WO2016101898A1 - 3-[(苯并[d][1，3]二氧戊环-4-基)-氧基]-3-芳基丙胺类化合物及其应用 - Google Patents

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赵松
刘志强
徐祥清
崔猛
张桂森
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江苏恩华药业股份有限公司
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    • C07D319/08—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems

Definitions

  • the main therapeutic drugs include: tricyclic antidepressants such as imipramine; monoamine oxidase inhibitors such as moclobemide; selective 5-HT reuptake inhibitors such as fluoxetine; selective NE reuptake Inhibitors, such as bovine statin, etc.; 5-HT and NE dual reuptake inhibitors, such as duloxetine.
  • tricyclic antidepressants such as imipramine
  • monoamine oxidase inhibitors such as moclobemide
  • selective 5-HT reuptake inhibitors such as fluoxetine
  • selective NE reuptake Inhibitors such as bovine statin, etc.
  • 5-HT and NE dual reuptake inhibitors such as duloxetine.
  • US 4018895 discloses an antidepressant as shown by the following structure including fluoxetine:
  • Ar is a naphthalene ring or a substituted benzene ring
  • R1 and R2 are each H or a methyl group.
  • CN 1019113 discloses an antidepressant comprising the following structures: duloxetine:
  • Ar is a naphthalene ring or a substituted benzene ring
  • Ar1 is a cycloalkyl group, a furyl group, a thienyl group or a thiazolyl group
  • R1 and R2 are each H or CH 3 .
  • CN 101613347 discloses an antidepressant compound comprising the following structure, including amoxicillin:
  • X is O or S
  • R1 and R2 each independently represent H or a C1-C3 alkyl group.
  • the above-mentioned drugs such as duloxetine and amoxicillin have better antidepressant activity, their structure is unstable to acid and easily decomposes in the stomach, which is not conducive to disintegration and absorption of the drug in the stomach, and is not suitable for preparing ordinary tablets. , has a higher selectivity for the preparation.
  • the present invention relates to a 3-[(benzo[d][1,3]dioxolan-4-yl)-oxy]-3-arylpropylamine compound, an optical isomer thereof or A pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the invention relates to compounds of formula I, optical isomers thereof or pharmaceutically acceptable salts thereof:
  • R 1 and R 2 are each independently hydrogen or C 1-5 alkyl
  • R 3 and R 4 are each independently hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted C 1-5 alkyl or C 1-3 alkoxy.
  • the halogen is fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • the unsubstituted C 1-5 alkyl group is methyl, ethyl or isopropyl.
  • the substituted C 1-5 alkyl group is a trifluoromethyl group.
  • the C 1-3 alkoxy group is methoxy or ethoxy.
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is preferably selected from any one of the following compounds or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • the invention in a second aspect, relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of a compound of formula I and/or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier and/or excipient.
  • the present invention relates to a compound of Formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a pharmaceutical composition of the present invention for use in the prevention or treatment of a neuropsychiatric disorder.
  • a neuropsychiatric disorder is depression.
  • the invention further relates to the use of a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition of the invention, for the manufacture of a medicament for the prevention or treatment of a neuropsychiatric disorder.
  • the neuropsychiatric disorder is depression.
  • the invention further relates to a method of treating or preventing a neuropsychiatric disease comprising administering to a subject in need thereof a compound of formula I and/or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a pharmaceutical composition of the invention.
  • the neuropsychiatric disorder is depression.
  • C 1-5 alkyl has 1 to 5 carbon atoms (including 1, 2, 3, 4 or 5), preferably 1 to 4 carbon atoms (ie, C 1-4 alkyl). More preferably, it is a linear or branched saturated alkyl group of 1 to 3 carbon atoms (i.e., C 1-3 alkyl group) or 1 to 2 carbon atoms (i.e., C 1-2 alkyl group).
  • Examples thereof include, but are not limited to, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl and the like, preferably methyl, ethyl and isopropyl. .
  • C 1-3 alkoxy refers to a "C 1-3 alkyl-O-" group which is attached to the other part of the molecule through an oxygen atom, and wherein "C 1-3 alkyl” is as defined above As stated in the article. Examples thereof include, but are not limited to, a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group and the like, and a methoxy group and an ethoxy group are preferable.
  • substituted means that one or more (eg 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 or more) hydrogens of the specified atom are from the indicated group. Instead, the condition is that the normal valence of the specified atom is not exceeded and the substitution forms a stable compound.
  • halogen e.g., fluorine, chlorine, bromine, or iodine
  • OH, NH 2 , O, NMe 2 , CONH
  • a C 1-5 alkyl group may be optionally substituted by one or more substituents to constitute, for example, a monofluoromethyl group, a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group, a dichloroethyl group, a trichloroethyl group, or the like.
  • the C 1-3 alkoxy group may also be optionally substituted with one or more substituents to constitute, for example, a difluoromethoxy group, a dichloroethoxy group or the like.
  • pharmaceutically acceptable salt refers to a relatively non-toxic, inorganic or organic acid addition salt of a compound of the invention. See, for example, S. M. Berge et al., "Pharmaceutical Salts,” J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19.
  • Pharmaceutically acceptable salts of the compounds of the invention include, but are not limited to, those selected from the group consisting of oxalates, hydrochlorides, hydrobromides, hydroiodides, nitrates, sulfates, hydrogen sulfates, Phosphate, acid phosphate, acetate, lactate, citrate, tartrate, maleate, fumarate, methanesulfonate, gluconate, saccharate, benzoate An acid salt, an ethanesulfonate salt, a besylate salt and a p-toluenesulfonate; among them, an oxalate salt is preferred.
  • the compounds of the invention may contain asymmetric or chiral centers and may therefore exist in different stereoisomeric forms. These forms may be a single stereoisomer or any mixture of the stereoisomers in any ratio. All stereoisomeric forms of the compounds of the invention, as well as mixtures thereof, including racemic mixtures, are encompassed within the scope of the invention unless otherwise specified. Accordingly, the invention also relates to optical isomers of a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Preferably, the optical isomer is pharmaceutically acceptable. Purification and isolation of such isoforms can be accomplished by standard techniques known in the art.
  • separation of a single stereoisomer of a compound of the invention can be accomplished by any suitable prior art method, such as chromatography, in particular, for example, chiral chromatography.
  • the compounds of the invention, or pharmaceutically acceptable salts thereof may act systemically and/or locally.
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be administered by a suitable method including, but not limited to, oral, injection, parenteral administration, topical administration, rectal administration, transdermal administration, and the like, as needed.
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be formulated into a desired administration form, including, but not limited to, tablets, powders, capsules, solutions, suspensions, depending on the route of administration. Suppositories, patches, granules, ointments, lotions, etc. This can be done by prior art methods. For example, it can be accomplished by mixing a compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof with a pharmaceutically suitable excipient.
  • pharmaceutically suitable excipients that can be used in the present invention include, but are not limited to, solvents, emulsifiers, dispersants, wetting agents, binders, stabilizers, colorants, and odor and/or taste masking agents.
  • the compounds of the present invention or pharmaceutically acceptable salts thereof can also be used in combination with other drugs known for the treatment of neuropsychiatric disorders.
  • Drugs known in the art for treating neuropsychiatric disorders include, for example, risperidone, aripiprazole, amisulpride, fluoxetine, alprazolam, midazolam, citalopram, diazepam, and the like.
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of a compound of the present invention and/or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically suitable excipient, optionally in combination with other known therapeutic nerves A combination of drugs for mental illness.
  • a pharmaceutical composition of the invention comprises a therapeutically effective amount of a compound of the invention and/or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier and/or excipient.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may comprise from about 0.01 to 1000 mg, preferably from 1.0 to 300 mg, more preferably from 10 to 150 mg, most preferably 100 mg of the compound of the present invention and/or a pharmaceutically acceptable salt thereof per unit dose.
  • the pharmaceutical composition of the invention should comprise at least 0.5% by weight, preferably 4% to 70% by weight, more preferably 10% to 50% by weight, most preferably 30% by weight, based on the total weight of the pharmaceutical composition of the invention.
  • a compound of the invention and/or a pharmaceutically acceptable salt thereof may comprise from about 0.01 to 1000 mg, preferably from 1.0 to 300 mg, more preferably from 10 to 150 mg, most preferably 100 mg of the compound of the present invention and/or a pharmaceutically acceptable salt thereof per unit dose.
  • the pharmaceutical composition of the invention should comprise at least 0.5% by weight, preferably 4% to 70% by weight, more preferably 10% to 50% by weight, most preferably 30% by weight, based on the total weight of the pharmaceutical composition of the invention.
  • the dose of the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof contained in the pharmaceutical composition of the present invention depends on the type and severity of the disease or condition, and characteristics of the subject, such as general health, age, sex, body weight and drug Tolerance. Those skilled in the art will be able to determine appropriate dosages of the active compounds of the present invention based on these or other factors.
  • the effective dosage of a central nervous system drug that is generally used is well known to the skilled person and typically has a total daily dose of from about 0.05 mg to about 2000 mg.
  • the present invention relates to a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a pharmaceutical composition of the invention for use in the prevention or treatment of a neuropsychiatric disorder.
  • the invention further relates to the use of a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition of the invention, for the manufacture of a medicament for the prevention or treatment of a neuropsychiatric disorder.
  • the present invention relates to a treatment or prevention of neuropsychiatric disorders
  • a method of treating comprising administering a compound of formula I and/or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a pharmaceutical composition of the invention to a subject in need thereof.
  • the neuropsychiatric disorder is depression.
  • treating includes overcoming, alleviating, alleviating, relieving or ameliorating a disease or condition.
  • treating a subject having a disease or condition can indicate partial or total relief of symptoms of the subject, or remain unchanged after treatment.
  • prevention refers to a reduction in the risk of developing a disease or condition. In some cases, the term “treatment” also includes “prevention.”
  • the compounds of the present invention can be synthesized by the following methods.
  • the antidepressant activity of the compounds of the present invention is similar to duloxetine and amoxicillin, but the therapeutic index is higher than duloxetine and amoxicillin, indicating that the compounds of the present invention are more safe.
  • the gastric acid simulation test shows that the compound of the present invention is stable to acid, and is convenient for administration into a common oral preparation. Has good drug properties.
  • reaction solution was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate (50 mL), hydrochloric acid (5%, 50mL) and water (100 mL), The residue was dissolved in dimethyl sulfoxide (30 mL), sodium hydroxide solution (2.0 g dissolved in 10 mL) was added, and the mixture was heated to 85 ° C for about 8 h. After the reaction mixture was cooled to room temperature, water was evaporated, evaporated, evaporated.
  • the compound of the present invention was carried out by using the tail suspetion test in the "acquired despair experiment" and the forced swimming test of the mice by forced swimming test with duloxetine as a positive control drug. Preliminary study of antidepressant effects in vivo.
  • the compound of the present invention can significantly shorten the time to stop immobility due to despair, the shorter the immobility time, the stronger the antidepressant effect, and the equivalent
  • the antidepressant effect of the compounds of the invention at doses is significantly stronger than duloxetine.
  • the therapeutic index is the safety index of the drug, expressed as a median lethal dose (LD50) / half effective dose (ED50), and the results are as follows:
  • the compound of the present invention was incubated at 37 ° C for 2 h in dilute hydrochloric acid (0.1 mol/L) to test the decomposition of the compound (expressed as a percentage), and the results were as follows:
  • the compounds of the present invention are superior in acid stability to duloxetine and amoxicillin, and thus have a wider range of choices on the dosage form.
  • the original auxiliary material has been sieved through 80 mesh, and the prescription active ingredient, microcrystalline cellulose, lactose, povidone K30 is weighed, added to the high-speed mixing preparation machine, mixed at low speed, uniformly mixed, added with appropriate amount of purified water, low-speed stirring, high-speed cutting Granulation, wet granules were dried at 60 ° C for 3 h, sieved through a 24-mesh sieve, and the prescribed amount of sodium carboxymethyl starch, silica and magnesium stearate were added, and the mixture was mixed and compressed by a tablet press.

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Abstract

本发明涉及式I的3-[(苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)-氧基]-3-芳基丙胺类化合物或其药学上可接受的盐及其应用。所述化合物可用于制备抗抑郁药物。

Description

3-[(苯并[d][1，3]二氧戊环-4-基)-氧基]-3-芳基丙胺类化合物及其应用 技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种3-[(苯并[d][1，3]二氧戊环-4-基)-氧基]-3-芳基丙胺类化合物及其应用。
技术背景
抑郁症是当今最常见的危害人类身心健康的精神疾病。目前全世界抑郁症患者已占世界人口的3-5％。预计到2020年，抑郁症可能将成为仅次于心脏病的第2大疾病。
药物治疗是抑郁症治疗的主要手段。主要治疗药物包括：三环类抗抑郁药，如丙咪嗪等；单胺氧化酶抑制剂，如吗氯贝胺等；选择性5-HT再摄取抑制剂，如氟西汀等；选择性NE再摄取抑制剂，如波瑞西汀等；5-HT及NE双重再摄取抑制剂，如度洛西汀等。
尽管已有不少抗抑郁药物用于临床，但由于某些药物反应率低，起效时间长，并有潜在的副作用，因此仍有相当的病人对各种治疗是无效的，有的甚至需求助于电惊厥治疗。因此抗抑郁药的开发仍是新药研究的热点。
US 4018895公开了包括氟西汀在内的如下结构所示的抗抑郁药：
Figure PCTCN2015098641-appb-000001
其中，Ar为萘环或取代的苯环，R1和R2分别为H或甲基。
CN 1019113公开了包括度洛西汀在内的如下结构的抗抑郁药物：
Figure PCTCN2015098641-appb-000002
其中Ar为萘环或取代的苯环，Ar1为环烷基、呋喃基、噻吩基或噻唑基，R1和R2分别为H或CH3。
CN 101613347公开了包括阿姆西汀在内的如下结构的抗抑郁化合物：
Figure PCTCN2015098641-appb-000003
其中，X为O或S，R1和R2各自独立地代表H或C1-C3烷基。
虽然上述度洛西汀、阿姆西汀等药物的抗抑郁活性较好，但其结构对酸不稳定，在胃中易分解，不利于药物在胃内崩解吸收，不适宜制备普通片剂，对于制剂有较高的选择性。
发明内容
在第一方面，本发明涉及3-[(苯并[d][1，3]二氧戊环-4-基)-氧基]-3-芳基丙胺类化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐。具体地，本发明涉及式I的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐：
Figure PCTCN2015098641-appb-000004
其中：
R1和R2分别独立地为氢或C1-5烷基；并且
R3和R4分别独立地为氢、卤素、取代或未取代的C1-5烷基或者C1-3烷氧基。
在优选实施方案中，所述卤素为氟、氯、溴或碘。
在优选实施方案中，所述未取代的C1-5烷基为甲基、乙基或异丙基。
在优选实施方案中，所述取代的C1-5烷基为三氟甲基。
在优选实施方案中，所述C1-3烷氧基为甲氧基或乙氧基。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐(即式I的化合物或其药学上可接受的盐)优选选自以下任意一种化合物或其药学上可接受的盐：
3-[(苯并[d][1，3]二氧戊环-4-基)-氧基]-N，N-二甲基-3-苯基丙胺
3-[(苯并[d][1，3]二氧戊环-4-基)-氧基]-N-甲基-3-苯基丙胺
3-[(苯并[d][1，3]二氧戊环-4-基)-氧基]-3-(4-氟苯基)-N，N-二甲基丙胺
3-[(苯并[d][1，3]二氧戊环-4-基)-氧基]-3-(4-氟苯基)-N-甲基丙胺
3-[(苯并[d][1，3]二氧戊环-4-基)-氧基]-3-(4-氯苯基)-N，N-二甲基丙胺
3-[(苯并[d][1，3]二氧戊环-4-基)-氧基]-3-(4-氯苯基)-N-甲基丙胺
3-[(苯并[d][1，3]二氧戊环-4-基)-氧基]-3-(3-氯苯基)-N，N-二甲基丙胺
3-[(苯并[d][1，3]二氧戊环-4-基)-氧基]-3-(3-氯苯基)-N-甲基丙胺
3-[(苯并[d][1，3]二氧戊环-4-基)-氧基]-3-(3-氟苯基)-N，N-二甲基丙胺
3-[(苯并[d][1，3]二氧戊环-4-基)-氧基]-3-(3-氟苯基)-N-甲基丙胺
3-[(苯并[d][1，3]二氧戊环-4-基)-氧基]-3-(3-甲氧基苯基)-N，N-二甲基丙胺
3-[(苯并[d][1，3]二氧戊环-4-基)-氧基]-3-(3-甲氧基苯基)-N-甲基丙胺
3-[(苯并[d][1，3]二氧戊环-4-基)-氧基]-3-(3-甲基苯基)-N，N-二甲基丙胺
3-[(苯并[d][1，3]二氧戊环-4-基)-氧基]-3-(3-甲基苯基)-N-甲基丙胺
3-[(苯并[d][1，3]二氧戊环-4-基)-氧基]-3-(2-氟苯基)-N，N-二甲基丙胺
3-[(苯并[d][1，3]二氧戊环-4-基)-氧基]-3-(2-氟苯基)-N-甲基丙胺
3-[(苯并[d][1，3]二氧戊环-4-基)-氧基]-3-(3，4-二氯苯基)-N，N-二甲基丙胺
3-[(苯并[d][1，3]二氧戊环-4-基)-氧基]-3-(3，4-二氯苯基)-N-甲基丙胺。
在第二方面，本发明涉及一种药物组合物，其包含治疗有效量的式I的化合物和/或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体和/或赋形剂。
在第三方面，本发明涉及式I的化合物或其药学上可接受的盐或者本发明的药物组合物，其用于预防或治疗神经精神疾病。在优选的实施方案中，所述神经精神疾病为抑郁症。
本发明还涉及式I的化合物或其药学上可接受的盐或者本发明的药物组合物在制备用于预防或治疗神经精神疾病的药物中的应用。在优选的实施方案中，所述神经精神疾病为抑郁症。
此外，本发明进一步涉及一种治疗或预防神经精神疾病的方法，其包括向有此需要的对象给药式I的化合物和/或其药学上可接受的盐或者本发明的药物组合物。在优选的实施方案中，所述神经精神疾病为抑郁症。
具体实施方式
定义
本文所用的一般化学术语具有它们通常的含义。在本文中，除非另外指明，所用的比例和百分比均按重量计。
本文所用的术语“C1-5烷基”指具有1-5个碳原子(包括1、2、3、4或5个)、优选1-4个碳原子(即C1-4烷基)、更优选1-3个碳原子(即C1-3烷基)或1-2个碳原子(即C1-2烷基)的直链或支化的饱和烷基。其实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基等，优选甲基、乙基和异丙基。
本文所用的术语“C1-3烷氧基”指“C1-3烷基-O-”基团，其通过氧原子连接至分子的其他部分，并且其中“C1-3烷基”如上文所述。其实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基等，优选甲氧基和乙氧基。
本文所用的术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
本文所用的表述“取代(的)”指所指定的原子的一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8或更多个)氢被从所指出的基团的选择代替，条件是未超过所指定的原子的正常原子价并且所述取代形成稳定的化合物。取代基的实例包括但不限于卤素(例如氟、氯、溴或碘)、OH、NH2、＝O、NMe2、CONH2、CH2NMe2、NHSO2Me、COMe、OMe、SMe、COOMe、COOEt、CH2COOH、OCH2COOH、COOH、SOMe、SO2Me、SO2NH2、SO2NHMe、SO2CH2CH2OH、SF5、SO2NMe2、OCF3、SO2CF3、COMe、CN、CF3、C1-3烷氧基、C1-5烷基、C3-10环烷基、C6-10芳基等。例如，C1-5烷基可以任选地被一个或多个以上取代基取代，从而构成例如一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、二氯乙基、三氯乙基等。类似地，C1-3烷氧基也可以任选地被一个或多个以上取代基取代，从而构成例如二氟甲氧基、二氯乙氧基等。
本文所用的术语“任选(地)”指可以存在或不存在。例如，当指某基团可以任选地被取代时，其可以是未取代的，也可以被指定的取代基以任何 合适的方式取代。
药学上可接受的盐
本文使用的术语“药学上可接受的盐”指本发明化合物的相对无毒的、无机酸或有机酸加成盐。例如，参见S.M.Berge等人，“Pharmaceutical Salts，”J.Pharm.Sci.1977，66，1-19。
本发明化合物的药学上可接受的盐包括但不限于选自以下组中的盐：草酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、葡糖酸盐、糖二酸盐、苯甲酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐；其中优选草酸盐。
异构体
本发明的化合物可含有不对称或手性中心，因此可以不同立体异构形式存在。这些形式可以是单一立体异构体或所述立体异构体的任何比例的任何混合物。除非另外规定，本发明的化合物的所有立体异构形式以及其混合物(包括外消旋混合物)涵盖在本发明的范围内。因此，本发明还涉及式I的化合物或其药学上可接受的盐的光学异构体。优选地，所述光学异构体是药学上可接受的。这类异构形的纯化和分离可以通过本领域已知的标准技术实现。例如，可以通过任何合适的现有技术方法如色谱法，特别是例如手性色谱法实现本发明的化合物的单一立体异构体如单一对映体或单一非对映体的分离。
药物组合物和给药
本发明的化合物或其药学上可接受的盐可在全身和/或局部起作用。根据需要，本发明的化合物或其药学上可接受的盐可通过适合的方法施用，其包括但不限于口服、注射、胃肠外施用、局部施用、直肠施用、经皮施用等。
根据不同施用途径，可将本发明的化合物或其药学上可接受的盐配制为所需的施用形式，包括但不限于片剂、散剂、胶囊剂、溶液、混悬液、 栓剂、贴剂、颗粒剂、膏剂、洗液等。这可以通过现有技术的方法完成。例如，可以通过将本发明的化合物或其药学上可接受的盐与药学上适合的辅料混合来完成。可用于本发明的药学上适合的辅料的实例包括但不限于溶剂、乳化剂、分散剂、润湿剂、粘结剂、稳定剂、着色剂和气味和/或味道掩蔽剂。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐还可与其它已知用于治疗神经精神疾病的药物组合使用。本领域已知的治疗神经精神疾病的药物包括例如利培酮、阿立哌唑、氨磺必利、氟西汀、阿普唑仑、咪达唑仑、西酞普兰、地西泮等。
因此，本发明还涉及一种药物组合物，其包含治疗有效量的本发明的化合物和/或其药学上可接受的盐以及药学上适合的辅料，任选地与其它已知用于治疗神经精神疾病的药物组合。
在一个实施方式中，本发明的药物组合物包含治疗有效量的本发明的化合物和/或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体和/或赋形剂。
本发明的药物组合物每单位剂量可包含约0.01-1000mg，优选1.0-300mg，更优选10-150mg，最优选100mg的本发明的化合物和/或其药学上可接受的盐。或者，基于本发明的药物组合物的总重量，本发明的药物组合物应包含至少0.5重量％，优选4重量％-70重量％，更优选10重量％-50重量％，最优选30重量％的本发明的化合物和/或其药学上可接受的盐。
本发明药物组合物中所含的本发明的化合物或其药学上可接受的盐的剂量取决于疾病或病症的类型和严重性，以及对象的特征，例如一般健康、年龄、性别、体重和药物耐受性。本领域技术人员能够根据这些或其它因素来确定适当的本发明的活性化合物剂量。通常所用的中枢神经系统药物的有效剂量是技术人员熟知的，其每日总剂量通常为约0.05mg-约2000mg。
医药应用和治疗方法
本发明涉及式I的化合物或其药学上可接受的盐或者本发明的药物组合物，其用于预防或治疗神经精神疾病。本发明还涉及式I的化合物或其药学上可接受的盐或者本发明的药物组合物在制备用于预防或治疗神经精神疾病的药物中的应用。此外，本发明还涉及一种治疗或预防神经精神疾 病的方法，其包括向有此需要的对象给药式I的化合物和/或其药学上可接受的盐或者本发明的药物组合物。在优选的实施方案中，所述神经精神疾病为抑郁症。
本文使用的术语“治疗”包括克服、缓解、减轻、解除或改善疾病或病症。因此，“治疗”患有疾病或疾病状况的对象可以表示所述对象的症状部分或全部缓解，或者在治疗后保持不变。本文使用的术语，“预防”指将发展疾病或疾病状况的风险降低。在某些情况下，术语“治疗”也包括“预防”。
本文使用的术语“对象”包括哺乳动物，优选人。
合成方法
本发明的化合物可采用如下的方法进行合成。
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具体来说：将(取代的)苯乙酮与二烷基胺盐酸盐及多聚甲醛溶于异丙醇，加入催化量盐酸，加热回流6-8h，反应得到3-二烷基氨基-芳基-1-丙酮，后与硼氢化钠反应，得其羟基物。使该羟基物与4-氟苯并[1，3]二氧戊环反应得到N原子上为双烷基取代的3-[(苯并[d][1，3]二氧戊环-4-基)-氧基]-3-芳基丙胺目标物。使该双烷基取代的目标物在氯甲酸苯酯的作用下脱去一个烷基得到N原子上单烷基取代的3-[(苯并[d][1，3]二氧戊环-4-基)-氧基]-3-芳基丙胺目标物。
本发明的有益效果
本发明化合物的抗抑郁活性与度洛西汀和阿姆西汀相似，但治疗指数高于度洛西汀和阿姆西汀，显示本发明化合物具有更高的安全性。另外经胃酸模拟实验，显示本发明化合物对酸稳定，利于做成普通口服制剂给药， 具有好的成药性。
实施例
以下通过具体实施例来进一步描述本发明的技术方案。应注意，这些实施例仅为示例性，而非对本发明保护范围的限制。
合成实施例
实施例1 3-二甲氨基-1-苯基-1-丙酮盐酸盐的制备
将苯乙酮(12.0g，0.1mol)、二甲胺盐酸盐(9.8g，0.12mol)、多聚甲醛(6.0g，0.2mol)和异丙醇(100mL)置于250mL三颈瓶中，加入盐酸2mL，加热回流8h。停止反应，使反应混合物冷却至室温。抽滤析出的白色固体，干燥，得17.4g产物3-二甲氨基-1-苯基-1-丙酮盐酸盐，收率87％。
实施例2 3-(二甲氨基)-1-苯基-1-丙醇的制备
将3-二甲氨基-1-苯基-1-丙酮盐酸盐(10.0g，50mmol)溶于甲醇(50mL)中。用氢氧化钠溶液(5％)调节pH＝12-13后，冰浴下分批加入硼氢化钠(2.3g，60mmol)。加料完毕，将反应混合物在室温下搅拌1h。反应液浓缩，加水(100mL)，用乙酸乙酯萃取，水洗，干燥，浓缩，得7.9g无色液体状的3-(二甲氨基)-1-苯基-1-丙醇，收率96％。
实施例3 3-[(苯并[d][1，3]二氧戊环-4-基)-氧基]-N，N-二甲基-3-苯基丙胺草酸盐的制备(对应化合物1)
将3-(二甲氨基)-1-苯基-1-丙醇(2.0g，12mmol)、4-氟苯并[1，3]二氧戊环(2.5g，18mmol)、氢氧化钾(1.0g，18mmol)及二甲基亚砜(30mL)置于100mL单口瓶中，保持85℃下反应约4h。将反应液冷却至室温，加水(100mL)，用乙酸乙酯萃取，水洗，干燥，浓缩，柱层析分离产品(洗脱剂为二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)，得浅黄色油状物。将该游离碱用适量草酸处理，得2.1g白色固体状的3-[(苯并[d][1，3]二氧戊环-4-基)-氧基]-N，N-二甲基-3-苯基丙胺草酸盐，收率47％，mp：131-132℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：2.15-2.30(2H，m，CHCH2 )，2.72(6H， s，CH3×2)，3.08-3.16(2H，m，CH2 N)，5.46-5.48(1H，m，CH)，5.96-5.99(2H，s×2，OCH2 O)，6.47-6.64(3H，m，Ar-H)，7.39-7.41(5H，m，Ar-H)
MS(ESI，m/z)：300(M+H)+
实施例4 3-[(苯并[d][1，3]二氧戊环-4-基)-氧基]-N-甲基-3-苯基丙胺草酸盐的制备(对应化合物2)
将3-[(苯并[d][1，3]二氧戊环-4-基)-氧基]-N，N-二甲基-3-苯基丙胺(2.0g，7mmol)溶于甲苯(50mL)中，加入二异丙基乙胺(0.2g)。在60℃的升高温度下滴加氯甲酸苯酯(1.5g，10mmol)的甲苯(10mL)溶液，滴加完毕后在相同温度下反应3h左右，然后降温。将反应液分别用饱和碳酸氢钠溶液(50mL)，盐酸溶液(5％，50mL)和水(100mL)洗涤，并减压蒸除甲苯。将残余物溶于二甲基亚砜(30mL)，加入氢氧化钠溶液(2.0g溶于10mL中)，加热升温至85℃反应约8h。将反应混合物冷却至室温后，加水，用乙酸乙酯萃取，水洗，干燥，浓缩，得浅黄色油状物。将该粗品用适量草酸处理，得1.8g白色固体状的3-[(苯并[d][1，3]二氧戊环-4-基)-氧基]-N-甲基-3-苯基丙胺草酸盐，收率71％，mp：139-141℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：2.12-2.24(2H，m，CHCH2 )，2.56(3H，s，CH3)，2.98-3.02(2H，m，CH2 N)，5.49-5.53(1H，m，CH)，5.96-5.99(2H，s×2，OCH2 O)，6.47-6.64(3H，m，Ar-H)，7.37-7.39(5H，m，Ar-H)
MS(ESI，m/z)：286(M+H)+
实施例5 3-(二甲氨基)-1-(4-氟苯)-1-丙酮的制备
按照实施例1中的方法，使4-氟苯乙酮和二甲胺盐酸盐及多聚甲醛反应，得无色液体产物3-(二甲氨基)-1-(4-氟苯)-1-丙酮，收率78％。
实施例6 3-(二甲氨基)-1-(4-氟苯)-1-丙醇的制备
按照实施例2中方法，使3-(二甲氨基)-1-(4-氟苯)-1-丙酮和硼氢化钠反应，得无色液体产物3-(二甲氨基)-1-(4-氟苯)-1-丙醇，收率94％。
实施例7 3-[(苯并[d][1，3]二氧戊环-4-基)-氧基]-3-(4-氟苯基)-N，N-二甲基 丙胺草酸盐的制备(对应化合物3)
按照实施例3中的方法，使3-(二甲氨基)-1-(4-氟苯)-1-丙醇和4-氟苯并[1，3]二氧戊环反应，产物经柱层析纯化，与草酸成盐，得白色固体状的3-[(苯并[d][1，3]二氧戊环-4-基)-氧基]-3-(4-氟苯基)-N，N-二甲基丙胺草酸盐，收率44％，熔点：111-114℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：2.16-2.33(2H，m，CHCH2 )，2.74(6H，s，CH3×2)，3.08-3.19(2H，m，CH2 N)，5.49-5.50(1H，m，CH)，5.96-5.99(2H，s×2，OCH2 O)，6.51-6.65(3H，m，Ar-H)，7.20-7.46(4H，m，Ar-H)
MS(ESI，m/z)：318(M+H)+
实施例8 3-[(苯并[d][1，3]二氧戊环-4-基)-氧基]-3-(4-氟苯基)-N-甲基丙胺草酸盐的制备(对应化合物4)
按照实施例4中的方法，使3-[(苯并[d][1，3]二氧戊环-4-基)-氧基]-3-(4-氟苯基)-N，N-二甲基丙胺和氯甲酸苯酯反应后，用氢氧化钠水解脱羧，产物与草酸成盐，得白色固体状的3-[(苯并[d][1，3]二氧戊环-4-基)-氧基]-3-(4-氟苯基)-N-甲基丙胺草酸盐，收率65％，熔点：150-151℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：2.12-2.23(2H，m，CHCH2 )，2.76(3H，s，CH3)，2.98-3.04(2H，m，CH2 N)，5.58-5.63(1H，m，CH)，5.95-5.98(2H，s×2，OCH2 O)，6.49-6.66(3H，m，Ar-H)，7.36-7.39(4H，m，Ar-H)
MS(ESI，m/z)：304(M+H)+
实施例9 3-(二甲氨基)-1-(4-氯苯)-1-丙酮的制备
按照实施例1中的方法，使4-氯苯乙酮和二甲胺盐酸盐及多聚甲醛反应，得无色液体产物3-(二甲氨基)-1-(4-氯苯)-1-丙酮，收率82％。
实施例10 3-(二甲氨基)-1-(4-氯苯)-1-丙醇的制备
按照实施例2中方法，使3-(二甲氨基)-1-(4-氯苯)-1-丙酮和硼氢化钠反应，得无色液体产物3-(二甲氨基)-1-(4-氯苯)-1-丙醇，收率95％。
实施例11 3-[(苯并[d][1，3]二氧戊环-4-基)-氧基]-3-(4-氯苯基)-N，N-二甲基 丙胺草酸盐的制备(对应化合物5)
按照实施例3中的方法，使3-(二甲氨基)-1-(4-氯苯)-1-丙醇和4-氟苯并[1，3]二氧戊环反应，产物经柱层析纯化，与草酸成盐，得白色固体状的3-[(苯并[d][1，3]二氧戊环-4-基)-氧基]-3-(4-氯苯基)-N，N-二甲基丙胺草酸盐，收率53％，熔点：150-152℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：2.16-2.35(2H，m，CHCH2 )，2.76(6H，s，CH3×2)，3.07-3.19(2H，m，CH2 N)，5.49-5.51(1H，m，CH)，5.96-5.99(2H，s×2，OCH2 O)，6.51-6.66(3H，m，Ar-H)，7.21-7.46(4H，m，Ar-H)
MS(ESI，m/z)：334(M+H)+
实施例12 3-[(苯并[d][1，3]二氧戊环-4-基)-氧基]-3-(4-氯苯基)-N-甲基丙胺草酸盐的制备(对应化合物6)
按照实施例4中的方法，使3-[(苯并[d][1，3]二氧戊环-4-基)-氧基]-3-(4-氯苯基)-N，N-二甲基丙胺和氯甲酸苯酯反应后，用氢氧化钠水解脱羧，产物成盐，得白色固体状的3-[(苯并[d][1，3]二氧戊环-4-基)-氧基]-3-(4-氯苯基)-N-甲基丙胺草酸盐，收率74％，熔点：146-148℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：2.12-2.24(2H，m，CHCH2 )，2.76(3H，s，CH3)，2.98-3.05(2H，m，CH2 N)，5.56-5.63(1H，m，CH)，5.94-5.98(2H，s×2，OCH2 O)，6.47-6.66(3H，m，Ar-H)，7.35-7.39(4H，m，Ar-H)
MS(ESI，m/z)：320(M+H)+
实施例13 3-(二甲氨基)-1-(3-氯苯)-1-丙酮的制备
按照实施例1中的方法，使3-氯苯乙酮和二甲胺盐酸盐及多聚甲醛反应，得无色液体产物3-(二甲氨基)-1-(3-氯苯)-1-丙酮，收率85％。
实施例14 3-(二甲氨基)-1-(3-氯苯)-1-丙醇的制备
按照实施例2中方法，使3-(二甲氨基)-1-(3-氯苯)-1-丙酮和硼氢化钠反应，得无色液体产物3-(二甲氨基)-1-(3-氯苯)-1-丙醇，收率95％。
实施例15 3-[(苯并[d][1，3]二氧戊环-4-基)-氧基]-3-(3-氯苯基)-N，N-二甲基 丙胺草酸盐的制备(对应化合物7)
按照实施例3中的方法，使3-(二甲氨基)-1-(3-氯苯)-1-丙醇和4-氟苯并[1，3]二氧戊环反应，产物经柱层析纯化，与草酸成盐，得白色固体状的3-[(苯并[d][1，3]二氧戊环-4-基)-氧基]-3-(3-氯苯基)-N，N-二甲基丙胺草酸盐，收率60％，熔点：146-148℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：2.19-2.33(2H，m，CHCH2 )，2.74(6H，s，CH3×2)，3.11-3.19(2H，m，CH2 N)，5.50-5.51(1H，m，CH)，5.97-5.99(2H，s×2，OCH2 O)，6.51-6.67(3H，m，Ar-H)，7.36-7.48(4H，m，Ar-H)
MS(ESI，m/z)：334(M+H)+
实施例16 3-[(苯并[d][1，3]二氧戊环-4-基)-氧基]-3-(3-氯苯基)-N-甲基丙胺草酸盐的制备(对应化合物8)
按照实施例4中的方法，使3-[(苯并[d][1，3]二氧戊环-4-基)-氧基]-3-(3-氯苯基)-N，N-二甲基丙胺和氯甲酸苯酯反应后，用氢氧化钠水解脱羧，产物与草酸成盐，得白色固体状的3-[(苯并[d][1，3]二氧戊环-4-基)-氧基]-3-(3-氯苯基)-N-甲基丙胺草酸盐，收率55％，熔点：134-137℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：2.13-2.23(2H，m，CHCH2 )，2.76(3H，s，CH3)，2.98-3.05(2H，m，CH2 N)，5.58-5.64(1H，m，CH)，5.96-5.99(2H，s×2，OCH2 O)，6.50-6.67(3H，m，Ar-H)，7.36-7.38(4H，m，Ar-H)
MS(ESI，m/z)：320(M+H)+
实施例17 3-(二甲氨基)-1-(3-氟苯)-1-丙酮的制备
按照实施例1中的方法，使3-氟苯乙酮和二甲胺盐酸盐及多聚甲醛反应，得无色液体产物3-(二甲氨基)-1-(3-氟苯)-1-丙酮，收率83％。
实施例18 3-(二甲氨基)-1-(3-氟苯)-1-丙醇的制备
按照实施例2中方法，使3-(二甲氨基)-1-(3-氟苯)-1-丙酮和硼氢化钠反应，得无色液体产物3-(二甲氨基)-1-(3-氟苯)-1-丙醇，收率93％。
实施例19 3-[(苯并[d][1，3]二氧戊环-4-基)-氧基]-3-(3-氟苯基)-N，N-二甲基 丙胺草酸盐的制备(对应化合物9)
按照实施例3中的方法，使3-(二甲氨基)-1-(3-氟苯)-1-丙醇和4-氟苯并[1，3]二氧戊环反应，产物经柱层析纯化，与草酸成盐，得白色固体状的3-[(苯并[d][1，3]二氧戊环-4-基)-氧基]-3-(3-氟苯基)-N，N-二甲基丙胺草酸盐，收率48％，熔点：129-131℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：2.15-2.32(2H，m，CHCH2 )，2.76(6H，s，CH3×2)，3.08-3.17(2H，m，CH2 N)，5.50-5.51(1H，m，CH)，5.97-6.01(2H，s×2，OCH2 O)，6.54-6.69(3H，m，Ar-H)，7.36-7.48(4H，m，Ar-H)
实施例20 3-[(苯并[d][1，3]二氧戊环-4-基)-氧基]-3-(3-氟苯基)-N-甲基丙胺草酸盐的制备(对应化合物10)
按照实施例4中的方法，使3-[(苯并[d][1，3]二氧戊环-4-基)-氧基]-3-(3-氟苯基)-N，N-二甲基丙胺和氯甲酸苯酯反应后，用氢氧化钠水解脱羧，产物与草酸成盐，得白色固体状的3-[(苯并[d][1，3]二氧戊环-4-基)-氧基]-3-(3-氟苯基)-N-甲基丙胺草酸盐，收率65％，熔点：162-164℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：2.13-2.23(2H，m，CHCH2 )，2.76(3H，s，CH3)，2.98-3.06(2H，m，CH2 N)，5.58-5.68(1H，m，CH)，5.95-5.98(2H，s×2，OCH2 O)，6.50-6.67(3H，m，Ar-H)，7.46-7.48(4H，m，Ar-H)
实施例21 3-(二甲氨基)-1-(3-甲氧基苯)-1-丙酮的制备
按照实施例1中的方法，使3-甲氧基苯乙酮和二甲胺盐酸盐及多聚甲醛反应，得无色液体产物3-(二甲氨基)-1-(3-甲氧基苯)-1-丙酮，收率68％。
实施例22 3-(二甲氨基)-1-(3-甲氧基苯)-1-丙醇的制备
按照实施例2中方法，使3-(二甲氨基)-1-(3-甲氧基苯)-1-丙酮和硼氢化钠反应，得无色液体产物3-(二甲氨基)-1-(3-甲氧基苯)-1-丙醇，收率85％。
实施例23 3-[(苯并[d][1，3]二氧戊环-4-基)-氧基]-3-(3-甲氧基苯基)-N，N-二甲基丙胺草酸盐的制备(对应化合物11)
按照实施例3中的方法，使3-(二甲氨基)-1-(3-甲氧基苯)-1-丙醇和4- 氟苯并[1，3]二氧戊环反应，产物经柱层析纯化，与草酸成盐，得白色固体状的3-[(苯并[d][1，3]二氧戊环-4-基)-氧基]-3-(3-甲氧基苯基)-N，N-二甲基丙胺草酸盐，收率35％，熔点：139-141℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：2.09-2.22(2H，m，CHCH2 )，2.66(6H，s，CH3×2)，3.08-3.17(2H，m，CH2 N)，3.65(3H，s，OCH3)，5.55-5.58(1H，m，CH)，5.97-6.01(2H，s×2，OCH2 O)，6.53-6.68(3H，m，Ar-H)，7.26-7.38(4H，m，Ar-H)
MS(ESI，m/z)：330(M+H)+
实施例24 3-[(苯并[d][1，3]二氧戊环-4-基)-氧基]-3-(3-甲氧基苯基)-N-甲基丙胺草酸盐的制备(对应化合物12)
按照实施例4中的方法，使3-[(苯并[d][1，3]二氧戊环-4-基)-氧基]-3-(3-甲氧基苯基)-N，N-二甲基丙胺和氯甲酸苯酯反应后，氢氧化钠水解脱羧，产物与草酸成盐，得白色固体状的3-[(苯并[d][1，3]二氧戊环-4-基)-氧基]-3-(3-甲氧基苯基)-N-甲基丙胺草酸盐，收率45％，熔点：154-158℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：2.09-2.13(2H，m，CHCH2 )，2.86(3H，s，CH3)，2.98-3.07(2H，m，CH2 N)，3.79(3H，s，OCH3)，5.59-5.69(1H，m，CH)，5.95-5.99(2H，s×2，OCH2 O)，6.53-6.68(3H，m，Ar-H)，7.43-7.47(4H，m，Ar-H)
MS(ESI，m/z)：316(M+H)+
实施例25 3-(二甲氨基)-1-(3-甲基苯)-1-丙酮的制备
按照实施例1中的方法，使4-氟苯乙酮和二甲胺盐酸盐及多聚甲醛反应，得无色液体产物3-(二甲氨基)-1-(3-甲基苯)-1-丙酮，收率78％。
实施例26 3-(二甲氨基)-1-(3-甲基苯)-1-丙醇的制备
按照实施例2中方法，使3-(二甲氨基)-1-(3-甲基苯)-1-丙酮和硼氢化钠反应，得无色液体产物3-(二甲氨基)-1-(3-甲基苯)-1-丙醇，收率90％。
实施例27 3-[(苯并[d][1，3]二氧戊环-4-基)-氧基]-3-(3-甲基苯基)-N，N-二甲基丙胺草酸盐的制备(对应化合物13)
按照实施例3中的方法，使3-(二甲氨基)-1-(3-甲基苯)-1-丙醇和4-氟苯并[1，3]二氧戊环反应，产物经柱层析纯化，与草酸成盐，得白色固体状的3-[(苯并[d][1，3]二氧戊环-4-基)-氧基]-3-(3-甲基苯基)-N，N-二甲基丙胺草酸盐，收率67％，熔点：128-131℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：2.13-2.32(2H，m，CHCH2 )，2.38(3H，s，PhCH3 )，2.68(6H，s，CH3×2)，3.08-3.17(2H，m，CH2 N)，5.55-5.58(1H，m，CH)，5.97-6.01(2H，s×2，OCH2 O)，6.53-6.68(3H，m，Ar-H)，7.26-7.36(4H，m，Ar-H)
MS(ESI，m/z)：314(M+H)+
实施例28 3-[(苯并[d][1，3]二氧戊环-4-基)-氧基]-3-(3-甲基苯基)-N-甲基丙胺草酸盐的制备(对应化合物14)
按照实施例4中的方法，使3-[(苯并[d][1，3]二氧戊环-4-基)-氧基]-3-(3-甲基苯基)-N，N-二甲基丙胺和氯甲酸苯酯反应后，氢氧化钠水解脱羧，产物与草酸成盐，得白色固体状的3-[(苯并[d][1，3]二氧戊环-4-基)-氧基]-3-(3-甲基苯基)-N-甲基丙胺草酸盐，收率76％，熔点：141-144℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：2.11-2.25(2H，m，CHCH2 )，2.86(3H，s，CH3)，2.98-3.07(2H，m，CH2 N)，2.42(3H，s，PhCH3 )，5.59-5.69(1H，m，CH)，5.95-5.99(2H，s×2，OCH2 O)，6.52-6.68(3H，m，Ar-H)，7.43-7.47(4H，m，Ar-H)
MS(ESI，m/z)：300(M+H)+
实施例29 3-(二甲氨基)-1-(2-氟苯)-1-丙酮的制备
按照实施例1中的方法，使2-氟苯乙酮和二甲胺盐酸盐及多聚甲醛反应，得无色液体产物3-(二甲氨基)-1-(2-氟苯)-1-丙酮，收率80％。
实施例30 3-(二甲氨基)-1-(2-氟苯)-1-丙醇的制备
按照实施例2中方法，使3-(二甲氨基)-1-(2-氟苯)-1-丙酮和硼氢化钠反应，得无色液体产物，收率95％。
实施例31 3-[(苯并[d][1，3]二氧戊环-4-基)-氧基]-3-(2-氟苯基)-N，N-二甲基 丙胺草酸盐的制备(对应化合物15)
按照实施例3中的方法，使3-(二甲氨基)-1-(2-氟苯)-1-丙醇和4-氟苯并[1，3]二氧戊环反应，产物经柱层析纯化，与草酸成盐，得白色固体状的3-[(苯并[d][1，3]二氧戊环-4-基)-氧基]-3-(2-氟苯基)-N，N-二甲基丙胺草酸盐，收率58％，熔点：138-140℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：2.16-2.33(2H，m，CHCH2 )，2.76(6H，s，CH3×2)，3.08-3.19(2H，m，CH2 N)，5.49-5.50(1H，m，CH)，5.96-5.99(2H，s×2，OCH2 O)，6.53-6.67(3H，m，Ar-H)，7.22-7.48(4H，m，Ar-H)
MS(ESI，m/z)：318(M+H)+
实施例32 3-[(苯并[d][1，3]二氧戊环-4-基)-氧基]-3-(2-氟苯基)-N-甲基丙胺草酸盐的制备(对应化合物16)
按照实施例4中的方法，使3-[(苯并[d][1，3]二氧戊环-4-基)-氧基]-3-(2-氟苯基)-N，N-二甲基丙胺和氯甲酸苯酯反应后，氢氧化钠水解脱羧，产物与草酸成盐，得白色固体状的3-[(苯并[d][1，3]二氧戊环-4-基)-氧基]-3-(2-氟苯基)-N-甲基丙胺草酸盐，收率40％，熔点：167-169℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：2.12-2.23(2H，m，CHCH2 )，2.73(3H，s，CH3)，2.98-3.04(2H，m，CH2 N)，5.58-5.63(1H，m，CH)，5.95-5.98(2H，s×2，OCH2 O)，6.49-6.66(3H，m，Ar-H)，7.36-7.39(4H，m，Ar-H)
MS(ESI，m/z)：304(M+H)+
实施例33 3-(二甲氨基)-1-(3，4-二氯苯)-1-丙酮的制备
按照实施例1中的方法，使4-氟苯乙酮和二甲胺盐酸盐及多聚甲醛反应，得无色液体产物3-(二甲氨基)-1-(3，4-二氯苯)-1-丙酮，收率77％。
实施例34 3-(二甲氨基)-1-(3，4-二氯苯)-1-丙醇的制备
按照实施例2中方法，用3-(二甲氨基)-1-(2-氟苯)-1-丙酮和硼氢化钠反应，得无色液体产物3-(二甲氨基)-1-(3，4-二氯苯)-1-丙醇，收率85％。
实施例35 3-[(苯并[d][1，3]二氧戊环-4-基)-氧基]-3-(3，4-二氯苯基)-N，N-二 甲基丙胺草酸盐的制备(对应化合物17)
按照实施例3中的方法，使3-(二甲氨基)-1-(3，4-二氯苯)-1-丙醇和4-氟苯并[1，3]二氧戊环反应，产物经柱层析纯化，与草酸成盐，得白色固体状的3-[(苯并[d][1，3]二氧戊环-4-基)-氧基]-3-(3，4-二氯苯基)-N，N-二甲基丙胺草酸盐，收率36％，熔点：174-177℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：2.12-2.23(2H，m，CHCH2 )，2.76(6H，s，CH3×2)，3.08-3.18(2H，m，CH2 N)，5.49-5.53(1H，m，CH)，5.96-6.01(2H，s×2，OCH2 O)，6.53-6.67(3H，m，Ar-H)，7.22-7.32(3H，m，Ar-H)
MS(ESI，m/z)：368(M+H)+
实施例36 3-[(苯并[d][1，3]二氧戊环-4-基)-氧基]-3-(3，4-二氯苯基)-N-甲基丙胺草酸盐的制备(对应化合物18)
按照实施例4中的方法，使3-[(苯并[d][1，3]二氧戊环-4-基)-氧基]-3-(3，4-二氯苯基)-N，N-二甲基丙胺和氯甲酸苯酯反应后，氢氧化钠水解脱羧，产物与草酸成盐，得白色固体状的3-[(苯并[d][1，3]二氧戊环-4-基)-氧基]-3-(3，4-二氯苯基)-N-甲基丙胺草酸盐，收率43％，熔点：183-185℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：2.13-2.24(2H，m，CHCH2 )，2.73(3H，s，CH3)，2.97-3.05(2H，m，CH2 N)，5.58-5.63(1H，m，CH)，5.95-5.98(2H，s×2，OCH2 O)，6.49-6.69(3H，m，Ar-H)，7.36-7.39(3H，m，Ar-H)
MS(ESI，m/z)：354(M+H)+
生物学活性实施例
在以下实施例37-39中使用的是草酸盐形式的本发明的化合物。
实施例37 动物体内抗抑郁活性研究
采用“获得性绝望实验”中的小鼠悬尾实验(tail suspetion test)和小鼠强迫游泳“不动”实验(forced swimming test)，以度洛西汀作为阳性对照药，对本发明的化合物进行体内抗抑郁作用的初步研究。
表1：本发明的化合物的灌胃给药对小鼠悬尾不动时间的影响
Figure PCTCN2015098641-appb-000006
**P＜0.01与空白对照组相比。
表2：本发明的化合物的灌胃给药对小鼠游泳不动时间的影响
Figure PCTCN2015098641-appb-000007
**P＜0.01与空白对照组相比。
由表1和2可知，在小鼠悬尾实验和强迫游泳实验中，本发明的化合物能明显缩短因绝望而停止不动的时间，不动时间越短，抗抑郁作用越强，并且在同等剂量下本发明的化合物的抗抑郁作用显著强于度洛西汀。
实施例38 治疗指数评价
治疗指数为药物的安全性指标，用半数致死量(LD50)/半数有效量(ED50)表示，结果如下：
表3：本发明的化合物的治疗指数
Figure PCTCN2015098641-appb-000008
由表3可知，化合物3的治疗指数(82.2和155.6)高于度洛西汀(82.1和98.8)和阿姆西汀(45.7和68.9)，显示化合物3的安全性好于度洛西汀和阿姆西汀。
实施例39 酸稳定性评价
将本发明的化合物在稀盐酸(0.1mol/L)中，于37℃下保温2h，以测试化合物的分解情况(以百分比表示)，结果如下：
表4：本发明的化合物在酸介质中的稳定性
化合物 化合物在稀盐酸中37℃下保温2h后的剩余比例(％)
度洛西汀 18
阿姆西汀 44
化合物2 99
化合物3 99
化合物4 99
化合物12 99
化合物13 99
由表4可知，本发明的化合物的酸稳定性优于度洛西汀和阿姆西汀，因而在剂型上有更宽的选择范围。
制剂实施例
实施例40 片剂
Figure PCTCN2015098641-appb-000009
原辅料过80目筛备用，称取处方量活性成分、微晶纤维素、乳糖、聚维酮K30，加入到高速混合制剂机中，低速搅拌混合均匀，加入适量纯化水，低速搅拌，高速切割制粒，湿颗粒60℃干燥3h，24目筛整粒，加入处方量羧甲淀粉钠、二氧化硅和硬脂酸镁，总混，旋转压片机压片。
实施例41 胶囊剂(230mg)
Figure PCTCN2015098641-appb-000010
原辅料过80目筛备用，称取处方量活性成分、乳糖、淀粉、聚维酮K30，加入到高速混合制剂机中，低速搅拌混合均匀，加入适量纯化水，低速搅拌，高速切割制粒，湿颗粒60℃干燥3h，24目筛整粒，加入处方量二氧化硅和硬脂酸镁，总混，胶囊灌装机填充胶囊。
本发明的化合物1～18结构式如下：
Figure PCTCN2015098641-appb-000011
Figure PCTCN2015098641-appb-000012
Figure PCTCN2015098641-appb-000013

Claims (10)

  1. 式I的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐：
    Figure PCTCN2015098641-appb-100001
    其中：
    R1和R2分别独立地为氢或C1-5烷基；并且
    R3和R4分别独立地为氢、卤素、取代或未取代的C1-5烷基或者C1-3烷氧基。
  2. 根据权利要求1所述的式I的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述卤素为氟、氯、溴或碘。
  3. 根据权利要求1所述的式I的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述未取代的C1-5烷基为甲基、乙基或异丙基。
  4. 根据权利要求1所述的式I的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述取代的C1-5烷基为三氟甲基。
  5. 根据权利要求1所述的式I的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述C1-3烷氧基为甲氧基或乙氧基。
  6. 根据权利要求1-5中任一项所述的式I的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的药学上可接受的盐选自草酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、乙 酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、葡糖酸盐、糖二酸盐、苯甲酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐。
  7. 根据权利要求1-6中任一所述的式I的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述式I的化合物选自：
    3-[(苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)-氧基]-N,N-二甲基-3-苯基丙胺；
    3-[(苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)-氧基]-N-甲基-3-苯基丙胺；
    3-[(苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)-氧基]-3-(4-氟苯基)-N,N-二甲基丙胺；
    3-[(苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)-氧基]-3-(4-氟苯基)-N-甲基丙胺；
    3-[(苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)-氧基]-3-(4-氯苯基)-N,N-二甲基丙胺；
    3-[(苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)-氧基]-3-(4-氯苯基)-N-甲基丙胺；
    3-[(苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)-氧基]-3-(3-氯苯基)-N,N-二甲基丙胺；
    3-[(苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)-氧基]-3-(3-氯苯基)-N-甲基丙胺；
    3-[(苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)-氧基]-3-(3-氟苯基)-N,N-二甲基丙胺；
    3-[(苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)-氧基]-3-(3-氟苯基)-N-甲基丙胺；
    3-[(苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)-氧基]-3-(3-甲氧基苯基)-N,N-二甲基丙胺；
    3-[(苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)-氧基]-3-(3-甲氧基苯基)-N-甲基丙胺；
    3-[(苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)-氧基]-3-(3-甲基苯基)-N,N-二甲基丙胺；
    3-[(苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)-氧基]-3-(3-甲基苯基)-N-甲基丙胺；
    3-[(苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)-氧基]-3-(2-氟苯基)-N,N-二甲基丙胺；
    3-[(苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)-氧基]-3-(2-氟苯基)-N-甲基丙胺；
    3-[(苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)-氧基]-3-(3,4-二氯苯基)-N,N-二甲基丙胺；和
    3-[(苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)-氧基]-3-(3,4-二氯苯基)-N-甲基丙胺；
    以及上述化合物的草酸盐。
  8. 一种药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1-7中任一项所述的化合物和/或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体和/或赋形剂。
  9. 权利要求1-7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或者权利要求8的药物组合物在制备用于治疗或预防神经精神疾病的药物中的应 用。
  10. 根据权利要求9所述的应用，其中所述神经精神疾病为抑郁症。
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