CZ394991A3 - Pentadienamides and pharmaceutical compositions based thereon - Google Patents

Description

Vynález se týká nových pentadienamidů a farmaceutických přípravků na jejich bázi. Dále se vynález týká způsobu výroby těchto nových pentadienamidů.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu jsou pentadienamidy obecného vzorce I

kde

Y představuje kyslík nebo síru, ax

A představuje p-fenylenskupinu nebo skupinu obecného vzorce ^K-(CH~) -(X) -(CH-) kde X představuje kyslík, síru nebo skupinu vzorce -CH=CH-, každý ze symbolů n a r nezávisle představuje celé číslo od 0 do 3, m představuje číslo 0 nebo 1, s představuje číslo 0 nebo 1, přičemž součet n + s má hodnotu alespoň 2, pokud m představuje číslo 1, a R₂ nezávisle představuje vždy vodík, nižší alkylskupinu, nižší cykloalkylskupinu, nižší’ alkenylskupinu, zbytek Het nebo arylskupinu,

Rg, R₄ a Rg nezávisle představuje vždy vodík, nižší alkylskupinu nebo arylskupinu,

Rg a R^ nezávisle představuje vždy vodík nebo nižší alkylskupinu,

Rg představuje vodík, nižší alkylskupinu, nižší cykloalkylskupinu, Het-nižší alkylskupinu nebo arylskupinu,

Het představuje monocyklický pětičlenný nebo šestičlenný heteroaromatický nebo bicyklický heteroaromatický zbytek obsahující 1 nebo 2 heteroatomy zvolené ze souboru zahrnujícího atomy dusíku, kyslíku a síry, kterýžto zbytek je popřípadě substituován nižší alkylskupinou, halogenem nebo arylskupinou a x označuje místo připojení takto označeného zbytku, a když jsou Rg a R^ od sebe odlišné, také jejich enantiomery a jejich racemické směsi a když jsou R^ a Rg od sebe odlišné, také jejich geometrické isomery, a farmaceuticky vhodné adiční soli sloučenin obecného vzorce I s kyselinami.

Sloučeniny obecného vzorce I vykazují účinnost jako antagonisty aktivačního faktoru krevních destiček (PAF) a jsou proto užitečné při léčení chorobných stavů charakterizovaných nadbytkem aktivačního faktoru krevních destiček nebo při prevenci a léčení kardiovaskulárních chorob, pulmonárních chorob, imunologických poruch, zánětlivých chorob, dermatologických poruch, šokových stavů nebo odmítání transplantátů.

Kromě sloučenin obecného vzorce I jako takových, jsou předmětem vynálezu také sloučeniny obecného vzorce I, jakožto terapeuticky účinné látky. Dále je předmětem vynálezu také způsob jejich výroby, farmaceutické přípravky na bázi těchto sloučenin, způsob výroby těchto farmaceutických přípravků, použití těchto sloučenin při léčbě a prevenci chorob a při výrobě těchto farmaceutických přípravků.

Pod pojmem nižší alkylskupina se rozumějí uhlovodíkové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, jako je například methyl, ethyl, propyl, isopro- . pyl, butyl, terč.butyl, neopentyl, pentyl, hexyl, heptyl apod.

Pod označením nižší cykloalkylskupina se rozumějí cyklické • alkylové skupiny obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, jako je například cyklopropy1, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl apod. Pod pojmem nižší alkoxyskupina se rozumějí alkyletherové skupiny, v nichž má alkylskupina shora uvedený význam. Jedná se například o metoxy, ethoxy, propoxy, pentoxy apod. Pod pojmem nižší alkenylskupina se rozumějí nenasycené uhlovodíkové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahujícím 3 až 7 atomů uhlíku, jako je například propeny1, butenyl apod.

Pod označením halogen se rozumějí halogeny zvolené ze souboru zahrnujícího brom, chlor, fluor a jod. Pod pojmem arylskupina se rozumí naftylskupina nebo fenylskupina. Obě tyto skupiny jsou nesubstituované nebo mono-, di- nebo trisubstituované halogeny, trifluormethylskupinami, nižšími alkylskupinami, fenylskupinami, nižšími alkoxyskupinami nebo nitroskupinami.

Pod označením Het se rozumí monocyklický pěti- nebo šestičlenný heteroaromatický nebo bicyklický heteroaromatický zbytek obsahující 1 nebo 2 heteroatomy zvolené ze souboru zahrnujícího atomy dusíku, kyslíku a síry, kterýžto zbytek je popřípadě substituován nižší alkylskupinou, halogenem nebo fenylskupinou.

Jako příklady takových zbytků je možno uvést pyridyl, chinolyl, isochinolyl, imidazolyl, indolyl, benzimidazolyl, thienyl, furyl, pyrimidinyl, oxazolyl apod.

Sloučeniny obecného vzorce I existují jako (E) nebo trans a jako (Z) nebo cis geometrické isomery nebo jejich směsi. Geometrické isomery je možno konkrétněji charakterizovat následujícími vzorci Ib a Ic *

^le (Ib) (E) nebo trans isomer

Ri r₂

R*.

^R\ Λ *

C-N-(C)s— AΠ I

Y R₅

Hei (Ic) (Z) nebo cis isomer

Pokud jsou R_g a R_? od sebe rozdílné, zahrnují (E) a (Z) isomery enantiomery, které lze charakterizovat následujícími vzorci Id, le, lf a Ig

(Id) /R-(Z)/-isomer s (R)-konfigurací

(le) /R- (E)/-isomer s (R)-konfigurací

• Het (lf) /S-(Z)/-isomer s (S)-konfigurací

(ig) /S—(E)/-isomer s (S)-konfigurací

Vynález zahrnuje všechny možné isomery a jejich směsi.

Přednostní skupinu sloučenin obecného vzorce I tvoří sloučeniny, v nichž R-^ a Rg nezávisle představuje vždy nižší alkylskupinu nebo arylskupinu; Rg, R^ a Rg nezávisle představuje vždy vodík nebo nižší alkylskupinu; Rg a R^ představuje vždy atom vodíku; Rg představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu nebo nižší cykloalkylsku pinu; ^XA představuje zbytek vzorce *-(CHg)_n~(X) -(CHg) součet n + r představuje celé číslo od 2 do 6; m představuje číslo 0;

Het představuje monocyklický pěti- nebo šestičlenný heteroaromatický kruh, obsahující 1 nebo 2 heteroatomy zvolené ze souboru zahrnujícího atomy dusíku, kyslíku a síry; Y představuje kyslík nebo síru a s představuje číslo 1.

Ještě větší přednost se ze sloučenin obecného vzorce I dává sloučeninám, v nichž R^ představuje nižší alkylskupinu nebo arylskupinu; Rg představuje arylskupinu; Rg, R₄ a R_g nezávisle představuje vždy atom vodíku nebo nižší alkylskupinu; ^XA představuje zbytek vzorce ^x-(CH_n) -(X) -(CH_) -; součet n + r má z n m z r hodnotu 3; m představuje číslo 0; Het představuje pyridyl nebo pyrimidinylskupinu, popřípadě substituovanou nižší alkylskupinou;

Rg a Ry představuje vždy atom vodíku; Rg představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu nebo cyklopropylskupinu; Y představuje kyslík a s představuje číslo 1.

Největší přednost se ze sloučenin obecného vzorce I dává sloučeninám, v nichž R^ představuje butylskupinu, pentylskupinu nebo hexylskupinu nebo fenylskupinu popřípadě nesoucí až 3 substituenty zvolené ze souboru zahrnujícího halogen a nižší alkoxyskupinu; Rg představuje fenylskupinu, popřípadě nesoucí až 3 substituenty zvolené ze souboru zahrnujícího halogen a nižší alkoxyskupinu; Rg, R₄, Rg, R^ a Rg představuje vždy vodík a Het představuje 3-pyridylskupinu nebo 2-methyl-3-pyridylskupinu.

Přednostními sloučeninami podle vynálezu jsou:

/R- (E,E) /-5-(4-methoxyfenyl)-N-/l-methyl-4-(3-pyridyl)butyl/-2,4dekadienamid;

/R,S-(E,E)-5-(4-methoxyfenyl)-N-/l-methyl-4-(2-methyl-3-pyridyl)butyl/-2,4-dekadienamid;

(E) -5,5-bis(3-methoxyfenyl)-N-/4-(3-pyridyl)butyl/-2,4-pentadienamid;

(E) -5,5-bis(3-fluorfenyl)-N-/4-(3-pyridyl)butyl/-2,4-pentadienamid;

/R- (Ε,E) /-5-(4-methoxyfenyl)-N-/l-methyl-4-(3-pyridyl)butyl/-2,4nonadienamid; a /R-(E)/-N-/l-ethyl-4-(3-pyridyl)butyl/-5,5-bis(4-methoxyfenyl)-2,4-pentadienamid.

Jako příklady sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu je možno uvést:

(E) -5₁5-bis(methoxyfenyl)-N-/4-(2,6-dimethy1-3-pyridyl)butyl/-2,4-pentadienamid;

/R- (E,E) /-N-/4- (2,6-dimethyl-3-pyridyl) butyl/-5- (4-methoxyfenyl) -2,4-dekadienamid;

/R- (E,E) /-5- (4-methoxyfenyl) -N-/l-methyl-4-(4-methyl-3-pyridyl) butyl/-2,4-dekadienamid;

/R- (E) /-5,5-bis (4-methoxyfenyl) -N-/l-methyl-4- (4-methyl-3-pyridyl) butyl/-2,4-pentadienamid;

/R- (E,E) /-5- (4-methoxyfenyl) -N-/l-methyl-4-(4-methyl-3-pyridyl) butyl/-2,4-nonadienamid;

/R- (E,E) /-5- (4-methoxyfenyl) -N-/l-methyl-4- (6- (1-methylethyl) -3pyridyl)butyl/-2,4-undekadienamid;

/R-(E,E) / -5-(4-methoxyfenyl)-N-/l-methyl-4-(6-(1-methylethyl)-3- . pyridyl)butyl/-2,4-dekadienamid;

/R- (E) /-5,5-bis (4-methoxyfenyl) -N-/l-methyl-4- (6- (1-methylethyl) -3-pyridyl)butyl/-2,4-pentadienamid;

/R- (E,E) /-5- (4-methoxyfenyl) -N-/l-methyl-4- (5-methyl-3-pyridyl) butyl/-5-(3-pyridyl)-2,4-pentadienamid;

/R-(E,E)/-5-(4-methoxyfenyl)-N-/l-methyl-4-(5-methy1-3-pyridyl)butyl/-2,4-dekadienamid;

/R-(E,E) /-5-(4-methoxyfenyl)-N-/l-methyl-4-(5-methyl-3-pyridyl)butyl/-2,4-nonadienamid;

(E,E) -5-(4-methoxyfenyl)-N-/4-(3-pyridyl)-fenyl/-2,4-undekadienamid ;

(E,E) -5-(4-methoxyfenyl)-N-/4-(3-pyridyl)-fenyl/-2,4-nonadienamid ;

(E,E) -5-(4-methoxyfenyl)-N-/4-(3-pyridyl)fenyl/-2,4-dekadienamid;

(E)-5,5-bis(3,4-dimethoxyfenyl)-2,4-dimethyl-N-/4-(3-pyridyl)buty 1-2 , 4-pentadienamid;

/R7(E,E)/-5-(4-methoxyfenyl)-3-methyl-N-/l-methyl-4-(3-pyridyl)butyl/-2,4-dekadien amid;

/R-(E,E)/-5-(4-methoxyfenyl)-4-methyl-N-/l-methyl-4-(3-pyridyl)butyl/-2,4-dekadienamid;

(E)-5,5-bis(3,4-dimethoxyfenyl)-3-methyl-N-/4-(3-pyridyl)butyl/-2,4-pentadienamid;

/R-(E,E) /-5-(4-methoxyfenyl)-2,4-dimethyl-N-/l-methyl-4-(3-pyridyl)butyl/-2,4-undekadienamid;

/R-(E,E)/-5-(4-methoxyfenyl)-4-methyl-N-/l-methyl-4-(3-pyridyl)butyl/-2,4-nonadienamid;

(E) -5,5-bis(3,4-dimethoxyfenyl)-4-methyl-N-/4-(3-pyridyl)butyl/-2,4-pentadientamid;

/R-(Ε,E)/-5-(4-methoxyfenyl)-2,4-dimethyl-N-/l-methyl-4-(3-pyridyl) butyl/-2,4-dekadientamid;

/R-(E,E)/-5-(4-methoxyfenyl)-4-methyl-N-/l-methyl-4-(3-pyridyl)butyl/-2,4-undekadienamid;

/R-(E,E)/-5-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-N-/l-methyl-4-(3-pyridyl)butyl/-2,4-dekadienamid;

/R-(Ε,Ε)/-Ν-/l-methyl-4-(3-pyridyl)butyl/-5,5-bis(2,3,4-trimethoxyfenyl) -2 , 4-pentadienamid;

/R-(E,E)/-N-/l-methyl-4-(3-pyridyl)butyl/-5-(3-thienyl)-5-(2,3,4-trimethoxyfenyl)-2,4-pentadienamid;

/R-(E,E)/-N-/l-methyl-4-(3-pyridyl)butyl/-5-(2,3,4-trimethoxyfenyl) -2,4-nonadienamid;

/R-(E,E)/-N-/l-methyl-4-(3-pyridyl)butyl/-5-(2,3,4-trimethoxyfenyl) -2,4-dekadienamid;

/R-(E) /-N-/l-methyl-4-(3-pyridyl)butyl/-5,5-bis(3,4,5-trimethoxyfenyl)-2,4-pentadienamid;

/R-(E,E)/-N-/l-methyl-4-(3-pyridyl)butyl/-5-(3-pyridyl)-5-(3,4,5-trimethoxyfenyl)-2,4-pentadienamid;

/R- (E,E)/-N-/l-methyl-4-(3-pyridyl)butyl/-5-(3,4,5-trimethoxyfenyl) -2,4-dekadienamid;

/R- (E) /-5,5-bis(3,5-dimethoxyfenyl)-N-/l-methyl-4-(3-pyridyl)butyl/ -2,4-pentadienamid;

/R-(E,E)/-5-(3,5-dimethoxyfenyl)-N-/l-methyl-4-(3-pyridyl)butyl·/-2,4-nonadienamid;

/R-(E,E)/-5-(3,5-dimethoxyfenyl)-N-/l-methyl-4-(3-pyridyl)butyl/-2,4-dekadienamid;

/R-(E) /-5,5-bis(2,3-dimethoxyfenyl)-N-/l-methyl-4-(3-pyridyl)butyl/-2,4-pentadienamid;

/R- (E ,E) /-5-(2,3-dimethoxyfenyl)-N-/l-methyl-4-(3-pyridyl)butyl/-2,4-undekadienamid;

/R- (E) /-5,5-bis(2,6-dimethoxyfenyl)-N-/l-methyl-4-(3-pyridyl)butyl/-2,4-pentadienamid;

/R- (E ,E) /-5-(2,6-dimethoxyfenyl)-N-/l-methyl-4-(3-pyridyl)butyl/-2,4-nonadienamid;

/R-(E,E) / -5-(2,6-dimethoxyfenyl) -N-/l-methyl-4 - (3-pyridyl) butyl/-2,4-dekadienamid;

/R-(E,E)/-5-(2,6-dimethoxyfenyl) -N-/l-methyl-4- (3-pyridyl) butyl/-2,4-undekadienamid;

/R-(E)/-5,5-bis(2,4-dimethoxyfenyl)-Ν-/l-methyl-4-(3-pyridyl)butyl/-2,4-pentadienamid;

/R-(E,E) / -5-(2,4-dimethoxyfenyl)-N-/l-methyl-4-(3-pyridyl)butyl/-2,4-nonadienamid;

/R- (E,E) /-5-(2,4-dimethoxyfenyl)-N-/l-methyl-4-(3-pyridyl)butyl/-2,4-dekadienamid;

/R- (E ,E) /-5-(2,4-dimethoxyfenyl)-N-/l-methyl-4-(3-pyridyl)butyl/-5-(2-thienyl)-2,4-pentadienamid;

/R- (E,E) /-5-(4-methoxynaftalen-2-yl)-N-/l-methyl-4-(3-pyridyl)butyl/-2,4-nonadienamid;

/R-(E,E) /-5-(4-methoxynaftalen-2-yl)-5-(4-methoxyfenyl)-N-/1-methyl-4-(3-pyridyl)butyl/-2,4-pentadienamid;

/R-(E,E) /-5- (6-methoxynaftalen-2-yl) -N-/l-methyl-4- (3-py'ridyl) butyl/-5-(3-pyridyl)-2,4-pantandienamid;

/R-(E,E) /-5-(6-methoxynaftalen-2-yl)-N-/l-methyl-4-(3-pyridyl)butyl/-2,4-nonadienamid;

/R- (E ,E) /-5-(6-methoxynaftalen-2-yl)-N-/l-methyl-4-(3-pyridyl)butyl/-2,4-dekadienamid;

/R- (E,E) /-5-(7-methoxynaftalen-2-yl)-N-/l-methyl-4-(3-pyridyl)butyl/-5-fenyl-2,4-pentadienamid;

/R- (E,E) /-5-(7-methoxynaftalen-l-yl)-N-/l-methyl-4r(3-pyridyl)butyl-2,4-nonadienamid;

/R- (E ,E) /-5-(4,7-dimethoxynaftalen-2-yl)-N-/l-methyl-4-(3-pyridyl) butyl/-5-(2-thienyl)-2,4-pentadienamid;

/R-(E,E)/ -5-(7 - methoxynaftalen-2-yl)-N-/l-methyl-4-(3-pyridyl)butyl/-2,4-dekadienamid;

/R-(E,E) /-5-(7-methoxynaftalen-l-yl)-N-/l-methyl-4-(3-pyridyl)butyl/-2,4-undekadienamid;

/R-(E,E) /-5-(4,7-dimethoxynaftalen-2-yl)-N-/l-methyl-4-(3-pyridyl) butyl/-2,4-dekandienamid;

/R-(E,E)/-5-(7-methoxynaftalen-2-yl)-N-/l-methyl-4-(3-pyridyl)butyl·/-2,4-undekadienamid;

/R- (E,E) /-5-(7-methoxynaftalen-l-yl) -N-/l-methyl-4-(3-pyridyl) butyl/-2,4-dekadienamid;

/R- (E,E) /-5-(4,7-dimethoxynaftalen-2-yl)-N-/l-methyl-4-(3-pyridyl)butyl/-2,4-nonadienamid;

/R- (E) /-5,5-bis (3,4-dimethoxyfenyl) -N-/4-(3-furyl) -1-methylbutyl/-2,4-pentadienamid;

R- (E,E) -5-(3,4-dimethoxyfenyl)-N-/4-(3-furyl)-l-methylbutyl/-5-fenyl-2,4-pentadienamid;

/R- (E,E) /-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-N-/4-(3-furyl)-1-methylbutyl/-2,4-dekadienamid;

/R- (E,E) /-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-N-/4-(3-furyl)-1-methylbutyl/-2,4-nonadienamid;

/R- (E,E) /-5- (4-methoxyfenyl) -N-/l-methyl-4- (3-thienyl)butyl/-2,4dekadienamid;

/R- (E) /-5,5-bis(4-methoxyfenyl)-N-/l-methyl-4-(3-thienyl)butyl/-2,4-pentadienamid;

/R- (E,E) /-5-(4-methoxyfenyl)-N-/l-methyl-4-(3-thienyl)butyl/-2,4-undekadienamid;

/R- (E) /-5,5-bis(3-methoxyfenyl)-N-/l-methyl-4-(3-thienyl)butyl/-2,4-pentadienamid;

/R-(E)/-5,5-(3,4-dimethoxyfenyl)-N-/l-methyl-4-(1,3-thiazol-2-yl)butyl/-2,4-pentadienamid;

/R-(E,E) / -5-(3,4-dimethoxyfenyl) -N-/ l-methyl-4 - (1,3-thiazol-2-yl) butyl/-2,4-nonadienamid;

/R- (Ε,E) /-5- (3,4-dimethoxyfenyl) -N-/l-methyl-4 - (1,3-thiazol-2-yl) butyl/-2,4-dekadienamid;

/R- (E,E) /-5- (4-methoxyfenyl) -N-/l-methyl-4- (5-pyrimidinyl) butyl/-5-fenyl-2,4-pentadienamid;

/R- (E) /-5,5-bis (3-methoxyfenyl) -N-/l-methyl-4- (5-pyrimidinyl) butyl/-2,4-pentadienamid;

/R- (E,E) /-5- (4-methoxyf enyl) -N-/l-methyl-4- (5-pyrimidinyl) butyl-2,4dekadienamid;

/R-(Ε,Ε)/-5-(4-methoxyfenyl)-N-/l-methyl-4-(2-imidazolyl)buty1/-5-fenyl-2,4-pentadienamid;

/R-(E)/-5,5-bis(4-methoxyfenyl)-N-/l-methyl-4-(2-imidazolyl)butyl/ -2,4-pentadienamid;

/R- (E,E) /-5-(4-methoxyfenyl)-N-/l-methyl-4-(2-imidazolyl)butyl/-2,4-dekadienamid;

/R-(E) /-5,5-bis(4-methoxyfenyl)-N-/l-methyl-4-(2H-pyrrol-3-yl)butyl/-2,4-pentadienamid;

/R-(E)/-5,5-bis(3-methoxyfenyl)-N-/l-methyl-4-(2H-pyrrol-3-yl) butyl/-2,4-pentadienamid;

/R-(E,E)/-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-N-/l-methyl-4-(2H-pyrrol-3-yl)butyl/-2,4-dekadienamid;

/R-(E,E) /-5-(4-methoxyfenyl)-N-/l-methyl-4-(2H-pyrrol-3-yl)butyl/-2,4-nonadienamid;

/R- (E,E) /-5- (4-methoxyfenyl) -N-/l-methyl-4- (2H-pyrrol-3-yl) butyl/-2,4-undekadienamid;

/R- (E,E) /-5- (4-methoxyfenyl) -N-/l-methyl-4- (3-pyridazinyl) butyl/-2,4-nonadienamid;

/R- (E,E) /-5- (4-methoxyfenyl) -N-/l-methyl-4- (3-pyridazinyl) butyl/-2,4-dekandienamid;

/R- (E,E) /-5- (4-methoxyfenyl) -N-/l-methyl-4- (3-pyridazinyl) butyl/-2-(thienyl)-2,4-pentadienamid;

/R-(E,E) /-5-(4-methoxyfenyl)-N-/l-methyl-4-(2H-chromen-3-yl)butyl/-2,4-undekadienamid;

/R-(E,E)/-5-(3-chlorfenyl)-N-/l-methyl-4-(3-pyridiny1)butyl/-5-fenyl-2,4-pentadienamid;

/R- (E ,E) /-5-(3-chlorfenyl)-N-/l-methyl-4-(3-pyridyl)butyl/-2,4-dekadienamid;

/R-(E,E) /-5-(3-chlorfenyl)-N-/l-methyl-4-(3-pyridyl)butyl/-5-fenyl-2,4-pentadienamid;

/R- (E,E) /-5-(4-chlorfenyl)-N-/l-methyl-4-(3-pyridyl)butyl/-2,4-nonadienamid;

/R- (E) /-5, 5-bis/4-(trifluormethyl)fenyl/-N-/l-methyl-4-(3-pyridyl)butyl/-2,4-pentadienamid;

/R-(E,E)/-5-/4-(trifluormethyl)fenyl/-N-/l-methyl-4-(3-pyridyl)butyl/-2,4-dekadienamid;

/R-(E,E)/-5-(4-nitrofenyl)-N-/l-methyl-4-(3-pyridyl)butyl/-2,4-unde kadienamid;

/R-(E,E)/-5-(4-nitrofenyl)-N-/l-methyl-4-(3-pyridyl)butyl/-2,4-nonadienamid;

/R-(E,E)/-5-/4-(1-methylethyl)fenyl/-N-/l-methyl-4-(3-pyridyl)butyl/-2,4-dekadienamid;

/R-(E,E)/-5-/4-(1-methylethyl)fenyl/-N-/l-methyl-4-(3-pyridyl)butyl/-2,4-nonadienamid;

/R-(E) /-!?, 5-bis/4-(methylthio)fenyl/-N-/l-methyl-4-(3-pyridyl)butyl/-2,4-pentadienamid;

/R- (E,E) -5-/4-(methylthio)fenyl/-N-/l-methyl-4-(3-pyridyl)butyl/-2,4-nonadienamid;

/R-(E,E)/-5-/4-(methylsulfinyl)fenyl/-N-/l-methyl-4-(3-pyridyl)butyl/-5-fenyl-2,4-pentadineamid;

/R-(E,E)/-5-(4-(methylsulfinyl)fenyl/-N-/l-methyl-4-(3-pyridyl)buty1/-2,4-undekadienamid;

/R-(E) /-5,5-bis/4-(dimethylamino)fenyl/-N-/l-methyl-4-(3-pyridyl)butyl/-2,4-pentadienamid;

/R- (Ε,E) /-5-/ 4 - (dimethylamino) fenyl/-N-/l-methyl-4 - (3-pyridyl) butyl/-2,4-dekandienamid;

/R- (E) /-5,5-bis (3,4-methylendioxyfenyl) -N-/l-methyl-4- (3-pyridyl) butyl/-2,4-pentadienamid;

/R- (E,E) -5-(3,4-methylendioxyfenyl) -N-/l-methyl-4- (3-pyridyl) butyl/-2,4-nonadienamid;

/R-(E,E)/-N-/l-ethyl-4-(3-pyridyl)butyl/-5-(4-methoxyfenyl)-2,4nonadienamid;

/R-(E,E)/-N-/l-ethy1-4-(3-pyridyl)butyl/-5-(4-methoxyfenyl)-2,4-dekadienamid;

/R-(Ε,E)/-N-/l-ethyl-4-(3-pyridyl)butyl·/-5-(4-methoxyfenyl)-2,4-undekadiénamid;

/S-(Ε,E)/-N-/l-ethyl-4-(3-pyridyl)butyl/-5-(4-methoxyfenyl)-2,4-dekadienamid;

/R-(E,E)/-5-(4-methoxyfenyl)-N-/l-propy1-4-(3-pyridyl)butyl/-2,4nonadienamid;

/R-(E,E)/-5-(4-methoxyfenyl)-N-/l-propyl-4-(3-pyridyl)butyl/-2,4-dekadienamid;

/R-(E,E)/-5-(4-methoxyfenyl)-N-/l-propyl-4-(3-pyridyl)butyl/-5-fenyl-2,4-pentadienamid;

/R-(E,E)/-N-/l-cyklopropyl-4-(3-pyridyl)butyl/-5-(4-methoxyfenyl) -2,4-dekadienamid;

/R-(E,E)/-N-/l-cyklopropyl-4-(3-pyridyl)butyl/-5-(4-methoxyfenyl) -2,4-nonadienamid;

/S-(E,E)/-N-/l-cyklopropyl-4-(3-pyridyl)butyl/-5-(4-methoxyfenyl) -2,4-dekadienamid;

/R,S- (E,E) /-5- (4-methoxyfenyl) -N-/1- (1-methylethyl) -4- (3-pyridyl) butyl/-2,4-undekadienamid;

/R,S-(E,E)/-5-(4-methoxyfenyl)-N-/1-(1-methylethyl)-4-(3-pyridyl) butyl/-2,4-nonadienamid;

/R-(E,E)/-5-(4-methoxyfenyl)-N-/l-methyl-2-(3-pyridyl)ethyl/-2,4-nonadienamid;

/R-(E,E)/-5-(4-methoxyfenyl)-N-/1-methy1-2-(3-pyridyl)ethyl/-2,4-dekadienamid;

/R- (E,E)/-5-(4-methoxyfenyl)-N-/1-methy1-3-(3-pyridyl)propyl/-2,4-undekadienamid;

/R- (E) /-5,5-bis(4-methoxyfenyl)-N-/l-methyl-3-(3-pyridyl)propyl/-2 ,4-pentadienamid;

/R-(E,E)/-5-(4-methoxyfenyl)-N-/l-methyl-5-(3-pyridyl)pentyl/-2,4-dekadienamid;

/R-(E,E)/-5-(4-methoxyfenyl)-N-/l-methyl-5-(3-pyridyl)pentyl/-2,4-undekadienamid;

/R-(E,E)/-5-(4-methoxyfenyl)-N-/l-methyl-6-(3-pyridyl)hexyl/-2,4-undekadienamid;

/R-(E,E)/-5-(4-methoxyfenyl)-N-/l-methyl-7-(3-pyridyl)heptyl/-2,4-dekadienamid;

/R-(E,E)/-5-(4-methoxyfenyl)-N-/l-methyl-6-(3-pyridyl)hexyl/-2, 4· nonadienamid;

/R-(E,E)/-5-(4-methoxyfenyl)-N-/l-methyl-7-(3-pyridyl)heptyl/-2,4-undekadienamid;

/R-(E,E)/-5-(4-methoxyfenyl)-N-/l-methyl-8-(3-pyridyl)oktyl/-2,4 -dekadienamid;

/R-(E,E)/-5-(4-methoxyfenyl)-N-/l-methyl-8-(3-pyridyl)oktyl/-2,4-nonadienamid;

/R-(E,E)/-N-/l-methyl-4-(3-pyrdiyl)butyl/-5-(3-pyridyl)-2,4-unde kadienamid;

/R-(2E,4 Z)/-N-/l-methyl-4-(3-pyridyl)butyl/-5-(3-pyridyl)-2,4-dekadienamid;

/R-(E,E) /-N-/l-methyl-4-(3-pyridyl)butyl/-5-(3-pyridyl)-2,4-undekadienamid;

/R-(2E,4Z)/-N-/l-methyl-4-(3-pyridyl)butyl/-5-(3-pyridyl)-2,4-de kadienamid;

/R-(E,E) /-N-/l-methyl-4-(3-pyridyl)butyl/-5-(4-pyridyl)-2,4-nona dienamid;

/R-(2E,4Z)/-N-/l-methyl-4-(3-pyridyl)butyl/-5-(4-pyridyl)-2,4-nonadienamid;

/R-(E,E)/-N-/l-methyl-4-(3-pyridyl)butyl/-5-(2-thienyl)-2,4-undekadienamid;

/R-(2E,4Z)/-N-/l-methyl-4-(3-pyridyl)butyl/-5-(2-thienyl)-2,4undekadienamid;

/R-(E,E)/-N-/l-methyl-4-(3-pyridyl)butyl/-5-(3-thienyl)-2,4-nonadienamid;

/R-(2E,4Z)/-N-/l-methyl-4-(3-pyridyl)butyl/-5-(3-thienyl)-2,4-nonadienamid;

(Ε,Ε)-5-(4-methoxyfenyl)-N-/3-(3amid ;

(Ε,Ε)-5-(4-methoxyfenyl)-N-/3-(3amid;

(Ε,Ε) -5-(4-methoxyfenyl)-N-/3-(3dienamid;

(Ε,Ε)-5-(4-methoxyfenyl)-N-/3-(3dienamid;

(Ε,Ε)-5-(4-methoxyfenyl)-N-/3-(3dienamid;

(Ε,Ε)-5-(4-methoxyfenyl)-N-/3-(3dienamid;

(Ε,Ε) -5- (4-methoxyfenyl) -N-/3- ( (. dienamid;

(Ε,Ε) -5- (4-methoxyfenyl) -N-/3- ( (. dienamid;

(Ε,Ε)-5-(4-methoxyfenyl)-N-/3-(( kadienamid;

(Ε,Ε)-N-/3-(3-pyridyloxy)propyl/ (Ε,Ε)-5-(4-methoxyfenyl)-N-/2-(3 kadienamid;

(E,E)-5-(4-methoxyfenyl)-N-/2-(3 nadienamid;

(Ε,Ε)-5-(4-methoxyfenyl)-N-/2-(3 dienamid;

(Ε,Ε)-5-(4-methoxyfenyl)-N-/2-(( -undekadienamid;

(Ε,Ε)-5-(4-methoxyfenyl)-N-/2-(( -nonadienamid;

(Ε,Ε)-5-(4-methoxyfenyl)-N-/2-(( -dekadienamid;

pyridyloxy)propyl/-2, 4-dekadienpyridyloxy)propyl/-2,4-nonadienpyridyloxy)propyl/-2,4-undekapyridylamino)propyl/-2,4-undekapyridylamino)propyl/-2,4-nona•pyridylamino)propyl/-2,4-dekai-pyridyl)thio)propyl/-2,4-nonaí-pyridyl)thio)propyl/-2,4-dekai-pyridyl)thio)propyl/-2,4-unde•5-(3-thienyl)-2,4-dekadienamid; •pyridylmethoxy)ethyl/-2,4-unde-pyridylmethoxy)ethyl/-2,4-nopyridylmethoxy)ethyl/-2,4-deka5-pyridylmethyl)thio)ethyl/-2,45-pyridylmethyl)thio)ethyl/-2,45-pyridylmethyl)thio)ethyl/-2,4 (Ε,Ε) -5-(4-methoxyfenyl)-N-/2-((3-pyridylmethyl)amino)ethyl/-2,4-dekadienamid;

(E,E) -5-(4-methoxyfenyl)-5-(3-pyridyl)-N-/2-((3-pyridylmethyl)amino) ethyl/-2,4-pentadienamid;

(E,E)-5-(4-methoxyfenyl)-N-/2-((3-pyridyImethyl)amino)ethyl/-2,4undekadienamid;

(E,E) -5-(4-methoxyfenyl)-N-/2-((3-pyridylmethyl)amino)ethyl/-2,4-nonadienamid;

(E,E) -5-(4-methoxyfenyl)-N-/2-(methyl-(3-pyridyImethyl)amino)ethyl/-2,4-undekadienamid;

(E,E) -5-(4-methoxyfenyl)-N-/2-(methyl-(3-pyridyImethyl)amino)ethyl/-2,4-dekadienamid;

(E,E) -5-(4-methoxyfenyl)-N-/2-(methyl-(3-pyridylmethyl)amino)ethyl/-2,4-nonadienamid;

/R- (E,E) /-5-(4-methoxyfenyl)-9-methyl-N-/l-methyl-4-(3-pyridyl) butyl/-2,4,8-dekatrienamid;

/R-(E,E) /-8-methoxy-5-(4-methoxyfenyl)-N-/l-methyl-4-((3-pyridyl) butyl/-2,4-oktadienamid;

/R- (E ,E)/-7-ethoxy-5-(4-methoxyfenyl)-N-/l-methyl-4-((3-pyridyl)butyl/-2,4-heptadienamid; apod.

Předmětem vynálezu je také způsob výroby sloučenin obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodných solí. Tento způsob se vyznačuje tím, že se

a) reaktivní derivát karboxylové kyseliny obecného vzorce II

R.

o

II

COH kde R^, R₂/ R3, R4 a Rg mají shora uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce V (II) (V)

a kde Rg, Rg, R^, A, Het a s mají shora uvedený význam, nebo se

b) karboxylové kyselina obecného vzorce II nechá reagovat za přítomnosti tri(nižší alkyl)- nebo triarylfosfinu s azidem obecného vzorce VII

Á—Het (VII) kde Rg, R^, ^XA, Het a s mají shora uvedený význam, nebo se

c) sloučenina obecného vzorce I, kde Y představuje kyslík, nechá reagovat s pentasulfidem fosforečným, za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, kde Y představuje síru, a

d) je-li to žádoucí, převede se sloučenina obecného vzorce I, která se takto získá, na svou farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou.

Způsob podle vynálezu je podrobněji popsán dále na svých přednostních provedeních.

Reakční schéma I

(a)

(b) ^R \ Λ

HN- (C)s— i

FU *A—Het

kde R^, R₂, Rg, R₄, R₅, Rg z R_?, Rg, *A, Het a s mají shora uvede ný význam a Rg představuje vodík, halogen, nižší alkoxyskupinu, nižší alkylskupinu, nižší trihalogenalkylskupinu nebo nitroskupinu.

Ve stupni (a) reakčního schématu I se pentadienová kyselina obecného vzorce II, která zahrnuje (E)- a (Z)-isomery a jejich směsi, nechává reagovat s fenolem obecného vzorce III za přítomnosti kondenzačního činidla, přednostně dicyklohexylkarbodiimidu, v inertním rozpouštědle, jako je dichlomethan, diethylether nebo dimethylformamid, při teplotě v rozmezí od -80°C do teploty místnosti. Výsledné sloučeniny obecného vzorce IV se mohou izolovat o sobě známými postupy, například krystalizaci, chromatografií apod.

Ve stupni (b) se reaktivní ester obecného vzorce IV nechá reagovat s aminem obecného vzorce V, který zahrnuje (R) - a (S)-enantiomery a jejich racemické směsi, v inertním rozpouštědle, přednostně tetrahydrofuranu nebo diethyletheru, při teplotě v rozmezí od -80 do 100°C. Způsob se výhodně provádí za použití reaktantu, v němž Rg představuje nitroskupinu. Výsledná sloučenina obecného vzorce Ih se může izolovat o sobě známými postupy, například krystalizaci, chromatografií apod.

Reakční schéma II

kde R_lř R₂, R₃, R₄, R₅, R₆z R₇z R₈z *A, Het a s mají shora uve děný význam a R-^θ představuje nižší alkylskupinu.

Ve stupni (c) znázorněném v reakčním schématu II se pentadienová kyselina obecného vzorce II, která zahrnuje (E)- a (Z)— -isomery a jejich směsi, nechá reagovat s činidlem schopným vytvořit acylhalogenid, přednostně s oxalylchloridem nebo thionylchloridem, v inertním rozpouštědle, přednostně dichlormethanu nebo toluenu, při teplotě v rozmezí od -80°C do teploty místnosti Výsledná odpovídající sloučenina obecného vzorce VI se může izolovat odpařením reakčního rozpouštědla a potom se na ni, podobně jako ve stupni (e) , působí aminem obecného vzorce V, který zahrnu je (R)- a (S)-enantiomery a jejich racemické směsi, za přítomnosti terciárního aminu, přednostně triethylaminu, v inertním rozpouštědle, jako je dichlormethaň nebo toluen, při teplotě od -80°C do teploty místnosti. Výsledná sloučenina obecného vzorce Ih se může izolovat o sobě známými postupy, jako krystalizaci nebo chromatografií apod.

Ve stupni (d) se pentadienová kyselina obecného vzorce II, která zahrnuje (E)- a (Z)-isomery a jejich směsi, nechá reagovat s nižším alkylchlorformiátem za přítomnosti terciárního aminu, přednostně triethylaminu, v inertním rozpouštědle, přednostně diethyletheru nebo tetrahydrofuranu, při teplotě v rozmezí od -20 do 10°C. Na výsledný směsný anhydrid obecného vzorce VII se působí in šitu, podobně jako ve stupni (f), aminem obecného vzorce V, který zahrnuje (R)- a (S)-enantiomery a jejich racemické směsi při teplotě od -20°C do-teploty místnosti. Výsledná sloučenina obecného vzorce Ih se může izolovat o sobě známými postupy, jako je krystalizace, chromatografie apod.

Reakční schéma III

kda R^ t R2 z R^ t r děný význam.

Rg, R₇, Rg, ^XA, Het a s mají shora uveVe stupni (g), který je znázorněn v reakčním schématu III, se pentadienová kyselina obecného vzorce II zahrnující (E)- a (Z)-isomery a jejich směsi nechává reagovat s azidem obecného vzorce VIII za přítomnosti tri(nižší alkyl)- nebo triarylfosfinu v inertním rozpouštědle, přednostně toluenu, při teplotě v rozmezí od teploty místnosti do 100°C. Výsledná požadovaná slou čenina obecného vzorce li se může izolovat o sobě známými postu py, jako je krystalizace, chromatografie apod.

Reakční schéma IV

W O O

II II {R₁₂O)₂P-CH-C-OR_n

Ře

X

O

Xll

G) o

Xlla

O

kde R^, R₂, R₃z R₄ a R_g mají shora uvedený význam, R₄' předsta vuje vodík a každý ze symbolů R^^, R^₂ ^{a R}]_3 nezávisle předsta vuje nižší alkylskupinu nebo arylskupinu.

Ve stupni (h) znázorněném v reakčním schématu IV se fosfono acetátový triester obecného vzorce X převádí na odpovídající karbanion působením silné báze, přednostně natriumhydridu nebo natriumamidu, v inertním rozpouštědle, přednostně dimethylsulfoxidu, dimethylformamidu nebo tetrahydrofuranu, při teplotě v rozmezí od 0 do 80°C. Vzniklý karbanion se potom nechá in šitu reagovat s karbonylovou sloučeninou obecného vzorce IX. Výslednou sloučeninou obecného vzorce XII může být směs isomerů, kterou je možno rozdělit, je-li to zapotřebí, obvyklými metodami, jako je krystalizace, chromatografie apod.

Ve stupni (i) se karboxaldehyd obecného vzorce IXa nechá reagovat s (karbalkoxyalkyliden)triarylfosforanem obecného vzorce X ve vhodném rozpouštědle, při teplotě od -20 do -50°C. Za použití aprotického rozpouštědla, například dichlormethanu, tetra chlormethanu nebo dimethylformamidu se dosáhne poměru isomerů 710 : 1 ve prospěch (E)-isomerů, vzhledem k nově vytvořené dvojné vazbě. Když se jako reakčního rozpouštědla použije protického rozpouštědla, přednostně methanolu nebo ethanolu, vznikne větší podíl (Z)-isomerů (poměr E : Z činí asi 3:2). Výslednou sloučeninu obecného vzorce Xlla je popřípadě možno rozdělit na (E)a (Z)-isomer konvenčními postupy, jako je krystalizace, chřomagotrafie apod.

Ve stupni (j) se estery pentadienové kyseliny obecného vzorce XII nebo Xlla nechají reagovat s přebytkem hydroxidu alkalického kovu v rozpouštědlové směsi, přednostně ve směsi methanol/ voda nebo ethanol/voda, při teplotě od teploty místnosti do 85°C. Výsledná sloučenina obecného vzorce II nebo Ila se izoluje konvenčními postupy, jako je například chromatografie apod.

Reakční schéma V

Ve stupni (k) znázorněném v reakčním schématu V se acetonitril obecného vzorce XIV převádí na svůj karbanion působením silné báze, přednostně natriumhydridu, natriumamidu nebo lithium diisopropylamidu (LDA) ,v inertním rozpouštědle, přednostně etheru nebo tetrahydrofuranu při teplotě v rozmezí od -80°C do teploty místnosti. Vzniklý karbanion se nechá reagovat in šitu s karbonylovou sloučeninou obecného vzorce XIII. Výsledná sloučenina obecného vzorce XV se izoluje obvyklými postupy, jako například chromatografií, krystalizaci apod.

Ve stupni (1) se karbinol obecného vzorce XV nechá reagovat s kyselinou, přednostně kyselinou trifluoroctovou, kyselinou methansulfonovou nebo kyselinou sírovou, popřípadě za přidání inertních rozpouštědel, přednostně dichlormethanu nebo chloroformu, při teplotě v rozmezí od -10 do 45°C. Alternativně se může karbinol obecného vzorce XV nechat reagovat s methansulfonylchloridem za přítomnosti terciárního aminu, přednostně triethy laminu, v inertním rozpouštědle, přednostně dichlormethanu, při teplotě v rozmezí od -80°C do teploty místnosti. Pokud je zbytek R^ odlišný od zbytku R₂, potom může být výsledná sloučenina obecného vzorce XVI tvořena směsí (E)- a (Z)-isomerů. Tuto isomerní směs je popřípadě možno rozdělit o sobě známými postupy jako je například destilace, krystalizace, chromatografie apod.

Ve stupni (m) se sloučenina obecného vzorce XVI nechává reagovat s nižším alkyl- nebo arylmagnesiumhalogenidem obecného vzorce XVII v inertním rozpouštědle, přednostně diethyletheru nebo tetrahydrofuranu, při teplotě v rozmezí od -80°C do teploty zpětného toku. Po kyselé hydrolýze intermediárního iminu, která se provádí působením vodného roztoku kyseliny, přednostně kyseli ny štavelové nebo kyseliny sírové, se může výsledná sloučenina obecného vzorce IX izolovat o sobě známými postupy, jako je najpříklad destilace, krystalizace, chromatografie apod.

Ve stupni (n) se sloučenina obecného vzorce XVI nechává reagovat s redukčním činidlem, přednostně diisobutylaluminiumhydridem, v inertním rozpouštědle, přednostně toluenu, při teplotě v rozmezí od -80°C do teploty místnosti. Po kyselé hydrolýz intermediárního iminu, která se provádí za použití vodného roztoku kyseliny, přednostně kyseliny štavelové nebo kyseliny sírové, se může výsledná sloučenina obecného vzorce IXa izolovat o sobě známými postupy, jako je npaříklad destilace, chromatogra fie, krystalizace apod.

Reakční schéma VI

Rí r₂

R/ ll I (RwO)₂?—C= C—- N— C(Ri₅)3 R₃ Li

XIII

XVU1

N-CCRtsb (p) í

kde R^, R₂, Rg ^{a R}4' mají výše uvedený význam. ^R14 představuje nižší alkylskupinu nebo arylskupinu a R₁₅ představuje nižší alkylskupinu.

Ve stupni (o) znázorněném v reakčním schématu VI se lithioenaminofosfonát obecného vzorce XVIII, který se připraví in šitu reakcí karboxaldehyd-N-terc.butyliminu s dialkylchlorfosfonátem za přítomnosti přebytku lithiumdiisopropylamidu (LDA) , nechá reagovat s karbonylovým derivátem obecného vzorce XIII v inertním, rozpouštědle, přednostně tetrahydrofuranu nebo diethyletheru_f při teplotě v rozmezí od -80 do 50°C. Ve stupni (p) se výsledný imin obecného vzorce XIX nejčastěji hydrolyzuje bez předcházející izolace působením vodného roztoku kyseliny, přednostně kyseliny šBavelové, kyseliny chlorovodíkové nebo kyseliny sírové. Pokud je zbytek odlišný od zbytku Rg, může být výsledná sloučenina obecného vzorce IXa tvořena směsí (E)- a (Z)-isomerů. Tato směs se popřípadě může rozdělit o sobě známými postupy, jako je například chromatografie, krystalizace apod.

Reakční schéma VII

OH

-(CH₂)rCH

XXI

OH

Keť—2

Re

Re

Heť—S— (CH₂)t— CH

ΧΧΠ

Re xxiu

Het4CK₂}2— Re XXIV (t) r₅-nh₂

XXV (U) z

Hef-{CH₂)2— ^Α'-°Η XXVI (w) t

(v) z

Heť-{CH₂)₂— A'—CH^ nhr₅

Re

Re

Va n₃

Heť-(CH₂)z— A’-CH

Re

Vlila

Heť-Z je monocyklická pěti- nebo šestičlenná heteroaromatická nebo bicyklická heteroaromatická skupina, která obsahuje jeden nebo dva heteroatomy zvolené ze souboru zahrnujícího atomy dusíku, kyslíku a síry. Tato skupina . může být substituovaná halogenem, nižší alkylskupinou nebo arylskupinou. Z může představovat jod, brom nebo nižší perfluoralkylsulfonátový zbytek, který je umístěn v takové poloze heteroaromatického kruhu, aby byl tento kruh reaktivní při kondenzačních reakcích, na nichž se podílejí arylové a alkinylové zbytky a které jsou katalyzovány přechodovými kovy. Sloučenina obecného vzorce XXI se připojí ke zbytku Heť na místě odstupující skupiny Z. Jako příklady zbytků Heť je možno uvést 3-pyridyl, 5-pyrimidinyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 6-methyl-2-pyridyl, 2-methyl-3-pyridyl, 3-chinolyl, 4-isochinolyl apod. Symbol t představuje celé číslo s hodnotou od 0 do 4. A' představuje alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, Q představuje brom, chlor nebo nižší alkylnebo arylsulfonyloxyskupinu a R_g a R_g mají shora uvedený význam.

Ve stupni (q), znázorněném v reakčním schématu VII se sloučenina obecného vzorce XX nechává reagovat s acetylenem obecného vzorce XXI v přítomnosti přebytku akceptoru protonů, jako je například triethylamin, a vhodného palladiového katalyzátoru, jako je například dichlorid bis(trifenylfosfin)palladnatý, popřípadě v přítomnosti inertního rozpouštědla, jako je například dichlorme.than nebo d ime thy lf ormamid, při teplotě od teploty místnosti do 100°C, v závislosti na konkrétní volbě zbytku Z, rozpouštědla a heteroaromatického kruhu. Získá se sloučenina obecného vzorce XXII. Výsledná sloučenina obecného vzorce XXII se může izolovat obecně známými postupy, jako je například destilace, chromatografie apod., nebo se jí může přímo použít v následujícím stupni syntézy.

Ve stupni (r) se acetylen obecného vzorce XXII rozpustí v inertním rozpouštědle, například nižším alkanolu, a hydrogenuje za přítomnosti vhodného katalyzátoru, jako je například palladium na uhlí, oxid platičitý apod., za tlaku vodíku v rozmezí od 0,1 do 0,5 MPa, přednostně při teplotě místnosti, tak dlouho, dokud není redukce ukončena. Výsledná sloučenina obecného vzorce XXIII se může izolovat o sobě známými postupy, například destilací, chromatografií apod. Sloučeniny obecného vzorce XXIII, v nichž Rg je odlišný od vodíku, je možno štěpit na své enantiomery za použití standardních metod, například tak, že se tyto sloučeniny převedou na estery chirálních kyselin, vzniklé estery se chromatograficky rozdělí a potom se z nich volné sloučeniny získají hydrolýzou esterových skupin.

Ve stupni (t) se alkohol obecného vzorce XXIII nechává reago vat s nižším alkyl- nebo arylsulfonylhalogenidem, jako například methansulfonylchloridem nebo p-toluensulfonylchloridem, za přítomnosti akceptoru protonů, například pyridinu nebo triethylaminu. Tím se získá sloučenina obecného vzorce XXVI, v níž Q předsta vuje nižší alkyl- nebo arylsulfonyloxyskupinu, která má.stejnou konfiguraci jako výchozí alkohol obecného vzorce XXIII. Alternativně se může sloučenina obecného vzorce XXIII nechat reagovat s reakčním činidlem, které je schopno převést alkoholy na halogenidy, například thionylchloridem, za přítomnosti akceptoru protonů, například pyridinu. Reakce se provádí tak dlouho, dokud není konverze na sloučeninu obecného vzorce XXVI, kde Q představuje chlor nebo brom, ukončena. Výsledná sloučenina obecného vzorce XXVI se obvykle neizoluje, nýbrž se jí používá přímo v následujícím reakčním stupni.

Ve stupni (w) se sloučenina obecného vzorce XXVI nechává reagovat s azidem alkalického kovu, například azidem sodným, za přítomnosti polárního inertního rozpouštědla, například dimethylformamidu, N-methylpyrrolidinonu, dimethylsulfoxidu apod., při teplotě v rozmezí do asi teploty místnosti do 100°C. Reakce se provádí tak dlouho, dokud není tvorba azidu ukončena. Výsledná sloučenina obecného vzorce Vlila se může izolovat o sobě znánými postupy, například chromatografií apod. Tato transformace je obvykle doprovázena inverzí, pokud se týče atomu uhlíku sloučeniny obecného vzorce XXVI, který nese substituent Q.

Ve stupni (v) se sloučenina obecného vzorce XXVI nechává reagovat s aminovým aniontovým ekvivalentem, za vzniku meziproduktu, který se může zbavit ochranné skupiny, za vzniku aminu obecného vzorce Va. Tak například se může sloučenina obecného vzorce XXVI nechat reagovat s ftalimidem alkalického kovu, například ftalimidem draselným, v polárním aprotickém rozpouštědle, jako jé například dimethylformamid, dimethylsufoxid, N-methylpyrrolidinon apod. Při teplotě v rozemzí od asi 60°C do 120°C. Reakce se provádí tak dlouho, dokud není tvorba meziproduktu obecného vzorce XXVI, kde Q představuje ftalimidoskupinu, ukončena. Posledně uvedenou sloučeninu je možno převést na sloučeninu obecného vzorce Va obecně známými postupy, například působením hydrazinu v nižším alkanolu nebo působením methylaminu v polárním aprotickém rozpouštědle, jako je dimethylformamid. Alternativně se sloučenina obecného vzorce XXVI může nechat reagovat's nižším perfluoralkylsulfonamidem odvozeným od primárního aminu, například N-(nižší alkyl)trifluormethansulfonamidem, v polárním aprotickém rozpouštědle, jako je například aceton, dimethylformamid, dimethy1 sulfoxid apod., za přítomnosti báze, jako je například hydroxid alkalického kovu nebo popřípadě hydrid alkalického kovu, například natriumhydrid, při teplotě v rozmezí od teploty místnosti do 100°C. Výsledná sloučenina obecného vzorce Va se může izolovat obecně známými obvyklými postupy, jako je npaříklad destilace, krystalizace adičních solí s kyselinami, chromatografie apod.

Pokud má sloučenina obecného.vzorce XXVI chirální charakter, dochází při této transformaci obvykle k inverzi konfigurace na atomu uhlíku, který nese substituent Q ve sloučenině obecného vzorce XXVI.

Ve stupni (s) se alkohol obecného vzorce XXIII oxiduje na karbonylový derivát obecného vzorce XXIV. Z reakčních činidel, které se hodí pro tuto transformaci, je možno uvést oxidační činidla na bázi chrómu, jako je například pyridiniumchlorchromát. Přednostní postup je popsán v K. Omura a D. Swern, Tetrahedron 34, 1 651 (1978). Při tomto postupu se mírný přebytek chloridu kyseliny, například oxalylchloridu, rozpustí v inertním haloge32 novaném uhlovodíkovém rozpouštědle, například dichlormethanu, roztok se ochladí na reakční teplotu v rozmezí do -50 do -80°C, přidá se k němu přebytek dimethylsulfoxidu, směs se míchá 0,25 až 0,5 hodiny, přidá se 1 ekvivalent alkoholu obecného vzorce XXIII, po další 0,25 až 0,5 hodiny se přidá přebytek triethylaminu za současného zachovávání reakční teploty na hodnotě v rozmezí od -50 do -80°C, reakční směs se nechá v průběhu 0,5 až 1 hodiny ohřát a potom se rozloží vodou a přebytkem anorganické báze, za vzniku karbonylového derivátu obecného vzorce XXIV.

Ve stupni (u) se karbonylový derivát obecného vzorce XXIV nechává reagovat s aminem obecného vzorce XXV za vzniku Schiffovy báze, která se redukuje za přítomnosti vhodného redukčního činidla na amin obecného vzorce Va bud jednostupňovým nebo dvoustupňovým postupem. Tak například se sloučenina obecného vzorce XXIV může nechat reagovat s velkým přebytkem aminu obecného vzorce XXV a ekvivalentním množstvím slabé organické kyseliny, například kyseliny octové, za přítomnosti redukčního činidla, jako je natriumkyanborhydrid, ve vhodném rozpouštědle, přednostně nižším alkoholu, například methanolu, při teplotě místnosti. Reakce se provádí tak dlouho, dokud se výchozí sloučenina spotřebovává. Alternativně se může amin obecného vzorce XXV zahřívat z

spolu s karbonylovým derivátem obecného vzorce XXIV v aromatickém rozpouštědle, v zařízení vybaveném oddělovačem vody tak dlouho, dokud se neoddělí veškerá voda. Výslednou Schiffovu bázi je možno hydrogenovat na vhodném katalyzátoru, například Raneyově niklu při tlaku vodíku v rozmezí do 0,1 do 0,5 MPa, za vzniku sloučeniny obecného vzorce Va. Když Rg nepředstavuje vodík a R<- představuje chirální substituent, může být výsledný amin Va obohacen o jeden diastereomer na úkor druhého. Tak například, když R^ představuje chirální benzylskupinu, například (R) -<ť-methyl benzylskupinu a Rg představuje nižší alkylskupinu, například methylskupinu, může se sloučenina obecného vzorce Va obohatit o jeden z diastereomerů a chirální benzylová skupina se může odštěpit, například hydrogenaci na katalyzátoru tvořeném palladiem na uhlí. Tak se získá enantiomericky obohacený amin obecného vzorce Va, kde Rg představuje vodík a Rg představuje nižší alkylskupinu. Sloučeniny obecného vzorce Va je možno izolovat o sobě známými konvenčními postupy, například extrakcí, po níž se provede destilace, krystalizace adiČních solí s kyselinami, chromatograf ie apod.

V reakčním stupni (χ), který je znázorněn v reakčním schématu VII, se azid obecného vzorce Vlila rozpustí v rozpouštědle, přednostně nižším alkanolu, a hydrogenuje za tlaku vodíku v rozmezí do 0,1 do 0,5 MPa na katalyzátoru na bázi ušlechtilého kovu, jako je například palladium na uhlí nebo oxid platičitý. Výsledná sloučenina obecného vzorce Va se může izolovat o sobě známými konvenčními postupy, například destilací, krystalizací adiČních solí s kyselinami, chromatografií apod. Tato transformace probíhá beze změny konfigurace na atomu uhlíku nesoucím azidóskupinu ve sloučenině obecného vzorce Vlila.

