HU205902B - Process for producing pentadienamides and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing pentadienamides and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU205902B
HU205902B HU883584A HU358488A HU205902B HU 205902 B HU205902 B HU 205902B HU 883584 A HU883584 A HU 883584A HU 358488 A HU358488 A HU 358488A HU 205902 B HU205902 B HU 205902B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
pyridinyl
butyl
methyl
formula
methoxyphenyl
Prior art date
Application number
HU883584A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT48594A (en
Inventor
Robert William Guthrie
Richard Wightman Kierstead
Jefferson Wright Tilley
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of HUT48594A publication Critical patent/HUT48594A/hu
Publication of HU205902B publication Critical patent/HU205902B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C07D217/16—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

A leírás terjedelme: 80 oldal (ezen belül 14 lap ábra)
HU 205 902 B porttal helyettesített piridinil- vagy ízokinolínilcsoport;
*a kapcsolódás helyét jelzi} és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói előállítására vonatkozik.
Az (I) általános képletű vegyületek vérlemezke aktiváló faktor (PAF) antagonisták és a vérlemezke aktiváló faktor fokozott működésével jellemzett betegségek, immunológiai rendellenességek, gyulladásos betegségek, dermatológiai rendellenességek, sokkos állapotok vagy transzplantációs kilökődések kezelésére vagy megelőzésére alkalmazhatók.
Találmányunk tárgya eljárás új pentadiénamidok és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
Találmányunk új (I) általános képletű vegyületek {mely képletben Y jelentése oxigén- vagy kénatom;
*A jelentése p-fenilén-csoport vagy *-(CH2)n-(X)m(CH^-csoport;
X jelentése -O-, -S- vagy -CH = CH-;
n és r értéke egymástól függetlenül 0, l, 2 vagy 3; s értéke 0 vagy 1; m értéke 0 vagy 1;
azzal a feltétellel, hogy amennyiben m = l, úgy n+s értéke legalább 2;
R, és R2 jelentése egymástól függetlenül 1-12 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, piridilvagy tienilcsoport vagy adott esetben egy vagy két halogénatommal, trifluor-metil-, 1-4 szénatomos alkil-, fenil-, 1-4 szénatomos alkoxi-és/vagy nitrocsoporttal helyettesített fenilcsoport és R] és R2 közül az egyik hidrogénatomot is képviselhet;
R3, R4 és Rg jelentése hidrogénatom;
Rg jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil- vagy piridil-(l—4 szénatomos alkil)-csoport vagy adott esetben halogénatommal helyettesített fenilcsoport;
R7 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
Rg jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
Hetjelentése adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített piridinil- vagy izokinolinilcsoport; és *a kapcsolódás helyét jelzi} az R6 és R7 helyén eltérő szubsztituenseket tartalmazó (I) általános képletű vegyületek enantiomerjei és racém keverékei,, az R, és R2 helyén eltérő szubsztituenseket tartalmazó (I) általános képletű vegyületek geometriai izomerjei és az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói előállítására.
Az (I) általános képletű vegyületek vérlemezke aktiváló faktor (PAF) antagonisták és a vérlemezke aktiváló faktor fokozott működésével összefüggő betegségek, továbbá keringési betegségek, tüdőbetegségek, immunológiai rendellenességek, gyulladásos betegségek, dermatológiai rendellenességek, sokkos állapotok vagy transzplantációs kilökődések kezelésére és megelőzésére alkalmazhatók.
Az (I) általános képletnek megfelelő bizonyos vegyületek, amelyekben R1 jelentése hidrogénatom, R2 jelentése két hidroxil- vagy metoxicsoporttal és adott esetben egy további metoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport és Hét jelentése l-imidazolil-csoport, a Chem. Abstr. 105, 42810 f (1986) irodalmi helyen (8 644869 sz. közrebocsátott japán KOKAI szabadalmi bejelentés) kerültek ismertetésre, mint vérlemezkeaggregáció-gátló hatású anyagok.
A leírásban használt „kis szénatomszámú alkilcsoport” kifejezésen egyenes vagy elágazó láncú 1-7 szénatomos telített szénhidrogéncsoportok értendők (pl. metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, tercier budi-, neopentil-, pentil-, hexil-, heptilcsoport stb.). A „kis szénatomszámú cikloalkilcsoport” kifejezés 3-6 szénatomos gyűrűs szénhídrogéncsoportokra vonatkozik (pl. ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexilcsoport stb.). A „kis szénatomszámú alkoxicsoport” kifejezésen a fenti meghatározásnak megfelelő alkilcsoportokat tartalmazó alkil-éter-csoportok értendők (pl. metoxi-, etoxí-, propoxi-, pentiloxicsoport stb.).
A „halogénatom” kifejezésen a bróm-, klór-, fluorés jódatomot öleli fel. Az „arilcsoport” kifejezésen előnyösen naftil- vagy fenilcsoport értendő, amely csoportok helyettesítetlenek lehetnek vagy halogénatommal, trifluor-metil-, kis szénatomszámú alkil-, fenil- kis szénatomszámú alkoxi- vagy nitrocsoporttal egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan helyettesítve lehetnek.
A „Hét” jelölés monociklikus 5- vagy 6-tagú heteroaromás vagy biciklikus heteroaromás csoportokra vonatkozik, amelyek egy vagy két nitrogén-, oxigénés/vagy kénatomot tartalmaznak és adott esetben kis szénatomszámú alkil-, halogén- vagy fenil-helyettesítőt hordozhatnak. „Hét” pl. piridinil-, kinolinil-, izokinolinil-, imidazolil-, indolil-, benzimidazolil-, tienil-, furil-, pirimidinil-, oxazolilcsoportot stb. jelenthet.
Az (I) általános képletű vegyületet (E) azaz transz és (Z) azaz cisz geometriai izomerek vagy ezek keverékei formájában lehetnek jelen. A geometriai izomerek az alábbi képletekkel jellemezhetők:
(Ib) általános képletű (E)- vagy transz-izomerek és (Ic) általános képletű (Z)- vagy cisz-izomerek.
Ezenkívül az R6 és R7 helyén különböző szubsztituenseket tartalmazó (E)- és (Z)-izomerek az alábbi képletekkel jellemezhető enantiomereket képeznek:
(ld) általános képletű (R)-konfigurációjú [R-(Z)]izomerek;
(le) általános képletű (R)-konfigurációjú [R-(E)jizomerek;
(lf) általános képletű (S)-konfigurácíójú [S-(Z)]-izomerek; és (lg) általános képletű (S)-konfigurációjú [S-(E)]izomerek.
Találmányunk az (I) általános képletű vegyületek
HU 205 902 B összes lehetséges izomerjei és ezek keverékei előállítására kiterjed.
Az (I) általános képletű vegyületek előnyös csoportját képezik azok a származékok, amelyekben Rj és R2 jelentése egymástól függetlenül kis szénatomszámú alkil- vagy adott esetben helyettesített fenilcsoport; R3 és R4 hidrogénatom; Rg jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; R5 és R7 jelentése hidrogénatom; R6 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport; *A jelentése *-(CH2)n-(X)m-(CH2)r- képletű csoport; n+r értéke
2- 6; m = 0; Hét jelentése a fent megadott; Y jelentése oxigén- vagy kénatom és s értéke 1.
Az (I) általános képletű vegyületek még előnyösebb csoportját képezik azok a származékok, amelyekben R, jelentése kis szénatomszámú alkil- vagy adott esetben helyettesített fenilcsoport; R2 jelentése adott esetben helyettesített fenilcsoport; R3 és R4 jelentése hidrogénatom; R8 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; *A jelentése *-(CH2)n-(X)m-(CH2)rképletű csoport; n+r = 3; m = 0; Hét jelentése adott esetben kis szénatomszámú alkil-helyettesítőt hordozó piridinilcsoport; R5 és R7 jelentése hidrogénatom; R6 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil- vagy ciklopropilcsoport; Y jelentése oxigénatom és s = 1.
Az (I) általános képletű vegyületek különösen előnyös csoportját képezik azok a származékok, amelyekben Rí jelentése butil-, pentil- vagy hexilcsoport vagy legfeljebb 2 halogén- és/vagy kis szénatomszámú alkoxi-helyettesítőt hordozó fenilcsoport; R3, R4, R5, R7, és Rg jelentése hidrogénatom és Hét jelentése 3-piridinil- vagy 2-metil-3-piridinil-csoport.
Az (I) általános képletű vegyületek különösen előnyös képviselői az alábbi származékok: [R-(E,E)]-5-(4-metoxi-fenil)-N-[ 1 -metil-4-(3-piridinil)-butil]-2,4-dekadiénamid; [R,S-(E,E)]-5-(4-metoxi-fenil)-N-[l-metil-4-(2-metil3- piridinil)-butil]-2,4-dekadiénamid;
(E)-5,5-bisz(3-metoxi-fenil)-N-[4-(3-piridinil)-butil]2,4-pentadíénamid;
(E)-5,5-bisz(3-fluor-fenil)-N-[4-(3-piridinil)-butil]-2,4pentadiénamid;
[R-(E,E)]-5-(4-metoxi-fenil)-N-[l-metil-4-(3-piridinil)-butil]-2,4-nonadiénamid; és [R-(E)]-N-[l-etil-4-(3-piridinil)-butil]-5,5-bisz(4-metoxi-fenil)-2,4-pentadiénamid.
Előnyösek továbbá az alábbi (I) általános képletű vegyületek:
[R-(E,E)]-5-(4-metoxi-fenil)-N-[l-metil-4-(4-metil-3piridinil)-butil]-2,4-dekadiénamid; [R-(E,E)]-5,5-bisz(4-metoxi-fenil)-N-[l-metil-4-(4metíl-3-piridíníI)-butil]-2,4-pentadiénamid; [R-(E,E)]-5-(4-metoxi-fenil)-N-[l-metil-4-(4-metil-3piridinil)-butil]-2,4-nonadiénamid; [R-(E,E)]-5-(4-metoxi-fenil)-N-{l-metil-4-[6-(l-metiletil)-3-piridinil]-butil }-2,4-undekadiénamid; [R-(E,E)]-5-(4-metoxi-fenil)-N-{ 1 -metil-4-[6-( 1 -inetiletil)-3-piridinil]-butil }-2,4-dekadiénamid; [R-(E)]-5,5:bisz(4-metoxi-fenil)-N-{l-metil-4-[6-(lmetil-etil)-3-piridinil]-butil }-2,4-pentadiénaniid;
[R-(E,E)]-5-(4-metoxi-fenil)-N-[l-metil-4-(5-metil-3piridinil)-butil]-5-(3-piridimil)-2,4-pentadiénamid;
[R-(E,E)]-5-(4-metoxi-fenil)-N-[l-metil-4-(5-metil-3piridinil)-butil]-2,4-dekadiénamid;
[R-(E,E)]-5-(4-metoxi-fenil)-N-[l-metil-4-(5-metil-3piridinil)-butil]-2,4-nonadiénamid;
(E,E)-5-(4-metoxi-fenil)-N-[4-(3-piridinil)-fenil]-2,4undekadiénamid;
(E,E)-5-(4-metoxi-fenil)-N-[4-(3-piridinil)-fenil]-2,4nonadiénamid;
(E,E)-5-(4-metoxi-fenil)-N-[4-(3-piridinil)-fenil]-2,4dekadiénamid;
(E)-5,5-bisz(3,4-dimetoxi-fenil)-2,4-dimetil-N-[4-(3piridinil)-butil]-2,4-pentadiénamÍd;
[R-(E,E)]-5-(4-metoxi-fenil)-3-metil-N-[l-metil-4-(3piridinil)-butiI]-2,4-dekadiénamid;
[R-(E,E)]-5-(4-metoxi-fenil)-4-metil-N-[l-metil-4-(3piridinil)-butil]-2,4-dekadiénamid;
(E)-5,5-bisz-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-metil-N-[4-(3-piridinil)-butil]-2,4-pentadiénamid;
[R-(E,E)]-5-(4-metoxi-fenil)-2,4-dimetil-N-[l-metil-4(3-piridinil)-butil]-2,4-undekadiénamid;
[R-(E,E)]-5-(4-metoxi-fenil)-4-metil-N-[i-metil-4-(3piridinil)-butil]-2,4-undekadiénamid;
(E)-5,5-bisz-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-metil-N-[4-(3-piridinil)-butil]-2,4-pentadiénamid;
[R-(E,E)]-5-(4-metoxi-fenil)-2,4-dimetil-N-[l-metil-4(3-piridinil)-butil]-2,4-dekadiénamid;
[R-(E,E)]-5-(3-metoxi-fenil)-4-metil-N-[l-metil-4-(3piridinil)-butil]-2,4-undekadiénamid;
[R-(E,E)]-5-(4-metoxi-feniI)-4-feníl-N-[l-metil-4-(3piridinil)-butil]-2,4-dekadiénamid;
[R-(E)]-5,5-bisz-(3,5-dimetoxi-fenil)-N-[l-metil-4-(3piridinil)-butil]-2,4-pentadiénamid;
[R-(E,E)]-5-(3,5-dimetoxi-fenil)-N-[l-metil-4-(3-piridinil)-butil]-2,4-nonadiénamid;
[R-(E,E)]-5-(3,5-dimetoxi-fenil)-N-[l-metÍl-4-(3-piridinil)-butiI]-2,4-dekadiénamid;
[R-(E)]-5,5-bisz-(2,3-dimetoxi-fenil)-N-[l-metil-4-(3piridiriil)-butil]-2,4-pentadiénamid;
[R-(E,E)]-5-(2,3-dimetoxi-feniI)-N-[l-metil-4-(3-piridinil)-butil]-2,4-undekadiénamid;
[R-(E)]-5,5-bisz(2,6-dimetoxi-fenil)-N-[l-metil-4-(3piridinil)-butil]-2,4-pentadiénamid;
[R-(E,E)]-5-(2,6-dimetoxi-fenil)-N-[l-metil-4-(3-piridinil)-butil]-2,4-nonadiénamid;
[R-(E,E)]-5-(2,6-dimetoxi-fenil)-N-[l-metil-4-(3-piridinil)-butil]-2,4-dekadiénamid;
[R-(E,E)]-5-(2,6-dimetoxi-fenil)-N-[l-metil-4-(3-piridinil)-butil]-2,4-undekadiénamid;
[R-(E)]-5,5-bisz(2,4-dimetoxi-fenil)-N-[l-metil-4-(3piridinil)-butil]-2,4-pentadiénámid;
[R-(E,E)]-5-(2,4-dimetoxi-fenil)-N-[l-metil-4-(3-piridinil)-butil]-2,4-nonadiénamid;
[R-(E,E)]-5-(2,4-dimetoxi-fenil)-N-[l-metil-4-(3-piridinil)-butil]-2,4-dekadiénamid;
[R-(E,E)]-5-(2.4-dimetoxi-feniI)-N-[ l-metil-4-(3-piridinil)-butil]-5-(2-tienil)-2,4-pentadiénamid;
[R-(E,E)]-5-(4-metoxi-fenil)-N-[l-metil-4-(3-tienil)butil]-2,4-dekadiénamid;
HU 205 902 B [R-(E,E)]-5,5-bisz(4-metoxi-fenil)-N-[l-metil-4-(3-tienil)-butil]-2,4-pentadiénamid;
[R-(E,E)]-5-(4-klór-fenil)-N-[l-metil-4-(3-tieniI)-butil]-2,4-undekadiénamid;
[R-(E,E)]-5,5-bisz(3-metoxi-fenil)-N-[l-metil-4-(3tienil)-butil]-2,4-pentadiénamid;
[R-(E,E)]-5-(3-kIór-fenil)-N-[l-metil-4-(3-pirtdinil)butil]-5-feniI-2,4-pentadiénamid;
[R-(E,E)]-5-(3-klór-fenil)-N-[l-metil-4-(3-piridinil)butil]-2,4-dekadiénamid;
[R-(E,E)]-5-(3-klőr-fenil)-N-[I-metil-4-(3-piridinil)butil]-5-fenil-2,4-pentadiénamid;
[R-(E,E)]-5-(4-kIór-fenil)-N-[l-metil-4-(3-piridinil)butil]-2,4-nonadíénamid;
[R-(E,E)]-5,5-bisz[4-(trifluor-metil)-fenil]-N-[l-metil4-(3-piridinil)-butil]-2,4-pentadiénamid;
[R-(E,E)]-5-[4-(trifluor-metil)-fenil]-N-[l-metil-4-(3piridinil)-butíl]-2,4-dekadiénamid;
[R-(E,E)]-5-(4-nitro-fenil)-N-[l-metil-4-(3-piridinil)butil]-2,4-undekadiénamid;
[R-(E,E)]-5-(4-nitro-fenil)-N-[l-metil-4-(3-piridinil)butil]-2,4-nonadiénamid;
[R-(E,E)]-5-[4-(l-metil-etil)-fenil]-N-[l-metil-4-(3-piridinil)-butil]-2,4-dekadiénamid;
[R-(E,E)]-5-[4-(l-metiI-etil)-fenil]-N-[l-metil-4-(3-piridin i I)-b úti 1] -2,4-nonad iénamid;
[R-(E,E)]-N-[l-etÍl-4-(3-piridiníl)-butil]-5-(4-metoxifenil)-2,4-nonadiénamid;
[R-(E,E)]-N-[l-etil-4-(3-piridinil)-butil]-5-(4-metoxifenil)-2,4-dekadiénamid;
[R-(E,E)]-N-[l-etil-4-(3-piridinil)-butil]-5-(4-metoxifenil)-2,4-undekadiénamid;
[S-(E,E)]-N-[l-etil-4-(3-piridinil)-butill-5-(4-metoxÍfenil)-2,4-dekadiénamid;
[R-(E,E)]-5-(4-metoxi-fenil)-N-[l-propil-4-(3-piridinil)-butil]-2,4-nonadiénamid;
[R-(E,E)]-5-(4-metoxí-fenil)-N-[l-propíl-4-(3-piridinil)-butil]-2,4-dekadiénamid;
[R-(E,E)]-5-(4-metoxi-fenil)-N-[l-propil-4-(3-pirídiníl)-butil]-5-fenil-2,4-pentadiénamid;
[R-(E,E)]-N-[l-ciklopropil-4-(3-piridinil)-butil]-5-(4metoxi-fenil)-2,4-dekadiénamid;
[R-(E,E)]-N-[l-ciklopropil-4-(3-piridiniI)-butil]-5-(4metoxi-fenil)-2,4-nonadíénamid;
[S-(E,E)]-N-[l-ciklopropil-4-(3-piridinil)-butil]-5-(4metoxi-fenil)-2,4-dekadiénamid;
[R,S-(E,E)]-5-(4-metoxi-fenil)-N-[l-(l-metil-etil)-4(3-piridinil)-butil]-2,4-undekadiénamid;
[R,S-(E,E)]-5-(4-metoxi-fenil)-N-[l-(l-metíl-etil)-4(3-piridinil)-butill-2,4-nonadiénamid;
[R-(E,E)]-5-(4-metoxi-feníl)-N-[l-metÍl-2-(3-pÍridinil)-etil]-2,4-nonadiénamid;
[R-(E,E)]-5-(4-metoxi-fenil)-N-[l-metil-2-(3-piridinil)-etil]-2,4-dekadiénamid;
[R-(E,E)l-5-(4-metoxi-fenil)-N-[l-rnetil-3-(3-piridiníl)-propil]-2,4-undekadiénamid;
[R-(E,E)]-5,5-bisz(4-metoxi-fenil)-N-[l-metil-3-(3-piridinil)-propil-2,4-pentadiénamid;
[R-(E,E)]-5-(4-metoxi-fenil)-N-[l-metil-5-(3-piridinil)-pentil]-2,4-dekadiénamid;
[R-(E,E)]-5-(4-metoxi-fenil)-N-[l-metiI-5-(3-piridinil)-pentil]-2,4-undekadíénamid;
[R-(E,E)]-5-(4-metoxi-fenil)-N-[I-metiI-6-(3-piridinil)-hexil]-2,4-undekadiénamíd;
[R-(E,E)] -5-(4-metoxi-fenil) -N-[l -metil-7-(3 -piridinil)-heptil]-2,4-dekadiénamid;
[R-(E,E)]-5-(4-metoxí-fenil)-N-[I-metil-6-(3-piridinil)-hexil]-2,4-nonadiénamíd;
[R-(E,E)]-5-(4-metoxi-fenil)-N-[l-metil-7-(3-piridiníl)-heptil]-2,4-undekadiénamid;
[R-(E,E)]-5-(4-metoxí-fenil)-N-[l-metil-8-(3-piridinil)-oktil]-2,4-dekadiénamid;
[R-(E,E)]-5-(4-metoxi-fenil)-N-[l-metil-8-(3-piridinil)-oktil]-2,4-nonadiénamid;
[R-(E,E)]-N-[l-metil-4-(3-pirídÍnil)-butil]-5-(3-piridinil)-2,4-undekadiénamíd;
[R-(2E,4Z)]-N-[I-metil-4-(3-piridínil)-butiI]-5-(3-piridin il)-2,4-dekad iénamid;
[R-(E,E)]-N-[l-metil-4-(3-piridinil)-butíl]-5-(3-piridinil)-2,4-undekadiénamid;
[R-(2E,4Z)]-N-[l-metil-4-(3-piridínil)-butil]-5-(3-piridinil)-2,4-dekadiénamid;
[R-(E,E)]-N-[l-metil-4-(3-piridinÍl)-butÍl]-5-(4-piridinil)-2,4-nonadiénamid;
[R-(2E,4Z)]-N-[l-metÍl-4-(3-piridinil)-butil]-5-(4-piridinil)-2,4-nonadiénamid;
[R-(E,E)]-N-[l-metil-4-(3-piridinil)-butíl]-5-(2-tienil)2.4- undekadiénamid;
[R-(2E,4Z)]-N-[l-metiL-4-(3-piridiniI)-butil]-5-(2-tienil)-2,4-undekadíénamid;
[R-(E,E)]-N-[L-metiL-4-(3-piridinil)-butil)-5-(3-tienil)2.4- nonadiénamid;
[R-(2E,4Z)]-N-[l-metil-4-(3-piridínil)-butil]-5-(3-tienil)-2,4-nonadiénamid;
(E,E)-5-(4-metoxi-fenil)-N-[4-(3-piridinil-oxi)-propil]2.4- dekadíénamid;
(E,E)-5-(4-metoxi-fenil)-N-[3-(3-píridinil-oxi)-propil]·
2.4- nonadiénamid;
(E,E)-5-(4-metoxi-fenil)-N-[3-(3-piridinil-oxi)-propil]·
2.4- undekadiénamid;
(E,E)-5-(4-metoxi-fenil)-N-[3-(3-piridinil-amino)-propíl]-2,4-undekadiénamid;
(E,E)-5-(4-metoxi-fenil)-N-[3-(3-piridÍnil-amino)-propil]-2,4-nonadiénamid;
(E,E)]-5-(4-metoxi-fenil)-N-[3-(3-piridiniI-amino)propil]-2,4-dekadiénamid;
(E,E)-5-(4-metoxi-fenil)-N-{3-[(3-piridinil)-tio]-propil}-2,4-nonadiénamid;
(E,E)-5-(4-metoxi-fenil)-N-{3-[(3-piridínil)-tio]-propil }-2,4-dekadiénamid;
(E,E)-5-(4-metoxi-fenil)-N-{3-[(3-piridiniI)-tio]-propil }-2,4-undekadiénamid;
(E,E)-N-[3-(3-piridinil-oxi)-propil]-5-(3-tienil)-2,4-de kad iénamid;
(E,E)-5-(4-metoxi-fenil)-N-[2-(3-piridinil-metoxi)etil]-2,4-undekadiénamid;
(E,E)-5-(4-inetoxi-fenil)-N-[2-(3-piridiníl-metoxi)-etiI
2.4- nonadiénamid;
(E,E)-5-(4-metoxi-fenil)-N-[2-(3-piridinil-metoxi)etil]-2,4-dekadiénamid;
HU 205 902 B (E,E)-5-(4-metoxi-fenil)-N-{2-[(3-piridinil-metil)-tio]etil}-2,4-undekadiénamid;
(E,E)-5-(4-metoxi-fenil)-N-{2-[(3-piridinil-metil)-tio]e ti 1 }-2,4-nonad iénam id;
(E,E)-5-(4-metoxi-fenil)-N-{2-[(3-piridinil-metil)-tio]etil }-dekadiénamid;
(E,E)-5-(4-metoxi-fenil)-N-{2-[(3-piridinil-metil)-amino]-etil}-2,4-dekadiénamid;
(E,E)-5-(4-metoxi-fenil)-5-(3-piridinil)-N-{2-[(3-piridinil-metil)-amino]-etil)-2,4-pentadiénamid;
(E,E)-5-(4-metoxi-fenil)-N-{2-[(3-piridinil-metil)-amino] -etil }-2,4-undekadiénamid;
(E,E)-5-(4-metoxÍ-fenil)-N-{2-[(3-piridinil-metii)-amino]-etil}-2,4-nonadiénamid;
(E,E)-5-(4-metoxi-fenil)-N-{2-[metil-(3-piridinil-metil)-amino]-etil}-2,4-undekadiénamid;
(E,E)-5-(4-metoxi-fenil)-N-{2-[metil-(3-piridinil-metil)-amino]-etil}-2,4-dekadiénamid;
(E,E)-5-(4-metoxi-fenil)-N-{2-[metil-(3-piridinil-metil)-amino]-etil}-2,4-nonadiénamid;
[R-(E,E)]-5-(4-metoxi-fenil)-9-metil-N-[l-metil-4-(3piridinil)-butil]-2,4,8-dekatriénamid;
[R-(E,E)]-8-metoxi-5(4-metoxi-fenil)-N-[l-metil-4-(3piridinil)-butil]-2,4-oktadiénamid;
[R-(E,E)]-7-etoxi-5-(4-metoxi-fenil)-N-[l-metil-4-(3piridinil)-butil]-2,4-heptadiénamid stb.
A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóikat oly módon állíthatjuk elő, hogy
a) valamely (II) általános képletű karbonsav reakcióképes származékát (mely képletben R), R2, R3, R4 és R8 jelentése a fent megadott) valamely (V) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk (mely képletben R5, R6, R7, ’A, Hét és s jelentése a fent megadott); vagy
b) valamely (II) általános képletű karbonsavat tri(kis szénatomszámú alkil)-vagy triaril-foszfin jelenlétében valamely (VII) általános képletű aziddal reagáltatunk (mely képletben R6, R7, ’A. Hét és s jelentése a fent megadott);
és kívánt esetben valamely, az (a) vagy (b) eljárás szerint előállított (I) általános képletű vegyületet egy vagy több alábbi átalakításnak vetünk alá: vagy
c) valamely, Y helyén oxigénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet foszfor-pentaszulfiddal történő reagáltatással a megfelelő, Y helyén kénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítunk; majd kívánt esetben egy bármely fenti módon kapott (1) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóvá alakítunk.
A találmányunk szerinti eljárás részleteit az alábbiakban az előnyös kiviteli alakok tárgyalása kapcsán ismertetjük.
Az I. reakciósémában Rb R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, *A, Hét és s jelentése a fent megadott és R9 jelentése hidrogénatom, halogénatom, kis szénatomszámú alkoxi-, kis szénatomszámú alkil-, trihalogén-(kis szénatomszámú alkil)- vagy nitrocsoport.
Az I. reakcióséma (a) lépése szerint valamely (II) általános képletű pentadiénsavat [amely az (E)- és (Z)izomereket és keverékeit is magában foglalja] kondenzálószer (előnyösen diciklohexilkarbodiimid) jelenlétében, inért oldószerben (pl. diklór-metánban, dietiléterben vagy dimetil-formamidban) -80 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten valamely (III) általános képletű fenollal reagáltatunk. A kapott (IV) általános képletű vegyületet szokásos módszerekkel (pl. kristályosítással, kromatográfiás úton stb.) izolálhatjuk.
A (b) lépés során a (IV) általános képletű „aktivált” észtert valamely (V) általános képletű aminnal [amely az (R)- és (S)-enantiomereket és racém keverékeiket magában foglalja] reagáltatunk. A reakciót inért oldószerben (előnyösen tetrahidrofuránban vagy dietil-éterben) -80 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. Előnyösen alkalmazhatunk R9 helyén nitrocsoportot tartalmazó (III) általános képletű fenolt. A kapott (Ih) általános képletű vegyületet szokásos módszerekkel (pl. kristályosítással, kromatográfiás úton stb.) izolálhatjuk.
A II. reakciósémában Rb R2, R3, R4, R5, Rg, R7, Rg, ’A, Hét és s jelentése a fent megadott és R,o jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport.
A II. reakcióséma (c) lépése szerint valamely (II) általános képletű pentadiénsavat [maely az (E)- és (Z)izomereket és keverékeiket magában foglalja] savhalogenid képzésére alkalmas szerrel (előnyösen oxalilkloriddal vagy tionil-kloriddal) reagáltatunk, inért oldószerben (előnyösen diklór-metánban vagy toluolban) -80 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten. A kapott (VI) általános képletű vegyületet az oldószer eltávolításával izolálhatjuk, majd az (e) lépésben valamely (V) általános képletű aminnal [ez az (R)- és (S)-enantiomereket és racém keverékeiket magában foglalja] reagáltatjuk. A reakciót tercier amin (előnyösen trietil-amin) jelenlétében, inért oldószerben (pl. diklór-metánban vagy toluolban) -80 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. A kapott (Ih) általános képletű vegyületet szokásos módszerekkel (pl. kristályosítással vagy kromatográfiás úton stb.) izolálhatjuk.
A (d) lépés során valamely (II) általános képletű pentadiénsavat [ez az (E)- és (Z)-izomereket és keverékeiket magában foglalja] klór-hangyasav-(kis szénatomszámú alkil)-észterrel reagáltatunk, tercier amin (előnyösen trietil-amin) jelenlétében, inért oldószerben (előnyösen dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban),-20 °C és 10 °C közötti hőmérsékleten. A kapott (VII) általános képletű vegyes anhidridet az (f) lépésben in situ reagáltatjuk az (V) általános képletű aminnal [ez az (R)- és (S)-enantíomereket és racém keverékeiket magában foglalja] kb. -20 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten. A kapott (Ih) általános képletű vegyületet szokásos módszerekkel (pl. kristályosítással vagy kromatográfiás úton stb.) izolálhatjuk.
A III. reakciósémában R,, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, ’A, Hét és s jelentése a fent megadott.
A III. reakcióséma (g) lépése szerint valamely (Π) általános képletű pentadiénsavat [ez az (E)- és (Z)-izomereket és keverékeiket magában foglalja] valamely
HU 205 902 B (VIII) általános képletű aziddal reagáltatunk tri-(kis szénatomszámú alkil)- vagy triaríl-foszfin jelenlétében, inért oldószerben (előnyösen toluolban) szobahőmérséklet és 100 °C közötti hőmérsékleten. A kapott (Ii) általános képletű célvegyületet szokásos módszerekkel (pl. kristályosítás, kromatográfia stb.) izolálhatjuk.
AIV. reakciósémában Rb R2, R3, R4, és Rg jelentése a fent megadott; R’4 jelentése hidrogénatom és Rlb Ri2, és R13 jelentése egymástól függetlenül kis szénatomszámú alkil- vagy arilcsoport.
A IV. reakcióséma (b) lépése szerint valamely (X) általános képletű foszfono-acetát-triésztert erős bázis (előnyösen nátrium-hidrid vagy nátrium-amid) segítségével, inért oldószerben (előnyösen dimetil-szulfoxidban, dimetíl-formamidban vagy tetrahidrofuránban) 0-80 °C-os hőmérsékleten karbanionná alakítunk és ezt in situ valamely (IX) általános képletű karbonilvegyülettel reagáltatunk. A kapott (XII) általános képletű vegyület izomerek keverékéből állhat és kívánt esetben szokásos módszerekkel (pl. kristályosítás, kromatográfia stb.) az izomerekre szétválaszhatjuk.
Az (i) lépésben valamely (IXa) általános képletű karboxaldehidet egy (XI) általános képletű (karbalkoxi-alkilidén)-triaril-foszforánnal reagáltatunk, megfelelő oldószerben, -20 °C és -50 °C közötti hőmérsékleten. Reakcióközegként aprotikus oldószereket (előnyösen diklór-metánt, szén-tetrakloridot vagy dimetilformamidot) alkalmazva, az újonnan kialakult kettős kötés tekintetében az (E)-ízomer javára > 10:1 arányú izomerkeverék keletkezik. Amennyiben reakcióközegként protikus oldószereket (előnyösen metanolt vagy etanolt) alkalmazunk, az izomerkeverék nagyobb mennyiségben tartalmaz (Z)-izomert (E : Z = kb. 3 : 2). A kapott (Xlla) általános képletű vegyületet kívánt esetben szokásos módszerekkel (pl. kristályosítás, kromatográfia) az (E)- és (Z)-izomerekre szétválaszthatjuk.
A (j) lépés során a (ΧΠ) vagy (Xlla) általános képletű pentadiénsav-észtert fölös mennyiségű alkálifémhidroxiddal oldószerelegyben (előnyösen metanol és víz vagy etanol és víz elegyében) reagáltatjuk, szobahőmérséklet és 85 °C közötti hőmérsékleten. A kapott (Π) vagy (Ha) általános képletű vegyületet szokásos módszerekkel (pl. kromatográfia stb.) izolálhatjuk.
Az V. reakciósémában Rb R2, R3, R4 és R5 jelentése a fent megadott.
Az V. reakcióséma (k) lépése során valamely (XIV) általános képletű acetonitrilt erős bázis [előnyösen nátrium-hidrid, nátrium-amid vagy lítium-diizopropilamid (LDA)] segítségével, inért oldószerben (előnyösen éterben vagy tetrahidrofuránban), -80 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten karbanionná alakítunk, amelyet in situ reagáltatunk egy (XIII) általános képletű karbonilvegyülettel. A kapott (XV) általános képletű vegyületet szokásos módszerekkel (pl. kromatográfia, kristályosítás stb.) izoláljuk.
Az (1) lépés során a (XV) általános képletű karbinolt valamely savval (előnyösen trifluor-ecetsavval, metánszulfonsavval vagy kénsavval) inért oldószer (előnyösen diklór-metán vagy kloroform) jelenlétében vagy anélkül, -10 °C és 45 °C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk vagy metánszulfonil-kloriddal kezeljük tercier amin (előnyösen trietil-amin) jelenlétében, inért oldószerben (előnyösen diklór-metánban) -80 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten. Amennyiben Rj és R2 eltérő jelentésű, a (XVI) általános képletű vegyület az (E)- és (Z)-izomerek keveréke lehet és kívánt esetben szokásos módszerekkel (pl. desztilláció, kristályosítás, kromatográfia stb.) az izomerekre szétválasztható.
Az (m) lépés során a (XVI) általános képletű vegyületet (XVII) általános képletű kis szénatomszámú alkilvagy aril-magnézium-halogeniddel reagáltatjuk, inért oldószerben (előnyösen dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban) -80 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten. A közbenső termékként keletkező Imin savas hidrolízise (előnyösen valamely sav vizes oldatával, különösen előnyösen vizes oxálsavval vagy kénsavval végzett hidrolízis) után a kapott (IX) általános képletű vegyületet szokásos módszerekkel (pl. desztilláció,kristályosítás, kromatográfia stb.) izolálhatjuk.
Az (n) lépés során a (XVI) általános képletű vegyületet redukálószerrel (előnyösen diizobutil-alumíniumhidriddel) kezeljük, ínért oldószerben (előnyösen toluolban), -80 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten. A közbenső termékként keletkező imint savas hidrolízisnek vetjük alá (vizes savoldattal, előnyösen vizes oxálsavval vagy kénsavval), majd a kapott (IXa) általános képletű vegyületet szokásos módszerekkel (pl. desztilláció, kromatográfia, kristályosítás stb.) izolálhatjuk.
A VI. reakciósémában Rb R2, R3 és R4 jelentése a fent megadott; R,4 jelentése kis szénatomszámú alkilvagy arilcsoport és R)5 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport.
A VI. reakcióséma (o) lépése során valamely (XVIII) áltlaános képletű lítium-enamino-foszfonátot (ezt a vegyületet valamely N-tercier butil-imin-karboxaldehid és dialkil-klór-foszfonát fölös mennyiségű lítiumdüzopropil-amíd jelenlétében végzett reakciójával in situ állítjuk elő) valamely (XIII) általános képletű karbonilvegyülettel reagáltatunk, inért oldószerben (előnyösen tetrahidrofuránban vagy dietil-éterben), -80 °C közötti hőmérsékleten.
A (p) lépésben a kapott (XIX) általános képletű imint hidrolizáljuk, általában előzetes izolálás nélkül. A hidrolízist vizes savoldattal (előnyösen vizes oxálsavval, sósavval vagy kénsavval) végezhetjük el. Amennyiben R[ és R2 eltérő jelentésű, a (IXa) általános képletű vegyület az (E)- és (Z)-izomerek keveréke alakjában képződhet és kívánt esetben szokásos módszerekkel (pl. kromatográfia, kristályosítás stb.) szétválasztható.
A VII. reakciósémában Het’-Z monociklikus 5vagy 6-tagú heteroaromás vagy biciklikus heteroaromás vegyület, amely egy vagy két nitrogén-, oxigénés/vagy kén-heteroatomot tartalmaz és adott esetben halogén-, kis szénatomszámú alkil- vagy aril-helyettesítőt hordozhat. Z jelentése jódatom, brómatom vagy perfluor-(kís szénatomszámú alkil)-szulfonát. Z a heteroaromás gyűrű olyan helyzetéhez kapcsolódik, hogy
HU 205 902 B az átmeneti fém-származék által katalizált aril/alkinil kapcsolási reakciókat aktiválja. A (XXI) általános képletű vegyület a Hét’ gyűrűhöz a Z kilépőcsoport helyzetében kapcsolódik. Het’jelentése pl. 3-piridinil-, 5pirimidinil-, 2-tienil-, 3-tienil-, 2-piridinil-, 6-metil-2piridinil-, 2-metil-3-piridinil-, 3-kinolinil-, 4-izokinolinil-csoport stb. lehet.
„t” értéke 0-4; A’ jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport; Q jelentése brómatom, klóratom, kis szénatomszámú alkil- vagy arilszulfonil-oxi-csoport és R5 és R6 jelentése a korábbiakban megadott.
A VH. reakcióséma (q) lépése során egy (XX) általános képletű vegyületet valamely (XXI) általános képletű acetilénszérmazékkal reagáltatunk, fölös mennyiségű savmegkötő szer (pl trietil-amin) és megfelelő palládiumkatalizátor [pl. bisz(trifenil-foszfin)palládium-diklorid] jelenlétében, adott esetben inért oldószerben (pl. diklórmetánban vagy dimetil-formamidban) szobahőmérséklet és 100 °C közötti hőmérsékleten; a reakció-hőmérséklet Z jelentésétől, az oldószertől és az adott heteroaromás gyűrűtől függ. A kapott (ΧΧΠ) általános képletű vegyületet szokásos módszerekkel (pl. desztilláció, kromatográfia stb.) izolálhatjuk vagy a szintézis következő lépésében közvetlenül felhasználhatjuk.
Az (r) lépés során a (XXII) általános képletű vegyületet inért oldószerben (pl. kis szénatomszámú aikanolban) megfelelő katalizátor (pl. szénre felvitt palládium, platina-oxid stb.), 1-5 atm. nyomáson, előnyösen szobahőmérsékleten hidrogénezzük, a redukció teljessé válásáig. A kapott (XXIII) általános képletű vegyületet szokásos módszerekkel (pl. desztilláció, kromatográfia stb.) izolálhatjuk. Az R6 helyén hidrogénatomtól eltérő szubsztituenst tartalmazó (XXIII) általános képletű vegyületet szokásos módszerekkel az enantiomerekre választhatjuk szét (pl. királis savak észtereivé történő átalakítása, kromatográfiás szétválasztás, majd hidrolízis útján).
A (t) lépésnél a (XXIII) általános képletű alkoholt valamely kis szénatomszámú alkil- vagy arilszulfonilhalogeniddel (pl. metánszulfonil-kloriddal vagy p-toluolszulfonil-kloriddal) reagáltatjuk, savmegkötő szer (pl. piridin vagy trietil-amin) jelenlétében. A kapott, Q helyén kis szénatomszámú alkil- vagy arilszulfoniloxi-csoportot tartalmazó (XXVI) általános képletű vegyület a kiindulási (XXIII) általános képletű alkohollal azonos konfigurációjú. Alternatív módszer szerint a (XXIII) általános képletű vegyületet alkoholoknak halogenidekké történő átalakítására alkalmas ágenssel (pl. tionil-kloriddal) reagáltatjuk, savmegkötő szer (pl. piridin) jelenlétében, míg a Q helyén klór- vagy brómatomot tartalmazó (XXVI) általános képletű vegyületté történő átalakulás teljessé válik. A kapott (XXVI) általános képletű vegyületet általában nem izoláljuk, hanem a következő lépésnél közvetlenül felhasználjuk.
A (w) lépésben a (XXVI) általános képletű vegyületet alkálifém-aziddal (pl. nátrium-aziddal) reagáltatjuk, poláros inért oldószer (pl. dimetil-formamid, N-metil-pirrolidinon, dimetil-szulfoxid stb.) jelenlétében, szobahőmérséklet és 100 °C közötti hőmérsékleten, az azidképződés teljessé válásáig. A kapott (Villa) általános képletű vegyületet szokásos módszerekkel (pl. kromatográfia stb.) izolálhatjuk. Az átalakulás során a (XXVI) általános képletű vegyületben a Q szubsztituenst hordozó szénatomos konfigurációja általában megfordul.
A (v) lépés során a (XXVI) általános képletű vegyületet ekvivalens amin-anionnal reagáltatva közbenső terméket képezünk, amelyet deprotonálással (Va) általános képletű aminná alakítunk. Eljárhatunk pl. oly módon, hogy a (XXVI) általános képletű vegyületet poláros aprotikus oldószerben (pl. dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban, N-metil-pirrolidinonban stb.) kb. 60 °C és kb. 120 °C közötti hőmérsékleten alkálifém-ftálimiddel reagáltatjuk a (XXVI) általános képletnek megfelelő, Q helyén ftálimidocsoportot tartalmazó közbenső termék keletkezésének teljessé válásáig. A kapott közbenső terméket szokásos módon (pl. hidrazinnal kis szénatomszámú alkanolban vagy metil-aminnal poláros aprotikus oldószerben pl. dimetil-formamidban történő kezeléssel) a megfelelő (Va) általános képletű vegyületté alakítjuk. Alternatív módszer szerint a (XXVI) általános képletű vegyületet primer aminból leszármaztatható kis szénatomszámú perfluor-alkil-szulfonamiddal [pl. N-(kis szénatomszámú alkil)-trifluor-metánszulfonamiddal) reagáltatjuk, poláros aprotikus oldószerben (pl. acetonban, dimetilformamidban, dimetil-szulfoxidban stb.), bázis (pl. alkálifém-hidroxidok vagy alkálifém-hidridek, mint pl. nátrium-hídrid) jelenlétében, szobahőmérséklet és 100 °C közötti hőmérsékleten. A kapott (Va) általános képletű vegyületet szokásos módszerekkel (pl. desztilláció, savaddíciós sók kristályosítása, kromatográfia stb.) izolálhatjuk. Királis (XXVI) általános képletű vegyületek esetében ennél az átalakulásnál a (XXVI) általános képletű vegyületben levő, a Q szubsztituenst hordozó szénatom konfigurációja általában megfordul.
Az (s) lépés során a (XXIII) általános képletű vegyületet (XXIV) általános képletű karbonilszármazékká oxidáljuk. A reakciót előnyösen krómalapü oxidálószerek (pl. piridínium-klór-kromát) segítségével végezhetjük el. Előnyösen járhatunk el K. Omura és D. Swem: Tetrahedron 34, 1651 (1978) módszerével, amelynek során valamely savhalogenid (pl. oxalil-klorid) kis fölöslegét inért halogénezett szénhidrogén oldószerben (pl, diklór-metánban) oldjuk, az oldatot-50 °C és -80 °C közötti reakció-hőmérsékletre hűtjük, fölös mennyiségű dimetil-szulfoxidot adunk hozzá, az elegyet 15-30 percen át keverjük, majd egy ekvivalens (XXIII) általános képletű alkoholt adunk hozzá, további 15-30 percen át keverjük, fölös menynyiségű trietil-amint adunk hozzá, miközben a hőmérsékletet -50 °C és -80 °C között tartjuk, majd a reakcióelegyet 30-60 perc alatt felmelegedni hagyjuk. Ezután a reakciót víz és fölös mennyiségű szerves bázis hozzáadásával leállíthatjuk és ily módon (XXIV) általános képletű karbonilszármazékot nyerünk.
Az (u) lépés során a (XXIV) általános képletű karbonil-vegyületet valamely (XXV) általános képletű aminnal reagáltatva Schiff-bázist képezünk, amelyet megfelelő readukálószerrel redukálva egy vagy két lépésben az (Va) általános képletű amint nyerjük, Eljár7 hatunk pl. oly módon, hogy a (XXIV) általános képletű vegyületet egy (XXV) általános képletű amin nagy fölöslegével és ekvivalens mennyiségű gyenge szerves savval (pl. ecetsavval) reagáltatjuk, redukálószer (pl. nátrium-ciano-bór-hidrid) jelenlétében, megfelelő oldószerben (előnyösen kis szénatomszámú alkanolban, mint pl. metanolban) szobahőmérsékleten. A reakciót a kiindulási anyag elfogyásáig folytatjuk. Eljárhatunk oly módon is, hogy a (XXV) általános képletű amint és a (XXIV) általános képletű karbonilvegyületet aromás oldószerben vízelválasztóval ellátott berendezésben a vízképződés teljessé válásáig hevítjük. A kapott Schíffbázist megfelelő katalizátor (előnyösen Raney-nikkel) jelenlétében, 1-5 atm. hidrogénnyomáson (Va) általános képletű vegyületté hidrogénezzük. Amenyiben R6 hidrogénatomtól eltérő jelentésű és R5 királis szubsztituens, a kapott (Va) általános képletű amin az egyik diasztereomerben a másik rovására feldúsult termék lehet. így pl., ha R5 jelentése királis benzilcsoport [pl. (R)-a-metil-benziI-csoport] és R6 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport (pl. metilcsoport), az (Va) általános képletű vegyület az egyik diasztereomerben feldúsult lehet. A királis benzilcsoportot eltávolítva (pl. szénre felvitt palládium jelenlétében végzett hidrogénezéssel) az egyik enantiomerben feldúsult, R5 helyén hidrogénatomot és R6 helyén kis szénatomszámú alkilcsoportot tartalmazó (Va) általános képletű amint kapjuk. Az (Va) általános képletű vegyületet szokásos módszerekkel (pl. extrakciót követő desztilláció, a savaddíciós sók kristályosítása, kromatográfía stb.) izolálhatjuk.
A VH. reakcióséma (x) lépése szerint a (Villa) általános képletű azidot oldószerben (előnyösen kis szénatomszámú alkanolban) oldjuk és 1-5 atm. hidrogénnyomáson nemesfém-katalizátor (pl. szénre felvitt palládium vagy platina-oxid) jelenlétében hidrogénezzük. A kapott (Va) általános képletű vegyületet szokásos módszerekkel (pl. desztilláció, a savaddíciós sók kristályosítása, kromatográfía stb.) izoláljuk. Az átalakulás során a (Villa) általános képletű vegyületben az azidocsoportot hordozó szénatom konfigurációja nem változik.
A VIH. reakciósémában Hét, A és R6 jelentése a fent megadott; R’7 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport; R16 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport és R17 kis szénatomszámú alkilvagy arilcsoportot képvisel.
A VIH. reakcióséma (y) lépése során a (XXIVa) általános képletű karbonilvegyületet valamely kis szénatomszámú alkilidén-tríaril-foszforánnal inért oldószerben (előnyösen tetrahidrofuránban, dimetílszulfoxídban vagy dietil-éterben) -80 °C és szobahőmérséklet közötti hőfokon reagáltatunk. A kapott (XXVII) általános képletű vegyületet szokásos módszerekkel (pl. desztilláció, kromatográfía stb.) izolálhatjuk.
A (z) lépésben valamely (XXVIII) általános képletű nitrilt egy (XXVII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk erős ásványi sav (előnyösen kénsav) és kevés víz jelenlétében. A kapott (XXIX) általános képletű vegyületet szokásos módszerekkel (pl. desztilláció, kristályosítás, kromatográfía stb.) izolálhatjuk.
Az (aa) lépés során a (XXIX) általános képletű vegyületet (Vb) általános képletű aminná hidrolizáljuk. R17 helyén 2-nítro-benzil-csoportot tartalmazó (XXIX) általános képletű vegyületek alkalmazása esetén előnyösen járhatunk el oly módon, hogy a nitro-benzilcsoportot katalitikusán (pl. szénre felvitt palládium jelenlétében), 1 atm. hidrogénnyomáson redukáljuk és a maradékot oldószer nélkül vagy oldószer jelenlétében (pl. ecetsavban) hevítjük. A kapott (Vb) általános képletű vegyületet szokásos módszerekkel (pl. desztilláció, savaddíciós sók kristályosítása, kromatográfía stb.) izolálhatjuk.
AIX. reakcióséma Hét, R6, Rt3, A’, Q és t jelentése a fent megadott; Rn jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport; Rl6 jelentése kis szénatomszámú alkil- vagy arilcsoport és W értéke 0-3.
A IX. reakcíóséma (bb) lépése során egy (XXX) általános képletű vegyületből - pl. lítium-diizopropilamidos kezeléssel - képezett dilítiumsót megfelelő oldószerben (pl. tetrahidrofuránban) egy (XXVIa) általános képletű vegyülettel történő reagáltatással Ru helyén hidrogénatomot tartalmazó (XXXIV) általános képletű vegyülethez jutunk. A kapott (XXXIV) általános képletű vegyületet szokásos módszerekkel (pl. kristályosítás, kromatográfía stb.) izolálhatjuk.
Az R6 helyén hidrogénatomtól eltérő csoportot és Rn helyén hidrogénatomot tartalmazó (XXXIV) általános képletű vegyületet optikailag tiszta királis aminokkal képezett sókká történő átalakítás útján enantiomerekre választhatjuk szét. Bázisként pl. cinkonint, brucint, α-metil-benzil-amint stb. alkalmazhatunk. A tiszta diasztereomer sókat megfelelő oldószerből (pl. kis szénatomszámú alkanolból) végzett frakcionált kristályosítással nyerhetjük. Az optikailag tiszta, Rn helyén hidrogénatomot tartalmazó királis (XXXIV) általános képletű savakat sóikból szokásos módszerekkel (pl. vizes-savas oldatból történő extrakcióval) nyerhetjük ki.
A (cc) lépésben egy (XXXI) általános képletű karboxaldehídet megfelelő oldószerben (pl. tetrahidrofuránban, diklÓF-metánban, metanolban vagy dimetilszulfoxidban) egy (XXXII) általános képletű (karboxialkilidén)-triaril-foszforánnal reagáltatunk. A kapott (XXXIII) általános képletű vegyületet szokásos módszerekkel (pl. kristályosítás, desztilláció, kromatográfia) izolálhatjuk,
A (dd) lépésben a (XXXIIÍ) általános képletű vegyületet megfelelő katalizátor (pl. szénre felvitt palládium vagy platina-oxid) jelenlétében megfelelő oldószerben (pl. kis szénatomszámú alkanolban) 1-5 atm. hídrogénnyomáson az elméleti mennyiségű hidrogén felvételéig hidrogénezzük. A megfelelő (XXXIV) általános képletű vegyületet kapjuk.
Az (ee) lépés során a (XXXIV) általános képletű vegyületet savaknak és észtereknek a megfelelő primer amídokká történő átalakítására ismert és szokásos módszerekkel (XXXV) általános képletű amiddá alakítjuk. Eljárhatunk pl. oly módon, hogy az Ru helyén
HU 205 902 B hidrogénatomot tartalmazó (XXXIV) általános képletű vegyületet tionil-kloriddal történő reagáltatással savkloriddá alakítjuk, majd fölös mennyiségű ammóniával végzett kezeléssel (XXXV) általános képletű amidhoz jutunk. Alternatív módszer szerint R(, helyén kis szénatomszámú alkilcsoportot tartalmazó (XXXIV) általános képletű vegyületet fölös mennyiségű ammóniával, adott esetben további oldószer (pl. kis szénatomszámú alkanol) jelenlétében, -33 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten kezeljük. A reakciót szükség esetén nyomásálló berendezésben hajthatjuk végre.
Az (ff) lépés során a (XXXV) általános képletű vegyületet redukálószerrel (pl. boránnal) tetrahidrofuránban szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, 4-24 órán át vagy a redukció teljessé válásáig (Ve) általános képletű vegyületté alakítjuk. A kapott (Ve) általános képletű vegyületet szokásos módszerekkel izolálhatjuk [pl. a reagens fölöslegének kis szénatomszámú alkanollal végzett megbontása, ásványi savval (pl. sósavval) történő kezelés, meglúgosítás, az oldószer eltávolítása és a termék megfelelő szerves oldószettel (pl. diklór-metánnal) végzett extrakciója, majd desztilláció, kromatográfia stb. végzett tisztítás útján.]
A (gg) eljárás során a megfelelő észter hidrolízisével készített, Rn helyén hidrogénatomot tartalmazó (XXXIV) általános képletű savat Cutrius-átrendeződéssel kis szénatomszámú alkanol jelenlétében (XXXVI) általános képletű vegyületté alakítjuk. Előnyösen járhatunk el oly módon, hogy az R,, helyén hidrogénatomot tartalmazó (XXXIV) általános képletű karbonsavat savmegkötő szer (pl. trietil-amin) és fölös mennyiségű kis szénatomszámú alkanol vagy fenol jelenlétében egy ekvivalens difenil-foszforil-aziddal reagáltatjuk. A kapott (XXXVI) általános képletű vegyületet szokásos módszerekkel (pl. kristályosítás, kromatográfia stb.) izolálhatjuk.
A (hh) lépés során a (XXXVI) általános képletű vegyületet fölös mennyiségű ásványi savval, vízben kezeljük, adott esetben további oldószer (pl. kis szénatomszámú alkanol) jelenlétében, szobahőmérséklet és 100 °C közötti hőmérsékleten. Más módszer szerint a (XXXVI) általános képletű vegyületet erős bázissal, vízben, adott esetben további oldószer (pl. kis szénatomszámú alkanol) jelenlétében 60-100 °C-os hőmérsékleten kezeljük. A kapott (Vd) általános képletű vegyületet szokásos módszerekkel (pl. kristályosítással, a savaddíciós sók kristályosításával, desztillációval, kromatográfiás úton) izolálhatjuk.
A X. reakciósémában Hét, A’, R’7 és R17 jelentése a fent megadott és R’6 kis szénatomszámú alkilcsoportot képvisel.
A X. reakcióséma (ii) lépése szerint egy (XXlIIa) általános képletű alkoholt ásványi sav (pl. kénsav) és víz jelenlétében, -20 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten (XXVIII) általános képletű nitrillel reagáltatunk. A kapott (XXIXa) általános képletű vegyületet szokásos módszerekkel (pl. kromatográfia, kristályosítás stb.) izolálhatjuk.
A X. reakcióséma (aa) lépése szerint - amely a VIII.
reakcióséma (aa) lépésével azonos - (Vd) általános képletű vegyületet nyerünk. A kapott (Vd) általános képletű vegyületet szokásos módszerekkel (pl. kromatográfia, a savaddíciós sók kristályosítása, desztilláció stb.) izolálhatjuk.
A XI. reakciósémában Hét, A, R5, R6 és R7 jelentése a fent megadott; R19 jelentése királis csoport, pl. elágazó láncú kis szénatomszámú alkilcsoport vagy egy vagy két hidroxil-, kis szénatomszámú alkoxi-, kis szénatomszámú alkilkarbonil-oxi-, perfluor-alkil- vagy arilcsoporttal helyettesített kis szénatomszámú alkilcsoport.
A XI. reakcióséma (jj) lépése szerint a racém keverék alakjában jelen levő (V) általános képletű vegyületet optikailag tiszta királis savak amidjává történő átalakítás útján, önmagukban ismert peptid-kapcsolási módszerekkel rezolválhatjuk az enantiomerekre. Eljárhatunk pl. oly módon, hogy az (V) általános képletű amint optikailag aktív királis savval [pl. (R)-mandulasavval] megfelelő kapcsoló ágens (pl. diciklohexilkarbodiimid) és adott esetben promotor (pl. 1-hidroxi-benzotriazol) jelenlétében, poláros aprotikus oldószerben (pl. dimetil-formamidban) reagáltatjuk. A kapott (XXXVIII) általános képletű amidot frakcionált kristályosítással, kromatográfiás úton stb. választhatjuk szét a tiszta diasztereomerekre.
A (kk) lépés során a tiszta enantiomer alakjában levő (V) általános képletű vegyületet a (XXXVIII) általános képletű tiszta diasztereomerből pl. vizes ásványi savval, 60-120 °C-on végzett hidrolízissel állíthatjuk elő.
A XII. reakciósémában R6, Rh, Ri8, t, w és Hét jelentése a fent megadott.
A XII. reakcióséma (11) lépése során a megfelelő észter hidrolízisével előállított, Rn. helyén hidrogénatomot tartalmazó (XXXIII) általános képletű karbonsavat savmegkötő szer (pl. trietil-amin) jelenlétében, fölös mennyiségű kis szénatomszámú alkanol vagy fenol jelenlétében egy ekvivalens difenil-foszforil-aziddal reagáltatunk. A kapott (XXXIX) általános képletű vegyületet szokásos módszerekkel (pl. desztilláció, kristályosítás, kromatográfia stb.) izolálhatjuk.
A XII. reakcióséma (mm) lépése során a (XXXIX) általános képletű vegyületet vízben, adott esetben további oldószer (pl. kis szénatomszámú alkanol) jelenlétében, szobahőmérséklet és 100 °C közötti hőmérsékleten fölös mennyiségű ásványi savval reagáltatjuk. A kapott (Vf) általános képletű vegyületet szokásos módszerekkel (pl. kromatográfia, desztilláció stb.) izolálhatjuk.
A XIII. reakciósémában Rb R2, R3, R4, R5, Rg, R7, R8, * A, és Hét és s jelentése a fent megadott.
A XIII. reakcióséma (nn) lépése szerint valamely (Ih) általános képletű karboxamidot foszfor-pentaszulfiddal megfelelő oldószerben (pl. diklór-metánban vagy tetrahidrofuránban), adott esetben savmegkötő szer (pl. trietil-amin) jelenlétében, szobahőmérséklet és oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten foszforpentaszulfiddal reagáltatunk. A kapott (Ij) általános
HU 205 902 Β képletű vegyületet szokásos módszerekkel (pl. kromatográfia, kristályosítás stb.) izolálhatjuk.
Az (I) általános képletű vegyületek szervetlen és szerves savakkal savaddíciós sókat képeznek. A sóképzéshez gyógyászatilag alkalmas szervetlen és szerves savak (pl. hidrogénhalogenidek, mint pl. sósav, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid stb.; más ásványi savak, pL kénsav, salétromsav, foszforsav, perklőrsav stb.; kis szénatomszámú alkil- és arilszulfonsavak, pl. etánszulfonsav, p-toluolszulfonsav, benzolszulfonsav stb.; más szerves savak, pl. borkősav, maleinsav, citromsav, szalicilsav, aszkorbinsav stb.) alkalmazhatók. A gyógyászati szempontból alkalmatlan savaddíciós sókat szokásos metatikus reakciók segítségével gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sókká alakíthatjuk, a gyógyászatilag alkalmatlan anionnak gyógyászatilag alkalmas anionra való lecserélése útján vagy oly módon, hogy a gyógyászatilag alkalmatlan savaddíciós sót semlegesítjük, majd a felszabadított bázist gyógyászatilag alkalmas savaddíciós só képzésére alkalmas ágenssel hozzuk reakcióba.
Az (I) általános képletű új vegyületek vérlemezke aktiváló faktor (PAF) antagonisták és ezért a vérlemezke aktiváló faktor fokozott működésével jellemezhető betegségek, keringési betegségek, tüdőbetegségek, immunológiai rendellenességek, gyulladásos betegségek, dermatológiai rendellenességek, sokkos állapotok és transzplantációs kilökődések kezelésére vagy megelőzésére alkalmazhatók.
Az (I) általános képletű vegyületek hatékonyságát az alábbi tesztekkel igazoljuk:
Megkötési teszt
a) A kísérlet leírása
A kötődési tesztet 2 rész Siliconol AR200 (Serva) és I rész Silicone Fluid A (Arthur H. Tomas) elegyéböl álló olajat (50 μΐ) tartalmazó 400 μΐ-es polietilén mikrocentrifuga csövekben (Beckman) végezzük el. A csövekbe puffért, standardot vagy analógokat töltünk (össztérfogat 150 μΐ). Ezután a csövekhez radioaktív jelzett 3H-PAF-ot adunk (50 μΐ). A reakciót 50 μΐ kutyavérlemezke (2.107 vérlemezke) hozzáadásával indítjuk meg. A csöveket sapkával lezárjuk, hatszor megfordítva összekeverjük és szobahőmérsékleten 10 percen át inkubáljuk. A vérlemezkéket az inkubációs keveréktől Beckman Microfuge B centrifugában végzett egyperces centrifugálással elválasztjuk. A mikrofugacsövek tetejét levágjuk, a vérlemezkéket a levágott csúcsokból 200 μΐ 50%-os metanollal (Burdick és Jackson) kimossuk. Ezután Aqnasolt (NEN, 10 ml) adunk hozzá és a minták radioaktivitását Techtran magnetofonhoz kapcsolt LS 8100 Beckmann-féle folyadékszcintillációs számlálóval határozzuk meg. Az adatokat belső computerrendszeren vezetjük át. Alternetív módon a radioaktivitást Iso-Data mikroproceszszorhoz kapcsolt Searle Mark III folyadékszcintillációs számlálóval határozzuk meg. Az eredményeket az I. táblázat tartalmazza.
b) A vérlemezkék előkészítése
Érzéstelenített vagy nem érzéstelenített kutyák vérét koagulációgátló szerként 3,8% nátrium-citrátot (l térfogatrész citrát, 9 térfogatrész vér) tartalmazó 50 ml-es műanyag centrifugacsövekben gyűjtjük össze. A vörösvérsejteket szobahőmérsékleten percenként 600 fordulat mellett (100-125 g) 15 percen át végzett centrifugálással távolítjuk el. A felülúszó vérlemezkékben dús plazma (PRP) aliquot részét sejtszámlálás céljaira félretesszük és a maradék részt 0,15 mólos citromsavval pH 6,5 értékre savanyítjuk. A vérlemezke pelletet szobahőmérsékleten percenkénti 2000 fordulat mellett (1000 g) végzett 10 perces centrifugálással nyerjük. A mosott vérlemezkéket oly módon készítjük, hogy a vérlemezke pelletet 1 millimól etiléndiamin-tetraecetsavat tartalmazó PBS-ben egyszer újraszuszpendáljuk, majd a vérlemezkéket 0,1%-os BSA-PBS-ben újraszuszpendáljuk. A mosott vérlemezkék aliquot részét megszámláljuk. A kötődési kísérlethez használt vérlmezkéket 2xl07 vérlemezke-kémcső /4xl08 vérlemezke/ ml] értékre hígítjuk. A vérlemezke-számlálást Royco Cell-Crit 921 berendezéssel végezzük el.
PAF által előidézett hörg-összehüzódási kísérlet
Hím tengerimalacokat (Hartley törzs, 400-500 g) uretánnal érzéstelenítünk (2 g/kg ip.). Minden állat légcsövét kanülezzük és a tengerimalacokat Harvard-féle kisrágcsáló lélegeztető készülék (3,0 ml-es lökettérfogat; 40 lélegzés percenként) segítségével lélegeztetjük. A tracheális nyomást a légcsőbe illesztett és Statham nyomástranszducerhez kapcsolt kanül segítségével jegyezzük fel.
A juguláris vénába a tesztvegyület beadagolása céljából kanült illesztünk. A spontán légzést a vérlemezke aktiváló faktor (PAF) intravénás befecskendezése előtt 2 perccel szukcinil-kolinnal (1,2 mg/kg, iv.) leállítjuk. Minthogy a propranolol a hörg-összehúzódási reakciókat elősegíti, az összes állatot öt perccel a kihívás előtt propranolollal előkezeljük (0,1 mg/kg iv.)
Az intravénás teszt során a tengerimalacoknak 0,1 mg/kg intravénás dózisban ötperces előkezelési időszakban propranololt adunk be. A tesztvegyületet a PAF-fal történő iv. kihívás előtt egyperces előkezeléssel adagoljuk. Az állaton a hörgösszehúzódást 1,0 pg/kg iv. PAF-dózissal idézzük elő és a tracheális nyomás változását mérjük.
Az orális teszt során a tesztvegyületet orálisan gyomorszondán keresztül kétórás előkezelési időszakban adagoljuk. A propanololt vagy szukcinil-kolint és a PAF-ot intravénásán adjuk be és a tracheális nyomás változását mérjük.
A tracheális nyomás változását oly módon határozzuk meg, hogy a PAF beadásával előidézett hörgösszehúzódás csúcsából levonjuk a szukcinil-kolin beadása után kapott állandó alapvonalat. Az átlagértéket minden kísérleti állatra kiszámítjuk és a kontrollállatok átlagértékével összehasonlítva megkapjuk a hörgösszehúzódás százalékos gátlását. A standard hibát az átlag standard hibájaként számítjuk.
PAF által előidézett vérlemezkeszám csökkenése
500-900 g testtömegű hím Hartley tengerimalacok standard tengerimalactápot és csapvizet ad libitum
HU 205 902 Β kapnak. PAF-ot etanolban szolubilizálunk és 2 millimólos törzsoldat formájában -70 °C-on tárolunk. A PAF törzsoldatot minden kísérletnél trisz-pufferben (pH 7,4) és 0,1% BSA-ban 1 pmól-ra hígítjuk.
a) Intravénás eljárás
Tengerimalacokat uretánnal (1,6 g/kg ip.) érzéstelenítünk. Vérvétel céljából a jobb karotid artériába katétert (PE50) illesztünk. Második katétert a juguláris vénába illesztünk, a tesztvegyületek beadagolása és a PAF kihívás előidézése céljából (75 ng/kg iv.). Kontroll vérmintát veszünk és a vérlemezkéket teljes vérlemezke-analizátor segítségével megszámláljuk. Ezután hozzáadjuk a PAF-t és a vérmintákat 15, 30 és 60 mpcel a PAF beadagolása után vesszük le a vérlemezkeszámláláshoz. 15 perc elteltével a tesztvegyületet kiválasztott koncentrációban dimetil-szulfoxidban szolubilizáljuk és 4-6 állatból álló csoport tagjainak iv. befecskendezzük. Minden állatcsoporthoz csak egy antagonista-koncentrációt alkalmazunk. A tesztvegyü let befecskendezése után 15 perccel vérmintákat veszünk - a PAF által végzett kihívás előtt és 15,30 illetve 60 másodperccel utána - és a vérlemezkeszámot meghatározzuk.
b) Orális eljárás
Az állatokat nátrium-pentobarbitállal érzéstelenítjük (35 mg/kg ip.) és a karotid artériát és a juguláris vénát a fentiekben leírt módon kanülezzük. A kanüleket a nyak alsó részén vezetjük ki és az állatokat felépülni hagyjuk. A sebészeti beavatkozás után legalább 18 órával tudatuknál levő kipihent tengerimalacokat használunk fel a kísérlethez. Az állatok kétszeri PAF „kihívással” (120 ng/kg iv.) idézünk elő hörgösszehúzódást; az első PAF-adagolás állandó PAF-reakció előidézésére, míg a második a PAF kihívásra való kontrollként szolgál. A PAF-fal való kihívás előtt és utána 15, 30 illetve 60 másodperccel vérmintákat veszünk és a vérlemezkéket megszámláljuk. A kontroll PAF kihívás után 30 perccel az állatoknak orálisan akáciagumit vagy tesztvegyületet adunk be. A PAF-al való kikihívás a tesztvegyület beadása után 1, 3, 5 és 24 órával történik.
Adatanalízis és statisztika
A százalékos változást (azaz a PAF-fal való kihívás előtti és utáni vérlemezkeszám-különbséget) az alábbi egyenlettel számítjuk ki:
%-os változás = #kontroll vérlemezke (0 idő) - legalacsonyabb vérlemezke# Paf -adagolás után kontroll vérlemezke (0 idő)
A százalékos aktivitást az alábbi egyenlettel számítjuk ki:
%-os aktivitás = %-os változás (kontroll) - százalékos változás(tesztvegyület) %-os változás (kontroll)
A PAF-kontroll átlagos értéke és a tesztvegyülettel kezelt állatok PAF átlagértéke közötti aktivitáskülönbség statisztikai szignifikanciáját a páros Student-féle t-teszt segítségével határozzuk meg.
Az (I) általános képletű vegyületek tromboxán szintáz (TXA2 Syu.) gátló hatással is rendelkeznek, amelyet az alábbi teszt segítségével igazolunk.
TXA2-szintézis gátlása
A tromboxán szintáz (TXA2-Syn) gátló aktivitást a l4C-tromboxán A2 (TXA2) átalakulás nyomon követésével mérjük; enzimforrásként humánvérlemezkékből nyert mikroszómás frakciókat alkalmazunk. A TXA2 a vizes inkubációs közegben gyorsan TXB2-vé bomlik. A TXA2-Syn. mennyiségét úgy állítjuk be, hogy a tesztnél alkalmazott körülmények között a PGH2-szubsztrátum kb. 80-90%-a alakuljon át a kontroll kémcsövekben termékké. A l4C-PGH2 előállítása céljából 14C-AA-t (50-60 mCi/millimól Rose Chem) birkaondóhólyag-mirigy-mikroszómákkal 37 °C-on másfél percen át inkubálunk, majd a 14C-PGH2-t dietil-éterrel extraháljuk, Sephadex LH20 vagy kovasav oszlopon tisztítjuk és acetonban -70 °C-on tároljuk.
Az inkubálást a következőképpen végezzük el:
megfelelő mennyiségű l4C-PGH2 hozzáadásával az inkubációs csövekben 10 μιτιόΐ végső szubsztrátumkoncentrációt (kb. 30 000 cpm) alakítunk ki, majd az acetont nitrogén alatt eltávolítjuk. A kémcsöveket jégfürdőbe helyezzük és keverés közben a lehető leggyorsabban egymás után az alábbi sorrendben 215 μΐ jéghideg foszfáttal pufferolt nátrium-kloridoldatot, 10 μΐ etanolt (kontroll) vagy etanolos tesztvegyiilet-oldatot és 25 μΐ mikroszómaszuszpenziót adunk hozzá. A kémcsöveket 22 °C-on 2 percen át inkubáljuk, majd a reakciót leállítjuk és a radioaktív termékeket és az átalakulatlan PGH2-t extraháljuk és vékonyréteg-kromatográfiásan megelemezzük. A termékekké átalakult 14C-PHG2 mennyiségét vékonyréteg-kromatográfiásan megelemezzük. A TXA2szintáz aktivitásának mértékeként a termékekké átalakult l4C-PG2H mennyisége szolgál. Az inhibitorokat kezdetben 100 μηιόΐ koncentrációban teszteljük. Az IC30 értékeket a tesztvegyület egymás utáni 10szeres hígításai lineáris regressziós analízisével számítjuk ki.
Az (I) általános képletű vegyületeknek a fenti tesztekben mutatott hatását az I. táblázatban foglaljuk össze.
HU 205 902 Β 2
I. táblázat
Tesztvegyület PAF-kotődés gátlása IC50 (nM) PAF által előidézett hörgősszehúzódás %-os gátlása PAF által előidézett vérlemezkeszám-csökkenés %-os gátlása
1 mg/kg ív. 50 mg/kg po. 3 mg/kg i.v. 30 mg/kg p.o.
(E)-5,5-difenil-N-[4-(3-piridinil)-butil]-2,4- pentadiénamid 55 35±15 12+1 14
(Z)-5,5-difenil-N-[4-(3-piridinil)-butil]-2,4- pentadiénamid 400
[R,S(E)]~5,5-difenil-N-[l-metil-4-(3-piridi- nil)-butiI]-2,4-pentadiénamid 100
(E)-5,5-difenil-2-metil-N-[4-(3-piridinil)-bu- til]-2,4-pentadiénamid 100
(E)-5,5-bisz(3-fluor-feniI)-N-[4-(3-piridinil)- butil]-2,4-pentadiénamid 20 72+16 37±ll 61 58
[R,S-(E)]-5,5-bisz-(3-fluor-fenil)-N-[l-metil- 4-(3-piridinil)-butíl]-2,4-pentadíénamid 30
[R-(E)]-5,5-bisz-(3-fluor-fenil)-N-[l-metil-4- (3-piridinil)-butil]-2,4-pentadiénamid 170 73±6 9l±5 17
[S-(E)]-5,5-bisz-(3-fluor-fenil)-N-[l-metil-4- (3-piridiml)-btitil]-2,4-pentadiénamid 250 34±7 46±8 19
(E)-5,5-bisz-(3-fluor-fenil)-N-[l,l-dimetil-4- (3-piridinil)-butiI]-2,4-pentadiénamid 11+10
(E)-5,5-bísz-(4-fluor-fenil)-N-[4-(3-piridinil)- butil]-2,4-pentadiénamid 40 91+3 97±1 18
[R-(E)]-5,5-bisz-(4-fluor-fenil)-N-[l-metil-4- (3-piridinil)-butil]-2,4-pentadténamid 250 70+90 53±11 11
[S-(E)]-5,5-bisz-(4-fIuor-feniI)-N-[ 1 -metiI-4(3-piridiiuI)-butil]-2,4-pentadiénamid 275 44+10
(E)-5,5-bisz-(4-fluor-feniI)-N-[l,l-dimetil-4- (3-piridiniI)-butil]-2,4-pentadiénamid 20+14
(E)-5,5-bisz-(3-metoxi-fenil)-N-[4-(3-piridi- nil)-butil]-2,4-pentadiénamid 2 69±7 31+11 75 48
(Z)-5,5-bisz-(3-metoxi-fenil)-N-[4-(3-piridí- nil)-butíI]-2,4-pentadiénamid
(E)-5,5-bisz-(3-metoxi-fenil)-N-[6-(3-piridi- nil)-hexil]-2,4-pentadiénamid 450
[R,S-(E)]-5,5-bisz-(3-metoxi-fenil)-N-[l-me- til-4-(3-piridinil)-butiI]-2,4-pentadiénamid 20
[R-(E)]-5,5-bisz-(3-metoxi-feniI)-N-[l-metil- 4-(3-piridinil)-butil]-2,4-pentadiénamid 35 87±4 87+8 31
[S-(E)]-5,5-bisz-(3-metoxi-fenil)-N-[l-metil- 4-(3-piridimI)-butil]-2,4-pentadiénamid 300 36±4 10+5 10
(E)-5,5-bisz-(3-metoxi-fenil)-N-[l,l-dimetil- 4-(3-piridinil)-butil]-2,4-pentadiénamid 22+10
(E)-5,5-bisz-(4-metoxi-feniI)-N-[4-(3-piridi- nil)-butil]-2,4-pentadiénamid 25 92+3 82±12 40 45
[R,S-(E)]-5,5-bisz-(4-metoxi-feniI)-N-[l-me- tíI-4-(3-piridinil)-butil]-2,4-pentadiénamid
[R-(E)]-5,5-bisz-(4-metoxi-feniI)-N-[l-metil- 4-(3-piridinil)-butil]-2,4-pentadiénamid 65 87+4 97±2 85 81
[S-(E)]-5,5-bisz-(4-metoxi-fenil)-N-[l-metil- 4-(3-piridinil)-butil]-2,4-pentadiénamid 200 42+13 90±6 42
HU 205 902 Β
Tesztvegyiilet PAF-kötŐdés gátlása ICjo (nM) PAF által előidézett hörgösszehúzódás %-os gátlása PAF által előidézett vérlemezkeszám-csökkenés %-os gátlása
1 mg/kg ív. 50 mg/kg po. 3 mg/kg i.v. 30 mg/kg p.o.
(E)-5,5-bisz-(4-metoxi-fenil)-N-[l,l-dimetil- 4-(3-piridinii)-butil]-2,4-pentadiénamid 54+9
(E)-5,5-bisz-(3,4-dimetoxi-fenil)-N-[4-(3-pi- ridinil)-butil]-2,4-pentadiénamid 55 78±6 71+2
[R-(E)]-5,5-bisz-(3,4-dimetoxi-fenil)-N-[l- metil-4-(3-piridinil)-biitil]-2,4-pentadiénamid 50 99±1 66±19
(E)-5,5-bisz-(3-klór-fenil)-N-[4-(3-piridinil)- butil]-2,4-pentadiénamid 25 76+14 35±7 21
(E)-5,5-bisz-(4-klór-fenil)-N-[4-(3-piridinil)- butil]-2,4-pentadiénamid 60 95±2 63±10 0
(E)-5,5-bisz-[2-(trifluor-metil)-fenil)-N-[4-(3- piridinil)-butil]-2,4-pentadiénamid 80 6±10 - 0
(E)-5,5-bisz-[3-(trifluor-metil)-fenil)-N-[4-(3- piridinil)-butil]-2,4-pentadiénamid 150 inaktív - 83
(E)-5,5-bisz-(3-nitro-fenil)-N-[4-(3-piridinil)- butil]-2,4-pentadiénamid 115 18±2
(E,E)-5,5-bisz-(3-metoxi-fenil)-5-feniI-N-[4- (3-piridinil)-butil]-2,4-pentadiénamid 20 13±18 40
(2E,4Z)-5-(3-metoxi-fenil)-5-fenil-N-[4-(3- piridinil)-butil]-2,4-pentadiénamid 35 10+10 inaktív
(2E,4Z)-5-(3-fluor-fenil)-5-(3-metoxi-fenil)- N-[4-(3-piridinil)-butil]-2,4-pentadiénamid 40 90±5 1±8 67 (1 perc)
(E,E)-5-(3-fIuor-fenil)-5-(3-metoxi-fenil)-N- [4-(3-piridinil)-butil]-2,4-pentadiénamid 25 88±4 25±14 inktív
(E)-5,5-bisz-[l,r-(bifenil)-4-il]-N-[4-(3-piri- dinil)-butil]-2,4-pentadiénamid
(E)-5,5-bisz-(4-metoxi-fenil)-N-[5-(2-piridi- nil)-pentil]-2,4-pentadiénamid 1000 27+6
(E)-5,5-bisz-(4-metoxi-fenil)-N-[3-(4-piridi- nil)-propil]-2,4-pentadiénamid 100 8±12
(E)-5,5-bisz-(4-metoxi-fenil)-N-[4-(3-piridi- nil)-metil-etoxi]-2,4-pentadiénamid 25 48±7
(E)-5,5-bísz-(4-metoxi-fenil)-N-[3-(3-piridi- nil)-oxi-propil]-2,4-pentadiénamid 300
(E)-N-[4-(3-izokinolinil)-butiI]-5,5-bisz-(4- metoxi-fenil)-2,4-pentadiénamid >1000
(E)-N-[3-(8-izokinoIiniI)-propiI]-5,5-bisz(4- metoxi-fenil)-2,4-pentadiénamid >1000
(E)-N-(5-Ízokinolinil)-5,5-bisz-(4-metoxi-fe- nil)-2,4-pentadiénamid 600
(E)-5,5-bisz-(4-metoxi-fenil)-N-[4-(3-piridi- nil)-fenil]-2,4-pentadiénamid 10 97±1 84±8
(E)-5,5-bisz-(4-metoxi-fenil)-N-[4-(3-piridi- nil)-metil]-fenil-2,4-pentadiénamid 250 3±7
[R,S-(E)]-5,5-bisz-(4-metoxi-fenil)-N-[l-me- til-4-(6-metil-3-piridinil)-butil]-2,4- pentadiénamid 700
[R,S-(E)]-5,5-bisz-(4-metoxi-fenil)-N-[ I -me- til-4-(2-metil-3-piridinil)-butil]-2,4- pentadiénamid 30 47±10
HU 205 902 Β
Tesztvegyület PAF-kötődés gátlása IC50 (nM) PAF által előidézett hörgösszehúzódás %-os gátlása PAF által előidézett vérlemezkeszám-csőkkenés %-os gátlása
1 mg/kg iv. 50 mg/kg po. 3 mg/kg i.v. 30 mg/kg p.o.
[R,S-(E)]-5,5-bisz-(4-metoxí-fenil)-N-[l-me- til-4-(5-etil-3-piridinil)-butil]-2,4-pentadién- amid 900
[R,S-(E)]-N-[l-etil-4-(3-piridinil)-butil]-5,5- bisz(4-metoxi-fenil)-2,4-pentadiénamid 90 86+8 99+1
[R-(E)]-N-[l-etil-4-(3-piridinil)-butil]-5,5- bisz(4-metoxi-fenil)-2,4-pentadiénamid 120 99±0,4 99+1 85±12 (8 óra)
[S-(E)l-N-[l-etíl-4-(3-piridinil)-butil]-5,5- bisz(4-metoxi’fenil)-2,4-pentadiénamid 400 44+8
[R,S-(E)]-5,5-bisz(4-metoxi-fenil)-N-[l-pro- pil-4-(3-piridínil)-butil]-2,4-pentadiénamid >1000 24+13
[R,S-(E)]-5,5-bisz(4-metoxi-fenil)-N-[l-(l- metil-etil)-3-piridinil-butil]-2,4-pentadiéna- mid 800 87±7 57+19
[R,S-(E)]-N-[l-butil-4-(3-piridinil)-butil]-5,6- bisz(4-metoxi-fenil)-2,4-pentadiénamid >1000 42+7
[R,S-(E)]-N-[l-ciklopropiI-4-(3-piridiníl)-bu- til]-5,5-bisz(4-metoxi-fenil)-2,4-pentadién- amid 60 98±1 99±0,3
[R,S-(E)]-N-[l-ciklopentil-4-(3-piridinil)-bu- til]-5,5-bisz(4-metoxi-feniI)-2,4-pentadién- amid >1000 19±14
[R,S-(E)]-N-[l-ciklohexil]-4-(3-piridinil)-bu- til]-5,5-bisz(4-metoxi-fenil)-2,4-pentadién- amid >1000 11+15
[R,S-(E)]-N-[l-(4-brőm-fenil)-4-(3-piridinil)- butil]-5,5-bisz(4-metoxi-feniI)-2,4-pentadié- namid >1000 6+13
(E)-5,5-bisz(4-metoxi-fenil)’N-{l-[3-(3-piri- dinil)-propil]-4-(3-piridinil)-butil}-2,4-penta- diénamid 500 50+15
(E)-5,5-bisz(2-metoxi-fenil)-N-[4-(3-piridi- nil)-butil]-2,4-pentadiénamid 40 40+2
(E)-5,5-bisz(4-metiI-fenil)-N-[4-(3-piridiníl)- butil]-2,4-pentadiénamid 60 95±1 67±I5 ll±6(8óra)
[R-(E)]-5,5-bisz(4-metil-feniI)-N-[4-(3-piridi- nil)-butil]-2,4-pentadiénamid 250 97±3 91+7 14+16 (8 óra)
[R-(E,E)]-5-(4-metoxi-feniI)-N-[I-metil-4-(3- piridinil)-butil]-5-fenil-2,4-pentadiénamid 89±4 95±1
[R-(2E,4Z)]-5-(4-metoxi-fenil)-N-[l-metil-4- (3-piridiml)-butil]-5-fenil-2,4-pentadiénamid 74+11 0+2
(E,E)-5-(2-metoxi-fenil)-5-(4-metoxi-feniI)- N-[4-(3-piridinil)-butil]-2,4-pentadiénamid 45 80±5 21+7
(2E,4Z)-5-(2-metoxi-fenil)-5-(4-metoxi-fe- nil)-N-[4-(3-piridinil)-butiI]-2,4-pentadíéna- mid 55 36±6
(E,E)-5-(4-metoxi-fenil)-5-(3-piridinii)-N-[4- (3-piridinil)'butil]-2,4-pentadiénamid 25 97±0,6 85+8
2E,4Z)-5-(4-metoxi-fenil)-5-(3-piridinil)-N- [4-(3-piridinil)-butil]-2,4-pentadiénamid 50 78+10 39+8
HU 205 902 B
Tesztvegyület PAF-kötődés gátlása IC50 (nM) PAF által előidézett hörgösszehúzódás %-os gátlása PAF által előidézett vérlemezkeszám-csökkenés %-os gátlása
1 mg/kg iv. 50 mg/kg po. 3 mg/kg i.v. 30 mg/kg p.o.
[R-(2E,4Z)]-5-(4-metoxi-feniI)-N-[l-metil-4- (3-piridinil)-butil]-5-(2-tienil)-2,4-pentadién- amid 16 97±! 96±2 27+6 (6 óra)
[R-(E,E)]-5-ciklopropil-5-(4-metoxi-fenil)-N- [l-metil-4-(3-piridinil)-butil]-2,4-pentadién- amid 50 35±5
[R-(2E,4Z)]-5-ciklopropil-5-(4-metoxi-fenil)N-[ 1 -me ti 1-4-(3-pirid in i 1 )-buti 1]-2,4pentadiénamid 70 85+4 63+19
[R-(E,E)]-5-cikiohexiI-5-(4-metoxi-fenil)-N- [l-metil-4-(3-piridinil)-butil]-2,4-pentadién- amid 20 73±17 97+1 12±1O (6 óra)
[R-(2E,4Z)]-5-ciklohexil-5-(4-metoxi-fenil)- N-[l-metiI-4-(3-piridinil)-butil]-2,4- pentadiénamid I8±12
[R-(E,E)]-5-(4-metoxi-feníl)-N-[l-metil-4-(3- piridinil)-butil]-2,4-pentadiénamid 30 17±13
[R-(E,E)]-5-(4-metoxi-fenil)-N-[l-metil-4-(3- piridinil)-butil]-2,4-hexadiénamid 25 42±16
[R-(E,E)]-5-(4-metoxi-fenil)-N-[l-metil-4-(3- piridinil)-butil]-2,4-heptadiénamid 30 72±13 84±2
[R-(E,E)]-5-(4-metoxi-fenil)-6-metil-N-[l- metil-4-(3-piridinil)-butil]-2,4-pentadiénamid 30 38±11
[R-(2E,4Z)]-5-(4-metoxi-fenil)-6-metil-N-[l- metil-4-(3-piridinil)-butil]-2,4-heptadiénamid 40 89+3 71+14
[R-(E,E)]-5-(4-metoxi-fenil)-N-Ll-metil-4-(3- piridinil)-butil]-2,4-oktadiénamid 50 86±7 9±13
[R-(E,E)]-5-(4-metoxi-fenil)-N-[l-metil-4-(3- piridinil)-butil]-2,4-nonadiénamid 14 99±1 98±!
[R,S-(E,E)]-5-(4-metoxi-fenil)-N-[l-metil-4- (3-piridinil)-butiI]-2,4-nonadiénamid
[R-(E,E)]-5-(3-metoxi-fenil)-N-[l-metil-4-(3- piridinil)-butil]-2,4-nonadiénamid 15 91±5
[R-(2E,4Z)]-5-(3-metoxi-fenil)-N-[l-metil-4- (3-piridinil)-butil]-2,4-nonadiénamid
(E,E)-5-(4-metoxi-fenil)-N-[4-(3-piridinil)- butil]-2,4-dekadiénamid 15 99±1 26±2
(2E,4Z)-5-(4-metoxi-fenil)-N-[4-(3-piridinil)buti 1 ] -2,4-de kad iénam id 40 68+11
[R-(E,E)]-5-(4-metoxi-fenil)-N-[l-metil-4-(3- piridinil)-butil]-2,4-dekadiénamid 40 99±1 100±0,5 71+14 (8 óra)
[S-(E,E)]-5-(4-metoxi-fenil)-N-[l-metil-4-(3- piridinil)-butil]-2,4-dekadiénamid 120 46±16 25±13
[R-(2E,4Z)]-5-(4-metoxi-fenil)-N-[l-metil-4- (3-piridinil)-butil]-2,4-dekadiénamid 57+12
[R-(E,E)]-5-(3-fIuor-fenil)-N-[ I -metil-4-(3piridinil)-butil]-2,4-dekadiénamid 30 93±0,9
[R-(2E,4Z)]-5-(3-fluor-fenil)-N-[l-metil-4-(3- piridinil)-butil]-2,4-pentadiénamid 105 93±i
[R-(E,E)]-5-(4-fluor-tenil)-N-[l-metil-4-(3- piridinil)-butil]-2,4-dekadiénamid 40 95±1
HU 205 902 Β
Tesztvegyülei PAF-kötődés gátlása ICjq (nM) PAF által előidézett hörgösszehúződás %-os gátlása PAF állal előidézett vérlemezkeszám-csökkenés %-os gátlása
1 mg/kg ív. 50 mg/kg po. 3 mg/kg i.v. 30 mg/kg p.o.
[R-(E,E)]-5-(3,4-dimetoxi-fenil)-N-[ 1 -metil4-(3-piridinil)-butil]-2,4-dekadiénamid 6 99±0,4
[R,S-(E,E)]-5-(4-metoxi-fenil)-N-[l-metil-4- (2-metil-3-piridinil)-butil]-2,4-dekadiénamid 5 77±5
[R,S-(E,E)]-5-(4-metoxi-fenil)-N-[(Z)l-metil- 4-(3-piridinil)-3-butenil]-2,4-dekadiénamid
[R-(E,E)]-5-(4-metoxi-feni 1)-N- [ 1 -metil-4-(3piridinil)-butil]-2,4-undekadiénamid 9 100+1 96±1
[R-(E,E)]-5-(4-metoxi-fenil)-N-[l-metil-4-(3- piridmil)-butil]-2,4-tridekadiénamid 5 98±1 84±8
[R-(E,E)]-5-(4-metoxi-fenil)-N-[l-metil-4-(3- piridinil)-butil]-2,4-heptadekadiénamid 45 28±
[R-(E)]-N-[l-metil-4-(3-piridinil)-butil]-5- pentiI-2,4-dekadiénamid 100 78±7 4±4
Az (I) általános képletű vegyűleteket és gyógyászatilag alkalmas sóikat önmagukban ismert módszerekkel alkalmazhatjuk. Az (I) általános képletű hatóanyagokat önmagukban vagy más, gyógyászatilag hatásos vegyűletekkel (pl. antihisztaminok, közvetítő anyagokat felszabadító inhibitorok, metil-xantinok, betaagonisták vagy asztmaellenes hatású sztreroidok, mint pl. prednizon vagy prednizolon) együtt orálisan, paranterálisan, rektálisan vagy belélegeztetés útján (pl. aeroszol, mikorfinomságúra őrölt por vagy finom köddé alakított oldat) alkalmazhatjuk. Az orális adagolás céljaira pl. tablettákat vagy kapszulákat (pl. talkum, keményítő, tejcukor vagy más inért ingrediensek, azaz gyógyászatilag alkalmas hordozók felhasználásával) vagy vizes oldatokat, szuszpenziókat, elixíreket vagy vizes alkoholos oldatokat (pl. cukor vagy más édesítőszerek, ízesítőanyagok, színezőanyagok, sűrítőanyagok, vagy más szokásos gyógyászati excipiensek felhasználásával) állíthatunk elő. A parenterális adagolásra szolgáló készítmények oldatok vagy szuszpenziók (pl. vizes vagy mogyoróolajos oldatok vagy szuszpenziók) lehetnek, amelyek szokásos excipienseket és hordozóanyagokat tartalmazhatnak. Az aeroszolok oly módon állíthatók elő, hogy a hatóanyagot gyógyászatilag alkalmas oldószerben (pl. etanolban vagy egymással elegyedő oldószerek kombinációjában) oldjuk és gyógyászatilag alkalmas kilövellő anyagot adunk hozzá. Az aeroszol készítményeket a nyomás alatt álló készítmény kibocsátására alkalmas aeroszol szeleppel ellátott nyomásálló tartályba töltjük. Előnyösen alkalmazhatunk az aeroszol készítmény előre meghatározott hatásos dózisának kibocsátására képes, beosztással ellátott szelepeket.
Az (I) általános képletű vegyület vagy sója dózisa és az adagolás gyakorisága a hatóanyag aktivitásától, az adagolás módjától és a kezelt egyén állapotának súlyosságától függ. Az (I) általános képletű vegyület vagy sója orális dózisa általában kb. 25-1000 mg/nap, előnyösen kb. 25-250/ mg/nap és egyszerre vagy több részletben adható be.
Az (I) általános képletű vegyületek geometriai izomerjeit szokásos módszerekkel (pl. kromatográfiás úton, kristályosítással stb.) választhatjuk szét. Megjegyezzük azonban, hogy a legtöbb esetben a szétválasztást az (I) általános képletű vegyületek szintézisének korábbi szakaszában végezzük el.
Ezenkívül az R6 és R7 helyén különböző helyettesítőket hordozó (I) általános képletű vegyületek aszimmetriacentrumot tartalmaznak és általában racém keverékek alakjában képződnek. A racemátok optikailag aktív izomerekre való rezolválását ismert módszerekkel hajthatjuk végre. Bizonyos racém keverékek eutektikum alakjában válnak ki és szétválaszthatok. Előnyösen azonban kémiai rezolválást alkalmazhatunk, amelynek során az (I) általános képletű vegyület racém keverékét optikailag aktív rezolválószerrel (pl. valamely optikailag aktív bázissal, mint pl. d-(+)-a-metilbenzil-aminnal kezeljük; a bázis a karboxilcsoporttal reakcióba lép. A képződő díasztereomereket szelektív kristályosítással szétválasztjuk, majd a megfelelő optikai izomerré alakítjuk.
Találmányunk az (I) általános képletű vegyületek racém és optikalag aktív izomerjeinek (enantiomerjeinek) előállítására és azokat tartalmazó gyógyászati kompozíciók készítésére egyaránt kiterjed.
Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.
/. Az (I) általános képletű vegyületek előállítása
1. példa
6,00 g 5,5-difenil-2,4-pentadiénsav és 3,7 ml trietilamin 40 ml vízmentes tetrahidrofuránnal képzettoldatához 0 °C-on keverés közben 2,37 ml klór-hangyasavetil-észter 15 ml tetrahidrofuránnal képzett oldatát csepegtetjük és a reakció-hőmérsékletet 0 °C-on tartjuk. Az adagolás befejezése után az elegyet 0 °C-on 15 perlő
HU 205 902 B cen át keverjük, majd 3,78 g 3-piridin-bután-amin és 20 ml tetrahidrofurán oldatát csepegtetjük hozzá, miközben a hőmérsékletet 0 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet 0 °C-on egy órán át, majd szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük. A kiváló trietil-amin-hidrokloridot kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 80 ml 1 n sósav és 80 ml éter között megosztjuk. Az éteres extraktumot elöntjük, a vizes réteget 30 ml 4n nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és négyszer 100 ml éterrel extraháljuk. A szerves extraktumokat kálium-karbonát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott nyers amidot HPLC úton tisztítjuk (25 : 75 :2 arányú hexán/etil-acetát/trietil-amin elegy). Olaj alakjában 3,55 g (E)-5,5-difenil-N-[4-(3-piridinil)-butil]2,4-pentadiénamidot kapunk, 0,2 mól vízzel képzett hidrát formájában.
Analízis C26H26N2OxO,2 H2O képletre számított: C% = 80,88; H% = 6,29; N% = 7,25 talált: C% = 80,81; H% = 6,91; N% = 7,30.
2. példa
1,11 g (E)-5,5-difenil-2,4-pentadiénsav-(4-nitro-fenil)-észter és 0,6 g (R,S)-a-metil-3-piridin-bután-amin 10 ml tetrahidrofuránnal képzett oldatát szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, majd a maradékot 25 ml diklór-metánban oldjuk és az oldatot négyszer 25 ml 0,5 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal mossuk. A vizes fázisokat kétszer 25 ml diklór-metánnal visszamossuk, majd a szerves extraktumokat kálium-karbonát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott nyers amidot HPLC-tisztításnak vetjük alá (etil-acetát). 1,2 g [R,S-(E)]-5,5-difeniI-N-[l-metil4-(3-piridinil)-butil]-2,4-pentadiénamidot kapunk. Etilacetát és hexán elegyéből történő kristályosítás után 0,98 g, 124,5-125,5 °C-on olvadó amidot kapunk.
Analízis C27H4gN2O képletre számított; ~C% = 81,78; H% = 7,12; N% = 7,06;
talált: C% = 81,84; H% = 7,18; N% = 7,08.
3. példa
A 2. példában ismertetett eljárással analóg módon
1,6 g (E)-5,5-difenil-2-metiI-2,4-pentadiénsav-(4-nitro-fenil)-észtert 0,63 g 3-piridin-bután-aminnal 25 ’Con 18 órán át reagáltatunk. A szokásos feldolgozás után kapott nyers amidot HPLC úton (etil-acetát) tisztítjuk. Éteres kristályosítás után 1,42 g (E)-5,5-difenil-2-metil-N-[4-(3-piridinil)-butiI]-2,4 pentadiénamidot kapunk, op.: 93-94 °C.
Analízis C27H2gN2O képletre számított: C% = 81,78; H% = 7,12; N% = 7,06;
talált: C% = 81,74; H% = 7,02; N% = 7,01.
4. példa
A 2. példában ismertetett eljárással analóg módon
25,85 g (E)-5,5-bisz(3-fluor-fenil)-2,4-pentadiénsav-(4nitro-fenil)-észtert és 10 g 3-piridin-bután-amint 100 ml tetrahidrofuránban szobahőmérsékleten 18 órán át keverünk. A reakcióelegyet szokásos módon dolgozzuk fel, A nyersterméket HPLC-tisztításnak vetjük alá (etil-acetát), majd etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítjuk. 23,9 g (E)-5,5-bisz(3-fluor-fenil)-N-[4-(3-pÍridinil)-butil]-2,4pentadiénamidot kapunk, op.: 103-104 °C.
Analízis C26H24F2N2O képletre számított:
C% = 74,62; H% = 5,78; F% = 9,08; N% = 6,69; talált:
C% = 74,35; H% = 5,99; F% = 8,93; N% = 6,59.
J. példa
A 2. példában ismertetett eljárással analóg módon
6,34 g (E)-5,5-bisz(3-fluor-fenil)-2,4-pentadiénsav-(4nitro-fenil)-észtert és 2,8 g (R,S)-a-metil-3-piridin-bután-amint 100 ml tetrahidrofuránban szobahőmérsékleten 18 órán át keverünk. A reakcióelegyet a szokásos módon dolgozzuk fel. A nyers amidot HPLC tisztításnak vetjük alá (etil-acetát), majd etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítjuk. 3,35 g [R,S-(E)]-5,5-bisz(3fluor-fen i 1 )-N -[ 1 -metil-4-(3-piridinil)-butil]-2,4-pentadiénamidot kapunk, op,: 103-106 °C.
Analízis C27H26F2N2O képletre számított:
C% = 74,98; H% = 6,06; F% = 8,79; N% = 6,48; talált:
C% = 74,50; H% = 5,99; F% = 8,66; N% = 6,15.
6. példa
A 2. példában ismertetett eljárásssla analóg módon 2,04 g (E)-5,5-bisz(3-fluor-fenil)-2,4-pentadiénsav-(4nitro-fenil)-észter és 0,82 g (R)-a-metil-3-piridin-bután-amin 15 ml tetrahidrofuránnal képzett oldatát szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, A reakcióelegyet a szokásos módon dolgozzuk fel. A nyers amidot HPLC-tisztításnak vejük alá (etil-acetát), majd etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítjuk. 1,8 g [R-(E)]5,5-bisz(3-fluor-fenil)-N-[l-metil-4-(3-piridinil)-butil]-2,4-pentadiénamidot kapunk, op.: 137-139 °C; [α]β = +30.64 °(c = 1,0, metanol).
Analízis C27H26F2N2O képletre számított:
C% = 74.98; H% = 6,06; F% = 8,79; N% = 6,48; talált:
C% = 74.96; H%=6,17; F% = 8,48; N% = 6,44.
7. példa
A 2. példában ismertetett eljárással analóg módon 0,815 g (E)-5,5-bisz(3-fluor-fenil)-2,4-pentadiénsav(4-nitro-fenil)-észter és 0,33 g (S)-a-metil-3-piridinbután-amin 10 ml tetrahidrofuránnal képzett oldatát szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. A reakcióelegyet szokásos módon dolgozzuk fel. A kapott nyers amidot HPLC-tisztításnak vetjük alá (etil-acetát), majd etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítjuk. 0,8 g [S(E)]-5,5-bisz(3-fluor-fenil)-N-[l-metil-4-(3-piridinil)butil]-2,4-pentadiénamidot kapunk, op.: 135-136 °C;
[a]□ = -29,5° (c = 1,0 metanol).
Analízis C27H26F2N2O képletre számított:
C% = 74,98; H% = 6,06; F% = 8,79; N% = 6,48; talált::
C% = 75,06; H% = 6,03;, F% = 8,46; N% = 6,49.
HU 205 902 B
8. példa
A 2. példában ismertetett eljárással analóg módon 1,63 g (E)-5,5-bisz(3-fluor-fenil)-2,4-pentadiénsav-(4nitro-fenil)-észter és 0,9 ml a,a-dimetil-3-piridin-bután-amin 20 ml tetrahidrofuránnal képzett oldatát 29 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet szokásos módon dolgozzuk fel. A nyers amidot etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítjuk. 1,6 g (E)-5,5-bisz(3-fluor-fenil)-N-[l,l-dimetil-4-(3-piridinil)-butÍl]-2,4-pentadiénamidot kapunk, op.: 135-136 °C.
Analízis C28H2gF2N2O képletre számított:
C% = 75,32; H% = 6,32; F% = 8,51; N% = 6,27; talált:
C% = 75,30; H% = 6,49: F% = 8,21: N% = 6,30.
9. példa
A 2. példában ismertetett eljárással analóg módon 15 g (E)-5,5-bisz(4-fIuor-fenil)-2,4-pentadiénsav-(4nitro-fenil)-észter és 5,53 g 3-piridin-bután-amin 60 ml tetrahidrofuránnal képzett oldatát szobahőmérsékleten másfél órán át keverjük. A reakcióelegyet szokásos módon dolgozzuk fel. A kapott nyers amidot etil-acetát és hexán elegyéből kétszer kristályosítjuk. 14,45 g (E)5,5-bisz(4-fluor-fenil)-N-[4-(3-piridinil)-butil]-2,4pentadiénamidot kapunk, op.: 155-156 °C.
Analízis C26H24F2N2O képletre számított
C% = 74,62; H% = 5,78; F% = 9,08; N% = 6,69; talált:
C% = 74,55; H%=5,87; F% = 9,33; N% = 6,60.
10. példa
A 2. példában ismertetett eljárással analóg módon 2,04 g (E)-5,5-bisz(4-fluor-fenil)-2,4-pentadiénsav-(4nitro-fenil)-észter és 0,82 g (R)-a-metil-3-piridin-bután-amin 15 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. A reakcióelegyet szokásos módon dolgozzuk fel. A kapott nyers amidot HPLC-tisztításnak vetjük alá (etil-acetát), majd éterhexán elegyből kristályosítjuk. 1,8 g [R-(E)]-5,5bisz(4-fluor-fenil)-N-[l-metil-4-(3-piridinil)-butil]-2,4pentadiénamidot kapunk, op.: 160-160 °C. A tennék analitikai tisztaságú mintája etil-acetát és hexán elegyéből történő átkristályosítás után 160,5-161,5 °C-on olvad: [a]^ = +32,15° (c = 1,0, metanol).
Analízis C27H26F2N2O képletre számított:
C% = 74,98; H% = 6,06; F% = 8,79; N% = 6,48; talált:
C% = 74,87; H% = 6,08: F% = 8,49; N%=6,46.
11. példa
A 2. példában ismertetett eljárással analóg módon 0,815 g (E)-5,5-bisz(4-fluor-fenil)-2,4-pentadiénsav(4-nitro-feniI)-észter és 0,33 g (S)-a-metiI-3-piridÍnbután-amin 10 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. A reakcióelegyet szokásos módon dolgozzuk tel. A nyers amidot
HPLC-tisztításnak vetjük alá (etil-acetát), majd etilacetát és hexán elegyéből kristályosítjuk. 0,8 g [S-(E)]5,5-bisz(4-fluor-fenil)-N-[l-metil-4-(3-piridinil)-butil]-2,4-pentadiénamidot kapunk, op.: 155-156 °C; Md = “30,0 (c = 1,0, metanol).
Analízis C27H26F2N2O képletre számított:
C% = 74,98; H% = 6,06; F% = 8,79; N% = 6,48; talált:
C% = 75,06; H% = 6,03; F% = 8,46; N% = 6,49.
72. példa
A 2. példában ismertetett eljárással analóg módon 1,63 g (E)-5,5-bisz(4-fluor-feniI)-2,4-pentadiénsav-(4nitro-fenil)-észter és 0,9 ml a,a-dimetil-3-piridin-bután-amín 20 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát 24 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A szokásos módon izolált nyersterméket etil-acetátból kristályosítjuk. 1,6 g (E)-5,5-bisz(4-fluor-fenil)N-[l,l-dimetil-4-(3-piridinil)-butil]-2,4-pentadiénamidot kapunk, op.: 163,5-164,5 °C.
Analízis C28H28F2N2O képletre számított:
C% = 75,32; H% = 6,32; F% = 8,51; N% = 6,27; talált:
C% = 75,23; H% = 6,48; F% = 8,39; N% = 6,22.
13. példa
A 2. példában ismertetett eljárással analóg módon 32,36 g (E)-5,5-bisz(3-metoxi-fenil)-2,4-pentadiénsav(4-nitro-fenil)-észter és 11,4 g 3-piridin-bután-amin 120 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. A reakcióelegyet szokásos módon dolgozzuk fel. A nyers amidot HPLCtisztításnak vetjük alá (etil-acetát), majd éter és hexán elegyével eldörzsöljük. 29,6 g (E)-5,5-bisz(3-metoxifenil)-N-[4-(3-piridinil)-butil]-2,4-pentadiénamidot kapunk, op.: 84-86 °C. Etil-acetát és éter elegyéből történő átkristályosítás után 29,0 g, 86-88 °C-on olvadó amidot kapunk.
Analízis C23H30N2O3 képletre számított: C% = 75,99; H% = 6,83; N% = 6,33;
talált: C% = 75,85; H% = 6,84; N% = 6,27.
14. példa
A 2. példában ismertetett eljárással analóg módon 3,0 g (E)-5,5-bísz(3-metoxi-fenil)-2,4-pentadiénsav(4-nitro-fenil)-észter és 1,25 g 3-piridin-hexán-amin 20 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát szobahőmérsékleten másfél órán át keverjük. A reakcióelegyet szokásos módon dolgozzuk fel. A terméket HPLC-tísztításnak vetjük alá (etil-acetát), majd éterrel eldörzsöljük. 2,5 g (E)-5,5-bisz(3-metoxi-feniI)-N-[6-(3-piridinil)-hexil]-2,4-pentadiénamidot kapunk, op.: 6670 °C. Etil-acetát és hexán elegyéből történő átkristályosítás után 71-72 °C-on olvadó tiszta amidot nyerünk.
Analízis C3oH34N203 képletre számított: C% = 76,57; H% = 7,28; N% = 5,98;
talált: C% = 76,39; H% = 7,28; N% = 5,90.
HU 205 902 Β
15. példa
A 2. példában ismertetett eljárással analóg módon
3,1 g (E)-5,5-bisz(3-metoxi-fenil)-2,4-pentadiénsav(4-nitro-fenil)-észter és 1,4 g (R,S)-a-metil-3-piridinbután-amin 25 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. A reakcióelegyet szokásos módon dolgozzuk fel. A nyersterméket HPLC-tisztításnak vetjük alá (etil-acetát), majd éter és hexán elegyéböl kristályosítunk. 2,6 g [R,S-(E)]-5,5bisz(3-metoxi-fenil)-N-[l-metil-4-(3-piridinil)-butil]2.4- pentadiénamidot kapunk, op.: 95—97 °C. A fenti oldószerelegyből végzett átkristályosítás után az olvadáspont nem változik.
Analízis C29H32N2O3 képletre számított: C% = 76,29; H% = 7,06; N% = 6,13;
talált: C% = 75,99; H% = 6,98; N% = 5,87.
16. példa
A 2. példában ismertetett eljárással analóg módon
2,16 g (E)-5,5-bisz(3-metoxi-feniI)-2,4-pentadiénsav(4-nitro-feníl)-észter és 0,82 g (R)-ct-metil-3-piridinbután-amin 15 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát szobahőmérsékleten 67 órán át keverjük. A .szokásos módon izolált nyers amidot HPLC-tisztításnak vetjük alá (etil-acetát), majd etil-acetát és hexán elegyéböl átkristályosítjuk. 1,9 g [R-(E)]-5,5-bisz(3-metoxi-fenil)-N-[l-metil-4-(3-piridinil)-butil]-2,4-pentadiénamidot kapunk, op.: 109-110 °C; [a]$ = +27,7° (c = 1,0, metanol).
Analízis C29H32N2O3 képletre számított: C% = 76,29; H% = 7,07; N% = 6,13;
talált: C% = 76,41; H% = 6,86; N% = 6,11.
17. példa
A 2. példában ismertetett eljárással analóg módon 0,863 g (E)-5-5.-bisz(3-metoxi-fenil)-2,4-pentadiénsav(4-nitro-fenil)-észter és 0,33 g (S)-a-metil-3-piridinbután-amin 10 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. A reakcióelegyet szokásos módon dolgozzuk fel. A nyers amidot HPLC-tisztításnak vetjük alá (etil-acetát), majd etilacetát és hexán elegyéböl kristályosítjuk. 0,8 g [S-(E)j5.5- bisz(3-metoxi-fenil)-N-[l-metil-4-(3-piridinil)butil]-2,4-pentánamidot kapunk, op.: 105-108 °C; [a]$ = -26,2 0 (c = 1,0, metanol).
Analízis C29H32N2O3 képletre számított: C% = 76,29; H% = 7,06; N% = 6,14;
talált: C% = 76,33; H% = 7,08; N% = 6,12.
18. példa
A 2. példában ismertetett eljárással analóg módon
1,73 g (E)-5,5-bisz(3-metoxi-fenil)-2,4-pentadiénsav(4-nitro-fenil)-észter és- 0,9 ml a,a-dimetil-3-piridinbután-amin 20 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát 30 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet szokásos módon dolgozzuk fel. A terméket etil-acetát és hexán elegyéböl kristályosítjuk. 1,6 g (E)-5,5-bisz(3-metoxi-fenil)-N-[l,ldimetil-4-(3-piridinil)-butil]-2,4-pentadiénamidot kapunk, op.: 120-121 °C.
Analízis C30H34N2O3 képletre számított: C% = 76,57; H% = 7,28; N% = 5,95;
talált: C% = 76,67; H% = 7,44; N% = 5,88.
19. példa
A 2. példában ismertetett eljárással analóg módon
4,3 g (E)-5,5-bisz(4-metoxi-fenil)-2,4-pentadiénsav(4-nitro-fenil)-észter és 1,51 g 3-piridin-bután-amin 20 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát szobahőmérsékleten másfél órán át keverjük. A reakcióelegyet szokásos módon dolgozzuk fel. A nyerstermé két etil-acetát és hexán elegyéböl kristályosítjuk. 3,6 g (E)-5,5bisz(4-metoxi-fenil)-N-[4-(3-piridinil)-butil]-2,4-pentadiénamidot kapunk, op.: 76-77 °C.
Analízis C28H30N2O3 képletre számított: C% = 75,99; H% = 6,83; N% = 6,33;
talált: C% = 76,36; H% = 6,97; N% = 6,35.
20. példa
A 2. példában ismertetett eljárással analóg módon
2,16 g (E)-5,5-bisz(4-metoxi-fenil)-2,4-pentadiénsav(4-nitro-fenil)-észter és 0,82 g (R,S)-a-metil-3-pindinbután-amin 15 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük. A reakcióelegyet szokásos módon dolgozzuk fel. A nyers amidot HPLC-tisztításnak verjük alá (etil-acetát), majd benzolból liofilizáljuk, 2,3 g [R,S-(E)]-5,5-bisz(4-metoxifenil)-N-[ 1 -metil-4-(3-piridinil)-butil]-2,4-pentadiénamidot kapunk, 0,25 mól vízzel képezett amorf szilárd hidrát alakjában.
Analízis C29H32N2O3 x 0,25 H2O képletre számított: C% = 75,54; H% = 7,10; N% = 6,07;
talált: C% = 75,51; H% = 6,94; N% = 6,04.
27. példa
A 2. példában ismertetett eljárással analóg módon
2,16 g (E)-5,5-bisz(4-metoxi-fenil)-2,4-pentadiénsav-(4nitro-fenil)-észter és 0,82 g (R)-a-metil-3-piridin-butánamin 15 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. A reakcióelegyet szokásos módon dolgozzuk fel. A nyersterméket HPLC-tisztításnak vetjük alá (etil-acetát), majd benzolból liofilizáljuk. 2,3 g [R-(E)]-5,5-bisz(4-metoxi-fenil)-N-[l-metil-4(3-piridinil)-butil]-2,4-pentadiénamidot kapunk, 0,4 mól vízzel képezett amorf szilárd hidrát alakjában. Op.; 5060 °C; [a]$ = +27,7 0 (c = 1,0, metanol).
Analízis C29H32N2O3 x 0,4 H2 képletre számított: C% = 75,10; H% - 7,13; N% -6,04;
talált: C% = 75,03; H% = 7,10; N% = 5,89.
22. példa
A 2. példában ismertetett eljárással analóg módon 0,863 g (E)-5,5-bisz(4-metoxi-fenil)-2,4-pentadiénsav(4-nitro-fenil)-észter és 0,33 g (S)-a-metil-3-piridinbután-amin 10 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. A reakcióelegyet szokásos módon dolgozzuk fel. A nyers amidot HPLC-tisztításnak vetjük alá (etil-acetát), majd benzolból liofilizáljuk. 0,9 g [S-(E)]-5,5-bisz(4-metoxi-fenil)N-[l-metil-4-(3-piridinil)-butil]-2,4-pentadiénamidot
HU 205 902 B kapunk, 60-70 °C-on olvadó amorf szilárd anyag alakjában, [a]o = +27,7° (c = 1,0, metanol).
Analízis C29H32N2O3 képletre számított C% = 76,29; H% = 7,06; N% = 6,14;
talált C% = 76,00; H% = 7,20; N% = 6,03.
23. példa
A 2. példában ismertetett eljárással analóg módon
1,73 g (E)-5,5-bisz(4-metoxi-fenil)-2,4-pentadiénsav(4-nitro-fenil)-észter és 0,9 ml a,a-dimetil-3-piridinbután-amin 20 ml tetrahidofuránnal képezett oldatát 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 24 órán keresztül visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. A reakcióelegyet szokásos módon dolgozzuk fel, majd a nyers amidot etil-acetát és hexán elegyéből kétszer kristályosítjuk. 1,55 g (E)-5,5-bisz(4-metoxifeníl)-N-[l-metil-4-(3-piridinil)-butil]-2,4-pentadiénamidot kapunk, op.: 144-145 °C.
Analízis C30H34N2O3 képletre számított C% = 76,57; H% = 7,28; N% = 5,95;
talált: C% = 76,70; H% = 7,48; N% = 6,20.
24. példa
A 2. példában ismertetett eljárással analóg módon 4,9 g (E)-5,5-bisz(4-metoxi-fenil)-2,4-pentadiénsav(4-nitro-fenil)-észter és 1,5 g 3-piridin-bután-amin 25 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát szobahőmérsékleten 17 órán át keverjük. A reakcióelegyet szokásos módon dolgozzuk fel. A nyers amidot etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítjuk. 3,6 g (E)-5,5-bisz(3,4dimetoxi-fenil)-N-[4-(3-piridinil)-butil]-2,4-pentadiénamidot kapunk, op.: 145-146 °C.
Analízis C30H34N2O5 képletre számított: C% = 71,69; H% = 6,82; N% = 5,57;
talált: C% = 71,33; H% = 6,93; N% = 5,72.
25. példa
A 2. példában ismertetett eljárással analóg módon
2,46 g (E)-5,5-bisz(3,4-dimetoxi-fenil)-2,4-pentadiénsav-(4-nitro-fenil)-észter és 0,82 g (R)-a-metil-3-piridinbután-amin 15 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük. A reakcióelegyet szokásos módon dolgozzuk fel. A nyers amidot HPLC-tisztításnak vetjük alá (etil-acetát), majd éterből kristályosítjuk. 2,3 g [R-(E)]-5,5-bisz(3,4-dimetoxi-fenil)-N-[l-metil-4-(3-piridinil)-butil]-2,4-pentadiénamidot kapunk, op.: 140-141 °C. A termék analitikai tisztaságú mintája etil-acetátos átkristályosítás után 140,5141,5 °C-on olvad; [a]§ = +26,01°(c = 1,0, metanol).
Analízis C31H36N2O5 képletre számított: C% = 72,07; H% = 7,02; N% = 5,42;
talált C% = 71,88; H% = 7,19; N% = 5,36.
26. példa
A 2. példában ismertetett eljárással analóg módon
2,7 g (E)-5,5-bisz(3-klór-fenil)-2,4-pentadiénsav-(4nitro-fenil)-észter és 2,7 g 3-píridin-bután-amin 75 ml tetrahdrofuránnal képezett oldatát 40 °C-on 40 percen át keverjük. A reakcióelegyet szokásos módon dolgozzuk fel. A nyers amidot HPLC-tisztításnak vetjük alá (etil-acetát), majd etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítjuk. 5,1 g (E)-5,5-bisz(3-klór-fenil)-N-[4-(3-piridinil)-butil]-2,4-pentadiénamidot kapunk, op.: 100102 °C.
Analízis C26H24Cl2N2O képletre számított:
C% = 69,18; H% = 5,36; CI%= 15,71; N% = 6,21; talált:
C% = 69,20; H% = 5,50; CI%= 15,61; N%« 6,19.
27. példa
A 2. példában ismertetett eljárással analóg módon
6,35 g (E)-5,5-bísz(4-klór-fenil)-2,4-pentadiénsav-(4nitro-fenil)-észter és 2,7 g 3-piridin-bután-amin 75 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát 2 órán át 25 °C-on keverjük. A reakcióelegyet szokásos módon dolgozzuk fel. A nyersterméket HPLC-tisztításnak vetjük alá, majd etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítjuk.
5,3 g (E)-5,5-bisz(4-klór-fenil)-N-[4-(3-piridinil)-butil]-2,4-pentadiénamidot kapunk, op.: 146-147 °C.
Analízis C26H24C12N2O képletre számított:
C% = 69,18; H% = 5.36; Cl%= 15,71; N% = 6,21; talált:
C% = 69,00; H% = 5,57; Cl%» 15,71; N% = 6,21.
28. példa
A 2. példában ismertetett eljárással analóg módon
1,45 g (E)-5,5-bisz[2-(trifluor-metil)-fenil]-2,4-pentadiénsav-(4-nitro-fenil)-észter és 0,44 g 3-piridín-butánamin 10 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát egy órán át 25 °C-on keverjük. A reakcióelegyet szokásos módon dolgozzuk fel. A nyersterméket diklór-metánnal töltött, 12 g szilikagélt tartalmazó oszlopon vezetjük át, majd etil-acetáttal eluáljuk. Etil-acetát és hexán elegyéből történő kristályosítás után 1,01 g (E)-5,5-bisz[2(trifluor-metil)-feníl]-N'-[4-(3-piridinil)-butil]-2,4-pentadiénamidot kapunk, op.: 110-112 °C.
Analízis C2SH24F6N2O képletre számított:
C% = 64,86; H% = 4,67; F% = 21,98; N% = 5,40; talált:
C% = 64,74; H% = 4,94; F% = 21,82; N% = 5,37.
29. példa
A 2. példában ismertetett eljárással analóg módon
4,8 g (E)-5,5-bisz[3-(trífluor-metil)-fenil]-2,4-pentadiénsav-(4-nitro-fenil)-észter és 1,5 g 3-piridin-butánamin 20 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. A reakcióelegyet szokásos módon dolgozzuk fel. A nyersterméket HPLC-tisztításnak vetjük alá, majd éter és hexán elegyéből kristályosítjuk. 3,2 g (E)-5,5-bisz[3-(trifluormetil)-fenil]-N-[4-(3-piridinil)-butil]-2,4-pentadiénamidot kapunk, op.: 89-90 °C.
Analízis C28H24F6N2O képletre számított:
C% = 64,86; H% = 4.67; F% = 21.98; N% = 5,40; talált:
C% = 64,82; H% = 4.72; F% = 22,19; N%-5,38.
HU 205 902 Β
30. példa
A 2. példában ismertetett eljárással analóg módon 0,950 g (E)-5,5-bisz(3-nitro-fenil)-2,4-pentadiénsav(4-nitro-fenil)-észter és 0,34 g 3-piridin-bután-amin 10 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát szobahőmérsékleten egy órán át keverjük. A nyers amidot szokásos módon izoláljuk, majd etil-acetát és haxán elegyéből kristályosítjuk. 0,82 g (E)-5,5-bisz(3-nitro-fenil)-N-[4(3-piridinil)-butil]-2,4-pentadiénamidot kapunk, op.: 158-159 °C.
Analízis C26H24N4O5 képletre számított: C% = 66,09; H% = 5,12; N%= 11,86;
talált: C% = 65,91; H% = 5,34; N%= 11,82.
31. példa
A 2. példában ismertetett eljárással analóg módon
2,96 g (2E,4E)-5-(3-metoxi-fenil)-5-fenil-2,4-pentadiénsav-(4-nitro-fenil)-észter és 1,107 g 3-piridin-butánamin 15 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát szobahőmérsékleten egy órán át keverjük. A reakcióelegyet szokásos módon dolgozzuk fel, a kapott nyers amidot HPLC-tisztításnak vetjük alá (etil-acetát), majd etilacetát és hexán elegyéből kristályosítjuk, 2,5 g (2E,4E)-5-(3-metoxi-fenil)-5-fenil-N-[4-(3-piridinil)butiI]-2,4-pentadiénamidot kapunk, op.: 66-68 °C.
Analízis C28H28N2O2 képletre számított; C% = 78,61; H% = 6,84; N% = 6.79;
talált: C% = 78,42; H% = 6,88; N% = 6.79.
32. példa
A 2. példában ismertetett eljárással analóg módon
1,8 g (2E,4E)-5-(3-fluor-fenil)-5-(3-metoxi-fenil)-2,4pentadiénsav-(4-nitro-fenil)-észter és 0,650 g 3-piridin-bután-amin 20 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát szobahőmérsékleten 17 órán át keverjük. A szokásos módon izolált nyers amidot HPLC-tisztításnak vetjük alá (etil-acetát), majd éter-hexán elegyből kristályosítjuk. 1,6 g (2E,4E)-5-(3-fluor-fenil)-5-(3-metoxi-fenil)-N-[4-(3-piridinil)-butil]-2,4-pentadiénamidot kapunk, op.: 55-60 °C. A termék analitikai tisztaságú mintája etil-acetát és hexán elegyéből történő átkristályosítás után 58-60 °C-on olvad.
Analízis C27H27FN2O2 képletre számított:
C% = 75,33; H% = 6,32; F% = 4,41; N% = 6,51; talált:
C% = 75,31; H% = 6,34; F% = 4,38; N% = 6,47.
33. példa
A 2. példában ismertetett eljárással analóg módon 0,880 g (E)-5,5-bisz[l,r-bifenil-4-il]-2,4-pentadiénsav-(4-nitro-fenil)-észter és 0,251 g 3-piridin-butánamin 5 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát egy órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet szokásos módon dolgozzuk fel. A nyersterméket 7 g szilikagélen kromatografáljuk é setil-acetáttal eluáljuk. 0,65 g olajat kapunk, amelyet benzollal liofilizálunk. Amorf por alakjában (E)-5,5-bisz[l,l’-bifenil)-4-il]-N[4-(3-piridinil)-butil]-2,4-pentadiénamid 0,15 mól vízzel képezett hidrátját kapjuk.
Analízis C38H34N2OxO,15 H2O képletre számított: C% = 84,93; H% — 6,43; N% = 5,21;
talált: C% = 84,68; H% = 6,38; N% = 5,28.
34. példa
Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon
2,75 g (Z)-5,5-difenil-2,4-pentadiénsavból, 1,68 g trietil-amin jelenlétében 1,08 ml klór-hangyasav-etil-észterrel 35 ml tetrahidrofuránban képezett vegyes anhidridet 1,73 g 3-piridin-bután-aminnal reagáltatunk. A reakcióelegyet a szokásos módon dolgozzuk fel, majd a nyers amidot HPLC-tisztításnak vetjük alá [25 : 75 : 2 arányú hexán(etil-acetát)trietil-amin elegy]. 2,5 g (Z)5,5-difenil-N-[4-(3-piridinil)-butil]-2,4-pentadiénamidot kapunk. Éteres kristályosítás után 2,07 g 87-89 °Con olvadó amidot kapunk.
Analízis C26H26N2O képletre számított; C% = 81,64; H% = 6,85; N% = 7,32;
talált: C% = 81,59; H% = 6,99; N% = 7,36.
35. példa (Z)-5,5-bisz(3-metoxi-fenil)-N-[4-(3-piridinil)-butil]-2,4-penadiénamid előállítása A 2. példában ismertetett eljárással analóg módon
1,2 g (Z)-5,5-bisz(3-metoxi-fenil)-2,4-pentadiénsav(4-nitro-fenil)-észter és 0,42 g 3-piridin-bután-amin 7 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát szobahőmérsékleten egy órán át keverjük. A nyers amidot a szokásos módon izoláljuk; a nyerstermék kevés (E)-izomerrel szennyezett. A keveréket HPLC úton választjuk szét (etil-acetát), majd a kívánt terméket éterből kétszer kristályosítjuk. 0,48 g (Z)-5,5-bisz(3-metoxi-fenil)-N[4-(3-piridinil)-butil]-2,4-pentadiénamidot kapunk, op.; 69-73 °C.
Analízis képletre számított: C% = 75,99; H% = 6,83; N% = 6,33;
talált: C% = 75,79; H% = 6,70; N% = 6,39.
36. példa
A 2. példában ismertetett eljárással analóg módon 1,72 g (E)-5,5-bisz(4-metoxi-fenil)-2,4-pentadiénsav(4-nitro-fenil)-észter és 0,657 g 2-piridin-pentán-amin 25 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát szobahőmérsékleten 17 órán át keverjük. A reakcióelegyet a szokásos módon dolgozzuk fel, A nyersterméket HPLC-tisztításnak vetjük alá (etil-acetát), majd etil-acetátból kristályosítjuk. 4,6 g (E)-5,5-bisz(4-metoxi-fenil)-N-[5-(2piridinil)-pentil]-2,4-pentadiénamidot kapunk, op.: 99100 °C.
Analízis C29H32N2O3 képletre számított: C% = 76,29; H% = 7,06; N% = 6,14;
talált: C% = 76,57; H% = 7,06; N% = 6,14.
37. példa
A 2. példában ismertetett eljárással analóg módon 0,647 g (E)-5,5-bisz(4-metoxi-fenil)-2,4-pentadiénsav(4-nitro-fenil)-észter és 0,204 g 4-piridin-propán-amin 5 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. A reakcióelegyet szokásos módon dolgozzuk fel. A nyersterméket HPLC-tisztítás21
HU 205 902 B nak vetjük alá (etil-acetát, majd etil-acetátból kristályosítjuk. 0,595 g (E)-5,5-bisz(4-metoxi-fenil)-N-[3(4-piridinil)-pripil]-2,4-pentadiénamidot kapunk, op.: 90-92 °C.
Analízis C27H28N2O3 képletre számított C% = 75,68; H% = 6,59; N% = 6,54;
talált: C% = 75,65; H% = 6,74; N% = 6,58.
38. példa
A 2. példában ismertetett eljárással analóg módon
1,1 g (E)-5,5-bisz(4-metoxi-fenil)-2,4-pentadiénsav(4-nitro-fenil)-észter és 0,43 g 2-[(3-piridinil)-metoxi]etán-amin 20 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát szobahőmérsékleten 17 órán át keverjük. A reakcióelegyet a szokásos módon dolgozzuk fel. A nyersterméket HPLC-tisztításnak vetjük alá (etil-acetát), majd benzolból liofilizáljuk. 0,903 g (E)-5,5-bisz(4-metoxi-fenil)N-[2-(3-piridiníl-metoxi)-etil]-2,4-pentadiénamidot kapunk, amorf szilárd anyag alakjában.
Analízis C27H28N2O4 képletre számított: C% = 72,95; H% = 6,35; N% = 6,30;
talált: C% = 72,64; H% = 6,59; N% = 5,99.
39. példa
A 2. példában ismertetett eljárással analóg módon 1,0 g (E)-5,5-bisz(4-metoxi-fenil)-2,4-pentadiénsav(4-nitro-fenil)-észter és 0,4 g 3-(3-pirídinil-oxi)-propán-amin 10 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet a szokásos módon dolgozzuk fel. A nyerstermék etil-acetát és hexán elegyéből történő kristályosítása után 0,85 g (E)-5,5-bisz(4-metoxi-fenil)-N-{3-[(3-piridinil)-oxi]-propil}-2,4-pentadiénamldot kapunk, op.: 146-147°C.
Analízis C^^gNjíX, képletre számított: C% = 72,95; H% = 6,35; N% = 6,39;
talált: C% = 72,85; H% = 6,50; N% = 6,35.
40. példa
A 2. példában ismertetett eljárással analóg módon 0,841 g (E)-5,5-bisz(4-metoxi-fenil)-2,4-pentadiénsav(4-nitro-fenil)-észter és 0,39 g 4-izokinoIin-bután-amin 8 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát szobahőmérsékleten 17 órán át keverjük. A reakcióelegyet a szokásos módon dolgozzuk fel. A nyersterméket HPLC-tisztításnak vetjük alá (3 : 1 arányú etil-acetát/hexán elegy), majd etil-acetát és éter elegyból kristályosítjuk. 0,284 g (E)-N-[4-(4-izokinolÍnil)-butil]-5,5-bisz(4metoxi-fenil)-2,4-pentadiénamidot kapunk, op.: 9193 °C.
Analízis C32H32N2O3 képletre számított: C% = 78,02; H% = 6,55; N% = 5,69;
talált: C% = 78,01; H% = 6,45; N% = 5,97.
41. példa
A 2. példában ismertetett eljárással analóg módon 0,24 g (E)-5,5-bisz(4-metoxi-fenÍl)-2,4-pentadíénsav(4-nitro-fenil)-észter és 0,103 g 8-iokinolin-propánamin 5 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát szobahőmérsékleten 17 órán át keverjük. A reakcióelegyet a szokásos módon dolgozzuk fel. A nyers amidot HPLCtisztításnak vetjük alá (etil-acetát), majd etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítjuk. 0,181 g (E)-N-[3-(8izokinoliniI)-pripil]-5,5-bisz(4-metoxi-fenil)-2,4-pentadiénamidot kapunk, op.: 115-118 °C.
Analízis C31H30N2O3 képletre számított: C% = 77,80; H% = 6,32; N% = 5,85;
talált: C% = 77,61; H% = 6,23; N% = 5,76.
42. példa
0,5 ml oxalil-kloridot 0,776 g (E)-5,5-bisz(4-metoxi-fenil)-2,4-pentadiénsav és 5 ml toluol szuszpenziójához adunk, majd az elegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a savkloridot 10 ml diklór-metánban oldjuk és keverés közben 0,426 g 3-(4-amino-fenil)-piridin és 0,87 ml trietil-amin 20 ml diklór-metánnal képezett oldatához adjuk 5 °C-on. A reakcióelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 0,5 n nátriumhidroxid-oldattal és nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A habszerű maradékot aceton és etil-acetát elegyból kristályosítjuk. 0,7 g (E)-5,5-bisz(4-metoxifenil)-N-[4-(3-piridinil)-fenil]-2,4-pentadiénamidot kapunk, op.: 210-212 °C.
Analízis C30H26N2O3 képletre számított: C% = 77,90; H% = 5,67; N% = 6,06;
talált: C% = 77,85; H% = 5,91; N% = 5,94.
43. példa
A 42. példában ismertetett eljárással analóg módon 0,5 ml oxalil-klorid és 0,815 g (E)-5,5-bisz(4-metoxifenil)-2,4-pentadiénsav reakciójával előállított savkloridot 10 ml diklór-metánban oldunk, majd keverés közben 0,461 g 3-(4-amino-benzil)-piridin és 0,87 ml trietil-amin 20 ml diklór-metánnal képezett oldatához csepegtetjük 5 °C-on. A reakcióelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd szokásos módon feldolgozzuk. A nyers amidot aceton és etil-acetát elegyéből kristályosítjuk. 0,747 g (E)-5,5-bisz(4-metoxi-fenil)-N-[4-(3-piridinil-metil)-fenil]-2,4-pentadiénamidot kapunk, op.: 185-186 °C.
Analízis CjiHigNiOj képletre számított: 'c% = 78,13; H% = 5,92; N% = 5,88;
talált: C% = 77,78; H% = 6,13; N% = 5,71.
44. példa
A 42. példában ismertetett eljárással analóg módon 0,35 ml oxalil-klorid és 0,5 g (E)-5,5-bisz(4-metoxi-fenil)-2,4-pentadiénsav reakciójával előállított savkloridot 10 ml diklór-metánban oldunk, majd keverés közben 0,22 g 5-amino-izokinolin és 0,55 ml trietilamin 5 ml diklór-metánnal képezett oldatához csepegtetjük 7 °C-on. A reakcióelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd szokásos módon feldolgozzuk. A nyers amidot oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá (1:1 arányú etil-acetát/diklórmetán elegy), majd etil-acetátból kristályosítjuk. 0,22 g (E)-N-(5-izokinolinil)-5,5-bisz(4-metoxi-fenil)-2,4pentadiénamidot kapunk, op.: 197-199 °C.
HU 205 902 Β
Analízis C2gH24N2O3 képletre számított: C% = 77,04; H% = 5,54; N% = 6,42;
talált: C% = 76,24; H% = 5,42; N% = 6,23.
45. példa
A 2. példában ismertetett eljárással analóg módon
1,93 g (E)-5,5-bisz(4-metoxi-fenil)-2,4-pentadiénsav(4-nitro-fenil)-észter és 0,8 g (R,S)-6,a-dimetil-3-piridin-bután-amin 15 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük, majd a reakcióelegyet a szokásos módon dolgozzuk fel. A nyers amidot HPLC-tisztításnak vetjük alá (etil-acetát), majd benzolból liofilizáljuk. 1,34 g [R,S-(E)]-5,5bisz(4-metoxi-fenil)-N-[l-metil-4-(6-metil-3-piridinil)-butil]-2,4-pentadiénamid 0,5 mól vízzel képezett hidrátját kapjuk, amorf szilárd anyag alakjában.
Analízis C30H34N2O3x0,5 H2O képletre számított:
C% = 75,13; H% = 7,36; N% = 5,84; H2O%=1,87; talált:
C% = 74,81; H% = 7,39; N% = 5,78. H2O% = 2,21.
46. példa
A 2. példában ismertetett eljárással analóg módon
1,11 g (E)-5,5-bisz(4-metoxi-fenil)-2,4-pentadiénsav(4-nitro-fenil)-észter és 0,46 g (R,S)-2,a-dimetil-3-piridin-bután-amin 10 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük. A reakcióelegyet szokásos módon dolgozzuk fel. A nyers amidot HPLC-tisztításnak vetjük alá (etil-acetát), majd benzolból liofilizáljuk. 1,0 g [R,S-(E)]-5,5-bisz(4-metoxi-fenil)-N-[l-metil-4-(2-metil-3-piridinil)-butil]-2,4pentaidénamidot kapunk, amorf szilárd anyag alakjában.
Analízis C30H34N2O3 képletre számított: C% = 7ó',57; H% = 7,28; N% = 5,35;
talált: C% = 76,41; H% = 7,18; N% = 6,01.
47. példa
A 2. példában ismertetett eljárással analóg módon
1,88 g (E)-5,5-bisz(4-metoxi-fenil)-2,4-pentadiénsav(4-nitro-fenil)-észter 0,84 g (R,S)-6-etil-ct-metil-3-piridin-bután-amin 10 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet szokásos módon dolgozzuk fel. A nyers amidot HPLC-tisztításnak vetjük alá (etil-acetát), majd benzolból liofilizáljuk. 1,1 g [R,S-(E)]-5,5-bisz(4-metoxi-fenil)-N-[l -metil-4-(6-etil-3-piridinil)-butil]-2,4pentadiénamidot kapunk, 0,66 mól vízzel képezett amorf szilárd hidrát alakjában.
Analízis C3iH36N2O3x0,66 H2O képletre számított:
C% = 74,99; H% = 7,58; N% = 5,67; H2O% = 2,39; talált:
C% = 75,19; H% = 7,66; N% = 5,70; H2O% = 2,69.
48. példa
A 2. példában ismertetett eljárással analóg módon 2,0 g (E)-5,5-bisz(4-metoxi-fenil)-2,4-pentadiénsav(4-nitro-fenil)-észter és 0,83 g (R,S)-a-eti 1-3-piridinbután-amin 15 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. A reakcióelegyet szokásos módon dolgozzuk fel. A nyersterméket HPLC-tisztításnak vetjük alá (etil-acetát), majd benzolból liofilizáljuk. 1,7 g [R,S-(E)]-N-[l-etil-4-(3-piridinil)-butil]-5,5-bisz(4-metoxi-fenil)-2,4-pentadiénamidot kapunk.
Analízis C30H34N2O3 képletre számított: C% = 76,57; H% = 7,28; N% = 5,95;
talált: C% = 76,24; H% = 7,38; N% = 5,90.
49. példa
A 2. példában ismertetett eljárással analóg módon 1,22 g (E)-5,5-bisz(4-metoxi-fenil)-2,4-pentadiénsav(4-nitro-fenil)-észter és 0,5 g (R)-a-etil-3-piridin-bután-amin 15 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát 20 órán át 50 °C-on keverjük. A reakcióelegyet a szokásos módon dolgozzuk fel. A nyers amidot HPLCtisztításnak vetjük alá (etil-acetát), majd benzolból liofilizáljuk. Amorf, szilárd anyag alakjában 1,05 g [R(E)]-N-[l-etil-4-(3-piridinil)-butil]-5,5-bisz(4-metoxifenil)-2,4-pentadiénamidot kapunk.
Analízis C30H34N2O3 képletre számított: C% = 76,57; H% = 7,28; N% = 5,95;
talált: C% = 76,02; H% = 7,16; N% = 5,81.
50. példa
A 2. példában ismertetett eljárással analóg módon 1,68 g (E)-5,5-bisz(4-metoxi-fenil)-2,4-pentadiénsav(4-nitro-fenil)-észter és 0,687 g (S)-a-etil-3-piridinbután-amin 15 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát 50 °C-on 20 órán át keverjük. A reakcióelegyet szokásos módon dolgozzuk fel. A nyers amidot HPLC-tisztításnak vetjük alá (etil-acetát), majd benzolból liofilizáljuk. 1,655 g [S-(E)]-N-[l-etil-4-(3-piridinil)-butil]5,5-bisz(4-metoxi-fenil)-2,4-pentadiénamidot kapunk, amorf szilárd anyag alakjában.
Analízis C30H24N2O3 képletre számított: C% = 76,57; H% = 7,28; N% = 5,95;
talált: C% = 76,08; H% = 7,22; N% = 5,85.
51. példa
A 2. példában ismertetett eljárással analóg módon
2,16 g (E)-5,5-bisz(4-metoxi-fenil)-2,4-pentadiénsav(4-nitro-fenil)-észter és 0,962 g (R,S)-a-propil-3-piridin-bután-amin 20 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát 50 °C-on 17 órán át keverjük. A reakcióelegyet szokásos módon dolgozzuk fel. A nyers amidot HPLCtisztításnak vetjük alá (etil-acetát), majd benzolból liofilizáljuk. 2,1 g [R,S-(E)]-5,5-bisz(4-metoxi-fenil)-N[1 -propil-4-(3-piridinil)-butil]-2,4-pentadiénamidot kapunk, üvegszerű anyag alakjában.
Analízis C3,H36N2O3 képletre számított: C% = 76',83; H% = 7,49; N%-5,78;
talált: C% = 76,59; H% = 7,42; N% = 5,76.
52. példa
A 2. példában ismertetett eljárással analóg módon
2,16 g (E)-5,5-bisz(4-metoxi-fenil)-2,4-pentadiénsav(4-nitro-fenil)-észterés 0,962 (R,S)-a-(l-metil-etil)-323
HU 205 902 B piridin-bután-amin 25 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát 50 °C-on 20 órán át keverjük. A reakcióelegyet szokásos módon dolgozzuk fék A nyers amidot HPLCtisztításnak vetjük alá (etil-acetát), majd benzolból liofilizáljuk. 2,1 g [R,S-(E)]-5,5-bisz(4-metoxi-fenil)-N[l-(l-metil-etil)-4-(3-piridinil)-butil]-2,4-pentadiénamidot kapunk, amorf por alakjában.
Analízis C3lH36N2O3 képletre számított: C% = 76,83; H% = 7,49; N% = 5,78;
talált: C% = 76,72; H% = 7,63; N% = 5,76.
53. példa
A 2. példában ismertetett eljárással analóg módon
2,16 g (E)-5,5-bisz(4-metoxi-fenil)-2,4-pentadiénsav(4-nitro-fenil)-észter és 1,03 g (R,S)-a-butil-3-piridin-bután-amin 20 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát 20 órán át 50 °C-on keverjük. A reakcióelegyet szokásos módon dolgozzuk fel. A nyers amidot HPLC-tisztításnak vetjük alá (etil-acetát), majd benzolból Iiofilizáljuk. 2,15 g [R,S-(E)]-N-[l-butil-4(3-piridinil)-butil]-5,5-bisz(4-metoxi-fenil)-2,4pentadiénamidot kapunk, amorf szilárd anyag alakjában.
Analízis C32H3gN2O3 képletre számított: C% = 77,08; H% = 7,68; N% = 5,62;
talált: C% = 76,88; H% = 7,64; N% = 5,66.
54. példa
A 2. példában ismertetett eljárással analóg módon
2,16 g (E)-5,5-bisz(4-metoxi-fenil)-2,4-pentadiénsav(4-nitro-fenil)-észter és 1,03 g (R,S)-a-ciklopropil-3piridin-bután-amin 20 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát 20 órán át 50 °C-on keverjük. A reakcióelegyet szokásos módon dolgozzuk fel. A nyersterméket HPLC-tisztításnak vetjük alá (etil-acetát), majd benzolból Iiofilizáljuk. 2,1 g [R,S-(E)]]-N-[l-ciklopropil-4(3-piridinil)-butil]-5,5-bisz(4-metoxi-fenil)-2,4-pentadiénamidot kapunk, amorf por alakjában.
Analízis C31H34N2O3 képletre számított: C% = 77,15; H% = 7,10; N% = 5,80;
talált C% = 76,71; H% = 7,08; N% = 5,76.
55. példa
A 2. példában ismertetett eljárással analóg módon
1,64 g (E)-5,5-bisz(4-metoxi-fenil)-2,4-pentadiénsav(4-nitro-fenil)-észter és 0,832 g (R,S)-a-ciklopentil-3piridin-bután-amin 15 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát 50 °C-on 17 órán át keverjük. A reakcióelegyet szokásos módon dolgozzuk fel. A nyers amidot HPLCtisztításnak vetjük alá (etil-acetát), majd benzolból liofilizáljuk. 1,7 g [R,S-(E)]-N-[l-ciklopentil-4-(3-piridinil)-butil]-5,5-bisz(4-metoxi-fenil)-2,4-pentadiénamidot kapunk, amorf szilárd anyag alakjában.
Analízis C33H3gN2O3 képletre számított: C% = 77,61; H% = 7,50; N% = 5,49;
talált C% = 77,52; H% = 7,56; N% = 5,46.
56. példa
A 2. példában ismertetett eljárással analóg módon
2,16 g (E)-5,5-bisz(4-metoxi-fenil)-2,4-pentadiénsav(4-nitro-fenil)-észter és 1,16 g (R,S)-a-ciklohexil-3-piridin-bután-amin 20 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát 20 órán át 50 °C-on keverjük. A reakcióelegyet szokásos módon dolgozzuk fel. A nyersterméket HPLC-tisztításnak vetjük alá (etil-acetát), majd benzolból Iiofilizáljuk. Amorf por alakjában 2,2 g [R,S-(E)]N-[l-ciklohexíl-4-(3-piridinil)-butil]-5,5-bisz(4-metox i-fenil)-2,4-pentadiénamidot kapunk.
Analízis C34H40N2O3 képletre számított: C%= 77,83; H% = 7,68; N% = 5,34;
talált; C% = 77,39; H% = 7,65; N% = 5,24.
57. példa
A 2. példában ismertetett eljárással analóg módon
1,47 g (E)-5,5-bisz(4-metoxi-fenil)-2,4-pentadiénsav(4-nitro-fenil)-észter és 1,04 g (R,S)-a-(4-bróm-fenil)3-piridin-bután-amin 20 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát 50 °C-on 17 órán át keverjük. A reakcióelegyet szokásos módon dolgozzuk fel. A nyers amidot HPLCtisztításnak vetjük alá (etil-acetát), majd éterből kristályosítjuk. 1,2 g [R,S-(E)]-N-[l-(4-bróm-fenil)-4-(3piridinil)-butil]-5,5-bisz(4-metoxi-fenil)-2,4-pentadiénamidot kapunk, op.: 145-146 °C.
Analízis C34H33BrN2O3 képletre számított:
C% = 68,34; H% = 5,57 Br% = 13,37; N% = 4,69; talált:
C% = 68,44; H% = 5,54; Br% = 13,39; N% = 4,76.
58. példa
A 2. példában ismertetett eljárással analóg módon
1,94 g (E)-5,5-bisz(4-metoxi-fenil)-2,4-pentadiénsav-(4-nitro-fenil)-észter és 1,21 g a-[3-(3-piridinil)propil]-3-piridin-bután-amin 25 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát 20 órán át 50 °C-on keverjük. A reakcióelegyet szokásos módon dolgozzuk fel. A nyers amidot HPLC-tisztításnak vetjük alá (19: 1 arányú etil-acetát/trietil-amin elegy), majd benzolból Iiofilizáljuk. Üvegszerű anyag alakjában 1,95 g (E)5.5- bisz(4-metoxi-fenil)-N-{l-[3-(3-piridinil)-propil]-4-[3-piridinil-butil}-2,4-pentadiénamidot kapunk.
Analízis C36H39N3O3 képletre számított: C% = 76,98; H% = 7,00; N% = 7,48;
talált: C% = 76,41; H% = 7,17; N% = 7,63.
59. példa
A 2. példában ismertetett eljárással analóg módon
2,1 g (E)-5,5-bisz(2-metoxi-fenil)-2,4-pentadiénsav(4-nitro-feníl)-észter és 0,9 g 3-piridin-bután-amin 20 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük. A reakcióelegyet szokásos módon dolgozzuk fel. A nyers amidot HPLCtisztításnak vetjük alá (etil-acetát), majd éterből kristályosítjuk. 1,8 g (E)-5,5-bisz(2-metoxi-fenil)-N-[4-(3pÍridinil)-butil]-2,4-pentadiénamídot kapunk, op.:
103.5- 104,5 °C.
Analízis C2gH30N2O3 képletre számított: C% = 75,99; H% = 6,83; N% = 6,33;
talált: C% = 76,18; H% = 6,92; N% = 6,40.
HU 205 902 B
60. példa
A 2. példában ismertetett eljárással analóg módon
2.5 g (E)-5,5-bisz(4-metoxi-fenil)-2,4-pentadiénsav(4-nitro-fenil)-észter és 1,08 g 3-piridin-bután-amin 25 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet szokásos módon dolgozzuk fel. A nyers amidot HPLC-tisztításnak vetjük alá, majd éterből kétszer kristályosítjuk.
1,85 g (E)-5,5-bisz(4-metil-fenil)-N-[4-(3-piridinil)butil]-2,4-pentadiénamidot kapunk, op.: 144,5145.5 ’C.
Analízis C28H30N2O képletre számított: C% = 81,91; H% = 7,37; N% = 6,82;
talált: C% = 81,65; H% = 7,38; N% = 6,78.
61. példa
A 2. példában ismertetett eljárással analóg módon 2,0 g (E)-5,5-bisz(4-metil-fenil)-2,4-pentadiénsav-(4nitro-fenil)-észter és 0,95 g (R)-a-metiI-3-piridin-bután-amin 20 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet szokásos módon dolgozzuk fel. A nyers amidot éterből kristályosítjuk, majd etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk. 1,4 g [R-(E)]-5,5-bisz(4-metiI-fenil)-N-[l-metil-4-(3-piridiníl)-butil]-2,4-pentadiénamidot kapunk, op.: 105-108 ’C
Analízis C29H32N2O képletre számított: C% = 82,04; H% = 7,60; N% = 6,60;
talált: C% = 81,73; H% = 7,75; N% = 6,58.
62. példa
A 2. példában ismertetett eljárással analóg módon
1,8 g (E,E)-5-(4-metoxi-fenil)-5-fenil-2,4-pentadiénsav-(4-nitro-fenil)-észter és 0,85 g (R)-a-metil-3-piridin-bután-amin 20 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet szokásos módon dolgozzuk fel. A nyersterméket HPLC-tisztításnak vetjük alá (etil-acetát), majd benzolból liofilizáljuk. Amorf szilárd anyag alakjában
1,8 g [R-(E,E)]-5-(4-metoxi-fenil)-N-[l-metil-4-(3-piridinil)-butil]-5-fenil-2,4-pentadiénamidot kapunk.
Analízis C28H30N2O2 képletre számított: C% = 78,84; H% = 7,09; N% = 6,57;
talált: C% = 78,59; H% = 7,27; N% = 6,27.
63. példa
A 2. példában ismertetett eljárással analóg módon
1,63 g (2E,4Z)-5-(4-metoxi-fenil)-5-fenil-2,4-penta diénsav-(4-nitro-fenil)-észter és 0,758 g (R)-a-metil-3piridin-bután-amin 20 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet szokásos módon dolgozzuk fel. A nyersterméket HPLC-tisztításnak vetjük alá, majd éterből kristályosítjuk és etil-acetát/hexán elegyből átkristályosítjuk. 1,03 g [R-(2E,4Z)]-5-(4-metoxi-fenil)-N[l-metil-4-(3-piridinil)-butil]-5-fenil-2,4-pentadiénamidot kapunk, op.: 129,5-131 ’C.
Analízis C28H30N2O2 képletre számított: C% = 78,84; H% = 7,09; N% = 6,57;
talált: C% = 78,01; H% = 7,30; N% = 6,67.
64. példa
A 2. példában ismertetett eljárással analóg módon
1,5 g (E,E)-5-(2-metoxi-fenil)-5-(4-metoxi-fenil)2,4-pentadiénsav-(4-nitro-fenil)-észter és 0,64 g 3-piridin-bután-amin 15 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük. A reakcióelegyet szokásos módon dolgozzuk fel. A nyerstermék etil-acetátos kristályosítása után 164165 ’C-on olvadó (E,E)-5-(-2-metoxi-fenil)-5-(4metoxi-fenil)-N-[4-(3-piridinil)-butil]-2,4-pentadiénamidot kapunk.
Analízis C28H30N2O3 képletre számított: C% = 75,99; H% = 6,83; N% = 6,33;
talált: C% = 76,21; H% = 6,93; N% = 6,39.
65. példa
A 2. példában ismertetett eljárással analóg módon 0,82 g (2E,4Z)-5-(2-metoxi-fenil)-5-(4-metoxi-fenil)2,4-pentadiénsav-(4-nitro-fenil)-észter és 0,33 g 3-piridin-bután-amin 7 ml tetrahidrofuránnal képezett odatát szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük. A reakcióelegyet szokásos módon dolgozzuk fel. A nyersterméket HPLC-tisztításnak vetjük alá (etil-acetát), majd benzolból liofilizáljuk. Amorf szilárd anyag alakjában 0,81 g (2E,4Z)-5-(2-metoxi-feniI)-5(4-metoxi-fenil)-N-[4-(3-piridinil)-butil]-2,4-pentadiénamidot kapunk.
Analízis C28H30N2O3 képletre számított: C% = 75,99; H% = 6,83; N% = 6,33;
talált: C% = 75,99; H% = 6,99; N% = 6,30.
66. példa
A 2. példában ismertetett eljárással analóg módon
1,61 g (E,E)-5-(4-metoxi-fenil)-5-(3-piridinil)-2,4-pentadiénsav-(4-nitro-fenil)-észter és 0,61 g 3-piridin-bután-amin 20 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük. A reakcióelegyet szokásos módon dolgozzuk fel. A nyersterméket etil-acetátból kristályosítjuk. 1,05 g (E,E)-5-(4-metoxifenil)-5-(3-piridnil)-N-[4-(3-piridinil)-butil]-2,4-pentadiénamidot kapunk, op.: 121-123 ’C.
Analízis C26H27N3O2 képletre számított: C% = 75,52; H% = 6,58; N% = 10,06 talált: C% = 75,48; H% = 6,71; N%= 10,26
67. példa
A 2. példában ismertetett eljárással analóg módon 2,01 g (2E,4Z)-5-(4-metoxi-fenil)-5-(3-piridinil)-2,4pentadiénsav-(4-nitro-fenil)-észter és 0,75 g 3-piridinbután-amin 25 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát szobahőmérsékleten 17 órán át keverjük. A reakcióelegyet szokásos módon dolgozzuk fel. A nyerstermék etil-acetátos kristályosítása után 1,65 g (2E,4Z)-5-(4metoxi-fenil)-5-(3-piridinil)-N-[4-(3-piridinil)-butil]-2 ,4-pentadiénamidot kapunk, op.: 108-110 ’C. A termék analitikai tisztaságú mintája a fenti oldószerből történő átkristályosítás után 109-110 ’C-on olvad.
Analízis C26H27N3O2 képletre számított: C% = 75,52; H% = 6,58; N%= 10,16;
talált: C% = 75,43; H% = 6,65; N%= 10,19.
HU 205 902 B
68. példa
A 2. példában ismertetett eljárással analóg módon 1,02 g (2E,4Z)-5-(4-metoxi-fenil)-5-(2-tienil)-2,4-pentadiénsav-(4-nitro-fenil)-észter és 0,49 g (R)-a-metil3- piridin-bután-amin 25 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát szobahőmérsékleten 17 órán át keverjük. A reakcióelegyet szokásos módon dolgozzuk fel. A nyersterméket HPLC-tisztításnak vetjük alá (etil-acetát), majd benzolból liofilizáljuk. Amorf szilárd anyag alakjában 0,9 g [R-(2E,4Z)]-5-(4-metoxi-fenil)-N-[l-metiI4- (3-piridinil)-butil-5-(2-tienil)-2,4-pentaidénamidot kapunk.
Analízis C^H^N^S képletre számított
C% = 72,19; H% = 6,52; N% = 6,48; S% = 7,41; talált
C% = 71,53; H% = 6,58; N% = 6,40; S% = 7,02.
69. példa
A 2. példában ismertetett eljárással analóg módon
1,1 g (E,E)-5-ciklopropil-5-(4-metoxi-fenil)-2,4-pentadiénsav-(4-nitro-fenil)-észterés 0,5 g (R)-a-metiI-3-piridin-bután-amin 15 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. A reakcióelegyet szokásos módon dolgozzuk fel. A nyers amidot HPLC-tisztításnak vetjük alá (etil-acetát), majd éterből kristályosítjuk. 0,99 g [R-(E,E)]-5-ciklopropil5- (4-metoxi-fenil)-N-[l-metil-4-(3-piridinil)-butil]2,4-pentadiénamidot kapunk, op.; 111-113 °C.
Analízis C25H30N2O2 képletre számított C% = 76,89; H% = 7,74; N% = 7,17;
talált C% = 76,84; H% = 7,92; N% = 7,18.
70. példa
A 2. példában ismertetett eljárással analóg módon
1,1 g (2E,4Z)-5-ciklopropil-5-(4-metoxi-fenil)-2,4pentadíénsav-(4-nitro-fenil)-észter és 0,5 g (R)-ametil-3-piridin-bután-amin 15 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát szobahőmérsékleten 2 napon át keverjük. A reakcióelegy szokásos feldolgozása után kapott nyersterméket HPLC-tisztításnak vetjük alá (etil-acetát), majd éterből kristályosítjuk. 1,02 g [R(2E,4Z)]-5-ciklopropil-5-(4-metoxi-fenil)-N-[l-metil4-(3-piridinil)-butil]-2,4-pentadiénamidot kapunk, op.: 99-100 °C.
Analízis C25H30N2O2 képletre számított C% = 76,89; H%-7,74; N%-7,17; talált C%-76,84; H% = 7,94; N%-7,14.
71. példa
A 2. példában ismertetett eljárással analóg módon 1,22 g (E,E)-5-cikIohexil-5-(4-metoxi-fenil)-2,4-pentadiénsav-(4-nitro-fenil)-észter és 0,5 g (R)-a-metil-3-piridin-bután-amin 15 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát szobahőmérsékleten 2 napon át keverjük. A reakcióelegyet szokásos módon dolgozzuk fel. A nyers amidot etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítjuk. 0,8 g [R-(E,E)]-5-ciklohexil-5-(4-metoxi-fenil)-N-[lmetil-4-(3-piridinil)-butil]-2,4-pentadiénamidot kapunk, op.: 142,5-143,5 °C.
Analízis ^Η36Ν2Ο2 képletre számított: C% = 77,74; H% = 8,39; N% = 6,48;
talált; C% = 77,57; H% = 8,28; N% = 6,54.
72. példa
A 2. példában ismertetett eljárással analóg módon 1,83 g (2E,4Z)-5-ciklohexil-5-(4-metoxi-fenil)-2,4pentadiénsav-(4-nitro-fenil)-észter és 0,85 g (R)-a-metil-3-piridin-bután-amin 20 ml tetrahidrofuránnal képzett oldatát szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük. A reakcióelegyet szokásos módon dolgozzuk fel, majd a nyersterméket éterből kristályosítjuk. 1,68 g [R-(2E,4Z)]-5-ciklohexil-5-(4-metoxi-fenil)-N-[l-metil-4-(3-piridinil)-butil]-2,4-pentadiénamidot kapunk, op.: 147-148,5 °C.
Analízis C2gH36N2O2 képletre számított: C%= 77,74; H% = 8,39; N% = 6,48;
talált: C%= 75,54; H% = 8,31; N% = 6,51.
73. példa
A 2. példában ismertetett eljárással analóg módon 0,98 g (E,E)-5-(4-metoxi-feniI)-2,4-pentadiénsav-(4nitro-fenil)-észter és 0,5 g (R)-a-metil-3-piridin-butánamin 20 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 8 órán át forraljuk. A reakcióelegyet szokásos módon dolgozzuk fel. A nyersterméket éterrel kezeljük. A szilárd termék etilacetátos kristályosítása után 0,85 g [R-(E,E)]-5-(4-metoxi-fenil)-N-[l-metil-4-(3-piridinil)-butil]-2,4-pentadiénamidot kapunk, op.: 186,5-187,5 °C.
Analízis C22H26N2O2 képletre számított: C% = 75,40; H% = 7,48; N% = 7,99;
talált: C%- 75,73; H%-7,38; N%-8,00.
74. példa
A 2. példában ismertetett eljárással analóg módon 1,02 g (E,E)-5-(4-metoxi-fenil)-2,4-hexadiénsav-(4nitro-fenil)-észter és 0,5 g (R)-a-metil-3-piridin-butánamin 20 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát szobahőmérsékleten 17 órán át keverjük. A reakcióelegyet szokásos módon dolgozzuk fel. A nyersterméket etilacetát és hexán elegyéből kristályosítjuk. 0,6 g [R(E,E)]-5-(4-metoxi-fenil)-N-[l-metil-4-(3-piridinil)butil]-2,4-hexadiénamidot kapunk, op.: 107,5108,5 °C.
Analízis C23H28N2O2 képletre számított: C%-75,79; H% = 7,74; N%-7,69;
talált: C% = 75,74; H%-7,58; N%-7,72.
75. példa
A 2. példában ismertetett eljárással analóg módon
1,1 g (E,E)-5-(4-metoxi-fenil)-6-metil-2,4-heptadiénsav-(4-nitro-fenil)-észter és 0,5 g (R)-a-metil-3-piridin-bután-amin 15 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát szobahőmérsékleten 2 napon át keverjük. Areakcíóelegyet szokásos módon dolgozzuk fel. A nyers amidot HPLC-tisztításnak vetjük alá, majd benzolból liofilizáljuk. Olaj alakjában 0,9 g [R-(E,E)]-5-(4-metoxi-fenil)-6-metil-N-[l-metil-4-(3-piridinil)-butil]-2,4-heptadiénamidot kapunk.
HU 205 902 Β
Analízis C25H32N2O2 képletre számított: C% = 76,50; H% = 8,22; N% = 7,14;
talált: C% = 76,76; H% = 8,29; N% = 7,14.
76. példa
A 2. példában ismertetett eljárással analóg módon
1,65 g (2E,4Z)-5-(4-metoxi-fenil)-6-metil-2,4-heptadiénsav-(4-nitro-fenil)-észter és 0,85 g (R)-a-metil-3-piridin-bután-amin 20 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük. A reakcióelegyet szokásos módon dolgozzuk fel. A nyersterméket HPLC-tisztításnak vetjük alá (etil-acetát), majd éter és hexán elegyéből kristályosítjuk. 1,5 g [R-(E,E)]-5-(4metoxi-fenil)-6-metil-N-[l-metil-4-(3-piridinil)-butil]2,4-heptadiénamidot kapunk, op.: 83-84,5 °C.
Analízis C25H32N2O2 képletre számított: C% = 76,50; H% = 8,22; N% = 7,14;
talált: C% = 77,02; H% = 8,33; N% = 7,17.
77. példa
A 2. példában ismertetett eljárással analóg módon 1,06 (E,E)-5-(4-metoxi-fenil)-2,4-heptadiénsav-(4-nitro-fenil)-észter és 0,5 g (R)-a-metil-3-piridin-butánamin 15 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát szobahőmérsékleten 2 napon át keverjük. A reakcióelegyet szokásos módon dolgozzuk fel. A nyerstermék éteres kristályosítása után 0,778 g [R-(E,E)]-5-(4-metoxi-fenil)-N-[l-metil-4-(3-piridinil)-butil]-2,4-heptadiénamidot kapunk, op.: 107-109 °C.
Analízis C24H30N2O2 képletre számított: C% = 7646; H% = 7,99; N% = 7,40;
talált: C% = 75,78; H% = 8,15; N% = 7,15.
78. példa
A 2. példában ismertetett eljárással analóg módon
1,1 g (E,E)-5-(4-metoxi-fenil)-2,4-oktadiénsav-(4-nitrofenil)-észter és 0,5 g (R)-a-metil-3-piridin-bután-amin 15 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát szobahőmérsékleten 42 órán át keverjük. A reakcióelegyet szokásos módon dolgozzuk fel. A nyers amid éteres kristályosítása után 0,835 g [R-(E,E)]-5-(4-metoxi-fenil)-N-[l-metil-4(3-piridinil)-butil]-2,4-pentadiénamidot kapunk.
Analízis C25H32N2O2 képletre számított: C% = 75/9; H% = 8,22; N% = 7,14;
talált: C% = 75,95; H% = 8,29; N% = 7,00.
79. példa
A 2. példában ismertetett eljárással analóg módon 1,14 g (E,E)-5-(4-metoxi-fenil)-2,4-nonadiénsav-(4nitro-fenil)-észter és 0,5 g(R)-a-metil-3-piridin-butánamin 15 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát szobahőmérsékleten 42 órán át keverjük. A reakcióelegyet szokásos módon dolgozzuk fel. A nyersterméket HPLC-tisztításnak vetjük alá (etil-acetát), majd éterből kristályosítjuk. 0,826 g [R-(E,E)]-5-(4-metoxi-fenil)N-[l-metil-4-(3-piridinil)-butil]-2,4-nonadiénamidot kapunk, op.: 89-91 °C.
Analízis C26H34N2O2 képletre számított: C%-7631; H% = 8,43; N% = 6,89;
talált: C% = 76,90; H% = 9,63; N%-6,92.
80. példa
A 2. példában ismertetett eljárással analóg módon
1,62 g (E,E)-5-(3-metoxi-fenil)-2,4-nonadiénsav-(4nitro-fenil)-észter és 0,75 g (R)-a-metil-3-piridin-bután-amin 15 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát 42 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet szokásos módon dolgozzuk fel. A nyersterméket HPLC-tisztításnak vetjük alá (etil-acetát), majd éterből kristályosítjuk. 1,32 g [R-(E,E)]-5-(3-metoxi-fenil)-N[l-metil-4-(3-piridinil)-butil]-2,4-nonadiénamidot kapunk, op.: 72-73,5 °C.
Analízis C26H34N2O4 képletre számított: C% = 76,81; H% = 8,43; N% = 6,89;
talált: C% = 76,66; H% = 8,57; N% = 6,82.
81. példa
A 2. példában ismertetett eljárással analóg módon
1,62 g (2E,4Z)-5-(4-metoxi-fenil)-2,4-nonadiénsav-(4nitro-fenil)-észter és 0,75 g (R)-a-metil-3-piridin-bután-amin 15 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát szobahőmérsékleten 2 napon át keverjük. A reakcióelegyet szokásos módon dolgozzuk fel. A nyersterméket HPLC-tisztításnak vetjük alá (etil-acetát), majd benzolból liofilizáljuk. Olaj alakjában 1,45 g [R-(2E,4Z)]5-(4-metoxi-fenil)-N-[l-metil-4-(3-piridinil)-butil]2.4- nonadiénamidot kapunk.
82. példa
A 2. példában ismertetett eljárással analóg módon
2,5 g (E,E)-5-(4-metoxi-fenil)-2,4-dekadiénsav-(4-nitrofenil)-észter és 1,12 g 3-piridin-bután-amin 25 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet szokásos módon dolgozzuk fel. A nyersterméket HPLC-tisztításnak vetjük alá (etil-acetát), majd éter-hexán elegyből kristályosítjuk.
1,3 g (E,E)-5-(4-metoxi-fenil)-N-[4-(3-piridinil)-butil]2.4- dekadiénamidot kapunk, op.: 83,5-84,5 °C.
Analízis C26H34N2O2 képletre számított: C% = 76,81; H% = 8,43; N% = 6,89;
talált: C% = 77,05; H% = 8,52; N% = 6,87.
83. példa
A 2. példában ismertetett eljárással analóg módon 2 g (2E,4Z)-5-(4-metoxi-fenil)-2,4-dekadiénsav-(4-nitro-fenil)-észter és 0,9 g 3-piridin-bután-amin 20 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük. A reakcióelegyet szokásos módon dolgozzuk fel. A nyersterméket HPLC-tisztításnak vetjük alá (etil-acetát), majd a szilárd anyagot éterrel eldörzsöljük. 1,45 g (2E,4Z)-5-(4-metoxi-fenil)-N-[4-(3-piridinil)-butil]-2,4-dekadiénamidot kapunk. A termék analitikai tisztaságú mintája etil-acetát és hexán elegyéből történő átkristályosítás után 81,5-82,5 °C-on olvad.
Analízis C26H34N2O2 képletre számított: C% = 76,81; H% = 8,43; N%-6,89;
talált: C% = 77,76; H%-8,56; N%-6,74.
84. példa
A 2. példában ismertetett eljárással analóg módon 13,2 g (E,E)-5-(4-metoxi-fenil)-2,4-dekadiénsav-(427
HU 205 902 Β nitro-fenil)-észter és 5,6 g (R)-a-metil-3-piridin-bután-amin 100 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát szobahőmérsékleten 2 napon át keverjük. A reakcióelegyet szokásos módon dolgozzuk fel. A nyers amidot HPLC-tisztításnak vetjük alá (etil-acetát), majd etil-acetát és hexán elegyéből· átkristályosítjuk.
12,5 g [R-(E,E)]-5-(4-metoxi-fenil)-N-[l-metil-4-(3piridmil)-butil]-2,4-dekadiénamidot kapunk, op.: 8889 °C; [α]^=-28,65 ° (c-1,0, metanol).
Analízis C27H36N2O2 képletre számított: C% = 77,10; H% = 8,63; N% = 6,66;
talált C% = 77,21; H% = 8,72; N% = 6,65.
85. példa
A 2. példában ismertetett eljárással analóg módon
7,9 g (E,E)-5-(4-metoxi-fenil)-2,4-dekadiénsav-(4-nitro-fenil)-észter és 3,35 g (S)-a-metil-3-piridin-butánamin 75 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát szobahőmérsékleten 17 órán át keverjük, majd visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 3 órán át forraljuk. A reakcióelegyet szokásos módon dolgozzuk fel. A nyers amidot etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk. 7,19 g [S-(E,E)]-5-(4-metoxi-fenil)-N-[l-metil-4-(3-piridinil)-butil]-2,4-dekadiénamidot kapunk, op.; 88-89 °C; [a] ’d7- +28,6° (c = 1,0, metanol).
Analízis C27H36N2O2 képletre számított: C% = 77,10; H% = 8,63; N% = 6,66;
talált: C% = 77,31; H% = 8,67; N% = 6,70.
86. példa
A 2. példában ismertetett eljárással analóg módon
1,8 g (2E,4Z)-5-(4-metoxi-fenil)-2,4-dekadiénsav-(4nitro-fenil)-észter és 0,94 g (R)-a-metil-3-piridin-bután-amin 20 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük. A reakcióelegyet szokásos módon dolgozzuk fel. A nyersterméket HPLC-tisztításnak vetjük alá (etil-acetát), majd benzolból liofilizáljuk. Félszilárd anyag alakjában 1,8 g [R(2E,4Z)]-5-(4-metoxi-fenil)-N-[l-metíl-4-(3-piridinil)butil]-2,4-dekadiénamidot kapunk.
Analízis C27H36N2O2 képletre számított C% = 77,10; H% = 8,63; N% = 6,66;
talált C% = 76,62; H% = 8,60; N% = 6,64.
87. példa
A 2. példában ismertetett eljárással analóg módon
1,53 g (E,E)-5-(3-fluor-feniI)-2,4-dekadiénsav-(4-nitro-fenil)-észter és 0,75 g (R)-a-metil-3-piridin-butánamin 100 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát szobahőmérsékleten 2 napon át keverjük. A reakcióelegyet szokásos módon dolgozzuk fel. A nyers amidot HPLCtisztításnak vetjük alá (etil-acetát), majd éterből kristályosítjuk. 1,2 g [R-(E,E)]-5-(3-fluor-fenil)-N-[l-metil-4-(3-piridinil)-butil]-2,4-dekadiénamidot kapunk, op.: 87-88 °C.
Analízis C26H33FN2O képletre számított:
C% = 76,42; H% = 8,14; F% = 4,65; N%=6,86;
talált:
C% = 76,46; H% = 8,45; F% = 4,48; N% = 6,86.
88. példa
A 2. példában ismertetett eljárással analóg módon
1,53 g (2E,4Z)-5-(3-fluor-fenil)-2,4-dekadiénsav-(4nitro-fenil)-észter és 0,75 g (R)-a-metil-3-piridin-bután-amin 20 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát szobahőmérsékleten 2 napon át keverjük. A reakcióelegyet szokásos módon dolgozzuk fel. A nyersterméket HPLC-tisztításnak vetjük alá (etil-acetát), majd éter és hexán elegyéből kristályosítjuk. 1,1 g [R-(2E,4Z)]-5(3-fluor-fenil)-N-[l-metil-4-(3-piridinil)-butil]-2,4-dekadiénamidot kapunk, op.: 71-73 °C.
Analízis C26H33FN2O képletre számított:
C% = 76,43; H% = 8,14; F% = 4,65; N% = 6,86; talált:
C% = 76,71; H% = 8,14; F% = 4,57; N% = 6,89.
89. példa
A 2. példában ismertetett eljárással analóg módon
1,53 g (E,E)-5-(4-fluor-fenil)-2,4-dekadiénsav-(4-nitro-fenil)-észter és 0,75 g (R)-a-metil-3-piridin-butánamin 20 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát szobahőmérsékleten 2 napon át keverjük. A reakcióelegyet szokásos módon dolgozzuk fel. A nyers amidot HPLCtisztításnak vetjük alá (etil-acetát), majd éterből kristályosítjuk. 1,34 g [R-(E,E)]-5-(4-fluor-fenil)-N-[l-metil-4-(3-piridinil)-butil]-2,4-dekadiénamidot kapunk. Op.: 76-77 °C.
Analízis C26H33FN2O képletre számított:
C% = 76,43; H% = 8,14; F% = 4,65; N%-6,86;
talált:
C% = 76,53; H% = 8,33; F% = 4,33; N%-6,92.
90. példa
A 2. példában ismertetett eljárással analóg módon
1,7 g (E,E)-5-(3,4-dimetoxi-fenil)-2,4-dekadiénsav-(4nitro-fenil)-észter és 0,75 g (R)-a-metil-3-piridin-bután-amin 20 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát szobahőmérsékleten 2 napon át keverjük. A reakcióelegyet szokásos módon dolgozzuk fel. A nyersterméket HPLC-tisztításnak vetjük alá (etil-acetát), majd éterből kristályosítjuk. 1,52 g [R-(E,E)]-5-(3,4-dimetoxi-fenil)-N-[l-metil-4-(3-piridinil)-butil]-2,4-dekadiénamidot kapunk, op.: 67-69 °C.
Analízis C28H38N2O3 képletre számított: C%= 74,63; H% = 8,50; N% = 6,22;
talált: C%= 74,68; H% = 8,64; N%-6,26.
91. példa
A 2. példában ismertetett eljárással analóg módon
1,1 g (E,E)-5-(4-metoxi-fenil)-2,4-dekadiénsav-(4-nit~ ro-fenil)-észter és 0,5 g (R,S)-2,a-dimetil-3-piridin-bután-amin 12 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet szokásos módon dolgozzuk fel. A nyers amidot szilikagélen végzett kromatografálással, etil-acetátos eluálással, majd benzolos liofílizálással tisztítjuk. Üvegszerű anyag alakjában 0,95 g [R-S-(E,E)]-5-(4metoxi-fenil)-N-[l-metil-4-(2-metíI-3-piridinil)-butilj28
HU 205 902 B
2.4- dekadiénamid 0,5 mól vízzel képezett hidrátját kapjuk.
Analízis (^Η^Ν^χΟ,δ H20 képletre számított; C% = 75,81; H% = 8,86; N% = 6,31;
talált: C% = 75,59; H% = 8,75; N% = 6,42.
92. példa
A 2. példában ismertetett eljárással analóg módon 1,72 g (E,E)-5-(4-metoxi-fenil)-2,4-dekadiénsav-(4nitro-fenil)-észter és 0,811 g [(R,S)-(Z)]-5-(3-piridinil)-4-pentén-2-amin 20 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát szobahőmérsékleten 2 napon át keverjük. A reakcióelegyet szokásos módon dolgozzuk fel. A nyersterméket HPLC-tisztításnak vetjük alá (etil-acetát), majd éterből kristályosítjuk. 1,32 g [R,S-(E,E)]-5-(4metoxi-fenil)-N-[(Z)-l-metil-4-(3-piridinil)-3-butenil2.4- dekadiénamidot kapunk, op.; 79-81 °C.
Analízis C27H34N2O2 képletre számított: C% = 77,47; H% = 8,19; N% = 6,69; talált: C% = 77,67; H% = 8,20; N% = 6,80.
93. példa
A 2. példában ismertetett eljárással analóg módon 1,78 g (E,E)-5-(4-metoxi-fenil)-2,4-undekadiénsav-(4nitro-fenil)-észter és 0,85 g (R)-a-metil-3-piridin-bután-amin 20 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük. A reakcióelegyet szokásos módon dolgozzuk fel. A nyersterméket HPLC-tisztításnak vetjük alá (9: 1 arányú etil-acetát/hexán elegy), majd éter és hexán elegyéből kristályosítjuk. 0,84 g [R-(E,E)]-5-(4-metoxi-fenil)-N-[lmetil-4-(3-piridinil)-butil]-2,4-undekadiénamidot kapunk, op.; 71,5-73 °C.
Analízis C28H38N2O2 képletre számított: C% = 77,38; H% = 8,81; N% = 6,44;
talált: C% = 77,69; H% = 9,06; N% = 6,56.
94. példa
A 2. példában ismertetett eljárással analóg módon
1,92 g (E,E)-5-(4-metoxi-fenil)-2,4-tridekadiénsav-(4nitro-fenil)-észter és 0,85 g (R)-a-metil-3-piridin-bután-amin 20 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük, A reakcióelegyet szokásos módon dolgozzuk fel. A nyers amidot HPLC-tisztításnak vetjük alá (9: 1 arányú etil-acetát/hexán elegy), majd éterből kristályosítjuk. 1,63 g [R-(E,E)]-5-(4-metoxi-fenil)-N-[l-metil-4-(3-piridinil)-butil]-2,4-tridekadiénamidot kapunk, op.: 92,594 °C.
Analízis C30H42N2O2 képletre számított: C% = 77,88; H% = 9,15; N% = 6,05;
talált: C% = 78,10; H% = 9,19; N% = 6,19.
95. példa
A 2. példában ismertetett eljárással analóg módon
1,97 g (E,E)-5-(4-metoxi-fenil)-2,4-heptadiénsav-(4nitro-fenil)-észter és 0,75 g (R)-a-metil-3-piridin-bután-amin 20 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát szobahőmérsékleten 2 napon át keverjük. A reakcióelegyet szokásos módon dolgozzuk fel. A nyersterméket
HPLC-tisztításnak vetjük alá (etil-acetát), majd éter és hexán elegyéből kristályosítjuk. 1,6 g [R-(E,E)]-5-(4metoxi-fenil)-N-[l-metil-4-(3-piridinil)-butil]-2,4-hep tadekadiénamidot kapunk, op.: 60-62 °C.
Analízis C34H50N2O2 képletre számított: C% = 78,72; H% = 9,71; N% = 5,40;
talált: C% = 78,58; H% = 9,76; N% = 5,28.
96. példa
A 2. példában ismertetett eljárással analóg módon 1,08 g (E)-5-pentil-2,4-dekadiénsav-(4-nitro-fenil)észter és 0,5 g (R)-a-metil-3-piridin-bután-amin 15 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet szokásos módon dolgozzuk fel. A nyersterméket HPLC-tisztításnak vetjük alá (7 : 3 arányú etil-acetát/hexán elegy). Olaj alakjában 0,9 g [R-(E)]-N-[l-metil-4-(3-piridinil)butil]-5-pentil-2,4-dekadiénamidot kapunk.
97. példa
A 2. példában ismertetett eljárással analóg módon járunk el, azonban kiindulási anyagként (E,E)-5-(4metoxi-fenil)-2,4-dekadiénsav-(4-nitro-fenil)-észtert és (S)-a-2-dimetil-3-piridin-bután-amint alkalmazunk. A kapott [S-(E,E)]-5-(4-metoxi-fenil)-N-[l-metil-4-(2metil-3-piridinil)-butil]-2,4-dekadiénamid olvadáspontja 87-89 °C (etil-acetát és hexán elegyéből); fa] D =+29,07° (c = 0,9734, etanol).
98. példa
A 2. példában ismertetett eljárással analóg módon járunk el, azonban kiindulási anyagként (E,E)-5-(4metoxi-fenil)-2,4-dekadiénsav-(4-nitro-fenil)-észtert és (R)-a,2-dimetil-3-piridin-bután-amint alkalmazunk. A kapott [R-(E,E)]-5-(4-metoxi-fenil)-N-[l-metil-4-(2metil-3-piridinil)-butil]-2,4-dekadiénamid olvadáspontja 87-89 °C (etil-acetát és hexán elegyéből); [a]n= +26,53° (c = 1,0098, etanol).
99. példa
2,67 g foszfor-pentaszulfidot 4,88 g (E,E)-5-(4-metoxi-fenil)-N-[4-(3-piridinil)-butil]-2,4-dekadiénamid 110 ml vízmentes tetrahidrofuránnal képezett, ultrahangos fürdőben levő oldatához adunk. A reakcióelegyet egy órán át keverjük, majd a felülúszó folyadékot a képződő sárga szilárd anyagról dekantáljuk. A szilárd anyagot négyszer 100 ml diklór-metánnal kezeljük. Az egyesített extraktumokat háromszor 100 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldattal és nátrium-klorid-oldattal mossuk, kálium-karbonát felett szárítjuk, majd bepároljuk.
2,75 g nyers tioamidot kapunk. A nyersterméket etilacetát és hexán elegyéből kétszer, majd 2-propanol és hexán elegyéből kristályosítjuk. Sárga, 121-122 °C-on olvadó szilárd anyag alakjában 1,31 g (E,E)-5-(4-metoxi-fenil)-N-[4-(3-piridinil)-butil]-2,4-dekadiénamidot kapunk.
100. példa
A 2. példában ismertetett eljárással analóg módon
3,3 g (E,E)-5-(3-metoxi-fenil)-5-fenil-2,4-pentadiénsav29
HU 205 902 Β (4-nitro-fenil)-észter és 1,24 g 3-piridin-bután-amin 20 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát egy órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet szokásos módon dolgozzuk fel. A nyers amidot HPLC-tisztításnak vetjük alá (etil-acetát), majd etil-acetátból kristályosítjuk.
2,7 g (2E,4Z)-5-(3-metoxi-fenil)-5-fenil-N-[4-(3-piridinil)-butil]-2,4-pentadiénamidot kapunk, op.: 89-91 °C.A tennék analitikai tisztaságú mintája etil-acetátos átkristályosítás után 90-92 °C-on olvad.
Analízis C^H^N^ képletre számított: C% = 78,61; H% = 6,84; N% = 6,79;
talált; C% = 78,88; H% = 6,87; N% = 6,66.
101. példa
A 2. példában ismertetett eljárással analóg módon
3,4 g (2E,4Z)-5-(3-fluor-fenil)-5-(3-metoxi-fenil)-2,4pentadiénsav-(4-nitro-fenil)-észter és 1,23 g 3-piridinbután-amin 20 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük. A reakcióelegyet a szokásos módon dolgozzuk fel. A nyers amidot HPLC-tisztításnak vetjük alá (etil-acetát), majd etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítjuk. 2,6 g (2E,4Z)-5-(3-fluor-fenil)-5-(3-metoxi-fenil)-N-[4-(3piridinil)-butil]-2,4-pentadiénamidot kapunk, op.: 9698 °C. A termék analitikai tisztaságú mintája etil-acetát és hexán elegyéből történő átkristályosítás után 98100 °C-on olvad.
Analízis C27H27FN2O2 képletre számított:
C%= 75,33; H% = 6,32; F% = 4,41; N% = 6,51; talált:
C% = 75,05; H% = 6,28; F% = 4,42; N%»6,41.
702. példa [R,S-(E,E)]-5-(4-metoxi-fenil)-N-[l-metil-4-(3-piri dinil)-butil]-2,4-nonadiénamid
0,88 g (R,S)-3-(4-amido-pentil)-piridin és 1,3 g (E,E)-5-(4-metoxi-fenil)-2,4-nonadiénsav 30 ml toluollal képezett oldatához keverés közben 1,3 g trifenilfoszfint adunk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralva a kezdeti gázfejlődés 30 perc elteltével megszűnik. A reakcióelegyet 4 napon át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd lehűtjük és kétszer 50 ml 0,5 n sósavval extraháljuk. A savas rétegeket 4 n nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával meglúgosítjuk, majd háromszor 25 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat kálium-karbonát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel kezeljük. 1,32 g [R,S-(E,E)]-5(4-metoxi-fenil)-N-[l-metil-4-(3-piridinil)-butil]-2,4nonadiénamidot kapunk, op.: 107,5-109 °C. Ez a vegyület vékonyréteg-kromatográfia és NMR szerint az optikailag tiszta [R-(E,E)-5-(4-metoxi-fenil)-N-[l-metil-4-(3-piridinil)-butil]-2,4-nonadiénamiddal azonos. A racém amid egy részének dietil-éteres átkristályosítása után a tennék 108-109 °C-on olvadó analitikai tisztaságú mintáját kapjuk.
Analízis C26H32N2O2 képletre számított: C% = 76,81; H% = 8,43; N% = 6,89;
talált: C%- 77,09; H% = 8,57; N% = 6,94.
Az alábbiakban számos (I) általános képletű vegyület fizikai-kémiai állandóit közöljük.
NMR-(CDCl3)-értékek
Példa sorszáma Kémiai eltolódások (ppm)
1. δ 8,42 (m, 2H), 7,10-7,33 (m, 13H), 6,73 (d, 1H),
6,00 (d, 1H), 5,96 (m, 1H), 3,30 (q, 2H), 2,60 (t, 2H), 1,55 (m, 4H);
20. δ 8,43 (m, 2H), 7,48 (dd, 1H), 7,38, (m, 1H), 7,25 (d, 2H), 7,14 (d, 2H), 6,92 (d, 2H), 6,84 (d, 2H),
6,63 (d, 1H), 5,92 (d, 1H), 5,32 (d, 1H), 4,11 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 2,62 (t, 2H), 1,66 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 1,13 (d, 3H);
33. δ 8,41 (m, 2H), 7,10-7,75 (m, 21H), 6,71 (d, 1H), 6,01 (d, 1H), 5,65 (m, 1H), 3,31 (q, 2H), 2,60 (t, 2H), 1,55 (m, 4H);
38. δ 8,60 (m, 2H), 7,68 (d, 1H), 7,37 (dd, IH), 7,27 (d, 2H), 7,16 (d, 2H), 6,94 (d, 2H), 6,86 (d, 2H), 6,65 (d, 1H), 5,97 (d, 1H), 5,82 (d, 1H), 4,56 (s, 2H),
3,88 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,61 (m, 4H);
45. δ 8,21 (s, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,28 (dd, 1H), 7,16 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 6,97 (d, 2H), 6,84 (d, 2H), 6,76 (d, 2H), 6,54 (d, 1H), 5,84 (d, 1H), 5,11 (d, 1H), 4,03 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 2,50 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 1,55 (m, 2H), 1,40 (d, 2H), 1,09 (d,3H);
46. δ 8,32 (d, IH), 7,36 (d, 1H), 7,33 (dd, 1H), 7,21 (d, 2H), 7,11 (d, 2H), 7,03 (m, 2H), 6,89 (d, 2H), 6,79 (d, 2H), 6,62 (d, 1H), 5,91 (d, IH), 5,21 (d, 1H),
4,12 (m, IH), 3,85 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 2,59 (m, 2H), 2,51 (s, 3H), 1,61 (m, 2H), 1,52 (m, 2H), 1,15 (d,3H);
47. δ 8,32 (s, IH), 7,49 (d, IH), 7,35 (dd, IH), 7,21 (d, 2H), 7,11 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,89 (d, 2H), 6,80 (d, 2H), 6,62 (d, IH), 5,92 (d, IH), 5,20 (d, IH), 4,09 (m, IH), 3,83 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 2,50 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 1,63 (m, 2H), 1,47 (d, 2H), 1,30 (t, 3H), 1,13 (d, 3H);
48. δ 8,38 (d, 2H), 7,42 (d, IH), 7,33 (dd, IH), 7,19 (d, 2H), 7,13 (m, IH), 7,08 (d, 2H), 6,86 (d, 2H), 6,79 (d, 2H), 6,59 (d, IH), 5,95 (d, IH), 5,19 (d, IH),
3.91 (m, IH), 3,79 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 2,79 (q, 2H), 2,57 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 1,38 (d, 2H), 0,88 (t, 3H);
49. a spektrum a 48. példa szerintivel azonos;
50. a spektrum a 48. példa szerintivel azonos;
51. δ 8,42 (d, 2H), 7,45 (d, IH), 7,35 (dd, IH), 7,23 (d, 2H), 7,16 (m, IH), 7,11 (d, 2H), 6,89 (d, 2H), 6,81 (d, 2H), 6,61 (d, IH), 5,92 (d, IH), 5,10 (d, IH), 4,03 (m, IH), 3,84 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 2,59 (m, 2H), 1,64 (m, 2H), 1,23-1,58 (m, 6H), 0,87 (t, 3H);
52. δ 8,41 (d, 2H), 7,44 (d, IH), 7,35 (dd, IH), 7,23 (d, 2H), 7,17 (m, IH), 7,12 (d, 2H), 6,89 (d, 2H), 6,83 (d, 2H), 6,62 (d, IH), 5,94 (d, IH), 5,13 (d, IH),
3.92 (m, IH), 3,84 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 2,59 (m, 2H), 1,50-1,74 (m, 4H), 1,30 (m, IH), 0,85 (dd, 6H);
53. δ 8,41 (d, 2H), 7,45 (d, IH), 7,35 (dd, IH), 7,23 (d, 2H), 7,17 (m, IH), 7,12 (d, 2H), 6,89 (d, 2H), 6,81 (d, 2H), 6,61 (d, IH), 5,92 (d, IH), 5,17 (d, IH), 4,01 (m, IH), 3,84 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 2,58 (m,
HU 205 902 Β
2H), 1,63 (m, Η), 1,48 (m, 2H), 1,18-1,40 (m, 6H), 0,87 (t, 3H);
54. δ 8,44 (d, 2H), 7,48 (d, 1H), 7,37 (dd, 1H), 7,25 (d, 2H), 7,20 (m, 1H), 7,15 (d, 2H), 6,92 (d, 2H), 6,85 (d, 2H), 6,65 (d, 1H), 5,97 (d, 1H), 5,42 (d, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 2,61 (m, 2H), 1,58 (m, 2H), 1,48 (m, 2H), 0,85 (m, 1H), 0,62 (m, 1H), 0,40 (m, 1H), 0,28 (m, 2H);
55. δ 8,41 (d, 2H), 7,44 (d, 1H), 7,35 (dd, 1H), 7,23 (d, 2H), 7,16 (m, IH), 7,11 (d, 2H), 6,89 (d, 2H), 6,81 (d, 2H), 6,61 (d, IH), 5,93 (d, IH), 5,15 (d, IH),
3,94 (m, IH), 3,83 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 2,55 (m, 2H), 1,82 (m, IH), 1,10-1,74 (m, 12H);
56. δ 8,42 (d, 2H), 7,45 (d, IH), 7,36 (dd, IH), 7,24 (d, 2H), 7,18 (m, IH), 7,13 (d, 2H), 6,90 (d, 2H), 6,83 (d, 2H), 6,63 (d, IH), 5,95 (d, IH), 5,14 (d, IH),
3.92 (m, IH), 3,84 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 2,58 (m, 2H), 0,85-1,74 (m, 15H);
58. δ 8,38 (d, 4H), 7,42 (d, 2H), 7,35 (dd, IH), 7,21 (d, 2H), 7,17 (m, 2H), 7,10 (d, 2H), 6,88 (d, 2H), 6,80 (d, 2H), 6,60 (d, IH), 5,90 (d, IH), 5,13 (d, IH), 4,06 (m, IH), 3,83 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 2,58 (m, 4H), 1,61 (m, 4H), 1,50 (m, 2H), 1,36 (m, 2H);
62. Ö 8,42 (d, 2H), 7,46 (m, IH), 7,18-7,40 (m, 9H), 6,83 (d, 2Ή), 6,68 (d, IH), 5,93 (d, IH), 5,29 (d, IH), 4,11 (m, IH), 3,81 (s, 3H), 2,61 (m, 2H), 1,63 (m, 2H), 1,48 (m, 2H), 1,13 (d, 3H);
65. δ 8,40 (d, 2H), 7,45 (m, 2H), 7,24 (m, IH), 7,17 (m, IH), 7,10 (m, 3H), 6,80-6,92 (m, 5H), 6,64 (d, IH),
5.93 (d, IH), 5,57 (d, IH), 3,79 (s, 3H), 3,59 (s, 3H), 3,28 (q, 2H), 2,58 (m, 2H), 1,61 (m, 2H), 1,52 (m,2H);
68. δ 8,42 (d, 2H), 7,65 (dd, IH), 7,46 (d, IH), 7,39 (d, IH), 7,30 (d, 2H), 7,19 (m, IH), 7,08 (m, 2H), 6,84 (d, 2H), 6,59 (d, IH), 5,96 (d, IH), 5,32 (d, IH),
4,13 (m, IH), 3,83 (s, 3H), 2,61 (m, 2H), 1,64 (m, 2H), 1,49 (m, 2H), 1,14 (d,3H);
75. δ 8,41 (s, 2H), 7,71 (dd, IH), 7,46 (d, IH), 7,38 (m, IH), 7,13 (d, 2H), 6,84 (d, 2H), 5,98 (d, IH), 5,76 (d, IH), 5,13 (d, IH), 4,15 (m, IH), 3,82 (s, 3H), 3,39 (m, IH), 2,63 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,49 (m, 2H), 1,14 (d, 3H), l,10(dd,6H);
78. δ 8,43 (s, 2H), 7,69 (dd, IH), 7,48 (d, IH), 7,38 (d, 2H), 7,20 (m, IH), 6,88 (d, 2H), 5,98 (d, IH), 5,85 (d, IH), 5,30 (d, IH), 4,17 (m, IH), 3,81 (s, 3H), 3,39 (m, IH), 2,70 (m, 2H), 2,63 (m, 2H), 1,68 (m, 2H), 1,52(m, 2H), 1,44 (m, 2H), 1,16 (d, 3H), 0,90 (t,3H);
81. δ 8,39 (d, 2H), 7,44 (d, IH), 7,22 (m, 3H), 6,81 (d, IH), 6,72 (d, IH), 6,68 (s, IH), 6,15 (d, IH), 5,76 (d, IH), 5,17 (d, IH), 4,04 (m, IH), 3,78 (s, 3H), 2,57 (m, 2H), 2,43 (m, 2H), 1,61 (m, 2H), 1,46 (m, 2H), 1,30 (m, 4H), 1,09 (d, 3H), 0,84 (t, 3H);
86. δ 8,46 (d, 2H), 7,56 (d, IH), 7,51 (m, IH), 7,24 (m, IH), 7,14 (d, 2H), 6,92 (d, 2H), 6,45 (t, IH), 5,38 (d, IH), 5,32 (d, IH), 4,15 (m, IH), 3,85 (s, 3H),
2,66 (m, 2H), 2,48 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 1,53 (m, 2H), 1,39 (m, 2H), 1,27 (m, 4H), 1,18 (d, 3H), 0,86 (t, 3H);
91. δ 8,34 (d, IH), 7,69 (dd, IH), 7,39 (d, IH), 7,38 (d, 2H), 7,05 (m, 2H), 6,88 (d, 2H), 6,38 (d, IH), 5,86 (d, IH), 5,23 (d, IH), 4,14 (m, IH), 3,79 (s, 3H),
2,64 (m, 2H), 2,58 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 1,60 (m, 4H), 1,51 (m, 2H), 1,36 (m, 2H), 1,25 (m, 2H), 1,13 (d, 3H), 0,81 (t,3H);
96. δ 8,46 (d, 2H), 7,50 (dd, IH), 7,46 (d, IH), 7,18 (m, IH), 6,88 (t, IH), 5,66 (d, IH), 5,16 (d, IH), 4,11 (m, IH), 2,60 (m, 2H), 2,22 (m, IH), 2,08 (m, IH),
1,62 (m, 2H), 1,17-1,55 (m, 16H), 1,13 (d, 3H), 0,86 (t, 6H).
II. Gyógyászati készítmények előállítása Az alábbi példákban hatóanyagként [R-(E,E)]-5-(4metoxi-fenil)-N-[l-metil-4-(3-piridinil)-butil]-2,4-dekadiénamidot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítását mutatjuk be.
A példa
Alábbi összetételű aeroszol készítményt (oldatot) állítunk elő:
Sorszám Komponens Mennyiség, tömeg/tömeg%
1. Hatóanyag 1,0
2. Etanol 30,0
3. Aszkorbinsav 0,5
4. Freon 12 54,8
5. Freon 114 13,7
Össztömeg: 100,0
Előállítási eljárás
1. Az 1. és 3. komponenst a 2. komponensben oldjuk.
2. Az 1. lépésnél kapott oldatot megfelelő üvegtartányba töltjük, ráhelyezzük a szelepet és lezárható tartányfedélt illesztünk rá.
3. A tartányba nyomás alatt a 4. és 5. komponens 80: 20 arányú elegyét töltjük.
Megjegyzés: Megfelelő szelep segítségével löketenként 25-100 μΐ aeroszolt fecskendezünk ki.
B példa
Alábbi összetételű inhalációs aeroszol készítményt (szuszpenzió) állítunk elő:
Sorszám Komponens Mennyiség, törne g/tömeg%
1. Hatóanyag 1,0
2. Szorbitán-trioleát 0,5
3. Freon 12 64,0
4. Freon 11 18,5
5. Freon 114 16,0
Össztömeg: 100,0
HU 205 902 B
Előállítási eljárás
1. Az 1. és 2. komponenst a 4. komponenssel összekeverjük és homogenizáljuk.
2. Az 1. lépésnél kapott koncentrátumot megfelelő tartányba töltjük, szelepet helyezünk rá, majd lezárható tartányfedélt illesztünk rá.
3. A tartányt a 3. és 5. komponens 80:20 arányú elegyének nyomása alá helyezzük.
Megjegyzés: Megfelelő szelep segítségével löketenként 25-100 μΐ aeroszolt fecskendezünk ki.
C-példa
Alábbi összetételű tablettákat készítünk (nedves granulálás)
Sorszám. Komponens Mennyiség, mg/tabletta +
100 mg 500 mg
1. Hatóanyag 100 500
2. Laktóz 30 150
3. Előzselatinált keményítő 6 30
4. Mikrokristályos cellulóz 30 150
5. Magnézium-sztearát 1 6
Össztömeg: 167 836
Előállítási eljárás
1. Az 1., 2., 3. és 4. sz. komponenst összekeverjük és vízzel granuláljuk.
2. A granulátumot 50 °C-on szárítjuk.
3. A granulátunot megőröljük.
4. Az 5. komponenst hozzáadjuk és 3 percen át keverjük; a kapott keverékből megfelelő szerszámon tablettákat préselünk.
D példa
Alábbi összetételű kapszulákat készítünk:
Sorszám Komponens Mennyiség, mg/kapszula
100 mg 500 mg
1. Hatóanyag 100 500
2. Kukoricakeményítő 8 40
3. Módosított keményítő 4 20
4. Talkum 4 20
5. Magnézium-sztearát 1 2
Össztömeg 117 582
Előállítási eljárás
1. Az 1., 2. és 3. komponenst összekeverjük és vízzel 45 °C-on egy éjjelen át nedvesen granuláljuk.
2. Megfelelő szitán átvezetjük, majd megfelelő malomban megőröljük.
3. A 4. és 5. komponenst hozzáadjuk és 5 percen át keverjük.
4. Mefelelő kapszulákba töltjük.
E példa
Alábbi összetételű kapszulákat készítünk:
Sor- szám Komponens Mennyiség, mg/kapszula
1. Hatóanyag 0,01 0,5 5,0 25,0
2. Víztartalmú laktóz 168,99 168,5 159,0 123,0
3. Kukoricake- ményítő 20,0 20,0 25,0 35,0
4. Talkum 10,0 10,0 10,0 15,0
5. Magnézium- sztearát 1,0 1,0 1,0 2,0
Össztömeg 200,0 200,0 200,0 200,0
Előállítási eljárás
1. Az 1., 2. és 3. komponenst megfelelő keverőberendezésben 30 percen át keverjük.
2. A 4. és 5. komponenseket hozzáadjuk és 3 percen át keverjük.
3. A keveréket megfelelő kapszulákba töltjük.
F példa
Alábbi összetételű nedves granulátumot készítünk:
Sor- szám Komponens Mennyiség, mg/tabletta
1. Hatóanyag 0,01 0,5 5,0 25,0
2. Vízmentes laktóz DTG 106,99 106,5 102,0 118,0
3. Avicel PH 102 15,0 15,0 15,0 25,0
4. Módosított keményítő 7,0 7,0 7,0 10,0
5. Magnézium- sztearát 1,0 1,0 1,0 2,0
Össztömeg 130,0 130,0 130,0 180,0
Előállítási eljárás
1. Az 1. komponenst megfelelő oldószerben (pl. alkoholban) oldjuk.
2. Az 1. lépésnél kapott oldatot a 2. komponensre permetezzük és szárítjuk.
3. A 3. és 4. komponenst hozzáadjuk és 10 percen át keverjük.
4. A magnézium-sztearátot hozzáadjuk, 3 percen át keverjük, majd préseljük.
HU 205 902 Β
G példa
Az alábbi komponensek összekeverésével 0,5% hatóanyag-tartalmú krémet készítünk:
Komponens Mennyiség g/kg Előnyős mennyiséghatárok
Hatóanyag (3% fölösleg) 5,150 -
Gliceril-monosztearát S. E. (Arlacel 165) 100,00 80-120
Poliszorbát 60 (Tween 60) 20,00 15-25
Cetil-alkohol 50,00 40-60
Vazelin 70,00 50-90
Metil-parabén 1,50 1,25-1,75
Propil-parabén 0,50 0,4-0,6
Propilénglikol 200,00 150-250
Tisztított víz 568,05 475-575
Össztömeg 1015,20
III. Az (V) általános képletű vegyületek előállítása
1. példa
a) 26 g bisz(trifenil-foszfin)palládium-dikloridot és 2,28 g réz (I)jodidot inért atmoszférában keverés közben 311,2 g (R,S)-4-pentin-2-ol, 556,8 g 3-bróm-piridin és 665 ml trietil-amin 1,8 liter diklór-metánnal képezett oldatához adunk szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet 75 percen át keverjük; az enyhén exoterm reakció következtében a hőmérséklet forráspontig emelkedik. A reakcióelegy 40 percig, a reakció lejátszódásáig enyhe forrásban marad, majd további 5 órán keresztül visszafolyató hűtő alkalmazása mellett külső melegítés segítségével forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, 1 liter vizet és 500 g jeget, majd 420 ml tömény sósavat adunk hozzá. A rekcióelegyet további néhány percen át keverjük, majd a fázisokat szétválasztjuk, a vizes réteget négyszer 1 liter diklór-metánnal extraháljuk, a szerves fázisokat 1 liter 1 n sósavval visszamossuk, majd elöntjük. Az eredeti vizes fázist 500 ml 10 n nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük, majd a második vizes fázist 200 ml 10 n nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és utána egyszer 2 liter, majd háromszor 1 liter diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat kálium-karbonát felett szárítjuk és vákuumban állandó tömegig bepároljuk. Borostyánszínű olaj alakjában 477,3 g nyers (R,S)-a-metil-4-(3-piridinil)-3-butín-l-olt kapunk.
b) 477,3 g, az előző bekezdés szerint előállított nyers (R,S)-a-metil-4-(3-piridinil)-3-butin-l-olt 20 g platina-oxid jelenlétében 3,5 liter etanolban szobahőmérsékleten és atmoszferikus nyomáson hidrogénezünk. A hidrogénfelvétel befejeződése után a katalizátort szűréssel eltávolítjuk, majd az oldószert vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat ledesztilláljuk (115-120 °C/13,3 Pa). 420,5 g (R,S)-á-metil-3-piridinbutanolt kapunk.
c) 218,6 g oxalil-klorid és 1,5 liter diklór-metán oldatát argon atmoszférában -75 °C-ra hűtjük, majd 75 perc alatt 141 g vízmentes dimetil-szulfoxid és 200 ml diklór-metán oldatát csepegtetjük hozzá olyan ütemben, hogy a hőmérséklet -72 ’C fölé ne emelkedjék. Az elegyet -75 °C-on 10 percen át keverjük, majd 271,5 g (R,S)-a-metil-3-piridin-butanol és 125 ml diklór-metán oldatát csepegtetjük 55 perc alatt hozzá, miközben a hőmérsékletet -70 ’C alatt tartjuk. A szubsztrátum hozzáadásának befejezése után a reakcióelegyet -75 ’C-on további 30 percen át keverjük, majd 520 ml trietil-amin adunk hozzá 65 perc alatt, miközben a hőmérsékletet -65 ’C és -70 ’C között tartjuk. A hűtőfürdőt eltávolítjuk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán át állni hagyjuk. Ezután 1 liter vizet adunk és a fázisokat szétválasztjuk. A vizes réteget kétszer 800 ml diklórmetánnal extraháljuk, majd a szerves fázist és az extraktumokat 800 ml 1,5 n nátrium-hidroxid-oldattal és 800 ml 10%-os nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az egyesített szerves fázisokat kálium-karbonát felett szárítjuk és bepároljuk. 266 g nyers ketont kapunk. A terméket ledesztillálva 248,6 g 5-(3-piridinil)-2-pentanont kapunk, fp.: 100-102 °C/0,2 Hgmm (26,7 Pa).
d) 248,5 g 5-(3-piridiniI)-2-pentanon, 95,95 g nátrium-hidrogén-karbonát és 1170 g ammónium-acetát
5,3 liter vízmentes metanollal képezett elegyét szobahőmérsékleten 8 napon át keverjük, majd 3 liter metanolt vákuumban kidesztillálunk (belső hőmérséklet kb. 30 ’C). A reakcióelegyet jégfürdőn lehűtjük, majd 2 óra alatt 3,8 liter 6 n sósavat csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük, majd 2 liter 12,5 n nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és egyszer 2 liter, majd kétszer 1 liter diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat kálium-karbonát felett szárítjuk és bepároljuk. 244 g világosbarna olajat kapunk, amelyet ledesztillálva 205 g (R,S)-a-metil-3-piridin-bután-amint nyerünk, fp.: 95-100 ’C/0,15 Hgmm (20 Pa).
2. példa
a) 2,42 ml metánszulfonil-klorid 10 ml diklór-metánnal képezett oldatát 10 perc alatt keverés közben inért atmoszférában 5,0 g(R,S)-a-metil-3-piridin-butanol és 6,2 ml trietil-amin 50 ml vízmentes diklór-metánnal képezett elegyéhez adjuk, miközben a hőmérsékletet -40 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet 30 perc múlva 0 ’C-ra hagyjuk felmelegedni, majd kis jégdarabot adunk hozzá és az elegyet jégfürdőn további 15 percen át keverjük. Az oldatot háromszor 15 ml vízzel, kétszer 15 ml 1 n nátrim-hidroxid-oldattal és 10 ml nátrim-klorid-oldattal mossuk, kálium-karbonát felett szárítjuk és a szerves fázist bepároljuk. 7,2 g (R,S)-metán-szulfonsav-5-(3-piridinil)-2-pentil-észtert kapunk.
b) 2,5 g (R,S)-metánszulfonsav-5-(3-piridinil)-2pentil-észter, 0,832 g nátrium-azid, 1,5 ml víz és 15 ml dimetil-formamid elegyét argonatmoszférában 50 °C33
HU 205 902 B on 150 percen át keverjük. A lehűtött oldatot 40 ml vízzel hígítjuk és háromszor 50 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumokat kétszer 20 ml vízzel mossuk, egyesítjük, kálium-karbonát felett szárítjuk és bepároljuk. Olaj alakjában 1,76 g (R,S)-3-(4-azidopentil)-piridint kapunk.
c) 0,9 g (R,S)-3-(4-azido-pentil)-piridint 25 ml etanolban 0,05 g 10%-os palládium/szén katalizátor jelenlétében 345 kPa nyomáson hidrogénezünk. A katalizátort 105 perc elteltével szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet vákuumban bepároljuk. 0,69 g színtelen olajat kapunk, majd ezt a nyersterméket bepárlással ledesztillálva 0,57 g (R,S)-a-metil-3-piridin-bután-amint nyerünk.
3. példa
a) 86,3 g (R,S)-4-bróm-2-metil-butánsav-etil-észter és 104,9 g trifenil-foszfin 600 ml toluollal képezett oldatát 4 napon át visszafolyató hűtó alkalmazása mellett forraljuk. A reakció előrehaladásával az oldatból olaj alakjában foszfónium-bromid válik el. A reakcióelegyet lehűtjük, a felülúszó toluolos fázist dekantáljuk és 500 ml friss toluollal pótoljuk. Az elegyet keverés közben 30 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd lehűtjük, a toluolos fázist újradekantáljuk. Ezt a műveletet másodszor is megismételjük. A visszamaradó olajat vákuumban szárítjuk. Viszkózus olaj alakjában 187 g (R,S)-3-(etoxikarbonil)-butil-trifenil-foszfőnlum-bromidot kapunk.
b) 10,56 g nátrium-hidrid (60%-os olajos diszperzió) és 1000 ml vízmentes dimetil-szulfoxid oldatát keverés közben a hidrogénfejlődés abbamaradásáig 70 °C-on melegítjük (30 perc), majd az oldatot 0 °C-ra hűtjük és
103,7 g (R,S)-3-(etoxikarbonil)-butil-trifenil-foszfónium-bromid 200 ml dimetil-szulfoxiddal képezett oldatát adjuk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percen át kevequk, majd 20,8 ml 3-piridin-karboxaldehid 100 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát adjuk hozzá és a reakcióelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet jeges vízzel hígítjuk és hatszor 150 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat négyszer 400 ml 0,5 n sósavval extraháljuk. A savas fázisokat 125 ml trietil-aminnal meglúgosítjuk, majd ötször 150 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumokat kálium-karbonát felett szárítjuk és bepároljuk. 34 g nyers reakcióterméket kapunk. Ezt a terméket HPLCtisztításnak vetjük alá (3 :2 arányú éter-hexán elegy).
11,9 g 4:1 arányú Z/E-izomerkeveréket kapunk. Az izomerkeveréket ismét HPLC-elválasztásnak vetjük alá. 6,77 g [(R,S)-Z]-2-metil-5-(3-piridinil)-4-penténsav-etilésztert és 3 g keveréket kapunk, amely az [(R,S)-Z]-2metil-5-(3-piridinil)-4-penténsav-etil-észterből és (E)izomerjéből áll.
c) 5,5 g 1:1 arányú [(R,S)-E- és (R,S)-Z]-2-metil-5(3-piridinil)-4-penténsav-etil-észter keveréket 100 ml etanolban 0,4 g 10%-os palládium/szén jelenlétében hidrogénezünk. A hidrogénfelvétel abbamaradása után a katalizátort szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet bepároljuk. 5,33 g (R,S)-a-metil-3-piridin-pentánsav-etilésztert kapunk.
d) 5,3 g (R,S)-a-metil-3-piridin-pentánsav-etiI-észter, 35 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldat és 35 ml metanol elegyét 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd a metanol nagy részét vákuumban eltávolítjuk. Az oldatot 100 ml vízzel hígítjuk és háromszor 35 ml diklór-metánnal extraháljuk. A vizes fázist 35 ml 1 n sósavval semlegesítjük, majd háromszor 30 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk.
3,47 g (R,S)-a-metil-3-piridin-pentánsavat kapunk.
e) 1,93 g (R,S)-a-metil-3-piridin-pentánsavat a 11b) példában ismertett módon 2,21 ml difenil-foszforilazidnak 1,4 ml trietil-amint tartalmazó 10 ml tercier butanollal képezett oldatával reagáltatunk. 2,45 g nyersterméket kapunk, amelyet HPLC-tisztításnak vetünk alá (etil-acetát). Színtelen olaj alakjában 2,2 g (R,S)-[l-metil-4-(3-piridinil)-butil]-karbaminsav-l,ldimetil-etil-észtert kapunk.
f) 2,1 g (R,S)-[l-metíl-4-(3-piridinil)-butil]-karbaminsav-l,l-dimetil-etil-észtert a 11c) példában leírt módon 25 ml 1 n sósavval hidrolizálunk. A reakcióelegyet a szokásos módon dolgozzuk fel, majd a terméket ledesztillálva 95-100 °C/26,7 Pa forráspontú (R,S)-ametil-3-piridin-butan-amint kapunk, kitermelés 1,25 g.
4. példa
a) 10,6 g (R,S)-a-metil-3-piridin-butanol és 30 ml acetonitril elegyéhez 20 ml kénsavat adunk. A reakcióelegyet 50 °C-on 2 órán át keverjük, majd 500 g jég és 400 ml 4 n nátrium-hidroxid-oldat elegyébe öntjük és kétszer 150 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot kálium-karbonát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott nyersterméket (6 g) HPLC-tisztításnak vetjük alá (1; 49 arányú metanol/etil-acetát elegy). Éteres eldörzsölés után 2,9 g (R,S)-N-[l-metil-4-(3-piridinil)butil]-acetamidot kapunk, op.: 70-71,5 °C.
b) 2,06 g (R,S)-N-[l-metil-4-(3-piridinil)-butil]acetamid és 50 ml 6 n sósav oldatát 22 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet argonatmoszférában lehűtjük, majd 30 ml 10 n nátrium-hiroxid-oldat óvatos hozzáadásával meglúgosítjuk és kétszer 75 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumokat nátrium-klorid-oldattal mossuk, egyesítjük, kálium-karbonát felett szárítjuk és bepároljuk. 1,43 g (R,S)-a-metil-3-piridin-bután-amint kapunk.
5. példa aa) 281,5 g 1,3-diciklohexilkarbodiimid és 400 ml dimetil-formamid oldatát keverés közben 204 g (R,S)a-metil-3-piridin-bután-amin, 198,4 g (R)-mandulasav és 209,75 g 1-hidroxi-benzotriazol 1400 ml dímetilformamiddal képezett, -10 °C-ra hűtött oldatához adjuk, miközben időnként szárazjeges/acetonos fürdővel hűtjűk. A reakcióelegyet 4 órán át-5 °C-on, majd szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük és utána 2 órán át 0 °C-on hűtjük. A kiváló szilárd anyagot szűrjük, kétszer 150 mi hideg dimetil-formamiddal és kétszer 300 ml etil-acetáttal mossuk. A kapott termék 1,3diciklohexil-karbamid (DCU) és a kevésbé oldható (R*,R)-mandulasavamid keverékéből áll. A kapott ter34
HU 205 902 Β méket 2 liter 1 n sósavban diszpergáljuk és szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Az oldhatatlan szilárd anyagot (DCU) szűréssel eltávolítjuk és 200 ml híg sósavval és vízzel mossuk. A szűrletet meglúgosítjuk, a kapott anyagot szűrjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. 64,4 g [R-(Rx,Rx)]-ct-hidroxi-N-[l-metil4-(3-piridinil)-butil]-fenil-acetamidot - azaz (RX,R)mandulasavamidot - kapunk, op.: 144-146 °C; [α]θ = -27,8° (c = 1,0, metanol).
Az eredeti anyalúgokat és mosófolyadékokat vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot 2 liter 1,5 n nátrium-hidroxid-oldatban diszpergáljuk, majd egyszer 2 liter és utána kétszer 1 liter diklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumokat kétszer 800 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldattal és egymás után egyszer 1,5 liter és kétszer 750 ml 1 n sósavval mossuk. Az egyesített savas-vizes rétegeket 350 ml 10 n nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és egyszer 2 liter, majd kétszer 1 liter diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumokat kálium-karbonát felett szárítjuk és bepároljuk. 280 g, az (Sx,R)-diasztereomerben dús (kb. 3 : 2) mandulasavamidot kapunk. A maradékot 2-propanolból háromszor kristályosítjuk. 74,1 g kevésbé oldható (RX,R)mandulasavamidot kapunk, op.: 144-146 °C.
Az utolsó két kristályosítási műveletnél kapott anyalúgokat egyesítjük és bepároljuk. A maradékot 2-propanolból kétszer kristályosítjuk. További 7,2 g (R\R)diasztereomert kapunk, op.: 143-145 °C. Az [R(Rx,Rx)-a-hidroxi-N-[l-metil-4-(3-piridinil)-butil]-fenilacetamid három generációjának összkitermelése 145,6 g (78,5%).
Az összes megmaradt anyalúgot egyesítjük, bepároljuk és szárítjuk. 198 g, az (Sx,R)-diasztereoizomerben dús mandulasavamidot kapunk. Ezt az anyagot további feldolgozás céljaira félretesszük; a termék különösen az (S)-a-metil-4-piridin-bután-amin potenciális forrásaként szolgál.
ab) 70,5 g 5-(3-piridinil)-2-pentanon és 53,5 g (R)(+)-a-metil-benzil-amin 700 ml toluollal képezett,
1,8 g p-toluolszulfonsavat tartalmazó oldatát 17 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióban képződő vizet Dean-Stark-feltét alkalmazásával eltávolítjuk. A lehűtött oldatot 70 g Raney-nikkel jelenlétében, szobahőmérsékleten és 345 kPa nyomáson hidrogénezzük. Az elméleti hidrogénmennyiség kb. 50%-ának felvétele után a reakciót leállítjuk. A használt katalizátort eltávolítjuk és 70 g friss Raneynikkellel pótoljuk, majd a hidrogénezést a hidrogénfelvétel abbamaradásáig folytatjuk. A katalizátort leszűrjük, a szűrletet 250 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldattal mossuk, majd szárítjuk és bepároljuk. 106 g olajos maradékot kapunk, amelynek HPLC-analízise azt mutatja, hogy főkomponensként kb. 68% [R,(Rx,R)]-N-[l-metil-(3-piridinil)-butil]-a-metil-benzil-amint és 13% (Sx,R)-diasztereomert tartalmaz.
105 g fenti keveréket 1 liter etanolban 21 g 20%-os, szénre felvitt palládium-dihidroxid jelenlétében 50 °Con 122 kPa nyomáson összesen 51 órán át hidrogénezzük. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, az oldószert lehajtjuk és a maradékot ledesztilláljuk. 33,6 g (R)-izomerben feldúsult a-metil-3-piridin-bután-amint kapunk.
g fenti feldúsított amin, 33 g 1-hidroxi-benzotriazol és 31,22 g (R)-mandulasav 350 ml dimetil-formamiddal képezett, -5 °C-ra hűtött oldatához 44,26 g 1,3-diciklohexilkarbodiimid és 150 ml dimetil-formamid oldatát adjuk. A reakcióelegyet-5 °C-on 18 órán át keverjük, majd a kiváló diciklohexil-karbamidot leszűrjük, a szűrletet bepároljuk és a maradékot 300 ml hidrg 2 n nátrium-hidroxid-oldatban diszpergáljuk. A kapott szilárd anyagot szűrjük, híg nátrium-hidroxidoldattal és vízzel mossuk, majd 500 ml 2 n sósavban oldjuk. A savas oldatot háromszor 150 ml diklór-metánnal extraháljuk, a semleges szennyezések eltávolítása céljából, majd 10 n nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és hatszor 300 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szárított extraktumokat bepároljuk. A szilárd maradékot (55 g) etanolból kristályosítjuk. 25,6 g [R(RxJR.)]-a-hidroxi-N-[l-metil-4-(3-piridinil)-butil]-fenilacetamidot kapunk, op.: 141-143 °C. Az anyalúgból további 1,3 g terméket kapunk, op.: 141-143 °C.
b) 145 g [R-(Rx,Rx)]-a-hidroxi-N-[l-metil-4-(3-piridinil)-butil]-fenil-acetamid 900 ml 6 n sósavval képezett oldatához 80 ml tömény sósavat adunk, majd 2 napon át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószer nagy részét vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 10 n nátrium-hidroxid-oldattal argonatmoszférában meglúgosítjuk, majd egyszer 1,2 liter és kétszer 600 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumokat kálium-karbonát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket ledesztillálva 78,5 g (R)-a-metil-3-piridin-bután-amint kapunk, fp.: 95 °C/26,7 Pa.
6. példa aa) 2,0 g (S)-(+)-mandulasav és 1,82 ml trietil-amin 20 ml vízmentes dimetil-formamiddal képezett, jéggel hűtött oldatához 2,82 ml difenil-foszforil-azidot adunk. Az elegyet 0 °C-on 30 percen át keverjük, majd 2,15 g (R,S)-a-metil-3-piridin-bután-amidot adunk hozzá. A reakcióelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, majd 130 ml etil-acetáttal hígítjuk, négyszer 50 ml vízzel mossuk, kálium-karbonát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etil-acetátból háromszor kristályosítjuk. 0,45 g [S-(Sx,S)]-a-hidroxi-N-[l-metil4-(3-piridinil)-butil]-fenil-acetamidot kapunk, op.: 142-145 °C.
Az [S-(Sx,Sx)]-a-hidroxi-N-[l-metil-4-(3-piridinil)butilj-fenil-acetamid abszolút konfigurációját röntgenkrisztallográfiái analízissel határozzuk meg.
ab) 160 g nyers [S-(Rx,Rx)]-a-hidroxi-N-[l-metil-4(3-piridinil)-butil]-fenil-acetamid 800 ml 6 n sósavval képezett oldatához 85 ml tömény sósavat adunk, majd az 5b) példában leírt módon egy éjjelen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A nyers amint (kb. 85 g) szokásos módon izoláljuk, majd ledesztilláljuk. 76,4 g (S)-a-metil-3-piridin-bután-amint kapunk, fp.: 89-91 °Q20 Pa.
76,2 g amint az 5aa) példában leírt módon 74,2 g (S)-mandulasavval 105,2 g 1,3-diciklohexilkarbodiimid és 78,4 g 1 -hidroxi-benzotriazol jelenlétében 1 li35
HU 205 902 B tér dimetil-formamidban reagáltatunk. Hasonló feldolgozással 109 g [S-(Sx,Sx)]-a-hidroxi-N-[l-metÍl-4-(3piridiml)-butil]-fenil-acetamidot kapunk, op.: 143— 145 °C; [a]^ = +27,8° (c = 1,0, metanol).
b) Az 5b) példában leírt módon 16,3 g [S-(Sx,Sx)]-cchidroxi-N-[l-metii-4-(3-piridinil)-butil]-fenil-acetami dót 160 ml 6 n sósavban 22 órán át visszafolyató hűtő alkalmazás mellett forraljuk. A reakcióelegyet a szokásos módon dolgozzuk fel. A nyersterméket ledesztillálva 8,3 g (S)-a-metil-3-piridin-bután-amint kapunk, fp.: 85-87°C/13,3 Pa.
7. példa
a) Az la) példában ismertetett körülmények között 395 g 3-bróm-piridmt és 259,3 g (R,S)-5-hexin-3-olt
1.5 liter diklór-metánban 418 ml trietil-amin, 17,56 g bisz/trifenil-foszfin/palládium-diklorid és 1,7 g réz(I)jodid jelenlétében reagáltatunk. A reakcióelegyet a szokásos módon dolgozzuk fel. Barna olaj alakjában
361.5 g nyers (R,S)-a-etil-4-(3-piridinil)-3-butin-l-olt kapunk.
b) 361,5 g nyers (R,S)-a-etil-4-(3-piridinil)-3-butinl-olt az lb) példában leírt módon 15 g platina-oxid jelenlétében 3 liter etanolban szobahőmérsékleten és atmoszferikus nyomáson hidrogénezünk. A termék ledesztillálása után színtelen olaj alakjában 357 g (R,S)a-etiI-3-piridin-butanolt kapunk.
c) 356,6 g (R,S)-a-etil-3-piridin-butanolt az le) példában leírt módon 211,7 g oxalil-kloridból és 170 g dimetil-szulfoxidból 1,75 liter diklór-metánban a megadott módon előállított elegyhez adunk. Ezután 630 ml trietil-amint adunk hozzá, majd a reakcióelegyet a szokásos módon dolgozzuk fel. 347,6 g nyersterméket kapunk, amelyet ledesztillálunk.
327,9 g 5-(3-piridiniI)-3-hexanont kapunk, fp.: 110— 115 °C/13,3 Pa.
d) 372,9 g 6-(3-piridinil)-3-hexanont az ld) példában leírt módon 116,5 g nátrium-ciano-bór-hidriddel és 1426 g ammómíum-acetáttal 6,5 liter vízmentes metanolban 3 napon át szobahőmérsékleten reagáltatunk. A reakcióelegyhez 4,5 liter 6 n sósavat adunk, majd egy éjjelen át keverjük. A nyersterméket ledesztilláljuk. 289,4 g (R,S)-a-etil-3-piridin-bután-amint kapunk, fp.: 95-100 °C713,3 Pa.
8. példa
a) 367,4 g 1,3-diciklohexilkarbodiimid és 500 ml dimetil-formamid oldatát az 5aa) példában leírt módon keverés közben 289 g (R,S)-a-etil-3-piridin-butánamin, 259 g (R)-mandulasav és 274 g 1-hidroxi-benzotriazol 1,7 liter dimetil-formamiddal képzett oldatához adunk -10 °C-on. A reakcióelegyet 3 órán át -5 °C-on, majd szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük. Az elegyet 2 órán át 0 °C-on hűtjük. A kiváló szilárd anyagot szűrjük, háromszor 150 ml hideg dimetil-formamiddal és háromszor 200 ml etil-acetáttal mossuk. A szilárd anyagokat — 1,3-dicÍklohexil-karbamid (DCU) és a kevésbé oldható (R,x,R)-mandulasavamid keveréke - 2 liter 1 n sósavban diszpergáljuk és szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük. Az oldhatatlan szilárd anyagot (DCU) kiszűrjük, majd 200 ml híg sósavval és vízzel mossuk. A szűrletet meglúgosítjuk, a kiváló kristályos anyagot szűrjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. 195,4 g [R-(Rx,Rx)]-a-hidroxiN-[l-etil-4-(3-piridinil)-butil]-fenil-acetamidot kapunk, op.: 161,5—163 °C; [a]b=-14,9° (c = 1,0, metanol).
Az eredeti anyalúgokat és mosófolyadékokat szárazra pároljuk, majd a maradékot az 5aa) példában leírt módon dolgozzuk fel. A nyers maradékot 1 liter forró hexánnal eldörzsöljük, a szilárd anyagot szűrjük. 265 g, a jobban oldódó (Sx,R)-diasztereomerben dús (>7: 1) mandulasavamidot kapunk. A maradékot 2propanolból frakcionált kristályosításnak vetjük alá. 147 g [S-(Rx,Rx)]-a-hidroxi-N-[l-etil-4-(3-piridinil)butil]-fenil-acetamidot kapunk, op.: 122-124 °C; ab = -41,2° (c= 1,0, metanol).
b) Az 5b) példában leírt módon 195 g [R-(Rx,Rx)]-ahidroxí-N-[l-etil-4-(3-piridinil)-butil]-fenil-acetamid 1,1 liter 6 n sósavval képezett odatához 104 ml tömény sósavat adunk, majd a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 2 napon át forraljuk. A reakcióelegyet szokásos módon dolgozzuk fel. A kapott nyers amint ledesztilláljuk. 109 g (R)-a-etil-3-piridin-butánamint kapunk, fp.: 105 °C/26,7 Pa; [a] □ =-11,9° (c = 1,0, metanol).
c) 31,2 g [S-(Rx,Rx)]-a-hidroxi-N-[l-etil-4-(3-piridinil)-butil]-fenil-acetamid 175 ml 6 n sósavval képezett oldatát az 5b) példában leírt módon 16 ml tömény sósavval kezeljük, majd a reakcióelegyet 42 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet szokásos módon dolgozzuk fel. 16,4 g (S)-a-etil-3-piridin-bután-amint kapunk, fp.: 9598 °C/13,3 Pa; [űJd = +11,75° (c = 1,0, metanol).
9. példa
a) 7,48 g 5-hidroxi-2-metil-piridin és 24,4 g bisz(trifluor-metánszulfonil)-fenil-imid 25 ml diklórmetánnal képezett szuszpenzióját jégfürdőn lehűtjük, miközben 10 ml vízmentes trietil-amint adunk hozzá. Az elegyet egy órán át 0 °C-on, majd szobahőmérsékleten 18 órán keresztül keverjük, utána egymás után kétszer 50 ml 1 n nátrium-hidroxi-oldattal és félig telített kálium-karbonát-oldatal mossuk, kálium-karbonát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó sárga olajat ledesztilláljuk. 14,48 g trifluormetánszulfonsav-6-metiI-3-piridinil-észtert kapunk, fp.: 6570 °C/13,3 Pa.
b) 28 g trifluormetánszulfonsav-6-metil-3-pÍrídmilészter, 14,4 g (R,S)-4-pentin-2-ol, 110 ml trietil-amin és 350 ml vízmentes dimetil-formamid oldatát argonatmoszférában oxigénmentesítjük, miközben 2,4 g bisz(trifenil-foszfin)-palládium-dikloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet 90 °C-on 3 órán át keverjük, majd lehűtjük, 300 ml 6 n sósavval megsavanyítjuk és éterrel extraháljuk. A szerves extraktumot nátrium-kloridoldattal mossuk, kálium-karbonát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat ledesztilláljuk. 10,8 g (R,S)-5-(6-metil-3-piridinil)-4-pentin-2-oIt kapunk, fp.: 123-130 °C/2,67 Pa.
HU 205 902 B
c) 10,3 g (R,S)-5-(6-metil-3-piridinil)-4-pentiI-2-olt az lb) példában leírt módon 1,1 g 10%-os palládiumszén katalizátor jelenlétében, 135 ml etanolban, szobahőmérsékleten és atmoszferikus nyomáson hidrogénezünk. A reakcióelegyet a szokásos módon dolgozzuk fel, majd a kapott sárga olajat HPLC-tisztításnak vetjük alá (etil-acetát). 10,45 g (R,S)-a, 6-dimetil-3-piridinbutanolt kapunk. A termék analitikai tisztaságú mintája ledesztillálva 105-110 °C-on/13,3 Pa forr.
d) 10,25 g (R,S)-ct, 6-dimetil-3-piridin-butanolnak 50 ml diklór-metánnal képezett oldatát az le) példában leírt módon 8,58 g oxalil-kloridból és 9,27 g dimetilszulfoxidból 225 ml diklór-metánban elkészített elegyhez adunk. Ezután 36,8 ml trietil-amint adunk hozzá és a reakcióelegyet a szokásos módon dolgozzuk fel. A nyersterméket HPLC-tisztításnak vetjük alá (1: 1 arányú etil-acetát/hexán elegy). Desztilláció után 7,4 g
5-(6-metil-3-piridiniI)-2-pentanont kapunk, fp.: 8892 °C/6,7Pa.
e) 7,27 g 5-(6-metil-3-piridinil)-2-pentanont és ld) példában leírt módon 2,71 g nátrium-ciano-bór-hidriddel és 31,1 g ammónium-acetáttal 115 ml vízmentes metanolban szobahőmérsékleten 3 napon át.reagáltatunk. A reakcióelegyet lehűtjük, majd a reakciót 110 ml 6 n sósav hozzáadásával leállítjuk és az elegyet 90 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd lehűtjük és a szokásos módon dolgozzuk fel. A nyersterméket ledesztilláljuk. 4,31 g (R,S)-6, a-dimetil-3-piridin-bután-amint kapunk, fp.: 98101 °C/13,3 Pa.
10. példa
a) 15,0 g 2,5-dibróm-piridin, 9,0 ml trimetil-szililacetilén, 0,27 g réz(I)jodid és 200 ml trietil-amin gáztalanított oldatához 1,0 g bisz(trifenil-foszfin)palládiumdikloridot adunk. A kezdetben exoterm reakciót jégfürdővel szabályozzuk. Az elegyet szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük, majd 400 ml éterrel hígítjuk. Az elegyet négyszer 75 ml vízzel, majd 75 ml nátriumklorid-oldattal mossuk, kálium-karbonát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó sötét színű olajat szilikagél rétegen éteres oldat formájában átengedjük, majd HPLC-tisztításnak vetjük alá (1: 49 arányú éter-hexán elegy). Hexános kristályosítás után 11,86 g 5-bróm-2[(2-trimetil-szilil)-etinil]-piridint kapunk, op.: 5659 °C.
b) 9,78 g 5-bróm-2-[(2-trimetil-szilil)-etinil]-piridin, 0,19 g réz(I)jodid, 150 ml trietil-amin és 50 ml diklórmetán oldatát argonatmoszférában oxigénmentesítjük, majd 3,4 g (R,S)-4-pentin-2-olt és 0,7 g bisz(trifenilfoszfin)palládium-dikloridot adunk hozzá. A sötét színű reakcióelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószereket vákuumban eltávolítjuk és a maradékot éterben oldjuk. Az oldatot vízzel és nátrium-klorid-oldattal mossuk, kálium-karbonát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket szilikagélen átszűrjük (1: 10 arányú etil-acetát/hexán elegy), majd HPLC-tiszításnak vetjük alá (etil-acetát). A kapott (R,S)-5-{6-[2-(trimetil-szilil)-etinil]-3-piridinil }-4pentin-2-ol 79-80 °C-on olvad.
c) 8,51 g (R,S)-5-{6-[2-(trimetil-szilil)-etinil]-3-piridinil }-4-pentin-2-ol, 60 ml metanol és 15 ml 2,5 n nátrium-hidroxid-oldat elegyét egy órán át keverjük, majd 300 ml etil-acetáttal hígítjuk. A szerves réteget vízzel és nátrium-klorid-oldattal mossuk, kálium-karbonát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 0,7 g 10%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében, 150 ml etanolban, atmoszferikus nyomáson és szobahőmérsékleten hidrogénezzük. A reakcióelegyet szokásos módon dolgozzuk fel. A nyers hidrogénezési terméket ledesztilláljuk. 5,61 g (R,S)-6-etil-3-piridin-a-metil-butanolt kapunk, fp.: 110-115 °C/13,3 Pa.
d) 4,4 g (R,S)-6-etil-3-piridin-a-metil-butanolból az le) példában leírt módon 4,9 g 5-(6-etil-3-piridinil)-2pentanont állítunk elő. Fp.: 107-110 °C/13,3 Pa.
e) 4,75 g 5-(6-etil-3-piridinil)-2-pentanonból az ld) példában leírt módon 2,44 g (R,S)-6-etil-a-metil-3-piridin-bután-amint állítunk elő, fp.: 101-104 °C/20 Pa.
11. példa
a) 33 ml 1,6 mólos hexános butil-lítium-oldatot keverés közben 7,4 ml diizopropil-amin 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal képezett, előzetesen -78 °C-on 30 percig hűtött oldatához adunk, majd 2,5 g ciklopropán-ecetsav 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük 3 perc alatt hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd a diámon képződés teljessé tétele céljából 50 °C-on egy órán át melegítjük. Az elegyet -78 °C-ra lehűtjük, majd 7,67 g, a hidrobromid sóból frissen felszabadított 3-(3-bróm-propil)-piridin 20 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd 50 °C-on 7 órán át keverjük. Az oldószereket vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 100 ml 1 n sósavban oldjuk és háromszor 50 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat kétszer 25 ml 1 n sósavval visszamossuk, majd a vizes rétegeket 17 ml 10 n nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és a kiindulási anyagként felhasznált bromid eltávolítása céljából háromszor 100 ml diklór-metánnal extraháljuk. A vizes fázist 3 ml ecetsavval megsavanyítjuk és egyszer 150 ml, majd kétszer 100 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumokat nátrium-klorid-oldattal mossuk,, egyesítjük, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Színtelen szilárd anyag alakjában 4,6 g (R,S)-a-ciklopropil-3-piridinpentánsavat kapunk. A termék analitikai tisztaságú mintája éter és hexán elegyéból történő kristályosítás után 82-84 °C-on olvad.
b) 4,2 g (R,S)-a-ciklopropil-3-piridin-pentánsav,
5,8 g difenil-foszforil-azid és 3 ml trietil-amin 40 ml tercier butanollal képezett oldatát argon-atmoszférában egy éjjelen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 100 ml diklór-metánban oldjuk és kétszer 50 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldattal mossuk. A vizes fázisokat 50 ml diklór-metánnal mossuk, majd az egyesített szerves extraktumokt kálium-karbonát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyers olajszerű karbamátot (5,6 g) HPLC-tisztításnak vetjük alá (etil-acetát). Szín37
HU 205 902 Β télén olaj alakjában 4,8 g (R,S)-[l-ciklopropiI-4-(3-piridinil)-butil]-karbaminsav-l,l-dimetil-etil-észtert kapunk.
c) 4,4 g (R,S)-[l-ciklopropil-4-(3-piridinil)-butil]karbaminsav-l,l-dimetil-etil-észter és 50 ml 1 n sósav oldatát gőzfürdőn 75 percen át melegítjük, majd a reakcióelegyet lehűtjük és éterrel extraháljuk. A vizes réteget argon-atmoszférában 6 ml 10 n nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük, majd kétszer 50 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumokat kálium-karbonát felett szántjuk és bepároljuk. Színtelen olaj alakjában
2,8 g (R,S)-a-ciklopropil-3-piridin-bután-amint kapunk.
12. példa
a) A 11a) példában ismertetett eljárással analóg módon 2,04 g penténsavat két ekvivalens lítium-diizopropil-amiddal (LDA) kezelünk, majd 4,0 g 3-(3-brómpropilj-piridinnel reagáltatunk. A reakcióelegy feldolgozása után kapott nyersterméket (3,5 g) éter és hexán elegyéböl kristályosítjuk. 2,7 g (R,S)-a-propil-3-piridin-pentánsavat kapunk, op.: 55-57 °C.
b) A 11b) példában leírt módon 2,5 g (R,S)-a-propil-3-piridin-pentánsavat 2,45 ml difenil-foszforilaziddal 1,6 ml trietil-amint tartalmazó 25 ml tercier butanolban reagáltatunk. 3,1 g nyers karbonátot kapunk. Ezt a terméket HPLC-tiszításnak vetjük alá (etil-acetát). Olaj alakjában 2,75 g (R,S)-[l-propil-4(3-piridínil)-butil]-karbaminsav- L, 1-dimetil-etil-észtert kapunk.
c) A 11c) példában ismertetett eljárással analóg módon 1,8 g (R,S)-[l-propil-4-(3-piridinil)-butil]-karbaminsav-l,l-dimetil-etil-észtert 25 ml 1 n sósavval hidrolizálunk. A reakcióelegyet szokásos módon dolgozzuk fel. 1,15 g (R,S)-a-propil-3-piridin-butánamint kapunk. A termék mintája desztilláció után 110 °C-on/13,3 Pa forr.
13. példa
a) A 11a) példában ismertetett eljárással analóg módon izovaleriánsavat 2 ekvivalens lítium-diizopropil-amiddal (LDA) kezelünk, majd 4,0 g 3-(3-bróm-propil)-piridinnel reagáltatjuk. A nyersterméket éter és hexán elegyéböl kristályosítjuk. 2,8 g (R,S)-a-(l-metil-etil)-3-piridinpentánsavat kapunk, op.: 52-55 °C. A termék analitikai tisztaságú mintája a fenti oldószerelegyből történő átkristályosítás után 54-56 °C-on olvad.
b) A 11b) példában leírt módon 2,3 g (R,S)-ct-(l-metil-etil-)-3-piridin-pentánsavat 2,3 ml difenil-foszforilaziddal 1,5 ml trietil-amint tartalmazó 25 ml tercier butanolban reagáltatunk. A nyers észtert HPLC-tisztításnak vetjük alá (etil-acetát). Olaj alakjában 2,5 g (R,S)-[l-(l-metil-etil)-4-(3-piridinil)-butil]-karbaminsav-1,1-dimetil-etil-észtert kapunk.
c) A llc) példában leírt módon 1,7 g (R,S)-[1-(1metil-etil)-4-(3-piridinil)-butil]-karbaminsav-l, 1-dimetil-etil-észtert 25 ml 1 n sósavval hidrolizálunk. 1,1 g (R,S)-a-(l-metil-etil)-3-piridin-bután-amint kapunk. A termék analitikai tisztaságú mintája desztilláció után 110-115 °C-on/13,3 Pa forr.
14. példa
a) 2,32 g hexánsavat a 11a) példában leírt módon két ekvivalens lítium-diizopropil-amiddal kezelünk, majd 4,0 g 3-(3-bróm-propil)-piridinnel reagáltatunk. A reakcióelegy szokásos feldolgozása után olaj alakjában 4 g (R,S)-a-butil-3-piridin-pentánsavat kapunk.
b) A 11b) példában leírt módon 3,7 g (R,S)-a-butil3- piridin-pentánsavat 3,4 ml difenil-foszforil-azíddal
2,2 ml trietil-amin jelenlétében 25 ml tercier butanolban reagáltatunk. 4,4 g nyers karbonátot kapunk. A nyersterméket HPLC-tisztításnak vetjük alá (etil-acetát). Olaj alakjában 3,6 g (R,S)-[l-butil-4-(3-piridinil)butil]-karbaminsav-l,l-dimetil-etil-észtert kapunk.
c) A llc) példában leírt módon 2,2 g (R,S)-[l-butil4- (3-piridinil)-butil]-karbaminsav-l,l-dímetil-etil-észtert 25 ml 1 n sósavval hidrolizálunk. A reakcióelegy szokásos feldolgozása után 1,35 g (R,S)-a-butil-3-piridin-bután-amint kapunk. A termék analitikai tisztaságú mintája desztilláció után 115 °C-on/13,3 Pa forr.
75. példa
a) A 11a) példában leírt módon 2,56 g ciklopentánecetsavat két ekvivalens lítium-diizopropil-amiddal kezelünk, majd 4,0 g 3-(3-bróm-propil)-piridinnel reagáltatunk. A nyersterméket (4 g) éter-hexán elegyből kristályosítjuk. 3,1 g (R,S)-a-ciklopentil-3-piridin-pentánsavat kapunk, op.: 95-97 °C.
b) A 11b) példában leírt módon 2,8 g (R,S)-a-ciklopentil-3-piridin-pentánsavat 2,5 ml difenil-foszforilaziddal, 1,58 ml trietil-amin jelenlétében 25 ml tercier butanolban reagáltatunk. A nyersterméket HPLC-tisztításnak vetjük alá (etil-acetát). Olaj alakjában 2,5 g (R,S)-[l-ciklopentil-4-(3-piridinil)-butil]-karbaminsav1,1-dimetil-etil-észtert kapunk.
c) A llc) példában leírt módon 1,6 g (R,S)-[l-ciklopentil-4-(3-piridinil)-butil]-karbaminsav-l,1-dimetiletil-észtert 25 ml 1 n sósavban hidrolizálunk. 1,05 g (R,S)-ct-(l-ciklopentil)-3-piridin-bután-amint kapunk. A termék analitikai tisztaságú mintája desztilláció után 125-130 °C-on/13,3 Pa forr.
16. példa
a) A 11a) példában leírt módon 2,84 g cíklohexánecetsavat két ekvivalens lítium-diizopropil-amiddal kezelünk, majd 4,0 g 3-(3-bróm-propiI)-pirídinnel reagáltatunk. A nyersterméket (3,8 g) éter-hexán-elegyből kristályosítjuk. 2,7 g (R,S)-a-ciklohexil-3-piridin-pentánsavat kapunk. Op.: 92-93 °C.
b) A 11b) példában leírtak szerint 2,5 g (R,S)-a-ciklohexil-3-piridin-pentánsavat 2,68 g difenil-foszforilaziddal 0,97 g trietil-amin jelenlétében 25 ml tercier butanolban reagáltatunk. 3,1 g nyersteméket kapunk, amelyet HPLC-tisztításnak vetünk alá (etil-acetát).
2,8 g (R,S)-[l-ciklohexil-4-(3-piridinil)-butil]-karbaminsav-1,1-dimetil-etil-észtert kapunk. A termék analitikai tisztaságú mintája éter-hexán elegyből történő kristályosítás után 64-66 °C-on olvad.
c) 1,9 g (R,S)-[I-ciklohexil-4-(3-piridinil)-butil]karbaminsav-1,1-dimetil-etil-észtert a llc) példában leírt módon 25 ml 1 n sósavban hidrolizálunk. 1,25 g
HU 205 902 B (R,S)-a-(l-ciklohexil)-3-piridin-bután-amint kapunk. A tennék analitikai tisztaságú mintája desztilláció után 140-145 °C-on/13,3 Pa forr.
17. példa
a) A 11a) példában leírt módon 7,16 g 3-piridin-pentánsavat két ekvivalens lítium-diizopropil-amiddal kezelünk, majd 8,8 g 3-(3-bróm-propil)-piridinnel reagáltatunk. A reakcióelegyet szokásos módon dolgozuk fel.
8,9 g narancsszínű olajat kapunk, amely túlnyomórészt a-[3-(3-piridinil)-propil]-3-piridin-pentánsavból áll és kevés kiindulási 3-piridin-pentánsavval szennyezett.
b) A 11b) példában leírt módon 8,8 g a-[3-(3-piridinil)-propil]-3-piridin-pentánsavat 9,1 g difenil-foszforil-aziddal 4,1 ml trietil-amin jelenlétében, 75 ml tercier butanolban reagáltatunk. 11,1 g nyersterméket kapunk, amelyet HPLC-tisztításnak vetünk alá (13: 1 arányú etil-acetát/metanol elegy). A nyersterméket HPLC tisztításnak vetjük alá. Olaj alakjában 5,5 g {1[3-(3-piridinil)-propil]-4-(3-piridinil)-butil}-karbaminsav-l,l-dimetil-etil-észtert kapunk.
c) A 11c) példában leírt módon 5,4 g {1 -[3-(3-piridinil)-propÍl]-4-(3-piridil)-butil}-karbaminsav-l,l-dimetil-etil-észtert 55 ml 1 n sósavban hidrolizálunk. 3,15 g a-[3-(3-piridinil-propil]-3-piridin-bután-amint kapunk.
18. példa
a) A 11a) példában leírt módon 2,15 g p-bróm-fenilecetsavat két ekvivalens lítium-diizopropil-amiddal kezelünk, majd 2,0 g 3-(3-bróm-propil)-piridinnel reagáltatunk. A nyersterméket éter és hexán elegyéből kristályosítjuk. 1,46 g (R,S)-a-(4-bróm-fenil)-3-piridinpentánsavat kapunk, op.: 123-126 °C.
b) A 11b) példában leírt módon 1,45 g (R,S)-a-(4bróm-fenil)-3-piridin-pentánsavat 0,94 ml difenil-foszforil-aziddal, 0,44 g trietil-amin jelenlétében, 10 ml tercier butanolban reagáltatunk. Olaj alakjában 1,7 g nyers (R,S)-[l-(4-bróm-fenil)-4-(3-piridinil)-butil]karbaminsav-1,1-dimetil-etil-észtert kapunk.
c) A 11c példában leírt módon 1,7 g (R,S)-[l-(4bróm-fenil)-4-(3-piridinil)-butil]-karbaminsav-l,l-dimetil-etil-észtert 15 ml 1 n sósavban hidrolizálunk. 1,1 g (R,S)-a-(4-bróm-fenil)-3-píridin-bután-amint kapunk.
19. példa
a) 9,95 g [(R,S)-Z]-2-metil-5-(3-piridinil)]-4-penténsav-etil-észter 75 ml 1 n nátrium-hidroxiddal és 75 ml metanollal képezett oldatát 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A metanol nagy részét vákuumban eltávolítjuk. Az oldatot háromszor 50 ml diklór-metánnal extraháljuk, a vizes réteget 75 ml 1 n sósavval semlegesítjük és négyszer 40 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 7,28 g szilárd maradékot nyerünk, amelyet éter és hexán elegyéből kristályosítunk. 6,12 g [(R,S)-Z]-2-metil-5-(3-piridinil)-4-penténsavat kapunk, op.: 79-82 °C.
b) A 11b) példában leírt módon [(R,S)-Z]-2-metil-5(3-piridinil)-4-penténsavat 3,31 ml difenil-foszforilaziddal, 2,1 ml trietil-amin jelenlétében, 30 ml tercier butanolban reagáltatunk. A terméket szokásos módon izoláljuk. Olaj alakjában 3,38 g [(R,S)-Z]-l-[l-metil-4(3-piridinil)-3-butenil]-karbaminsav-l,l-dimetil-etilésztert kapunk.
c) A 1 le példában leírt módon 3,88 g [(R,S)-Z]-1[ 1 -metil-4-(3-piridin il)-3-butenil] -karbaminsav-1,1dimetil-etil-észtert 50 ml 1 n sósavban hidrolizálunk. A reakcióelegyet szokásos módon dolgozzuk fel. Desztilláció után olaj alakjában 1,7 g [(R,S)-Z]-2metil-4-(3-piridinil)-3-butén-amint kapunk, fp.: 100— 120 °C/13,3 Pa.
20. példa
a) 7,0 g nátrium-hidrid (60%-os olajos diszperzió) 75 ml vízmentes dimetil-szulfoxiddal képezett szuszpenzióját argonatmoszférában 75 °C-on 45 percen át keverjük, ekkorra a hidrogénfejlődés megszűnik. Ezután az oldatot lehűtjük 61 g metil-trifenil-foszfóniumbromidot adunk hozzá és az elegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. 25 g 5-(3-piridinil)-2-pentanon 125 ml dimetil-szulfoxiddal képezett oldatát adjuk hozzá, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük. Ezután 1 liter 1 n sósavat adunk hozzá, a kiváló trifenil-foszfin-oxidot leszűrjük és a szűrletet 110 ml 10 n nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk. A terméket négyszer 300 ml diklór-metánnal extraháljuk, az extraktumokat nátrium-klorid-oldattal mossuk, egyesítjük, kálium-karbonát felett szárítjuk és bepároljuk. 25 g nyersterméket kapunk, amelyet HPLC-tisztításnak vetünk alá (etil-acetát és hexán 1: 1 arányú elegye). Színtelen olaj alakjában 17,5 g 3-(4metil-4-pentenil)-piridint kapunk.
b) 22,7 g 3-(4-metil-pentenil)-piridin és 22,8 g 2-nitro-fenil-acetonitril 80 ml ecetsavval képezett elegyét 12-13 °C-ra hűtjük, majd 16 ml kénsavat csepegtetünk 6 perc alatt hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd az ecetsavat vákuumban eltávolítjuk. Ezután 1 liter vizet adunk hozzá, az elegyet diklór-metánnal extraháljuk, a semleges szennyezések eltávolítása céljából. A vizes réteget 10 n nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, négyszer 200 ml diklór-metánnal extraháljuk, kálium-karbonát felett szárítjuk és bepároljuk. 35,6 g -[l,l-dimetil-(3-piridil)butil]-2- nitro-fenil-acetamidot kapunk. A termék analitikai tisztaságú mintája etil-acetát és hexán elegyéből történő kristályosítás után 117-118,5 °C-on olvad.
c) 35,2 g N-[l,l-dimetil-(3-piridil)-butil]-2-nitro-fenil-acetamidot 250 ml ecetsavban 3,5 g 10%-os palládium/szén katalizátor jelenlétében atmoszférikus nyomáson és szobahőmérsékleten hidrogénezünk. Az exoterm reakciót az elméleti mennyiségű hidrogén (7,5 liter) felvétele után azonnal leállítjuk. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet 90 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldatot lehűtjük, 10 ml tömény sósavat adunk hozzá és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 1 liter vízben felvesszük és négyszer 200 ml etil-acetáttal extraháljuk, az oxindol melléktermék eltávolítása céljából. A vizes réteget 10 n nátrium-hidroxi-oldattal meg39
HU 205 902 B lúgosítjuk és diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumokat kálium-karbonát felett szárítjuk és bepároljuk. 15 g terméket kapunk. Desztilláció után (95 °C/13,3 Pa) 14,3 g a,a-dimetil-3-piridin-butánamint kapunk.
21. példa
a) 10,7 g 4-piridin-karboxaldehidet inért atmoszférában keverék közben 35,1 g metoxi-karbonil-metiléntrifenil-foszforán 250 ml metanollal képezett oldatához adunk. Az oldószert 90 perc elteltével vákuumban eltávolítjuk és a maradékot éter-hexán eleggyel eldörzsöljük. A keletkező szilárd anyagot (trifenil-foszfin-oxid) szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet bepároljuk. 18 g terméket kapunk, amely az (E)- és (Z)-3-(4-piridinil)2-propénsav-metil-észter keverékéből áll és kevés visszamaradt trifenil-foszfín-oxiddal szennyezett.
A nyers keveréket (18 g) 1,6 g 10%-os palládium /szén jelenlétében 200 ml metanolban atmoszferikus nyomáson és szobahőmérsékleten hidrogénezzük. A hidrogénfelvétel abbamaradása után a katalizátort szűréssel eltávolítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. 16 g nyers 4-piridin-propánsav-metil-észtert kapunk.
A kapott nyers észtert 250 ml 7,1 mólos metanolos ammónium-oldatban oldjuk és szobahőmérsékleten 65 órán át keverjük. Az oldószert és az ammónia fölöslegét vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot 150 ml 1 n sósavban oldjuk és a visszamaradt trifenil-foszfinoxid eltávolítása céljából diklór-metánnal extraháljuk. A vizes fázist 40 ml 4 n nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd ötször 300 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 6 g amidot kapunk. A vizes fázist szárazra pároljuk és a maradékot négyszer 100 ml tetrahidrofuránnal kezeljük. A tetrahidofurános extraktumok bepárlása után 5 g további amidot kapunk. Az egyesített nyrstermékeket szárítjuk, éterrel eldörzsöljük és szűrjük. 10,7 g 4-piridin-propánamidot kapunk, op.: 164— 166 °C.
b) 192 ml 1 mólos tetrahidrofurános boránoldatot (BH3) 10 perc alatt keverés közben 7,2 g 4-piridin-propánamid és 50 mi tetrahidrofurán szuszpenziójához adunk 0-5 °C-on. A hűtőfürdő eltávolítása után a reakcióelegyet keverés közben 17 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 160 ml 3,5 n sósavban oldjuk, majd az oldatot gőzfürdőn egy éjjelen át hevítjük. Az elegyet lehűtjük, fölös mennyiségű 10 n nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot kálium-karbonát felett szárítjuk és bepároljuk. 6,98 g borostyánszínű olajat kapunk, amelyet vákuumban ledesztillálunk. 4,3 g 4-piridin-propánamint kapunk, fp.: 100-110 °C/26,7 Pa.
22. példa
a) Az la) példában leírt módon 15,8 g 2-bróm-piridint és 8,4 g 4-pentin-l-olt 4,2 ml trietil-amin, 2,1 g bisz(trifenil-foszfin)palládium-diklorid és 0,135 g réz(I)jodid jelenlétében 125 ml diklór-metánban reagáltatunk. A reakcióelegyet 48 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd szokásos módon dolgozzuk fel. A nyersterméket ledesztilláljuk. 8,8 g 5-(2-piridinil)-4-pentil-l-olt kapunk, fp.: 115— 120 °C/33,3 Pa.
b) 8,8 g 5-(2-piridinil)-4-pentin-l-olt 1,0 g 10%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében 125 ml etanolban szobahőmérsékleten és atmoszferikus nyomáson hidrogénezünk. A hidrogénfelvétel abbamaradása után a katalizátort szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat ledesztillálva 8,4 g 2-piridin-pentanolt kapunk, fp.: 115— 120 °C/13,3 Pa.
c) 4,1 ml tionil-klorid és 30 ml diklór-metán oldatát 10 perc alatt keverés közben 6,65 g 2-piridin-petnanol 60 ml diklór-metánnal képezett, -5 °C-ra hűtött oldatához adjuk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 17 órán át keverjük, majd -5 °C-ra hűtjük és 10 perc alatt 150 ml 1 n nátriumhidroxid-oldatot csepegtetünk hozzá. A rétegeket elválasztjuk és a vizes fázist 75 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves rétegeket nátrium-klorid-oldattal mossuk, egyesítjük, kálium-karbonát felett szántjuk és bepároljuk. Olaj alakjában 7,4 g 2-(5-klór-pentil)-piridint kapunk.
d) 6,35 g 2-(5-klór-pentil)-piridin, 7,7 g kálium-ftálimid, 5,2 g nátrium-jodid és 3,7 g nátrium-karbonát 50 ml dimetil-formamiddal képezett elegyét 50 °C-on 20 órán át keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 100 ml vízben felvesszük és egyszer 250, majd egyszer 150 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumokat nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd egyesítjük, kálium-karbonát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 10,1 g narancsszínű olajat kapunk, amelyet HPLC-tisztításnak vetünk alá (etilacetát/hexán elegy). 6,7 g l-[5-(2-piridinil)-pentil]-lHizoindol-l,3(2H)-diont kapunk.
e) 6,5 g l-[5-(2-piridinil)-pentil]-lH-izoindoll,3(2H)-dion és 1,15 ml hidrozin-hidrát 35 ml etanollal képezett oldatát visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 90 percen át forraljuk. A lehűtött reakcióelegyet 10 ml 6 n sósavval kezeljük, majd a szilárd anyagot szűrjük és 20 ml 0,5 n sósavval mossuk. A szűrletet az etanol eltávolítása céljából betöményítjűk, majd 10 n nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumot nátrium-klorid-oldattal mossuk, kálium-karbonát felett szárítjuk és bepároljuk. 3,4 g sárga olaj marad vissza. A nyers reakcióterméket ledesztilláljuk. 2,4 g 2-piridin-pentán-amint kapunk, fp.: 105-110 °C/1,33 Pa.
23. példa
a) 0,068 g bisz(trifenil-foszfin)palládium-dikloridot és 0,013 g réz(I)jodidot keverés közben inért atmoszférában 1 g 8-bróm-izokinolin, 0,56 ml propargil-alkohol és 2 ml trietil-amin 25 ml diklór-metánnal képezett oxigénmentesített oldatához adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd 20 órán keresztül visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A lehűtött reakcióelegyet szűrjük, majd a szűrletet
HU 205 902 B vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat HPLCtisztításnak vetjük alá (2 : 3 arányú etil-acetát/toluol elegy). 0,4 g 3-(izokinolinil)-2-propin-l-ont kapunk, op.: 138-139 ’C,
b) 0,4 g 3-(izokinolinil)-2-propin-l-on 10 ml etanol és 5 ml metanol elegyével képezett oldatát 0,06 g 10%os palládium-szén katalizátor jelenlétében 22 órán át szobahőmérsékleten és atmoszferikus nyomáson, majd 20 órán keresztül 345 kPa nyomáson hidrogénezzük. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet bepároljuk. A visszamaradó olajat HPLC-tisztításnak vetjük alá (1: 19 arányú metanol-kloroform elegy). Etil-acetát és hexán elegyéből történő kristályosítás után 0,136 g 8-izokinolin-propanolt kapunk, op.: 66-69 ’C.
c) 0,142 g 8-izokinolin-propanol és 3 ml kloroform oldatát 0,085 ml tionil-klorid 1 ml kloroformmal képezett oldatához adjuk és a reakcióelegyet 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A lehűtött elegyet nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat 0,281 g kálium-ftálimid és 0,126 g kálium-jodid 3 ml vízmentes dimetil-formamiddal képezett oldatának hozzáadása után 130 °C-on 90 percen át keverjük. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot diklór-metán és víz között megosztjuk. A szerves réteget nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket HPLC-tisztításnak vetjük alá (1: 4 arányú etil-acetát/toluol elegy), majd éterből kristályosítjuk. 0,177 g [3-(8-izokinolinil)-propil]-lH-izoindol-l,3(2H)-diont kapunk, op.: 135-140 ’C.
d) 0,174 g [3-(8-izokinolinil)-propil]-lH-izoindoll,3(2H)-dion és 8 ml etanol oldatához visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralás közben 0,12 ml hidrazin-hidrátot adunk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 5,5 órán át forraljuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot kloroformmal eldörzsöljük. A kloroformos extraktumot bepároljuk és a visszamaradó olajat rövid szilikagél-oszlopon átvezetjük (1: 4: 15 arányú klorofom/metanol/trietil-amin elegy). Olaj alakjában 0,103 g 8-izokinolin-propán-amint kapunk.
24. példa
a) 0,268 g bisz(trifenil-foszfin)-palládium-dikloridot és 0,072 g réz(I)jodidot keverés közben inért atmoszférában 5 g 4-bróm-izokinolin, 3,02 g 3-butin- 1-ot, 10 ml trietil-amin és 20 ml diklór-metán oxigénmentesített oldatához adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán át, majd visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 18 órán keresztül keverjük. A lehűtött elegyet szűrjük és a szűrletet vízzel mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat HPLC-tisztításnak vetjük alá (2 : 3 arányú etil-acetát/toluol elegy). Olaj alakjában 3,4 g 4-(4-izokinolinil)-3-butin-1 -olt kapunk.
b) 3,4 g 4-(4-izokinolinil)-3-butin-l-olt 35 ml etanolban 0,35 g 10%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten és atmoszferikus nyomáson 5 órán át hidrogénezünk. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet bepároljuk. Olaj alakjában
3,3 g (E)-4-(4-izokinolinil)-3-butén-l-olt kapunk,
c) 3,3 g (E)-4-(4-izokinolinil)-3-butén-l-ol 15 ml vízmentes kloroformmal képezett oldatát 1,8 ml tionilklorid 5 ml vízmentes kloroformmal képezett oldatához adjuk. A hűtőfürdőt 15 perc múlva eltávolítjuk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán át, majd visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 3 órán keresztül keverjük. A lehűtött elegyet nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 3 : 17 arányú etil-acetát/toluol eleggyel eluáljuk. Olaj alakjában 2,2 g (E)-4(4-klór-l-butenil)-izokinoIint kapunk.
d) 2,2 g (E)-4-(4-klór-l-butenil)-izokinolin, 3,8 g kálium-ftálimid és 1,7 g kálium-jodid 20 ml vízmentes dimetil-formamiddal képezett elegyét 130 °C-on 5 órán át melegítjük. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot diklórmetán és víz között megosztjuk. A szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket szilikagélen végzett kromatografálással és 3 : 7 arányú etilacetát/toluol eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk.
1,75 g (E)-l-[4-(4-izokinolinil)-3-butenil]-lH-izoindoll,3(2H)-diont kapunk, op.: 135-140 ’C.
e) 1,75 g (E)-l-[4-(4-izokinolinil)-3-butenil]-lHizoindol-l,3(2H)-dion és 80 mi etanol oldatához viszszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralás közben 1,1 ml hidrazin-hidrátot adunk és a reakcióelegyet 17 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot klorofommal kezeljük. Az extraktumot bepároljuk. Olaj alakjában 1 g (E)-4-(izokinolinil)-3-butén-l-amint kapunk.
f) 1 g (E)-4-(4-izokinolinil)-3-butén-l-amint 20 ml etanolban 0,12 g 10%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson hidrogénezünk. A katalizátort 8 óra múlva szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet bepároljuk. 0,893 g 4 izokinolin-bután-amint kapunk.
25. példa aa) Az 5aa) példában leírt módon (S)-mandulasavat és (R,S)-a,2-dimetil-3-piridin-bután-amint alkalmazva kiindulási anyagként [S-(R\Rx)]-a.-hidroxi-N-[l-metil-4(2-metil-3-piridinil)-butil]-fenil-acetamidot kapunk. A termék izopropanolos átkristályosítás után 133-134 ’Con olvad; [a]D= +30,500 (c = 0,986, etanol).
ab) Az 5a) példában leírt módon, kiindulási anyagként (R)-mandulasavat és (R,S)-a,2-dimetil-3-piridin-butánamint alkalmazva [R-(Rx,Sx)]-a-hidroxi-N-[l-metil-4(2-metil-3-piridinil)-butiI]-fenil-acetamidot állítunk elő. A tennék izopropanolos átkristályosítás után 133— 134 °C-on olvad; [a]D—30,24 É (c = 1,068, etanol).
b) Az 5b) példában leírt módon járunk el és kiindulási anyagként [R-(Rx,Sx)]-a-hidroxi-N-[l-metil-4-(2metil-3-pirídinil)-butil]-fenil-acetamidot alkalmazunk. Desztilláció után (S)-a,2-dimetil-3-piridin-butánamint kapunk, 0,1 mól vízzel képezett hidrát alakjában. Fp.: 105-110 °C/14,3 Pa; (légfürdő-hőmérséklet) [a]D+3,180 (c = 1,4125, etanol).
c) Az 5b) példában leírt módon kiindulási anyagként [S-(R\Rx)]-a-hidroxi-N-[l-metil-4-(2-rnetil-3-piridin)butil]-fenil-acetamidot alkalmazunk. Desztilláció után (R.)-a,2-dimetil-3-piridin-bután-amint kapunk, 0,1 mól vízzel képezett hidrát alakjában, fp.: 105— 110 °C/20 Pa; [cc]D=-4,18° (c »1,0265, etanol).
IV. (IX) általános képletű vegyületek előállítása
1. példa
Frissen desztillált izopropil-amin (193,2 g) 1 liter tetrahidrofuránnal képezett oldatát acetonos-szárazjeges fürdőben argon-atmoszférában -5 °C-ra hűtjük. A reakciót végig vízmentes közegben végezzük el. Ezután 862 ml 1,6 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot adunk hozzá olyan ütemben, hogy a reakció-hőmérséklet -5 °C fölé ne emelkedjék. A reakció teljessé válása után az oldatot 15 percen át 5 °C-on keverjük, majd -78 °C-ra hűtjük és 10 perc alatt 88,5 ml acetaldehidN-tercier-butil-imint csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet-78 °C-on 30 percen át keverjük, majd 101,2 ml dietil-klór-foszfátot adunk lassan hozzá, miközben a hőmérsékletet-65 °C alatt tartjuk, majd a sárga oldatot -78 °C-on egy órán át keverjük. A hűtőfürdőt eltávolítjuk és az elegyet 45 perc alatt -10 °C-ra hagyjuk felmelegedni. Ezután 109,3 g benzofenolt adunk hozzá és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjjelen át kevequk. Az oldószereket vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 175 g oxálsav-dihidrát 1,5 liter vízzel képezett oldatában felvesszük és 1,5 liter toluolt adunk hozzá. Az elegyet argonatmoszférában egy éjjelen át erőteljesen keverjük. A fázisokat szétválasztjuk és a szerves réteget egymás után 5%-os oxálsavoldattal, nátriumklorid-oldattal, nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és nátrium-klorid-oldattal mossuk. A vizes fázist 500 ml toluollal mossuk, az egyesített szerves extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, aktív szénen szűrjük és kb. 250 ml-re töményítjük be. A koncentrátumot diklór-metánnal feltöltött rövid szilikagél-oszlopon (500 g) átvezetjük, és a terméket ugyanezzel az oldószerrel eluáljuk (7x400 ml-es frakciók). A megfelelő frakciókat egyesítjük és bepároljuk. A maradékot
1,2 liter meleg hexánban oldjuk. Az oldatot enyhe keverés közben lassan 5 °C-ra hűtjük és a kiváló kristályokat szűrjük. 109,3 g 3,3-difenil-2-propenált kapunk, op.: 45-46,5 °C. Az anyalúgok kristályosításával második generációként szennyezett 3,3-difenil-2-propenált kapunk, amely kétszeri hexános átkristályosítás után 10,1 g további terméket ad, op.: 44,5-46 °C.
2. példa
3,3-bisz(2-fluor-fenil)-2-propenált az 1. példában ismertetett eljárás szerint állítunk elő. Az alábbi kiindulási anyagokat alkalmazzuk: 6,0 g 2,2’-difluor-benzofenon, 28,8 ml diizopropil-amin, 129 ml 1,6 mólos hexános n-butil-lítium-oldat, 13,2 ml acetaldehid-N-tercier-butil-imin, 14,85 ml dietil-klór-foszfonát és 100 ml tetrahldrofurán. A reakcióelegyet szokásos módon dolgozzuk fel, azzal a változtatással, hogy az oxálsavas hidrolízis lassúsága miatt a reakcióelegyet a reakció teljessé válása céljából 85 °C-on egy órán át melegítjük. A narancsszínű olaj alakjában kapott nyersterméket (5,8 g) hexánból kristályosítjuk. 4,6 g 3,3bisz(2-fluor-fenil)-2-propenált kapunk, op.: 75-77 °C.
Analízis C15H10F2O képletre számított: C% = 73,76; H%-4,13; F%-15,56 talált: C% = 73,32; H%-4,27; F%-15,74.
3. példa
A3,3-bisz(3-fluor-fenil)-2-propenáltaz 1. példa szerinti eljárással állítjuk elő. Az alábbi kiindulási anyagokat alkalmazzuk: 19,8 g 3,3’-difluor-benzofenon,
32,2 ml diizopropil-amin, 148 ml 1,55 mólos hexános n-butil-lítium-oldat, 14,75 ml acetaldehid-N-tercierbutil-imin, 16,6 ml dietil-klór-foszfonát és 200 ml tetrahidrofurán. A szokásos feldolgozás után 23 g nyersterméket kapunk, amelyet hexánból kristályosítunk.
17.4 g 3,3-bisz(3-fluor-fenil)-2-propenált kapunk, op.: 52-54 °C.
Analízis Cj5H10F2O képletre számított: C%=~73,76; H%-4,13; F%-15,56;
talált: C% = 73,90; H% = 4,03; F%= 15,61.
4. példa
A 3,3-bisz(4-fluor-fenil)-2-propenált az 1. példában leírt módszerrel állítjuk elő. Az alábbi kiindulási anyagokat alkalmazzuk: 22,4 g 4,4’-difluor-benzofenon,
32,2 ml diizopropil-amin, 148 ml 1,55 mólos hexános n-butil-lítium-oldat, 14,75 ml acetaldehid-N-tercierbutil-imin, 16,6 ml dietil-klór-foszfonát és 200 ml tetrahidrofurán. A szokásos feldolgozás után narancssárga olaj alakjában 26 g nyersterméket kapunk, amelyet 2propanolból kristályosítunk. 19,3 g 3,3-bisz(4-fluor-fenil)-2-propenált kapunk, op.: 56-58 °C. A termék analitikai tisztaságú mintája pentános átkristályosítás után 58-59,5 °C-on olvad.
Analízis: C15HI0F2O képletre számított: C% = 73,76; H% = 4,13; F% = 15,56;
talált: C% = 73,52; H% = 4,43; N%= 15,59.
5. példa
A 3,3-bisz(3-metoxi-fenil)-2-propenált az 1. példa szerinti eljárással állítjuk elő, azzal a változtatással, hogy a reakcióelegyet 30 óra után dolgozzuk fel. Az alábbi kiindulási anyagokat alkalmazzuk: 48,5 g 3,3’dimetoxi-benzofenon, 64,4 ml diizopropil-amin, 286 ml 1,55 mólos hexános n-butil-lítium-oldat,
29.5 ml acetaldehid-N-tercier-butil-imin, 33,2 ml dietil-klórfoszfonát és 400 ml tetrahídrofurán. A feldolgozást azzal az eltéréssel végezzük el, hogy az oxálsav katalizálta hidrolízist 85 °C-on 2 órán át hajtjuk végre. 53 g lényegében tiszta 3,3-bisz(3-metoxi-fenil)-2-propenált kapunk, halványsárga olaj alakjában.
6. példa
A 3,3-bisz(4-metoxi-fenil)-2-propenált az 1. példában ismertetett eljárással állítjuk elő, azzal a változtatással, hogy a reakcióidőt 68 órára emeljük. Az alábbi kiindulási anyagokat alkalmazzuk: 24,2 g 4,4’-dimetoxi-benzofenon, 32,2 ml diizopropil-amin, 148 ml
1,55 mólos hexános n-butil-lítium-oldat, 14,75 ml
HU 205 902 B acetaldehid-N-tercier-butil-imin, 16,6 ml dietil-klórfoszfonát és 200 ml tetrahidrofurán. A szokásos feldolgozás után narancssárga olaj alakjában 25,6 g nyersterméket kapunk, amelyet éter-hexán elegyből kristályosítunk. Sárga szilárd anyag alakjában 22,7 g 3,3bisz(4-metoxi-fenil)-2-propenált kapunk, op.: 5557 °C. A termék analitikai tisztaságú mintája a fenti oldószer-elegyből történő átkristályosítás után 5657 °C-on olvad.
Analízis: C]7H16O3 képletre számított: C% = 76,10; H% = 6,01;
talált: C% = 76,29; H% = 6,29.
7. példa
A 3,3-bisz(3,4-dimetoxi-fenil)-2-propenált az 1. példában ismertetett eljárással állítjuk elő. Az alábbi kiindulási anyagokat alkalmazzuk: 32,2 g 3,3’,4,4’-tetrametoxi-benzofenon, 32,2 ml diizopropil-amin, 144 ml 1,6 mólos hexános n-butil-lítium-oldat, 14,75 ml acetaldehid-N-tercier-butil-imin, 16,6 ml dietil-klór-foszfonát és 300 ml tetrahidrofurán. A reakció végén kevés oldhatatlan anyagot (8 g; utólag mint átalakulatlan kiindulási benzofenon-származékot azonosítottunk) leszűrjük. A szokásos feldolgozás után narancssárga szilárd anyag alakjában 22 g nyersterméket kapunk, amelyet éterből kristályosítunk. 19,6 g 3,3-bisz(3,4-dimetoxi-fenil)-2-propenált kapunk, op.: 129-130 °C.
Analízis Q9H20O5 képletre számított: C% = 69,50; H% = 6,14;
talált: C% = 69,32; H% = 6,29.
8. példa
A 3,3-bisz(3-klór-fenil)-2-propenált az 1. példa szerinti eljárással állítjuk elő. Az alábbi kiindulási anyagokat alkalmazzuk: 25,1 g 3,3’-dikl6rbenzofenon,
32,2 ml diizopropil-amin, 144 ml 1,6 mólos hexános n-butil-lítium, 14,75 ml acetaldehid-N-tercier-butilimin, 16,6 ml dietil-klór-foszfonát és 200 ml tetrahidrofurán. A szokásos feldolgozás után gyakorlatilag tiszta narancssárga olaj alakjában 24,0 g 3,3-bisz(3-klórfenil)-2-propenált kapunk.
9. példa
A 3,3-bisz(4-klór-fenil)-2-propenált az 1. példában leírt eljárással állítjuk elő. Az alábbi kiindulási anyagokat alkalmazzuk: 25,1 g 4,4’-diklór-benzofenon,
32,2 ml diizopropil-amin, 144 ml 1,6 mólos hexános n-butil-lítium, 14,75 ml acetaldehid-N-tercier-butilimin, 16,6 ml dietil-klór-foszfonát és 200 ml tetrahidrofurán. A szokásos feldolgozás után narancssárga olaj alakjában gyakorlatilag tiszta 3,3-bisz(4-klór-fenil)-2propenált kapunk.
10. példa
a) 100 ml 1,6 mólos hexános n-butil-lítium-oldathoz keverés közben 36 g 3-bróm-benzotrifluorid 75 ml vízmentes éterrel képezett oldatát csepegtetjük 15 perc alatt, -78 °C-on, argonatmoszférában. Az adagolás befejezése után az oldatot -78 °C-on 45 percen át keverjük, majd 25,7 g α,α,α-trifluor-m-toluonitril vízmentes éterrel képezett oldatát adjuk 20 perc alatt hozzá. A mélyvörös reakcióelegyet -78 °C-on 30 percen át keverjük, majd a hűtőfürdőt azonnal eltávolítjuk és 100 ml 6 n sósavat adunk gyorsan hozzá. A reakcióelegy elszíntelenedik és sűrű csapadék válik ki, miközben a reakció-hőmérséklet gyorsan 0-5 °C-ra emelkedik. Ezután 200 ml vizet és 200 ml étert adunk hozzá és a reakcióelegyet 35 °C-ra melegítjük, majd ezen a hőmérsékleten a csapadék feloldódásáig keverjük (2 óra). A reakcióelegyet lehűtjük, a rétegeket elválasztjuk és a vizes fázist 200 ml éterrel mossuk. A szerves extraktumokat telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, majd egyesítjük, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk, A szilárd maradékot 200 ml fonó hexánban oldjuk 0-5 °C-on egy éjjelen át állni hagyjuk. A kiváló színtelen kristályokat szűrjük, hexánnal mossuk és szárítjuk. 43,9 g 3,3’bisz(trifluor-metil)-benézofenont kapunk, op.: 98,599,5 °C.
b) A3,3-bisz[3-(trifluor-metil)-fenil]-2-propenáltaz 1. példa szerinti eljárással állítjuk elő. Az alábbi kiindulási anyagokat alkalmazzuk: 31,8 g 3,3’-bisz(trifluor-metiI)benzofenon, 32,2 ml diizopropil-amin, 144 ml 1,6 mólos hexános n-butil-lítium-oldat, 14,75 ml acetaldehid-Ntercier-butil-imin, 16,6 ml dietil-klór-foszfonát és 200 ml tetrahidrofurán. A reakcióelegyet a szokásos módon dolgozzuk fel és a nyersterméket HPLC-tisztításnak vetjük alá. Olaj alakjában 30,8 g 3,3-bisz[3-(trifluor-metil)-fenil]-2-propenált kapunk.
11. példa
A 3,3-bisz(3-nitro-fenil)-2-propenált az 1. példa szerinti eljárással állítjuk elő. Az alábbi kiindulási anyagokat alkalmazzuk: 27,3 g 3,3’-dinitro-benzofenon,
32,2 ml diizopropil-amin, 148 ml 1,55 mólos hexános n-butil-lítium-oldat, 14,75 ml acetaldehid-N-tercíerbutil-imin, 16,6 ml dietil-klór-foszfonát és 200 ml tetrahidrofurán. A szokásos feldolgozás után kapott cserszínű szilárd anyagot 2-propanolból kristályosítjuk. 23 g enyhén szennyezett aldehidet kapunk. Ezt a terméket diklór-metán és hexán elegyéből átkristályosítjuk. 20,6 g 3,3-bisz(3-nitro-fenil)-2-propenált kapunk, op.: 131-136 °C. A termék analitikai tisztaságú mintája a fenti oldószerelegyből történő átkristályosítás után 134-136 °C-on olvad.
Analízis C|5H30N2O5 képletre számított: C% = 60,41; H%-3,38; N%-9,39;
talált: C% = 60,66; H% = 3,47; N%-9,31.
72. példa
Az (E)- és (Z)-3-(3-metoxi-fenil)-3-fenll-2-propenál keverékét az 1. példa szerinti eljárással állítjuk elő. Az alábbi kiindulási anyagokat alkalmazzuk: 17,0 g 3metoxi-benzofenon, 32,2 ml diizopropil-amin, 148 ml
1,55 mólos hexános n-butil-lítium-oldat, 14,75 ml acetaldehid-N-tercier-butil-imin, 16,6 ml dietil-klórfoszfonát és 200 ml tetrahidrofurán. A szokásos feldolgozás után kapott nyersterméket HPLC-tisztításnak vetjük alá. Olaj alakjában 13,0 g (E)- és (Z)-3-(3-metoxi-fenil)-3-fenil-2-propenál (5 : 4) keveréket kapunk.
HU 205 902 Β
13. példa
a) 301 g 3-metoxi-benzoiI-klorid és 600 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatát keverék közben 200,5 g 2merkapto-piridin, 345 ml trietil-amin és 1,2 liter tetrahidrofurán lehűtött oldatához adjuk keverés közben argonatmoszférában. A reakcióhömérsékletet jegesYizes fürdővel 0-5 °C-on tartjuk. A hűtőfürdőt eltávolítjuk, a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 45 percen át állni hagyjuk, majd a trietü-amin-hidrokloridot szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet és mosófolyadékokat Szárazra pároljuk és a maradékot 250 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldat és 2 liter éter között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, kétszer 150 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldattal és nátrium-klorid-oldattal mossuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat (428,8 g) ledesztilláljuk, fp.: 180-200 °C/6,7 Pa. 417,3 g S-(2-piridil)-3metoxi-benzol-tionátot kapunk.
Analízis:
számított:
C% = 63,65; H% = 4,52; N% = 5,71; S% = 13,07; talált:
C% = 63,85; H% = 4,56; N% = 5,68; S% = 13,33.
b) 3,2 g magnéziumból és 22,25 g 3-bróm-fluor-benzolból 55 ml tetrahidrofuránban előállított 3-fluor-fenilmagnézium-bromid-oldatot 30,66 g S-(2-piridil)-3-metoxi-benzol-tionát tetrahidrofuránnal képezett hűtött (-5 °C) oldatához csepegtetjük olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 5 °C fölé ne emelkedjék. A reakcióelegyet 0 °C-on 15 percen át, majd szobahőmérsékleten 20 percen keresztül keverjük. A reakcióelegyhez 5 ml vizet adunk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 300 ml 1 n sósav és 300 ml éter elegyében felvesszük. A szerves fázist elválasztjuk, kétszer 100 ml 1 n sósavval, háromszor 150 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldattal és nátrium-klorid-oldattal mossuk. A vizes rétegeket kétszer 200 ml éterrel visszamossuk, majd az egyesített éteres fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 30 g halványsáiga szilárd anyagot kapunk. A nyerstermék hexános kristályosítása után 22,1 g 3-fluor3’-metoxi-benzofenont kapunk, op.: 56-57 °C. Az anyalúgok bepárlásával további 3,4 g terméket nyerünk, op.: 55-57 °C.
Analízis C14HUFO2 képletre számított C% = 73,03; H% = 4,82; F% = 8,25;
talált C% = 72,79; H% = 5,03; F% = 8,05.
c) Az (E)- és (Z)-(3-fluor-fenil)-3-(3-metoxi-fenil)2-propenál keverékét az 1. példa szerinti eljárással állítjuk elő. Az alábbi kiindulási anyagokat alkalmazzuk: 23 g 3-fluor-3’-metoxi-benzofenon, 32,2 g diizopropilamin, 148 ml 1,55 mólos hexános butil-lítium,
14,75 ml acetaldehid-N-tercier-butil-imin, 16,6 ml dietil-klór-foszfonát és 200 ml tetrahidrofurán. A szokásos feldolgozás után 30 g olajat kapunk, amelyet HPLC-tisztításnak vetünk alá (8 :3 arányú diklór-metán(hexán elegy). 25,2 g 3-(4-fluor-fenil)-3-(3-metoxifenil)-2-propenál (1:1 keveréket) kapunk.
14. példa
4,02 ml diizopropil-amin és acetonitril 30 ml vízmentes tetrahidrofuránnal képezett oldatához argon-atmoszférában 18 ml 1,6 mólos hexános n-butil-lítiumoldatot csepegtetünk. Az elegyet az adagolás alatt és utána 15 percig -5 °C-on tartjuk, majd -78 °C-ra hűtjük és 8,0 g 2,2’-bisz(trifIuor-metil)-benzofenon tetrahidrofurános oldatát adjuk hozzá olyan ütemben, hogy a hőmérséklet -6 °C fölé ne emelkedjék. A reakcióelegyet 10 percen át -78 °C-on keverjük, majd 30 perc alatt szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékhoz 100 ml vizet adunk, a kiváló szilárd anyagot szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. A szilárd anyag diklór-metán/hexán elegyből történő kristályosítása után 7,72 g 3-hidroxi-3,3 -bisz[2-(trifluor-metil)-fenil]-propán-nitrilt kapunk, op.: 168-170 °C. A tennék analitikai tisztaságú mintája a fenti oldószerelegyből történő átkristályosítás után 171-172 °C-on olvad.
Analízis: C17H[ [F6NO képletre számított:
C% = 56,83; H% = 3,08; F% = 31,73; N% = 3,80; talált:
C% = 56,87; H% = 2,81; F% = 31,88; N% = 4,14.
7,2 g 3-hidroxi-3,3-bisz[2-(trifluor-metil)-fenil]-propán-nitrilhez -5 °C-ra való hűtés közben részletekben 25 ml kénsavat adunk. Az adagolás befejezése után a hűtőfürdőt eltávolítjuk és a szuszpenziót a szilárd anyag teljes oldódásáig keverjük (30 perc). A reakcióelegyet 300 g jégre öntjük és a kapott olajos elegyet kétszer 100 ml toluollal extraháljuk. A szerves extraktumokat kétszer 100 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 6,6 g olajos nyersterméket kapunk, amelyet 2-propanolból kristályosítunk. 5,8 g 3,3-bisz[2-(trifluor-metil)-fenil]-2propén-nitrilt kapunk, op.: 65-68 °C. A termék analitikai tisztaságú mintája 2-propanolos átkristályosítás után 67-68 °C-on olvad.
Analízis: C^HgFgN képletre számított: C% = 59,83; H% = 2,66; N% = 4,10;
talált: C% =59,71; H%=2,71; N% = 4,36.
5,6 g fenti nitril vízmentes toluollal képezett oldatát argonatomoszférában -40 °C-ra hűtjük, majd 12 ml
1,5 mólos toluolos diizobutil-alumínium-hidrid-oldatot adunk 15 perc alatt hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd 30 perc múlva jégfürdőn újra lehűtjük és 50 ml 2 n kénsavat adunk hozzá. A megsavanyított elegyet 25 ’C-on 2 órán át keverjük, majd az elválasztott vizes fázist 50 ml toluollal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, majd egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 5,2 g lényegében tiszta 3,3-bisz[2-(trifluor-metil)-fenil]-2-propenált kapunk, olaj alakjában.
75. példa
15,5 g 4,4’-difenil-benzofenon és acetonitril 200 ml vízmentes benzollal képezett szuszpenziójához keverés közben gyorsan 2,3 g nátrium-amid 20 ml vízmentes benzollal képezett szuszpenzióját adjuk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett keverék közben 60 órán át forraljuk, majd a reakcióelegyet lehűtjük és óvatosan 50 g jeget adunk hozzá. A rétegeket szétválasztjuk és a vizes fázist toluollal extraháljuk. A
HU 205 902 Β szerves extraktumokat vízzel mossuk, egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Olaj alakjában 13,5 g 3,3-bisz[(l,l’-bifenil)-4-il]-3-hidroxi-propán-nitrilt kapunk.
13,5 g (0,036 mól) nyers 3,3-bisz[(l,l’-bifenil)-4il]-3-hidroxi-propán-nitrilt 30 ml trifluor-ecetsavban oldunk és az oldatot 10 percen át 65 °C-on melegítjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot vízzel elkeverjük és diklór-metánban oldjuk. Az oldatot magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. Olaj alakjában 12,2 g 3,3-bisz[(l,l’-bifenil)-4-il]-2propén-nitrilt kapunk.
12,2 g fenti nitril és 75 ml vímentes toluol oldatát keverés közben -40 9G-ra hűtjük és ezen a hőmérsékleten 25 ml 1,5 mólos toluolos diizobutíl-alumínium-hidrid-oldatot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd 30 perc múlva 10 °C-ra hűtjük, utána erős keverés közben 100 ml 2 n kénsavat csepegtetünk hozzá. Az elegyet 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd a fázisokat szétválasztjuk, a vizes réteget 50 ml toluollal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 12 g nyers aldehidet kapunk, amelyet HPLC-tisztításnak vetünk alá (toluol). 3,8 g 3,3-bisz[l,l’-bifenil)-4-il]-2propenált kapunk. A termék analitikai tisztaságú mintája diklór-metán és etil-acetát elegyéből történő kristályosítás után 163-164 °C-on olvad.
Analízis C27H20O képiette számított: C% = 89,97; H% = 5,59;
találni C% = 89,77; H% = 5,72.
16. példa
A 3,3-bisz(4-metil-fenil)2-propenált az 1. példa szerinti eljárással állítjuk elő, azzal a változtatással, hogy a reakcióelegyet 30 óra után dolgozzuk fel. Az alábbi kiindulási anyagokat alkalmazzuk: 21 g 4,4’-dimetil-benzofenon, 32,2 ml diizopropil-amin, 143 ml
1,55 mólos hexános n-butil-lítium-oldat, 14,75 ml acetaldehid-N-tercier-butil-imin, 17,6 ml dietil-klórfoszfonát és 200 ml tetrahidrofurán. A reakcióelegyet azzal a változtatással dolgozzuk fel, hogy az oxálsavas hidrolízist szobahőmérsékleten egy éjszakán át hajtjuk végre. 23 g nyersterméket kapunk, amelyet hexánból kristályosítunk. 18,1 g 3,3-bisz(4-metil-fenil)-2-propenált kapunk, op.: 92-93,5 °C.
Analízis: C17H16O képletre számított; C% - 86,40; H% = 6,82; talált: C% = 86,48; H%-6,75.
17. példa
Az (E)-3-(2-metoxi-fenil)3-(4-metoxi-fenil)-2-propenált és a (Z)-3-(2-metoxi-fenil)-3-(4-metoxi-fenil)-2propenált a 11. példában leírt eljárással állítjuk elő, azzal a változtatással, hogy a reakcióelegyet 17 óra után dolgozzuk fel. Az alábbi kiindulási anyagokat alkalmazzuk: 21,8 g 2,4’-dimetoxi-benzofenon,
32,2 ml diizopropil-amin, 143 ml 1,55 mólos hexános n-butil-lítium-oldat, 14,75 ml acetaldehid-N-tercierbutil-imin, 16,6 ml dietil-klór-foszfonát és 200 ml tetrahidrofurán. A feldolgozást azzal a változtatással végezzük el, hogy az oxálsavas hidrolízist szobahőmérsékleten egy éjszakán át hajtjuk végre. 24 g nyers terméket kapunk, amely (E)-3-(2-metoxi-fenil)-3-(4-metoxi-fenil)-2-propenált és (Z)-3-(2-metoxi-fenil)-3-(4metoxi-fenil)-2-propenált tartalmaz; az E/Z izomerarány kb. 7: 3. A kapott terméket éter-hexán elegyből háromszor kristályosítjuk. 10 g (E)-3-(2-metoxi-fenil)3-(4-metoxi-fenil)-2-propenált kapunk, op.: 92-94 °C. A termék analitikai tisztaságú mintája éter-hexán elegyből történő átkristályosítás után 93-94 °C-on olvad.
Analízis C|7H16O3 képletre számított: C% = 76,10; H% = 6,01;
talált: C% = 76,16; H% = 6,18.
A kezdeti kristályosításnál nyert anyalúgot bepároljuk és HPLC-elválasztásnak vetjük alá (1:3 arányú éter-hexán elegy; háromszori ciklus). A kevésbé poláros aldehidet tartalmazó frakciókat bepárolva 3 g olajat nyerünk, amelyet éter-hexán elegyből kristályosítunk.
2,2 g (Z)-3-(2-metoxi-fenil)-3-(4-metoxi-fenil)-2-propenált kapunk. A termék analitikai tisztaságú mintája a fenti oldószerelegyből történő átkristályosítás után 110 °C-on olvad (kb. 78 °C-on lágyul).
Analízis CI7Hl6O3 képletre számított: C% = 76,10; H% = 6,01;
talált; C% = 76,12; H% = 6,28.
18. példa (E)-3-(4-metoxi-fenil)-3-fenil-2-propenált és (Z)-3(4-metoxi-fenil)-3-fenil-2-propenált az 1. példában leírt módon állítunk elő, azzal a változtatással, hogy a reakcióelegyet 40 óra elteltével dolgozzuk fel. Az alábbi kiindulási anyagokat alkalmazzuk; 21,2 g 4-metoxibenzofenon, 32,2 ml diizopropil-amin, 143 ml
1,55 mólos hexános n-butil-lítium-oldat, 14,75 ml acetaldehid-N-tercier butil-imin, 16,6 ml dietil-klórfoszfonát és 200 ml tetrahidrofurán. A reakcióelegyet a szokásos módon dolgozzuk fel, azzal az eltéréssel, hogy az oxálsavas hidrolízist szobahőmérsékleten egy éjjelen át végezzük. 24,2 g nyersterméket kapunk, amely (E)-3-(4-metoxi-fenil)-3-fenil-2-propenált és (Z)-3-(4-metoxi-fenil)-3-fenil-2-propenált tartalmaz, kb. 1: 1 E/Z izomer arányban. A termékeket HPLCúton választjuk szét (1:7 arányú éter-hexán elegy; 3 ciklus). Olaj alakjában 7,3 g kevésbé poláros (Z)-3-(4metoxi-fenil)-3-fenil-2-propenált és ugyancsak olaj alakjában 8,7 g polárosabb (E)-3-(4-metoxi-fenil)-3fenil-2-propenált kapunk.
19. példa (E)-3-(4-metoxi-fenil)-3-(2-tienil)-2-propenált és (Z)-3-(4-metoxi-fenil)-3-(2-tienil)-2-propenált az 1. példában leírt módon állítunk elő, azzal a változtatással, hogy a reakcióelegyet 3 nap elteltével dolgozzuk fel. Az alábbi reagenseket alkalmazzuk; 21,8 g 2-(4metoxi-benzoil)-tiofén, 32,2 ml diizopropil-amin, 144 ml 1,6 mólos hexános n-butil-lítium-oldat,
14,75 ml acetaldehid-N-tercier-butil-imin, 16,6 ml di45
HU 205 902 Β etil-klór-foszfonát és 200 ml tetrahidrofurán. A reakcióelegyet a szokásos módon dolgozzuk fel, azzal a változtatással, hogy az imin hidrolízisét szobahőmérsékleten egy éjjelen át végezzük. 22 g nyersterméket kapunk, amely (E)-3-(4-metoxi-fenil)-3-(2-tienil)-2propenált és (Z)-3-(4-metoxi-fenil)-3-(2-tienil)-2-propenált tartalmaz, kb. 1: 1 arányú izomer-elegy alakjában.
20. példa (E)-3-(4-metoxi-fenil)-3-(3-piridinil)-2-propenált és (Z)-3-(4-metoxi-fenil)-3-(3-piridinil)-2-propenált az 1. példában leírt módon állítunk elő, azzal a változtatással, hogy a reakcióelegyet 17 óra elteltével dolgozzuk fel. Az alábbi kiindulási anyagokat alkalmazzuk: 22 g 3-(4-metoxi-benzoil)-piridin, 32,2 ml diizopropil-amin, 148 ml
1,55 mólos hexános n-butil-lítium-oldat, 14,75 ml acetaldehid-N-tercier-butil-imin, 16,6 ml dietil-klór-foszfonát és 200 ml tetrahidrofurán. A feldolgozást a szokásos módon végezzük el, azzal a változtatással, hogy a hidrolízisnél a közbenső imint 300 ml 2 n sósavval 9 órán át 70 °Con hidrolizáljuk, majd meglúgosítjuk és extraháljuk. 24 g (E)-3-(4-metoxi-fenil)-3-(3-piridinil)-2-propenált és (Z)3-(4-metoxi-fenil)-3-(3-piridinil)-2-propenált kapunk. A nyers izomerkeveréket HPLC-tisztításnak vetjük alá (éter, 3 ciklus). 5,45 g (E)-3-(4-metoxi-fenil)-3-(3-piridinil)-2-propenált és 11 g (Z)-3-(4-metoxi-feniI)-3-(3-piridinil)-2-propenált kapunk; mindkét terméket olaj alakjában nyerjük.
27. példa
Az (E)-3-(4-metoxi-fenil)-2-propenált az 1. példában leírt módon állítjuk elő, azzal a változtatással, hogy a reakcióelegyet 3 nap elteltével dolgozzuk fel. Az alábbi reagenseket alkalmazzuk: 13,5 g 4-metoxibenzaldehid, 32,2 ml diizopropil-amin, 143 ml 1,6 mólos hexános n-butil-lítium-oldat, 14,75 ml acetaldehidN-tercier-butil-imin, 16,6 ml dietil-klór-foszfonát és 200 ml tetrahidrofurán. A szokásos feldolgozást olyan értelemben módosítjuk, hogy az oxálsavas hidrolízist szobahőmérsékleten egy éjjelen át végezzük. 12,5 g nyersterméket kapunk, amelyet éter-hexán elegyből kristályosítunk. 10 g (E)-3-(4-metoxi-feniI)-2-propanált kapunk, op.: 58,5-60 °C.
Analízis: CiqHI0O2 képletre számított: C% = 74,06; H% = 6,21;
talált: C% = 74,14; H% = 6,26.
22. példa (E)-3-(4-metoxi-fenil)-2-butenált és (Z)-3-(4-metoxi-fenil)-2-butenált az 1. példában leírt módon állítunk elő, azzal az eltéréssel, hogy a reakcióelegyet 3 nap elteltével dolgozzuk fel. Az alábbi reagenseket alkalmazzuk: 15 g 4’-metoxi-acetofenon, 32,2 ml diizopropil-amin, 143 ml 1,6 mólos hexános n-butíl-lítíum-oldat, 14,75 ml acetaldehid-N-tercier-butil-imin,
16,6 ml dietil-klór-foszfonát és 200 ml tetrahidrofurán. A feldolgozást olyan értelemben módosítjuk, hogy az oxálsavas hidrolízist szobahőmérsékleten egy éjjelen át végezzük. 16,3 g nyers (E)-3-(4-metoxi-fenil)-2-butenált és (Z)-3-(4-metoxi-fenil)-2-butenált kapunk, kb. 3:2 arányú E/Z izomerkeverék alakjában. A nyers keveréket 20 ml trifluor-ecetsavat tartalmazó 400 ml diklór-metánban oldjuk és az oldatot szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük, majd háromszor 250 ml vízzel és 100 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldattal és nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot diklór-metánnal töltött rövid szílikagél-oszlopon (150 g) vezetjük át. (E)-3-(4-metoxi-fenil)-2-butenált és (Z)-3-(4-metoxi-fenil)-2-butenált kapunk, kb. 3 :1 arányú E/Z izomerkeverék alakjában. A keveréket HPLC-úton választjuk szét (1:3 arányú éter-hexán elegy). Olaj alakjában 2,85 g kevésbé poláros (Z)-3-(4metoxi-fenil)-2-butenált és 8,6 g kristályos (E)-3-(4metoxi-fenil)-2-butenált kapunk. Az (E)-izomer analitikai tisztaságú mintája éter-hexán elegyből történő kristályosítás után 43,5-45 °C-on olvad.
Analízis: CHH12O2 képletre számított: C% = 74,98; H% = 6,86;
talált: C% = 74,80; H% = 6,77.
23. példa (E)-3-(4-metoxi-fenil)-2-pentenált és (Z)-3-(4-metoxifenil)-2-pentenált az 1. példa szerinti eljárással állítunk elő, azzal a változtatással, hogy a rekcióelegyet 3 nap elteltével dolgozzuk fel. Az alábbi kiindulási anyagokat alkalmazzuk: 16,4 g 4’-metoxi-propiofenon, 32,2 ml diizopropil-amin, 143 ml 1,6 mólos hexános n-butil-lítium-oldat, 14,75 ml acetaldehid-N-tercier-butil-imin, 16,6 ml dietil-klór-foszfonát és 200 ml tetrahidrofurán. A reakcióelegyet azzal a módosítással dolgozzuk fel, hogy az oxálsavas hidrolízist szobahőmérsékleten 3 napon át folytatjuk. 21,4 g nyers (E)-3-(4-metoxi-fenil)-2-pentenált és (Z)-3-(4-metoxi-fenil)-2-pentenált kapunk, kb. 1: 1 arányú izomerkeverék alakjában. A keveréket HPLC úton választjuk szét (1:7,5 arányú éter-hexán elegy). Olaj alakjában 7 g kevésbé poláros (Z)-3-(4-metoxi-fenil)-2-pentenált és olaj alakjában 7,1 g (E)-3-(4-metoxifenil)-2-pentanált kapunk.
24. példa (E)-3-(4-metoxi-fenil)-4-metil-2-pentenált és (Z)-3(4-metoxi-fenil)2-pentenált az 1. példában leírt módon állítunk elő, azzal a változtatással, hogy a reakcióelegyet 3 nap elteltével dolgozzuk fel. Az alábbi kiindulási anyagokat alkalmazzuk: 17,8 g l-(4-metoxi-feil)-2metil-propanon, 32,2 ml diizopropil-amin, 143 ml
1,6 mólos hexános n-butil-lítium-oldat, 14,75 ml acetaldehid-N-tercier-butil-imin, 16,6 ml dietil-klór-foszfonát és 200 ml tetrahidrofurán. A reakcióelegyet azzal a módosítással dolgozzuk fel, hogy az oxálsavas hidrolízist szobahőmérsékleten egy éjjelen át végezzük.
21,3 g nyersterméket kapunk, amely az (E)- és (Z)-3(4-metoxi-fenil)-4-metil-2-pentenál kb. 2:3 arányú keverékéből áll.
25. példa (E)-3-(4-metoxi-fenil)-2-hexenált és (Z)-3-(4-metoxi-fenil)-2-hexenált az 1. példa szerint állítunk elő,
HU 205 902 B azzal a változtatással, hogy a reakcióelegyet 3 nap elteltével dolgozzuk fel. Az alábbi kiindulási anyagokat alkalmazzuk: 17,8 g 4’-metoxi-butirofenon, 32,2 ml diizopropil-amin, 143 ml 1,6 mólos hexános -n-butillítium-oldat, 14,75 ml acetaldehid-N-tercier-butil-imin,
16,6 ml dietil-klór-foszfonát és 200 ml tetrahidrofurán. A feldolgozást azzal a módosítással végezzük el, hogy az oxálsavas hidrolízist szobahőmérsékleten 3 napon át folytatjuk, 21,1 g nyers (E)-3-(4-metoxi-fenil)-2-hexenált és (Z)-3-(4-metoxi-fenil)-2-hexenált kapunk, kb. 3:4 arányú E/Z izomer arányban. Az izomerkeveréket HPLC útom választjuk szét (1: 7,5 arányú éter-hexán elegy). Olaj alakjában 8,2 g (Z)-3-(4-metoxi-fenil)-2hexenált és olaj alakjában 6,0 g (E)-3-(4-metoxi-fenil)2-hexanált kapunk.
26. példa (E)-3-(4-metoxi-fenil)-2-heptenált és (Z)-3-(4-metoxi-fenil)-2-heptenált az 1. példában leírt módon állítunk elő, azzal a változtatással, hogy a rekacióelegyet 3 nap elteltével dolgozzuk fel. Az alábbi kiindulási anyagokat alkalmazzuk: 19,2 g 4’-metoxi-valerofenon,
32,2 ml diizopropil-amin, 148 ml 1,55 mólos, hexános imin, 16,6 ml dietil-klór-foszfonát és 200 ml tetrahidrofurán. A reakcióelegyet azzal a módosítással dolgozzuk fel, hogy az oxálsavas hidrolízist szobahőmérsékleten egy éjjelen át folytatjuk. 22,1 g olajszerű nyers (E)-3-(4-metoxi-fenil)-2-heptenált és (Z)-3-(4-metoxifenil)-2-heptenált kapunk, 4: 3 arányú E/Z izomerkeverék alakjában. A keveréket HPLC-úton választjuk szét (1:7,5 arányú éter-hexán elegy, 3 ciklus). Olaj alakjában 7,5 g (Z)-3-(4-metoxi-fenil)-2-heptenált és olaj alakjában 10 g (E)-3-(4-metoxi-fenil)-2-heptenált kapunk.
27. példa (E)-3-(4-metoxi-fenil)-2-heptenált és (Z)-3-(4-metoxifenil)-2-heptenált az 1. példa szerinti módon állítunk elő, azzal a változtatással, hogy a reakcióelegyet 3 nap elteltével dolgozzuk fel. Az alábbi kiindulási anyagokat alkalmazzuk: 20,6 g 3’-metoxi-valerofenon, 32,2 ml diizopropil-amin, 144 ml 1,6 mólos hexános n-butil-lítium-oldat,
14,75 ml acetaldehid-N-tercier-butil-imin, 16,6 ml dietilklór-foszfonát és 200 ml tetrahidrofurán. A reakcióelegyet azzal a módosítással dolgozzuk fel, hogy az oxálsavas hidrolízist szobahőmérsékleten több napon át folytatjuk. 24,3 g olajos (E)-3-(3-metoxi-fenil)-2-heptenált és (Z)-3-(3-metoxi-fenil)-2-heptenált kapunk, 4: 3 arányú izomerkeverék alakjában.
28. példa (E)-3-(4-metoxi-fenil)-2-oktenált és (Z)-3-(4-metoxi-fenil)-2-oktenált az 1. példában leírt módon állítunk elő, azzal a változtatással, hogy a reakcióelegyet 5 nap elteltével dolgozzuk fel. Az alábbi kiindulási anyagokat alkalmazzuk: 20,6 g 4’-metoxi-hexanofenon, 32,2 ml diizopropil-amin, 148 ml 1,55 mólos hexános n-butil-lítium-oldat, 14,75 ml acetaldehid-N-tercier-butil-imin, 16,6 ml dietil-klór-foszfonát és 200 ml tetrahidrofurán. A reakcióelegyet szokásos módon dolgozzuk fel, azzal a változtatással, hogy az oxálsavas hidrolízist szobahőmérsékleten egy éjjelen át folytatjuk. 23,3 g nyers (E)-3-(4-metoxi-fenil)-2-oktenált és (Z)-3-(4-metoxi-fenil)-2-oktenált kapunk, kb. 3 :2 arányú E/Z izomerkeverék alakjában. A keveréket HPLCszétválasztásnak vetjük alá (1: 7 arányú éter-hexán elegy). Olaj alakjában 8,1 g (Z)-3-(4-metoxi-fenil)-2oktenált és olaj alakjában 9 g (E)-3-(4-metoxi-fenil)-2oktenált kapunk.
29. példa
A 14. példában leírt módon 30 ml acetonitrilt és
93.2 g 4’-metoxi-hexanoafenon 250 ml vízmentes tetrahidrofuránnal képezett oldatát 72,5 ml diizopropilaminból és 207 ml 2,5 mólos hexános n-butil-lítiumoldatból 250 ml tetrahidrofuránban elkészített, -70 °Cra hűtött lítium-diizopropil-amid-oldathoz adunk. A reakcióelegyet -70 °C-on 15 percen át keverjük, majd a hűtőfürdőt eltávolítjuk. Mihelyt a hőmérséklet -40 °Cra emelkedett, 60 g ecetsav 60 ml vízzel képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd a szokásos módon feldolgozzuk. 112,8 g olajos nyerstermék marad vissza, amelyet éter-hexán elegyből kristályosítunk. Színtelen, 4547 °C-on olvadó szilárd anyag alakjában 107,8 g 3hidroxi-3-(4-metoxi-fenil)-oktán-nitrilt kapunk.
107,8 g fenti karbinol 540 ml diklór-metánnal képezett, 21,6 ml trifluor-ecetsavat tartalmazó oldatát 7 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd szobahőmérsékleten egy éjjelen át állni hagyjuk. Az oldatot 250 ml vízzel és 500 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldattal, végül 100 ml nátrium-klorid-oldattal mossuk. A vizes fázisokat kétszer 100 ml diklórmetánnal visszamossuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Olaj alakjában 99,2 g nyers (E)-3-(4-metoxi-fenil)-2-okténnitrilt kapunk.
99,2 g nyers nitril 960 ml vízmentes toluollal képezett oldatát a 14. példában leírt módon 385 ml 1,5 mólos, -40 °C-ra hűtött toluolos diizobutil-alumíniumhidrid-oldattal kezeljük. Az elegyet 60 percen át -40 °C-on keverjük, majd a reakcióelegyet szokásos módon dolgozzuk fel. Halványsárga olaj alakjában
100.2 g (E)-3-(4-metoxi-fenil)-2-oktenált kapunk.
30. példa (E)-3-(3-fluor-fenil)-2-oktenált és (Z)-3-(3-fluor-fenil)-2-oktenált az 1. példában leírt módon állítunk elő, azzal a változtatással, hogy a reakcióelegyet néhány nap elteltével dolgozzuk fel. Az alábbi kiindulási anyagokat alkalmazzuk: 19,4 g 4’-fluor-hexanofenon,
32.2 ml diizopropil-amin, 143 ml 1,6 mólos hexános n-butil-lítium-oldat, 14,75 ml acetaldehid-N-tercierbutil-imin, 16,6 ml dietil-klór-foszfonát és 200 ml tetrahidrofurán. A feldolgozást azzal a módosítással végezzük el, hogy a oxálsavas hidrolízist szobahőmérsékleten 3 napon át folytatjuk. 23,7 g nyersterméket kapunk, az (E)- és (Z)-izomer kb. 1:1 E/Z arányú keveréke alakjában. A keveréket HPLC-szétválasztásnak vetjük alá (1:2 arányú éter-hexán elegy). Olaj
HU 205 902 Β alakjában 6,5 g (E)-3-(3-fIuor-fenil)-2-oktenált és olaj alakjában 6,0 g (E)-3-(3-fluor-fenil)-2-oktenált kapunk.
31. példa (E)-3-(4-fluor-fenil)-2-oktenált és (Z)-3-(4-fluor-fenil)-2-oktenált az L példában leírt módon állítunk elő, azzal a változtatással, hogy a reakcióelegyet néhány nap elteltével dolgozzuk fel. Az alábbi kiindulási anyagokat alkalmazzuk: 19,4 g 4’-fluor-hexanofenon,
32,2 ml diizopropil-amin, 143 ml 1,6 mólos hexános n-butil-lítium-oldat 14,75 ml acetaldehid-N-tercier-butil-imin, 16,6 ml dietil-klór-foszfonát és 200 ml tetrahidrofurán. A reakcióelegyet azzal a módosítással dolgozzuk fel, hogy az oxálsavas hidrolízist 3 napon át folytatjuk. 21,5 g nyersterméket kapunk, amely az (E)és (Z)-ízomer kb. 1:1 E/Z arányú keverékéből áll. A keveréket HPLC úton választjuk szét (1: 7 arányú éterhexán elegy). Olaj alakjában 8,3 g (Z)-3-(4-fluor-fenil)-3-oktenált és olaj alakjában 8,7 g (E)-3-(4-fluor-fenil)-3-oktenált kapunk.
32. példa (E)-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-oktenált és (Z)-3-(3,4dimetoxi-fenil)-2-oktenált az 1. példában leírt módon állítunk elő, azzal a változtatással, hogy a reakcióelegyet 3 nap elteltével dolgozzuk fel. Az alábbi kiindulási anyagokat alkalmazzuk: 23,6 g 3’,4’-dimetoxi-hexanofenon, 32,2 ml diizopropil-amin, 144 ml 1,6 mólos hexános n-butil-lítium-oldat, 14,75 ml acetaldehid-Ntercier-butil-imin, 16,6 ml dietil-klór-foszfonát és 200 ml tetrahidrofurán. A reakcióelegyet azzal a módosítással dolgozzuk fel, hogy az oxálsavas hidrolízist szobahőmérsékleten néhány napon át folytatjuk. Narancsszínű olaj alakjában (25,5 g) az (E)-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-oktenál és a (Z)-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-2oktenál kb. 4:3 arányú keverékét kapjuk.
33. példa (E)-3-(4-metoxi-fenil)-2-nonenált és (Z)-3-(4-metoxi-fenil)-2-nonenáIt az 1. példában leírt módon állítunk elő, azzal a változtatással, hogy a reakcióelegyet 3 nap elteltével dolgozzuk fel. Az alábbi kiindulási anyagokat alkalmazzuk: 22 g 4’-metoxi-heptanofenon, 32,2 ml diizopropil-amin, 143 ml 1,6 mólos hexános n-butil-lítium-oldat, 14,75 ml acetaldehid-Ntercier-butil-imin, 16,6 ml dietil-klór-foszfonát és 200 ml tetrahidrofurán. A reakcióelegyet azzal a módosítással dolgozzuk fel, hogy az oxálsavas hidrolízist szobahőmérsékleten egy éjjelen át végezzük. 27 g nyersterméket kapunk, amely az (E)- és (Z)-izomer kb. 2:3 arányú keverékéből áll. Ezt a terméket 20 ml trifluor-ecetsavat tartalmazó 500 ml diklór-metánban oldjuk, az oldatot szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük, majd háromszor 200 ml vízzel, kétszer 200 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldattal és nátriumklorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot diklór-metánban feltöltött rövid szilikagél-oszlopon (150 g) átvezetjük. 22,3 g (E)-3-(4-metoxi-fenil)-2-nonenál és (Z)-3(4-metoxi-fenil)-2-nonenál kb. 11:9 arányú izomerkeverékét kapjuk.
34. példa (E)-3-(4-metoxi-fenil)-2-undecenált és (Z)-3-(4metoxi-fenil)-2-undecenált az 1. példában leírt módon állítunk elő, azzal a változtatással, hogy a reakcióelegyet 3 nap elteltével dolgozzuk fel. Az alábbi kiindulási anyagokat alkalmazzuk: 24,8 g 4’-metoxi-nonanofenon, 32,2 ml diizopropil-amin, 143 ml 1,6 mólos hexános n-butil-lítium-oldat, 14,75 ml acetaldehid-N-tercier-butil-imin, 16,6 ml dietil-klór-foszfonát és 200 ml tetrahidrofurán. A reakcióelegyet azzal a módosítással dolgozzuk fel, hogy az oxálsavas hidrolízist szobahőmérsékleten egy éjjelen át folytatjuk. 31 g nyersterméket kapunk, amely a (E)- és (Z)-izomert kb. 2:3 arányban tartalmazza. Ezt a terméket 20 ml trifluor-ecetsavat tartalmazó 500 ml diklór-metánban oldjuk, majd az oldatot szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük, utána háromszor 200 ml vízzel, kétszer 200 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldattal és nátrium-klorid-oldattal mossuk, a szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 150 g diklór-metánnal töltött rövid szilikagél-oszlopon (150 g) vezetjük át. 26 g (E)-3-(4-metoxi-fenil)-2-undecenált és (Z)-3-(4-metoxi-fenil)-2-undecenált kapunk, az E/Z izomerarány kb. 3:2.
35. példa (E)-3-(4-metoxí-fenil)-2-pentadecenált és (Z)-3-(4metoxi-fenil)-2-pentadecenált a 1. példában leírt módon állítunk elő, azzal a változtatással, hogy a reakcióelegyet 3 nap elteltével dolgozzuk fel. Az alábbi kiindulási anyagokat alkalmazzuk: 30,4 g ’4-metoxi-tridekanofenon, 32,2 ml diizopropil-amin, 143 ml 1,6 mólos hexános n-butil-lítium-oldat, 14,75 ml acetaldehidN-tercier-butil-imin, 16,6 ml dietil-klór-foszfonát és 200 ml tetrahidrofurán. A reakcióelegyet azzal a módosítással dolgozzuk fel, hogy az oxálsavas hidrolízist szobahőmérsékleten néhány napon át folytatjuk. 32 g (E)-3-(4-metoxi-fenil)-2-pentadecenált és (Z)-3-(4metoxi-fenil)-2-pentadecenált kapunk, kb. 1:1 arányú E/Z izomerkeverék alakjában,
36. példa (E)-3-ciklopropil-3-(4-metoxi-fenil)-2-propenált és (Z)-3-diklopropil-3-(4-metoxi-fenil)-2-propenált az 1. példában leírt módon állítottunk elő, azzal a változtatással, hogy a reakcióelegyet 3 nap elteltével dolgozzuk fel. Az alábbi kiindulási anyagokat alkalmazzuk:
17.6 g ciklopropil-4-metoxi-fenil-keton, 32,2 ml diizopropil-amin, 143 ml 1,6 mólos hexános n-butil-lítiumoldat, 14,75 ml acetaldehid-N-tercier-butil-imin,
16.6 ml dietil-klór-foszfonát és 200 ml tetrahidrofurán. A reakcióelegyet azzal a módosítással dolgozzuk fel, hogy a savas hidrolízist szobahőmérsékleten 3 napon át folytatjuk. 21,1 g kb. 2: 3 arányú (E)- és (Z)-aldehid keveréket kapunk, amelyet HPLC-tisztításnak vetünk alá (1: 7,5 arányú éter-hexán elegy). 7,2 g (Z)-3-ciklopropil-3-(4-metoxi-fenil)-2-propenált és 10,3 g az
HU 205 902 Β (E)-3-ciklopropil-3-(4-metoxi-fenil)-2-propenálban dús (7 : 3) izomerkeveréket kapunk.
37. példa (E)-3-cikIohexil-3-(4-metoxi-fenil)-2-propenált és (Z)-3-ciklohexil-3-(4-metoxi-fenil)-2-propenált az 1. példában leírt módon állítunk elő, azzal a változtatással, hogy a reakcióelegyet 3 nap elteltével dolgozzuk fel. Az alábbi kiindulási anyagokat alkalmazzuk:
21,8 g ciklohexil-4-metoxi-fenil-keton, 32,2 ml diizopropll-amin, 143 ml 1,6 mólos hexános n-butil-lítiumoldat, 14,75 ml acetaldehid-N-tercier-butil-imin,
16,6 ml dietil-klór-foszfonát, és 200 ml tetrahidrofurán. A reakcióelegyet azzal a módosítással dolgozzuk fel, hogy az oxálsavas hidrolízist szobahőmérsékleten 3 napon át folytatjuk. 25 g kb. 9: 11 arányú (E)- és (Z)-aldehid keveréket kapunk, amelyet HPLCtisztításnak vetünk alá (1: 7 arányú éter-hexán elegy, 3 ciklus). Olaj alakjában 5,9 g (E)-3-ciklohexil-3-(4-metoxi-fenil)-2-propenált és 7,3 g (Z)-3-ciklohexil-3-(4-metoxi-fenil)-2-propenált kapunk.
38. példa
3-pentil-2-oktenált az 1. példában leírt módon állítunk elő, azzal a változtatással, hogy a reakcióelegyet 3 nap elteltével dolgozzuk fel. Az alábbi reagenseket alkalmazzuk: 17 g 6-undekanon, 32,2 ml diizopropilamin, 143 ml 1,6 mólos hexános n-butil-lítium-oldat,
14,75 ml acetaldehid-N-tercier-butil-imin, 16,6 ml dietil-klór-foszfonát és 200 ml tetrahidrofurán. A reakcióelegyet azzal a módosítással dolgozzuk fel, hogy az oxálsavas hidrolízist szobahőmérsékleten egy éjjelen át folytatjuk. A kapott nyers aldehidet HPLC-tisztításnak vetjük alá (1: 16,6 arányú éter-hexán elegy). Olaj alakjában 15,5 g 3-pentil-2-oktenált kapunk.
39. példa
a) A 14. példában leírt módon 24,2 g 2,2’-dimetoxibenzofenon, 6 ml acetonitril és 120 ml tetrahidrofurán oldatát 16 ml diizopropil-aminból és 74 ml 1,55 mólos hexános n-butil-lítium-oldatból 120 ml vízmentes tetrahidrofuránban előállított, -70 °C-ra hűtött lítium-diizopropil-amid-oldathoz adunk. A reakcióelegyet 15 percen át -70 °C-on keverjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és a szokásos módon dolgozzuk fel. 26,4 g 3-hidroxi-p-(2-metoxi-feniI)-2metoxi-fenil-propán-nitrilt kapunk, op.: 170-180 °C. A termék analitikai tisztaságú mintája metanolos átkristályosítás után 181-182 °C-on olvad.
Analízis C17H17NO3 képletre számított: C% = 72,07; H% = 6,05; N% = 4,94;
talált: C% = 71,99; H% = 5,94; N% = 4,70.
b) 4,5 ml tionil-kloridot keverés közben 13,45 g βhidroxí^-(2-metoxi-fenil)-2-metoxi-fenil-propán-nitril és 70 ml vízmentes piridin oldatához adunk; az adagolás alatt a hőmérsékletet 10 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át állni hagyjuk, majd jeges vízzel hígítjuk és diklór-metánal extraháljuk. A szerves extraktumot egyszer 150 ml, majd egyszer 20 ml 3 n sósavval, majd nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot izopropanol-hexán elegyből kristályosítjuk. 9,0 g 3,3-bisz(2-metoxi-feníl)-2-propénnitril-t kapunk, op.: 99-100 °C. A termék analitikai tisztaságú mintája a fenti oldószerelegyből történő átkristályosítás után 100,5-101,5 °C-on olvad.
Analízis C17H15NO2 képletre számított: C% = 76,96; H% = 5,70; N% = 5,28;
talált: C% = 77,00; H% = 5,86; N% = 5,21.
c) A 14. példában leírt módon 7,3 g 3,3-bisz(2-metoxi-fenil)-2-propén-nitril 70 ml toluollal képezett oldatához -40 °C-on 21 ml 1,5 mólos toluolos diizobutilalumínium-hidrid-oldatot adunk. A reakcióelegyet 15 percen át -40 °C-on keverjük, majd szobahőmérsékleten 30 percen át állni hagyjuk és utána a szokásos módon dolgozzuk fel. A nyerstermék éter-hexán elegyből történő kristályosítása után 7,2 g 3,3-bisz(2-metoxi-fenil)-2-propenált kapunk, op.: 59,5-61,5 °C.
Analízis C|7H,6O3 képletre számított: C% = 76,10; H% = 6,10;
talált: C% = 75,69; H% = 6,05.
V. A (II) általános képletű vegyületek előállítása
1. példa
18,73 g 3,3-difenil-2-propenál, és 33,1 g (etoxi-karbonil-metilén)-trifenil-foszforán 100 ml etanollal képezett oldatát szobahőmérsékleten egy órán át keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a szilárd maradékot 125 ml éter és 250 ml hexán elegyében 10 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük és a kiváló trifenil-foszfin-oxidot (25 g) szűrjük és kétszer 50 ml 1: 2 arányú éter-hexán eleggyel mossuk. A szűrleteket bepároljuk és a maradékot diklór-metánnal töltött rövid szilikagél-oszlopon (200 g) vezetjük át, a maradék trifenil-foszfin-oxid és a kiindulási ilid eltávolítása céljából. Az eluátumokat bepároljuk, a kapott észterkeveréket HPLC-tisztításnak vetjük alá (1:1 arányú diklór-metán/hexán elegy), A kevésbé poláros anyagot tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. Állás közben kristályosodó olaj alakjában 4,2 g (Z)-5,5-difenil-2,4-pentadiénsav-etil-észtert kapunk, op.: 36-37 °C.
A polárosabb észtert tartalmazó frakciók bepárlása után 20,02 g (E)-5,5-difenil-2,4-pentadiénsav-etil-észtert kapunk. A termék analitikai tisztaságú mintája pentános kristályosítása után 34-35 °C-on olvad.
3,5 g (Z)-5,5-difenil-2,4-pentadiénsav-etil-észter 20 ml metanollal képezett oldatához 5 ml 4 n káliumhidroxid-oldatot adunk, majd a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 30 percen át forraljuk. A metanol nagy részét vákuumban eltávolítjuk, majd a visszamaradó oldatot jég és 10 ml 3 n sósav elegyébe öntjük. A kiváló szilárd anyagot szűrjük, szárítjuk és diklór-metán/hexán elegyből kristályosítjuk. 3,05 g (Z)-5,5-difenil-2,4-pentadiénsavat kapunk, op.: 175—
176,5 °C.
g (E)-5,5-difenil-2,4-pentadiénsav -etil-észter 80 ml metanollal képezett oldatához 20 ml 4 n káliumhidroxid-oldatot adunk és a reakcióelegyet 45 percen
HU 205 902 B át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A metanol nagy részét vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó oldatot 30 ml jég és 30 ml 3 n sósav elegyébe öntjük. A kiváló szilárd anyagot szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. A nyerstermék 2-propanolos kristályosítása után 11,7 g(E)-5,5-difenil-2,4-pentadiénsavat kapunk, op.: 193-194 °C. A fenti oldószerből történő átkristályosítás után az olvadáspont nem emelkedik.
2. példa
Az 1. példában leírt módon 2,08 g 3,3-difenil-2-propenál 25 ml etanollal képezett oldatát 4,0 g (etoxi-karbonil-etilidén)-trifenil-foszforánnal szobahőmérsékleten 30 percen át reagáltatjuk. A reakcióelegyet a szokásos módon dolgozzuk fel. Egyetlen termékként 2,8 g (E)-5,5-difenil-2-metil-2,4-pentadiénsav-etil-észtert kapunk.
2,8 g nyers észter 25 ml metanollal képezett oldatához 10 ml 2 n kálium-hidroxid-oldatot adunk, majd a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett az olaj feloldódásáig forraljuk, utána lehűtjük és szobahőmérsékleten egy éjjelen át állni hagyjuk. A reakcióelegyet 20 ml vízzel hígítjuk, majd a metanol nagy részét vákuumban eltávolítjuk. Az oldatot 12 ml 2 n sósavval megsavanyítjuk és a kiváló szilárd anyagot szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 2,08 g (E)-5,5-difenil-2-metil-2,4-pentadiénsavat kapunk, op.: 184— 186 °C. A termék analitikai tisztaságú mintája 2-propanolos kristályosítás után 185-186,5 °C-on olvad.
3. példa
Az 1. példában leírt módon 1,85 g 3,3-bisz(2-fluorfenil)-2-propenált metanolban 2,8 g (etoxi-karbonilmetilén)-trifenil-foszforánnal reagáltatunk. A kapott észterkeveréket szokásos feldolgozás után HPLC úton választjuk szét (1:2 arányú diklór-metán/hexán elegy). Olaj alakjában 0,4 g (Z)-5,5-bisz(2-fluor-fenil)2,4-pentadiénsav-etil-észtert és olaj alakjában 1,7 g (E)-5,5-bisz(2-fluor-fenil)-2,4-pentadiénsav-etil-észtert kapunk.
0,4 g (Z)-5,5-bisz(2-fluor-fenil)-2,4-pentadiénsavetil-észtert 5 ml metanolban 0,6 ml 4 n nátrium-hidroxid-oldattal hidrolizálunk. A reakcióelegyet megsavanyítjuk, majd a terméket kétszer 30 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat szárítjuk és bepároljuk. A maradékot éter-hexán elegyből kristályosítjuk. 0,35 g (Z)-5,5-bisz(2-fluor-fenil)-2,4-pentadiénsavat kapunk, op.: 147-148 °C.
1,7 g (E)-5,5-bisz(2-fluor-fenil)-2,4-pentadiénsavetil-észtert 15 ml metanolban 2,5 ml 4 n nátrium-hidroxid-oldattal hidrolizálunk. A reakcióelegyet megsavanyítjuk, majd kétszer 50 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat szárítjuk és bepároljuk. A maradékot éter-hexán elegyből kristályosítjuk.
1,45 g (E)-5,5-bisz(2-fluor-fenil)-2,4-pentadiénsavat kapunk. Op.: 159-160 °C.
4. példa
17,8 g 3,3-bisz(3-fluor-fenil)-2-propenált az 1, példában leírt módon 26,2 g (etoxi-karbonil-metilén)-trifenil-foszforánnal 200 ml széntetrakloridban szobahőmérsékleten egy éjjelen át reagáltatunk. A szokásos feldolgozás után kapott nyerstermék (23 g) túlnyomórészt (E)-5,5-bisz(3-fluor-fenil)-2,4-pentadiénsav-etilészterből áll.
g fenti termék 200 ml metanollal képezett oldatához keverés közben egyszerre 75 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk. A reakcióelegyet 10 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd a homogén reakcióelegyből a metanol nagy részét ledesztilláljuk. A lehűtött oldatot 300 ml vízzel hígítjuk, majd háromszor 200 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumokat elöntjük és a vizes fázist finom sugárban keverés közben 200 ml 2 n sósav és 300 g jég elegyébe öntjük. A kiváló szilárd anyagot szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. A kapott nyers savat 150 ml forró hexánnal kezeljük. 18,2 g (E)-5,5-bisz(3-fluor-fenil)-2,4-pentadiénsavat kapunk, op.: 162-164 °C. A termék analitikai tisztaságú mintája 2-propanolos átkristályosítás után 163,5-165 °C-on olvad.
A nyers (E)-sav előállításakor kapott anyalúgot bepárolva 1,2 g (Z)-izomerben dús szilárd anyagot kapunk. Ezt a terméket éterből háromszor kristályosítjuk. 0,62 g (Z)-5,5-bisz(3-fluor-fenil)-2,4-pentadiénsavat kapunk, op.: 141,5-143 °C.
5. példa
Az 1. példában leírt módon 9,8 g 3,3-bisz(4-fluor-fenil)-2-propenált 14,3 g (etoxi-karbonil-metilén)-trifenil-foszforánnal 20 ml metanolban szobahőmérsékleten 30 percen át reagáltatunk. A szokásos feldolgozás után kapott észterkeveréket HPLC-tisztításnak vetjük alá (1: 1 arányú diklór-metán/hexán elegy). Olaj alakjában 2,0 g (Z)-5,5-bisz(4-fluor-fenil)-2,4-pentadiénsav-etil-észtert és 9,3 g (E)-5,5-bisz(4-fluor-fenil)-2,4pentadiénsav-etil-észtert kapunk. Az (E)-izomer-analitikai tisztaságú mintája hexános kristályosítás után 7172,5 °C-on olvad.
8.8 g (E)-5,5-bisz(4-fluor-fenil)-2,4-pentadiénsavetil-észter 30 ml metanollal képezett oldatához 20 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk és a reakcióelegyet 15 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A szokásos feldolgozás után kapott nyers szilárd anyagot diklór-metán és hexán elegyéből kristályosítjuk. 7,5 g (E)-5,5-bisz(4-fluor-fenil)-2,4-pentadiénsavat kapunk, op.: 186-188 °C. A termék analitikai tisztaságú mintája éter-hexán-elegyből történő átkristályosítás után 187-188 °C-on olvad.
6. példa
24.8 g 3,3-bisz(3-metoxi-fenil)-2-propenált az 1. példában lírt módon 33 g (etoxi-karbonil-metilén)-trifenil-foszforánnal 100 ml etanolban 50 °C-on 30 percen át reagáltatunk. A szokásos feldolgozás után kapott észterkeveréket HPLC-tisztításnak vetjük alá (9: 1 arányú hexán-éter elegy). Olaj alakjában 2,3 g (Z)-5,5bisz(3 -metoxi-fenil)-2,4-pentadiénsav-etil-észtert és olaj alakjában 19,8 g (E)-5,5-bisz(3-metoxi-fenil)-2,4pentadiénsav-etil-észtert kapunk.
19.8 g (E)-5,5-bísz(3-metoxi-fenil)-2,4-pentadién50
HU 205 902 Β sav-etil-észter, 200 ml metanol és 40 ml 2 n nátriumhidroxid-oldat elegyét 30 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A metanol nagy részét vákuumban ledesztilláljuk. Az oldatot 300 ml vízzel hígítjuk, 50 ml 2 n sósavval megsavanyítjuk és a kiváló szilárd anyagot leszűrjük. A szárított anyagot (17,8 g) diklór-metán és hexán elegyéből kristályosítjuk. 15,9 g (E)-5,5-bisz(3-metoxi-fenil)-2,4-pentadiénsavat kapunk, op.: 179-180,5 °C.
Hasonló módon 2,2 g (Z)-5,5-bisz(3-metoxi-fenil)2.4- pentadiénsav-etil-észtert 15 ml metanolban 5 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldattal hidrolizálunk. A szokásos feldolgozás után 2,0 g (Z)-5,5-bisz(3-metoxi-fenil)2.4- pentadiénsavat kapunk. A termék analitikai tisztaságú mintája éteres átkristályosítás után 178-180 °Con olvad.
7. példa
22,7 g 3,3-bisz(4-metoxi-fenil)-2-propenál és 30 g (etoxi-karbonil-metilén)-trifenil-foszforán 200 ml széntetrakloriddal képezett elegyét egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, majd a reakció teljessé tétele céljából keverés közben 5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A szokásos feldolgozás után kapott nyerstermék (28,4 g) túlnyomórészt (E)-5,5-bisz(4-metoxi-fenil)-2,4-pentadiénsav-etil-észterből áll.
28,4 g nyers észtert 200 ml metanol és 100 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldat elegyében 30 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. A metanol nagy részét ledesztilláljuk, majd az elegyet lehűtjük, 300 ml vízzel hígítjuk, háromszor 400 ml diklór-metánnal extraháljuk, majd keverés közben 50 ml tömény sósav, 200 ml víz és 200 g jég elegyébe öntjük. A kiváló sárga csapadékot szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. A terméket háromszor 100 ml éterrel eldörzsöljük. 21,5 g (E)-5,5-bisz(4-metoxi-fenil)-2,4-pentadiénsavat kapunk, op.: 187-189 °C. A termék analitikai tisztaságú mintája diklór-metán és hexán elegyéből történő átkristályosítás után 189,5-190,5 °C-on olvad.
8. példa
19,6 g 3,3-bisz(3,4-dimetoxi-fenil)-2-propenál és 22 g (metoxi-karbonil-metilén)-trifenil-foszforán 150 ml benzollal képezett elegyét 55 °C-on egy éjjelen át keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot [45 g; főként trifenil-foszforin-oxidból és (E)-5,5-bisz(3,4-dimetoxi-fenil)-2,4-pentadiénsav-metil-észterből áll] 100 ml metanol és 50 ml 2 n nátriumhidroxid-oldat elegyében felvesszük. A reakcióelegyet 30 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd a metanolt vákuumban eltávolítjuk. A koncentrátumot 100 ml vízzel hígítjuk és a kiváló trifenil-foszfin-oxidot leszűrjük. A bázikus szűrletet a semleges szennyezések eltávolítása céljából előbb éterrel extraháljuk, majd 300 ml 1 n sósavba öntjük és háromszor 150 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot éterrel eldörzsöljük. 18,7 g (E)-5,5bisz(3,4-dimetoxi-fenil)-2,4-pentadiénsavat kapunk, op.: 174-175,5 °C. Diklór-metán és 2-propanol elegyéből történő kristályosítás után a termék 174-175 °C-on olvadó analitikai tisztaságú mintáját kapjuk.
9. példa
Az 1. példáéban leírt módon 14,6 g 3,3-bisz(3-klórfenil)-2-propenált 50 ml etanolban 19,15 g (etoxi-karbonil-metilén)-trifenil-foszforánnal szobahőmérsékleten 30 percen át reagáltatunk. A szokásos feldolgozás után kapott észter-keveréket HPLC-tisztításnak vetjük alá (1:2 arányú diklór-metán/hexán elegy). Olaj alakjában 3,2 g (Z)-5,5-bisz(3-klór-fenil)-2,4-pentadiénsav-etil-észtert és 11,2 g (E)-5,5-bisz(3-klór-fenil)-2,4pentadiénsav-etil-észtert kapunk. Az (E)-izomer 2-propanolos kristályosítása után 68-69 °C-on olvad.
10.5 g (E)-5,5-bisz(3-klór-fenil)-2,4-pentadiénsavetil-észter 30 ml metanollal képezett oldatához 20 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk, majd a reakcióelegyet 15 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A szokásos feldolgozás után kapott nyers szilárd anyagot diklór-metán és hexán elegyéből kristályosítjuk. 8,95 g (E)-5,5-bisz(3-klór-fenil)-2,4-pentadiénsavat kapunk, op.: 167-168 °C. A termék analitikai tisztaságú mintája éter-hexán elegyből végzett átkristályosítás után 167-168 °C-on olvad.
3,2-g (Z)-5,5-bisz(3-klór-fenil)-2,4-pentadiénsavetil-észtert a fenti körülmények között hidrolizálunk.
2,5 g nyers (Z)-5,5-bisz(3-klór-fenil)-2,4-pentadiénsavat kapunk, op.: 142-145 °C. A termék analitikai tisztaságú mintája éter-hexán elegyből történő kristályosítás után 145-146 °C-on olvad.
70. példa
11,08 g 3,3-bisz(4-klór-fenil)-2-propenált az 1. példában leírt módon 14,3 g (etoxi-karbonil-metilén)-trifenil-foszforánnal 30 ml etanolban szobahőmérsékleten 30 percen át keverünk. A szokásos feldolgozás után kapott észterkeveréket éter-hexán elegyből kristályosítjuk. 8,1 g (E)-5,5-bisz(4-klór-fenil)-2,4-pentadiénsav-etil-észtert kapunk, op.: 98-100 °C. Az (E)izomer-analitikai tisztaságú mintája hexános kristályosítás után 98,5-100 °C-on olvad.
7.5 g (E)-5,5-bisz(4-klór-fenil)-2,4-pentadiénsavetil-észter, 30 ml metanol és 15 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldat elegyét 30 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A szokásos feldolgozás után kapott nyers szilárd anygot éter-hexán elegyből kristályosítjuk. 6,55 g (E)-5,5-bisz(4-klór-fenil)-2,4pentadiénsavat kapunk, op.: 213-215 °C. A termék analitikai tisztaságú mintája 2-propanolos átkristályosítás után 214-215 °C-on olvad.
Az (E)-diénsav-észter izolálása során nyert anyalúgot bepároljuk és a maradékot HPLC-tisztításnak vetjük alá (1:2 arányú diklór-metán/hexán elegy). Olaj alakjában 0,9 g izomer (Z)-5,5-bisz(4-klór-fenil)-2,4pentadiénsav-etil-észtert kapunk. 0,9 g Z-észtert a korábbiakban megadott módon elszappanosítva 0,76 g nyers (Z)-5,5-bisz(4-klór-fenil)-2,4-pentadiénsavat kapunk. Az (Z)-sav analitikai tisztaságú mintája diklórmetán és hexán elegyéből történő kétszeri kristályosítás után 215-217 °C-on olvad.
HU 205 902 B
11. példa
1,76 g 3,3-bisz[2-(trifluor-metil)-fenil]-2-propenált az 1. példában leírt módon 2,5 g (etoxi-karbonil-metilén)-trifenil-foszforánnal 30 ml diklór-metánban egy órán át visszafolyató hűtó alkalmazása mellett forralunk. A reakcióelegyet szokásos módon dolgozzuk fel.
2,4 g nyers terméket kapunk, amelyet HPLC-tisztításnak vetünk alá (2:1 arányú hexán/diklór-metán elegy). 1,6 g (E)-5,5-bisz[2-(trifluor-metil)-fenil]-2,4pentadiénsav-etil-észtert és kevés (0,2 g) Z-izomert kapunk.
1,6 g fenti E-izomer 10 ml metanollal képezett oldatához 0,5 ml 10 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk. A reakcióelegyet 20 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd a metanolt vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 20 ml 1 n sósav és 40 ml diklór-metán között megosztjuk. A szerves fázist nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 1,4 g savat kapunk. Diklór-metán és hexán elegyéből történő kristályosítás után
1,14 g (E)-5,5-bisz[2-(trifluor-metil)-fenil]-2,4-pentadiénsavat kapunk, op.: 162-164 °C. A tennék analitikai tisztaságú mintája a fenti oldószerelegyből történő átkristályosítás után 164—165 °C-on olvad.
12. példa
18,5 g 3,3-bisz[3-(trifluor-metil)-fenil]-2-propenáI és 19,15 g (etoxi-karbonil-metilén)-trifenil-foszforán 100 ml metanollal képezett oldatát szobahőmérsékleten egy órán át keverjük. A reakcióelegyet a szokásos módon dolgozzuk fel, majd az izomer észterek kapott keverékét HPLC-tisztításnak vetjük alá (2: 1 arányú hexán/diklór-metán elegy). 2,8 g (Z)-5,5-bisz[3-(trifluor-metil)-fenil]-2,4-pentadiénsav-etil-észtert és 16,8 g (E)-5,5-bisz[3-(trifluor-metil)-fenil]-2,4-pentadiénsav -etil-észtert kapunk. Az (E)-izomer analitikai tisztaságú mintája hexános kristályosítás után 53-55 °C-on olvad.
16,2 g (E)-izomer (főtermék), 100 ml metanol és 50 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldat elegyét 30 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A metanolt vákuumban ledesztilláljuk, majd a koncentrátumot keverés közben jég és 20 ml 6 n sósav elegyébe öntjük. A szilárd anyagot szűréssel elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és diklór-metán/hexán elegyből kristályosítjuk. 12,1 g(E)-5,5-bisz[3-(trifluor-metil)-fenil]2,4-pentadiénsavat kapunk, op.: 153-155 °C. A termék analitikai tisztaságú mintája a fenti oldószer-elegyből történő átkristályosítás után 154—155 °C-on olvad.
2,8 g (Z)-izomert a fenti módszerrel elszappanosítunk. A kapott nyers savat HPLC-tisztításnak vetjük alá (1: 4 arányú éter/diklór-metán elegy). 1,3 g (Z)-5,5bisz[3-(trifluor-metil)-fenil]-2,4-pentadiénsavat kapunk. A termék éter és hexán elegyéből történő kétszeri kristályosítás után 110-112 °C-on olvad.
13. példa
Az 1. példában leírt módon 7,9 g 3,3-bisz(3-nitro-fenil)-2-propenál és 9,75 g (etoxi-karbonil-metilén)-trifenil-foszforán etanollal képezett oldatát szobahőmérsékleten egy órán át keverjük. A reakcióelegyet a szokásos módon dolgozzuk fel. A kapott észterkeveréket diklórmetán és hexán elegyéből kristályosítjuk. 6,7 g (E)-5,5bisz(3-nitro-fenil)-2,4-pentadiénsav-etil-észtert kapunk, op.: 121-123 °C. A fenti oldószer-elegyből történő átkristályosítás után a termék analitikai tisztaságú mintája 122-123 °C-on olvad.
Az egyesített anyalúgokból kapott anyagot HPLC úton választjuk szét (2: 1 arányú diklór-metán/hexán elegy). További 0,9 g (E)-észtert és 1,6 g izomer (Z)észtert kapunk. Utóbbi vegyületet diklór-metán és hexán elegyéből kristályosítva 1,35 g (Z)-5,5-bisz(3-nitro-fenil)-2,4-pentadiénsav-etil-észtert kapunk, op.: 105-106 °C.
6,1 g (E)-5,5-bisz(3-nitro-fenil)-2,4-pentadiénsavetil-észter, 25 ml metanol és 12,5 ml 2 n nátrium-hidroxid oldatát 15 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet 50 ml vízzel hígítjuk, majd vákuumban eltávolítjuk a metanolt. A bázikus oldatot jég és 20 ml 2 n sósav elegyébe öntjük. A kiváló drapp szilárd anyagot szűrjük és szárítjuk. 5,5 g (E)-5,5-bisz(3-nitro-fenil)-2,4-pentadiénsavat kapunk, op.: 234—237 °C. Kloroform és etanol elegyéből történő átkristályosítás után a sav 0,25 mól vízzel képezett hidrátját kapjuk, op.: 237-238 °C.
14. példa (E)- és (Z)-3-(3-metoxi-fenil)-3-fenil-2-propenál és
19,1 g (etoxi-karbonil-metilén)-trifenil-foszforán 150 ml etanollal képezett oldatát 25 °C-on 2 órán át keverjük. A szokásos feldolgozás után a négy lehetséges izomer keverékét (16 g) kapjuk. Két izomer [a (2Z,4Z)- és (2Z,4E)-izomer] kis mennyiségben van jelen, míg a (2E,4E)- és (2E,4Z)-izomerek a keverék fő komponensei. A keveréket HPLC-tisztításnak vetjük alá (4: 1 arányú diklór-metán/hexán elegy; majd 1:12 arányú éter-hexán elegy; 2 ciklus). Olaj alakjában a két kisebb mennyiségben levő izomer keverékét (2,1 g) és
5,2 g (2E,4E)-5-(3-metoxi-fenil)5-fenil-2,4-pentadiénsav-etil-észtert és 5,1 g (2E,4Z)-5-(3-metoxi-fenil)-5fenil-2,4-pentadiénsav-etil-észtert kapunk.
4,6 g (2E,4Z)-észtert 30 ml metanolban 10 ml 2 n nátrium-hidroxiddal a korábbiakban megadott módon elszappanosítunk. A szokásos feldolgozás után nyers (2E,4Z)-5-(3-metoxi-fenil)-3-fenil-2;4-pentadiénsavat kapunk, amelyet diklór-metán és hexán elegyéből kristályosítunk, 3,7 g savat kapunk, op.: 150-151 °C.
A fenti módszerrel 5,2 g (2E,4E)-észtert (2E,4E)-5(3-metoxi-fenil)-3-fenil-2,4-pentadiénsavvá alakítunk. A termék analitikai tisztaságú mintája 2-propanol és hexán elegyéből történő kristályosítás után 134— 136 °C-on olvad.
15. példa g (E)- és (Z)-3-(3-fluor-fenil)-3-(3-metoxi-fenil)2-propenál és 35 g (metoxi-karbonil-metilén)-trifenilfoszforán széntetrakloriddal képezett oldatát szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük. A szokásos feldolgozás után a négy lehetséges izomer-észter keverékét kapjuk (28,4 g). A két gyorsabban haladó, kisebb mennyiségben levő komponenst [a (2Z.4Z)- és
HU 205 902 Β (2Z,4E)-észter, 2,8 g] a két fő komponenstől [a (2E,4E)- és (2E,4Z)-izomer, 23,5 g] előbb HPLC úton választjuk el (1: 9 arányú éter-hexán elegy).
g főkomponens-keveréket további HPLC-tisztításnak vetünk alá (1: 8 arányú éter-hexán elegy; 3 ciklus). 3,6 g (2E,4Z)-5-(3-fluor-fenil)-5-(3-metoxi-fenil)-2,4-pentadiénsav-metil-észtert, 5,5- g vegyes frakciót és 2,4 g (2E,4E)-5-(3-fluor-fenil)-5-(3-metoxi-fenil)-2,4-pentadiénsav-metil-észtert kapunk.
3,6 g (2E,4Z)-észtert 25 ml metanolban 25 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldattal a szokásos módon elszappanosítunk. A nyers savat éter-hexán elegyből kristályosítjuk. 2,9 g (2E,4Z)-5-(3-fluor-fenil)-5-(3-metoxi-fenil)-2,4-pentadiénsavat kapunk, op.: 151— 153 °C. A termék analitikai tisztaságú mintája etil-acetát/hexán elegyből történő átkristályosítás után 152,5—
153.5 °C-on olvad.
A fenti módszerrel 2,4 g (2E,4E)-észtert elszappanosítva 2,0 g nyers savat kapunk. Éter-hexán elegyből történő kristályosítás után 1,75 g tiszta (2E,4E)-5-(3fluor-fenil)-5-(3-metoxi-fenil)-2,4-pentadiénsavat kapunk. Op.: 156-157 °C.
16. példa
Az 1. példában leírt módon 2 g 3,3-bisz[(l,l’-bifenil)-4-il]-2-propenált 2 g (etoxi-karbonil-metilén)-trifenil-foszforánnal 30 ml metanolban 60 percen át szobahőmérsékleten reagáltatunk. A szokásos feldolgozás után kapott észterkeveréket HPLC-tisztításnak vetjük alá (1: 1 arányú diklór-metán/hexán elegy). 0,3 g (Z)észtert és 1,8 g (E)-észtert kapunk. Az (E)-észtert 2propanolból kristályosítjuk. 1,5 g terméket kapunk, op.: 143-145 °C. A szokásos módon elvégzett hidrolízis után 1,3 g (E)-5,5-bisz[(l,l’-bifenil)-4-il]-2,4-pentadiénsavat kapunk; 2-propanolos kristályosítás után
1,1 g (E)-savat kapunk, 0,2 mól vízzel képezett hidrát alakjában, op.: 253-255 °C.
17. példa
Az 1. példában leírt módon 9,45 g 3,3-bisz(4-metilfenil)-2-propenált 15,3 g (etoxi-karbonil-metilén)-trifenil-foszforánnal reagáltatunk 95 ml széntetrakloridban, szobahőmérsékleten 8 napon át. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 40 ml metanol és 2 n nátrium-hidroxid elegyében 45 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A lehűtött oldatot 300 ml vízzel hígítjuk, a nem savas anyag eltávolítása céljából háromszor 100 ml diklór-metánnal extraháljuk, majd 50 ml 6 n sósavval megsavanyítjuk és diklórmetánnal extraháljuk. Az extraktumokat magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyerstermék 2-propanolos kristályosítása után 7,5 g (E)-5,5-bisz(4metil-fenil)-2,4-pentadiénsavat kapunk, op.: 224,5226.5 °C.
18. példa
a) Az 1. példában leírt módon 7,1 g 3,3-bisz(2-metoxi-fenil)-2-propenált 9,7 g (metoxi-karbonil-metilén)-trifenil-foszforánnal reagáltatunk 60 ml széntetrakloridban, szobahőmérsékleten 3 napon át és a reakcióelegyet egy éjjelen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A nyers észtert szokásos módon izoláljuk, majd 2-propanol és hexán elegyéből kristályosítjuk. 6,5 g (E)-5,5-bisz(2-metoxi-fenil)2,4-pentadiénsav-metil-észtert kapunk, op.: 100102 °C. A termék analitikai tisztaságú mintája a fenti oldószerelegyből történő átkristályosítás után 101— 102 °C-on olvad.
b) Az 1. példában leírt módon 6,3 g (E)-5,5-bisz(2metoxi-fenil)-2,4-pentadiénsav-etil-észtert 50 ml metanol és 50 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldat elegyében visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralás közben hidrolizálunk. A nyers savat 45 perc elteltével a szokásos módon izoláljuk. 2-propanolos kristályosítás után 5,1 g (E)-5,5-bisz(2-metoxi-fenil)-2,4-pentadiénsavat kapunk, op.: 196-197 ’C.
19. példa
a) Az 1. példában leírt módon 5 g (E)-3-(2-metoxifenil)-3-(4-metoxi-fenil)-2-propenált 6,83 g (metoxikarbonil-metilén)-trifenil-foszforánnal 50 ml széntetraklorid és 25 ml diklór-metán elegyében 4 napon át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. A nyers észtert a szokásos módon izoláljuk, majd 2-propanol és hexán elegyéből kristályosítjuk. 4,6 g (E,E)-5(2-metoxi-fenil)-4-(metoxi-fenil)-2,4-pentadiénsavmetil-észtert kapunk. A termék analitikai tisztaságú mintája a fenti oldószerelegyből történő átkristályosítás után 99,5-102,5 °C-on olvad.
b) Az 1. példában leírt módon 4,3 g (E,E)-5-(2-metoxi-fenil)-4-(metoxi-fenil)-2,4-pentadiénsav-metil-észtert 35 ml metanol és 35 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldat elegyében, visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralás közben hidrolizálunk. A reakcióelegyet egy óra múlva szokásos módon feldolgozzuk és a nyers savat 2-propanolból kristályosítjuk. 3,6 g (E,E)-5-(2metoxi-fenil)-5-(4-metoxi-fenil)-2,4-pentadiénsavat kapunk, op.: 210,5-211,5 °C.
20. példa
a) Az 1. példában leírt módon (Z)-3-(2-metoxi-fenil)-3-(4-metoix-fenil)-2-propenált 2,73 g (metoxikarbonil-metilén)-trifenil-foszforánnal 10 ml diklórmetánban 3 napon át szobahőmérsékleten reagáltatunk. A nyers észtert a szokásos módon izoláljuk, majd HPLC-tisztításnak vetjük alá (1: 3 arányú éterhexán elegy). Olaj alakjában 1,8 g (2E,4Z)-5-(2-metoxi-fenil)-5-(4-metoxi-fenil)-2,4-pentadiénsav-metilésztert kapunk.
b) Az 1. példában leírt módon 1,8 g (2E,4Z)-5-(2metoxi-fenil)-5-(4-metoxi-fenil)-2,4-pentadiénsav-metil-észtert 15 ml metanol és 15 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldat elegyében visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralás közben elszappanosítunk. A reakcióelegyet egy óra elteltével a szokásos módon feldolgozzuk, majd a nyers savat 2-propanolból kristályosítjuk. 1, g (2E,4Z)-5-(2-metoxi-fenil)-5-(4-metoxi-fenil)-2,4-pentadiénsavat kapunk. A termék analitikai tisztaságú mintája 2-propanol és hexán elegyéből történő átkristályosítás után 159-161 °C-on olvad.
HU 205 902 B
21. példa
a) 5,25 g (E)-3-(4-metoxi-fenil)-3-(3-piridinil)-2propenált az 1. példában leírt módon 7,4 g (metoxikarbonil-metilén)-trifenil-foszforánnal 40 ml diklórmetánban szobahőmérsékleten 17 órán át reagáltatunk. A nyers észtert a szokásos módon izoláljuk.
4,6 g észtert kapunk. A nyers észter mintáját éter-hexán elegyből kétszer átkristályosítva az (E,E)-5-(4metoxi-fenil)-5-(3-piridinil)-2,4-pentadiénsav-metilészter 75-76 °C-on olvadó analitikai tisztaságii mintáját kapjuk.
b) Az 1. példában leírt módon 0,295 g (E,E)-5-(4metoxi-fenil)-5-(piridinil)-2,4-pentadiénsav-metil-észtert 1,5 ml metanol és 1,5 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldat elegyében visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralás közben elszappanosítunk. A reakcióelegyet lehűlés után után 1,5 ml 1 n sósavval semlegesítjük, majd a nyers savat szűrjük és metanolból átkristályosítjuk. 0,235 g (E,E)-5-(4-metoxi-fenil)-5-(3-piridinil)-2,4-pentadiénsavat kapunk, 0,33 mól vízzel képezett hidrát alakjában, op.: 173-175 °C.
22. példa
a) Az 1. példában leírt módon 9,9 g (Z)-3-(4-metoxifenil)-3-(3-piridinil)-2-propenált 14,4 ml (metoxi-karbonil-metilén)-trifenil-foszforánnal 75 ml diklór-metánban szobahőmérsékleten 3 napon át reagáltatunk. A nyers észtert szokásos módon izoláljuk, majd HPLCtisztításnak vetjük alá (13 : 7 arányú éter-hexán elegy). 7,275 g (2E,4Z)-5-(4-metoxi-fenil)-5-(3-piridinil)-2,4pentadiénsav-metil-észtert kapunk. Op.: 99-100,5 °C.
b) Az 1. példában leírt módon 6,2 g (2E,4Z)-5-(4metoxi-fenil)-5-(3-piridinil)-2,4-pentadiénsav-metilésztert 30 ml metanol és 30 ml 1 n nátrium-hidroxidoldat elegyében visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralás közben elszappanosítunk. A reakcióelegyet egy óra múlva lehűtjük, majd 30 ml 1 n sósav hozzáadásával semlegesítjük. A kiváló kristályos szilárd anyagot szűrjük és vízzel alaposan mossuk. 5,8 g (2E,4Z)-5-(4-metoxi-fenil)-5-(3-piridinil)-2,4-pentadiénsavat kapunk, op.: 235-238 °C. A termék analitikai tisztaságú mintája metanolos átkristályosítás után 238— 240 °C-on olvad.
23. példa
a) Az 1. példában leírt módon 7,3 g (Z)-3-(4-metoxifenil)-3-fenil-2-propenált 11,9 g (metoxi-karbonil-metilén)-trifenil-foszforánnal 50 ml széntetraklorid és 10 ml diklór-metán elegyében szobahőmérsékleten egy éjjelen át reagáltatunk. A nyers észtert szokásos módon izoláljuk, majd HPLC-tisztításnak vetjük alá (1: 7,5 arányú éter-hexán elegy). Olaj alakjában 6,4 g (2E,4Z)5-(4-metoxi-fenil)-5-fenil-2,4-pentadiénsav-metil-észtert kapunk.
b) Az 1. példában leírt módon 6,4 g (2E,4Z)-5-(4metoxi-fenil)-5-fenil-2,4-pentadiénsav-metil-észtert 30 ml metanol és 23 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldat elegyében visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. A reakcióelegyet 2,5 óra múlva dolgozzuk fel a szokásos módon. A nyers savat 2-propanoIból kristályosítjuk. 4,25 g (2E,4Z)-5-(4-metoxi-fenil)-5-fenil2,4-pentadiénsavat kapunk. A termék analitikai tisztaságú mintája 2-propanolos kristályosítás után 184— 185 °C-on olvad.
24. példa
a) Az 1. példában leírt módon 22 g 1:1 arányú (E)- és (Z)-3-(4-metoxi-fenil)-3-(2-tienil)-2-propenál izomerkeveréket 37 g (metoxi-karbonil-metilén)-trifenil-foszforánnal 150 ml széntetrakloridban szobahőmérsékleten 3 napon át reagáltatunk. Az (E,E)- és (2E,4Z)-észterek nyers keverékét szokásos módon izoláljuk, majd éter-hexán elegyből kétszer kristályosítjuk. 9,5 g, a (2E,4Z)-izomerben feldúsult szilárd anyagot kapunk, op.: 85-98 °C. A terméket 2propanolból átkristályosítva 3,4 g (2E,4Z)-5-(4-metoxi-fenil)-5-(2*tienil)-2,4-pentadiénsav-metil-észtert kapunk, op.: 97-99 °C.
b) Az 1. példában leírt módon 4,7 g (2E,4Z)-5-(4metoxi-fenil)-5-(2-tieníl)-2,4-pentadiénsav-metil-észtert 20 ml metanol és 20 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldat elegyében visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralás közben hidrolizálunk. A reakcióelegyet lehűtjük, majd a szokásos módon dolgozzuk fel. A nyers savat 2-propanolból kristályosítjuk. 3,4 g (2E,4Z)-5-(4-metoxi-fenil)-5-(2-tienil)-2,4-pentadiénsavat kapunk, op.: 214-216 °C.
25. példa
a) Az 1. példában leírt módon 10,3 g 7: 3 arányú (E)- és (Z)-3-ciklopropil-3-(4-metoxi-fenil)-2-propenál izomerkeveréket 19 g (metoxi-karbonil-metilén)-trifenil-foszforánnal 70 ml széntetraklorid és 15 ml diklórmetán elegyében szobahőmérsékleten 4 napon át reagáltatunk. Az (E,E)- és (2E,4Z)-észterek nyers keverékét szokásos módon izoláljuk, majd HPLC-tisztításnak vetjük alá (1:9 arányú éter-hexán elegy; 2 ciklus). Olaj alakjában 6,8 g (E,E)-5-ciklopropil-5-(4-metoxifenil)-2,4-pentadiénsav-metil-észtert és 3,1 g (2E.4Z)5-ciklopropil-5-(4-metoxi-fenil)-2,4-pentadiénsav-metil-észtert kapunk.
b) Az 1. példában leírt módon 6,8 g (E,E)-5-cikIopropil-5-(4-metoxi-fenil)-2,4-pentadíénsav-metil-észtert 30 ml metanol és 30 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldat elegyében visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralás közben elszappanosítunk. A reakcióelegyet 2,5 óra múlva lehűtjük és a szokásos módon dolgozzuk fel. A nyers savat 2-propanol és hexán elegyéből kristályosítjuk. 5,6 g (E,E)-5-ciklopropiI-5-(4-metoxi-fenil)-2,4-pentadiénsavat kapunk, op.: 158— 160 °C.
c) Az 1. példában leírt módon 3,1 g (2E,4Z)-5-ciklopropil-5-(4-metoxi-fenil)-2,4-pentadiénsavat 15 ml metanol és 15 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldat elegyében visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralás közben elszappanosítunk. A reakcióelegyet 3 óra elteltével dolgozzuk fel a szokásos módon. A nyers savat 2-propanol és hexán elegyéból kristályosítjuk. 2 g (2E,4Z)-5-ciklopropil-5-(4-metoxi-fenil)-2,4-pentadiénsavat kapunk, op.: 154-155,5 °C.
HU 205 902 B
26. példa
a) Az 1. példában leírt módon 5,6 g (E)-3-ciklohexil3-(4-metoxi-fenil)-2-propenált 8,5 g (metoxi-karbonilmetilén)-trifenil-foszforánnal 35 ml széntetraklorid és ml diklór-metán elegyében szobahőmérsékleten egy éjjelen át reagáltatunk. Az észtert szokásos módon izoláljuk, majd tisztítjuk. Olaj alakjában 6,1 g (E,E)-5-ciklohexil-5-(4-metoxi-fenil)-2,4-pentadiénsav-metil-észtert kapunk.
b) Az 1. példában leírt módon 5,9 g (E,E)-5-ciklohexil-5-(4-metoxi-fenil)-2,4-pentadiénsav-metil-észtert 20 ml metanol és 20 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldat elegyében visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralás közben elszappanosítunk. A reakcióelegyet 2 óra elteltével dolgozzuk fel a szokásos módon és a nyers savat ciklohexán és hexán elegyéből kristályosítjuk. 3,37 g (E,E)-5-ciklohexil-5-(4-metoxi-fenil)-2,4-pentadiénsavat kapunk, op.: 130,5—
131.5 °C.
27. példa
a) Az 1. példában leírt módon 7,3 g (Z)-3-ciklohexil3-(4-metoxi-fenil)-2-propenált 11 g (metoxi-karbonilmetilén)-trifenil-foszforánnal 40 ml széntetraklorid és 4 ml diklór-metán elegyében szobahőmérsékleten egy éjjelen át reagáltatunk. A szokásos módon izolált nyers észtert HPLC-úton tisztítjuk (1:7 arányú éter-hexán elegy). 5,7 g (2E,4Z)-5-ciklohexil-5-(4-metoxi-fenil)2,4-pentadiénsav-metil-észtert kapunk. A tennék analitikai tisztaságú mintája hexános kristályosítás után
70,5-72 °C-on olvad.
b) Az 1. példában leírt módon 5,2 g (2E,4Z)-5-ciklohexil-5-(4-metoxi-fenil)-2,4-pentadiénsav-metil-észtert 20 ml metanol és 20 ml 2 nátrium-hidroxid-oldat elegyében visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralás közben elszappanosítjuk. A nyersterméket
2.5 óra elteltével szokásos módon izoláljuk, majd 2propanol és hexán elegyéből kristályosítjuk. 3,5 g (2E,4Z)-5-ciklohexil-5-(4-metoxi-fenil)-2,4-pentadiénsavat kapunk, op.: 185-186 °C.
28. példa
Az 1. példában leírt módon 9,5 g (E)-3-(4-metoxifenil)-2-propenált és 21,7 g (metoxi-karbonil-metilén)-trifenil-foszforánt 80 ml széntetraklorid és 15 ml diklór-metán elegyében szobahőmérsékleten 3 napon át reagáltatunk. A reakcióelegyet a szokásos módon dolgozzuk fel. A nyers észtert 60 ml metanol és 120 ml 1 n nátrium-hídroxid elegyében 15 percen át elszappanosítjuk. A lehűtött oldatot 300 ml metanollal hígítjuk, néhány percen át keverjük, majd a szilárd anyagot szűrjük. 9,15 g (E,E)-5-(4-metoxi-fenil)-2,4pentadiénsav-nátriumsót kapunk. A só 130 ml víz és 50 ml metanol elegyével képezett oldatát visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralás közben ml 6 n sósavval megsavanyítjuk. A kiváló szilárd anyagot szűrjük. 7,0 g (E,E)-5-(4-metoxi-fenil)-2,4pentadiénsavat kapunk. A termék analitikai tisztaságú mintája 2-propanolos átkristályosítás után 133,5— 135 °C-on olvad.
29. példa
a) Az 1. példában leírt módon 8 g (E)-3-(4-metoxifenil)-2-butenál, 17 g (metoxi-karboníl-metilén)-trifenil-foszforán, 70 ml széntetraklorid és 5 ml diklór-metán-oldatát szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük. Az észtert szokásos módon izoláljuk és hexánból kristályosítjuk. 7,2 g (E,E)-5-(4-metoxi-fenil)-2,4-hexadiénsav-metil-észtert kapunk, op.: 84-86 °C.
b) Az 1. példában leírt módon 6,8 g (E,E)-5-(4-metoxÍ-fenÍl)-2,4-hexadiénsav-metil-észtert 30 ml metanol és 30 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldat elegyében visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralás közben elszappanosítunk. A reakcióelegyet 2,5 óra múlva szokásos módon feldolgozzuk. 6,1 g (E,E)-5-(4-metoxi-fenil)-2,4-hexadiénsavat kapunk. A tennék analitikai tisztaságú mintája 2-propanolos átkristályosítás után 174-177 °C-on olvad.
30. példa
a) Az 1. példában leírt módon 7,1 g (E)-3-(4-metoxifenil)-2-pentenált 14 g (metoxi-karbonil-metilén)-trifenil-foszforánnal 70 ml széntetraklorid és 15 ml diklórmetán elegyében szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverünk. Az észtert szokásos módon izoláljuk. Olaj alakjában 8 g (E,E)-5-(4-metoxi-fenil)-2,4-heptadiénsav-metil-észtert kapunk.
b) Az 1. példában leírt módon 8 g (E,E)-5-(4-metoxi-fenil)-2,4-heptadiénsav-metil-észtert 30 ml metanol és 30 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldat elegyében visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. A reakcióelegyet 2,5 óra elteltével szokásos módon dolgozzuk fel, majd a karbonsavat 2-propanol és hexán elegyéből kristályosítjuk. 5,4 g (E,E)-5-(4-metoxi-fenil)-2,4-heptadiénsavat kapunk, op.: 135,5-137 °C.
31. példa
a) Az 1. példában leírt módon 9,85 g 1:1 arányú (E)- és (Z)-(4-metoxi-fenil)-4-metil-2-pentenál izomerkeveréket 18,1 g (metoxi-karbonil-metilén)-trifenil-foszforánnal 75 ml széntetraklorid és 15 ml diklórmetán elegyben 2 napon át szobahőmérsékleten keverünk. Az észterkeveréket szokásos módon izoláljuk és HPLC-tisztításnak vetjük alá (1: 1 arányú éter-hexán elegy). Olaj alakjában 4,2 g (E,E)-5-(4-metoxi-fenil)-6-metil-2,4-heptadiénsav-metil-észtert és 4,4 g (2E,4Z)-5-(4-metoxi-fenil)-6-metil-2,4-heptadiénsavmetil-észtert kapunk. Az (E)-izomer mintája hexános kristályosítás után 65-66 °C-on olvad.
b) Az 1. példában leírt módon 4 g (E,E)-5-(4-metoxi-fenil)-6-metil-2,4-heptadiénsav-metil-észtert 15 ml metanol és 15 ml 2 n nátrium-hídroxid elegyében visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralás közben elszappanosítunk. A reakcióelegyet 2 óra elteltével szokásos módon dolgozzuk fel, majd a nyers savat ciklohexán és hexán elegyéből' kristályosítjuk.
2,8 g (E,E)-5-(4-metoxi-fenil)-6-metil-2,4-heptadiénsavat kapunk, op.: 140,5-141,5 °C.
c) Az 1. példában leírt módon 4,2 g (2E,4Z)-5-(4metoxi-fenil)-6-metil-2,4-heptadiénsav-metil-észtert 15 ml metanol és 15 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldat ele55
HU 205 902 B gyében visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. A reakcióelegyet 2 óra múlva szokásos módon dolgozzuk fel. 3,8 g (2E,4Z)-5-(4-metoxi-fenil)-6-metil-2,4-heptadiénsavat kapunk. A termék analitikai tisztaságú mintája ciklohexán és hexán elegyéből történő átkristályosítás után 131,5-133 °C-on olvad.
32. példa
a) 6 g (E)-3-(4-metoxi-fenil)-2-xenált az 1. példában leírt módon 11 g (metoxi-karbonil-metilén)-trifenilfoszforánnal reagáltatunk 70 ml széntetrakloridban és 15 ml diklór-metánban szobahőmérsékleten 4 napon át. Az észtert a szokásos módon izoláljuk. Olaj alakjában 6,7 g (E,E)-5-(4-metoxi-fenil)-2,4-oltadiénsav-metil-észtert kapunk.
b) Az 1. példában leírt módon 6,7 g (E,E)-5-(4-metoxi-fenil)-2,4-oktadiénsav-metil-észtert 30 ml metanol és 30 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldat elegyében visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. A reakcióelegyet a szokásos módon dolgozzuk fel. A nyers savat 2-propanol és hexán elegyéből kristályosítjuk. 4,85 g (E,E)-5-(4-metoxi-fenil)-2,4-oktadiénsavat kapunk. Op.: 151-152,5 °C.
33. példa
a) 10 g (E)-3-(4-metoxi-fenil)-2-heptenáIt az 1. példában leírt módon 17 g (metoxi-karbonil-metilén)-trifenil-foszforánnal 70 ml széntetraklorid és 15 ml diklór-metán elegyében szobahőmérsékleten 4 napon át reagáltatunk. Az észtert a szokásos módon izoláljuk és HPLC-tisztításnak vetjük alá (1: 1 arányú éter-hexán elegy). 8 g (E,E)-5-(4-metoxi-fenil)-2,4-nonadiénsavmetil-észtert kapunk, olaj alakjában.
b) Az 1. példában leírt módon 8 g (E,E)-5-(4-metoxi-fenil)-2,4-nonadiénsav-metil-észtert 30 ml metanolt és 30 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldat elegyében visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralás közben elszappanosítunk. A reakcióelegyet 2,5 óra elteltével szokásos módon dolgozzuk fel. A nyersterméket 2-propanol és hexán elegyéből kristályosítjuk. 6,2 g (E)-5-(4-metoxi-fenil)-2,4-nonadiénsavat kapunk, op.: 138-139,5 °C.
34. példa
a) Az 1. példában leírt módon 24,3 g 3 : 4 arányú (E)- és (Z)-3-(3-metoxi-fenil)-2-heptenál izomerkeveréket 27 g (metoxi-karbonil-metilén)-trifenil-foszforánnal 150 ml diklór-metánban szobahőmérsékleten 2 napon át keverünk. Az észterkeveréket a szokásos módon izoláljuk, majd HPLC-elválasztásnak vetjük alá ([1:7,5 arányú éter-hexán elegy). 7,77 g (E,E)-5-(3metoxi-fenil)-2,4-nonadiénsav-metil-észtert és 11,67 g (2E,4Z)-5-(3-metoxi-fenil)-2,4-nonadiénsav-metil-ész tért kapunk, mindkettőt olaj alakjában.
b) Az 1. példában leírt módon 6,41 g (E,E)-5-(3metoxi-fenil)-2,4-nonadiénsav-metil-észtert 30 ml metanol és 30 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldat elegyében visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralás közben elszappanosítunk. A reakcióelegyet 3 óra elteltével dolgozzuk fel. A nyers savat hexánból kristályosítjuk. 4,86 g (E,E)-5-(3-metoxi-fenil)-2,4-nonadiénsavat kapunk, op.: 77,5-78 °C.
c) Az 1. példában leírt módon 11 g (2E,4Z)-5-(3metoxi-fenil)-2,4-nonadiénsav-metil-észtert 30 ml metanol és 30 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldat elegyében visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralás közben elszappanosítunk. A reakcióelegyet 2 óra elteltével szokásos módon dolgozzuk fel. 7,87 g (2E,4Z)-5(3-metoxi-fenil)-2,4-nonadiénsavat kapunk. A tennék analitikai tisztaságú mintája éter-hexán elegyből történő kristályosítás után 106,5-107,5 °C-on olvad.
35. példa
a) Az 1. példában leírt módon 6 g (E)-3-(4-metoxifenil)-2-oktenált 9,5 g (metoxi-karbonil-metilén)-trifenil-foszforánnal reagáltatunk 60 ml széntetrakloridban szobahőmérsékleten 4 napon át. A szokásos módon izolált észtert HPLC-tisztításnak vetjük alá (1:7,5 arányú éter-hexán elegy). Olaj alakjában 6,1 g (E,E)-5-(4metoxi-fenil)-2,4-dekadiénsav-metil-észtert kapunk.
b) Az 1. példában leírt módon 6,1 g (E,E)-5-(4-metoxi-fenil)-2,4-dekadiénsav-metil-észtert 25 ml metanol és 25 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldat elegyében visszafolyatő hűtő alkalmazása mellett fonalunk. A reakcióelegyet a szokásos módon dolgozzuk fel. A nyers savat 2-propanolbóI kristályosítjuk. 4,7 g (E,E)-5-(4-metoxifenil)-2,4-dekadiénsavat kapunk, op.: 126-127,5 °C.
36. példa
a) Az 1. példában leírt módon 5,5 g (Z)-3-(4-metoxifenil)-2-oktenált 8,7 g (metoxi-karbonil-metilén)-trifenil-foszforánnal 55 ml széntetrakloridban 4 napon át szobahőmérsékleten keverünk. A reakcióelegyet szokásos módon izoláljuk és HPLC-tisztításnak vetjük alá (3:17 arányú éter-hexán elegy). Olaj alakjában 3,6 g (2E,4Z)-5-(4-metoxi-fenil)-2,4-dekadiénsav-metil-észtert kapunk.
b) Az 1. példában leírt módon 3,6 g (2E,4Z)-5-(4metoxi-fenil)-2,4-dekadiénsav-metil-észtert 40 ml metanol és 40 ml 1 n nátrium-hidroxid elegyében visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralás közben elszappanosítunk. A reakcióelegyet 45 perc múlva dolgozzuk fel a szokásos módon. A nyers savat éter-hexán elegyből kristályosítjuk. 3,0 g (2E,4Z)-5-(4-metoxi-fenil)-2,4-dekadiénsavat kapunk, op.: 86,5-87,5 °C.
37. példa
a) Az 1. példában leírt módon 5,43 g (E)-3-(3-fluűrfenil)-2-oktenált és 9 g (metoxi-karbonil-metilén)-trifenil-foszforánt 50 ml diklór-metánban 4 napon át szobahőmérsékleten keverünk. Az észtert szokásos módon izoláljuk és HPLC tisztításnak vetjük alá (1: 9 arányú éter-hexán elegy). Olaj alakjában 6,04 g (E,E)-5-(3-fluor-fenil)-2,4-dekadiénsav-metil-észtert kapunk.
b) Az 1. példában leírt módon 5,54 g (E,E)-5-(3-fluor-fenil)-2,4-dekadiénsav-metil-észtert 30 ml etanol és 30 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldat elegyében visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralás közben elszappanosítunk. A reakcióelegyet 45 perc elteltével szokásos módon dolgozzuk fel. A nyers savat hexánból
HU 205 902 B kristályosítjuk. 3,85 g (E,E)-5-(3-fluor-feniI)-2,4-dekadiénsavat kapunk, op.: 84-85,5 °C.
38. példa
a) Az 1. példában leírt módon 6,2 g (Z)-3-(3-fluorfenil)-2-oktenált 10,5 g (metoxi-karbonil-metilén)-trifenil-foszforánnal 50 ml diklór-metánban szobahőmérséketen 4 napon át keverünk. Az észtert a szokásos módon izoláljuk. Olaj alakjában 6,6 g (2E,4Z)-5-(3fluor-fenil)-2,4-dekadiénsav-metil-észtert kapunk.
b) Az 1. példában leírt módon 6,1 g (2R,4Z)-5-(3-fluor-fenil)-2,4-dekadiénsav-metil-észtert 40 ml metanol és 30 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldat elegyében visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralás közben elszappanosítunk. A nyers savat egy óra elteltével szokásos módon izoláljuk. Éter és hexán elegyéből történő átkristályosítás után 4,1 g (2E,4Z)-5-(3-fIuor-fenil)-2,4-dekadiénsavat kapunk, op.: 100,5-101 °C.
39. példa
a) Az 1. példában leírt módon 7,4 g (E)-3-(4-fluorfenil)-2-oktenált 13,5 g (metoxi-karbonil-metilén)-trifenil-foszforánnal 60 ml diklór-metánban szobahőmérsékleten 4 napon át keverünk. Az észtert szokásos módon izoláljuk és HPLC-tisztításnak vetjük alá (1:9 arányú éter-hexán elegy). Olaj alakjában 7,04 g (E,E)5-(4-fluor-fenil)-2,4-dekadiénsav-metil-észtert kapunk.
b) Az 1. példában leírt módon 6,5 g (E,E)-5-(4-fluorfenil)-2,4-dekadiénsav-metil-észtert 30 ml metanol és 30 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldat elegyében visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralás közben elszappanosítunk. A nyers savat két óra eltetével szokásos módon izoláljuk és hexánból kristályosítjuk. 4,99 g (E,E)-5-(4-fluor-fenil)-2,4-dekadiénsavat kapunk, op.:
116,5-117,5 °C.
40. példa
a) Az 1. példában leírt módon 25,5 g 4:3 arányú (E)- és (Z)-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-oktenál izomerkeveréket és 37 g (metoxi-karbonil-metilén)-trifenil-foszforánt 150 ml diklór-metánban szobahőmérsékleten 2 napon át keverünk. A reakcióelegyet a szokásos módon dolgozzuk fel. 29,7 g nyers terméket kapunk, amelynek egy részét (14,5 g) HPLC-tisztításnak vetjük alá (3: 17 arányú éter-hexán elegy). 5,26 g kevésbé poláros (E,E)-5-(3,4-dimetoxi-fenil)-2,4-dekadiénsavmetil-észtert és 6,2 g (2E,4Z)-5-(3,4-dimetoxi-fenil)2,4-dekadiénsav-metil-észtert kapunk, olaj alakjában.
b) Az 1. példában leírt módon 4,9 g (E,E)-5-(3,4-dimetoxi-fenil)-2,4-dekadiénsav-metil-észtert 30 ml metanol és 30 ml 2 n nátrium-hidroxid elegyében visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralás közben elszappanosítunk. A reakcióelegyet a szokásos módon dolgozzuk fel, majd a nyers savat éter-hexán elegyből kristályosítjuk. 3,27 g (E,E)-5-(3,4-dimetoxifenil)-2,4-dekadiénsavat kapunk, op.: 98-99,5 °C.
41. példa
a) Az 1. példában leírt módon 22,3 g 11: 9 arányú (E)- és (Z)-3-(4-metoxi-fenil)-2-nonenál izomerkeverék és 37 g (metoxi-karbonil-metilén)-trifenil-foszforán 150 ml széntetrakloriddal és 10 ml diklór-metánnal képezett elegyét 4 napon át szobahőmérsékleten keverjük. A nyersterméket a szokásos módon izoláljuk, majd HPLC-tisztításnak vetjük alá (1: 7,5 arányú éterhexán elegy, 4 ciklus). Olaj alakjában 11 g (E,E)-5-(4metoxi-fenil)-2,4-undekadiénsav-metil-észtert és 8,6 g (2E,4Z)-5-(4-metoxi-fenil)-2,4-undekadiénsav-metilésztert kapunk.
b) Az 1. példában leírt módon 5,9 g (E,E)-5-(4-metoxi-fenil)-2,4-undekadiénsav-metil-észtert 30 ml metanol és 30 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldat elegyében visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralás közben elszappanosítunk. A reakcióelegyet 3 óra elteltével dolgozzuk fel a szokásos módon, majd a nyerst savat hexánból kristályosítjuk. 3,27 g (E,E)-5-(4-metoxi-fenil)-2,4-undekadiénsavat kapunk, op.: 8889,5 °C.
42. példa
a) Az 1. példában leírt módon 26 g 3 : 2 arányú (E)- és (Z)-3-(4-metoxi-fenil)-2-undecenál izomerkeverék és 37 g (metoxi-karbonil-metilén)-trifenil-foszforán 150 ml széntetrakloriddal és 10 ml diklór-metánnal képezett oldatát szobahőmérsékleten 4 napon át keverjük. A nyersterméket szokásos módon izoláljuk és HPLC-tisztításnak vetjük alá (1: 7,5 arányú éter-hexán elegy; 1 ciklus).
11.3 g (E,E)-5-(metoxi-fenil)-2,4-tridekadiénsav-metilésztertés 9,1 g (2E,4Z)-5-(4-metoxi-fenil)-2,4-tridekadiénsav-metil-észtert kapunk, olaj alakjában.
b) Az 1. példában leírt módon 11 g (EJ3)-5-(4-metoxifenil)-2,4-tridekadiénsav-metil-észtert 40 ml metanol és 40 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldat elegyében visszafolyató hűtő alklmazása mellett történő forralás közben elszappanosítunk. A reakcióelegyet 2,5 óra elteltével a szokásos módon dolgozzuk fel, majd a nyers savat hexánból kristályosítjuk. 3,27 g (E,E)-5-(4-metoxi-fenil)-2,4-tridekadiénsavat kapunk, op.: 109-110 °C.
43. példa
a) Az 1. példában leírt módon 32 g 1: 1 arányú (E)és (Z)-3-(4-metoxi-fenil)-2-pentadecenál izomerkeverék és 37,5 g (metoxi-karbonil-metilén)-trifenil-foszforán 150 ml diklór-metánnal képezett oldatát szobahőmérsékleten 4 napon át keverjük. A szokásos módon izolált nyers észtereket HPLC úton választjuk szét (1: 9 arányú éter-hexán elegy, 3 ciklus). Olaj alakjában
12.4 g (E,E)-5-(4-metoxi-fenil)-2,4-heptadekadiénsavmetil-észtert és 14,5 g (2E,4Z)-5-(4-metoxi-fenil)-2,4heptadekadiénsav-metil-észtert kapunk.
b) Az 1. példában leírt módon 11,9 g (E,E)-5-(4-metoxi-feniI)-2,4-heptadekadiénsav-metil-észtert 30 ml metanol és 30 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldat elegyében visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralás közben elszappanosítunk. A reakcióelegyet 25 óra elteltével a szokásos módon dolgozzuk fel. A nyers savat hexánból kristályosítjuk. 7,86 g (E,E)-5-(4-metoxi-fenil)2,4-heptadekadiénsavat kapunk. A termék analitikai tisztaságú mintája a fenti oldószerből történő átkristályosítás után 85-88 °C-on olvad.
44. példa
Az 1. példában leírt módon 7,85 g 3-pentiI-2-oktenál, 15,3 g (metoxi-karbonil-metilén)-trifenil-foszforán, 100 ml széntetraklorid és 50 ml diklór-metán elegyét szobahőmérsékleten 3 napon át keverjük. A reakcióelegyet szokásos módon dolgozzuk fel, majd a kapott 5-pentil-2,4-dekadíénsav-metil-észtert (10,1 g) 40 ml metanol és 30 ml 2 n nátrium-hidroxid elegyében visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralás közben elszappanosítjuk. A nyers savat egy óra múlva szokásos módon izoláljuk. Olaj alakjában 8,15 g 5-pentil-2,4-dekadiénsavat kapunk.
45. példa
a) Az 1. példában lent módon 8,7 g (E)-3-(4-metoxifenil)-3-fenil-2-propenál, 14,2 g (metoxi-karbonil-metilén)-trifenil-foszforán, 50 ml széntetraklorid és 5 ml diklór-metán elegyét szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük. A nyers észtert szokásos módon dolgozzuk fel és HPLC-tisztításnak vetjük alá (3 :17 arányú éterhexán elegy). 8,6 g (E,E)-5-(4-metoxi-fenil)-5-fenil2,4-pentadiénsav-metil-észtert kapunk. A termék analitikai tisztaságú mintája etil-acetát és hexán elegyéből történő kristályosítás után 88-89,5 °C-on olvad.
b) 8,35 g (E,E)-5-(4-metoxi-fenil)-5-fenil-2,4-pentadiénsav-metil-észtert az 1. példában leírt módon 35 ml metanol és 30 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldat elegyében visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralás közben elszappanosítunk. A reakcióelegyet 2,5 óra múlva szokásos módon dolgozzuk fel.
A nyers savat 2 propanolból kristályosítjuk. 5,2 g (E,E)-5-(4-metoxi-fenil)-5-fenil-2,4-pentadiénsavat kapunk, op.: 209-211 °C.
VI. A (IV) általános képletű vegyületek előállítása
1. példa
1,85 g (E)-5,5-difenil-2-metil-2,4-pentadiénsav, 1,12 g 4-nitro-fenol és 25 ml diklór-metán oldatát jeges vizes fürdőben 0-5 °C-on keverjük, majd 1,44 g 1,3diciklohexilkarbodiimiddel (DCC) kezeljük. A reakcióelegyet 0-5 °C-on 30 percen át, majd egy órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A kiváló diciklohexilkarbamidot leszűrjük, a szűrletet bepároljuk és a maradékot diklór-metán és hexán 3 : 2 arányú elegyével töltött rövid szilikagél-oszlopon (kb. 25 g) vezetjük át. A megfelelő frakciókat egyesítjük és bepároljuk.
2,4 g észtert kapunk, amelyet 2-propanolból kristályosítunk. 1,64 g (E)-5,5-dífenil-2-metil-2,4-pentadiénsav-(4-nitro-fenil)-észtert kapunk, op.: 139-141 °C.
2. példa
Az 1. példában leírt módon 1 g (E)-5,5-difenil-2,4pentadiénsav, 0,7 g 4-nitro-fenol és 10 ml diklór-metán elegyét 0,824 g 1,3-diciklohexilkarbodiimiddel kezeljük, majd a reakcióelegyet előbb 0-5 °C-on 10 percen át keverjük, majd 45 percen át visszafolytó hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A szokásos feldolgozás után nyert 2-propanolból kristályosítjuk. 1,1 g (E)-5,5-difenil-2,4-pentadiénsav-(4-nitro-fenil)észtert nyerünk, op.: 113-115 °C.
3. példa
Az 1. példában leírt módon 20 g (E)-5,5-bisz(3-fluor-fenil)-2,4-pentadiénsav és 11,2 g 4-nitro-fenol 250 ml diklór-metánnal képezett elegyéhez 14,7 g 1,3diciklohexilkarbodiimidet adunk. A reakcióelegyet 05 °C-on 60 percen át, majd szobahőmérsékleten 3 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet szokásos módon dolgozzuk fel, majd a kapott észtert diklór-metán és hexán elegyéből kristályosítjuk. 26,1 g (E)-5,5-bisz(3fluor-fenil)-2,4-pentadiénsav-(4-nitro-fenil)-észtert kapunk, op.: 129-130 °C. A termék analitikai tisztaságú mintája a fenti oldószerelegyből történő átkristályosítás után 129,5-130,5 °C-on olvad,
4. példa
Az 1. példában leírt módon 23,75 g (E)-5,5-bisz(4fluor-fenil)-2,4-pentadiénsav és 12,7 g nitro-fenol 250 ml diklór-metánnal képezett elegyét 17,12 g 1,3diciklohexilkarbodiimiddel kezeljük. A reakcióelegyet 0-5 °C-on 60 percen át, majd szobahőmérsékleten egy órán keresztül keverjük. A szokásos feldolgozás után kapott nyersterméket 2-propanolból kristályosítjuk.
26,5 g (E)-5,5-bisz(4-fluor-fenil)-2,4-pentadiénsav-(4nitro-fenil)-észtert kapunk, op.: 112-114 °C. A tennék analitikai tisztaságú mintája a fenti oldószerből történő átkristályosítás után 112,5-114,5 °C-on olvad.
5. példa
49,6 g (E)-5,5-bisz(3-metoxi-fenil)-2,4-pentadiénsav és 25 g 4-nitro-fenol 600 ml diklór-metánnal képezett elegy éhez 33 g 1,3-ciklohexilkarbodiimidet adunk. A reakcióelegyet egy órán át 0-5 °C-on, majd szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük. A szokásos feldolgozás után kapott nyersterméket (67 g) 2-propanol, éter és hexán elegyéből kristályosítjuk. 61,0 g (E)-5,5bisz(3-metoxi-fenil)-2,4-pentadiénsav-(4-nitro-fenil)észtert kapunk, op.: 95-97 °C. A termék analitikai tisztaságú mintája diklór-metán és hexán elegyéből történő átkristályosítás után 99-100 °C-on olvad.
6. példa
21,0 g (E)-5,5-bisz(4-metoxi-fenil)-2,4-pentadiénsav és 11,2 g 4-nitro-fenol 300 ml diklór-metánnal képezett elegyét a I. példában leírt módon 14 g 1,3-diciklohexilkarbodiimiddel kezeljük. A reakcióelegyet egy órán át 0-5 °C-on, majd szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük. A szokásos feldolgozás után kapott nyersterméket éter-hexán elegyból kristályosítjuk.
24,7 g (E)-5,5-bisz(4-metoxi-fenil)-2,4-pentadiénsav(4-nitro-fenil)-észtert kapunk, op.: 121-123 °C. A termék analitikai tisztaságú mintája 2-propanolos átkristályosítás után 125-126 °C-on olvad.
7. példa g (E)-5,5-bisz(3,4-dimetoxi-fenÍl)-2,4-pentadiénsav és 6,6 g 4-nitro-fenil 160 ml diklór-metánnal képezett oldatát az 1. példában leírt módon 9,3 g 1,3-diciklohexilkarbodiimiddel kezeljük. A reakcióelegyet egy órán át 0-5 °C-on, majd 18 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A szokásos feldolgozás után kapott
HU 205 902 B nyersterméket éterrel kezeljük. 13,2 g (E)-5,5-bisz(3,4dimetoxi-fenil)-2,4-pentadiénsav-(4-nitro-fenil)-észtert kapunk. A termék analitikai tisztaságú mintája éteres átkristályosítás után 140-142 °C-on olvad.
8. példa
4,79 g (E)-5,5-bisz(3-klór-fenil)-2,4-pentadiénsav és
2,5 g 4-nitro-fenol 50 ml diklór-metánnal képezett oldatát az 1. példában leírt módon 3,1 g 1,3-diciklohexilkarbodiimiddel kezeljük. A reakcióelegyet 0-5 °C-on egy órán át, majd szobahőmérsékleten egy órán keresztül keverjük. A szokásos feldolgozás után olaj alakjában 7,2 g (E)-5,5-bisz(3-klór-fenil)-2,4-pentadiénsav(4-nitro-fenil)-észtert kapunk.
9. példa
4,79 g 5,5-bisz(4-klór-fenil)-2,4-pentadiénsav és
2,5 g 4-nitro-fenol 50 ml diklór-metánnal képezett oldatát az 1. példában leírt módon 3,1 g 1,3-diciklohexilkarbodiimiddel kezeljük. A reakcióelegyet egy órán át 0-5 °C-on, majd szobahőmérsékleten egy órán keresztül keverjük. A szokásos feldolgozás után halványsárga olaj alakjában 6,9 g 5,5-bisz(4-klór-fenil)-2,4.-pentadiénsav-(4-nitro-fenil)-észtert kapunk.
10. példa
1,135 g (E)-55-bisz[2-(trifluor-metil)-fenil]-2,4-pentadiénsav és 0,450 g 4-nitro-fenol 15 ml diklór-metánnal képezett oldatát az 1. példában leírt módon 0,607 g 1,3diciklohexilkarbodiimiddel kezeljük. A reakcióelegyet 0-5 °C-on egy órán át, majd szobahőmérsékleten 30 percen keresztül keverjük. A szokásos feldolgozás után olaj alakjában 1,45 g (E)-5,5-bisz[2-(trifluor-metil)-fenil]2.4- pentadiénsav-(4-nitro-fenÍl)-észtert kapunk.
11. példa
5,8 g (E)-5,5-bisz[3-(trifluor-metil)-fenil]-2,4-pentadiénsav és 2,5 g 4-nitro-fenol 50 ml diklór-metánnal képezett oldatát az 1. példában leírt módon 3,1 g 1,3diciklohexilkarbodiimiddel kezeljük. A reakcióelegyet 0-5 °C-on egy órán át, majd szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük. A szokásos feldolgozás után olaj alakjában 8 g (E)-5,5-bisz[3-(trifluor-metil)-fenil]2.4- pentadiénsav-(4-nitro-fenil)-észtert kapunk.
12. példa
0,78 g (E)-5,5-bisz(3-nitro-fenil)-2,4-pentadiénsav és 0,35 g 4-nitro-fenol 10 ml diklór-metánnal képezett oldatát 0,47 g 1,3-diciklohexilkarbodiimiddel kezeljük. A reakcióelegyet 0-5 °C-on egy órán át, majd szobahőmérsékleten egy órán keresztül keverjük. A szokásos feldolgozás után 1,01 g (E)-5,5-bisz(3-nitro-fenil)-2,4pentadiénsav-(4-nitro-fenil)-észtert kapunk.
13. példa
3,2 g (2E,4E)-5-(3-metoxi-fenil)-5-fenil-2,4-pentadiénsav és 1,73 g 4-nitro-fenol 50 ml diklór-metánnal képezett oldatát az 1. példában leírt módon 2,35 g
1,3-diciklohexilkarbodiimíddel kezeljük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten másfél órán át keverjük. A szokásos feldolgozás után 4,2 g nyersterméket kapunk, amelyet 2 propanolból kristályosítunk. 3,5 g (2E,4E)5-(3-metoxi-fenil)-5-fenil-2,4-pentadiénsav-(4-nitrofenil)-észtert kapunk, op.: 101-103 °C.
14. példa
2.85 g (2E,4Z)-5-(3-metoxi-fenil)-5-fenil-2,4-pentadiénsav és 1,56 g 4-nitro-fenol 35 ml diklór-metánnal képezett oldatát az 1. példában leírt módon 2,1 g 1,3diciklohexil-karbodiimiddel kezeljük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 75 percen át keverjük. A szokásos feldolgozás után 3,5 g nyersterméket kapunk, amelyet 2-propanolból kristályosítunk. 3,0 g (2E,4Z)-5-(3-metoxi-fenil)-5-fenil-2,4-pentadiénsav-(4-nitro-fenil)-észtert kapunk, op.: 155-157 °C.
15. példa
2,65 g (2E,4Z)-5-(3-fluor-fenil)-5-(3-metoxi-fenil)2,4-pentadiénsav és 1,42 g 4-nitro-fenol 45 ml diklórmetánnal képezett oldatát az 1. példában leírt módon
1,88 g 1,3-diciklohexilkarbodiimiddel kezeljük. A reakcióelegyet 0-5 °C-on 15 percen át, majd szobahőmérsékleten egy éjjelen keresztül keverjük. A szokásos feldolgozás után 3,65 g (2E,4Z)-5-(3-fluor-fenil)-5-(3metoxi-fenil)-2,4-pentadiénsav-(4-nitro-fenil)-észtert kapunk. A termék analitikai tisztaságú mintája 2-propanolos átkristályosítás után 134-135 °C-on olvad.
16. példa
1,5 g (2E,4E)-5-(3-fluor-fenil)-5-(3-metoxi-fenil)2,4-pentadiénsav és 0,804 g 4-nitro-fenol 35 ml diklórmetánnal képezett oldatát az 1. példában leírt módon 1,067 g 1,3-dÍciklohexilkarbodiimiddel kezeljük. A reakcióelegyet 0-5 °C-on 15 percen át, majd szobahőmérsékleten egy éjjelen keresztül keverjük. A szokásos feldolgozás után 2,01 g (2E,4E)-5-(3-fluor-fenil)-5-(3metoxi-fenil)-2,4-pentadiénsav-(4-nitro-fenil)-észtert kapunk. A termék analitikai tisztaságú mintája 2-propanolos átkristályosítás után 146,5-147,5 °C-on olvad.
17. példa
0,673 g (E)-5,5-bisz[(l,l’-bifenil)-4-il]-2,4-pentadiénsav és 0,256 g 4-nitro-fenol 7 ml diklór-metánnal képezett oldatát az 1. példában leírt módon 0,345 g 1,3-diciklohexilkarbodiimiddel kezeljük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten másfél órán át keverjük. A szokásos feldolgozás után 0,88 g (E)-5,5-bisz[(l,l’-bifenil)-4-il]-2,4pentadiénsav-(4-nitro-fenil)-észtert kapunk.
18. példa
1.85 g (Z)-5,5-bisz(3-metoxi-fenil)-2,4-pentadiénsav és 0,912 g 4-nitro-fenol 25 ml diklór-metánnal képezett oldatát az 1. példában leírt módon 1,23 g 1,3-diciklohexilkarbodiimiddel kezeljük. A reakcióelegyet egy órán át 0-5 °C-on keverjük, majd szobahőmérsékleten egy órán keresztül keverjük. A szokásos feldolgozás után 2,2 g nyers észtert kapunk, amelyet HPLCtisztításnak vetünk alá (3: 1 arányú diklór-metán/hexán elegy). Olaj alakjában 1,2 g (Z)-5,5-bisz(3-metoxifenil)-2,4-pentadiénsav-(4-nitro-fenil)-észtert kapunk.
19. példa
5,2 g (E,E)-5-(4-metoxi-fenil)-5-fenil-2,4-pentadiénsav-és 3,14 g 4-nitro-fenol 30 ml széntetrakloriddal és 10 ml diklór-metánnal képezett oldatát az 1. példában leírt módon 3,8 g 1,3-diciklohexilkarbodiimiddel kezeljük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 napon át keverjük. A szokásos feldolgozás után kapott nyers észtert éter-hexán elegyből kristályosítjuk. 4,14 g (E,E)-5-(4-metoxi-fenil)-5-fenil-2,4-pentadiénsav-(4nitro-fenil)-észtert kapunk, op.: 113-115 °C.
20. példa
0,85 g (2E,4Z)-5-(4-metoxi-fenil)-5-fenil-2,4-pentadiénsav és 0,5 g 4-nitro-fenol 5 ml széntetrakloriddal és 5 ml diklór-metánnal képezett oldatát az 1. példában leírt módon 0,62 g l,3-diciklohexilkarbodiimiddel kezeljük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. A szokásos feldolgozás után olaj alakjában 1,0 g (2E,4Z)-5-(4-metoxi-fenil)-5-fenil-2,4-pentadiénsav-(4-nitro-fenil)-észtert kapunk.
21. példa
3,4 g (E,E)-5-(2-metoxi-fenil)-5-(4-metoxi-fenil)2,4-pentadiénsav és 1,8 g 4-nitro-fenol 25 ml diklórmetánnal képezett oldatát az 1. példában leírt módon 2,27 g 1,3-diciklohexilkarbodiimiddel kezeljük, A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. A szokásos feldolgozás után nyert észtert 2-propanolból kristályosítjuk. 3,0 g (E,E)-5-(2-metoxi-fenil)-5-(4metoxi-fenil)-2-4-pentadiénsav-(4-nitro-fenil)-észtert kapunk, op.: 149-150 °C.
22. példa g (2E,4Z)-5-(2-metoxi-fenil)-5-(4-metoxi-fenil)2,4-pentadiénsav és 0,54 g 4-nitro-fenol 7 ml diklórmetánnal képezett oldatát az 1. példában leírt módon 0,67 g 1,3-diciklohexil-karbodiimiddel kezeljük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. A szokásos feldolgozás után kapott nyers észtert 2 propanolból kristályosítjuk. 0,825 g (2E,4Z)-5-(2-metoxi-fenil)-5-(4-metoxi-fenil)-2,4-pentadiénsav-(4-nitro-fenil)-észtert kapunk, op.: 133,5-135 °C.
23. példa
7,25 g (E)-5,5-bisz(4-metil-fenil)-2,4-pentadiénsav és 4,4 g 4-nitro-fenol 60 ml diklór-metánnal képezett oldatát az 1. példában leírt módon 5,36 g 1,3-diciklohe- , xilkarbodiimiddel kezeljük. A reakcióelegyet 0-5 °Con 30 percen át, majd szobahőmérsékleten 18 órán keresztül keverjük. A szokásos feldolgozás után nyert észtert 2-propanolból kristályosítjuk. 8,9 g (E)-5,5bisz(4-metil-fenil)-2,4-pentadiénsav-(4-nitro-fenil)észtert kapunk, op.: 153,5-154,5 °C.
24. példa g (E)-5,5-bisz(2-metoxi-fenil)-2,4-pentadÍénsav és
2,7 g 4-nitro-fenol 35 ml diklór-metánnal képezett oldatát az 1. példában leírt módon 3,34 g 1,3-diciklohexilkarbodiimiddel kezeljük. A reakcióelegyet 30 percen át 0-5 °C-on, majd szobahőmérsékleten 18 órán keresztül keverjük. A szokásos feldolgozás után kapott nyersterméket 2-propanolból kristályosítjuk. 6,1 g (E)5,5-bisz(2-metoxi-fenil)-2,4-pentadiénsav-(4-nitro-fenil)-észtert kapunk, op.: 141,5-144 °C. A termék analitikai tisztaságú mintája 2-propanolos átkristályosítás után 142-143 °C-on olvad.
25. példa
1,76 g (2E,4Z)-5-(4-metoxi-fenil)-5-(2-tienil)-2,4pentadiénsav és 1 g 4-nitro-fenol 20 ml diklór-metánnal képezett oldatát az 1. példában leírt módon 1,24 g
1,3-diciklohexilkarbodiimiddel kezeljük. A reakcióelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a szokásos feldolgozás után kapott észtert 2-propanolból kristályosítjuk. 1,45 g (2E,4Z)-5-(4-metoxi-fenil)-5-(2tienil)-2,4-pentadiénsav-(4-nitro-fenil)-észtert kapunk, op.: 113-115 °C. Az analitikai tisztaságú minta 2-propanolos átkristályosítás után 114,5-115,5 °C-on olvad.
26. példa
1,95 g (2E,4Z)-5-ciklopropil-5-(4-metoxi-fenil)-2,4pentadiénsav és 1,33 g 4-nitro-fenol 15 ml diklór-metánnal képezett oldatát az 1. példában leírt módon
1,66 g 1,3-diciklohexilkarbodiimiddel kezeljük, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. A nyers észtert szokásos feldolgozás után 2-propanolból kristályosítjuk. 1,9 g (2E,4Z)-5-ciklopropil-5(4-metoxi-fenil)-2,4-pentadiénsav-(4-nitro-fenil)-észtert kapunk, op.: 115,5-116,5 °C.
27. példa
2.6 g (E,E)-5-(4-metoxi-fenil)-5-(3-piridinil)-2,4pentadiénsav és 1,42 g 4-nitro-fenol 35 ml diklór-metánnal képezett oldatát az 1. példában leírt módon 1,91 g 1,3-diciklohexilkarbodiimiddel kezeljük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd a szokásos feldolgozás után nyert észtert éterből kristályosítjuk. 3,65 g (E,E)-5-(4-metoxi-fenil)-5-(3piridinil)-2,4-pentadiénsav-(4-nitro-fenil)-észtert kapunk, op.: 51-56 °C. Éteres átkristályosítás után 5456 °C-on olvadó terméket kapunk.
28. példa
5.7 g (2E,4Z)-5-(4-metoxi-fenil)-5-(3-piridinil)-2,4pentadiénsav és 3,06 g 4-nítro-fenol 80 ml diklór-metánnal képezett oldatához az L példában leírt módon
4,2 g 1,3-ciklohexilkarbodiimidet adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. A szokásos feldolgozás után kapott észtert 2-propanolból kristályosítjuk. 7,3 g (2E,4Z)-5-(4-metoxi-fenil)-5-(3-piridinil)-2,4-pentadiénsav-(4-nitro-fenil)-észtert kapunk, op.: 129,5-131 °C. A termék analitikai tisztaságú mintája a fenti oldószerből történő átkristályosítás után 130—131 °C-on olvad.
29. példa
2.7 g (E,E)-5-ciklopropil-5-(4-metoxi-fenil)-2,4pentadiénsav és 1,844 g 4-nitro-fenol 20 ml diklór-metánnal képezett oldatát az 1. példában leírt módon 2,3 g diciklohexil-karbodiimiddel kezeljük, majd a reakclő60
HU 205 902 B elegyet szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük. A szokásos feldolgozás után az észtert 2-propanolból kristályosítjuk. 2,8 g (E,E)-5-ciklopropil-5-(4-metoxifenil)-2,4-pentadiénsav-(4-nitro-fenil)-észtert kapunk, op.: 111-112,5 °C.
30. példa
2,86 g (E,E)-5-ciklohexil-5-(4-metoxi-fenil)-2,4pentadiénsav és 1,67 g 4-nitro-fenol 15 ml diklór-metánnal képezett oldatát az 1. példában leírt módon 2,07 g 1,3-diciklohexilkarbodiimiddel kezeljük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd a szokásos módon dolgozzuk fel. 3,5 g nyers észtert kapunk, amelyet 2-propanolból kristályosítunk.
3,15 g (E,E)-5-ciklohexil-5-(4-metoxi-fenil)-2,4-pentadiénsav-(4-nitro-fenil)-észtert kapunk, op.: 136— 137 °C.
31. példa
3,5 g (2E,4Z)-5-ciklohexil-5-(4-metoxi-fenil)-2,4pentadiénsav és 2,07 g 4-nitro-fenol 20 ml széntetrakloriddal képezett oldatát az 1. példában leírt módon 2,07 g 1,3-diciklohexílkarbodiimiddel kezeljük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 napon át keverjük, majd szokásos módon dolgozzuk fel. 4,8 g nyers észtert kapunk, amelyet 2-propanol és hexán elegyéből kristályosítunk. 3,8 g (2E,4Z)-5-cikIohexil-5-(4-metoxi-fenil)-2,4-pentadiénsav-(4-nitro-fenil)-észtert kapunk, op.: 117-119 °C.
32. példa
3,47 g (E,E)-5-(4-metoxi-fenil)-2,4-pentadiénsav és 2,83 g 4-nitro-fenol 50 ml diklór-metánnal képezett oldatát az 1. példában leírt módon 3,53 g 1,3-diciklohexilkarbodiimiddel szobahőmérsékleten 3 napon át kezeljük. A reakcióelegyet a szokásos módon dolgozzuk fel. 4,3 g nyers észtert kapunk, amelyet tetrahidrofurán és éter elegyéből kristályosítunk. 3,7 g (E,E)-5-(4-metoxi-fenil)-2,4-pentadiénsav-(4-nitro-fenil)-észtert kapunk, op.: 200,5-202 °C.
33. példa g (E,E)-5-(4-metoxi-fenil)-2,4-hexadiénsav és
2,3 g 4-nitro-fenol 20 ml diklór-metánnal képezett oldatát az 1. példában leírt módon 2,85 g 1,3-diciklohexilkarbodiimiddel kezeljük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 napon át keverjük, majd a szokásos módon dolgozzuk fel. 3,1 g nyers észtert kapunk, amelyet diklór-metán és 2-propanol elegyéből kristályosítunk.
2,95 g (E,E)-5-(4-metoxi-fenil)-2,4-hexadiénsav-(4nitro-fenil)-észtert kapunk, op.: 176-177 °C.
34. példa
2,8 g (E,E)-5-(4-metoxi-fenil)-2,4-heptadiénsav és 2 g 4-nitro-fenol 20 ml diklór-metánnal képzett oldatát az 1. példában leírt módon 2,49 g 1,3-diciklohexilkarbodiimiddel kezeljük. A reakcióelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. A szokásos feldolgozás után 4,3 g nyers észtert kapunk, amelyet 2-propanolból kristályosítunk. 3,1 g (E,E)-5-(4-metoxi-fenil)-2,4-heptadiénsav-(4-nitro-fenil)-észtert kapunk, op.: 112,5—
113.5 °C.
35. példa
2,4 g (E,E)-5-(4-metoxi-fenil)-6-metil-2,4-heptadiénsav és 1,63 g 4-nitro-fenol 15 ml diklór-metánnal képezett oldatát az 1. példában leírt módon 2,02 g
1,3-diciklohexilkarbodiimiddel kezeljük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. A szokásos feldolgozás után kapott nyersterméket 2-propanol és hexán elegyéből kristályosítjuk. 2,85 g (E,E)-5-(4metoxi-fenil)-6-metil-2,4-heptadiénsav-(4-nitro-fenil)észtert kapunk, op.: 95-96,5 °C.
36. példa
3,2 g (2E,4Z)-5-(4-metoxi-fenil)-6-metil-2,4-heptadiénsav és 2,2 g 4-nitro-fenol 20 ml diklór-metánnal képezett oldatát az 1. példában leírt módon 2,7 g 1,3diciklohexil-karbodiimiddel kezeljük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd a szokásos feldolgozás után kapott nyersterméket 2-propanol és hexán elegyéből kristályosítjuk. 3,55 g (2E,4Z)-5(4-metoxi-fenil)-6-metil-2,4-heptadiénsav-(4-nitro-fenil)-észtert kapunk, op.: 111,5-113 °C.
37. példa
2.47 g (E,E)-5-(4-metoxi-fenil)-2,4-oktadiénsav és
1.5 g 4-nitro-fenol 15 ml diklór-metánnal képezett oldatát az 1. példában leírt módon 1,86 g 1,3-diciklohexilkarbodiimiddel kezeljük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 napon át keverjük. A nyersterméket 2propanolból kristályosítjuk. 2,5 g (E,E)-5-(4-metoxifenil)-2,4-oktadiénsav-(4-nitro-fenil)-észtert kapunk, op.: 90-92 °C.
38. példa
3,12 g (E,E)-5-(4-metoxi-fenil)-2,4-nonadiénsav és 2 g 4-nitro-fenol 20 ml diklór-metánnal képezett oldatát az 1. példában leírt módon 2,49 g 1,3-diciklohexilkarbodiimiddel kezeljük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 napon át keverjük. A szokásos feldolgozás után kapott nyersterméket 2-propanolból kristályosítjuk. 3,55 g (E,E)-5-(4-metoxi-fenil)-2,4-nonadiénsav-(4-nitro-fenil)-észtert kapunk. A termék 7880eC-on olvad, majd újra megszilárdul és 115 °C-on ismét megolvad.
39. példa
4.48 g (EE)-5-(3-metoxi-fenil)-2,4-nonadiénsav és
2,97 g 4-nitro-fenol 25 ml diklór-metánnal képezett oldatát az 1. példában leírt módon 3,59 g 1,3-diciklohexilkarbodiimiddel kezeljük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 napon át keverjük, majd a szokásos feldolgozás után kapott nyersterméket 2-propanolból kristályosítjuk.
5.6 g (E,E)-5-(3-metoxi-fenil)-2,4-nonadiénsav-(4-nitrofenil)-észtert kapunk, op.: 81,5-83 °C.
40. példa
7,37 g (2E,4Z)-5-(3-metoxi-fenil)-2,4-nonadiénsav és
4,89 g 4-nitro-fenol 30 ml diklór-metánnal képezett olda61
HU 205 902 Β tát az 1. példában leírt módon 5,91 g 1,3-diciklohexilkarbodiimiddel kezeljük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 napon át keverjük, majd a szokásos módon feldolgozzuk. Olaj alakjában 9,69 g (2E,4Z)-5-(3-metoxi-fenil)-2,4-nonadiénsav-(4-nitro-fenil)-észtert kapunk.
41. példa
4,5 g (E,E)-5-(4-metoxi-fenil)-2,4-dekadiénsav és
2,75 g 4-nitro-fenol 35 ml diklór-metánnal képezett oldatát az 1. példában leírt módon 3,4 g 1,3-diciklohexilkarbodiimíddel kezeljük. A reakcióelegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a szokásos módon dolgozzuk fel. A kapott nyers észtert 2-propanolból kristályosítjuk. 4,9 g (EH)-5-(4-metoxi-fenil)-2,4-dekadiénsav-(4-nitro-fenil)-észtert kapunk, op.: 75-76 °C.
42. példa
2,8 g (2E,4Z)-5-(4-metoxi-fenil)-2,4-dekadiénsav és 1,71 g 4-nitro-fenol 20 ml diklór-metánnal képezett oldatát az 1. példában leírt módon 2,1 g 1,3-diciklohexilkarbodiimiddel kezeljük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd a szokásos módon dolgozzuk fel. Olaj alakjában 4,0 g (2E,4Z)-5-(4metoxi-fenil)-2,4-dekadiénsav-(4-nitro-fenil)-észtert kapunk.
43. példa
3,08 g (E,E)-5-(3,4-dimetoxi-fenil)-2,4-dekadiénsav és 2,75 g 4-nitro-fenol 20 ml diklór-metánnal képezett oldatát az 1. példában leírt módon 2,11 g 1,3-diciklohexilkarbodiimiddel kezeljük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 napon át keverjük, majd szokásos módon dolgozzuk fel. A kapott nyers észtert 2-propanol és hexán elegyéből kristályosítjuk. 2,98 g (E,E)-5-(3,4-dimetoxi-fenil)-2,4-dekadiénsav-(4-nitro-fenil)-észtert kapunk, op.'. 95-96,5 °C.
44. példa
3,55 g (E,E)-5-(3-fluor-fenil)-2,4-dekadiénsav és 2,33 g 4-nitro-fenol 20 ml diklór-metánnal képezett oldatát az 1. példában leírt módon 2,81 g 1,3-diciklohexilkarbodiimiddel kezeljük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 napon át keverjük. A szokásos feldolgozás után kapott nyers észtert hexánból kristályosítjuk. 3,51 g (E,E)-5-(3-fluor-fenil)-2,4-dekadiénsav-(4-nitro-fenil)-észtert kapunk, op.: 46-47 °C.
45. példa
3,3 g (2E,4Z)-5-(3-fluor-fenil)-2,4-dekadiénsav és
2.1 g 4-nitro-fenol 20 ml diklór-metánnal képezett oldatát az 1. példában leírt módon 2,67 g 1,3-diciklohexilkarbodiimiddel kezeljük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 napon át keverjük. A szokásos feldolgozás után kapott nyersterméket hexánból kristályosítjuk.
3.1 g (2E,4Z)-5-(3-fluor-fenil)-2,4-dekadiénsav-(4-nitro-fenil)-észtert kapunk, op.: 50-51 ’C.
46. példa
4,78 g (E,E)-5-(4-fluor-fenil)-2,4-dekadiénsav és 3,14 g 4-nitro-fenil 20 ml diklór-metánnal képezett oldatát az 1. példában leírt módon 3,8 g 1,3-dicikIohexilkarbodiimiddel kezeljük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 napon át keverjük, majd a szokásos feldolgozás után kapott nyers észtert 2-propanol és hexán elegyéből kristályosítjuk. 4,86 g (É,E)-5-(4-fluor-fenil)-2,4-dekadiénsav-(4-nitro-fenil)-észtert kapunk, op.: 71-72,5 ’C.
47. példa
3.75 g (E,E)-5-(4-metoxi-fenil)-2,4-undekadiénsav és 2,2 g 4-nitro-fenol 20 ml diklór-metánnal képezett oldatát az 1. példában leírt módon 2,7 g 1,3-diciklohexilkarbodiimiddel kezeljük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük, majd a szokásos módon dolgozzuk fel. Olaj alakjában 4,5 g (E,E)-5-(4metoxi-fenil)-2,4-undekadiénsav-(4-nitro-fenil)-észtert kapunk.
48. példa
4.75 g (E,E)-5-(4-metoxi-fenil)-2,4-tridekadiénsav és 2,5 g 4-nitro-fenol 25 ml diklór-metánnal képezett oldatát az 1. példában leírt módon 3,1 g 1,3-diciklohexilkarbodiimiddel kezeljük. A reakcióelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd szokásos módon dolgozzuk fel. Olaj alakjában 4,85 g (E,E)-5-(4-metoxi-fenil)-2,4-tridekadiénsav-(4-nitro-fenil)-észtert kapunk.
49. példa
7,5 g (E,E)-5-(4-metoxi-fenil)-2,4-heptadekadiénsav és 3,77 g 4-nitro-fenol 30 ml diklór-metánnal képezett oldatát az 1. példában leírt módon 4,2 g 1,3-diciklohexilkarbodiimiddel kezeljük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 napon át keverjük, majd a szokásos feldolgozás után kapott nyers észtert (8,5 g) HPLC-tisztításnak vetjük alá (1:7 arányú éter-hexán elegy), majd 2-propanolból kristályosítjuk. 5,88 g (E,E)-5-(4-metoxi-fenil)-2,4-heptadekadiénsav-(4-nitro-fenil)-észtert kapunk, op.: 46-47 ’C.
50. példa
4,0 g 5-pentil-2,4-dekadiénsav és 2,8 g 4-nitro-fenol 30 ml diklór-metánnal képezett oldatát az 1. példában leírt módon 3,48 g 1,3-diciklohexilkarbodiimiddel kezeljük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd a szokásos feldolgozás után kapott nyers észtert HPLC-tisztításnak vetjük alá (1:24 arányú éter-hexán elegy). Olaj alakjában
2,45 g 5-pentil-2,4-dekadiénsav-(4-nitro-fenil)-észtert kapunk.

Claims (17)

1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek mely képletben
Y jelentése oxigén- vagy kénatom;
*A jelentése p-fenilén-csoport vagy *-(CH2)n-(X)m(CH2)r-csoport;
X jelentése -O-, -S- vagy -CH - CH-;
HU 205 902 Β n és r értéke egymástól függetlenül 0,1,2 vagy 3; s értéke 0 vagy 1; m értéke 0 vagy 1;
azzal a feltétellel, hogy amenyiben m = l, úgy n+s értéke legalább 2;
R, és R2 jelentése egymástól függetlenül 1-12 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, piridil- vagy tienilcsoport vagy adott esetben egy vagy két halogénatommal, trifluor-metil-, 1-4 szénatomos alkil-, fenil-, 1-4 szénatomos alkoxiés/vagy nitrocsoporttal helyettesített fenilcsoport és Rj és R2 közül az egyik hidrogénatomot is képviselhet;
R3 R4 és R5 jelentése hidrogénatom;
R6 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil- vagy piridil-(l—4 szénatomos alkil)-csoport vagy adott esetben halogénatommal helyettesített fenilcsoport;
R7 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R8 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
Hetjelentése adott esetben 1-4 szénatomos .alkilcsoporttal helyettesített piridinil- vagy izokinolinilcsoport; és *a kapcsolódás helyét jelzi és az R6 és R7 helyén különböző szubsztituenseket tartalmazó (I) általános képletű vegyületek enantiomerjei és racém keverékei, valamint az Rj és R2 helyén különböző helyettesítőket hordozó (I) általános képletű vegyületek geometriai izomerjei és az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmas savaddíciős sói előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) valamely (II) általános képletű karbonsav reakcióképes származékát (mely képletben R,, R2, R3, R4, és R8 jelentése a fent megadott) valamely (V) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk (mely képletben R5, R6, R7, *A, Hét és s jelentése a fent megadott); vagy
b) valamely (II) általános képletű karbonsavat tri(kis szénatomszámú alkil)- vagy triaril-foszfin jelenlétében valamely (VII) általános képletű aziddal reagáltatunk (mely képletben R6, R7, *A, Hét és s jelentése a fent megadott);
és kívánt esetben valamely, az a) vagy b) eljárás szerint előállított (I) általános képletű vegyületet egy vagy több alábbi átalakításnak vetünk alá; vagy (c) valamely,Ύ helyén oxigénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet foszfor-pentaszulfiddal történő reagáltatással a megfelelő, Y helyén kénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítunk;
kívánt esetben egy bármely fenti módon kapott (1) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóvá alakítunk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás (Ib) általános képletű (E)- vagy transz-izomer formában levő vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás (Ic) általános képletű (Z)- vagy cisz-izomer formában levő vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás (Id) általános képletű (R)-konfígurációjú [R-(Z)]-izomer formában levő vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
5. Az 1. igénypont szerinit eljárás (le) általános képletű (R)-konfigurációjú [R-(E)]-izomer formában levő vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
6. Az 1. igénypontok szerinti eljárás (If) általános képletű (S)-konfigurációjú [S-(Z)]-izomer formában levő vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás (lg) általános képletű (S)-konfigurációjú [S-(E)]-izomer formában levő vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R, és R2 jelentése egymástól függetlenül kis szénatomszámú alkil- vagy adott esetben az 1. igénypontban meghatározott módon helyettesített fenilcsoport; R3 és R4 hidrogénatom; Rg jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; R5 és R7 jelentése hidrogénatom; R6 jelentése hidrogénatom, 14 szénatomos alkil- vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport; ’A jelentése *-(CH2)n-(X)m-(CH2)r-csoport; n+r értéke 2-6; m értéke 0; Hét jelentése az 1. igénypontban megadott; Y jelentése oxigén- vagy kénatom és s értéke 1, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
9. A 8. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R, jelentése kis szénatomszámú alkil- vagy az 1. igénypontban meghatározott módon adott esetben helyettesített fenilcsoport; R2 jelentése az 1. igénypontban meghatározott módon adott esetben helyettesített fenilcsoport; R3 és R4 hidrogénatom; Rg jelentése hidrogéatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; *A jelentése -(CH2)n-(X)m-(CH2)r- képletű csoport; n+r értéke 3; m értéke 0, Hét jelentése adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített piridinilcsoport; R5 és R7 jelentése hidrogénatom; R6 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy 3-6 szénatomos ciklopropilcsoport; Y jelentése oxigénatom és s értéke 1, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
10. A 9. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Rj jelentése buti!-, pentil- vagy hexilcsoport vagy legfeljebb két halogén- és/vagy kis szénatomszámú alkoxi-helyettesítőt hordozó fenilcsoport; R2 jelentése legfeljebb két halogén- és/vagy kis szénatomszámú alkoxi-helyettesítőt hordozó fenilcsoport; R3, R4, R5, R7 és Rg jelentése hidrogénatom és Hét jelentése 3-piridinil- vagy 2-metil-3-piridinil-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
11. Az 1. igénypont szerinti eljárás [R-(E,E)]-5-(4metoxÍ-fenil)-N-[l-metil-4-(3-piridinil)-butil]-2,4-de63
HU 205 902 Β kadiénamid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
12. Az 1. igénypont szerinti eljárás [R-(E,E)]-5-(4metoxi-fenil)-N-[l-metiI-4-(3-piridinil)-butil]-2,4nonadiénamid előállítására, azzal jellemezve, hogy a 5 megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
13. Az 1. igénypont szerinti eljárás (E)-5,5-bisz(3fluor-fenil)-N-[4-(3-piridinil)-butil]-2,4-pentadiénamid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
14. Az 1. igénypont szerinti eljárás [R-(E)]-N-[1etil-4-(3-piridinil)-butil]-5,5-bisz(4-metoxi-fenil)-2,4pentadiénamíd előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
15. Az 1. igénypont szerinti eljárás [R,S-(E,E)]-5-(4- 15 metoxi-fenil)-N-[l-metil-4-(2-metil-3-piridinil)-butil]2,4-dekadiénamid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
16. Az 1. igénypont szerinti eljárás (E)-5,5-bisz(3metoxi-fenil)-N-[4-(3-piridinil)-butil]-2,4-pentadiénamid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
17. Eljárás gyógyászati készítmények - különösen a vérlemezke-aktiváló faktor fokozott működésével jellemzett betegségek vagy keringési betegségek, tüdőbetegségek immunológiai rendellenességek, gyulladásos betegségek, dermatológiai rendellenességek,
10 sokkos állapotok vagy transzplantációs kilökődések kezelésére vagy megelőzésére alkalmas készítmények - előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját és kívánt esetben egy vagy több gyógyászati hatóanyagot inért gyógyászati hordozóanyagokkal összekeverünk és galenikus formára hozunk.
HU883584A 1987-07-10 1988-07-08 Process for producing pentadienamides and pharmaceutical compositions containing them HU205902B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/072,389 US4788206A (en) 1987-07-10 1987-07-10 Pentadieneamides

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT48594A HUT48594A (en) 1989-06-28
HU205902B true HU205902B (en) 1992-07-28

Family

ID=22107243

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU883584A HU205902B (en) 1987-07-10 1988-07-08 Process for producing pentadienamides and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4788206A (hu)
EP (1) EP0299379B1 (hu)
JP (1) JPS6431766A (hu)
KR (1) KR890001989A (hu)
AT (1) ATE88466T1 (hu)
AU (1) AU626526B2 (hu)
CZ (1) CZ394991A3 (hu)
DE (1) DE3880387D1 (hu)
DK (1) DK378188A (hu)
ES (1) ES2054740T3 (hu)
FI (1) FI883290A (hu)
HU (1) HU205902B (hu)
IL (1) IL87017A0 (hu)
MC (1) MC1954A1 (hu)
MX (1) MX9203599A (hu)
NO (1) NO883084L (hu)
NZ (1) NZ225327A (hu)
PH (1) PH24605A (hu)
PT (1) PT87953B (hu)
YU (1) YU46716B (hu)
ZA (1) ZA884857B (hu)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL87019A (en) * 1987-07-10 1993-07-08 Hoffmann La Roche Substituted alkene carboxamides and derivatives, their manufacture and pharmaceutical compositions containing them
US5369106A (en) * 1989-04-28 1994-11-29 Sankyo Company, Limited N-acryloylpiperazine derivatives, their preparation and their use of PAF antagonists
US5192766A (en) * 1989-04-28 1993-03-09 Sankyo Company, Limited N-acryloylpiperazine derivatives, their preparation and their use as PAF antagonists
KR100568997B1 (ko) * 1996-04-23 2006-12-15 타가셉트 인코포레이티드 중추신경계질환의예방및치료를위한약제학적조성물
EP1997806A1 (en) * 1996-04-23 2008-12-03 Targacept, Inc. Pahrmaceutical compositions for prevention and treatment of central nervous system disorders
AU2652397A (en) * 1996-05-13 1997-12-05 Nippon Shinyaku Co. Ltd. Substituted ethylene compounds and drugs
CA2312720A1 (en) * 1997-12-11 1999-06-17 Janssen-Cilag S.A. Retinoic acid mimetic anilides
US6232316B1 (en) 1998-06-16 2001-05-15 Targacept, Inc. Methods for treatment of CNS disorders
DE19828463A1 (de) * 1998-06-26 1999-12-30 Basf Ag 4,4-Diarylbutadiene als wasserlösliche photostabile UV-Filter für kosmetische und pharmazeutische Zubereitungen
AU5326100A (en) * 1999-06-07 2000-12-28 Targacept, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for use
US6455554B1 (en) 1999-06-07 2002-09-24 Targacept, Inc. Oxopyridinyl pharmaceutical compositions and methods for use
ES2319886T3 (es) * 2002-02-20 2009-05-14 Abbott Laboratories Compuestos azabiciclicos condensados que inhiben el sutipo 1 del receptor valinoide (vr1).
JP2006519874A (ja) * 2003-03-05 2006-08-31 セルジーン・コーポレーション ジフェニルエチレン化合物およびその使用
US7772271B2 (en) * 2004-07-14 2010-08-10 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
US7868037B2 (en) * 2004-07-14 2011-01-11 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
US7781478B2 (en) * 2004-07-14 2010-08-24 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
BRPI0511834A (pt) * 2004-07-14 2008-01-08 Ptc Therapeutics Inc métodos por tratar hepatite c
NZ553329A (en) * 2004-07-22 2010-09-30 Ptc Therapeutics Inc Thienopyridines for treating hepatitis C
CN101489989A (zh) 2006-07-13 2009-07-22 协和发酵麒麟株式会社 戊二烯酰胺衍生物
TW200824687A (en) 2006-08-25 2008-06-16 Abbott Lab Compounds that inhibit TRPV1 and uses thereof
KR101660059B1 (ko) * 2008-08-22 2016-09-26 박스알타 인코퍼레이티드 중합체 벤질 카르보네이트-유도체

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3072649A (en) * 1963-01-08 S-tmalkoxycinnamamide derivatives
US4568687A (en) * 1983-02-28 1986-02-04 American Cyanamid Company N-[2-4-(1H-Imidazol-1-yl)alkyl]-arylamides and pharmaceutical compositions
US4568685A (en) * 1984-02-29 1986-02-04 American Cyanamid Company N-[(1H-1,2,4-Triazol-1-yl)alkyl]-arylamides
US4542145A (en) * 1984-02-29 1985-09-17 American Cyanamid Company Substituted N-[(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-alkyl]heteroarylcarboxamides
US4673684A (en) * 1984-04-04 1987-06-16 Terumo Corporation Amide derivatives and 5-lipoxygenase inhibitors containing the same as an active ingredient
JPS6144870A (ja) * 1984-08-10 1986-03-04 Terumo Corp 不飽和脂肪酸アミド誘導体およびこれを含有する血小板凝集抑制剤
JPS6144869A (ja) * 1984-08-10 1986-03-04 Terumo Corp イミダゾ−ル誘導体およびこれを含有する血小板凝集抑制剤
JPS6212757A (ja) * 1985-07-10 1987-01-21 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 桂皮酸アミド誘導体
US4778796A (en) * 1985-07-19 1988-10-18 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. ω-(3-pyridyl)alkenamide derivatives and anti-allergenic pharmaceutical compositions containing same
JPH06144869A (ja) * 1992-11-10 1994-05-24 Matsunami Glass Kogyo Kk バイオ担体用多孔質ガラス

Also Published As

Publication number Publication date
US4788206A (en) 1988-11-29
ES2054740T3 (es) 1994-08-16
NO883084L (no) 1989-01-11
PH24605A (en) 1990-08-17
DE3880387D1 (de) 1993-05-27
YU46716B (sh) 1994-04-05
EP0299379B1 (de) 1993-04-21
ZA884857B (en) 1989-04-26
HUT48594A (en) 1989-06-28
DK378188D0 (da) 1988-07-07
AU1885188A (en) 1989-01-12
NO883084D0 (no) 1988-07-08
PT87953B (pt) 1995-03-01
KR890001989A (ko) 1989-04-07
FI883290A0 (fi) 1988-07-08
JPS6431766A (en) 1989-02-02
AU626526B2 (en) 1992-08-06
DK378188A (da) 1989-01-11
IL87017A0 (en) 1988-12-30
MC1954A1 (fr) 1989-06-30
ATE88466T1 (de) 1993-05-15
NZ225327A (en) 1991-08-27
MX9203599A (es) 1992-07-01
FI883290A (fi) 1989-01-11
YU132488A (en) 1991-02-28
EP0299379A1 (de) 1989-01-18
CZ394991A3 (en) 1993-01-13
PT87953A (pt) 1989-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU205902B (en) Process for producing pentadienamides and pharmaceutical compositions containing them
US4927838A (en) Pyridine compounds which are useful in treating a disease state characterized by an excess of platelet activating factors
US4786646A (en) Cyclopropylpropenamides
FI97540C (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten, aromaattisesti substituoitujen piperidiini- ja piperatsiinijohdannaisten valmistamiseksi
AU687558B2 (en) Substituted sulfonamides as selective beta 3 agonists for the treatment of diabetes and obesity
DE69534164T2 (de) Tri-substituierte phenyl-derivate verwendbar als pde iv hemmer
US7825264B2 (en) Substituted heterocycles, their use as medicament, and pharmaceutical preparations comprising them
IL94466A (en) Pharmaceutical preparations containing the history of A-amino carboxamide N-phenylalkyl are converted into such new compounds and their preparation
US4939261A (en) N-substituted butyramide derivatives useful for treatment of conditions responsive to inhibition of enkephalinase
SK147197A3 (en) Substituted oximes, hydrazones and olefins as neurokinin antagonists
JPH07206806A (ja) β３アゴニストとして有用なカテコールアミン代用物
US6737425B1 (en) N,N-substituted cyclic amine derivatives
US5488149A (en) Substituted amic acid derivatives
DE4219158A1 (de) Biphenylderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
SU1230467A3 (ru) Способ получени производных 1-циклогексил-4-арил-4-пиперидинкарбоновых кислот,или их кислотно-аддитивных солей,или их стереохимических изомерных форм (его варианты)
WO2002016317A1 (en) Novel thiocarbamic acid derivatives and the pharmaceutical compositions containing the same
KR870001916B1 (ko) 피리딜 화합물의 제조방법
AU611460B2 (en) Substituted alkene carboxylic acid amides and derivatives
JP5265528B2 (ja) 治療用フルオロエチル尿素
EP0512352A2 (en) Substituted carboxylic acid derivatives
CH644580A5 (de) Cyclohexen-derivate.
US4927826A (en) Cycloproylpropenamides useful as platelet activing factor (PAF) antagonists
Guthrie et al. Propenyl carboxamide derivatives as antagonists of platelet-activating factor
EP0185079B1 (en) N-substituted butyramide derivatives
WO2001005767A1 (en) Organic compounds

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee