CN101619056B - 苯并噻吩烷醇哌嗪衍生物及其作为抗抑郁症药物的应用 - Google Patents

苯并噻吩烷醇哌嗪衍生物及其作为抗抑郁症药物的应用 Download PDF

Info

Publication number
CN101619056B
CN101619056B CN2008100401054A CN200810040105A CN101619056B CN 101619056 B CN101619056 B CN 101619056B CN 2008100401054 A CN2008100401054 A CN 2008100401054A CN 200810040105 A CN200810040105 A CN 200810040105A CN 101619056 B CN101619056 B CN 101619056B
Authority
CN
China
Prior art keywords
benzo
thiene
vii
hydroxyl
piperazine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN2008100401054A
Other languages
English (en)
Other versions
CN101619056A (zh
Inventor
李建其
高凯
吕娜
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry
CSPC Zhongqi Pharmaceutical Technology Shijiazhuang Co Ltd
Original Assignee
Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry
CSPC Zhongqi Pharmaceutical Technology Shijiazhuang Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to CN2008100401054A priority Critical patent/CN101619056B/zh
Application filed by Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry, CSPC Zhongqi Pharmaceutical Technology Shijiazhuang Co Ltd filed Critical Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry
Priority to PCT/CN2009/072534 priority patent/WO2010000198A1/zh
Priority to CA2729720A priority patent/CA2729720A1/en
Priority to EA201170100A priority patent/EA019360B1/ru
Priority to KR1020117001760A priority patent/KR20110042291A/ko
Priority to US13/001,998 priority patent/US8680097B2/en
Priority to JP2011515075A priority patent/JP5528439B2/ja
Priority to MX2011000163A priority patent/MX2011000163A/es
Priority to BRPI0914747A priority patent/BRPI0914747A2/pt
Priority to AP2011005554A priority patent/AP2011005554A0/xx
Priority to AU2009266196A priority patent/AU2009266196A1/en
Priority to EP09771968.6A priority patent/EP2311828B9/en
Publication of CN101619056A publication Critical patent/CN101619056A/zh
Priority to IL210306A priority patent/IL210306A0/en
Priority to ZA2011/00713A priority patent/ZA201100713B/en
Priority to CO11009671A priority patent/CO6341629A2/es
Application granted granted Critical
Publication of CN101619056B publication Critical patent/CN101619056B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Abstract

本发明公开了一种苯并噻吩烷醇哌嗪衍生物及其作为抗抑郁症药物的应用，本发明涉及所述苯并噻吩烷醇哌嗪衍生物对5-HT、NA及DA的再摄取具有三重抑制作用，其抗抑郁作用比目前临床上使用的单一作用靶点的抗抑郁药，如地西帕明、氟西汀及双重作用靶点的抗抑郁药，如文拉法辛、度洛西汀可能具有更广的适应症及较小的神经毒副反应。该苯并噻吩烷醇哌嗪衍生物为具有以下结构通式化合物的游离碱或盐。