Reakční schéma VIII

O π

Het—A—C—Re (y)

CK-Rie ii

Het-A-C-Re

XXIVa

XXVII

*7’ θ (aa)

Het—A— C— NH- C- R17

Het—A—C— NH₂

Vb

XXIX kde Het, A a Rg mají shora uvedený význam, R₇' představuje nižší alkylsupinu, R^g představuje vodík nebo nižší alkylskupinu a R₁₇ představuje nižší alkylskupinu nebo arylskupinu.

Ve stupni (y) , která je znázorněn v reakčním schématu VIII, se karbonylová sloučenina obecného vzorce XXIVa nechává reagovat s nižším alkylidentriarylfosforanem v inertním rozpouštědle, přednostně tetrahydrofuranu, dimethyIsulfoxidu nebo diethyletheru, při teplotě od -80°C do teploty místnosti. Výsledné sloučeniny obecného vzorce XXVII se mohou izolovat za použití obvyklých metod, jako je například destilace, chromatografie apod.

Ve stupni (z) se nitril obecného vzorce XXVIII nechává reago vat se sloučeninou obecného vzorce XXVII za přítomnosti silné minerální kyseliny, přednostně kyseliny sírové, a malého množství vody. Výsledné sloučeniny obecného vzorce XXIX se mohou izolovat o sobě známými obvyklými postupy, jako je například destilace, krystalizace, chromatografie apod.

Ve stupni (aa) se sloučenina obecného vzorce XXIX hydrolyzuje na amin obecného vzorce Vb. Tento postup se s výhodou provádí za použití reaktantu, v němž R^ představuje 2-nitrobenzylskupinu katalytickou redukcí nitrobenzylskupiny, například na palladiu na uhlí, za tlaku vodíku 0,1 MPa, načež se zbytek zahřívá popřípadě v přítomnosti rozpouštědla, například kyseliny octové. Výsledné sloučeniny obecného vzorce Vb je možno izolovat o sobě známými obvyklými metodami, jako je například destilace, krystalizace jejich adičních solí s kyselinami, chromatografie apod.

Reakční schéma IX

Het (CHjJt-CHO XXX!

R5- CH2CO2H XXX +

Het—A’-CH₂Q

Re _íc=v 1 (R₁₃)3P=CH-(CH₂)wCH _ ' ^{} 1} XXX11 CO₂nn .Re

Het4CH₂h—CH= CH-(CH₂)w-CH

Het— A’- CH2— CH XXXIV

XXXI11

CO2R11 (ee)

Het— A’— CH2— CH2— CONH2 XXXV

Het—A*-CH₂—CH

XXXVI (ft)

Hei - A' - CH₂- CH₂- CHj-NHj

Vc .Re (hh)

NH-C-O-n^a

H

O

Het-A'-CH₂-CH nh₂

Vd kde Het, R_g, R^g, A', Q a t mají shora uvedený význam a před stavuje vodík nebo nižší alkylskupinu, R^g představuje nižší alkylskupinu nebo arylskupinu a w představuje celé číslo s hodnotou od 0 do 3.

Ve stupni (bb), který je znázorněn v reakčním schématu IX, se dilithná sůl odvozená od sloučeniny obecného vzorce XXX_z která byla získána například působením lithiumdiisopropylamidu, nechává reagovat se sloučeninou obecného vzorce XXVIa ve vhodném inertním rozpouštědle, například tetrahydrofuranu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XXXIV, kde R.^ představuje vodík. Výsledné sloučeniny obecného vzorce XXXIV je možno izolovat za použití obecně známých postupů, jako je například krystalizace, chromatografie apod.

Sloučeniny obecného vzorce XXXIV, kde Rg je odlišný od vodíku, a R-^ představuje vodík, je možno štěpit na své enantiomery tak, že se tyto sloučeniny převedou na soli s chirálními opticky čistými aminy, například cinchoninem, brucinem, ft-methylbenzylaminem apod. Čisté diastereometické soli se získají frakční krystalizací z vhodného rozpouštědla, jako je například nižší alkanol. Chirální, opticky čisté kyseliny obecného vzorce XXXIV, kde R^^ představuje vodík, je možno získat z jejich solí o sobě známými postupy, například extrakcí z vodných kyselých roztoků.

Ve stupni (cc) se heteroaromatický karboxaldehyd obecného vzorce XXXI nechává reagovat s(karboxyalkyliden)triarylfosforanem obecného vzorce XXXII ve vhodném rozpouštědle, například tetrahydrofuranu, dichlormethanu, methanolu nebo dimethylsulfoxidu, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce XXXIII. Výsledné sloučeniny obecného vzorce XXXIII je možno izolovat obecně známými běžnými postupy, jako je například krystalizace, destilace, chromatografie apod.

Ve stupni (dd) se sloučenina obecného vzorce XXXIII hydrogenuje na vhodném katalyzátoru, například palladiu na uhlí nebo oxidu platičitém, ve vhodném rozpouštědle, například nižším alkanolu, za tlaku vodíku od 0,1 do 0,5 MPa tak dlouho, dokud se nespotřebuje teoretické množství vodíku. Získá se sloučenina obecného vzorce XXXIV.

Ve stupni (ee) se sloučenina obecného vzorce XXXIV převádí na amid obecného vzorce XXXV konvenčním postupem konverze karboxylových kyselin a jejich esterů na odpovídající primární amidy.

Tak například sloučeninu obecného vzorce XXXIV, kde R.^ představuje vodík, je možno převést na odpovídající chlorid kyseliny působením thionylchloridu. Dalším zpracováním přebytkem amoniaku se získá sloučenina obecného vzorce XXXV. Alternativně se může sloučenina obecného vzorce XXXIV, kde R představuje nižší alkylskupinu, převést na sloučeninu obecného vzorce XXXV působením přebytku amoniaku, popřípadě za přítomnosti pomocného rozpouštědla, jako je například nižší alkanol, při teplotě v rozmezí do -33°C do teploty místnosti. Reakce se může provádět v tlakové nádobě, pokud je to zapotřebí.

Ve stupni (ff) se na sloučeninu obecného vzorce XXXV působí redukčním činidlem, například boranem v tetrahydrofuranu, při teplotě v rozmění od teploty místnosti do teploty zpětného toku rozpouštědla v průběhu 4 až 24 hodin nebo tak dlouho, dokud není redukce ukončena. Tak se získá sloučenina obecného vzorce Vc. Výsledné sloučeniny obecného vzorce Vc je možno izolovat o sobě známými obvyklými metodami, například tak, že se přebytek reakčního činidla rozloží nižším alkanolem a na vzniklou směs se působí minerální kyselinou, například kyselinou chlorovodíkovou. Poté se směs zalkalizuje, odpaří se rozpouštědlo a produkt se extrahuje do vhodného organického rozpouštědla, jako je například dichlormethan. Přečištění produktu se může provést destilací nebo chromatografii apod.

Ve stupni (gg) se kyselina obecného vzorce XXXIV, kde R^^ *

představuje vodík, kterou je možno připravit z odpovídajícího esteru hydrolýzou, podrobí podmínkám vedoucím ke Curtiovu přesmyku za přítomnosti nižšího alkanolu. Při přednostním postupu se na kyselinu obecného vzorce XXXIV, kde R představuje vodík, působí jedním ekvivalentem difenylfosforylazidu za přítomnosti akceptoru protonů, například triethylaminu apod. a přebytkem nižšího alkanolu nebo fenolu. Přitom se získá sloučenina obecného vzorce XXXVI. Výsledné sloučeniny obecného vzorce XXXVI je možno izolovat o sobě známými obvyklými metodami, například krystalizaci, chromatografii apod.

Ve stupni (hh) se na sloučeninu obecného vzorce XXXVI působí přebytkem minerální kyseliny ve vodě a popřípadě pomocném rozpouštědle, například nižším alkanolu,·při teplotě v rozmezí do teploty místnosti do 100°C nebo silnou bázi ve vodě, popřípadě za přítomnosti pomocného rozpouštědla, například nižšího alkanolu, při teplotě v rozmezí od 60 do 100°C, za vzniku sloučeniny obecného vzorce Vd. Výsledné sloučeniny obecného vzorce Vd je možno izolovat za použití konvenčních postupů, jako je například krystalizace jejich adičních solí s kyselinami, destilace, chromatografie apod.

Reakční schéma X

Het—A- C— NH₂

Vd kde Het, A', R.?' a R^ mají shora uvedený význam a Rg* představuje nižší alkylskupinu.

Ve stupni (ii), který je znázorněn v reakčním schématu X, se nechá alkohol obecného vzorce XXIIIa reagovat s nitrilem obecného vzorce XXVIII za přítomnosti minerální kyseliny, například kysleiny sírové a vody, při teplotě v rozmezí od -20°C do teploty místnosti, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XXIXa. Sloučenina obecného vzorce XXIXa se může izolovat konvenčními postupy, například chromatografií, krystalizaci apod.

V tomto reakčním schématu je stupeň (aa) shodný se stupněm (aa) v reakčním schématu VIII a získá se jím sloučenina obecného vzorce Vd. Sloučenina obecného vzorce Vd se může izolovat konvenčními postupy, například chromatografií, krystalizaci jejích adičních solí s kyselinami, destilací apod.

Reakční schéma XI

Hel-A—C—NHR₅ R7 (kk) ?·

Het-A—C—NHR7 *1

C-R19

XXXVH1 kde Het, A, Rg, Rg a R^ mají shora uvedený význam, R^g představuje chirální skupinu, například rozvětvenou nižší alkylovou skupinu nebo nižší alkylovou skupinu substituovanou jednou nebo dvěma skupinami zvolenými ze souboru zahrnujího hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, nižší alkylkarbonyloxyskupinu, perfluoralkylskupinu a arylskupinu.

Ve stupni (jj), který je znázorněn v reakčním schématu XI, se mohou ty sloučeniny obecného vzorce V, které mají povahu racemických směsí, štěpit na odpovídající enantiomery tak, že se převedou na amidy chirálních opticky čistých kyselin za použití technik kondenzace peptidů. Tak například amin obecného vzorce V se může kondenzovat s chirální opticky čistou kyselinou, například (R)-mandlovou kyselinou, za přítomnosti vhodného kondenzačního činidla, jako je například dicyklohexylkarbodiimid, popřípadě za přítomnosti promotoru, například 1-hydroxybenzotriazolu, v polárním aprotickém rozpouštědle, jako je například dimethylformamid, za vzniku amidu obecného vzorce XXXVIII. Amidy obecného vzorce XXXVIII je možno dělit na čisté diastereomery frakční krystalizaci, chromatografií apod.

Ve stupni (kk) se mohou enantiomericky čisté sloučeniny obecného vzorce V získávat hydrolýzou diastereomericky čistých amidů obecného vzorce XXXVIII, například'za použití vodné mine rální kyseliny, při teplotě v rozmezí od 60 do 120 C.

Reakční schéma XII

Re

HeHCK₂)r- CK= CH- (CH₂)w- CH

CO₂Rn

XXXIII (Π)

Het-{CH₂)r—CH=CH—(CH₂)w-CH 'nh—C—or₁₈

O

XXXIX (mm)

Re

HeHCH₂)t— CH=CH- (CH₂)_w- CH nh₂

Vf kde Rg, R_i;l, R_lg, t, w a Het mají shora uvedený význam.

Ve stupni (11), který je znázorněn v reakčním schématu XII, se na kyselinu obecného vzorce XXXIII (R.^ představuje vodík) , kterou je možno získat z odpovídajícího esteru hydrolýzou, působí jedním ekvivalentem difenylfosforylazidu za přítomnosti akceptoru protonů, například triethylaminu, a přebytku nižšího alkoholu nebo fenolu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XXXIX. Sloučeniny obecného vzorce XXXIX je možno izolovat za použití konvenčních postupů, jako je například destilace, krystalizace, chromatografie apod.

Ve stupni (mm), který je znázorněn v reakčním schématu XII, se na sloučeninu obecného vzorce XXXIX působí přebytkem minerální kyseliny ve vodě a popřípadě pomocném rozpouštědle, jako je například nižší alkanol, při teplotě v rozmezí od teploty místnosti do 100°C, za vzniku sloučeniny obecného vzorce Vf. Výsledné sloučeniny obecného vzorce Vf je možno izolovat za použití konvenčních postupů, jako je chromatografie, destilace apod.

Reakční postup XIII

¹¹ \ / ' r_m__ *

R.

,C — N — (C)s-*A-Het

R.

!h (nn)

R,

S R5 R7 ¹¹ \ *

C—N — (Os-A-Het

I

Re ný význam.

n kde R_l, R₂, R₃,' R₄, R_s, R₆, R₇< Rg, *A, Het a s mají shora uvede42

Ve stupni (nn), který je znázorněn v reakčním schématu XIII, se na karboxamid obecného vzorce Ih působí pentasulfidem fosforeč ným ve vhodném rozpouštědle, jako je například dichlormethan nebo tetrahydrofuran, popřípadě za npřítomnosti akceptorú protonů, například triethylaminu, při teplotě v rozmezí od teploty místnosti do teploty zpětného toku použitého roupouštědla. Výsled né sloučeniny obecného vzorce Ij je možno izolovat za použití konvenčních postupů, jako je například chromatografie, krystalizace apod.

*

Sloučeniny obecného vzorce I mohou vytvářet adiční soli s kyselinami. Jako vhodné kyseliny přicházejí v úvahu jak anogranické, tak organické kyseliny. Mohou tedy tvořit farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami, které jsou odvozeny jak od farmaceuticky vhodných organických kyselin, tak od farmaceuticky vhodných anorganických kyselin. Jako příklady takových kyselin je možno uvést halogenovodíkové kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina jodovodíková, jiné minerální kyseliny, jako je kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná, kyselina chloristá apod., nižší alkyl a arylsulfonové kyseliny, jako je kyselina ethansulfonová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina benzensulfonová apod., jiné organické kyseliny, jako je kyselina vinná, kyselina maleinová, kyselina citrónová, kyselina salicylová, kyselina askorbová apod. Farmaceuticky nevhodné adiční soli sloučenin obecného vzorce I s kyselinami je možno převádět na farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami běžnými reakcemi typu podvojného rozkladu, při nichž se farmaceuticky nevhodný anion nahradí aniontem farmaceuticky vhodným. Alternativně se může postupovat tak, že se adiční sůl s farmaceuticky nevhodnou kyselinou neutralizuje a takto vzniklá volná báze se nechá reagovat s Činidlem, které je schopno poskytnout farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou.

Sloučeniny obecného vzorce I vykazují aktivitu jako antagonisty aktivačního faktoru krevních destiček a jsou proto užitečné při léčení chorobných stavů spojených s přebytkem aktivačního faktoru krevních destiček nebo pro prevenci a léčení kardiovaskulárních chorob, pulmonárních chorob, imunologických poruch, zánětlivých chorob, dermatologických chorob, šoku a odmítání transplantátů.

Užitečnou účinnost sloučenin obecného vzorce I je možno demonstrovat následujícími zkušebními postupy:

Stanovení vazby

a) Stanovení

Stanovení vazby se provádí ve 400/Ul polyethylenových zkumavkách pro odstřelování v mikrocentrifuze (Beckman), které obsahují 50 /Ul olejovité směsi a 2 díly látky Siliconol AR200 (Serva) a 1 díl silikonové tekutiny (Silicone Fluid, Arthur H. Thomas). Do zkumavek se uvede tlumič, standardy nebo analogy (celkový objem 150 ,ul). Potom se do zkumavek uvede radioaktivně značený

H-PAF (50/Ul). Reakce se zahájí přídavkem 50/Ul psích krevních destiček (2 x 10⁷ destiček). Zkumavky se uzavřou, několikrát se obrátí dnem vzhůru, aby se promíchal jejich obsah a inkubují se 10 minut při teplotě místnosti. Destičky se z inkubační směsi oddělí jednominutovým odstředováním v odstředivce Beckman Microfuge B. Konec zkumavky se odřízne a destičky se z něho vymyjí 200 /ul 50% methanolu (Burdick a Jackson). Přidá se Aquasol (NEN, 10 ml) a radioaktivita vzorků se stanovuje pomocí kapalinového scintilačního počítače LS 8100 Beckman, který je připojen k páskovému zapisovači Techtran. Naměřená data se zpracovávají pomocí zabudovaného počítačového systému. Alternativně se readioaktivita stanovuje za použití kapalinového scintilačního počítače Searle Mark III, který je připojen k mikroprocesoru Iso-Data. Výsledky jsou uvedeny v tabulce I.

b) Příprava destiček

Anestetizovaným nebo neanestatizovaným psům se odebere krev do 50ml plastových zkumavek pro odstředování, které obsahují 3,8% citran sodný, jako antikoagulant (1 objem citranu na 9 objemů krve). Červené krvinky se oddělí patnáctiminutovým odstředováním při frekvenci otáčení 600 min (100 až 125 g) při teplotě místnosti. Alikvot plasmy bohaté na destičky, která tvoří supernatant (PRP) se uchová pro spočítání buněk a zbytek se oky selí 0,15M kyselinou citrónovou na pH 6,5. Po desetiminutovém odstředování při frekvenci otáčení 2 000 min (1 000 g) při teplotě místnosti se získá peleta krevních destiček. Destičky se promyjí resuspendováním pelety destiček jednou v PBS s obsahem 1 mM EDTA, po němž následuje odstředování za shora uvedených podmínek a podruhé resuspendováním destiček v 0,1% BSA-PBS Uchová se alikvot pro spočítání promytých krevních destiček.

Krevní destičky použité pro zkoušku vazby se zředí na koncentra

8 ci 2 x 10 destiček na zkumavku, což odpovídá hodnotě 4'x 10 destiček na mililitr. Spočítání destiček se provede pomocí zařízení Royco Cell-Crit 921.

Zkouška bronchokonstrikce indukované PAF

Samci morčat (kmen Hartley) o hmotnosti 400 až 500 g se anestetizují uretanem (2 g/kg, i.p.). Do trachey každého zvířete se zavede kanyla a morčata se napojí na systém umělého dýchání, v němž je zahrnut respirátor pro malé hlodavce Harvard (zdvihový objem 3,0 ml, 40 dechů/min) . Tracheální tlak se zaznamenává prostřednictvím kanyly vložené do trachey, která je připojena k převaděči tlaku Statham Pressure Transducer.

Jugulární véna se kanýluje za účelem podávání sloučenin. Spontánní dýchání se zastaví sukeinylcholinem (1,2 mg/kg, i.v.) který se podá 2 minuty před intravenózní injekcí aktivačního faktoru krevních destiček (PAF). Jelikož je známo, že propranolol zvyšuje bronchokonstrikční odpověd, všechna zvířata se předběžně ošetří propranololem (0,1 mg/kg, i.v.) 5 minut před provokací.

Za účelem intravenózního zkoušení se morčatům poskytne pětiminutové předběžné ošetření propranololem v dávce 0,1 mg/kg i.v. Zkoušená sloučenina se podává s jednominutovým předběžným ošetřením před intravenózní provokací pomocí PAF. Potom se zvířatům poskytne provokační intravenózní dávka PAF (1,0 ýug/kg) a měří se změna tracheálního tlaku.

Orální zkoušení zahrnuje dvouhodinovou periodu předběžného ošetření a zkoušená sloučenina se při něm podává orální sondou. Propranolol nebo sukcinylcholin a PAF se podávají intravenózně a měří se změna tracheálního tlaku.

Změna tracheálního tlaku se stanoví odečtením základní linie v ustáleném stavu po podání sukcinylchloridu od maximální bronchokonstrikce pozorované po provokaci PAF. Pro každou zkoušenou sloučeninu se vypočítá střední hodnota, která se porovná se střední hodnotou vypočtenou u kontrolních zvířat. Tak se získá hodnota procentické inhibice bronchokonstrikce. Směrodatná odchylka se vypočítá jako směrodatná odchylka střední hodnoty.

Snížení počtu destiček vyvolané PAF

Samci morčete Hartley o hmotnosti 500 až 900 g se krmí standardním krmivém pro morčata. Zvířata mohou přijímat vodovodní vodu ad libitum. PAF se rozpustí v ethanolu a zásobní roztok o koncentraci 2 mM se uchovává při teplotě -70°C. Zásobní roztok PAF se při všech pokusech ředí na koncentraci 1 pM Tris-pufrem o pH 7,4 a 0,1% BSA.

a) intravenózní postup

Morčata se anestetizují uretanem (1,6 g/kg, i.p.). Do pravé karotidové artérie se zavede katetr (PE50) pro odvádění krve.

Druhý katetr (PE10) se zavede do jugulární vény, kde slouží pro vstřikování léčiv a k podávání provokační dávky PAF 75 ng/kg i.v.)

Odeberou se kontrolní vzorky krve a spočítají se v nich krevní destičky pomocí analyzátoru určeného pro počítání destiček v neupravené krvi. Potom se podá PAF a po 15, 30 a 60 sekundách od provokace se odebírají krevní vzorky za účelem počítání destiček. Po dalších 15 minutách se zkoušená sloučenina rozpustí v dimethylsulfoxidu na požadovanou koncentraci a roztok se intravenózně injikuje skupinám 4 až 6 zvířat. V každé skupině zvířat se používá pouze jedné koncentrace antagonisty. 15 minut po vstřik nutí léčiva se odebírají krevní vzorky, a to 15 a 30 sekund před provokací PAF a 60 sekund po ní. Ve vzorcích se zjistí počet destiček.

b) orální postup

Zvířata se anestetizují sodnou solí pentobarbitalu·(35 mg/kg, i.p.) a karotidová artérie a jugulární véna se kanyluje shora uvedeným způsobem. Kanyly se vyvedou na povrch ve spodní části krku a zvířata se nechají vzpamatovat. Na pokus se používá neomezovaných morčat při vědomí, přinejmenším 18 hodin po chirurgickém zákroku. Zvířatům se podá 2x provokační dávka PAF (120 ng/ kg i.v.). První dávka slouží pro dosažení konzistentní odpovědi na PAF a druhá slouží jako kontrolní dávka pro provokaci PAF. Krevní vzorky se odebírají 15 a 30 sekund před provokací PAF a 45 sekund po ní. Ve všech vzorcích se zjistí počet destiček.

minut po podání kontrolní provokační dávky PAF se zvířatům orálně podá bud arabská guma nebo zkoušená sloučenina. Potom se zvířata provokují PAF 1, 3, 5 a 24 hodin po podání léčiva.

Analýza dat a statistické vyhodnocení

Procentická změna, tj. rozdíl mezi počtem destiček před a po provokaci PAF se vypočítá podle následujícího vzorce

Počet kontrolních destiček v čase 0 - nejnižší počet „ „ destiček po podání PAF % změna = -^c—^c-—

Počet kontrolních destiček v čase 0

Účinnost léčiva se stanoví podle následujícího vzorce % účinnost = změna (kontrolní) - procentická změna (léčivo)

Procentická změna (kontrolní)

Statistická významnost (p<0,05) rozdílu účinnosti mezi střední hodnotou u PAF kontrolního pokusu a střední hodnotou dosaženou u zvířat, kterým bylo podáno léčivo, se stanovuje zdvojeným Studentsovým t-testem.

Sloučeniny obecného vzorce I vykazují také inhibičrií účinnost proti thromboxansynthase (TXA₂Syn). Tuto účinnost lze prokázat následujícím testem.

Inhibice TXA₂ synthasy

Inhibiční účinnost na thromboxansynthasu (TXA-Syn) se měří 14 ^z na základě sledování konverze C-thromboxanu A₂ (TXA₂) za použití mikrosomálních frakcí z lidských krevních destiček, jakožto zdroje enzymu. Ve vodném inkubačním médiu se TXA₂ rychle rozkládá na

TXB₂· Množství TXA₂~Syn se nastaví tak, aby za podmínek pokusu se přibližně 80 až 90 % substrátu, PGH₂, v kontrolních zkumavkách převedlo na produkt. Pro přípravu ^⁴C-PGH₂ se ^⁴C-AA(50-60mCi/mmol, (Rose Chem.) inkubuje s ovčími mikrosomy z váčků semenných po o 14 dobu 1,5 min. při37 C. Potom se C-PGH₂ extrahuje diethyletherem a přečistí na sloupcích Sephadexu LH-20 nebo kyseliny křemičité a potom uloží v acetonu při -70°C. Inkubace se provádějí následujícím způsobem: Do inkubačních zkumavek se předloží dostatečné množství ¹⁴C-PGH₂, aby se dosáhlo konečné koncentrace substrátu 10/UM (přibližně 30 000 cpm). Potom se aceton pod dusíkem odstraní. Zkumavky se umístí do ledové lázně a v dále uvedeném pořadí se za míchání co nejrychleji přidá 215/Ul ledově chladného fyziologického roztoku soli tlumeného fosfátovým pufrem, 10yul ethanolu (v případě kontrolního pokusu) nebo roztoku zkoušeného léčiva v ethanolu a 25/Ul suspenze mikrosomů. Zkumavky se 2 minuty inkubují při 22°C, potom se reakce zastaví a radioaktivní produkty a nekonvertovaný PGH_ se extrahují a analyzují chromatografií 14 na tenké vrstvě. Množství C-PGH- převedeného na produkty se 14 analyzuje chromatografií na tenké vrstvě. Množství C-PGHg převedeného na produkty se používá jako měřítka TXAg-syntázové akti vity. Inhibitory byly zkoušeny s počáteční koncentrací lOO^uM. Hodnoty IC_5Q byly vypočteny lineární regresní analýzou za použi tí výsledků dosažených při postupných desetinásobných ředěních koncentrace zkoušené sloučeniny.

Výsledky zkoušek dosažené za použití sloučenin obecného vzorce I při shora uvedených testech jsou uvedeny v následující tabulce I.

as o

o fa φ

>N n

C co ω

o •rt

X •rt

X c

•rt sA° fa <

fa

O

X 'Φ fi as

O ►

r*l >

0) •rt rt»

CQ

Φ

Ό

O

O

X O tí O fz

XI as o

£2 •rt x

fi •rt dP bo ω°. ε a o

co bo

X bij > Ξ X co

US co <35 fa <

fa '<u fi as •rt

O >

ί» >

Φ

O •z4

-H co bo .

ε fa

O

A bo

Λ4 bO >

ε u

o	fa
rt*	® < S
03	.2 fa fi x
H	•3 >» _ X 0 0 fi N « — aS O > -

as

C •rt fi

Φ >O

O

M

r-4 irt	A	00	O 1—4	rti	t—4 1—1
+ 1	+ 1	+ 1	+1	+ 1	+ 1
L·-	rt4	A	τ—4	0	co
CO	O		1—4	0	A

A A

1—4	1—4	A	c*	CO	0
+ 1	+ 1	+ 1	+ 1	+ 1	+ 1
A	CU	CO	np	1—4	0
CO	c-	t-	co	cn	c-

A O O O

A O O O i—i rrt

XI zi rrt

Ό •rt

É4 >5 fa

I co i

•θ'

Τ Ό 2 -3 Λ as >i C fi 2

Φ X «w ra Ό 5

I fi uo φ ' fa

Λ ,

I TJ* z^ . fa CM m> I

X rrt >1

T3 •rt >» fa

I co

I

Tf

T ra z ε Λ « řo fi fi 2 φ X «Μ ra 33 ⁰⁵

Ό rt»

I Č

A Φ CU cu cu

O cu o

co o o e- a i—4 cu

I

CO

I np i

nrt •fi 2 ε

CO Cí Φ __*rt z 5

Λ ^c SL ® «Ύ «δ’*

H3 CU I ’

A uo

Λ 3 ~X fa ~

V >* ra

M 2

- «4 fa >» · fa >>

T3 •rt

CU i

co

I

I z

rO’2 •fi rt -μ as Φ fi g Φ i

CM

I

Ό as >i C 3 2 ni fa <w I — Ί* Ό I CM 1« I m ří i >>

z-i -H fa 3

X . >>

Ό •rt *4 >*

CU l

co

Vrt

I np

I

Z i

rt\ Frt τί £ ε rt rt «2 3 ř4 ^ω o -a 3 as C +⁴ i c co Φ — fa as i 'fi

X .

ι CM

HO I

US Zi

I >> z~. -M fa 3 >rt Ό >»

X +J

Φ ε ra

I *rt ή Ξ ra- ^Λ ' c Z φ i 'X z^ Ό — « fi 3 φ Φ «w fa ?-4 |

O np 3 * Č cu I 2 « £ x ³ ι Λ uo £ >0 ra •rt

SX ►» fa ωέ uo

I fa fa

>>	>»	l Frt
X +1 ra Φ .3	5 ra 0) ·Μ	JS rt» rtl
Ξ Ξ 1 as	S I β	<<U Ξ •rW
— fi	1-t C	Ό
» 0	Ί Φ	l

>>

ra ra .3 ra β

ε as fi Φ rt *rt

- ra as ~ c >1 Φ fi fa

Φ

M ř4

O a

I co

I

-<p

CM

I

X X in '£ ' >> ~ 9⁴ w « X^T fa ^p ca

Ω c ►> 2, fi fa

Φ f4 o

a

I co \z

CO

I

-ď

CM

I

X C >> rn ra uo i

fa &4 >>

fa

I co

I i

CQ -p fi Φ fa I í? ”* >i„fi ® «μ x

1G x

CO T⁴ Srt CQ Ό •rt »rt

I >> US fa ' I uo co

I ΊΖ I fa ι-z |

CM

I

SX >» fa

I co \rt

I •np

I

Z l

** «rt £ Ctí <2 c o c +-* i fi tj« Φ rt/ 04 CQ I rtj rr>

i cu

A- |

A Frt l >> rts rt* fa 3 Ί* X / R- ( E) / -5,5-bis ( 4-fluorfenyl) -N- /1-methyl-4-(3-pyridyl)butyl/ -2,4-pentadienamid 250 % inhibice bronchokon- % inhibice snížení počtu kr.

. . strikce vyvolané PAF destiček vyvolaného PAF

I nhibice _i— -----·— ··vazby PAF 1 mg/kg 50 mg/kg 3 mg/kg 30 mg/kg Sloučenina IC,-_n (nM) i.v. p.o. i.v. p.o.

00	ιη	^Η
Tf	Tf	00

tn τ-H O O

CO τ—I Tf m

Ο ^Η	Tp	ι-Η ι-Η	00	ΙΛ	Ο	03 ι—Ι	03
+ I	+ I	+1	+ 1	+ 1	+ 1	+ 1	+ 1
ΤΡ	ο	ι-Η	ř*	«3	03	03	t*
Tf	03	CO	00	^Η	03	00

C—	Tf	Tf	co	Tf
+ 1	+ ι	+ 1	+ 1	+ 1
ο	ο	co	03	c*
ςο	00	co	σ>	00

in c— o o tn o tn 03 co o

Tf co tn tn co

	1 P—4 >>
2 Ό	£ Ό
φ «Ρ-4	1 ε ra «β
ε ε ι 5
ra 3	Ό fl
Φ	ι ω
Z ra os	J ι-H ®
1 ra	Η-»
ra e	i
c £	Ur Φ ** CU 1 i
ro ' ra rp	i—H
f-	>> *
2 7	a 7
3 * C ra	<3 raL
1 >>	n >>
rp ra	2 +*
ra 3	-2 3
CO ^2	C xi
fi	1
>3 ra	rf
' >»	3 >>
ΙΛ -Q	cn Ό
“ ra	*rM
1Λ tl	XJ í-
1 >»	1 >>
Ol	Λ cu
ra .	* 1
Μ «Λ	m co
ra s_,	1 ra
1 1	ra. 1
CQ rP	W «·
	ra |

I

1 >»	1 >>	1 >»	3 ra Φ ε 1 t-Η	l Λ +j ' O ε	1 >» x: ra Φ 2 ra	1 >» Λ ra ro ε ra	I ►» Ό •rM tl řn
Ol 1	ft	a I		1	ι Ό	.5 Ό	a ,
|	1 ·1-ί	i-H »Q	r-l *ra	Ό ‘3
1 CO	CO	CO	z ε	»rM	-- ε	l E	co
S—*	's-/	z	1 α5	' ε	1 05	ra ro	s»z
!	1	1	ra C	Z 3	Z fi	- fi	l
Tf	Tf	co		1 fi	i ro	ra Φ	Tf
			in	ra. Φ	— »^4
|	I		fi X5	ira *rH	C Ό	ι τί	I
Z Ό	Z Ό •rH	Z 2	Φ as ra ra	>>O fi ro	řn ro e t	z £	z
Λ ε fl	Λ ε ra OJ	λ i 1—4 OT	>> C >4 3	1 ti ra fi	ro ? ra ro	1 fi - 2	1
>> fl	>» c	>» c	o a	>> ro	>> a	řn a
C Φ 2 2	C ro 3 CO ra Ό	C o Φ ;3 ra	Xi i ra U* Φ -	x a ° Λ rfi	X ' o •fi CM ra Y ro ' ε ra	fi ' φ “ ra -	£ Ό eS <W G Kg
>> as g fi £ a	>» 05 g 2 £ a	x c o ro Q. 4-» ,	c co 1 ' « ra	φ <U Si	>»«* χ Λ O ra
>» CO	Λ * CO -4-»	1 >> cn ra	Λ >» ra ra
ro 2 ε 3	Φ i g rr		2 3 ι Λ	.2X5	ra 3 2 Λ	ro 3 ε δ	Φ CO s ti
' om CO i	cn i	1 03 CO |	Λ Q	X5 C	2c	1 ra cn ra	i C rp ro
ra ' cn ra	ra ' M ra	Sw/ QQ 1—4	ΙΛ ι Ό	řn	in -Q	ra cn Ό	ra O. cn i
21 £	i-	'S **» £ x ’ o Λ	«ΓΗ - £ W £ ra »	in 'C Λ >»	** ·Μ tn &4 1 >» ra Λ	•rT «w rs ξι >> in O. * 1	2 1 CM irt |
in C	1« (2	>« ra	1 ra CQ 3		W c^	irt co	m ra
1 >»	1 >>	1 >>		s-/	1 '—Z	1 >»
T?	Z“\ X N 2	T?	* 1	1 I	1 |	1	ra ra
w 2	w 2	« rp	PS rr	CQ Ό	W Tf	W 3
		ra ί.	1	1	1	1	ra ,a

>»

X ra o

ε

I ι

>>

X!

ό

I *rl

Z Ξ I β >>.2 C Ό Φ CS «t-1 ra >» fi χ φ ε

C

Φ

Οι ra rp ro ' ϊ

Ξ;

³ ι Λ ιη '’ζ >»

Χ3 iΟι

CO

PS γ !>> as fi ti αι C

CM Φ ►> a X I ο rp JS Κ Φ I ε7

I ί>. rp

Χ5 £ C ιη ιη ι

Ρί >»

Ό ίϊ»

Οι

CO

Ί’

I

ÍH
44	fc
3	<
HH >© o	fc
fc	O 43
'rH	'©
c	fi
ω	β
>N
	3
2	>
co	>>
©	►
© ♦rH	44
42	©
•|H	>©
43	•rH
fi •rH	+-» CQ Φ
dP	Ό

i fi

O

O £5 α

fi o

fc

O o

o fc <

fc ό

fi rH o

>

>» >

o •rH

Λ β

•rH dP

Φ

O •íH

ΗΠ co ba bo ® ε a o

CO ba ba > E^ bo . bo ®. ε á o

LO bo 'ho > E -2

CM

CM o o co 00 o

^p 'rH c

>

• rH Η-»

X β

fi • rH c

•rH ε

eco

co	ca	CM	ca rH	o	o rM	00 tH	o rH	00
+ 1	+ 1	+ 1	+ 1	+ 1	+ 1 1 1	+ 1	+ 1	+ 1
o		r4	CO	in	co	co	o	rH
05	tn	t*	co	co	co	rH	rH

'rH

CO	co	rH	^p	CM	o	fi	CM	tn
rH			rH		rH	•rH
+ 1	+ 1	+ 1	+ 1	+ 1	+ t	H-> 44	+ 1	+ I
CM	00	ca	CO	tn	CO	ca β	00	o
	e·	ca	O	ca		•r<	rH	ca

Λ fi fc f-o < S fc β <✓ ja ° sď⁵ > cd β

•rH β

Φ

O β

cn o

o

CM λ

tn o

tn tn

CM

O <o o

o tn ο

co

LO

CO o

TP >>

H-J

Φ

E i

+H

Φ β

φ «Μ tn i

i

CO >>

I z“\

	Η-»	t	I	,-r	^4
	Φ	1 CO	1 r-H	>>
Ό	.§ Ό	SrZ |	7 Ό	•w	Ό •r<
•rH ε	7 ε		7 ε	ÉH >>	ÍH >*
β	rH β	|	F-' 2	Λ	Λ
β ©	* fi rH φ	Z Ό	β >» Φ	1 CO	1 co
•rH Ό	Ύ 'S	1 *rH £ ε	C *rH § 7 «Μ ® β 43	SmZ I	|
ca h β	z « ' c	* fi fi >H φ	I	|
Φ β1	Ch Φ τ í*	<D .2	2 í	2 1
^P CM 1	Φ r, . r χ Λ	* JS o fi 41 ® ** fc © 1	φ “ ε οι ‘3 J	»rH fi ε Μ a «2 c	z^. rH >5 fi © 4h
^H >5	O FH 43 >»	ε ’ρ •rH ·	1 ^H rp >,	φ Q 33	fc Q
HH	HH HH	Ό CM 1 1	* HH	fc T3	rH
3	© 3	co 3	4S β	45
42	ε 42	rp	O	O 2 1 fi	Φ
Z'	1 '	*» rH	1
r—H	TP —*	CO >»	n	co ©	βρ
>5	>5	•—r ts	I	S_F 0L|	s«z
Ό	co Ό	• ® 3	«2	β 1	CQ
•rH	•rH -HH	HH O	•w M	•^
£h	42 fc	42 Jí		43 -	43
	l >>	1 τ'		1 CM	1
Λ	to ft	LO >»	Λ fc	tn i	m
1	- 1	- -T3	w 1	*	*
CO s«z	IO « 1	IO -rH 1 £	!Λ — 1 >5	tn 1
I	1	F—> p5	1 1	FH HH	z\
rp	W •'P	W fc	0H TP	W 3	ω
1	H |	H-F 1	1	ΉΗ 42	S»z

E ca φ

β •rH

Ό ca

HH β

© fc i

oa i

CO	CO
SrZ 1	s_z
1 rp	1 Ό*
1	1
1 Z I	1 Z
1	1
rH
t^O	-
fi 'fi «2 1	fi 2 .2 S Ίη fc
β	Z-' ¢3
>5.2	>>š
43 Ό	45
ť ©	+H *0
	φ ca
ε c	C +H
©	tn C
o fc	0 Φ
3 i	β β»
c •w _ _	Ch 1
Jh (M	«Η *
HH 1	Η-» CM
	'r*' 1

co i*»

---HH co 3 ii n 42 ϋ ¹ U lO >5 -Ό lO -rH ¹ sL fc fc

HF I έϊ

CQ tS •fi ® Λ ja l rH

ΙΟ >>

- Ό

ΙΟ ·¹ £.

<5 >>

fc fc >»

Ό •rH

ÉH >>

cu

I co

SmH

I ^P l

Z

I z-\ Ό

T* ·»“· >? ^ε β ca «2 c o « fc -3

JS 03 fi JS i 3 co © '-h a CQ I

3« • co « I >n τ

I >>

f-h HH

W 3 O

I co

I

I z

Λ Ό >* = fi I «2 fi I © ιο zj i ^3 f-\ fi

FH HH !>> fi fi © © fc JÍ. ' >»Tp

X o co 43 ·

I 3 « & V~ ! r-H LO >,

Λ Ό z^-' «rH

W fc • >1 fc fc

I

Z i

CO
I	>5
Tp	fi
	© Ό
|	^H »tH
z J	£ X β
r-H	O fi
>5	43 ©
φ Ό	τ·“ '43 © t
«w *3 l β	fc β i t3
ιη β	co j?
1 fi
Z-*L Φ	1 fc
	tn i 1 H*
C β	*
© JS	p-H CM
<tH C	>» 1

>» © X fc O « & . © co ε Λ Λ *

I

ΙΟ

I fc· >7 ►> Ν tj

Hp -FH • fc W >> co fc '-η I

<M	>>
řn	HH
o	3
β	42
C5	z—'
1	>>
co	Ό
'H-Z	•rH
1	fc
tn	>»
1 z-s	fc I
N	CO
rp
r	|
w	^p
CM

íí mm o

o fo

MM fi fi >N

MM c

ca fi o

♦w •FF

Λ fi •w «Ά fo <

fo o

Λ '<a fi α

O ►

>4 >

fi <3 • mM +J

CO fi

Ό bo .

bD ® S sfo o

en bfl bo > ε .>

en

MM fi >

F->

ca fi •fF

I fi o

O

F* fi fi o

ÍM fi fi fo <

fo 'fi fi ca

R“F

O ►

>4 >

•rF fi dP fi fi •FF

ÍM

MM

CD bc .

ε &

o tn bD bo > ε .>

fo ® < s .2 fo fi

N « ca O > ~ »G

G

	00
r-4
+ 1	+ 1
m	rj*
03	00

	co	03 rH	c·	t-H	t*
+ 1	+ 1	+ 1	+ 1	+ 1	+ t
00	c*	00	00	t-	co
00	03		rp	03

m

ΙΛ

O

O co o

o <o o

m

I

Z

I z—\

Ό C -4Í fi ε «w ε >> e X o O Z5 42 T3 C ca fi Y £ ⁵⁵ i 2 en fo

I

I m ¹ 7 z—s l fi

Φ tí «w

I a

I co

Xta/

I rr

I

Z

I

►.s ¹ ε τI >>‘-5 Š « £ fi £3 i

Φ

CL

	O
	c 52	t-F
	1 -Ml	03
ca	en ím	•rF
a	Y	£3
	L fo	1
’g	*? i	m
φ	JL M	*
o	r?	1X0
G	w I	1
Q	- rp	z*S
	fo --	pa
ca	MM I	S.Z

l £i

Z*«t rH >4

Ό ►>

Ί3 •fF

ÍF >>

Λ

I s-z l

m i

Z i

>4

Ό •w

Sf >>

a

I

Tt* >*/ co

I

Z

G .£ Φ S

M

o.2 42 Ό — ca fi «->

ε c

I fi T fo 'S I • co -c n

c I I tn » F*

ΙΛ >4 ¹

ZM £ fo fi fo >*»« c X

Φ «Μ >>

X o

x:

φ ε

l

-3*

C Φ cl

I •rF ·» cm

I I tn ~ΙΛ

I

W ►» fo

O

ÍM fo >4

Y

ÍF >>

a

I co

I rfi ”**. »fF

I £ z 2

I fi z-. 03 »W

X3 C fi fi Y «t-t fi >> fi X Λ ε 4,

4- * 3 x

CD <□ fi Λ 42 m-<

I fi tn m' « «—t tn m*> I 42

ZM MM w ® 'M' E >»

Y •FÍ

ÍM >4 fo

I cc

I cc i

Z Y

I MM λ ε

-M C8 >4 fi fi fi 33 «tM Y >» β X 0 42

I

Tp \z

Λ «Λ rfF ^Λ ’S -ί i >> S

MM .3

Y O C8 £ fi >4 fi

I c

i tn tn Y

4- £

-* ee ^c fo 03 ří Y fo fi

Sš >4 fi t® «(M ^4

X o

MM fi £

i

TP

I tn fi ε

I

T

CO -M

I lO

W

MM fi	2	2 ?*	Z~\
fi fo	.2 42 “	.2 4. 42	O '3
1	O	fi 7	c ε
xT	0 1	o 1	•μ ca
CO 1	fi Cí	2 —	42 C
T >>	T >»	O 03
	TP fi	00 fi	O Z5 co Ό T 5
M >»	MZ 03 1	M Q3 1 *M
fo	n* >4	en >i	tn m
O	Y X	Y *	Y §
ÍM fo	Λ ° Z 42	1 0 Z 43	4· a Xf i
	1 MM	1 +-*	1
>3	fi	Φ	Z-^ *
X	fo £	w ε	W 03
o	|	1	1

Φ ε

I

TT s«/ •rF £3 i

uo tn —.

I >> c

W CD Μ-z «ΜΜ >>

Y •rF

ÍF >>

cu

I co

I

ΈΡ

I

Z

I

Z“\ >>

G

Φ «w >>

X

O •rF

ÍM >» fo

I cc

SM

I tp

	Y Ό
	tav *^F ε
	1 G
	C? G
	>> Φ
Ό ♦w ε G	G £ c2 * ΊΓ M >> fi
G Φ •fF	Φ O CL Λ 1
Ό
G	Φ ·
F->	ε 03
G	t i
Φ
CU 1	03
^5*	•FF fi s
03	1

I tn 4·¹ i 42

ZM. MM w ®

MM C /R, S-(E) /-5,5-bis(4-methoxyfenyl)-N-/l-methyl-4-(6-methyl-3-pyridyl)butyl/-2,4-pentadienamid 700 * fa < +z CL, *φ

O o &43 *F 'φ £ C Φ <3 ^>N τ:

*F O β > CD >> 03 ** ,® 44 42 φ •w xj

X ·*♦ c? *“*

Φ dP Ό

I

O

O

C

O fa

O •f •f

3 •F dP fa <

fa '03

CO

F

O ►

>

CD bfi bo ® ε a o

« bo

Só >

Ξ cn ho .

bo °. ε a o

m bO hD >

Ξ .4 •F •F

3 fa < S fa 3 >f b ° a o

X •F >03

O «3

	ZF, X			•
	00
	''S		co
			·»	w
fH	fH CM	o	O
	fH	rH
+ 1	+ 1 + 1	+ 1	+ 1
O	o m	0-	o
o	O 00	m	o

o rH	co	o	00	CO fH		c*	fH	nr fH	tn fH .	CO fH	tn fH
+ 1	+ t	+ 1	+ 1	+ 1	+ 1	+ 1	+ 1	+ 1	+1	+ 1	+ 1
c*	CD	05	’Μ*	nr	t>	CM	00	05	fH	CO	o
	00	C5		CM	00	nr	05	fH	rH		tn

o co o o o o o o

CM O i-ι nr o o o o

O 00 o

co

Λ 'S	1 F
>* ε 43 § Η-» F	>>Ό
£ ε
φ 5	Φ Φ
ε .2	ε 5
ι Ό	1 .2
r-t gj	Υ Ό
--- +> 1 fi 2 <33	ι β Ζ 3
1 fa	ι Φ
1 1—<	C Λ
ř» -
fi	3 -
03 i Ί-Ι —
>> — X fa*	X —'
o -S	<3 >»
5 43	JS 2 -Μ 3
Φ	Φ 42
Ξ >»
4.13 σ .Z,	σ £*
ít
<D >>	2 ’£
3 ř*	3
1 Á ιΛ «	t Λ
ιη ι
Λ 1	* CO
“? >> Λ 43 φ ω ε Υ ι	m ι. Λ >» ζ->43
03 *-» Y?
fa£	CQ !2,
	* I
fa 4-	tf 4*
-χ·^ |	*«χ. J

i

1Γ3 w

i

>> 2 -I it, a

£>*

a) a i «

Λ *« >> i >4

Z _e l σ fa i

ca ε

I rf s-z

CD fa 43

Ό O? ^>r* >> ε *· 3 ³ fi £ ® »F

Ό fa*

TJ -t-> 3 03 fa I σ

a >.

fa i

co

CM

I

I

T I ^F !>> 3 03 «Μ >>

I i

fa >> X O 43

M ε

I σ

T .2 fa 5

I in i« i ”3 sL ε ř>> CO ³ £ -2

Ό σ 3 ?> -t-»

Ό 3

S 2 A?

CO CM

T ¹

I /*> Tjl F i

Ϊ Φ

K cá řn fa o

a fa.

I

I i c »*> Φ »f >>O cs 03 -l-> cw c >> 03 X fa O I 43 σ

F · Φ CM ε >

Í5 s5 ¹ d ^Λ. >> Ό /s /\

φ ε ό	1 co	^F řA w	F >* 4-»	>>
1 3 -ι Β	m I		Ό	-tu 3 Ό
Χ-Ζ C0 ι 3		£ £	fa. *-* q ε	£ε
r-t φ	>> —	>> co	>> a	Τ' ®
χ·*. Hf		Ό fi	t3 fi	>» fi
1 Ζ-®	| ε	'S .2	•S.2	Ό Φ •F «F
7 +S	«	>>T3	>>O	í-ι Ό
	- Β	fa «8	a fi	>» a
~ 2	>> Φ	l 7	i ti	fati
>> fa	Ό 33	e>o 3	eo 3	1 β
3 1	.3 Ό	SmZ Φ	φ	cn Φ
φ **	cs	1 fa	1 fa	Qj
«2 ·	>»2	σ i	σ i	1 1
>>7	η, C *+ Μ	ι σ	ι σ	rť TT

Χίο — 43 >» •w -M 03 3 ε 42

I <—x σ τ'

Χ-Z co Ό

I i

o fa ε

I σ

us i

z“x fa a >> fa • i m « ι i i

m . .2 ca je a' >> fa i en s-z

I fa γ řs 43 i +· fa 5 J- A « 43 fa ¹ 4Í n fa x_z I I M* Tf I «Μ >»Á ►>

ť j >> ι X z 2

I 43 +z ~ s fa ε vf I I nr “« fa 2 r^CM fa I O '-χ bL fa £> O ^c φ

Ί►> A Φ X >>CM Tl Ί-Ι ' fi 03 fa O ř» o

>>

fi fa >»

X

I >> I x ~

Φ Tl Λ A & ε c ε s

-2 S 3

P* fi Λ ® « λ 4^7 >>C ³ >>

fi

44=2 >»►> Φ X o x -*-* φ ε t

>«✓

CQ •Γ·*

XI I m — m i .9 ε

o $4

I fi

Ί-ι >.

X

O

1	0	1	o	1
^H	43	fH	43	fH
	*->		w	χ·*.
1	Φ	1	Φ	1
2 I	ε I	2 I	ε 1	Z 1
1	1	1	1 *+	1
z-\	•SF	z-\	SF	F\
fa	CQ	fa	<Q	fa
>-> 1	•F X	X-Z 1	•Fl X	X-Z 1
cn	1 m	ca	1 tn	ca
fa	tn	fa	tn	fa”

' ε íl I ι σ τ CQ

I .fF &

I

W m i m co i

(E)-5,5-bis(4-methoxyfenyl)-N-/l-(3-(3-pyridyl)propyl)-4-(3-pyridyl)butyl/-2,4-pentadienamid 500

+ 1 + 1 + 1+ I

CU	£» o x: ·—
	-μ Ό
£	Φ ίβ
4-»	ε *·
£	1 0
0)	rp <U
CU	4—· O<
1	CO 1
	·—
	jO *
CM	1 CM
1	Λ i
	* ——
	iO
	t >t
-M	fy «Μ
£	w 0
&	X.Z ,£

<o t<31 05

l	tp Ό
	1 'z-	>»
>>	4* s	X!
Λ	cO	+j
	45 c	<3)
S T3	o .Ss	ε I

co τ»H	O m	o t-
•F4 ε		z2
CCS	Λ ε	ι ε
£	Z a	o ®
<D ♦íM T3 aS	L 0 - .2 ^-3	►»c c.2 ,<u ό
4-»	c ®	ť «β
£	<U -M	£> —
Φ	tí S	X c
a		O <U
1	* a	X O.
Tf	o 1	+-» 1
*		0) ^4
CM	4-J	S= -

s_z .1 uo	1 CO s·/	ΙΛ 1 ry	1 CO >·✓	Y >> 1 Ol !ft Y	in 1 f\	>1 04 J
1	1	CSJ	1	< Λ	N	co
fy		rp	^P	/—4 /,
ω				W 1	A	1
A	1	«	I	“ +	ω ”3*
w z	CM	2	w -.	CM	'x,
y^f	1	'Z	1	4-4 1	s-x	1

% inhibice bronchokon- % inhibice snížení počtu kr.

. . strikce vyvolané PAF destiček vyvolaného PAF

I nhibic e _ _—-— --vazby PAF 1 mg/kg 50 mg/kg 3 mg/kg 30 mg/kg

IC,_n (nM) i.v. p.o. i.v. p.o.

P •R4

G

Φ o

cn

CM	^P τ—H	CO r—1	.4	CM
+ l	+ 1	+ 1	+ 1	+ 1
TT	iH	o	00	A
00	C-		O	CM

CM iH	CO T“1	A i—4	co r-4	rH iH	co	t*		A	r—1	t—4 r-4
+ 1	+ 1	+ 1	+ I	+ 1	+ 1	+ 1	+ 1	+ 1	+ 1	+ 1
00	c-	CM	CM	00	o	A	es	T-4	A	A
t—4	i—4	rp	C*	co	A	A	es	A	A	A

> .tí z ε ι ca Ω £ *.2 *· * >>

X Φ ‘ ft i

^p

O 45 «Μ

Φ Ξ i

T* τ* jz ^Ό 3! —r O fr o

I

A l

CM

I

I co

I rp ^45

Ctí Φ CM P

I05 -γ.

o co

A cm o

co o

co o

rr

I rr

I >»

Λ +->

φ « ε 2 Λ ε i P z .2 ι T3 z-«. ca fi Q) ® CU T. ¹ * Y

|	|	1	Σΐ Ό	ι	I	ί
'S* |	|	1, ·«-* 5 ε	ž ε		rp ,	*“1 >>	ςΤ J
	F—1	1 05	S as			χ;
	>»	z c	Λ β	>»	>»	ί-*
£	£	i 2	>»2	£	£	φ	£
+Φ	+* Φ	1 »rM	3/ »rH £ Ό •Μ	Μ φ	Φ	ε 1 rr4	4-> Φ

ε ' Ό r-t ? Φ z—\ »f4 τ: Ό

Gj g 2

Xi rr O i

i

F-4 >» £

ε ca P Φ

C a Φ φ 'w r: >»1 Xi

Φ ε

t

A

I

Cu Φ £ i rr ·— CM >< β τ* Φ >>

Φ 43 ε ft

Φ

Ť Y z—s rj*

J^CM β I Φ — <w -r >» f»

I rr

I

A

I

Ctí s«Z

I

Ctí

CM	£ CM	£	CM
I	+r 1	-w	1
	Φ	Φ
1—Η >>		ε J	>1
-♦-» Ρ	_L -M 3 **z	rp	+* P
42	i £	1	42
Z-S	m O 1 rr	A 1	z—\ (“4
>*	Λ *	1	>»
Ό	Ζ-.Ό	Z—\	a
fr	w ·£	H	fr
>.		*	>>
a 1	Ctí Q. Y i	Ctí	a 1
ce	co	1	ce

Ξ

Λ Ό ⁷ i * g i-2 β -2 φ <w <*

I rr

CM I

>> 3	rí O 5	>>
Xi £	£ £	X
O	r-> r—>	o
-S	<]) ε 25	+-*
Φ Ό	ι Ό	Φ
ε·£	1. »rr rr	ε
Λ * . a Y i	v * irs	1 rp s«x
1 1. ΙΛ 00	-Z. ce	1 A
1 Y	Y	l
1	N ri, rr 7	z-\
W X	«Λ	Ctí
*	w s>>	•
W £	cm χ;	Ctí
·—' rr	•rr r->	'«w/
! Φ	1 Φ	1
pí ε	pí ε	Ctí

JZ >»

Ό fr řh cu

I ce

I

E ' τΐ rr -rr > ^ε ' as

C

I OJ z-r .pr

-3 Ό >» as β C 2 O >» 7 X rr O £ CM *· I Φ —ε τ· i 3 X I £ w i i-M >» T3 S ω

T '

Ctí tu 2» 3 β ť «2 § §7.

£ CM r-· I Φ <

s -t

3 l £ m r-.

Y >» r- Ό «/£ fl

CU ί Λ

CG 3 Pí rr ε

c

I Q Z—U «Ti

Τ’ T3 03 p c «2 «w >»

Φ ε

I ce

I m

i

W ca

I

Pí z ε

I 3 í? ^C >>.2 C Ό Φ as “r 3 ►> o * ^c O I

Se

Ό •w fr >» cu

I ce

I rr

I z

I >» τ3 •M ft

I co s·/ l

rp

rp	£ rr	c
M	+r r	Φ
CM 1	Φ CM
εΛ	>>
—»»»		X
>» +r	X*R Y-	0 Λ
3 £ zr	A § l	+» Φ ε
5»	2	rp
13 •^4	>✓ 1
fr		A
>»	w >,	1
a I	CM rv Y i	z*\ Ctí
ce	’ ce	«
.mT	Pí -r	Ctí
1	1	>-✓

Φ «Μ ϊ»ε *« as

Ji

Φ

T3

I rr

CM

I o

£

4->

Φ ε

I rr

I in i

φ· •w

TJ aS

Ji

Φ

Ό i

rr

3' £

CM - ' I ISI <· *

w t; CM 2

CO hfl oV= ffl +1+1 +1

i—4	00	4p
+ 1	+ 1	+1
co	TP
o	00

1—4	CO r4	CM r-4	o	i-4	i-4	n O	irt	i-4	i-4		C—
+ 1	+ 1	+ 1	+1	+ 1	+ 1	+ 1	+ 1	+ f	+ 1		+1
	CO	C—	co	co	ΙΛ	05	tr-	O	00	00	00
(35		m	o	o	05	35	£>	O i-4	05	CM	c—

o>

ΙΛ <D Ό

T3

O CM

O CM

	>4 1 4-» **.	A- 1 4-» **·	c l	►>
	φ .-4 c i	Φ c . ti	«ςρ 1	+J r
	2 2 r 1	1 3 3-° I	m t	x—\ >L
Cj	”>>	·» a	^P	Ό •rM
•fj SS	A Ό ω '£	Ή —> ,q W Lj	ř4 >> 04
13	* >»	* >»	Pd	t
	W Qj	cd a	CM	CO
q	Y i	Y 1	ν·Ζ
o *4	2, « 04	i oo CO o	1 »5	I
ca		. |	-**·	1

tsi

l	•w ?4	w A	Cd-£
Cd	>> 04	Cd 5 φ	w £
Cd Sm/	, CO	1 ε ra =	1 2 m «
P4	1	«2	2 1 05 τρ

Cd /R-(E,E) /-5-(4-methoxyfenyl)-N-/l-methyl-4-(3-pyridyl)butyl/-2,4-heptadienamid

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné solí se mohou podávat způsoby o sobě známými v tomto oboru. Mohou se tedy podávat samotné, nebo dohromady s jinými farmaceutickými činidly, jako jsou například antihistaminika, inhibitory mediátorů uvolňování, methylxanthiny, beta-agonisty nebo antiasthmatické steroidy, jako je prednison a prednisolon. Způsob podávání může být orální, parenterální, rektální nebo inhalační, například ve formě aerosolu, mikronizovaného prášku nebo rozmlženého roztoku. Při orálním podávání se jako lékových forem může použít tablet nebo kapslí, v nichž je účinná sloučenina obsažena ve směsi s mastkem, škrobem, mléčným cukrem nebo jinými inertními přísadami, které slouží jako farmaceuticky vhodné nosiče. Vhodnou lékovou formou pro orální podávání je také vodný roztok, suspenze, elixír nebo vodně-alkoholický roztok, v němž je účinná přísada obsažena ve směsi s cukrem nebo jinými sladidly, příchutěmi, barvivý, zahuštovadly nebo jinými obvyklými farmaceutickými excipienty. Pro parenterální podávání je možno používat roztoků nebo suspenzí, například roztoků nebo suspenzí ve vodě nebo podzemnicovém oleji. I v těchto přípravcích jsou obsaženy excipienty a nosiče, které se hodí pro tento způsob podávání. Při podávání ve formě aerosolů mohou být účinné přísady rozpuštěny ve vhodném farmaceuticky přijatelném rozpouštědle, jako je například ethanol nebo v kombinaci vzájemně mísitelných rozpouštědel, přičemž vzniklý roztok je smísen s farmaceuticky vhodným hnacím plynem. Aerosolové přípravky se pro konečné použití balí do tlakových zásobníků, které jsou vybaveny aerosolovým ventilem vhodným pro uvolnění tlakové směsi. Aerosolový ventil je s výhodou odměřovací, tj. jedná se o ventil, při jehož spuštění dojde k uvolnění předem určené účinné dávky aerosolové směsi.

Podávaná dávka sloučeniny obecného vzorce I nebo její soli a četnost podávání budou závislé na potenci konkrétně zvolené sloučeniny a na době trvání její účinnosti. Tyto parametry jsou také ovlivněny, způsobem podávání sloučeniny obecného vzorce

I nebo její soli, prudkostí léčeného onemocnění a stářím savce kterému se léčivo podává. Jako orientační vodítko je možno uvést dávku sloučeniny obecného vzorce I nebo její soli v rozmezí od asi 25 do asi 1 000 mg za den, přednostně od asi 25 do asi 250 mg za den, přičemž tato dávka může být podávána jednorázově nebo ve formě několika dílčích dávek.

Geometrické isomery spadající do rozsahu obecného vzorce I je možno dělit konvenčními postupy, například chromatografií, krystalizací apod. Separace se však ve většině případů provádí v časnějším stadiu syntézy sloučeniny obecného vzorce I.

Vzhledem k tomu, že sloučeniny obecného vzorce I, v nichž jsou zbytky Rg a R^ vzájemně rozdílné, obsahují asymetricky substituovaný atom uhlíku, obvykle se vyskytují ve formě racemických směsí, štěpení racemátů na opticky aktivní isomery se může provádět o sobě známými postupy. Některé racemické směsi se mohou vysrážet jako eutektika, kterých se použije k dělení. Přednost se však dává chemickému štěpení. Při této metodě se z racemické směsi sloučeniny obecného vzorce I a opticky aktivního štěpícího činidla, například opticky aktivní báze, jako je di-(+)- -methylbenzylamin, která je schopna zreagovat s karboxylovou skupinou, vytvoří diastereomery. Vzniklé diastereomery se dělí selektivní krystalizací a poté převedou na odpovídající optické isomery.

Do rozsahu tohoto vynálezu spadají jak racemáty sloučenin obecného vzorce I, tak opticky aktivní isomery (enantiomery).

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah ochrany v žádném ohledu neomezují. Všechny teplotní údaje jsou uváděny ve stupních Celsia, pokud není uvedeno jinak.

Zkratka RT znamená teplotu místnosti.

Příklady provedení vynálezu

Část I: Příprava sloučenin obecného vzorce X

Příklad 1

K míchanému roztoku 5,5-difenyl-2,4-pentadienové kyseliny (6,00 g) a triethylaminu (3,7 ml) v suchém tetrahydrofuranu (40 ml) se při 0°C přidá roztok ethylchlorformiátu (2,37 ml) v tetrahydrofuranu (15 ml) . Ethylchlorformiát se přidává po kapkách a v průběhu jeho přidávání se teplota reakční směsi udržuje na 0°C. Po skončení příkapu se reakční směs 15 minut míchá při 0°C a potom se k ní přikape roztok 3-pyridinbutanaminu (3,78 g) v tetrahydrofuranu (20 ml), přičemž teplota reakční směsi se udržuje na 0°C. Směs se 1 hodinu míchá při 0°C a potom 2 hodiny při teplotě místnosti, načež se vysrážený hydrochlo rid triethylaminu odfiltruje. Odpařený filtrát se rozdělí mezi IN roztok kyseliny chlorovodíkové (80 ml) a ether (80 ml) . Etherický extrakt se zahodí a vodná vrstva se zalkalizuje 4N roztokem hydroxidu sodného (30 ml) a extrahuje etherem (4 x 100 ml). Organické extrakty se vysuší uhličitanem draselným a odpaří. Získaný surový amid se přečistí HPLC-chromatografií za použití směsi hexan : ethylacetát : triethylamín, 25 : 75 : 2, jako eluč ního činidla. Získá se 3,55 g (E)-5,5-difenyl-N-/4-(3-pyridyl)butyl/-2,4-pentadienamidu ve formě 0,2molárního hydrátu, jako olej..

Analýza pro: θ^Η26^Ν2^Ο’0'2^2° vypočteno: C, 80,88; H, 6,29; N, 7,25 nalezeno: C, 80,81; H, 6,91; N, 7,30

Příklad 2

Roztok 4-n'itrofenylesteru (E) -5,5-difenyl-2,4-pentadienové kyseliny (1,11 g) a (R,S) -«-methy 1-3-pyridinbutanaminu (0,6 g) v tetrahydrofuranu (10 ml) se 16 hodin míchá při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a roztok zbytku v dichlormethanu (25 ml) se promyje 0,5N roztokem hydroxidu sodného (4 x 25 ml) . Vodné vrstvy se zpětně promyjí dichlormethanem (2 x 25 ml) a organické extrakty se vysuší uhličitanem draselným a odpaří. Výsledná surový amid se přečistí HPLC (ethylacetát), čímž se získá 1,2 g /R, S-(E)/-5,5-difenyl-N-/l-methyl-4“(3-pyridyl)butyl/-2,4-pentadienamidu. Získaná látka se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu. Tak se získá 0,98 g amidu o teplotě tání 124,5 až 125,5°C.

Analýza pro	C27	H28N2°
vypočteno:	c,	81,78;	H, 7,12;	N, 7,06
nalezeno:	c,	81,84;	H, 7,18;	N, 7,08
			P ř í k	lad 3

Podobně jako v příkladu 2, se 4-nitrofenylester (E)-5,5-difenyl-2-methyl-2,4-pentadienové kyseliny (1,6 g) nechá reagovat s 3-pyridinbutanaminem (0,63 g) 18 hodin při 25°C. Surový amid, který se získá po obvyklém zpracování reakční směsi, se přečistí HPLC (ethylacetát) a nechá vykrystalovat z etheru. Získá se 1,42 g (E) -5,5-difenyl-2-methyl-N-/4- (3-pyridyl) butyl/-2,4-pentadienamidu o teplotě tání 93 až 94°C.

Analýza pro	C27	H28N2°
vypočteno:	c,	81,78;	N,	7,12; N, 7,06
nalezeno:	c,	81,74;	H,	7,02; N, 7,01
			P	ř í k 1 a d 4

Podobně jako v příkladu 2 se roztok 4-nitrofenylesteru (E)-5,5-bis(3-fluorfenyl)-2,4-pentadienové kyseliny (25,85 g) a

3-pyridinbutanaminu (10 g) v tetrahydrofuranu (100 ml) 18 hodin míchá při teplotě místnosti. Po obvyklém zpracování reakční směsi se získaný surový produkt přečistí HPLC (ethylacetát) a nechá vykrystalovat ze směsi ethylacetát/hexan, čímž se získá 23,9 g (E) -5,5-bis(3-fluorfenyl)-N-/4-(3-pyridyl)butyl/-2,4-pentadienamidu o teplotě tání 103 až 104°C.

Analýza pro ^<-₂gH₂^F₂N₂O vypočteno: C, 74,62; H, 5,78; F, 9,08; N, 6,69 nalezeno: C, 74,35; H, 5,99; F, 8,93; N, 6,59

Příklad 5

Podobně jako v příkladu 2, se roztok 4-nitrofenylesteru (E) -5,5-bis(3-fluorfenyl)-2,4-pentadienové kyseliny (6,34 g) a (R,S) HX-methyl-3-pyiridinbutanamidu (2,8 g) v tetrahydrofuranu (100 ml) 18 hodin míchá při teplotě místnosti a vzniklá reakční směs se obvyklým způsobem zpracuje. Surový amid se přečistí HPLC (ethylacetát) a potom nechá vykrystalovat ze směsi ethylacetátu a hexanu. Získá 3,35 g /R,S-(E)/-5,5-bis(3-fluorfenyl)-N-/l-methyl-4-(3-pyridyl)butyl/-2,4-pentadienamidu o teplotě tání 103 až 106°C.

Analýza pro ^C27^H26^F2^N2°

vypočteno:	C, 74,98;	H, 6,06; F, 8,79; N,	6,48
nalezeno:	C, 74,50;	H, 5,99; F, 8,66; N,	6,15
		Příklad 6

Podobně jako v příkladu 2 se roztok 4-nitrofenylesteru (E)-5,5-bis(3-fluorfenyl)-2,4-pentadienové kyseliny (2,04 g) a (R)-#-methyl-3-pyridinbutanaminu (0,82 g) v tetrahydrofuranu (15 ml) 18 hodin míchá při teplotě místnosti a reakční směs se obvyklým způsobem zpracuje. Surový amid se přečistí HPLC (ethylacetát) a potom nechá vykrystalovat ze směsi ethylacetátu a hexanu

Získá se 1,8 g /R-(E)/-5,5-bis(3-fluorfenyl)-N-/l-methyl-4-(3-pyri dyl) butyl/-2,4-pentadienamidu o teplotě tání 137 až 139°C;

/«./p⁵ = +30,64° (o = 1,0; methanol).

Analýza pro ^C27^H26^F2^N2° vypočteno: C, 74,98; H, 6,06; F, 8,79; N, 6,48 nalezeno: C, 74,96; H, 6,17; F, 8,48; N, 6,44

Příklad 7

Podobně jako v příkladu 2, se roztok 4-nitrofenylesteru (E) -5,5-bis(3-fluorfenyl)-2,4-pentadienové kyseliny (0,815 g) a (S)-dt-methyl-3-pyridinbutanaminu (0,33 g) v tetrahydrofuranu (10 ml) 18 hodin míchá při teplotě místnosti a reakční směs se obvyklým způsobem zpracuje. Získaný surový amid se přečistí HPLC (ethylacetát) a potom nechá vykrystalovat ze směsi ethylacetátu a hexanu. Získá se 0,8 g /S-(E)/-5,5-bis(3-fluorfenyl)-N-/l-methyl-4-(3-pyridyl)butyl/-2,4-pentadienamidu o teplotě tání 135 až 136°C; /Λ/^⁵ = -29,5° (c = 1,0; methanol).

Analýza pro ^C27^H26^F2^N2° vypočteno: C, 74,98; H, 6,06; F, 8,79; N, 6,48 nalezeno: C, 75,06; H, 6,03; F, 8,46; N, 6,49

Příklad 8

Podobně jako v příkladu 2, se roztok 4-nitrofenylesteru (E)-5,5-bis(3-fluorfenyl)-2,4-pentadienové kyseliny (1,63 g) a 0(,d[“dimethyl-3-pyridinbutanaminu (0,9 ml) v tetrahydrofuranu (20 ml) 29 hodin míchá při teplotě zpětného toku a reakční směs se potom obvyklým způsobem zpracuje. Surový amid se nechá vykrystalovat ze směsi ethylacetátu a hexanu, čímž se získá 1,6 g (E) -5,5-bis(3-fluorfenyl)-N-/1,l-dimethyl-4-(3-pyridyl)butyl/-2,4-pentadienamidu o teplotě tání 135 až 136°C.

Analýza pro ^28^28^2^2^ vypočteno: C, 75,32; H, 6,32; F, 8,51; N, 6,27 nalezeno: C, 75,30; H, 6,49; F, 8,21; N, 6,30

Příklad 9

Podobně jako v příkladu 2, se roztok 4-nitrofenylesteru (E)-5,5-bis(4-fluorfenyl)-2,4-pentadienové kyseliny (15 g) a 3-pyridinbutanaminu (5,53 g) v tetrahydrofuranu (60 ml) míchá 1,5 hodiny při teplotě místnosti a potom se reakční směs obvyklým způsobem zpracuje. Surový amid se 2x překrystaluje ze směsi ethylacetátu. a hexanu, čímž se získá 14,45 g (E)-5,5-bis(4-fluorfenyl) -N-/4-(3-pyridyl)butyl/-2,4-pentadienamidu o teplotě tání 155 až 156°C.

Analýza pro ^C26^H24^F2^N2° vypočteno: C, 74,62; H, 5,78; F, 9,08; N, 6,69 nalezeno: C, 74,55; H, 5,87; F, 9,33; N, 6,60

Příklad 10

Podobně jako v příkladu 2, se roztok 4-nitrofenylesteru (E)-5,5-bis(4-fluorfenyl)-2,4-pentadienové kyseliny (2,04 g) a (R) -<X.-methyl-3-pyridinbutanaminu (0,82 g) v tetrahydrufuranu (15 ml) 18 hodin míchá při teplotě místnosti a vzniklá reakční směs se obvyklým způsobem zpracuje. Surový amid se přečistí HPLC (ethylacetát) a potom nechá vykrystalovat ze směsi etheru a hexanu, čímž se získá 1,8 g /R-(E)/-5,5-bis(4-fluorfenyl)-N-/l-methyl-4-(3-pyridyl)butyl/-2,4-pentadienamidu o teplotě tání 160 až ·

162°C. část produktu se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu, čímž se získá analytický vzorek o teplotě tání 160,5 až 161,5°C; /<Vp⁵ = +32,15° (c = 1,0; methanol).

Analýza pro: ^C27^H26^F2^N2° vypočteno: C, 74,98; H, 6,06; F, 8,79; N, 6,48

C, 74,87; N, 6,08; F, 8,49; N, 6,46 nalezeno:

Příklad 11

Podobně jako v příkladu 2, se roztok 4-nitrofenylesteru (E) -5,5-bis(4-fluorfenyl)-2,4-pentadienové kyseliny (0,815 g) a (S) -dC-methyl-3-pyridinbutanaminu (0,33 g) v tetrahydrofuranu (10 ml) 18 hodin míchá při teplotě místnosti a vzniklá reakční směs se obvyklým způsobem zpracuje. Surový amid se přečistí HPLC (ethylacetát) a potom překrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu. Získá se 0,8 g /S-(E)/-5,5-bis(4-fluorfenyl)-N-/l-methyl-4-(3-pyridyl)butyl/-2,4-pentadienamidu o teplotě tání 155 až 156°C;

= -30,2° (c = 1,0; methanol).

Analýza pro ^C27^H26^F2^N2Q vypočteno: C, 74,98; H, 6,06; F, 8,79; N, 6,48 nalezeno: C, 75,06; H, 6,03; F, 8,46; N, 6,49

Příklad 12

Podobně jako v příkladu 2, se roztok 4-nitrofenylesteru (E)-5,5-bis(4-fluorfenyl)-2,4-pentadienové kyseliny (1,63 g) a G(,#-ďimethyl-3-pyridinbutanaminu (0,9 ml) v tetrahydrofuranu (20 ml) 24 hodin míchá při teplotě zpětného toku. Surový produkt, který se izoluje obvyklým způsobem, se překrystaluje z ethylacetátu, čímž se získá 1,6 g (E).-5,5-bis (4-fluorfenyl)-N-/1,1-dimethyl -4-(3-pyridyl)butyl/-2,4-pentadienamidu o teplotě tání 163,5 až 164,5°C.

Analýza pro ^C28^H28^F2^N2° vypočteno: C, 75,32; H, 6,32; F, 8,51; N, 6,27 nalezeno: C, 75,23; H, 6,48; F, 8,39; N, 6,22

Příklad 13

Podobně jako v příkladu 2, se roztok 4-nitrofenylesteru (E) -5,5-bis (3-methoxyfenyI) -2,4-pentadienové kyseliny (32,36 g) a 3-pyridinbutanaminu (1,4 g) v tetrahydrofuranu (120 ml) 18 hodin míchá při teplotě místnosti a vzniklá reakční směs se obvyklým způsobem zpracuje. Vzniklá surová látka se přečisti HPLC (ethylacetát) a rozetře se směsí etheru a hexanu. Získá se 29,6 g (E) -5,5-bis(3-methoxyfenyl)-N-/4-(3-pyridyl)butyl/-2,4-pentadienamidu o teplotě tání 84 až 86°C. Překrystalováním produktu ze směsi ethylacetátu a etheru se získá 29,0 g amidu o teplotě tání 86 až 88°C.

Analýza pro ^C28^H30^N2°3 vypočteno: C, 75,99; H, 6,83; N, 6,33 nalezeno: C, 75,85; H, 6,84; N, 6,27

Příklad 14

Podobně jako v příkladu 2, se roztok 4-nitrofenylesteru (E)-5,5-bis (3-methoxyfenyl)-2,4-pentadienové kyseliny (3,0 g) a 3-pyridinhexanaminu (1,25 g) v tetrahydrofuranu (20 ml) 1,5 hodin míchá při teplotě místnosti a vzniklá reakční směs se obvyklým způsobem zpracuje. Vzniklý produkt se přečistí HPLC (ethylacetát) a rozetře s etherem. Získá se 2,5 g (E) -5,5-bis(3-methoxyfenyl) -N-/6-(3-pyridyl)hexyl/-2,4-pentadienamidu o teplotě tání 66 až 70°C. Překrystalováním části tohoto produktu ze směsi ethylacetátu a hexanu se získá čistý amid o teplotě tání 71 až 72°C.

Analýza pro ^C30^H34^N2°3 vypočteno: C, 76,57; H, 7,28; N, 5,98 nalezeno: C, 76,39; H, 7,28; N, 5,90

Příkladl5

Podobně jako v příkladu 2, se roztok 4-nitrofenylesteru (E)-5,5-bis (3-methoxyfenyl)-2,4-pentadienové kyseliny (3,1 g) a (R,S)-ÚC-methyl-3-pyridinbutanaminu (1,4 g) v tetrahydrofuranu (25 ml) se 18 hodin míchá při teplotě místnosti a vzniklá reakční směs se obvyklým způsobem zpracuje. Surový produkt se přečistí HPLC (ethylacetát) a potom nechá vykrystalovat ze směsi etheru a hexanu, čímž se získá 2,6 g /R,S-(E)/-5,5-bis(3-methoxyfenyl)-N-/l-methyl-4-(3-pyridyl)butyl/-2,4-pentadienamidu o teplotě tání 95 až 97°C. Překrystalováním tohoto produktu se stejných rozpouštědel se teplota tání nezmění.

Analýza pro ^C29^H32^N2°3 vypočteno: C, 76,29; H, 7,06; N, 6,13 nalezeno: C, 75,99; H, 6,98; N, 5,87 *

Příklad 16

Podobně jako v příkladu 2, se roztok 4-nitrofenylesteru (E) -5,5-bis(3-methoxyfenyl)-2,4-pentadienové kyseliny (2,16 g) a (R)-(X-methyl-3-pyridinbutanaminu (0,82 g) v tetrahydrofuranu (15 ml) po dobu 67 hodin míchá při teplotě místnosti. Surový amid , který se získá běžným způsobem izolace, se přečistí HPLC (ethylacetát) a potom překrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu. Získá se 1,9 g /R-(E)/-5,5-bis(3-methoxyfenyl)-N-/l-methyl-4-(3-pyridyl)butyl/-2,4-pentadienamidu o teplotě tání 109 až 110 C; /,Χ/25 ₌ +27,7° (c = 1,0; methanol).

Analýza pro ^29^Η32^Ν2°3 vypočteno: C, 76,29; H, 7,07; N, 6,13 nalezeno: C, 76,41; H, 6,86; N, 6,11

Příklad 17

Podobně jako v příkladu 2, se roztok 4-nitrofenylesteru (E) -5,5-bis(3-methoxyfenyl)-2,4-pentadienové kyseliny (0,863 g) a (S)-^(-methyl-3-pyridinbutanaminu (0,33 g) v tetrahydrofuranu (10 ml) 18 hodin míchá při teplotě místnosti a vzniklá reakční směs se obvyklým způsobem zpracuje. Získaný surový amid se přečití HPLC (ethylacetát) a potom překrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu. Získá se 0,8 g /S-(E)/-5,5-bis(3-methoxyfenyl)-N-/1-methyl-4-(3-pyridyl)butyl/-2,4-pentadienamidu o teplotě tání 105 až 108°C; /0(/^⁵ = -26,2° (c = 1,0; methanol).

Analýza pro	C29	H32N2°3
vypočteno:	c,	76,29; H,	7,06;	N, 6,14
nalezeno:	c,	76,33; H,	7,08;	N, 6,12
		P ř	í k 1	ad 18

Podobně jako v příkladu 2, se 4-nitrofenylester 5,5-bis (3methoxyfenyl)-2,4-pentadienové kyseliny (1,73 g) a CH, Oty- dime thyl -3-pyridinbutanamin (0,9 ml) v tetrahydrofuranu (20 ml) 30 hodin míchá při teplotě zpětného toku. Vzniklá směs se obvyklým způsobem zpracuje a produkt se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu. Získá se 1,6 g (E)-5,5-bis(3-methoxyfenyl)-N-/1,1-dimethyl-4-(3-pyridyl)butyl/-2,4-pentadienovamidu o teplotě tání 120 až 121°C.

Analýza pro	C30	H34N2°3
vypočteno:	c,	76,57; H,	7,28;	N, 5,95
nalezeno:	c,	76,67; H,	7,44;	N, 5,88
		P ř	í k 1	ad 19

Podobně jako v příkladu 2, se roztok 4-nitrofenylesteru (E)-5,5-bis(4-methoxyfenyl)-2,4-pentadienové kyseliny (4,3 g) a 3-pyridinbutanaminu (1,51 g) v tetrahydrofuranu (20 ml) 1,5 hodiny míchá při teplotě místnosti a vzniklá směs se obvyklým způsobem zpracuje. Získaný surový produkt se nechá vykrystalovat ze směsi ethylacetátu a hexanu, čímž se získá 3,6 g (E)-5,5-bis(4-methoxyfenyl)-N-/4-(3-pyridyl)butyl/-2,4-pentadienamidu o teplotě tání 76 až 77°C.

Analýza pro ^C28^H30^N2°3 vypočteno: C, '75,99; H, 6,83; N, 6,33 nalezeno: C, 76,36; H, 6,97; N, 6,35

Příklad 20

Podobně jako v příkladu 2, se roztok 4-nitrofenylesteru (E) -5,5-bis(4-methoxyfenyl)-2,4-pentadienové kyseliny (2,16 g) a (R,S) -0(-methyl-3-pyridinbutanaminu (0,82 g) v tetrahydrofuranu (15 ml) míchá přes noc při teplotě místnosti a reakční směs se obvyklým způsobem zpracuje. Získaný surový amid se přečistí HPLC (ethylacetát) a potom lyofilizuje z benzenu, čímž se získá 2,3 g /R,S-(E)/-5,5-bis(4-methoxyfenyl)-N-/l-methyl-4-(3-pyridyl)butyl/ -2,4-pentadienamidu ve formě hydrátu s 0,25 mol vody, jako amorfní pevná látka.

Analýza pro ^C29^H32^N2°3'θ'í^O vypočteno: C, 75,54; H, 7,10; N, 6,07 nalezeno: C, 75,51; H, 6,94; N, 6,04

Příklad 21

Podobně jako v příkladu 2, se roztok 4-nitrofenylesteru (E)-5,5-bis(4-methoxyfenyl)-2,4-pentadienové kyseliny (2,16 g) a (R)-(X-methyl-3-pyridinbutanaminu (0,82 g) v tetrahydrofuranu (15 ml) 18 hodin míchá při teplotě místnosti a vzniklá reakční směs se obvyklým způsobem zpracuje. Surový produkt se přečistí HPLC (ethylacetát) a potom lyofilizuje z benzenu, čímž se získá 2,3 g /R-(E)/-5,5-bis(4-methoxyfenyl)-N-/l-methyl-4-(3-pyridyl)butyl/-2,4-pentadienamidu ve formě hydrátu s 0,4 molu vody, jako amorfní pevná látka o teplotě tání 50 až 60°C; /dč/^ _ +27,7° (c = 1,0; methanol).

Analýza pro C2^R-22^2^Q3 * θ ' ^4H2° vypočteno: C, 75,10; H, 7,13; N, 6,04 nalezeno: C, 75,03; H, 7,10; N, 5,89

Příklad 22

Podobně jako v příkladu 2, se roztok 4-nitrofenylesteru (E)-5,5-bis (4-methoxyfenyl)-2,4-pentadienové kyseliny (0,863 g) a (S)- -methyl-3-pyridinbutanaminu (0,33 g) v tetrahydrofuranu (10 ml) 18 hodin míchá při teplotě místnosti a vzniklá směs se obvyklým způsobem zpracuje. Surový amid se přečistí HPLC (ethylacetát) a potom lyofilizuje z benzenu, čímž se získá 0,9 g /S- (E) /-5,5-bis (4-methoxyfenyl) -N-/l-methyl-4- (3-pyridyl) butyl/-2,4-pentadienamidu, jako amorfní pevná látka o teplotě tání až 70°C; /Λ/θ⁵ = +27,7° (c = 1,0, methanol).

Analýza pro *-29^Η32^Ν2θ3 vypočteno: C, 76,29; H, 7,06; N, 6,14 nalezeno: C, 76,00; H, 7,20; N, 6,03

Příklad 23

Podobně jako v příkladu 2 se roztok 4-nitrofenylesteru (E)-5,5-bis (4-methoxyfenyl)-2,4-pentadienové kyseliny (1,73 g) a 4,#-dimethyl-3-pyridinbutanaminu (0,9 ml) v tetrahydrofuranu (20 ml) 20 hodin míchá při teplotě místnosti a potom dalších 24 hodin při teplotě zpětného toku, aby se reakce dokončila. Vzniklá reakční směs se obvyklým způsobem zpracuje a surový amid se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu (2 χ) , čímž se získá 1,55 g (E)-5,5-bis(4-methoxyfenyl)-N-/l,l-dimethyl-4- (3-pyridyl) butyl/-2,4-pentadienamidu o teplotě tání 144 až 145°C.

Analýza pro ^C3q^H34^N2°3 vypočteno: C, 76,57; H, 7,28; N, 5,95 nalezeno: C, 76,70; H, 7,48; N, 6,20

Příklad 24

Podobně jako v příkladu 2, se roztok 4-nitrofenylesteru (E)-5,5-bis (3,4-dimethoxyfenyl)-2,4-pentadienové kyseliny (4,9 g) a 3-pyridinbutanaminu (1,5 g) v tetrahydrofuranu (25 ml) 17 hodin míchá při teplotě, místnosti a vzniklá reakční směs se obvyklým způsobem zpracuje. Surový amid se nechá vykrystalovat ze směsi ethylacetátu a hexanu, čímž se získá 3,6 g (E)-5,5-bis(3,4-dimethoxyfenyl) -N-/4-(3-pyridyl)butyl/-2,4-pentadienamidu o teplotě táná 145 až 146°C.

Analýza pro ^C3q^H34^N2°5 vypočteno: C, 71,69; H, 6,82; N, 5,57 nalezeno: C, 71,33; H, 6,93; N, 5,72

Příklad 25

Podobně jako v příkladu 2, se roztok 4-nitrofenylesteru (E)-5,5-bis(3,4-dimethoxyfenyl)-2,4-pentadienové kyesliny (2,46 g) a (R)-X-methyl-3-pyridinbutanaminu (0,82 g) v tetrahydrofuranu (15 ml) míchá při teplotě místnosti přes noc a vzniklá směs se obvyklým způsobem zpracuje. Surový amid se přečistí HPLC (ethylacetát). a potom nechá vykrystalovat z etheru, žím se získá 2,3 g /R- (E) /-5,5-bis(3,4-dimethoxyfenyl)-N-/l-methyl-4-(3-pyridyl)butyl/ -2,4-pentadienamidu o teplotě tání 140 až 141°C. Část tohoto produktu se překrystaluje z ethylacetátu, čímž se získá analytický vzorek o teplotě tání 140,5 až 141,5°C; /ťK/^ = +26,01° (c = 1,0; methanol).

Analýza pro C^H^g^Og vypočteno: C, 72,07; H, 7,02; N, 5,42 nalezeno: C, 71,88; H, 7,19; N,-5,36

Příklad 26

Podobně jako v příkladu 2, se roztok 4-nitrofenylesteru (E)-5,5-bis(3-chlorfenyl)-2,4-pentadienové kyseliny (6,4 g) a 3-pyridinbutanaminu (2,7 g) v tetrahydrofuranu (75 ml) 40 minut zahřívá na 40°C a vzniklá směs se obvyklým způsobem zpracuje. Surový amid se přečistí HPLC (ethylacetát) a potom překrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu. Získá se 5,1 g (E)-5,5-bis(3-chlorfenyl)-N-/4-(3-pyridyl) butyl/-2,4-pentadienamidu o teplotě tání 100 až 102°C.

Analýza pro ^<-26^Η24'^^'2^Ν2θ vypočteno: C, 69,18; H, 5,36; Cl,, 15,71; N, 6,21 ' .

nalezeno: C, 69,20; H, 5,50; Cl, 15,61; N, 6,19

Příklad 27

Podobně jako v příkladu 2, se roztok 4-nitrofenylesteru (E)-5,5-bis(4-chlorfenyl)-2,4-pentadienové kyseliny (6,35 g) a 3-pyridinbutanaminu (2,7 g) v tetrahydrofuranu (75 ml) míchá 2 hodiny při 25°C a vzniklá směs se obvyklým způsobem zpracuje. Surová látka se přečistí HPLC (ethylacetát) a potom překrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu, čímž se získá 5,3 g (E)-5,5-bis(4-chlorfenyl)-N-/4-(3-pyridyl)butyl/-2,4-pentadienamidu o teplotě tání 146 až 147°C.

Analýza pro ^C26^H24^Cl2^N2° vypočteno: C, 69,18; H, 5,36; Cl, 15,71; N, 6,21 nalezeno: C, 69,00; H, 5,57; Cl, 15,71; N, 6,21

Příklad 28

Podobně jako v příkladu 2, se roztok 4-nitrofenylesteru (E) -5,5-bis/2-(trifluormethyl)fenyl/-2,4-pentadienové kyseliny (1,45 g) a 3-pyridinbutanaminu (0,44 g) v tetrahydrofuranu (10 ml) 1 hodinu míchá při 25°C a vzniklá směs se obvyklým způsobem zpracuje. Surový produkt se nechá projít sloupcem silikagelu (12 g) uloženého v dichlormethanu a amid se eluuje ethylacetátem. Vzniklá látka se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu, čímž se získá 1,01 g (E)-5,5-bis/2-(trifluormethyl)fenyl/-N-/4-(3-pyridyl) butyl/-2,4-pentadienamidu o teplotě tání 110 až 112°C. Analýza pro ^C28^H24^F6^N2° vypočteno: C, 64,86; H, 4,67; F, 21,98; N, 5,40 nalezeno: C, 64,74; H, 4,94; F, 21,82; N, 5,37

Příklad 29

Podobně jako v příkladu 2, se roztok 4-nitrofenylesteru (E)-5,5-bis/3-(trifluormethyl)fenyl/-2,4-pentadienové kyseliny (4,8 g) a 3-pyridinbutanaminu (1,5 g) v tetrahydrofuranu (20 ml) hodiny míchá při teplotě místnosti a reakční směs se obvyklým způsobem zpracuje. Surový produkt se, přečistí HPLC (ethylacetát) a potom překrystaluje ze směsi etheru a hexanu, čímž se získá

3,2 g (E) -5,5-bis/3-(trifluormethyl)fenyl/-N-/4-(3-pyridyl)butyl/-2,4-pentadienamidu o teplotě tání 89 až 90°C.

Analýza pro ^C28^H24^F6^N2° vypočteno: C, 64,86; H, 4,67; F, 21,98; N, 5,40 nalezeno: C, 64,82; H, 4,71; F, 22,19; N, 5,38

Příklad 30

Podobně jako v příkladu 2, se roztok 4-nitrofenylfesteru (E) -5,5-bis(3-nitrofenyl)-2,4-pentadienové kyseliny (0,950 g) a 3-pyridinbutanaminu (0,34 g) v tetrahydrofuranu (10 ml) 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Surový amid, který byl izolován obvyklým způsobem, se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu, čímž se získá 0,82 g (E)-5,5-bis(3-nitrofenyl)-N-/4-(3-pyridyl) butyl/-2,4-pentadienamidu o teplotě tání 158 až 159°C.

Analýza pro ^C26^H24^N4°5 vypočteno C, 66,09; H, 5,12; N, 11,86 nalezeno C, 65,91; H, 5,34; N, 11,82

Příklad 31

Podobně jako v příkladu 2, se roztok 4-nitrofenylesteru (2E, 4E) -5- (3-methoxyfenyl) -5-fenyl-2,4-pentadienové kyseliny (2,96 g) a 3-pyridinbutanaminu (1,107 g) v tetrahydrofuranu (15 ml) jednu hodinu míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se obvyklým způsobem zpracuje a získaný surový amid se přečistí HPLC (ethylacetát) a potom překrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu.

Získá se 2,5 g (2E,4E)-5-(methoxyfenyl)-5-fenyl-N-/4-(3-pyridyl)butyl/-2,4-pentadienamidnu o teplotě tání 66 až 68°C.

Analýza pro ^C28^H28^N2°2 vypočteno: C, 78,61; H, 6,84; N, 6,79 nalezeno: C, 78,42; H, 6,88; N, 6,79

Příklad 32

Podobně jako v příkladu 2, se roztok 4-nitrofenylesteru (2E, 4E) -5- (3 — f luorf enyl) -5- (3-me thoxy fenyl) -2,4-pentadienové kyseliny (1,8 g) a 3-pyridinbutanaminu (0,650 g) v tetrahydrofuranu (20 ml) 17 hodin míchá při teplotě místnosti. Surový amid, který se izoluje obvyklým způsobem, se přečistí HPLC (ethylacetát) a potom překrystaluje ze směsi etheru a hexanu, čímž se získá 1,6 g (2E, 4E) -5- (3-f luorfenyl) -5-(3-methoxyfenyl) -N-/4-(3-pyridyl)butyl/-2,4-petnadienamidu o teplotě tání 55 až 60-C.

Vzorek tohoto produktu se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu, čímž se získá analytický' vzorek o teplotě tání 58 až 60°C.

Analýza pro C27^H27^FN2°2 vypočteno: C, 75,33; H, 6,32; F, 4,41; N, 6,51 nalezeno: C, 75,31; H, 6,34; F, 4,38; N, 6,47

Přiklad 33

Podobně jako v příkladu 2, se roztok 4-nitrofenylesteru (E) -5,5-bis/ (1,1’ -bifenyl) -4-yl/-2,4-pentadienové kyseliny (0,880 g) a 3-pyridinbutanaminu (0,251 g) v tetrahydrofuranu (5 ml) 1 hodinu míchá při teplotě místnosti a vzniklá směs se obvyklým způsobem zpracuje. Získaný surový produkt se chromatografuje na silikagelu (7 g), přičemž eluce se provádí ethylacetátem. Získá se 0,65 g olejovitého produktu. Lyofilizaci tohoto produktu z benzenu se získá (E)-5,5-bis/(1,1'-bifenyl)-4-yl/-N-/4-(3-pyridyl) butyl/-2,4-pentadienamid ve formě hydrátu s 0,15 mol vody, jako amorfní prášek.

Analýza pro C^gH^IS^O. 0,15H₂O vypočteno: C, 84,93; H, 6,43; N, 5,21 nalezeno: C, 84,68; H, 6,38; N, 5,28

Příklad 34

Podobně jako v příkladu 2 se směsný anhydrid vytvořený z (Z)-5,5-difenyl-2,4-pentadienové kyseliny (2,75 g) , triethylaminu (1,68 ml) a ethylchlorformiátu (1,08 ml) v tetrahydrofuranu (35 ml) nechá reagovat s 3-pyridinbutanaminem (1,73 g). Reakční směs se obvyklým způsobem zpracuje a surový amid se přečistí HPLC za použití směsi hexan : ethylacetát : triethylamín, : 75 : 2, jako elučního činidla. Získá se 2,5 g (Z)-5,5-difenyl-N-/4-(3-pyridyl) butyl/-2,4-pentadienamidu. Získaná látka se překrystaluje z etheru, čímž se získá 2,07 g amidu o teplotě tání 87 až 89°C.

Analýza pro ^<-26^H26^N2° vypočteno: C, 81,64; H, 6,85; N, 7,32 nalezeno: C, 81,59; H, 6,99; N, 7,36

Příklad 35 (Z) -5,5-bis (3-methoxyfenyl) -N-/4- (3-pyridyl) butyl/-2,4-pentadienamid

Podobně jako v příkladu 2, se roztok 4-nitrofenylesteru (Z)-5,5-bis(3-methoxyfenyl)-2,4-pentadienové kyseliny (1,2 g) a 3-pyridinbutanaminu (0,42 g) v tetrahydrofuranu (7 ml) 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Surový amid, který se izoluje obvyklým způsobem z reakční směsi, je znečištěn menším množstvím (E)-isomerů. Tato směs se rozdělí HPLC (ethylacetát) a požadovaný produkt se 2x překrystaluje z etheru. Získá se 0,48 g (Z)-5,5-bis (3-methoxyfenyl) -N-/4-(3-pyridyl) butyl/-2,4-pentadienamidu o teplotě tání 69 až 73°C.

Analýza pro ⁽“28^Η30^Ν2θ3 vypočteno: C, 75,99; H, 6,83; N, 6,33 nalezeno: C, 75,79; H, 6,70; N, 6,39

Příklad 36

Podobně jako v příkladu 2, se roztok 4-nitrofenylesteru (E)-5,5-bis(4-methoxyfenyl)-2,4-pentadienové kyseliny (1,72 g) a 2-pyridinpentanaminu (0,657 g) v tetrahydrofuranu (25 ml) 17 hodin míchá při teplotě místnosti a vzniklá reakční směs se obvyklým způsobem zpracuje. Získaný surový produkt se přečistí HPLC (ethylacetát) a potom překrystaluje z ethylacetátu. Získá se 4,6 g (E)-5,5-bis(4-methoxyfenyl)-N-/5-(2-pyridyl)pentyl/-2,4-pentadienamidu o teplotě tání 99 až 100°C.

Analýza pro ^29^Η32^Ν2θ3 vypočteno: C, 76,29; H, 7,06; ÍJ, 6,14 nalezeno: C, 76,57; H, 7,06; N, 6,14

Příklad 37

Podobně jako v příkladu 2, se roztok 4-nitrofenylesteru (E)-5,5-bis (4-methoxyfenyl)-2,4-pentadienové kyseliny (0,647 g) a 4-pyridinpropanaminu (0,204 g) v tetrahydrofuranu (5 ml) 3 hodiny míchá při teplotě místnosti. Vzniklá reakční směs se obvyk lým způsobem zpracuje a získaný surový produkt se přečistí HPLC (ethylacetát) a potom překrystaluje z ethylacetátu. Získá se 0,595 g (E)-5,5-bis(4-methoxyfenyl)-N-/3-(4-pyridyl)propyl/-2,4-pentadienamidu o teplotě tání 90 až 92 °C.

Analýza pro ^C27^H28^N2°3 vypočteno: C,75,68;H,6,59;N,6,54 nalezeno: C, 75,65; H, 6,74; N, 6,58

ΊΊ

Příklad 38

Podobně jako v příkladu 2, se roztok 4-nitrofenylesteru (E)-5,5-bis(4-methoxyfenyl)-2,4-pentadienové kyseliny (1,1 g) a 2-/(3-pyridyl)methoxy/ethanaminu (0,43 g) v tetrahydrofuranu (20 ml) 17 hodin míchá při teplotě místnosti a vzniklá reakční směs se obvyklým způsobem zpracuje. Surový produkt, který se takto získá, se přečistí HPLC (ethylacetát) a potom lyofilizuje z benzenu. Získá se 0,903 g (E)-5,5-bis(4-methoxyfenyl)-N-/2-(3-pyridylmethoxy)ethyl/-2,4-pentadienamidu ve formě amorfní pevné látky.

Analýza pro	C27	H28N2°4
vypočteno:	c,	72,95; H,	6,35;	N, 6,30
nalezeno:	c,	72,64; H,	6,59;	H, 5,99
		P ř	í k 1	ad 3 9

Podobně jako v příkladu 2, se roztok 4-nitrofenylesteru (E)-5,5-bis(4-methoxyfenyl)-2,4-pentadienové kyseliny (1,0 g) a 3-(3-pyridyloxy)propanaminu (0,4 g) v tetrahydrofuranu (10 ml) míchá přes noc při teplotě místnosti. Po obvyklém zpracování reakční směsi se surový produkt překrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu, čímž se získá 0,85 g (E)-5,5-bis(4-methoxyfenyl)-N-/3-((3-pyridyl)oxy)propyl/-2,4-pentadienamidu o teplotě tání 146 až 147°C.

Analýza pro ^C27^H28^N2°4 vypočteno: C,72,95;H,6,35;N,6,39 nalezeno: C, 72,85; H, 6,50; N, 6,35

Příklad 40

Podobně jako v příkladu 2, se roztok 4-nitrofenylesteru (E)-5,5-bis (4-methoxyfenyl)-2,4-pentadienové kyseliny (0,841 g) a 4-isochinolinbutanaminu (0,39 g) v tetrahydrofuranu (8 ml) se 17 hodin míchá při teplotě místnosti a reakční směs se obvyklým zpsůobem zpracuje. Získaný surový produkt se přečistí HPLC (směs ethylacetátu a hexanu, 3 : 1) a potom překrystaluje ze směsi ethylacetátu a etheru. Získá se 0,284 g (E)-N-/4-(4-isochinolyl)butyl/-5,5-bis(4-methoxyfenyl)-2,4-pentadienamidu o teplotě tání 91 až 93°C.

Analýza pro ^<-₃2^32^Ν2θ3 vypočteno: C, 78,02; H, 6,55; N, 5,69 nalezeno: C, 78,01; H, 6,45; N, 5,97

Příklad 41

Podobně jako v příkladu 2, se roztok 4-nitrofenylesteru (E)-5,5-bis(4-methoxyfenyl)-2,4-pentadienové kyseliny (0,24 g) a 8-isochinolinpropanaminu (0,103 g) v tetrahydrofuranu (5 ml) hodin míchá při teplotě místnosti a vzniklá reakční směs se obvyklým způsobem zpracuje. Surový amid, který se takto získá, se přečistí HPLC (ethylacetát) a potom překrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu. Získá se 0,181 g (E)-N-/3-(8-isochinolyl) propyl/-5,5-bis(4-methoxyfenyl)-2,4-pentadienamidu o teplotě tání 115 až 118°C.

Analýza pro C₃₁H_3Qn₂O₃ vypočteno: C, 77,80; Η, 6,32; N, 5,85 nalezeno. C, 77,61; H, 6,23; N, 5,76

Příklad 42

Oxalylchlorid (0,5 ml) se přidá k suspenzi (E)-5,5-bis(4-methoxyfenyl)-2,4-pentadienové kyseliny (0,776 g) v toluenu (5 ml) a směs se 30 minut míchá při teplotě místnosti. Potom se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku a vzniklý chlorid kyseliny rozpuštěný v dichlormethanu (10 ml) se přikape k mícha němu roztoku 3-(4-aminofenyl)pyridinu (0,426 g) a triethylaminu (0,87 ml) v dichlormethanu (20 ml) při 5°C. Reakce se nechá pro bíhat přes noc při teplotě místnosti a potom se reakční směs promyje 0,5N roztokem hydroxidu sodného a nasyceným roztokem kuchyňské soli. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a odpaří. Získaný pěnovitý produkt se překrystaluje ze směsi acetonu a ethylacetátu. Získá se 0,7 g (E)-5,5-bis(4-methoxyfenyl)-N-/4-(3-pyridyl)fenyl/-2,4-pentadienamidu o teplotě tání 210 až 212°C.

Analýza pro ^C3q^H26^N2°3 vypočteno: C, 77,90; H, 5,67; N, 6,06 nalezeno: C, 77,85; H, 5,91; N, 5,94

Příklad 43

Podobně jako v příkladu 42, se chlorid kyseliny připravený reakcí oxalylchloridu (0,5 ml) a (E)-5,5-bis(4-methoxyfenyl)-2,4-pentadienové kyseliny (0,815 g), rozpuštěný v dichlomethanu (10 ml), přikape k míchanému roztoku 3-(4-aminobenzyl)pyridi nu (0,416 g) a triethylaminu (0,87 ml) v dichlormethanu (20 ml) při teplotě 5°C. Reakce se nechá probíhat přes noc při teplotě místnosti a potom se obvyklým způsobem zpracuje. Získaný surový amid se překrystaluje ze směsi acetonu a ethylacetátu, čímž se získá 0,747 g (E)-5,5-bis(4-methoxyfenyl)-N-/4-(3-pyridylmethyl) fenyl/-2,4-pentadienamidu o teplotě tání 185 až 186°C.

Analýza pro ^C3i^H28^N2°3 vypočteno: C, 78,13; H, 5,92; N, 5,88 nalezeno: C, 77,78; H, 6,13; N, 5,71

Příklad 44

Podobně jako v příkladu 42, se chlorid kyseliny připravený reakcí oxalylchloridu (0,35 ml) s (E)-5,5-bis(4-methoxyfenyl)-2,4-pentadienovou kyselinou (0,5 g), rozpuštěný v dichlormetha nu (10 ml), přikape k míchanému roztoku 5-aminoisochinolinu (0,22 g) a triethylaminu (0,55 ml) v dichlormethanu (5 ml) při teplotě 7°C. Reakce se nechá probíhat přes noc při teplotě místnosti a potom se reakční směs zpracuje shora uvedeným způsobem. Surový amid se přečistí sloupcovou chromatografií (ethylacetát : dichlormethan, 1 : 1) a potom překrystaluje z ethylacetátu. Získá se 0,22 g (E)-N-(5-isochinolyl)-5,5-bis(4-methoxyfenyl)-2,4-pentadienamidu o teplotě tání 197 až 199°C.

Analýza pro ^C28^H24^N2°3 vypočteno: C, 77,04; H, 5,54; N, 6,42 nalezeno: C, 76,24; H, 5,42; N, 6,23

Příklad 45

Podobně jako v příkladu 2, se roztok 4-nitrofenylesteru (E)-5,5-bis(4-methoxyfenyl)-2,4-pentadienové kyseliny (1,93 g) a (R,S)-6 ,&-dimethyl-3-pyridinbutanaminu (0,8 g) v tetrahydrofuranu (15 ml) míchá přes noc při teplotě místnosti a vzniklá reakční směs se obvyklým způsobem zpracuje. Surový amid se pře čistí HPLC (ethylacetát) a potom lyofilizuje z benzenu, čímž se získá 1,34 g /R,S- (E)/-5,5-bis(4-methoxyfenyl)-N-/l-methyl-4 -(6-methyl-3-pyridyl)butyl/-2,4-pentadienamidu ve formě hydrátu s 0,5 mol vody, jako amorfní pevná látka.

Analýza pro ^C3q^H3₄ ^N2°3’⁰'^^H2° vypočteno: C, 75,13; H, 7,36; N, 5,84; H₂O, 1,87 nalezeno: C, 74,81; H, 7,39; N, 5,78; H₂0, 2,21

Příklad 46

Podobně jako v příkladu 2, se roztok 4-nitrofenylesteru (E) -5,5-bis(4-methoxyfenyl)-2,4-pentadienové kyseliny (1,11 g) a (R,S)-2,6(-dimethyl-3-pyridinbutanaminu (0,46 g) v tetrahydrofuranu (10 ml)' míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se obvyklým způsobem zpracuje a surový amid se přečistí

HPLC (ethylacetát) a potom lyofilizuje z benzenu. Získá se 1,0 g /R,S— (E) /-5,5-bis(4-methoxyfenyl)-N-/l-methyl-4-(2-methyl-3-pyridyl) butyl/-2,4-pentadienamidu ve formě amorfní pevné látky.

Analýza pro C^H^Í^O^ vypočteno: C, 76,57; H, 7,28; N, 5,35 nalezeno: C, 76,41; H, 7,18; N, 6,01

Příklad 47

Podobně jako v příkladu 2, se roztok 4-nitrofenylesteru (E)-5,5-bis (4-methoxyfenyl)-2,4-pentadienové kyseliny (1,88 g) a (R,S)-6-ethyl-0t-methyl-3-pyridinbutanaminu (0,84 g) v tetrahydro furanu (10 ml) míchá přes noc při teplotě místnosti a reakční směs se obvyklým způsobem zpracuje. Surový amid se přečistí HPLC (ethylacetát) a potom lyofilizuje z benzenu, čímž se získá 1,1 g /R, S- (E) /-5,5-bis (4-methoxyfenyl) -N-/l-methyl-4- (6-ethyl-3-pyridyl)butyl/-2,4-pentadienamidu ve formě 0,66molárního hydrátu, jako amorfní pevná látka.

Analýza pro Cg^H^gí^Og . 0,66H₂O vypočteno: C, 74,99; H, 7,58; N, 5,67; H₂O, 2,39 nalezeno: C, 75,19; H, 7,66; N, 5,70; H₂O, 2,69

Příklad 48

Podobně jako v příkladu 2, se roztok 4-nitrofenylesteru (E)-5,5-bis (4-methoxyfenyl)-2,4-pentadienové kyseliny (2,0 g) a (R,S) —0t-ethyl—3—pyridinbutanaminu (0,83 g) v tetrahydrofuranu (15 ml) 18 hodin míchá při teplotě místnosti a reakční směs, která se získá, se obvyklým způsobem zpracuje. Produkt se přečistí HPLC (ethylacetát) a potom lyofilizuje z benzenu, čímž se získá 1,7 g /R,S-(E)/-N-/l-ethyl-4-(3-pyridyl)butyl/-5,5-bis(4-methoxyfenyl)-2,4-pentadienamidu.

Analýza pro ^C3q^H34^N2°3 vypočteno: C, 76,57; H, 7,28; N, 5,95 nalezeno: C, 76,24; H, 7,38; N, 5,90

Příklad 49

Podobně jako v příkladu 2, se roztok 4-nitrofenylesteru (E)-5,5-bis (4-methoxyfenyl)-2,4-pentadienové kyseliny (1,22 g) a (R)-Ot-ethy 1-3-pyridinbutanaminu (0,5 g) v tetrahydrofuranu (15 ml) 20 hodin míchá při 50°C a potom se reakční směs obvyklým způsobem zpracuje. Surový amid se přečistí HPLC (ethylacetát) a potom lyofilizuje z benzenu, čímž se získá 1,05 g /R-(E)/-N-/l-methyl-4- (3-pyridyl) butyl/-5,5-bis (4-methoxyfenyl) -2,4-pentadineamidu ve formě amorfní pevné látky.

Analýza pro ^C3q^H34^N2°3 vypočteno: C, 76,57; H, 7,28; N, 5,95 nalezeno: C, 76,02; H, 7,16; N, 5,81

Příklad 50

Podobně jako v příkladu 2, se roztok 4-nitrofenylesteru (E)-5,5-bis (4-methoxyfenyl)-2,4-pentadienové kyseliny (1,68 g) a (S)-Ot-ethyl-3-pyridinbutanaminu (0,687 g) v tetrahydrofuranu (15 ml) 20 hodin míchá při 50°C a vzniklá reakční směs se zpracuje obvyklým způsobem, surový amid se přečistí HPLC · (ethylacetát) a potom lyofilizuje z benzenu, čímž se získá 1,655 g /S-(E)/-N-/l-ethyl-4- (3-pyridyl) butyl/-5,5-bis (4-methoxyfenyl) -2,4-pentadienamidu ve formě amorfního prášku.

Analýza pro ^C30^H24^N2°3 vypočteno: C,76,57;H,7,28;N,5,95 nalezeno: C, 76,08; H, 7,22; N, 5,85

Příklad 51

Podobné jako v příkladu 2, se roztok 4-nitrofenylesteru (E) -5,5-bis(4-methoxyfenyl)-2,4-pentadienové kyseliny (2,16 g) a (R,S)-úC-propyl-3-pyridinbutanaminu (0,962 g) v tetrahydrofuranu (20 ml)'17 hodin míchá při 50°C a vzniklá reakční směs se obvyklým způsobem zpracuje. Surový produkt se přečistí HPLC (ethyl acetát) a potom lyofilizuje z benzenu. Získá se 2,1 g /R,S-(E)/-5,5-bis(4-methoxyfenyl)-N-/l-propyl-4-(3-pyridyl)butyl/-2,4-pentadienamidu ve formě skla.

Analýza pro ^C3]_^H3g^N2°3 vypočteno: C, 76,83; H, 7,49; N, 5,78 nalezeno: C, 76,59; H, 7,42; N, 5,76

Příklad 52

Poddobnějako v příkladu 2, se roztok 4-nitrofenylesteru (E)-5,5-bis (4-methoxyfenyl)-2,4-pentadienové kyseliny (2,16 g) a (R,S) -Λ-(1-methylethyl)-3-pyridinbutanaminu (0,962 g) v tetrahydrofuranu (25 ml) 20 hodin míchá při 50°C a vzniklá směs se zpracuje obvyklým způsobem. Surový amid se přečistí HPLC (ethylacetát) a potom lyofilizuje z benzenu, čímž se získá 2,1 g /R,S- (E) /-5,5-bis (4-methoxyfenyl) -N-/1-(1-methylethyl) -4-(3-pyridyl)butyl/-2,4-pentadienamidu ve formě amorfního prášku.

Analýza pro ^C3i^H3g^N2°3 vypočteno: C, 76,83; H, 7,49; N, 5,78 nalezeno: C, 76,72; H, 7,63; N, 5,76

Příklad53

Podobně jako v příkladu 2, se roztok 4-nitrofenylesteru (E)-5,5-bis (4-methoxyfenyl)-2,4-pentadienové kyseliny (2,16 g) a (R,S)-&-butyl-3-pyridinbutanaminu (1,03 g) v tetrahydrofuranu (20 ml) 20 hodin míchá při 50°C a vzniklá reakční směs se obvykkým způsobem zpracuje. Surový amid se přečistí HPLC (ethylacetát) a potom lyofilizuje z benzenu, čímž se získá 2,15 g /R,S-(E)/-N-/l-butyl-4- (3-pyridyl) butyl/-5,5-bis (4-methoxyfenyl) -2,4-pentadienamidu ve formě amorfní pevné látky.

Analýza pro ^C32^H38^N2°3 vypočteno: C, 77,08; H, 7,68; N, 5,62 nalezeno. C, 76,88; H, 7,64; N, 5,66

Příklad 54

Podobně jako v příkladu 2, se roztok 4-nitrofenylesteru (E) -5,5-bis (4-methoxyfenyl)-2,4-pentadienové kyseliny (2,16 g) a (R,S) —ťX,—cyklopropyl—3—pyridinbutanaminu (1,03 g) v tetrahydrofuranu (20 ml) 20 hodin míchá při 50°C a vzniklá reakční směs se obvyklým způsobem zpracuje. Surový produkt, který se takto získá, se přečistí HPLC (ethylacetát) a potom lyofilizuje z benzenu, čímž se získá 2,1 g /R,S-(E)/-N-/l-cyklopropyl-4-(3-pyridyl) butyl/-5,5-bis (4-methoxyfenyl)-2,4-pentadienamidu ve formě amorfního prášku.

Analýza pro ^C31^H34^N2°3 vypočteno: C, 77,15; H, 7,10; N, 5,80 nalezeno: C, 76,71; H, 7,08; N, 5,76

Příklad 55

Podobně jako v příkladu 2, se roztok 4-nitrofenylesteru (E)-5,5-bis(4-methoxyfenyl)-2,4-pentadienové kyseliny (1,64 g) a (R,S) -ÚĎ-cyklopentyl-3-pyridinbutanaminu (0,832 g) v tetrahydrofuranu (15 ml) 17 hodin míchá při 50°C a potom se vzniklá reakční směs obvyklým způsobem zpracuje. Surový amid se přečistí HPLC (ethylacetát) a potom lyofilizuje z benzenu, čímž se získá

1,7 g /R,S-(E)/-N-/1-cyklopentyl-4-(3-pyridyl)butyl/-5,5-bis(4-methoxyfenyl)-2,4-pentadienamidu ve formě amorfní pevné látky.

Analýza pro ^C33^H3g^N2°3 vypočteno: C, 77,61; H, 7,50; N, 5,49 nalezeno: C, 77,52; H, 7,56; N, 5,46

Příklad 56

Podobně jako v příkladu 2, se roztok 4-nitrofenylesteru (E)-5,5-bis(4-methoxyfenyl)-2,4-pentadienové kyseliny (2,16 g) a (R,S)-0C-cyklohexyl-3-pyridinbutanaminu (1,16 g) v tetrahydrofuranu (20 ml) 20 hodin míchá při 50°C. Reakční směs se zpracuje obvyklým způsobem a surový produkt se přečistí HPLC (ethylacetát) a potom lyofilizu.je z benzenu. Získá se 2,2 g /R,S-(E)/-N-/l-cyklohexyl-4-(3-pyridyl)butyl/-5,5-bis(4-methoxyfenyl)-2,4-pentadienamidu ve formě amorfního prášku.

Analýza pro ^C34^H40^N2°3 vypočteno: C, 77,83; H, 7,68; N, 5,34 nalezeno: C, 77,39; H, 7,65; N, 5,24

Příklad 5 7

Podobně jako v příkladu 2, se roztok 4-nitrofenylesteru (E)-5,5-bis(4-methoxyfenyl)-2,4-pentadienové kyseliny (1,47 g) a (R,S)-Λ-(4-bromfenyl)-3-pyridinbutanaminu (1,04 g) v tetrahydro furanu (20 ml) 17 hodin míchá při 50°C. Směs se obvyklým způsobem zpracuje a surový amid se přečistí HPLC (ethylacetát) a potom překrystaluje z etheru. Získá se 1,2 g /R,S-(E)/-N-/1-(4-bromfenyl) -4-(3-pyridyl)butyl/-5,5-bis(4-methoxyfenyl)-2,4-pentadienamidu o teplotě tání 145 až 146°C.

Analýza pro ^C34?33^BrN2°3 vypočteno: C, 68,44; H, 5,57; Br, 13,37; N, 4,69 nalezeno: C, 68,34; H, 5,54; Br, 13,39; N, 4,76

Přiklad 58

Podobně jako v příkladu 2, se roztok 4-nitrofenylesteru (E)-5,5-bis(4-methoxyfenyl)-2,4-pentadienové kyseliny (1,94 g) a 0(7/3-(3-pyridyl)propyl/-3-pyridinbutanaminu (1,21 g) v tetrahydrofuranu (25 ml) 20 hodin míchá při 50°C a vzniklá směs se zpracuje obvyklým způsobem. Získaný surový amid se přečistí HPLC (ethylacetát : triethylamin, 19 : 1) a potom lyofilizuje z benzenu, čímž se získá 1,95 g (E)-5,5-bis(4-methoxyfenyl)-N-/1-(3-(3-pyridyl)propyl)-4- (3-pyridyl)butyl/-2,4-pentadienamidu ve formě skla.

Analýza pro ^C3g^H3g^N3°3 vypočteno: C, 76,98; H, 7,00; N, 7,48 nalezeno: C, 76,41; H, 7,17; N, 7,63

Příklad 59

Podobně jako v příkladu 2, se roztok 4-nitrofenylesteru (E)-5,5-bis (2-methoxyfenyl)-2,4-pentadienové kyseliny (2,1 g) a 3-pyridinbutanaminu (0,9 g) v tetrahydrofuranu (20 ml) míchá přes noc při teplotě místnosti a reakční směs se zpracuje obvyklým způsobem. Surový amid se přečistí HPLC (ethylacetát) a potom překrystaluje z etheru, čímž se získá 1,8 g (E)-5,5-bis(2-methoxy fenyl)-N-/4-(3-pyridyl) butyl/-2,4-pentadienamidu o teplotě tání 103,5 až 104,5°C.

Analýza pro ^C28^H30^N2°3 vypočteno: C, 75,99; H, 6,83; N, 6,33 nalezeno: C, 76,18; H, 6,92; N, 6,40

Příklad 60

Podobně jako v příkladu 2, se roztok 4-nitrofenylesteru (E) -5,5-bis(4-methylfenyl)-2,4-pentadienové kyseliny (2,5 g) a 3-pyridinbutanaminu (1,8 g) v tetrahydrofuranu (25 ml) míchá přes noc při teplotě místnosti a vzniklá reakční směs se obvyklým způsobem zpracuje. Surový amid se přečistí HPLC (ethylacetát) a potom 2x překrystaluje z etheru. Získá se 1,85 g (E)-5,5-bis(4-methylfenyl)-N-/4-(3-pyridyl)butyl/-2,4-pentadienamidu o teplotě tání 144,5 až 145,5°c'.

Analýza pro ^C28^H30^N2° vypočteno: C, 81,91; H, 7,37; N, 6,82 nalezeno: C, 81,65; H, 7,38; N, 6,78

Příklad 61

Podobně jako v příkladu 2, se roztok 4-nitrofenylesteru (E)-5,5-bis(4-methylfenyl)-2,4-pentadienové kyseliny (2,0 g) a (R)-0(-methyl-3-pyridinbutanaminu (0,95 g) v tetrahydrofuranu (20 ml) míchá přes noc při teplotě místnosti a vzniklá reakční směs se obvyklým způsobem zpracuje. Surový amid se překrystaluje z etheru a potom ze směsi ethylacetátu a hexanu. Získá se l,4g /R- (E) /-5,5-bis (4-methylfenyl) -N-/l-methyl-4- (3-pyrid.yl) butyl/-2,4-pentadienamidu o teplotě tání 105 až 108°C.

Analýza pro ^C29^H32^N2° vypočteno: C, 82,04; H, 7,60; N, 6,60 nalezeno: C, 81,73; H, 7,75; N, 6,58

Příklad 62

Posobně jako v příkladu 2, se roztok 4-nitrofenylesteru (Ε,E) -5-(4-methoxyfenyl)-5-fenyl-2,4-pentadienové kyseliny (1,8 g) a (R)-Λ-methyl-3-pyridinbutanaminu (0,85 g) v tetrahydrofuranu (20 ml) míchá přes noc při teplotě místnosti a vzniklá reakční směs se obvyklým způsobem zpracuje. Surový produkt se přečistí HPLC (ethylacetát) a potom lyofilizuje z benzenu, čímž. se získá 1,8 g /R-(E,E)/-5-(4-methoxyfenyl)-N-/l-methyl-4-(3-pyridyl) butyl/-5-fenyl-2,4-pentadienamidu ve formě amorfní pevné látky.

Analýza pro ^C28^H30^N2°2 vypočteno: C, 78,84; H, 7,09; N, 6,57 nalezeno: C, 78,59; H, 7,27; N, 6,27

Příklad 63

Podobně jako v příkladu 2, se roztok 4-nitrofenylesteru (2E,4Z) -5-(4-methoxyfenyl)-5-fenyl-2,4-pentadienové kyseliny (1,63 g) a (R)-<X,-methyl-3-pyridinbutanaminu (0,758 g) v tetrahydrofuranu (20 ml) míchá přes noc při teplotě místnosti a vzniklá reakční směs se obvyklým způsobem zpracuje. Surový produkt se přečistí HPLC (ethylacetát) a potom překrystaluje z etheru a směsi ethylacetátu a hexanu. Získá se 1,03 g /R-(2E,4Z)/-5-(4-methoxyfenyl)-N-/l-methyl-4-(3-pyridyl)butyl/-5-fenyl-2,4-pentadienamidu o teplotě tání 129,5 až 131 C.

Analýza pro ^C28^H30^N2°2 vypočteno: C, 78,84; H, 7,09; N, 6,57 nalezeno. C, 78,01; H, 7,30; N, 6,67

Příklad 64

Podobně jako v příkladu 2, se roztok 4-nitrofenylesteru (E,E) -5-(2-methoxyfenyl)-5-(4-methoxyfenyl) -2,4-pentadienové kyseliny (1,5 g) a 3-pyridinbutanaminu (0,64 g) v tetrahydrofuranu (15 ml) míchá přes noc při teplotě místnosti. Po obvyklém zpracování reakční směsi se surový produkt nechá vykrystalovat z ethylacetátu, čímž se získá 1,25 g (E,E)-5-(2-methoxyfenyl)-5-(4-methoxyfenyl)-N-/4-(3-pyridyl)butyl/-2,4-pentadienamidu o teplotě tání 164 až 165°C.

Analýza pro ^C28^H30^N2°3 vypočteno: C, 75,99; H, 6,83;N, 6,33 nalezeno: C, 76,21; H, 6,93; N, 6,39

Příklad 65

Podobně jako v příkladu 2, se roztok 4-nitrofenylesteru (2E,4Z) -5-(2-methoxyfenyl)-5-(4-methoxyfenyl)-2,4-pentadienové kyseliny (0,82 g) a 3-pyridinbutanaminu (0,33 g) v tetrahydrofuranu (7 ml) míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se obvyklým způsobem zpracuje a surový produkt se přečistí HPCL (ethylacetát) a lyofilizuje z benzenu. Získá se 0,81 g (2E,4Z)-5-(2-methoxyfenyl)-5-(4-methoxyfenyl)-N-/4-(3-pyridyl)butyl/-2,4-pentadienamidu ve formě amorfní pevné látky.

Analýza pro ^C28^H30^N2°3 vypočteno: C, 75,99; H, 6,83; N, 6,33 nalezeno: C, 75,99; H, 6,99; N, 6,30

Příklad 66

Podobně jako v příkladu 2, se roztok 4-nitrofenylesteru (E,E) -5-(4-methoxyfenyl)-5-(3-pyridyl)-2,4-pentadienové kyseliny (1,61 g) a 3-pyridinbutanaminu (0,61 g) v tetrahydrofuranu (20 ml) míchá přes noc při teplotě místnosti. Po obvyklém zpracování vzniklé reakční směsi se získaný surový produkt překrystaluje z ethylacetátu, čímž se získá 1,05 g (E,E)-5-(4-methoxyfenyl)-5-(3-pyridyl)-N-/4-(3-pyridyl)butyl/-2,4-pentadienamidu o teplotě tání 121 až 123°C.

Analýza pro ^26^Η27^Ν3θ2 vypočteno: C, 75,52; H, 6,58; N, 10,16 nalezeno: C, 75,48; H, 6,71; N, 10,26

Příklad 67

Podobně jako v příkladu 2, se roztok 4-nitrofenylesteru (2E, 4Z) -5-(4-methoxyfenyl)-5-(3-pyridyl)-2,4-pentadienové kyseliny (2,01 g) a 3-pyridinbutanaminu (0,75 g) v tetrahydrofuranu (25 ml) 17 hodin míchá při teplotě místnosti. Vzniklá reakční

- 90 směs se obvyklým způsobem zpracuje a surový produkt se překrystaluje z ethylacetátu, čímž se získá 1,65 g (2E,4Z)-5-(4-methoxy fenyl) -5- (3-pyridyl) -N-/4- (3-pyridyl) butyl/-2,4-pentadienamidu o teplotě tání 108 až 110°C. Překrystalováním části tohoto produktu ze stjeného rozpoutědla se získá analytický vzorek o teplotě tání 109 až 110°C.

Analýza pro ^C26^H27^N3°2 vypočteno: C, 75,52; H, 6,58; N, 10,16 nalezeno: C, 75,43; H, 6,65; N, 10,19

Příklad 68

Podobně jako v příkladu 2, se roztok 4-nitrofenylesteru (2E,4Z) -5-(4-methoxyfenyl)-5-(2-thienyl)-2,4-pentadienové kyseliny (1,02 g) a (R) -(X-methyl-3-pyridinbutanaminu (0,49 g) v tetra hydrofuranu (25 ml) 17 hodin míchá při teplotě místnosti. Vzniklá reakční směs se obvyklým způsobem zpracuje a surový produkt se přečistí HPLC (ethylacetát) a lyofilizuje z benzenu, čímž se získá 0,9 g /R-(2E,4Z)/-5-(4-methoxyfenyl) -N-/l-methyl-4-(3-pyridyl) butyl/-5-(2-thienyl) -2,4-pentadienamidu ve formě amorfní pevné látky.

Analýza pro ^C26^H28^N2°2^S vypočteno: C, 72,19; H, 6,52; N, 6,48; S, 7,41 nalezeno: C, 71,53; H, 6,58; N, 6,40; S, 7,02

Příklad 69

Podobně jako v příkladu 2, se roztok 4-nitrofenylesteru (E,E) -5-cyklopropyl-5- (4-methoxyfenyl) -2,4-pentadienové kyseliny (1,1 g) a (R)-OC-methyl-3-pyridinbutanaminu (0,5 g) v tetrahydrofuranu (IS ml) 2 dny míchá při teplotě místnosti. Po obvyklém zpracování se vzniklý amid přečistí HPLC (ethylacetát) a potom překrystaluje z etheru, čímž se získá 0,99 g /R-(E,E)/-5-cyklopropyl-5-(4-methoxyfenyl)-N-/l-methyl-4-(3-pyridyl)butyl·/-2,4-pentadienamidu o teplotě tání 111 až 113°C.

Analýza pro ^ί'25^Η30^Ν2θ2 vypočteno: C, 76,89; H, 7,74; N, 7,17 nalezeno: C, 76,84; H, 7,92; N, 7,18

Příklad 70

Podobně jako v příkladu 2, se roztok 4-nitrofenylesteru (2E, 4Z)-5-cyklopropyl-5-(4-methoxyfenyl)-2,4-pentadienové kyseliny (1,1 g) a (R)-ít-methyl-3-pyridinbutanaminu (0,5 g) v tetrahydro furanu (15 ml) 2 dny míchá při teplotě místnosti. Vzniklá reakční směs se obvyklým způsobem zpracuje a surový produkt se přečistí HPLC (ethylacetát) a potom překrystaluje z etheru. Získá se 1,02 g /R- (2E,4Z)/-5-cyklopropyl-5-(4-methoxyfenyl)-N-/l-methyl-4-(3-pyridyl) butyl/-2 , 4-pentadienamidu o teplotě tání 99 až 100°C.

Analýza pro ^C25^H30^N2°2 vypočteno: C, 76,89; H, 7,74; N, 7,17 nalezeno: C, 76,84; H, 7,94; N, 7,14

Příklad 71

Podobně jako v příkladu 2, se roztok 4-nitrofenylesteru (E ,E) -5-cyklohexyl-5-(4-methoxyfenyl)-2,4-pentadienové kyseliny (1,22 g) a (R)-<X-methyl-3-pyridinbutanminu (0,5 g) v tetrahydrofuranu (15 ml) 2 dny míchá při teplotě místnosti. Vzniklá reakční směs se obvyklým způsobem zpracuje a vzniklý amid se nechá vykrystalovat ze směsi ethylacetátu a hexanu, čímž se získá 0,8 g /R- (E,E) /-5-cyklohexyl-5-(4-methoxyfenyl)-N-/l-methyl-4-(3-pyridyl) butyl/-2 ,4-pentadienamidu o teplotě tání 142,5 až 143,5°C.

Analýza pro ^C28^H36^N2°2 vypočteno: C, 77,74; H, 8,39; N, 6,48 nalezeno: C, 77,57; H, 8,28; N, 6,54

Příklad 72

Podobně jako v příkladu 2, se roztok 4-nitrofenylesteru (2E, 4Z) -5-cyklohexyl-5- (4-methoxyfenyl) -2,4-pentadienové kyseliny (1,83 g) a (R)-Cl-methyl-3-pyridinbutanaminu (0,85 g) v tetrahydrofuranu (20 ml) míchá přes noc při teplotě místnosti. Vzniklá reakční směs se obvykým způsobem zpracuje a získaný surový produktu se překrystaluje z etheru. Získá se 1,68 g /R-(2E,4Z)/-5-cyklohexyl-5- (4-methoxyfenyl) -N-/l-methyl-4- (3-pyridyl) butyl/ -2,4-pentadienamidu o teplotě tání 147 až 148,5°C.

Analýza pro ^C28^H36^N2°2 vypočteno: C, 77,74; H, 8,39; N, 6,48 nalezeno: C, 77,54; H, 8,31; N, 6,51

Příklad 73

Podobně jako v příkladu 2, se roztok 4-nitrofenylesteru (E,E)-5-(4-methoxyfenyl)-2,4-pentadienové kyseliny (0,98 g) a (R) -&-methyl-3-pyridinbutanaminu (0,5 g) v tetrahydrofuranu (20 ml) 8 hodin míchá při teplotě zpětného toku. Vzniklá reakční směs se obvyklým způsobem zpracuje a získaný surový produkt se rozetře s etherem. Výsledná pevná látka se nechá vykrystalovat z ethylacetátu, čímž se získá 0,85 g /R-(E,E)/-5-(4-methoxyfenyl) -N-/l-methyl-4-(3-pyridyl) butyl/-2,4-pentadienamidu o teplotě tání 186,5 až 187,5°C.

Analýza pro ^C22^H26^N2°2 vypočteno: C, 75,40; H, 7,48; N, 7,99 nalezeno: C, 75,73; H, 7,38; N, 8,00

Příklad 74

Podobně jako v příkladu 2, se roztok 4-nitrofenylesteru (E,E) -5-(4-methoxyfenyl)-2,4-hexadienové kyseliny (1,02 g) a (R)-fl-methyl-3-pyridinbutanaminu (0,5 g) v tetrahydrofuranu (20 ml) 17 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se obvyklým způsobem zpracuje a získaný surový produkt se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu. Získá se 0,6 g /R-(E,E)/-5- (4-methoxyfenyl) -N-/l-methyl-4- (3-pyridyl.) butyl/-2,4-hexadienamidu o teplotě tání 107,5 až 108,5°C.

Analýza pro ^C23^H28^N2O2 vypočteno: C, 75,79; H, 7,74; N, 7,69 nalezeno: C, 75,74; H, 7,58; N, 7,72

Příklad 75

Podobně jako v příkladu 2, se roztok 4-nitrofenylesteru (E,E) -5-(4-methoxyfenyl) -6-methyl-2,4-heptadienové kyseliny (1,1 g) a (R)-út-methyl-3-pyridinbutanaminu (0,5 g) v tetrahydrofuranu (15 ml) 2 dny míchá při teplotě místnosti. Vzniklá reakční směs se obvyklým způsobem zpracuje a získaný surový produkt se přečistí HPLC (ethylacetát) a potom lyofilizuje z benzenu, čímž se získá 0,9 g /R-(E,E)/-5-(4-methoxyfenyl)-6-methyl-N-/l-methyl-4-(3-pyridyl) butyl/-2·, 4-heptadienamidu ve formě oleje.

Analýza pro ^<-^:25^H32^N2°2 vypočteno: C, 76,50; H, 8,22; N, 7,14 nalezeno: C, 76,76; H, 8,29; N, 7,14

Příklad 76

Podobně jako v příkladu 2, se roztok 4-nitrofenylesteru (2E, 4Z)-5-(4-methoxyfenyl)-6-methyl-2,4-heptadienové kyseliny (1,65 g) a (R)-(X-methyl-3-pyridinbutanaminu (0,85 g) v tetrahydro.

furanu (20 ml) míchá přes noc při teplotě místnosti. Vzniklá reakční směs se obvyklým způsobem zpracuje a získaný surový produkt se přečistí HPLC (ethylacetát) a potom nechá vykrystalovat ze směsi etheru a hexanu. Získá se 1,5 g /R-(E,E)/-5-(4-methoxyfenyl)-6-methyl-N-/l-methy1-4-(3-pyridyl)butyl/-2,4-heptadienamidu o teplotě tání 83 až 84,5°C.

Analýza pro ^C25^H32^N2°2 vypočteno: C, 76,50; H, 8,22; N, 7,14 nalezeno: C, 77,02; H, 8,33; N, 7,17

Příklad 77

Podobně jako v příkladu 2, se roztok 4-nitrofenylesteru (E ,E) -5-(4-methoxyfenyl) -2,4-heptadienové kysleiny (1,06 .g) a (R)-<X- methy 1-3-pyridinbutanaminu (0,5 g) v tetrahydrofuránu (15 ml) 2 dny míchá při teplotě místnosti. Vzniklá reakční směs se obvyklým způsobem zpracuje a surový produkt se nechá vykrystalvat z etheru, čímž se získá 0,778 g /R-(Ε,Ε)/-5-(4-methoxyfenyl) -N-/l-methyl-4-(3-pyridyl) butyl/-2,4-heptadienamidu o teplotě tání 107 až 109°C.

Analýza pro ^C24^H30^N2°2 vypočteno: C, 76,16; H, 7,99; N, 7,40 nalezeno: C, 75,78; H, 8,15; N, 7,15

Příklad 78

Podobně jako v příkladu 2, se roztok 4-nitrofenylesteru (Ε,Ε)-5-(4-methoxyfenyl)-2,4-oktadienové kyseliny (1,1 g) a (R)-<X-methyl-3-pyridinbutanaminu (0,5 g) v tetrahydrofuránu (15 ml) 42 hodin míchá při teplotě místnosti. Vzniklá reakční směs se obvyklým způsobem zpracuje a získaný surový amid se nechá vykrystalovat z etheru, čímž se získá 0,835 g /R-(E,E)/-5- (4-methoxyfenyl) -N-/l-methyl-4- (3-pyridyl) butyl/-2,4-oktadienamidu.

Analýza pro C25^H32^N2°2 vypočteno: C, 75,49; H, 8,22; N, 7,14 nalezeno: C, 75,95; H, 8,29; N, 7,00

Příklad 79

Podobně jako v příkladu 2, se roztok 4-nitrofenylesteru (E,E)-5-(3-methoxyfenyl)-2,4-nonadienové kyseliny (1,14 g) a (R)-fl(-methyl-3-pyridinbutanaminu (0,5 g) v tetrahydrofuranu (15 ml) 42 hodin míchá při teplotě místnosti. Vzniklá reakční směs se obvyklým způsobem zpracuje a získaný surový produkt se přečistí HPLC (ethylacetát) a potom nechá vykrystalovat z etheru. Získá se 0,826 g /R-(E,E)/-5-(4-methoxyfenyl)-N-/l-methyl-4-(3-pyridyl)butyl/-2,4-nonadienamidu o teplotě tání 89 až 91°C

Analýza pro C26^H34^N2°2 vypočteno: C, 76,81; H, 8,43; N, 6,89 nalezeno: C, 76,90; H, 9,63; N, 6,92

Příklad 80

Podobně jako v příkladu 2, se roztok 4-nitrofenylesteru (E ,E)-5-(3-methoxyfenyl)-2,4-nonadienové kyseliny (1,62 g) a (R)-úl-methyl-3-pyridinbutanaminu (0,75 g) v tetrahydrofuranu (15 ml) 42 hodin míchá při teplotě místnosti. Vzniklá reakční směs se obvyklým způsobem zpracuje a získaný surový produkt se přečistí HPLC (ethylacetát) a potom nechá vykrystalovat z etheru. Získá se 1,32 g /R-(E,E)/-5-(4-methoxyfenyl)-N-/l-methyl-4- (3-pyridyl) butyl/-2,4-nonadienamidu o teplotě tání 72 až 73,5°C

Analýza pro ^C26^H34^N2°2 vypočteno: C, 76,81; Η, 8;43; N, 6,89 nalezeno: C, 76,66; H, 8,57; N, 6,82

Příklad 81

Podobně jako v příkladu 2, se roztok 4-nitrofenylesteru (2E,4Z)-5-(4-methoxyfenyl)-2,4-nonadienové kyseliny (1,62 g) a (R)-ZX-methyl-3-pyridinbutanamin (0,75 g) v tetrahydrofuranu (15 ml) 2 dny míchá při teplotě místnosti. Vzniklá reakční směs se obvyklým způsobem zpracuje a surový produkt se přečistí HPLC (ethylacetát) a potom lyofilizuje z benzenu. Získá se 1,45 g /R-(2E,4Z)/-5-(4-methoxyfenyl)-N-/l-methyl-4-(3-pyridyl)butyl/-2,4-nonadienamidu ve formě oleje.

Příklad 82

Podobně jako v příkladu 2, se roztok 4-nitrofenylesteru (Ε,E) -5-(4-methoxyfenyl)-2,4-dekadienové kyseliny (2,5 g) a 3-pyridinbutanaminu (1,12 g) v tetrahydrofuranu (25 ml) míchá přes noc při teplotě místnosti. Vzniklá reakční směs se obvyklým způsobem zpracuje a získaný surový produkt se přečistí HPLC (ethyl acetát) a potom překrystaluje ze směsi etheru a hexanu. Získá se 1,3 g (E,E)-5-(4-methoxyfenyl)-N-/4-(3-pyridyl)butyl/-2,4-dekadienamidu o teplotě tání 83,5 až 84,5°C.

Analýza pro ^C26^H34^N2°2 vypočteno: C, 76,81; H, 8,43; N, 6,89 nalezeno: C, 77,05; H, 8,52; H, 6,87

Příklad 83

Podobně jako v příkladu 2, se roztok 4-nitrofenylesteru (2E,4Z)-5-(4-methoxyfenyl)-2,4-dekadienové kyseliny (2 g) a 3-pyridinbutanaminu (0,9 g) v tetrahydrofuranu (20 ml) míchá přes noc při teplotě místnosti. Vzniklá reakční směs se obvyklým způsobem zpracuje a získaný surový produkt se přečistí HPLC (ethylacetát). Vzniklá pevná látka se rozetře s etherem a tak se získá 1,45 g (2E,4Z)-5-(4-methoxyfenyl)-N-/4-(3-pyridyl)butyl/-2,4-dekadienamidu. část tohoto produktu se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu za vzniku analytického vzorku o teplo tě tání 81,5 až 82,5°C.

Analýza pro ^C26^H34^N2°2 vypočteno: C, 76,81; H, 8,43; N, 6,89 nalezeno: C, 77,76; H, 8,56; N, 6,74

Příklad 84

Podobně jako v příkladu 2, se roztok 4-nitrofenylesteru (E,E) -5-(4-methoxyfenyl)-2,4-dekadienové kyseliny (13,2 g) a (R) -fl-methyl-3-pyridinbutanaminu (5,6 g) v tetrahydrofuranu (100 ml) míchá při teplotě místnosti po dobu 2 dnů. Vzniklá reakční směs se obvyklým způsobem zpracuje a získaný amid-se přečistí HPLC (ethylacetát) a potom překrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu. Získá se 12,5 g /R-(E,E)/-5-(4-methoxyfenyl)-N-/l-methyl-4-(3-pyridyl)butyl/-2,4-dekadienamidu o teplotě tání 88 až 89°C; /Λ/*^Τ = -28,65° (c = 1,0; methanol).

Analýza pro ^C27^H36^N2°2 vypočteno: C, 77,10; H, 8,63; N, 6,66 nalezeno: C, 77,21; H, 8,72; N, 6,65

Příklad 85

Podobně jako v příkladu 2, se roztok 4-nitrofenylesteru (E,E) -5-(4-methoxyfenyl)-2,4-dekadienové kyseliny (7,9 g) a (S) -€l-methyl-3-pyridinbutanaminu (3,35 g) v tetrahydrofuranu (75 ml) 17 hodin míchá při teplotě místnosti a potom 3 hodiny při teplotě zpětného toku. Vzniklá reakční směs se obvyklým způsobem zpracuje a získaný surový amid se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu. Získá se 7,19 g /S-(E,E)/-5-(4-methoxyfenyl) -N-/l-methyl-4-(3-pyridyl)butyl/-2,4-dekadienamidu o teplotě tání 88 až 89°C; /<X/^FT = +28,6° (c = 1,0; methanol).

Analýza pro ^C27^H36^N2°2 vypočteno: C, 77,10; H, 8,63; N, 6,66 nalezeno: C, 77,31; H, 8,67; N, 6,70

Příklad 86

Podobně jako v příkladu 2, se roztok 4-nitrofenylesteru (2E,4Z) -5-(4-methoxyfenyl)-2,4-dekadienové kyseliny (1,8 g) a (R)-(X-methyl-3-pyridinbutanaminu (0,94 g) v tetrahydrofuranu (20 ml) míchá přes noc při teplotě místnosti. Vzniklá reakční směs se obvyklým způsobem zpracuje a získaný surový produkt se přečistí HPLC (ethylacetát) a lyofilizuje z benzenu. Získá se 1,8 g /R-(2E,4Z)/-5-(4-methoxyfenyl)-N-/l-methyl-4-(3-pyridyl)butyl/-2,4-dekadienamidu ve formě polopevné látky.

Analýza pro ^C27^H36^N2°2 vypočteno. C, 77,10; H, 8,63; N, 6,66 nalezeno: C, 76,62; H, 8,60; N, 6,64

Příklad 87

Podobně jako v příkladu 2, se roztok 4-nitrofenylesteru (E,E) -5-(3-fluorfenyl)-2,4-dekadienové kyseliny (1,53 g) a (R) HX-methyl-3-pyridinbutanaminu (0,75 g) v tetrahydrofuranu (100 ml) 2 dny míchá při teplotě místnosti. Vzniklá reakční směs se obvyklým způsobem zpracuje a získaný amid se přečistí HPLC (ethylacetát) a potom nechá vykrystalovat z etheru, čímž se získá 1,2 g /R-(E,E)/-5-(3-fluorfenyl)-N-/l-methyl-4-(3-pyridyl)butyl/-2,4-dekadienamidu o teplotě tání 87 až 88°C.

Analýza pro ^C26^H33^FN2^ vypočteno: C, 76,42; H, 8,14; F, 4,65; N, 6,86 nalezeno: C, .76,46; H, 8,45; F, 4,48; N, 6,86

Přiklad 88

Podobně jako v příkladu 2, se roztok 4-nitrofenylesteru (2E,4Z)-5-(3-fluorfenyl)-2,4-dekadienové kyseliny (1,53 g) a (R)-A-methyl-3-pyridinbutanaminu (0,75 g) v tetrahydrofuranu (20 ml) 2 dny míchá při teplotě místnosti. Vzniklá reakční směs se obvyklým způsobem zpracuje a získaný surový produkt se přečistí HPLC (ethylacetát) a potom překrystaluje ze směsi etheru a hexanu. Získá se 1,1 g /R-(2E,4Z)/-5-(3-fluorfenyl)-N-/1-methyl-4-(4-pyridyl)butyl/-2,4-dekandienamidu o teplotě tání 71 až 73°C.

Analýza pro ⁽-26^Η33^Ε'^Ν2θ vypočteno: C, 76,43; H, 8,14; F, 4,65; N, 6,86 nalezeno: C, 76,71; H, 8,14; F, 4,57; N, 6,89

Příklad 89

Podobně jako v příkladu 2, se roztok 4-nitrofenylesteru (E ,E)-5-(4-fluorfenyl)-2,4-dekadienové kyseliny (1,63 g) a (R)-Ot-methy 1-3-pyridinbutanaminu (0,75 g) v tetrahydrofuranu (20 ml) 2 dny míchá při teplotě místnosti. Vzniklá směs se obvyk lým způsobem zpracuje a získaný amid se přečistí HPLC (ethylacetát) a potom překrystaluje z etheru. Získá se 1,34 g /R-(E,E)/-5-(4-fluorfenyl)-N-/l-methyl-4-(3-pyridyl)butyl/-2,4-dekadienamidu o teplotě tání 76 až 77°C.

Analýza pro ^C26^H33^FN2° vypočteno: C, 76,43; H, 8,14; F, 4,65; N, 6,86 nalezeno: C, 76,53; H, 8,33; F, 4,33; N, 6,92

Příklad 90

Podobně jako v příkladu 2, se roztok 4-nitrofenylesteru (E ,E)-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-4-dekadienové kyseliny (1,7 g) a (R) -OC-methy 1-3-pyridinbutanaminu (0,75 g) v tetrahydrofuranu

100 (20 ml) 2 dny míchá při teplotě místnosti. Vzniklá reakční směs se obvyklým způsobem zpracuje a získaný surový produkt se přečistí nejprve HPLC (ethylacetát) a potom krystalizaci z etheru.

Získá se 1,52 g /R-(E,E)/-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-N-/l-methyl-4-(3-pyridyl)butyl/-2,4-dekadienamidu o teplotě tání 67 až 69°C.

Analýza pro ^C28^H38^N2°3 vypočteno: C, 74,63; H, 8,50; N, 6,22 nalezeno: C, 74,68; H, 8,64; N, 6,26

Příklad 91

Podobně jako v příkladu 2, se roztok 4-nitrofenylesteru (E,E)-5-(4-methoxyfenyl)-2,4-dekadienové kyseliny (1,1 g) a (R, S)-2 ,<X-dimethyl-3-pyridinbutanaminu (0,5 g) v tetrahydrofuranu (12 ml) míchá přes noc při teplotě místnosti. Vzniklá reakční směs se obvyklým způsobem zpracuje a získaný amid se přečistí chromatografií na silikagelu (ethylacetát) a potom lyofilizuje z benzenu. Získá se 0,95 g /R,S-(E,E)/-5-(4-methoxyfenyl)-N-/l-methyl-4-(2-methyl-3-pyridyl)butyl/-2,4-dekadienamidu ve formě hydrátu s 0,5 mol vody, jako sklo.

Analýza pro ^C28^H38^N2°2*θ'HgO vypočteno: C, 75,81; H, 8,86; N, 6,31 nalezeno: C, 75,59; H, 8,75; N, 6,42

Příklad 92

Podobně jako v příkladu 2, se roztok 4-nitrofenylesteru (E,E)-5-(4-methoxyfenyl)-2,4-dekadienové kyseliny (1,72 g) a / (R,S)-(Z)/-5-(3-pyridyl)-4-penten-2-aminu (0,811 g) v tetrahydro furanu (20 ml) 2 dny míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se obvyklým způsobem zpracuje a získaný surový produkt se přečistí nejprve HPLC (ethylacetát) a potom krystalizaci z etheru. Získá se 1,32 g /R,S-(E,E)/-5-(4-methoxyfenyl)-N-/(Z)-l-methyl-4-(3-pyridyl)-3-butenyl/-2,4-dekadienamidu o teplotě tání 79 až 81°c.

101

Analýza pro ^C27^H34^N2°2 vypočteno: C, 77,47; H, 8,19; N, 6,69 nalezeno. C, 77,67; H, 8,20; N, 6,80

Příklad 93

Podobně jako v příkladu 2, se roztok 4-nitrofenylesteru (E ,E)-5-(4-methoxyfenyl)-2,4-undekadienové kysleiny (1,78 g) a (R) -OQ-methyl-3-pyridinbutanaminu (0,85 g) v tetrahydrofuranu (20 ml) míchá přes noc při teplotě místnosti. Vzniklá reakční směs se obvyklým způsobem zpracuje a získaný.surový produkt se přečistí nejprve HPLC (ethylacetát : hexan, 9 : 1) a potom krystalizací ze směsi etheru a hexanu. Získá se 0,84 g /R-(E,E)/-5- (4-methoxyfenyl) -N-/l-methyl-4- (3-pyridyl) butyl/-2,4-undekadienamidu o teplotě tání 71,5 až 73°C.

Analýza pro ^C28^H38^N2°2 vypočteno: C, 77,38; H, 8,81; N, 6,44 nalezeno. C, 77,69; H, 9,06; N, 6,56

Příklad 94

Podobně jako v příkladu 2, se roztok 4-nitrofenylesteru (E,E)-5-(4-methoxyfenyl)-2,4-tridekadienové kyseliny (1,92 g) a (R) -Cl-methyl-3-pyridinbutanaminu (0,85 g) v tetrahydrofuranu (20 ml) míchá přes noc při teplotě místnosti. Vzniklá reakční směs se obvyklým způsobem zpracuje a získaný amid se přečistí HPLC (ethylacetát : hexan, 9 : 1) a potom krystalizací z etheru. Získá se 1,63 g /R-(E,E)/-5-(4-methoxyfenyl)-N-/l-methyl-4-(3-pyridyl)butyl/-2,4-tridekadienamidu o teplotě tání 92,5 až 94°C.

Analýza pro ^C30^H42^H2°2 vypočteno: C, 77,88; H, 9,15; N, 6,05 nalezeno: C, 78,10; H, 9,19; N, 6,19

102

Příklad 95

Podobně jako v příkladu 2, se roztok 4-nitrofenylesteru (Ε,Ε) -5-(4-methoxyfenyl)-2,4-heptadekadienové kyseliny (1,97 g) a (R)-<X-methyl-3-pyridinbutanaminu (0,75 g) v tetrahydrofuránu (20 ml) 2 dny míchá při teplotě místnosti. Vzniklá reakční směs se obvyklým způsobem zpracuje a získaný surový produkt se přečistí nejprve HPLC (ethylacetát) a potom krystalizací ze směsi etheru a hexanu. Získá se 1,6 g /R-(Ε,Ε)/-5-(4-methoxyfenyl)-N-/l-methyl-4- (3-pyridyl) butyl/-2,4-haptadekadienamidu o teplotě tání 60 až 62°C.

Analýza pro ^34^Η5ο^Ν2θ2 vypočteno: C, 78,72; H, 9,71; N, 5,40 nalezeno: C, 78,58; H, 9,76; N, 5,28

Příklad 96

Podobně jako v příkladu 2, se roztok 4-nitrofenylesteru (E)-5-pentyl-2,4-dekadienové kyseliny (1,08 g) a (R)-CV-methyl-3-pyridinbutanaminu (0,5 g) v tetrahydrofuránu (15 ml) míchá přes noc při teplotě místnosti. Vzniklá reakční směs se obvyklým způsobem zpracuje a získaný surový produkt se přečistí HPLC (ethylacetát : hexan, 7:3). Získá se 0,9 g /R-(E)/-N-/1-methyl -4-(3-pyridyl) butyl/-5-pentyl-2,4-dekadienamidu ve formě oleje.

Příklad 97

Podobně jako v příkladu 2, se z výchozího 4-nitrofenylesteru (Ε,Ε).-5-(4-methoxyfenyl)-2,4-dekadienové kyseliny a (S)-0(,2-dimethy1-3-pyridinbutanaminu získá /S-(E,E)/-5-(4-methoxyfenyl) -N-/l-methyl-4- (2-methy 1-3-pyridyl) butyl/-2,4-dekadienamid o teplotě tání 87 až 89°C (ethylacetát/hexan) , /0(/_D = +29-,07° (c = 0,9734; ethanol).

103

Příklad 98

Za použití postupu popsaného v příkladu 2, se z výchozího 4-nitrofenylesteru (E,E)-5-(4-methoxyfenyl)-2,4-dekadienové kyseliny a (R)-Λ,2-dimethyl-3-pyridinbutanaminu získá /R-(E,E)/-5-(4-methoxyfenyl)-N-/l-methyl-4-(2-methyl-3-pyridyl)butyl/-2,4-dekadienamid o teplotě tání 87 až 89°C (ze směsi ethylacetát/hexan), /dl/_D = -26,53° (c = 1,0098, ethanol) .

Příklad 99

Pentasulfid fosforečný (2,67 g) se přidá k roztoku (E,E)-5-4-methoxyfenyl)-N-/4-(3-pyridyl)butyl/-2,4-dekadienamidu (4,88 g) v suchém tetrahydrofuranu (110 ml) v ultrazvukové lázni. Směs se míchá 1 hodinu a potom se supernatant dekantuje od žluté pevné látky, která vznikne. Pevná látka se rozetře se 4 dávkami (vždy 100 ml) dichlormethanu. Spojené extrakty se promyjí IN roztokem hydroxidu sodného (3 x 100 ml) a potom roztokem chloridu sodného. Po vysušení uhličitanem draselným a odpaření se získá 2,75 g surového thioamidu. Surový produkt se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu (2 x) a potom ze směsi 2-propanolu a hexanu. Získá se 1,31 g (E,E)-5-(4-methoxyfenyl)-N-/4-(3-pyridyl)butyl/-2,4-dekadienthioamidu ve formě žluté pevné látky o teplotě tání 121 až 122°C.

Příklad 100

Podobně jako v příkladu 2, se 4-nitrofenylester (E,E)-5-(3-methoxyfenyl)-5-fenyl-2,4-pentadienové kyseliny (3,3 g) a 3-pyridinbutanaminu (1,24 g) v tetrahydrofuranu (20 ml) 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Vzniklá směs se obvyklým způsobem zpracuje a získaný surový produkt se přečistí HPLC (ethylacetát) a nechá vykrystalovat z ethylacetátu. Získá se 2,7 g (2E,4Z) -5-(3-methoxyfenyl)-5-fenyl-N-/4-(3-pyridyl)butyl/-2,4- . -pentadienamidu o teplotě tání 89 až 91°C. část surového produktu

104 se překrystaluje ze stejného rozpouštědla, čímž se získá čistý amid o teplotě tání 90 až 92°C.

Analýza pro ^C27^H28^N2°2 vypočteno: C, 78,61; H, 6,84; N, 6,79 nalezeno: C, 78,88; H, 6,87; N, 6,66

Příklad 101

Podobně jako v příkladu 2, se 4-nitrofenylester (2E,4Z)-5-(3-fluorfenyl)-5-(3-methoxyfenyl)-2,4-pentadienové kyseliny (3,4 g) a 3-pyridinbutanaminu (1,23 g) v tetrahydrofuranu (20 ml) míchá přes noc při teplotě místnosti. Vzniklá reakční směs se obvyklým způsobem zpracuje a získaný surový amid se přečistí HPLC (ethylacetát). Po krystalizaci ze směsi ethylacetátu a hexanu se získá 2,6 g (2E,4Z)-5-(3-fluorfenyl)-5-(3-methoxyfenyl)-N-/4-(3-pyridyl)butyl/-2,4-pentadienamidu o teplotě tání 96 až 98°C. Část tohoto produktu se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu a tak se získá analytický vzorek o teplotě tání 98 až 100°C.

Analýza pro C27H27FN2O2 vypočteno: C, 75,33; H, 6,32; F, 4,41; N, 6,51 nalezeno: C, 75,05; H, 6,28; F, 4,42; N, 6,41

Část II: Výroba farmaceutických přípravků /R-(E,E)/-5-(4-methoxyfenyl)-N-/l-methyl-4-(3-pyridyl)butyl/ -2,4-dekadienamidu se může použít jako účinné látky v následujících farmaceutických přípravcích:

105

Příklad

Inhalační aerosolový

Č. Složka

1. účinná látka

2. ethanol

3. kyselina askorbová

4. freon 12

5. freon 114

Celkem přípravek (roztok) % hmotnostní

1,0

30,0

0,5

54,8

13,7

100,0 %

Výrobní postup:

1) Složky 1 a 3 se rozpustí ve složce 2.

2) Roztok ze stupně 1 se umístí ve vhodné skleněné láhvi, při pojí se ventil a obrubováním se láhev uzavře.

3) Pod tlakem se uvede směs složky 4 a 5 v poměru 80 : 20.

Poznámka: Může se použít vhodného ventilu, při jehož spuštění se podá objem 25 až 100/Ul.

Příklad B

Inhalační aerosolový přípravek (suspenze)

c.	Složky	% hmotnostní
1.	účinná látka	1,0
2.	sorbitan trioleát	0,5
3.	freon 12	64,0
4.	freon 11	18,5
5.	freon 114	16,0

100,0 %

Celkem

106

Výrobní postup:

1. Složky 1 a 2 se zamísí do složky 4 a vzniklá směs se homogenizuje.

2. Suspenzním koncentrátem ze stupně 1 se naplní vhodná plechovka, nasadí se ventil a plechovka se obrubováním uzavře.

3. Do plechovky se pod tlakem uvede směs složek 3 a 5 v poměru 80 : 20.

Poznámka: Může se použít vhodného ventilu, při jehož spuštění se podá objem 25 až 100/Ul.

Příklad C Tablety (granulace za mokra)

č. Složka mg/tableta

	100 mg	500
1.	účinná látka	100	500
2.	laktóza	30	150
3.	předželatinovaný škrob	6	30
4.	mikrokrystalická celulóza	30	150
5.	stearan hořečnatý	1	6
	Celkem	167	836

Výrobní postup:

1. Smíchají se složky 1, 2, 3 a 4 a směs se granuluje za použi tí vody.

2. Granulát se vysuší při 50°C.

3. Granulát se nechá projít vhodným rozmělňovacím zařízením.

4. Přidá se složka 5 a vzniklá směs se mísí po dobu 3 minut a potom zpracuje ve vhodném lisu.

107

Příklad D

Kapsle

č.	Složka	mg/kapsle 100 mg 500 mg
1.	účinná látka	100	500
2.	kukuřičný škrob	8	40
3 .	modifikovaný škrob	4	20
4.	mastek	4	20
5 .	stearan hořečnatý	1	2
	Celkem	117	582

Výrobní postup:

1.	Smíchají se složky 1,	2 a 3 a vzniklá směs	se granuluje
	za použití vody. Granulát se suší	přes noc	při 45'	°C.
2.	Granulát se ve vhodném	rozmělňovacím zařízení nechá proj
	vhodným sítem.
3.	Přidají se složky 4 a	5 a vzniklá	směs se	5 minut	mísí.
4.	Směsí se naplní vhodné	kapsle.
	P ř	í k 1 a d	E
		Kapsle
c.	Složka
1.	účinná látka	0,01	0,5	5,0	25,0
2.	hydratovaná laktóza	168,99	168,5 159,0	123,0
3.	kukuřičný škrob	20,0	20,0	25,0	35,0
4.	mastek	10,0	10,0	10,0	15,0
5.	stearan hořečnatý	1,0	1,0	1,0	2,0

Celkem

200,0 200,0 200,0 200,0

108

Výrobní postup:

1. Smíchají se složky 1, 2 a 3 a vzniklá směs se 30 minut mísí ve vhodném mísiči.

2. Přidají se složky 4 a 5 a směs se 3 minuty mísí.

3. Směsí se naplní vhodné kapsle.

	Příklad	F
	Tablety vyráběné	granulací za mokra
č.	Složka		mg/tableta
1.	účinná látka	0,01	0,5	5,0	25,0
2.	bezvodá laktóza DTG	106,99	106,5	102,0	118,0
3.	Avicel PH 102	15,0	15,0	15,0	25,0
4.	modifikovaný škrob	7,0	7,0	7,0	10,0
5.	stearan hořečnatý	1,0	1,0	1,0	2,0
	Celkem	130,0	130,0	130,0	180,0

Výrobní postup:

1. Složka 1 se rozpustí ve vhodném rozpouštědle, jako v alkoho lu.

2. Roztok ze stupně 1 se rozdělí na složce 2 a vzniklý produkt se vysuší.

3. Přidají se složky 3 a 4 a vzniklá směs se 10 minut mísí.

4. Přidá se stearan hořečnatý, směs se 3 minuty mísí a potom lisuje.

109

Příklad G

Krém (0,5%)

Kvantitativní složení vyrobeného léčiva:

Složka	g/kg	vhodné	rozmezí
účinná látka (3% nadbytek)	5,150	-	—
glycerylmonostearát S.E. (Arlacel 165)	100,00	80 -	120
Polysorbate 60 (Tween 60)	20,00	15 -	25
cetylalkohol	50,00	40 -	60
petrolatum	70,00	50 -	90
methylparaben	1,50	1,25	- 1,75
propylparaben	0,50	0,4	- 0,6
propylenglykol	200,00	150 -	250
přečištěná voda	568,05	475 -	575
Celkem	1 015,20

Část III: Příprava sloučenin obecného vzorce V

Příklad 1'

a) V inertní atmosféře se 26 g dichloridu bis(trifenylfosfin)palladnatého a 2,28 g jodidu mědného přidá k míchanému roztoku 311,2 g (R,S)—4—pentin-2-olu, 556,8 g 3-brompyridinu a 665 ml triethylaminu v 1,81 ml dichlormethanu při teplotě okolí. Směs se 75 minut míchá. V důsledku mírné exotermické reakce se teplota směsi zvýší na teplotu zpětného toku a když mírný var odezní (za 40 minut), vnějším ohřevem se směs dalších· 5 hodin udržuje pod refluxem. Potom se reakční směs ochladí

110 a míchá přes noc při teplotě místnosti. Přidá se 1 litr vody a 500 g ledu a poté 420 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a v míchání se několik dalších minut pokračuje. Rozdělí se fáze v vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (4 χ 1 1) . Organické vrstvy se zpětně promyjí 1 litrem IN kyseliny chlorovodíkové a potom se zahodí. K původní vodné fázi se přidá 500 ml 10N roztoku hydroxidu sodného a druhá vodná vrstva se zalkalizuje 200 ml 10N hydroxidu sodného. Poté se obě vrstvy extrahují dichlormethanem (jednou 2 litry a třikrát 1 litrem). Spojené organické extrakty se vysuší uhličitanem draselným a odpaří do konstantní hmotnosti za sníženého tlaku. Získá se 477,3 g surového (R,S)-&-methyl-4-(3-pyridyl)-3-butin-l-olu ve formě jantarově zbarveného oleje.

b) Surový (R,S) -0(-methy 1-4- (3-pyridyl)-3-butin-l-ol (477,3 g) připravený podle předcházejícího odstavce se hydrogenuje za použití 20 g oxidu platiny v 3,5 litru ethanolu při teplotě místnosti a za atmosférického tlaku. Po skončení absorpce vodíku se katalyzátor odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Olej získaný jako zbytek se předestiluje v límcovce (115 až 120°C za tlaku 13,3 Pa), čímž se získá 420,5 g (R,S)-Ol-methy 1-3-pyridinbutanolu.

c) Míchaný roztok 218,6 g oxalylchloridu v 1,5 litru suchého dichlormethanu se pod argonem ochladí na -75°C a potom se k němu v průběhu 75 minut přikape směs 141 g suchého dimethylsulf oxidu ve 200 ml dichlormethanu tak, aby reakční teplota nepřestoupila -72°C. Směs se 10 minut míchá při -75°C a potom se v průběhu 55 minut přikape roztok 271,5 g (R,S)-<X-methyl-3-pyridinbutanolu ve 125 ml dichlormethanu, přičemž se reakční teplota udržuje na hodnotě nižší než -70°C. Po dokončení příkapu se směs dalších 30 minut míchá při -75°C a přidá se 520 ml triethylaminu (v průběhu 65 minut) za současného udržování reakční teploty v rozmezí od -65 do -70°C. Potom se chladící lázeň odstaví a když se teplota reakční směsi vyrovná s teplotou místnosti (za 1 hodinu), přidá se jeden litr vody a oddělí se fáze. Vodná vrstva se extrahuje

111 dichlormethanem (2 χ 800 ml) a potom se organická fáze a extrak ty promyjí nejprve 800 ml 1,5N roztoku hydroxidu sodného a potom 800 ml 10% roztoku chloridu sodného. Spojené organické vrstvy se vysuší uhličitanem draselným a odpaří. Získá se 266 g surového ketonu. Získaný produkt se předestiluje a tak se získá 248,6 g 5-(3-pyridyl)-2-pentanonu o teplotě varu 100 až 102°C za tlaku 26,7 Pa.

d) Směs 248,5 g 5-(3-pyridyl)-2-pentanonu, 95,85 g natriumkyanborhydridu a 1 170 g octanu amonného v 5,3 litru suchého methanolu se 8 dní míchá při teplotě místnosti a potom se z reakční směsi odstraní destilací za sníženého tlaku 3 litry methanolu (při vnitřní teplotě přibližně 30°C). Reakční směs se ochladí v ledové lázni a potom se k ní v průběhu 2 hodin přikape 3,8 litru 6N kyseliny chlorovodíkové. Směs sé míchá přes noc při teplotě místnosti a potom se silné zalkalizuje přídavkem 2 litrů 12,5N roztoku hydroxidu sodného a extrahuje dichlormethanem (jednou 2 litry a dvakrát 1 litrem). Spojené extrakty se vysuší uhličitanem draselným a odpaří. Získá se 244 g světle hnědého oleje, který se předestiluje a tak se získá 205 g (R,S) -<X-methyl-3-pyridinbutanaminu o teplotě varu 95 až 100°C za tlaku 20 Pa.

Příklad 2*

a) V inertní atmosféře se roztok 2,42 ml methansulfonylchloridu v 10 ml dichlormethanu v průběhu 10 minut přidá k míchané směsi 5,0 g (R,S)-(X-methyl-3-pyridinbutanolu a 6,2 ml triethylaminu v 50 ml suchého dichlormethanu, která se udržuje při teplotě -40°C. Po 30 minutách se reakční směs zahřeje na 0°C, přidá se k ní malý kousek ledu a směs se 15 minut míchá v ledové lázni. Vzniklý roztok se postupně promyje vodou (3 x 15 ml), IN roztokem hydroxidu sodného (2 x 15 ml) a roztokem chloridu sodného (10 ml) . Organická vrstva se vysuší uhličitanem draselným a odpaří. Získá se 7,2 g 5-(3-pyridyl) -2-pentylesteru (R,S)-methansulfonové kyseliny.

112

b) Směs 2,5 g 5-(3-pyridyl)-2-pentylesteru (R,S)-methansulfonové kyseliny, 0,832 g azidu sodného, 1,5 ml vody a 15 ml dimethylformamidu se 150 minut míchá pod argonem při 50°C. Potom se roztok ochladí, zředí 40 ml vody a extrahuje dichlormethanem (3 x 30 ml). Extrakty se postupně promyjí vodou (2 x 20 ml), potom se spojí, vysuší uhličitanem draselným a odpaří. Získá se 1,76 g (R,S)-3-(4-azidopentyl)pyridinu v olejovité formě.

c) Roztok 0,9 g (R,S)-3-(4-azidopentyl)pyridinu ve 25 ml ethanolu se hydrogenuje za tlaku 345 kPa a přítomnosti 0,05 g 10% palla dia na uhlí. Po 105 minutách se katalyzátor odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří za sníženího tlaku. Získá se 0,69 g bezbarvého oleje. Destilací do sucha tohoto surového produktu se získá 0,57 g (R,S)-ft-methyl-3-pyridinbutanaminu.

Příklad 3'

a) Roztok 86,3 g ethylesteru (R,S)-4-brom-2-methylbutanové kyseli ny a 104,9 g trifenylfosfinu v 600 ml toluenu se 4 hodiny zahřívá za míchání ke zpětnému toku. V průběh reakce se z roztoku postupně vylučuje olejovitý fosfoniumbromid. Reakční směs se ochladí, toluenový supernatant se dekantuje a nahradí 500 ml čerstvého toluenu. Směs se 30 minut míchá za teploty zpětného toku, potom se ochladí a toluenová vrstva se znovu dekantuje. Poté, co se zmíněný postup podruhé opakuje, se zbylý olej za vakua vysuší, čímž se získá 187 g (R,S)-3-(ethoxykarbonyl) butyltrifenylfosfoniumbromidu ve formě viskózního oleje.

b) Míchaný roztok 10,56 g natriumhydridu (60% disperze v oleji) v 1 000 ml suchého dimethylsulfoxidu se zahřívá na teplotu 70°C tak dlouho, dokud se nepřestane vyvíjet vodík (30 minut). Vzniklý roztok se ochladí na 0°C a přidá se k němu roztok 103,7 g (R,S)-3-(ethoxykarbonyl)butyltrifenylfosfoniumbromidu ve 200 ml dimethylsulfoxidu. Směs se 30 minut míchá při teplotě místnosti a potom se k ní přidá 20,8 ml 3-pyridinkarboxaldehydu ve 100 ml tetrahydrofuranu a reakční směs se

113 míchá přes noc při teplotě místnosti. Směs se zředí ledovou vodou a extrahuje dichlormethanem (6 x 150 ml) . Spojené organické vrstvy se extrahují 4 x 400 ml Ů,5N kyseliny chlorovodíkové. Kyselé vrstvy se zalkalizují 125 ml triethylaminu a extrahují dichlormethanem (5 x 150 ml) . Extrakty vysušené uhličitanem draselným se odpaří a tak se získá 34 g surového reakčního produktu. Počátečním čištěním získaného produktu vysokotlakou kapalinovou chromatografií (HPLC; směs etheru a hexanu, 3 : 2) se získá 11,9 g směsi (Z)- a (E)-isomerů (4 : 1). Další separací směsi HPLC s recyklem se získá 6,77 g ethylesteru /(R,S)-Z/-2-methyl-5-(3-pyridyl)-4-pentenové kyseliny a 3 g směsi ethylesteru /(R,S)-Z/-2-methyl-5-(3-pyridyl) -4-pentenové kyseliny a jeho (E)-isomerů.

c) Roztok 5,5 g směsi (1 : 1) ethylesteru /(R,S)-E/- a /(R,S)-Z/ -2-methyl-5-(3-pyridyl)-4-pentenové kyseliny ve 100 ml ethano lu se hydrogenuje za přítomnosti 0,4 g 10% palladia na uhlí (Pd/C). Po skončení absorpce vodíku se katalyzátor odfiltruje a rozpouštědlo odpaří. Získá se 5,33 g ethylesteru (R,S)-<X-methyl-3-pyridinpentanové kyseliny.

d) Směs 5,3 g ethylesteru (R, S)-0(-methy 1-3-pyridinpentanové kyše liny, 35 ml IN hydroxidu sodného a 35 ml methanolu se pod refluxem míchá po dobu 3 hodin a potom se většina methanolu odstraní oddestilováním za sníženého tlaku. Roztok se zředí 100 ml vody a extrahuje dichlormethanem (3 x 35 ml) . Vodná vrstva se neutralizuje 35 ml IN roztoku kyseliny chlorovodíkové a extrahuje dichlormethanem (3 x 30 ml) . Extrakty se vysuší síranem sodným a odpaří, čímž se získá 3,47 g (R,S)-0(-methyl-3-pyridinpentanové kyseliny.

e) Postupuje se podobným způsobem jako v příkladu 11'b. Reakcí 1,93 g (R,S)-d-methyl-3-pyridinpentanové kyseliny s 2,21 ml difenylfosforylazidu v 10 ml terč.butanolu obsahujícího 1,4 ml triethylaminu se získá 2,45 g surového produktu. Přečištěním této látky HPLC (ethylacetát) se získá 2,2 g

114

1,1-dimethylesteru (R,S)-/l-methyl-4-(3-pyridyl)butyl/karbamové kyseliny ve formě bezbarvého oleje.

f) Postupuje se stejným způsobem, jako v příkladu 11'c. Hydrolýzou 2,1 g 1,1-dimethylethylesteru (R,S)-/l-methyl-4-(3-pyridyl) butyl/karbamové kyseliny za použití 25 ml IN kyseliny chlorovodíkové se po obvyklém zpracování reakční směsi a odpaření do sucha získá jako produkt 1,25 g (R,S)-<X-methyl-3-pyridinbutanaminu (95 až 100°C/26,7 Pa).

Příklad 4'

a) Ke směsi 10,6 g (R, S) -<X-methyl-3-pyridinbutanolu v 30 ml acetonitrilu se přidá 20 ml kyseliny sírové. Reakční směs.se 2 hodiny míchá při 50°C a potom se nalije do směsi 500 g ledu a 400 ml 4N roztoku hydroxidu sodného. Směs se extrahuje dichlormethanem (2 x 150 ml), extrakty se vysuší uhličitanem draselným a odpaří. Získá se 6 g surového produktu, který se přečistí HPLC (methanol : ethylacetát, 1 : 49). Po trituraci získaného produktu v etheru se získá 2,9 g (R,S)-N-/1-methy 1-4-(3-pyridyl)butyl/acetamidu o teplotě tání 7 0 až 71,5°C.

b) Roztok 2,06 g (R,S)-N-/l-methy1-4-(3-pyridyl)butyl/acetamidu v 50 ml 6N kyseliny chlorovodíkové se 22 hodin zahřívá na teplotu zpětného toku. Vzniklá reakční směs se v argonové atmosféře ochladí a zalkalizuje opatrným přidáním 30 ml 10N hydroxidu sodného a poté extrahuje dichlormethanem (2 x 75 ml). Extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, spojí, vysuší uhličitanem draselným a odpaří. Získá se 1,43 g (R,S)-<X-methyl-3-pyridinbutanaminu.

Příklad 5' aa) Roztok 281,5 g 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu ve 400 ml dimethylformamidu se přidá k míchanému roztoku 204 g (R,S)-<X-methyl-3115 pyridinbutanaminu, 198,4 g (R)-mandlové kyseliny a 209,75 g

1-hydroxybenzotriazolu v 1 400 ml dimethylformamidu, který se v.průběhu přidávání udržuje na teplotě -10°C příležitostným chlazením lázní ze suchého ledu a acetonu. Směs se 4 hodiny míchá při -5°C a potom přes noc při teplotě místnosti.

Potom se směs znovu ochladí na 0°C na dobu 2 hodin. Vy srážená pevná látka se odfiltruje a promyje nejprve chladným dimethylformamidem (2 x 150 ml) a potom ethylacetátem (2 x x 300 ml) . Získaná látka, která je tvořena směsí 1,3-dicyklohexylmočoviny (DCU) a méně rozpustného amidu (R ,R)-mandlové kyseliny, se disperguje ve 2 litrech IN kyseliny chlorovodíkové a vzniklá směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti. Nerozpuštěná pevná látka (DCU) se odfiltruje a promyje 200 ml zředěné kyseliny chlorovodíkové a vodou. Filtrát se zalkalizuje a výsledná látka se odfiltruje, promyje vodou a za vakua vysuší. Získá se 64,4 g /R- (R^X,R^X)/-&-hydroxy-N-/1-methyl-4-(3-pyridyl)butyl/benzenacetamidu, (R^X,R)-mandelamidu, o teplotě tání 144 až 146°C; /^/^ = -27,8° (c = 1,0; methanol) .

Původní matečné louhy a promývací kapaliny se za sníženého tlaku zkoncentrují do sucha a odparek se disperguje ve 2 litrech 1,5N roztoku hydroxidu sodného. Disperze se extrahuje dichlormethanem (jednou 2 litry a dvakrát 1 litrem). Organické extrakty se promyjí nejprve IN roztokem hydroxidu sodného (2 x 800 ml) a potom IN roztokem kyseliny chlorovodíkové (jednou 1,5 litru a dvakrát 750 ml). Spojené kyselé vodné vrstvy se zalkalizují 350 ml ION roztoku hydroxidu sodného a extrahují dichlormethanem (jednou 2 litry a dvakrát 1 litrem) Extrakty se vysuší uhličitanem draselným a odpaří. Získá se 280 g mandelamidu, který je bohatý (přibližně 3 : 2) na (S^X,R)-diastereomer. Zbytek se 3x překrystaluje z 2-propanolu, χ

a tak se získá 74,1 g méně rozpustného (R ,R)-mandelamidu o teplotě tání 144 až 146°C.

Matečné louhy ze závěrečných dvou krystalizací se spojí a odpaří a zbytek se 2x překrystaluje z 2-propanolu. Získá se

116 dalších 7,2 g (R^X,R)-diastereomeru o teplotě tání 143 až 145°C.

Celkový výtěžek /R-(R^X,R^X)/-A-hydroxy-N-/l-methyl-4-(3-pyridyl) butyl/benzenacetamidu, který se získá ve 3 podílech, činí

145,6 g (78,5 %) .

Všechny zbývající matečné louhy se spojí a odpaří a vysuší, čímž se získá 198 g mandelamidu bohatého na (S ,R)-diastereoisomer. Tato látka se uschová pro další zpracování, slouží zeména jako potenciální zdroj (S)-A-methyl-4-pyridinbutanaminu.

ab) Roztok 70,5 g 5-(3-pyridyl)-2-pentanonu a 53,5 g (R)-(+)-&-methylbenzylaminu v 700 ml toluenu obsahujícího 1,8 g p-toluensulfonové kyseliny, se 17 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Voda, která vzniká v průběhu reakce, se odstraňuje pomocí Dean-Starkova oddělovače vody. Ochlazený roztok se hydrogenuje za přítomnosti 70 g Raneyova niklu při teplotě místnosti a tlaku 345 kPa. Po absorpci přibližně 50 % teoretického množství vodíku se reakce v podstatě zastaví. Vyčerpaný katalyzátor se oddělí a nahradí 70 g čerstvého Raneyova niklu, načež se v hydrogenaci pokračuje tak dlouho, dokud se nepřestane absorbovat vodík. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se promyje 250 ml IN roztoku hydroxidu sodného, vysuší a odpaří. Získá se 106 g olejovitého produktu. HPLC analýza tohoto produktu ukazuje, že hlavní složkou (přibližně 68 %) je /R-(R^X,R)/-N-/l-methyl-(3-pyridyl)butyl/-A-methylbenzylamin, spolu s 13 % odpovídajícího (S^X,R)-diastereomeru.

Shora uvedená směs (105 g) v 1 litru ethanolu se hydrogenolyzuje za přítomnosti 21 g 20% hydroxidu palladnatého na aktivním uhlí (při 50°C a 122 kPa), celkem po dobu 51 hodin. Potom se katalyzátor odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se předestiluje, čímž se získá 33,6 gA-methyl-3-pyridinbutanaminu obohaceného o (R)-enantiomer.

117

K ochlazenému (—5°C) roztoku 32 g shora uvedeného obohaceného aminu, 33 g 1-hydroxybenzotriazolu a 31,22 g (R)-mandlové kyseliny ve 350 ml dimethylformamidu se přidá roztok 44,26 g 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu ve 150 ml dimethylformamidu a vzniklá směs se 18 hodin míchá při -5°C. Vysrážená dicyklohexylmočovina se odfiltruje, filtrát se odpaří a zbytek se disperguje ve 300 ml chladného 2N roztoku hydroxidu sodného. Vzniklá pevná látka se odfiltruje, promyje zředěným roztokem hydroxidu sodného a vodou a potom rozpustí v 500 ml 2N kyseliny chlorovodíkové. Kyselý roztok se extrahuje dichlormethanem (3 x 150 ml), aby se odstranily neutrální nečistoty a potom zalkalizuje 10N roztokem hydroxidu sodnéhq a extrahuje dichlormethanem (6 x 300 ml). Vysušené extrakty se odpaří, čímž se získá 55 g pevné látky, jako zbytek. Překrystalováním tohoto produktu z ethanolu se získá 25,6 g /R-(R^X,R)/-€(,-hydroxy-N-/l-methyl-4-(3-pyridyl)butyl/benzenacetamidu o teplotě tání 141 až 143°C. Dalších 1,3 g produktu o teplotě tání 141 až-143°C se získá z matečných louhů.

b) Roztok 145 g /R-(R^X,R^X)/-Ol-hydroxy-N-/l-methyl-4-(3-pyridyl) butyl/benzenacetamidu v 900 ml 6N kyseliny chlorovodíkové se smíchá s 80 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a vzniklá směs se 2 dny zahřívá ke zpětnému toku. Potom se většina rozpouštědla odstraní za sníženého tlaku, zbytek se zalka lizuje pod argonovou atmosférou 10N roztokem hydroxidu sodného a extrahuje dichlormethanem (jednou 1,2 litru a dvakrát 600 ml) . Extrakty se vysuší uhličitanem draselným a odpaří. Surový produkt se předestiluje, čímž se získá 78,5 g (R) -A-methyl-3-pyridinbutanaminu o teplotě varu 95°C za tlaku 26,7 Pa.

Příklad 6 aa) K ledové chladnému roztoku 2,0 g (S)-(+)-mandlové kyseliny a 1,82 ml triethylaminu ve 20 ml suchého dimethylformamidu

118 se přidá 2,82 ml difenylfosforylazidu. Směs se 30 minut míchá při 0°C a potom se k ní přidá 2,15 g (R,S)-&-methyl-3-pyridinbutanaminu. Reakční směs se míchá přeš noc při teplotě místnosti zředí se 130 ml ethylacetátu, promyje vodou (4 x 50 ml), vysuší uhličitanem draselným a odpaří. Zbytek se překrystaluje z ethylacetátu (3 x), čímž se získá 0,45 g /S—(S ,S)/ — -(X-hydroxy-N-/l-methyl-4- (3-pyridyl)butyl/benzenacetamidu o teplotě tání 142 až 145°C.

Absolutní konfigurace /S-(S^X,S^X)/-Λ- hydroxy-N-/l-methyl-4-(3-pyridyl)butyl/benzenacetamidu se stanoví rentgenovou krystalografickou analýzou.

ab) Roztok 160 g surového /S-(R^X,R^X)/-<X-hydroxy-N-/l-methyl-4- (3-pyridyl)butyl/benzenacetamidu v 800 ml 6N kyseliny chlorovodíkové se smíchá s 85 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a vzniklá směs se zahřívá přes noc na teplotu zpětného toku způsobem popsaným v příkladu 5'b. Surový amin (přibližně 85 g), který se izoluje obvyklým způsobem se předestiluje, a tak se získá 76,4 g (S)-3-methyl-3-pyridinbutanaminu o teplotě varu 89 až 91°C za tlaku 20 Pa.

Za podmínek popsaných v příkladu 5' aa se 76,2 g aminu nechá reagovat se 74,2 g (S)-mandlové kyseliny za přítomnosti 105,2 g 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu a 78,4 g 1-hydroxybenzotriazolu v 1 litru dimethylformamidu. Po obvyklém zpracování reakční směsi se získá 109 g /S-(S^x,S^x)/-<X-hydroxy-N-/l-methyl-4-(3-pyridyl)butyl/benzenacetamidu o teplotě tání 143 až 145 C, /<x/^⁵ = +27,8° (c = 1,0; methanol).

b) Podobně jako v příkladu 5'b se roztok 16,3 g /S-(S^X,S^X)/-^(-hydroxy-N-/l-methyl-4- (3-pyridyl) butyl/benzenacetamidu ve 160 ml 6N kyseliny chlorovodíkové 22 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Surový produkt, který se získá obvyklým zpracováním reakční směsi se předestiluje atak se získá 8,3 g

119 (S) -d(-methyl-3-pyridinbutanaminu o teplotě varu 85 až 87°C za tlaku 13,3 Pa.

Příklad 7

a) Za podmínek popsaných v příkladu l'a se nechá reagovat 395 g 3-brompyridinu s 259,3 g (R, S)-5-hexin-3-olu v 1,5 litru dichlormethanu za přítomnosti 418 ml triethylaminu, 17,56 g dichloridu bis(trifenylfosfin)palladnatého a 1,7 g jodidu mědného. Vzniklá reakční směs se obvyklým způsobem zpracuje, čímž se získá 361,5 g surového (R,S) -ZX-ethyl-4-(3-pyridyl) -3-butin-l-olu ve formě hnědého oleje.

b) Podobně jako v příkladu l’b se hydrogenací 361,5 g surového (R,S) -<X~ethy 1-4-(3-pyridyl) -3-butin-l-olu za přítomnosti 15 g oxidu platiny ve 3 litrech ethanolu při teplotě místnosti a za atmosférického tlaku a následující destilací produktu získá 357 g (R,S)-<X-ethyl-3-pyridinbutanolu o teplotě varu 120 až 130°C za tlaku 13,3 Pa, ve formě bezbarvého oleje.

c) Podobně jako v příkladu l'c se 356,6 g (R,S)-<X-ethyl-3-pyridinbutanolu přidá ke směsi připravené předepsaným způsobem z 211,7 g oxalylchloridu a 170 g dimethylsulfoxidu v 1,75 litru dichlormethanu. Potom se přidá 630 ml triethylaminu a reakční směs se obvyklým způsobem zpracuje. Získá se 347,6 g surového produktu, z něhož se destilací získá 327,9 g 5-(3-pyridyl)-3-hexanonu o teplotě varu 110 až 115°C za tlaku 13,3 Pa.

d) Způsobem popsaným v příkladu l'd se nechá 372,9 g 6-(3-pyridyl) -3-hexanonu reagovat se 116,5 g natriumkyanborhydridu a s

426 g octanu amonného v 6,5 litru suchého methanolu po dobu 3 dnů při teplotě místnosti. Ke vzniklé směsi se přidá 4,5 litru 6N roztoku kyseliny chlorovodíkové a vzniklá směs. se míchá přes noc. Surový produkt se předestiluje a tak se získá 289,4 g (R,S)-0(-ethyl-3-pyridinbutanaminu o teplotě varu 95 až 100°C za tlaku 13,3 Pa.

120

Příklad 8'

a) Postupuje se jako v příkladu 5'aa. Roztok 367,4 g 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu v 500 ml dimethylformamidu se přidá k míchanému roztoku 289 g (R,S)-A-ethyl-3-pyridinbutanaminu, 259 g (R)-mandlové kyseliny a 274 g 1-hydroxybenzotriazolu v 1,7 litru dimethylformamidu, přičemž v průběhu přidávání se teplota směsi udržuje na -10°C. Vzniklá směs se 3 hodiny míchá při -5°C, potom při teplotě místnosti přes noc a nakonec se znovu ochladí na 2 hodiny na 0°C. Vysrážená pevná látka se odfiltruje a promyje nejprve chladným dimethylformamidem (3 x 150 ml) a potom ethylacetátem (3 x 200 ml). Pevná látka, která je tvořena směsí 1,3-dicyklohexylmočoviny (DCU) a méně rozpustného (R ,R)-mandělamidu, se disperguje v IN kyselině chlorovodíkové (2 litry) a disperze se 4 hodiny míchá při teplotě místnosti. Nerozpuštěná pevná látka (DCU) se odfiltruje a potom promyje 200 ml zředěné kyseliny chlorovodíkové a vodou. Filtrát se zalkalizuje a vzniklá krystalická látka se odfiltruje, promyje vodou a za vakua vysuší. Získá se 195,4 g /R-(R^X,R^X) /-<X-hydroxy-N-/l-ethyl-4-(3-pyridyl)butyl/benzenacetamidu o teplotě tání 161,5 až 163°C; /A/^ = -14,9°.

(c = 1,0; methanol).

Původní mateřské louhy a promývací kapaliny se zkoncentrují dosucha a zpracují způsobem uvedeným v příkladu 5'aa. Surový zbytek se rozetře s horkým hexanem (1 litr)· a pevná látka se odfiltruje. Získá se 265 g mandelamidu, který je bohatý (více než 7 : 1) na rozpustnější (S ,R)-diastereomer. Frakční X X krystalizací zbytku z 2-propanolu se získá 147 g /S-(R ,R )/-0C-hydroxy-N-/l-ethyl-4- (3-pyridyl) butyl/benzenacetamidu o teplotě tání 122 až 124°C; /0(/^⁵ = -41,2° (c = 1,0; methanol).

b) Podobně jako v příkladu 5'b se na roztok 195 g /R-(R ,R )/-&-hydroxy-N-/l-ethyl-4-(3-pyridyl)butyl/benzenacetamidu v

1,1 litru 6N kyseliny chlorovodíkové působí 104 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a vzniklá směs se 2 dny zahřívá

121 na teplotu zpětného toku. Surový amin, který se získá obvyklým zpraco/áním reakční směsi, se předestiluje, čímž se získá 109 g (R)-fl(-ethyl-3-pyridinbutanaminu o teplotě varu 105°C za tlaku 26,7 Pa; /ťX/^⁵ = -11,9° (c = 1,0; methanol).

c) Podobně jako v příkladu 5b se na roztok 31,2 g /S-(R ,R )/-^-hydroxy-N-/l-ethyl-4- (3-pyridyl) butyl/benzenacetamidu ve 175 ml 6N kyseliny chlorovodíkové působí 16 ml koncentrované kyeliny chlorovodíkové a vzniklá směs se 42 hodin zahřívá na teplotu zpětného toku. Vzniklá směs se obvyklým způsobem zpracuje, čímž se získá 16,4 g (S)-<X-ethyl-3-pyridinbutanaminu o teplotě varu 95 až 98°C za tlaku 13,3 Pa; /Λ/_β = 11,75 (c = 1,0; methanol).

Příklad 9'

a) Suspenze 7,48 g 5-hydroxy-2-methylpyridinu a 24,4 g bis(trifluormethansulfonyl) fenylimidu ve 25 ml dichlormethanu se ochladí v ledové lázni a v průběhu tohoto chlazení se k ní přidá 10 ml suchého triethylaminu. Směs se ponechá 1 hodinu při 0°C a potom se 18 hodin míchá při teplotě místnosti. Potom se směs promyje nejprve IN roztokem hydroxidu sodného (2 x 50 ml) a potom z poloviny nasyceným roztokem uhličitanu draselného. Vysušený roztok se zkoncentruje na žlutý olej, který se zcela předestiluje, čímž se získá 14,48 g 6-methyl-3-pyridylesteru trifluormethansulfonové kyseliny o teplotě varu 65 až 70°C za tlaku 13,3 Pa.

b) Roztok 28 g 6-methyl-3-pyridylesteru trifluormethansulfonové kyseliny a 14,4 g (R,S)-4-pentin-2-olu a 110 ml triethylaminu ve 350 ml suchého dimethylformamidu se pomocí argonu zbaví kyslíku a potom se k němu přidá 2,4 g dichloridu bis(trifenylfosfin)palladnatého. Směs se 3 hodiny míchá při 90°C, ochladí se a okyselí 300 ml 6N kyseliny chlorovodíkové. Potom se směs extrahuje etherem a vodná fáze se zalkalizuje roztokem hydroxidu sodného a extrahuje ethylacetátem. Organický extrakt se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší

122 uhličitanem draselným a odpaří. Získaný olej se předestiluje do sucha, čímž se získá 10,8 g (R,S)-5-(6-methyl-3-pyridyl)-4-pentin-2-olu o teplotě varu 123 až 130°C za tlaku 2,67 Pa.

c) Podobně jako v příkladu l'b se 10,3 g (R,S)-5-(6-methyl-3-pyridyl)-4-pentin-2-olu hydrogenujev přítomnosti 1,1 g 10% palladia na uhlí ve 135 ml ethanolu při teplotě místnosti a za atmosférického tlaku. Po obvyklém zpracování se výsledný žlutý olej přečistí HPLC (ethylacetát), čímž se získá 10,45 g (R,S)-Λ,6-dimethyl-3-pyridinbutanolu. Část tohoto produktu se přečistí odpařovací destilací při teplotě 105 až 110°C (za tlaku 13,3 Pa), čímž se získá analytický vzorek.

d) Postupuje se za podobných podmínek, jaké jsou popsány v příkla du l'c. 10,25 g (R,S)-Λ,6-dimethyl-3-pyridinbutanolu·v 50 ml dichlormethanu se přidá ke směsi připravené z 8,58 g oxalylchloridu a 9,28 g dimethylsulfoxidu ve 225 ml dichlormethanu. Potom se k reakční směsi přidá 36,8 ml triethyleminu a po obvyklém zpracování reakční směsi se získaný surový produkt přečistí HPLC (ethylacetát : hexan, 1:1). Výsledná látka se předestiluje a tak se získá 7,4 g 5-(6-methyl-3-pyridyl)-2-pentanonu o teplotě varu 88 až 92°C za tlaku 6,7 Pa.

e) Způsobem popsaným v příkladu l'd se 7,27 g 5-(6-methyl-3-pyridyl)-2-pentanonu nechá reagovat s 2,71 g natriumkyanborhydri du a 31,1 g octanu amonného ve 115 ml suchého methanolu po dobu 3 dnů při teplotě místnosti. Reakční směs se ochladí a rozloží přídavkem 110 ml 6N kyseliny chlorovodíkové. Potom se směs 90 minut zahřívá na teplotu zpětného toku, ochladí se a obvyklým způsobem zpracuje. Získaný surový produkt se předstiluje a tak se získá 4', 31 g (R,S) -6 ,<X-dimethyl-3-pyridinbutanaminu o teplotě varu 98 až 101°C za tlaku 13,3 Pa.

123

Příklad 10'

a) Odplyněný roztok 15,0 g 2,5-dibrompyridinu, 9,0 ml trimethylsilylacetylenu a 0,27 g jodidu mědného ve 200 ml triethylaminu se zpracovává působením 1,0 g dichloridu bis(trifenylfosfin) palladnatého. V průběhu počáteční exotermické reakce se reakční směs chladí ledovou lázní, a potom se přes noc míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí 400 ml etheru a promyje nejprve vodou (4 x 75 ml) a potom roztokem chloridu sodného (75 ml) . Nato se směs vysuší uhličitanem draselným a odpaří. Výsledný hnědý olej se nechá projít vrstvou silikagelu (ether) a potom se přečistí HPLC (ether : hexan, 1 : 49). Výsledná látka se nechá vykrystalovat z hexanu, čímž se získá 11,86 g 5-brom-2-/(trimethylsilyl)ethinyl/pyridinu o teplotě tání 56 až 59°C.

b) Roztok 9,78 g 5-brom-2-/(2-trimethylsilyl)ethinyl/pyridinu a 0,19 g jodidu mědného ve 150 ml triethylaminu a 50 ml dichlormethanu se zbaví kyslíku pomocí argonu a potom se k němu přidá 3,4 g (R,S)-4-pentin-2-olu a 0,7 g dichloridu bis(trifenylfosf in) palladnatého. Tmavá směs se míchá přeš noc při teplotě místnosti, rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v etheru. Vzniklá roztok se promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší uhličitanem draselným a odpaří. Surový produkt se přefiltruje přes vrstvu silikagelu (ethylacetát : hexan, 1 : 10) a potom přečistí HPCL (ethylacetát). Získá se (R,S)-5-/6-(2-(trimethylsilyl)ethinyl)-3-pyridyl/-4-pentin-2-ol o teplotě tání 79 až 80°C.

c) Roztok 8,51 g (R,S)-5-/6-(2-(trimethylsilyl)ethinyl)-3-pyridyl/-4-pentin-2-olu v 60 ml methanolu a 15 ml 2,5N hydroxidu sodného se míchá po dobu 1 hodiny a potom zředí na 300 ml ethylacetátem. Oddělená organická vrstva se promyje nejprve vodou, potom roztokem chloridu sodného, vysuší se uhličitanem draselným a odpaří. Zbytek se hydrogenuje za použití 0,7 g

124

10% palladia na uhlí ve 150 ml ethanolu za atmosférického tlaku a při teplotě místnosti. Vzniklá reakční směs se obvyklým způsobem zpracuje a surový hydrogenační produkt se přečistí odpařovací destilací. Získá se 5,61 g (R,S)-6-ethyl-3-pyridin-0l-methylbutanolu o teplotě varu 110 až 115°C za tlaku 13,3 Pa.

d) Způsobem popsaným v příkladu l'c se z výchozích 4,4 g (R,S)-6-ethyl-3-pyridin-^-methylbutanolu získá 4,9 g 5-(6-ethyl-3-pyridyl)-2-pentanonu o teplotě varu 107 až 110°C za tlaku 13,3 Pa.

e) Způsobem popsaným v příkladu l'd se z výchozích 4,75 g

5-(6-ethyl-3-pyridyl)-2-pentanonu získá 2,44 g (R,S)-6-ethyl-5C-methyl-3-pyridinbutanaminu o teplotě varu 101 až 104°C za tlaku 20 Pa.

Příklad 11'

a) Pod inertní atmosférou se přidá 33 ml 1,6M roztoku butyllithia v hexanu k míchanému roztoku 7,4 ml diisopropylaminu ve 20 ml suchého tetrahydrofuranu, který byl předtím 30 minut chlazen na -78°C. Potom se v průběhu 3 minut přidá roztok 2,5 g cyklopropanoctové kyseliny v 10 ml suchého tetrahydrofuranu. Teplota reakční směsi se nechá vyrovnat na teplotu místnosti a potom se směs 1 hodinu zahřívá na 50°C, aby se dokončila tvorba dianiontu. Směs se znovu ochladí na -78°C a přidá se k ní roztok 7,67 g 3-(3-brompropyl)pyridinu (který byl čerstvě uvolněn ze svého hydrobromidu) ve 20 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a potom se 7 hodin zahřívá na 50°C. Rozpouštědla se za vakua odstraní a zbytek se rozpustí ve 100 ml IN kyseliny chlorovodíkové. Roztok se extrahuje dichlormethanem (3 x 50 ml) a organické vrstvy se zpětně promyjí dvakrát 25 ml IN kyseliny chlorovodíkové. Potom se vodné vrstvy zalkalizují 17 ml 10N hydroxidu sodného a extrahují dichlormethanem (3 x 100 ml),

125 aby se odstranil výchozí bromid. Vodná fáze se okyselí přídavkem 3 ml kyseliny octové a extrahuje dichlormethanem (jednou 150 ml a dvakrát 100 ml). Extrakty se·promyjí roztokem chloridu sodného, spojí, vysuší síranem sodným a odpaří. Získá se 4,6 g (R/S)-0(,-cyklopropyl-3-pyridinpentanové kyseliny ve formě bezbarvé pevné látky. Část získaného produktu se překrystaluje ze směsi etheru a hexanu, čímž se získá analytický vzorek o teplotě tání 82 až 84°C.

b) Roztok 4,2 g (R,S)-£\-cyklopropyl-3-pyridinpentanové kyseliny, 5,8 g difenylfosforylazidu a 3 ml triethylaminu ve 40 ml terc.butanolu se pod argonem míchá přes noc při teplotě zpětného toku. Potom se rozpouštědla odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí ve 100 ml dichlormethanu. Roztok se promyje 2 x 50 ml IN hydroxidu sodného. Vodné vrstvy se promyjí ml dichlormethanu. Spojené organické extrakty se vysuší uhličitanem draselným a odpaří. Získá se 5,6 g olejovitého produktu. Tento surový karbamát se přečistí HPLC (ethylacetát) za vzniku 4,8 g 1,1-dimethylethylesteru (R,S)-/1-cyklopropyl-4-(3-pyridyl)butyl/karbamové kyseliny ve formě bezbarvého oleje.

c) Roztok 4,4 g 1,1-dimethylethylesteru (R,S)-/l-cyklopropyl-4-(3-pyridyl)butyl/karbamové kyseliny v 50 ml IN kyseliny chlorovodíkové se 75 minut zahřívá na parní lázni, potom se ochladí a extrahuje 50 ml etheru. V argonové atmosféře se na vodnou vrstvu působí 6 ml 10N roztoku hydroxidu sodného a směs se extrahuje 2 x 50 ml dichlormethanu. Extrakty se odpaří a vysuší uhličitanem draselným, čímž se získá 2,8 g (R,S)-0G-cyklopropyl-3-pyridylbutanaminu ve formě bezbarvého oleje.

Příklad 12’

a) Způsobem popsaným v příkladu ll'a se na 2,04 g pentanové kyseliný působí 2 ekvivalenty lithiumdiisopropylamidu (LDA)

126 a vzniklá reakční směs se nechá reagovat se 4,0 g 3-(3-brompropylpyridinu). Po obvyklém zpracováni reakční směsi se získaný surový produkt (3,5 g) nechá vykrystalovat ze směsi etheru a hexanu, čímž se získá 2,7 g (R,S)-tf(-propyl-3-pyridinpentanové kyseliny o teplotě tání 55 až 57°C.

b) Způsobem popsaným v příkladu 11'b se reakcí 2,5 g (R,S)-0(-propyl-3-pyridinpentanové kyseliny s 2,45 ml difenylfosforylazidu ve 25 ml terč.butanolu obsahujícího 1,6 ml triethylaminu získá 3,1 g surového karbamátu. Přečištěním získané látky HPLC (ethylacetát) se získá 2,75 g 1,1-dimethylethylesteru (R,S)-/l-propyl-4-(3-pyridyl)butyl/karbamové kyseliny ve formě oleje.

c) Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 11'c. Hydrolýzou 1,8 g 1,1-dimethylethylesteru (R,S)-/l-propyl-4-(3-pyridyl)butyl/karbamové kyeliny ve 25 ml IN kyseliny chlorovodíkové a následujícím obvyklým zpracováním reakční směsi se získá 1,15 g (R,S)-<X-propy 1-3-pyridinbutanaminu. Část získaného produktu se předestiluje v límcovce (při 110°C za tlaku 13,3 Pa) a tak se získá analytický vzorek.

Příklad 13'

a) Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 13'a. Na 2,04 g isovalerové kyseliny se působí 2 ekvivalenty LDA a vzniklá směs se nechá reagovat s 4,0 g 3-(3-brompropyl)pyridinu. Surový produkt se nechá vykrystalovat ze směsi etheru a hexanu, čímž se získá 2,8 g (R,S)-A-(1-methylethyl)-3-pyridinpentanové kyseliny o teplotě tání 52 až 55°C. Překrystalováním vzorku této látky ze stejných rozpouštědel se získá analytický vzorek o teplotě tání 54 až 56°C.

b) Postupuje se způsobem popsaným v příkladu ll'b. Reakcí 2,3 g (R, S)-0Í-(1-methylethyl)-3-pyridinpentanové kysleiny s 2,3 ml

127 difenylfosforylazidu ve 25 ml terč.butanolu obsahujího 1,5 ml triethylaminu se získá 2,8 g produktu. Přečištěním surového esteru HPLC (ethylacetát) se získá 2,5 g 1,1-dimethylethylesteru (R,S)-/1-(1-methylethyl)-4-(3-pyridyl)butyl/karbamové kyseliny ve formě oleje.

c) Způsobem popsaným v příkladu 11'c se hydrolýzou 1,7 g 1,1-dimethylethylesteru (R,S)-/1-(1-methylethyl)-4-(3-pyridyl)butyl/ karbamové kyseliny ve 25 ml IN kyseliny chlorovodíkové získá

1.1 g (R,S) -A.- (1-methylethyl) -3-pyridinbutanaminu. Malý vzorek tohoto produktu se předestiluje v límcovce při 110 až 115°C za tlaku 13,3 Pa. Tak se získá analytický vzorek.

Příklad 14’

a) Způsobem popsaným v příkladu 11'a se na 2,32 g hexanové kyseliny působí 2 ekvivalenty LDA a vzniklý produkt se nechá reagovat se 4,0 g 3-(3-brompropyl)pyridinu. Vzniklá reakční směs se obvyklým způsobem zpracuje, čímž se získají 4 g (R,S) -<X.-butyl-3-pyridinpentanové kyseliny ve formě oleje.

b) Způsobem popsaným v příkladu 11'b se reakcí 3,7 g (R,S)-b(-butyl-3-pyridinpentanové kyseliny s 3,4 ml difenylfosforyl azidu ve 25 ml terč .butanolu obsahujícího 2,2 ml triethylaminu získá 4,4 g surového karbamátu. Přečištěním tohoto produktu HPLC (ethylacetát) se získá 3,6 g 1,1-dimethylethylesteru (R, S)-/l-butyl-4-(3-pyridyl) butyl/karbamové kyseliny v olejovité formě.

c) Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 11'c. Hydrolýzou

2.2 g 1,1-dimethylethylesteru (R,S)-/l-butyl-4-(3-pyridyl)butyl/karbamové kyseliny ve 25 ml IN kyseliny chlorovodíkové a následujícím obvyklým zpracováním reakční směsi se získá 1,35 g (R,S)-C(-buty1-3-pyridinbutanaminu. Část tohoto produktu se předestiluje v límcovce při teplotě 115°C (13,3 Pa) , čímž se získá analytický vzorek.

128

Příklad' 15'

a) Způsobem popsaným v příkladu 11'a se na 2,56 g cyklopentanoctové kyseliny působí 2 ekvivalenty LDA a vzniklý produkt se nechá reagovat se 4,0 g 3-(3-brompropyl)pyridinu. Surový produkt (4 g) se nechá vykrystalovat ze směsi etheru a hexanu, čímž se získá 3,1 g (R,S)-0(-cyklopentyl-3-pyridinpentanové kyseliny o teplotě tání 95 až 97°C.

b) Způsobem popsaným v příkladu 11'b se reakcí 2,8 g (R,S)-<X-cyklopentyl-3-pyridinpentanové kyseliny s 2,5 ml difenylfosforylzidu ve 25 ml terč.butanolu obsahujícího 1,58 ml triethylaminu získá 3,4 g produktu. Přečištěním surového produktu HPLC (ethylacetát) se získá 2,5 g 1,1-dimethylethylesteru (R,S)-/l-cyklopentyl-4-(3-pyridyl)butyl/karbamové kyseliny' ve formě oleje.

c) Způsobem popsaným v příkladu 11'c se hydrolýzou 1,6 g 1,1-dimethylethylesteru (R,S)-/l-cyklopentyl-4-(3-pyridyl)butyl/karbamové kyseliny ve 25 ml IN kyseliny chlorovodíkové získá 1,05 g (R,S) -<X- (1-cyklopentyl) -3-pyridinbutanaminu. Vzorek získaného produktu se předestiluje při 125 až 130°C za tlaku 13,3 Pa, čímž se získá analytický vzorek.

Příklad 16'

a) Způsobem popsaným v příkladu 11'a se na 2,84 g cyklohexanoctové kyseliny působí 2 ekvivalenty LDA a vzniklá směs se nechá reagovat s 4,0 g 3-(3-brompropyl)pyridinu. Surový produkt (3,8 g) se nechá vykrystalovat ze směsi etheru a hexanu a tak se získá 2,7 g (R,S)-&-cyklohexyl-3-pyridinpentanové kyseliny o teplotě tání 92 až 93°C.

b) Způsobem popsaným v příkladu 11'b se reakcí 2,5. g (R,S)-Ofc-cyklo hexyl-3-pyridinpentanové kyseliny s 2,68 g difenylfosforylazidu ve 25 ml terč-butanolu obsahujícího 0,97 g triethylaminu

129 získá 3,1 g surového produktu. Přečištěním HPLC (ethylacetát) se získá 2,8 g 1,1-dimethylethylesteru (R,S)-/l-cyklohexyl-4-(3-pyridyl)buty1/karbamové kyseliny.' Získaná látka se překrystaluje ze směsi etheru a hexanu a tak se získá analytický vzorek o teplotě tání 64 až 66°C.

c) Způsobem popsaným v příkladu 11'c se provede hydrolýza 1,9 g 1,1-dimethylethylesteru (R,S)-l-/l-cyklohexyl-4-(3-pyridyl)buty1/karbamové kyseliny ve 25 ml IN kyseliny chlorovodíkové. Získá se 1,25 g (R, S)-jfc- (1-cyklohexyl)-3-pyridinbutanaminu. Předestilováním části získané látky v límcovce při teplotě 140 až 145°C za tlaku 13,3 Pa se získá analytický vzorek.

Příklad 17'

a) Způsobem popsaným v příkladu 11'a se na 7,16 g 3-pyridinpentanové kyseliny působí 2 ekvivalenty LDA a vzniklý produkt se nechá reagovat s 8,8 g 3-(3-brompropyl)pyridinu. Vzniklá reakční směs se obvyklým způsobem zpracuje, čímž se získá 8,9 g oranžově zbarveného oleje, který je tvořen převážně 0^-/2-(3-pyridyl) propyl)-3-pyridinpentanovou kyselinou znečištěnou malým množstvím výchozí 3-pyridinpentanové kyseliny.

b) Způsobem popsaným v příkladu ll'b se reakcí 8,8 g d(-/3-(3-pyridyl) propyl/-3-pyridinpentanové kyseliny s 9,1 g difenylfosforylazidu v 75 ml terč.butanolu obsahujícího 4,1 ml triethylaminu získá 11,1 g produktu. Surový produkt se přečistí HPLC (ethylacetát : methanol, 13 : 1), čímž se získá 5,5 g 1,1-dimethylethylesteru /1-(3-(3-pyridyl)propyl)-4-(3-pyridyl)butyl/karbamové kyseliny ve formě oleje.

c) Způsobem posaným v příkladu 11'c se 5,4 g 1,1-dimethylethylesteru /1-(3-(3-pyridyl)propyl)-4-(3-pyridyl)butyl/karbamové kyseliny hydrolyzuje v 55 ml IN kyseliny chlorovodíkové, čímž se získá 3,15 g GQ-/3-(3-pyridyl) propyl/-3-pyridinbutanaminu.

130

Příklad 18'

a) Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 11'a. Na 2,15 g p-bromfenyloctové kyseliny se působí 2 ekvivalenty LDA a vniklý produkt se nechá reagovat s 2,0 g 3-(3-brompropyl)pyridinu. Surový produkt se nechá vykrystalovat ze směsi etheru a hexanu, čímž se získá 1,46 g (R,S)-0(-(4-bromfenyl)-3-pyridinpentanové kyseliny o teplotě tání 123 až 126°C.

b) Způsobem popsaným v příkladu 11'b se nechá reagovat 1,45 g (R, S) -ů(- (4-bromfenyl) -3-pyridinpentanové kyseliny s 0,94 ml difenylfosforylazidu v 10 ml terč.butanolu obsahujícího 0,44 g triethylaminu. Získá se 1,7 g surového 1,1-dimethylethylesteru (R,S)—/1—(4-bromfenyl)-4-(3-pyridyl)buty1/karbamové kyseliny ve formě oleje.

c) Způsobem popsaným v příkladu 11'c se hydrolyzuje 1,7 g 1,1-dimethylethylesteru (R,S)-/1-(4-bromfenyl)-4-(3-pyridyl)butyl/karbamové kyseliny v 15 ml IN kyseliny chlorovodíkové. Získá se 1,1 g (R, S) -ú(- (4-bromfenyl) -3-pyridinbutanaminu.

Příklad 19'

a) Roztok 9,95 g ethylesteru /(R,S)-Z/-2-methyl-5-(3-pyridyl)-4-pentenové kyseliny v 75 ml IN hydroxidu sodného a 75 ml ethanolu se 3 hodiny míchá při teplotě zpětného toku a potom se methanol odpaří za sníženého tlaku. Vzniklý roztok se extrahuje dichlormethanem (3 x 50 ml) a vodná vrstva se neutralizuje 75 ml IN kyseliny chlorovodíkové a extrahuje dichlormethanem (4 x 40 ml). Extrakty se vysuší síranem sodným a odpaří. Získá se 7,28 g pevné látky, která se překrystaluje ze směsi etheru a hexanu. Získá se 6,12 g /(R,S)-Z/-2-methyl-5-(3-pyridyl)-4-pentenové kyseliny o teplotě tání 79 až 82°C.

b) Postupuje se způsobem popsaným v příkladu ll'b. 2,87 g /(R,S)-Z/ -2-methyl-5-(3-pyridyl)-4-pentenové kyseliny se nechá reagovat

131 s 3,31 ml difenylfosforylazidu ve 30 ml terč.butanolu obsahujícího 2,1 ml triethylaminu. Získaný produkt se izoluje obvyklým způsobem, čímž se získá 3,88 g 1,1-dimethylethylesteru /(R,S)-Z/

-l-/l-methyl-4-(3-pyridyl)-3-butenyl/karbamové kyseliny ve formě oleje.

c) Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 11'e. 3,88 g 1,1-dimethylethylesteru /(R,S)-Z/-/l-methy1-4-(3-pyridyl)-3-butenyl/karbamové kyseliny se hydrolyzuje v 50 ml IN kyseliny chlorovodíkové. Po obvyklém zpracování reakční směsi a odpařovací destilaci získaného produktu (100 až 120°C/13,3 Pa) se získá 1,7 g /(R,S)-Z/-l-methyl-4-(3-pyridyl)-3-butenaminu ve formě oleje.

Příklad 20'

a) Suspenze 7,0 g natriumhydridu (60% disperze v oleji) v 75 ml suchého dimethylsulfoxidu se 45 minut míchá při 75°C pod atmosférou argonu. Po této době zkončí vývoj vodíku. Vzniklý roztok se ochladí, přidá se k němu methyltrifenylfosfoniumbromid a vzniklá směs se 30 minut míchá při teplotě místnosti. Potom se přidá 25 g 5-(3-pyridyl)-2-pentanonu ve 125 ml dimethylsulfoxidu. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti.. Potom se přidá 1 litr IN kyseliny chlorovodíkové, vysrážený trifenylfosfinoxid se odfiltruje a filtrát se zalkalizuje

110 ml 10N hydroxidu sodného. Produkt se extrahuje dichlormethanem (4 x 300 ml) a extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného. Spojené extrakty se vysuší uhličitanem draselným a odpaří, čímž se získá 25 g surového produktu. Tato látka se přečistí HPLC (směs ethylacetátu a hexanu 1:1). Získá se 17,5 g 3-(4-methyl-4-pentenyl)pyridinu ve formě bezbarvého oleje.

b) Směs 22,7 g 3-(4-methyl-4-pentenyl)pyridinu a 22,8 g 2-nitrobenzenacetonitrilu v 80 ml kyseliny octové se ochladí na 12 až 13°C a potom se k ní přikape v průběhu 6 minut 16 ml kyseliny

132 sírové. Reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě okolí, potom se kyselina octová za vakua odstraní, přidá se 1 litr vody a směs se extrahuje dichlormethanem, aby se odstranily neutrální nečistoty. Vodná vrstva se zalkalizuje ION hydroxidem sodným a extrahuje dichlormethanem (4 x 200 ml). Extrakty se vysuší uhličitanem draselným a odpaří. Získá se 35,6 g N-/1,1-dimethyl-(3-pyridyl)butyl/-2-nitrobenzenacetamidu. Část této látky se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu, čímž se získá analytický vzorek o teplotě tání 117 až 118,5°C

c) Roztok 35,2 g N-/1,l-dimethyl-4-(3-pyridyl)butyl/-2-nitrobenzenacetamidu ve 25 ml kyseliny octové se hydrogenuje za přítomnosti 3,5 g 10% palladia na uhlí za atmosférického tlaku a při teplotě okolí. Exotermická reakce se ihned zastaví po spotřebování teoretického množství vodíku (7,5 litru). Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se 90 minut zahřívá ke zpětnému toku. Potom se roztok ochladí, přidá se 10 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme do 1 litru vody a extrahuje ethylacetátem (4 x 200 ml), aby se odstranil vedlejší produkt, oxindol. Vodná vrstva se zalkalizuje 10N hydroxidem sodným a extrahuje dichlormethanem. Po odpaření vysušených extraktů (za použití uhličitanu draselného) se získá 15 g produktu. Tento produkt se předestiluje v límcovce při 95°C za tlaku 13,3 Pa, čímž se získá 14,3 g <X,0(-dimethyl-3-pyridinbutanaminu.

Příklad 21'

a) V inertní atmosféře se přidá 10,7 g 4-pyridinkarboxaldehydu k míchanému roztoku 35,1 g (methoxykarbonyl)methylentrifenylfosforanu ve 250 ml methanolu. Po 90 minutách se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozetře ve směsi etheru a hexanu.· Výsledná pevná látka (trifenylfosfinoxid) se odfiltruje a filtrát se odpaří. Získá se 18 g směsi methylesterů

133.

(E)- a (Z)-3-(4-pyridyl)-2-propenové kyseliny, která je znečištěna malým množstvím zbývajícího trifenylfosfinoxidu.

Tato surová směs (18 g) se hydrogenuje za přítomnosti 1,6 g 10% palladia na uhlí ve 200 ml methanolu za atmosférického tlaku a při teplotě místnosti. Po skončení absorpce vodíku se katalyzátor odfiltruje a rozpouštědlo se za vakua odpaří. Získá se 16 g surového methylesteru 4-pyridinpropanové kyseliny.

Surový ester se rozpustí ve 250 ml 7,1M methanolickěho roztoku amoniaku a roztok se 65 hodin míchá při teplotě místnosti. Rozpouštědlo a přebytek amoniaku se oddestiluje za níženého tlaku, zbytek se rozpustí ve 150 ml IN kyseliny chlorovodíkové a roztok se extrahuje dichlormethanem; aby se odstranil zbývající trifenylfosfinoxid. Vodná fáze se zalka lizuje 40 ml 4N hydroxidu sodného a extrahuje ethylacetátem (5 x 300 ml). Extrakty se vysuší síranem sodným a odpaří.

Získá se 6 g amidu. Vodná vrstva se zkoncentruje do sucha a zbytek se rozetře s tetrahydrofuranem (4 x 100 ml). Z extraktů se odpaří tetrahydrofuran a tak se získá dalších 5 g amidu. Spojené surové produkty se vysuší, rozetřou s etherem a pevná látka se odfiltruje. Získá se 10,7 g 4-pyridinpropanamidu o teplotě tání 164 až 166°C.

b) 1M roztok hydridu boru v tetrahydrofuranu (192 ml) se v průběhu 10 minut přidá k míchané suspenzi 7,2 g 4-pyridinpropanamidu v 50 ml tetrahydrofuranu při teplotě 0 až 5°C. Chladící lázeň se odstaví a reakční směs se míchá 17 hodin při teplotě zpětného toku, načež se rozpouštědlo za vakua oddestiluje. Zbytek se rozpustí ve 160 ml 3,5N kyseliny chlrovododíkové roztok se zahřívá přes noc na parní lázni, potom se ochladí, zalkalizuje přebytkem 10N hydroxidu sodného a extrahuje dichlormethanem. Extrakt vysušený uhličitanem draselným se odpaří, čímž se získá 6,98 g jantarově zbarveného oleje, který se za vakua předestiluje. Získá se 4,3 g 4-pyridinpropanaminu o teplotě varu 100 až 110°C za tlaku 26,7 Pa.

134

Příklad 22'

a) Způsobem popsaným v příkladu l'a se 15,8 g 2-brompyridinu a 8,4 g 4-pentin-l-olu nechá reagovat ve 125 ml dichlormethanu za přítomnosti 4,2 ml triethylaminu, 2,1 g dichloridu bis(trifenylfosfin)palladnatého a 0,135 g jodidu mědného. Směs se 48 hodin zahřívá ke zpětnému toku a potom se obvyklým způsobem zpracuje. Surový produkt se předestiluje, čímž se získá 8,8 g 5-(2-pyridyl)-4-pentin-l-olu o teplotě varu 115 až 120°C, za tlaku 33,3 Pa.

b) 5-(2-pyridyl)-4-pentin-l-ol (8,8 g) se hydrogenuje za přítomnosti 1,0 g 10% palladia na uhlí ve 125 ml ethanolu při teplotě místnosti a za atmosférického tlaku. Po skončení absorpce vodíku se katalyzátor odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbývající olej se předestiluje v límcovce (115 až 120°C/13,3 Pa), čímž se získá 8,4 g 2-pyridinpentanolu

c) Roztok 4,1 ml thioňylchloridu ve 30 ml dichlormethanu se v průběhu 10 minut přidá k míchanému roztoku 6,65 g 2-pyridinpentanolu v 60 ml dichlormethanu, který se udržuje na teplotě -5°C. Po skončení přídavku se směs 17 hodin míchá při teplotě místnosti a potom se znovu chladí na 5°C, přičemž se k ní přikapává IN hydroxid sodný (150 ml, během 10 minut). Oddělí se vrstvy a vodná vrstva se extrahuje 75 ml dichlormethanu. Organické vrstvy se promyjí roztokem chloridu- sodného, potom se spojí, vysuší uhličitanem draselným a odpaří. Získá se 7,4 g 2-(5-chlorpentyl)pyridinu ve formě oleje.

d) Směs 6,35 g 2-(5-chlorpentyl)pyridinu, 7,7 g ftalimidu draselného, 5,2 g jodidu sodného a 3,7 g uhličitanu sodného v 50 ml dimethylformamidu se 20 hodin míchá při 50°C. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, zbytek se vyjme do 100 ml vody a extrahuje dichlormethanem (1 x 250 ml a 1 x 150 ml).

Organické extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, spojí, vysuší uhličitanem draselným a za vakua zkoncentrují.

135

Získá se 10,1 g oranžově zbarveného oleje. Přečištěním této surové látky HPLC (ethylacetát/hexan) se získá 6,7 g 1-/5-(2-pyridyl)pentyl/-lH-isoindol-l,3-(2H)-dionu.

e) Roztok 6,5 g 1-/5-(2-pyridyl)pentyl/-lH-isoindol-l,3-(2H)-dionu a 1,15 ml hydrazinhydrátu ve 35 ml ethanolu se 90 minut zahřívá na teplotu zpětného toku. Výsledná reakční směs se ochladí a přidá se k ní 10 ml 6N kyseliny chlorovodíkové. Pevná látka se odfiltruje a promyje 20 ml 0,5N kyseliny chlorovodíkové. Filtrát se zkoncentrováním zbaví ethanolu, zalkalizuje ION hydroxidem sodným a extrahuje dichlormethanem. Organický extrakt se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší uhličitanem draselným a odpaří. Získá se 3,4 g žlutého oleje. Tento surový produkt se přečistí odpařovací destilací (105 až 110°C/l,33 Pa), čímž se získá 2,4 g 2-pyridinpentanaminu.

Příklad 23'

a) Za míchání a pod inertní atmosférou se přidá 0,068 g dichloridu bis(trifenylfosfin)palladnatého a 0,013 g jodidu mědného k roztoku 1 g 8-bromisochinolinu, 0,56 ml propargylalkoholu a 2 ml triethylaminu ve 25 ml dichlormethanu, kterýžto roztok byl předem zbavem kyslíku. Směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti a potom 20 hodin při teplotě zpětného toku. Potom se reakční směs ochladí, přefiltruje a filtrát se za vakua zkoncentruje. Zbývající olej se přečistí HPLC {ethylacetát : toluen, 2:3), čímž se získá 0,4 g 3-(8-isochinolyl)-2-propin-l-olu o teplotě tání 139 až 149°C.

b) Roztok 0,4 g 3-(8-isochinolyl)-2-propin-l-olu ve směsi 10 ml ethanolu a 5 ml methanolu se hydrogenuje za přítomnosti 0,06 g 10% palladia na uhlí při teplotě místnosti a za atmosférického tlaku po dobu 22 hodin a potom po dobu 20 hodin při 345 kPa. Katalyzátor se odfiltruje, filtrát se zkoncentruje a zbývající olej se přečistí HPLC (methanol : chloroform, 1 : 19) a poté překrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu. Získá se 0,136 g 8-isochinolinpropanolu o teplotě tání 66 až 69°C.

136

c) Roztok 0,142 g 8-isochinolinpropanolu ve 3 ml chloroformu se přidá k roztoku 0,085 ml thionylchloridu v 1 ml chloroformu a reakční směs se 3 hodiny míchá při teplotě zpětného toku. Ochlazená směs se promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Zbývající olej se míchá spolu s 0,281 g ftalimidu draselného a 0,126 g jodidu draselného ve 3 ml suchého dimethylformamidu 90 minut při 130°C. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a vodu. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a zkoncentruje. Surový produkt se přečistí HPLC (ethylacetát : toluen, 1 : 4) a potom nechá vykrystalovat z etheru. Získá se 0,177 g /3-(8-isochinolyl)propyl/-lH-isoindol-l,3-(2H)-dionu o teplotě tání 135 až 140°C.

d) K refluxujícímu roztoku 0,174 g /3-(8-isochinolyl)propyl/-lH-isoindol-1,3-(2H)-dionu v 8 ml ethanolu se přidá 0,12 ml hydrazinhydrátu a reakční směs se 5,5 hodiny míchá při teplotě zpětného toku. Potom se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozetře v chloroformu. Chloroformový extrakt se zkocentrnuje na olej, který se nechá projít krátkým sloupcem silikagelu (chloroform : methanol : triethylamin, 1:4: 15), čímž se získá 0,103 g 8-isochinolinpropanaminu ve formě oleje.

Příklad 2 4'

a) Pod inertní atmosférou se přidá 0,268 g dichloridu bis(trifenyl fosfin)palladného a 0,072 g jodidu mědného k míchanému odkysličenému roztoku 5 g 4-bromisochinolinu, 3,02 g 3-butin-l-olu a 10 ml triethylaminu ve 20 ml dichlormethanu. Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti a potom 18 hodin při teplotě zpětného toku. Potom se reakční směs ochladí, přefiltruje a filtrát se promyje vodou. Oragnická fáze se vysuší síranem sodným a za vakua zkoncentruje. Zbývající olej se přečistí HPLC (ethylacetát : toluen, 2:3), čímž se získá 3,4 g 4-(4-isochinolyl)-3-butin-l-olu ve formě oleje.

137

b) Roztok 3,4 g 4-(4-isochinolyl)-3-butin-l-olu ve 35 ml ethanolu se 5 hodin hydrogenuje při teplotě místnosti a za atmosférického tlaku za přítomnosti 0,35 g 10% palladia na uhlí. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří. Získá se 3,3 g (E) -4-(4-isochinolyl) -3-buten-l-olu ve formě oleje.

c) Roztok 3,3 g (E)-4-(4-isochinolyl)-3-buten-l-olu v 15 ml suchého chloroformu se přidá k chladnému roztoku 1,8 ml thionylchloridu v 5 ml suchého chloroformu. Po 15 minutách se chladící lázeň odstaví a reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti a potom 3 hodiny při teplotě zpětného toku. Potom se reakční směs ochladí, promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu (ethylacetát : toluen, 3 : 17) čímž se získá 2,2 g (É)-4-(4-chlor-l-butenyl)isochinolinu ve formě oleje.

d) Směs 2,2 g (E)-4-(4-chlor-l-butenyl)isochinolinu, 3,8 g ftalimidu draselného a 1,7 g jodidu draselného ve 20 ml suchého dimethylformaidu se po dobu 5 hodin udržuje při 130°C. Potom se odpaří rozpouštědlo a zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a vodu. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a zkoncentruje. Surový produkt se přečistí chromatografií na silikagelu (ethylacetát : toluen, 3 : 7) , za vzniku 1,75 g (E)—l—/4—(4 — -isochinolyl) -3-butenyl/-lH-isoindol-l,3-(2H) -dionu o teplotě tání 135 až 140°C.

e) K refluxujícímu roztoku 1,75 g (E)-1-/4-(4-isochinolly)-3-butenyl/-lH-isonindol-l, 3-(2H)-dionu v'80 ml ethanolu se přidá 1,1 ml hydrazinhydrátu a reakční směs se 17 hodin míchá při teplotě zpětného toku. Rozpouštědlo se za vakua odstraní a zbytek se rozetře v chloroformu. Extrakt se zkoncentruje a tak se získá 1 g (E)-4-(4-isochinolyl)-3-buten-l-aminu ve formě oleje.

138

f) Roztok 1 g (E)-4-(4-isochinolyl)-3-buten-l-aminu ve 20 ml ethanolu se při teplotě místnosti a za atmosférického tlaku hydrogenuje v přítomnosti 0,12 g 10% palladia na uhlí. Po hodinách se katalyzátor odfiltruje a filtrát zkoncentruje.

Získá se 0,893 g 4-isochinolinbutanaminu.

Příklad 25' aa) Způsobem popsaným v příkladu 5'aa se z výchozí (S)-mandlové kyseliny a (R, S) -Λ, 2-dimethy 1-3-pyridinbutanaminu získá po překrystalování z isopropylalkoholu /S-(R ,R )/-&-hydroxy-N-/l-methyl-4-(2-methyl-3-pyridyl)butyl/benzenacetamid o teplotě tání 133 až 134°C, /<V_D= +30,50° (c = 0,986; ethanol).

ab) Způsobem popsaným v přikladu 5'aa se z výchozí (R)-mandlové kyseliny a (R, S)2-dimethyl-3-pyridinbutanaminu po překrystalování z isopropylalkoholu získá /R-(R ,S )/-<X-hydroxy-N-/l-methyl-4-(2-methyl-3-pyridyl)butyl/benzenacetamid o teplotě tání 133 až 134°C, /0(./_Q= -30,24° (c = 1,068; ethanol) .

b) Způsobem popsaným v příkladu 5'b se z výchozího /R-(R ,S )/-0(-hydroxy-N-/l-methyl-4- (2-methyl-3-pyridyl) butyl/benzenacetamidu získá 0,lmolární hydrát (S)-<5C 2-dimethyl-3-pyridinbutanaminu (po prosté destilaci) o teplotě varu (teplota vzdušné lázně) 105 až 110°C za tlaku 13,3 Pa, /0(/=+3,18° (c = 1,4125; ethanol).

c) Způsobem popsaným v příkladu 5'b se z výchozího /S-(R^X,R^K)/-0(-hydroxy-N-/l-methyl-4- (2-methyl-3-pyridyl) butyl/benzenacetamidu získá po prosté destilaci 0,lmolární hydrát (R)-(\,2-dimethyl-3-pyridinbutanaminu o teplotě varu (teplota vzdušné lázně) 105 až 110°C za tlaku 20 Pa, /<</ = -4,18° (c = 1,0265; ethanol).

139

Část IV: Příprava sloučenin obecného vzorce IX

Příklad 1

Roztok čerstvě předestilované diisopropylaminu (193,2 ml) v suchém tetrahydrofuranu (1 litr) se pod argonem ochladí na -5°C lázní z acetonu a suchého ledu. V průběhu reakce se udržují bezvodé podmínky. K výše uvedenému roztoku se přidává 1,6M roztok n-butyllithia v hexanu (862 ml) takovou rychlostí, aby reakční směs nepřestoupila teplotu -5°C. Po skončení přídavku se roztok 15 minut míchá při 5°C, potom se ochladí na -78°C a v průběhu 10 minut se k němu přikape acetaldehyd-N-terc.butylimin (8 8,5 ml).

Směs se míchá 30 minut při -78°C, pomalu se k ní přikape diethylchlorfosfát (101,2 ml) za současného udržování reakční teploty pod -65°C. Vzniklý žlutý roztok se 1 hodinu míchá při -78°C. Chladící lázeň se odstaví a směs se v průběhu 45 minut nechá ohřát na -10°C. Přidá se benzofenon (109,3 g) a vzniklá směs se míchá přes noc při teplotě okolí. Rozpouštědla se za vakua odpaří a zbytek se vyjme do roztoku dihydrátu kyseliny štavelové (175 g) ve vodě (1,5 litru) a toluenu (1,5 litru). Směs se intenzivně míchá přes noc pod atmosférou argonu. Oddělí se vrstvy a organická fáze se postupně promyje 5% roztokem kyseliny štavelové, roztokem chloridu sodného, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného. Vodné vrstvy se zpětně promyjí toluenem (500 ml) a spojené organické . extrakty se vysuší síranem hořečnatým, přečistí aktivním uhlím a zkoncentrují přibližně na 250 ml. Koncentrát se nechá projít krátkým sloupcem silikagelu (500 g) uloženého v dichlormethanu a produkt se eluuje stejným rozpouštědlem (sedm 400ml frakcí). Vhodné frakce se spojí a odpaří a zbytek se rozpustí v teplém hexanu (1,2 litru). Roztok se za mírného míchání pomalu ochladí na 5°C a vzniklá krystalická pevná látka se odfiltruje. Získá se 109,3 g 3,3-difenyl-2-propenalu o tpelotě tání 45 až 46,5°C.

140

Zkoncentrováním matečných louhů se získá druhá frakce nečistého 3,3-difenyl-2-propenalu, z něhož se po 2 rekrystalizacích z hexanu získá dalších 10,1 g produktu o teplotě tání 44,5 až 46°C.

Příklad 2

Způsobem popsaným v příkladu 1 se připraví 3,3-bis(2-fluorfenyl) -2-propenal . Použije se těchto reakčních složek: 2,2’-difluorbenzofenonu (6,0 g), diisopropylaminu (28,8 ml), 1,6M roztoku n-butyllithia v hexanu (129 ml), acetaldehyd-N-terc.buty1iminu (13,2 ml), diethylchlorfosfonátu (14,85 ml) a tetrahydrofuranu (100 ml). Reakční směs se zpracuje obvykým způsobem s tím rozdílem, že hydrolýza katalyzovaná kyselinou štavelovou probíhá pomalu a směs je zapotřebí 1 hodinu zahřívat na 85°C, aby se konverze dokončila. Surový produkt (5,8 g), který má podobu oranžového oleje, se nechá vykrystalovat z hexanu, čímž se získá 4,6 g 3,3-bis(2-fluorfenyl)-2-propenalu o teplotě tání 75 až 77°C.

Analýza pro ^ci5^Hio^F2° vypočteno: C, 73,76; H, 4,13; F, 15,56;

nalezeno: C, 73,32; H, 4,27; F, 15,74

Příklad 3

Způsobem popsaným v příkladu 1 se připraví 3,3-bis(3-fluorfenyl) -2-propenal . Použije se těchto reakčních složek: 3,3'-difluorbenzofenonu (19,8 g), diisopropylaminu (32,2 ml), 1,55M roztoku n-butyllithia N-methylhexanu (148 ml), acetaldehyd-N-terc.butyliminu (14,75 ml), diethylchlorfosfonátu (16,6 ml) a tetrahydrofuranu (200 ml). Po obvyklém zpracování získané reakční směsi se získá 23 g látky, která se překrystaluje z hexanu. Získá se 17,4 g 3,3-bis(3-fluorfenyl)-2-propenalu o teplotě tání 51 až 53°C. Malý vzorek této látky se překrystaluje ze stejného

141 rozpouštědla, čímž se získá analytický vzorek o teplotě tání’ 52 až 54°C.

Analýza pro ^C]_5^H]_q^F2° vypočteno: C, 73,76; H, 4,13; F, 15,56 nalezeno: C, 73,90; H, 4,03; F, 15,61

Příklad 4

Způsobem popsaným v příkladu 1 se připraví 3,3-bis(4-fluorfenyl)-2-propenal. Použije se následujících reakčních složek:

4,4'-difluorbenzofenonu (22,4 g) , diisopropylaminu (32,2 ml), 1,55M roztoku n-butyllithia v hexanu (148 ml), acetaldehyd-N-terc.butyliminu (14,75 ml), diethylchlorfosfonátu (16,6 ml) a tetrahydrofuránu (200 ml). Vzniklá směs se obvyklým způsobem zpracuje, čímž se získá 26 g oranžového oleje. Tento olej se překrystaluje z 2-propanolu, čímž se získá 19,3 g 3,3-bis(4-fluor fenyl)-2-propenalu o teplotě tání 56 až 58°C. Překrystalováním malé části tohoto produktu z pentanu se získá analytický vzorek o teplotě tání 58 až 59,5°C.

Analýza pro ^C]_5^H]_q^F2°

vypočteno:	c,	73,76;	H,	4,13;	F, 15,56
nalezeno:	c,	73,52;	H,	4,43.;	F, 15,59
			P	ř í k	lad 5

3,3-bis(3-methoxyfenyl)-2-propenal se připraví způsobem popsaným v příkladu 1 s tím rozdílem, že se získaná reakční směs zpracovává až po 30 hodinách. Použije se následujících reakčních složek: 3,3-dimethoxybenzofenonu (48,5 g), diisopropylaminu (64,4 ml), 1,55M. roztoku n-butyllithia v hexanu (286 ml), acetaldehyd N-terc.butyliminu (29,5 ml), diethylchlorfosfonátu (33,2 ml) a tetrahydrofuránu (400 ml). Zpracování reakční směsi se liší pouze v tom, že se hydrolýza katalyzovaná kyselinou š€a velovou provádí 2 hodiny při 85°C. Získá se 53 g v podstatě

142 čistého 3,3-bis(3-methoxyfenyl)-2-propenalu ve formě světle žlutého oleje.

Příklad 6

3.3- bis(4-methoxyfenyl)-2-propenal se připraví způsobem popsaným v příkladu 1 pouze s tím rozdílem; že se reakční doba prodlouží na 68 hodin. Použije se následujících reakčních složek 4,4'-dimethoxybenzofenonu (24,2 g) , diisopropylaminu (32,2 ml), 1,55M roztoku n-butyllithia v hexanu (148 ml), acetaldehyd-N-terc .butyliminu (14,75 ml), diethylchlorfosfonátu (16,6 ml) a tetrahydrofuranu (200 ml) . Po obvyklém zpracování vzniklé reakční směsi se získá 25,6 g oranžového oleje, který se překrystaluje ze směsi etheru a hexanu, čímž se získá 22,7 g 3,3-bis(4-dimethoxyfenyl)-2-propenalu ve formě žluté pevné látky o teplotě tání 55 až 57°C. Překrystalováním této látky ze stejného rozpoustědlového systému se získá analytický vzorek o teplotě tání 56 až 57°C.

Analýza pro C^H^gO^ vypočteno: C, 76,10; H, 6,01 nalezeno: C, 76,29; H, 6,29

Příklad 7

3.3- bis (3,4-dimethoxyf enyl)-2-propenal se připraví způsobem popsaným v příkladu 1. Použije se následujících reakčních složek: 3,3 ’ , 4,4'-tetramethoxybenzofenonu (32,2 g), diisopropylaminu (32,2 ml), 1,6M roztoku n-butyllithia v hexanu (144 ml), acet aldehyd-N-terc .butyliminu (14,75 ml), diethylchlorfosfonátu (16,6 ml) a tetrahydrofuranu (300 ml) . Na konci reakce se odfiltruje určité množství (8 g) nerozpustné látky, která se později identifikuje jako výchozí benzofenon. Obvyklým zpracováním získané reakční směsi se připraví 22 g žlutooranžové pevné látky, která po překrystalování z etheru poskytne 19,6 g 3,3-bis (3,4-dimethoxyfenyl)-2-propenalu o teplotě tání 129 až 130°C.

143

Analýza pro ^C19^H20°5 vypočteno: C, 69,50; H,6,14 nalezeno: C, 69,32; H, 6,29

Příklad 8

3.3- bis(3-chlorfenyl)-2-propenal se připraví způsobem popsaným v příkladu 1, při němž se použije následujících reakčních složek: 3,3'-dichlorbenzofenonu (25,1 g) , diisopropylaminu (32,2 ml), 1,6M roztoku n-butyllithia v hexanu (144 ml), acetaldehyd-N-terc.butyliminu (14,75 ml), diethylchlorfosfonátu (16,6 ml) a tetrahydrofuranu (200 ml),. Po obvyklém zpracování vzniklé reakční směsi se získá 24,0 g v podstatě čistého 3,3-bis(3-chlorfenyl)-2-propenalu ve formě oranžového oleje.

Příklad 9

3.3- bis(4-chlorfenyl)-2-propenal se připraví způsobem popsaný v příkladu 1 za použití následujících reakčních složek: 4,4'dichlorbenzofenonu (25,1 g) , diisopropylaminu (32,2 ml), 1,6M. roztoku n-butyllithia v hexanu (144 ml) , acetaldehyd-N-terc.butyl iminu (14,75 ml), diethylchlorfosfonátu (16,6 ml) a tetrahydrofuranu (200 ml). Obvyklým zpracováním vzniklé reakční směsi se připraví 23,8 g v podstatě čistého 3,3-bis(4-chlorfenyl)-2-propenalu ve formě oranžového oleje.

Příklad 10

a) K míchanému roztoku n-butyllithia v hexanu (1,6M roztok, 100 ml) se při -78°C pod argonem přikape roztok 3-brombenzotrifluoridu (32 g) v suchém etheru (75 ml) v průběhu 15 minut.

Po skončení přídavku se roztok 45 minut míchá při -78°C a potom se k němu v průběhu 20 minut přidá roztok <X,<X,<X-tri fluor -m-toluonitrilu (25,7 g) v suchém etheru. Tmavě červená směs

144 se nechá reagovat 30 minut při -78°C a potom, ihned po odstavení chladící lázně, se ve formě rychlého proudu přidá 6N kyselina chlorovodíková (100 ml). Reakční směs se odbarví a v průběhu rychlého zvýšení reakční teploty na 0 až 5°C se vytvoří hustá sraženina. Přidá se voda (200 ml) a ether (200 ml) a reakční směs se ohřeje na 35°C a při této teplotě míchá tak dlouho, dokud se tato sraženina nerozpustí (2 hodiny). Potom se reakční směs ochladí, oddělí se vrstvy a vodná fáze se promyje etherem (200 ml). Organické extrakty se promyjí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, spojí se, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Pevný zbytek se rozpustí v horkém hexanu (200 ml) a směs se nechá stát přes noc při 0 až 5°C. Výsledná bezbarvá krystalická látka se odfiltruje, promyje hexanem a vysuší. Získá se 43,9 g 3,3’-bis(trifluormethyl)benzofenonu o teplotě tání 98,5 až 99,5°C.

b) 3,3-bis/3-(trifluormethyl)fenyl/-2-propenal se připraví způsobem popsaným v příkladu 1 za použití následujících reakčních složek: 3,3'-bis(trifluormethyl)benzofenonu (31,8 g), diisopropylaminu (32,2 ml), 1,6M roztoku n-butyllithia v hexanu (144 ml), acetaldehyd-N-terc.butyliminu (14,75 ml), diethylchlorfosfonátu (16,6 ml) a tetrahydrofuranu (200 ml). Vzniklá reakční směs se obvyklým způsobem zpracuje a produkt se přečistí HPLC, čímž se získá 30,8 g 3,3-bis/3-(trifluormethyl)fenyl/-2-propenalu ve formě oleje.

Příklad 11

3,3-bis(3-nitrofenyl)-2-propenal se připraví způsobem popsaným v příkladu 1 za použití následujících reakčních složek:

3,3'-dinitrobenzofenonu (27,3 g), diisopropylaminu (32,2 ml),

1,55M roztoku n-butyllithia v hexanu (148 ml), acetaldehyd-N-terc.butyliminu (14,75 ml), diethylchlorfosfonátu (16,6 ml) a tetrahydrofuranu (200 ml). Po obvyklém zpracování vzniklé reakční směsi se získá světle hnědá pevná látka, která se nechá vykrystalovat z 2-propanolu, čímž se získá 23 g mírně znečištěného

145 aldehydu. Tato látka se překrystaluje ze směsi dichlormethanu a hexanu a tak se získá 20,6 g 3,3-bis(3-nitrofenyl)-2-propenalu o teplotě tání 131 až 136°C. Analytický vzorek o teplotě tání

134 až 136°C se získá překrystalováním malé části této látky ze stejných rozpouštědel.

Analýza pro	C15	H10N2°5
vypočteno:	c,	60,41; H,	3,38;	N, 9,39
nalezeno:	C,	60,66; Η,	3,47;	N, 9,31
		P	ř í k	lad 12

Směs (E)- a (Z)-3-(3-methoxyfenyl)-3-fenyl-2-propenalu se připraví způsobem popsaným v příkladu 1 za použití následujících reakčních složek: 3-methoxybenzofenonu (17,0 g), diisopropylaminu (32,2 ml), 1,55M roztoku n-butyllithia v hexanu (148 ml), acetaldehyd-N-terc.butyliminu (14,75 ml), diethylchlorfosfonátu (16,6 ml) a tetrahydrofuranu (200 ml). Obvyklým zpracováním vzniklé reakční směsi, po němž se provede přečištění surového produktu HPLC se získá 13,0 g směsi (5 : 4) (E)- a (Z)-isomerů 3-(3-methoxy fenyl)-3-fenyl-2-propenalu ve formě oleje.

Příklad 13

a) Roztok 3-methoxybenzoylchloridu (301 g) v suchém tetrahydrofuranu (600 ml) se pod argonem přidá k míchanému a chlazenému roztok 2-merkaptopyridinu (205 g) a triethylaminu (345 ml) v suchém tetrahydrofuranu (1,2 litru). Reakční teplota se udržuje při 0 až 5°C přikládáním lázně z ledu a vody. Potom se chladící lázeň odstaví a po 45 minutách při teplotě místnosti se reakční směs přefiltruje, aby se odstranil hydrochlorid triethylaminu. Filtrát a promývací kapaliny se odpaří dosucha a zbytek se rozdělí mezi IN roztok hydroxidu sodného (250 ml) a ether (2 litry). Organická fáze se oddělí, promyje IN hydroxidem sodným (2 x 250 ml) a roztokem chloridu sodného '

146 a potom se odpaří. Zbývající olej (428,8 g) se předestiluje v límcovce (180 až 200°C/6,7 Pa),, čímž se získá 417,3 g (S) -(2-pyridyl)-3-methoxybenzenthionátu.

Analýza vypočteno: C, 63,65; H, 4,52; N, 5,71; S, 13,07 nalezeno: C, 63,85; H, 4,56; N, 5,68; S, 13,33

b) Roztok 3-fluorfenylmagnesiumbromidu, který byl připraven z hořčíku (3,2 g) a 3-bromfluorbenzenu (22,25 g) v tetrahydrofuranu (55 ml), se přikape k chlazenému (-5°C) roztoku S—(2— -pyridyl)-3-methoxybenzenthionátu (30,66 g) v tetrahydrofuranu. Přikapávání se provádí takovou rychlostí, aby reakční teplota nepřestoupila 5°C. Směs se 15 minut míchá při 0°C a potom 30 minut při teplotě místnosti. K reakční směsi se přidá voda (5 ml), rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se vyjme do směsi IN kyseliny chlorovodíkové (30 ml) a etheru (300 ml). Oddělená organická fáze se promyje IN kyselinou chlorovodíkovou (2 x 100 ml), IN hydroxidem sodným (3 x 150 ml) a potom roztokem chloridu sodného. Vodné vrstvy se zpětně promyjí etherem (2 x 200 ml). Spojené etherové vrstvy se vysuší síranem hořenatým a odpaří, čímž se získá 30 g světle žluté pevné látky. Tato surová látka· se překrystaluje z hexanu a tak se získá 22,1 g 3-fluor-3'-methoxy benzofenonu o teplotě tání 56 až 67°C. Zkoncentrováním matečných louhů se získá dalších 3,4 g produktu o teplotě tání 55 až 57°C

Analýza pro ^C14^H11^FO2 vypočteno: C, 73,03; H, 4,82; F, 8,25 nalezeno: C, 72,79; H, 5,03; F, 8,05

c) Směs (E)- a (Z)-(3-fluorfenyl)-3-(3-methoxyfenyl)-2-propenalu se připraví způsobem popsaným v příkladu 1 za použití následujících reakčních složek: 3-fluor-3'-methoxybenzofenonu (23 g), diisopropylaminu (32,2 ml), 1,55M roztoku n-butyllithia

147 v hexanu (148 ml), acetaldehyd-N-tec.butyliminu (14,75 ml), diethylchlorfosfonátu (16,6 ml) a tetrahydrofuranu (200 ml).

Po obvyklém zpracování vzniklé reakční směsi se získá 30 g oleje, který se přečistí HPLC (dichlormethan : hexan, 8 : 3). Získá se 25,2 g 3-(4-fluorfenyl)-3-(3-methoxyfenyl)-2-propenalu ve formě směsi (1:1) jeho (E)- a (Z)-isomeru.

Příklad 14

K míchanému rozotku diisopropylaminu (4,02 ml) a acetonitrilu v suchém tetrahydrofuranu (30 ml) se pod argonem přikape 1,6M roztok n-butyllithia v hexanu (18 ml). V průběhu přidávání n-butyllithia se reakční směs udržuje při -5°C, totéž po následujících 15 minut. Potom se směs ochladí na -78°C a přikape.se k ní roztok 2,2¹-bis(trifluormethyl)benzofenonu (8,0 g) v tetrahydro furanu. Přikapávání se provádí takovou rychlostí, aby teplota reakční směsi nepřekročila -65°C. Potom se směs 10 minut míchá při -78°C a potom se nechá její teplota pomalu vyrovnat (v průběhu 30 minut) na teplotu místnosti. Rozpouštědla se odstraní za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá voda (100 ml), a výsledná pevná látka se odfiltruje, promyje vodou a vysuší. Překrystalováním této pevné látky ze směsi dichlormethanu a hexanu se získá 7,72 g 3-hydroxy-3,3-bis/2-(trifluormethyl)fenyl/propannitrilu o teplotě tání 168 až 170°C. Malý vzorek této látky se překrystaluje ze stejného rozpouštědlového systému a tak se získá analytický vzorek o teplotě tání 171 až 172°C.

Analýza pro ^C]_7^Hxx^Fg^N0 vypočteno: C, 56,83; H, 3,08; F, 31,73; N, 3,80 nalezeno: C, 56,87; H, 2,81; F, 31,88;.N, 4,14

Za chlazení na -5°C se ke kyselině sírové (25 ml) po částech přidává shora uvedený karbinol, 3-hydroxy-3,3-bis/2-(trifluormethyl) fenyl/propannitril (7,2 g) . Po skončení přídavku se chladící lázeň odstaví a suspenze se míchá tak dlouho, dokud se

148 veškerá pevná látka nerozpustí (30 minut). Vzniklá reakční směs se nalije na led (300 g) a získaná olejovitá směs se extrahuje toluenem (2 x 100 ml). Organické extrakty se promyjí vodou (2 x x 100 ml), spojí, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Získá se 6,6 g oleje. Tato látka se nechá vykrystalovat z 2-propanolu a tak se získá 5,8 g 3,3-bis/2-(trifluormethyl)fenyl/-2-propennitrilu o teplotě tání 65 až 68°C. Překrystalováním části tohoto produktu z 2-propanolu se získá analyticky čistý nitril o teplotě tání 67 až ’68°C.

Analýza pro C^^HgFgN vypočteno: C, 59,83; H, 2,66; N, 4,10 nalezeno: C, 59,71; H, 2,71; N, 4,36

Roztok shora uvedeného nitrilu (5,6 g) v suchém toluenu ochlazený pod argonem na -40°C se nechá reagovat s 1,5M roztokem diisobutylaluminiumhydridu v toluenu (12 ml), který se přidává po dobu 15 minut. Potom se směs nechá ohřát na teplotu místnosti. Po 30 minutách se roztok znovu ochladí v ledové lázni a přikape se k němu 2N roztok kyseliny sírové (50 ml). Okyselená směs se 2 hodiny míchá při 25°C a potom se oddělená vodná fáze extrahuje toluenem (50 ml). Organické vrstvy se promyjí vodou, spojí, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Získá se 5,2 g v podstatě čistího 3,3-bis/2-(trifluormethyl)fenyl/-2-propenalu ve formě oleje.

Příklad 15

K míchané suspenzi 4,4'-difenylbenzofenonu (15,5 g) a acetonitrilu v suchém benzenu (200 ml) se rychle přikape suspenze natriumamidu (2,3 g) v suchém benzenu (20 ml). Vzniklá reakční směs se 60 minut míchá při teplotě zpětného toku a potom se ochla dí a opatrně se k ní přidá led (50 g). Oddělí se vrstvy a vodná fáze se extrahuje toluenem. Organické extrakty se promyjí vodou, spojí, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Získá se 13,5 g 3,3-bis/ (1,1'-bifenyl)-4-yl/-3-hydroxypropannitrilu ve formě oleje.

149

Surový karbinol, 3,3-bis/(1,1-bifenyl)-4-yl/-3-hydroxypropannitril (13,5 g, 0,036 mol) se rozpustí v kyselině trifluoroctové (30 ml) a vzniklý roztok se 10 minut zahřívá na 65°C Potom se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozetře s vodou. Výsledná pevná látka se rozpustí v dichlormethanu, roztok se vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Získá se 12,2 g 3,3-bis/(1,1 *-bifenyl)-4-yl/-2-propennitrilu ve formě oleje.

Míchaný roztok shora uvedeného nitrilu (12,2 g) v suchém toluenu (75 ml) se ochladí na -40°C a při této teplotě udržuje v průběhu přikapávání 1,5M roztoku diisobutylaluminiumhydridu v toluenu (25 ml). Teplota reakční směsi se nechá vyrovnat na teplotu místnosti a potom se po 30 minutách opět sníží na 10°C. Při této teplotě se za intenzivního míchání přikape 2N roztok kyseliny sírové (100 ml). Směs se 30 minut míchá při teplotě okolí, oddělí se fáze a vodná vrstva se extrahuje toluenem (50 ml). Spojené organické extrakty se promyjí, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují. Získá se 12 g surového aldehydu. Tato látka se přečistí HPLC (toluen) a tak se získá 3,8 g 3,3-bis/(1,1'-bifenyl)-4-yl/-2-propenalu. Analyticky čistý aldehyd o teplotě tání 163 až 164°C se získá překrystalováním vzorku této látky ze směsi dichlormethanu a ethylacetátu.

Analýza pro ^C27^20^O vypočteno: C, 89,97; H, 5,59;

nalezeno. C, 89,77; H, 5,72

Příklad 16

3,3-bis(4-methylfenyl)-2-propenal se připraví způsobem popsaným v příkladu 1 s tím rozdílem, že se zpracování reakční směsi provádí až po 30 hodinách. Na reakci se použije následujících reakčních složek: 4,4'-dimethylbenzofenonu (21 g), diisopropylaminu (32,2 ml), 1,55M roztoku n-butyllithia v hexanu (143 ml), acetaldehyd-N-terc.butyliminu (14,75 ml), diethylchlor fosfonátu (17,6 ml) a tetrahydrofuranu (200 ml). Zpracování

150 reakční směsi se liší pouze tím, že se hydrolýza katalyzovaná kyselinou štavelovou provádí přes noc při teplotě místnosti.

Získá se 23 g surového produktu, který se překrystaluje z hexanu.

Získá se 18,1 g 3,3-bis(4-methylfenyl)-2-propenalu o teplotě tání 92 až 93,5°C.

Analýza pro ^C]_7^H]_g° vypočteno: C,86,40; H, 6,82;

nalezeno: C,86,48; H, 6,75

Příklad 17 (E) -3-(2-methoxyfenyl)-3-(4-methoxyfenyl)-2-propenal a (Z) -3-(2-methoxyfenyl)-3-(4-methoxyfenyl)-2-propenal se připraví způsobem popsaným v příkladu 1 s tím rozdílem, že se reakční směs zpracuje po 17 hodinách. Použije se následujících reakčních složek: 2,4'-dimethoxybenzofenonu (21,8 g), diisopropylaminu (32,2 ml), 1,55M roztoku n-butyllithia v hexanu (143 ml), acetaldehyd-N-terc.butyliminu (14,75 ml), diethylchlorfosfonátu (16,6 ml) a tetrahydrofuranu (200 ml). Zpracování vzniklé reakční směsi se liší pouze v tom, že se hydrolýza katalyzovaná kyselinou štavelovu provádí přes noc při teplotě místnosti. Získá se 24 g surového produktu, který obsahuje (E)-3-(2-methoxyfenyl)-3-(4-methoxyfenyl) -2-propenal a (Z) -3- (2-methoxyfenyl) -3- (4-methoxyfenyl)-2-propenal v poměru E : Z přibližně 7 : 3. Trojnásobnou krystalizací této látky ze směsi etheru a hexanu se získá 10 g (E)-3-(2-methoxyfenyl)-3-(4-methoxyfenyl)-2-propenalu o teplotě tání 92 až 94°C. Vzorek této látky se překrystaluje ze směsi etheru a hexanu, čímž se získá analytický vzorek o teplotě tání 93 až 94°C.

Analýza pro C^^H^gO^ vypočteno: C, 76,10; H, 6,01 nalezeno: C, -76,16; H, 6,18

151

Matečný louh z první krystalizace se odpaří a odparek se rozdělí HPLC (ether : hexan, 1:3, tři opakování). Odpařením frakcí obsahujících méně polární aldehyd se získají 3 g oleje, který se nechá vykrystalovat ze směsi etheru a hexanu. Získá se 2,2 g (Z)-3-(2-methoxyfenyl)-3-(4-methoxyfenyl)-2-propenalu. Překrystalováním části tohoto produktu ze stejných rozpouštědel se získá analytický vzorek o teplotě tání 110°C (produkt měkne při asi 78°C).

Analýza pro C^H^gOg vypočteno: C, 76,10; H, 6,01 nalezeno: C, 76,12; H, 6,28

Příklad 18 (E)-3-(4-methoxyfenyl)-3-fenyl-2-propenal a (Z)-3-(4-methoxy fenyl)-3-fenyl-2-propenal se připraví způsobem popsaným v příkla du 1 s tím rozdílem, že se reakční směs zpracovává po 40 hodinách. Použije se následujících reakčních složek: 4-methoxybenzofenonu (21,2 g) , diisopropylaminu (32,2 ml), 1,55M roztoku n-butyllithia v hexanu (143 ml), acetaldehyd-N-terc.butyliminu (14,75 ml), diethylchlorfosfonátu (14,6 ml) a tetrahydrofuranu (200 ml) . Zpracování reakční směsi se liší pouze tím, že se hydrolýza katalyzovaná kyselinou štavelovou provádí přes noc při teplotě místnosti. Získá se 24,2 g surového produktu, který obsahuje (E)-3-(4-methoxyfenyl)-3-fenyl-2-propenal a (Z)-3-(4-methoxy fenyl)-2-propenal v poměru E : Z přibližně 1:1. Separací těchto produktů HPLC (ether : hexan, 1 : 7, 3 opakování) se získá 7,3 g méně polární složky, (Z)-3-(4-methoxyfenyl)-3-fenyl-2-propenalu, ve formě oleje, jakož i 8,7 g polárnějšího isomeru, (E)-3-(4-methoxyfenyl)-3-fenyl-2-propenalu ve formě oleje.

Příklad 19 (E)-3-(4-methoxyfenyl)-3-(2-thienyl)-2-propenal a (Z)—3—(4 — -methoxyfenyl)-3-(2-thienyl)-2-propenal se připraví způsobem

152 popsaným v příkladu 1 pouze s tím rozdílem, že se reakční směs zpracovává po třech dnech. Použije se následujících reakčních složek: 2-(4-methoxybenzoyl)thiofenu (21,8 g) , diisopropylaminu (32,2 ml), 1,6M roztoku n-butyllithia v hexanu (144 ml), acetaldehyd N-terc.butyliminu (14,75 ml), diethylchlorfosfonátu (16,6 ml) a tetrahydrofuranu (200 ml). Zpracování reakční směsi se liší pouze tím, že se hydrolýza iminu provádí přes noc při teplotě místnosti. Získá se 22 g surové látky, která je převážné tvořena směsí (přibližně 1 : 1) (E)-3-(4-methoxyfenyl)-3-(2-thienyl) -2-propenalu a (Z)-3-(4-methoxyfenyl)-3-(2-thienyl)-2-propenalu.

Příklad 20 (E) -3-(4-methoxyfenyl)-3-(3-pyridyl)-2-propenal a (Z)—3—(4 — -methoxyfenyl)-3-(3-pyridyl)-2-propenal se připraví způsobem popsaným v příkladu 1 s tím rozdílem, že se reakční směs zpracovává po 17 hodinách. Použije se následujících reakčních složek.

3-(4-methoxybenzoyl)pyridinu (22 g) , diisopropylaminu (32,2 ml), 1,55M roztoku n-butyllithia v hexanu (148 ml), acetaldehyd-N-terc.butyliminu (14,75 ml), diethylchlorfosfonátu (16,6 ml) a tetrahydro furanu (200 ml) . Zpracování vzniklé reakční směsi se liší pouze tím, že se stupeň hydrolýzy provádí tak, že se na intermediární imin působí 2N kyselinou chlorovodíkovou (300 ml) po dobu 9 hodin při 70°C. Po alkalizaci a extrakci se získá 24 g surové látky, která je tvořena směsí (E)-3-(4-methoxyfenyl)-3-(3-pyridyl)-2-propenalu a (Z)-3-(4-methoxyfenyl)-3-(3-pyridyl)-2-propenalu. Přečištěním surové směsi HPLC (ether, 3 opakování) se získá 5,45 g (E)-3-(4-methoxyfenyl)-3-(3-pyridyl)-2-propenalu a 11 g (Z)—3 —

-(4-methoxyfenyl)-3-(3-pyridyl)-2-propenalu, vždy ve formě oleje.

Příklad 21 (E)-3-(4-methoxyfenyl)-2-propenal se připraví způsobem popsaným v příkladu 1 s tím rozdílem, že se reakční směs zpracovává po 3 dnech. Použije se následujících reakčních složeK·

153

4-methoxy benzaldehydů (13,5 g) , diisopropylaminu (32,2 ml), 1,6M roztoku n-butyllithia v hexanu (143 ml), acetaldehyd-N-terc.buty1iminu (14,75 ml), diethylchlorfosfonátu (16,6 ml) a tetrahydrofuranu (200 ml) . Zpracování reakční směsi se liší pouze tím, že se hydrolýza katalyzovaná kyselinou štavelovou provádí přes noc při teplotě místnosti a potom 2 hodiny při 85°C. Získá se 12,5 g surového produktu, který se překrystaluje ze směsi etheru a hexanu, čímž se získá 10 g (E)-3-(4-methoxyfenyl)-2-propenalu o teplotě tání 58,5 až 60°C.

Analýza pro ^C]_q^H]_q°2 vypočteno: C, 74,06; H, 6,21 nalezeno: C, 74,14; H, 6,26

Příklad 22 (E)-3-(4-methoxyfenyl)-2-butenal a (Z)-3-(4-methoxyfenyl)-2-butenal se připraví způsobem popsaným v příkladu 1 s tím rozdílem, že se reakční směs zpracovává po 3 dnech. Použije se následujících reakčních složek: 4'-methoxyacetofenonrt (15 g) , diisopropylaminu (32,2 ml), 1,6M roztoku n-butyllithia v hexanu (143 ml), acetaldehyd-N-terc.butyliminu (14,75 ml), diethylchlorfosfonátu (16,6 ml) a tetrahydrofuranu (200 ml). Zpracování vzniklé reakční směsi se liší pouze tím, že se hydrolýza katalyzovaná kyselinou štavelovou provádí přes noc při teplotě místnosti.

Získá se 16,3 g surového produktu, který obsahuje (E)-3-(4-methoxy fenyl)-2-butenal a (Z)-3-(4-methoxyfenyl)-2-butenal v poměru E : Z přibližně 3:2. Tato látka se rozpustí v dichlormethanu (400 ml) obsahujícím kyseliny trifluoroctovou (20 ml) a vzniklý roztok se míchá přes noc při teplotě místnosti a potom postupně pormyje vodou (3 x 250 ml) , 2N hydroxidem sodným (100 ml) a roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a odpaří . Zbytek se nechá projít krátkým sloupcem silikagelu (150 g) uloženého v dichlormethanu. Získá se směs (E)-3- (4-methoxyfenyl) -2-butenalu a (Z) -3- (4-methoxyfenyl) -2-buťenalu s poměrem E : Z, který nyní činí 3:1. Směs se dělí HPLC (ether :

154 : hexan, 1 : 3) a tak se získá 2,85 g méně polárního (Z)-3-(4-methoxy fenyl)-2-butenalu ve formě oleje a 8,6 g krystalického (E)-3-(4-methoxyfenyl) -2-butenalu. Vzorek (E)-isomeru se překrystaluje ze směsi etheru a hexanu, čímž se získá analytický vzorek o teplotě tání 42,5 až 45°C.

Analýza pro vypočteno: C, 74,98; H, 6,86 , nalezeno: C, 74,80; H, 6,77 ♦

Příklad 23 (E)-3-(4-methoxyfenyl)-2-pentenal a (Z)-3-(4-methoxyfenyl)-2-pentenal se připraví způsobem popsaným v příkladu 1 s tím rozdílem, že se reakční směs zpracovává po 3 dnech. Použije se následujících reakčních činidel: 4 ’-methoxypropiofenonu (16,4 g) , diisopropylaminu (32,2 ml), 1,6M roztoku n-butyllithia v hexanu (143 ml), acetaldehyd-N-terc.butyliminu (14,75 ml), diethylchlorfosfonátu (16,6 ml) a tetrahydrofuranu (200 ml). Zpracování vzniklé reakční směsi se liší pouze tím, že se hydrolýza v přítomnosti kyseliny štavelové provádí 3 dny při teplotě místnosti. Získá se 21,4 g surového produktu obsahujícího (E)-3-(4-methoxyfenyl)-2-pentenal a (Z)-3-(4-methoxyfenyl)-2-pentenal v poměru E : Z přibližné 1:1. Rozdělením směsi pomocí HPLC (ether : hexan, : 7,5) se získá 7 g méně polárního (Z)-3-(4-methoxyfenyl)-2-pentenalu ve formě oleje a 7,1 g (E)-3-(4-methoxyfenyl)-2-pentenalu ve formě oleje.

Příklad 24 (E)-3-(4-methoxyfenyl)-4-methyl-2-pentenal a (Z)—3—(4—

-me thoxyf enyl) -4-methyl-2-pentenal se připraví způsobem popsaným v příkladu 1, s tím rozdílem, že se reakční směs zpracovává po 3 dnech. Použije se následujících reakčních složek:

155

1-(4-methoxyfenyl)-2-methylpropanonu (17,8 g) , diisopropylaminu (32,2 ml), 1,6M roztoku n-butyllithia v hexanu (143 ml), acetaldehyd-N-terc.butyliminu (14,75 ml), diethylchlorfosfonátu (16,6 ml) a tetrahydrofuránu (200 ml). Zpracování vzniklé reakční směsi se liší pouze tím, že se hydrolýza v přítomnosti kyseliny štavelové provádí přes noc při teplotě místnosti. Získá se 21,3 g surového produktu, který obsahuje (E)- a (Z)-3-(4-methoxyfenyl)-4-methyl-2-pentenal přibližně v poměru 2:3.

Příklad 25 (E)-3-(4-methoxyfenyl)-2-hexenal a (Z)-3-(4-methoxyfenyl)-2hexenal se připraví způsobem popsaným v příkladu 1 s tím rozdílem, že se reakční směs zpracovává po 3 dnech. Použije se následujících reakčních činidel: 4'-methoxybutyrofenonu (17,8 g), diisopropylaminu (32,2 ml), 1,6M roztoku n-butyllithia v hexanu (143 ml), acetaldehyd-N-terc.butyliminu (14,75 ml), diethylchlorfosfonátu (16,6 ml) a tetrahydrofuránu (200 ml). Zpracování reakční směsi se liší pouze tím, že se hydrolýza za přítomnosti kyseliny štavelové provádí 3 dny při teplotě místnosti. Získá se 21,1 g surového produktu obsahujícího (E)-3-(4-methoxyfenyl)-2-hexenal a (Z)— -3-(4-methoxyfenyl)-2-hexenal v poměru E : Z přibližně 3:4.

Tato směs se rozdělí pomocí HPLC (ether : hexan, 1 : 7,5). Získá se 8,2 g (Z)-3-(4-methoxyfenyl)-2-hexenalu ve formě oleje a 6,0 g (E)-3-(4-methoxyfenyl)-2-hexenalu ve formě oleje.

Příklad 26 (E)-3-(4-methoxyfenyl)-2-heptenal a (Z)-3-(4-methoxyfenyl).-2-heptenal se připraví způsobem popsaným v příkladu 1 s tím rozdílem, že se reakční směs zpracovává po 3 dnech. Použije se se následujících reakčních činidel: 4-methoxyvalerofenonu (19,2 g) , diisopropylaminu (32,2 ml), 1,55M roztoku n-butyllithia v hexanu (148 ml), acetaldehyd-N-terc.butyliminu (14,75 ml), diethylchlorfosfonátu (16,6 ml) a tetrahydrofuránu (200 ml).

156

Zpracování vzniklé reakční směsi se liší pouze tím, že se hydrolýza katalyzovaná kyselinou štavelovou provádí přes noc při teplotě místnosti. Získá se 22,1 g surového produktu, který obsahuje (E)-3-(4-methoxyfenyl)-2-heptenal a (Z)-3-(4-methoxyfenyl)-2-heptenal v poměru E : Z přibližně 4:3. Tato směs se rozdělí pmocí HPLC (ether : hexan, 1 : 7,5, 3 opakování). Získá se 7,5 g (Z)-3-(4-methoxyfenyl)-2-heptenalu ve formě oleje a 10 g (E)—3—

-(4-methoxyfenyl)-2-heptenalu ve formě oleje.

Příklad 27 (E)-3-(3-methoxyfenyl)-2-heptenal a (Z)-3-(3-methoxyfenyl)-2heptenal se připraví způsobem popsaným v příkladu 1 s tím rozdílem, že se reakční směs zpracovává po 3 dnech. Použije se následujících reakčních složek: 3'-methoxyvalerofenonu (20,6 g) , diisopropylaminu (32,2 ml), 1,6M roztoku n-butyllithia v hexanu (144 ml), acetaldehyd-N-terc.butyliminu (14,75 ml}, diethylchlorfosfonátu (16,6 ml) a tetrahydrofuranu (200 ml). Zpracování vzniklé reakční směsi se liší pouze tím, že se hydrolýza za přítomnosti kyseliny štavelové provádí několik dnů při teplotě místnosti. Získá se 24,3 g oleje, obsahujícího směs (4 : 3) (E)-3-(3-methoxyfenyl)-2-heptenalu a (Z) -3-(3-methoxyfenyl)-2-heptenalu.

Příklad 28 (E)-3-(4-methoxyfenyl)-2-oktenal a (Z)-3-(4-methoxyfenyl)-2oktenal se připraví způsobem popsaným v příkladu 1 s tím rozdílem, že se reakční směs zpracovává po 5 dnech. Použije se následujících reakčních složek: 4'-methoxyhexanofononu (20,6 g), diisopropylaminu (32,2 ml), 1,55M roztoku n-butyllithia v hexanu (148 ml), acetaldehyd-N-terc.butyliminu (14,75 ml), diethylchlorfosfonátu (16,6 ml) a tetrahydrofuranu (200 ml). Zpracování reakční směsi se liší pouze tím, že se hydrolýza za přítomnosti kyseliny štavelové provádí přes noc při teplotě místnosti. Získá se 23,3 g

157 surového produktu obsahujícího (E)-3-(4-methoxyfenyl)-2-oktenal a (Z)-3-(4-methoxyfenyl)-2-oktenal v. poměru E : Z přibližně

3:2. Tato směs se rozdělí HPLC (ether : hexan, 1:7). Získá se 8,1 g (Z)-3-(4-methoxyfenyl)-2-oktenalu ve formě oleje a g (E)-3-(4-methoxyfenyl)-2-oktenalu ve formě oleje.

Příklad 29

Podobně jako v příkladu 14 se acetonitril (30 ml) a roztok 4 ’-methoxyhexanofenonu (93,2 g) v suchém tetrahydrofuranu (250 ml) postupně přidá k ochlazenému (-70°C) roztoku lithiumdiisopropylamidu připravenému k diisopropylaminu (72,5 ml) a 2,5M roztoku N-butyllithia v hexanu (207 ml) v tetrahydrofuranu (250 ml).

Směs se 15 minut míchá při -70°C, chladící lázeň se odstaví a když teplota vystoupí na -40°C přikape se rychle roztok kyseliny octové (60 g) ve vodě (60 ml). Teplota reakční směsi se nechá vyrovnat s teplotou místnosti a potom se reakční směs zpracuje obvyklým způsobem. Získá se 112,8 g oleje. Surový produkt se nechá vykrystalovat ze směsi etheru a hexanu, čímž se získá 107,8 g 3-hydroxy-3-(4-methoxyfenyl)oktannitrílu ve formě bezbarvé pevné látky o teplotě tání 45 až 47°C.

Roztok shora uvedeného karbinolu (107,8 g) v dichlormethanu (540 ml) obsahujícím kyselinu trifluoroctovou (21,6 ml) se 7 hodin zahřívá na teplotu zpětného toku a potom se nechá přes noc při teplotě místnosti. Roztok se postupně promyje vodou (250 ml), IN roztokem hydroxidu sodného (500 ml) a roztokem chloridu sodného (100 ml). Vodné vrstvy se zpětně promyjí dichlormethanem (2 x 100 ml). Spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Získá se 99,2 g surového (E)-3-(4-methoxyfenyl) -2-oktannitrilu ve formě oleje.

Roztok surového nitrilu (99,2 g) v suchém toluenu (960 ml) se nechá reagovat (podobně jako v příkladu 14) s 1,5M roztokem diisobutylaluminiumhydridu v toluenu (385 ml) při -40°C. Směs se 60 minut míchá při -40°C a potom se reakční směs obvyklým

158 způsobem zpracuje. Získá se 100,2 g surového (E)-3-(4-methoxyfenyl)

-2-oktenalu ve formě světle žlutého oleje.

Příklad 30 (E)-3-(3-fluorfenyl)-2-oktenal a (Z)-3-(3-fluorfenyl)-2-oktenal se připraví způsobem popsaným v příkladu 1' s tím rozdílem, že se reakční směs zpracovává po několika dnech. Použije se následujících reakčních činidel: 4'-fluorhexanofenonu (19,4 g), diisopropylaminu (32,2 ml), 1,6M roztoku n-butyllithia v hexanu (143 ml), acetaldehyd-N-terc.butyliminu (14,75 ml), diethylchlorfosfonátu (16,6 ml) a tetrahydrofuranu (200 ml). Zpracování vzniklé reakční směsi se lisí pouze tím, že se hydrolýza kyselinou šťavelovou provádí 3 dny při teplotě místnosti. Získá se 23,7 g surového produktu, který obsahuje (E)- a (Z)-isomer v poměru E : Z přibližně 1:1. Tato směs se rozdělí HPLC (ether : hexan, 1:7), čímž se získá 6,5 g (Z) —3—(3—fluorfenyl) -2-oktenalu ve formě oleje a 6,0 g (E)-3-(3-fluorfenyl)-2-oktenalu ve formě oleje.

Příklad 31 (E)-3-(4-fluorfenyl)-2-oktenal a. (Z)-3-(4-fluorfenyl)-2-oktenal se připraví způsobem popsaným v příkladu 1' s tím rozdílem, že se reakční směs zpracovává po několika dnech. Použije se následujících reakčních složek: 4'-fluorhexanofenonu (19,4 g), diisopropylaminu (32,2 ml), 1,6M roztoku n-butyllithia v hexanu (143 ml) , acetaldhyd-N-terč.butyliminu (14,75 ml) , diethylchlorfosfonátu (16,6 ml) a tetrahydrofuranu (200 ml). Zpracování reakční směsi se liší pouze tím, že se hydrolýza kyselinou štavelovou provádí 3 dny při teplotě místnosti. Získá 21,5 g surového produktu obsahujícího (E)— a (Z)-isomer v poměru E : Z přibližně 1:1. Tato směs se rozdělí HPLC (ether : hexan, 1 : 7). Získá se 8,3 g (Z)-3-(4-fluorfenyl)-2-oktenalu ve formě oleje a 8,7 g (E)-3-(4-fluorfenyl)-2-oktenalu ve formě oleje.

159

Příklad 32 (Ε)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-oktenal a (Z)-3-(3,4-dimethoxyfenyl) -2-oktenal se připraví způsobem popsaným v příkladu 1 s tím rozdílem, že se reakční směs zpracovává po 3 dnech. Použije se následujících reakčních činidel: 3',4'-dimethoxyhexanofenonu (23,6 g) , diisopropylaminu (32,2 ml), 1,6M roztoku n-butyllithia v hexanu (144 ml), acetaldehyd-N-terc.butyliminu (14,75 ml), diethylchlorfosfonátu (16,6 ml) a tetrahydrofuranu (200 ml). Po obvyklém zpracování reakční směsi, které se liší pouze tím, že se hydrolýza za přítomnosti kyseliny štavelové provádí několik dnů při teplotě místnosti, se získá 25,5 g oranžového oleje obsahujícího směs (přibližně 4 : 3) (E)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-oktenalu a (Z)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-oktenalu.

Příklad 33 (E)-3-(4-methoxyfenyl)-2-nonenal a (Z)-3-(4-methoxyfenyl)-2-nonenal se připraví způsobem popsaným v příkladu 1 s tím rozdílem, že se reakční směs zpracovává po 3 dnech. Použije se následujících, reakčních činidel: 4'-methoxyheptanofenonu (22 g) , diisopropylaminu (32,2 ml), 1,6M roztoku n-butyllithia v hexanu (143 ml), acetaldehyd-N-terc.butyliminu (14,75 ml), diethylchlorfosfonátu (16,6 ml) a tetrahydrofuranu (200 ml). Po obvyklém zpracování vzniklé reakční směsi, které se liší pouze tím, že se hydrolýza za přítomnosti kyseliny štavelové provádí přes noc při teplotě místnosti, se získá 27 g surového produktu obsahujícího směs (E)- a (Z)-isomeru v poměru E : Z přibližně 2:3.

Vzniklá látka se rozpustí v dichlormethanu (500 ml) obsahujícím kyselinu trifluoroctovou (20 ml) a vzniklý roztok se přes noc míchá při teplotě místnosti a potom promyje postupně vodou (3 x 200 ml),

IN hydroxidem sodným (2 x 200 ml) a roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se nechá projít.krátkým sloupcem silikagelu (150 g), uloženým v dichlormethanu a tak se získá 22,3 g směsi (E)-3-(4-methoxyfenyl)-2-nonenalu a (Z)-3-(4-methoxyfenyl)-2-nonenalu s poměrem E : Z nyní 11 : 9.

- 160 Příklad 34 (Ε)-3-(4-methoxyfenyl)-2-undecenal a (Z)-3-(4-methoxyfenyl)-2-undecenal se připraví způsobem popsaným v příkladu 1 s tím rozdílem, že se reakční směs zpracovává po 3 dnech. Použije se následujících reakčních činidel: 4'-methoxynonafenonu (24,8 g) , diisopropylaminu (32,2 ml), 1,6M roztoku n-butyllithia v hexanu (143 ml), acetaldehyd-N-terc.butyliminu (14,75 ml), diethylchlorfosfonátu (16,6 ml) a tetrahydrofuranu (200 ml). Vzniklá reakční směs se obvyklým způsobem zpracuje pouze s tím rozdílem, že se hydrolýza za přítomnosti kyseliny štavelové provádí přes noc při teplotě místnosti. Získá se 31 g surového produktu obsahujícího (E) - a (Z)-isomer v poměru E : Z 2 : 3. Tato látka se rozpustí v dichlormethanu (500 ml) obsahujícím kyselinu trifluoroctovou (20 ml) a vzniklý roztok se míchá přes noc při teplotě místnosti Potom se promyje postupně vodou (3 x 200 ml) , IN hydroxidem sodným (2 x 200 ml) a roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se nechá projít krátkým sloupcem silikagelu (150 g) uloženého v dichlormethanu a tak se získá 26 g směsi (E)-3-(4-methoxyfenyl)-2-undecenalu a (Z)-3-(4-methoxyfenyl)-2-undecenalu s poměrem E : Z nyní přibližně 3 : 2.

Příklad 35 (E) -3-(4-methoxyfenyl)-2-pentadecenal a (Z)-3-(4-methoxyfenyl)-2-pentadecenal se připraví způsobem popsaným v příkladu 1 s tím rozdílem, že se reakční směs zpracovává po 3 dnech. Použije se následujících reakčních činidel: 4'-methoxytridekanofenon (30,4 g) , diisopropylamin (32,2 ml), 1,6M roztok n-butyllithia v hexanu (143 ml), acetaldehyd-N-terc.butylimin (14,75 ml), diethylchlorfosfonát (16,6 ml) a tetrahydrofuran (200 ml). Zpracování vzniklé reakční směsi se liší pouze tím, že se hydrolýza katalyzovaná kyselinou štavelovou provádí po dobu několika dnů při teplotě místnosti. Získá se 32 g směsi (přibližně 1 : 1) (E)-3-(4-methoxyfenyl)-2-pentadecenalu a (Z)-3-(4-methoxyfenyl)-2-pentadecenalu.

161

Příklad 36 (E)-3-cyklopropyl-3-(4-methoxyfenyl)-2-propenal a (Z)-3-cyklo propyl-3-(4-methoxyfenyl)-2-propenal se připraví způsobem popsaným v příkladu 1 s tím rozdílem, že se reakční směs zpracovává po 3 dnech. Použije se následujících reakčních činidel: cyklopropyl 4-methoxyfenylketonu (17,6 g) , diisopropylaminu (32,2 ml), 1,6M roztoku n-butyllithia v hexanu (143 ml) , acetaldehyd-N-terc.butyliminu (14,75 ml), diethylchlorfosfonátu (16,6 ml) a tetrahydrofuranu (200 ml). Zpracování reakční směsi se liší pouze tím, že se hydrolýza katalyzovaná kyselinou provádí 3 dny při teplotě místnosti.. Získá se 21,1 g směsi (přibližně 2 : 3) (E)- a (Z)—

-aldehydu. Tato látka se přečistí HPLC (ether : hexan, 1 : 7,5), čímž se získá 7,2 g (Z)-3-cyklopropy 1-3-(4-methoxyfenyl).-2-propenalu a 10,3 g směsi isomerních aldehydů, která je bohatá (7 : 3) na (E)-3-cyklopropyl-3-(4-methoxyfenyl)-2-propenal.

Příklad 37 (E)-3-cyklohexyl-3-(4-methoxyfenyl)-2-propenal a (Z)-3-cyklohexyl-3-(4-methoxyfenyl)-2-propenal se připraví způsobem popsaným v příkladu 1 s tím rozdílem, že se reakční směs zpracovává po 3 dnech. Použije se následujících reakčních činidel: cyklohexyl 4-methoxyfenylketonu (21,8 g) , diisopropylaminu (32,2 ml), 1,6M roztoku n-butyllithia v hexanu (143 ml) , acetaldehyd-N-terc.butyliminu (14,75 ml), diethylchlorfosfonátu (16,6 ml) a tetrahydrofuranu (200 ml). Zpracování vzniklé směsi se provádí obvyklým způsobem pouze s tím rozdílem, že se hydrolýza katalyzovaná kyselinou šňavelovou provádí 3 dny při teplotě místnosti. Získá se 25 g směsi (přibližně 9 : 11) (E)- a (Z)-aldehydu. Tato látka se přečistí HPLC (ether : hexan, 1 : 7, 3 recyklování), čímž se získá 5,9 g (E)-3-cyklohexyl-3-(4-methoxyfenyl)-2-propenalu ve formě oleje a 7,3 g isomerního (Z)-3-cyklohexyl-3-(4-methoxyfenyl)-2-propenálu.

162

Příklad 38

3-pentyl-2-oktenal se připraví způsobem popsaným v příkladu 1 s tím rozdílem, že se reakční směs zpracovává po 3 dnech. Použije se následujících reakčních činidel: 6-undekanonu (17 g), diisopropylaminu (32,2 ml), 1,6M roztoku n-butyllithia v hexanu (143 ml), acetaldehyd-N-terc.butyliminu (14,75 ml), diehtylchlorfosfonátu (16,6 ml) a tetrahydrofuranu (200 ml). Po obvyklém zpracování vzniklé reakční směsi, které se liší pouze tím, že se hydrolýza katalyzovaná kyselinou štavelovou provádí přes noc při teplotě místnosti, se získá surový aldehyd, který se přečistí HPLC (ether : hexan, 1 : 16,6), čímž se získá 15,5 g 3-pentyl-2-oktenalu ve formě oleje.

Příklad 39

a) Podobně jako v příkladu 14 se roztok 2,2'-dimethoxybenzofenonu (24,2 g) a acetonitrilu (6 ml) v tetrahydrofuranu (120 ml) přidá k vychlazenému (-70°C) roztoku lithiumdiisopropylamidu připravenému z diisopropylaminu (16 ml) a 1,55M roztoku n-butyllithia v hexanu (74 ml) v suchém tetrahydrofuranu (120 ml). Reakční směs se po dobu 15 minut udrřuje při -70°C, potom se nechá ohřát na teplotu místnosti a obvyklým způsobem se zpracuje. Získá se 26,4 g |i-hydroxy-£-(2-methoxyfenyl)-2-methoxybenzenpropannitrilu o teplotě tání 170 až 180°C. Vzorek této látky se překrystaluje z methanolu a tak se získá analytický vzorek o teplotě tání 181 až 182°C.

Analýza pro C^H^NO^ vypočteno: C, 72,07; H, 6,05; N, 4,94 nalezeno: C, 71,99; H, 5,94; N, 4,70

b) Thionylchloriď (4,5 ml) se přidá k míchané suspenzi ^-hydroxy(2-methoxyfenyl)-2-methoxybenzenpropannitrilu (13,45 g) v suchém pyridinu (70 ml), která se v průběhu přidávání udržuje při teplotě 10°C. Reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě

163 místnosti, potom se zředí ledovou vodou a extrahuje dichlormethanem. Organický extrakt se promyje 3N kyselinou chlorovodíkovou (1 x 150 ml a 1 x 20 ml) a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se nechá vykrystalovat ze směsi isopropylalkoholu a hexanu, čímž se získá 9,0 g

3.3- bis(2-methoxyfenyl)-2-propennitrilu o teplotě tání 99 až 100°C. Část tohoto produktu se překrystaluje ze stejných rozpouštědel, a tak se získá analytický vzorek o teplotě tání 100,5 až 101,5°C.

Analýza pro ^c17^H1₅N°2 vypočteno: C, 76,96; H, 5,70; N, 5,28 nalezeno: C, 77,00; H, 5,86; N, 5,21

c) Podobně jako v příkladu 14 se na roztok 3,3-bis(2-methoxyfenyl) -2-propennitrilu (7,3 g) v toluenu (70 ml) působí při -40°C 1,5M roztokem diis obuty 1 a luminiumhydr idu v toluenu (21 ml) .

Po 15 minutách při -40°C se teplota reakční směsi nechá vyrovnat na teplotu místnosti a po dalších 30 minutách se reakční směs obvyklým způsobem zpracuje. Surový produkt se nechá vykrystalovat ze směsi etheru a hexanu, čímž se získá 7,2 g

3.3- bis(2-methoxyfenyl)-2-propenalu o teplotě tání 59,5 až 61,5°C.

Analýza pro vypočteno: C, 76,10; Η, 6,10;

nalezeno: C, 75,69; H, 6,05

Část V: Příprava sloučenin obecného vzorce II

Příklad 1 ^x

Roztok 3,3-difenyl-2-propenalu (18,73 g) a (ethoxykarbonylmethylen)trifenylfosforanu (33,1 g) v ethanolu (100 ml) se jednu hodinu míchá při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se za vakua odpaří a zbývající pevná látka se refluxuje ve směsi etheru

164 (125 ml) a hexanu (250 ml) po dobu 10 minut. Směs se ochlaí na teplotu místnosti a vysrážený trifenylfosfinoxid (25 g) se odfiltruje a promyje směsí ehteru a hexanu (1 : 2, 2 x 50 ml). Filtráty se odpaří a zbytek se nechá projít krátkým sloupcem silikagelu (200 g) uloženého v dichlormethanu, aby se odstranil zbývající trifenylfosfinoxid a výchozí ylid. Příslušné eluáty se odpaří a směs esterů, která se získá jako zbytek, se rozdělí HPLC (dichlormethaň : hexan, 1:1). Frakce obsahující méně polární isomer se spojí a odpaří. Získá se 4,2 g ethylesteru (Z)-5,5-difenyl-2,4-pentadienové kyseliny ve formě oleje, který vykrystaluje v průběhu stání. Jeho teplota tání je 36 až 37°C.

Odpařením frakcí obsahujících méně polární ester se získá 20,2 g ethylesteru (E)-5,5-difenyl-2,4-pentadienové kyseliny. Překrystalováním části této látky z pentanu se získá analytický vzorek o tepote tání 34 až 35°C.

Roztok ethylesteru (Z)-5,5-difenyl-2,4-pentadienové kyseliny (3,5 g) v methanolu (20 ml) se nechá reagovat se 4N roztokem hydroxidu draselného (5 ml) a vzniklá směs se 30 minut zahřívá ke zpětnému toku. Potom se většina methanolu odstraní za sníženého tlaku a zbývající roztok se nalije na led obsahující 3N kyselinu chlorovodíkovou (10 ml). Výsledná pevná látka se odfiltruje, promyje vodou, vysuší a nechá vykrystalovat ze směsi dichlormethanu a hexanu. Získá se 3,05 g (Z)-5,5-difenyl-2,4-pentadienové kyseliny o teplotě tání 175 až 176,5°C.

Roztok ethylesteru (E)-5,5-difenyl-2,4-pentadienové kyseliny (15 g) v methanolu (80 ml) se nechá reagovat se 4N roztokem hydroxidu draselného (20 ml) a vzniklá směs se 45 minut míchá při teplotě zpětného toku. Potom se většina methanolu odstraní za sníženého tlaku a zbývající roztok se nalije na led obsahující 3N kyselinu chlorovodíkovou (30 ml). Výsledná pevná látka se odfiltruje a promyje vodou a vysuší. Surová látka se nechá vykrystalovat z 2-propanolu a tak se získá 11,7 g (E)-5,5-difenyl-2,4-pentadienové kyseliny o teplotě tání 193 až 194°C. Překrystalováním ze stejného rozpouštědla se teplota tání nezmění.

165

Příklad 2 ^x

Podobně jako v příkladu l^x se roztok 3,3-difenyl-2-propenalu (2,08 g) v ethanolu (25 ml) nechá reagovat s (ethoxykarbonylethyliden)trifenylfosforanem (4,0 g) po dobu 30 minut při teplotě místnosti. Vzniklá reakční směs se obvyklým způsobem zpracuje, čímž se získá 2,8 g ethylesteru (E)-5,5-difenyl-2-methyl-2,4pentadienové kyseliny ve formě jediného produktu. Surový ester (2,8 g) v methanolu (25 ml) se nechá reagovat s 2N rozotkem hydroxidu draselného (10 ml) a směs se zahřívá na teplotu zpětného toku tak dlouho, dokud se olej nerozpustí. Potom se směs ochladí a nechá stát přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí vodou (20 ml) a většina methanolu se odpaří za sníženého tlaku. Roztok se okyselí 2N kyelinou chlorovodíkovou (12 ml) a výsledná pevná látka se odfiltruje, promyje vodou a vysuší.

Surová kysleina se rozetře s horkým hexanem, čímž se získá 2,08 g (E)-5,5-difenyl-2-methyl-2,4-pentadienové kyseliny o teplotě tání 184 až 186°C. Vzorek této látky se překrystaluje z 2-propanolu, čímž se získá analytický vzorek o teplotě tání 185 až 186,5°C.

Příklad 3

Podobně jako v příkladu 1^X se 3,3-bis(2-fluorfenyl)-2-propenal (1,85 g) nechá reagovats (ethoxykarbonylmethylen)trifenylfosforanem (2,8 g) v methanolu. Získaná směs esterů, která se připraví obvyklým zpracováním, se rozdělí HPLC (dichlormethan : hexan, 1:2). Získá se 0,4 g ethylesteru (Z)-5,5-bis(2-fluorfenyl)-2,4-pentadienové kyseliny ve formě oleje a 1,7 g ethylesteru (E)-5,5-bis(2-fluorfenyl)-2,4-pentadienové kyseliny ve formě oleje.

Hydrolýza ethylesteru (Z)-5,5-bis(2-fluorfenyl)-2,4-pentadienové kyseliny (0,4 g) v methanolu (5 ml) se provádí za použití 4N roztoku hydroxidu sodného (0,6 ml). Reakční směs se okyselí a produkt se extrahuje do dichlormethanu (2 x 30 ml) .

Spojené vysušené extrakty se odpaří a zbytek se nechá vykrystalovat

166 ze směsi etheru a hexanu. Získá se 0,35 g (Z)-5,5-bis(2-fluorfenyl)-2,4-pentadienové kyseliny o teplotě, tání 147 až 148°C.

Hydrolýza ethylesteru (E)-5,5-bis(2-fluorfenyl)-2,4-pentadienové kyseliny (1,7 g) v methanolu (15 ml) se provádí za použití 4N roztoku hydroxidu sodného (2,5 ml). Po okyselení reakční směsi se produkt extrahuje do dichlormethanu (2 x 50 ml). Spojené extrakty se vysuší a odpaří a zbytek se nechá vykrystalovat ze směsi etheru a hexanu. Získá se 1,45 g (E)-5,5-bis(2-fluorfenyl)-2,4-pentadienové kyseliny o teplotě táni 159 až 160°C.

Příklad 4 ^x

Podobně jako v přikladu 1 se 3,3-bis(3-fluorfenyl)-2-propenal (17,8 g) nechá reagovat s (ethoxykarbonylmethylen)trifeny1fosforanem (26,2 g) v tetrachlormethanu (200 ml) přes noc při teplotě místnosti. Surový produkt (23 g), který se získá obvyklým zpraocvánim reakční směsi, je převážně tvořen ethylesterem (E)-5,5-bis(3-fluorfenyl)-2,4-pentadienové kyseliny. Roztok této látky (23 g) v horkém methanolu (200 ml) se za míchání nechá reagovat s 2N roztokem hydroxidu sodného (75 ml) , který se přidá najednou. Reakční směs se 10 minut udržuje pod refluxem a když se stane homogenní, většina methanolu se oddestiluje. Potom se roztok ochladí, zředí vodou (300 ml) a extrahuje dichlormethanem (3 x 200 ml). Organické extrakty se zahodí a vodná fáze se ve formě jemného proudu přidá k míchané směsi 2N kyseliny chlorovodíkové (200 ml) a ledu (300 g) . Vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje vodou a vysuší. Rozetřením surové kyseliny s horkým hexanem (150 ml) se získá 18,2 g (E)-5,5-bis (3-f luorfenyl)-2 ,4-pentadienové kyseliny o teplotě tání 162 až 164°C. Analytický vzorek se získá překrystalováním této látky z 2-propanolu a má teplotu tání 163,5 až 165°C.

Matečné louhy z triturace surové (E)-kyseliny se odpaří a tak se získá 1,2 g pevné látky, která je bohatá na (Z)-isomer.

167

Tato látka se překrystaluje 3x ze směsi etheru a hexanu, čímž se získá 0,62 g (Z)-5,5-bis(3-fluorfenyl)-2,4-pentadienové kyseliny o teplotě tání 141,5 až 143°C.

Příklad 5

Podobně jako v příkladu 1^X se 3,3-bis(4-fluorfenyl)-2-propenal (9,8 g) nechá reagovat s (ethoxykarbonylmethylen)trifenylfosf oraném (14,3 g) v ethanolu (20 ml) po dobu 30 minut při teplotě okolí. Směs esterů, která se získá obvyklým zpracováním reakční směsi se přečistí HPLC (dichlormethan : hexan, 1:1). Získá se 2,0 g ethylesteru (Z)-5,5-bis(4-fluorfenyl)-2,4-pentadienové kyeliny ve formě oleje a 9,3 g ethylesteru (E)-5,5-bis(4-fluorfenyl)-2,4-pentadienové kyseliny. Vzorek (E)-isomerů se nechá vykrystalovat z hexanu, čímž se získá čistý ester o teplotě tání 71 až 72,5°C.

Roztok ethylesteru (E)-5,5-bis(4-fluorfenyl)-2,4-pentadieno vé kyseliny (8,8 g) v methanolu (30 ml) se nechá reagovat s 2N roztokem hydroxidu sodného (20 ml) a vzniklá směs se 15 minut zahřívá ke zpětnému toku. Surová pevná látka, která se získá obvyklým zpracováním reakční směsi, se nechá vykrystalovat ze směsi dichlormethanu a hexanu, čímž se získá 7,5 g (E)-5,5-bis(4-fluorfenyl)-2,4-pentadienové kyseliny o teplotě tání 186 až 188°C. Část tohoto produktu se překrystaluje ze směsi etheru a hexanu, čímž se získá analytický vzorek o teplotě tání 187 až 188°C.

Příklad 6 ^x

Podobně jako v příkladu 1 se 3,3-bis(3-methoxyfenyl)-2propenal (24,8 g) nechá reagovat s (ethoxykarbonylmethylen)trifenylfosf oraném (33 g) v ethanolu (100 ml) po dobu 30 minut při

50°C. Směs esterů, která se získá obvyklým zpracováním reakční směsi, se přečistí HPLC (hexan : ether, 9 : 1), čímž se získá

168

2,3 g ethylesteru (Z)-5,5-bis(3-methoxyfenyl)-2,4-pentadienové kyseliny ve formě oleje a 19,8 g ethylesteru (E)-5,5-bis(3-methoxyfenyl-2,4-pentadienové kyseliny.

Směs ethylesteru (E)-5,5-bis(3-methoxyfenyl)-2,4-pentadienové kyseliny (19,8 g), methanolu (200 ml) a 2N roztoku hydroxidu sodného (40 ml) se 30 minut vaří pod zpětným chladičem. Potom se většina methanolu oddestiluje za sníženého tlaku a roztok se zředí vodou (300 ml), okyselí 2N kyselinou chlorovodíkovou (50 ml) a výsledná pevná látka se odfiltruje. Vysušená látka (17,8 g) se nechá vykrystalovat ze směsi dichlormethanu a hexanu, čímž se získá 15,9 g (E)-5,5-bis(3-methoxyfenyl)-2,4-pentadienové kyseliny o teplotě tání 179 až 180,5°C.

Podobným způsobem se ethylester (Z)-5,5-bis(3-methóxyfenyl)-2,4-pentadienové kyeliny (2,2 g) v methanolu (15 ml) hydrolyzuje působením 2N roztoku hydroxidu sodného (5 ml). Po obvyklém zpracování reakční směsi se získá 2,0 g (Z)-5,5-bis(3-methoxyfenyl) -2 , 4-pentadienové kyseliny. Překrystalováním části tohoto etheru se získá analytický vzorek o teplotě tání 178 až 180°C.

Příklad 7 ^Λ

Směs 3,3-bis(4-methoxyfenyl)-2-propenalu (22,7 g) a (ethoxykarbonylmethylen) trifenylfosforanu (30 g) v tetrachlormethanu se míchá přes noc při teplotě místnosti a potom 5 hodin při teplotě zpětného toku, aby se reakce dokončila. Surový produkt (28,4 g) , který se získá obvyklým zpracováním reakční směsi, sestává hlavně z ethylesteru (E)-5,5-bis(4-methoxyfenyl)-2,4-pentadienové kylseiny. Surový ester (28,4 g) ve směsi methanolu (200 ml) a 2N rozotku hydroxidu sodného (100 ml) se 30 minut zahřívá na teplotu zpětného toku a potom se většina methanolu oddestiluje. Směs se ochladí, zředí vodou (300 ml) , extrahuje dichlormetahem (3 x 400 ml) a potom nalije do míchané směsi koncentrované kyseliny chlorovodíkové (50 ml), vody (200 ml) a ledu (200 g). Vzniklá žlutá sraženina se odfiltruje, promyje vodou

169 a vysuší. Získaná látka se rozetře s etherem (3 x 100 ml), čímž se získá 21,5 g (E)-5,5-bis(4-methoxyfenyl)-2,4-pentadienové kyseliny o teplotě tání 187 až 189°C. Krystalizací ze směsi dichlormethanu a hexanu se získá čistá kyselina o teplotě tání

189,5 až 190,5°C.

Příklad 8 ^x

Směs 3,3-bis(3,4-dimethoxyfenyl)-2-propenalu (19,6 g) a (methoxykarbonylmethylen)trifenylfosforanu (22 g) v benzenu (150 ml) se míchá přes noc při 55°C. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek (45 g), který obsahuje převážně trifenylfosfinoxid a methylester (E)-5,5-bis(3,4-dimethoxyfenyl)-2,4-pentadienové kyseliny, se vyjme do směsi methanolu (100 ml) a 2N roztoku hydroxidu sodného (50 ml) a zahřívá 30 minut na teplotu zpětného toku. Potom se methanol za vakua oddestiluje a koncentrát se zředí vodou (100 ml) a vysrážený trifenylfosfinoxid se odfiltruje. Zásaditý filtrát se nejprve extrahuje etherem, aby se odstranily neutrální nečistoty a potom se nalije do IN kyseliny chlorovodíkové (300 ml) a extrahuje dichlormethanem (3 x 150 ml). Extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se rozetře s etherem a tak se získá 18,7 g (E)-5,5bis(3,4-dimethoxyfenyl)-2,4-pentadienové kyseliny o teplotě tání 174 až 175,5°C. Krystalizací ze směsi, dichlormethanu a 2-propanolu se získá analytický vzorek o teplotě tání 174 až 175,5°C.

Příklad 9

Podobně jako v příkladu 1^ se 3,3-bis(3-chlorfenyl)-2-propenal (14,6 g) nechá reagovat s (ethoxykarbonylmethylen)trifenyl fosforanem (19,15 g) v ethanolu (50 ml) po dobu 30 minut při teplotě okolí. Reakční směs se obvyklým způsobem zpracuje a získaná směs esterů se přečistí HPLC (dichlormethan : hexan, 1 : 2) čímž se získá 3,2 g ethylesteru (Z)-5,5-bis(3-chlorfenyl)-2,417α

-pentadienové kyseliny ve formě oleje a 11,2 g ethylesteru (E)— -5,5-bis(3-chlorfenyl)-2,4-pentadienové kyseliny. Část tohoto (E)-isomerů se nechá vykrystalovat z 2-přopanolu, přičemž se získá látka o teplotě tání 68 až 69°C.

e) Ethylester (E)-5,5-bis(3-chlorfenyl)-2,4-pentadienové kyseliny (10,5 g) v methanolu (30 ml) se nechá reagovat s 2N roztokem hydroxidu sodného (20 ml) a směs se 15 minut zahřívá ke zpětnému toku. Surová pevná látka, která se získá obvyklým zpracováním vzniklé reakční směsi, se nechá vykrystalovat ze směsi dichlormethanu a hexanu. Získá se 8,95 g (E)-5,5-bis(3-chlorfenyl)-2,4-pentadienové kyseliny o teplotě tání 167 až 168°C. Překrystalováním tohoto produktu ze směsi etheru a hexanu se získá analytický vzorek o teplotě tání 167 až 168°C.

Hydrolýzou ethylesteru (Z)-5,5-bis(3-chlorfenyl)-2,4-pentadienové kyseliny za stejných podmínek se získá 2,5 g surové (Z)-5,5-bis(3-chlorfenyl)-2,4-pentadienové kyseliny o teplotě tání 142 až 145°C. Část této látky se překrystaluje ze směsi etheru a hexanu, čímž se získá analytický vzorek o teplotě tání 145 až 146°C.

Příklad 10

Podobně jako v příkladu l^x se 3,3-bis(4-chlorfenyl)-2-propenal (11,08 g) nechá reagovat s (ethóxykarbonylmethylen)trifenylfosforanem (14,3 g) v ethanolu (30 ml) po dobu 30 minut při teplotě okolí. Směs esterů, která se získá po obvyklém zpracování vzniklé reakční směsi, se přečistí krystalizací ze směsi etheru a hexanu, čímž se získá 8,1 g ethylesteru (E)-5,5-bis(4-chlorfenyl)-2,4-pentadienové kyseliny o teplotě tání 98 až 100°c. Část tohoto (E)-isomerů se překrystaluje z hexanu a tak se získá čistý ester o teplotě tání 98,5 až 100°C.

171

Směs ethylesteru (E)-5,5-bis(4-chlorfenyl)-2,4-pentadienové kyseliny (7,5 g) v methanolu (30 ml) a 2N roztoku hydroxidu sodného (15 ml) se 30 minut zahřívá na teplotu zpětného toku- Surová pevná látka, která se získá po obvyklém zpracování reakční směsi, se nechá vykrystalovat ze směsi etheru a hexanu. Získá se 6,55 g (E)-5,5-bis(4-chlorfenyl)-2,4-pentadienové kyseliny o teplotě tání 213 až 215°C. Překrystalováním části tohoto produktu z 2-propanolu se získá analytický vzorek o teplotě tání 214 až 215°C.

Matečné louhy z izolace esteru (E)-dienové kyseliny se odpaří a přečistí HPLC (dichlormethan : hexan, 1 : 2) za vzniku 0,9 g isomerního ethylesteru (Z)-5,5-bis(4-chlorfenyl)-2,4-pentadienové kyseliny ve formě oleje. Zmýdelněním tohoto (Z)-esteru (0,9 g) za obvyklých podmínek se získá 0,76 g surové (ZJ—5,5—

-bis(4-chlorfenyl)-2,4-pentadienové kyseliny. Dvěma krystalizacemi této látky ze směsi dichlormethanu a hexanu se získá čistá (Z)-kyselina o teplotě tání 215 až 217°C.

Příklad 1 1 ^x

Roztok'3,3-bis/2-(trifluormethyl)fenyl/-2-propenalu (1,76 g) a (ethoxykarbonylmethylen)trifenylfosforanu (2,5 g) v dichlormetha nu (30 ml) se po dobu 1 hodiny míchá při teplotě zpětného toku. Obvyklým zpracováním reakční směsi se získá 2,4 g surového produktu, který se přečistí HPLC (hexan : dichlormethan, 2:1).

Získá se 1,6 g ethylesteru (E)-5,5-bis/2-(trifluormethyl)fenyl/-2,4-pentadienové kyseliny, jakož i menší množství (0,2 g) (Z)-iso meru.

Roztok hlavního isomeru (1,6 g) v methanolu (10 ml) se nechá reagovat s 10N roztokem hydroxidu sodného (0,5 ml) a směs se 20 minut míchá při teplotě zpětného toku. Methanol se odpaří za vakua a zbytek se rozdělí mezi IN kyselinu chlorovodíkovou (20 ml) a dichlormethan (40 ml). Organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Získá se 1,4 g kyseliny.

172

Překrystalováním této látky ze směsi dichlormethanu a hexanu se získá 1,14 g (E)-5,5-bis/2-(trifluormethyl)fenyl/-2,4-pentadienové kyseliny o teplotě táni 162 až 164°Č. Analytický vzorek s teplotou tání 164 až 165°C se získá překrystalováním této látky ze stejného rozpouštšdlového systému.

Příklad I 2 ^x

Roztok 3,3-bis/3-(trifluormethyl)fenyl/-2-propenalu (18,5 g) a (ethoxykarbonylmethylen)trifenylfosforanu (19,15 g) v methanolu (100 ml) se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Obvyklým zpracováním vzniklé reakční směsi se získá směs isomerních esterů, která se rozdělí HPLC (hexan : dichlormethan, 2:1). Získá se 2,8 g ethylesteru (Z)-5,5-bis/3-(trifluormethyl)fenyl/-2,4-pentadienové kyseliny a 16,8 g ethylesteru (E)-5,5-bis/3-(trifluormethyl) fenyl/-2 , 4-pentadienové kyseliny. Část (E)-isomeru se překrystaluje z hexanu, a tak se získá analytický vzorek o teplotě tání 53 až 55°C.

Směs hlavního (E)-isomeru (16,2 g) v methanolu (.100 ml) a IN roztoku hydroxidu sodného (50 ml) se 30 minut míchá při teplotě zpětného toku. Methanol se za vakua odstraní a koncentrát se nalije do míchané směsi ledu a 6N kyseliny chlorovodíkové (20 ml) . Pevná látka se odfiltruje, promyje vodou, vysuší a nechá vykrystalovat ze směsi dichlormethanu a hexanu. Získá se 12,1 g (E) -5,5-bis/3-(trifluormethyl)fenyl/-2,4-pentadienové kyseliny o teplotě tání 153 až 155°C. Analytický vzorek o teplotě tání 154 až 155°C se získá překrystalováním ze stejných rozpouštědel.

(Z)-isomer (2,8 g) se zmýdelní stejným způsobem. Výsledná surová kyseliny se přečistí HPLC (ether : dichlormethan, 1 : 4), čímž se získá 1,3 g (Z)-5,5-bis/3-(trifluormethyl)fenyl/-2,4-pentadienové kyseliny. Tato látka se 2x překrystaluje ze směsi ehteru a hexanu a tím se získá čistá kyselina o teplotě tání 110 až 112°C.

173

Příklad 1 3 ^x

Podobně jako v příkladu 1^X se roztok 3,3-bis(3-nitrofenyl)-2-propenalu (7,9 g) a (ethoxykarbonylmethylen)trifenylfosforánu (9,75 g) v ethanolu míchá při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Obvyklým zpracováním rakční směsi se získá směs esterů, která se nechá vykrystalovat ze směsi dichlormethanu a hexanu. Získá se 6,7 g ethylesteru (E)-5,5-bis(3-nitrofenyl)-2,4-pentadienové kyseliny o teplotě tání 121 až 123°C. Překrystalováním ze stejného rozpouštědla se získá analytický vzorek o teplotě tání 122 až 123°C.

Látka izolovaná ze spojených matečných louhů se rozdělí HPLC (dichlormethaň : hexan, 2:1), čímž se získá dalších 0,9 g (E)-esteru a 1,6 g isomerního (Z)-esteru. (Z)-ester se nechá vykrystalovat ze směsi dichlormethanu a hexanu a tak se získá 1,35 g ethylesteru (Z)-5,5-bis(3-nitrofenyl)-2,4-pentadienové kyseliny o teplotě tání 105 až 106°C.

Směs ethylesteru (E)-5,5-bis(3-nitrofenyl)-2,4-pentadienové kyseliny (6,1 g) , methanolu (25 ml) a 2N roztoku hydroxidu sodného (12,5 ml) se 15 minut míchá při teplotě zpětného toku a potom zředí vodou (50 ml) a za vakua zkoncentruje, aby se odstranil methanol. Zásaditý roztok se nalije do směsi ledu a 2N kyseliny chlorovodíkové (20 ml) a výsledná nažloutlá pevná látka se odfiltruje a vysuší. Získá se 5,5 g (E)-5,5-bis(3-nitrofenyl)-2,4-pentadienové kyseliny o teplotě tání 234 až 237°C. Překrystalováním části této látky ze směsi chloroformu a ethanolu se získá tato kyselina ve formě 0,25molárního hydrátu o teplotě tání 237 až 238°C.

Příklad 14^X

Roztok směsi (E)- a (Z)-3-(3-methoxyfenyl)-3-fenyl-2-propenalu a (ethoxykarbonylmethylen)trifenylfosforanu (19,1 g) v ethanolu (150 ml) se 2 hodiny míchá při 25°C. Obvyklým zpracováním

174 vzniklé reakční směsi se získá 16 g směsi 4 možných isomerních esterů. Dva isomery, tj. (2Z,4Z)— a (2Z,4E)-ester jsou přítomny v menších množstvích, zatímco (2E,4E) a (2E,4Z)-ester tvoří hlavní složky této směsi. Přečištěním této směsi pomocí HPLC (dichlormethan : hexan, 4:1 a potom směs ether : hexan, 1 : 12 při dvou recyklech) se získá 2,1 g směsi menšinových isomerů a 5,2 g ethylesteru (2E,4E)-5-(3-methoxyfenyl)-5-fenyl-2,4-pentadienové kyseliny ve formě oleje a 5,1 g ethylesteru (2E,4Z)-5-(3-methoxyfenyl)-5-fenyl-2,4-pentadienové kyseliny.

Zmýdelnění (2E,4Z)-esteru (4,6 g) se provádí v methanolu (30 ml) obsahujícím 2N hydroxid sodný (10 ml) za obvyklých podmínek. Surová (2E,4Z)-5-(3-methoxyfenyl)-5-fenyl-2,4-pentadienová kyselina, která se získá obvyklým zpracováním reakční směsi, se překrystaluje ze směsi dichlormethanu a hexanu. Získá se 3,7 g kyseliny o teplotě tání 150 až 151°C.

Podobným způsobem se (2E,4E)-ester (5,2 g) převede na (2E,4E)-5-(3-methoxyfenyl)-5-fenyl-2,4-pentadienovou kyselinu. Překrystalováním ze směsi 2-propanolu a hexanu se získá čistá kyselina o teplotě tání 134 až 136°C.

Příklad 1 5 ^Λ

Roztok směsi (E)- a (Z)-3-(3-fluorfenyl)-3-(3-methoxyfenyl)-2-propenalu (25 g) a.(methoxykarbonylmethylen) trifenylfosforanu (35 g) v tetrachlormethanu se 16 hodin míchá při teplotě místnosti. Obvyklým zpracováním vzniklé reakční směsi se získá 28,4 g směsi 4 možných isomerních esterů. Předběžné hrubé oddělení dvou rychleji se pohybujících menšinových produktů, tj. (2Z,4Z)- a (2Z,4E)-esteru (2,8 g) od dvou hlavních složek, tj. (2E,4E)- a (2E,4Z)— -esteru (23,5 g) se provede pomocí HPLC (ether : hexan, 1:9).

část (12 g) směsi hlavních produktů se dále čistí HPLC (ether : hexan, 1 : 8, 3 recykly). Získá se 3,6 g methylesterů (2E,4 Z)-5-(3-fluorfenyl)-5-(3-methoxyfenyl)-2,4-pentadienové

175 kyseliny, 5,5 g směsného produktu a 2,4 g methylesteru (2E,4E)-5- (3-fluorfenyl)-5-(3-methoxyfenyl)-2,4-pentadienové kyseliny.

(2E,4Z)-ester (3,6 g) se zmýdelní v methanolu (25 ml) obsahu jícím IN hydroxid sodný (25 ml) za obvyklých podmínek. Překrystalováním surové kyseliny ze směsi etheru a hexanu se získá 2,9 g (2E, 4Z)-5-(3-fluorfenyl)-5-(3-methoxyfenyl)-2,4-pentadienové kyseliny o teplotě tání 151 až 153°C. Vzorek této látky se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu, čímž se získá látka s teplotou táni 152,5 až 153,5°C.

Za podobných podmínek se také zmýdelní (2E,4E)-ester (2,4 g) Získá se 2,0 g surové (2E,4E)-kyseliny. Krystalizací surové kyseliny ze směsi etheru a hexanu se získá 1,75 g čisté (2E,4Z)-5-(3-fluorfenyl)-5-(3-methoxyfenyl)-2,4-pentadienové kyseliny o teplotě tání 156 až 157°C.

Příklad 16^x

Podobně jako v příkladu l^x se· 3,3-bis/(1,1-bifenyl)-4-yl/-2-propenal (2 g) nechá reagovat s (ethoxykarbonylmethylen)trifenylfosforanem (2 g) v methanolu (30 ml) po dobu 60 minut při teplotě okolí. Obvyklým zpracováním vzniklé reakční směsi se získá směs esterů, která se přečistí HPLC (dichlormethan : hexan, 1:1). Získá se 0,3 g (Z)-esteru a 1,8 g (E)-esteru. (E)-ester se nechá vykrystalovat z 2-propanolu, čímž se získá 1,5 g látky o teplotě tání 143 až 145°C, která se obvyklým způsobem hydrolyzuje za vzniku 1,3 g (E)-5,5-bis/(1,1'-bifenyl)-4-yl/-2,4-pentadienové kyseliny. Tato kyselina se překrystaluje z 2-propanolu, čímž se získá 1,1 g (E)-kyseliny ve formě 0,2molárního hydrátu o teplotě tání 253 až 255°C.

Příklad 1 7 ^x

Podobně jako v příkladu 1 se 3,3-bis(4-methylfenyl)-2-propenal (9,45 g) nechá reagovat a (methoxykarbonylmethylen)trifenyl176 fosforanem (15,3 g) v tetrachlormethanu (95 ml) 3 dny při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se po dobu 45 minut míchá při teplotě zpětného toku ve směsi methanolu (40 ml) a 2N roztoku hydroxidu sodného. Ochlazený roztok se zředí vodou (3 00 ml) , extrahuje dichlormethanem (3 x 100 ml) , aby se odstranila nekyselá látka a potom okyselí 6N kyselinou chlorovodíkovou (50 ml) a extrahuje dichlormethanem. Extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Surový produkt se nechá vykrystalovat z 2-propanolu, čímž se získá 7,5 g (E)-5,5-bis(4-methylfenyl)-2,4-pentadienové kyseliny o teplotě tání 224,5 až 226,5°C.

Příklad 1 8 ^x

a) Podobně jako v příkladu l^x se 3,3-bis(2-methoxyfenyl)-2-propenal (7,1 g) nechá reagovat s (methoxykarbonylmethylan)trifenylf osf oraném (9,7 g) v tetrachlormethanu (60 ml) a dichlormethanu (20 ml) po dobu 3 dnů při teplotě místnosti a potom přes noc při teplotě zpětného toku. Z reakční směsi se obvyklým způsobem izoluje surový ester, který se nechá vykrystalovat ze směsi 2-propanolu a hexanu, čímž se získá 6,5 g methylesteru (E)-5,5-bis (2-methoxyfenyl)-2,4-pentadienové kysleiny o teplotě tání 100 až 102°C. Část této látky se překrystaluje ze stejných rozpouštědel, čímž se získá analytický vzorek o teplotě tání 101 až 1O2°C.

b) Podobně jako v příkladu l^x se směs methylesteru 5,5-bis(2-methoxyf enyl) -2 , 4-pentadienové kyseliny (6,3 g) zmýdelní v refluxující směsi methanolu (50 ml) a IN hydroxidu sodného (50 ml) . Po 45 minutách se surová kyselina obvyklým způsobem izoluje a nechá vykrystalovat z 2-propanolu, čímž se získá 5,1 g (E) -5,5-bis (2-methoxyfenyl)-2,4-pentadienové kyseliny o teplotě tání 196 až 197°C.

177

Příklad 1 9 ^x

a) Podobně jako v příkladu l^x se (E)-3-(2-methoxyfenyl)-3-(4-methoxyfenyl)-2-propenal (5 g) nechá reagovat s (methoxykarbonylmethylen)trifenylfosforanem (6,83 g) ve směsi tetrachlormethanu (50 ml) a dichlormethanu (25 ml) 4 dny při teplotě místnosti. Surový ester se obvyklým způsobem izoluje a potom nechá vykrystalovat ze směsi 2-propanolu a hexanu. Získá se 4,6 g methylesteru (E,E)-5-(2-methoxyfenyl)-5-(4-methoxyfenyl)-2,4-pentadienové kyseliny. Překrystalováním vzorku této látky ze stejných rozpouštědel se získá analytický vzorek o teplotě tání 99,5 až 102,5°C.

b) Podobně jako v příkladu l^x se methylester (E,E)-5-(2-methoxyfenyl) -5- (4-methoxyfenyl)-2,4-pentadienové kyseliny (4,3 g) zmýdelní v ref luxuj ící směsi methanolu (35 ml) a IN hydroxidu sodného (35 ml). Po jedné hodině se reakční směs obvyklým způsobem zpracuje a surová kyselina se nechá vykrystalovat z 2-propanolu. Získá se 3,6 g (E,E)-5-(2-methoxyfenyl)-5-(4-methoxyf enyl)-2,4-pentadienové kyseliny o teplotě tání 210,5 až 211,5°C.

Příklad 20^X

a) Podobně jako v příkladu l^x se (Z)-3-(2-methoxyfenyl)-3-(4-methoxyfenyl)-2-propenal (2 g) nechá reagovat s (methoxykarbonylmethylen) trifenylfosforanem (2,73 g) v dichlormethanu (10 ml) po dobu 3 dnů při teplotě místnosti. Surový ester se obvyklým způsobem izoluje a přečistí HPLC (ether : hexan, 1:3). Získá se 1,8 g methylesteru (2E,4Z)-5-(2-methoxyfenyl)-5-(4-methoxyfenyl)-2,4-pentadienové kyseliny ve formě oleje.

b) Podobně jako v příkladu l^x se methylester (2E,4Z)-5-(2-methoxyfenyl) -5- (4-methoxyfenyl) -2,4-pentadienové kyseliny (1,8 g) zmýdelní v ref luxuj ící směsi methanolu (15 ml) a IN roztoku hydroxidu sodného (15 ml) . Po jedné hodině se reakční

178 směs obvyklým způsobem zpracuje a surová kyselina se nechá vykrystalovat z 2-propanolu. Získá se 1,1 g (2E,4Z)-5-(2-methoxyfenyl)-5-(4-methoxyfenyl)-2,4-pentadienové kyseliny. Vzorek této látky se překrystaluje ze směsi 2-propanolu a hexanu, čímž se získá analytický vzorek o teplotě tání 159 až 161°C.

Příklad 2 1 ^x

a) Podobně jako v příkladu l^x se (E)-3-(4-methoxyfenyl)-3-(3-pyridyl)-2-propenal (5,25 g) nechá reagovat s (methoxykarbonylmethylen)trifenylfosforanem (7,4 g) v dichlormethanu (40 ml) po dobu 17 hodin při teplotě místnosti. Z reakční směsi se obvyklým způsobem izoluje surový ester (4,6 g). Část surového esteru se nechá 2x krystalovat ze směsi etheru a hexanu, čímž se získá analytický vzorek methylesteru (E,E)-5-(4-methoxyfenyl)-5-(3-pyridyl)-2,4-pentadienové kyseliny o teplotě tání 75 až 76°C.

b) Podobně jako v příkladu l^x se methylester (E,E)-5-(4-methoxyfenyl) -5- ( 3-pyridyl) -2 , 4-pentadienové kyseliny (0,295 g) zmýdelní v refluxující směsi methanolu (1,5 ml) a IN roztoku hydroxidu sodného (1,5 ml). Reakční směs se ochladí a neutralizuje IN kyselinou chlorovodíkovou (1,5 ml), surová kyselina se odfiltruje a nechá vykrystalovat z methanolu. Získá se 0,235 g (E,E)-5-(4-methoxyfenyl)-5-(3-pyridyl)-2,4-pentadienové kyseliny ve formě 0,33molárního hydrátu o teplotě tání 173 až 175°C.

Příklad 2 2 ^x

a) Podobně jako v příkladu l^x se (Z)-3-(4-methoxyfenyl)-3-(3-pyridyl) -2-propenal (9,9 g) nechá reagovat s (methoxykarbonylmethylen)trifenylfosforanem (14,4 ml) v dichlormethanu (75 ml) po dobu 3 dnů při teplotě místnosti. Z reakční směsi se

179 obvyklým způsobem izoluje surový ester, který se přečistí

HPLC (ether : hexan, 13 : 7) a nechá vykrystalovat ze směsi etheru a hexanu. Získá se 7,275 g methylesteru (2E,4Z)-5-(4-methoxyfenyl)-5-(3-pyridyl)-2,4-pentadienové kyseliny o teplotě tání 99 až 100,5°C.

b) Podobně jako v příkladu l^x se methylester (2E,4Z)-5-(4-methoxyfenyl)-5-(3-pyridyl)-2,4-pentadienové kyseliny (6,2 g) zmýdelní v refluxující směsi methanolu (30 ml) a IN roztoku hydro· xidu sodného (30 ml). Po jedné hodině se ochlazená reakční směs neutralizuje přídavkem IN kyseliny chlorovodíkové (30 ml) a výsledná krystalická pevná látka se odfiltruje a dobře promyje vodou. Získá se 5,8 g (2E,4Z)-5-(4-methoxyfenyl)-5-(3-pyridyl) -2,4-pentadienové kyseliny o teplotě tání 235 až 238°C. Vzorek této látky se překrystaluje z methanolu za vzniku látky o teplotě tání 238 až 240°C.

Příklad23^x χ

a) Podobně jako v příkladu 1 se (Z)-3-(-4-methoxyfenyl)-3-fenyl-2-propenal (7,3 g) nechá reagovat s (methoxykarbonylmethylen) trifenylfosforanem (11,9 g) v tetrachlormethanu (50 ml) a dichlormethanu (10 ml) přes noc při teplotě místnosti. Obvyklým způsobem se izoluje surový ester, který se přečistí HPLC (ether : hexan, 1 : 7,5) za vzniku 6,4 g methylesteru (2E,4Z)-5-(4-methoxyfenyl)-5-fenyl-2,4-pentadienové kyseliny ve formě oleje.

b) Podobně jako v přikladu 1 se methylester (2E,4Z)-5-(4-methoxy fenyl)-5-fenyl-2,4-pentadienové kyseliny (6,4 g) zmýdelní v refluxující směsi methanolu (30 ml) a 2N hydroxidu sodného (23 ml). Po 2,5 hodiny se reakční směs obvyklým způsobem zpracuje a surová kyselina se nechá vykrystalovat z 2-propanolu. Získá se 4,25 g (2E,4Z)-5-(4-methoxyfenyl)-5-fenyl-2,4-pentadienové kyseliny. Vzorek této látky se překrystaluje z 2-propanolu a tak se získá produkt o teplotě tání 184 až 185°C.

180

Příklad 2 4 ^x

a) Podobně jako v příkladu l^x se směs 1:1 (E)- a (Z)-3-(4-methoxyfenyl)-3-(2-thienyl)-2-propenalu (22 g) nechá reagovats (methoxykarbonylmethylen)trifenylfosforanem (37 g) v tetrachlormethanu (150 ml) po dobu 3 dnů při teplotě místnosti. Z reakční směsi se obvyklým způsobem izoluje surová směs (E,E)- a (2E, 4Z)-esteru, která se 2x překrystaluje ze směsi etheru a hexanu. Získá se 9,5 g pevné látky o teplotě tání 85 až 98°C, která je oboha- . cena o (2E,4Z)-isoraer. Získaná látka se překrystaluje z 2-propanolu, čímž se získá 3,4 g methylesteru (2E,4Z)-5-(4-methoxyfenyl) -5-(2-thienyl)-2,4-pentadienové kyseliny o teplotě tání 97 až 99°C.

b) Podobně jako v příkladu 1^X se methylester (2E,4Z)-5-(4-methoxyfenyl) -5- ( 2-thienyl) -2 , 4-pentadienové kyseliny (4,7 g) zmýdelní v refluxující směsi methanolu (20 ml) a 2N hydroxidu sodného (20 ml). Reakční směs se ochladí a obvyklým způsobem zpracuje a surová kyselina se nechá vykrystalovat z 2-propanolu. Získá se 3,4 g (2E,4Z)-5-(4-methoxyfenyl)-5-(2-thienyl)-2,4-pentadienové kyseliny o teplotě tání 214 až 216°C.

Příklad 2 5 ^x

a) Podobně jako v příkladu l^x se směs (7 : 3) . (E)- a (Z)-3-cyklopropyl-3-(4-methoxyfenyl)-2-propenalu (10,3 g) nechá reagovat s (methoxykarbonylmethylen)trifenylfosforanem (19 g) v tetrachlormethanu (70 ml) a dichlormethanu (15 ml) po dobu 4 dnů při teplotě místnosti. Z vzniklé reakční směsi se obvyklým způsobem izoluje surová směs (E,E)- a (2E,4Z)-esteru, která se přečistí HPLC (ether : hexan, 1 : 9, 2 recykly). Získá se 6,8 g methylesteru (E,E)-5-cyklopropyl-5-(4-methoxyfenyl)-2,4-pentadienové kyseliny a 3,1 g methylesteru (2E,4Z)-5-cyklopropyl-5-(4-methoxyfenyl)-2,4-pentadienové kyseliny, vždy ve formě oleje.

181

b) Podobně jako v příkladu l^x se methylester (E,E)-5-cyklopropyl-5-(4-methoxyfenyl)-2,4-pentadienové kyseliny (6,8 g) zmýdelní v refluxující směsi methanolu (30 ml) a 2N hydroxidu sodného (30 ml). Po 2,5 hodiny se ochlazená směs obvyklým způsobem zpracuje a získaná surová kyselina se nechá vykrystalovat ze směsi 2-propanolu a hexanu. Získá se 5,6 g (E,E)-5-cyklopropyl-5-(4-methoxyfenyl)-2,4-pentadienové kyseliny o teplotě tání 158 až 160°C.

c) Podobně jako v příkladu l^x se methylester (2E,4Z)-5-cyklopropyl-5-(4-methoxyfenyl)-2,4-pentadienové kyseliny (3,1 g) zmýdelní v refluxující směsi methanolu (15 ml) a 2N hydroxidu sodného (15 ml) . Vzniklá reakční směs se obvyklým způsobem zpracuje po 3 hodinách a surová kyselina se nechá vykrystalovat ze směsi 2-propanolu a hexanu. Získají se 2 g (2É,4Z)-5-cyklopropyl-5- (4-methoxyfenyl) -2,4-pentadienové kyseliny o teplotě tání 154 až 155,5°C.

Přiklad 2 6 ^x

a) Podobně jako v příkladu l^x se (E)-3-cyklohexyl-3-(4-methoxyfenyl)-2-propenal (5,6 g) nechá reagovats (methoxykarbonylmethylen)trifenyIfosforanem (8,5 g) v tetrachlormethanu (35 ml) a dichlormethanu (8 ml) přes noc při teplotě místnosti. Ester se obvyklým způsobem izoluje a přečistí, čímž se získá 6,1 g methylesteru (E,E) -5-cyklohexyl-5- (4-methoxyfenyl) -2,4-pentadie nové kyseliny ve formě oleje.

b) Podobně jako v příkladu 1 se methylester (E,E)-5-cyklohexyl-5-(4-methoxyfenyl)-2,4-pentadienové kyseliny (5,9 g) zmýdelní v refluxující směsi methanolu (20 ml) a 2N hydroxidu sodného (20 ml) . Po 2 hodinách se reakční směs obvykým způsobem zpracuje a surová kyselina se překrystaluje ze směsi cyklohexanu a hexanu. Zí-ská se 3,37 g (E ,E) -5-cyklohexyl-5-(4-methoxy fenyl)

-2,4-pentadienové kyseliny o teplotě tání 130,5 až 131,5°c.

182

Příklad 2 7 ^x

a) Podobně jako v příkladu l^x se (Z)-3-cyklohexyl-3-(4-methoxyfenyl) -2-propenal (7,3 g) nechá reagovat s (methoxykarbonylmethylen) trifenylfosforanem (11 g) v tetrachlormethanu (40 ml) a dichlormethanu (4 ml) přes noc při teplotě místnosti. Ze vznik· lé reakční směsi se obvyklým způsobem izoluje surový ester, který se potom přečistí HPLC (ether : hexan, 1 : 7). Získá se 5,7 g methylesteru (2E,4Z)-5-cyklohexyl-5-(4-methoxyfenyl)-2,4-pentadienové kyseliny. Část této látky překrystalovaná z hexanu má teplotu tání 70,5 až 72°C.

b) Podobně jako v příkladu l^x se methylester (2E,4Z)-5-cyklohexyl-5-(4-methoxyfenyl)-2,4-pentadienové kyseliny (5,2 g) zmýdelní v refluxující směsi methanolu (20 ml) a 2N hydroxidusodného (20 ml). Po 2,5 hodiny se ze vzniklé reakční směsi izoluje surový produkt obvyklým způsobem. Tento produkt se nechá vykrystalovat ze směsi 2-propanolu a hexanu, čímž se získá 3,5 g (2E,4Z) -5-cyklohexyl-5-(4-methoxyfenyl)-2,4-pentadienové kyseliny o teplotě tání 185 až 186°C.

Příklad 2 8 ^x

a) Podobně jako v příkladu 1^X se (E)-3-(4-methoxyfenyl)-2-propenal (9,5 g) nechá reagovat s (methoxykarbonylmethylen)trifenylfosforanem (21,7 g) v tetrachlormethanu (80 ml) a dichlormethanu (15 ml) 3 dny při teplotě místnosti. Reakční směs se obvyklým způsobem zpracuje a surový ester se zmýdelní ve směsi methanolu (60 ml) a IN hydroxidu sodného (120 ml) v průběhu 15 minut. Ochlazený roztok se zředí methanolem (300 ml), několik minut míchá a vzniklá pevná látka se odfiltruje. Získá, se 9,15 g sodné soli (E,E)-5-(4-methoxyfenyl)-2,4-pentadienové kyseliny. Roztok této soli v refluxující směsi vody (130 ml) a methanolu (50 ml) se okyselí 6N kyselinou chlorovodíkovou (9 ml) a pevná látka se odfiltruje. Získá se 7,0 g (E,E)-5-(4-methoxyfenyl)-2,4-pentadienové kyseliny. Překrystalováním

183 z 2-propanolu se získá analytický vzorek o teplotě tání 133,5°C až 135°C.

Příklad 29

a) Podobně jako v příkladu l^x se (E)-3-(4-methoxyfenyl)-2-butenal (8 g) nechá reagovat s (methoxykarbonylmethylen)trifenylfosforanem (17 g) v tetrachlormethanu {70 ml) a dichlormethanu (15 ml) přes noc při teplotě místnosti. Z rekační směsi se obvyklým způsobem izoluje ester, který se potom překrystaluje z hexanu. Získá se 7,2 g methylesteru (E,E)-5-(4-methoxyfenyl)-2,4-hexadienové kyseliny o teplotě tání 84 až 86°C.

b) Podobně jako v příkladu l^x se methylester (E,E)-5-(4-methoxyfenyl) -2 , 4-hexadienové kyseliny (6,8 g) zmýdelní v refluxující směsi methanolu (30 ml) a 2N hydroxidu sodného (30 ml). Po

2,5 hodiny se reakční směs obvyklým způsobem zpracuje, čímž se získá 6,1 g (E,E)-5-(4-methoxyfenyl)-2,4-hexadienové kyseliny. Vykrystalováním části tohoto produktu z 2-propanolu se získá analytický vzorek o teplotě tání 174 až 177°C.

Příklad 30^x

a) Podobně jako v příkladu l^x se (E)-3-(4-methoxyfenyl)-2-pentenal (7,1 g) nechá reagovat s (methoxykarbonylmethylen)trifenylfosfo raném (14 g) v tetrachlormethanu (70 ml) a dichlormethanu (15 ml) přes noc při teplotě místnosti. Ester se obvyklým způsobem izoluje, čímž se získá 8 g methylesteru (E,E)-5-(4methoxyfenyl)-2,4-heptadienové kyseliny ve formě oleje.

b) Podobně jako v příkladu 1^X se methylester (E,E)-5-(4-methoxyfenyl)-2,4-heptadienové kyseliny (8 g) zmýdelní v refluxující směsi methanolu (30 ml) a 2N hydroxidu sodného (30 ml). Po • 2,5 hodiny se reakční směs obvyklým způsobem zpracuje a vzniklá kyselina se nechá vykrystalovat ze směsi 2-propanolu a hexanu. Získá se 5,4 g (E,E)-5-(4-methoxyfenyl)-2,4-heptadienové kyseliny o teplotě tání 135,5 až 137OC.

184

Příklad 3 1 ^x

a) Podobně jako v příkladu l^x se směs (1 : 1) (E)- a (Z)-(4-methoxyfenyl) -4-methyl-2-pentenalu (9,85 g) nechá reagovat s (methoxykarbonylmethylen)trifenylfosforanem (18,1 g) v tetrachlormethanu (75 ml) a dichlormethanu (15 ml) po dobu 2 dnů při teplotě místnosti. Ze získané reakční směsi se obvyklým způsobem izoluje směs esterů, která se potom rozdělí HPLC (ether : hexan, 1:9), čímž se získá 4,2 g methylesteru (E,E)-5-(4-methoxyfenyl)-6-methyl-2,4-heptadienové kyseliny a 4,4 g methylesteru (2E,4Z)-5-(4-methoxyfenyl)-6-methyl-2,4-heptadieové kyseliny, vždy ve formě oleje. Vzorek (E)-isomerů vykrystalovaný z hexanu má teplotu tání 65 až 66°C.

b) Podobně jako v příkladu l^x se methylester (E',E)-5-(4-methoxyfenyl)-6-methyl-2,4-heptadienové kyseliny (4 g) zmýdelní v refluxující směsi methanolu (15 ml) a 2N hydroxidu sodného (15 ml). Vzniklá reakční směs se po 2 hodinách obvyklým způsobem zpracuje a získaná surová kyselina se nechá vykrystalovat ze směsi cyklohexanu a hexanu za vzniku 2,8 g (E,E)-5-(4-methoxyfenyl)-6-methyl-2,4-heptadienové kyseliny o teplotě tání 140,5 až 141,5°C.

c) Podobně jako v příkladu l^x se methylester (2E,4Z)-5-(4-methoxyfenyl) -6-methyl-2 , 4-heptadienové kyseliny (4,2 g) zmýdelní v refluxující směsi methanolu (15 ml) a 2N hydroxidu sodného (15 ml). Po 2 hodinách se vzniklá reakční směs obvyklým způsobem zpracuje, čímž se získá 3,8 g (2E,4Z)-5-(4-methoxyfenyl)-6-methyl-2,4-heptadienové kyseliny. Vzorek této látky překrystalovaný ze směsi cyklohexanu a hexanu má teplotu tání 131,5 až 133°C.

Příklad 3 2 ^x

a) Podobně jako v příkladu l^x se (E)-3-(4-methoxyfenyl)-2-hexenal (6 g) nechá reagovat s (methoxykarbonylmethylen)trifenylfosfo185 raném (11 g) v tetrachlormethanu (70 ml) a dichlormethanu (15 ml) po dobu 4 dnů při teplotě místnosti. Z reakční směsi se obvyklým způsobem izoluje ester a tak se získá 6,7 g methyl esteru (E,E)-5-(4-methoxyfenyl)-2,4-oktadienové kyseliny ve formě oleje.

b) Podobně jako v příkladu l^x se methylester (Ε,Ε)-5-(4-methoxyfenyl) -2 , 4-oktadienové kyseliny (6,7 g) zmýdelní v refluxující směsi methanolu (30 ml) a 2N hydroxidu sodného (30 ml). Po 3 hodinách se vzniklá reakční směs obvyklým způsobem zpracuje a získaná surová kyselina se nechá vykrystalovat ze směsi 2-propanolu a hexanu. Získá se 4,85 g (Ε,Ε)-5-(4-methoxyfenyl) -2,4-oktadienové kyseliny o teplotě tání 151 až 152,5°C.

Příklad 3 3 ^X

a) Podobně jako v příkladu 1^X se (E)-3-(4-methoxyfenyl)-2-heptenal (10 g) nechá reagovats (methoxykarbonylmethylen)trifenylfosforanem (17 g) v tetrachlormethanu (70 ml) a dichlormethanu (16 ml) po dobu 4 dnů při teplotě místnosti. Z reakční směsi se obvyklým způsobem izoluje ester, který se potom přečistí HPLC (ether : hexan, 1 : 9) , čímž se získá 8 g methylesteru (E,E)-5-(4-methoxyfenyl)-2,4-nonadienové kyseliny ve formě oleje.

b) Podobně jako v příkladu l^x se methylester (E,E)-5-(4-methoxyfenyl) -2 , 4-nonadienové kyseliny (8 g) zmýdlení v refluxující směsi methanolu (30 ml) a 2N hydroxidu sodného (30 ml). Po

2,5 hodiny se reakční směs obvyklým způsobem zpracuje a surový produkt se nechá vykrystalovat ze směsi 2-propanolu a hexanu, čímž se získá 6,2 g (E,E)-5-(4-methoxyfenyl)-2,4-nonadienové kyseliny o teplotě tání 138 až 139,5°C.

Příklad 34^x

a) Podobně jako v příkladu l^x se směs (3 : 4) (E)- a (Z)-3-(3-methoxyfenyl)-2-heptenalu (24,3 g) nechá reagovat s

186 (methoxykarbonylmethylen) trifenylfosforanem (27 g) v dichlormethanu (150 ml) po dobu 2 dnů při teplotě místnosti. Z reakční směsi se obvyklým způsobem izoluje směsi esterů, která se potom rozdělí HPLC (ether : hexan, 1 : 7,5). Získá se 7,77 g methylesteru (E,E)-5-(3-methoxyfenyl)-2,4-nonadienové kyseliny a 11,67 g methylesteru (2E,4Z)-5-(3-methoxyfenyl)-2,4nonadienové kyseliny ve formě olejů.

b) Podobně jako v příkladu l^x se methylester (E,E)-5-(3-methoxyfenyl) -2 , 4-nonadienové kyseliny (6,41 g) zmýdelní v refluxující směsi methanolu (30 ml) a 2N hydroxidu sodného (30 ml) .

Po 3 hodinách se vzniklá reakční směs obvyklým způsobem zpracuje a surová kyselina se nechá vykrystalovat z hexanu. Získá se 4,86 g (E,E)-5-(3-methoxyfenyl)-2,4-nonadienové kyseliny o teplotě tání 77,5 až 78,5°C.

c) Podobně jako v příkladu l^x se methylester (2E,EZ)-5-(3-methoxy fenyl)-2,4-nonadienové kyseliny (11 g) zmýdelní v refluxující směsi methanolu (30 ml) a 2N hydroxidu sodného (30 ml). Po hodinách se reakční směs obvyklým způsobem zpracuje, čímž se získá 7,87 g (2E,4Z)-5-(3-methoxyfenyl)-2,4-nonadienové kyseliny. Část tohoto produktu se nechá vykrystalovat ze směsi etheru a hexanu, Čímž se získá látka o teplotě tání 106,5 až 107,5°C.

Příklad 3 5 ^X

a) Podobně jako v příkladu l^x se (E)-3-(4-methoxyfenyl)-2-oktenyl (6 g) nechá reagovat s (methoxykarbonylmethylen)trifěnylfosforaném (9,5 g) v tetrachlormethanu (60 ml) po dobu 4 dnů při teplotě místnosti. Vzniklý ester se obvyklým způsobem izoluje z reakční směsi s potom přečistí HPLC (směs etheru a hexanu, 1 : 7,5) za vzniku 6,1 g methylesteru (E,E)-5-(4-methoxyfenyl)-2,4-dekadienové kyseliny ve formě oleje.

187

b) Podobně jako v příkladu l^x se methylester (E,E)-5-(4-methoxyfenyl)-2,4-dekadienové kyseliny (6,1 g) zmýdelní v refluxující směsi methanolu (25 ml) a 2N hydroxidu sodného (25 ml). Po 45 minutách se vzniklá reakční směs obvyklým způsobem zpracuje a získaná surová kyselina se nechá vykrystalovat z 2-propanolu. Získá se 4,7 g (E,E)-5-(4-methoxyfenyl)-2,4-dekadienové kyseliny o teplotě tání 126 až 127°C.

Příklad 3 6 ^X

a) Podobně jako v příkladu l^x se (Z)-3-(4-methoxyfenyl)-2-oktenal (5,5 g) nechá reagovat s (methoxykarbonylmethylen)trifenylfosforaném (8,7 g) v tetrachlormethanu (55 ml) po dobu 4 dnů při teplotě místnosti. Reakční směs se obvyklým způsobem zpracuje a získaný surový produkt se přečistí HPLC (ether : hexan 3 : 17), čímž se získá 3,6 g methylesterů (2E,4Z)-5-(4-methoxy fenyl)-2,4-dekadienové kyseliny ve formě oleje.

b) Podobně jako v příkladu 1^X se methylester (2E,4Z)-5-(4-methoxy fenyl)-2,4-dekadienové kyseliny (3,6 g) zmýdelní v refluxující směsi methanolu (40 ml) a IN hydroxidu sodného (40 ml). Po minutách se kyselina obvyklým způsobem izoluje a nechá vykrystalovat ze směsi etheru a hexanu. Získá se 3,0 g (2E,4Z) -5-(4-methoxyfenyl)-2,4-dekadienové kyseliny o teplotě tání

86,5 až 87,5°C.

Příklad 37^X

a) Podobně jako v příkladu l^x se (E)-3-(3-fluorfenyl)-2-oktenal (5,43 g) nechá reagovat s (methoxykarbonylmethylen)trifenylf osf oraném (9 g) v dichlormethanu (50 ml) po dobu 4 dnů při teplotě místnosti. Vzniklý ester se obvyklým způsobem izoluje z reakční směsi a přečistí HPLC (ether : hexan, 1:9), čímž se získá 6,0'4 g methylesterů (E,E)-5-(3-fluor fenyl)-2,4-dekadienové kyseliny ve formě oleje.

188

b) Podobně jako v příkladu l^x se methylester (E,E)-5-(3-fluorfenyl) -2,4-dekadienové kyseliny (5,54 g) zmýdelní v refluxující směsi methanolu (30 ml) a 2N hydroxidu sodného (30 ml). Po 45 minutách se reakční směs obvyklým způsobem zpracuje a surová kyselina se nechá vykrystalovat z hexanu. Získá se 3,85 g (E,E)-5-(3-fluorfenyl)-2,4-dekadienové kyseliny o teplotě tání 84 až 85,5°C.

Příklad 3 8 ^x

a) Podobně jako v příkladu l^x se na (Z)-3-(3-fluorfenyl)'-2-oktenal (6,2 g) působí (methoxykarbonylmethylen)trifenylfosforaném (10,5 g) v dichlormethanu (50 ml) po dobu 4 dnů při teplotě místnosti. Vzniklý ester se obvyklým způsobem izoluje z reakční směsi, čímž se získá 6,6 g methylesteru (2E,4Z)-5-(3-fluor fenyl)-2,4-dekadienové kyseliny ve formě oleje.

b) Podobně jako v příkladu l^x se methylester (2E,4Z)-5-(3-fluorfenyl) -2 , 4-dekadienové kyseliny (6,1 g) zmýdelní v refluxující směsi methanolu (40 ml) a 2N hydroxidu sodného (30 ml).

Po jedné hodině se získaná surová kyselina obvyklým způsobem izoluje a nechá vykrystalovat ze směsi etheru a hexanu, čímž se získá 4,1 g (2E,4Z)-5-(3-fluorfenyl)-2,4-dekadienové kyseliny o teplotě tání 100,5 až 101°C.

Příklad 39^x

a) Podobně jako v příkladu l^x se (E)-3-(4-fluorfenyl)-2-oktenal (7,4 g) nechá reagovat s (methoxykarbonylmethylen)trifenylfosf oraném (13,5 g) v dichlormethanu (60 ml) po dobu 4 dnů při teplotě místnosti. Vzniklý ester se obvyklým způsobem izoluje a přečistí HPLC (ether : hexan, 1:9). Získá se 7,04 g methylesteru (E,E)-5-(4-fluorfenyl)-2,4-dekadienové kyseliny ve formě oleje.

189

b) Podobně jako v příkladu l^x se methylester (E,E)-5-(4-fluorfenyl) -2,4-dekadienové kyseliny (6,5 g) zmýdelní v refluxující směsi methanolu (30 ml) a 2N hydroxidu sodného (30 ml). Po 2 hodinách se surová kyselina obvyklým způsobem izoluje ze získané reakční směsi a překrystaluje z hexanu. Získá se 4,99 g (E,E)-5-(4-fluor fenyl)-2,4-dekadienové kyseliny o teplotě tání 116,5 až 117,5°c.

Příklad 4 0 ^x

a) Podobně jako v příkladu 1^X se směs (4 : 3) (E)- a (Z)-3-(3,4-dimethoxyfenyl) -2-oktenalu (25,5 g) nechá reagovat s (methoxykarbo nylmethylen)trifenylfosforaném (37 g) a dichlormethanu (150 ml) po dobu 2 dnů při teplotě místnosti. Ze vzniklé reakční směsi se obvyklým izolačním postupem získá 29,7 g surového.produktu. Část (14,5 g) tohoto produktu se rozdělí HPLC (ether : hexan, : 17), čímž se získá 5,26 g méně polárního esteru, tj. methylesteru (E,E)-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-2,4-dekadienové kyseliny a 6,2 g methylesteru (2E,4Z)-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-2,4-dekadienové kyseliny, vždy ve formě oleje.

b) Podobně jako v příkladu 1^X se methylester (E,E)-5-(3,4-dimethoxyfenyl) -2 , 4-dekadienové kyseliny (4,9 g) zmýdelní v refluxující směsi methanolu (30 ml) a 2N hydroxidu sodného (30 ml) .

Po 3 hodinách se vzniklá reakční směs obvyklým způsobem zpracuje a surová kyselina se nechá vykrystalovat ze směsi etheru · a hexanu, získá se 3,27 g (E,E)-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-2,4-dekadienové kyseliny o teplotě tání 98 až 99,5°C.

Příklad 4 1 ^x

a) Podobně jako v příkladu l^x se směs (11 : 9) (E)— a (Z)-3-(4-methoxyfenyl)-2-nonenalu (22,3 g) nechá reagovat s (methoxykarbonylmethylen) trif enylf osf oraném (37 g) v tetrachlormethanu (150 ml) a dichlormethanu (10 ml) po dobu 4 dnů při teplotě místnosti. Ze vzniklé reakční směsi se obvyklým způsobem izoluje

190 surový produkt, který se potom rozdělí HPLC (směs etheru a hexanu, 1 : 7,5, 4 recykly). Získá se 11 g methylesteru (E,E)-5-(4-methoxyfenyl)-2,4-undekadienové kyseliny a 8,6 g methylesteru (2E,4Z)-5-(4-methoxyfenyl)-2,4-undekadienové kyseliny, vždy ve formě oleje.

b) Podobně jako v příkladu l^x se methylester (E,E)-5-(4-methoxyfenyl) -2 , 4-undekadienové kyseliny (5,9 g) zmýdelní v refluxující směsi methanolu (30 ml) a 2N hydroxidu sodného (30 ml).

Po 3 hodinách se vzniklá reakční směs obvyklým způsobem zpracuje a získaná surová kyselina se nechá vykrystalovat z hexanu. Získá se 3,27 g (Ε,E)-5-(4-methoxyfenyl)-2,4-undekadienové kyseliny o teplotě tání 88 až 89,5°C.

Příklad 4 2 ^x

a) Podobně jako v příkladu l^x se směs (3 : 2) (E)- a (Z)-3-(4-methoxyfenyl)-2-undecenalu (26 g) nechá reagovat s (methoxykarbonylmethylen) trifenylfosforanem (37 g) v tetrachlormethanu (150 ml) a dichlormethanu (10 ml) po dobu 4 dnů při teplotě místnosti. Surový produkt, který se ze vzniklé reakční směsi obvyklým způsobem izoluje, se rozdělí HPLC (ether : hexan, : 7,5, 1 recykl). Získá se 11,3 g methylesteru (E,E)-5-(4-methoxyfenyl)-2,4-tridekadienové kyseliny a 9,1 g methylesteru (2E,4Z)-5-(4-methoxyfenyl)-2,4-tridekadienové kyseliny, vždy ve formě oleje.

b) Podobně jako v příkladu l^x se methylester (E,E)-5-(4-methoxyfenyl) -2 , 4-tridekadienové kyseliny (11 g) zmýdlení v refluxující směsi methanolu (40 ml) a 2N hydroxidu sodného (40 ml).

Po 2,5 hodiny se vzniklá reakční směs obvyklým způsobem zpracuje a surová kyselina se nechá vykrystalovat z hexanu. Získá se 3,27 g (Ε,E)-5-(4-methoxyfenyl)-2,4-tridekadienové kyseliny o teplotě tání 109 až 110°C.

191

Příklad 43

a) Podobně jako v příkladu l^x se směs (1 : 1) (E)- a (Z)-3-(4-methoxyfenyl)-2-pentadecenalu (32 g) nechá reagovat s (methoxykarbonylmethylen)trifenylfosforanem (37,5 g) v dichlormethanu (150 ml) po dobu 4 dnů při teplotě místnosti. Surové estery, které se z reakční směsi obvyklým způsobem izolují, se rozdělí HPLC (ether : hexan, 1 : 9, 3 recykly). Získá se 12,4 g methylesteru (E,E)-5-(4-methoxyfenyl)-2,4-heptadekadienové kyseliny a 14,5 g methylesteru (2E,4Z)-5-(4-methoxyfenyl)-2,4-heptadekadienové kyseliny, vždy ve formě oleje.

b) Podobně jako v příkladu l^x se methylester (E,E)-5-(4-methoxyfenyl) -2 , 4-heptadekadienové kyseliny (11,9 g) zmýdelní v refluxující směsi methanolu (30 ml) a 2N hydroxidu sodného (30 ml) . Po 2,5 hodiny se surová kyselina obvyklým způsobem izoluje ze vzniklé reakční směsi a nechá vykrystalovat z hexanu.

Získá se 7,86 g (E,E)-5-(4-methoxyfenyl)-2,4-heptadekadienové kyseliny. Vzorek této látky překrystalovaný ze stejného rozpouštědla má teplotu tání 85 až 88°C.

Příklad 4 4 ^x

Podobně jako v příkladu l^x se 3-pentyl-2-oktenal (7,85 g) nechá reagovat s (methoxykarbonylmethylen)trifenylfosforanem (15,3 g) v tetrachlormethanu (100 ml) obsahujícím dichlormethan (50 ml) po dobu 3 dnů při teplotě místnosti. Obvyklým zpracováním reakční směsi se získá 10,1 g methylesteru 5-pentyl-2,4-dekadienové kyseliny, který se potom zmýdelní v refluxující směsi methanolu (40 ml) a 2N roztoku hydroxidu sodného (30 ml). Po jedné hodině se z vzniklé reakční směsi obvyklým způsobem izoluje požadovaná kyselina. Získá se 8,15 g 5-pentyl-2,4-dekadienové kyseliny ve formě oleje.

192

Příklad 4 5 ^x

a) Podobně jako v příkladu l^x se (E)-3-(4-methoxyfenyl)-3-fenyl-2-propenal (8,7 g) nechá reagovat s (methoxykarbonylmethylen) trifenylfosforanem (14,2 g) v tetrachlormethanu (50 ml) a dichlormethanu (5 ml) přes noc při teplotě místnosti. Surový ester se obvyklým způsobem izoluje z vzniklé reakční směsi a přečistí HPLC (ether : hexan, 3 : 17). Získá se 8,6 g methylesteru (E,E)-5-(4-methoxyfenyl)-5-fenyl-2,4-pentadienové kyseliny. Překrystalováním části této látky ze směsi ethylacetátu a hexanu se získá analytický vzorek o teplotě tání 88 až 89,5°C.

b) Podobné jako v příkladu 1 se methylester (E,E)-5-(4-methoxyfenyl)-5-feny 1-2,4-pentadienové kyseliny (8,35 g) zmýdelní v refluxující směsi methanolu (35 ml) a 2N hydroxidu sodného (30 ml). Po 2,5 hodině se surová kyselina obvyklým způsobem izoluje z reakční směsi a nechá vykrystalovat z 2-propanolu. Získá se 5,2 g (E,E)-5-(4-methoxyfenyl)-5-fenyl-2,4-pentadienové kysleiny o teplotě tání 209 až 211°C.

Část VI: Příprava sloučenin obecného vzorce IV

Příklad 1 ^Y

Roztok (E)-5,5-difenyl-2-methyl-2,4-pentadienové kyseliny (1,85 g) a 4-nitrofenolu (1,12 g) v dichlormethanu (25 ml) se míchá při 0 až 5°C v lázni z ledu a vody a přidá se k němu 1,3dicyklohexylkarbodimid (DCC, 1,44 g). Směs se 30 minut míchá při teplotě 0 až 5°C a potom jednu hodinu při teplotě místnosti. Vysrážená dicyklohexylmočovina se odfiltruje a zkoncentrovaný filtrát se nechá projít krátkým sloupcem silikagelu (asi 25 g) uloženého ve směsi dichlormethanu a hexanu (3 : 2). Vhodné frakce se spojí a odpaří. Tak se získá 2,4 g požadovaného esteru. Krystalizaci této látky z 2-propanolu se získá 1,64 g 4-nitrofenylesteru (E)-5,5-difenyl-2-methyl-2,4-pentadienové kyseliny o teplotě tání 139 až 141°C.

193

Příklad 2 ^y

Podobně jako v příkladu l^y se na směs (E)-5,5-difenyl-2,4-pentadienové kyseliny (1 g) a 4-nitrofenolu (0,7 g) v dichlormethanu (10 ml) působí DCC (0,824 g). Směs se 10 minut míchá při 0 až 5°C a potom 45 minut při teplotě místnosti. Po obvyklém zpracování vzniklé reakční směsi se získaný ester nechá vykrystalovat z 2-propanolu, čímž se získá 1,1 g 4-nitrofenylesteru (E)-5,5-difeny1-2,4-pentadienové kyseliny o teplotě tání 113 až 115°C.

Příklad 3 ^y

Podobně jako v příkladu l^y se na směs (E)-5,5-bis(3-fluorfenyl) -2,4-pentadienové kyseliny (20 g) a 4-nitrofenolu (11,2 g) v dichlormethanu (250 ml) působí DCC (14,7 g). Směs se 60 minut míchá při 0 až 5°C a potom 3 hodiny při teplotě místnosti. Po obvyklém zpracování vzniklé reakční směsi se získaný ester nechá vykrystalovat ze směsi dichlormethanu a hexanu, čímž se získá 26,1 g 4-nitrofenylesteru (E)-5,5-bis(3-fluorfenyl)-2,4-pentadienové kyseliny o teplotě tání 129 až 130°C. Překrystalováním části tohoto produktu ze stejných rozpouštědel se získá analytický vzorek o teplotě tání 129,5 až 130,5°C.

Příklad 4^y

Podobně jako v příkladu l^y se na směs (E)-5,5-bis(4-fluorfenyl)-2,4-pentadienové kyseliny (2 3,75 g) a 4-nitrofenolu (12,7 g) v dichlormethanu (250 ml) působí DCC (17,12 g). Vzniklá směs se 60 minut míchá při 0 až 5°C a potom 1 hodinu při teplotě místnosti. Po obvyklém zpracování reakční směsi se surový produkt nechá vykrystalovat z 2-propanolu, čímž se získá 26,5 g 4-nitrofenylesteru (E)-5,5-bis(4-fluorfenyl)-2,4-pentadienové kyseliny o teplotě tání 112 až 114°C. Překrystalováním části tohoto produktu ze stejného rozpouštědla se získá analytický vzorek o teplotě tání 112,5 at 114°C.

194

Příklad 5 ^y

Podobně jako v příkladu l^y se na směs (E)-5,5-bis(3-methoxyfenyl)-2,4-pentadienové kyseliny (49,6 g) a 4-nitrofenolu (25 g) v dichlormethanu (600 ml) působí DCC (33 g). Směs se míchá 1 hodinu při 0 až 5°C a potom 2 hodiny při teplotě místnosti. Po obvyklém zpracování reakční směsi se surový produkt (67 g) nechá vykrystalovat ze směsi 2-propanolu, etheru a hexanu. Získá se 61,0 g 4-nitrofenylesteru (E)-5,5-bis(3-methoxyfenyl)-2,4-pentadienové kyseliny o teplotě tání 95 až 97°C. Překrystalováním části tohoto produktu ze směsi dichlormethanu a hexanu se získá analytický vzorek o teplotě tání 99 až 100°C.

Příklad 6 ^y

Podobně jako v příkladu l^y se na směs (E)-5,5-bis(4-methoxyfenyl) -2 , 4-pentadienové kyseliny (21,0 g) a 4-nitrofenolu (11,2 g) v dichlormethanu (300 ml) působí DCC (14 g). Směs se 1 hodinu míchá při 0 až 5°C a potom přes noc při teplotě místnosti. Surový produkt, který se získá obvyklým zpracování reakční směsi se nechá vykrystalovat ze směsi etheru a hexanu, čímž se získá 24,7 g 4-nitrofenylesteru (E)-5,5-bis(4-methoxyfenyl)-2,4-pentadienové kyseliny o teplotě tání 121 až 123. Překrystalováním této látky z 2-propanolu se získá přečištěný ester o teplotě tání 125 až 126°C.

Pří k.. Lad 7 ^y

Podobně jako v příkladu l^y se na směs (E)-5,5-bis(3,4-dimethoxyfenyl) -2 , 4-pentadienové kyseliny (16 g) a 4-nitrofenolu (6,6 g) v dichlormethanu (160 ml) působí DCC (9,3 g). Směs se 1 hodinu míchá při 0,5°C a potom 18 hodin při teplotě místnosti. Surový produkt, který se získá obvyklým zpracováním reakční směsi se rozetře s etherem, čímž se získá 13,2 g 4-nitrofenylesteru (E)-5,5-bis(3,4-dimethoxyfenyl)-2,4-pentadienové kyseliny. Krystalizací části této látky z etheru se získá analytický vzorek o teplotě tání 140 až 142°C.

195

Příklad 8 ^y

Podobně jako v příkladu l^y se na směs (E)-5,5-bis(3-chlorfenyl) -2 , 4-pentadienové kyseliny (4,79 g) a 4-nitrofenolu (2,5 g) v dichlormethanu (50 ml) působí DCC (3,1 g). Vzniklá směs se 1 hodinu míchá při 0 až 5°C a potom 1 hodinu při teplotě místnosti. Obvyklým zpracováním reakční směsi se získá 7,2 g 4-nitrofeny.lesteru (E)-5,5-bis(3-chlorfenyl)-2,4-pentadienové kyseliny ve formě oleje.

Příklad 9 ^y

Podobně jako v příkladu l^y se na směs (E)-5,5-bis(4-chlorfenyl) -2 , 4-pentadienové kyseliny (4,79 g) a 4-nitrofenolu (2,5 g) v dichlormethanu (50 ml) působí DCC (3,1 g). Vzniklá směs se 1 hodinu míchá při 0 až 5°C a potom 1 hodinu při teplotě místnosti. Po obvyklém zpracování reakční směsi se získá 6,9 g 4-nitrofenylesteru (E).-5,5-bis (4-chlorfenyl)-2,4-pentadienové kyseliny ve formě světle žlutého oleje.

Příklad 1 0 ^y

Podobně jako v příkladu l^y se na směs (E)-5,5-bis/2-(trifluormethyl) fenyl/-2 , 4-pentadienové kyseliny (1,135 g) a 4-nitrofenolu (0,450 g) v dichlormethanu (15 ml) působí DCC (0,607 g) .

Směs se 1 hodinu míchá při 0 až 5°C a potom 30 minut při teplotě místnosti. Obvyklým zpracováním reakční směsi se získá 1,45 g 4-nitrofenylesteru (E) -5,5-bis/2-(trifluormethyl)fenyl/-2,4-pentadienové kyseliny ve formě oleje.

Příklad 1 1 ^y

Podobně jako v příkladu l^y se na směs (E)-5,5-bis/3-(trifluormethyl) fenyl/-2,4-pentadienové kyseliny (5,8 g) a 4-nitrofenolu (2,5 g) v dichlormethanu (50 ml) působí DCC (3,1 g). Vzniklá

196 směs se 1 hodinu míchá při 0 až 5°C a potom 2 hodiny při teplotě místnosti. Obvyklým zpracováním reakční směsi se získá 8 g 4-nitrofenylesteru (E)-5,5-bis/3-(trifluormethyl)fenyl/-2,4-pentadienové kyseliny ve formě oleje.

Příklad 1 2 ^y

I

Podobně jako v příkladu l^y se na směs (E)-5,5-bis(3-nitrofenyl) -2,4-pentadienové kyseliny (0,78 g) a 4-nitrofenolu (0,35 g) •v dichlormethanu (10 ml) působí DCC (0,47 g) . Vzniklá směs se 1 hodinu míchá při 0 až 5°C a potom 1 hodinu při teplotě místnosti. Obvyklým zpracováním reakční směsi se získá 1,01 g surového 4-nitrofenylesteru (E)-5,5-bis(3-nitrofenyl)-2,4-pentadienové kyseliny.

Příklad 1 3 ^y

Podobně jako v příkladu 1^Y se na směs (2E,4E)-5-(3-methoxyfenyl)-5-fenyl-2,4-pentadienové kyseliny (3,2 g) a 4-nitrofenolu (1,73 g) v dichlormethanu (50 ml) působí DCC (2,35 g) a vzniklá směs se míchá 1,5 hodiny při teplotě místnosti. Po obvyklém zpracování reakční směsi se získá 4,2 g surového produktu, který se nechá vykrystalovat z 2-propanolu, čímž se získá 3,5 g 4-nitrofenylesteru (2E,4E)-5-(3-methoxyfenyl)-5-fenyl-2,4-pentadienové kyseliny o teplotě tání 101 až 103°C.

Příklad 1 4 ^y

Podobně jako v příkladu 1^ se na směs (2E,4Z)-5-(3-methoxyfenyl) -5-fenyl-2 , 4-pentadienové kyseliny (2,85 g) a 4-nitrofenolu (1,56 g) v dichlormethanu (35 ml) působí DCC (2,1 g) a vzniklá směs se 75 minut míchá při teplotě místnosti. Po obvyklém zpracování reakční směsi se získá 3,5 g surového produktu, který se nechá vykrystalovat z 2-propanolu. Získá se 3,0 g 4-nitrofenylesteru (2E,4Z) -5-(3-methoxyfenyl)-5-fenyl-2,4-pentadienové kyseliny o teplotě táni 155 až 157°C.

197

Příklad 1 5 ^y

Podobně jako v příkladu 1^ se na směs (2E,4Z)-5-(3-fluorfenyl)-5-(3-methoxyfenyl)-2,4-pentadienové kyseliny (2,65 g) a 4-nitrofenolu (1,42 g) v dichlormethanu (45 ml) působí DCC (1,88 g) a vzniklá směs se 15 minut míchá při 0 až 5°C a potom přes noc při teplotě místnosti. Po obvyklém zpracování vzniklé reakční směsi se získá 3,65 g 4-nitrofenylesteru (2E,4Z)-5-(3-fluorfenyl)-5-(3-methoxyfenyl)-2,4-pentadienové kyseliny. Část tohoto produktu se překrystaluje z 2-propanolu, čímž se získá analytický vzorek o teplotě tání 134 až 135°C.

Příklad 1 6 ^y

Podobně jako v příkladu 1^ se na směs (2E,4E)-5-(3-fluorfenyl)-5-(3-methoxyfenyl)-2,4-pentadienové kyseliny (1,5 g) a 4-nitrofenolu (0,804 g) a dichlormethanu (35 ml) působí DCC (1,067 g) a vzniklá směs se 15 minut míchá při teplotě 0,5°C a potom přes noc při teplotě místnosti. Obvyklým zpracováním reakční směsi se získá 2,01 g 4-nitrofenylesteru (2E,4E)-5-(3fluorfenyl)-5-(3-methoxyfenyl)-2,4-pentadienové kyseliny. Část tohoto produktu se nechá vykrystalovat z 2-propanolu, čímž se získá analytický vzorek o teplotě tání 146,5 až 147>5°C.

Příklad 1 7 ^y

Podobně jako v příkladu 1^ se na roztok (E)-5,5-bis/(1,1'-bifenyl)-4-yl/-2,4-pentadienové kyseliny (0,673 g) a 4-nitrofenolu (0,256 g) v dichlormethanu (7 ml) působí DCC (0,346 g) . Vzniklá směs se 1,5 hodiny míchá při teplotě místnosti. Obvyklým zpracováním reakční směsi se získá 0,88 g 4-nitrofenylesteru (E) -5,5-bis/(1,1 *-bifenyl)-4-yl/-2,4-pentadienové kyseliny.

198

Příklad 1 8 ^y

Na směs (Z)-5,5-bis(3-methoxyfenyl)-2,4-pentadienové kyseliny (1,85 g) a 4-nitrofenolu (0,912 g) v dichlormethanu (25 ml) se působí DCC (1,23 g). Vzniklá směs se 1 hodinu míchá při 0 až 5°C a potom 1 hodinu při teplotě místnosti. Obvyklým zpracováním reakční směsi se získá 2,2 g surového esteru, který se přečistí HPLC (dichlormethan : hexan, 3:1). Získá se 1,2 g 4-nitrofenylesteru (Z)-5,5-bis(3-methoxyfenyl)-2,4-pentadienové kyseliny ve formě oleje.

Příklad 1 9 ^y

Podobně jako v příkladu l^y se na směs (Ε,Ε)-5-(4-methoxyfenyl) -5-f enyl-2 , 4-pentadienové kyseliny (5,2 g) a 4-nitrofenolu (3,14 g) v tetrachlormethanu (30 ml) a dichlormethanu (10 ml) se působí DCC (3,8 g). Vzniklá směs se 2 dny míchá při teplotě místnosti. Po obvyklém zpracování reakční směsi se vzniklý ester nechá vykrystalovat ze směsi etheru a hexanu, čímž se získá 4,14 g 4-nitrofenylesteru (Ε,Ε)-5-(4-methoxyfenyl)-5+fenyl-2,4-pentadienové kyseliny o teplotě tání 113 až 115°C.

Příklad 2 0 ^y

Podobně jako v příkladu l^y se na směs (2E,4Z)-5-(4-methoxyfenyl) -5-fenyl-2,4-pentadienové kyseliny (0,85 g) a 4-nitrofenolu (0,5 g) v tetrachlormethanu (5 ml) a dichlormethanu (5 ml), působí DCC (0,62 g) . Vzniklá směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti. Obvyklým zpracováním se získá 1,0 g 4-nitrofenylesteru (2E,4Z)-5-(4-methoxyfenyl)-5-fenyl-2,4-pentadienové kyseliny ve formě oleje.

Příklad 2 1 ^y

Podobně jako v příkladu l^y se na směs (Ε,Ε)-5-(2-methoxyfenyl)-5-(4-methoxyfenyl)-2,4-pentadienové kyseliny (3,4 g) a

199 4-nitrofenolu (1,8 g) v dichlormethanu (25 ml) působí DCC (2,27 g) . Vzniklá směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Po obvyklém zpracování reakční směsi se vzniklý ester nechá vykrystalovat z 2-propanolu, čímž se získá 3,0 g 4-nitrofenylesteru (E,E)-5- (2-methoxyfenyl) -5- (4-methoxyfenyl) -2,4-pentadienové kyseliny o teplotě tání 149 až 150°C.

Přiklad 2 2 ⁷

Podobně jako v příkladu P se na směs (2E,4Z)-5-(2-methoxyfenyl) -5- (4-methoxyfenyl) -2 , 4-pentadienové kyseliny (1 g) a 4-nitro fenolu (0,54 g) v 7 ml dichlormethanu působí DCC (0,67 g) . Směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Po obvyklém zpracování se surový ester nechá vykrystalovat z 2-propanolu, čímž .se získá 0,825 g 4-nitrofenylesteru (2E,4Z)-5-(2-methoxyfenyl)-5-(4-methoxyfenyl) -2 , 4-pentadienové kyseliny o teplotě tání 133,5 až 135°C.

Příklad 2 3 ^y

Podobně jako v příkladu l⁷ se na směs (E)-5,5-bis(4-methylfenyl) -2 , 4-pentadienové kyseliny (7,25 g) a 4-nitrofenolu (4,4 g) v dichlormethanu (60 ml) působí DCC (5,36 g) . Vzniklá směs se 30 minut míchá při 0 až 5°C a potom 18 hodin při teplotě místnosti. Po obvyklém zpracování reakční směsi se získaný ester nechá vykrystalovat z 2-propanolu, čímž se získá 8,9 g 4-nitrofenylesteru (E) -5,5-bis(4-methylfenyl)-2,4-pentadienové kyseliny o teplotě tání 153,5 až 154,5°C.

Příklad 2 4 ⁷

Podobně jako v příkladu se na směs (E)-5,5-bis(2-methoxyfenyl) -2 , 4-pentadienové kyseliny (5 g) a 4-nitrofenolu (2,7 g) v dichlormethanu (35 ml) působí DCC (3,34 g) . Vzniklá směs se minut míchá při 0 až 5°C a potom 18 hodin při teplotě místnosti.

- 200 Po obvyklém zpracování reakční směsi se surový produkt nechá vykrystalovat z 2-propanolu, čímž se získá 6,1 g 4-nitrofenylesteru (E)-5,5-bis(2-methoxyfenyl)-2,4-pentadienové kyseliny o teplotě tání 141,5 až 143°C. Část tohoto produktu se nechá vykrystalovat z 2-propanolu a tak se získá analytický vzorek o teplotě tání 142 až 143°C.

Příklad 2 5 ^y •Podobně jako v příkladu l^y se na směs (2E,4Z)-5-(4-methoxyfenyl) -5- (2-thienyl) -2 , 4-pentadienové kyseliny (1,76 g) a 4-nitrofenolu (1 g) ve 20 ml dichlormethanu působí DCC (1,24 g) . Vzniklá směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti a potom se obvyklým způsobem zpracuje. Získaný ester se nechá vykrystalovat z 2-propanolu, čímž se získá 1,45 g 4-nitrofenylesteru (2E,4Z)-5-(4-methoxyfenyl)-5-(2-thienyl)-2,4-pentadienové kyseliny o teplotě tání 113 až 115°C. Vzorek této látky překrystalovaný z 2-propanolu má teplotu tání 114,5 až 115,5°C.

Příklad 2 6 ⁷

Podobně jako v příkladu l⁷ se na směs (2E,4Z)-5-cyklopropyl-5-(4-methoxyfenyl)-2,4-pentadienové kyseliny (1,95 g) a 4-nitrofenolu (1,33 g) v dichlormethanu (15 ml) působí DCC (1,66 g) a vzniklá směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti. Potom se směs obvyklým způsobem zpracuje a surový ester se nechá vykrystalovat z 2-propanolu. Získá se 1,9 g 4-nitrofenylesteru (2E,4Z)-5-cyklopropyl-5-(4-methoxyfenyl)-2,4-pentadienové kyseliny o teplotě tání 115,5 až 116,5°C.

Příklad 2 7 ⁷

Podobně jako v příkladu l·⁷ se na směs (E,E)-5-(4-methoxyfenyl) -5-(3-pyridyl)-2,4-pentadienové kyseliny (2,6 g) a 4-nitrofenolu (1,42 g) v dichlormethanu (35 ml) působí DCC (1,91 g).

201

Vzniklá směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti a potom se obvyklým způsobem zpracuje. Získaný ester se nechá vykrystalovat z etheru, čímž se získá 4-nitrofenylester (E,E)-5-(4-methoxy fenyl)-5-(3-pyridyl)-2,4-pentadienové kyseliny (3,65 g) o teplotě tání 51 až 56°C. Část tohoto produktu se překrystaluje z etheru a tak se získá látka o teplotě tání 54 až 56°C.

Příklad 2 8 ^y

Podobně jako v příkladu l^y se na směs (2E,4Z)-5-(4-methoxyfenyl)-5-(3-pyridyl)-2,4-pentadienové kyseliny (5,7 g) a 4-nitrofenolu (3,06 g) v 80 ml dichlormethanu působí DCC (4,2 g) a vzniklá směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti. Ester, který se získá obvyklým zpracováním reakční směsi, se nechá vykrystalovat z 2-propanolu, čímž se získá 7,3 g 4-nitrofenylesteru (E,E)-5-(4-methoxyfenyl) -5-(3-pyridyl)-2,4-pentadienové kyseliny o teplotě tání 129,5 až 131°C. Analytický vzorek se získá překrystalováním tohoto produktu ze stejného rozpouštědla. Jeho teplota tání je 130 až 131°C.

Příklad 2 9 ^y

Podobně jako v příkladu l^y se na směs (E,E)-5-cyklopropyl-5-(4-methoxyfenyl)-2,4-pentadienové kyseliny (2,7 g) a 4-nitrofenolu (1,844 g) v dichlormethanu (20 ml) působí DCC (2,3 g) a vzniklá směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Po obvyklém zpracování reakční směsi se získaný ester nechá vykrystalovat z 2-propanolu, čímž se získá 2,8 g 4-nitrofenylesteru (E ,E) -5-cyklopropyl-5- {4-methoxyfenyl) -2,4-pentadienové kyseliny o teplotě tání 111 až 112,5°C.

Příklad 3 0 ^y

Podobně jako v přikladu l^y se na směs (E,E)-5-cyklohexyl-5- (4-methoxyfenyl)-2,4-pentadienové kyseliny (2,86 g) a

202

4-nitrofenolu (1,67 g) v dichlormethanu (15 ml) se působí DCC (2,07 g). Vzniklá směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti a potom se obvyklým způsobem zpracuje. Získá se 3,5 g surového esteru, který se nechá vykrystalovat z 2-propanolu. Tak se získá 3,15 g 4-nitrofenylesteru (E,E)-5-cyklohexyl-5-(4-methoxyfenyl)-2,4-pentadienové kyseliny o teplotě tání 136 až 137°C.

Příklad 3 1 ^y

Podobně jako v příkladu l^y se na směs (2E,4Z)-5-cyklohexyl-5-(4-methoxyfenyl)-2,4-pentadienové kyseliny (3,5 g) a 4-nitrofenolu (2,07 g) v tetrachlormethanu (20 ml) a dichlormethanu (5 ml) působí DCC (2,07 g), načež se vzniklá směs 3 dny míchá při teplotě místnosti. Po obvyklém zpracování se získá 4,8 g surového esteru, který se nechá vykrystalovat ze směsi 2-propanolu a hexanu. Získá se 3,8 g 4-nitrofenylesteru (2E,4Z)-5-cyklohexyl-5-(4-methoxyfenyl)-2,4-pentadienové kyseliny o teplotě tání 117 až 119°C.

Příklad 3 2 ^y

Podobně jako v příkladu l^y se na směs (E,E)-5-(4-methoxyfenyl)-2,4-pentadienové kyseliny (3,47 g) a 4-nitrofenolu (2,83 g) v dichlormethanu (50 ml) působí DCC (3,53 g) a vzniklá směs se 3 dny míchá při teplotě místnosti. Obvyklým zpracováním reakční směsi se získá 4,3 g surového esteru, který se nechá vykrystalovat ze směsi tetrahydrofuranu a etheru. Získá se 3,7 g 4-nitrofenylesteru (E,E)-5-(4-methoxyfenyl)-2,4-pentadienové kyseliny o teplotě tání 200,5 až 202°C.

Příklad	3 3 y	•
Podobně jako v příkladu ly se na fenyl)-2,4-hexadienové kyseliny (3 g)	směs (E,E)-5-(4-methoxya 4-nitrofenolu (2,3 g)	•

203 v dichlormethanu (20 ml) působí DCC (2,85 g). Vzniklá směs se 3 dny míchá při teplotě místnosti a potom se obvyklým způsobem zpracuje. Získá se 3,1 g surového esteru, který se nechá vykrystalovat ze směsi dichlormethanu a 2-propanolu, čímž se získá 2,95 g 4-nitrofenylesteru (E,E)-5-(4-methoxyfenyl)-2,4-pentadienové kyseliny o teplotě tání 176 až 177°C.

Příklad 3 4 ⁷

Podobně jako v příkladu l⁷ se na směs (E,E)-5-(4-methoxyfenyl) -2,4-heptadienové kyseliny (2,8 g) a 4-nitrofenolu (2 g) v dichlormethanu (20 ml) působí DCC (2,49 g) a vzniklá směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Po obvyklém zpracování reakční směsi se získá 4,3 g surového esteru, který se nechá vykrystalovat z 2-propanolu. Získá se 3,1 g 4-nitrofenylesteru (E,E) -5-(4-methoxyfenyl)-2,4-heptadienové kyseliny o teplotě tání 112,5 až 113,5°C.

Příklad 3 5 ⁷

Podobně jako v příkladu l⁷ se na směs (E,E)-5-(4-methoxyfenyl) -6-methyl-2 , 4-heptadienové kyseliny (2,4 g) a 4-nitrofenolu (1,63 g) v dichlormethanu (15 ml) působí DCC (2,02 g) a vzniklá směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti. Surový produkt se nechá vykrystalovat ze směsi 2-propanolu a hexanu, čímž se získá 2,85 g 4-nitrofenylesteru (E,E)-5-(4-methoxyfenyl)-6-methyl-2,4-heptadienové kyseliny o teplotě tání 95 až 96,5°C.

Příklad 36⁷

Podobně jako v příkladu l⁷ se na směs (2E,4Z)-5-(4-methoxyfenyl) -6-methyl-2 , 4-heptadienové kyseliny (3,2 g) a 4-nitrofenolu (2,2 g) v dichlormethanu (20 ml) působí DCC (2,7 g) a vzniklá směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti. Po obvyklém zpracování reakční směsi se získaný surový produkt nechá vykrystalovat

204 ze směsi 2-propanolu a hexanu, čímž se získá 3,55 g 4-nitrofenylesteru (2E,4Z)-5-(4-methoxyfenyl)-6-methyl-2,4-heptadienové kyselina o teplotě tání 111,5 až 113°C.

Příklad 3 7 ^y

Podobně jako v příkladu l^y se na směs (E,E)-5-(4-methoxyfenyl) -2 , 4-oktadienové kyseliny (2,47 g) a 4-nitrofenolu (1,5 g) v dichlormethanu (15 ml) působí DCC (1,86 g) . Vzniklá směs se 3 dny míchá při teplotě místnosti. Po obvyklém zpracování reakční směsi se surový produkt nechá vykrystalovat z 2-propanolu, čímž se získá 2,5 g 4-nitrofenylesteru (E,E)-5-(4-methoxyfenyl)-2,4-oktadienové kyseliny o teplotě tání 90 až 92°C.

Příklad 3 8 ^y

Podobně jako v příkladu l^y se na směs (E,E)-5-(4-methoxyfenyl) -2 , 4 -nonadienové kyseliny (3,12 g) a 4-nitrofenolu (2 g) v dichlormethanu (20 ml) působí DCC (2,49 g) a vzniklá směs se 3 dny míchá při teplotě místnosti. Po obvyklém zpracování reakční směsi se získaný surový produkt nechá vykrystalovat z 2-propanolu. Získá se 3,55 g 4-nitrofenylesteru (E,E)-5-(4-methoxyfenyl)-2,4-nonadienové kyseliny o teplotě tání 78 až 80°C, který znovu ztuhne a znovu se roztaví při 115°C.

Příklad 3 9 ^y

Podobně jako v příkladu se na směs (E,E)-5-(3-methoxyfenyl)-2,4-nonadienové kyseliny (4,48 g) a 4-nitrofenolu (2,97 g) v dichlormethanu (25 ml) působí DCC (3,59 g). Vzniklá směs se 3 dny míchá při teplotě místnosti a potom se obvyklým způsobem zpracuje. Získaný surový produkt se nechá vykrystalovat z 2-propanolu, čímž se získá 5,6 g 4-nitrofenylesteru (E,E)-5-(3-methoxyfenyl)-2,4-nonadienové kyseliny o teplotě tání 81,5 až 83°c.

205

Příklad 4 0 ^y

Podobně jako v příkladu l^y se na směs (2E,4Z)-5-(3-methoxyfenyl)-2,4-nonadienové kyseliny (7,37 g) a 4-nitrofenolu (4,89 g) v dichlormethanu (30 ml) se působí DCC (5,91 g). Vzniklá směs se 3 dny míchá při teplotě mísnosti a potom se obvyklým způsobem zpracuje. Získá se 9,69 g 4-nitrofenylesteru (2E,4Z)-5-(3-methoxy fenyl)-2,4-nonadienové kyseliny ve formě oleje.

Příklad 4 1 ^y

Podobně jako v příkladu l^y se na směs (E,E)-5-(4-methoxyfenyl) -2 , 4-dekadienové kyseliny (4,5 g) a 4-nitrofenolu (2,75 g) v dichlormethanu (35 ml) působí DCC (3,4 g) a vzniklá směs se 4 hodiny míchá při teplotě místnosti. Potom se reakční směs obvyklým· způsobem zpracuje a získaný surový ester se nechá vykrystalovat z 2-propanolu. Získá se 4,9 g 4-nitrofenylesteru (E,E)-5-(4-methoxyfenyl)-2,4-dekadienové kyseliny o teplotě tání 75 až 76°C.

Příklad 4 2 ^y

Podobně jako v příkladu l^y se na směs (2E,4Z)-5-(4-methoxyfenyl) -2 , 4-dekadienové kyseliny (2,8 g) a 4-nitrofenolu (1,71 g) v dichlormethanu (20 ml) působí DCC (2,1 g) . Vzniklá směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti a potom se obvyklým způsobem zpracuje. Získá se 4,0 g 4-nitrofenylesteru (2E,4Z)-5-(4-methoxyfenyl)-2,4-dekadienové kyseliny ve formě oleje.

Příklad 4 3 ^y

Podobně jako v příkladu l^y se na směs methoxyfenyl)-2,4-dekadienové kyseliny (3,08 (2,75 g) v dichlormethanu (20 ml) působí DCC (E,E)-5-(3,4-dig) a 4-nitrofenolu (2,11 g). Vzniklá

206 směs se 3 dny míchá při teplotě místnosti a potom se obvyklým způsobem zpracuje. Získaný surový ester se nechá vykrystalovat ze směsi 2-propanolu a hexanu, čímž se získá 2,98 g 4-nitrofenylesteru (Ε, E)-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-2,4-dekadienové kyseliny o teplotě tání 95 až 9'6,5°C.

Příklad 4 4 ^y

Podobně jako v příkladu 1? se na směs (E,E)-5-(3-fluorfenyl)- * -2,4-dekadienové kyseliny (3,55 g) a 4-nitrofenolu (2,33 g) v dichlormethanu (20 ml) působí DCC (2,81 g) a vzniklá směs se 3 dny míchá při teplotě místnosti. Po obvyklém zpracování reakční směsi se získaný surový ester nechá vykrystalovat z hexanu. Získá se 3,51 g 4-nitrofenylesteru (E,E)-5-(3-fluorfenyl)-2,4-dekadienové kyseliny o teplotě tání 46 až 47°C.

Příklad 4 5 ^y

Podobně jako v příkladu l^y se na směs (2E,4Z)-5-(3-fluorfenyl) -2 , 4-dekadienové kyseliny (3,3 g) a 4-nitrofenolu (2,1 g) v dichlormethanu (20 ml) působí 1,3-DCC (2,67 g) a vzniklá směs se 3 dny míchá při teplotě místnosti. Po obvyklém zpracování reakční směsi se získaná surová látka nechá vykrystalovat z hexanu, čímž se získá 3,1 g 4-nitrofenylesteru (2E,4Z)-5-(3-fluorfenyl)-2,4-dekadienové kyseliny o teplotě tání 50 až 51°C.

Příklad 4 6 ^y

Podobně jako v příkladu l^y se na směs (E,E)-5-(4-fluorfenyl)-2,4-dekadienové kyseliny (4,78 g) a 4-nitrofenolu (3,14 g) v dichlormethanu (20 ml) působí DCC (3,8 g) a vzniklá směs se 3 » dny míchá při teplotě místnosti. Po obvyklém zpracování reakční směsi se získaný surový ester nechá vykrystalovat z 2-propanolu * a hexanu, čímž se získá 4,86 g 4-nitrofenylesteru (E,E)-5-(4-fluorfenyl) -2 , 4-dekadienové kyseliny o teplotě tání 71 až 72,5°C.

207

Příklad 4 7 ^y

Podobně jako v příkladu l^y se na směs (E,E)-5-(4-methoxyfenyl) -2,4-undekadienové kyseliny (3,75 g) a 4-nitrofenolu (2,2 g) v dichlormethanu (20 ml) působí DCC (2,7 g). Vzniklá směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a potom se obvyklým způsobem zpracuje. Získá se 4,5 g 4-nitrofenylesteru (E,E)-5« -(4-methoxyfenyl)-2,4-undekadienové kyseliny ve formě oleje.

«

Příklad 4 8 ^y

Podobně jako v příkladu l^y se na směs (E,E)-5-(4-methoxyfenyl)-2,4-tridekadienové kyseliny (4,75 g) a 4-nitrofenolu (2,5 g) v dichlormethanu (25 ml) působí DCC (3,1 g) a vzniklá směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti. Po obvyklém zpracování reakční směsi se získá 4,85 g 4-nitofenylesteru (E,E)-5-(4-methoxyfenyl)-2,4-tridekadienové kyseliny ve formě oleje.

Příklad 4 9 ^y

Podobně jako v příkladu l^y se na směs (E,E)-5-(4-methoxyfenyl)-2,4-heptadekadienové kyseliny (7,5 g) a 4-nitrofenolu (3,77 g) v dichlormethanu (30 ml) působí DCC (4,2 g) a vzniklá směs míchá 3 dny při teplotě místnosti. Potom se obvyklým způsobem zpracuje. Získá se 8,5 g surového esteru, který se přečistí HPLC (ether : hexan, 1 : 7) a potom nechá vykrystalovat z 2-propanolu. Získá se 5,88 g 4-nitrofenylesteru (E,E)-5-(4-methoxyfenyl)-2,4-dekadienové kyseliny o teplotě tání 46 až -47°C.

Příklad 5 0 ^y t

Podobně jako v příkladu l^y se na směs 5-pentyl-2,4-dekadie« nové kyseliny (4,0 g) a 4-nitrofenolu (2,8 g) v dichlormethanu (30 ml) působí DCC (3,48 g) a vzniklá směs se 18 hodin míchá

208 při teplotě místnosti. Potom se směs obvyklým způsobem zpracuje a získaný surový ester se přečistí HPLC (ether : hexan, 1 : 24). Získá se 2,45 g 4-nitrofenylesteru 5-pentyl-2,4-dekadienové kyseliny ve formě oleje.

Claims (21)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Pentadienamidy obecného vzorce I • Het

   3W-W£ “liga λΛΞΓΗΟV λΣ31γΝ^ΛΑ oad av$ λΛ vad J

   Lⁿ_____|

   Z 6 lil £ 0 i

   ι6 ΐr 0 kde

   Y představuje kyslík nebo síru, ^XA představuje p-fenylenskupinu nebo skupinu obecného vzorce ^X-(CH_) -(X) -(CH,.) kde X představuje kyslík, siru nebo z n m z r skupinu vzorce -CH=CH-, každý ze symbolů n a r nezávisle představuje celé číslo od 0 do 3, m představuje číslo 0 nebo 1, s představuje číslo 0 nebo 1, přičemž součet n + s má hodnotu alespoň 2, pokud m představuje číslo 1,

   R^ a R£ nezávisle představuje vždy vodík, nižší alkylskupinu, nižší cykloalkylskupinu,· nižší alkenylskupinu, zbytek Het nebo arylskupinu,

   R , R. a R_o nezávisle představuje vždy vodík, nižší alkylskupinu 3 4 o nebo arylskupinu,

   R,. a R₇ nezávisle představuje vždy vodík nebo nižší alkylskupinu,

   Rg představuje vodík, nižší alkylskupinu, nižší cykloalkylskupinu, Het-nižší alkylskupinu nebo arylskupinu,

   Het představuje monocyklický pětičlenný nebo šestičlenný heteroaromatický nebo bicyklický heteroaromatický zbytek obsahující nebo 2 heteroatomy zvolené ze souboru zahrnujícího atomy i

   II dusíku, kyslíku a síry, kterýžto zbytek je popřípadě substituován nižší alkylskupinou, halogenem nebo arylskupinou a x označuje místo připojení takto označeného zbytku, a když jsou Rg a R^ od sebe odlišné, také jejich enantiomery a jejich racemické směsi a když jsou R^ a R₂ od sebe odlišné, také jejich geometrické isomery, a farmaceuticky vhodné adiční soli sloučenin obecného vzorce I s kyselinami.
2. 2. Pentadienamidy podle nároku 1, obecného vzorce Ib (E) nebo trans-isomer kde jednotlivé symboly mají význam uvedený v nároku 1.
3. 3. Pentadienamidy podle nároku 1, obecného vzorce Ic (Ic) (Z) nebo cis-isomer kde jednotlivé symboly mají význam uvedený v nároku 1.
4. 4. Pentadienamidy podle nároku 1, obecného vzorce Id /R-(Z)/-isomer s (R)-konfigurací kde jednotlivé symboly mají význam uvedený v nároku 1.

   III
5. 5. Pentadienamidy podle nároku 1, obecného vzorce Ie ^kA—Het (Ie) /R-(E)/-isomer s (R)-konfigurací kde jednotlivé symboly mají význam uvedený v nároku 1.
6. 6. Pentadienamidy podle nároku 1, obecného vzorce If ^řA—Het (If) /S-(Z)/-isomer s (S)-konfigurací kde jednotlivé symboly mají význam uvedený v nároku 1.
7. 7. Pentadienamidy podle nároku 1, obecného vzorce Ig

   A—Het (ig) /S-(E)/-isomer s (S)-konfigurací kde jednotlivé symboly mají význam uvedený v nároku 1.
8. 8. Pentadienamidy podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7, kde R^ a R₂ nezávisle představuje vždy nižší alkylskupinu nebo arylskupinu; Rg, R₄ a R_g nezávisle představuje vždy vodík nebo nižší alkylskupinu; Rg a R_? představuje vždy atom vodíku; R_g představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu nebo nižší cykloalkylskupinu; ^XA představuje zbytek vzorce ^X-(CH₂) -(X) -(CH₂)_r“^{; sou}^^et

   IV η + r představuje celé číslo od 2 do 6; m představuje číslo 0;

   Het představuje monocyklický pěti- nebo šestičlenný heteroaromatic ký kruh, obsahující 1 nebo 2 heteroatomy zvolené ze souboru zahrnu jícího atomy dusíku, kyslíku a síry; Y představuje kyslík nebo síru a s představuje číslo 1.
9. 9. Pentadienamidy podle nároku 8, kde představuje nižší alkylskupinu nebo arylskupinu; Rg představuje arylskupinu; Rg,

   R₄ a Rg nezávisle představuje vždy atom vodíku nebo nižší alkylskupinu; ^XA představuje zbytek vzorce ^x-(CHg) -(X) -(CHg) -; součet n + r má hodnotu 3; m představuje číslo 0; Het představuje pyridyl nebo pyrimidinylskupinu, popřípadě substituovanou nižší alkylskupinou; Rg a představuje vždy atom vodíku; Rg představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu nebo cyklopropylskupinu; Y představuje kyslík a s představuje číslo 1.
10. 10. Pentadienamidy podle nároku 9, kde R^ představuje butylskupinu, pentylskupinu nebo hexylskupinu nebo fenylskupinu popřípadě nesoucí až 3 substituenty zvolené ze souboru zahrnujícího halogen a nižší alkoxyskupinu; Rg představuje fenylskupinu, popřípadě nesoucí až 3 substituenty zvolené ze souboru zahrnujícího halogen a nižší alkoxyskupinu; Rg, R₄, Rg, R₇ a Rg představuje vždy vodík a Het představuje 3-pyridylskupinu nebo 2-methyl-3-pyridylskupinu.
11. 11. /R-(E,E)/-5-(4-methoxyfenyl)-N-/l-methyl-4-(3-pyridyl)butyl/-2,4-dekadienamid.
12. 12. /R- (E,E) /-5- (4-methoxyfenyl) -N-/l-methyl-4- (3-pyridyl) butyl/-2,4-nonadienamid.
13. 13. (E)-5,5-bis(3-fluorfenyl)-N-/4-(3-pyridyl)butyl/-2,4-pentadienamid.
14. 14. /R- (E)-/-N-/l-ethyl-4- (3-pyridyl) butyl/-5,5-bis (4-methoxyfenyl)-2,4-pentadienamid.

    v . /R,S-(Ε,Ε)/-5-(4-methoxyfenyl)-N-/l-methyl-4-(2-methyl-3-pyridyl)butyl/-2,4-dekadienamid.

    . (E) -5,5-bis(3-methoxyfenyl)-N-/4-(3-pyridyl)butyl/-2,4pentadienamid.
15. 17. Pentadienamidy podle kteréhokoliv z nároků 1 až 16 pro použití jako terapeuticky účinné látky.
16. 18. Pentadienamidy podle kteréhokoliv z nároků 1 až 16 pro použití jako antagonisty aktivačního faktoru krevních destiček (PAF) .
17. 19. Způsob výroby pentadienamidů podle kteréhokoliv z nároků až 16 a jejich farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se

    a) reaktivní derivát karboxylové kyseliny obecného vzorce II

    COH

    R.

    (II) kde R^, R₂, Rg, R₄ a Rg mají význam uvedený v nároku 1, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce V (V) kde Rg, Rg, R^, ^XA, Het a s mají význam uvedený v nároku 1, nebo se

    b) karboxylové kyselina obecného vzorce II uvedeného výše, nechá reagovat za přítomnosti tri(nižší alkyl)- nebo triarylfosfinu s azidem obecného vzorce VII

    VI

    Ng—COs-A—Het (VII) χ

    kde Rg, R^, A, Het a s mají význam uvedený v nároku 1 nebo se

    c) sloučenina obecného vzorce I, kde Y představuje kyslík, a * ostatní symboly mají význam uvedený v nároku 1, nechá reagovat s pentasulfidem fosforečným, za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, kde Y představuje síru a

    d) je-li to žádoucí, převede se získaná sloučenina obecného vzorce I na svou farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou.
18. 20. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím , že obsahuje pentadienamid podle kteréhokoliv z nároků až 16 a terapeuticky inertní nosič.
19. 21. Farmaceutický přípravek vykazující účinnost jako antagonista aktivačního faktoru krevních destiček, vyznačující se tím, že obsahuje pentadienamid podle kteréhokoliv z nároků 1 až 16 a terapeuticky inertní nosič.
20. 22. Použití pentadienamidu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 16 pro výrobu farmaceutických přípravků vykazujících aktivitu antagonisty aktivačního faktoru krevních destiček.
21. 23. Pentadienamidy podle kteréhokoliv z nároků 1 až 16 pro léčení chorobných stavů charakterizovaných nadbytkem aktivačního faktoru krevních destiček nebo kardiovaskulárních chorob, pulmonárních chorob, dermatologických poruch, šokových stavů nebo odmítání transplantátů, {efeeré-žto Ιόοοηί·.....se-provádí -tak;—ža sa^ « fotcienfcovi vyž-adujísímu—Idooní podává účinné množotví tohoto-t fen Lďdiéiiáiirraui. · *

    ΜΡ-1313-91-ΗΟ