KR20130088988A - 단가아민 재흡수 억제 활성을 보이는 (1Ｓ,3ａＲ,9ｂＳ)-1-페닐-2,3,3ａ,4,5,9ｂ-헥사하이드로-1Ｈ-벤조［ｅ］인돌 유도체와 3,4-다이아릴피롤리딘-2-온 유도체 - Google Patents

단가아민 재흡수 억제 활성을 보이는 (1Ｓ,3ａＲ,9ｂＳ)-1-페닐-2,3,3ａ,4,5,9ｂ-헥사하이드로-1Ｈ-벤조［ｅ］인돌 유도체와 3,4-다이아릴피롤리딘-2-온 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 단가아민 재흡수 억제 활성을 보이는 (1S,3aR,9bS)-1-페닐-2,3,3a,4,5,9b-헥사하이드로-1H-벤조[e]인돌 유도체와 3,4-다이아릴피롤리딘-2-온 유도체, 이들 화합물의 제조방법, 그리고 이들 화합물이 유효성분으로 함유된 약학적 조성물에 관한 것이다.

Description

단가아민 재흡수 억제 활성을 보이는 (1Ｓ,3ａＲ,9ｂＳ)-1-페닐-2,3,3ａ,4,5,9ｂ-헥사하이드로-1Ｈ-벤조［ｅ］인돌 유도체와 3,4-다이아릴피롤리딘-2-온 유도체 {(1S,3aR,9bS)-1-Phenyl-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-1H-benzo[e]indole derivatives and 3,4-diarylpyrrolidin-2-one derivatives having inhibition of monoamine reuptake}
본 발명은 단가아민 재흡수 억제 활성을 보이는 (1S,3aR,9bS)-1-페닐-2,3,3a,4,5,9b-헥사하이드로-1H-벤조[e]인돌 유도체와 3,4-다이아릴피롤리딘-2-온 유도체, 이들 화합물의 제조방법, 그리고 이들 화합물이 유효성분으로 함유된 약학적 조성물에 관한 것이다.
현대인들에게 가장 많이 발병하는 질환 중의 하나인 우울증은 일시적으로 우울한 기분 또는 개인적인 나약함에 의한 것이 아니라, 자신의 의지와는 상관없이 일어나는 질병이다. 우울증은 국민의 평생 유병률이 15%에 해당하고, 미국과 유럽에서는 심장질환 다음으로 일상생활에 지장을 많이 미치는 질환으로 보고되고 있다. 또한, 우울증은 특정한 연령대에만 발병되지 않고 남녀노소를 가리지 않고 발병하며 우울감이나 무기력감 상실감과 같은 정신적인 고통 뿐 아니라, 두통, 소화 장애, 불면증 등 신체적 건강에도 영향을 미친다. 이러한 우울증은 단기적인 경우도 있으나 대부분 만성적인 상태에 이른다. 또한 우울증은 재발이 매우 쉬운 질환으로서 우울증을 겪은 환자의 50%에서 5년 이내에 재발하며 세 번의 우울증 병력을 가진 경우는 90% 이상 재발되는 소견을 보인다.
우울증의 원인은 자세히 알려지진 않았으나, 뇌 내의 신경전달 물질인 단가아민의 농도 비정상에 의한 것이기 보다는 시냅스 후부의 단가아민 수용체에 의한 것이라는 주장이 받아들여지고 있다. 최근에는 내분비계 및 면역계 또한 우울증의 병리에 연관된다는 보고가 발표되었다. 신경세포의 시냅스 소포체 안에 들어있는 신경전달물질은 신경 세포에서 분비되는 신호 물질로서, 신경세포에 자극이 전달되면 신경세포 시냅스 전에 칼슘이온채널이 열려 칼슘이 신경세포 안으로 유입되어 시냅스 소포체를 신경세포의 세포막으로 이동시키는 역할을 하며, 또한 시냅스를 통해 인접한 신경 세포의 전위를 높이거나 낮추는 역할을 한다. 신경전달물질로는 아세틸콜린, 아미노산, 단가아민, 펩티드, 퓨린 등이 알려져 있다.
신경전달물질 중 하나인 단가아민은 세로토닌, 노르에피네프린, 그리고 도파민으로 나뉜다. 세로토닌은 뇌에서 분위기, 식욕 체온 등에 관여하며, 세로토닌이 부족하게 되면 식욕부진이나 우울증, 불면증이 생긴다. 노르에피네프린은 노르아드레날린으로부터 활성화 된 뉴런으로부터 방출되며 뇌의 뉴런 세포의 아드레날린성 조절제에 영향을 미친다. 마지막으로 도파민은 다양한 동물들의 중추 신경계에서 발견되며, 뇌의 많은 기능을 포함하는 행동과 역할에 영향을 미친다. 도파민이 과다 분비되면 조울증이나 정신 분열증을 일으키고, 부족한 경우 우울증을 일으키며, 도파민을 생성하는 신경세포가 손상되면 운동장애를 일으켜 파킨슨병을 유발한다. 이처럼 신경전달물질은 우울증과 밀접한 관계를 가진다.
이러한 우울증은 주요 우울증, 기분부전증, 우울 성격장애, 조울증, 적응장애 등으로 나뉘며, 그 중 가장 많이 나타나는 주요 우울증의 주요 증상은 의욕 저하와 우울감이다. 주요 우울증은 불안감이나 무기력감 같은 정신적인 증상 뿐 아니라 두통이나 불면증 같은 신체적인 증상도 야기된다.
대부분의 우울증 치료제들은 단가아민성 신경전달물질의 조절제로서 단가아민효소 억제제와 단가아민 전달 억제제이다. 단가아민 전달 억제제는 항히스타민제로 개발되고, 정신분열증 치료에 효능을 보인 이미프라민(Imipramine)의 개발을 시작으로 삼환계 항우울제가 개발되어 있다. 그러나 삼환계 항우울제 및 단가아민효소 억제제는 히스타민, 아세틸콜린, 알파-아드레날린성 수용체 저항의 결핍을 일으키는 부작용을 가지는 것으로 보고되어 있다.
그 후, 개발된 우울증 치료제로는 선택적 세로토닌 재흡수 차단제(SSRI), 세로토닌 노르에피네프린 재흡수 차단제(SNRI), 그리고 선택적 노르에피네프린 재흡수 차단제(Selective NRI) 등이 있다. 이는 삼환계 항우울제가 가지고 있는 부작용인 히스타민, 알파-아드레날린성 수용체에 대한 길항작용을 거의 갖지 않는다. 선택적 세로토닌 재흡수 차단제는 대표적으로 플루옥세틴(fluoxetine)이 있다. 선택적 세로토닌 재흡수 차단제는 시냅스에서 신경전달물질인 세로토닌을 선택적으로 흡수되는 것을 차단하는 것으로, 상기 언급했던 삼환계 항우울제가 가지고 있는 부작용이 적으며, 다른 단백질에 대해 친화성이 적거나 없다. 그러나 이들 약물에도 환자의 개인차에 따라 나타나는 부작용이 서로 다르며, 체중의 증가나 감소, 피부 발진, 성욕 감퇴 등의 부작용을 나타낸다. 세로토닌 노르에피네프린 재흡수 차단제는 대표적 약물로는 벤라팍신(venlafaxine)이 있다. 세로토닌 노르에피네프린 재흡수 차단제는 저농도에서는 세로토닌의 재흡수를 억제하고 고농도에서는 노르에피네프린과 도파민의 재흡수를 억제하며, 선택적 세로토닌 재흡수 차단제보다 빠르게 작용하여 우울증이 심한 환자에게 효과가 있다. 이것은 체중의 증가나 진정 작용과 관련이 없으며, 약제간의 상호 작용도 발생하지 않는다. 선택적 노르에피네프린 재흡수 차단제는 세로토닌 재흡수를 억제하지 않고 1-아드레날린 수용체를 차단하지 않기 때문에 구역, 설사, 저혈압 등이 나타나지 않는다.
하지만 현재 치료에 사용되고 있는 항우울증 치료제인 선택적 세로토닌 재흡수 차단제, 세로토닌 노르에피네프린 재흡수 차단제 그리고 선택적 노르에피네프린 재흡수 차단제들은 약물 투여 후 2-4주 후에 약효가 나타났으며, 65%의 우울증 환자들에게서만 효과를 보였다. 이러한 문제점을 개선하기 위하여 최근 항우울증 치료제는 시냅스로부터 흡수되는 신경전달물질인 세로토닌, 노르에피네프린, 도파민의 재흡수를 모두 차단하는 삼중 재흡수 억제제에 대한 연구가 진행 중이다.
이에, 본 발명자들은 세로토닌, 노르에피네프린, 도파민의 단가아민계 신경전달물질 모두를 재흡수하는 것을 차단하는 삼중 재흡수 억제제를 개발하기 위하여 다년간 연구 노력하였다. 그 결과 삼중 고리 아민 화합물 유도체와 다이아릴 델타 락탐형태의 화합물 유도체를 새롭게 고안하였다. 또한, 신규 구조의 삼중 고리 아민 화합물 유도체와 다이아릴 델타 락탐 화합물 유도체가 삼중 재흡수를 억제하는 활성을 가짐을 확인하게 됨으로써 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명의 목적은 신규 (1S,3aR,9bS)-1-페닐-2,3,3a,4,5,9b-헥사하이드로-1H-벤조[e]인돌 유도체 또는 약제학적으로 허용 가능한 이의 염을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 신규 3,4-다이아릴피롤리딘-2-온 유도체 또는 약제학적으로 허용 가능한 이의 염을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 상기한 신규 화합물의 제조방법을 제공하는데 있다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 상기한 신규 화합물을 유효성분으로 함유하는 삼중 재흡수 억제제를 기전으로 하는 우울증의 치료 및 예방용 약학적 조성물을 제공하는데 있다.
상기한 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 (1S,3aR,9bS)-1-페닐-2,3,3a,4,5,9b-헥사하이드로-1H-벤조[e]인돌 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 이의 염을 그 특징으로 한다.
[화학식 1]
Figure pat00001
(상기 화학식 1에서, R1은 1 내지 5개의 할로겐 원자를 나타낸다)
본 발명은 하기 화학식 2로 표시되는 3,4-다이아릴피롤리딘-2-온 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 이의 염을 그 특징으로 한다.
[화학식 2]
Figure pat00002
(상기 화학식 2에서, R2는 할로겐 원자가 1 내지 6개 치환 또는 비치환된 페닐기 또는 나프틸기를 나타내고, R3은 1 내지 5개의 할로겐 원자를 나타낸다)
또한 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 (1S,3aR,9bS)-1-페닐-2,3,3a,4,5,9b-헥사하이드로-1H-벤조[e]인돌 유도체와 상기 화학식 2로 표시되는 3,4-다이아릴피롤리딘-2-온 유도체의 제조방법을 제공한다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 (1S,3aR,9bS)-1-페닐-2,3,3a,4,5,9b-헥사하이드로-1H-벤조[e]인돌 유도체와 상기 화학식 2로 표시되는 3,4-다이아릴피롤리딘-2-온 유도체의 삼중 재흡수 억제제를 기전으로 하는 우울증 치료 및 예방용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 신규 화합물은 신경 전달물질인 세르토닌, 노에피네트린, 도파민의 신경전달물질 모두를 차단하는 삼중 재흡수를 억제하는 효과가 있다.
따라서, 본 발명에 따른 신규 화합물이 유효성분으로 포함된 약학적 조성물은 삼중 재흡수 억제하는 약리기전에 의한 우울증 치료에 유용하다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물에 있어, 바람직하게는 상기 R1이 1 내지 3개의 클로라이드인 화합물의 경우이다. 더욱 바람직하게는 상기 R1은 2-클로로, 3-클로로, 4-클로로, 3,4-다이클로로인 화합물의 경우이다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 구체적으로 예시하면 하기와 같다.
1) (1S,3aR,9bS)-9-클로로-1-페닐-2,3,3a,4,5,9b-헥사하이드로-1H-벤조[e]인돌;
2) (1S,3aR,9bS)-8-클로로-1-페닐-2,3,3a,4,5,9b-헥사하이드로-1H-벤조[e]인돌;
3) (1S,3aR,9bS)-7-클로로-1-페닐-2,3,3a,4,5,9b-헥사하이드로-1H-벤조[e]인돌;
4) (1S,3aR,9bS)-7,8-다이클로로-1-페닐-2,3,3a,4,5,9b-헥사하이드로-1H-벤조[e]인돌; 또는 약학적으로 허용 가능한 이들의 염이다.
본 발명에 따른 상기 화학식 2로 표시되는 화합물에 있어, 바람직하게는 상기 R2는 페닐기, 1 내지 3개의 클로라이드가 치환된 페닐기, 나프틸기, 또는 1 내지 3개의 클로라이드가 치환된 나프틸기이고; 상기 R3은 1 내지 3개의 클로라이드인 화합물의 경우이다. 더욱 바람직하게는 상기 R2는 페닐기, 2-클로로페닐기, 3-클로로페닐기, 4-클로로페닐기, 3,4-다이클로로페닐기, 또는 나프틸기이고; 상기 R3은 2-클로로, 3-클로로, 4-클로로, 3,4-다이클로로인 화합물의 경우이다.
상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 구체적으로 예시하면 하기와 같다.
5) 4-(2-클로로페닐)-3-페닐피롤리딘-2-온;
6) 4-(3-클로로페닐)-3-페닐피롤리딘-2-온;
7) 4-(4-클로로페닐)-3-페닐피롤리딘-2-온;
8) 4-(3,4-다이클로로페닐)-3-페닐피롤리딘-2-온;
9) 3,4-비스(2-클로로페닐)피롤리딘-2-온;
10) 3-(2-클로로페닐)-4-(3-클로로페닐)피롤리딘-2-온;
11) 3-(2-클로로페닐)-4-(4-클로로페닐)피롤리딘-2-온;
12) 3-(2-클로로페닐)-4-(3,4-다이클로로페닐)피롤리딘-2-온;
13) 4-(2-클로로페닐)-3-(3-클로로페닐)피롤리딘-2-온;
14) 3,4-비스(3-클로로페닐)피롤리딘-2-온;
15) 3-(3-클로로페닐)-4-(4-클로로페닐)피롤리딘-2-온;
16) 4-(2-클로로페닐)-3-(4-클로로페닐)피롤리딘-2-온;
17) 4-(3-클로로페닐)-3-(4-클로로페닐)피롤리딘-2-온;
18) 3,4-비스(4-클로로페닐)피롤리딘-2-온;
19) 4-(2-클로로페닐)-3-(3,4-다이클로로페닐)피롤리딘-2-온;
20) 4-(3-클로로페닐)-3-(3,4-다이클로로페닐)피롤리딘-2-온;
21) 4-(4-클로로페닐)-3-(3,4-다이클로로페닐)피롤리딘-2-온;
22) 3,4-비스(3,4-다이클로로페닐)피롤리딘-2-온;
23) 4-(2-클로로페닐)-3-(나프탈렌-2-일)피롤리딘-2-온;
24) 4-(3-클로로페닐)-3-(나프탈렌-2-일)피롤리딘-2-온;
25) 4-(4-클로로페닐)-3-(나프탈렌-2-일)피롤리딘-2-온;
26) 4-(3,4-다이클로로페닐)-3-(나프탈렌-2-일)피롤리딘-2-온; 또는 약학적으로 허용 가능한 이의 염이다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1 또는 2로 표시되는 유도체는 당해 기술 분야에서 통상적인 방법에 의해 약제학적으로 허용 가능한 염을 형성할 수 있다. 예를 들면, 염산, 브롬산, 술폰산, 아미도황산, 인산, 질산과 같은 무독성의 무기산, 또는 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 젖산, 타르타르산, 시트르산, 파라톨루엔설폰산, 메탄설폰산과 같은 무독성의 유기산과 함께 약제학적으로 허용 가능한 이들의 산이 부가된 염을 형성할 수도 있다.
한편, 본 발명은 상기 화학식 1 또는 2로 표시되는 유도체의 제조방법을 제공한다.
[제법 1]
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 반응식 1에 나타낸 제조단계를 수행하여 제조할 수 있다. 구체적으로, 출발물질인 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물인 페닐아세트산 유도체를 고리화 반응시켜 하기 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1); 하기 화학식 5로 표시되는 화합물인 2-브로모페닐아세트산을 에스터화 반응시켜 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물을제조하는 단계(단계 2); 상기에서 제조한 하기 화학식 4로 표시되는 화합물과 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 반응시켜 하기 화학식 7로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 3); 하기 화학식 7로 표시되는 케톤 화합물은 수산화아민 화합물과 반응시켜 하기 화학식 8로 표시되는 옥심 화합물을 제조하는 단계(단계4); 하기 화학식 8로 표시되는 옥심 화합물을 환원 및 고리화 반응시켜 하기 화학식 9로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 5); 및 하기 화학식 9로 표시되는 화합물을 염기 존재 하에서 반응시켜 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 6); 를 포함하는 (1S,3aR,9bS)-1-페닐-2,3,3a,4,5,9b-헥사하이드로-1H-벤조[e]인돌 유도체의 제조방법을 제공한다.
[반응식 1]
Figure pat00003
(상기 반응식 1에서, R1은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.)
상기 반응식 1에 나타낸 제법 1을 단계별로 더욱 구체적으로 설명하면 하기와 같다.
단계 1
단계 1은 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물인 페닐아세트산 유도체를 고리화 반응시켜 상기 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 상기 고리화 반응에서는 염화티오닐을 이용하여 카르보닐 산을 클로라이드로 치환한 후, 루이스 산과 에틸렌 가스를 이용하여 고리화 반응시키는 공정으로 진행된다. 또한, 상기 단계 1에서 사용된 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물은 공지 화합물로서 시판 제품을 구입하여 사용하였다.
단계 2
단계 2는 상기 화학식 5로 표시되는 화합물인 2-브로모페닐아세트산을 에스터화 반응시켜 상기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 상기 에스터화 반응은 유기화학 분야에서 통상적으로 널리 알려져 있으며, 반응 용매, 반응 온도, 반응 시간 등의 반응 조건은 반응물질, 생성물질 등을 고려하여 적절히 선택할 수 있다. 본 발명의 실시예에서는 반응 용매로서 메탄올을 사용하였고, 반응 물질로 염화티오닐을 사용하여 상온에서 교반하는 과정을 예시하고 있지만, 본 발명이 이에 국한되는 것은 아니다. 또한, 상기 단계 2에서 사용된 상기 화학식 5로 표시되는 화합물은 공지 화합물로서 시판 제품을 구입하여 사용하였다.
단계 3
단계 3은 상기한 단계 1과 단계 2에서 제조된 상기 화학식 4로 표시되는 화합물과 상기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 반응시켜 상기 화학식 7로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
상기 단계 3은 염기 존재 하에서 진행된다. 이때, 염기로는 알칼리금속염 화합물을 사용할 수 있으며, 구체적으로는 알칼리금속 수산화물, 알칼리금속 C1-10알콕사이드, 알칼리금속 C1-10알킬아미드 등을 사용할 수 있다. 반응용매로는 C1-10알콜, 테트라하이드로퓨란(THF), 디메틸포름아미드(DMF) 등의 유기 극성용매를 사용할 수 있다. 본 발명은 상기 단계 3의 제조방법으로 두 가지 방법을 제안한다. 첫 번째 방법은 염기로 수소화나트륨을 사용하고, 용매로 에틸렌글리콜을 사용하는 방법이고, 두 번째 방법은 염기로 리튬 다이이소프로필아미드를 사용하고, 용매로 테트라히드로퓨란을 사용하는 방법이다.
단계 4
단계 4는 상기 화학식 7로 표시되는 케톤 화합물을 수산화아민 화합물과 반응시켜 상기 화학식 8로 표시되는 옥심 화합물을 제조하는 단계이다.
상기 반응은 피리딘 염기와 C1-10알콜 용매를 사용하여 가열 환류하여 수행한다. 이때 알콜은 메탄올, 에탄올, 프로판올, 아이소프로판올 등을 사용할 수 있다.
단계 5
단계 5는 상기 화학식 8로 표시되는 옥심 화합물을 환원시킴과 동시에 고리화 반응시켜 상기 화학식 9로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
상기 반응은 일용기 반응(one-pot reaction)으로 진행되며, 구체적으로는 상기 화학식 8로 표시되는 옥심 화합물을 아담스 촉매, 1N의 염산을 에탄올 용매에 혼합한 뒤, 수소 분위기 하에서 교반하는 공정으로 진행된다.
단계 6
단계 6은 상기 화학식 9로 표시되는 화합물을 염기를 이용하여 열역학적으로 안정한 하나의 입체 이성질체를 만들고 락탐을 환원시켜 아민인 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 구체적으로는 상기 화학식 9의 화합물을 염기 존재 하에서 교반한 후, 루이스 산과 수소화알루미늄리튬 존재 하에서 교반하는 공정으로 진행된다. 이때 사용되는 염기는 알칼리금속 수산화물, 탄산염, 탄산수소염, 황산염, 황산수소염 등을 사용할 수 있고, 반응용매로는 C1-10알콜, 테트라하이드로퓨란(THF), 디메틸포름아미드(DMF) 등의 유기 극성용매를 사용할 수 있다. 본 발명의 실시예에서는 상기 화학식 9로 표시되는 화합물과 탄산칼륨을메탄올 하에서 교반 시킨 후에, -90℃ 내지 -40℃의 저온에서 염화알루미늄의 루이스 산과 수소화알루미늄리튬을 테트라히드로퓨란 용매 하에 교반하는 방법을 예시하고 있지만, 본 발명이 이에 국한되는 것은 아니다.
[제법 2]
또한, 본 발명에 따른 상기 화학식 2로 표시되는 화합물은 하기 반응식 2에 나타낸 제조단계를 수행하여 제조할 수 있다. 구체적으로, 출발물질인 하기 화학식 10으로 표시되는 벤즈알데하이드 유도체에 나이트로메탄을 이용하여 하기 화학식 11로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 6); 하기 화학식 12로 표시되는 화합물을 에스터화 반응시켜 하기 화학식 13으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 7); 상기에서 제조한 하기 화학식 11로 표시되는 화합물과 하기 화학식 13으로 표시되는 화합물을 반응시켜 하기 화학식 14로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 8); 하기 화학식 14로 표시되는 화합물을 환원 및 염기 하에서 고리화 반응시켜 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 9); 를 포함하는 3,4-다이아릴피롤리딘-2-온 유도체의 제조방법을 제공한다.
[반응식 2]
Figure pat00004
(상기 반응식 2에서 R2와 R3는 상기 화학식 2에서 정의한 바와 같다.)
상기 반응식 2에 나타낸 제법 2를 단계별로 더욱 구체적으로 설명하면 하기와 같다.
단계 6
단계 6은 상기 화학식 10으로 표시되는 벤즈알데하이드 유도체에 나이트로메탄을 이용하여 상기 화학식 11로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 구체적으로는 상기 화학식 10으로 표시되는 벤즈알데하이드 유도체, 나이트로메탄 및 아세트산암모늄을 산 조건 하에서 반응시켜 나이트로스타이렌 형태인 상기 화학식 11로 표시되는 화합물을 제조한다. 상기 단계 6에서 사용된 상기 화학식 10으로 표시되는 화합물은 공지 화합물로서 시판 제품을 구입하여 사용하였다.
단계 7
단계 7은 상기 화학식 12로 표시되는 아세트산 화합물을 에스터화 반응시켜 상기 화학식 13으로 표시되는 에스터 화합물을 제조하는 단계이다. 상기 에스터화 반응은 염화티오닐과 메탄올을 이용하여 수행한다. 또한, 상기 단계 7에서 사용된 상기 화학식 12로 표시되는 화합물은 공지 화합물로서 시판 제품을 구입하여 사용하였다.
단계 8
단계 8은 상기에서 제조한 상기 화학식 11로 표시되는 화합물과 상기 화학식 13으로 표시되는 화합물을 반응시켜 상기 화학식 14로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 상기 반응은 염기 존재하에서 수행하며, 염기로는 알칼리금속염 화합물을 사용할 수 있으며, 구체적으로는 알칼리금속 수산화물, 알칼리금속 C1-10알콕사이드, 알칼리금속 C1-10알킬아미드 등을 사용할 수 있다. 반응용매로는 C1-10알콜, 테트라하이드로퓨란(THF), 디메틸포름아미드(DMF) 등의 유기 극성용매를 사용할 수 있다. 본 발명의 상기 화학식 13으로 표시되는 화합물을 -20℃ 내지 10℃의 온도에서 리튬 다이이소프로필 아마이드와 교반한 뒤, -90℃ 내지 -40℃의 저온에서 상기 화학식 11로 표시되는 화합물을 적가하고 교반하는 방법을 예시하고 있지만, 본 발명이 이에 국한되는 것은 아니다.
단계 9
단계 9는 상기 화학식 14로 표시되는 니트로 화합물을 환원반응시켜 아민 화합물으로 전환한 후에, 염기 하에서 고리화 반응시켜 상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
상기 환원반응은 니트로기를 아민기로 전환하는 반응으로, 레이니 니켈(Raney Ni) 촉매 하에 수소 분위기에서 진행한다. 상기 고리화 반응은 염기로서 수소화나트륨을 사용하여 가열 환류하여 수행한다.
한편, 본 발명은 상기 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물 또는 약제학적 허용 가능한 이의 염을 치료상 유효성분으로 포함하는 약제조성물을 포함한다.
본 발명의 약제조성물은 상기 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물 또는 약제학적 허용 가능한 이의 염과 함께 기타 통상적인 담체, 보조제 또는 희석제 등을 포함시켜 통상의 제제화 방법으로 제형화하여 경구투여 또는 비경구투여에 적합한 형태로 제조될 수 있다. 경구투여의 경우에는 정제, 캡슐제, 용액, 시럽제, 현탁제 등의 형태로 제조될 수 있고, 비경구투여의 경우에는 복강, 피하, 근육, 경피에 대한 주사제의 형태로 제조될 수 있다.
본 발명의 약제조성물의 삼중 재흡수 억제제로서 1일 유효투여량은 성인을 기준으로 0.01 내지 1000 mg/day이나, 투여용량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정 시간간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
따라서, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염 또는 이를 함유하는 약제학적 조성물을 질환의 치료 및 예방을 목적으로 사용하는 의약적 용도를 제공한다.
즉, 본 발명은 삼중 재흡수 억제제로서 활성을 가지므로, 우울증 치료 및 예방을 목적으로 사용되는 의약적 용도를 포함한다.
상기한 바와 같은 본 발명은 다음의 실시예 및 실험예를 통하여 보다 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 이들 실시예 및 실험예에 의해 한정되는 것은 아니다.
다음의 실시예는 본 발명에 따른 상기 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물을 제조한 일례이다.
[실시예] 화합물의 합성
실시예 1. (1S,3aR,9bS)-7-클로로-1-페닐-2,3,3a,4,5,9b-헥사하이드로-1H-벤조[e]인돌의 제조
단계 1: 6-클로로-3,4-다이하이드로나프탈렌-2(1H)-온의 제조
4-클로로페닐아세트산 (3 g, 17.58 mmol)을 에틸렌글리콜 (12 mL)에 녹인 후 염화티오닐 (3.85 mL, 52.75 mmol)을 실온에서 천천히 적가하고 혼합용액을 90℃에서 가열 환류하였다. 반응이 종결 되면, 염화티오닐과 에틸렌글리콜의 제거를 위해 감압 증류하였다. 잔여물을 다이클로로메테인 (20 mL)에 녹이고, 0℃에서 염화알루미늄 (5.39 g, 40.39 mmol)을 천천히 적가한 뒤, 에틸렌 가스 분위기 하에서 3시간동안 교반하였다. 반응 종결 후, 탄산나트륨 수용액을 0℃에서 천천히 적가하였다 반응물을 감압 여과 후, 다이클로로메테인으로 추출하였다 유기층을 황산나트륨으로 건조 후 감압 여과 및 감압 증류하였다 잔여물을 컬럼크로마토그래피법 (다이클로로메테인)으로 분리 정제하여 목적화합물을 49.21%의 수율로 1.56 g 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.55 (2H, t, J = 6.66 Hz, CH2), 3.04 (2H, t, J = 6.66 Hz, CH2), 3.55 (2H, s, CH2), 7.05 (1H, d, J = 8.06 Hz, CH), 7.20 (1H, d, J = 8.06 Hz, CH), 7.24 (1H, s, CH)
단계 2: 2-브로모-2-페닐아세트산 메틸 에스테르의 제조
2-브로모페닐아세트산 (2 g, 9.30 mmol)을 무수 메탄올 (10 mL)에 녹인 후 저온에서 염화티오닐 (3.32 g, 27.90 mmol)을 10분 동안 천천히 적가하였다. 반응 종결 후, 감압 증류를 통해 용매를 제거한 후 탄산수소나트륨 (5 mL)을 이용하여 pH를 8~9로 맞춰주었다. 혼합 용액을 초산에틸로 추출하고, 유기 층을 황산나트륨으로 건조하고 감압 여과한 후 감압 농축하여 96.24%의 수율로 목적 화합물 2.05 g을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.79 (3H, s, OMe), 5.36 (1H, s, CHBr), 7.35-7.37 (3H, m, 3CH(Ph)), 7.54 (2H, d, J = 7.88 Hz, 2CH(Ph))
단계 3: 메틸 2-(6-클로로-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)-2-페닐아세테이트의 제조
수소화나트륨 (28.7 mg, 1.196 mmol)을 에틸렌글리콜 (2 mL)에 녹인 용액에, 에틸렌글리콜 (3 mL)에 녹인 6-클로로-β-테트랄론 (200 mg, 1.107 mmol) 용액을 천천히 적가한 후 가열 환류하였다. 1시간 후, 용액을 상온까지 식히고 메틸 브로모페닐 아세테이트를 적가한 후 상온에서 교반하였다. 반응 종결 후, 식힌 용액에 물을 넣고 디에틸에테르로 추출하였다 추출한 용액을 황산나트륨으로 건조시킨 후 감압 여과하여 감압 증류하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피법 (다이클로로메탄/노르말헥산 = 2/1)으로 분리 정제시켜 목적 화합물을 63.44%의 수율로 1.20 g을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.36-2.52 (2H, m, CH2), 3.70 (3H, s, OMe), 4.24 (1H, d, J = 6.68 Hz, CH), 4.50 (1H, d, J = 6.68 Hz, CH), 6.83-6.90 (1H, m, CH), 7.06-7.17 (5H, m, Ph), 7.21-7.24 (1H, m, CH), 7.38 (1H, m, CH)
단계 4: (E)-메틸 2-(6-클로로-2-(하이드록시아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-일)-2-페닐아세테이트의 제조
메틸 2-(6-클로로-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)-2-페닐아세테이트 (150 mg, 0.456 mmol)를 무수 메탄올 (2 mL)에 녹인 후, 무수 메탄올 (2 mL)에 히드록실아민 염산염 (40.5 mg, 0.585 mmol)과 피리딘 (0.18 mL, 2.28 mmol)을 녹인 용액을 천천히 적가한 후 가열 환류하였다. 반응 종결 후, 감압 증류를 통하여 용매를 제거하고 물과 디에틸에테르에 녹여서 디에틸에테르로 추출하였다 추출한 용매를 황산나트륨으로 건조하고 감압 여과 및 감압 농축하였다 잔여물을 크로마토그래피법 (초산에틸/노르말 헥산 = 1/4)로 분리시켜 40.18% 수율로 목적화합물 63 mg을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.65-2.72 (1H, m, CHa), 2.85-2.90 (1H, m, CHb), 2.95-3.02 (m, 2H, CH2), 3.70 (3H, s, OMe), 3.87 (1H, d, J = 11.08 Hz, CH), 4.19 (1H, d, J = 11.08 Hz, CH), 6.38 (1H, d, J = 8.18 Hz, 4-ClPh)
단계 5: (3aR,9bS)-7-클로로-1-페닐-3,3a,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e]인돌-2(9bH)-온의 제조
1N 염산 (0.3 mL), 아담스 촉매 (9.2 mg) 및 (E)-메틸 2-(6-클로로-2-(하이드록시아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-일)-2-페닐아세테이트 (63 mg, 0.183 mmol)를 무수 메탄올 (3 mL)에 녹인 후 수소 분위기 하에서 교반하였다. 반응 종결 후 규조토를 이용하여 감압 여과 및 감압 농축하여 91.64% 수율로 목적 화합물 50 mg을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.02-2.06 (2H, m, CH2), 2.72-2.86 (2H, m, CH2), 3.50 (1H, d, J = 9.77 Hz, CH), 3.73 (1H, t, J = 9.60 Hz, CH), 4.01-4.05 (1H, m, CH), 6.53 (1H, d, J = 8.31 Hz, Ph), 6.80 (1H, s, Ph), 6.98 (1H, dd, J 1 = 8.31 Hz, J 2 = 2.18 Hz, Ph), 7.14 (1H, d, J = 2.38 Hz, Ph), 7.22-7.24 (1H, m, Ph), 7.33-7.35 (1H, m, Ph), 7.40-7.42 (2H, m, Ph)
단계 6: (1S,3aR,9bS)-7-클로로-1-페닐-3,3a,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e]인돌-2(9bH)-온의 제조
(3aR,9bS)-7-클로로-1-페닐-3,3a,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e]인돌-2(9bH)-온 (50 mg, 0.168 mmol)을 무수 메탄올 (2 mL)에 녹인 후 탄산칼륨 (69.6 mg, 0.504 mmol)을 적가한 후 상온에서 교반하였다. 반응이 종결 후 염화암모늄 수용액에 녹이고 초산에틸로 추출하였다 유기 층을 황산나트륨으로 건조하여 감압 여과 후 감압 농축하였다. 잔여물을 테트라하이드로퓨란 (3 mL)에 녹이고 -78℃에서 염화알루미늄 (11.19 mg, 0.084 mmol)과 수소화알루미늄리튬 (12.9 mg, 0.336 mmol)을 차례로 천천히 적가하였다. 반응 종결 후 1N의 물과 1N 의 수산화나트륨 수용액, 3N의 물을 차례로 천천히 적가한 후 초산에틸로 추출하였다 유기 층을 황산나트륨으로 건조하고 감압 여과 후 감압 농축하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.70-1.88 (1H, m, CH2a), 2.58-2.78 (2H, m, CH2), 2.87-3.07 (1H, m, CH2b), 3.32-3.52 (2H, m, 2CH), 3.59-3.36 (2H, m, CH2), 3.93-4.03 (1H, m, CH), 6.89-6.91 (1H, m, Ph), 7.03-7.06 (1H, m, Ph), 7.14-7.34 (5H, m, Ph)
상기 실시예 1에 따른 제조방법에 의해 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하였으며, 제조된 화합물의 물리화학적 데이터를 하기 표 1에 정리하여 나타내었다.


실시예 1
Figure pat00005
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.56-1.60 (1H, m, CH), 2.14-2.18 (1H, m, CH), 2.54-2.60 (1H, m, CH), 2.84-2.89 (2H, m,　CH2), 3.06-3.12 (1H, m, CH), 3.45-3.53 (2H, m, CH2), 3.57-3.61 (1H, m, CH), 6.89-6.91 (2H, m,　Ph), 7.11-7.22 (5H, m, Ph), 7.34-7.36 (1H, m, Ph)


실시예 2
Figure pat00006
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.62-1.71(1H, m, CH), 2.30-2.35 (1H, m, CH), 2.42-2.48 (1H, m, CH), 2.82-2.87 (2H, m,　CH2), 2.99-3.06 (1H, m, CH), 3.40-3.48 (2H, m, CH2), 3.57-3.61 (1H, m, CH), 6.56 (1H, s, Ph), 7.7.04-7.10 (2H, m, Ph), 7.27-7.39 (5H, m, Ph)


실시예 3
Figure pat00007
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.70-1.88 (1H, m, CH2a), 2.58-2.78 (2H, m, CH2), 2.87-3.07 (1H, m, CH2b), 3.32-3.52 (2H, m, 2CH), 3.59-3.36 (2H, m, CH2), 3.93-4.03 (1H, m, CH), 6.89-6.91 (1H, m, Ph), 7.03-7.06 (1H, m, Ph), 7.14-7.34 (5H, m, Ph)


실시예 4
Figure pat00008
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.53-5.56 (2H, m, CH2), 2.78-2.83 (1H, m, CH2), 2.98-3.04 (1H, m, CHa), 3.20-3.24 (1H, m, CH), 3.31-3.35 (1H, m, CHb) 3.57-3.62 (2H, m, CH2), 3.73-3.76 (1H, m, CH), 6.51 (1H, s, Ph), 6.61 (1H, s, Ph), 7.26-7.33 (5H, m, Ph)

실시예 5. 3,4-다이페닐피롤리딘-2-온 유도체의 제조
단계 1: (E)-1-클로로-4-(2-나이트로바이닐)벤젠의 제조
4-클로로벤즈알데하이드 유도체 (8 g, 0.57 mol), 니트로메탄 (9.3 mL, 0.171 mol) 그리고 아세트산 암모늄 (11 g, 0.142 mol)을 아세트산 (100 mL)에 녹인 후 가열 환류하였다. 반응 종결 후, 반응물을 물을 넣어 주었다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한 후 유기 층을 포화된 염화나트륨 수용액으로 다시 추출하였다. 추출한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시킨 후 감압 농축하였다 잔여물을 컬럼크로마토그래피법 (초산에틸/노르말-헥산 : 1/30)을 이용하여 분리시켜 76.76%의 수율로 목적화합물 8.02 g을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42-7.50 (4H, m, Ph), 7.56 (1H, d, J = 13.69 Hz, CH[vinyl]), 7.96 (1H, J = 13.69 Hz, CH[vinyl])
단계 2: 메틸 2-(3,4-다이클로로페닐)아세테이트의 제조
3,4-다이클로로페닐아세트산 (1 g, 4.88 mmol)을 무수 메탄올 (10 mL)에 녹인 후, 염화티오닐 (1.06 mL, 14.63 mmol)을 0℃에서 천천히 적가 한 후, 반응물을 실온에서 3시간동안 교반하였다 반응 종결 후 염화티오닐 제거를 위해 감압 농축 한 후, 잔여물을 초산에틸과 물에 녹였다. 혼합물을 초산에틸로 추출한 후, 추출한 유기 층을 포화된 탄산수소나트륨 수용액으로 추출하였다 유기 층을 황산나트륨으로 건조 후 감압 여과 및 감압 농축하여 98.58%의 수율로 목적 화합물 1.05 g을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.58 (2H, s, CH2Ph), 3.70 (3H, s, OMe), 7.11 (1H, dd, J 1 = 8.16 Hz, J 2 = 1.98 Hz, Ph), 7.38 (1H, s, Ph), 7.39 (1H, d, J = 6.8 Hz)
단계 3: 메틸 3-(4-클로로페닐)-2-(3,4-다이클로로페닐)-4-니트로부타노에이트의 제조
다이이소프로필아민 (1.7 mL, 11.88 mmol)을 무수 테트라하이드로퓨란 (15 mL)에 녹이고 -78℃에서 n-부틸리튬 (2.5M 헥산 용액, 4.8 mL, 11.88 mmol)을 천천히 적가한 후 1시간동안 0℃에서 교반하였다. 용액을 -78℃로 냉각시키고 무수 테트라하이드로퓨란 (30 mL)에 녹인 메틸 2-(3,4-다이클로로페닐)아세테이트 (1.3 g, 5.94 mmol)를 천천히 적가하였다. 동일 온도를 유지하면서 30분동안 교반한 후, 무수 테트라하이드로 퓨란 (3 mL)에 녹인 (E)-1-클로로-4-(2-나이트로바이닐)벤젠 (1.2 g, 6.54 mmol)을 천천히 적가하고 3시간동안 온도를 유지하면서 교반하였다 반응 종결 후 염화암모늄 수용액으로 중화한 후 초산에틸로 추출하였다 추출한 유기 층을 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 여과 및 감압 농축하였다 잔여물을 컬럼크로마토그래피법 (초산에틸/노르말-헥산 = 1/10)으로 분리 정제하여 연한 노란색 고체의 목적 화합물을 37.04%의 수율로 885.4 mg 얻을 수 있다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.46 (3H, s, OMe), 3.94 (1H, d, J = 11.58 Hz, CH), 4.09-4.17 (1H, m, CH), 4.30-4.34 (1H, dd, J 1 = 12.82 Hz, J 2 = 4.39 Hz, CHa), 4.39-4.45 (1H, dd, J 1 = 12.82 Hz, J 2 = 9.80 Hz, CHb), 7.23 (2H, t, J = 8.66 Hz, Ph), 7.31-7.34 (3H, m, Ph), 7.50 (1H, d, J = 8.27 Hz, Ph), 7.56 (1H, d, J = 2.04 Hz, Ph)
단계 4: 4-(4-클로로페닐)-3-(3,4-다이클로로페닐)피롤리딘-2-온의 제조
메틸 3-(4-클로로페닐)-2-(3,4-다이클로로페닐)-4-니트로부타노에이트 (880 mg, 2.19 mmol)를 디에틸에테르와 에탄올 (1:1) 용액 (5 mL)에 녹인 후, 레이니 니켈을 넣고 수소 기체 8 bar 하에서 20시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 종결 후 규조토를 이용하여 감압 여과 및 감압 농축하였다. 잔여물을 톨루엔 (5 mL)에 녹인 후 수소화나트륨 (175 mg, 4.37 mmol)을 적가 후 6시간동안 가열 환류하였다. 반응 종결 후 염화암모늄 수용액을 천천히 적가하여 반응을 종결 시키고 초산에틸로 추출하였다 추출한 유기 층을 황화나트륨으로 건조 후 감압 여과하여 감압 농축하였다 잔여물을 컬럼크로마토그래피법 (다이클로로메탄/초산에틸 = 10/1)을 이용하여 분리 정제하여 연한 노란색 고체의 목적 화합물을 53.96%의 수율로 401.7 mg 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.50 (1H, t, J = 9.02 Hz, CH), 3.61-3.68 (2H, m, CH2), 3.77 (1H, t, J = 9.54 Hz, CH), 6.64 (1H, brs, NH), 6.96 (1H, dd, J 1 = 8.26 Hz, J 2 = 2.11 Hz, Ph), 7.12 (2H, d, J = 8.46 Hz, Ph), 7.26 (1H, d, J = 2.11 Hz, Ph), 7.31 (2H, d, J = 8.46 Hz, Ph), 7.37 (1H, d, J = 8.26 Hz, Ph)
상기 실시예 5에 따른 제조방법에 의해 상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 제조하였으며, 제조된 화합물의 물리화학적 데이터를 하기 표 2에 정리하여 나타내었다.


실시예 5
Figure pat00009
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.40 (1H, t, J = 8.23 Hz, CH), 3.58-3.67 (2H, m, CH), 3.75 (1H, t, J = 11.05 Hz, CH), 7.04-7.07 (2H, m, Ph), 7.10-7.15 (1H, td, J 1 = 2.24 Hz, J 2 = 7.68 Hz, Ph), 7.16 (1H, d, J = 3.34 Hz, Ph), 7.18-7.23 (2H, m, Ph), 7.35-7.38 (1H, m, Ph)


실시예 6
Figure pat00010
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.51 (1H, t, J = 9.06 Hz, CH), 3.59-3.69 (2H, m, CH2), 3.74-3.78 (1H, m, CH), 6.42 (1H, s, NH), 7.07 (2H, d, J = 8.45 Hz, Ph), 7.11 (2H, d, J = 8.45 Hz, Ph), 7.27 (2H, d, J = 3.51 Hz, Ph), 7.29 (2H, d, J = 3.51 Hz, Ph)


실시예 7
Figure pat00011
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.52 (1H, t, J = 9.2 Hz, CH), 3.58-3.71 (2H, m, CH2), 3.78 (1H, t, J = 8.42 Hz, CH), 6.28 (1H, s, NH), 6.98 (1H, dd, J 1 = 8.18 Hz, J 2 = 1.89 Hz, Ph), 7.05-7.07 (1H, m, Ph), 7.20 (1H, s, Ph), 7.26-7.29 (4H, m, Ph), 7.38 (1H, d, J = 8.25 Hz, Ph)


실시예 8
Figure pat00012
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.43 (1H, t, J = 8.94Hz, CH), 3.85-3.91 (2H, m, CH), 4.20-4.26 (1H, m, CH), 7.17 (2H, d, J = 6.64 Hz, Ph), 7.19-7.23 (1H, td, J 1 = 1.63 Hz, J 2 = 7.78 Hz, Ph), 7.28 (3H, d, J = 8.24 Hz, Ph), 7.35-7.41 (2H, m, Ph)


실시예 9
Figure pat00013
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.54 (1H, t, J = 10.16 Hz, CH), 3.61-3.72 (2H, m, CH2), 3.90-3.95 (1H, m, CH), 6.27 (1H, brs, NH), 6.70 (1H, dd, J 1 = 8.32 Hz, J 2 = 1.93 Hz, Ph), 6.87 (1H, dd, J 1 = 8.26 Hz, J 2 = 2.03 Hz, Ph), 7.02 (1H, d, J = 1.93 Hz, Ph), 7.15 (1H, d, J = 2.03 Hz, Ph), 7.23 (1H, d, J = 8.32 Hz, Ph), 7.27 (1H, d, J = 8.26 Hz, Ph)


실시예 10
Figure pat00014
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.50 (1H, t, J = 9.02 Hz, CH), 3.61-3.68 (2H, m, CH2), 3.77 (1H, t, J = 9.54 Hz, CH), 6.64 (1H, brs, NH), 6.96 (1H, dd, J 1 = 8.26 Hz, J 2 = 2.11 Hz, Ph), 7.12 (2H, d, J = 8.46 Hz, Ph), 7.26 (1H, d, J = 2.11 Hz, Ph), 7.31 (2H, d, J = 8.46 Hz, Ph), 7.37 (1H, d, J = 8.26 Hz, Ph)


실시예 11
Figure pat00015
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.52 (1H, t, J = 9.22 Hz, CH), 3.59-3.72 (2H, m, CH2), 3.78 (1H, t, J = 7.97 Hz, CH), 5.91 (1H, brs, NH), 7.09 (1H, d, J = 8.36 Hz, Ph), 7.20-7.22 (2H, m, Ph), 7.28 (1H, s, Ph), 7.30 (2H, d, J = 3.27 Hz, Ph)


실시예 12
Figure pat00016
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.45 (1H, t, J = 8.88 Hz, CH), 3.85-3.90 (2H, m, CH2), 4.19-4.26 (1H, m, CH), 6.43 (1H, brs, NH), 7.07 (1H, dd, J 1 = 8.28 Hz, J 2 = 2.11 Hz, Ph), 7.20-7.31 (2H, m, Ph), 7.34 (1H, d, J = 2.11 Hz, Ph), 7.38 (3H, d, J = 8.26 Hz, Ph)


실시예 13
Figure pat00017
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.53 (1H, t, J = 8.85 Hz, CH), 3.71-3.84 (2H, m, CH2), 4.18 (1H, d, J = 9.86 Hz, CH), 6.01 (1H, brs, NH), 7.07 (1H, dd, J 1 = 8.26 Hz, J 2 = 2.14 Hz, Ph), 7.17-7.19 (1H, m, Ph), 7.22 (1H, d, J = 2.14 Hz, Ph), 7.23-7.24 (1H, m, Ph), 7.33 (1H, d, J = 2.14 Hz, Ph), 7.35 (1H, d, J = 1.7 Hz, Ph), 7.38 (1H, d, J = 8.26 Hz, Ph)


실시예 14
Figure pat00018
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.54 (1H, t, J = 8.21 Hz, CH), 3.74-3.83 (2H, m, CH2), 4.20 (1H, d, J = 9.71 Hz, CH), 6.33 (1H, brs, NH), 7.16 (1H, d, J = 8.50 Hz, Ph), 7.18-7.23 (3H, m, Ph), 7.27 (1H, d, J = 8.50 Hz, Ph), 7.33-7.35 (1H, m, Ph)


실시예 15
Figure pat00019
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.55 (1H, t, J = 8.53 Hz, CH), 3.73-3.84 (2H, m, CH2), 4.23 (1H, d, J = 9.71 Hz, CH), 6.55 (1H, brs, NH), 7.09-7.12(1H, m, Ph), 7.18-7.25 (6H, m, Ph), 7.34-7.36 (1H, m, Ph)


실시예 16
Figure pat00020
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.48 (1H, t, J = 8.51 Hz, CH), 3.87-3.91 (1H, m, CHa), 4.35-4.39 (1H, m, CHb), 4.45 (1H, d, J = 10.21 Hz, CH), 6.31 (1H, brs, NH), 7.17-7.34 (7H, m, Ph), 7.47-7.49 (1H, m, Ph)


실시예 17
Figure pat00021
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.49 (1H, t, J = 8.40 Hz, CH), 3.62-3.66 (2H, m, CH2), 3.79 (1H, t, J = 7.72 Hz, CH), 6.30 (1H, brs, NH), 7.00-7.04 (2H, m, Ph), 7.17 (1H, brs, Ph), 7.25-7.26 (2H, m, Ph), 7.30 (1H, d, J = 2.08 Hz, Ph), 7.40 (1H, d, J = 8.28 Hz, Ph)


실시예 18
Figure pat00022
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.50 (1H, t, J = 8.91 Hz, CH), 3.63-3.70 (1H, m, CH2), 3.75-3.79 (1H, m, CH), 6.81 (1H, brs, NH), 7.00-7.02 (1H, m, Ph), 7.12 (2H, d, J = 8.46 Hz, Ph), 7.17 (1H, s, Ph), 7.23-7.24 (1H, m, Ph), 7.29 (2H, d, J = 8.46 Hz, Ph)


실시예 19
Figure pat00023
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.52 (1H, t, J = 8.89 Hz, CH), 3.64-3.72 (2H, m, CH2), 3.79 (1H, d, J = 9.46 Hz, CH), 6.41 (1H, brs, NH), 7.02-7.08(2H, m, Ph), 7.18 (1H, s, Ph), 7.20 (1H, s, Ph), 7.23-7.26 (4H, m, Ph)


실시예 20
Figure pat00024
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.74 (1H, t, J = 7.53 Hz, CH), 3.90 (1H, d, J = 8.21 Hz, Ph), 4.03-4.06 (1H, m, CHa), 4.12-4.16 (1H, m, CHb), 6.49 (1H, brs, NH), 7.06-7.38 (8H, m, Ph)


실시예 21
Figure pat00025
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.48 (1H, m, CH), 3.64-3.69 (2H, m, CH2), 3.74-3.81 (1H, m, CH), 6.23 (1H, s, NH), 7.03 (1H, dd, J 1 = 8.29 Hz, J 2 = 2.16 Hz, Ph), 7.14-7.24 (3H, m, Ph), 7.27-7.34 (m, 3H, Ph), 7.38 (1H, d, J = 8.29 Hz, Ph)


실시예 22
Figure pat00026
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.49-3.52 (1H, m, CH), 3.66-3.69 (2H, m, CH2), 3.77-3.78 (1H, m, CH), 6.19 (1H, s, NH), 7.12-7.15 (4H, m, Ph), 7.25-7.33 (5H, m, Ph)

한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 신규 화합물은 목적에 따라 여러 형태로 제제화가 가능하다. 다음은 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 활성성분으로 함유시킨 몇몇 제제화 방법을 예시한 것으로 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
[제제예]
제제 1 : 정제(직접 가압)
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 14.1 ㎎, 크로스포비돈 USNF 0.8 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 0.1 ㎎을 혼합하고 가압하여 정제로 만들었다.
제제 2 : 정제(습식 조립)
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 16.0 ㎎과 녹말 4.0 ㎎을 섞었다. 폴리솔베이트 80 0.3 ㎎을 순수한 물에 녹인 후 이 용액의 적당량을 첨가한 다음, 미립화하였다. 건조 후에 미립을 체질한 후 콜로이달 실리콘 디옥사이드 2.7 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 2.0 ㎎과 섞었다. 미립을 가압하여 정제로 만들었다.
제제 3 : 분말과 캡슐제
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후에, 락토스 14.8 ㎎, 폴리비닐 피롤리돈 10.0 ㎎, 마그네슘 스테아레이트 0.2 ㎎와 함께 섞었다. 혼합물을 적당한 장치를 사용하여 단단한 No. 5 젤라틴 캡슐에 채웠다.
제제 4 : 주사제
활성성분으로서 100 mg을 함유시키고, 그 밖에도 만니톨 180 mg, Na2HPO412H2O 26 mg 및 증류수 2974 mg를 함유시켜 주사제를 제조하였다.
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 신규 화합물에 대해서는 하기 실험예에 나타낸 바와 같은 방법으로 삼중 재흡수 억제제로서의 활성을 확인하였다.
[실험예]
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 삼중 재흡수 억제제로서의 활성을 평가하기 위하여, 아민 막전송체(amine transporters)로서 세로토닌, 노르에피네프린, 도파민 막전송체에 대한 결합친화력 실험을 실시하였다.
막전송체로서는 과발현된 인간 재조합 막전송체를 사용하였으며, 동위원소로는 [3H] 이미프라민, [3H]니소세틴, [3H]Win35428 등을 사용하였고, 96-well format의 이노텍 하비스터(Innotech harvester) 및 마이크로베타 플러스(MicroBeta Plus)를 이용하여 방사선량을 측정하였다. 각각의 막전송체에 대한 결합친화력 실험방법은 하기와 같다.
(1) 세로토닌 막전송체 (5-HT transporter)에 대한 결합친화력
본 실험에서는 HEK293 세포에서 발현된 인간 유전자 재조합 세로토닌 전송체막(PerkinElmer Life and Analytical Sciences, USA) 및 방사선 동위원소 [3H]Imipramine (PerkinElmer) 사용하여 수행하였다. 즉, 실험화합물, [3H]이미프라민 2 nM, 세로토닌 전송체 막 (9 ug/well), 120 mM NaCl 및 5 mM KCl을 포함한 50 mM Tris-HCl 완충액 (pH 7.4) 등을 가하여 최종 부피 0.25 mL의 반응 혼합물을 제조하고, 27℃에서 30 분간 배양하였다. 배양 후, 이노테크 하비스터(Inotech harvester, Inotech)를 이용하여 0.5% PEI에 미리 적신 유리섬유필터(Filtermat A)를 통하여 신속히 여과하여 반응을 종결시키고 차가운 세척 완충액(50 mM Tris-HCl, pH 7.4, 154 mM NaCl)으로 세척하였으며, 필터는 멜티렉스(MeltiLex)로 덮고 샘플백에 봉인하여 오븐에서 건조시킨 후, 마이크로베타 플러스(MicroBeta Plus, Wallac)로 방사선량을 카운트하였다. 비특이적 결합은 200 uM imipramine 존재 하에 측정하였다. 실험화합물의 IC50 값은 7∼8 단계 농도의 약물로부터 얻은 각각의 %저해율 값을 비직선형 회귀 분석법 (GraphPad Prism Program, San Diego, USA)으로 계산하여 얻었다. 표준화합물로는 플루옥세틴(fluoxetine, Sigma) 및 이미프라민(imipramine, Sigma)을 사용하였다.
실험결과 표준화합물의 세로토닌 막전송체에 대한 결합친화력(IC50)은 플루옥세틴 7.2 nM이고, 이미프라민 6.8 nM 이었다. 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 세로토닌 막전송체에 대한 결합친화력은 하기 표 3에 정리하여 나타내었다.
(2) 노르에피네프린 막전송체(Norepinephrine transporter)에 대한 결합친화력
본 실험에서는 MDCK 세포에서 발현된 인간 유전자 재조합 노르에피네프린 막전송체 (PerkinElmer Life and Analytical Sciences, USA) 및 방사선 동위원소 [3H]Nisoxetine (PerkinElmer) 사용하여 수행하였다. 즉, 실험화합물, [3H]니소세틴 6 nM, 노르에피네프린 전송체 막 (11 ug/well), 120 mM NaCl 및 5 mM KCl을 포함한 50 mM Tris-HCl 완충액 (pH 7.4) 등을 가하여 최종 부피 0.25 mL의 반응 혼합물을 제조하고, 4℃에서 60 분간 배양하였다. 배양 후, 이노테크 하비스터(Inotech harvester, Inotech)를 이용하여 0.5% PEI에 미리 적신 유리섬유필터(Filtermat A)를 통하여 신속히 여과하여 반응을 종결시키고 차가운 세척 완충액(50 mM Tris-HCl, pH 7.4, 0.9% NaCl)으로 세척하였으며, 필터는 멜티렉스(MeltiLex)로 덮고 샘플백에 봉인하여 오븐에서 건조시킨 후, 마이크로베타 플러스(MicroBeta Plus, Wallac)로 방사선량을 카운트하였다. 비특이적 결합은 1 uM 데시프라민(desipramine) 존재 하에 측정하였다. 실험화합물의 IC50 값은 7∼8 단계 농도의 약물로부터 얻은 각각의 %저해율 값을 비직선형 회귀 분석법 (GraphPad Prism Program, San Diego, USA)으로 계산하여 얻었다. 표준화합물로는 데시프라민(desipramine, Sigma)과 클로미프라민(clomipramine, Sigma)을 사용하였다.
실험결과 표준화합물의 노르에피네프린 막전송체에 대한 결합친화력 (IC50)은 데시프라민 1.5 nM이고, 클로미프라민 64.6 nM 이었다. 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 노르에피네프린 막전송체에 대한 결합친화력은 하기 표 3에 정리하여 나타내었다.
(3) 도파민 막전송체 (dopamine transporter)에 대한 결합친화력
본 실험에서는 CHO-K1 세포에서 발현된 인간 유전자 재조합 도파민 막전송체 (PerkinElmer Life and Analytical Sciences, USA) 및 방사선 동위원소 [3H]WIN35428 (PerkinElmer) 사용하여 수행하였다. 즉, 실험화합물, [3H]WIN35428 (8 nM), 도파민 전송체 막 (23 ug/well), NaCl (100 mM)이 포함된 50 mM Tris-HCl 완충액 (pH 7.4) 등을 가하여 최종 부피 0.25 mL의 반응 혼합물을 제조하고, 4℃에서 60 분간 배양하였다. 배양 후, 이노테크 하비스터(Inotech harvester, Inotech)를 이용하여 0.5% PEI에 미리 적신 유리섬유필터(Filtermat A)를 통하여 신속히 여과하여 반응을 종결시키고 차가운 세척 완충액(50 mM Tris-HCl, pH 7.4, 0.9% NaCl)으로 세척하였으며, 필터는 멜티렉스(MeltiLex)로 덮고 샘플백에 봉인하여 오븐에서 건조시킨 후, 마이크로베타 플러스(MicroBeta Plus, Wallac)로 방사선량을 카운트하였다. 비특이적 결합은 10 uM GBR-12909 존재 하에 측정하였다. 실험화합물의 IC50 값은 7∼8 단계 농도의 약물로부터 얻은 각각의 %저해율 값을 비직선형 회귀 분석법 (GraphPad Prism Program, San Diego, USA)으로 계산하여 얻었다. 표준화합물로는 GBR-12909(Sigma)과 클로미프라민(clomipramine, Sigma)을 사용하였다.
실험결과 표준화합물의 도파민 막전송체에 대한 결합친화력(IC50)은 GBR-12909 14 nM이고, 클로미프라민 2777 nM 이었다. 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 도파민 막전송체에 대한 결합친화력은 하기 표 3에 정리하여 나타내었다.
시험화합물 STM NET DAT
%억제율 IC50 (nM) %억제율 IC50 (nM) %억제율 IC50 (nM)
실시예 1 20 23 8
실시예 2 9 26 5
실시예 3 10 10 54
실시예 4 61 6157 69 4831 41
실시예 5 90 85.6 83 2033 76 99.6
실시예 6 84 99.2 75 5176 99 179.3
실시예 7 49 87 1662 95 33.1
실시예 8 26 60 7619 51
실시예 9 42 90 990.3 85 284.7
실시예 10 57 92 1900 96 280.6
실시예 11 71 3757 78 2745 99 171.9
실시예 12 26 90 2521 87 1731
실시예 13 52 99 509.5 100 8.14
실시예 14 49 74 3570 97 81.5
실시예 15 39 41 96 17.3
실시예 16 20 33 45
실시예 17 57 93 384.2 87 41.7
실시예 18 22 72 3825 99 36.3
실시예 19 26 59 98 38.7
실시예 20
실시예 21 49 87 865.7 83 36.6
실시예 22 20 50 99 32.7
실시예 23 55 26 98 22.7
실시예 24 23 5 70 2143
실시예 25 69 965.4 94 482.9 86 120.9
실시예 26 79 6451 91 1187 97 159.7
실시예 27 56 89 1376 23

Claims (7)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 (1S,3aR,9bS)-1-페닐-2,3,3a,4,5,9b-헥사하이드로-1H-벤조[e]인돌 유도체와 약학적으로 허용 가능한 이의 염으로부터 선택된 화합물.
    [화학식 1]
    Figure pat00027

    (상기 화학식 1에서, R1은 1 내지 5개의 할로겐 원자를 나타낸다)
  2. 제 1 항에 있어서,
    (1S,3aR,9bS)-9-클로로-1-페닐-2,3,3a,4,5,9b-헥사하이드로-1H-벤조[e]인돌;
    (1S,3aR,9bS)-8-클로로-1-페닐-2,3,3a,4,5,9b-헥사하이드로-1H-벤조[e]인돌;
    (1S,3aR,9bS)-7-클로로-1-페닐-2,3,3a,4,5,9b-헥사하이드로-1H-벤조[e]인돌;
    (1S,3aR,9bS)-7,8-다이클로로-1-페닐-2,3,3a,4,5,9b-헥사하이드로-1H-벤조[e]인돌; 및
    약학적으로 허용 가능한 이들의 염으로부터 선택된 화합물.
  3. 하기 화학식 2로 표시되는 3,4-다이아릴피롤리딘-2-온 유도체와 약학적으로 허용 가능한 이의 염으로부터 선택된 화합물.
    [화학식 2]
    Figure pat00028

    (상기 화학식 2에서, R2는 할로겐 원자가 1 내지 6개 치환 또는 비치환된 페닐기 또는 나프틸기를 나타내고, R3은 1 내지 5개의 할로겐 원자를 나타낸다)
  4. 제 3 항에 있어서,
    4-(2-클로로페닐)-3-페닐피롤리딘-2-온;
    4-(3-클로로페닐)-3-페닐피롤리딘-2-온;
    4-(4-클로로페닐)-3-페닐피롤리딘-2-온;
    4-(3,4-다이클로로페닐)-3-페닐피롤리딘-2-온;
    3,4-비스(2-클로로페닐)피롤리딘-2-온;
    3-(2-클로로페닐)-4-(3-클로로페닐)피롤리딘-2-온;
    3-(2-클로로페닐)-4-(4-클로로페닐)피롤리딘-2-온;
    3-(2-클로로페닐)-4-(3,4-다이클로로페닐)피롤리딘-2-온;
    4-(2-클로로페닐)-3-(3-클로로페닐)피롤리딘-2-온;
    3,4-비스(3-클로로페닐)피롤리딘-2-온;
    3-(3-클로로페닐)-4-(4-클로로페닐)피롤리딘-2-온;
    4-(2-클로로페닐)-3-(4-클로로페닐)피롤리딘-2-온;
    4-(3-클로로페닐)-3-(4-클로로페닐)피롤리딘-2-온;
    3,4-비스(4-클로로페닐)피롤리딘-2-온;
    4-(2-클로로페닐)-3-(3,4-다이클로로페닐)피롤리딘-2-온;
    4-(3-클로로페닐)-3-(3,4-다이클로로페닐)피롤리딘-2-온;
    4-(4-클로로페닐)-3-(3,4-다이클로로페닐)피롤리딘-2-온;
    3,4-비스(3,4-다이클로로페닐)피롤리딘-2-온;
    4-(2-클로로페닐)-3-(나프탈렌-2-일)피롤리딘-2-온;
    4-(3-클로로페닐)-3-(나프탈렌-2-일)피롤리딘-2-온;
    4-(4-클로로페닐)-3-(나프탈렌-2-일)피롤리딘-2-온;
    4-(3,4-다이클로로페닐)-3-(나프탈렌-2-일)피롤리딘-2-온; 및
    약학적으로 허용 가능한 이의 염으로부터 선택된 화합물,
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중에서 선택된 어느 한 항의 화합물이 유효성분으로 함유된 우울증 치료 및 예방용 약학적 조성물.
  6. 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물인 페닐아세트산 유도체를 고리화 반응시켜 하기 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
    하기 화학식 5로 표시되는 화합물인 2-브로모페닐아세트산을 에스터화 반응시켜 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 2);
    상기에서 제조한 하기 화학식 4로 표시되는 화합물과 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 반응시켜 하기 화학식 7로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 3);
    하기 화학식 7로 표시되는 케톤 화합물을 수산화아민 화합물과 반응시켜 하기 화학식 8로 표시되는 옥심 화합물을 제조하는 단계(단계 4);
    하기 화학식 8로 표시되는 옥심 화합물을 환원 및 고리화 반응시켜 하기 화학식 9로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 5); 및
    하기 화학식 9로 표시되는 화합물을 염기 존재 하에서 반응시켜 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 6);
    를 포함하는 (1S,3aR,9bS)-1-페닐-2,3,3a,4,5,9b-헥사하이드로-1H-벤조[e]인돌 유도체의 제조방법.
    Figure pat00029

    (상기 반응식에서, R1은 상기 청구항 1에서 정의한 바와 같다)
  7. 하기 화학식 10으로 표시되는 벤즈알데하이드 유도체에 나이트로메탄을 이용하여 하기 화학식 11로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 6);
    하기 화학식 12로 표시되는 화합물을 에스터화 반응시켜 하기 화학식 13으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 7);
    상기에서 제조한 하기 화학식 11로 표시되는 화합물과 하기 화학식 13으로 표시되는 화합물을 반응시켜 하기 화학식 14로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 8);
    하기 화학식 14로 표시되는 화합물을 환원 및 염기 하에서 고리화 반응시켜 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 9);
    를 포함하는 3,4-다이아릴피롤리딘-2-온 유도체의 제조방법.
    Figure pat00030

    (상기 반응식에서, R2와 R3은 상기 청구항 3에서 정의한 바와 같다.)
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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