtendo-se 1,4 g de Q R-(E)- J-5,5-bis(4-metilfenil)-N-E l-metil-4-(3-piridinil)-butilJ-2,4-pentadienamida. P.F. 105° - 108°C.

Análise elementar para C^g 0:

calculado C82.04; H7.60; N6,60;

encontrado C81.73; H7,75; N6,58.

Exemplo 62

Utilizando a técnica descrita no exemplo 2, agitou-se durante toda a noite ã temperatura ambiente uma solução de 1,8 g de éster 4-nitrofenilico do ácido (Ε,E)-5-(4-metoxifeni1)-5-fenil-2,4-pentadienoico e 0,85 g de (R)-0/-metil-3-piridinobutanamina em 20 ml de tetrahidrofurano depois do que a reacçao prosseguiu de um modo convencional. Purificou-se o produto impuro por CLEP utilizando como agente de eluição acetato de etilo e liofilizou-se depois no seio de benzeno obtendo-se 1,8 g de Q R^-(E , E) - J-5-(4-met oxif eni 1 )-N-Q l-metil-4-( 3-piridinil)-butil 2]-5-fenil-2,4-pentadienamida sob a forma de um sólido amorfo.

Análise elementar para ^C28 ^H30 ^N2 °2‘ calculado C78,84; H7,09; N6,57;

encontrado

C78,59; H7,27; N6,27.

Exemplo 63

Utilizando a técnica descrita no exemplo 2, agitou-se durante toda a noite, a temepratura ambiente, uma solução de 1,63 g de és ter 4-nitrofenilico do ácido (2Ε,4Z)-5-(4-metoxifeni1)-5-feni1-2,4-pentadienoico e 0,758 g de (R)-0<-metil-3-piridinobutanamina em 20 ml de tetrahidrofurano depois do que a reacçao prosseguiu de um modo convencional. Purificou-se o produto impuro por CLEP utilizando como agente de eluição acetato de etilo depois do que se cristalizou no seio de éter e depois na mistura de acetato de etilo/hexano obtendo-se 1,03 g de Q R-(2E,4Z) 3-5-(4-metoxífenil-N“E l-metil-4-(3-piridinil)- butil 3-5-fenil-2,4-pentadienamida. P.F. 129,5° - 131° C.

Analise elementar para '28

0.

calculado encontrado

C78,84; H7,09; N6,57;

C78.01; H7,30; N6,67.

Exemplo 64

Utilizando a técnica descrita no exemplo 2, agitou-se durante to da a noite, à temperatura ambiente, uma solução de 1,5 g de éster 4-nitrofenílico do ácido (Ε,E)-5-(2-metoxifeni1)-5-(4-metoxifenil )-2 , 4-pentadienoico e 0,64 g de 3-piridinobutanamina em 15 ml de tetrahidrofurano. A reacçao prosseguiu de um modo convencional depois do que se cristalizou o produto impuro no seio de acetato de etilo obtendo-se 1,25 g de (Ε,E)-5-(2-metoxifeni1)-5-(4-metoxif enil )-N- £ 4-(3-piridini1)-buti1 3^-2,4-pentadienamida. P,F.

164° - 165° C.

108.

0.

Análise elementar para calculado encontrado '28

075,99; H6,83; N6,33;

076,21; H6.93; N6,39.

Exemplo 65

Utilizando a técnica descrita no exemplo 2, agitou-se durante ι toda a noite, à temperatura ambiente, uma solução de 0,82 g de ester 4-nitrofenilico do ácido (2E,4Z)-5-(2-metoxifenil)-5-(4-metoxifenil)-2,4-pentadienoico e 0,33 g de 3-piridinobutanamina em 7 ml de tetrahidrofurano. A reacçao prosseguiu de um modo convencional depois do que se purificou o produto impuro por CLEP utilizando como agente de eluiçao acetato de etilo e se _ liofilizou no seio de benzeno obtendo-se 0,81 g de (2E-4Z)-5-(2-metoxifenil)-5-(4-metoxifenil)-N-Q 4-(3-piridinil)-butil J-2,4-pentadienamida sob a forma de um sólido amorfo.

Análise elementar para '28 30

3’ calculado encotnrado

075,99; H6,83; N6,33;

075,99; H6,99; N6,30.

Exemplo 66

Utilizando a técnica descrita no exemplo 2, agitou-se durante toda a noite, ã tem.peratura ambiente, uma solução de 1,61 g de éster 4-nitrofenilico do ácido (Ε,E)-5-(4-metoxifenil)-5-(3-piridinil )-2,4-pentadienoico e 0,61 g de 3-piridinobutanamina em 20 ml de tetrahidrofurano. A reacçao prosseguiu de um modo con109 .

vencional depois do que se cristalizou o produto impuro no seio de acetato de etilo, obtendo-se 1,05 g de (Ε,E)-5-(4-metoxife nil)-5-(3-piridinil)-N-2 4 -( 3-piridinil)-butil J-2,4-pentadienamida. P.F. 121° - 123° C.

Analise elementar para '26

0.

calculado encontrado

C75.52; H6.58; N10,16;

075,48; H6,71; N10,26.

Exemplo 6.7

Utilizando a técnica descrita no exemplo 2, agitou-se durante 17 horas, à temperatura ambiente, uma solução de 2,01 g de éster 4-nitrofenilico do ácido (2E, 4Z)-5-(4-metoxifeni1)-5-(3-piridinil )-2 , 4-pentadienoico e 0,75 g de 3-piridinobutanamina em 25 ml de tetrahidrofurano. A reacçao prosseguiu de um modo convencional depois do que se cristalizou o produto impuro no seio de ace tato de etilo, obtendo-se 1,65 g de (2E,4Z)-5-(4-metoxifenil)-5-(3-piridinil)-N-2 4-(3-piridinil)-butil J-2,4-pentadienamida. P.F. 108° - 110° C. A recristalização de uma fracçao do mesmo dissolvente forneceu uma amostra analítica. P.F. 109° - 110° C.

Análise elementar para ^26 ^27 ^3 θ2^: calculado C75,52; H6,58; N10,16;

075,43; H6,65; N10,19.

encontrado

110

Exemplo 68

Utilizando a técnica descrita no exemplo 2, agitou-se durante 17 horas, à temperatura ambiente, uma solução de 1,02 g de éster

4- nitrofenílico do ácido (2E, 4Z)-5-(4-metoxifeni1)-5-(2-tienil)-2,4-pentadienoico e 0,49 g de (R)-<X -metil-3-piridinobutanamina em 25 ml de tetrahidrofurano. A reacçao prosseguiu de um modo convencional depois do que se purificou o produto.'impuro por CLEP utilizando como agente de eluição acetato de etilo e se lio. filizou no seio de benzeno obtendo-se 0,9 g de Q R-(2E,4Z)- J5- metoxifenil)-N-β l-metil-4-(3-piridinil)-butil J-5-(2-tienil)-2,4-pentadienamida sob a forma de um sólido amorfo.

Análise elementar para	C26 H28	N2 02 S:
calculado	C72,19;	H6,52; N6,48;	S7.41;
encontrado	C71,53;	H6,58; N6.40;	S7,02.
Exemplo 69
Utilizando a técnica descrita	no exem	pio 2, agitou-	-se durante

dias, à temepratura ambiente uma solução de 1,1 g de éster 4-nJ. trofenílico do ácido (Ε,E)-5-ciclopropi1-5-(4-metoxifenil)-2,4-pentadienoico e 0,5 g de (R)-O<-metil-3-piridinòbutanamina em 15 ml de tetrahidrofurano. A reacçao prosseguiu de um modo convencional depois do que se purificou a amida por CLEP utilizando como agente de eluição acetato de etilo e se cristalizou no seio de éter obtendo-se 0,99 g de |>-(E,E) j -5-ciclopropil-5-(4-metoxifenil)-N-Q l-metil-4-(3-piridinil)-butil 3^-2,4-pentadienamida. P.F, 111° - 113°C.

111 .

Análise elementar para '25 ‘30

0.

calculado encontrado

C76.89; H7.74; N7,17; C76.84; H7.92; N7,18.

Exemplo 70

Utilizando a técnica descrita no exemplo 2, agitou-se durante 2 dias, ã temperatura ambiente, uma solução de 1,1 g de éster 4-nitrofenílico do ácido (2E,4Z)-5-ciclopropil-5-(4-metoxifenil)-2,4- pentadienóico e 0,5 g de (R)-ÔC-metil-3-piridinobutanamina em 15 ml de tetrahidrofurano. A reacçao prosseguiu de um modo convencional depois do que se purificou o produto impuro por CLEP utilizando como agente de eluição acetato de etilo e se cristalizou no seio de éter, obtendo-se 1,02 g de £ R-(2E,4Z)- J-5-cicl òpropi 1-^5-(4-metoxif eni 1 )-N- £ l-metil-4-(3-piridinil)-butil J-2,4-pentadienamida . P.F. 99° - 100° C.

Análise elementar para ^C25 «30 ^N2 °2^: calculado C76,89; H7.74; N7,17;

encontrado C76.84; H7,94; N7,14.

Exemplo 71

Utilizando a técnica descrita no exemplo 2, agitou-se durante 2 dias, ã temepratura ambiente, uma solução de 1,22 g de ester 4-nitrofenilico do ácido (Ε,E -5-ciclohexi1-5-(4-metoxifenil)-2,4-pentadienoico e 0,5 g de (R)-^-metil-3-piridihobutanamina em 15 ml de tetrahidrofurano. A reacçao prosseguiu de um modo

112.

τ' convencional depois do que se cristalizou no seio de uma mistu- ' * ra de acetato de etilo/hexano, obtendo-se 0,8 g de [ R,_(E,E) J-5-ciclohexil-5-(4-metoxifenil)-N-[} l-metil-4-(3-piridinil)-butil J-2,4-pentadienamida. P.F. 142,5° - 143,5°C.

Análise elementar para	C28 H36	N2	02:
calculado	C77.74;	H8,39;	N6,48;
encontrado	C77,57 ;	H8.28;	N6,54.

Exemplo 72

Utilizando a técnica descrita no exemplo 2, agitou-se durante toda a noite, ã temepratura ambiente, uma solução de 1,83 g de éster 4-nitrofenílico do ácido β2Ε , 4Zj]-5-cic lohe xi 1-5-( 4-me toxi^ fenil )-2,4-pentadienoico e 0,85 g de (R)-^C-metil-3-piridinobuta^ namina em 20 ml de tetrahidrofurano. A reacçao prosseguiu de um modo convencional depois do que se cristalizou o produto impuro no seio de éter, obtendo-se 1,68 g de Q R-(2E,4Z)}]-5-ciclohexil-5-(4-metoxifenil)-N-£ 1-meti 1-4-( 3-piridinil)-butilJ-2,4-pen ta. dienamida. P.F. 147° - 148,5° C.

Análise elementar para calculado encontrado ^C28 ^H36 ^N2 °2‘

C77.74; H8,39; N6.48;

C77,54; H8,31; N6,51.

Exemplo 73

Utilizando a : técnica descrita no exemplo 2, ag.itou-se durante 8 horas, ã temperatura de refluxo, uma solução de 0,98 g de és113

ter 4-nitrofenilico do ácido (Ε , E)-5-(4-metoxifenil)-2,4-pentadienoico e 0,5 g de (R )-o<-metil-3- ρiridinobutanamina em 20 ml de tetrahidrofurano. A reacçao prosseguiu de um modo convencional depois do que se triturou o produto impuro no seio de éter.

A cristalizaçao do sólido resultante, no seio de acetato de etilo, originou 0,85 g de [ R-(E,E) J-5-(4-metoxifenil)-N-£ 1-me — til-4-(3-piriiinil)-butil J-2,4-pentadienamida . P.f. 186,5° - 187,5° C.

Análise elementar para	C22 H26 N2	°2:
calculado	C75.40; H7,48;	N7,99;
encontrado	C75.73; H7,38;	N8,00.

Exemplo 74

Utilizando a técnica descrita no exemplo 2, agitou-se durante 17 horas, ã temperatura ambiente, uma solução de 1,02 g de éster 4-nitrofenilico do ácido (Ε,E)-5-(4-metoxifeni1)-2,4-hexadienoico e 0,5 g de (R)-Οζ. -metil-3-pi.ridinobutanamina em 20 ml de tetrahidrofurano. A reacçao prosseguiu de um modo convencional depois do que cristalizou o produto impuro no seio de uma mistura de acetato de etilo/hexano, obtendo-se 0,6 g de [ R-(E,E) J-5-(4-metoxifenil)-N-£ 1-metil-4-(3-piridinil)-butil J-2,4-hexadie^ naraida. P.f. 107,5° - 108,5° C.

Análise elementar para C?? H?g N? 0?:

calculado 075,79; H7.74; N7,69;

encontrado

C75.74; H7,58; N7,72.

114.

Exemplo 75

Utilizando a técnica descrita no exemplo 2, agitou-se durante 2 dias, ã temperatura ambiente, uma solução de 1,1 g de éster 4-nitrof eni lico do ácido ( Ε, E )-5-( 4-me toxif enil)-6-meti 1-2,4-he_g. tadienoico e 0,5 g de (R)-Ot-metil-3-piridinobutanamina em 15 ml de tetrahidrofurano. A reacçao prosseguiu de um modo convencional depois do que se purificou o produto impuro por CLEP utilizando como agente de eluição acetato de etilo e depois do que se liofilizou no seio de benzeno, obtendo-se 0,9 g de £ R ( Ε , E)

-5-(4-metoxifenil)-6-meti1-N-£ l-metil-4-(3-piridinil)-butil J-2,4-heptadienamida sob a forma de um óleo.

Análise elementar para '25 calculado encontrado

C76.50; H8,22; N7,14;

C76,76; H8,29; N7,14.

Exemplo 76

Utilizando a técnica descrita no exemplo 2, agitou-se durante toda a noite , à temperatura ambiente, uma solução de 1,65 g de éster 4-nitrofenílico do ácido (2E,4Z)-5-(4-metoxifenil)-6-metil-2,4-heptadienoico e 0,85 g de ÇR)-o<-metil-3-piridinobutanamina em 20 ml de tetrahidrofurano. A reacção prosseguiu de um modo convencional depois do que se purificou o produto impuro por CLEP, utilizando como agente de eluição acetato de etilo e se cristalizou no seio de uma mistura de eter/hexano, obtendo-se 1,5 g de £ R-(E,E)-J-5-(4-metoxifenil)-6-metil-N-£, l-metil-4-(3-piridinil)-butil J-2,4-heptadienamida. P.F. 83° - 84,5° C.

114/

Análise elementar para

C_7c. H N_? 0„ 25 32 2 2

calculado encontrado

C76.50; H8,22; N7,14;

C77.02; H8,33; N7,17.

Exemplo 77

Utilizando a técnica descrita no exemplo 2, agitou-se durante 2 dias, ã temperatura ambiente, uma solução de 1,06 g de ester 4-nitrofenilico do ácido (Ε,E)-5-(4-metoxifenil)-2,4-heptadienoico e 0,5 g de (R)-t\- meti 1-3-piridinobutanamina em 15 ml de tetrahidrofurano. A reacçao prosseguiu de ura modo convencional depois do que se cristalizou o produto, impuro no seio de éter, obtendo-se 0,778 g de £R-(E,E)-J-5-(4-metoxifenil)-N-£l-metil)-4-(3-piridinil)-butil J-2,4-heptadienamida . P.F. 107° - 109° C.

Análise elementar para Η 0₂:

calculado C76,16; H7,99; N7,40;

encontrado C75,78; H8,15; N7.15.

Exemplo 78

Utilizando a técnica descrita no exemplo 2, agitou-se durante 42 horas, ã temperatura ambiente, uma solução de 1,1 g de éster 4-nitrof enilico do ácido ( Ε , E )-5-(4-metoxi fenil )-2,4-octadienoi. co e 0,5 g de (R)-ôç-metil-3-piridinobutanamina em 15 ml de te trahidrofurano. A reacçao prosseguiu de um modo convencional depois do que se cristalizou no seio de eter obtendo-se 0,835 g

115 de 2 R-(E,E)- 2-5-(4-metoxifenil)-N-2’ 1-met il-4-( 3-piridinil )-butil 2-2,4-octadienamida.

Análise elementar para '25

N,

0, calculado encontrado

C75.49; H8,22; N7,14;

C75.95; H8.29; N7,00.

Exemplo 79

Utilizando a técnica descrita no exemplo 2, agitou-se durante 42 horas, à temepratura ambiente, uma solução de 1,14 g de éster 4-nitrofenílico do ácido (Ε,E)-5-(3-metoxifenil )-2,4-nonadienoico e 0,5 g de (R)-°K-metil-3-piridinobutanamina era 15 ml de tetrahidrofurano. A reacçao prosseguiu de um modo convencional de. pois do que se purificou o produto por CLEP utilizando como agente de eluição acetato de etilo e se cristalizou no seio de éter obtendo-se 0,826 g de Q R-(Ε,E)-J-5-(4-metoxifenil)-N-2 1-metil-4-(3-piridinil)-butil 2“2,4-nonadienamida . P.F. 89°- 91°C.

Análise elementar para	C26 H34	n2	02:
calculado	C76.81;	H8,43;	N6,89;
encontrado	076,90;	H9,63;	N6,92.

Exemplo 80

Utilizando a técnica descrita no exemplo 2, agitou-se durante 42 horas, à temperatura ambiente, uma solução de 1,62 g de éster 4-nitrofenilico do ácido (Ε,E)-5-(3-metoxifenil)-2,4-nonadienoico e 0j75 g de (R)-©C-metil-3-piridinobutamina em 15 ml de te116.

c trahidrofurano. A reacçao prosseguiu de um modo convencional depois do que se purificou o produto impuro por CLEP utilizando como agente de eluiçao acetato de etilo e se cristalizou no seio de éter, obtendo-se 1,32 g de C R-(E,E)- ] -5—(4-metoxif£ nil)-N-£ 1-meti 1-4-(3-piridinil)-butil ]-2,4 —nonadienamida.

P.F. 72° - 73,5° C.

Analise elementar para calculado encontrado

26 34	2	2 ‘
C76.81;	H8,43;	N6.89;
C76.66;	H8.57;	N6,82.

Exemplo 81

Utilizando a técnica descrita no exemplo 2, agitou-se durante 2 dias, ã temperatura ambiente; uma solução de 1,62 g de éster 4-nitrof enílico do ácido ( 2E , 4Z )-5-(4-metoxif enil )-2,4-nonadie. noico e 0,75 g de (R)-°< -raetil-3-piridino-butanamina em 15 ml de tetrahidrofurano. A reacçao prosseguiu de um modo convencido nal depois do que se purificou o produto impuro por CLEP utili. zando como agente de eluiçao acetato de etilo e se liofilizou no seio de benzeno, obtendo-se 1,45 g de Qr-(2E,4Z) ][-5-(4-me^ toxifenil)-N- []l-metil-4-( 3-piridinil )-butil ] -2,4-nonadienami. da sob a forma de um óleo.

Exemplo 82

Utilizando a técnica descrita no exemplo 2, agitou-se durante toda a noite, ã temperatura ambiente, uma solução de 2,5 g de éster 4-nitrofenilico do ácido (Ε,E)-5-(4-metoxifenil)-2,4117

-decadienoico e 1,12 g de 3-piridinobutanamina em 25 ml de tetra hidrofurano. A reacçao prosseguiu de um modo convencional de pois do que se purificou o produto impuro por CLEP utilizando como agente de eluição acetato de etilo e se cristalizou no seio de uma mistura de .'éter / hexano obtendo-se 1,3 g de (E,E)-5-(4-metoxifenil)-N-£ 4-(3-piridinil)-butil £-2,4-decadienamida. P.F. 83,5° - 84,5°C.

Análise elementar para calculado encontrado '26

C76,81; H8,43; N6.89; C77.05; H8,52; N6,87.

Exemplo 83

Utilizando a técnica descrita no exemplo 2, agitou-se durante toda a noite, à temperatura ambiente, uma solução de 2 g de jís_ ter 4-nitrofenílico do ácido (2E,4Z)-5-(4-metoxifenil)-2,4-decadienoico e 0,9 g de 3-piridinobutanamina era 20 ml de tetrahidrofurano. A reacçao prosseguiu de um modo convencional de pois do que se purificou o produto impuro por CLEP utilizando como agente de eluição acetato de etilo e se triturou o sólido resultante no seio de éter, obtendo-se 1,45 g de (2E,4Z)-5-(4-metoxifenil)-N-£ 4-(3-piridinil)-butilJ-2,4-decadienamida. Recristalizou-se uma fracçao no seio da mistura de acetato de etilo/hexano obtendo-se uma amostra analítica. P.F. 81,5°-82,5°C

Análise elementar para ^C26 «34 ^N2 °2 calculado

C76.81; H8.43; N6,89;

encontrado

C77,76; H8.56; N6,74.

118.

Exemplo 84

Utilizando a técnica descrita no exemplo 2, agitou-se durante dias, a temperatura ambiente, uma solução de 13,2 g de ester 4-nitrofenilico do ácido (Ε,E)-5-(4-metoxifeni1)-2,4-decadie noico e 5,6 g de ( R )-Q< -metil-3-piridinobutanamina em 100 ml de tetrahidrofurano. A reacçao prosseguiu de um modo convenci^ nal depois do que se purificou a amida por CLEP utilizando como agente de eluição acetato de etilo e se recristalizou no seio de uma mistura de acetato de etilo/hexano, obtendo-se ¹ 12,5 g de £r,(E,E) 2^-5-(4-metoxifeni1)-N-Q1-meti1-4-(3-piridinil)-butil ^}-2,4-decadienamida . P.F. 88° - 89 ° C; M^TA -28,65° (Cl,0; MeOH). ^D

Análise elementar para C^y 0 calculado C77,10; H8,63; N6,66;

encontrado C77.21; H8,72; N6.65.

Exemplo 85

Utilizando a técnica descrita no exemplo 2, agitou-se durante 17 horas, a temepratura ambiente, uma solução de 7,9 g de és ter 4-nitrofenilico do ácido (Ε,E)-5-(4-metoxifenil)-2,4-decadienoico e 3,35 g de (S)-O<-meti1-3-piridinobutanamina em 75 ml de tetrahidrofurano e depois à temperatura de refluxo durante horas. A reacçao prosseguiu de um modo convencional depois do que se recristalizou a amida impura no seio de uma mistura de acetato de etilo/hexano, obtendo- se 7,19 g de [S-(E,E) J-5-(4-metoxifenil )-N-£ 1-meti1-4-(3-piridinil)-butil J-2,4-decadienamida. P.F. 88° - 89° C; β<·2^ΤΑ + 28,6° (C 1,0; MeOH).

/

119.

2'

Análise elementar para '27 calculado encontrado

C77.10; H8,63; N6,66;

C77.31; H8,67; N6.70.

Exemplo 86

Utilizando a técnica descrita no exemplo 2, agitou-se durante toda a noite, ã temepratura ambiente, uma solução de 1,8 g de éster 4-nitrofenílico do ácido (2E,4Z)-5-(4-metoxifenil)-2,4-decadienoico e 0,94 g de (R)--meti1-3-piridinobutanamina em 20 ml de tetrahidrofurano. A reacçao prosseguiu de um modo coji vencional depois do que se purificou o produto impuro por CLEP utilizando como agente de eluiçao acetato de etilo e se liofilizou no seio de benzeno obtendo-se 1,8 g de QR-(2E,4Z) J-5-(4-metoxifenil)-N-Q l-metil-4-(3-piridinil)-butil 2~2,4-decadienamida sob a forma de um sólido pastoso.

Análise elementar para C„_, 0 :

^r 27 36 2 2 calculado C77,10; H8,63; N6,66;

encontrado C76,62; H8,60; N6,64.

Exemplo 87

Utilizando a técnica descrita no exemplo 2, agitou-se durante 2 dias, à temperatura ambiente uma solução de 1,53 g de éster 4-nitrofenílico do ácido (Ε,E)-5-(3-fluorofenil)-2,4-decadienoico e 0,75 g de (R)-OÇ-metil-3-piridinobutanamina em 100 ml de tetrahidrofurano. A reacçao prosseguiu de um modo conven ο cional depois do que se purificou a amida por CLEP utilizando como agente de eluição acetato de etilo e se cristalizou no seio de éter, obtendo-se 1,2 g de £.R-(E,E) J-5-(3-flurofenil)-N- Q 1.— metil-4-( 3-piridinil )-butil J-2,4-decadienamida . P.F.

87° - 88° C.

Análise elementar para	C26 H33	fn2	0:
calculado	C76,42;	H8,14;	F4,65; N6,86;
encontrado	076,46;	H8,45;	F4,48; N6,86.

Exemplo 88

Utilizando a técnica descrita no exemplo 2, agitou-se durante 2 dias; a temperatura ambiente, uma solução de 1,53 g de éster 4-nitrof eni lico do ácido ( 2E , 4Z)-5-( 3-f luorof enil )-2,4-decadie. noico e 0,75 g de (R)-0C-metil-3-piridinobutanamina em 20 ml de tetrahidrofurano. A reacçao prosseguiu de um modo convencional depois do que se purificou o produto impuro por CLEP utilizando como': agente de eluição acetato de etilo e se cristalizou no seio de uma mistura de éter/hexano, obtendo-se 1,1 g de QR-(2E, 4Z) - J-5-(3-fluorofenil)-N~E. l-metil-4-(3-piridinil)-butilJ-2,4-decadienamida. P.F. 71° - 73° C.

Análise elementar para FNy 0:

calculado C76,43; H8,14; F4,65; N6,86;

076,71; H8,14; F4,57; N6,89.

encontrado

I

121 .

/

Exemplo 89

Utilizando a técnica descrita no exemplo 2, agitou-se durante 2 dias, à temperatura ambiente, uma soiuçao de 1,53 g de ester 4-nitrofenilico do ácido (Ε,E)-5-(4-fluorofenil)-2,4-decadie noico e 0,75 g de (R)-<X-metil-3-piridinobutanamina em 20 ml de tetrahidrofurano. A reacçao prosseguiu de um modo convencio. nal depois do que purificou a amida por CLEP utilizando como agente de eluição acetato de etilo e se cristalizou no seio de éter, obtendo-se 1,34 g de QR,(Ε,E)- 3-5-(4-f1urofenil)-N-£ 1-meti 1-4-(3-piridinil)-butil 3-2,4-decadienamida. P.F. 76° - 77° C.

Análise elementar para ^26 ^33 ^^2 θ calculado C76,43; H8,14; F4.65; N6.86;

encontrado C76.53; H8,33; F4,33; N6.92.

Exemplo 90

Utilizando a técnica descrita-no exemplo 2, agitou-se durante 2 dias, à temperatura ambiente, uma soiuçao de 1,7 g de éster 4-nitrof enílico do ácido (Ε , E )-5-( 3,4-dimetoxif enil )-4-decad_ie noico e 0,75 g de (R)-0<-metil-3-piridinobutanamina em 20 ml de tetrahidrofurano. A reacçao prosseguiu de um modo convencio nal depois do que se purificou o produto impuro por CLEP utili. zando como agente de eluição acetato de etilo e se cristalizou no seio de eter obtendo-se 1,52 g de Qr~(E,E) 3^-5-( 3,4-dimeto. xifenil)-N-£ 1-meti1-4-(3-piridinil)-buti1 3^-2,4-decadienamida. P.F. 67° 69° C.

122 .

Análise elementar para '28 '28

calculado encontrado

C74,63; H8,50; N6.22; C74.68; H8.64; N6,26.

Exemplo 91

Utilizando a técnica descrita no exemplo 2,agitou-se durante toda a noite, à temperatura ambiente , uma solução de 1,1 g de éster 4-nitrofenilico do ácido (Ε,E)-5-(4-metoxifenil)-2,4-decadienoico e 0,5 g de (R , S )-2 ,οζ.-dimetil-3-piridinobutanamina em 12 ml de tetrahidrofurano. A reacçao prosseguiu de um modo convencional depois do que se purificou a amida por cromato grafia sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição acetato de etilo e se liofilizou no seio de benzeno obtendo-se 0,95 g de hidrato de 0,5 molar de QR,S-(E,E) J]-5-)4-metoxiίθηϊ1)-Ν-β l-metil-4-( 2-metil-3-piridinil )-butil ^J-2,4-decad ie^ namida sob a forma de uma massa vítrea.

Análise elementar para calculado encontrado ^C28 «38 ^N2 °2 °’^{5 H}2 °

C75,81; H8,86; N6.31;

C75.59; H8,75; N6,42.

Exemplo 92

Utilizando a técnica descrita no exemplo 2, agitou-se durante 2 dias, â temperatura ambiente, uma solução de 1,72 g de éster

123.

4-nitrof eni lico do ácido (Ε , E )-5-( 4-raetoxif enil )-2,4-decadí enoi_ co e 0,811 g de Q(R,S)-(Z) 3^-5-(3-piridinil)-4-penten-2 -amina em 20 ml de tetrahidrofurano. A reacçao prosseguiu de um modo convencional depois do que se purificou o produto impuro pri meiro por CLEP utilizando como agente de eluição acetato de etilo e depois por cristalizaçao no seio de éter, obtendo-se 1,32 g de pR,S-(E-E) J-5-(4-metoxifenil)-N-p(Z)-l-metil-4-(3-piridinil-3-butenil)3~2,4-decadienamida..P.F. 79° - 81° C.

Análise elementar para C_-, H_. N_ :

7 34 2 2 calculado C77.47; H8,19; N6,69;

encontrado C77,67 ; H8,20 ; N6,80.

Exemplo 93,

Utilizando a técnica descrita no exemplo 2, agitou-se durante toda a noite a temperatura ambiente uma solução de 1,78 g de éster 4-nitrofenilico do ácido (Ε,E)-5-(4-metoxifenil)-2,4undecadienoico e 0,85 g de (R)-O<-metil-3-niridinobutanamina era 20 ml de tetrahidrofurano. A reacçao prosseguiu de um modo convencional depois do que se purificou o produto impuro por CLEP utilizando como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo/hexano (9:1) e se cristalizou depois no seio de uma mistura de éter/hexano, obtendo-se 0,84 g de L R-(E,E) J-5-(4-metoxifenil)-N-Q l-metil-4-(3-piridinil)-butil J-2,4-undecadienaraida,. P.F. 71,5° - 73° C.

124

Análise elementar para calculado encontrado ^C28 ^H38 ^N2 °2^:

077,38; H8.81; N6,44;

077,69; H9,06; N6,56.

Exemplo 94

Utilizando a técnica descrita no exemplo 2, agitou-se durante toda a noite, ã temperatura ambiente, uma solução de 1,92 g de éster 4-nitrofenílico do ácido (Ε , E)-5-( 4-metoxif enil)-2,4-tr i. decadienoico e 0,85 g de (R)-0<-metil-3-piridinobutanamina em 20 ml de tetrahidrofurano. A reacçao prosseguiu de um modo con vencional depois do que se purificou a amida por CLEP utiliza_n do como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo/hexa. no (9:1) e se cristalizou no seio de éter obtendo-se 1,63 g de E R-(E,E) 3~5~(4-metoxifenil)-N-E l-metil-4-(3-piridinil)-bu-

til -2; 4-tridecadienamida .	P.F. 92,5° ·	- 94°	C.
Análise elementar para	C30 H42	N2	02:
calculado	077,88;	H9,15	; N6,05;
encontrado	078,10;	H9,19	; N6,19.

Exemplo 95

Utilizando a técnica descrita no exemplo 2, agitou-se durante 2 dias; ã temperatura ambiente, uma solução de 1,97 g de éster 4-nitrofenílico do ácido (Ε,E)-5-(4-metoxifenil)-2,4-heptadecadienoico e 0,75 g de (R)-<< -metil-3-piridinobutanamina em 20 ml

125.

de tetrahidrofurano. A reacçao prosseguiu de um modo convencio nal depois do que se purificou o produto impuro primeiro por CLEP utilizando como agente de eluição acetato de etilo e depois do cristalizaçao no seio de uma mistura de eter/hexano, obtendo-se 1,6 g de [R-(E,E) 2^-5-(4-metoxifenil)-N-£l-metil-4-(3-piridinil)-butil 2-2,4-heptadecadienamida .. P . F . 60° - 62°C.

Analise elementar para calculado encontrado ^C34 ^H50 ^N2 °2^:

C78.72; H9.71; N5.40; C78,58; H9.76; N5.28.

Exemplo 96

Utilizando a técnica descrita no exemplo 2, agitou-se durante toda a noite, à temperatura ambiente, uma solução de 1,08 g de ester 4-nitrofenilico do ácido (E )-5-pentil-2,4-decadienoico e 0,5 g de (R)-0<-metil-3-piridinobutanamina em 15 ml de tetrahi. drofurano. A reacçãá) prosseguiu de um modo convencional depois do que se purificou o produto impuro por CLEP utilizando como agente de eluiçao acetato de etilo/hexano (7:3), obtendo-se 0,9 g de Qr-(E) 2^-N- l-metil-4-(3-piridinil )-butil 2^-5-pentil-2,4-decadienamida, sob a forma de um óleo.

126.

Exemplo 97

Utilizando a técnica descrita no exemplo 2, e como compostos iniciais o éster 4-nitrofenilico do ácido (E,E)-5-(4-raetoxifenil) —2,4-decadienoico e a (S)-,2-dimetil-3-piridinobutanami na, obteve-se a C S-(E,E) J -5-(4-metoxifenil)-N-[] l-metil-4-(2-metil-3-piridinil)-butil 3~2,4-decadienamida, que se purificou no seio da mistura acetato de etilo/hexano. P.F. 87° - 89° C.

_D + 29,07° (00,9734; EtOH). .

Exemplo 98

Utilizando a técnica descrita no exemplo 2,e como compostos iniciais o éster 4-nitrofenílico do ácido (Ε,E)-5-(4-metoxifenil )-2,4-decadienoico e a (R)-©£-,2-dimetil-3-piridinobutanamina obteve-se a Q?-(E,E) 3-5-(4-metoxifenil)-N—£ l-metil-4-(2-metil-3-piridinil)-butil3-2,4-decadienamida, que se purificou no seio de uma mistura de acetato de etilo/hexano . P.F. 87° - 89° C.

DkJ _D - 26,53° (C 1,0098; EtOH) .'

Exemplo 99

A uma solução de 4,88 g de (E,E)-5-(4-metoxifenil)-N-[]4-(3-piridinil)-butil 3,-2,4-decadienamida em 110 ml de tetrahidrofuraÇ no anidro submetida a ultra—sons'; adicionaram-se 2,67 g de peri tassulfureto de fósforo. Agitou-se a mistura durante 1 hora e, por decantaçao, separou-se o sobrenadante do sólido amarelo resultante que se triturou com 4 x 100 ml de diclorometano. Lavaram-se os extractos reunidos com (3 x 100 ml) de uma solução de hidróxido de sódio 1N_ e com uma solução saturada de cloreto de sodio depois do que se secaram sobre carbonato de potássio e se evapora ram obtendo-se 2,75 g de tioamida impura . A cristalizaçao repetida do produto impuro no seio de uma mistura de acetato de etilo/hexano e depois na mistura 2-propanol/hexano; originaram 1,31 g de (Ε,E)-5-(4-metoxifenil)-N-Q 4-(3-piridinil)-butil 2-2,4-decadienotioamidá, sob a forma de um sólido amarelo. P.F.

121° - 122° C.

Exemplo 100

Utilizando a técnica descrita no exemplo 2, agitaram-se durante 1 hora, à temperatura ambiente , 3,3 g de éster 4-nitrofenílico do ácido (Ε,E)-5-(3-metoxifeni1)-5-feni1-2,4-pentadienoico e

1,24 g de 3-piridinobutanamina em 20 ml de tetrahidrofurano. A reacçao prosseguiu de um modo convencional depois do que se purificou a amida impura por CLEP utilizando como agente de eluição acetato de etilo e se cristalizou no seio de acetato de etq lo, obtendo-se 2,7 g de (2E,4Z)-5-(3-metoxifeni1)-5-fenil-N-£ 4-(3-piridinil)-butil 2“2,4-pentadienamida . P.F. 89° - 91° C.

Recristalizou-seumafracçao no seio do mesmo dissolvente obtendo -se a amida pura. P.F. 90° - 92° C.

127 .

128.

^C27 «28 ^N2 °2^:

C78.61; H6.84; N6,79;

C78,88; H6,87; N6,66.

Análise elementar para calculado encontrado

Exemplo 101

Utilizando a técnica descrita no exemplo 2, agitaram-se durante toda a noite ã temperatura ambiente 3,4 g de ester 4-nitrofenílico do ácido (2E,4Z)-5-(3-f1uórόfenil)-5-(3-metoxifeni1)-2,4-pentadienoico e 1,23 g de 3-piridinobutanamina em 20 ml de tetrahidrofurano. A reacçao continuou de um modo convencional depois do que se purificou a amida impura por CLEP utilizando como agente de eluição acetato de etilo e se cristalizou no seio de uma mistura de acetato de etilo/hexano, obtendo-se 2,6 g de (2E,4Z)-5-(3-fluorofenil)-5-(3-metoxifenil)-N-£ 4-(3-piridinil)~ -butil J-2,4-pentadienamida. P.F. 96° - 98° C. Recristalizou-se uma fracçao no seio de uma mistura de acetato de etilo/hexa_ no obtendo-se uma amostra analítica. P.F. 98° - 100° C.

Análise elementar para C?? H?? FN₂ 0?:

calculado C75.33; H6.32; F4,41; N6,51;

encontrado

C75,05; H6,28; F4,42; N6.41.

129 Parte II : Preparaçao de composiçoes farmacêuticas

A Q R-(E,E) 2-5-(4-metoxifenil)-N-£ l-metil-4-(3-piridinil)-butil J-2,4-decadienamida pode utilizar-se como substância activa nas composiçoes farmacêuticas seguintes:

Exemplo A

Formulação de um aerossol para inalaçao (solução)

Ingredientes p/p (% )

1_- Substância activa 1,0

- Álcool etílico 30,0

- Ácido ascórbico 0,5

- Freon 12 54,8

- Freon 114 13,7

Total 100 7„

Técnica de preparaçao:

1) Dissolver os produtos 1 e 3 no produto 2.

2) Acondicionar a solução preparada na fase 1 em um recipiente de vidro apropriado, adaptar uma válvula e fechar o contentor.

3) Acondicionar à pressão no contentor uma mistura dos produtos 4 e 5 na proporção de 80:20.

Nota: Pode utilizar-se uma válvula apropriada para libertar 25-100 microlitos em volume.

/ /

130.

Exemplo Β

Formulação de um aerossol para inalaçao (suspensão)

Ingredientes	p/p (υ
1 - Substância activa	1,0
2 - Trioleato de sorbitano	0,5
3 - Freon 12	64,0
4 - Freon 11	18,5
5 - Freon 114	16,0
Total	100 Z
Técnica de Preparação:

1) Misturar os produtos 1 e 2 no seio do produto 4 e homegeneiza-los .

2) Acondicionar a suspensão concentrada preparada na fase 1 em um recipiente apropriado de metal, adaptar uma válvula e fechar o contentor.

3) Acondicionar ã pressão os produtos 3 e 5 na proporção de 80:20.

Nota: Pode utilizar-se uma válvula apropriada capaz de libertar

25-100 microlitos em volume.

Exemplo C

Formulação em comprimidos (granulação a húmido)

131 .

Ingredientes	mg/comprimido
100 mg	500
1 - Substância activa	100	500
2 - Lactose	30	150
3 - Amido pré-gelatinizado	6	30
4 - Celulose microcristalina	30	1150
5 - Estearato de magnésio	1	6

Total 167 836

Técnica de preparaçao:

1) Misturar os produtos 1,2,3 e 4 e granulá-los com água.

2) Secar o granulado à temperatura de 50° C.

3) Fazer passar o granulado através de um moinho apropriado.

4) Adicionar o produto 5 e misturar durante três minutos; compri.

mir .

Exemplo D

Formulação em cápsulas

Ingredientes

- Substância activa

- Amido de milho

- Amido modificado

- Talco

- Estearato de magnésio

Total mg/cápsulas 100 mg 500 mg

100

117

500

582

132.

/ Técnica de preparaçao:

1) Misturar os produtos 1,2 e 3 e granular por via húmida com água. Secar à temperatura de 45° C durante toda a noite.

2) Calibrar utilizando um moinho apropriado.

3) Adicionar os produtos 4 e 5 e misturar durante 5 minutos.

4) Acondicionar em cápsulas apropriadas.

Exemplo E

Formulação em., cápsulas

Ingredientes mg/cápsulas

1	- Substância activa	0,01	0,5	5,0	25,0
2	- Lactose hidratada	168,,99	168,5	159,0	123,0
3	- Amido de milho	. 20,0	20,0	25,0	35,0
4	- Talco	10,0	10,0	10,0	15,0
5	- Estearato de magnésio	1,0	1,0	1,0	2,0
	Total	200,0	200,0	200,0	200,0
Técnica de preparaçao:
D	Misturar os produtos 1,2	e 3 em um i	misturador apropriado

rante 30 minutos.

2) Adicionar os produtos 4 e 5 e misturar durante 3 minutos.

3) Acondicionar em cápsulas apropriadas.

133.

Exemplo F

Formulação para comprimidos (granulaçao a húmido)

Ingredientes	mg/comprimidos
1 - substância activa	0,01	0,5	5,0	25,0
2 - Lactose anidra DTG	106,99	106,5	102,0	118,0
3 - Avicel PH 102	15,0	15,0	15,0	25,0
4 - Amido modificado	7,0	7,0	7,0	10,0
5 - Estearato de magnésio	1,0	1,0	1,0	2,0
Total	130,0	130,0	130,0	180,0

Técnica de preparaçao :

1) Dissolver o produto 1 num dissolvente apropriado como por exemplo o álcool .

2) Espalhar a solução preparada na fase 1 sobre o produto 2 e secar.

3) Adicionar os produtos 3 e 4 e misturar durante 10 minutos.

4) Adicionar estearato de magnésio, misturar durante 3 minutos e comprimir.

Exemplo G

Creme a 0)5%

A fórmula seguinte representa a composição quantitativa do cre

134.

L·

Va ri agúes

Ingredientes	S./JS&	Admitidas
Substância activa (execesso de 3^)	5,150
Monoestearato de glicerilo S.E. ÇArlacel 165)	100,00	80 - 120
Polisorbato 60 (Tween 60)	20,00	15 - 25
Álcool cetílico	50,00	40 - 60
Vaselina	70,00	50 - 90
Metilparabeno	1,50	1,25 -1,75
Propilparabeno	0,50	0,4 - 0,6
Propileno-glicol	200,00	150 - 250
Âgua purificada	568,05	475 - 575

1.015,20

Total

135 .

/

Parte III : Preparaçao de Compostos de Fórmula Geral V.

Exemplo 1

a) No seio de uma atmosfera inerte adicionaram-se, a temperatura ambiente, 26 g de dicloreto de bis-trifenilfosfina e paládio e 2,28 g de iodeto cuproso a uma solução agitada de 311,2 g de (R,S)-4-pentin-2-ol, 556,8 g de 3-bromopiridina e 665 ml de trie_ tilamina em 1,81 g de diclorometano. Agitou-se durante 75 minu tos até a reacção exotérmica suave ter atingido a temperatura de refluxo e, quando a ebulição lenta persistiu durante 40 minutos, utilizou-se uma fonte calorífera externa para manter a tem_ peratura: de refluxo durante mais 5 horas. A temperatura ambiente, agitou-se durante toda a noite a mistura reaccional arrefecida depois do que se adicionou II de água e 500 g de gelo se guidos de 420 ml de ácido clorídrico concentrado (HC1). e se con tinuou a agitaçao.durante mais alguns minutos. Quando as fases se separaram, extraíu-se a fase aquosa com 4 χ 1 1 de diclorometano e depois lavaram-se as fases orgânicas novamente em 1 1 de ácido clorídrico IN antes de serem rejeitadas. Tratou-se a fase aquosa original com 500 ml de hidróxido de sódio (NaOH) 10N e a_l calinizou-se a segunda fase aquosa com 200 ml de hidróxido de sódio 10N antes de se extrair cada uma separadamente com 1x2 1 e 3x1 .1 de diclorometano. Secaram-se os extractos orgânicos combinados sobre carbonato de potássio e evaporaram-se até se obter um peso constante, a pressão reduzida, obtendo-se 477,3 g de (R,S)- -metil-4-(3-piridini1)-3-butin-l-ol impuro sob a forma de um óleo de cor âmbar.

136.

b) Hidrogenou-se 477,3 g do (R,S-meti 1-4-(3-piridini1)-3-butin-l-ol impuro obtido no exemplo anterior, sobre 20 g de óxido de platina em 3,5 1 de etanol, a temperatura ambiente e a pressão atmosférica. Quando a libertação de hidrogénio cessou, separou-se o catalisador por filtraçao e eliminou-se o dissolvente a pressão reduzida. Destilou—se o óleo residual em um disposi. tivo de Kugelrohr (115° - 120° C/0,1 mm (13,3Pa)) obtendo-se 420,5 g de (R , S)-°C.-raetil-3-piridino-butanol.

c) Numa atmosfera de árgon, arrefeceu-se até à temperatura de

-75° C uma solução agitada de 218,6 g de cloreto de oxalilo em

1,5 1 de diclorometano anidro depois do que se adicionou, gota a gota, durante 75 mn. uma mistura de 141 g de dimetilsulf óxido ani.

dro em 200 ml de diclorometano até à temperatura reaccional nao exceder a temperatura de -72° C. Agitou-se a mistura durante 10 o mn. ã temperatura de -75 C depois do que se adicionou gota a gota durante 55 mn. uma solução de 271,5 g de (R. S)-0<-metil-3-piri. dino-butanol em 125 ml de diclorometano enquanto a temperatura reaccional se mantinha entre valores inferiores a -70° C. Concluí, da a adiçao do substrato agitou—se a mistura a temperatura de -75 C durante mais 30 mn. depois do que se adicionaram 520 ml de trie^ tilamina durante 65 mn. enquanto se mantinha a temperatura reaccional entre -65° C e -70° C. Retirou-se o banho de arrefecimento e, decorrida 1 hora , tempo que permitiu que a reacçao atingisse a temperatura ambiente;adicionou-se 1 1 de água e separaram-se as fases. Extraiu-se a fase aquosa cora 2 x 800 ml de diclorometano e lavaram-se depois a fase orgânica e os extractos orgânicos

137.

alternadamente cora 800 ml de hidróxido de sódio 1,5N e com 800 ml de cloreto de sódio a 10%. Secaram-se as fases orgânicas reunidas sobre carbonato de potássio e evaporaram-se obtendo-se 266 g de uma cetona impura. Destilou-se o produto obtendo-se 248,6 g de

5-(3-piridinil)-2-pentanona (p.e. 100° - 102° C/0,2 mm (26,7Pa)).

d) A temperatura ambiente agitou-se durante 8 dias à temperatura ambiente uma mistura de 248,5 g de 5-(3-piridinil)-2-pentanona, 95,85 g de cianoborohidreto de sódio e 1170 g de acetato de amónio em 5,3 1 de metanol anidro, depois do que se eliminou 3 1 de metanol por destilação a pressão reduzida(temperatura interna cerca de 30° C). Arrefeceu-se a mistura reaccional em um banho de gelo e adicionou^-se gota a gota durante 2 horas 3,8 1 de acido clorídrico 6N. Agitou-se a mistura a temperatura ambiente durante toda a noite depois do que se alcalinizou fortemente mediante a adiçao de 2 1 de hidróxido de sódio 12,5N e se extraiu com 1x21 e 2x1 1 de diclorometano. Secaram-se os extractos reunidos sobre carbonato de potássio e evaporaram-se obtendo-se 244 g de um óleo castanho claro que se destilou obtendo-se 205 g de (R,S)-°C-metil-3-piridinobutanamina (p.e. 95° - 100° C/0,15 mm (20 Pa)).

Exemplo 2

a) Numa atmosfera inerte adicionou-se , durante 10 mn. uma solução de 2,42 ml de cloreto de metanossulfonilo em 10 ml de diclo.

138 .

rom=tano a uma mistura agitada de 5,0 g de ( R , S )-me t i 1-3-pi r idinobutanol e 6,2 ral de trietilamina em 50 ml de diclorometano ani. dro, mantendo-se a temperatura de -40° C 30 mn. depois aqueceu -se a mistura reaccional até à temperatura de 0° C depois do que se adicionou um cubo de gelo e se agitou a mistura em um banho também de gelo durante mais 15 mn. Lavou-se depois a solução s.u cessivamente com 3x15 ml de água, 2x15 ml de hidróxido de sódio IN e 10 ml de uma solução saturada de cloreto de sódio. Evaporou-se a fase orgânica seca sobre carbonato de potássio obtendo-se 7,2 g de éster 5-(3-piridinil)-2-pentílico do ácido (R,S)-meta nossulfónico.

b) Numa atmosfera de árgon, agitou-se durante 150 mn. e à teni peratura de 50° C uma mistura de 2,5 g de éster 5-(3-piridinil)-2-pentílico do ácido (R,S)-metanossulfónico, 0,832 de azida sódi^ ca, 1,5 ml de aguai e 15 ml de dimetilformamida. Arrefeceu-se a solução,?diluíu-se com 40 ml de agua e extraiu-se com 3x30 ml de diclorometano. Lavaram-se os extractos sucessivamente com 2x20 ml de agua depois do que se reuniram, se secaram sobre carbonato de potássio e se evaporaram obtendo-se 1,76 g de (R , S )-3-( 4-azidope.n til)-piridina sob a forma de um óleo.

c) Hidrogenou-se uma solução til)-piridina em 25 ml de etanol sobre carvao à pressão de 50 psi de 0,9 g de (R,S)-3-(4-azidopensobre 0,05 g de paládio a 10Z (345 KPa). Decorridos 105 mn.

eliminou-se o catalisador por filtraçao e o dissolvente a pressão reduzida obtendo-se 0,69 g de um óleo incolor. Uma destilação por evaporação do produto impuro originou 0,57 g de (R,S)-°<-metil-3-piridinobutanamina.

139

Exemplo 3

a) Á temperatura de refluxo, agitou-se durante 4 dias uma solução de 86,3 g de éster etílico do ácido (R,S)-4-bromo-2-metil —

-butanóico e 104,9 g de trifenilfosfina em 600 ml de tolueno. No decorrer' da reacçao o brometo de fosfonioseparou-se da solução sob a forma de um óleo. Arrefeceu-se a mistura reaccional depois do que se decantou o tolueno sobrenadante e se substituiu por 500 ml de tolueno recente. Agitou-se a mistura a temperatura de refluxo durante 30 mn. depois do que se arrefeceu e se decantou novamente a camada de tolueno. Depois de repetido este processo uma segunda vez secou-se o óleo residual em vácuo obtendo-se 187 g de brometo de (R,S)-3-(etoxicarbonil)-butiltrifenilfosfónio sob a forma de um óleo viscoso.

b) dio dro

Aqueceu-se uma solução agitada de (dispersão a 60% em óleo) em 1000 ml à temperatura de 70° C até cessar a

10,56 g de hidreto de sq de dimetilsulfóxido anilibertação de hidrogénio (30 mn) depois do que se arrefeceu a solução até à temperatura de

C e se adicionou uma soiuçao de 103,7 g de brometo de (R,S)-3-(etoxicarbonil)-buti1trifeni1fosfónio em 200 ml de dimetilsul sulfóxido. Depois de se agitar a mistura à temperatura ambiente durante 30 mn. adicionou-se uma soiuçao de 20,8 ml de 3-piridinocarboxaldeído em 100 ml de tetrahidrofurano e agitou-se a reacçao ã temperatura ambiente durante toda a noite. Diluíu-se a mistura com água gelada e extraíu-se com 6x150 ml de diclorometano. Ex.— traíram-se depois as camadas orgânicas reunidas com 4x400 ml de ácido clorídrico 0,5N. Alcalinizaram-se as camadas ácidas com 125 ml de trietilamina e extraíram-se com 5x150 ml de diclorometano. Evaporaram-se os extractos secos sobre carbonato de potássio, obtendo-se 34 g do produto reaccional impuro. Uma purificação j inicial deste material mediante uma cromatografia líquida de eleva, da pressão CLEP utilizando como agente de eluição uma mistura de éter/hexano (3:2) originou 11,9 g de uma mistura dos isómeros (Z)- e (E)- (4:1). A separaçao subsequente da mistura por CLEP com reciclagem originou 6,77 g de éster etílico do ácido Q (R,S)-Z 3-2-m.etil-5-(3-pir idinil )-4-pent enóico e 3 g de uma mistura de éster etílico do ácido [_(R,S)-Z 3,-2-m etil-5-( 3-pir idinil )-4-pentenóico e do seu isómero (E)-.

c) Hidrogenou-se uma soiuçao de 5,5 g de uma mistura (1:1) de éster etílico do ácido Q(R,S)-E^- e £(R,S)-Z 2-metil- 5-(3-pi ridinil)-4-pentenóico em 100 ml de etanol, sobre 0,4 g de paládio a 10Z sobre carvao. Quando a libertação de hidrogénio cessou, eli. minou-se o catalisador por filtração e evaporou-se o dissolvente obtendo-se 5,33 g de éster etílico do ácido (R,S)-0^-metil-3-piridinopentanóico.. ’ - >'*

d) Ã temepratura de refluxo, agitou-se durante 3 horas uma mistura de 5,3 g de éster etílico do ácido (R,S)-metil-3-piridinopentanóico, 35 ml de hidróxido de sódio IN e 35 ml de metanol depois do que se evaporou a maior parte do metanol a pressão redjj zida. Diluíu-se a solução com agua até ao volume de 100 ml e extraíu-se com 3x35 ml de diclorometano. Neutralizou-se depois a fase aquosa com 35 ml de ácido cloridrico IN e extraiu-se cora 3x30 ml de diclorometano. Secarara-se os extractos sobre sulfato de sódio e evaporaram-se obtendo-se 3,47 g de acido (R,S)-0<-metil-3-piridinopentanóico.

e) Utilizando a técnica descrita no exemplo 11 b), tratou-se 1,93 g de ácido (R,S)-6ç-metil-3-piridinopentanóico com 2,21 ml de difenilfosforilazida em 10 ml de t-butanol, contendo 1,4 ml de trietilamina obtendo-se 2,45 g de produto impuro..A purificação do material por CLEP, utilizando como agente de eluição acetato de etilo, originou 2,2 g de éster 1,1-dimetiletílico do ácido (R,S) - 2 l-metil-4-(3-piridinil)-butil 2^_car6âmico, sob a forma de um óleo incolor.

f) Utilizando a técnica descrita no exemplo 11 c), hidrólisoja -se 2,1 g de éster 1,1-dimetiletí lico do ácido (R , S )-2.

-4-(3-piridinil)-buti 1 J-carbâmico em 25 ml de ácido clorídrico IN obtendo-se, mediante aplicação de técnicas convencionais e de_s tilaçao por evaporação do produto (95° - 100° C/0,2 mm (26,7 Pa)),

1,25 g de (R,S)-0<-metil-3-piridinobutanamina.

142

Exemplo 4

a) A uma mistura de 10,6 g de (R,S)- -metil-3-piridinóbutanol em 30 ml de acetonitrilo, adicionaram-se 20 ml de ácido sulfúrico. Concluída a reacção agitou-se à temepratura de 50° C durante 2 horas, verteu-se sobre uma mistura de 500 g de gelo e 400 ml de hidróxido de sódio 4N e extraíu-se com 2x150 ml de diclorometano. A evaporação dos extractos secos sobre carbonato de potá_s sio originou 6 g do produto impuro que se purificou por CLEP utilizando como agente de eluição metanol/acetato de etilo (1:49) e se triturou no seio de éter obtendo-se 2,9 g de (R,S)-N-£ 1-metil-4-(3-piridinil)-butil £-acetamida. P.F. 70° C - 71,5 ° C.

b) Agitou-se à temperatura de refluxo, durante 22 horas, uma solução de 2,06 g de (R,S)-N-Q 1-metil-4-(3-piridinil)-butilJ-acetamida em 50 ml de ácido clorídrico 6N. Numa atmosfera de á_r gon alcalinizou-se a mistura arrefecida adicionando-se cuidadosamente, 30 ml de hidróxido de sódio 10N e extraíu-se com 2x75 ml de diclorometano. Lavaram-se os extractos com uma solução saturada de cloreto de sódio depois do que se reuniram, secaram-se so bre carbonato de potássio e evaporaram-se obtendo-se 1,43 g de (R,S)-®<-metil-3-piridinobutanamina.

/

143.

Exemplo 5

a) A uma solução agitada de 204 g de (R,S)-Qó-meti1-3-piridinobutanamina, 198,4 g de ácido (R)-mandélico e 209,75 g de 1-hi. droxibenzotriazol em 1400 ml de dimetilformamida, adicionou-se uma solução de 2815g de 1,3-diciclohexilcarbodi-imida em 400 ml de dimetilformamida, mantendo a temperatura a -10° C durante a adiçao, mediante arrefecimento intermitente com um banho de neve carbónica acetona. Agitou-se durante 4 horas à temperatura de -5° C e depois durante toda a noite à temperatura ambiente depois do que se arrefeceu novamente a mistura até à temperatura de 0° C durante 2 horas. Separaram-se os sólidos precipitados por filtração e lavaram-se sucessivamente com 2x150 ml de dimetilformamida fria e 2.x 300 ml de acetato de etilo. Dispersou-se este material, uma mistura de 1,3-diciclo-hexilureia e (R*,R)-mandelamida (composto menos solúvel), em 2 1 de ácido clorídrico IN e agitou-se ã temperatura ambiente durante 3 horas. Eliminaram-se os sólidos nao dissolvidos por filtraçao e lavaram-se com 200 ml de ácido clorídrico diluído e com água. Alcalinizou-se o filtrado e separou-se o material resultante por filtraçao, lavou-se cora água e secpou-se no vazio obtendo-se 64,4 g de L R-(R*,R) J -OÇ-hidfoxi-N- Q l-metil-4-(3-piridinil )-butil ]] - benze noacetamida , a (R*,R)-mari delamida. P.F. 144° - 146° C; [^]_β ²⁵ -27,8° (C=l,0; MeOH).

A pressão reduzida concentrou-se a soluçao-mae original e as lava gens até â secagem e dispersou-se o resíduo em 2 1 de hidróxido de sódio 1,5 N e extraíu-se com 1x2 1 e 2x1 1 de diclorometano.

144.

Lavaram-se os extractos orgânicos sucessivamente com 2x800 ml de hidróxido de sódio IN e depois , sucessivamente, com 1x1,5 1 e 2x750 ral de ácido clorídrico IN. Alcalinizaram-se as fases aquosas ácidas reunidas com 350 ml de hidróxido de sódio de 10N e extraíram-se com 1x2 1 e 2x1 1 de diclorometano. Secaram-se os exí tractos sobre carbonato de potásio. e evaporaram-se obtendo-se 280 g de mandelamida, rica (cerca de 3:2) no diastereómero (S*,R) Cristalizou-se o resíduo três vezes no seio de 2-propanol, obtendo-se 74,1 g de (R*,R)-mandelamida menos solúvel!, P.F. 144° - 146° C.

Reuniram-se as soluçoes-raáes provenientes das duas cristalizações finais e evaporaram-se e cristalizou-se o resíduo duas vezes no seio de 2-propanol, obtendo-se mais 7,2 g do diastereomero (R*,R). P.F. 143° - 145° C. A quantidade total de £ R-(R*,R) J-0<-hidroxi—N—£ l-metil-4-(3-piridinil)-butil £]-benzenoacetamida resultante das três sementeiras foi de 145,6 g (rendimento de 78,52).

Reuniram-se as restantes soluçoes-maes, evaporaram-se e secaram-se obtendo-se 198 g de mandelamida rica no diastereoisómero (S*,R)-. Reservou-se este material para continuar a reacção pa_r ticularmente para utilizar como fonte potencial de (S)-Qç-metil-4-piridinobutanamina.

ab) Aqueceu-se ã temperatura de refluxo durante 17 horas uma solução de 70,5 g de 5-(3-piridinil)-2-pentanona e 53,5 g de

145.

(R)-(+)-^à-metilbenzilamina em 700 ml de tolueno contendo 1,8 g de ácido p-toluenossulfónico. Eliminou-se a água formada durante a reacçao mediante a utilização de um cifao de Dean-Stark. Hidrogenou-se a solução arrefecida sobre 70 g de níquel de Raney à temperatura ambiente e ã pressão de 50 psi (345 kPa)..Quando se libertou aproximadamente 502 da quantidade teórica de hidrogénio, a reacçao cessou. Eliminou-se o catalisador gasto e substituiu-se por 70 g de níquel de Raney recente continuando-se a hidrogenação até cessar a absorçao de hidrogénio. Eliminou-se o catalisador por filtraçao, lavou-se o filtrado cora 250 ml de uma solução de hidróxido de sódio IN, secou-se e evaporou-se depois obtendo-se 106 g de um óleo. A análise do produto por CLEP mostrou que o componente principal (rendimento de cerca de 682) era a |_R-(R*,R)J-N-£ 1-m'e til-( 3-pir idinil )-butil J-e<-metilbenzilamina acompanhada por 132 do diastéreómero (S*,R)-correspondente.

Submeteu-se 105 g da mistura citada antes de 1 1 de etanol a uma hidrogenólise sobre 21 g de hidróxido de paládio a 202 sobre carvao, ã temepratura de 50° C e à pressão de 25 psi (122 kPa) duran te 51 horas. Eliminou-se o catalisador por filtraçao, evaporou-se o dissolvente e destilou-seo resíduo obtendo-se 33,6 g de Oc-metil-3-piridinobutanamina enriquecida no enantiómero (R)-.

A uma solução de 32 g de amina enriquecida citada antes, 33 de 1-hidroxibenzotriazol e 31,22 g de ácido (R)-mandélico em 350 ml de dimetilformamida arrefecida à temperatura de -5° C, adicionou-se uma solução de 44,26 g de 1,3-diciclohexilcarbódi-imida em 150 ral de dimetilformamida e agitou-se a mistura durante 18 horas à

146 tf' /

/' f temperatura de -5° C. Eliminou-se a diciclo-hexilureia precipitada por filtraçao, evaporou-se o filtrado e dispersou-se o resíduo em 300 ml de hidróxido de sódio 2N frio. Eliminaram-se os sólidos resultantes por filtraçao, lavaram-se com uma solução diluída de hidroxido de sodio e com agua depois do que se dissolveram em 500 ml de acido cloridrico 2 N. Extraiu—se a solução acida com 3x150 ml de diclorometano para eliminar as impurezas neutras, de_ pois do que se alcalinizou com hidróxido de sodio 10N e se extraiu com 6x300 ml de diclorometano. Evaporaram-se os extractos secos obtendo-se 55 g de sólido residual. A cristalizaçao do produto no seio de etanol originou 25/6 g de Q R-(R* , R -0< -hidroxi-N-£ l-ra£ til-4-(3-piridinil)-buti 1 J-benzenoacetamida. P.F. 141° - 143° C. Obteve-se maisl,3gdo produto a partir dos solutos-maes. P.F. 141° -143°C.

b) Tratou-se uma solução de 145 g de [R-(R*,R) J-OÇ-hidroxi-N-l-metil-4-(3-piridinil)-butilJ-benzenoacetamida em 900 ml de ácido clorídrico 6N com 80 ml;de acido clorídrico concentrado depois do que se aqueceu à temperatura de refluxo durante dois dias. A pressão reduzida eliminou-se a maior parte.do dissolvente, alcalinizou-se o resídtfto com hidróxido de sódio. 10N< numa atmosfera de árgon e extraíu-se cora'1x1,2 1 é 2x600 ml de diclorometano. Evaporaram-se os extractos secos sobre carbonato de potássio e destilou-se o produto impuro obtendo-se 78,5 g de (R)-O£-metil-3-piridinobutanamina (p.e. 95°C/0,2 mm (26,7 Pa)).

/

147.

Exemplo 6 aa) A uma solução arrefecida com gelo de 2,0 g de ácido (S)-(+)-mandélico e 1,82 ml de trietilamina em 20 ml de dimetilformamida anidra adicionaram-se 2,82 ml de difenilfosforil-azida. Agitou-se a mistura durante 30 mn. à temperatura de 0°C antes de se adicionarem 2,15 g de (R,S)-0<-metil-3-piridinobutanamina. Depois de agitar a mistura reaccional durante toda a noite à temperatura ambiente diluíu-se com 130 ml de acetato de etilo, lavou-se com 4x50 ml de água, secou-se sobre carbonato de potássio e evaporou-se . Cristalizou-se o resíduo três vezes no seio de acetato de etilo, obtendo-se 0,45 g de [_S-(S*,S)J-0<.-hidroxi-N-Ll^_nietil-4-(3-piridinil)-butil ]-benzenoacetamida. P.F.142°- 145°C.

A configuração absoluta de £S-(S^,S) 1-x -hidroxi-N-£ l-metil-4-(3-piridini1)-buti1 ]-benzenoacetamida estabeleceu-se mediante análise cristalográfica por raios X.

ab) Tratou-se uma solução de 160 g de £s-(R*,R*) ]-O(-hidroxi-N-£ l-metil-4-(3-piridinil)-butilJ-benzenoacetamida impura em 800 ml de ácido clorídrico 6N com 85 ml de ácido clorídrico concentrado depois do que se aqueceu à temperatura de refluxo durante toda a noite, de acordo com a técnica descrita no exemplo 5b). Destilou-se cerca de 85 g de amina impura isolada utilizando uma técnica convencional, obtendo-se 76,4 g de (S)- O^-metil-3-piridinóbutanamina. (P.e. 89° - 91° C/0,15 mm (20 Pa)).

148

Nas condiçoes descritas no exemplo 5aa), fez-se reagir 76,2 g de amina com 74,2 g de acido (S)-raandé1ico na presença de 105,2 g de

1,3-diciclohexilcarbodi-imida e 78,4 g de 1-hidroxibenzotriazol era 1 1 de dimetilformamida : Uma técnica semelhante originou 109 g de Q>-(S*,S*) J-K-hidroxi-N-E l-metil-4-(3-piridinil )-butil 3~

-benzenoacetamida. P.F. 143°-145°C, Q&c] ²⁵ +27,8° (C=l,0; MeOH).

D

b) Utilizando a técnica descrita no exemplo 5b), aqueceu-se a temperatura de refluxo durante 22 horas uma solução de 16,3 g de O>^-(S*,S*) 3-ec-hidroxi-N-Q l-metil-4-( 3-pir idinil )-butil 3 -benzenoacetamida em 160 ml de ácido clorídrico 6N._f 0 produto bruto obtido mediante uma . técnica Convencional destilou-se obten do-se 8,3 g de (S)-0<-metil-3-piridinobutanamina. P.e. 85°-87°C/ /0,1 mm (13,3 Pa).

Exemplo 7

a) Nas condiçoes descritas no exemplo la) fez-se reagir

395 g de 3-bromopiridiná e 259,3 g de (R, S)-5-hexino-3-ol no seio de 1,5 1 de diclorometano e na presença de 418 ml de trietilamina, 17,56 g de dicloreto de bis-(trifenilfos fina).e paládio e 1,7 g de iodeto cuproso. Por meio de uma técnica convencional originou-se 361,5 g de ( R , S )-O^-eti 1-4-( 3-pir idinil )-3-butinT- l-ol impuro sob a forma de um óleo castanho.

149.

ς.

b) Utilizando a técnica descrita no exemplo lb), hidrogenou-se 361,5 g de (R,S)-Q<-etil-4-(3-piridinil)-3-butin-l-ol impuro sobre 15 g de óxido de platina em 3 1 de etanol à temperatu.

ra ambiente e ã pressão atmosférica. A destilação do produto originou 357 g de (R,S)-^4-etil-3-piridinobutanol sob a forma de um óleo incolor. P.e. 12O°-13O° C/0,1 mm (13,3 Pa).

c) Utilizando a técnica descrita no exemplo lc), adicionaram-se 356,6 g de (R,S)-O4~etil-3-piridinobutanol a uma mistura preparada de acordo com a técnica descrita a partir de 211,7 g de cloreto de oxalilo e 170 g de dimetilsulfóxido em 1,75 1 de diclorometano. Adicionaram-se 630 ml de trietilamina depois do que a reacçao continuou utilizando-se uma técnica convencional. Obteve-se 347,6 g do produto impuro que se destilou obtendo-se 327,9 g de 5-(3-piridinil)-3-hexanona. P.e. 110°-115° C/0,1 mm (13,3 Pa).

d) Utilizando a técnica descrita no exemplo ld), fez-se reagir 372,9 g de 6-(3-piridinil)-3-hexanona com 116,5 g de cianoboro-hidreto de sódio e 1426 g de acetato de amónio em 6,5 1 de metanol anidro durante 3 dias à temperatura ambiente, adiconando-se depois 4,5 1 de ácido clorídrico 6N e agitando a mistura durante toda a noite. A destilação do produto impuro originou 289,4 g de (R,S)- -etil-3-piridinobutanamina. P.e. 95°- 100° C/0,1 mm (13,3 Pa).

0.

Exemplo 8

a) Utilizando a técnica descrita no exemplo 5aa), adicionou-se uma solução de 367,4 g de 1,3^diciclocarbodi-imida em 500 ml de dimetilformamida a uma solução agitada de 289 g de (R,S)- -etil — 3-piridinobutanamina , 259 g de ácido (R )-mandélico e 274 g de 1-hidroxibenzotriazol em 1,7 1 de dimetilformamida mantendo a temperatura a -10°C durante a adiçao. Agitou-se durante 3 horas à temperatura de -5°C e durante toda a noite à temperatura ambiente depois do que arrefeceu a mistura até à temperatura de 0°C durante 2 horas. Filtraram-se os sólidos precipitados e lja varam-se sucessivamente com 3x150 ml de dimetilformamida fria e 3x200 ml de acetato de etilo. Dispersaram-se os sólidos, uma mis. tura de 1,3-dicicloexilureia e (R*,R)mandelamida, o composto meros solúvel, em 2 1 de ácido clorídrico IN ã temperatura ambiente durante 4 horas. Eliminaram-se os sólidos insolúveis por filtraçao e lavaram-se com 200 ml de acido clorídrico diluído e ãgua. Alcalinizou-se o filtrado e o material cristalino resultante separou-se por filtraçao, lavou-se com água e secou-se no vazio, obtendo-se 195,4 g de Qí-(R*,R*)3-^Q<-hidroxi-N-[}l-etil-4-(3-piridinil)-butil }]-benzenoacetaraida. P.F. 161,5°- 163° C, E<I_d ²⁵ -14,9° (C=l,0; MeOH).

Concentraram-se os solutos-mães originais e as lavagens até ã secagem utilizando uma técnica convencional tal como a descrita no exemplo 5aa), Triturou-se o resíduo impuro no seio de 1 1 de hexano quente e separaram-se os sólidos por filtraçao obtendo-se 265 g de mandelamida rica no diastereõmero (S*,R)- mais solúvel ο

/ (> 7:1). Uma cristalizaçao fraccionada do residuo obtido, no seio de 2-propanol, originou 147 g de £_S-(R*,R*) 2®^ -hidroxi-N- £ 1-etil-4-(3-piridin-il)-butilJ-benzenoacetamida. P.F. 122°-124°C;

C?<1_D ²⁵ -41,2^o (C=l,0; MeOH).

b) Utilizando a técnica descrita no exemplo 5b), tratou-se uma solução de 195 g de £ R-r(R*,R*) £ - o<-hidroxi-N-£ l-etil-4-( 3-piridinil )-butil J-benzenoacetamida em 1,1 1 de acido clorídrico 6N com 104 ml de acido clorídrico concentrado e aqueceu-se depois a temperatura de refluxo durante 2 dias. Destilou-se a amina impura obtida por técnicas convencinais, obtendo-se 109 g de (R)-O^-etil-3-piridinobutanamina. P.e. 105° C/0,2 mm (26,7 Pa);

£°<]_d ²⁵ -11,9° (C=l,0; MeOH).

c) Utilizando a técnica descrita no exemplo 5b), tratou-se uma solução de 31,2 g de £ S-(R*,R*)2-hidroxi-N-£l-etil-4-(3-piridinil)-butil 2-benzenoacetamida era 175 ml de acido clorídrico 6N cora 16 ml de ácido clorídrico concentrado e aqueceu-se depois à temperatura de refluxo durante 42 horas. Esta técnica convencional forneceu 16,4 g de (S)-etil-3-piridinobutanamina. P.e. 95°-98°C/ /0,1 mm ; £<3<2_D ^{25 + 11}’⁷⁵° (C=l,0; MeOH).

Exemplo 9

Em um banho de gelo arrefeceu-se uma suspensão de 7,48 g de ζ

152.

5-hidroxi-2-metilpiridina e 24,4 g de bis-(trifluorometanossulfonil)-fenilimida em 25 ml de diclorometano enquanto se adicionavam 10 ml de trietilamina anidra. Agitou-se a mistura 1 hora ã temperatura de 0°C e depois deixou-se repousar durante 18 horas à temperatura ambiente. Lavou-se depois sucessivamente com 2x50 ml de hidroxido de sodio IN e com uma solução de carbonato de potássio semi-saturada. Concentrou-se a solução seca sobre carbonato de potássio obtendo-se ura óleo amarelo que se destilou por evaporaçao obtendo-se 14,49 g de éster 6-metil-3-piridinílico do ácido trifluorometanossulfónico. P.e. 65°-70° C/0,1 mm (13,3Pa).

b) Desoxigenou-se com árgon uma solução de 28 g de éster 6-raetil-3-piridinílico do ácido trifluorometanossulfónico e 14,4 g de (R,S)-4-petin-2-ol e 110 ml de trietilamina em 350 ml de dimetilformamida anidra depois do que se adicionaram 2,4 g de dicloreto de bis-(trifenilfosfina) e paládio. Agitou-se a mistura durante 3 horas ã temperatura de 90° C depois do que se arrefeceu e se acidificou com 300 ml de ácido clorídrico 6N e se extraiu com éter. Alcalinizou-se a fase aquosa com uma solução de hidróxido de sódio e extraíu-se com acetato de etilo. Lavou-se o extracto orgânico com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre carbonato de potássio, e evaporou-se obtendo-se um óleo que se destilou por evaporaçao, obtendo-se 10,8 g de (R,S)-5-(6-metil-3-piridinil)-4-pentin-2-ol. P.e. 123°-130° C/0,02 mm (2,67 Pa).

c) Utilizando a técnica descrita no exemplo lb), hidrogenou-se à temperatura ambiente e ã pressão atmosférica, 10,3 g de

153.

(R,S)-5-(6-meti1-3-piridinil)-4-pentin-2-ol sobre 1,1 g de paládio a 10% sobre carvao em 135 ml de etanol. Obteve-se mediante té. cnica convencional um óleo amarelo que se purificou por CLEP utilizando como agente de eluição acetato de etilo. Obtiveram-se 10,45 g de (R,S)-Qó-6-dimetil-3-piridinobutanol. Destilou-se por evaporaçao uma fracçao a uma temperatura compreendida entre 105° e 110°C/0,l ram (13,3 Pa) obtendo-se uma amostra analítica.

d) Em condiçoes similares ãs descritas no exemplo lc), adicijD nou-se 10,25 g de (R, S )-Q(.-6-dimétil-3-piridinobutanol em 50 ml de diclorometano a uma mistura preparada a partir de 8,58 g de cloreto de oxalilo e 9,27 g de dimetilsulfóxido em 225 ml de diclorometano. Adicionaram-se 36,8 ml de trietilamina e a reacçao prosseguiu de um modo convencional. Purificou-se o produto impuro por CLEP utilizando como agente de eluição acetato de etilo/ /hexano (1:1). Destilou-se o material resultante obtendo-se 7,4 g de 5-(6-metil-3-piridinil)-2-pentanona. P.E. 88°- 92°C/0,05 mm (6,7 Pa).

e) Utilizando a técnica descrita no exemplo lb), fez-se reagir 7,27 g de 5-(6-metil-3-piridinil)-2-pentanona com 2,71 g de cianoboro-hidreto de sódio e 31,1 g de acetato de amónio em 115 ml de metanol anidro durante 3 dias a temperatura ambiente. Interrompeu-se a reacçao arrefecida mediante a adiçao de 110 ml de acido clorídrico 6N. Aqueceu-se a mistura a temperatura de refluxo durante 90 mn. e arrefeceu-se depois prosseguindo a técnica de um modo convencional. A destilação do produto impuro originou 4,31 g de (R,S)-6,-dimetil-3-piridinobutanamina. P.e. 98°-101°C/0,Iram (13,3 Pa).

154.

f

Exemplo 10

a) Tratou-se cõm 1,0 g de dicloreto de bis-(trifeni1fosfina) e paládio uma solução desgaseifiçada de 15,0 g de 2,5-dibromopiridina, 9,0 ml de trimetilsiliacetileno e 0,27 g de iodeto cuproso em 200 ml de trietilamina. Utilizou-se depois, para controlar a reacçao exotérmica inicial, um banho de gelo, agitou-se a mistura durante toda a noite ã temperatura ambiente, depois do que se dilúiu com 400 ml de éter. Lavou-se a mistura sucessivamente com 4x75 ml de água e 75 ml de uma solução saturada de cloreto de sodio depois do que se secou sobre carbonato de potássio e se evaporou. Fez-se passar o óleo residual de cor escura sobre um tampao de gel de sílica utilizando éter e purificou-se depois por CLEP utilizando como agente de eluição acetato de etilo/hexano (1:49). A cristalizaçao do material resultante no seio de hexano originou 11,86 g de 5-bromo-2-Q (2-trimetilsílil)-etinil Jpiridina. P.f. 56°-59° C.

b) Utilizando árgon desoxigenou-se uma solução de 9,78 g de

5-bromo-2-£( 2-trimetilsílil)-etinil J-piridina e 0,19 g de iodeto cuproso em 150 ml de trietilamina e 50 ml de diclorometano depois do que se adicionaram 3,4 g de (R,S )-4-pentin-2-ol'e 0,7 g de dicloreto de bis-(trifenilfosfina) e paládio. À temperatura ambiente agitou-se durante toda a noite esta mistura escura depois do que se eliminaram os dissolventes a pressão reduzida e se dissolveu o resíduo em éter. Lavou-se a solução com agua e com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre carbonato de potássio e evaporou-se. Filtrou -se o produto impuro por um tampao de gel de sílica utilizando acetato de etilo/hexano (1:10) depois do que se purificou por CLEP utilizando como agente de eluição acetato de etilo. Obteve-se (R , S )-5-E 6-£2-(tr ime t ilsí li 1)-etinil J-3-piridinil J-4-petin-2-ol. P.f. 79°-80°C.

c) Agitou-se durante 1 hora uma solução de 8,51 g de (R,S)-5-[^-(2-( trimetilsílil )-etinilJ-3-piridinil3-4-pentin-2-ol em 60 ml de metanol e 15 ml de hidróxido de sódio 2,5N e diluiu-se até ao volume de 300 ml com acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica separada sucessivamente com água e uma solução saturada de cloreto de sódio depois do que se secou sobre carbonato de potássio e se evaporou. Hidrogenou-se o resíduo resultante sobre 0,7 g de paládio a 10% sobre carvao em 150 ml de etanol, à pressão atmosférica e a temperatura ambiente. Concluída a técnica conveji cional evaporou-se o produto impuro obtido por hidrogenação, por meio de uma destilação, obtendo-se 5,61 g de (R,S)-6-etil-3-piridino-O^-metilbutanol. P.e. 110°- 115° C/0,1 mm (13,3 Pa).

d) Utilizando a técnica descrita no exemplo lc), obtiveram-se 4,9 g de 5-(6-etil-3-piridinil)-2-pentanona a partir de

4,4 g de (R,S)-6-etil-3-piridino-0^-metilbutanol. P.e. 107°-110° C/0,1 mm (13,3 Pa).

e) Utilizando a técnica descrita no exemplo ld), obtiveram-se 2,44 g de (R,S)-6-etil-fc<-metil-3-piridinobutanamina a partir de 4,75 g de 5-(6-etil-3-piridinil)-2-pentanona. P.e. 101°-104° C/ /0115 mm (20 Pa).

156.

ζ

Exemplo 11

a) Em uma atmosfera inerte, adicionou-se, a uma solução agitji da de 7,4 ml de di-isopropilamina em 20 ml de tetrahidrofurano anidro previamente arrefecido até à temperatura de -78 ° C durante 30 mn. , 33 ml de butil-lítio 1,6M em hexano e depois uma solução de 2,5 g de ácido ciclopropanoacético em 10 ml de tetrahidrofurano anidro durante 3 mn. Conservou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente até equilibrar a sua temperatura e aqueceu-se depois à temperatura de 50° C durante 1 hora para completar a formaçao do dianiao. Arrefeceu-se novamente a mistura até à temperatura de -78°C e adicionou-se uma solução de 7,67 g de 3-(3-bromopropil)-piridina (recentemente libertada do seu sal do acido bromidrico) em 20 ml de tetrahidrofurano. Permitiu-se que a reacçao atingisse a temperatura ambiente e aqueceu-se depois até a temperatura de 50°C durante 7 horas. Eliminaram-se os dissolventes no vazio e dissolveu-se o resíduo em 100 ml de acido clorídrico IN e extraíu-se com 3x50 ml de diclorometano. Lavarara-se novamente as fases orgânicas sucessivamente com 2x25 ml de ácido clorídirico IN, alcalinizaram-se depois as fases aquosas com 17 ml de hidróxido de sódio 10N e extraíram-se com 3x100 ml de diclorometano para eliminar o brometo inicial. Acidificou¹se então a fase aquosa mediante a adiçao de 3 ml de ácido acético e extraíu-se depois com 1x150 ml e 2x100 ml de diclorometano. Lavaram-se os extractos com uma solução saturada de cloreto de sódio e reuniram-se, secaram-se sobre sulfato de sódio e evaporaram-se obtendo-se 4,6 g de ácido (R,S)-^í-ciclopropil-3-piridinopenta157.

Ζ nóico, sob a forma de um sólido incolor. Cristalizou-se uma fra£ çao no seio de uma mistura de éter/hexano obtendo-se uma amostra analítica. P.f. 82°-84° C.

b) Numa atmosfera de árgon e ã temperatura de refluxo agitou-se durante toda a noite uma solução de 4,2 g de ácido (R,S)-O(.-·. -ciclopròpil-3-piridinopentanóico, 5,8 g de difenilfosforilazida e 3 ml de trietilamina em 40 ml de butanol terciário. Eliminaram-se os dissolventes a pressão reduzida depois do que se dissolveu o resíduo em 100 ml de diclorometano e se lavou cora 2x50 ml de hidróxido de sódio IN. Lavaram-se as fases aquosas sucessivamente com 50 ml de diclorometano. Secaram-se os extractos orgânicos reunidos sobre carbonato de potássio e evaporaram-se obtendo-se 5,6 g de um óleo. Purificou-se o carbamato impuro por CLEP utilizando como agente de eluição acetato de etilo, obtendo-se 4,8 g de éster 1,1-dimetiletílico do ácido (R,S)-Ql-ciclopropi1-4-(3-piridinil )-buti1 2]^-carbâmico sob a forma de um óleo incolor .

c) Em um banho de vapor aqueceu-se durante 75 mn. uma solução de 4,4 g de éster 1,1-dimetiletílico do ácido (R,S)-Q 1-ciclopropil-4-(3-piridinil)-butil3~^carbâmico em 50 ml de acido clorídrico IN depois do que arrefeceu e se extraiu com 50 ml de eter. No seio de uma íraosfera de árgon tratou-se a fase aquosa com 6 ml de hidróxido de sodio 10N e extraíu-se com 2x50 ml de diclorometano. A evaporaçao dos extractos secos sobre carbonato de potássio originou 2,8 g de (R, S)-ô<.-ciclopropil-3-piridinobutanamina

158.

sob a forma de uma óleo incolor.

Exemplo 12

a) Utilizando a técnica descrita no exemplo 11a), tratou-se 2,04 g de ácido pentanóico com dois equivalentes de lítio-di-isopropilamida e fez-se reagir depois com 4,0 g de 3-(3-bromopropil)-piridina. Concluída umareacçao convencional, cristlaizou-se

3.5 g do produto impuro no seio da mistura éter/hexano obtendo-se

2,7 g de ácido (R,S)-°Ç-propil-3-piridinopentanóico. P.e. 55°-57°C.

b) Utilizando a técnica descrita no exemplo 11b), fez-se reagir 2,5 g de ácido (R,S)-OÇ-propil-3-piridinopentanóico cora 2,45 ml de difenilfosforilàzida em 25 ml de butanol terciário contendo

1.6 ml de trietilamina, obtendo-se 3,1 g de carbamato impuro. Uma purificação do material por CLEP, utilizando como agente de elui^ çao acetato de etilo, originou 2,75 g de éster 1 , 1-dimetiletílico do ácido (R,S)-£ l-propil-4-(3-piridinil)-butil £-carbâmico sob a forma de um oleo

c) Utilizando a técnica descrita no exemplo 11c), a hidrólise de 1,8 g de éster 1,1-dimetiletílico do ácido (R , S )-£1-propil-4-(3-piridinil) - butil£-carbâmico em 25 ml de ácido clorídrico IN, que decorre - de um modo convencional, originou 1,15 g de (R,S)— -propil-3-piridinobutanamina . Destilou-se uma fracçao utilizaji

159.

do um dispositivo de Kugelrohr (110°C/0,l mm (13,3 Pa)) obtendo-se uma amostra analítica.

Exemplo 13

a) Utilizando a técnica descrita no exemplo 11a), tratou-se 2,04 g de ácido isovalérico com dois equivalentes de lítio-di-isopropilamida e depois fez-se reagir com 4,0 g de 3-(3-bromopropil)-piridina. Cristalizou-se o produto impuro no seio de mistura de éter/hexano, obtendo-se 2,8 g de ácido (R,S)-(1-metiletil)-3-piridinopentanóico. P.f. 52°-55°C. A cristalização de uma amostra no seio dos mesmos dissolventes, originou uma atmosfera analítica. P.f. 54°-56°C.

b) Utilizando a técnica descrita no exemplo 11b), fez-se reagir 2,3 g de ácido (R , S )-O<-( l-.rae tile til )-3-pir idinopentanóico com 2,3 ml de difenilfosforilazida em 25 ml de butanol terciário contendo 1,5 ml de trietilamina, dando origem a 2,8 g do produto. A purificação deste ester impuro por CLEP , utilizando como agente de eluição acetato de etilo, originou 2,5 g de éster.1,1-dimetiletílico do ácido (R,S)-£l-(l-metiletil)-4-(3-piridinil)-butilJ-carbâmico sob a forma de um óleo.

c) Utilizando a técnica descrita no exemplo 11c), a hidrólise de 1,7 g do éster 1,1 dimetiletílico do ácido (R,S)-j_l-(l-metileti1)-4-(3-piridinil)-buti1 ^-carbâmico em 25 ml de ácido cloridrico IN, originou 1,1 g de (R,S)-QC~(l-metiletil)-3-piridinobutanamina. Destilou-se uma pequena amostra utilizando um dispositi.

vo de Kugelrohr (110°-115°C|0,1 mm (13,3 Pa)) obtendo-se uma amos, tra analítica.

Exemplo 14

a) Utilizando a técnica descrita no exemplo 11a), tratou-se 2,32 g de acido hexanóico com dois equivalentes de lítio-di-isopropilàmina e fez-se reagir depois com 4,0 g de 3-(3-bromopropil)-piridina. A técnica convencional originou 4 g de ácido (R,S)- -butil-3-piridinopentanóico sob a forma de ura óleo.

b) Utilizando a técnica descrita no exemplo 11b), fez-se rea_ gir 3,7 g de ãcido (R, S)-0(.-butil-3-piridinopentanóico com 3,4 ml de difenilfosforilazida era 25 ml de butanol terciário contendo 2,2 ml de trietilamina. Obtiveram-se 4,4 g de carbamato impuro.

A purificaçál·» deste produto por CLEP utlizando como agente de eluição acetato de etilo originou 3,6 g de éster 1,1-dimetiletílico do ácido (R,S)-£l-buti1-4-(3-piridini1)-buti1 J-carbâmico sob a forma de um óleo.

c) Utilizando a técnica descrita no exemplo 11c), hidrólisou-se 2,2 g do éster 1,1-dimetiletílico do ácido (R,S)- Ql-butil-4-(3-piridinil)-butil 3^-carbâmico em 25 ml de acido clorídrico IN. Mediante a técnica convencional , obteve-se 1,35 g de

161.

Destilou-se uma fracçao uti(115° C/0,1 mm (13,3 Pa))

/ (R,S)-Oc -butil-3-piridinobutanamina lizando um dispositivo de Kugelrohr obtendo-se uma amostra analítica.

Exemplo 15

a) Utilizando a técnica descrita no exemplo 11a), tratou-se

2,56 g de ácido ciclopentanoacético com dois equivalentes de lítio-di-isopropilamida : que depois reagiu com 4,0 g de 3-(3-bromopropil)-piridina. Cristlaizou-se 4 g do produto impuro no seio de uma mistura de éter/hexano obtendo-se 3,1 g de ácido (E,S)-O(-ciclopentil-3-piridinopentanóico. P.f. 95°-97° C.

b) Utilizando a técnica descrita no exemplo 11b), tratou-se

2,8 g de ácido (R,S)-<K-ciclopentil-3-piridinopentanóico com 2,5 ml de dif enilf osf orilazida em 25 ml dé butanol terciário contendo' 1,58 ml de trietilamina e obteve-se 3,4 g do produto. A purificação do produto bruto por CLEP utilizando como agente de eluição acetato de etilo forneceu 2,5 g de éster 1,1-dimetiletílico do ácido (R , S ) - £l -ciclopentil-4-(3-piridini1)-buti1 2,-carbâmico sob a for ma de um óleo.

c) Utilizando a técnica descrita no exemplo 11c), hidrolisou-se 1,6 g do éster 1,1 dimetiletí lico do ácido (R , S )-l_l-ciclopentil-4-(3-piridinil)-butil2-carbâmico em 25 ml de ácido colrídrico IN obtendo-se 1,05 g de (R , S )-O<.-ciclopentil-3-pif idinobutanamina .

162.

Destilou-se uma amostra (125°-130° C/0,1 mm (13,3 Pa)) obtendo-se uma amostra analítica..

Exemplo 16

a) Utilizando a técnica descrita no exemplo 11a), tratou-se 2,84 g de ácido ciclohexanoacético com dois equivalentes de ‘ lítio-di-isopropilamida e depois fez-se reagir com 4,0 g de 3-(3-bromopropil)-piridina. Cristalizaram-se 3,8 g do produto impuro no seio de uma mistura de éter/hexano obtendo-se 2,7 g de ácido (R,S)-0<-ciclohexil-3-piridinopentanóico. P.f. 92°-93° C.

b) Utilizando a técnica descrita no exemplo 11b), 2,8 g de acido ( R, S )-^C-ciclohexil---3-piridinopentanóico reagiram com 2,68 g de difenilfosforilazida em 25 ml de butanol terciário contendo 0j97 g de trietilamina obtendo-se 3,1 g do produto impuro. A purificação por CLEP utilizando como agente de eluição acetato de etilo originou 2,8 g de éster 1,1-dimetiletílico do ácido (R , S )-Q-cic lohexil-4-(3-piridinil)-but ilj-car bâmico . Cr is. talizou-se este material no seio de uma mistura de éter/hexano obtendo-se uma amostra analítica. P.f. 64°-66°C.

c) Utilizando a técnica descrita no exemplo 11c), hidrolisou-se 1,9 g do éster 1 ,1-dimetiletí lico do ácido (R,S)-l-[jL-ciclohexil)-4-(3-piridinil)-butil2~carbâmico era 25 ml de ácido clorídrico IN obtendo-se 1,25 g de (R , S )-(1-ciclohexil )-3-piridinobutanamina. A destilação de uma fracção deste material

163

utilizando um dispositivo de Kugelrohr (140°-145°C/0,1 mm (13,3

Pa) originou uma amostra analítica.

Exemplo 17

a) Utilizando a técnica descrita no exemplo 11a), tratou-se 7,16 g de ácido 3-piridinopentanóico com dois equivalentes de lítio-di-isopropilamida e depois com 8,8 g de 3-(3-bromopropil)-piridina. Uma técnica convencional originou 8,9 g de um óleo cor-de-laranja constituído principalmente por ácido O<-£ 3-(3-piridinil)-propil J-3-piridinopentanóico contaminado com uma pequena quantidade do ácido 3-piridinopentanóico inicial.

b) Utilizando a técnica descrita no exemplo 11b), fez-se reagir

8,8 g de ácido -£ 3-(3-piridinil)-propil J-3-piridinopentanóico com 9,1 g de difenilfosforilazida em 75 ml de butanol terciário contendo 4,1 ml de trietilamina obtendo-se 11,1 g do produto. A purificação deste produto impuro por CLEP utilizando como agente de eluiçao uma mistura de acetato de etilo/metanol (13:1) originou 5,5 g de éster 1,1-dimetiletílico do ácido £ l-£ 3-(3-piridinil)-propil ]-4-(3-pir idinil )-butil 2^-carbâraico sob a forma de um óleo .

c) Utilizando a técnica descrita no exemplo 11c), hidrolisou-se 5,4 g do éster 1,1-dimetiletílico do ácido£ l-£ 3-(3-piridinil)-propil J-4-(3-piridinil)-butil J-carbâmico em 55 ml de ácido clorídrico IN obtendo-se 3,15 g de -[3- (3-piridinil)-propil 2^_

-3-piridinobutanamina.

Exemplo 18

a) Utilizando a técnica descrita no exemplo 11a), trataram-se 2,15 g de ácido p-bromofenilacético com dois equivalentes de litio -di-isopropilamida que reagiram depois com 2,0 g de 3-(3-bromopropil )-piridina. Cristalizou--se o produto impuro no seio de uma mis tura de éter/hexano obtendo-se 1,46 g de ácido (R,S)-(4-bromofenil)-3-piridinopentanóico . P.f. 123°-126°C.

b) Utilizando a técnica descrita no exemplo 11b), trataram-se 1,45 g de ácido (R,S)-0<-(4-bromofenil)-3-piridinopentanóico com 0^94 ml de difenilfosforilazida em 10 ml de butanol terciário con tendo 0,44 g de trietilamina. Obtiveram-se 1,7 g de éster 1,1-dimetiletílico do ácido (R , S )- [l-(4-bromofenil)-4-(3-piridini1)-butilj —carbâmico impuro sob a forma de um óleo.

c) Utilizando a técnica descrita no exemplo 11c), hidrólisou-se 1,7 g do éster 1,1-dimetiletílico do ácido (R,S)-Ql-(4-bromofenil)-4-(3-piridinil)-butilj-carbâmico em 15 ml de ácido clorídrico IN obtendo-se 1,1 g de (R,S)-0<^-(4-bromofenil)-3-piridincbutamina .

Exemplo 19

a) À temperatura de refluxo agitou-se durante 3 horas uma solução de 9,95 g de éster etílico do ácido jj( R , S )-Zj-2-metil-5-

-(3-piridinil)-4-pentanóico em 75 ml de hidróxido de sódio IN e 75 ml de etanol depois do que se eliminou a maior parte do etanol a pressão reduzida. Extraíu-se depois a solução cora 3x50 ml de diclorometano depois do que se neutralizou a camada aquosa com 75 ml de ácido clorídrico IN e se extraiu com 4x40 ml de diclorometano. Evaporarara-se os extractos secos sobre sulfato de sódio obten do-se 7,28 g de um sólido que cristalizou no seio de uma mistura de eter/hexano obtendo-se 6,12 g de ácido [~(J?,S)-Zj-2-metil-5-(3-piridinil)-4-pentanoico. P.f. 79°-82°C.

b) Utilizando a técnica descrita no exemplo 11b), fez-se reagir 2,87 g de ácido QR,S)-Zj-2-metil-5-(3-piridini1)-4-pentanó/ co com 3,31 ml de difenilfosforil-azida em 30 ml de butanol terciá. rio contendo 2,1 ml de trietilamina. Isolou-se o produto utilizaji do uma técnica· convencional. Obtiveram-se 3,88 g de éster 1,1-dimetiletílico do ácido £(R , S )-Zj-l-El-metil-4-(3-pir idinil )-3-butenilQ-carbâmico sob a forma de um óleo.

c) Utilizando a técnica descrita no exemplo 11c), hidrolisou-se 3,88 g do éster 1,1-dimetiletílico do ácido [(R>S)-Z3-l-Cl-metil-4-( 3-piridinil )-3-buténil3.-carbâmico em 50 ml de ácido clorídrico IN obtendo-se mediante uma técnica convencional e des tilaçao do produto (100°-120° C/0,lmm (13,3 Pa)), 1,7 g de

C(R,S)-Zj- 1-metil-4-(3-piridinil)-3-butenamina sob a forma de um' óleol

166 .

Exemplo 20

a) Numa atmosfera de árgon agitou-se durante 45 mn, ã temperatura de 75°C uma suspensão de 7,0 g de hidreto de sódio (dispersão a 50% em óleo) em 75 ml de dimetilsulfóxido anidro. Ao fim deste tempo cessou a libertação de hidrogénio. Arrefeceu-se a solução depois do que se adicionaram 61 g de brometo de metiltrifenilfosfónio e se agitou a mistura ã temperatura ambiente durante 30 mn. antes de se adicionar 25 g de 5-(3-piridinil)-2-pentanona em 125 ml de dimetilsulfóxido. Agitou-se depois esta mistura reac cional ã temperatura ambiente durante toda a noite. Adicionou-se 1 1 de ácido clorídrico IN depois do que se eliminou o óxido de trifenilfosfina precipitado por filtraçao e se alcalinizou o filtrado com 110 ml de hidróxido de sódio 10_N .Extraiu-se o produto com 4 x x 300 ral de diclorometano e lavaram-se os extractos com uma solução saturada de cloreto de sódio depois do que se reuniram, se se caram sobre carbonato de potássio e se evaporaram obtendo-se 25 g do produto impuro. Purificou-se o material por CLEP utilizando-se como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo/hexano (1:1). Obtiveram-se 17,5 g de 3-(4-metil-4-pentenil)-piridina sob a forma de um óleo incolor.

b) Arrefeceu-se até a uma temperatura compreendida entre 12° e 13° C, uma mistura de 22,7 g de 3-(4-metil-4-pentenil)-piridina e 22,8 g de 2-nitrobenzenoacetonitrilo em 80 ml de ácido acético depois do que se adicionou, gota a gota, durante 6 mn., 16 ml de ácido sulfúrico. Agitou-se a mistura reaccional durante 2 horas a temperatura ambiente depois do que se eliminou o acido acético ζ

167'.

no vazio, se adicionou 1 1 de água e se extraiu a mistura com diclorometano para se eliminar as impurezas neutras. Alcalinizou-se a camada aquosa com hidróxido de sódio ION e extraíu-se com 4x200 ml de diclorometano. Evaporaram-se os extractos secos sobre carbonato de potássio obtendo-se 35,6 g de N- Ql, L-dimetil—(3.piridinil)-butilJ-2-nitrobenzenoacetamida. Cristalizou-se uma fraeção no seio de uma mistura de acetato de etilo/hexano obtendo-se uma amostra analítica. P.f. 117° - 118,5° C.

c) Ã temperatura ambiente e à pressão atmosférica hidrogenou-se uma solução de 35,2 g de N- £l,l-dimetil-4-(3-piridil)-butilj-2-nitrobenzenoacetamida em 250 ml de ácido acético sobre 3,5 g de paládio a 10% sobre carvao. Esta reacçao exotérmica, interrompeu-se abruptamente depois da libertação da quantidade teórica de hidrogénio (7,5 1). Eliminou-se o catalisador por filtraçao e aqueceu-se o filtrado à temperatura de refluxo durante 90 mn. Arrefeceu-se a solução depois do que se adicionou 10 ml de acido clorídrico concentrado e se eliminou o dissolvente a pressão reduzida . Tratou-se o resíduo com 1 1 de água e extraíu-se com 4x200 ml de acetato de etilo para eliminar um subproduto (o oxindolo). Alcalinizou-se a camada aquosa com hidróxido de sódio 10N e extraíu-se com diclorometano obtendo-se, depois da evaporaçao dos extractos secos sobre carbonato de potássio, 15 g do produto. Destilou-se este material utilizando um dispositivo de Kugelrohr (95° C; 0,1 mm (13,3 Pa)) obtendo-se 14,3 g de ,a^-dimetil-3-piridinobutanamina.

168.

Exemplo 21

a) Em uma atmosfera inerte adicionaram-se 10,7 g de 4-piridinocarboxaldeído a uma solução agitada de 35,li g de (carbometoxi)-metilenotrifenilfosforano em 250 ml de metanol. Decorridos 90 mn.

eliminou-se o dissolvente a pressão reduzida e triturou-se o resíduo no seio de uma mistura de éter/hexano. Eliminou-se o sólido resultante (óxido de trifenilfosfina) por filtraçao e evaporou-se o filtrado obtendo-se 18 g de uma mistura de ester metílico do ácido( ( E )- e (Z)-3-(4-piridinil)-2-propenóico contaminado com uma pequena quantidade de óxido de trifenilfosfina residual.

Hidrogenou-se 18 g da mistura impura sobre 1,6 g de paládio a 10% sobre carvao era 200 ml de metanol â pressão atmosférica e a temperatura ambiente. Depois de cessar a libertação de hidrogénio eliminou-se o catalisador por filtraçao e o dissolvente no vazio obtendo-se 16 g de ester metílico do ácido 4-piridinopropanoico impuro.

Dissolveu-se o éster impuro em 250 ml de uma solução metanólica de amoníaco 7,IM e agitou-se à temperatura ambiente durante 65 horas. Eliminou-se o dissolvente e o amoníaco em excesso por destilação a pressão reduzida depois do que se dissolveu o residuo em 150 ml de ácido clorídrico IN e se extraiu com diclorometano para eliminar o óxido de trifenilfosfina residual. Alcalinizou-se a fase aquosa com 40 ml de hidróxido de sodio 4N e extraíu-se depois com 5x300 ml de acetato de etilo. Evaporaram-se os extractos secos sobre sulfato de sodio obtendo—se 6 g da amida.

/ 169.

Concentrou-se a fase aquosa até à secagem e triturou-se no seio de 4x100 ml de tetrahidrofurano. A evaporaçao dos extractos de tetrahidrofurano originou mais 5 g de amida. Secaram-se os produtos brutos reunidos, trituraram-se no seio de éter e separaram-se por filtraçao os solidos obtendo-se 10,7 g de 4-piridinópropji namida. P.f. 164°-166°C.

b) A uma solução agitada de 7,2 g de 4-piridinopropanamida em 50 ml de tetrahidrofurano adicionou-se, a uma temperatura cojn preendida entre 0° e 5° C, 192 ml de uma solução de hidreto de boro 1M em tetrahidrofurano. Arrefeceu-se a suspensão depois do que se retirou o banho de arrefecimento. Agitou-se a mistura reac cional à temperatura de refluxo durante 17 horas e eliminou— se depois o dissolvente no vazio. Dissolveu-se o resíduo em 160 ml de acido clorídrico 3,5N e aqueceu-se a solução durante toda a noite sobre um banho de vapor, depois do que se arrefeceu, se alcalinizou com umVexcesso de hidróxido de sódio 10N e se extraiu com diclorometano . Evaporou-se o extracto seco sobre carbonato de potássio, obtendo-se 6,98 g de úm óleo cor de ambar que se des_ tilou no vazio obtendo-se 4,3 de 4-pirid.inopropanamina. P.e. 100°-110°C/0,2 mm (26,7 Pa).

Exemplo 22

a) Utilizando a técnica descrita no exemplo la), fez-se reagir conjuntamente 15,8 g de 2-bromopirid.ina e 8,4 g de 4-pentin-l-ol no seio de 125 ml de diclorometano na presença de 4,2 ml de trietilamina, 2,1 g de dicloreto de bis-( trifenilfosfina)-paládio

170.

e 0,135 g de iodeto cuproso. Decorridas 48 horas à temperatira de refluxo a reacçao prosseguiu de um modo convencional. A destilação do produto impuro originou 8,8 g de 5-(2-piridini1)-4-pentin-l-ol.

Ponto de ebulição 115°-120°C/0,25 mm (33,3 Pa).

b) Ã temperatura ambiente e a pressão atmosférica hidrogenaram-se 8,8 8 de 5-(2-piridinil)-4-pentin-l-ol sobre 1,0 g de paládio a 10% sobre carvão eni 125 ml de etanol. Quando cessou a l_i bertaçao de hidrogénio eliminou-se o catalisador por filtraçao e o dissolvente a pressão reduzida. Destilou-se o óleo residual uti^ lizando um dispositivo de Kugelrohr (115°-120°C/0,1 mm (13,3 Pa)) obtendo-se 8,4 g de 2-piridinopentanol.

c) A uma solução agitada de 6,65 g de 2-piridinopentanol em 60 ml de diclorometano mantida à temperatura de -5°C adicionou-se, durante 10 mn. , uma solução de 4,1 ml de cloreto de tionilo em 30 ml de diclorometano. Concluída a adiçao, agitou-se a mistura ã temperatura ambiente durante 17 horas depois do que se arrefeceu até à temperatura de 5°C enquanto se adicionava, gota a gota, durante 10 mn., 150 ml de hidróxido de sódio IN. Separaram-se as fases e extraíu-se a fase aquosa cora 75 ml de diclorometano. Lavaram-se as fases orgânicas com uma solução saturada de cl^) reto de sódio depois do que se reuniram , secaram sobre carbonato de potássio e se evaporaram obtendo-se 7,4 g de 2-(5-cloropentil )-piridina sob a forma de um oleo.

d) Agitou-se durante 20 horas à temperatura de 50°C uma mistura de 6,35 g de 2-(5-cloropentil)-piridina, 7,7 g de ftalimida potássica, 5,2 g de iodeto de sódio e 3,7 g de carbonato de sódio em 50 ml de dimetilformamida. Eliminou-se o dissolvente a pressão

171.

reduzida, tratou-se o resíduo cora 100 ml de água e extraíu-se com 1x250 ml e 1x150 ml de diclorometano. Lavaram-se os extractos orgânicos com uma solução saturada de cloreto de sódio depois do que se reuniram, se secaram sobre carbonato de potássio e se concentraram no vazio obtendo-se 10,1 g de um óleo cor de laranja. A purificação do material impuro por CLEP utilizando como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo/hexano originou 6,7 g de 1-t-( 2 -piridinil)-pentil2-lH-isoindol-l,3-(2H)-diona.

e) Aqueceu-se à temperatura de refluxo durante 90 mn. uma solução de 6,5 g de 1-[*5-( 2-piridinil )-pentil2~lH-isoindòl-l, 3-(2H)-diona e 1,15 ml de hidrato de hidrazina em 35 ml de etanol.

Tratou-se a mistura reaccional arrefecida com 10 ml de ácido clorídrico 6N, eliminaram-se os sólidos por filtraçao e lavaram-se com 20 ml de ácido clorídrico 0,5N. Concentrou-se o filtrado para eliminar o etanol depois do que se alcalinizou com hidróxido de sódio 10N e se extraiu com diclorometano, Lavou-se o extracto orgânico com uma solução saturada de cloreto de sódio depois o que se secou sobre carbonato de potássio e se evaporou obtendo-se 3,4 g de um óleo amarelo. Destilou-se por evaporação o produto reaccional impuro (105°-110°C/0,01 mm (1,33 Pa)) obtendo-se 2,4 g de 2-piridinopentanamina.

Exemplo 23

a) Em uma atmosfera inerte adicionaram-se com agitaçao

0,068 g de dicloreto de bis-(trifenilfosfina) e paládio e 0,013 g de iodeto cuproso a uma solução desoxigenada de um grama de 8-bromoisoquinolina, 0,56 ml de álcool propargílico e 2 ml de

172 .

trietilamina em 25 ml de diclorometano. Agitou-se a mistura à tem peratura ambiente durante 2 horas e depois a temperatura de reflu.

xo durante 20 horas, Arrefeceu-se a mistura reaccional , filtrou-se e concentrou-se o filtrado no vazio. Purificou-se o óleo residual por CLEP utilizando como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo/tolueno (2:3) obtendo-se 0,4 g de 3-(8-isoquinolinil)-2-propin-l-ol. P.f. 138°-139°C.

b) Ã temperatura ambiente e à pressão atmosférica hidrogenou-se durante 22 horas e depois à pressão de 50 psi (345 kPa) durante 20 horas uma solução de 0,4 g de 3-(8-isoquinolinil)-2-propin-l-ol an uma mistura de 10 ml de etanol e 5 ml de metanol, sobre 0,06 g de paládio a 10% sobre carvao. Eliminou-se o catalisador por filtração depois do que concentrou o filtrado, se purificou o óleo residual por CLEP utilizando como agente de eluição uma mistura de metanól/clorofórmio (1:19) e se cristalizou no seio de uma mistura de acetato de etilo/hexano obtendo-se 0,136 g de 8-isoquinolinopropanol . P.f. 66°-69°C.

c) A uma solução de 0,085 ml de cloreto de tionilo em 1 ml de clorofórmio adicionou-se uma solução de 0,142 g de 8-isoquinolinopropanol em 3 ml de clorofórmio e agitou-se a reacçao durante 3 horas à temperatura de refluxo. Lavou-se a mistura arrefecida com uma solução de carbonato de hidrogénio e sodio e com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se. Agitou-se o óleo residual com 0,281 g de ftalimida potássica e 0,126 g de iodeto de potássio em 3 ml de d.i metilf ormamida anidra durante 90 mn. ã temperatura de 130°C. Eva.

173.

porou-se o dissolvente depois do que se purificou o resíduo en-: tre diclorometano e agua. Concentrou-se a fase orgânica seca sobre sulfato de sodio e purificou-se o produto bruto por CLEP utilizando como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo/to^ lueno (1:4) e cristalizou-se depois no seio de éter obtendo-se 0,177 g de £3-(8-isoquinolinil)-pr0pilj-IH-isoindó1-1,3-(2H)-diona. P.f..135°-140°C.

d) A uma solução aquecida ã temperatura de refluxo de 0,174 de £3-(8 -isoquinolinil)-propilJ-lH-isoindol-l,3-(2H)-diona em 8 ml de etanol adicionou-se 0,12 ml de hidrato de hidrazina e agitou-se a mistura reaccional à temperatura de refluxo durante 5,5 horas. Eliminou-se o dissolvente a pressão reduzida e triturou-se o resíduo no seio de clorofórmio. Concentrou-se o extracto clorofórmio até ã obtenção de um óleo que se fez passar através de uma coluna curta de gel de sílica utilizando como agente de eluição uma inistura de clorofórmio/metanol/trietilamina (1:4:15). Obtiveram 0,103 g de 8-isoquinolinopropanamina sob a forma de um óleo.

Exemplo 24

a) No seio de uma atmosfera inerte adicionaram-se com agitaçao 0,268 g de dicloreto de bis-(trifenilfosfina) e paládio e 0,072 g de iodeto cuproso a uma solução desoxigenada de 5 g de 4-bromoisoquinolina, 3,02 g de 3-butin-l-ol e 10 ml de trietilamina em 20 ml de diclorometano. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 1 hora e aqueceu-se depois à tempe174 .

ratura de refluxo durante 18 horas. Filtrou-se a mistura arrefeci da e lavou-se o filtrado com água. Concentrou-se a fase orgânica seca sobre sulfato de sódio no vazio e purificou-se o óleo residual por CLEP utilizando como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo /tolueno (2: 39.. Obtiveram-se 3,4 g de 4-(4-isoquinolinil)-3-butin-l-ol sob a forma de um óleo.

b) Â temperatura ambiente e à pressão atmosférica hidrogenou-se durante 5 horas uma soluçáo 3,4 g de 4-(4-isoquinolini1)-3-butin-l-ol em 35 ml de etanol sobre 0,35 g de paládio a 10% sobre carvao. Elirainou-se o catalisador por filtraçao e evaporou -se o filtrado obtendo-se 3,3 g de (E)-4-(4-isoquinolinil)-3-buten-l-ol sob a forma de um óleo.

c) Adicionou-se a uma solução fria de 1,8 ml de cloreto de tionilo em 5 ml de clorofórmio anidro, uma solução de 3,3 g de (E)-4-(4-isoquinolinil)-3-buten-l-ol em 15 ml de clorofórmio ani. dro. Decorridos 15 mn. eliminou-se o banho de arrefecimento e agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 1 hora depois do que se aqueceu à temperatura de refluxo durante 3 horas, lavou-se a mistura arrefecida com uma solução de carbonato de hidrogénio e sódio e cora uraa solução saturada de cloreto de sódio depois do que se secou sobre sulfato de sódio e se evaporou. Purificou-se o resíduo por cromatografia sobre gel de síl_i ca utilizando como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo/tolueno (3:17). obtiveram-se 2,2 g de (E)-4-(4-cloro-l-butenil )-isoquinolina sob a forma- de um óleo.

.75.

d) Durante 5 horas conservou-se a temperatura de 130°C uma mistura de 2,2 g de (E)-4-(4-cloro-l-butenil)-isoquinolina, 3,8 g de ftalimida potássica e 1,7 g de iodeto de potássio em 20 ml de dimetilformamida anidra. Evaporou-se o dissolvente depois do que se partilhou o resíduo entre diclorometano e água. Concentrou-se a fase orgânica seca sobre sulfato de sódio e purificou-se o produto por cromatografia sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo/tolueno (3:7). Obteve-se 1,75 g de (E)-l-£4-(4 -isoquinolinil)-3-butenil£-lH-isoindol-1,3-(2H)-diona. P.f. 135?-140°C.

e) A uma solução de 1,75 g de (E)-l-£4-(4-isoquinólinil)-3-butenilj-lH-isoindól-1,3-(2H)-diona em 80 ml de etanol, aquecida à temperatura de refluxo, adicionou-se 1,1 ml de hidrato de hidrazina e agitou-se a reacçao à temperatura de refluxo durante 17 horas. Eliminou-se o dissolvente no vazio e triturou-se o re síduo no seio de clorofórmio. Concentrou-se o extracto obtendo-se 1 g de (E)-4-(4-isoquinolinil)-3-buten-l-amina sob a forma de um óleo .

f) Ã temperatura ambiente e à pressão atmosférica hidrogenou-se uma solução de 1 g de (E)-4-(4-isoquino1ini1)-3-buten-1-araina em 20 ml de etanol sobre 0,12 g de paládio a 10% sobre carvao. Decorridas 8 horas eliminou-se o catalisador por filtraçao e concentrou-se o filtrado obtendo-se 0,893 g de 4-isoquinolinobutanamina.

176.

Exemplo aa) Utilizando a técnica descrita no exemplo 5aa) e partindo de acido (S)-mandélico e de (R,S)-Oç,2-dimetil-3-piridinobutanamina obteve-se a j^-(R*,R*) -hidr oxi-N- Ql-me til-4-( 2-metil-3-pridinil)-butil 3-benzenoacetaraida que se recristalizou no seio de isopropanol. P.f. 133°-134°C, Qo<J _β +30,50° (c = 0,986; EtOH).

ab) Utilizando a técnica descrita no exemplo 5aa) e partindo do ácido (S)-mandélico e de (R,S)-ος,2-dimetil-3-pridinobutanamina obteve-se a [_R-(R* , S*) J-0<-hidroxi-N- |_l-raetil-4-( 2-metil-3-pridinil)-butilJ-benzenoacetamida que se recristalizou no seio de isopropanol. P.f. 133°-134°C, ^30,24° (c=l,068; EtOH),

b) Utilizando a técnica descrita no exemplo 5aa) e partindo de QR-(R*,S*) J - O^-hi dr ox i-N-Ql-met i 1-4-( 2-me t i 1-3-pi r i dini 1) - butilj-benzenoacetamida obteve-se, depois de uma destilação com pas_ sagem de corrente gasosa a (S)-Οζ ,2-dimetil-3-piridinobutanamina sob a forma de um hidrato 0,1 molar, P.e. (temperatura do banho de ar) 105°-110° C/0,1 mm (13,3 Pa); _D +3,18° (c= 1,4125;

EtOH).

c) Utilizando a técnica descrita no exemplo 5b) e como composto inicial a |_S-( R* , R* ) - Οζ-hidr oxi-N- [l-me t i 1-4-( 2-metill3-piridinil)-butilJ-benzenoacetamida obteve-se, depois de uma destilação com passagem de corrente gasosa, a (R)-Oç,2-dimetil-3-piridinobutanamina sob a forma de um hidrato 0,1 molar. P.e.

/ (temperatura do banho de ar) 105°-110° C/0,15 mm (20 Pa); M _D -4,18° (c=l,0265; EtOH).

Parte IV:· Preparaçao-de Compostos de Fórmula Geral ΓΧ

Exemplo 1

Utilizando um banho de acetona) neve carbónica arrefeceu se até à temperatura de -5° numa atmosfera de árgon, uma soiuçao de

193,2 ml de di-isopropilamina, recentemente destilada, em 1 1 de tetrahidrofurano anidro. Durante toda a reacçao mantiveram-se as condiçoes anidras. Adicionou-se 862 ml de uma soiuçao 1,6M de butil-lítio era hexano a uma velocidade tal que a temperatura reac cional nao ultrapassou o valor de-5°C. Concluída a adiçao, agitojj -se a soiuçao à temperatura de 5°C durante 15 mn., depois do que se arrefeceu até ã temperatura de -78°C e se adicionou gota a gota durante 10 mn. 88,5 ml de N-terc.butilimina de acetaldeído. Agitou-se durante 30 mn..à temperatura de -78° C depois do que se adicionou lentamente 101,2 ml de clorofosfato de dietilo mantendo a temperatura reaccional entre valores inferiores a -65° C e agitou-se a soiuçao amarela durante 1 hora ã temperatura de -78°C. Retirou-se então o banho de arrefecimento permitindo que a temperatura de mistura se elevasse até -10°C durante 45 mn. Adicionou-se 109,3 g de benzofenona e agitou-se depois a mistura dii rante toda a noite à temperatura ambiente.

Eliminaram-se os dissolvente no vazio depois do que se tratou o residuo com uma solução de 175 g de ácido oxálico di-hidratado em 1,5 1 de água e se adicionou 1,5 1 de tolueno. Agitou-se a mistu. ra energicamente durante toda a noite numa atmosfera de árgon. Separaram-se as fases e lavou-se a orgânica sucessivaraente com ácido oxálico a 5%.com uma solução saturada de cloreto de sódio e com uma solução saturada de carbonato de hidrogénio e sódio e de cloreto de sódio. Lavaram-se as camadas aquosas novamente com 500 ml de tolueno e secaram-se sobre sulfato de magnésio os extractos orgânicos reunidos, trataram-se com carvao e concentraram-se até ao volume de aproximadamente 250 ml. Fez-se passar o concentrado através de uma coluna curta de 500 g de gel de sílica que se eluiu com diclorometano e diluiu-se o produto cora 7x400 ml do mesmo dissolvente. Reuniram-se as fracções apropriadas e evapo raram-se e dissolveu-se o resíduo em 1,2 1 de hexano aquecido. Agitou-se a solução suavemente, arrefeceu-se lentamente até ã tem. peratura de 5°C e separou-se por filtração o sólido cristalino resultante obtendo-se 109,3 g de 3,3-difenil-2-propenal. P.f. 45°-46,5° C. A concentração das soluçoes-maes forneceu uma seguji da colheita de 3,3-difenil-2-propenal impuro que, depois de duas recristalizações no seio de hexano deu origem a mais 10,1 g do produto. P.f. 44,5°-46?C.

Exemplo 2

Utilizando a técnica descrita no exemplo 1 preparou-se o3,3-bis(2-fluorofenil)-2-propenal. Utilizaram-se os seguintes reagentes:

6,0 g de 2,2-dif luór obenzo,f enona , 28,8 ml de di-isopr opilamina , 129 ml de uma solução 1,6M de n-butilAlítio em hexano, 13,2 ml de

179 .

η . terc.-butil-imina de acetaldeído, 14,85 ml de clorofosfonato de dietilo e 100 ml de tetrahidrofurano. A reacçao prosseguiu de um modo convencional excepto no facto de a hidrólise catalisada pelo ácido oxálico ter sido lenta e ser necessário aquecer a mistura até à temperatura de 85° para completar a conversão. Obteve-se 5,8 g do produto bruto sob a forma de um óleo.cor-de-laranja que se cristalizou no seio de hexano obtendo-se 4,6 g de 3,3-bis(2-l -fluorofenil )-2-propenal . P.f. 75°-77°C.

Análise elementar calculada para 6^^Η^θΕ₂Ο : C 73,76,H 4.\.13, F 15,56; encontrado: 073,32, H4,27, F15,74.

Exemplo 3

Utilizando a técnica descrita no exemplo 1_:preparou-se o 3,3-bis- (2-fluorofenil)-2-propenal. . Utilizaram-se os seguintes reagén tes: 19,8 g de 3,3'-dif luorobenzof enona , 32,2 ml de di-isopropilamina, 148 ml de uma solução de 1.55M de n-butil-lítio em hexano,

14,75 ml de n.terc.-butil-imina de acetaldeído, 16,6 ml de clorofosfonato de dietilo e 200 ml de tetrahidrofurano. A reacçao prosseguiu de um modo convencional obtendo-se 23 g do material que se cristalizou no seio de hexano obtendo-se 17,4 g de 3,3-bis(3-fluorofenil )-2-propenal. P.f. 51°-53°C. Recristalizou-se uma pequena fracçao no seio do mesmo dissolvente obtendo-se uma amostra analítica . P.f. 52°-54°C.

Análise elementar calculada para *-· y 5^y ^: C73,76, H 4,13,,F 15,56;

encontrado C73.90, H 4,03, F15,61.

180.

/

Exemplo 4

Utilizando a técnica descrita no exemplo 1 preparou-se o 3,3-bis(4-f1uorofenil)-2-propenal. Utilizaram-se os seguintes reagentes:

22,4 g de 4,4‘-dif luorobenzof enona , 32,2 ml de di-isopropilamina,

148 ml de uma solução 1,55 M de: n-butil em hexano, 14,75 ml de n..-terc.-butil-imina, de acetaldeído, 16,6 ral de clorof osf onato de dietilo e 200 ml de tetrahidrofurano. A reacçao prosseguiu de um modo convencional obtendo-se 26 g de um óleo cor-de-laranja que se recristalizou no seio de 2-porpanol obtendo-se 19,3 g de 3,3bis(4-fluorofenil)-2-propenal. P.f. 56°-58°C. Recristalizou-se uma pequena fracçao no seio de pentano obtendo-se uma amostra ana lítica. P.f. 58°-59,5°C.

Analise elementar calculada para ^C15^H10^F2^{0: C 73}’⁷⁶’ ^{H 4}’¹³« ^F 15,56;

encontrado: C 73,52, H 4,43, F 15,59.

Exemplo 5

Preparou-se o 3,3-bis(3-metoxifenil)-2-propenal utilizando a técnica descrita no exemplo 1 excepto no facto de a reacçao ter lugar 30 horas depois. Utilizaram-se os seguintes reagentes:

48,5 g de 3,3-dimetoxibenezofenona . 64,4 ml de di-isopropilamina,

286 ml de uma solução 1,55M de n-butil-lítio em hexano, ,5 ml de n.-terc.-butil-imina de acetaldeído, 33,2 ml de clorofosfonato de dietilo e 400 ml de tetrahidrofurano. A reacçao prosseguiu *

de um modo convencional execepto no facto de a hidrólixe catalisada pelo ácido oxálico se processar à temperatura de 85°C durante 2 horas obtendo-se 53‘g do 3,3-bis(3-metoxifenil)-2-propenal quase puro sob a forma de um óleo amarelo claro.

Exemplo 6

Preparou-se o 3,3-bis(4-metoxifenil)-2-propenal utilizando a técnica descrita no exemplo 1 excepto no facto de o tempo reaccional ser de 68 horas. Utilizaram-se os seguintes reagentes:

24,2 g de 4,4^I-dimetoxibenzof enona , 32,2 ml de di-isopropilamina, 148 ml de uma solução 1,55M de n.-butil-lítio em hexano ,

14,75 ml de n.-butil-t.-imina de acetaldeído, 16,6 ml de clorofosfonato de dietilo e 200 ml de tetrahidrofurano. Uma técnica convencional originou 25,6 g de um óleo cor-de-laranja que se recristalizou no seio de uma mistura de éter/hexano obtendo-se 22,7 g de 3,3-bis(4-dimetoxifenil)-2-propenal, sob a forma de um sólido amarelo. P.f. 55°-57°C.Por cristalizaçao no seio do mesmo dissolvente obteve-se uma amostra analítica. P.f. 56°-57°C.

Análise elementar calculada para : C 76,10, H 6,01;

/ 1 O ‘ J encontrado: C 76,29; H 6,29.

182 .

Exemplo 7

Utilizando a técnica descrita no exemploil, preparou-se o 3,3-bis(3,4 -dimetoxifenil)-2-propenal. Utilizaram-se os seguintes reagentes:

32,2 g de 3,3’, 4,4-tetrametoxibenzofenona, 32,2 ml de di-isopropilamina, 144 ml de uma solução 1,6M de n-butil-lítio em hexano,

14,75 ml de n.-butil-t.-imina de acetaldeído, 16,6 ml de clorofosfonato de dietilo e 300 ml de tetrahidrofurano. No final daJreacçao separaram-se por filtraçao 8 g de materiais insolúveis que mais tarde se identificaram como a benzofenona inicial. A reacçao prosseguiu de um modo convencional obtendo-se 22 g de um sólido cor-de-laranja que se cristalizou no sno de éter obtendo-se 19,6 g de 3,3-bis(3,4-dimetoxifeni1)-2-propenal . P.f. 129°-130°C. Análise elementar calculada para ^^g^g^Og : C 69,50; H 6,14;

encontrado : C 69,32, H 6,29.

Exemplo 8

Utilizando a técnica descrita no exemplo 1 preparou-se o 3,3-bis(3-clorofenil)-2-propenal. Utilizaram-se os seguintes reagentes:

25,1 g de 3,3^<-diclorobenzof enona , 32,2 ml de di-isopropilamina,

144 ml de uma solução 1,6M de n.-butil-lítio em hexano, 14,75 ml de n .-butil-t.-imina-acetaldeído , 16,6 ml de clorof os f ona to de di_e tilo e 200 ml de tetrahidrofurano. A reacçao prosseguiu de ura modo convencional obtendo-se 24,0 g de um solido cor-de-laranja qua se puro.

183.

Exemplo 9

Utilizando a técnica descrita no exemplo 1 preparou-se o 3,3-bis(4-clorofenil)-2-propenal. Utilizaram-se os seguintes reagentes:

25,1 g de 4,4‘-diclorobenzof enona , 32,2 ml de di-isopropilamina,

144 ml de uma solução 1,6M de n-butil-lítio em hexano, 14,75 ml de n.-butil-t.-imina-acetaldeído, 16,6 ml de clorofosfonato de dieti. lo e 200 ml de tetrahidrofurano. A reacçao prosseguiu de um modo convencional obtendo-se 23,8 g de 3,3-bis(4-clorofenil)-2-propenal quase puro, sob a forma de um oleo cor-de-laranja.

Exemplo 10

a) Numa atmosfera de árgon e à temperatura de -78°C adicionou-se.gota a gota, a uma solução 1,6M agitada de n-rbutil-lí tio em 100 ml de hexano, uma solução de 36 g de 3-bromobenzotrifluoceto em 75 ml de éter anidro durante 15 mn.. Concluída a adiçao, agitou-se a solução durante 45 mn. ã temperatura de -78°C depois do que se adicionou durante 20 mn. uma solução de 25,7 g deO<,â^,ç^,-trifluoro-m-toluonitrilo em éter anidro, A mistura intensamente vermelha reagiu durante 30 mn. à temperatura de -78°C depois do que se retirou imediatamente o banho de arrefecimento e se adicionou rapidamente 100 ml de ácido clorídrico 6N. A mistura reaccional descorou e formou-se um precipitado denso quando a temperatura reaccional subiu rapidamente para valores compreendidos entre 0° e 5° C. Adicionou-se 200 ml de água e 200 ml de éter e aqueceu-se a mistura reaccional até à temperatura de 35° e agitou-se àquela; temperatura durante 2 horas até se dissolver o precipitado. Depois de se arrefecer a mistura, separaram-se as fases e lavou-se

184.

a fase aquosa com 200 ml de éter. Lavaram-se os extractos orgâni. cos sucesslvamente com carbonato de hidrogénio e sodio, depois do que se reuniram, se secaram sobre sulfato de magnésio e se eva poraram. Dissolveu-se o resíduo solido em 200 ml de hexano quente e conservou-se a mistura durante toda a noite a uma temperatura compreendida entre 0° e 5°C. Separou-se o material cristalino incolor resultante por filtraçao'; lavou-se com hexano e secou-se obtendo-se 43,9 g de 3,3‘-bis(trifluorometil)-benzofenona. P.f.

98,5°-99,5°C.

b) Utilizando a técnica descrita no exemplo 1 preparou-se o

3,3-bis [3-(trifluorometil)-fenil 2-2-porpenal. Utilizaram-se os seguintes reagentes: 31,8 g de 3,3-bis(4-trifluorometil)-benzofenona, 32,2 ml de di-isopropilamina, 144 ml de uma solução 1,6M de n-butil-lítio em hexano, 14,75 ral de n.-butil-1.-iraina-acetal deído, 16,6 ml de clorofosfonato de dietilo e 200 ml de tetrahidrofurano. A reacçao prosseguiu de um modo convencional , purificando-se o produto por CLEP. Obteve-se 30,8 g de 3,3-bis 2.3-( trif luorometil )-f enil J-2-propenal . sob a .'forma de um óleo.

Exemplo 11

Utilizando a técnica descrita no exemplo 1 preparou-se o 3,3-bis(3-nitrofenil)-2-propenal . Utilizaram-se os seguintes reagentes:

27,3 g de 3,3-dinitrobenzofenona, 32,2 ml de di-isopropilamina,

148 ml de uma solução 1,55M de n-butil-lítio em hexano, 14,75 ml de n.-butil-1.-imina-acetaldeído, 16,6 ml de clorofosfonato de dietilo e 200 ml de tetrahidrofurano. Uma reacçao convencional originou um solido castanho que se cristalizou no seio de 2-propanol obten185.

tendo-se 23 g de um aldeído ligeiramente impuro. Recristalizou-se o material no seio de uma mistura de diclorometano/hexano obtendo-se 20,6 g de 3,3-bis(3-nitrofenil)-2-propenal. P.f. 131°-136°C. .Recristalizou-se uma pequena fracçao no seio dos mesmos dissolventes obtendo-se uma amostra analítica. P.f. 134°-136°C.

Análise elementar calculada para ^C15^H1O^N2°5 ^{: C 60}>⁴¹’ ^{H 3}’³⁸’ ^N 9,39;

encontrado: C 60,66, H 3,47, N 9,31.

Exemplo 12

Utilizando a técnica descrita no exemplo 1, preparou-se uma mistura de (E)- e (Z)-3-(3-metoxifenil)-3-fenil-2-propenal. Utilizaram-se os seguintes reagentes: 17,0 g de 3-metoxibenzofenona,

32,2 ml de di-isopropilamina, 148 ml de uma solução 1,55M de n-butil-lítio em hexano, 14,75 ml de n.-butil-t.-iraina-acetaldeído, 16,6 ml de clorofosfonato de dietilo e 200 ml de tetrahidrofurano. A reacçao prosseguiu de um modo convencional, purificando-se depois o produto bruto por CLEP. Obteve-se 13,0 g de uma mistura (5:4) de isómeros (E)- e (Z)- do 3-(3-metoxifenil)-3-fenil-2-propenal sob a forma de um óleo.

Exemplo 13

a) Numa atmosfera de árgon adicionou-se, com agitaçao, uma s£ luçao de 301 g de cloreto de 3-metoxibenzoílo em 600 ml de tetra hidrofurano anidro, a uma solução gelada de 200,5gde 2-mercaptop£

186.

ridina e 345 ml de trietilamina em 1,2-1 de tetrahidrofurano anidro. Utilizando um banho de água gelada conservou-se a temperatura reaccional entre valores compreendidos entre 0° e 5°C. Reti rou-se o banho de arrefecimento e 45 mn. depois, à temperatura ambiente, filtrou-se a mistura reaccional para eliminar o cloridrato de trietilamina. Evaporou-se o filtrado e os solutos de lavagem até à secagem e partilhou-se o resíduo entre 250 ml de uma solução de hidróxifo de sodio IN e 2 1 de éter. Separou-se a fase orgânica, lavou-se com 2x250 ml de hidróxido de sódio IN e uma so. luçao saturada de cloreto de sódio depois do que se evaporou. Destilou-se 428,8 g do óleo residual utilizando ura dispositivo de Kugelrohr (180°-200°C; 0,05 mm (6,7 Pa)) obtendo-se 417,3 g de S—(2-piridil)-3-metoxibenzenotionato.

Análise elementar i calculado : C 63,65, H 4,52, N 5,71, S 13,07;

encontrado: C 63,85, H 4,56, N 5,68, S 13,33.

b) A uma solução conservada à temperatura de -5°C contendo

30,66 g de S-(2-piridil)-3-metoxibenzenotionato, citado antes, em tetrahidrofurano, adicionou-se, gota a gota uma solução de brometo de 3-fluorofenilmagnésio preparado a partir de 3,2 g de magnésio e 22,25 g de 3-bromofluorobenzeno em 55 ml de tetrahidrofurano. A velocidade de adiçao deve ser tal que a temperatura reaccio nal nao exceda 5°C. Agitou-se a mistura durante 15 minutos à teni peratura de 0°C e depois durante 30 minutos à temperatura ambiente. Adicionou-se 5 ml de água à reacçao depois do que se eliminou o dissolvente a pressão reduzida e se tratou o resíduo com uma mis. tura de 300 ml de ácido clorídrico e 300 ml de éter. Lavou-se a

187:

fase orgânica separada com 2x100 ml de ácido clorídrico IN, 3x150 ral de hidroxido de sodio IN e uma solução saturada de cloreto de sodio. Lavaram-se as fases aquosas novamente e sucessivamente com 2x200 ml de éter depois do que se reuniram as camadas etéreas e se secaram sobre sulfato de magnésio e se evaporaram obtendo-se 30 g de um sólido amarelo claro. Cristalizou-se o material bruto no seio de hexano obtendo-se 22,1 g de 3-fluoro-3'-metoxibenzofeno na. P.f. 56°-67° C. A concentração dos solutos-maes forneceu mais 3,4 g do produto. P.f. 55°— 57°C.

Análise elementar calculada para C 73,03, H 4,82, F 8,25;

encontrado: C 72,79, H 5,03, F 8,05.

c) Utilizando a técnica descrita no exemplo 1 preparou-se uma mistura de (E)- e (Z)-(3-fluorofenil)-3-(3-raetoxifenil)-2-propenal. Utilizaram-se os seguintes reagentes: 23 g de 3-fluoro-3¹-metoxibenzofenona, 32,2 ml de di-isopropilamina, 148 ml de uma solução 1,55M de n-butil-lítio em hexano, 14,75 ml de N-butil-t.-imina-acetaldeído, 16,6 ml de clorofosfonato de diétilo e 200 ml de tetrahidrofurano. Uma técnica convencional originou 30 g de um oleo que se purificou por CLEP utilizando como agente de eluição uma mistura de diclorometano/hexano (8:3). Obteve-se 25,2 g de 3-(4-fluorofenil)-3-(3-metoxi-fenil)-2-propenal sob a forma de uma mistura (1:1) dos seus isómeros (E)- e (Z)-.

Exemplo 14

Numa atmosfera de argon tratou-se gota a gota com uma solução 1,6M de n-butil-lítio em hexano, uma solução agitada de 4,02 ml de di-isopropilamina e acetonitrilo em 30 ml de tetrahidrofurano ani188.

dro. Conservou-se a reacçao à temperatura de -5°C durante a adiçao e durante os 15 mn. seguintes depois do que se arrefeceu até ã temperatura de -78°C e se adicionou uma solução de 8,0 g de 2,2*-bis( trif luorometil )-benzof enona em tetrahidrofurano a uma velocidade tal que a temperatura reaccional nao excedeu -65°C. Agitou-se a mistura durante 10 mn. à temperatura de -78°C depois do que se permitiu que se equilibrasse lentamente à temperatura ambiente durante 30 mn. Eliminaram-se os dissolventes a pressão reduzida, tratou-se o resíduo com 100 ml de água e separou-se o solido resultante por filtraçao. Lavou-se com água e secou-se. A cristlaizaçao do sólido no seio de uma mistura diclorometano/hexano originou 7,72 g de 3-hidroxi-3,3-bis-£2-(trif1uorometi1)-fenil J-propanonitrilo. P.f. 168°- 170°C. Recristalizou-se uma amostra no seio do mesmo dissolvente obtendo-se uma amostra analí_ tica. P.f. 171° - 172⁹C.

Analise elementar calculada para:

^C17^H11^F6^N°: C 56,83, H 3,8, F 31,73,N 3,80 encontrado: C 56,87, H 2,81, F 31,88, N 4,14..

Arrefeceu-se até à temperatura de -5°C 25 ml de acido sulfúrico enquanto se adicionava pouco a pouco 7,2 g do carbinol citado antes o 3-hidroxi-3,3-bis-£2-(trifluorometil)-fenil2-P^roP^anonitrilo. Concluída a adiçao retirou-se o banho de arrefecimento e agitou-se a suspensão durante 30 mn. até se dissolverem todos os sólidos. Verteu-se a mistura reaccional sobre 300 g de gelo e extraíu-se a mistura oleosa resultante com 2x100 ml de tolueno. La/ 189.

varam-se os extractos orgânicos com 2x100 ml de água depois do que se reuniram, se secaram sobre sulfato de magnésio e se evaporaram obtendo-se 6,6 g de um óleo. Cristalizou-se o material no seio de propanol obtendo-se 5,8 g de 3,3-bis-£.2-( trif luorometil )-f enil J -propenonitrilo. P.f. 65°-68°C. A recristalizaçao de uma fracçao no seio de 2-propanol originou nitrilo puro sob o ponto de vista analítico. P.f. 67°-68°C.

Análise elementar calculada para:

C₁₇H₉F₆N: C 59,83, H 2,66, N 4, 10;

encontrado: C 59,71, H 2, 71, N 4, 36.

Tratou-se uma solução de 5,6 g do nitrilo citado antes em tolueno anidro arrefecida até ã temperatura de -40°C numa atmosfera de ár_ gon, com uma solução 1,5M de hidreto de di-isobutilalúmínio em 12 ml de tolueno adicionada durante 15 mn. depois do que a mistura aqueceu até à temperatura ambiente. Decorridos 30 mn., arrefeceu-se novamente a solução em um banho de gelo e adicionou-se gota a gota, 50 ml de uma solução de ácido sulfúrico 2N. Agitou-se a mistura acidificada durante 2 horas à temperatura de 25°C depois do que se separou a fase aquosa que se extraiu com 50 ml de tolueno. Lavaram-se as fases orgânicas com água, secaram-se sobre sulfato de magnésio e evaporaram-se obtendo-se 5,2 g do 3,3-bis-[2-(trifluorometil)-fenil 2-2-propenal quase puro sob a forma de um óleo.

Exemplo 15

A uma suspensão agitada de 15,5 g de 4,4'-difenilbenzofenona e f 190.

'. _____ acetonitrilo em 200 ml de benzeno anidro, adicionou-se gota a gota mas rapidamente, uma suspensão de 2,3 g de sodamida em 20 ml de benzeno anidro. Agitou-se a mistura resultante durante 60 mn. à temperatura ambiente depois do que se arrefeceu a mistura reaccional e se tratou cuidadosamente com 50 g de gelo. Separaram-se as fases e extraíu-se a fase aquosa com tolueno. Lavaram-se os ex_ tractos orgânicos com água depois do que se reuniram, se secaram sobre sulfato de magnésio e se evaporaram obtendo-se 13,5 g de 3,3-bis-£(1,1'-bifenil)-4-ilJ-3-hidroxipropanonitrilo, sob a forma de um óleo.

Dissolveu-se 13,5 g (0,036 mole) do carbinol bruto, 3,3-bis-£( 1,1-bifenil)-4-ilJ- 3-hidroxipropanonitrilo em 30 ml de ácido trifluoroacetico e aqueceu-se a solução durante lOmn. ã temperatura de 65°C. Eliminou-se o dissolvente no vazio, triturou-se o resíduo em agua e dissolveram-se os sólidos resultantes no seio de diclorometano. Evaporou-se a solução seca sobre sulfato de magnésio obtendo-se 12,2 g de 3,3-bis-(_( 1,1'-bif enil )-4-ilJ-2-propenoni tri. lo sob a forma de um oleo.

Arrefeceu-se até ã temperatura de -40°C uma solução agitada de 12,2 g do nitrilo citado antes em 75 ml de tolueno anidro e manteve-se aquela temperatura, durante a adiçao gota a gota de uma soljj çao 1,5M de hidreto de di-isobutilalumínio em 25 ml de tolueno. Equilibrou-se a reacçao até à temperatura ambiente e 30 mn. depois arrefeceu-se até ã temperatura de 10° C antes de se adicionar gota a gota 100 ml de ácido sulfúrico 2N cora agitaçao enérgica.

191.

Ζ

Agitou-se a mistura durante 30 mn. ã temperatura ambiente depois do que se separaram as fases e se extraiu a fase aquosa com 50 ml de tolueno. Lavaram-se os extractos orgânicos reunidos, secaram-se sobre sulfato de magnésio e concentraram-se obtendo-se 12 g do aldeído bruto. Purificou-se o material por CLEP utilizando c£ mo agente de eluição tolueno. Obteve-se 3,8 g de 3,3-bis-Ql,l'-bifenil)-4-ilJ-2-propenal. Cristalizou-se uma amostra no seio de uma mistura de diclorometano/acetato de etilo obtendo-se um alde^ do puro sob o ponto de vista analítico. P.f. 163°- 164°C.

Análise elementar calculada para:

C₂₇H₂₀0: C 89,97, H 5,59;

encontrado: C89,77, H 5,72.

Exemplo 16

Preparou-se o 3,3-bis-(4-raetilfenil)-2-propenal, utilizando a técnica descrita no exemplo lexcepto no facto de a reacçao se processar 30 horas depois. Utilizaram-se os seguintes reagentes:

g de 4,4¹-dimetilbenzofenona, 32,2 ml de di-isopropilamina, 143 ml de uma solução 1,55M de n-butil-lítio em hexano, 14,75 ml de N-butil-t.-imina-acetaldeído , 17,6 ml de clorof osf onato de dieti.

lo e 200 ml de tetrahidrofurano. Como única alteraçao podemos citar que a hidrólise catalisada pelo ácido oxãlico se realizou du. rante toda a noite à temperatura ambiente o que originou 23 g de um produto bruto que se cristalizou no seio de hexano obtendo-se 18,1 g de 3,3-bis-(4-metilfenil)-2-propenal. P.f. 92°-935°C.

Análise elementar calculada para:

C_1?H₁₆O: C 86,40, H 6,82;

encontrado: C 86,48, H 6,75.

Exemplo 17

Utilizando a técnica descrita no exemplo 1 preparou-se (E)- e (Z)-3-(2-metoxifenil)-3-(4-raetoxifenil)-2-propenal excepto no facto de a reacçao se processar 17 horas depois. Utilizaram-se os seguintes reagentes: 21,8 g de 2,4-dimetoxibenzofenona, 32,2 ml de di-isopropilamina, 143 ml de uma solução 1,55M de n-butil-lítio em hexano, 14,75 ml de N-butil-t.-imina-acetaldeído , 16,6 ml de clorof osf onato de dietilo e 200 ml de tetrahidrofurano. Como úni_ ca alteraçao podemos citar que a hidrólise, catalisada pelo ácido oxálico, se realizou durante toda a noite ã temperatura ambiente o que originou 24 g de um produto bruto contendo (E)-3-(2-metoxifenil)-3-(4-metoxifenil)-2-propenal e (Z)-3-(2-metoxifenil)-3(4-metoxifenil)-2-propenal numa proporção aproximada, entre

E e Z de 7:3.

Três cristalizações do material no seio de uma mistura de-éter/he xano originou 10 g de (E)-3-(2-metoxifenil)-3-(4-metoxifeni1)-2-propenal. P.f. 92°-94°C. Recristalizou-se úma amostra no seio de uma mistura de eter/hexano obtendo-se uma amostra analítica . P.f. 93°- 94°C.

Análise elementar calculada para

C_1?H₁₆O₃: C 76,10, H 6,01;

encontrado: C 76,16, H 6,18.

193.

ζ /

Evaporou-se a soluçao-mae obtida na cristlaizaçao inicial e separou-se por CLEP utilizando como agente de eluição uma mistura de éter/hexano (1:3; três reciclagens). A evaporaçao das fracções contendoo aldeído menos polar originou 3 g de um óleo que se cris. talizou no seio de uma mistura de éter/hexano obtendo-se 2,2 g de (Z)-3-(2-raetoxifenil)-3-(4-metoxifenil)-2-propenal. A recristalizaçao de uma fracçao no seio dos mesmos dissolventes originou uma amostra analítica. P.f. IlOeC (amolece à temperatura aproximada de 78°C).

Análise elementar calculada para

C_1?H₁₆O₃: C 76,10, H 6,01;

encontrado: C 76,12, H 6,28.

Exemplo 18

Utilizando a técnica descrita no exemplo 1 preparou-se o (E)- e o (Z)-3-(4-metoxifenil)-3-fenil-2-propenal excepto no facto de a reacçao se processar 40 horas depois. Utilizaram-se os seguintes reagentes: 21,2 g de 4-metoxibenzof enona, 32,2 ml de di-isopropil. amina, 143 ml de uma soiuçao 1,55M de n-butil-lítio em hexano,

14,75 ml de N-butil-t.imina-acetaldeído, 16,6 ml de clorofosfonato de dietilo e 200 ml de tetrahidrofurano. Corao única alteraçao podemos citar que a hidrólise do ácido oxálico se realizou durante toda a noite ã temperatura ambiente o que originou 24 g de um produto bruto contendo (E)- e (Z)-3-(4-metoxifenil)-3-fenil-2-propenal numa proporção aproximada de 1:1. A separaçao destes produtos por CLEP utilizando como agente de eluição uma mistura

194.

c de éter/hexano (1:7 , 3 recilagens) originou 7,3 g do componente menos polar o (Z)-3-(4-metoxifenil)-3-fenil-2-propenal sob a forma de um óleo bem como 8,7 g de isómero mais polar o (E)-3-(4-metoxifenil)-3-fenil-2-propenal sob a forma de um óleo. Três cristalizações do material na mistura éter/hexano forneceu 10 g de (E)-3-(2-metoxifenil)-3-(4-metoxifenil)-2-propenal.

Exemplo 19

Utilizando a técnica descrita no exemplo 1 preparou-se o (E)- e o (Z)-3-(4-metoxifenil)-3-(2-tienil)-2-propenal excepto no facto de a reacçao se processar 3 dias depois. Utilizaram-se os seguintes reagentes: 21,8 g de 2-(4-metoxibenzoí1)-tiofeno, 32,2 ml de di-isopropilamina, 144 ml de uma solução 1,6M de n-butil-lítio em hexano, 14,75 ml de N-butil-t.-imina-acetaldeído, 16,6 ml de clorofosfonato de dietilo e 200 ml de tetrahidrofurano. Esta técnica, cuja alteração consistiu apenas na hidrólise da imina se processar durante toda a noite à temperatura ambiente, originou 22 g de um produto bruto contendo essencialmente uma mistura de aproximadamente 1:1 de (E)- e (Z)-3-(4-metoxifenil)-3-(2-tienil)-2-propenal.

Exemplo 20

Preparou-se o (E)- e o (Z )-3-(4-metoxifenil)-3-(3-piridinil)-2propenal ·utilizando a técnica descrita no exemplo 1 excepto no facto de a reacçao se processar 17 horas depois. Utilizaram-se os seguintes reagentes : 22 g de 3-(4-metoxibenzoíl)-piridina, 32,2

ral de di-isopropilamina, 148 ml de uma solução 1.55M de n-butillítio em hexano, 14,75 ml de N-butil-t.imina-acetaldeído, 16,6 ml de clorofosfonato de dietilo e 200 ml de tetrahidrofurano. Esta técnica, cuja alteraçao consistiu apenas na realizaçao de hidrólise mediante tratamento, da imina intermédia com 300 ml de acido clorídrico 2N durante 9 horas à temperatura de 70° C, originou, após alcalinizaçao e extracçao, 24 g de um material bruto constituído por uma mistura de (E)- e (Z)-3-(4-metoxifeni1)-3-(3-piridinil)-2-propenal. A purificação da mistura bruta por CLEP utilizando como agente de eluiçao éter (3 ciclos) originou 5,45 g de (E)-3-(4-metoxifenil)-3-(3-piridinil)-2-pro penal e 11 g de (Z)-3-(4-metoxifenil)-3-(3-piridinil)-2-propenal sob a for ma de óleos.

Exemplo 21

Preparou-se o (E)- e o (Z)-3-(4-metoxifenil)-2-propenal utilizando a técnica descrita no exemplo 1, excepto no facto de a reacçao se processar 3 dias depois. Utilizaram—se os seguintes reagentes:

13,5 g de 4-metoxibenzaldeído, 32,2 ml de di-isopropilamina, 143 ral de uma solução 1,6M de n-butil-lítio em hexano, 14,75 ml de N-butil-t.-imina-acetaldeído, 16,6 ml de clorofosfonato de dieti lo e 200 ml de tetrahidrofurano. A reacçao cuja única alteraçao consistiu na realizaçao da hidrólise catalisada pelo ácido oxál/ co durante a noite à temperatura ambiente e depois durante 2 horas ã temperatura de 85° C, originou 12,5 g de um material bruto que se cristalizou no seio de uma mistura de éter/hexano obtendo-se 10 g de (E )-3-(4-metoxifenil)-2-propenal. P.f. 58,5°-60° C.

196.

C_1OH_1QO₂: C 74,06, H 6,21;

Análise elementar calculada para:

encontrado: C74,14, H 6,26.

Exemplo 22

Preparou-se o (E)- e o (Z)-3-(4-metoxifenil)-2-butenal utilizando a técnica descrita no exemplo 1 excepto no facto de a reacçao se processar 3 dias depois. Utilizaram-se os seguintes reagentes:

g de 4'-metoxiacetofenona, 32,2 ml de di-isopropilamina, 143 ml de uma solução 1,6M de n-butil-lítio em hexano, 14,75 ml de N-butil-t.-imina-acetaldeído, 16,6 ml de clorofosfonato de dietilo e 200 ml de tetrahidrofurano. Esta técnica, cuja alteraçao consis. tiu apenas na realizaçao da hidrólise pelo ácido oxálico durante a noite, ã temperatura ambiente , originou 16,3 g de um produto bruto contendo (E)- e (Z)-3-(4-metoxifeni1)-2-butenal na proporção de aproximadamente 3:2. Dissolveu-se o material em 400 ml de diclorometano contendo 20 ml de ácido trifluoroacético e agitou-se a solução ã temperatura ambiente durante toda a noite antes de se lavar sucessivamente com 3x250 ml de água, 100 ml de hidróxido de sódio 2N e uma solução saturada de cloreto de sódio. Eva porou-se a camada orgânica seca sobre sulfato de magnésio e fez-se passar o resíduo através de uma coluna curta de 150 g de gel de sílica e utilizando como agente de eluição o diclorometano. Obteve-se uma mistura de (E)- e (Z)-3-(4-metoxifenil)-2-butenal na proporção de aproximadamente 3:1. Separou-se a mistura por CLEP utilizando como agente de eluição éter/hexano (1:3) obtendo-se

197.

2,85 g do composto menos polar o (Z)-3-(4-metoxifenil)-2-butenal sob a forma de um óleo e 8,6 g do composto cristalino (E)-3-(4-m£ toxifenil)-2-butenal. Cristalizou-se uma amostra do isomero (E)no seio de uma mistura de eter/hexano obtendo-se uma amostra analítica. P.f. 42,5° - 45°C.

Análise elementar calculada para:

^C11^H12°2^{: C 74}’⁹⁸’ ^{H 6}’^86; encontrado: C 74,80, H 6, 77.

Exemplo 23

Preparou-se o (E)- e o (Z)-3-(4-metoxifenil)-2-pentenal utilizando a técnica descrita no exemplo 1 excepto no facto de a reacçao se processar 3 dias depois. Utilizaram-se os seguintes reagentes:

16,4 g de 4'-metoxipropiófenona, 32,2 ml de di-isopropilamina, 143 ml de uma solução 1,6M de n-butil-lítio em hexano, 14,75 ml de N-butil-t.-imina-acetaldeído, 16,6 ml de clorofosfonato de dietilo e 200 ml de tetrahidrofurano. Esta técnica, cuja alteraçao consis. tiu apenas na realizaçao da hidrólise pelo ácido oxálico durante 3 dias à temperatura ambiente, originou 21,4 g de um produto bruto contendo (Ε)- (Z)-3-(4-metoxifenil)-2-pentenal na proporção de aproximadamente 3:2. Separou-se a mistura por CLEP utilizando como agente de eluição uma mistura de éter/hexano (1:7,5) obtendo-se 7 g do composto menos polar o (Z)-3-(4-metoxifenil)-2-pentenal sob a forma de um óleo e 7,1 g de (E)-3-(4-metoxifenil)-2-pentenal, sob a forma de um óleo.

198.

Exemplo 24

Preparou-se o (E)- e o (Z)-3-(4-metoxifeni1)-4-meti1-2-pentenal utilizando a técnica descrita no exemplo 1 excepto no facto de a reacção se processar 3 dias depois. Utilizaram-se os seguintes rea gentes: 17,8 g de 1-(4-metoxifenil)-2-metilpropanona, 32,2 ml de diAisopropilamina, 143 ml de uma solução 1,6 M de n-butil-lítio em hexano, 14,75 ml de N-butil-t.-iraina-acetaldeído , 16,6 ml de clorofosfonato de dietilo e 200 ml de tetrahidrofurano. Esta técnica cuja alteraçao consistiu apenas na realizaçao da hidrólise pelo acido oxálico durante toda a noite à temperatura ambiente, originou 21,3 g de um produto bruto .contendo (E)- e (Z)-3-(4-metoxifenil)-4-raetil-2-pentenal na proporção de aproximadamente 2:3.

Exemplo 25

Preparou-se o (E)- 3- (4-metoxifeni1)-2-hexenal e o ( Z )-3-(4-metoxif enil )-2-hexenal utilizando a técnica descrita no exemplo 1 excepto no facto de a reacçao se processar 3 dias depois. Utilizaram-se os seguintes reagentes: 17,8 g de 4'-metoxibutirofenona,

32,2 ml de di-isopropilamina, 143 ml de uma solução 1,6M de n-butil-lítio em hexano, 14,75 ml de N-butil-t.-imina-acetaldeído,

16,6 ml de clorofosfonato de dietilo e 200 ml de tetrahidrofurano, Esta técnica cuja alteração consistiu apenas na realização da hidrólise pelo ácido oxálico durante 3 dias â temperatura ambiente, originou 21,1 de um produto bruto contendo (E)-3-(4-metoxifenil)-2-hexenal e (Z)-3-(4-metoxifenil)-2-hexenal na proporção de aproximadamente 3:4. Separou-se a mistura por.CLEP utilizando como

199.

agente de eluição uma mistura de éter/hexano (1:7,5) obtendo-se

8,2 g do (Z)-3-(4-metoxifenil)-2-hexenal sob a forma de um óleo e 6,0 g de (E)-3-(4-metoxifenil)-2-hexenal sob a forma de um óleo.

f ,

Exemplo 26

Preparou-se o (E)- e o (Z)-3-(4-metoxifenil)-2-heptenal utilizando a técnica descrita no exemplo 1 excepto no facto de a reacçao se processar 3 dias depois. Utilizaram-se os seguintes reagentes:

19,2 g de 4 ’-metoxivalerofenona , 32,2 ml de di-Lsopropilamina.

148 ml de uma solução 1,55M de n-buti1-1ítio em hexano, 14,75 ml de N-butil-t.-imina-acetaldeído, 16,6 ml de clorofosfonato de di£ tilo e 200 ml de tetrahidrofurano. Esta técnica, cuja alteração consistiu apenas na realizaçao da hidrólise catalisada pelo ácido sulfúrico durante toda a noite ã temperatura ambiente, originou 22,1 g de um produto bruto contendo (E)- e .¢2)-3-(4-metóxifeni1)-2-heptenal na proporção de aproximadamente 4:3. Separou-se a mis tura por CLEP utilizando como agente de eluição a mistura éter/hí? xano.(l;7,5; 3 ciclos) obtendo-se 7,5 g de (Z)-3-(4-metoxifenil)-2-heptenal sob a forma de um óleo e 10 g d.e (.E)-3-£ 4-metoxif enil)-2-heptenal também sob a forma de um óleo.

Exemplo 27

Preparou-se o (E)- e o (Z)-3-(3-metoxifenil)-2-heptenal utilizando a técnica descrita no exemplo 1 excepto no facto de a reacçao se processar 3 dias depois. Utilizaram-se os seguintes reagentes:

200.

v:

20,6 g de 3'-metoxivalérofenona, 32,2 ml de di-isopropilamina,

144 ml de uma solução 1,6M de n-butil-lítio em hexano, 14,75 ml de N-butil-t.imina-acetaldeído, 16,6 ml de clorofosfonato de die. tilo e 200 ml de tetrahidrofurano. Esta técnica cuja única alteração consistiu na realização da hidrólise catalisada pelo ácido oxálico durante diversos dias ã temperatura ambiente , originou

24.3 g de um óleo.contendo uma mistura (4:3) de (E)- e (Z)-3(3-metoxifenil)-2-heptenal.

Exemplo 28

Preparou-se o (E)- e o (Z)- 3-(4-raetoxifenil)-2-octenal utilizando a técnica descrita no exemplo 1 excepto no facto de a reacção se processar 5 dias djepois. Utilizaram-se os seguintes reagentes:

20,6 g de 4'-metoxihexanofenona, 32,2 ml de di-isopropilamina,

148 ml de uma solução 1,55M de n-butil-lítio em hexano, 14,75 ml de N-butil-t.-imina-acetaldeído, 16,6 ml de clorofosfonato de die. tilo e 200 ml de tetrahidrofurano. Esta técnica cuja alteração consistiu apenas na realização da hidrólise catalisado pelo ãcido oxálico .durante toda a noite a temperatura ambiente, originou

23.3 g do produto bruto contendo (E)- e (Z)-3-(4-metoxifenil)-2-octenal na proporção de aproximadamente 3:2. Separou-se a mistura por CLEP utilizando como agente de eluição a mistura de éter/hexano (1:7). Obteve-se 8,1 g de (Z)-3-(4-metoxifenil)-2-octenal sob a forma de ura., óleo e 9 g de (E )-3-(4-metoxif enil )2-octenal também sob a forma de um óleo.

201

Exemplo

Utilizando a técnica descrita no exemplo 14 adicionaram-se sucessivamente a uma solução, de lítio-di-isopropilamida à temperatura de -60°C preparada a partir de 72,5 ml de di-isopropilamida e 207 ml de uma solução 2,5M de n-butil-lítio em hexano em 250 ml de te trahidrofurano, 30 ml de acetonitrilo e uma solução de 93,2 g de 4’-metoxihexanofenona em 250 ml de tetrahidrofurano anidro. Agitou-se a mistura durante 15 mn. à temperatura de -70°C depois do que se removeu o banho de arrefecimento e quando a temperatura baixou para -40°C adicionou-se uma solução de 60 g de ácido acéti. co em 60 ml de agua, gota a gota mas rapidamente. Equilibrou-se depois a reacçao até à temperatura ambiente e processou-se de um modo convencional obtendo-se 112,8 g de um oleo. Cristalizou-se o material bruto no seio de uma mistura de éter/hexano, obtendo-se

107,8 g de 3-hidroxi-3-(4-metoxifenil)-octanonitrilo sob a forma de um sólido incolor. P.f. 45° - 47° C.

Aqueceu-se à temperatura de refluxo durante 7 horas uma solução de

107,8 g do carbinol citado antes em 540 ml de diclororaetano conten do 21,6 ml de ácido trifluoroacético e conservou-se depois à temperatura ambiente durante toda a noite. Lavou-se a solução sucessivamente com 250 ml de água, 500 ml de uma solução de hidróxido de sodio IN e 100 ml de uma solução saturada de cloreto de sódio. Lavou-se novamente as fases aquosas com 2x100 ml de diclororaetano depois do que se secou sobre sulfato de magnésio as fases orgâ. nicas reunidas e se evaporou obtendo-se 99,2 g do (E)-3-(4-raetoxifenil)-2-octenonitrilo bruto sob a forma de um óleo.

Utilizando a técnica descrita no exemplo 14 tratou-se uma solução de 99,2 g de nitrilo bruto em 960 ml de tolueno anidro com

385 ml de uma solução 1,5M de hidreto de di-isobutilalúmínio em tolueno à temperatura de 40°C. Agitou-se durante 60 mn. ã temperatura de -40°C depois do que a reacção se processou de um modo convencional obtendo-se 100,2 g de (E)-3-(4-metoxifenil)-2-octenal impuro sob a forma de um óleo amarelo claro.

Exemplo 30

Preparou-se o (E)-3-(3-fluorofenil)-2-octenal e o (Z)-3-(3-f1uorofenil)-2-octenal utilizando a técnica descrita no exemplo 1 excepto no facto de a reacção se processar decorridos vários dias. Utilizaram-se os reagentes seguintes: 19,4 g de 4 '-fluorohexanofenona, 32,2 ml de di-isopropilamina, 143 ml de uma solução 1,6M de n-butil-lítio em hexano, 14,75 ml de N-butil-t.-imina-acetalde-ído, 16,6 ml de clorofosfonato de dietilo e 200 ml de tetrahidrofurano. Esta reacçao cuja única alteraçao consistiu na realizaçao da hidrólise pelo ácido oxálico durante 3 dias à temperatura ambiente, originou' 23,7 g do produto bruto contendo os isómeros (E)- e (Z)- na proporção de aproximadamente 1:1. Separou-se a mistura por CLEP utilizando como agente de eluição éter/hexano (1:7). Obteve-se 6,5 g de (Z )-3-(3-fluorofeni1)-2-octenal sob a forma de um óleo.e 6,0 g de (E)-3-(3-fluorofenil)-2-octenal sob a forma de óleo.

Exemplo 31

Preparou-se o <( E ) — e o (Z)-3-(4-flurofenil)-2-octenal utilizando ^--^203.

a técnica descrita no exmeplo 1 excepto no facto de a reacçao se procesar durante vários dias. Utilizaram-se os reagentes seguintes: 19,4 g de 4 '-fluorohexanofenona , 32,2 ml de di-isopropilamina, 143 ml de uma solução 1,6M de n-butil-lítio em hexano,

14,75 ml de N-butil-t.-imina-acetaldeído, 16,6 ml de clorofosfonato de dietilo e 200 ml de tetrahidrofurano. Esta reacçao cuja única alteraçao consistiu na realizaçao da hidrólise pelo ácido oxálico durante 3 dias à temperatura ambiente, originou 21,5 g do produto bruto contendo os isómeros (E)- e (Z)- na proporção de aproximadamente 1:1. Separou-se a mistura por CLEP utilizando como agente de eluição uma mistura de éter/hexano (1:7). Obteve-se 8,3 g de (Z)-3-(4-f1uorofenil)-2-octena1 sob a forma de um oleo e 8,7 g de (E)-3-(4-f1uorofeni1)-2-octena1 também sob a forma de um óleo.

Exemplo 32

Preparou-se o (E)- e o (Z)-3-(3,4-dimetoxifenil)-2-octenal utilizando a técnica descrita no exmeplo 1 excepto no facto de a reac çao se processar três dias depois. Utilizaram-se os reagentes seguintes: 23,6 g de 34'-dimetoxihexanofenona, 32,2 ml de di-isopropilamina, 144 ml de uma solução 1,6M de n-butil-lítio em hexano, 14,75 ml de N-butil-t.-imina-acetaldeído, 16,6 ml de clorofosfonato de dietilo e 200 ml de tetrahidrofurano. Esta reacçao cuja única alteraçao consistiu na realizaçao da hidrólise pelo ácido oxálico durante vários dias à temperatura ambiente, originou 25,5 g de um óleo cor de laranja contendo uma mistura de apro. ximadamente 4:3 de (E)-3-(3,4-dimetoxifenil)-2-octenal e (Z)-3-(3,4-dimetoxifenil)-2-octenal.

204.

/

Exemplo 33

Preparou-se o '(E)-3-( 4-metoxif eni 1)-2-nonenal e o (Z)-3-(4-raetoxi_ fenil)-2-nonenal utilizando a técnica descrita no exmplo 1 excepto no facto de a reacção se processar 3 dias depois. Utilizaram-se os seguintes reagentes: 22 g de 4 '-raetoxiheptanof enona , 32,2 ml de di-isopropilamina, 143 ml de uma solução 1,6M de n-butil-lí. tio em hexano, 14,75 ml de N-butil-t.-imina-acetaldeído, 16,6 ml de clorofosfonato de dietilo e 200 ml de tetrahidrofurano. Esta reacçao cuja unica alteraçao consistiu na realização da hidrólise pelo ácido oxálico durante toda a noite à temperatura ambiente, originou 27 g do produto bruto contendo os isómeros (E)- e (Z)na proporção de aproximadamente 2:3. Dissolveu-se o material em

500 ml de diclorometano contendo 20 ml de ácido trifluoroacético e agitou-se a solução à temperatura ambiente durante toda a noite antes de se lavar sucessivamente com 3x200 ml de água, 2x200 ml de hidróxido de sódio IN e uma solução saturada de cloreto de sodio. Evaporou-se a camada orgânica seca sobre sulfato de magnésio e fez-se passar o resíduo através de uma coluna curta de 150 g de gel se sílica utilizando como agente de eluição o diclorometano. Obteve-se 22,3 de uma mistura de (E)- e (Z)-3-(4-metoxifenil )-2-nonenal agora em uma proporção de aproximadamente 11:9.

Exemplo 34

Preparou-se o (E)- e o ( Z )-3-( 4-me toxif eni 1 )-2-undecena 1 utilizaji do a técnica descrita no exemplo 1 excepto no facto de a reacçao se processar 3 dias depois. Utilizaram-se os seguintes reagentes:

24,8 g de 4'-metoxinonanofenona, 32,2 ml de di-isopropilamina,

205.

143 mllde uma solução 1,6M de n-butil-litio em hexano, 14,75 ml de N-butil-t.-imina-acetaldeído, 16,6 ml de clorofosfonato de die.

tilo e 200 ml de tetrahidrof urano. Esta reacçao cuja única altera, çao consistiu na realizaçao da hidrólise pelo ácido oxálico duran. te toda a noite ã temperatura ambiente, originou 31 g do produto bruto contendo os isómeros (E)- e (Z)- na proporção de2:3. Disso.1 veu-se o material em 500 ml de diclorometano contendo 20 ml de ácido trifluoroacético e agitou-se a solução âítemperatura ambien te durante toda a noite antes de se lavar sucessivamente com 3x200 ml de água, 2x200 ml de hidróxido de sódio IN e uma solução saturada de cloreto de sódio. Evaporou-se a fase orgânica seca so. bre sulfato de magnésio e fez-se passar o resíduo através de uma coluna curta de 150 g de gel de síica utilizando como agente de eluiçao o diclorometano. Obteve-se 26 g de uma mistura de (E)- e (Z)-3-(4-metoxifenil)-2-undecenal agora na proporção de 3:2.

Exemplo 35

Preparou-se o (E)- e o (Z)-3-(4-metoxifenil)-2-pentedecenal utilizando a técnica descrita no exemplo 1 excepto no facto de a reacçao se processar 3 dias depois. Utilizaram-se os seguintes reagentes: 30,4 g de 4 '-metoxitridecanof enona, 32,2 ml de di-isopro. pilamina, 143 ml de uma slouçao 1,6M de n-butil-lítio em hexano, 14,75 ral de N-butil-t.-imina-acetaldeído, 16,6 ml de clorofosfonato de dietilo e 200 ml de tetrahidrofurano. Esta reacção cuja única alteração consistiu na realização da hidrólise pelo ãcido oxálico durante vários dias à temperatura ambiente, originou 32 g de uma mistura de (E)- e (Z)-3-(4-metoxifenil)-2-pentadecenal na

206.

proporção de aproximadamente 1:1.

Exemplo 36

Preparou-se o (E)- e o (Z)-3-ciclopropil-3-(4-raetoxifenil)-2-propenal utilizando a técnica descrita no exmeplo 1 excepto no facto de a reacçao se processar 3 dias depois. Utilizaram-se os seguintes reagentes: 17,6 g de ciclopropil-4-raetoxifenil-cetona,

32,2 ml de di-isopropilamina, 143 ml de uma solução de 1,6M de n-butil-lítio em hexano, 14,75 ml de N-butil-t.-imina-acetaldeído, 16,6 ml de clorofosfonato de diétilo e 200 ml de tetrahidrofurano. Esta reacçao, cuja unica alteraçao consistiu na realizaçao da hidrólise catalisada pelo ácido durante 3 dias ã temperatura ambie_n te, originou 21,1 g de uma mistura de aldeídos (E)- e (Z)- na pr£ porção de aproximadamente 2:3. Purificou-se o material por CLEP utilizando como agente de eluição uma mistura de éter/hexano (1:7,5). Obteve-se 7,2 g de (Z)-3-ciclopropil-3-(4-metoxifenil)-2-propenal e 10,3 g de uma mistura de aldeídos isoméricos ricos em (E)-3-ciclopropil-3-(4-metoxifenil)-2-propenal.(7:3).

Exemplo 37

Preparou-se o (E)- e o (Z)-3-ciclohexil-3-(4—metoxifenil)-2propenal utilizando a técnica descrita no exmeplo 1 excepto no facto de a reacçao se processar 3 dias depois. Utilizaram-se os seguintes reagentes; 21,8 g de ciclohexil-4-metoxifenil-cetona,

32,2 ml de di-isopropilamina, 143 ml de uma solução 1,6M de n-butil-lítio em hexano, 14,75 ml de N-butil-t.-imina-acetaldeído, 16,6 ml de clorofosfonato de diétilo e 200 ml de tetrahidro207.

furano. Esta reacçao , cuja única alteraçao consistiu na realizaçao da hidrólise pelo ácido oxálico durante 3 dias ã temperatura ambiente, originou 25 g de uma mistura de aldeídos (E)- e (Z)na proporção de aproximadamente 9:11. Purificou-se o material por CLEP utilizando como agente de eluição uma solução de éter/ /hexano (1:7, 3 ciclos), obteve-se 5,9 g de (E)-3-ciclohexil-3-(4-metoxifenil)-2-propenal sob a forma de um óleo bem como 7,3 g do isómero (Z)-3-ciclohexil-3-( 4-metoxi f enil )-2r-pr openal (7:3).

Exemplo 38

Preparou-se o 3-pentil-2-octenal utilizando a técncia descrita no exemplo 1 excepto que a reacçao se processou 3 dias depois. Utili. zaram-se os seguintes reagentes: 17 g de 6-undecanona, 32,2 ml de di-isopropilamina, 143 ml de uma solução 1,6M de n-butil-lítio em hexano, 14,75 ml de N-butil-t.-imina-acetaldeído, 16*6 ml de clorof osfonato de dietilo e 200 ml de tetrahidrofurano. Esta reac. çao, cuja unica alteraçao consistiu na realizaçao da hidrólise ca talisada pelo ácido oxálico durante toda a noite à temperatura ani biente, originou um aldeido bruto que se purificou por CLEP utilizando como, agente de eluição uma mistura de eter/hexano (1:16,6) Obteve-se 15,5 g de 3-pehtil-2-octenal sob a forma de um óleo.

Exemplo 39

a) Utilizando a técnica descrita no exemplo 14, adicionou-se uma solução de 24,2 g de 2,2'-dimetoxibenzofenona e 6 ml de ace-. tonitrilo em 120 ml de tetrahidrofurano a uma solução conservada

208 .

/' à temperatura de -70°C de lítio-di-isopropilamida preparada a partir de 16 ml de di—isopropilamida e 74 ml de uma solução 1,55M de n-butil-litio em hexano em 120 ml de tetrahidrofurano anidro. Conservou-se a reacçao durante 15 mn. à temperatura de -70°C depois do que se permitiu que a sua temperatura se elevasse até à temperatura ambiente continuando a reacçao de ura modo convencional. Obteve-se 26,4 g de ^-hidroxi-p -(2-raetoxifenil)-2-metoxibenzenopropanonitrilo. P.f. 170°-180°C. Recristalizou-se uma anos tra no seio de metanol, obtendo-se uma amostra analítica. P.f. 181°-182°C.

Análise elementar calculada para

C₁₇H_1?N0₃: C 72,07, H 6,05, N 4,94;

encontrado: C 71,99, H 5,94, N 4,70.

b) Adicionou-se 4,5 ml de cloreto de tionilo a uma suspensão agitada e conservada à temperatura de 10⁹C durante a adiçao de 13,45 g de -hidroxi-j5-(2-metõxifenil)-2-metoxibenzenopropanonitrilo em 70 ml de piridina anidra. Agitou-se a reacçao ã temperatura ambiente durante 2 horas depois do que se diluiu com água gelada e se extraiu com diclorometano. Lavou-se o extracto orgânicocom 1x150 ml e lx 20 ml de ácido clorídrico 3N e uma solução saturada de cloreto de sódio depois do que se secou sobre sulfato de magnésio e se evaporou. Cristalizou-se o resíduo no seio de uma mistura de isopropanol/hexano, obtendo-se 9,0 g de 3,3-bis(2-metoxifenil)-2-propenonitrilo. P.f. 99°- 100°C. A recristalizaçao de uma fracçao no seio dos mesmos dissolventes origi209.

nou uma amostra analítica. P.f. 100,5°-101,5°C.

Análise elementar calculada para

C_1?H₁₅NO₂: C 76,96, H 5,70, N 5,28;

encontrado: C 77,00, H 5,86, N 5,21.

c) Utilizando a técnica descrita no exemplo 14 tratou-se, ã temperatura de -40θ0, uma solução de 7,3 g de 3,3-bis(2-metoxifenil )-2-propenonitrilo em 70 ml de tolueno, cora 21 ml de uma solução 1,5M de hidreto de di-isobutilalumínio em tolueno. Decorridos 15 mn., ã temperatura de -40°C a reacçáo equilibrou-se até ã temperatura ambiente depois do que, decorridos 30 mn. se processou de um modo convencional. A cristalizaçao do produto bruto no seio de uma mistura de éter/hexano originou 7,2 g de 3,3-bis(2-metoxifenil)-2-propenal. P.f. 59,5°-61-5°C.

Análise.elementar calculada para ^ci7^Hi6°3^{: c 76}*¹⁰’ ^{H 6}>^1θ; encontrado: C 75,69, H 6,05.

Parte V: Preparaçao de Compostos de Fórmula Geral II

Exemplo 1

à temperatura ambiente agitou-se durante 1 hora uma solução de 18,73 g de 3,3-difenil-2-propenal e 33,1 g de (carbetoximetileno)-trifenilfosforano em 100 ml de etanol. Eliminou-se o dissolvente

210.

/ no vazio e aqueceu-se o sólido residual à temperatura de refluxo em uma mistura de 125 ml de éter e 250 ml de hexano durante 10 mn. Arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente e separou-se por filtraçao o precipitado formado de óxido de trifenilfosfina na quantidade de 25 g que se lavaram com 2x50 ml de uma mistura eter/hexano (1:2). Evaporaram-se os filtrados e fez-se passar os resíduos através de uma coluna curta de 200 g de gel de sílica, utilizando como agente de eluiçao o diclorometano para eliminar o oxido de trifenilfosfina e o produto inicial residuais. Evaporaram-se os eluatos apropriados depois do que se separou a mistura de ésteres resultante por CLEP utilizando como agente de eluiçao uma mistura de diclorometano/hexano (1:1). Reuniram-se as fracçoes contendo o material menos polar e evaporaram-se obtendo-se

4,2 g de éâ:er etílico do ácido (Z)-5,5-difenil-2,4-pentadienóico sob a forma de um óleo que cristalizou quando em repouso. P.f. 36°-37°C.

A evaporaçao das fracções contendo o éster mais polar originou

20,2 g de ester. etílico io ácido (E)-5,5-difeni1-2,4-pentadienóico. A cristalizaçao de uma fracçao no seio de pentano originou uma amostra analítica. P.f. 34°- 35°C.

Tratou-se uma solução de 3,5 g de ester etílico do ácido (Z)-5,5-difenil-2,4-pentadienóico em 20 ml de metanol com 5 ral de uma solução de hidróxido de potássio 4 N e agitou-se a mistura à tem peratura de refluxo durante 30 mn. Eliminou-se a maior parte do metanol a pressão reduzida depois do que se verteu a solução '211 .

residual sobre gelo contendo 10 ml de ácido clorídrico 3N. Separou-se o solido resultante por filtraçao, lavou-se com água, secou-se e cristalizou-se no seio de uma mistura de diclorometano/ /hexano obtendo-se 3,05 g de ácido (Ζ)-5,5-difenil-2,4-pentadienóico. P.f. 175°- 176,5°C.

Tratou-se uma solução de 15 g de éster etílico do ácido (E)-5,5difenil-2,4-pentadienóico em 80 ml de metanol com 20 ml de uma solução 4N de hidróxido de potássio e agitou-se a mistura durante 45 mn. à temperatura de refluxo. Eliminou-se a maior parte do metanol a pressão reduzida depois do que se verteu a solução residual sobre gelo contendo 30 ml de acido clorídrico.3N. Separou-se o solido resultante por filtraçao, lavou-se com água e secou-se.

A cristalizaçao do material bruto no seio de 2-propanol originou 11,7 g de ácido (E)-5,5-difenil-2,4-pentadienóico . P.f. 193°-194°C. Uma recristalizaçao no seio do mesmo dissolvente nao alte rou este P.f.,

Exemplo 2

Utilizando a técnica descrita no exemplo 1, fez-se reagir uma solução de 2,08 g de 3,3-difenil-2-propenal em 25 ml de etanol com 4,0 g de (carbetoxietilideno)-trifenilfosforano durante 30 mn. ã temperatura ambiente. Esta reacçao, que decorreu de um modo convencional, originou 2,8 g de éster etílico do ácido (E)-5,5-difenil-2-metil-2,4-pentadienóico como produto único. Tratou-se 2,8 g do ester bruto em 25 ml de metanol com 10 ml de hidróxido de po212.

ζ r

tássio 2Ν e aqueceu-se a mistura ã temperatura de refluxo até se dissolver o óleo depois do que se arrefeceu e se conservou ã temperatura ambiente durante toda a noite. Diluiu-se a reacçao com 20 ml de água e eliminou-se a maior parte do metanol a pressão reduzida. Acidificou-se a solução com 12 ml de ácido clorídrico 2N e separou-se o sólido resultante por filtraçao, lavou-se com água e secou-se.

Triturou-se o ácido bruto no seio de hexano obtendo-se 2,08 g de ácido (E)-5,5-difenil-2-metil-2,4-pentadienóico. P.f. 184°-186°C. Cristalizou-se uma amostra no seio de 2-propanol obtendo-se uma amostra analítica. P.f. 185°-186,5°C.

Exemplo 3

Utilizando a técnica descrita no exemplo 1, fez-se reagir 1,85 g de 3,3-bis(2-f1uorofenil)-2-propano1 com 2,8 g de (carbetoximetileno)-trifenilfosforano em metanol. Separou-se a mistura de ésteres resultantes por CLEP utilizando como agente de eluiçao uma mistura de diclorometano/hexano (1:2). Obteve-se 0,4 g de éster etílico do ácido (Z)-5,5-bis(2-fluorofenil)-2,4-pentadienóico sob a forma de um óleo e 1,7 g de éster etílico do ácido (E)-5,5-bis(2-fluorofenil)-2,4-pentadienoicosoba forma de um óleo.

Realizou-se a hidrólise de 0,4 g de éster etílico do ácido (Z)-5,5-bis(2-fluorofenil)-2,4-pentadienóico em 5 ml de metanol utilizando 0,6 ml de hidróxido de sódio 4N. Concluída a acidificaçao, extraiu-se o produto com 2x30 ml de diclorometano. Evaporaram-se os extractos secos reunidos e cristalizou-se o resíduo no seio

213.

da mistura de éter/hexano obtendo-se 0,35 g de ácido (Z)-5,5-bis(2-fluorofenil)-2,4-pentadienóico. P.f. 147°-148°C.

Realizou-se a hidrólise de 1,7 g do éster etílico do ácido (E)-5,5- bis(2-fluorofenil)-2,4-pentadienóico em 15 ml de metanol utili zando 2,5 ml de hidroxido de sodio 4N. Concluída a acidificaçao, extraiu-se o produto cora 2x50 ml de diclorometano. Secaram-se os extractos reunidos e evaporaram-se. Cristalizou-se o resíduo no seio de uma mistura de éter/hexano obtendo-se 1,45 g de acido (E)-5,5-bis(2-flurofenil)-2,4-pentadienóico . P.f. 159°-160°C.

Exemplo 4

Utilizando a técnica descrita no exemplo 1, fez-se reagir 17,8 g de 3,3-bis(3-fluorofenil)-2-propenal com 26,2 g de (carbetoximetileno)-trifenilfosforano em 200 ml de tetracloreto de carbono à temperatura ambiente e durante toda a noite. Da reacçao convencio nal obtiveram-se predorainantemente 23 g de produto bruto , o éster etílico do ácido (E)-5,5-bis(3-f1uorofeni1)-2,4-pentadienóico. Tratou-se de uma só vez uma solução agitada de 23 g do material citado antes em 200 ml de metanol quente com 75 ml de uma solução de hidróxido sódio 2N. Decorridos 10 minutos à temperatu ra de refluxo, a reacçao tornou-se homogénea e eliminou-se a maior parte do metanol por destilação. Diluíu-se a solução arrefecida com 300 ml de água depois do que se extraiu com 3x200 ml de diclo. rometano . Rejeitaram-se os extractos orgânicos e adicionou-se len. tamente a fase aquosa aumamistura agitada de 200 ml de ácido clorídrico 2N e 300 g de gelo. Separou-se o precipitado resultante por

214 filtraçao, lavou-se com água e secou-se. A trituração do acido bruto no seio de 150 ml de hexano quente, originou 18,2 g de ácido (E)-5,5-bis(3-fluorofeni1)-2,4-pentadienóico. P.f. 162° -164° C. A cristalizaçao no seio de 2-propanol originou uma amos, tra analítica. P.f. 163,5° - 165° C. Evaporaram-se os solutos mãe resultantes da trituração do ácido (E) bruto obtendo-se 1,2 g de um sólido no isómero (Z). Cristalizou-se este material 3 vezes no seio da mistura éter/hexano obtendo-se 0,62 g de acido do (Z)-5,5-bis(3-fluorofenil)-2,4-pentadienóico. P.f. 141,5° - 143° C.

Exemplo 5

Utilizando a técnica descrita no exemplo 1, fez-se reagir 9,8 g de 3,3—bis(4-flurofenil)-2-propanol com 14,3 g de (carbetoximetileno)-trifenilfosforano em 20 ml de etanol durante 30 minutos a temperatura ambiente. Purificou-se a mistura de esteres obtida a partir desta reacçao convencional por CLEP utilizando como agente de eluição uma mistura de diclorometano/hexano (1:1). Obteve-se 2,0 g de éster etílico do ácido (Ζ )-5,5-bis(4-flurofenil)-2,4-pentadienóico sob a forma de ura óleoe 9,3 g de éster etílico do ácido ( Ε )-5,5-bis (4-f luorof enil)-2,4-pentadienóico . Cris^ talizou-se uma amostra do isómero (E)- no hexano obtendo-se o é,s ter puro. P.f. 71° - 72,5 ⁰ C.

Tratou-se uma solução de 8,8 g de éster etílico do ácido (E)-5,5-bis(4-fluorofenil)-2,4-pentadienóico em 30 ml de metanol com 20 ml de uma solução, de hidróxido de sódio 2N e aqueceu-se a mistura a temperatura

215.

de refluxo durante 15 mn. Cristalizou-se o sólido bruto obtido a partir desta reacçao convencional na mistura de diclorometano/ /hexano obtendo-se 7,5 g de ácido (E)-5,5-bis(4-flurofenil)-2,4-pentadienóico. P.f. 186°- 188° C. Recristalizou-se uma fracçao no seio de uma mistura de éter/hexano obtendo-se uma amostra analítica. P.f. 187°- 188°C.

Exemplo 6

Utilizando a técnica descrita no exemplo 1, fez.se reagir 24,8 g de 3,3-bis(3-metoxifenil)-2-propenal com 33 g de (carbetoximetileno)-trifenilfosforano em 100 ml de etanol durante 30 mn. à teni peratura de 50° C.· Purificou-se a mistura de ésteres obtida a par. tir desta técnica convencional por CLEP utilizando como agente de eluição uma mistura de hexano/éter (9:1). Obteve-se 2,3 g de éster etílico do ácido (Z)-5,5-bis(3-metoxifenil)-2,4-pentadienóico sob a forma de um oleo e de 9,8 g de ester etílico do acido (E)-5,5-bis(3-raetoxifenil)-2,4-pentadienóico.

Aqueceu-se à temperatura de refluxo durante 30 mn, uma mistura de 19,8 g de éster etílico do ácido (E )-5,5-bis(3-metoxifenil)-2,4-pentadienõico , 200 ml de metanol e 40 ml de uma solução de hidróxido de sódio 2N. Separou-se a maior parte do emtanol por des. tilaçao no vazio, diluíu-se a solução com 300 ml de água, acidif/ cou-se com 50 ml de ácido clorídrico 2N e separou-se por filtraçao o sólido resultante. Cristalizaram-se os 17,8 g do material seco na mistura diclorometano/hexano obtendo-se 15,9 g de ácido (E)-5,5-bis(3-metoxifenil)-2,4-pentadienóico. P.f. 179°-180,5°C.

216.

Utilizando uma técnica semelhante, hidrolisou-se 2,2 g de ester etílico do ácido (Z)-5,5-bis(3-metoxifeni1)-2,4-pentadienóico em 15 ml de metanol utilizando 5 ml de uma soiuçao de hidroxido de sódio 2N. Uma ' técnica convencional originou 2 g de ácido (Z)-5,5-bis(3-metoxifenil)-2,4-pentadienóico. A cristalizaçao de uma fracçao no seio de éter originou uma amostra analítica. P.f. 178°- 180°C.

Exemplo 7

Agitou-se durante toda a noite à temperatura ambiente uma mistura de 22,7 g de 3,3-bis(4-raetoxifeni1)-2-propena1 e 30 g de (car betoximetileno)-trifenilfosforano em 200 ml de tetracloreto de carbono e depois a temperatura de refluxo durante 5 horas ate reacçao total. Os 28,4 g do produto bruto obtidos a partir desta reacçao convencional consistiam essencialmente de ester etili. co do ácido (E)-5,5-bis(4-metoxifenil)-2,4-pentadienóico. Aqueceu-se ã temepratura de refluxo durante 30 mn. 28,4 g deste éster bruto em uma mistura de 200 ml de metanol e 100 ml de uma soiuçao de hidróxido de sódio 2N, depois do que se separou por destilação a maior parte do metanol. Arrefeceu-se a mistura, diluí-se com 300 ml de água, extraíu-se com 3x400 ml de diclorometano e verteu-se depois sobre uma mistura agitada de 50 ml de ãcido clorídrico concentrado, 200 ml de água e 200 g de gelo. Separou-se por filtraçao o precipitado amarelo, lavou-se . com água e secou-se. Triturou-se este material com 2x100 ml de éter obtendo-se 21,5 g de ácido (E )-5,5-bis(4-metoxifeni1)-2,4-penta217.

dienóico. P.f. 187°-189°C. Uma cristalização no seio da mistura de diclorometano/hexano originou o ácido puro . P.f. 189,5°-190,5°C.

Exemplo 8

Agitou-se durante toda a noite a temperatura de 55° uma mistura de 19,6 g de 3,3-bis(3,4-dimetoxifenil)-2-propenal e 22 g de (carbometoximetileno)-trifenilfosforano em 150 ml de benzeno. Eliminou-se o dissolvente a pressão reduzida e trataram-se 45 g do resíduo que consistia essencialmente em óxido de trifenilfosfina e ester metílico do ácido (Ε )-5,5-bis ( 3,4-diine toxif enil )-2,4-pentadienóico, com uma mistura de 100 ml de metnaol e 50 ml de uma solução de hidróxido de sódio 2N à temperatura de refluxo durante 30 mn. Eliminou-se o metanol no vazio, diluíu-se o concentrado com 100 ml de água e separou-se por filtraçao o óxido de trifenilfosfina precipitado. Extraíu-se o filtrado básico inicialmente com éter para eliminar as impurezas neutras, depois do que se verteu sobre 300 ml de ácido clorídrico IN e se extraiu com 3x150 ml de diclorometano. Evaporaram-se os extracos secos sobre sulfato de magnésio e triturou-se o resíduo com éter obtendo-se 18,7 g de ácido (E)-5,5-bis(3,4-dimetoxifenil)-2,4-pentadienoico. P.f.

174°-175,5°C. Uma cristalizaçao no seio da mistura diclorometano/ /2-propanol originou uma amostra analítica. P.f. 174°- 175,5°C.

218.

Exemplo

Utilizando a técnica descrita no exemplo 1 fez-se reagir 14,6 g de 3,3-bis(3-clorofenil)-2-propenal com 19,15 g de (carbetoximetileno)-trifenilf osf orano em 50 ml de etanol durante 30 mn. ã tem peratura ambiente. Purificou-se a mistura de ésteres obtida a partir de uma técnica convencional, por CLEP utilizando como ageii te de eluição uma mistura de diclorometano/hexano (1:2).

Obteve-se 3,2 g de éster etílico do ácido (Z)-5,5-bis(3-clorofenil)-2,4-pentadienóico sob a forma de um óleo e 11,2 g de éster etílico do ácio (E)-5,5-bis(3-clorofenil)-2,4-pentadienóico. Cri.s talizou-se uma fracção do isómero (E)- no seio de 2-propanol. P.f. 68°- 69°C.

Tratou-se 10,5 g de éster etílico do ácido (Ε)-5,5-bis(3-clorofenil)-2,4-pentadienóico em 30 ml de metanol, com 20 ml de uma solução de hidróxido de sódio 2N e aqueceu-se a mistura a temperatu. ra de refluxo durante 15 mn. Cristalizou-se o sólido bruto obtido de um modo convencional no seio de uma mistura de diciorometano/ /hexano obtendo-se 8,95-gde acido (E)-5,5-bis(3-clorofeni1)-2,4-pentadienóico. P.f. 167°-168°C. Uma recristalização no seio de uma mistura de éter/hexano originou uma amostra analítica. P.f. 167°- 168°C.

Em condições similares, a hidrólise de 3,2 g de éster etílico do ácido (Ζ)-5,5-bis(3-clorofenil)-2,4-pentadienóico originou 2,5 g de ácido (Z)-5,5-bis(3-clorofeni1)-2,4-pentadienóico bruto. P.f. 142° - 145°C. Cristalizou-se uma fracção deste material no seio da mistura de éter/hexano obtendo-se uma amostra analítica.

219

P.f

145°- 146°C

Exemplo 10

Utilizando a técnica descrita no exenplo 1, fez-se reagir 11,08 g de 3,3-bis(4-clorofenil )-2-propenal com 14,3 g de (carbetoximetileno)-trifenilfosforano em 30 ml de etanol durante 30 mn. à tein peratura ambiente. Purificou-se a mistura de ésteres obtida a partir de uma técnica convenional por cristalizaçao no seio de uma mistura de éter/hexano, obtendo-se 8,1 g de éster etílico do ácido (E)-5,5-bis(4-clorofenil)-2,4-pentadienóico. P.f. 98°- 100°C. Cris^ talizou-se uma fracção do isómero (E)- no seio de hexano obtendo-se o éter puro. P.f. 98,5^o- 100°C.

Aqueceu-se ã temperatura de refluxo durante 30 mn. uam msitura de 7,5 g de ester etílico do ácido (E)-5,5-bis(4-clorofenil)-2,4-pentadienóico em 30 ml de metanol e 15 ml de uma solução de hidróxido de sódio 2N. Cristalizou-se o sólido bruto obtido de um modo convencional no seio de uma mistura de éter/hexano, obtendo-se 6,55 g de ácido (E)-5,5-bis(4-c1orofeni1)-2,4— pentadienóico. P.f. 213°- 215°C. A recristalização de uma fracçao no seio de 2-propanol originou uma amostra analítica. P.f. 214°- 215°C.

Evaporaram-se os solutos-maes obtidos a partir de separaçao do éster do acido (E)-dienóico e purificaram-se por CLEP utilizando-se como agente de eluição uma mistura de diclorometano/hexano (1:2). Obteve-se 0,9 g do isómero éster etílico do ácido (Z)-5,5-bis(4-clorofenil)-2,4-pentadienóico sob a forma de um óleo. A saponificaçao de 0,9 g do éster (Z)-, nas condiçoes usuais originou

V?²⁰·

0,76 g de ácido (Ζ )-5,5-bis(4-clorofeni1 )-2,4-pentadienóico bruto.

Duas cristalizações deste material no seio de uma uma mistura de diclorometano/hexano originaram a forma (Z)- do ácido puro. P.f.

215°- 217°C.

Exemplo 11

Agitou-se durante 1 hora à temperatura de refluxo uma solução de 1,76 g de 3,3-bis £?-(trifluorometil)-fenil J-2-propenal e 2,5 g de (carbetoximetileno)-trifeni1fosforano era 30 ml de diclorometano. Utilizando uma técnica convencional obteve-se 2,4 g do produto bruto que se purificou por CLEP utilizando como agente de eluição uma mistura de hexano/diclorometano (2:1). Obteve-se 1,6 g de éster etílico do ácido (E)-5,5-bi^2-(trifluorometil)-fenil 2~2,4-pentadienóico bem como uma quantidade menor (0,2 g) do seu isóme^ ro (Z)-.

Tratou-se uma solução, contendo 1,6 g do isomero principal em 10 ml de metanol, com 0,5 ml de uma solução de hidroxido de sodio 10N e agitou-se a mistura durante 20 mn. ã temperatura de refluxo. Eliminou-se o metanol no vazio depois do que se partilhou o resíduo entre 20 ml de ácido clorídrico IN e 40 ml de diclorometano. Lavou-se a fase orgânica com uma solução saturada de clore to de sódio, secou-se depois sobre sulfato de magnésio e evaporojj -se obtendo-se 1,4 g de ácido. Uma cristalizaçao no seio de uma mistura de diclorometano/hexano originou 1,14 g de acido (E)-5,5- bis£2-(trif1uorometi1)-feni l2-2,4-pentadienóico. P.f. 162°-164°C. Uma cristalizaçao no seio dos mesmos dissolventes originou uma amostra analítica . P.f. 164°- 165°C.

221.

Exemplo 12

à temperatura ambiente agitou-se durante 1 hora uma solução de 18,5 g de 3,3-bis £.3-(trifluorometil)-fenil]-2-propenal e 19,15 g de (carbetoximetileno)-trifenilfosforano em 100 ml de metanol. Uma tecncia convencional originou uma mistura de ésteres isoméricos que se separou por CLEP utilizando como agente de eluição uma mis. tura de hexano/diclorometano (2:1). Obteve-se 2,8 g de éster etílico do ácido (Z)-5,5-bis £β-(tr if 1 uor ome til) - f enil J-2,4-penta. dienoico e 16,8 g de éster etilico do acido (E)-5,5-bis £.3-(trifluorometil )-fenil J-2,4-pentadienóico. Cristalizou-se uma fracçao do isómero (E)- no seio de hexano obtendo-se uma amostra analítica. P.f. 53°- 55°C.

à temperatura de refluxo agitou-se durante 30 mn. uma mistura de 16,2 g do isómero principal (E)- em 100 ml de metanol e 50 ml de uma solução de hidróxido de sódio IN. Eliminou-se o metanol no vazio e verteu-se o concentrado sobre uma mistura agitada de gelo e 20 ml de ácido clorídrico 6N. Separaram-se os sólidos por filtraçao, lavaram-se cora água, secaram-se e cris talizarara-se no seio de uma mistura de diclororaetano/hexano obtendo-se 12,1 g de ácido (E)-5,5-bis £.3-( trifluorometil)-fenil /-2,4-pentadienóico.

P.f. 153°- 155° C. Uma cristalizaçao no seio dos mesmos dissolven tes originou uma amostra analítica. P.f. 154°- 155°C.

Saponificou-se de um modo similar 2,8 g de isómero (Z)-. Purificou, -se o ácido bruto resultante por CLEP utilizando como agente de eluição uma mistura de éter/diclorometano (1:4). Obteve-se 1,3 g de ácido (Z)-5,5-bis £.3-(trifluorometil)-fenil /-2,4-pentadienóico. Cristalizou-se o material duas vezes no seio de uma mistura de

222.

Ύ5 éter/hexano obtendo-se o ácido puro. P.f. 110°- 112°C.

Exemplo 13

Utilizando a técnica descrita noexemplo 1 agitou-se durante uma hora ã temperatura ambiente uma solução de 7,9 g de 3,3-bis(3-nitrofenil)-2-propenal e 9,75 g de (carbetoximetileno)-trifeni1fosforano em etanol. Uma técnica convencional originou uma mis_ tura de ésteres que se cristalizaram no seio de uma mistura diclo. rometano/hexano obtendo-se 6,7 g do éster etílico do ácido (E)-5,5-bis(3-nitrofenil)-2,4-pentadienóico. P.f. 121°- 123°C. Uma recristalização no seio do mesmo dissolvente originou uma amostra analítica. P.f. 122°- 123°C.

Utilizando como agente de eluição uma mistura de diclorometano/he xano (2:1) separou-se por CLEP o material obtido a partir dos solutos-maes reunidos obtendo-se mais 0,9 g do éster (E)- e 1,6 g do éster (Z)-. Esta última cristalizaçao no seio de uma mistura de diclorometano/hexano originou 1,35 g de éster etílico do acidò (Z)-5,5-bis(3-nitrofenil)-2,4-pentadienóico. P.f. 105°- 106°C.

à temperatura de refluxo agitou-se durante 15 mn, uma mistura de 6,1 g de éster etílico do ácido (E)-5,5-bis(3-nitrofenil)-2,4-pentadienóío, 25 ml de metanol e 12,5 ml de uma solução de hidróxido de sódio 2N depois do que se diluiu com 50 ml de água e se concentrou no vazio para eliminar o metanol.

Verteu-se a solução alcalina sobre uma mistura de gelo e 20 ml de acido clorídrico 2N. Separaram-se por filtraçao os solidos resul_ tantes de cor amarela e secaram-se obtendo-se 5,5 g do ácido (E)223.

-5,5-bis(3-nitrofenil)-2,4-pentadienóicο. P.f. 234:- 237°C. A recristalizaçao de uma fracçao no seio de uma mistura de cloroformio/etanol originou o acido sob a forma de um hidrato 0,25 molar.

P.f. 237°- 238°C.

Exemplo 14

À temperatura de 25°C agitou-se durante 2 horas uma solução de uma mistura de (E)- e (Z)-3-(3-metoxifenil)-3-fenil-2-propenal e 19,1 g de (carbetoximetileno)-trifenilfosforano em 150 ml de etanol. A técncia convencional forneceu 16 g de uma mistura de quatro possi. veis ésteres isómeros. Dois dos isómeros, os esteres (2Z.4Z)- e (2Z,4E)- encontravam-se presentes em quantidades mínimas enquanto os isómeros (2E,4E)- e (2E,4Z)- se encontravam presentes como componentes principais da mistura. A purificação da mistura por CLEP utilizando como agente de eluiçao uma mistura de diclorometano/hexano (4:1) e depois uma mistura de éter/hexano (1:12; 2 ci_ cios) forneceu 2,1 g de uma mistura dos isómeros insignificantes e 5,2 g do éster etílico do acido (2E,4E)-5-(3-metoxifeni1)-5-fenil-2,4-pentadienóico sob a forma de um óleo e 5,1 g do ester (2E,4Z )-5-(3-metoxifenil)-5-fenil-2,4-pentadienóico.

Utilizando uma técnica convencional realizou-se a saponificaçao de 4,6 g do éster (2E.4Z)- em 30 ml de metanol contendo 10 ml de hidróxido de sódio 2N. Cristalizou-se o ácido bruto (2E,4Z)-5-(3-metoxifenil)-5-fenil-2';4—pentadienóico obtido mediante utilização de uma técnica convencional , no seio de uma mistura de diclorometano/hexano. Obteve-se 3,7 g do ácido. P.f. 150°-151°C. Utilizando uma técnica similar converteu-se 5,2 g do éster (2E,4E)no ácido (2E,4E)-5-(3-metoxifenil)-5-fenil-2,4-pentadienóico. A

224.

A cristalizaçao no seio da mistura 2-propanol/hexano originou o ácido puro . P.f. 134° - 136 C.

Exemplo 15

À temperatura ambiente agitou-se durante 16 horas uma solução de uma mistura de 25 g de (E)- e (Z)-3-(3-fluorofenil)-3-(3-metoxif£ nil)-2-propenal e 35 g de (carbometoximetileno)-trifenilfosforano em tetracloreto de carbono. Uma técnica convencional originou

28,4 g de uma mistura de 4 possíveis ésteres isómeros. Por meio de CLEP utilizando como agente de eluição uma mistura de éter/hexano (1:9) conseguiu-se uma separaçao preliminar grosseira dos dois produtos menos importantes mas que se separavam mais rapidamente, os ésteres (2Z,4Z)- e (2Z,4E)- na quantidade de 2,8 g, e dos dois componentes principais, os ésteres (2E,4E)- e (2E,4Z)na quantidade de 23,5 g.

Purificou-se ainda 12 g da mistura do produto principal por CLEP Utilizando como agente de eluição uma mistura de éter/hexano (1:8; 3 ciclos).Obteve-se 3,6 g de éster metílico do ácido (2E,4Z)-5-(3-fluorofenil)-5-(3-metoxifenil)-2,4-pentadienóico, 5,5 g de fracções mistas e 2,4 de éster metílico do ácido (2E,4E)-5-(3-fluorofenil)-5-(3-metoxifenil)-2,4-pentadienóico.

Utilizando uma técnica convencional saponificou-se 3,6 g do éster (2E,4Z)- em 25 ml de metanol contendo 25 ml de hidróxido de sódio IN. A cristalizaçao do ácido bruto no seio da mistura éter/hexano originou 2,9 g do ácido (2E,4Z)-5-(3-fluorofenil)-5-(3-metoxifenil)-2,4-pentadienóico. P.f. 151°-153°C. Recristalizou-se uma amostra na mistura acetato e etilo/hexano. P.f. 152,5r- 153,5°C.

Utilizando uma técnica convencional saponificou-se 2,4 g do éster (2E,4E)- obtendo-se 2,0 g do ácido bruto (2E,4E)-. A cristaliza-

225.

çao do ácido bruto no seio de uma mistura de eter/hexano originou

1,75 g do ácido puro (2E,4E)-5-(3-fluorofenil)-5-(3-metoxifenil)-2,4-pentadienóico. P.f. 156°-157°C.

Exemplo 16

Utilizando a técnica descrita no exemplo 1 fez-se reagir 2 g de 3,3-bis£ (1 , l‘-bifenil )-4-il J-2-propenal com 2 g de (carbetoximetileno)-trieni1fosforano ^em 30 ml de metanol durante 60 mn. ã temperatura ambiente. Purificou-se por CLEP a mistura de ésteres utilizando uma técnica convencional utilizando como agente de eluição uma mistura de diclorometano/hexano (1:1). Obteve-se 0,3 g do éster (Z)- e 1,8 g do éster (E)-. Cristalizou-se o éster (E)- no seio de 2-propanol obtendo-se 1,5 g de material. P.f. 143°-145°C. Hi.drolisou—se este material de um modo convencional obtendo-se 1,3 g de ácido (E)-5,5-bis£ (1,1'-bifenil)-4-il £-2,4-pentadienóico . Cristalizou-se o ácido no seio de 2-propanol obtendo-se 1,1 g do ácido (E)- sob a forma de um hidrato 0,2 molar. P.f. 253°-255°C.

Exemplo 17

Utilizando a técnica descrita no exemplo 1, fez-se reagir 9,45 g de 3,3-bis(4-metoxifeni1)-2-pro penal com 15,3 g de (carbometoximetileno)-trifeni1fosforano em 95 ml de tetracloreto de carbono durante 3 dias à temperatura ambiente. Eliminou-se o dissolvente a pressão reduzida e eliminou-se o residuo a temperatura de

226.

refluxo em uma mistura de 40 ml de metanol e hidroxido de sodio 2N durante 45 mn. Diluíu-se a solução arrefecida com 3U0 ml de água, extraiu-se cora 3x100 ml de diclorometano para eliminar o material nao ácido, acidificou-se depois com 50 ml de acido cloridrico 6N e extraíu-se com diclorometano. Evaporaram-se os extractos secos sobre sulfato de magnésio e cristalizou-se o produto bruto no 2ypropanol obtendo-se 7,5 g de ácido (E)-5,5-bis(4-metoxifenil)-2,4-pentadienóico . P.f. 224,5°-226,5°C.

Exemplo 18

a) Utilizando a técnica descrita no exemplo 1, fez-se reagir

7,1 g dé 3,3-bis(2-metoxifenil)-2-propenal com 9,7 g de (carbometoximetileno)-trifenilfosforano em 60 ml de tetracloreto de carbono e 20 ml de diclorometano durante 3 dias a temperatura ambiente e durante toda a noite ã temperatura de refluxo .'.Cristalizou-se o éster bruto isolado mediante uma técnica convencional no seio da mistura 2-propanol/hexano obtendo-se 6,5 g de éster metílico do ácido (Ej-õ.S-bisCl-metoxifenil)-!,4-pentadienóico. P.f. 100°- 102°C. Recristalizou-se uma fracção no seio dos mesmos dissolventes obtendo-se uma amostra analítica. P.f. 101°-102°C.

b) . Utilizando a técnica descrita no exemplo 1 saponificou-se

6,3 g do éster metílico do ácido 5,5-bis(2-metoxifenil)-2,4-pentadienóico em uma mistura de 50 ml de metanol e 50 ml de hidroxi. do de sódio IN à temperatura de refluxo. Decorridos 45 mn. isolou-se o ácido bruto -<utilizando uma técnica convencional e cristalizou-se no seio de 2-propanol. Obteve-se 5,1 g de acido

227.

/ (Ε)-5,5-bis(2-metoxifenil)-2,4-pentadienóico. P.f. 196°-197°C.

Exemplo 19

a) Utilizando a técnica descrita no exemplo 1 fez-se reagir 5 g de (E)-3-(2-metoxifenil)-3-(4-metoxifenil)-2-propenal com 6,83 g de (carbometoximetileno)-trifenilfosforano em uma mistura de 50 ml de tetracloreto de carbono e 25 ml de diclorometano durante 4 dias a temperatura ambiente. Isolou-se o éster bruto utilizando uma técnica convencional e cristalizou-se no seio de uma mistura de 2-propanol/hexano obtendo-se 4,6 de éster metilico do ácido (E,E)-5-(2-metoxifenil)-5-(4-metoxifenil)-2,4-pentadienóico. A recristalização de uma amostra no seio dos mesmos dissolventes forneceu uma amostra analítica.. P.f. 99,5 °- 102,5°C.

b) Utilizando a técnica descrita no exemplo 1 saponificou-se

4,3 g do éster metilico do ácido (Ε,E)-5-(2-metoxifeni1)-5-(4-metoxifenil)-2,4-pentadienóico em uma mistura de 35 ml de metanol e 35 ml de hidróxido de sódio IN à temperatura de refluxo. De_ corrida 1 hora a reacçao prosseguiu de um modo convencional e cristalizou—se o acido bruto no seio de 2-propanol obtendo—se 3,6 g de ácido (Ε,E)-5-(2-metoxifenil)-5-(4-metoxifenil)-2,4-pentadienóico. P.f. 210;5°- 211,5°C.

Exemplo 20

a) Utilizando a técnica descrita no exemplo 1 tratou-se 2 g de (Z)-3-(2-metoxifenil)-3-(4-raetoxifenil)-2-propenal com 2,73 g de

228.

(carbometoximetieleno)-trifenilfosforano em 10 ml de diclorometano durante 3 dias a temperatura ambiente. Isolou-se o ester bruto de um modo convencional e purificou-se por CLEP utilizando como agente de eluição uma mistura de eter/hexano (1:3). Obteve-se

1,8 g de éster metílico do ácido (2E,4Z)-5-(2-metoxifenil)-5(4-metoxifenil)-2,4-pentadienóico sob a forma de um óleo.

b) Utilizando a técnica descrita no exemplo 1 saponificou-se

1,8 g do éster metílico do ácido (2E,4Z)-5-(2-metoxifeni1)-5-(4-metoxifenil)-2,4-pentadienóico em uma mistura de 15 ml de metanol e 15 ml de hidróxido de sódio IN à temperatura de refluxo.

A reacçao prosseguiu de um modo convencional durante 1 hora depois do que se cristalizou o ácido bruto no seio de 2-propanol obtendo-se 1,1 g de ácido (2E,4Z)-5-(2-metoxifenil)-5-(4-metoxifenil)-2,4-pentadienóico. Recristalizou-se uma amostra no seio de uma mistura de 2-propanol/hexano obtendo-se uma amostra analítica. P:f. 159?- 161°C.

Exemplo 21

a) Utilizando a técnica descrita no exemplo 1 fez-se reagir

5,25 g de (E)-3-(4-metoxifenil)-3-(3-piridinil)-2-propenal com

7,4 g de (carbometoximetileno)-trifenilfosforano era 40 ml de diclorometano durante 7 horas à temperatura ambiente. Isolou-se o éster bruto utilizando uma técnica convencional. Obteve-se 4,6 g desse éster. Cristalizou-se uma fracçao duas vezes no seio de uma mistura de eter/hexano obtendo-se uma amostra analítica de éster metílico do ácido (Ε,E)-5-(4-metoxifenil)-5-(3-piridinil ) 229 .

2,4-pentadienóico. P.f. 75°-76°C.

b) Utilizando a técnica descrita no exemplo 1 saponificou-se

0,295 g de éster metílico do ácido (Ε,E)-5-(4-metoxifeni1)-5-(3-piridinil)-2,4-pentadienóico em uma mistura de 1,5 ml de metanol e 1,5 ml de hidróxido de sódio IN à temperatura de refluxo. Arrefeceu-se a mistura reaccional depois do que se neutralizou com 1,5 ml de ácido clorídrico IN, se separou por filtraçao o ácj^ do bruto e se cristalizou no seio de metanol obtendo-se 0,235 g de ácido (E,E)-5-(4-metóxifenil)-5-(3-piridinil)-2,4-pentadienóico sob a forma de um hidrato 0,33 molar. P.f. 173°- 175°C.

Exemplo 22

a) Utilizando a técnica descrita no exemplo 1 tratou-se 9,9 g de (Z)-3-(4-roetoxifeni)-3-(3-piridinil)-2-pro penal com 14,4 ml de (carbometoximetileno)-trifenilfosforano em 75 ml de diclorometano durante 3 dias a temperatura ambiente. Isolou-se o éster bruto utilizando uraa técnica convencional, purificou-se por CLEP utilizando como agente de eluição uma mistura de éter/hexano(13:7) e cristalizou-se no seio da mistura éter/hexano obtendo-se 7,275 g de éster metílico do ácido (2E,4Z )-5-(4-metoxifenil )-5-(3-piridinil)-2,4-pentadienóico. P.f. 99°- 100,5°C.

b) Utilizando a técnica descrita no exemplo 1 saponificou-se 6,2 g de éster metílico do ácido (2E,4Z)-5-(4-metoxifeni1)-5-(3-piridinil)-2,4-pentadienóico.em uma amostra de 30 ml de metanol e 30 ml de hidróxido de sódio IN à temperatura de reflu_χ2 30 xo. Decorrida 1 hora , neutralizou-se a mistura reaccional arrefe_ cida adicionando 30 ml de ácido clorídrico IN e separou-se por filtraçao o sólido cristalino resultante que se lavou bem com água obtendo-se 5,8 g de ácido (2E,4Z)-5-(4-metoxifenil)-5-(3-piridi-> nil)-2,4-pentadienóico. P.f. 235°-238°C. Recristalizou-se uma amos, tra no seio de metanol. P.f. 238° - 240° C

Exemplo 23

a) Utilizando a técnica descrita no exemplo 1, tratou-se 7,3 g de (Z)-3-(4-metoxifenil)-3-fenil-2-propenal com 11,9 g de (car bometoximetileno)-trifenilfosforano em 50 ml de tetracloreto de carbono e 10 ml de diclorometano durante toda a noite à temperatura ambiente. Separou-se o éster bruto de um modo convencional e purificou-se por CLEP utilizando como agente de eluição uma mistura de éter/hexano (1:7,5). Obteve-se 6,4 g de éster metil/ co do ácido (2E,4Z)-5-(4-metoxifenil)-5-fenil-2,4-pentadienóico , sob a forma de um óleo.

b) Utilizando a técnica descrita no exemplo 1 saponificou-se

6,4 g do éster metílico do ácido (2E,4Z)-5-(4-metoxifenil)-5-fenil-2,4-pentadienóico era uma mistura de 30 ml de metanol e 23 ml de hidróxido de sódio 2N à temperatura de refluxo . A reacçao prosseguiu de um modo convencional durante 2,5 horas depois do que se cristalizou o ácido bruto no seio de 2-propanol obtendo-se 4,25 g de ácido (2E,4Z)-5-(4-metoxifenil)-5-fenil-2,4-pentadienóico. Recristalizou-se uma amostra no seio de 2-propanol. P.f. 184°_i85°C.

231.

Exemplo 24

a) Utilizando a técnica descrita no exemplo 1 fez-se reagir uma mistura (1:1) de 22 g de (E)- e (Z )-3-(4-metoxifenil)-3-(2-tienil)-2-propenal com 37 g de (carbometoximetileno)-trifenilfosforano em 150 ral de tetracloreto de carbono durante 3 dias à temperatura ambiente. Utilizando uma técnica convencional separou-se a mistura bruta nos ésteres (E,E)- e (2E,4Z) e cristalizou-se 2 vezes no seio de uma mistura de éter/hexano obtendo-se 9,5 g de ura sólido enriquecido em isómero (2E,4Z). P.f. 85°-98°C. Recristalizou o material no seio de 2-propanol obtendo-se

3,4 g de éster metílico do ácido (2E,4Z)-5-(4-metoxifenil)-5-(2-tienil)-2,4-pentadienóico. P.f,,97^o- 99°C.

b) Utilizando a técnica descrita no exemplo 1, saponificou-se 4,7 g do éster metílico do ácido (2E,4Z)-5-(4-metoxifeni1)-5-(2-tienil)-2,4-pentadienóico em uma mistura de 20 ml de metanol e 20 ml de hidróxido de sódio 2N à temperatura de refluxo.

A reacçao arrefecida prosseguiu de um modo convencional depois do que se cristalizou o ácido bruto no seio de 2-propanol obtendo-se 3,4 g de ácido (2E,4Z)-5-(4-metoxifeni1)-5-(2-tieni1)-2,4-pentadienóico. P.f. 214°- 216° C.

Exemplo 25

a) Utilizando a técnica descrita no exemplo 1 fez-se reagir

10,3 g de uma mistura (7:3) de (E)- e (Z)-3-ciclopropil-3-(4-metoxifenil)-2-propenal com 19 g de (carbometoxiraetileno)-tri232.

fenilfosforano em 70 ml de tetracloreto de carbono e 15 ml de diclorometano durante 4 dias à temperatura ambiente. Utilizando uma técnica convencional isolou-se uma mistura bruta dos ésteres (E,E)~ e (2E,4Z)- e purificou-se por CLEP utilizando como agente de eluiçaó uma mistura de éter/hexano (1:9; 2 ciclos) obtendo-se 6,8 g de éster metilico do ácido (Ε,E)-5-ciclopropil-5-(4-metoxifenil)-2,4-pentadienóico e 3,1 g de (2E,4Z)-5-ciclopropi1-5-(4-metoxifenil)-2,4-pentadienóico sob a forma de óleos.

b) Utilizando a técnica descrita no exemplo 1 sapnificou-se

6,8 g de éster metilico do ácido (Ε , E')-5-ciclopropil-5-(4-metoxifenil)-2,4-pentadienóico em uma mistura de 30 ml de metanol e 30 ml de hidróxido de sódio 2N à temperatura de refluxo. A reacçao arrefecida processou-se de um modo convencional durante 2,5 horas depois do que se cristalizou o ácido bruto no seia de uma mistura de 2-propanol/hexano obtendo-se 5,6 g de ácido (Ε,E)-5-ciclopropil-5-(4-metoxifenil)-2,4-pentadienóico. P.f. 158°-160°C.

c) Utilizando a técnica descrita no exemplo 1, saponificou-se 3,1 g de éster metilico do ácido (2E,4Z)-5-ciclopropil-5-(4-metoxif enil )-2 , 4-pentadienóico em uma mistura de 15 ml de metanol e 15 ml de hidroxido de sódio 2N à temperatura de refluxo. A reacçao arrefecida processou-se de um modo convencional durante 3 horas depois do que se cristalizou o ácido bruto ^no seio de uma mistura de 2-propanol/hexano obtendo-se 2 g de ácido ( 2E., 4Z)-5-ciclopropi1-5-(4-metoxifeni1 )-2,4-pentadienoico. P.f. 154°-155,5°C.

233.

Exemplo 26

a) Utilizando a técnica descrita no exemplo 1 fez-se reagir 5,6 g de (E)-3-ciclohexil-3-(4-metoxifenil )-2-propenal com 8,5 g de (carboraetoximetileno)-trifenilfosforano em 35 ml de tetracloreto de carbono e 8 ml de diclorometano ã temperatura ambiente. Utilizando uma técnica convencional isolou-se o éster e purificou-se obtendo-se 6,1 g de éster metílico do ácido (Ε , E)-5-ciclohexil-5-(4-metoxifenil)-2,4-pentadienóico sob a forma de um óleo.

b) Utilizando a técnica descrita no exemplo 1, saponificou-se

5,9 g de éster metílico do ácido (E,E)-5-ciclohexil-5-(4-metoxifenil)-2,4-pentadienóico em uma mistura de 20 ml de metanol e 20 ml de hidróxido de sódio 2N à temperatura de refluxo. A reacçao process3u-se de ura modo convencional durante 2 horas depois do que se cristalizou o ácido bruto no seio de uma mistura de ciclohexano/hexano, obtendo-se 3,37 g de ácido (E,E)-5-ciclohexil-5-(4-metoxif enil )-2'i 4-pentadienóico . P.f. 130,5°- 131,5°C.

Exemplo 27

a) Utilizando a técnica descrita no exemplo 1, fez-se reagir

7,3 g de (Z )-3-ciclohexil-3-(4-metoxifenil)-2-propenal com 11 g de (car bometoximetileno)-trifenilfosf orano em 40 ml de tetracloreto de carbono e 4 ml de diclorometano durante toda a noite à temperatura ambiente. Utilizando uma técnica convencional isolou-se o éster bruto, purificou-se por CLEP utilizando como agente de eluição uma mistura de éter/hexano (1:7). Obteve-se 5,7 g de

234.

éster metílico do ácido (2E,4Z)-5-ciclohexi1-5-(4-metoxifeni1)- ,

-2,4-pentadienóico. Cristalizou-se uma fracçao no seio de hexano.

P.f. 70,5°-72°C.

b) Utilizando a técnica descrita no exemplo 1, saponificou-se

5,2 g de éster metílico do ácido (2E,4Z)-5-ciclohexil-5-(4-metoxi fenil)-2,4-pentadienóico em uma mistura de 20 ml de metanol e 20 ml de hidróxido de sódio 2N à temperatura de refluxo. Decorridas

2.5 horas isolou-se o produto bruto utilizando uma técnica convencional e cristalizou-se no seio de uma mistura de 2-propanol/ /hexano obtendo-se 3,5 g de ácido (2E,4Z)-5-ciclohexil-5-’(4-metoxifenil)-2,4-pentadienóico. P.f. 185°-186°C.

Exemplo 28

a) Utilizando a técnica descrita no exemplo 1, fez-se reagir

9.5 g de (E)-3-(4-metoxifeni1)-2-propena1 com 21, 7 g de (carbometoxiraetileno)-trifenilfosforano em 80 ml de tetracloreto de carbono e 15 ml de diclorometano durante 3 dias a temperatura ambiente. A reacçao prosseguiu de um modo convencional depois do que se saponificou o éster em uma mistura de 60 ml de metanol e 120 ral de hidróxido de sódio IN durante 15 mn. Diluíu-se a solução arrefecida com 300 ml de metanol, agitou-se durante vários minutos e separou-se por filtraçao υ sólido resultante obtendo-se 9,15 g de ácido (Ε , E )-5-(4-metoxif enil )-2‘, 4-pentadienóico sob a forma do seu sal sódico. Acidificou-se uma solução à tem peratura de refluxo com 9_;πι1 de ácido clrorídrico 6N e separou-se o sólido por filtraçao obtendo-se 7,0 g do ácido (E)-5-(4235.

-metoxif enil )-2', 4-pentadienóico. A cristalização de uma fraeção ao seio de 2-propanol originou uma amostra analítica. P.f. 133,5°-135°C.

Exemplo 29

a) Utilizando a técnica descrita no exemplo 1, tratou-se 8 g de (E)-3-(4-metoxifenil)-2-butenal com 17 g de (carbometoximetileno)-trifenilfosforano em 70 ml de tetracloreto de carbono e 15 ml de diclorometano durante toda a noite à temperatura ambiente. Isolou-se o éster de ura modo convencional e cristalizou-se no seio de hexano obtendo-se 7,2 g de ester metílico do ácido (E,E)-5-(4-metoxifenil)-2,4-hexadienóico. P.f. 84°-86°C.

b) Utilizando a técnica descrita no exemplo 1 saponificou-se 6,8 g do éster metílico do ácido (Ε,E)-5-(4-metoxifenil)-2,4-hexadienóico em uma mistura de 30 ml de metanol e 30 ml de hidroxido de sodio 2N a temperatura de refluxo. A reacçao prosseguiu de um modo convencional durante 2,5 horas depois do que se obteve 6,1 g do ácido (Ε,E)-5-(4-metoxifenil)-2,4-hexadienóico.

A cristalizaçao de uma fracçao no seio de 2-propanol originou uma amostra analítica. P.f. 174°-177°C.

Exemplo 30

a) Utilizando a técnica descrita no exemplo 1, tratou-se 7,1 g de (E)-3-(4-metoxifeni1 ) - 2-pentena1 com 14 g de (carbometoximeti1eno)-trifenilfosforano em 70 ml de tetracloreto de carbono e 15

236.

ml de diclorometano durante toda a noite à temperatura ambiente.

Isolou-se o éster de um modo convencional obtendo-se 8 g de ester metílico do ácido (Ε,E)-5-(4-metoxifeni1)-2,4-heptadienóico sob a forma de um óleo.

b) Utilizando a técnica descrita no exemplo 1, saponificou-se g do éster metílico do ácido (Ε,E)-5-(4-metoxifenil)-2,4-heptadienóico em uma mistura de 30 ml de metanol e 30 ml de hidróxido de sódio 2N à temperatura de refluxo . A reacçao prosseguiu de um modo convencional durante 2,5 horas depois do que se cristalizou o ácido no seio de uma mistura de 2-propanol/hexano obten. do-se 5,4 g de ácido (E,E)-5-(4-metoxifenil)-2,4-heptadienóico. P.f. 135,5°- 137°C.

Exemplo 31

a) Utilizando a técnica descrita no exemplo 1, tratou-se 9,85 g de uma mistura (1:1) de (E)- e (Z)-(4-metoxifeni1)-4-meti1-2-pentenal com 18,1 g de (carboraetoximetileno )-trifeni1fosforano em 75 ml de tetracloreto de carbono e 15 ml de diclorometano durante 2 dias ã temperatura ambiente. Isolou-se a mistura de ésteres de um modo convencional e separou-se por CLEP utilizando como agente de eluição uma mistura de éter/hexano (1:9). Obteve-se 4,2 g de (Ε,E)-5-(4-metoxifenil)-6-meti1-2,4-heptadienóico e

4,4 g do éster metílico do ácido (2E,4Z)-5-(4-metoxifenil)-6-metil-2\4-heptadienóico sob a forma de óleos. Cristalizou-se uma amostra do isómero (E)- no seio de hexano. P.f. 65°-66°C.

237 .

b) Utilizando a técnica descrita no exemplo 1, saponificou-se 4 g do éster metílico do ácido (Ε , E)-5-(4-metoxifenil)-6-metil-2,4-heptadienóico em uma mistura de 15 ml de metanol e 15 ml de hidróxido de sódio 2N ã temperatura de refluxo. A reacçao prosseguiu de um modo convencional durante 2 horas depois do que se cristalizou o ácido bruto no seio de uma mistura de ciclohexano/hexano obtendo-se 2,8 g de ácido (E,E)-5-(4-metoxifenil)-6-metil-2,4-heptadienóico. P.f. 140,5°- 141,5°C.

c) Utilizando a técnica descrita no exemplo 1, saponificou-se 4,2 g de éster metílico do ácido (2E , 4Z)-5-(4-metoxifenil)-6-meti1-2,4-heptadienóico em uma mistura de 15 ml de metanol e 15 ml de hidróxido de sódio 2N ã temperatura de refluxo. A reacção prosseguiu de um modo convencional durante 2 horas obtendo-se 3,8 g do ácido (2E,4Z)-5-(4-metoxifenil)-6-metil-2,4-heptadienóico. Cristalizou-se uma amostra no seio de uma mistura de ciclohexano/hexano. P.f. 131,5°- 133°C.

Exemplo 32

a) Utilizando a técnica descrita no exemplo 1, tratou-se 6 g de (E)-3-(4-metoxifenil)-2-hexenal com 11 g de (carbometoximetileno)-trifenilfosforano em 70 ml de tetracloreto de carbono e 15 ml de diclorometano durante 4 dias à temperatura ambiente. Iso. lou-se o éster de um modo convencional. Obteve-se 6,7 g de éster metílico do ácido (Ε,E)-5-(4-metoxifeni1)-2,4-octadienóico sob a forma de um óleo.

238.

b) Utilizando a técnica descrita no exemplo 1, saponificou-se 6,7 g do éster metílico do ácido (Ε,E)-5-(4-metoxifenil)-2,4-octadienóico em uma mistura de 30 ml de metanol e 30 ml de hidroxido de sódio 2N à temperatura de refluxo. A reacçao prosseguiu de ura modo convencional durante 3 horas depois do que se cristalizou o ácido bruto no seio de uma mistura de 2-propanol/ /hexano, obtendo-se 4,85 g de ácido (E,E)-5-(4-raetoxifenil)-2,4-octadienóico . P.f. 151°- 152,5°C.

Exemplo 33

a) Utilizando a técnica descrita no exemplo 1, tratou-se 10 g de (E)-3-(4-metoxifenil)-2-heptenal com 17 g de (carbometoximetileno)-trifenilfosforano em 70 ml de tetracloreto de carbono e 15 ml de diclorometano durante 4 dias ã temperatura ambiente. Isolou-se o ester utilizando uma ' técnica convencional e purificou-se por CLEP utilizando como agente de eluição uma mistura de éter/hexano (1:9). Obteve-se 8 g de éster metílico do ãcido (E,E)-5-(4-metoxifenil )-2,4-nonadienóico sob a forma de um óleo.

b) Utilizando a técnica descrita no exemplo 1, saponificou-se 8 g do éster metílico do ácido (Ε,E )-5-(4-metoxifenil)-2,4-nonadienóico em uma mistura de 30 ml de metanol e 30 ml de hidróxido de sódio 2N à temperatura de refluxo. A reacçao prosseguiu de um modo convencional durante 2,5 horas depois do que se cristalizou o produto bruto no seio de uma mistura de 2-propanol/ /hexano obtendo-se 6,2 g de ácido (Ε,E)-5-(4-metoxifeni1)-2,4-nonadienóico . P.f. 138° - 139,5°C.

239 .

Exemplo 34 ’ a) Utilizando a técnica descrita no exemplo 1, tratou-se 24,3 g de uma mistura (3:4) de (E)- e (Z)-3-(3-metoxifenil)-2-heptenal com 27 g de (carbometoximetileno)-trifenilfosforano em 150 ml de diciorometano durante 2 dias à temperatura ambiente. Isolou-se a mistura de ésteres de um modo convencional e separou-se por CLEP utilizando como agente de eluição uma mistura de éter/hexano(1:7,5) . Obteve-se 7,77 g de éster metílico do ácido (Ε,E)-5-(3-metoxifenil)-2,4-nonadienóico e 11,67 g de éster metílico do ácido (2E.4Z)-5-(3-metoxifenil)-2'i 4-nonadienóico sob a forma de óleos.

b) Utilizando a técnica descrita no exemplo 1, saponificou-se 6,41.g do éster metílico do ácido (Ε,E )-5-(3-metoxifeni1)-2,4-nonadienóico em uma mistura de 30 ml de metanol e 30 ml de hidróxido de sodio 2N à temperatura de refluxo. A reacçao decorreu de um modo convencional durante 3 horas depois do que se cristalizou o acido bruto no seio de hexano obtendo-se 4,86 g de ácido (E,E)- 5-(3-metoxifeni1)-2,4-nonadienóico . P.f. 77,5°-78,5°C.

c) Utilizando a técnica descrita no exemplo 1 saponificou-se 11 g do éster metílico do ácido (2E,4Z)-5-(3-metoxifenil)-2,4-nonadienóico em uma mistura de 30 ml de metanol e 30 ml de hidró. xido de sódio 2N à temperatura de refluxo. A reacçao decorreu de um modo convencional durante 2 horas obtendo-se 7,87 g de acido (2E,4Z)-5-(3-metoxifeni1)-2,4-nonadienóico. Cristalizou-se uma fracçao no seio de uma mistura de éter/hexano. P.f. 106,5°-107,5°C.

240.

Exemplo 35

a) Utilizando a técnica descrita no exemplo 1 tratou-se 6 g de (E)-3-(4-metoxifenil)-2-octenal com 9,5 g de (carbometoximetileno)-trifenilfosforano em 60 ml de tetracloreto de carbono durante 4 dias a temperatura ambiente. Isolou—se o ester de um modo convencional e purificou-se por CLEP utilizando como agente de eluição uma mistura de éter/hexano (1:7,5). Obteve-se 6,1 g de éster metílico do ácido (Ε,E)-5-(4-metoxifenil)-2,4-decadienóico sob a forma de um óleo.

b) Utilizando a técnica descrita no exemplo 1 saponificou-se

6,1 g do éster metílico do ácido (Ε,E)-5-(4-metoxifenil)-2,4-decadienóico em uma mistura de 25 ml de metanol e 25 ml de hidrq xido dé sódio 2N à temperatura de refluxo. A reacçao decorreu de um modo convencional durante 45 mn. depois do que se cristalizou o ácido bruto no seio de 2-propanol obtendo-se 4,7 g de ácido (Ε,E)-5-(4-metoxifeni1)-2,4-decadienóico. P.f. 126°-127,5°C.

Exemplo 36

a) Utilizando a técnica descrita no exemplo 1 tratou-se 5,5 g de (Z)-3-(4-metoxifenil )-2-octenal com 8,7 g de (carbometoximetileno)-trifenilfosforano em 55 ml de tetracloreto de carbono durante 4 dias à temperatura ambiente. Isolou-se a mistura de um modo convencional e purificou-se por CLEP utilizando como agente de eluição uma mistura de éter/hexano (3:17). Obteve-se 3,6 g de éster metílico do ácido ( 2E , 4 E)-5-( 4-me toxif enil)-2,4-decadienó i^ co sob a forma de um óleo.

241.

b) Utilizando a técnica descrita no exemplo 1 saponificou-se

3,6 g do éster metilico do ácido (2E,4Z)-5-(4-metoxifeni1)-2,4-decadienóico em uma mistura de 40 ml de metanol e 40 ml de hidrq xido de sódio IN à temperatura de refluxo. Decorridos 45 mn isolou-se o acido utilizando uma técnica convencional e cristalizou-se no seio de uma mistura de eter/hexano obtendo-se 3,0 g de ácido (2E,4Z)-5-(4-metoxifeni1)-2,4-decadienóico . P.f. 86,5 °- 87,5°C.

Exemplo 37

a) Utilizando a técnica descrita no exemplo 1 tratou-se 5,43 g de (E)-3-(3-f1uorofenil)-2-octenal cora 9 g de (carbometoximetileno)-trifeni1fosforano em 50 ml de tetracloreto de carbono durante 4 dias ã temperatura ambiente. Isolou-se o éster de um modo convencional e purificou-se por CLEP utilizando como agente de eluição uma mistura de éter/hexano (1:9). Obteve-se 6,04 g de ester metilico do ácido (Ε,E)-5-(3-fluorofenil)-2,4-decadienóico sob a forma de um óleo.

b) Utilizando a técnica descrita no exmplo 1 saponificou-se 5,54 g do éster metilico do ácido (Ε,E)-5-(3-f1uorofeni1)-2,4-decadienóico em uma mistura de 30 ml de metanol e 30 ml de hidro_ xido de sódio 2N à temperatura de refluxo. A reacçao prosseguiu de um modo convencional durante 45 mn depois do que se cristalizou o ácido bruto no seio de hexano obtendo-se 3,85 g de ácido (Ε,E)-5-(3-fluorofenil)-2,4-decadienóico. P.f. 84°-85,5°C.

242

Exemplo 38

a) Utilizando a técnica descrita no exemplo 1, tratou-se 6,2 g de (Z)-3-(3-f1uorofenil)-2-octenal com 10,5 g de (carbometoximetileno )-trifenilfosforano em 50 ml de diclorometano durante 4 dias à temperatura ambiente. Isolou-se o éster de ura modo convencional o obteve-se 6,6 g do éster metilico do ácido (2E,4Z)—5—(3—fluorofenil)-2,4-decadienóico sob a forma de um óleo.

b) Utilizando a técnica descrita no exemplo 1 saponificou-se 6,1 g do éster metilico do ácido (2E , 4Z)-5-(3-fluorofeni1)-2-4-decadienóico em uma mistura de 40 ml de metanol e 30 ml de hidróxido de sodio 2N à temperatura de refluxo. Decorrida 1 hora isolou-se o ácido bruto utilizando uma técnica convencional e cristalizou-se no seio de uma mistura de eter/hexano obtendo-se 4,1g de ãcido (2E,4Z)-5-(3-fluorofenil )-2,4-decadienóico. P.f. 100,5^o- 101°C.

Exemplo 39

a) Utilizando a técnica descrita no exemplo 1 tratou-se 7,4 g de (E)-3-(4-fluorofenil)-2-octenal com 13,5 g de (carbometoximetileno)-trifenilfosforano era 60 ml de diclorometano durante 4 dias à temperatura ambiente. Isolou-se o éster de um modo convencional e purificou-se por CLEP utilizando como agente de eluição uma mistura de éter/hexano (1:9). Obteve-se 7,04 g de éster metílico do ácido ( Ε , E )-5-( 4-f luor o f eni 1)-2,4-decadienó ico sob a for. ma de um óleo, / 243.

b) Utilizando a técnica descrita no exmplo 1 saponificou-se

6,5 g do éster metílico do ácido (Ε,E)-5-(4-f1uorofeni1)-2,4-decadienóico em uma mistura de 30 ml de metnaol e 30 ml de hidroxido de sódio 2N a temperatura de refluxo. Decorridas 2 horas isolou-se o ácido bruto utilizando uma técnica convencional e cristalizou-se no seio de hexano obtendo-se 4,99 g de ácido (E,E)-5-(4-fluorofenil)-2,4-decadienóico. P.f. 116,5°-l17,5°C.

Exemplo 40

a) Utilizando a técnica descrita no exemplo 1 tratou-se 25,5 g de uma mistura (4:3) de (E)- e ( Z ) - 3-( 3,4-d ime t o x i f e n i 1) - 2-o c t e. nal com 37 g de (carboraetoximetileno)-trieni1fosforano em 150 ral de diclorometano durante 2 dias à temperatura ambiente. A té cnica convencional de isolamento originou 29,7 g do produto bruto. Deste produto separou-se 14,5 g POR CLEP utilizando como agente de eluiçao uma mistura de éter/hexano (3:17) que originou 5,26 g do éster menos polar o éster metílico do ácido (Ε , E)-5-(3,4-dimetoxifenil)-2,4-decadienóico e 6,2 g do éster metílico do ácido (2E , 4Z)-5-(3,4-dimetoxifeni1)-2,4-decadienóico sob a forma de óleo.

b) Utilizando a técnica descrita no exemplo 1 saponificou-se

4,9 g do éster metílico do ácido (Ε,E)-5-(3,4-dimetoxifeni1)-2,4-decadienóico em uma mistura de 30 ml de metanol e 30 ml de hidróxido de sodio 2N à temperatura de refluxo. A reacçao decorreu de um modo convencional durante 3 horas depois do que se cristali

244 / Ο zou ο ácido bruto no seio de uma mistura de eter/hexano obtendo^ -se 3,27 g de ácido (Ε,E)-5-(3,4-dimetoxifenil)-2,4-decadienóico. P.f. 98°-99,5° C.

Exemplo 41

a) Utilizando a técnica descrita no exemplo 1 tratou-se 22,3 g de uma mistura (11:9) de (E)- e (Z )-3-(4-metoxifeni1)-2-nonenal com 37 g de ( car bomet o xime t i 1 eno )-1 r i f en i 1 f os f or ano em 150 ml de tetracloreto de carbono e 10 ml de diclorometano durante 4 dias à temperatura ambiente. Isolou-se o produto bruto de um modo convencional e separou-se por CLEP utilizando como agente de eluiçao uma mistura de éter/hexano (1:7,5; 4 ciclos) obtendo-se 11 g do ester metílico do ácido (Ε,E)-5-(4-metoxifeni1)-2,4-undecadienóico e 8,6 g do éster metílico do ãcido (2E,4Z)-5-(4-metoxifenil)-2,4-undecadienóico sob a forma de óleos.

b) Utilizando a técnica descrita no exemplo 1, saponificou-se

5,9 g do éster metílico do ácido (Ε,E)-5-(4-metoxifenil)-2,4-undecadienóico em uma mistura de 30 ml de metanol e 30 ml de hidróxido de sódio 2N ã temperatura de refluxo. A reacçao decorreu de um modo convencional durante 3 horas depois do que se cristal.! zou o ácido bruto no seio de hexano obtendo-se 3,27 g de ácido (Ε,E)-5-(4-metoxifenil)-2,4-undecadienóico. P.f, 88°- 89,5?C.

Exemplo 42

a) Utilizando a técnica descrita no exmplo 1, tratou-se uma

245.

Ζ mistura (3:2) de 26 g de (E)- e (Z)-3-(4-metoxifenil)-2-undecenal com 37 g de (carbometoximetileno)-trifeni1fosforano em 150 ml de tetracloreto de carbono e 10 ml de diclorometano durante 4 dias à temperatura ambiente. Isolou-se o produto bruto de ura modo conven cional e separou-se por CLEP utilizando como agente de eluição uma mistura de éter/hexano (1:7,5; 1 ciclo) obtendo-se 11,3 g do éster metílico do ácido (Ε,E)-5-(4-metoxifenil)-2,4-tridecadienÓ£ co e 9,1 g do éster metílico do ácido (2E,4Z)-5-(4-metoxifeni1)-2,4-tridecadienóico sob a forma de óleos.

b) Utilizando a técnica descrita no exemplo 1, saponificou-se g do éster metílico do ácido (Ε,E)-5-(4-metoxifenil)-2,4-trid£ cadienóico em uma mistura de 40 ml de metanol e 40 ml de hidróxido de sódio: 2N à temperatura de refluxo. A reacção decorreu de um modo convencional durante 2,5 horas depois do que se cristalizou o ácido bruto no seio de hexano obtendo-se 3,27 g de ácido (E,E)-5-(4-metoxifenil)-2,4-tridecadienóico. P.f. 109°-110°C.

Exemplo 43

a) Utilizando a técnica descrita no exemplo.1 tratou-se uma mistura (1:1) de 32 g de (E)- e (Z)-3-(4-metoxifenil)-2-pentadecenal com 37,5 g de (carbometoximetileno)-trifeni1fosforano em 150 ml de diclorometano durante 4 dias à temperatura ambiente. Separaram-se os esteres brutos isolados de um modo convencional por CLEP utilizando como agente de eluição uma mistura de éter/hexano (1:9; 3 ciclos) obtendo-se 12,4 g de éster metílico do ácido (Ε,E)-5-(4-metoxifeni1)-2,4-heptadecadienóico e 14,5 g de éster

246 metílico do ácido (2E,4Z)-5-(4-metoxifenil)-2,4-heptadecadienóico sob a forma de óleos.

b) Utilizando a técnica descrita no exemplo 1 saponificou-se

11,9 g do éster metílico do ácido (Ε,E)-5-(4-metoxifenil)-2,4-heptadecadienóico era uma mistura de 30 ml de metanol e 30 ml de hidróxido de sódo 2N à temperatura de refluxo. Decorridas 2,5 horas isolou-se o ácido bruto de um modo convencional e cristalizou-se no seio de hexano obtendo-se 7,86 g de ácido (E,E)-5-(4-metoxifeni1)-2,4-heptadecadienóico. Recristalizou-se uma amostra no seio do mesmo dissolvente. P.f. 85°- 88°C.

Exemplo 44

a) Utilizando a técnica descrita no exemplo 1, tratou-se 7,85 g de 3-pentil-2-octenal com 15,3 g de (carbometoximetileno)-trifenilfosforano em 100 ml de tetracloreto de carbono contendo 50 ml de diclorometano durante 3 dias à temperatura ambiente. Uma técnica convencional originou 10,1 g de éster metílico do ácido 5-pentil-2,4-decadienóico que se saponificou depois em uma mistu ra de 40 ml de metanol e 30 ml de hidróxido de sódio 2N à tempe ratura de refluxo. 1 hora depois separou-se o ácido de um modo convencional obtendo-se 8,15 g do ácido 5-pentil-2,4-decadienoico sob a forma de um óleo.

Exemplo 45

a) Utilizando a técnica descrita no exemplo 1, fez-se reagir

8,7 g de (E)-3-(4-metoxifenil)-3-fenil-2-propenal com 14,2 g de /

247 (carbometoxiraetileno)-trifenilfosforano em 50 ml de tetracloreto de carbono e 5 ml de diclorometano durante toda a noite a temperatura ambiente. Isolou-se o éster bruto de um modo convencional e purificou-se por CLEP utilizando como agente de eluição uma mi/ tura de éter /hexano (3:17). Obteve-se 8,6 g de éster metílico do acido (Ε,E)-5-(4-metoxifeni1)-5-feni1-2,4-pentadienóico. A cristã lizaçao de uma fracçao no seio de uma misutra de acetato de etilo/hexano originou uma amostra analítica. P.f. 88°-89°C.

b) Utilizando a técnica descrita no exemplo 1 saponificou-se

8,35 g do éster metílico do ácido (Ε,E)-5-(4-metoxifenil)-5-fenil-2,4-pentadienóico em uma mistura de 35 ml de metanol e 30 ml de hidróxido de sódio 2N à temperatura de refluxo. Decorridas 2,5 horas isolou-se o ácido bruto de um modo convencional e cristalizou-se no seio de 2-propanol obtendo-se 5,2 g de ácido (E,E)-5-(4-metoxifenil)-5-fenil-2,4-pentadienóico. P.f. 209°-211°C.

Parte VI - Preparaçao de Compostos de Fórmula Geral IV

Exemplo 1

Tratou-se uma solução de 1,85 g de ácido (E)-5,5-difenil-2-metil-2,4-pentadienóico e 1,12 g de 4-nitrofenol em 25 ml de diclorome tano, agitada a uma temperatura compreendida entre 0° e 5°C em um banho de gelo com 1,44 g de 1,3-diciclo-hexilcarbodi-imida (DCC). Agitou-se a mistura a uma temperatura compreendida entre 0° e 5°C durante 30 mn e depois ã temperatura ambiente durante 1 hora. Se248.

/ ί

parou-se por filtração a diciclohexilureia precipitada e concentrou-se depois o filtrado que se fez passar através de uma coluna curta de 25 g de gel de sílica utilizando como agente de elui. çao uma mistura de diclorometano/hexano (3:2). Reuniram-se as fracções apropriada e evaporaram-se obtendo-se 2,4 de éster. A cristalizaçao deste material no seio de 2-propanol originou 1,64 g de éster 4-nitrofenilico do ácido (E)-5,5-difenil-2-metil-2,4-pentadienóico. P.f. 139°-141°C.

Exemplo 2

Utilizando a técnica descrita no exemplo 1 tratou-se 1 g de ácido (E)-5,5-difenil-2,4-pentadienóico e 0,7 g de 4-nitrofenol em 10 ml de diclorometano com 0,824 g de 1,3-diciclo-hexilcarbodi-imida. Agitou-se a mistura a uma temperatura compreendida entre 0° e 5° C durante 10 mn. e depois ã temperatura ambiente durante 45 mn. Prosseguiu a -reacçao de um modo convencional depois do que cristalizou o éster no seio de 2-propanol obtendo-se 1,1 g de éjs ter 4-nitrofenílico do ãcido (E)-5,5-difeni1-2,4-pentadienóico. P.f. 113°-115°C.

Exemplo 3

Utilizando a técnica descrita no exemplo 1 tratou-se 20 g de ácido (E)-5,5-bis-(3-fluorofenil)-2,4-pentadienóico e 11,2 g de 4-nitrofenol em 2 50 ml de diclorometano com 14,7 g de 1 , 3-diciclo-hexilcarbodi-imida. Agitou-se a mistura a uma temperatura compreendida entre 0° e 5°C durante 60 mn. e depois ã temperatura ambien249.

i « te durante 3 horas, Prosseguiu a reacção de um modo convencional depois do que se cristalizou o éster no seio de uma mistura de d/ clorometano /hexano obtendo-se 26,1 g de éster 4-nitrofenílico do ácido (E)-5,5-bis(3-fluorofenil)-2,4-pentadienóico. P.f. 129°-130°C. A recristalizaçâo de uma fracçao no seio dos mesmos dissolventes originou uma amostra analítica. P.f. 129,5°-130,5°C.

Exemplo 4

Utilizando a técnica descrita no exemplo 1, tratou-se 23,75 g de acido (E )-5,5-bis(4-f1uorofenil)-2,4-pentadienóico e 12,7 g de 4-nitrofenol em 250 ml de diclorometano, com 17,12 g de 1,3-diciclo-hexilcarbodi-imida . Agitou-se a mistura a uma temperatura compreendida entre 0° e 5°C durante 60 ran. e depois à temperatjj ra ambiente durante 1 hora. A reacçao prosseguiu de um modo convencional depois do que cristalizou o produto bruto no seio de 2-propanol obtendo-se 26,5 g de éster 4-nitrofenilico do ácido (E)-5,5-bisÇ4-fluorofenil)-2,4-pentadienóico. A recristalizaçâo de uma fracçao no seio do mesmo dissolvente originou uma amostra anlítica. P.f. 112,5° - 114°C.

Exemplo 5

Utilizando a técnica descrita no exemplo 1, tratou-se 49,6 g de acido (Ε)-5,5-bis-(3-metoxifenil)-2,4-pentadienóico e 25 g de 4-nitrofenol em 600 ml de diclorometano, com 33 g de 1,3 diciclo-hexilcarbodi-imida. Agitou-se a mistura a uma temperatura compreendida entre 0° e 5° C durante 60 mn. e depois à temperatura ambiente durante 2 horas. A reacçao prosseguiu de um modo convencional depois do que se cristalizaram 67 g do produto bruto no seio de uma mistura de 2-propanol/hexano/éter obtendo-se 61,0 g de éster 4-nitrofeni1ico do ácido (E)-5,5-bis(3-metoxifeni1)-2,4-pentadienóico. P.f. 95° - 97°C. A recristalização de uma fracçao no seio de uma mistura de diclorometano/hexano originou uma amostra analítica. P.f. 99°-100° C.

Exemplo 6

Utilizando a técnica descrita no exemplo 1 tratou-se 21,0 g de áci. do (E)-5,5-bis-(4-metoxifenil)-2,4-pentadienóico e 11,2 g de 4-ni. trofenol em 300 ml de diclorometano com 14 g de 1,3-diciclo-hexilcarbodi-imida. Agitou-se a mistura a uma temperatura compreendida entre 0° e 5°C durante 1 hora e depois a temperatura ambiente durante toda a noite. A reacçao prosseguiu de um modo convencional depois do que cristalizou o produto bruto no seio de uma mistura de éter/hexano obtendo-se 24,7 g de éster 4-nitrofenilico do ácido (Ε)-5,5-bis(4-metoxifenil)-2,4-pentadienóico . P.f. 121°-123°C.. A recristalização do material no seio de 2-propanol originou o éster purificado. P.f. 125°- 126° C.

Exemplo 7

Utilizando a técnica descrita no exemplo 1 tratou-se 16 g de aci do (E)-5,5-bis-(3,4-dimetoxifenil)-2,4-pentadienóico.e 6,6 g de 4-nitrofenol em 160 ml de diclorometano com 9,3 g de 1,3-diciclo-hexilcarbodi-imida. Agitou-se a mistura à temperatura de 0,5°C durante 1 hora e depois durante 18 horas ã temperatura ambiente.

A reacçao prosseguiu de um modo convencional depois do que se

251 .

triturou o produto bruto no seio de éter obtendo-se 13,2 g de éster 4-nitrofenilico do ácido (E)-5,5-bis(3,4-dimetoxifenil)-2,4-pentadienóico. A cristalizaçao de uma fracçao no seio de éter originou uma amostra analítica. P.f. 140°-142°C.

Exemplo 8

Utilizando a técnica descrita no exemplo 1 tratou-se 4,79 g de ác_i do (Ε)-5,5-bis-(3-clorofeni1)-2-4-pentadienoico e 2,5 g de 4-nitrofenol era 50 ml de diclorometano com 3,1 g de 1,3-diciclo-hexilcarbodi-imida. Agitou-se a mistura a uma temperatura compreendida entre 0° e 5° C durante 1 hora e depois à temperatura ambiente também durante 1 hora. A reacçao prosseguiu de um modo convencional obtendo-se 7,2 g de éster 4-nitrofenílico do ácido (E)-5,5-bis-(3-clorofenil)-2,4-pentadienóico sob a forma de um óleo.

Exemplo 9

Utilizando a técnica descrita no exemplo 1 tratou-se 4,79 g de ácido (E)-5,5-bis-(4-c1orofenil)-2,4-pentadienoico e 2,5 g de 4-nittofenol em 50 ml de diclorometano com 3,1 g de 1,3-diciclo-hexilcarbodi-imida. Agitou-se a mistura a uma temperatura compreendida entre 0° e 5°C durante 1 hora e depois ã temperatura ambiente também durante 1 hora. A reacçao prosseguiu de um modo convencional originando 6,9 g de éster 4-nitrofenilico do ácido (E)-5,5-bis—(4-clorofenil)-2,4-pentadienóico sob a forma de um oleo amarelo.claro.

252.

Exemplo 10

Utilizando a técnica descrita no exemplo 1 tratou-se 1,135 g de ácido (E)-5,5-bis-£2-(trifluorometil)-fenil £-2,4-pentadienóico e 0,450 g de 4-nitrofenoljem 15 ml de diclorometano, com 0,607 g de 1,3—d'±c'í clo-hexilcarbodi-imida. Agitou-se a mistura a uma temperatura compreendida entre 0° e 5° C durante 1 hora e depois à temperatura ambiente durante 30 mn. A reacçao prosseguiu de um modo convencional originando 1,45 g do éster 4-nitrofenilico do ácido (E)-5,5-bis-£?-(trifluorometil)-fenil J-2,4-pentadienóico sob a forma de um óleo.

Exemplo 11

Utilizando a técnica descrita no exemplo 1 tratou-se 5,8 g de ácido (E)-5,5-bis £3-( trifluorometil)-fenil2- 2;4-pentadienóico e 2,5 g de 4-nitrofenol em 50 ml de diclorometano, com 3,1 g de 1,3-diciclo-hexilcarbodi-imida. Agitou-se a mistura a uma temperatura compreendida entre 0° e 5° C durante 1 hora e depois à temperatura ambiente durante 2 horas. A reacçao prosseguiu de um modo convencional fornecendo 8 g de éster 4-nitrofenilico do ácido (e)-5,5-bis £l-(trif1uorometil)-fenil 2-2,4-pentadienóico sob a forma de um óleo.

Exemplo 12

Utilizando a técnica descrita no exemplo 1, tratou-se 0,78 g de ácido (E)-5,5-bis-(3-nitrofenil)-2,4-pentadienóico e 0,35 g de 4-nitrofenol em 10 ml de diclorometano, com 0,47 g de 1,3-diciclo-hexilcarbodi-imida . Agitou-se a mistura a uma temperatura compreendida entre 0° e 5° C durante 1 hora e depois a temperatura ambiente durante mais 1 hora. A reacçao prosseguiu de um modo convencional originando 1,01 g do éster 4-nitrofenilico do ácido (E)-5,5-bis-(3-nitrofenil)-2,4-pentadienóico.bruto.

Exemplo 13

Utilizando a tecncia descrita no exemplo 1, tratou-se 3,2 g de acido (2E,4E)-5-(3-metoxifeni1)-5-feni1-2,4-pentadienóico e 1,73 g de 4-nitrofenol em 50 ml de diclorometano, com 2,35 g de 1,3-diciclo-hexilcarbodi-imida. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 90 mn. Utilizando uma /técnica convencional obteve-se 4,2 g do produto bruto que se cristalizou no seio de 2-porpanol obtendo-se 3,5 g de éster 4-nitrofenílico do ácido (2E,4E)-5-(3-metoxifenil)-5-(fenil)-2 ,4-pentadienóico. P.f. 101°-103°C.

Exemplo 14

Utilizando a técnica descrita no exemplo 1> tratou-se 2,85 g de ácido (2E,4Z)-5-(3-metoxifenil)-5-fenil-2,4-pentadienóico e 1,56 g de 4-nitrofenol em 35 ml de diclorometano, com 2,1 g de 1,3-diciclo-hexilcarbodi-imida. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 75 mn. A reacçao prosseguiu de um modo convencional originando 3,5 g do produto bruto que se cristalizou no seio de 2-propanol obtendo-se 3,0 g do éster 4-nitrofenílico do ácido ( 2E , 4Z)-5-( 3-metoxif enil)-5-f enil-2'ί 4-pentadienóico . P.f.

155° - 157°C.

254.

/

Exemplo 15

Utilizando a técnica descrita no exemplo 1, tratou-se 2,65 g de ácido (2E,4Z)-5-(3-fluorofenil)-5-(3-metoxifenil)-2,4-pentadi£ nóico e 1,42 g de 4-nitrofenol em 45 ml de diclorometano, com 1,88 g de 1,3-diciclo-hexilcarbodi-imida. Agitou-se a mistura a uma temperatura compreendida entre 0° e 5° C durante 15 mn. e depois à temperatura ambiente durante toda a noite. A reacçao prosseguiu de um modo convencional obtendo-se 3,65 g do éster 4-nitro^ fenílico do ácido (2E,4Z)-5-(3-fluorofenil)-5-(3-metoxifenil)-2,4-pentadienóico. Cristalizou-se uma fracçao deste éster no seio de 2-propanol obtendo-se uma amostra analítica. P.f. 134°-135°C.

Exemplo 16

Utilizando a técnica descrita no exemplo 1, tratou-se 1,5 g de ácido ( 2E,4E)-5-(3-fluorofenil)-5-(3-metoxifenil)-2,4-pentadienóico e 0,804 g de 4-nitrofenol em 35 ml de diclorometano, com 1,067 g de 1,3-diciclo-hexilcarbodi-imida. agitou-se a mistura à temperatura ; de 0,5 °C durante 15 mn. e depois a temperatura ambiente durante toda a noite. A reacçao prosseguiu de um modo convencional originando 2,01 g do éster 4-nitrofenilico do ácido (2E,4E)-5-(3-fluorofenil)-5-(3-metoxifenil)-2,4-pentadienóico. Cristalizou-se uma fracçao no seio de 2-propanol obtendo-se uma amostra analítica... . P.f. 146,5° - 147,5° C.

255.

Exemplo 17

Utilizando a técnica descrita no exemplo 1, tratou-se 0,673 g de ácido (E)-5-5-bis-|_( 1,1'-bif enil )-4-il J-2,4-pentadienóico e 0,256 g de 4-nitrofenol em 7 ml de diclorometano, com 0,345 g de 1,3-dicloro-hexilcarbodi-imida. Agitou-se a mistura ã temperatura ara biente durante 90 mn. A reacçao prosseguiu de um modo convencional obtendo-se 0,88 g do éster 4-nitrofenílico do ácido (E)-5,5-bis-Q(l,l'-bifenil)-4-il J-2,4-pentadienóico.

Exemplo 18

Tratou-se. uma solução de 1,85 g de ácido (Z)-5,5-bis-(3-metoxifenil)-2,4-pentadienóico e 0,912 g de 4-nitrofenol em 25 ml de diclorometano com 1,23 g de 1,3-diciclo-hexilcarbodi-imida. Agitou-se a mistura a uma temperatura compreendida entre 0° e 5°C duraj; te 1 horae depois à temperatura ambiente também durante 1 hora..A reacçao prosseguiu de um modo convencional originando 2,2 g de ester bruto. A purificação por CLEP utilizando como agente de eluição uma mistura de diclorometano/hexano (3:1), originou 1,2 g de éster 4-nitrofenílico do ácido (Ζ)-5,5-bis-(3-metoxifenil)-2,4-pentadienóico , sob a forma de um óleo.

Exemplo 19

Utilizando a técnica descrita no exmplo 1, tratou-se 5,2 g de ác/ do (Ε,E)-5-(4-metoxifeni1)-5-feni1-2,4-pentadienóico e 3,14 g de 4-nitrofenol em 300 ml de tetracloreto de carbono e 10 ml de diclo

256.

rometano com 3,8 g de 1,3-diciclo-hexi1carbodi-imida. Agitou-se a mistura a temperatura ambiente durante 2 dias. A reacçao prosseguiu de um modo convencional depois do que se cristalizou o éster no seio de uma mistura de éter/hexano obtendo-se 4,14 g de ester 4-nitrofenilico do ácido (Ε,E)-5-(4-metoxifeni1)-5-fenil-2,4-pentadienóico. P.f. 113°- 115°C.

Exemplo 20

Utilizando a técnica descrita no exemplo 1, tratou-se 0,85 g do ácido (2E,4Z)-5 — · (4-metoxifenil)-5-feni1-2,4-pentadienóico e 0,5 g de 4-nitrofenol em 5 ml de tetracloreto de carbono e 5 ml de d.i clorometano com 0,62 g de 1,3-diciclo-hexi1carbodi-imida. Agitou-se a mistura ã 'temperatura ambiente de 18 horas depois do que a reac çao prosseguiu de um modo convencional obtendo-se 1,0 g do éster 4-nitrofenilico do ácido (2E,4Z )-5-(4-metoxifenil)-5-fenil-2,4-pentadienóico. sob a forma de um óleo.

Exemplo 21

Utilizando a técnica descrita no exemplo 1, tratou-se 3,4 g de áci^ do (E,E)-5-(2-metoxifenil)-5-(4-metoxifenil)-2,4-pentadienóico e 1,8 g de 4-nitrofenol em 25 ml de diclorometano com 2,27 g de 1,3-diciclo-hexilcarbodi-imida. Agitou-se a mistura â temperatura ambiente durante 2 horas. A reacçao prosseguiu de um modo convencio. nal depois do que se cristalizou o éster no seio de 2-propanol obtendo-se 3,0 g de éster 4-nitrofenilico do ácido (Ε,E)-5-(2-met£ xifenil)-5-(4-metoxifenil)-2,4-pentadienóico. P.f. 149°-150°C.

257.

Exemplo 22

Utilizando a técnica descrita no exemplo 1, tratou-se l,g de acido (2E,4Z)-5-(2-metoxifenil)-5-(4-metoxifenil)-2,4-pentadienóico e 0,54 g de 4-nitrofenol em 7 ml de diclorometano com 0,67 g de 1,3-diciclo-hexilcarbodi-imida. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas . A reacçao prosseguiu de um modo converi cional depois do que cristalizou o éster bruto no seio de 2-propanol obtendo-se 0,825 g de éster 4-nitrofenilico do ácido (2E,4Z)-5-(2-metoxifenil)-5-(4-metoxifenil)-2,4-pentadienóico. P.f. 133,5°- 135°C.

Exemplo 23

Utilizando a técnica descrita no exemplo 1, tratou-se 7,25 g de acido (E)-5,5-bis-(4-metilfenil)-2,4-pentadienóico e 4,4 g de 4-nitrofenol em 60 ml de diclorometano com 5,36 g de 1,3-diciclo-hexilcarbodi-imida. Agitou-se a mistura a uma temperatura compreendida entre 0° e 5° C durante 30 mn. e depois à temperatura ambiente durante 18 horas. A reacçao prosseguiu de um modo conven cional depois do que se cristalizou o éster no seio de 2-propanol obtendo-se 8,9 g do éster 4-nitrofeníllco. do ácido (E)-5,5-bis-(4-meti1fenil)-2,4-pentadienóico. P.f. 153,5° - 154,5°C.

Exemplo 24

Utilizando a técnica descrita no exemplo 1, tratou-se 5 g do ácido (E)-5,5-bis-(2-metoxifeni1)-2,4-pentadienoico e 2,7 g de 4-ni!

258.

trofenol em 35 ml de diclorometano com xilcarbodi-imida. Agitou-se a mistura dida entre 0° e 5° C durante 30 mn. e

3,34 g de 1 , 3-diciclo-hea uma temperatura compreendepois à temperatura ambieri

t e	durante 18	horas. A	reacçao prosseguiu de	um	modo	convencio-
nal	depois do que se cristalizou o produto bruto	no	seio	de 2-propa-
nol	obtendo-se	6,1 g de	éster 4-nitrofenílico	do	ácido	(E)-5,5-

-bis-(2-metoxifenil)-2,4-pentadienóico. P.f. 141,5 - 143° C. Cristalizou-se uma fracçao no seio de 2-propanol obtendo-se uma amostra analítica. P.f. 142°- 143°C.

Exemplo 25

Utilizando a técnica descrita no exemplo 1, tratou-se 1,76 g do ácido (2E,4Z)-5-(4-raetoxifenil)-5-(2-tienil)-2,4-pentadienóico e 1 g de 4-nitrofenol em 20 ml de diclorometano com 1,24 g de 1,3-diciclo-hexilcarbodi-imida. Agitou-se a mistura à temperatura ain biente durante 18 horas depois do que a reacçao prosseguiu de um modo convencional. Cristalizou-se o éster no seio de 2-propanol obtendo-se 1,45 g do ester 4-nitrofenílico do ácido (2E,4Z)-5-(4-metoxifenil)-5-(2-tienil)-2,4-pentadienóico. P.f. 113°- 115°C. Recristalizou-se uma amostra no seio de 2-propanol. P.f. 114,5°-115,5° C.

Exemplo 26

Utilizando a técnica descrita no exmeplo 1, fez-se reagir 1,95 g de ácido (2E,4Z)-5-ciclopropil)-5-(4-metoxifenil)-2,4-pen tadienó/ co e 1,33 g de 4-nitrofenol em 15 ml de diclorometano com 1,66 g

259.

de 1,3-diciclo-hexilcarbodi-imida.e agitou-se a mistura a temperatura ambiente durante 18 horas. A reacçao prosseguiu de um modo convencional depois do que secristalizou o éster bruto no seio de 2-propanol obtendo-se 1,9 g do éster 4-nitrofenílico do ácido (2E,4Z)-5-cicloprópil-5-(4-raetoxifenil)-2,4-pentadienóico. P.f. 115,5^o- 116,5°C.

Exemplo 27

Utilizando a técnica descrita no exemplo 1, tratou-se 2,6 g de ác_i do (Ε,E)-5-(4-metoxifenil)-5-(3-piridinil)-2,4-pentadienóico e 1,42 g de4-nitrofenol em 35 ml de diclorometano com 1,91 g de 1,3-diciclo-hexilcarbodi-imida. Agitou-se esta mistura ã temperatura ambiente durante 18 horas e a reacçao prosseguiu de um modo convencional depois do que se cristalizou o éster no seio de éter o btendo-se./3,65 g de éster 4-nitrofenílico do ácido (Ε , E )-5-(4-metoxif enil)-5-(3-piridinil)-2,4-pentadienóico . P.f. 51°- 56°C. Recristalizou-se uma fracçao no seio de éter. P.f. 54°- 56°C.

Exemplo 28

Utilizando a técnica descrita no exemplo 1, tratou-se 5,7 g de áci. do (2E,4Z)-5-(4-metoxifenil)-5-(3-piridinil)-2,4-pentadienóico e 3,06 g de 4-nitrofenol em 80 ml de diclorometano com 4,2 g de 1,3-dicic1o-hexiIcarbodi-imida. Agitou-se esta mistura à temperatura ambiente durante 18 horas. A reacçao prosseguiu de um modo convencional depois do que se cristalizou o éster no seio de 2-propanol obtendo-se 7,3 g de éster 4-nitrofenílico do ácido (Ε,E)-5-(4-metoxi f enil)-5-(3-pir idini 1)-2 , 4-pen tad ienóico . P.f. 129,5°- 131°C.

/

260.

Urna recristalização no seio do mesmo dissolvente originou uma amos tra analitica. P.f. 130°- 131° C.

Exemplo 29

Utilizando a técnica descrita no exmplo 1, tratou-se 2,7 g de ácido (Ε,E)-5-ciclopropil-5-(4-metoxifenil)-2,4-pentadienóico e 1,844 g de 4-nitrofenol em 20 ml de diclorometano com 2,3 g de 1,3-diciclo-hexilcarbodi-imida. Agitou-se esta mistura à temperatura ambiente durante toda a noite . A reacçao prosseguiu de um modo convencional depois do que se cristalizou o éster no seio de 2-propanol obtendo-se 2,8 g do éster 4-nitrofenílico do ácido (E,E)-5-ciclopropil-5-(4-metoxifenil)-2,4-pentadienóico. P.f. 111°-112,5°C.

Exemplo 30

Utilizando a técnica descrita no exemplo 1, tratou-se 2,86 g de ácido (Ε,E)-5-cic1ohexi1-5-(4-metoxifeni1)-2,4-pentadienóico e 1,67 g de 4-nitrofenol em 15 ml de diclorometano com 2,07 g de 1,3-diciclo-hexilcarbodi-imida. Agitou-se esta mistura à temperatura ambiente durante 18 horas depois do que a reacçao prosseguiu de um modo convencional. Obteve-se 3,5 g do éster bruto que se cristalizou no seio de 2-propanol obtendo-se 3,15 g de ester 4-nitrofenílico do ácido (Ε,E)-5-ciclohexil-5-(4-metoxifenil)-2,4-pentadiènóico. P.f. 136° - 137°C.

Exemplo 31

Utilizando a técnica descrita no exemplo 1, tratou-se 3,5 g de / -261.

ácido (2E,4Z)-5-ciclohexil-5-(4-metoxifenil)-2,4-pentadienóico e 2,07 g de 4-nitrofenol em 20 ml de tetracloreto de carbono e 5 ml de diclorometano com 2,07 g de 1,3-diciclo-hexilcarbodi-imida . Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 3 dias. A reac çao prosseguiu de um modo convencional originando 4,8 g do éster bruto que se cristalizou no seio de uma mistura de 2-propanol/hexano obtendo-se 3,8 g de ester 4-nitrofenílico do ácido (2E.4Z)-5-ciclohexil-5-(4-metoxifenil)-2,4-pentadienóico.P.f. 117°-119°C

Exemplo 32

Utilizando a técnica descrita no exmplo 1, tratou-se 3,47 g de ácido (Ε,E )-5-(4-metoxifenil)-2,4-pentadienóico e 2,83 g de 4-nitrofenol em 50 ml de diclorometanto com 3,53 g de 1,3-diciclo-hexilcar bodi-imi da . Agitou-se a mistura à temperatura ambiente duraii te 3 dias. A reacçao prosseguiu de um modo convencional obtendo-se 4,3. g do éster bruto que se cristalizou no seio de uma mistura de tetrahidrofurano/éter obtendo-se 3,7 g de éster 4-nitrofenílico do ácido ( Ε , E )-5-( 4-ibet oxif eni 1) - 2,4-pen ta d i enó ico . P.f. 200,5°-202°C.

Exemplo 33

Utilizando a técnica descrita no exmplo 1, tratou-se 3 g de ácido (Ε,E)-5-(4-metoxifenil)-2,4- hexadienóico e 2,3 g de 4-nitrofenol em 20 ml de diclorometano com 2,85 g de 1,3-diciclo-hexi1carbodi-imida. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 3 dias e a reacçao prosseguiu de um modo convencional obtendo-se

262.

/ __ /

}

3,1 g de éster bruto que se cristalizou no seio de uma mistura de diclorometano/2-propanol. Obteve-se 2,95 g de éster 4-nitrofenili. co do ácido (Ε,E)-5-(4-metoxifeni1)-2,4-pentadienóico, P.f.

176° - 177°C.

Exemplo 34

Utilizando a técnica descrita no exmplo 1, fez-se reagir 2,8 g de acido (Ε,E )-5-(4-metoxifenil)-2,4-heptadienóico e 2 g.de 4-nitrofenol em 20 ml de diciorometano com 2,49 g de 1,3-diciclo-hexilcarbodi-imida e agitou-se a mistura a temperatura ambiente durante toda a noite.. A reacçao prosseguiu de um modo convencional / obtendo-se 4,3 g de éster bruto que se cristalizou no seio de 2-propanol obtendo-se 3,1 g de éster 4-nitrofenilico do ácido (Ε,E)-5-(4-metoxifenil)-2,4- heptadienóico, P.f. 112,5°- 113,5^C.

Exemplo 35

Utilizando a técnica descrita no exemplo 15, tratou-se 2,4 g do ácido (Ε,E)-5-(4-metoxifeni1)-6-meti1-2,4-pentadienóico e 1,63 g de 4-nitrofenol em 15 ml de diciorometano com 2,02 g de 1,3-diciclo-hexilcarbodi-imida. Agitou-se a mistura a' tem peratura ambi4 ente durante 18 horas. A cristalizaçao do produto bruto no seio de uma mistura de 2-propanol/hexano originou 2,85 g de éster 4-nitrofenílico do ácido (Ε,E)-5-(4-metoxifeni1)-6-meti1-2,4-heptadienõico. P.f. 95° - 96,5°C.

263.

Ζ

Exemplo 36

Utilizando a técnica descrita no exemplo 1, tratou-se 3,2 g de aci do (2E,4Z)-5-(4-metoxifenil)-6-meti1-2,4-heptadienóico e 2,2 g de 4-nitrofenol em 20 ral de diclorometano com 2,7 g de 1,3-diciclo-hexilcarbodi-imida. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 18 horas. A reacçao prosseguiu de um modo convencional depois do que a cristalizaçao do produto bruto no seio de uma mistura de 2-propanol/hexano originou 3,55 g de éster 4-nitrofenílico do ácido (2E,4Z)-5-(4-metoxifenil)-6-meti1-2,4-heptadienóico. P.f. 111,5° - 113°C.

Exemplo 37

Utilizando a técnica descrita no exemplo 1, tratou-se 2,47 g de ácido ( Ε,E)-5-(4-metoxifeni1)-2,4-octadienóico e 1,5 g de 4-nitrofenol em 15 ml de diclorometano com 1,86 g de 1,3-diciclo-hexilcarbodi-imida. Agitou-se a mistura ã temperatura ambiente durante 3 dias. A cristalizaçao do produto bruto no seio de 2-prç) panol originou 2,5 g de éster 4-nitrofenilico do ácido (E,E)-5(4-metoxifenil)-2,4-octadienoico. P.f. 90°-92°C.

Exemplo 38

Utilizando a técnica descrita no exemplo 1, tratou-se 3,12 g de ácido ( Έ, E)-5-(4-metoxifenil)-2,4-nontadienóico e 2 g de 4-nitrofenol em 20 ral de diclorometano com 2,49 g de 1,3-diciclo-hexilcarbodi-imida. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 3 dias. A reacçao prosseguiu de um modo convencional depois do

264.

que a cristalizaçao do produto bruto no seio de 2-propanol originou 3,55 g de éster 4-nitrofenilico do ácido (Ε,E)-5-(4-metoxifenil )-2 , 4-nonadienóico . P.f. 78°-80°C. Ressolidificou-se o éster e determinou-se novamente o seu ponto de fusão. P.f. 115°C.

Exemplo 39

Utilizando a técnica descrita no exemplo 1, tratou-se 4,48 g de ácido (Ε,E)-5-(3-metoxifenil)-2,4-nonadienóico e 2,97 g de 4-nitrofenol em 25 ml de diclororaetano com 3,59 g de 1,3-diciclo-hexilcarbodi-imida. Agitou-se a mistura ã temperatura ambiente durante 3 dias depois do que a reacçao prosseguiu de um modo convencional. Cristalizou-se o produto bruto no seio de 2-propanol obtendo-se 5,6 g de éster 4-nitrofenílico do ácido (Ε,E)-5-(3-metoxif enil)-2,4-nonadienóico. P.f. 81,5°-83°C.

Exemplo 40

Utilizando a técnica descrita no exemplo 1, fez-se reagir 7,37 g de acido (2E,4Z)-5-(3-metoxifenil)-2,4-nonadienóico e 4,89 g de 4-nitrofenol em 30 ml de diclorometano com 5,91 g de 1,3-diciclo-hexilcarbodi-imida. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 3 dias depois do que a reacçao prosseguiu de um modo convencional obtendo-se 9,69 g de éster 4-nitrofenilico do ácido (2E,4Z)-5-(3-raetoxifenil)-2,4-nonadienóico.sob a forma de um óleo.

265.

Exemplo

Utilizando a técnica descrita no exemplo 1, tratou-se 4,5 g de aci. do (Ε,E)-5-(4-metoxifeni1)-2,4-decadienóico e 2,75 g de 4-nitrofenol era 35 ml de diclorometano com 3,4 g de 1,3-diciclo-hexilcarbodi-imida. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 4 horas. A reacçao prosseguiu de um modo convencional depois do que se cristalizou o éster bruto no seio de 2-propanol obtendo-se 4,9 g de ester 4-nitrofenilico do ácido (Ε,E)-5-(4-metoxifeni1)-2,4-decadienóico. P.f. 75°-76°C.

Exemplo 42

Utilizando a técnica descrita no exemplo 1, fez-se reagir 2,8 g de ácido ( 2E , 4Z)-5-(4-metoxif enil )-2,4-;· decadienóico e 1,71 g de 4-nitrofenol em 20 ml de diclorometano com 2,1 g de 1,3-diciclo-hexilcarbodi-imida. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 18 horas depois do que a reacçao prosseguiu de um modo convencional fornecendo 4,0 g de éster 4-nitrofenilico do ácido (2E,4Z)-5-(4-metoxifenil)-2,4-decadienóico sob a forma de um óleo.

Exemplo 43

Utilizando a técnica descrita no exemplo 1, tratou-se 3,08 g de acido (Ε,E)-5-(3,4-dimetoxifenil)-2,4-decadienóico e 2,75 g de 4-nitrofenol em 20 ml de diclorometano com 2,11 g de 1,3-diciclo-hexilcarbodi-imida. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 3 dias depois do que a reacçao prosseguiu de um modo con vencional. A cristalizaçao do éster bruto no seio de úma mistura

266.

de 2-propanol/hexano originou 2,98 g de ester 4-nitrofenilico do ácido (E,E)-5-(3,4-dimetoxifenil)-2,4-decadienóico. P.f. 9 5°-

-96,5^UC,

Exemplo 44

Utilizando a técnica descrita no exemplo 1, tratou-se 3,55 g de ácido (Ε,E)-5-(3-fluorofenil)-2,4-decadienõico e 2,33 g de 4-nitrofenol em 20 ml de diclorometano com 2,81 g de 1,3-diciclo-hexilcarbodi-imida . Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 3 dias depois do que a reaçao prosseguiu de um modo convencional. A cristalizaça do éster bruto no seio de hexano originou 3,51 g de éster 4-nitrofenílico do ácido (Ε,E)-5-(3-fluoro fenil)-2,4-decadienóico. P.f. 46°-47°C.

Exemplo 45

Utilizando a técnica descrita no exemplo 1, tratou-se 3,3 g de ácido (2E,4Z)-5-(3-fluorofenil)-2,4-decadienóico e 2,1 g de 4-nitrofenol em 20 ml de diclorometano com 2,67 g de 1,3-diciclo-hexilcarbodi-imida. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 3 dias depois do que a reacçao prosseguiu de um modo convencional e se cristalizou o material bruto no seio de hexano obtendo-se 3,1 g de éster 4-nitrofenilico do ácido (2E,4Z)-5-(3-fluorofenil)-2,4-decadienóico. P.f . 50°-51°C.

267.

Exemplo 46

Utilizando a técnica descrita no exemplo 1, tratou-se 4,78 g de ácido (Ε,E)-5-(4-fluorofenil)-2,4-decadienóico e 3,14 g de 4-nitrofenol em 20 ml de diclorometano com 3,8 g de 1,3-diciclo-hexilcarbodi-imida e agitou-se a mistura á temperatura ambiente durante 3 dias. A reacçao prosseguiu de um modo convencional depois do que a cristalizaçao do éster bruto no seio de uma mistura de 2-propanol/hexano originou 4,86 g de éster 4-nitrofenilico do ácido (Ε,E)-5-(4-fluorofenil)-2,4-decadienóico. P.f. 71°-72,5°C.

Exemplo 47

Utilizando a técnica descrita no exemplo 1, tratou-se 3,75 g de ácido (Ε,E)-5-(4-metoxifenil)-2,4-undecadienóico e 2,2 g de 4-nitrofenol em 20 ral de diclorometano com 2,7 g de 1,3-dicilo-hexilcarbodi-imida. Agitou-se a mistura a temperatura ambiente durante toda a noite obtendo-se, depois de uma reacçao convencional, 4,5 g de éster 4-nitrof enílico do ácido (Ε , E )-5-(4-inetoxi fenil)-2,4-undecadienóico sob a forma de um óleo.

Exemplo 48

Utilizando a técnica descrita no exemplo 1, tratou-se:4,75 g de ácido (Ε,E)-5-(4-metoxifenil)-2,4-tridecadienóico e 2,5 g de 4-nitrofenol era 25 ml de diclorometano com 3,1 g de 1,3-diciclo-hexilcarbodi-imida e agitou-se a mistura ã temperatura ambiente durante 18 horas. A reacçao porsseguiu de um modo convencional obtendo-se 4,85 g de éster 4-nitrofenilico do ácido (E ,E )-5-(4-metoxif enil)-2,4-tridecadienóico sob a forma de um óleo.

268.

Exemplo

Utilizando a técnica descrita no exemplo 1, tratou-se 7,5 g de ácido (Ε,E)-5-(4-metoxifenil)-2,4-heptadecadienóico e 3,77 g de 4-nitrofenol em 30 ml de diclorometano com 4,2 g de 1,3-diciclo-hexilcarbodi-imida. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 3 dias obtendo-se, depois de uma reacçao convencional,

8,5 g de éster bruto. Purificou-se o material por CLEP utilizando como agente de eluição éter/hexano (1:7). A cristalizaçao no etanol originou 5,88 g de éster 4-nitrofenilico do ácido (E,E)-5-(4-metoxifenil)-2,4-decadienóico. P.f. 46°-47°C.

Exemplo 50

Utilizando a técnica descrita no exemplo 1, tratou-se 4,0 g de ácido 5-pentil-2,4-decadienóico e 2,8 g de 4-nitrofenol em 30 ml de diclorometano com 3,48 g de 1,3-diciclo-hexilcarbodi-imida.e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 18 horas. A reacçao prosseguiu de um modo convencional depois do que se purificou o éster bruto por CLEP utilizando como agente de eluição éter/hexano (1:24). Obtiveram-se 2,45 g de éster 4-nitrofenílico do ácido (Ε,E)-5-pentil-2,4-decadienóico sob a forma de um óleo.

Claims (17)

1.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral ^R6 ^R7 \ / *

N - (C) - A

Het na qual

Y representa um ãtomo de oxigénio ou de enxofre;

A representa um grupo parafenileno ou um grupo de fórmula geral *-(CH_) -(X) -(CH_) - na qual X 2 n m 2 r representa um ãtomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo -CH=CH-; n e r representam, cada um, independentemente , zero ou um número inteiro de 1 a 3; m representa zero ou o número inteiro 1;

s representa zero ou o número inteiro 1, com a condição de n s representarem pelo menos 2 quando m

-270 representar 1:

R^ e R_, representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior, cicloalquilo inferior, alcenilo inferior ou arilo ou um grupo heteroaromãtico bicíclico ou heteroaromãtico monocíclico penta- ou hexagonal comportando um ou dois heteroátomos escolhidos entre átomos de oxigénio, azoto ou de enxofre e, como substituinte, um átomo de halogêneo ou um grupo alquilo inferior ou arilo e representado pelo símbolo Het;

R3, R^ e Rg representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior ou arilo;

Rg e R₇ representam, cada um independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior;

Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, cicloalquilo inferior, arilo ou um grupo de fórmula geral Het-alquilo inferior na qual Het tem o significado definido antes; e o asterisco (*) representa o ponto de ligação;

dos seus enantiómeros ou misturas racémicas quando Rg e R^ são diferentes, dos seus isómeros geométricos quando R^ e R^ são diferentes e dos seus sais de adição de ãcido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto

-271 (a) de se fazer reagir um derivado de um ãcido carboxílico de fórmula geral

II

COH

II

R.

na qual

R. , R_ , R_ , R. e R_o têm o significado definido antes, ± z J 4 o com um composto de fórmula geral

R< ^Rv /⁷

HN - (C) - *A-Het

1 s

IL· o

na qual

R_ , R,, R-,, *A, Het e s têm o significado definido antes, ou (b) de se fazer reagir um ãcido carboxílico de fórmula geral II, citada antes, na presença de uma tri-alquil(inferior)- ou triarilfosfina com uma azida de fórmula geral

N₃ - (C)_s - A - Het VII na qual * *

Rg, Ry, A, Het e s têm o significado definido antes, ou (c) de se fazer reagir um composto de fórmula geral I, na qual Y representa um ãtomo de oxigénio, com pentassulfureto fosforoso

-272 para se obter um composto correspondente de tõrmula geral I, na qual Y representa um ãtomo de enxofre,;

e (d) de se converter, eventualmente, um composto dé fórmula geral I resultante em um sal de adição de ãcido aceitável sob o _ponto de vista farmacêutico.

2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de os compostos obtidos apresentarem a configuração E ou seja são isómeros trans de fórmula geral ★

na qual Y, A, s, , Rg , Rg, , Rg, Rg, R?, Rg θ Het têm o significado definido antes.

3.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de os compostos obtidos apresentarem a configuração Z ou seja são isómeros cis de fórmula geral

Het lc ★

na qual Y, A, s, R , Rg, Rg, têm o significado definido antes.

^r4' ^R5< ^Rg'

R?, Rg e Het

-273

4.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de os compostos obtidos apresentarem a configuração R ou seja são isómeros /~R-(Z) J de fórmula geral

R,

R.

-e - n - ic) II ι Y Rr- A - Het

Id na qual Y, A, s, R^, Rg, Rg, R^, R , R , R_?, R_g e Het têm o significado definido antes.

5.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de os compostos obtidos apresentarem a configuração R ou seja são isómeros / R-(E) J de fórmula geral r R.

Ω z

- (C) *A - Het

Ie ★

na qual Y, A, s, R^, Rg o significado definido antes.

Rg, R^, Rg, Rg, R_?, Rg e Het têm

6.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de os compostos obtidos apresentarem a configuração S ou seja são isómeros / S(Z) J de fórmula geral

R

C

Y '8

N - (C)_s I ^s

R.

Het

If

-274 ★

na gual Y , A, s., R^._z Rg, R^, Rg, R^-, Ry Rg e Het têm o significado definido antes.

7.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de os compostos obtidos apresentarem a configuração (S) ou seja são isómeros £ S-(E) J de fórmula geral *

na qual Y, A, s, R, , R_n , R_ , R. , R_ , R,, R_ , R_o e Het têm 1 2 J 4 b ò / o o significado definido antes.

8.- Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 7, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ e R^ representam, cada um, independentemente, um grupo alquilo inferior ou arilo; R-,, R e R_o representam, cada um, indeJ 4 o pendentemente, um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior

FL· e Ry representam, cada um, um ãtomo de hidrogénio, Rg representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior ou ciclo★ alquilo inferior; A representa um grupo de fórmula geral ★

-(CH_) - (XJ-representando n + r um numero inteire -de 2 a 6, e m representa zero; Het representa um núcleo heteroaromãtico monocíclico penta- ou hexagonal comportando um ou dois hetero átomo(s) escolhido(s) entre ãtomos de azoto, oxigénio ou enxofre;

-275

Y representa um átomo de oxigénio ou de enxofre e s representa o número inteiro 1, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

9. - Processo de acordo com a reivindicação 8, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R representa um grupo alquilo inferior ou arilo; R^ representa um grupo arilo;

R^, R4 e Rg representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior; A representa um grupo de fórmula geral -(CH₂)_n~(X)-(CH^)_r~, ^na qual n+r representa o número inteiro 3 e m representa zero; Het representa um grupo piridinilo ou pirimidinilo comportando, eventualraente, como substituinte , um grupo alquilo inferior; R^ e R^ representam, cada um, um átomo de hidrogénio; Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior ou ciclopropilo; Y representa um átomo de oxigénio e s representa o número inteiro 1, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

10. - Processo de acordo com a reivindicação 9, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ representa um grupo butilo, pentilo ou hexilo ou fenilo comportando até 3 substituintes escolhidos entre ãtomos de halogéneo ou grupos alcoxi inferior; R₂ representa um grupo fenilo comportando até 3 substituintes escolhidos entre ãtomos de halogéneo ou grupos alco-276 xi inferior; R^, R^, Ry e Rg representam, .cada um, um ãtomo de hidrogénio e Het representa um grupo 3-piridinilo ou 2-metil-3-piridinilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

11.- Processo de acordo com a reivindicação 1^ para a preparação da /R-(E,E) J-S- (4-metoxifenil) -N-/ l-metil-4-(3-piridinil)-butil J-2 ,4-decadienamida, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

12. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da / R-(E,E) 7-5-(4-metoxifenil)-N-/ l-metil-4-(3-piridinil)-butil J- 2,4-nonadienamida, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

13. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da (E)-5,5-bis(3-fluorofenil)-N-/^- 4-(3-piridinil)-butil 7-2,4-pentadienamida, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

14. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da £ R- (E J-N-/” l-etil-4- (3-piridinil) -butil J-5,5-bis (4-metoxifenil)-2,4-pentadienamida, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

15.-277

15,- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da £ R,S-(E,E) _7-5-(4-metoxifenil)-N-/*l-metil-4-(2-metil-3-piridinil)-butilJ-2 ,4-decadienamida, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substi. tuídost

16.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da (E)-5,5-bis(3-metoxifenil)-N-/^-4-(3-piridinil)-butil J7-2,4-pentadienamida, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

17.- Processo para a preparação de composições farmacêuticas especialmente para utilização no controlo ou prevenção de doenças caracterizadas por um excesso do factor activador das plaquetas ou de doenças cardiovasculares, pulmonares, imunolõgicas, inflamatórias ou dermatológicas ou em situações de choque ou rejeições de transplantes, caracterizado pelo facto de se converter em uma forma de dosagem galénica uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula geral I, preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1, ou de um seu sal de adição de ãcido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, eventualmente em associação com uma ou mais substâncias activas sob o ponto de vista terapêutico e com um veículo inerte aceitável em farmácia,

Lisboa, 08 de Julho de 1988