Description

苯并噻吩烷醇哌嗪衍生物及其作为抗抑郁症药物的应用
技术领域
本发明涉及一种苯并噻吩烷醇哌嗪衍生物，以及该衍生物作为广谱抗抑郁症药物的应用。
背景技术
抑郁症是一种以情感性精神障碍为主要表现类型，显著而持久的心境低落为主要特征的综合症。主要表现为情绪低落，言语减少，精神、运动迟缓，甚至企图自杀等症状。
抑郁症作为一种慢性精神疾病，因治疗的疗程长，显效慢，且复发率，致残率及自杀率较高，已成为困扰我国医疗卫生事业的一大难题。根据世界卫生组织(WHO)发表的《世界卫生报告》，抑郁症目前已成为世界第四大疾患，到2020年抑郁症可能成为仅次于心脏病的第二大疾病，成为影响人类健康的严重问题。
目前，抗抑郁药物的作用机制尚未完全阐明。有明确疗效的药物基本作用于神经末梢突触部位，通过调节突触间隙神经递质的水平而发挥治疗作用。其病因学的生化研究表明抑郁症主要与中枢5-羟色胺(5-HT)、去甲肾上腺素(NA)、多巴胺(DA)、乙酰胆碱(Ach)和γ-氨基丁酸(GABA)等5种神经递质相关。
抗抑郁药可以分为早期的非选择性抗抑郁药和新型选择性再摄取抑制剂两大类。非选择性抗抑郁药主要包括单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)和三环类抗抑郁药(TCAs)；选择性再摄取抑制剂主要有选择性5-羟色胺(5-HT)再摄取抑制剂(SSRIs)、去甲肾上腺素(NA)再摄取抑制剂(NRIs)、去甲肾上腺素能和特异性5-HT再摄取抑制剂(NDRIs)、5-HT和NA双重再摄取抑制剂(SNRIs)、5-HT再吸收促进剂等。
纵观全球抗抑郁药的研究状况，其趋势有二：
其一是现有药物的二次开发。包括：1)进一步开发药物的新适应症。2)改变现有药物的剂型。
其二是进一步开发新产品。通过寻找作用于新靶点或多重作用靶点的新结构类型化合物，开发比现有市售药物的抗抑郁作用更佳、起效更快且安全性更高的新型抗抑郁药。
中国专利(申请号：2006100135485)公开了一种取代苯基哌嗪的苯并(b)噻酚化合物用于抗抑郁治疗，没有体内外抗抑郁作用的药理数据，难以实际应用。
到目前为止，现有的抗抑郁药物仍不能满足治疗需要。选择性三重再摄取抑制剂的研究正在不断受到重视，有望解决现有抗抑郁药的效应滞后问题及提高有效性、增加安全性等问题。选择性三重再摄取抑制剂，也称为“广谱”抗抑郁剂(“broadspectrum”antidepressants)，是指能够同时选择性抑制与抑郁症密切相关的三种单胺递质5-HT、NA和DA的再摄取的化合物。
在双重再摄取抑制剂基础上发展起来的5-HT、NA、DA选择性三重再摄取抑制剂的研究成为目前抗抑郁药物研究的热点，其在起效时间和疗效上将更具优势。
新型三重再摄取抗抑郁剂目前还处于临床研究阶段。如由DOV Pharmaceutical公司研发的三重再摄取抑制剂DOV-216303处于III期临床；葛兰素史克公司与NeuroSearch公司共同开发的NS-2359目前正处于抗抑郁II期临床。这些单胺递质三重再摄取抗抑郁剂具备效率高、起效迅速等优势，正成为抗抑郁领域关注的重点。在我国，对于抗抑郁创新药物的研究和开发还处于起步阶段，尤其是对于作用于5-HT，NA与DA系统的三重途径的新型新抑郁药的研究未见报道。
发明内容
本发明需要解决的技术问题之一是公开一类苯并噻吩烷醇哌嗪衍生物，以克服现有技术存在的抗抑郁剂起效慢、疗效低、副作用大、安全性差等缺陷，以满足人们治疗抑郁症的需要；
本发明需要解决的技术问题之二是公开上述衍生物作为新型抗抑郁症药物的应用。
本发明所述的苯并噻吩烷醇哌嗪衍生物为具有式(1)所示化合物或式(1)所示化合物的游离碱或盐，盐为盐酸盐、溴氢酸盐、硫酸盐、三氟醋酸盐或甲磺酸盐等，优选的盐为盐酸盐、溴氢酸盐，其盐可含0.5-3分子的结晶水：
其中：
Ar1代表：
Figure S2008100401054D00032
或
Figure S2008100401054D00033
R1，R2代表氢、C1-C5的烷基、C5，或C6的脂肪环，苯及取代苯基；
R3，，R4代表氢、C1-C5的烷基、苯、取代苯基、含N或O的五圆环或六圆环、羟基、C1-C4的烷氧基、氨基、取代氨基、卤素、羧酸、羧酸酯、硝基或乙腈等中的一种；
X代表C或N；
Y代表C或N；
m＝1，2，3，n＝1，2，3。
优选的R3为：氢、C1-C3的烷基、羟基、甲氧基、乙氧基、氨基、取代氨基、氟原子、苯或取代苯基中的一种；
优选的取代苯基为苯环上含有1至4个取代基，其取代基可以是卤素、羟基、烷氧基或氨基基团；
优选的取代氨基为氨基上含C1-C3的烷基或C1-C3的卤代烷基基团；
化合物结构中的不对称碳为非手性碳原子和R或S构型的手性碳原子。
优选的化合物包括：
VII-1  N1-苄基-N4-[2-羟基-2-(苯并[b]噻吩-3-基)]乙基哌嗪、
VII-2  N1-二苯甲基-N4-[2-羟基-2-(苯并[b]噻吩-3-基)]乙基哌嗪、
VII-3  N1-对氯苄基-N4-[2-羟基-2-(苯并[b]噻吩-3-基)]乙基哌嗪、
VII-4  N1-苄基-N4-[1-甲基-2-羟基-2-(苯并[b]噻吩-3-基)]乙基哌嗪(苏式异构体)、
VII-5  N1-苄基-N4-[1-甲基-2-羟基-2-(苯并[b]噻吩-3-基)]乙基哌嗪(赤式异构体)、
VII-6  N1-对氨基苄基-N4-[1-甲基-2-羟基-2-(苯并[b]噻吩-3-基)]乙基哌嗪、
VII-7  N1-对甲氧基苄基-N4-[1-甲基-2-羟基-2-(苯并[b]噻吩-3-基)]乙基哌嗪、
VII-8  N1-对乙氧基苄基-N4-[1-甲基-2-羟基-2-(苯并[b]噻吩-3-基)]乙基哌嗪、
VII-9  N1-对羟基苄基-N4-[1-甲基-2-羟基-2-(苯并[b]噻吩-3-基)]乙基哌嗪、
VII-10 N1-苄基-N4-[3-羟基-3-(苯并[b]噻吩-3-基)]丙基哌嗪、
VII-11 N1-肉桂基-N4-[3-羟基-3-(苯并[b]噻吩-3-基)]丙基哌嗪、
VII-12 N1-α-苯乙基-N4-[3-羟基-3-(苯并[b]噻吩-3-基)]丙基哌嗪、
VII-13 N1-对甲氧基苄基-N4-[3-羟基-3-(苯并[b]噻吩-3-基)]丙基哌嗪、
VII-14 N1-二苯甲基-N4-[3-羟基-3-(苯并[b]噻吩-3-基)]丙基哌嗪、
VII-15 N1-(4，4’-二氟二苯甲氧基)乙基-N4-[3-羟基-3-(苯并[b]噻吩-3-基)]丙基哌嗪、
VII-16  N1-苄基-N4-[2-甲基-3-羟基-3-(苯并[b]噻吩-3-基)]丙基哌嗪、
VII-17  N1-肉桂基-N4-[2-甲基-3-羟基-3-(苯并[b]噻吩-3-基)]丙基哌嗪、
VII-18  N1-二苯甲基-N4-[2-甲基-3-羟基-3-(苯并[b]噻吩-3-基)]丙基哌嗪、
VII-19  N1-(4，4’-二氟二苯甲氧基)乙基-N4-[2-甲基-3-羟基-3-(苯并[b]噻吩-3-基)]丙基哌嗪、
VII-20  N1-苄基-N4-[2-丁基-3-羟基-3-(苯并[b]噻吩-3-基)]丙基哌嗪、
VII-21  N1-α-苯乙基-N4-[2-丁基-3-羟基-3-(苯并[b]噻吩-3-基)]丙基哌嗪、
VII-22  N1-对氯苄基-N4-[2-丁基-3-羟基-3-(苯并[b]噻吩-3-基)]丙基哌嗪、
VII-23  N1-对甲氧基苄基-N4-[2-丁基-3-羟基-3-(苯并[b]噻吩-3-基)]丙基哌嗪、
VII-24  N1-苄基-N4-[4-羟基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)]丁基哌嗪、
VII-25  N1-α-苯乙基-N4-[4-羟基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)]丁基哌嗪、
VII-26  N1-对硝基苄基-N4-[4-羟基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)]丁基哌嗪、
VII-27  N1-对氨基苄基-N4-[4-羟基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)]丁基哌嗪、
VII-28  N1-肉桂基-N4-[4-羟基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)]丁基哌嗪、
VII-29  N1-二苯甲基-N4-[4-羟基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)]丁基哌嗪、
VII-30  N1-(4，4’-二氟二苯甲氧基)乙基-N4-[4-羟基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)]丁基哌嗪、
VII-31  N1-对甲氧基肉桂基-N4-[3-羟基-3-(苯并[b]噻吩-3-基)]丙基哌嗪、
VII-32  N1-对氨基肉桂基-N4-[3-羟基-3-(苯并[b]噻吩-3-基)]丙基哌嗪、
VII-33  N1-(4，4’-二氯二苯甲氧基)乙基-N4-[3-羟基-3-(苯并[b]噻吩-3-基)]丙基哌嗪、
VII-34  N1-(4，4’-二羟基二苯甲氧基)乙基-N4-[3-羟基-3-(苯并[b]噻吩-3-基)]丙基哌嗪、
VII-35  N1-对硝基肉桂基-N4-[3-羟基-3-(苯并[b]噻吩-3-基)]丙基哌嗪、
VII-36  N1-苄基-N4-[3-羟基-3-(5-甲基苯并[b]噻吩-3-基)]丙基哌嗪、
VII-37  N1-苄基-N4-[3-羟基-3-(5-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)]丙基哌嗪、
VII-38  N1-苄基-N4-[3-羟基-3-(6-氨基苯并[b]噻吩-3-基)]丙基哌嗪、
VII-39  N1-苄基-N4-[3-羟基-3-(6-氯苯并[b]噻吩-3-基)]丙基哌嗪、
VII-40  N1-苄基-N4-[3-羟基-3-(6-甲氨基苯并[b]噻吩-3-基)]丙基哌嗪、
VII-41  N1-(β-吡啶甲基)-N4-[2-甲基-3-羟基-3-(苯并[b]噻吩-3-基)]丙基哌嗪、
VII-42  N1-(4-吗啉苄基)-N4-[2-甲基-3-羟基-3-(苯并[b]噻吩-3-基)]丙基哌嗪、
VII-43  N1-苄基-N4-[2-环戊甲基-3-羟基-3-(苯并[b]噻吩-3-基)]丙基哌嗪。
最优选的苯并噻吩烷醇哌嗪衍生物为VII-10  N1-苄基-N4-[3-羟基-3-(苯并[b]噻吩-3-基)]丙基哌嗪。
其结构式见表1。
表1
Figure S2008100401054D00061
Figure S2008100401054D00071
Figure S2008100401054D00081
Figure S2008100401054D00091
本发明的化合物可采用如下的方法进行合成：
Figure S2008100401054D00092
上述的反应过程中：
Figure S2008100401054D00093
c：CuBr2，CHCl3，EtOAc；
d：K2CO3，KI，CH3COCH3；
e：NaBH4，CH3OH；
所说的苯并噻吩烷醇哌嗪衍生物以哌嗪(I)为起始原料，首先与相应卤代芳烷烃进行亲核取代反应，得到N-单烷基化化合物(II)。该反应在相转移催化条件下进行，以十六烷基三甲基溴化胺(CTAB)为相转移催化剂，苯/水系统为反应溶媒，在KOH作用下可进行哌嗪的N-单烷基化，收率可达86％。
化合物(III)与相应的酰氯进行傅-克反应，得到苯并噻吩烷酮(IV)。该反应以无水三氯化铝为催化剂，氯仿为溶剂，在室温下进行，收率达60％左右。
化合物(IV)经溴化得到卤代的苯并噻吩烷酮(V)。采用CuBr2为溴化试剂，氯仿与乙酸乙酯的混合溶液作为溶剂，加热回流，收率达75％左右。
化合物(II)与化合物(V)进行N4的烃基化反应得到苯并噻吩烷酮哌嗪化合物(VI)。采用K2CO3/CH3COCH3为反应系统，回流反应(8-24小时)，收率达80％。采用上述步骤，可获得制备目标化合物(VII)的主要中间体(VI)。
(VI)经NaBH4在甲醇中室温反应0.5-2小时，还原羰基得到相应苯并噻吩烷醇哌嗪化合物(VII)。采用上述步骤，可获得目标化合物VII-1至VII-43。
a，b和c中的卤代芳烷烃、苯并噻吩及取代的苯并噻吩化合物(III)和烷酰氯化合物可以通过商业渠道购买，烷酰氯化合物亦可通过相应的烷酸与氯化亚砜按常规的合成方法得到；
所说的苯并噻吩烷醇哌嗪衍生物对5-HT、NA和DA再摄取有三重抑制作用，可用于制备抗抑郁症药物。
本发明的苯并噻吩烷醇哌嗪衍生物，可以组合物的形式通过口服、注射等方式施用于需要这种治疗的患者。
所说的组合物包括治疗有效量的所说的苯并噻吩烷醇哌嗪衍生物和医学上可接受的载体；
所述及的载体是指药学领域常规的载体，例如：稀释剂、赋形剂如水等；粘合剂如纤维素衍生物、明胶、聚乙烯吡咯烷酮等；填充剂如淀粉等；崩裂剂如碳酸钙、碳酸氢钠；另外，还可以在组合物中加入其他辅助剂如香味剂和甜味剂。
用于口服时，可将其制备成常规的固体制剂如片剂、粉剂或胶囊等；用于注射时，可将其制备成注射液。
本发明的组合物的各种剂型可以采用医学领域常规的方法进行制备，其中活性成分的含量为0.1％～99.5％(重量比)。
本发明的施用量可根据用药途径、患者的年龄、体重、所治疗的疾病的类型和严重程度等进行变化，其日剂量为5-30mg/kg体重(口服)或1-10mg/kg体重(注射)。本发明的衍生物在动物试验中显示出对抑郁症的拮抗作用。
本发明人发现，本发明所述化合物结构特征为哌嗪的N1位以1-3个C与苯环相连，其结构不仅不同于上述专利报道化合物的结构类型，且具有对5-HT、NA、DA三重再摄取抑制作用和体内抗抑郁活性。本发明的衍生物的抗抑郁作用比目前临床上使用的单一或者双重作用机理的抗抑郁药，如地西帕明、氟西汀、文拉法辛等，可能具有更广的适应症，较快的药物起效时间及较小的毒副反应。
具体实施方式
通法一：N-芳烷基哌嗪(II)盐酸盐合成：
将六水哌嗪(350mmol，上海化学试剂站售)，固体KOH(100mmol)，CTAB(HexadecylTrimethylammonium Bromide，1mmon)，置于18ml水中，加热溶解，在70℃下滴加芳烷基氯(100mmol，市售)的苯140ml溶液，滴加完毕后，回流反应3小时，静置分层，有机相分别用50ml水和50ml饱和NaCl溶液洗涤，用MgSO4干燥，过滤，减压蒸干溶剂，用50ml无水乙醇溶解，滴加HCl/C2H5OH溶液，使溶液pH为3，析出固体，过滤，干燥，乙醇重结晶得N-芳烷基哌嗪盐酸盐备用。收率75-86％。
通法二：苯并噻吩烷酮(IV)合成：
将合成路线b步骤中的烷酰氯化合物(28.4mmol)溶于氯仿(30ml)中，加入AlCl3(30.8mmol)，室温下搅拌1h，AlCl3逐渐溶解，溶液颜色加深至浅棕色。控温＜10℃，缓慢滴入苯并噻吩(23.7mmol)的氯仿(10ml)溶液，滴毕，自然升至室温，搅拌反应1h，反应液颜色加深，呈棕色。搅拌下将反应液倒入盐酸(20ml)/碎冰(50g)混合物中，有机相颜色褪去，呈淡黄色至黄色。分出有机相，水洗(20ml×3)至水相中性，无水Na2SO4干燥过夜。滤去干燥剂，少量氯仿冲洗滤渣，滤液蒸去溶剂，得淡黄色油状物。柱层析分得产物(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶400～1∶60)为淡黄色油状物，放置后固化，收率75-85％。
通法三：溴代苯并噻吩烷酮(V)合成：
将苯并噻吩烷酮(IV)(21mmol)溶于乙酸乙酯(50ml)和氯仿(50ml)中，加入CuBr2(40.2mmol)，回流反应3h，过滤除去生成的CuBr，滤液水洗(20ml×3)，无水Na2SO4干燥过夜，滤去干燥剂，少量乙酸乙酯冲洗滤渣。滤液蒸去溶剂，乙醇重结晶，得淡黄色结晶性固体，收率75％左右。
通法四：N1-芳烷基-N4-苯并噻吩甲酰烷基哌嗪(VI)盐酸盐合成：
将N-芳烷基哌嗪(II)盐酸盐(10mmol)，溴代苯并噻吩烷酮(V)(12mmol)，碘化钾(1mmol)和无水K2CO3(35mmol)置于丙酮(50ml)中，50℃搅拌反应8小时，过滤，减压蒸干溶剂，加水50ml，用AcOEt(100ml×3)提取，合并酯层，依次用水20ml，饱和NaCl溶液30ml洗，MgSO4干燥。过滤，蒸去溶剂，加乙醇30ml溶解，用HCl/C2H5OH(5N)调pH＝2，过滤析出的固体，乙醇/水或甲醇重结晶，得化合物VI的盐酸盐。
通法五：N1-芳烷基-N4-苯并噻吩烷醇哌嗪(VII)盐酸盐合成：
N1-芳烷基-N4-苯并噻吩甲酰烷基哌嗪盐酸盐(VI)(3.5mmol)置于甲醇60ml中，分数次加入NaBH4(14mmol)，室温搅拌1小时。减压蒸除甲醇后加水20ml，用EtOAc40ml×3提取，合并酯层，用饱和NaCl 20ml洗，MgSO4干燥。过滤，减压蒸干溶剂，残留物溶于乙醇20ml中，用HCl/C2H5OH调pH＝2，析出固体，过滤，乙醇/水重结晶得产物VII的盐酸盐。如果产物为苏式和赤式异构体混合物，可经过中性氧化铝柱层分离，得到相应的苏式和赤式异构体化合物。
实施例1
VII-1 N1-苄基-N4-[2-羟基-2-(苯并[b]噻吩-3-基)]乙基哌嗪的盐酸盐
将N1-苄基哌嗪(20mmol)和3-(2-氯乙酰基)-苯并[b]噻吩(20mmol)按通法四合成N1-苯基-N4-[2-羰基-2-(苯并[b]噻吩-3-基)]乙基哌嗪盐酸盐4.2g(12mmol)，再按通法五进行羰基的还原反应，得产物3.2g，收率75.7％，m.p＝267.8-269.4℃(dec)。
MS(m/z)：353.2[M+1]+。
1HNMR(DMSO)：7.81(d，J＝7.6Hz，1H，Ar-H)，7.70(dd，J＝1.6，6.8Hz，1H，Ar-H)，7.28-7.32(m，4H，Ar-H)，7.24-7.28(m，3H，Ar-H)，7.22(s，1H，thiophene)，4.60(d，J＝10Hz，1H，＞CH-OH)，3.54(m，2H，-CH 2 -Ph)，2.75-2.78(m，2H，CH2)，2.52-2.74(m，8H，piperzine)。
实施例2
VII-2 N1-二苯甲基-N4-[2-羟基-2-(苯并[b]噻吩-3-基)]乙基哌嗪的盐酸盐
将N1-二苯甲基哌嗪(20mmol)和3-(2-氯乙酰基)-苯并[b]噻吩(20mmol)按通法四合成N1-二苯甲基-N4-[2-羰基-2-(苯并[b]噻吩-3-基)]乙基哌嗪盐酸盐3.8g(9mmol)，再按通法五进行羰基的还原反应，得产物3.1g，收率80.5％，m.p＝278.0-279.8℃(dec)。
MS(m/z)：429.1[M+1]+。
1HNMR(DMSO)：7.78-7.87(m，4H，Ar-H)，7.28-7.45(m，10H，Ar-H)，7.22(s，1H，thiophene)，4.60(d，J＝10Hz，1H，-CH-OH)，5.07(m，1H，-CH-Ph2)，2.75-2.78(m，2H，CH2)，2.50-3.50(m，8H，piperzine)。
实施例3
VII-3 N1-对氯苄基-N4-[2-羟基-2-(苯并[b]噻吩-3-基)]乙基哌嗪的盐酸盐
将N1-对氯苄基哌嗪(20mmol)和3-(2-氯乙酰基)-苯并[b]噻吩(20mmol)按通法四合成N1-对氯苄基-N4-[2-羰基-2-(苯并[b]噻吩-3-基)]乙基哌嗪盐酸盐5.0g(13mmol)，再按通法五进行羰基的还原反应，得产物4.6g，m.p＝250.1-252.3℃(dec)。
MS(m/z)：388.12[M+1]+。
1HNMR(DMSO)：7.78-7.87(m，4H，Ar-H)，7.28-7.45(m，4H，Ar-H)，7.22(s，1H，thiophene)，4.60(d，J＝10Hz，1H，-CH-OH)，5.07(m，2H，-CH 2 -Ph)，2.75-2.78(m，2H，CH2)，2.50-3.50(m，8H，piperzine)。
实施例4
VII-4 N1-苄基-N4-[1-甲基-2-羟基-2-(苯并[b]噻吩-3-基)]乙基哌嗪(苏式异构体)
将N1-苄基哌嗪(20mmol)和3-(2-溴代丙酰基)-苯并[b]噻吩(20mmol)按通法四合成N1-苄基-N4-[1-甲基-2-羰基-2-(苯并[b]噻吩-3-基)]乙基哌嗪盐酸盐4.37g(10mmol)，再按通法五进行羰基的还原反应，产物经柱层分离得1.2g。
m.p＝268.0-270.4℃(dec)。
MS(m/z)：367.2[M+1]+。
1HNMR(DMSO)：7.28-7.81(m，5H，Ar-H)，7.24-7.28(m，4H，Ar-H)，7.22(s，1H，thiophene)，4.60(m，J＝10Hz，1H，CH-OH)，3.54(m，2H，-CH 2 -Ph)，2.75-2.78(m，1H，-CH-CH3)，2.52-2.74(m，8H，piperzine)，0.93(d，3H，CH-CH 3 )。
实施例5
VII-5 N1-苄基-N4-[1-甲基-2-羟基-2-(苯并[b]噻吩-3-基)]乙基哌嗪(赤式异构体)
将N1-苄基哌嗪(20mmol)和3-(2-溴代丙酰基)-苯并[b]噻吩(20mmol)按通法四合成N1-苄基-N4-[1-甲基-2-羰基-2-(苯并[b]噻吩-3-基)]乙基哌嗪盐酸盐4.37g(10mmol)，再按通法五进行羰基的还原反应，产物经柱层分离得1.95g。
m.p＝220.7-222.0℃(dec)。
MS(m/z)：367.1[M+1]+。
1HNMR(DMSO)：7.28-7.79(m，5H，Ar-H)，7.24-7.28(m，4H，Ar-H)，7.17(s，1H，thiophene)，5.14(m，1H，-CH-OH)，3.53(m，2H，-CH 2 -Ph)，2.82-2.86(m，1H，-CH-CH3)，2.52-2.74(m，8H，piperzine)，1.08(d，3H，CH-CH 3 )。
实施例6
VII-6 N1-对氨基苄基-N4-[1-甲基-2-羟基-2-(苯并[b]噻吩-3-基)]乙基哌嗪的盐酸盐
将N1-对氨基苄基哌嗪(20mmol)和3-(2-溴代丙酰基)-苯并[b]噻吩(20mmol)按通法四合成N1-对氨基苄基-N4-[1-甲基-2-羰基-2-(苯并[b]噻吩-3-基)]乙基哌嗪盐酸盐4.2g(11mmol)，再按通法五进行羰基的还原反应，得产物3.2g，收率76.2％，m.p＝255.7-257.4℃(dec)。
MS(m/z)：382.2[M+1]+。
1HNMR(DMSO)：7.28-7.81(m，4H，Ar-H)，7.24-7.28(m，4H，Ar-H)，7.22(s，1H，thiophene)，4.60(m，J＝10Hz，1H，-CH-OH)，4.0(m，2H，NH2)，3.54(m，2H，-CH 2 -Ph)，2.75-2.78(m，1H，-CH-CH3)，2.52-2.74(m，8H，piperzine)，0.93(d，3H，CH-CH 3 )。
实施例7
VII-7 N1-对甲氧基苄基-N4-[1-甲基-2-羟基-2-(苯并[b]噻吩-3-基)]乙基哌嗪的盐酸盐
将N1-对甲氧基苄基哌嗪(20mmol)和3-(2-溴代丙酰基)-苯并[b]噻吩(20mmol)按通法四合成N1-对甲氧基苄基-N4-[1-甲基-2-羰基-2-(苯并[b]噻吩-3-基)]乙基哌嗪盐酸盐5.1g(13mmol)，再按通法五进行羰基的还原反应，得产物4.7g，m.p＝262.0-264.4℃(dec)。
MS(m/z)：397.1[M+1]+。
1HNMR(DMSO)：7.28-7.81(m，4H，Ar-H)，7.24-7.28(m，4H，Ar-H)，7.22(s，1H，thiophene)，4.60(m，J＝10Hz，1H，-CH-OH)，3.54(m，2H，-CH 2 -Ph)，3.37(s，3H，O-CH 3 )，2.75-2.78(m，1H，-CH-CH3)，2.52-2.74(m，8H，piperzine)，0.93(d，3H，CH-CH 3 )。
实施例8
VII-8 N1-对乙氧基苄基-N4-[1-甲基-2-羟基-2-(苯并[b]噻吩-3-基)]乙基哌嗪的盐酸盐
将N1-对乙氧基苄基哌嗪(20mmol)和3-(2-溴代丙酰基)-苯并[b]噻吩(20mmol)按通法四合成N1-对乙氧基苄基-N4-[1-甲基-2-羰基-2-(苯并[b]噻吩-3-基)]乙基哌嗪盐酸盐4.37g(10mmol)，再按通法五进行羰基的还原反应，得产物1.2g，收率27.3％，m.p＝268.0-270.4℃(dec)。
MS(m/z)：411.2[M+1]+。
1HNMR(DMSO)：7.28-7.81(m，4H，Ar-H)，7.24-7.28(m，4H，Ar-H)，7.22(s，1H，thiophene)，4.60(m，J＝10Hz，1H，-CH-OH)，3.54(m，2H，-CH 2 -Ph)，3.37(m，3H，O-CH 3 )，2.75-2.78(m，1H，-CH-CH3)，2.52-2.74(m，8H，piperzine)，2.49(m，2H，CH 2 CH3)，1.24(m，3H，CH2 CH 3 )，0.93(d，3H，CH-CH 3 )。
实施例9
VII-9 N1-对羟基苄基-N4-[1-甲基-2-羟基-2-(苯并[b]噻吩-3-基)]乙基哌嗪的盐酸盐
将N1-对羟基苄基哌嗪(20mmol)和3-(2-溴代丙酰基)-苯并[b]噻吩(20mmol)按通法四合成N1-对羟基苄基-N4-[1-甲基-2-羰基-2-(苯并[b]噻吩-3-基)]乙基哌嗪盐酸盐4.2g(11mmol)，再按通法五进行羰基的还原反应，得产物3.7g，m.p＝256.4-258.3℃(dec)。
MS(m/z)：383.2[M+1]+。
1HNMR(DMSO)：7.28-7.81(m，4H，Ar-H)，7.24-7.28(m，4H，Ar-H)，7.22(s，1H，thiophene)，4.60(m，J＝10Hz，1H，-CH-OH)，3.54(m，2H，-CH 2 -Ph)，2.75-2.78(m，1H，-CH-CH3)，2.52-2.74(m，8H，piperzine)，0.93(d，3H，CH-CH 3 )。
实施例10
VII-10 N1-苄基-N4-[3-羟基-3-(苯并[b]噻吩-3-基)]丙基哌嗪的盐酸盐
将N1-苄基哌嗪(20mmol)和3-(3-氯丙酰基)-苯并[b]噻吩(20mmol)按通法四合成N1-苄基-N4-[3-羰基-3-(苯并[b]噻吩-3-基)]丙基哌嗪盐酸盐4.37g(10mmol)，再按通法五进行羰基的还原反应，得产物3.95g，收率90％。m.p＝257.5-259.0℃(dec)。
MS(m/z)：367.1[M+1]+。
1HNMR(DMSO)：7.65-7.90(m，4H，Ar-H)，7.46(s，1H，thiophene)，7.43-7.45(m，5H，Ar-H)，5.26-5.29(m，1H，CH2 CHOH)，4.28(s，2H，N-CH 2-Ph)，3.51(m，2H，-CHOHCH 2 -)，2.58-3.51(m，8H，piperzine)，2.24-2.56(m，2H，-CH2 CH 2 N)。
实施例11
VII-11 N1-肉桂基-N4-[3-羟基-3-(苯并[b]噻吩-3-基)]丙基哌嗪的盐酸盐
将N1-肉桂基哌嗪(20mmol)和3-(3-氯丙酰基)-苯并[b]噻吩(20mmol)按通法四合成N1-肉桂基-N4-[3-羰基-3-(苯并[b]噻吩-3-基)]丙基哌嗪盐酸盐4.63g(10mmol)，再按通法五进行羰基的还原反应，得产物4.35g，收率93％。m.p＝191.5-192.4℃(dec)。
MS(m/z)：393.1[M+1]+。
1HNMR(DMSO)：7.65-7.90(m，4H，Ar-H)，7.46(s，1H，thiophene)，7.43-7.45(m，5H，Ar-H)，6.15-6.33(m，2H，N-CH＝CH-Ph)，5.26-5.29(m，1H，CH2CHOH)，3.73-3.74(m，2H，N-CH2-CH＝)，3.51(m，2H，-CHOHCH2-)，2.58-3.51(m，8H，piperzine)，2.24-2.56(m，2H，-CH2CH2N)。
实施例12
VII-12 N1-α-苯乙基-N4-[3-羟基-3-(苯并[b]噻吩-3-基)]丙基哌嗪的盐酸盐
将N1-(α-苯乙基)哌嗪(20mmol)和3-(3-氯丙酰基)-苯并[b]噻吩(20mmol)按通法四合成N1-α-苯乙基-N4-[3-羰基-3-(苯并[b]噻吩-3-基)]丙基哌嗪盐酸盐4.50g(10mmol)，再按通法五进行羰基的还原反应，得产物3.0g，收率76.7％。m.p＝189.1-192.2℃(dec)。
MS(m/z)：381.1[M+1]+。
1HNMR(DMSO)：7.65-7.94(m，4H，Ar-H)，7.43-7.48(m，5H，Ar-H)，5.21(m，1H，CH-CH3)，4.36-4.37(m，1H，CH-OH)，3.50-3.60(m，-CH2-CH 2 -N)，3.20-3.50(m，8H，piperzine)，2.56-2.58(m，2H，-CH 2 -CH2-N)，1.83(d，3H，CH-CH 3 )。
实施例13
VII-13 N1-对甲氧基苄基-N4-[3-羟基-3-(苯并[b]噻吩-3-基)]丙基哌嗪的盐酸盐
将N1-对甲氧基苄基哌嗪(20mmol)和3-(3-氯丙酰基)-苯并[b]噻吩(20mmol)按通法四合成N1-对甲氧基苄基-N4-[3-羰基-3-(苯并[b]噻吩-3-基)]丙基哌嗪的盐酸盐4.92g(10mmol)，再按通法五进行羰基的还原反应，得产物4.30g，收率87.4％。m.p＝240.0-242.0℃(dec)。
MS(m/z)：420.9[M+1]+。
1HNMR(DMSO)：7.29-7.92(d，4H，Ar-H)，7.47(s，1H，thiophene)，7.00-7.21(m，4H，Ar-H)，5.30-5.80(1H，-CHOH)，5.15(d，1H，CH-OH)，3.73(O-CH3)，3.59(m，2H，-CH2-CH 2 -N)，3.22-3.37(m，8H，piperzine)，2.30-2.43(m，2H，CHOH-CH 2 )。
实施例14
VII-14N1-二苯甲基-N4-[3-羟基-3-(苯并[b]噻吩-3-基)]丙基哌嗪的盐酸盐
将N1-二苯甲基哌嗪(20mmol)和3-(3-氯丙酰基)-苯并[b]噻吩(20mmol)按通法四合成N1-二苯甲基-N4-[3-羰基-3-(苯并[b]噻吩-3-基)]丙基哌嗪盐酸盐5.13g(10mmol)，再按通法五进行羰基的还原反应，得产物2.95g，收率57.5％。m.p＝119.2-121.0℃(dec)。
MS(m/z)：443.1[M+1]+。
1HNMR(DMSO)：7.78-7.87(m，6H，Ar-H)，7.28-7.45(m，9H，Ar-H)，5.36-5.40(m，1H，CH2 CHOH)，5.07(s，1H，-CH-Ph2)，4.28-4.29(m，2H，-CH2-CH 2 -N-)，2.50-3.50(m，8H，piperzine)，2.34(m，2H，-CHOH-CH 2 -)。
实施例15
VII-15 N1-(4，4’-二氟二苯甲氧基)乙基-N4-[3-羟基-3-(苯并[b]噻吩-3-基)]丙基哌嗪的盐酸盐
将N1-4，4’-二氟二苯甲氧基乙基哌嗪(20mmol)和3-(3-氯丙酰基)-苯并[b]噻吩(20mmol)按通法四合成N1-(4，4’-二氟二苯甲氧基)乙基-N4-[3-羰基-3-(苯并[b]噻吩-3-基)]丙基哌嗪盐酸盐5.93g(10mmol)，再按通法五进行羰基的还原反应，得产物4.93g，收率82.8％。m.p＝155.3-158.0℃(dec)。
MS(m/z)：523.1[M+1]+。
1HNMR(DMSO)：7.84-7.92(m，4H，Ar-H)，7.48(s，1H，thiophene)，7.32-7.39(m，8H，Ar-H)，5.49(m，1H，O-CH-Ph2)，5.25(d，1H，CH-OH)，3.76(m，2H，-CH2-CH 2 -O)，3.27(m，8H，piperzine)，3.12(br，2H，-CH2-CH 2 -N)，2.80(b r，2H，N-CH 2 -CH2-)，2.36-2.40(m，2H，CHOH-CH 2 -)。
实施例16
VII-16 N1-苄基-N4-[2-甲基-3-羟基-3-(苯并[b]噻吩-3-基)]丙基哌嗪的盐酸盐
将N1-苄基哌嗪(20mmol)和3-(2-甲基-3-氯丙酰基)-苯并[b]噻吩(20mmol)按通法四合成N1-苄基-N4-[2-甲基-3-羰基-3-(苯并[b]噻吩-3-基)]丙基哌嗪盐酸盐4.9g(13mmol)，再按通法五进行羰基的还原反应，得产物4.2g，m.p＝155.3-158.0℃(dec)。
MS(m/z)：381.1[M+1]+。
1HNMR(DMSO)：7.65-7.90(m，4H，Ar-H)，7.46(s，1H，thiophene)，7.43-7.45(m，5H，Ar-H)，5.26-5.29(m，1H，-CHOH)，4.28(s，2H，N-CH 2-Ph)，3.51(m，1H，-CHOHCH-)，2.58-3.51(m，8H，piperzine)，2.24-2.56(m，2H，-CHCH 2 N)，0.93(d，3H，CH-CH 3 )。
实施例17
VII-17 N1-肉桂基-N4-[2-甲基-3-羟基-3-(苯并[b]噻吩-3-基)]丙基哌嗪的盐酸盐
将N1-肉桂基哌嗪(16.2mmol)和3-(2-甲基-3-氯丙酰基)-苯并[b]噻吩(20mmol)按通法四合成N1-肉桂基-N4-[2-甲基-3-羰基-3-(苯并[b]噻吩-3-基)]丙基哌嗪盐酸盐4.8g(12mmol)，再按通法五进行羰基的还原反应，得产物4.3g，m.p＝157.2-158.9℃(dec)。
MS(m/z)：407.1[M+1]+。
1HNMR(DMSO)：7.65-7.90(m，4H，Ar-H)，7.46(s，1H，thiophene)，7.43-7.45(m，5H，Ar-H)，6.15-6.33(m，2H，N-CHCH-Ph)，5.26-5.29(m，1H，-CHOH)，3.73-3.74(m，2H，N-CH 2 -CH＝)，3.51(m，1H，-CHOHCH-)，2.58-3.51(m，8H，piperzine)，2.24-2.56(m，2H，-CHCH 2 N)，0.93(d，3H，CH-CH 3 )。
实施例18
VII-18 N1-二苯甲基-N4-[2-甲基-3-羟基-3-(苯并[b]噻吩-3-基)]丙基哌嗪的盐酸盐
将N1-二苯甲基哌嗪(16.2mmol)和3-(2-甲基-3-氯丙酰基)-苯并[b]噻吩(20mmol)按通法四合成N1-二苯甲基-N4-[2-甲基-3-羰基-3-(苯并[b]噻吩-3-基)]丙基哌嗪盐酸盐4.5g(10mmol)，再按通法五进行羰基的还原反应，得产物3.9g，收率86.6％。m.p＝159.3-161.0℃(dec)。
MS(m/z)：457.1[M+1]+。
1HNMR(DMSO)：7.65-7.90(m，4H，Ar-H)，7.46(s，1H，thiophene)，7.43-7.45(m，10H，Ar-H)，5.26-5.29(m，1H，-CHOH)，4.28(s，1H，N-CH-Ph2)，3.51(m，1H，-CHOHCH-)，2.58-3.51(m，8H，piperzine)，2.24-2.56(m，2H，-CHCH 2 N)，0.93(d，3H，CH-CH 3 )。
实施例19
VII-19 N1-(4，4’-二氟二苯甲氧基)乙基-N4-[2-甲基-3-羟基-3-(苯并[b]噻吩-3-基)]丙基哌嗪的盐酸盐
将N1-(4，4’-二氟二苯甲氧基)乙基哌嗪(16.2mmol)和3-(2-甲基-3-氯丙酰基)-苯并[b]噻吩(20mmol)按通法四合成N1-(4，4’-二氟二苯甲氧基)乙基-N4-[2-甲基-3-羰基-3-(苯并[b]噻吩-3-基)]丙基哌嗪盐酸盐5.9g(11mmol)，再按通法五进行羰基的还原反应，得产物4.8g，收率81.4％，m.p＝154.3-155.0℃(dec)。
MS(m/z)：537.1[M+1]+。
1HNMR(DMSO)：7.84-7.92(m，4H，Ar-H)，7.48(s，1H，thiophene)，7.32-7.39(m，8H，Ar-H)，5.49(m，1H，O-CH-Ph2)，5.25(d，1H，CH-OH)，3.76(m，2H，-CH2-CH 2 -O)，3.27(m，8H，piperzine)，3.12(m，2H，-CH-CH 2 -N)，2.80(m，2H，N-CH 2 -CH2-)，2.36-2.40(m，1H，CHOH-CH-)，0.93(d，3H，CH-CH 3 )。
实施例20
VII-20 N1-苄基-N4-[2-丁基-3-羟基-3-(苯并[b]噻吩-3-基)]丙基哌嗪的盐酸盐
将N1-苄基哌嗪(16.2mmol)和3-(2-丁基-3-氯丙酰基)-苯并[b]噻吩(20mmol)按通法四合成N1-苄基-N4-[2-丁基-3-羰基-3-(苯并[b]噻吩-3-基)]丙基哌嗪盐酸盐5.5g(13mmol)，再按通法五进行羰基的还原反应，得产物4.9g，收率89.1％。m.p＝156.3-158.0℃(dec)。
MS(m/z)：423.1[M+1]+。
1HNMR(DMSO)：7.65-7.90(m，4H，Ar-H)，7.46(s，1H，thiophene)，7.43-7.45(m，5H，Ar-H)，5.26-5.29(m，1H，-CHOH)，4.28(s，2H，N-CH 2 -Ph)，3.51(m，1H，-CHOHCH-)，2.58-3.51(m，8H，pi-perzine)，2.24-2.56(m，2H，-CHCH 2 N)，1.25-1.29(m，6H，CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH3)，0.96(3H，CH2CH2-CH 3 )。
实施例21
VII-21 N1-α-苯乙基-N4-[2-丁基-3-羟基-3-(苯并[b]噻吩-3-基)]丙基哌嗪的盐酸盐
将N1-α-苯乙基哌嗪(16.2mmol)和3-(2-丁基-3-氯丙酰基)-苯并[b]噻吩(20mmol)按通法四合成N1-α-苯乙基-N4-[2-丁基-3-羰基-3-(苯并[b]噻吩-3-基)]丙基哌嗪盐酸盐5.6g(13mmol)，再按通法五进行羰基的还原反应，得产物4.9g，收率87.5％。m.p＝165.3-168.0℃(dec)。
MS(m/z)：437.1[M+1]+。
1HNMR(DMSO)：7.65-7.90(m，4H，Ar-H)，7.46(s，1H，thiophene)，7.43-7.45(m，5H，Ar-H)，5.26-5.29(m，1H，-CHOH)，4.28(d，1H，N-CH-Ph)，3.51(m，1H，-CHOHCH-)，2.58-3.51(m，8H，piper-zine)，2.24-2.56(m，2H，-CHCH 2 N)，1.25-1.29(m，6H，CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH3)，0.96(3H，CH2CH2-CH 3 )，1.34(m，3H，CHCH 3 )。
实施例22
VII-22 N1-对氯苄基-N4-[2-丁基-3-羟基-3-(苯并[b]噻吩-3-基)]丙基哌嗪的盐酸盐
将N1-对氯苄基哌嗪(16.2mmol)和3-(2-丁基-3-氯丙酰基)-苯并[b]噻吩(20mmol)按通法四合成N1-对氯苄基-N4-[2-丁基-3-羰基-3-(苯并[b]噻吩-3-基)]丙基哌嗪盐酸盐5.5g(12mmol)，再按通法五进行羰基的还原反应，得产物4.7g，收率85.4％。m.p＝153.6-156.0℃(dec)。
MS(m/z)：458.1[M+1]+。
1HNMR(DMSO)：7.65-7.90(m，4H，Ar-H)，7.46(s，1H，thiophene)，7.43-7.45(m，4H，Ar-H)，5.26-5.29(m，1H，-CHOH)，4.28(s，2H，N-CH 2 -Ph)，3.51(m，1H，-CHOHCH-)，2.58-3.51(m，8H，piper-zine)，2.24-2.56(m，2H，-CHCH 2 N)，1.25-1.29(m，6H，CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH3)，0.96(3H，CH2CH2-CH 3 )。
实施例23
VII-23 N1-对甲氧基苄基-N4-[2-丁基-3-羟基-3-(苯并[b]噻吩-3-基)]丙基哌嗪的盐酸盐
将N1-对甲氧基苄基哌嗪(16.2mmol)和3-(2-丁基-3-氯丙酰基)-苯并[b]噻吩(20mmol)按通法四合成N1-对甲氧基苄基-N4-[2-丁基-3-羰基-3-(苯并[b]噻吩-3-基)]丙基哌嗪盐酸盐5.9g(13mmol)，再按通法五进行羰基的还原反应，得产物5.2g，收率88.1％。m.p＝159.7-162.0℃(dec)。
MS(m/z)：453.2[M+1]+。
1HNMR(DMSO)：7.65-7.90(m，4H，Ar-H)，7.46(s，1H，thiophene)，7.43-7.45(m，4H，Ar-H)，5.26-5.29(m，1H，-CHOH)，4.28(s，2H，N-CH 2 -Ph)，3.51(m，1H，-CHOHCH-)，2.58-3.51(m，8H，piper-zine)，2.24-2.56(m，2H，-CHCH 2 N)，1.25-1.29(m，6H，CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH3)，0.96(3H，CH2CH2-CH 3)，3.73(s，3H，-OCH 3 )。
实施例24
VII-24 N1-苄基-N4-[4-羟基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)]丁基哌嗪的盐酸盐
将N1-苄基哌嗪(16.2mmol)和3-(4-氯丁酰基)-苯并[b]噻吩(20mmol)按通法四合成N1-苄基-N4-[4-羰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)]丙基哌嗪盐酸盐4.9g(13mmol)，再按通法五进行羰基的还原反应，得产物4.3g，收率87.8％，m.p＝153.3-155.7℃(dec)。
MS(m/z)：381.1[M+1]+。
1HNMR(DMSO)：7.65-7.90(d，4H，Ar-H)，7.46(s，1H，thiophene)，7.43-7.45(m，5H，Ar-H)，5.26-5.29(m，1H，CH2 CHOH)，4.28(s，2H，N-CH 2-Ph)，3.51(m，2H，-CHOHCH 2 -)，2.24-3.51(m，10H，piperzine)，1.28-1.32(m，4H，CH2-CH 2 -CH 2 )。
实施例25
VII-25 N1-α-苯乙基-N4-[4-羟基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)]丁基哌嗪的盐酸盐
将N1-α-苯乙基哌嗪(16.2mmol)和3-(4-氯丁酰基)-苯并[b]噻吩(20mmol)按通法四合成N1-α-苯乙基-N4-[4-羰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)]丙基哌嗪盐酸盐5.9g(15mmol)，再按通法五进行羰基的还原反应，得产物5.2g，收率88.1％，m.p＝155.3-158.0℃(dec)。
MS(m/z)：395.1[M+1]+。
1HNMR(DMSO)：7.65-7.94(m，4H，Ar-H)，7.73(s，1H，thiophene)，7.43-7.48(m，5H，Ar-H)，5.21(m，1H，CH-CH3，4.36-4.37(m，1H，CH-OH)，3.50-3.60(m，-CH2-CH 2 -N)，3.20-3.50(m，8H，piperzine)，2.56-2.58(m，2H，-CH 2 -CH2-N)，1.83(d，J＝6.4，3H，＞CH-CH 3 )，1.31(2H，CH-CH 2 -CH2)。
实施例26
VII-26 N1-对硝基苄基-N4-[4-羟基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)]丁基哌嗪的盐酸盐
将N1-对硝基苄基哌嗪(16.2mmol)和3-(4-氯丁酰基)-苯并[b]噻吩(20mmol)按通法四合成N1-对硝基苄基-N4-[4-羰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)]丙基哌嗪盐酸盐5.3g(12mmol)，再按通法五进行羰基的还原反应，得产物4.8g，m.p＝168.4-171.0℃(dec)。
MS(m/z)：442.1[M+1]+。
1HNMR(DMSO)：7.65-7.90(d，4H，Ar-H)，7.46(s，1H，thiophene)，7.33-7.35(m，4H，Ar-H)，5.26-5.29(m，1H，CH2 CHOH)，4.28(s，2H，N-CH 2-Ph)，3.51(m，2H，-CHOHCH 2 -)，2.24-3.51(m，10H，piperzine)，1.28-1.32(m，4H，CH2-CH 2 -CH 2 )。
实施例27
VII-27 N1-对氨基苄基-N4-[4-羟基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)]丁基哌嗪的盐酸盐
将N1-对氨基苄基哌嗪(16.2mmol)和3-(4-氯丁酰基)-苯并[b]噻吩(20mmol)按通法四合成N1-对氨基苄基-N4-[4-羰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)]丙基哌嗪盐酸盐5.5g(14mmol)，再按通法五进行羰基的还原反应，得产物4.7g，m.p＝158.0-161.1℃(dec)。
MS(m/z)：396.1[M+1]+。
1HNMR(DMSO)：7.65-7.90(d，4H，Ar-H)，7.46(s，1H，thiophene)，7.48-7.55(m，4H，Ar-H)，5.26-5.29(m，1H，CH2 CHOH)，4.28(s，2H，N-CH 2-Ph)，3.51(m，2H，-CHOHCH 2 -)，3.00(m，2H，NH2)，2.24-3.51(m，10H，piperzine)，1.28-1.32(m，4H，CH2-C H 2-CH 2 )。
实施例28
VII-28 N1-肉桂基-N4-[4-羟基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)]丁基哌嗪的盐酸盐
将N1-肉桂基哌嗪(16.2mmol)和3-(4-氯丁酰基)-苯并[b]噻吩(20mmol)按通法四合成N1-肉桂基-N4-[4-羰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)]丁基哌嗪盐酸盐5.7g(14mmol)，再按通法五进行羰基的还原反应，得产物5.0g，收率87.8％，m.p＝145.5-148.2℃(dec)。
MS(m/z)：407.1[M+1]+。
1HNMR(DMSO)：7.65-7.90(d，4H，Ar-H)，7.46(s，1H，thiophene)，7.43-7.45(m，5H，Ar-H)，6.15-6.33(m，2H，-CH＝CH-Ph)，5.26-5.29(m，1H，CH2 CHOH)，3.73-3.74(m，2H，N-CH 2 -CH＝)，3.51(m，2H，-CHOHCH 2 -)，2.24-3.51(m，10H，piperzine)，1.28-1.32(m，4H，CH2-CH 2 -CH 2 )。
实施例29
VII-29 N1-二苯甲基-N4-[4-羟基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)]丁基哌嗪的盐酸盐
将N1-二苯甲基哌嗪(16.2mmol)和3-(4-氯丁酰基)-苯并[b]噻吩(20mmol)按通法四合成N1-二苯甲基-N4-[4-羰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)]丙基哌嗪盐酸盐5.5g(12mmol)，再按通法五进行羰基的还原反应，得产物4.8g，收率87.3％，m.p＝165.9-168.3℃(dec)。
MS(m/z)：457.1[M+1]+。
1HNMR(DMSO)：7.78-7.87(m，4H，Ar-H)，7.46(s，1H，thiophene)，7.28-7.45(m，10H，Ar-H)，5.36-5.40(m，1H，CH2 CHOH)，5.07(m，1H，-CH-Ph2)，4.28-4.29(m，2H，-CH2-CH 2 -N-)，2.50-3.50(m，8H，piperzine)，2.34(m，2H，-CHOH-CH 2 -)，1.30(2H，CH2-CH 2 -CH2)。
实施例30
VII-30 N1-(4，4’-二氟二苯甲氧基)乙基-N4-[4-羟基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)]丁基哌嗪的盐酸盐
将N1-(4，4’-二氟二苯甲氧基)乙基哌嗪(16.2mmol)和3-(4-氯丁酰基)-苯并[b]噻吩(20mmol)按通法四合成N1-(4，4’-二氟二苯甲氧基)乙基-N4-[4-羰基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)]丙基哌嗪盐酸盐6.4g(12mmol)，再按通法五进行羰基的还原反应，得产物5.3g，收率82.8％。m.p＝157.3-159.7℃(dec)。
MS(m/z)：537.1[M+1]+。
1HNMR(DMSO)：7.68-7.84(d，4H，Ar-H)，7.48(s，1H，thiophene)，7.32-7.39(m，8H，Ar-H)，5.49(m，1H，O-CH-Ph2)，5.25(d，1H，CH-OH)，3.76(m，2H，-CH2-CH 2 -O)，3.27(m，8H，piperzi-ne)，3.12(m，2H，-CH2-CH 2 -N)，2.80(m，2H，N-CH 2 -CH2-)，2.36-2.40(m，2H，CHOH-CH 2 -)，1.29(2H，CH2-CH 2 -CH2)。
实施例31
VII-31 N1-对甲氧基肉桂基-N4-[3-羟基-3-(苯并[b]噻吩-3-基)]丙基哌嗪的盐酸盐
将N1-对甲氧基肉桂基哌嗪(20mmol)和3-(3-氯丙酰基)-苯并[b]噻吩(20mmol)按通法四合成N1-对甲氧基肉桂基-N4-[3-羰基-3-(苯并[b]噻吩-3-基)]丙基哌嗪盐酸盐4.20g(10mmol)，再按通法五进行羰基的还原反应，得产物3.87g，收率92％。m.p＝256.5-258.0℃(dec)。
MS(m/z)：367.1[M+1]+。
1HNMR(DMSO)：7.65-7.90(m，4H，Ar-H)，7.46(s，1H，thiophene)，7.43-7.45(m，4H，Ar-H)，6.32-6.39(m，2H，-CH＝CH-)，5.26-5.29(m，1H，CH2 CHOH)，3.73-3.74(m，2H，N-CH 2 -CH＝)，3.51(m，2H，-CHOHCH 2 -)，3.0(s，1H，OCH3)，2.58-3.51(m，8H，piperzine)，2.24-2.56(m，2H，-CH2 C H 2 N)。
实施例32
VII-32 N1-对氨基肉桂基-N4-[3-羟基-3-(苯并[b]噻吩-3-基)]丙基哌嗪的盐酸盐
将N1-对氨基肉桂基哌嗪(20mmol)和3-(3-氯丙酰基)-苯并[b]噻吩(20mmol)按通法四合成N1-对氨基肉桂基-N4-[3-羰基-3-(苯并[b]噻吩-3-基)]丙基哌嗪盐酸盐4.03g(10mmol)，再按通法五进行羰基的还原反应，得产物3.60g，收率88％。m.p＝252.5-255.0℃(dec)。
MS(m/z)：408.1[M+1]+。
1HNMR(DMSO)：7.65-7.90(m，4H，Ar-H)，7.46(s，1H，thiophene)，7.43-7.45(m，4H，Ar-H)，6.32-6.39(m，2H，-CH＝CH-)，5.26-5.29(m，1H，CH2 CHOH)，4.0(s，2H，NH2)，3.73-3.74(m，2H，N-CH 2 -CH＝)，3.51(m，2H，-CHOHCH 2 -)，2.58-3.51(m，8H，piperzine)，2.24-2.56(m，2H，-CH2 CH 2 N)。
实施例33
VII-33 N1-(4，4’-二氯二苯甲氧基)乙基-N4-[3-羟基-3-(苯并[b]噻吩-3-基)]丙基哌嗪的盐酸盐
将N1-(4，4’-二氯二苯甲氧基)乙基哌嗪(20mmol)和3-(3-氯丙酰基)-苯并[b]噻吩(20mmol)按通法四合成N1-(4，4’-二氯二苯甲氧基)乙基-N4-[3-羰基-3-(苯并[b]噻吩-3-基)]丙基哌嗪盐酸盐5.01g(9mmol)，再按通法五进行羰基的还原反应，得产物4.15g，收率83％，m.p＝267.5-269.0℃(dec)。
MS(m/z)：556.1[M+1]+。
1HNMR(DMSO)：7.84-7.92(m，4H，Ar-H)，7.48(s，1H，thiophene)，7.32-7.39(m，8H，Ar-H)，5.49(s，1H，O-CH-Ph2)，5.25(d，1H，CH-OH)，3.76(m，2H，-CH2-CH 2 -O)，3.27(m，8H，piperzine)，3.12(m，2H，-CH2-CH 2 -N)，2.80(br，2H，N-CH 2 -CH2-)，2.36-2.40(m，2H，CHOH-CH 2 -)。
实施例34
VII-34 N1-(4，4’-二羟基二苯甲氧基)乙基-N4-[3-羟基-3-(苯并[b]噻吩-3-基)]丙基哌嗪的盐酸盐
将N1-(4，4’-二羟基二苯甲氧基)乙基哌嗪(20mmol)和3-(3-氯丙酰基)-苯并[b]噻吩(20mmol)按通法四合成N1-(4，4’-二羟基二苯甲氧基)乙基-N4-[3-羰基-3-(苯并[b]噻吩-3-基)]丙基哌嗪盐酸盐4.17g(8mmol)，再按通法五进行羰基的还原反应，得产物3.45g，收率83％，m.p＝275.5-277.0℃(dec)。
MS(m/z)：519.1[M+1]+。
1HNMR(DMSO)：7.84-7.92(m，4H，Ar-H)，7.48(s，1H，thiophene)，7.36-7.45(m，8H，Ar-H)，5.49(s，1H，O-CH-Ph2)，5.25(d，1H，CH-OH)，3.76(m，2H，-CH2-CH 2 -O)，3.27(m，8H，piperzine)，3.12(m，2H，-CH2-CH 2 -N)，2.80(br，2H，N-CH 2 -CH2-)，2.36-2.40(m，2H，CHOH-CH 2 -)。
实施例35
VII-35 N1-对硝基肉桂基-N4-[3-羟基-3-(苯并[b]噻吩-3-基)]丙基哌嗪的盐酸盐
将N1-对硝基肉桂基哌嗪(20mmol)和3-(3-氯丙酰基)-苯并[b]噻吩(20mmol)按通法四合成N1-对硝基肉桂基-N4-[3-羰基-3-(苯并[b]噻吩-3-基)]丙基哌嗪盐酸盐3.90g(9mmol)，再按通法五进行羰基的还原反应，得产物3.42g，收率87％，m.p＝240.5-242.0℃(dec)。
MS(m/z)：438.1[M+1]+。
1HNMR(DMSO)：7.65-7.90(m，4H，Ar-H)，7.46(s，1H，thiophene)，7.43-7.45(m，4H，Ar-H)，6.32-6.39(m，2H，-CH＝CH-)，5.26-5.29(m，1H，CH2 CHOH)，3.73-3.74(m，2H，N-CH 2 -CH＝)，3.51(m，2H，-CHOHCH 2 -)，2.58-3.51(m，8H，piperzine)，2.24-2.56(m，2H，-CH2 CH 2 N)。
实施例36
VII-36 N1-苄基-N4-[3-羟基-3-(5-甲基苯并[b]噻吩-3-基)]丙基哌嗪的盐酸盐
将N1-苄基哌嗪(20mmol)和3-(3-氯丙酰基)-5-甲基苯并[b]噻吩(20mmol)按通法四合成N1-苄基-N4-[3-羰基-3-(5-甲基苯并[b]噻吩-3-基)]丙基哌嗪盐酸盐3.03g(8mmol)，再按通法五进行羰基的还原反应，得产物2.65g，收率87％，m.p＝252.5-254.0℃(dec)。
MS(m/z)：381.1[M+1]+。
1HNMR(DMSO)：7.65-7.90(m，3H，Ar-H)，7.46(s，1H，thiophene)，7.43-7.45(m，5H，Ar-H)，5.26-5.29(m，1H，CH2 CHOH)，4.28(s，2H，N-CH 2-Ph)，3.51(m，2H，-CHOHCH 2 -)，2.35(m，3H，CH3)，2.58-3.51(m，8H，piperzine)，2.24-2.56(m，2H，-CH2 CH 2 N)。
实施例37
VII-37 N1-苄基-N4-[3-羟基-3-(5-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)]丙基哌嗪的盐酸盐
将N1-苄基哌嗪(20mmol)和3-(3-氯丙酰基)-5-甲氧基苯并[b]噻吩(20mmol)按通法四合成N1-苄基-N4-[3-羰基-3-(5-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)]丙基哌嗪盐酸盐3.87g(10mmol)，再按通法五进行羰基的还原反应，得产物3.35g，收率86％，m.p＝252.5-255.0℃(dec)。
MS(m/z)：397.1[M+1]+。
1HNMR(DMSO)：7.65-7.90(m，3H，Ar-H)，7.46(s，1H，thiophene)，7.43-7.45(m，5H，Ar-H)，5.26-5.29(m，1H，CH2 CHOH)，4.35(m，3H，-OCH 3 )，4.28(s，2H，N-CH 2-Ph)，3.51(m，2H，-CHOHCH 2 -)，2.58-3.51(m，8H，piperzine)，2.24-2.56(m，2H，-CH2 CH 2 N)。
实施例38
VII-38 N1-苄基-N4-[3-羟基-3-(6-氨基苯并[b]噻吩-3-基)]丙基哌嗪的盐酸盐
将N1-苄基哌嗪(20mmol)和3-(3-氯丙酰基)-6-氨基苯并[b]噻吩(20mmol)按通法四合成N1-苄基-N4-[3-羰基-3-(6-氨基苯并[b]噻吩-3-基)]丙基哌嗪盐酸盐3.42g(9mmol)，再按通法五进行羰基的还原反应，得产物3.02g，收率88％，m.p＝242.5-245.0℃(dec)。
MS(m/z)：382.1[M+1]+。
1HNMR(DMSO)：7.65-7.90(m，3H，Ar-H)，7.46(s，1H，thiophene)，7.43-7.45(m，5H，Ar-H)，5.26-5.29(m，1H，CH2 CHOH)，4.28(s，2H，N-CH 2-Ph)，4.02(m，2H，-NH2)，3.51(m，2H，-CHOHCH 2 -)，2.58-3.51(m，8H，piperzine)，2.24-2.56(m，2H，-CH2 CH 2 N)。
实施例39
VII-39 N1-苄基-N4-[3-羟基-3-(6-氯苯并[b]噻吩-3-基)]丙基哌嗪的盐酸盐
将N1-苄基哌嗪(20mmol)和3-(3-氯丙酰基)-6-氯苯并[b]噻吩(20mmol)按通法四合成N1-苄基-N4-[3-羰基-3-(6-氯苯并[b]噻吩-3-基)]丙基哌嗪盐酸盐3.21g(8mmol)，再按通法五进行羰基的还原反应，得产物3.01g，收率93％，m.p＝251.5-253.0℃(dec)。
MS(m/z)：402.1[M+1]+。
1HNMR(DMSO)：7.69-7.95(m，3H，Ar-H)，7.46(s，1H，thiophene)，7.43-7.45(m，5H，Ar-H)，5.26-5.29(m，1H，CH2 CHOH)，4.28(s，2H，N-CH 2-Ph)，3.51(m，2H，-CHOHCH 2 -)，2.58-3.51(m，8H，piperzine)，2.24-2.56(m，2H，-CH2 CH 2 N)。
实施例40
VII-40 N1-苄基-N4-[3-羟基-3-(6-甲氨基苯并[b]噻吩-3-基)]丙基哌嗪的盐酸盐
将N1-苄基哌嗪(20mmol)和3-(3-氯丙酰基)-6-甲氨基苯并[b]噻吩(20mmol)按通法四合成N1-苄基-N4-[3-羰基-3-(6-甲氨基苯并[b]噻吩-3-基)]丙基哌嗪盐酸盐3.87g(10mmol)，再按通法五进行羰基的还原反应，得产物3.35g，收率86％，m.p＝252.5-255.0℃(dec)。
MS(m/z)：396.1[M+1]+。
1HNMR(DMSO)：7.69-7.95(m，3H，Ar-H)，7.46(s，1H，thiophene)，7.43-7.45(m，5H，Ar-H)，5.26-5.29(m，1H，CH2 CHOH)，4.28(s，2H，N-CH 2-Ph)，4.0(m，1H，NH)，3.51(m，2H，-CHOHCH 2 -)，2.98-3.51(m，8H，piperzine)，2.78(m，3H，CH 3 NH)2.24-2.56(m，2H，-CH2 CH 2 N)。
实施例41
VII-41 N1-(β-吡啶甲基)-N4-[2-甲基-3-羟基-3-(苯并[b]噻吩-3-基)]丙基哌嗪的盐酸盐
将N1-(β-吡啶甲基)哌嗪(20mmol)和3-(2-甲基-3-氯丙酰基)-苯并[b]噻吩(20mmol)按通法四合成N1-(β-吡啶甲基)-N4-[2-甲基-3-羰基-3-(苯并[b]噻吩-3-基)]丙基哌嗪盐酸盐4.9g(13mmol)，再按通法五进行羰基的还原反应，得产物4.2g，m.p＝157.3-159.0℃(dec)。
MS(m/z)：382.1[M+1]+。
1HNMR(DMSO)：7.65-7.90(m，4H，Ar-H)，7.46(s，1H，thiophene)，7.43-7.45(m，4H，Ar-H)，5.26-5.29(m，1H，-CHOH)，4.28(s，2H，N-CH 2-Ph)，3.51(m，1H，-CHOHCH-)，2.58-3.51(m，8H，piperzine)，2.24-2.56(m，2H，-CHCH 2 N)，0.93(d，3H，CH-CH 3 )。
实施例42
VII-42 N1-(4-吗啉苄基)-N4-[2-甲基-3-羟基-3-(苯并[b]噻吩-3-基)]丙基哌嗪的盐酸盐
将N1-(4-吗啉苄基)哌嗪(20mmol)和3-(2-甲基-3-氯丙酰基)-苯并[b]噻吩(20mmol)按通法四合成N1-(4-吗啉苄基)-N4-[2-甲基-3-羰基-3-(苯并[b]噻吩-3-基)]丙基哌嗪盐酸盐5.2g(12mmol)，再按通法五进行羰基的还原反应，得产物4.5g，m.p＝151.3-153.0℃(dec)。
MS(m/z)：466.6[M+1]+。
1HNMR(DMSO)：7.65-7.90(m，4H，Ar-H)，7.46(s，1H，thiophene)，7.43-7.45(m，4H，Ar-H)，5.26-5.29(m，1H，CH2 CHOH)，4.28(s，2H，N-CH 2-Ph)，3.51(m，1H，-CHOHCH-)，2.65-3.51(10H，piperzine，-CH 2 -N，Comb)，1.85-2.55(m，8H，morphrine-H)，1.06(d，3H，CH3)。
实施例43
VII-43 N1-苄基-N4-[2-环戊甲基-3-羟基-3-(苯并[b]噻吩-3-基)]丙基哌嗪的盐酸盐
将N1-苄基哌嗪(20mmol)和3-(2-环戊甲基-3-氯丙酰基)-苯并[b]噻吩(20mmol)按通法四合成N1-苄基-N4-[2-环戊甲基-3-羰基-3-(苯并[b]噻吩-3-基)]丙基哌嗪盐酸盐5.2g(12mmol)，再按通法五进行羰基的还原反应，得产物4.8g，m.p＝159.3-161.0℃(dec)。
MS(m/z)：435.1[M+1]+。
1HNMR(DMSO)：7.65-7.90(m，4H，Ar-H)，7.46(s，1H，thiophene)，7.43-7.45(m，5H，Ar-H)，5.26-5.29(m，1H，-CHOH)，4.28(s，2H，N-CH 2-Ph)，3.51(m，1H，-CHOHCH-)，2.58-3.51(m，8H，pi-perzine)，2.24-2.56(m，2H，-CHCH 2 N)，1.49-1.65(m，9H，Ar-H)。
实施例44
片剂：实施例1-43的衍生物    10mg
蔗糖                        150mg
玉米淀粉                    38mg
硬脂酸钙                    2mg
制备方法：将活性成分与蔗糖、玉米淀粉混合，加水湿润，搅拌均匀，干燥，粉碎过筛，加入硬脂酸钙，混合均匀，压片。每片重200mg，活性成分含量为10mg。
实施例45
针剂：实施例1-43的衍生物    20mg
注射用水                    80mg
制备方法：将活性成分溶解与注射用水，混合均匀，过滤，将所获得的溶液在无菌条件下分装与安瓿瓶中，每瓶10mg，活性成分含量为2mg/瓶。
实施例46
化合物的体内外药理试验结果：
一、化合物对脑突触体摄取5-羟色胺(5-HT)、去甲肾上腺素(NA)和多巴胺(DA)的抑制作用：
采用脑突触体对单胺类神经递质再摄取的研究方法，是目前国际上对中枢神经药理研究的重要手段之一，该方法不仅可以用来研究药物的作用机制，还可以筛选作用于此类环节的新药。本发明采用脑突触体对单胺类神经递质5-HT、NA和DA再摄取的研究方法，以有效的5-HT、NA双重再摄取抑制剂文拉法辛(Venlafaxine)和5-HT、NA、DA三重再摄取抑制剂DOV 21947作为阳性对照品，对所发明化合物抑制脑突触体对5-HT、NA及DA再摄取的作用进行研究。方法如下：
1.大鼠脑突触体的制备
雄性SD大鼠拉颈处死后迅速断头取脑，置于冰上，分离相关脑组织([3H]5-HT、[3H]NA再摄取试验取前额皮层，[3H]DA再摄取试验取纹状体)，称重后，加入10倍(V/W)冰冷0.32mol/L蔗糖液，玻璃-teflon电动匀浆；匀浆液4℃下1000g×10min离心；取上清，4℃下17000g×20min离心；取沉淀，以30倍体积KRH Buffer(125mM NaCl，4.8mM KCl，1.2mM CaCl2，1.2mM MgSO4，1.0mM KH2PO4，22mM HaHCO3，25mMHEPES，10mM Glucose，10μM Pargyline，0.2mg/ml Ascorbic Acid)悬浮，置于冰浴中备用。(其中NA再摄取试验所需皮层以20倍体积悬浮)。
2.[3H]5-HT/NA/DA再摄取试验
综合参考文献，受试品贮备液临用前取出解冻，以KRH Buffer稀释至100μmol/L，取50μl加入500μl总反应体系中，终浓度即为10μmol/L，再加入50μl悬浮的突触体膜，混匀，37℃水浴中孵育30min；加入10nmol/L[3H]5-HT(50nmol/L[3H]DA或60nmol/L[3H]NA)，37℃水浴孵育10min后立即取出加入2ml冰冷的150mmol/L Tris-HCl缓冲液终止反应，真空抽滤收集样品于圆形玻璃纤维膜上，以冰冷的Tris-HCl缓冲液3ml洗膜三次；取下滤膜，远红外烤箱中烘烤15min后置于EP管中，加入1.5ml闪烁液，过夜后液体闪烁计数仪检测。溶剂对照总结合管与非特异性结合管中不加受试物，总结合管中加入50μl溶剂，[3H]5-HT再摄取试验的非特异性结合管中加入600μmol/LCocaine，[3H]NA再摄取试验的非特异性结合管中加入100μmol/L DOV 21947，[3H]DA再摄取试验的非特异性结合管中加入600μmol/L Cocaine。
3.结果：在相同浓度条件(对照药及待测药物均为0.1mmol/L)下，以上市抗抑郁药文拉法辛及抗抑郁II期临床化合物DOV 21947为阳性对照品，对5-HT、NA和DA再摄取的抑制率测定结果见表2。
表2化合物对脑突触体5-HT、NA及DA再摄取的抑制作用
  化合物   抑制5-HT再摄取   抑制NA再摄取   抑制DA再摄取
  VII-4   40.2±11.0*#   60.1±4.1   14.5±10.0*#
  VII-5   73.6±8.7*#   26.2±5.2*#   11.4±11.5*#
  VII-10   95.6±2.5*#   77.4±13.8   78.0±8.0*#
  VII-11   101.2±1.3   49.7±13.8   97.9±1.1*#
  VII-12   103.6±0.5*   50.8±2.7   98.0±1.5*#
  VII-14   77.8±5.8*#   44.9±17.6   87.3±4.3*#
  VII-15   101.6±1.2   53.5±8.6   102.2±1.3*
  文拉法辛   106.9±1.7   46.4±4.6   48.6±4.1
  DOV 21947   108.6±3.8   61.9±6.0   104.1±4.2*
*与文拉法辛比较，P＜0.05；#与DOV 21047比较，P＜0.05浓度为10μmol/L时，化合物VII-10、VII-11、VII-12、VII-14、VII-15五个化合物对5-HT、NA及DA再摄取具有较强的抑制活性，与文拉法辛、DOV21947有相似作用强度。
二、化合物VII-10体内抗抑郁结果
采用“获得性绝望实验”中的小鼠强迫游泳“不动”实验(forced swimming test)，以文拉法辛作为阳性对照药，对VII-10进行了体内抗抑郁作用的初步研究。结果见表3：
表3优选化合物的小鼠游泳试验结果
*与阳性组比较，P＜0.5，有显著差异；**与阳性组比较，P＜0.05，有极显著差异
在小鼠强迫游泳“不动”实验中，VII-10能明显缩短小鼠因绝望而在水中停止游泳不动的时间，在25.4mg/kg剂量下所产生的药效(84±48.9s)与阳性药文拉法新在等摩尔量18.24mg/kg下的药效(80.8±46.8s)相似，与空白组相比有极显著差异，说明VII-10具有较强的体内抗抑郁活性，药效与文拉法新相似。
三、急性毒性：
采用张均田主编的《现代药理实验方法》报道的方法，初步筛选，经用Bliss法统计，VII-10小鼠单次灌服的LD50为1.1g/kg。
四、化合物VII-10细菌回复突变试验
菌种：鼠沙门氏菌组氨酸营养缺陷突变株TA97，TA98，TA100和TA102。
试验方法：采用Maron DM et al：(1983)Mutay Res.113，173-216文献报道的方法；
结果：实验包括-S9和+S9两个部分，在无S9测试系统中TA98和加S9测试系统中TA97 5000μg/]有抑菌作用。其它剂量对所有菌株均无抑菌作用，生长背景良好。所有测试剂量无论在无S9或加S9实验系统中，均未引起任何菌落回变数明显增加，Ames试验阴性。

Claims (7)

1.苯并噻吩烷醇哌嗪衍生物，其特征在于，所述的苯并噻吩烷醇哌嗪衍生物为式(1)所示化合物或其盐：
Figure FSB00001045240100011
其中：
Ar1代表：
Figure FSB00001045240100012
R1，R2代表氢、C1-C5的烷基；
R3，R4代表氢、C1-C5的烷基、羟基、C1-C4的烷氧基、氨基、卤素、羧酸基、硝基或乙腈基中的一种；
X代表C；
Y代表C；
m＝1，2，3，n＝1，2，3。
2.根据权利要求1所述的苯并噻吩烷醇哌嗪衍生物，其特征在于，R3为C1-C3的烷基或氟原子。
3.根据权利要求1所述的苯并噻吩烷醇哌嗪衍生物，其特征在于，化合物结构中的不对称碳为非手性碳原子和R或S构型的手性碳原子。
4.根据权利要求1所述的苯并噻吩烷醇哌嗪衍生物，其特征在于，所说的盐为盐酸盐、溴氢酸盐、硫酸盐、三氟醋酸盐或甲磺酸盐。
5.苯并噻吩烷醇哌嗪衍生物，其特征在于，其选自：
VII-1 N1-苄基-N4-[2-羟基-2-(苯并[b]噻吩-3-基)]乙基哌嗪、
VII-2 N1-二苯甲基-N4-[2-羟基-2-(苯并[b]噻吩-3-基)]乙基哌嗪、
VII-3 N1-对氯苄基-N4-[2-羟基-2-(苯并[b]噻吩-3-基)]乙基哌嗪、
VII-4 N1-苄基-N4-[1-甲基-2-羟基-2-(苯并[b]噻吩-3-基)]乙基哌嗪(苏式异构体)、
VII-5 N1-苄基-N4-[1-甲基-2-羟基-2-(苯并[b]噻吩-3-基)]乙基哌嗪(赤式异构体)、
VII-6 N1-对氨基苄基-N4-[1-甲基-2-羟基-2-(苯并[b]噻吩-3-基)]乙基哌嗪、
VII-7 N1-对甲氧基苄基-N4-[1-甲基-2-羟基-2-(苯并[b]噻吩-3-基)]乙基哌嗪、
VII-8 N1-对乙氧基苄基-N4-[1-甲基-2-羟基-2-(苯并[b]噻吩-3-基)]乙基哌嗪、
VII-9 N1-对羟基苄基-N4-[1-甲基-2-羟基-2-(苯并[b]噻吩-3-基)]乙基哌嗪、
VII-10 N1-苄基-N4-[3-羟基-3-(苯并[b]噻吩-3-基)]丙基哌嗪、
VII-12 N1-α-苯乙基-N4-[3-羟基-3-(苯并[b]噻吩-3-基)]丙基哌嗪、
VII-13 N1-对甲氧基苄基-N4-[3-羟基-3-(苯并[b]噻吩-3-基)]丙基哌嗪、
VII-15 N1-(4，4’-二氟二苯甲氧基)乙基-N4-[3-羟基-3-(苯并[b]噻吩-3-基)]丙基哌嗪、
VII-16 N1-苄基-N4-[2-甲基-3-羟基-3-(苯并[b]噻吩-3-基)]丙基哌嗪、
VII-19 N1-(4，4’-二氟二苯甲氧基)乙基-N4-[2-甲基-3-羟基-3-(苯并[b]噻吩-3-基)]丙基哌嗪、
VII-20 N1-苄基-N4-[2-丁基-3-羟基-3-(苯并[b]噻吩-3-基)]丙基哌嗪、
VII-21 N1-α-苯乙基-N4-[2-丁基-3-羟基-3-(苯并[b]噻吩-3-基)]丙基哌嗪、
VII-22 N1-对氯苄基-N4-[2-丁基-3-羟基-3-(苯并[b]噻吩-3-基)]丙基哌嗪、
VII-23 N1-对甲氧基苄基-N4-[2-丁基-3-羟基-3-(苯并[b]噻吩-3-基)]丙基哌嗪、
VII-24 N1-苄基-N4-[4-羟基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)]丁基哌嗪、
VII-25 N1-α-苯乙基-N4-[4-羟基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)]丁基哌嗪、
VII-26 N1-对硝基苄基-N4-[4-羟基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)]丁基哌嗪、
VII-27 N1-对氨基苄基-N4-[4-羟基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)]丁基哌嗪、
VII-30 N1-(4，4’-二氟二苯甲氧基)乙基-N4-[4-羟基-4-(苯并[b]噻吩-3-基)]丁基哌嗪、
VII-33 N1-(4，4’-二氯二苯甲氧基)乙基-N4-[3-羟基-3-(苯并[b]噻吩-3-基)]丙基哌嗪、
VII-34 N1-(4，4’-二羟基二苯甲氧基)乙基-N4-[3-羟基-3-(苯并[b]噻吩-3-基)]丙基哌嗪、
VII-36 N1-苄基-N4-[3-羟基-3-(5-甲基苯并[b]噻吩-3-基)]丙基哌嗪、
VII-37 N1-苄基-N4-[3-羟基-3-(5-甲氧基苯并[b]噻吩-3-基)]丙基哌嗪、
VII-38 N1-苄基-N4-[3-羟基-3-(6-氨基苯并[b]噻吩-3-基)]丙基哌嗪、
VII-39 N1-苄基-N4-[3-羟基-3-(6-氯苯并[b]噻吩-3-基)]丙基哌嗪、
VII-40 N1-苄基-N4-[3-羟基-3-(6-甲氨基苯并[b]噻吩-3-基)]丙基哌嗪。
6.用于抗抑郁症的药物组合物，其特征在于，该药物组合物包括治疗有效量的权利要求1～5任一项所述的苯并噻吩烷醇哌嗪衍生物和医学上可接受的载体。
7.权利要求1～5任一项所述的苯并噻吩烷醇哌嗪衍生物在制备抗抑郁症药物中的应用。
CN2008100401054A 2008-07-02 2008-07-02 苯并噻吩烷醇哌嗪衍生物及其作为抗抑郁症药物的应用 Expired - Fee Related CN101619056B (zh)

Priority Applications (15)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2008100401054A CN101619056B (zh) 2008-07-02 2008-07-02 苯并噻吩烷醇哌嗪衍生物及其作为抗抑郁症药物的应用
AU2009266196A AU2009266196A1 (en) 2008-07-02 2009-06-30 Benzothiophene alkanol piperazine derivatives and their use as antidepressant
EA201170100A EA019360B1 (ru) 2008-07-02 2009-06-30 Алканолпиперазиновые производные бензотиофена и их применение в качестве антидепрессанта
KR1020117001760A KR20110042291A (ko) 2008-07-02 2009-06-30 벤조티오펜 알칸올 피페라진 유도체 및 항우울제로서의 그의 용도
US13/001,998 US8680097B2 (en) 2008-07-02 2009-06-30 Benzothiophene alkanol piperazine derivatives and their use as antidepressant
JP2011515075A JP5528439B2 (ja) 2008-07-02 2009-06-30 ベンゾチオフェンアルカノールピペラジン誘導体、及びその抗うつ剤としての利用
MX2011000163A MX2011000163A (es) 2008-07-02 2009-06-30 Derivados de benzotiofeno alcanol piperazina y su uso como antidepresivo.
BRPI0914747A BRPI0914747A2 (pt) 2008-07-02 2009-06-30 derivado de benzotiofeno alcanol piperazina, composição farmacêutica antidepressiva, e, uso do derivado de benzotiofeno alcanol piperazina
PCT/CN2009/072534 WO2010000198A1 (zh) 2008-07-02 2009-06-30 苯并噻吩烷醇哌嗪衍生物及其作为抗抑郁症药物的应用
CA2729720A CA2729720A1 (en) 2008-07-02 2009-06-30 Benzothiophene alkanol piperazine derivatives and their use as antidepressant
EP09771968.6A EP2311828B9 (en) 2008-07-02 2009-06-30 Benzothiophene alkanol piperazine derivatives and their use as antidepressant
AP2011005554A AP2011005554A0 (en) 2008-07-02 2009-06-30 Benzothiophene alkanol piperazine derivatives and their use as antidepressant.
IL210306A IL210306A0 (en) 2008-07-02 2010-12-28 Benzothiophene alkanol piperazine derivatives and their use as antidepressant
ZA2011/00713A ZA201100713B (en) 2008-07-02 2011-01-27 Benzothiophene alkanol piperazine derivatives and their use as antidepressant
CO11009671A CO6341629A2 (es) 2008-07-02 2011-01-28 Derivados de benzotiofeno alkanol piperazina y su uso como antidepresivos

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2008100401054A CN101619056B (zh) 2008-07-02 2008-07-02 苯并噻吩烷醇哌嗪衍生物及其作为抗抑郁症药物的应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101619056A CN101619056A (zh) 2010-01-06
CN101619056B true CN101619056B (zh) 2013-07-17

Family

ID=41465502

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2008100401054A Expired - Fee Related CN101619056B (zh) 2008-07-02 2008-07-02 苯并噻吩烷醇哌嗪衍生物及其作为抗抑郁症药物的应用

Country Status (15)

Country Link
US (1) US8680097B2 (zh)
EP (1) EP2311828B9 (zh)
JP (1) JP5528439B2 (zh)
KR (1) KR20110042291A (zh)
CN (1) CN101619056B (zh)
AP (1) AP2011005554A0 (zh)
AU (1) AU2009266196A1 (zh)
BR (1) BRPI0914747A2 (zh)
CA (1) CA2729720A1 (zh)
CO (1) CO6341629A2 (zh)
EA (1) EA019360B1 (zh)
IL (1) IL210306A0 (zh)
MX (1) MX2011000163A (zh)
WO (1) WO2010000198A1 (zh)
ZA (1) ZA201100713B (zh)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101380181B1 (ko) 2012-02-01 2014-03-31 한국과학기술연구원 단가아민 재흡수 억제 활성을 보이는 (1Ｓ,3ａＲ,9ｂＳ)-1-페닐-2,3,3ａ,4,5,9ｂ-헥사하이드로-1Ｈ-벤조［ｅ］인돌 유도체와 3,4-다이아릴피롤리딘-2-온 유도체
CN104337812B (zh) 2013-07-29 2018-09-14 广东东阳光药业有限公司 取代的杂芳基化合物及其使用方法和用途
CN104725359B (zh) 2013-12-20 2017-05-03 广东东阳光药业有限公司 取代的哌嗪化合物及其使用方法和用途
CN106243088B (zh) 2015-06-03 2019-01-04 广东东阳光药业有限公司 取代的哌嗪化合物及其使用方法和用途
MA54133B1 (fr) 2018-03-08 2022-01-31 Incyte Corp Composés d'aminopyrazine diol utilisés comme inhibiteurs de pi3k-y
US11046658B2 (en) 2018-07-02 2021-06-29 Incyte Corporation Aminopyrazine derivatives as PI3K-γ inhibitors

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1384102A (zh) * 2002-06-03 2002-12-11 上海医药工业研究院 芳烷醇哌嗪衍生物及其在制备抗抑郁症药物中的应用
CN1935807A (zh) * 2006-04-27 2007-03-28 天津大学 芳基哌嗪修饰的苯并[b]噻酚化合物及制备方法和应用

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2128266B1 (es) 1997-07-08 2000-01-16 Vita Invest Sa Compuestos derivados de tiofeno y benzotiofeno y utilizacion y composicion correspondientes.
ES2188344B1 (es) 2000-11-29 2004-09-16 Laboratorios Vita, S.A. Compuestos derivados de benzotiofeno, su procedimiento de obtencion y utilizacion de los mismos.
CN1812984A (zh) 2003-05-02 2006-08-02 惠氏公司 作为5－羟色胺重摄取抑制剂的苯并呋喃基－哌嗪基喹啉和苯并噻吩基－哌嗪基喹啉
US7276603B2 (en) * 2003-05-02 2007-10-02 Wyeth Benzofuranyl-and benzothienyl-piperazinyl quinolines and methods of their use
CN100415728C (zh) 2005-10-10 2008-09-03 上海医药工业研究院 烷醇哌嗪衍生物光学异构体或其盐及其制备药物的应用
CN1844120A (zh) 2006-04-27 2006-10-11 天津大学 芳基哌嗪修饰的苯并[b]噻酚化合物及制备方法和应用

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1384102A (zh) * 2002-06-03 2002-12-11 上海医药工业研究院 芳烷醇哌嗪衍生物及其在制备抗抑郁症药物中的应用
CN1935807A (zh) * 2006-04-27 2007-03-28 天津大学 芳基哌嗪修饰的苯并[b]噻酚化合物及制备方法和应用

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0914747A2 (pt) 2017-05-23
KR20110042291A (ko) 2011-04-26
MX2011000163A (es) 2011-03-15
EP2311828B1 (en) 2015-03-25
EP2311828B9 (en) 2016-03-02
AP2011005554A0 (en) 2011-02-28
WO2010000198A1 (zh) 2010-01-07
EA019360B1 (ru) 2014-03-31
ZA201100713B (en) 2012-07-25
AU2009266196A1 (en) 2010-01-07
CO6341629A2 (es) 2011-11-21
US20110118263A1 (en) 2011-05-19
CN101619056A (zh) 2010-01-06
JP2011526254A (ja) 2011-10-06
EP2311828A4 (en) 2011-11-23
EP2311828A1 (en) 2011-04-20
EA201170100A1 (ru) 2011-08-30
CA2729720A1 (en) 2010-01-07
JP5528439B2 (ja) 2014-06-25
IL210306A0 (en) 2011-03-31
US8680097B2 (en) 2014-03-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101619056B (zh) 苯并噻吩烷醇哌嗪衍生物及其作为抗抑郁症药物的应用
CN101711236B (zh) 表现出改善的心血管副作用特性的多巴胺受体稳定剂/调节剂的n-氧化物和/或二-n-氧化物衍生物
CN101305003B (zh) 用于治疗精神病和神经变性疾病的作为nAChR胆碱能配体的(1-氮杂-双环[3.3.1]壬-4-基)-[5-(1H-吲哚-5-基)-杂芳基)-胺
NO325709B1 (no) Anvendelse av (+)-1-(3,4-diklorfenyl)-3-azabicyklo[3.1.0]heksan for fremstilling av medikamenter
JP2001501629A (ja) Ｎ―置換アザ複素環式化合物
HUE027746T2 (en) Piperazine-substituted benzothiophene derivatives as antipsychotic agents
FI102177B (fi) Menetelmä uusien terapeuttisesti aktiivisten kromaani- ja tiokromaanij ohdannaisten valmistamiseksi ja välituotteet
CN106883246A (zh) 多环化合物及其使用方法
BRPI0708767A2 (pt) composto, composto ou sal do mesmo, composiÇço farmacÊutica, modulador de receptor de glicocorticàide, e mÉtodo de prevenÇço ou tratamento de uma doenÇa associada a receptor de glicocorticàide
CN1925859B (zh) 用于治疗焦虑、抑郁和癫痫的作为gaba受体配体的4-(硫基-嘧啶-4-基甲基)-吗啉衍生物和相关的化合物
Briggs et al. Alkaloids of the Amaryllidaceae. VII. Alkaloids Containing the Hemiacetal or Lactone Group1
Nanayakkara et al. Potential sweetening agents of plant origin. 13. An intensely sweet dihydroflavonol derivative based on a natural product lead compound
CN101602708B (zh) 芳烷醇哌啶衍生物及其在制备抗抑郁症药物中的应用
CN100522959C (zh) 一类6-芳基-3-环氨基甲基吡喃酮类衍生物的制备及用途
CN101712675A (zh) 苯并含氮杂环衍生物及其在治疗神经精神疾病药物的应用
DE60010758T2 (de) Piperidin-derivate und ihre verwendung als serotonin rezeptor antagonisten
Nettekoven et al. Highly potent and selective cannabinoid receptor 2 agonists: initial hit optimization of an adamantyl hit series identified from high-through-put screening
CN101796027A (zh) N-哌啶-4-基甲基-酰胺衍生物及其作为单胺神经递质再摄取抑制剂的用途
CN106883225B (zh) 一种具有1,2,4-恶二唑-结构片段的香豆素衍生物及其应用
KR20110074574A (ko) 1-부틸-2-히드록시아르알킬 피페라진 유도체 및 항-우울증제로서의 그 용도
CN104844471B (zh) 一种作为dor受体拮抗剂的化合物
DE60026581T2 (de) Indolderivate zur behandlung von depression und angstzuständen
CN1990478B (zh) 6-芳基-3-取代亚甲基吡喃酮类化合物及其制备方法和用途
CN108727416A (zh) 三环杂芳香体系酰胺衍生物及其制备和用途
CN102241664A (zh) 芳烷二胺类衍生物及其作为抗抑郁症药物的应用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20130717

Termination date: 20180702

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee