CN105777706B - 一种3-[(苯并[d][1, 3]二氧戊环-4-基)-氧基]-3-芳基丙胺类化合物及其应用 - Google Patents

一种3-[(苯并[d][1, 3]二氧戊环-4-基)-氧基]-3-芳基丙胺类化合物及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种3‐[(苯并[d][1,3]二氧戊环‐4‐基)‐氧基]‐3‐芳基丙胺类化合物及其应用。通式I的化合物或其药学上可接受的盐：

Description

一种3-[(苯并[d][1, 3]二氧戊环-4-基)-氧基]-3-芳基丙胺 类化合物及其应用
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种3‐[(苯并[d][1,3]二氧戊环‐4‐基)‐氧基]‐3‐芳基丙胺类化合物及其应用。
技术背景
抑郁症是当今危害人类身心健康最常见的精神疾病。目前全世界抑郁症患者已占世界人口的3‐5％。预计到2020年，抑郁症可能将成为仅次于心脏病的第2大疾病。
药物治疗是抑郁症治疗的主要手段。主要治疗药物包括：三环类抗抑郁药，如丙咪嗪等；单胺氧化酶抑制剂，如吗氯贝胺等；选择性5‐HT再摄取抑制剂，如氟西汀等；选择性NE再摄取抑制剂，如波瑞西汀等；5‐HT及NE双重再摄取抑制剂，如度洛西汀等。
尽管已有不少的抗抑郁药物用于临床，但因某些药物反应率低，起效时间长，并有潜在的副作用，仍有相当的病人经各种治疗无效，有的仍需求助于电惊厥治疗。因此，抗抑郁药的开发仍是新药研究的热点，许多制药业投入大量的资金用于开发更好的治疗药物。
美国专利US4018895公开了包括氟西汀在内的如下结构所示的抗抑郁药：
其中，Ar为萘环或取代苯环，R1，R2分别为H或甲基。
中国专利CN1019113公开了包括度洛西汀在内的如下结构抗抑郁药物：
其中Ar为萘环或取代苯环，Ar1为环烷基，呋喃基，噻吩基或噻唑基，R1，R2分别为H或CH3。
中国专利CN101613347公开了包括阿姆西汀在内的如下结构抗抑郁化合物：
其中，X为O或S，R1和R2各自独立代表H或C1‐C3烷基。
上述度洛西汀，阿姆西汀的抗抑郁活性较好，但其结构对酸不稳定，在胃中易分解，不利于药物在胃内崩解吸收，不适宜制备普通片剂，对于制剂有较高的选择性。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的上述不足，提供一种3‐[(苯并[d][1,3]二氧戊环‐4‐基)‐氧基]‐3‐芳基丙胺类化合物。
本发明的另一目的是提供该类化合物的应用。
本发明的目的可通过以下技术方案实现：
通式I的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R1、R2分别独立地为氢或C1‐5烷基，
R3、R4分别独立地为氢、卤素、取代或未取代的C1‐C5烷基或C1‐C3烷氧基。
上述式I所示的化合物或其药学上可接受的盐中，所述卤素为氟，氯，溴，碘。
上述式I所示的化合物或其药学上可接受的盐中，所述未取代C1‐C5烷基为甲基、乙基、异丙基。
上述式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，所述取代C1‐C5烷基为三氟甲基。
上述式I所示的化合物或其药学上可接受的盐中，所述C1‐C3烷氧基为甲氧基、乙氧基等。
本发明所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述的通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐最优选自以下任意一种化合物或其药学上可接受的盐：
3‐[(苯并[d][1,3]二氧戊环‐4‐基)‐氧基]‐N,N‐二甲基‐3‐苯基丙胺
3‐[(苯并[d][1,3]二氧戊环‐4‐基)‐氧基]‐N‐甲基‐3‐苯基丙胺
3‐[(苯并[d][1,3]二氧戊环‐4‐基)‐氧基]‐3‐(4‐氟苯基)‐N,N‐二甲基丙胺
3‐[(苯并[d][1,3]二氧戊环‐4‐基)‐氧基]‐3‐(4‐氟苯基)‐N‐甲基丙胺
3‐[(苯并[d][1,3]二氧戊环‐4‐基)‐氧基]‐3‐(4‐氯苯基)‐N,N‐二甲基丙胺
3‐[(苯并[d][1,3]二氧戊环‐4‐基)‐氧基]‐3‐(4‐氯苯基)‐N‐甲基丙胺
3‐[(苯并[d][1,3]二氧戊环‐4‐基)‐氧基]‐3‐(3‐氯苯基)‐N,N‐二甲基丙胺
3‐[(苯并[d][1,3]二氧戊环‐4‐基)‐氧基]‐3‐(3‐氯苯基)‐N‐甲基丙胺
3‐[(苯并[d][1,3]二氧戊环‐4‐基)‐氧基]‐3‐(3‐氟苯基)‐N,N‐二甲基丙胺
3‐[(苯并[d][1,3]二氧戊环‐4‐基)‐氧基]‐3‐(3‐氟苯基)‐N‐甲基丙胺
3‐[(苯并[d][1,3]二氧戊环‐4‐基)‐氧基]‐3‐(3‐甲氧基苯基)‐N,N‐二甲基丙胺
3‐[(苯并[d][1,3]二氧戊环‐4‐基)‐氧基]‐3‐(3‐甲氧基苯基)‐N‐甲基丙胺
3‐[(苯并[d][1,3]二氧戊环‐4‐基)‐氧基]‐3‐(3‐甲基苯基)‐N,N‐二甲基丙胺
3‐[(苯并[d][1,3]二氧戊环‐4‐基)‐氧基]‐3‐(3‐甲基苯基)‐N‐甲基丙胺
3‐[(苯并[d][1,3]二氧戊环‐4‐基)‐氧基]‐3‐(2‐氟苯基)‐N,N‐二甲基丙胺
3‐[(苯并[d][1,3]二氧戊环‐4‐基)‐氧基]‐3‐(2‐氟苯基)‐N‐甲基丙胺
3‐[(苯并[d][1,3]二氧戊环‐4‐基)‐氧基]‐3‐(3,4‐二氯苯基)‐N,N‐二甲基丙胺
3‐[(苯并[d][1,3]二氧戊环‐4‐基)‐氧基]‐3‐(3,4‐二氯苯基)‐N‐甲基丙胺
本文使用的术语“药学上可接受的盐”指本发明化合物的相对无毒的、无机酸或有机酸加成盐。例如，参见S.M.Berge等人，“Pharmaceutical Salts,”J.Pharm.Sci.1977,66,1‐19。
本发明化合物的药学上可接受的盐包括但不限于选自以下组中的盐：自盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、葡糖酸盐、糖二酸盐、苯甲酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐。
另一方面，本发明涉及式I化合物可接受的光学异构体。
又一方面，本发明涉及发明涉及一种药物组合物，其包括治疗有效量的本发明的化合物和/或其药学上可接受的盐以及药物学可接受的载体和/或赋形剂。
再一方面，本发明涉及的化合物和/或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗抑郁症药物中的应用。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐可在全身和/或局部起作用。根据需要，本发明的化合物或其药学上可接受的盐可通过适合的方法施用，其包括但不限于口服、注射、胃肠外施用、局部施用、直肠施用、经皮施用等。
根据不同施用途径，可将本发明的化合物或其药学上可接受的盐配制为所需的施用形式，包括但不限于片剂、散剂、胶囊剂、溶液、混悬液、栓剂、贴剂、颗粒剂、膏剂、洗液等。这可以通过现有技术的方法完成。例如，可以通过将本发明的化合物或其药学上可接受的盐与药学上适合的辅料混合来完成。可用于本发明的药学上适合的辅料的实例包括但不限于溶剂、乳化剂、分散剂、润湿剂、粘结剂、稳定剂、着色剂和气味和/或味道掩蔽剂。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐还可与其它已知的治疗神经精神类疾病的药物组合使用。本领域已知的治疗神经精神类疾病的药物包括例如利培酮、阿立哌唑、氨磺必利、氟西汀、阿普唑仑、咪达唑仑、西酞普兰,、地西泮等。
因此，另一方面，本发明还涉及一种药物组合物，其包括治疗有效量的本发明的化合物和/或其药学上可接受的盐、和可选地其它已知的治疗神经精神类疾病的药物、以及药学上适合的辅料。
在一个实施方式中，本发明的药物组合物包括治疗有效量的本发明的化合物和/或其药学上可接受的盐以及药学上适合的辅料。
本发明的药物组合物每单位剂量可包含约0.01到1000mg，优选1.0到300mg，更优选10到150mg，最优选100mg的本发明的化合物和/或其药学上可接受的盐。或者，基于本发明的药物组合物的总重量，本发明的药物组合物应包含至少0.5wt％，优选4wt％至70wt％，更优选10wt％到50wt％，最优选30wt％的本发明的化合物和/或其药学上可接受的盐。
本发明药物组合物中所含的本发明的化合物或其药学上可接受的盐的剂量取决于疾病或病症的类型和严重性，以及对象的特征，例如一般健康、年龄、性别、体重和药物耐受性。本领域技术人员能够根据这些或其它因素来确定适当的本发明的活性化合物剂量。通常所用的中枢神经系统药物的有效剂量是技术人员熟知的，其每日总剂量通常在约0.05mg到2000mg之间。
本发明的又一方面是提供一种本发明的化合物和/或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗神经精神类疾病的药物中的应用。
本文使用的术语“治疗”包括克服、缓解、减轻、解除或改善疾病或病症。在某些情况下，术语“治疗”也包括“预防”。
本文使用的术语“对象”包括哺乳动物，优选人。
本发明的化合物可采用如下的方法进行合成。
具体来说：将(取代)苯乙酮与二烷基胺盐酸盐及多聚甲醛溶于异丙醇，加入催化量盐酸，加热回流6‐8h，反应得到3‐二烷基胺基‐芳基‐1‐丙酮，后与硼氢化钠反应，得其羟基物，此羟基物与4‐氟苯并[1,3]二氧戊环反应得到N原子上为双烷基取代的3‐[(苯并[d][1,3]二氧戊环‐4‐基)‐氧基]‐3‐芳基丙胺目标物，该双烷基取代的目标物在氯甲酸苯酯的作用下脱去一个烷基得到N原子上单烷基取代的3‐[(苯并[d][1,3]二氧戊环‐4‐基)‐氧基]‐3‐芳基丙胺目标物。
本发明有益效果：本发明化合物的抗抑郁活性与度洛西汀、阿姆西汀相似，治疗指数高于度洛西汀与阿姆西汀，显示本发明化合物具有更高的安全性。另外本品经胃酸模拟实验，显示本品对酸稳定，利于做成普通口服制剂给药，具有好的成药性。
具体实施方法
实施例1 3‐二甲胺基‐1‐苯基‐1‐丙酮盐酸盐的制备
将苯乙酮(12.0g,0.1mol)，二甲胺盐酸盐(9.8g,0.12mol)，多聚甲醛(6.0g,0.2mol)和异丙醇(100mL)置于250mL三颈瓶中，加入盐酸2mL，加热回流8h。停止反应，冷至室温，抽滤析出的白色固体，干燥，得产物3‐二甲胺基‐1‐苯基‐1‐丙酮盐酸盐17.4g，收率87％。
实施例2 3‐(二甲胺基)‐1‐苯基‐1‐丙醇的制备
将3‐二甲胺基‐苯基‐1‐丙酮盐酸盐(10.0g,50mmol)，溶于甲醇(50mL)中，用氢氧化钠溶液(5％)，调pH＝12‐13后，冰浴下分批加入硼氢化钠(2.3g,60mmol)，加料完毕室温搅拌1h，反应液浓缩，加水(100mL)，乙酸乙酯提取，水洗，干燥，浓缩，得无色液体3‐(二甲胺基)‐1‐苯基‐1‐丙醇7.9g，收率96％。
实施例3 3‐[(苯并[d][1,3]二氧戊环‐4‐基)‐氧基]‐N,N‐二甲基‐3‐苯基丙胺草酸盐的制备(化合物1)
将3‐(二甲胺基)‐1‐苯基‐1‐丙醇(2.0g,12mmol)，4‐氟苯并[1,3]二氧戊环(2.5g,18mmol)，氢氧化钾(1.0g,18mmol)及二甲基亚砜(30mL)置于100mL单口瓶中，保持85℃下反应约4h，反应液冷至室温，加水(100mL)，乙酸乙酯提取，水洗，干燥，浓缩，柱层析分离产品(洗脱剂为二氯甲烷:甲醇＝10:1)，得浅黄色油状物，此游离碱用适量草酸处理，得白色固体3‐[(苯并[d][1,3]二氧戊环‐4‐基)‐氧基]‐N,N‐二甲基‐3‐苯基丙胺草酸盐2.1g，收率47％，mp：131‐132℃。
1H NMR(400MHz,DMSO‐d6)δppm：2.15‐2.30(2H,m,CHCH2 ),2.72(6H,s,CH3×2),3.08‐3.16(2H,m,CH2 N),5.46‐5.48(1H,m,CH),5.96‐5.99(2H,s×2,OCH2 O),6.47‐6.64(3H,m,Ar‐H),7.39‐7.41(5H,m,Ar‐H)
MS(ESI,m/z)：300(M+H)+
实施例4 3‐[(苯并[d][1,3]二氧戊环‐4‐基)‐氧基]‐N‐甲基‐3‐苯基丙胺草酸盐的制备(化合物2)
将3‐[(苯并[d][1,3]二氧戊环‐4‐基)‐氧基]‐N,N‐二甲基‐3‐苯基丙胺(2.0g,7mmol)溶于甲苯(50mL)中，加入二异丙基乙胺(0.2g)，升温至60℃下滴加氯甲酸苯酯(1.5g,10mmol)的甲苯(10mL)溶液，滴加完毕同温反应3h左右后降温，反应液分别用饱和碳酸氢钠溶液(50mL)，盐酸溶液(5％,50mL)，水(100mL)洗涤，减压蒸除甲苯，残余物溶于二甲基亚砜(30mL)，加入氢氧化钠溶液(2.0g溶于10mL中)，加热升温至85℃反应约8h，冷至室温后，加水，乙酸乙酯提取，水洗，干燥，浓缩，得浅黄色油状物，此粗品用适量草酸处理，得白色固体3‐[(苯并[d][1,3]二氧戊环‐4‐基)‐氧基]‐N‐甲基‐3‐苯基丙胺草酸盐1.8g，收率71％，mp：139‐141℃。
1H NMR(400MHz,DMSO‐d6)δppm：2.12‐2.24(2H,m,CHCH2 ),2.56(3H,s,CH3),2.98‐3.02(2H,m,CH2 N),5.49‐5.53(1H,m,CH),5.96‐5.99(2H,s×2,OCH2 O),6.47‐6.64(3H,m,Ar‐H),7.37‐7.39(5H,m,Ar‐H)
MS(ESI,m/z)：286(M+H)+
实施例5 3‐(二甲胺基)‐1‐(4‐氟苯)‐1‐丙酮的制备
按照实施例1中的方法，用4‐氟苯乙酮和二甲胺盐酸盐及多聚甲醛反应，得无色液体产物3‐(二甲胺基)‐1‐(4‐氟苯)‐1‐丙酮，收率78％。
实施例6 3‐(二甲胺基)‐1‐(4‐氟苯)‐1‐丙醇的制备
按照实施例2中方法，用3‐(二甲胺基)‐1‐(4‐氟苯)‐1‐丙酮和硼氢化钠反应，得无色液体产物3‐(二甲胺基)‐1‐(4‐氟苯)‐1‐丙醇，收率94％。
实施例7 3‐[(苯并[d][1,3]二氧戊环‐4‐基)‐氧基]‐3‐(4‐氟苯基)‐N,N‐二甲基丙胺草酸盐的制备(化合物3)
按照实施例3中的方法，用3‐(二甲胺基)‐1‐(4‐氟苯)‐1‐丙醇和4‐氟苯并[1,3]二氧戊环反应，经柱层析纯化，与草酸成盐，得白色固体3‐[(苯并[d][1,3]二氧戊环‐4‐基)‐氧基]‐3‐(4‐氟苯基)‐N,N‐二甲基丙胺草酸盐，收率44％，熔点：111‐114℃。
1H NMR(400MHz,DMSO‐d6)δppm：2.16‐2.33(2H,m,CHCH2 ),2.74(6H,s,CH3×2),3.08‐3.19(2H,m,CH2 N),5.49‐5.50(1H,m,CH),5.96‐5.99(2H,s×2,OCH2 O),6.51‐6.65(3H,m,Ar‐H),7.20‐7.46(4H,m,Ar‐H)
MS(ESI,m/z)：318(M+H)+
实施例8 3‐[(苯并[d][1,3]二氧戊环‐4‐基)‐氧基]‐3‐(4‐氟苯基)‐N‐甲基丙胺草酸盐的制备(化合物4)
按照实施例4中的方法，用3‐[(苯并[d][1,3]二氧戊环‐4‐基)‐氧基]‐3‐(4‐氟苯基)‐N,N‐二甲基丙胺和氯甲酸苯酯反应后，氢氧化钠水解脱羧，产物与草酸成盐，得白色固体3‐[(苯并[d][1,3]二氧戊环‐4‐基)‐氧基]‐3‐(4‐氟苯基)‐N‐甲基丙胺草酸盐，收率65％，熔点：150‐151℃。
1H NMR(400MHz,DMSO‐d6)δppm：2.12‐2.23(2H,m,CHCH2 ),2.76(3H,s,CH3),2.98‐3.04(2H,m, CH2 N),5.58‐5.63(1H,m,CH),5.95‐5.98(2H,s×2,OCH2 O),6.49‐6.66(3H,m,Ar‐H),7.36‐7.39(4H,m,Ar‐H)
MS(ESI,m/z)：304(M+H)+
实施例9 3‐(二甲胺基)‐1‐(4‐氯苯)‐1‐丙酮的制备
按照实施例1中的方法，用4‐氯苯乙酮和二甲胺盐酸盐及多聚甲醛反应，得无色液体产物3‐(二甲胺基)‐1‐(4‐氯苯)‐1‐丙酮，收率82％。
实施例10 3‐(二甲胺基)‐1‐(4‐氯苯)‐1‐丙醇的制备
按照实施例2中方法，用3‐(二甲胺基)‐1‐(4‐氯苯)‐1‐丙酮和硼氢化钠反应，得无色液体产物3‐(二甲胺基)‐1‐(4‐氯苯)‐1‐丙醇，收率95％。
实施例11 3‐[(苯并[d][1,3]二氧戊环‐4‐基)‐氧基]‐3‐(4‐氯苯基)‐N,N‐二甲基丙胺草酸盐的制备(化合物5)
按照实施例3中的方法，用3‐(二甲胺基)‐1‐(4‐氯苯)‐1‐丙醇和4‐氟苯并[1,3]二氧戊环反应，经柱层析纯化，与草酸成盐，得白色固体3‐[(苯并[d][1,3]二氧戊环‐4‐基)‐氧基]‐3‐(4‐氯苯基)‐N,N‐二甲基丙胺草酸盐，收率53％，熔点：150‐152℃。
1H NMR(400MHz,DMSO‐d6)δppm：2.16‐2.35(2H,m,CHCH2 ),2.76(6H,s,CH3×2),3.07‐3.19(2H,m,CH2 N),5.49‐5.51(1H,m,CH),5.96‐5.99(2H,s×2,OCH2 O),6.51‐6.66(3H,m,Ar‐H),7.21‐7.46(4H,m,Ar‐H)
MS(ESI,m/z)：334(M+H)+
实施例12 3‐[(苯并[d][1,3]二氧戊环‐4‐基)‐氧基]‐3‐(4‐氯苯基)‐N‐甲基丙胺草酸盐的制备(化合物6)
按照实施例4中的方法，用3‐[(苯并[d][1,3]二氧戊环‐4‐基)‐氧基]‐3‐(4‐氯苯基)‐N,N‐二甲基丙胺和氯甲酸苯酯反应后，氢氧化钠水解脱羧，产物成盐，得白色固体3‐[(苯并[d][1,3]二氧戊环‐4‐基)‐氧基]‐3‐(4‐氯苯基)‐N‐甲基丙胺草酸盐，收率74％，熔点：146‐148℃。
1H NMR(400MHz,DMSO‐d6)δppm：2.12‐2.24(2H,m,CHCH2 ),2.76(3H,s,CH3),2.98‐3.05(2H,m, CH2 N),5.56‐5.63(1H,m,CH),5.94‐5.98(2H,s×2,OCH2 O),6.47‐6.66(3H,m,Ar‐H),7.35‐7.39(4H,m,Ar‐H)
MS(ESI,m/z)：320(M+H)+
实施例13 3‐(二甲胺基)‐1‐(3‐氯苯)‐1‐丙酮的制备
按照实施例1中的方法，用3‐氯苯乙酮和二甲胺盐酸盐及多聚甲醛反应，得无色液体产物3‐(二甲胺基)‐1‐(3‐氯苯)‐1‐丙酮，收率85％。
实施例14 3‐(二甲胺基)‐1‐(3‐氯苯)‐1‐丙醇的制备
按照实施例2中方法，用3‐(二甲胺基)‐1‐(3‐氯苯)‐1‐丙酮和硼氢化钠反应，得无色液体产物3‐(二甲胺基)‐1‐(3‐氯苯)‐1‐丙醇，收率95％。
实施例15 3‐[(苯并[d][1,3]二氧戊环‐4‐基)‐氧基]‐3‐(3‐氯苯基)‐N,N‐二甲基丙胺草酸盐的制备(化合物7)
按照实施例3中的方法，用3‐(二甲胺基)‐1‐(3‐氯苯)‐1‐丙醇和4‐氟苯并[1,3]二氧戊环反应，经柱层析纯化，与草酸成盐，得白色固体3‐[(苯并[d][1,3]二氧戊环‐4‐基)‐氧基]‐3‐(3‐氯苯基)‐N,N‐二甲基丙胺草酸盐，收率60％，熔点：146‐148℃。
1H NMR(400MHz,DMSO‐d6)δppm：2.19‐2.33(2H,m,CHCH2 ),2.74(6H,s,CH3×2),3.11‐3.19(2H,m,CH2 N),5.50‐5.51(1H,m,CH),5.97‐5.99(2H,s×2,OCH2 O),6.51‐6.67(3H,m,Ar‐H),7.36‐7.48(4H,m,Ar‐H)
MS(ESI,m/z)：334(M+H)+
实施例16 3‐[(苯并[d][1,3]二氧戊环‐4‐基)‐氧基]‐3‐(3‐氯苯基)‐N‐甲基丙胺草酸盐的制备(化合物8)
按照实施例4中的方法，用3‐[(苯并[d][1,3]二氧戊环‐4‐基)‐氧基]‐3‐(3‐氯苯基)‐N,N‐二甲基丙胺和氯甲酸苯酯反应后，氢氧化钠水解脱羧，产物与草酸成盐，得白色固体3‐[(苯并[d][1,3]二氧戊环‐4‐基)‐氧基]‐3‐(3‐氯苯基)‐N‐甲基丙胺草酸盐，收率55％，熔点：134‐137℃。
1H NMR(400MHz,DMSO‐d6)δppm：2.13‐2.23(2H,m,CHCH2 ),2.76(3H,s,CH3),2.98‐3.05(2H,m, CH2 N),5.58‐5.64(1H,m,CH),5.96‐5.99(2H,s×2,OCH2 O),6.50‐6.67(3H,m,Ar‐H),7.36‐7.38(4H,m,Ar‐H)
MS(ESI,m/z)：320(M+H)+
实施例17 3‐(二甲胺基)‐1‐(3‐氟苯)‐1‐丙酮的制备
按照实施例1中的方法，用3‐氟苯乙酮和二甲胺盐酸盐及多聚甲醛反应，得无色液体产物 3‐(二甲胺基)‐1‐(3‐氟苯)‐1‐丙酮，收率83％。
实施例18 2‐(二甲胺基)‐1‐(3‐氟苯)‐1‐丙醇的制备
按照实施例2中方法，用3‐(二甲胺基)‐1‐(3‐氟苯)‐1‐丙酮和硼氢化钠反应，得无色液体产物3‐(二甲胺基)‐1‐(3‐氟苯)‐1‐丙醇，收率93％。
实施例19 3‐[(苯并[d][1,3]二氧戊环‐4‐基)‐氧基]‐3‐(3‐氟苯基)‐N,N‐二甲基丙胺草酸盐的制备(化合物9)
按照实施例3中的方法，用3‐(二甲胺基)‐1‐(3‐氟苯)‐1‐丙醇和4‐氟苯并[1,3]二氧戊环反应，经柱层析纯化，与草酸成盐，得白色固体3‐[(苯并[d][1,3]二氧戊环‐4‐基)‐氧基]‐3‐(3‐氟苯基)‐N,N‐二甲基丙胺草酸盐，收率48％，熔点：129‐131℃。
1H NMR(400MHz,DMSO‐d6)δppm：2.15‐2.32(2H,m,CHCH2 ),2.76(6H,s,CH3×2),3.08‐3.17(2H,m,CH2 N),5.50‐5.51(1H,m,CH),5.97‐6.01(2H,s×2,OCH2 O),6.54‐6.69(3H,m,Ar‐H),7.36‐7.48(4H,m,Ar‐H)
实施例20 3‐[(苯并[d][1,3]二氧戊环‐4‐基)‐氧基]‐3‐(3‐氟苯基)‐N‐甲基丙胺草酸盐的制备(化合物10)
按照实施例4中的方法，用3‐[(苯并[d][1,3]二氧戊环‐4‐基)‐氧基]‐3‐(3‐氟苯基)‐N,N‐二甲基丙胺和氯甲酸苯酯反应后，氢氧化钠水解脱羧，产物与草酸成盐，得白色固体3‐[(苯并[d][1,3]二氧戊环‐4‐基)‐氧基]‐3‐(3‐氟苯基)‐N‐甲基丙胺草酸盐，收率65％，熔点：162‐164℃。
1H NMR(400MHz,DMSO‐d6)δppm：2.13‐2.23(2H,m,CHCH2 ),2.76(3H,s,CH3),2.98‐3.06(2H,m, CH2 N),5.58‐5.68(1H,m,CH),5.95‐5.98(2H,s×2,OCH2 O),6.50‐6.67(3H,m,Ar‐H),7.46‐7.48(4H,m,Ar‐H)
实施例21 3‐(二甲胺基)‐1‐(3‐甲氧基苯)‐1‐丙酮的制备
按照实施例1中的方法，用3‐甲氧基苯乙酮和二甲胺盐酸盐及多聚甲醛反应，得无色液体产物3‐(二甲胺基)‐1‐(3‐甲氧基苯)‐1‐丙酮，收率68％。
实施例22 3‐(二甲胺基)‐1‐(3‐甲氧基苯)‐1‐丙醇的制备
按照实施例2中方法，用3‐(二甲胺基)‐1‐(3‐甲氧基苯)‐1‐丙酮和硼氢化钠反应，得无色液体产物3‐(二甲胺基)‐1‐(3‐甲氧基苯)‐1‐丙醇，收率85％。
实施例23 3‐[(苯并[d][1,3]二氧戊环‐4‐基)‐氧基]‐3‐(3‐甲氧基苯基)‐N,N‐二甲基丙胺草酸盐的制备(化合物11)
按照实施例3中的方法，用3‐(二甲胺基)‐1‐(3‐甲氧基苯)‐1‐丙醇和4‐氟苯并[1,3]二氧戊环反应，经柱层析纯化，与草酸成盐，得白色固体3‐[(苯并[d][1,3]二氧戊环‐4‐基)‐氧基]‐3‐(3‐甲氧基苯基)‐N,N‐二甲基丙胺草酸盐，收率35％，熔点：139‐141℃。
1H NMR(400MHz,DMSO‐d6)δppm：2.09‐2.22(2H,m,CHCH2 ),2.66(6H,s,CH3×2),3.08‐3.17(2H,m,CH2 N),3.65(3H,s,OCH3),5.55‐5.58(1H,m,CH),5.97‐6.01(2H,s×2,OCH2 O),6.53‐6.68(3H,m,Ar‐H),7.26‐7.38(4H,m,Ar‐H)
MS(ESI,m/z)：330(M+H)+
实施例24 3‐[(苯并[d][1,3]二氧戊环‐4‐基)‐氧基]‐3‐(3‐甲氧基苯基)‐N‐甲基丙胺草酸盐的制备(化合物12)
按照实施例4中的方法，用3‐[(苯并[d][1,3]二氧戊环‐4‐基)‐氧基]‐3‐(3‐甲氧基苯基)‐N,N‐二甲基丙胺和氯甲酸苯酯反应后，氢氧化钠水解脱羧，产物与草酸成盐，得白色固体3‐[(苯并[d][1,3]二氧戊环‐4‐基)‐氧基]‐3‐(3‐甲氧基苯基)‐N‐甲基丙胺草酸盐，收率45％，熔点：154‐158℃。
1H NMR(400MHz,DMSO‐d6)δppm：2.09‐2.13(2H,m,CHCH2 ),2.86(3H,s,CH3),2.98‐3.07(2H,m, CH2 N),3.79(3H,s,OCH3),5.59‐5.69(1H,m,CH),5.95‐5.99(2H,s×2,OCH2 O),6.53‐6.68(3H,m,Ar‐H),7.43‐7.47(4H,m,Ar‐H)
MS(ESI,m/z)：316(M+H)+
实施例25 3‐(二甲胺基)‐1‐(3‐甲基苯)‐1‐丙酮的制备
按照实施例1中的方法，用4‐氟苯乙酮和二甲胺盐酸盐及多聚甲醛反应，得无色液体产物3‐(二甲胺基)‐1‐(3‐甲基苯)‐1‐丙酮，收率78％。
实施例26 3‐(二甲胺基)‐1‐(3‐甲基苯)‐1‐丙醇的制备
按照实施例2中方法，用3‐(二甲胺基)‐1‐(3‐甲基苯)‐1‐丙酮和硼氢化钠反应，得无色液体 产物3‐(二甲胺基)‐1‐(3‐甲基苯)‐1‐丙醇，收率90％。
实施例27 3‐[(苯并[d][1,3]二氧戊环‐4‐基)‐氧基]‐3‐(3‐甲基苯基)‐N,N‐二甲基丙胺草酸盐的制备(化合物13)
按照实施例3中的方法，用3‐(二甲胺基)‐1‐(3‐甲基苯)‐1‐丙醇和4‐氟苯并[1,3]二氧戊环反应，经柱层析纯化，与草酸成盐，得白色固体3‐[(苯并[d][1,3]二氧戊环‐4‐基)‐氧基]‐3‐(3‐甲基苯基)‐N,N‐二甲基丙胺草酸盐，收率67％，熔点：128‐131℃。
1H NMR(400MHz,DMSO‐d6)δppm：2.13‐2.32(2H,m,CHCH2 ),2.38(3H,s,PhCH3 ),2.68(6H,s,CH3×2),3.08‐3.17(2H,m,CH2 N),5.55‐5.58(1H,m,CH),5.97‐6.01(2H,s×2,OCH2 O),6.53‐6.68(3H,m,Ar‐H),7.26‐7.36(4H,m,Ar‐H)
MS(ESI,m/z)：314(M+H)+
实施例28 3‐[(苯并[d][1,3]二氧戊环‐4‐基)‐氧基]‐3‐(3‐甲基苯基)‐N‐甲基丙胺草酸盐的制备(化合物14)
按照实施例4中的方法，用3‐[(苯并[d][1,3]二氧戊环‐4‐基)‐氧基]‐3‐(3‐甲基苯基)‐N,N‐二甲基丙胺和氯甲酸苯酯反应后，氢氧化钠水解脱羧，产物与草酸成盐，得白色固体3‐[(苯并[d][1,3]二氧戊环‐4‐基)‐氧基]‐3‐(3‐甲基苯基)‐N‐甲基丙胺草酸盐，收率76％，熔点：141‐144℃。
1H NMR(400MHz,DMSO‐d6)δppm：2.11‐2.25(2H,m,CHCH2 ),2.86(3H,s,CH3),2.98‐3.07(2H,m,CH2 N),2.42(3H,s,PhCH3 ),5.59‐5.69(1H,m,CH),5.95‐5.99(2H,s×2,OCH2 O),6.52‐6.68(3H,m,Ar‐H),7.43‐7.47(4H,m,Ar‐H)
MS(ESI,m/z)：300(M+H)+
实施例29 3‐(二甲胺基)‐1‐(2‐氟苯)‐1‐丙酮的制备
按照实施例1中的方法，用2‐氟苯乙酮和二甲胺盐酸盐及多聚甲醛反应，得无色液体产物3‐(二甲胺基)‐1‐(2‐氟苯)‐1‐丙酮，收率80％。
实施例30 3‐(二甲胺基)‐1‐(2‐氟苯)‐1‐丙醇的制备
按照实施例2中方法，用3‐(二甲胺基)‐1‐(2‐氟苯)‐1‐丙酮和硼氢化钠反应，得无色液体产物，收率95％。
实施例31 3‐[(苯并[d][1,3]二氧戊环‐4‐基)‐氧基]‐3‐(2‐氟苯基)‐N,N‐二甲基丙胺草酸盐的制备(化合物15)
按照实施例3中的方法，用3‐(二甲胺基)‐1‐(2‐氟苯)‐1‐丙醇和4‐氟苯并[1,3]二氧戊环反应，经柱层析纯化，与草酸成盐，得白色固体3‐[(苯并[d][1,3]二氧戊环‐4‐基)‐氧基]‐3‐(2‐氟苯基)‐N,N‐二甲基丙胺草酸盐，收率58％，熔点：138‐140℃。
1H NMR(400MHz,DMSO‐d6)δppm：2.16‐2.33(2H,m,CHCH2 ),2.76(6H,s,CH3×2),3.08‐3.19(2H,m,CH2 N),5.49‐5.50(1H,m,CH),5.96‐5.99(2H,s×2,OCH2 O),6.53‐6.67(3H,m,Ar‐H),7.22‐7.48(4H,m,Ar‐H)
MS(ESI,m/z)：318(M+H)+
实施例32 3‐[(苯并[d][1,3]二氧戊环‐4‐基)‐氧基]‐3‐(2‐氟苯基)‐N‐甲基丙胺草酸盐的制备(化合物16)
按照实施例4中的方法，用3‐[(苯并[d][1,3]二氧戊环‐4‐基)‐氧基]‐3‐(2‐氟苯基)‐N,N‐二甲基丙胺和氯甲酸苯酯反应后，氢氧化钠水解脱羧，产物与草酸成盐，得白色固体3‐[(苯并[d][1,3]二氧戊环‐4‐基)‐氧基]‐3‐(2‐氟苯基)‐N‐甲基丙胺草酸盐，收率40％，熔点：167‐169℃。
1H NMR(400MHz,DMSO‐d6)δppm：2.12‐2.23(2H,m,CHCH2 ),2.73(3H,s,CH3),2.98‐3.04(2H,m, CH2 N),5.58‐5.63(1H,m,CH),5.95‐5.98(2H,s×2,OCH2 O),6.49‐6.66(3H,m,Ar‐H),7.36‐7.39(4H,m,Ar‐H)
MS(ESI,m/z)：304(M+H)+
实施例33 3‐(二甲胺基)‐1‐(3,4‐二氯苯)‐1‐丙酮的制备
按照实施例1中的方法，用4‐氟苯乙酮和二甲胺盐酸盐及多聚甲醛反应，得无色液体产物3‐(二甲胺基)‐1‐(3,4‐二氯苯)‐1‐丙酮，收率77％。
实施例34 3‐(二甲胺基)‐1‐(3,4‐二氯苯)‐1‐丙醇的制备
按照实施例2中方法，用3‐(二甲胺基)‐1‐(2‐氟苯)‐1‐丙酮和硼氢化钠反应，得无色液体产物，收率85％。
实施例35 3‐[(苯并[d][1,3]二氧戊环‐4‐基)‐氧基]‐3‐(3,4‐二氯苯基)‐N,N‐二甲基丙胺草酸盐 的制备(化合物17)
按照实施例3中的方法，用3‐(二甲胺基)‐1‐(3,4‐二氯苯)‐1‐丙醇和4‐氟苯并[1,3]二氧戊环反应，经柱层析纯化，与草酸成盐，得白色固体3‐[(苯并[d][1,3]二氧戊环‐4‐基)‐氧基]‐3‐(3,4‐二氯苯基)‐N,N‐二甲基丙胺草酸盐，收率36％，熔点：174‐177℃。
1H NMR(400MHz,DMSO‐d6)δppm：2.12‐2.23(2H,m,CHCH2 ),2.76(6H,s,CH3×2),3.08‐3.18(2H,m,CH2 N),5.49‐5.53(1H,m,CH),5.96‐6.01(2H,s×2,OCH2 O),6.53‐6.67(3H,m,Ar‐H),7.22‐7.32(3H,m,Ar‐H)
MS(ESI,m/z)：368(M+H)+
实施例36 3‐[(苯并[d][1,3]二氧戊环‐4‐基)‐氧基]‐3‐(3,4‐二氯苯基)‐N‐甲基丙胺草酸盐的制备(化合物18)
按照实施例4中的方法，用3‐[(苯并[d][1,3]二氧戊环‐4‐基)‐氧基]‐3‐(3,4‐二氯苯基)‐N,N‐二甲基丙胺和氯甲酸苯酯反应后，氢氧化钠水解脱羧，产物与草酸成盐，得白色固体3‐[(苯并[d][1,3]二氧戊环‐4‐基)‐氧基]‐3‐(3,4‐二氯苯基)‐N‐甲基丙胺草酸盐，收率43％，熔点：183‐185℃。
1H NMR(400MHz,DMSO‐d6)δppm：2.13‐2.24(2H,m,CHCH2 ),2.73(3H,s,CH3),2.97‐3.05(2H,m, CH2 N),5.58‐5.63(1H,m,CH),5.95‐5.98(2H,s×2,OCH2 O),6.49‐6.69(3H,m,Ar‐H),7.36‐7.39(3H,m,Ar‐H)
MS(ESI,m/z)：354(M+H)+
实施例37优选化合物动物体内抗抑郁活性研究
采用“获得性绝望实验”中的小鼠悬尾实验(tail suspetion test)和小鼠强迫游泳“不动”实验(forced swimming test)以度洛西汀作为阳性对照药，对优选化合物进行体内抗抑郁作用的初步研究。
目标化合物2,3,4,12和13灌胃给药对小鼠悬尾不动时间的影响
**P<0.01与空白对照组相比。
目标化合物2,3,4,12和13灌胃给药对小鼠游泳不动时间的影响
**P<0.01与空白对照组相比。
由表可知，在小鼠悬尾实验和强迫游泳实验中，优选化合物能明显缩短因绝望而停止不动的时间，不动时间越短，抗抑郁作用越强，在同等剂量下目标化合物的抗抑郁作用显著强于度洛西汀。
实施例38优选化合物治疗指数评价
治疗指数为药物的安全性指标，用半数致死量(LD50)/半数有效量(ED50)表示，结果如下：
优选化合物治疗指数
由表可知，化合物3的治疗指数(82.2和155.6)高于度洛西汀(82.1和98.8)和阿姆西汀(45.7和68.9)，显示化合物3的安全性好于度洛西汀和阿姆西汀。
实施例39优选化合物酸稳定性评价
优选化合物于稀盐酸(0.1mol/L)中，37℃下保温2h，测试母药分解情况(以百分比表示)，结果如下：
优选化合物在酸介质中的稳定性
化合物 母药在稀盐酸中37℃下，2h后的剩余比例(％)
度洛西汀 18
阿姆西汀 44
化合物2 99
化合物3 99
化合物4 99
化合物12 99
化合物13 99
由表可知，本发明优选化合物的酸稳定性优于度洛西汀和阿姆西汀，在剂型上有更宽的选择范围。
组合物实施例
实施例40片剂
原辅料过80目筛备用，称取处方量活性成分、微晶纤维素、乳糖、聚维酮K30，加入到高速混合制剂机中，低速搅拌混合均匀，加入适量纯化水，低速搅拌，高速切割制粒，湿颗粒60℃干燥3h，24目筛整粒，加入处方量羧甲淀粉钠、二氧化硅和硬脂酸镁，总混，旋转压片机压片。
实施例41胶囊剂(230mg)
原辅料过80目筛备用，称取处方量活性成分、乳糖、淀粉、聚维酮K30，加入到高速混合制剂机中，低速搅拌混合均匀，加入适量纯化水，低速搅拌，高速切割制粒，湿颗粒60℃干燥3h，24目筛整粒，加入处方量二氧化硅和硬脂酸镁，总混，胶囊灌装机填充胶囊。
本发明所述的化合物1～18结构式如下：

Claims (8)

1.通式I的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R1、R2分别独立地为氢或C1-5烷基，
R3、R4分别独立地为氢、卤素、甲基、乙基或异丙基。
2.根据权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述卤素为氟，氯，溴或碘。
3.根据权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述未取代的C1-C5烷基为甲基、乙基或异丙基。
4.根据权利要求1所述的式I所示的化合物，其特征在于所述的药学上可接受的盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、葡糖酸盐、糖二酸盐、苯甲酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐。
5.根据权利要求1至4中任一所述的式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的通式I所示的化合物选自以下任意一种化合物：
3-[(苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)-氧基]-N,N-二甲基-3-苯基丙胺；
3-[(苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)-氧基]-N-甲基-3-苯基丙胺；
3-[(苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)-氧基]-3-(4-氟苯基)-N,N-二甲基丙胺；
3-[(苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)-氧基]-3-(4-氟苯基)-N-甲基丙胺；
3-[(苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)-氧基]-3-(4-氯苯基)-N,N-二甲基丙胺；
3-[(苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)-氧基]-3-(4-氯苯基)-N-甲基丙胺；
3-[(苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)-氧基]-3-(3-氯苯基)-N,N-二甲基丙胺；
3-[(苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)-氧基]-3-(3-氯苯基)-N-甲基丙胺；
3-[(苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)-氧基]-3-(3-氟苯基)-N,N-二甲基丙胺；
3-[(苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)-氧基]-3-(3-氟苯基)-N-甲基丙胺；
3-[(苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)-氧基]-3-(3-甲氧基苯基)-N,N-二甲基丙胺；
3-[(苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)-氧基]-3-(3-甲基苯基)-N,N-二甲基丙胺；
3-[(苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)-氧基]-3-(3-甲基苯基)-N-甲基丙胺；
3-[(苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)-氧基]-3-(2-氟苯基)-N,N-二甲基丙胺；
3-[(苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)-氧基]-3-(2-氟苯基)-N-甲基丙胺；
3-[(苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)-氧基]-3-(3,4-二氯苯基)-N,N-二甲基丙胺；
3-[(苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)-氧基]-3-(3,4-二氯苯基)-N-甲基丙胺。
6.一种如权利要求1所述的式I所示的化合物的药学上可接受的光学异构体。
7.一种药物组合物，其特征在于包括治疗有效量的权利要求1-6中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐和医学上可接受的载体。
8.权利要求1或7所述的化合物或药物上可接受的盐在制备治疗抑郁症的药物中的应用。
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