KR20080034921A

KR20080034921A - 고선택성 세로토닌 및 노르에피네프린 이중 재흡수 억제제및 이의 용도

Info

Publication number: KR20080034921A
Application number: KR1020087003405A
Authority: KR
Inventors: 시드 엠. 샤; 에릭 씨. 언스퍼거; 리차드 더블유. 사운더스; 마디 비. 파우지; 로코 제이. 갤런트; 가쓰 티. 화이트사이드
Original assignee: 와이어쓰
Priority date: 2005-07-15
Filing date: 2006-07-13
Publication date: 2008-04-22
Also published as: GT200600308A; WO2007011594A2; CN101223129A; AU2006270380A1; IL188614A0; NO20080006L; AR057662A1; PE20070247A1; ECSP088104A; MX2008000680A; EP1904434A2; CR9661A; TW200740724A; ZA200800408B; BRPI0613031A2; JP2009501229A; RU2007149183A; CA2615362A1; US20070015828A1; WO2007011594A3

Abstract

본 발명은 고선택성 이중 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 억제제를 제공한다. 이들 화합물은 저 부작용 프로파일을 보유하며, 우울증, 섬유 근통, 불안, 공황 장애, 광장 공포증, 외상후 스트레스 장애, 생리전 불쾌 장애, 주의력 결핍 장애, 강박 장애, 사회 불안 장애, 범불안 장애, 자폐증, 정신분열증, 비만, 신경성 식욕 부진, 신경성 대식, 질 드라 투렛 증후군, 혈관운동성 홍조, 코카인 및 알코올 중독, 성기능 장애, 경계선 인격 장애, 섬유 근통 증후군, 당뇨병성 신경병증, 만성 피로 증후군, 통증, 내장성 통증, 샤이 드래거 증후군, 레이노드 증후군, 파킨슨병, 및 간질을 포함하는 다양한 병태의 치료에 사용되는 조성물 및 생성물에 유용하다.

Description

고선택성 세로토닌 및 노르에피네프린 이중 재흡수 억제제 및 이의 용도{HIGHLY SELECTIVE SEROTONIN AND NOREPINEPHRINE DUAL REUPTAKE INHIBITOR AND USE THEREOF}

본 발명은 고선택성 세로토닌 및 노르에피네프린 이중 재흡수 억제제 및 이의 용도에 관한 것이다.

벤라팍신(Venlafaxine) 및 둘록세틴(Duloxetine) 등의 이중 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 억제제(SNRI: serotonin and norepinephrine reuptake inhibitor)의 최근 개발로 명백해지는 바와 같이, 신경과학 및 여성 보건 의약품 시장이 다양한 징후의 제1선 치료를 위한 SNRI를 사용하는 방향으로 이동하고 있다. 이는 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI: selective serotonin reuptake inhibitor)의 전통적인 이용과 대조된다. SSRI 및 SNRI의 부작용 프로파일은 더 오래된, 삼환식 항우울제 화합물과 비교하여 덜 심각하지만, 여전히 이들 SSNI 및 SNRI의 선택성 또는 다른 신경 수용체 결합(무스카린성, 히스타민 및 α-아드레날린성 등)과 관련된 몇몇 원치 않는 부작용이 있다. 이들 수용체에 대한 결합은 구강 건조증, 졸음, 식욕 자극 및 몇몇 심장 혈관 위험 등의 부작용을 초래할 수 있다.

SNRI의 노르에피네프린(NE) 고활성은 또한 다수의 부작용을 함축하므로 이의 적용을 한정한다. 예를 들어, 현재 이용가능한 SNRI는 NE 고활성과 관련된 부작용인 변비로 인해 과민성 대장 증후군(IBS)을 치료하는 데 한정된 적용을 갖는다. SNRI의 또 다른 잠재적 부작용은 고용량 투여시 확장기 혈압의 중간 정도의 증가가 있고 이러한 부작용은 NE 고활성과 관련된다. 또한, 잠재적 과잉 투여 상황은 과잉 아드레날린성 자극, 발작, 부정맥, 서맥, 고혈압, 저혈압 및 사망과 관련된다.

요구되는 것은, 부작용을 감소시키기 위해 낮은 후시냅스 수용체(post synaptic receptor) 결합과 함께 세로토닌 및/또는 노르에피네프린 재흡수 억제가 효능을 발휘하도록 하여, 세로토닌 및 노르에피네프린 불균형과 관련된 병태를 치료하는 대안적인 조성물이다(문헌 [H. Hall, et al, Acta pharmacol et. toxicol. 1984, 54, 379-384] 참조).

발명의 개요

본 발명은 이중 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 억제제 활성을 갖는 새로운 유형의 화합물을 제공한다. 이론에 의해 구속되고자 함 없이, 이들 화합물은 후시냅스 신경 수용체, 예를 들어 히스타민, 무스카린성, α-아드레날린성, 세로토닌(다양한 유형), 도파민, 아편제(opiate), 벤조디아제핀 등과의 결합으로 인해 부작용 감소를 나타냄을 확신한다. 이러한 유형의 화합물은 이전 SNRI보다 세로토닌/노르에피네프린 재흡수 억제 활성의 비가 다른, 보다 선택적인 이중 재흡수 억제제이다.

일 양태에 있어서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물, 또는 이의 프로드러그 또는 약학적 허용염을 제공한다:

또 다른 양태에 있어서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 약학적 허용 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.

또 다른 양태에 있어서, 본 발명은 주요 우울 장애, 혈관운동성 증상, 과민성 대장 증후군, 조루증, 통증 및 요실금을 치료하기 위해 이를 필요로 하는 피험자에게 본 발명의 화합물을 사용하는 방법을 제공한다.

또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 A 또는 화학식 B의 화합물의 제조 방법을 제공한다:

[화학식 A]

식 중, Y는 C 또는 결합이다.

[화학식 B]

식 중, X는 C, N, 또는 O이고; Y는 C 또는 부재하며; X가 C인 경우; R²는 H, 할로겐, CF₃, 페닐, SCH₃, OH, NHCH₃, OC₁-C₆ 알킬, 및 치환된 OC₁-C₆ 알킬로부터 선택되고; X가 N인 경우; R²는 H, 페닐 또는 CF₃으로부터 선택된다.

본원에서 기술하는 이들 방법은 시스 배열(cis-configuration)의 화합물을 제공한다. 일 실시형태에 있어서, 본 발명의 화합물은 50% 초과의 시스 부분입체 이성질체인 배열로 존재한다. 또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명의 화합물은 95% 초과의 시스 부분입체 이성질체인 배열로 존재한다.

본 발명의 또 다른 양태 및 이점은 하기 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다.

도면의 간단한 설명

도 1은 1-[-2-디메틸아미노-1-(4-페놀)-에틸-시스-1,4-시클로헥산디올의 X선 분말 회절을 제공한다.

도 2는 1-[-2-디메틸아미노-1-(4-페놀)-에틸-시스-1,4-시클로헥산디올의 흡습성 프로파일 차트를 제공한다.

도 3은 1-[-2-디메틸아미노-1-(4-페놀)-에틸-시스-1,4-시클로헥산디올의 DSC 차트를 제공한다.

도 4는 1-[-2-디메틸아미노-1-(4-페놀)-에틸-시스-1,4-시클로헥산디올의 pH-용해도 프로파일 차트를 제공한다.

도 5는 4-[2-디메틸아미노-1-(시스-1-히드록시-4-메톡시-시클로헥실)-에틸]-페놀의 X선 분말 회절을 제공한다.

도 6은 4-[2-디메틸아미노-1-(시스-1-히드록시-4-메톡시-시클로헥실)-에틸]-페놀의 흡습성 프로파일 차트를 제공한다.

도 7은 4-[2-디메틸아미노-1-(시스-1-히드록시-4-메톡시-시클로헥실)-에틸]-페놀의 DSC 차트를 제공한다.

도 8은 4-[2-디메틸아미노-1-(시스-1-히드록시-4-메톡시-시클로헥실)-에틸]-페놀의 pH-용해도 프로파일 차트를 제공한다.

발명의 상세한 설명

본 발명은 하기 화학식을 갖는 새로운 유형의 화합물, 또는 이의 프로드러그 또는 약학적 허용염을 제공한다:

유리하게도, 본 발명의 이들 화합물 및 제제는 변비, 고혈압, 및 히스타민 관련 부작용을 비롯하여, 전술한 다수의 SNRI와 관련된 원치 않는 부작용을 감소시킨다.

본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있고 화합물 중 몇몇은 하나 이상의 비대칭(키랄) 중심을 함유할 수 있으므로, 광학 이성질체 및 부분입체 이성질체를 초래할 수 있다. 화학식 (I)에서 입체 화학과 관련없이 도시되지만, 일 실시형태에 있어서, 탄소 1은 키랄 중심으로서 존재한다. 그러나, 이러한 분자는 R 및 S 이성질체 뿐만 아니라 라세미 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 또한 2종의 부분입체 이성질체가 있다. 시클로헥산 고리 상의 2개의 기는 시스 또는 트랜스 배열로 존재할 수 있지만, 바람직하게는 시스 배열로 존재할 수 있다. 예를 들어, 일 실시형태에 있어서, 본 발명의 화합물은 50% 초과의 시스 부분입체 이성질체인 배열로 존재한다. 또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명의 화합물은 95% 초과의 시스 부분입체 이성질체인 배치로 존재한다. 따라서, 본 발명은 이러한 광학 이성질체 및 부분입체 이성질체; 뿐만 아니라 라세미 및 분해된, 거울상 이성질체적으로 순수한 입체 이성질체; 뿐만 아니라 R 및 S 입체 이성질체의 다른 혼합물, 및 약학적 허용염, 수화물, 및 이의 프로드러그를 포함한다.

기로서 또는 기(예컨대, 알콕시)의 일부로서 용어 "알킬"은, 달리 명시한 바가 없다면, 일반적으로 길이가 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소 원자인 직쇄 및 분지쇄 모두의 포화 지방족 탄화수소 기를 지칭하는 것으로 본원에서 사용된다. 용어 "저급 알킬"은 길이가 1, 2, 3, 또는 4개의 탄소 원자인 알킬 사슬을 지칭하는 것으로 사용된다. 용어 "치환된 알킬"은 바로 기술된 바와 같이 할로겐, CN, OH, NO₂, 아미노, 아릴, 복소환식, 치환된 아릴, 치환된 복소환식, 알콕시, 아릴옥시, 치환된 알킬옥시, 알킬카르보닐, 알킬카르복시, 알킬아미노, 아릴티오를 포함하는 군으로부터 선택되는 1 ~ 3개의 치환기를 갖는 알킬 또는 저급 알킬을 지칭한다. 이들 치환기는 알킬 기의 임의의 탄소에 결합될 수 있고, 단, 결합은 안정한 화학적 부분을 구성한다.

용어 "할로겐"은 Cl, Br, F, 또는 I를 지칭한다.

기로서 또는 기(예컨대, 아릴옥시)의 일부로서 용어 "아릴"은 단환일 수 있거나, 또는 융합되거나 연결된 고리들의 적어도 하나의 부분이 공액 방향족계를 형성하도록 그 자체로 함께 융합되거나 연결된 다환일 수 있는 탄소환 방향족계(예를 들어, 탄소 원자수 6 ~ 20로 된 것)를 지칭하는 것으로 본원에서 사용된다. 아릴기로는 페닐, 나프틸, 비페닐, 안트릴, 테트라히드로나프틸, 및 페난트릴을 들 수 있지만, 이에 한정되지 않는다.

용어 "치환된 아릴"은, 바로 정의된 바와 같이, 할로겐, CN, OH, NO₂, 아미노, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아릴옥시, 치환된 알킬옥시, 알킬카르보닐, 알킬카르복시, 알킬아미노, 및 아릴티오를 포함하는 군으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기를 갖는 아릴을 지칭한다.

알케닐 및 알키닐 기는, 예를 들어 탄소 원자수가 2 ~ 7일 수 있다. 시클로알킬 기는 탄소 원자수가 3 ~ 8일 수 있다.

용어 "복소환식"은 포화, 부분 불포화, 또는 불포화되고, N, O, 및 S 원자를 포함하는 군으로부터 선택되는 1 ~ 4개의 헤테로원자와 탄소 원자로 구성되는 안정한 4, 5, 6 또는 7원 단환식 또는 안정한 다환식 복소환을 기술하는 데 본원에서 사용된다. 적어도 1개의 탄소 원자는 C=O일 수 있다. N 및 S 원자는 산화될 수 있다. 또한 복소환은 전술한 복소환 중 임의의 것이 아릴 고리에 융합되는 임의의 다환식 고리를 포함한다. 다환식 고리는 전술한 바와 같은 4원 ~ 7원 고리의 2 또는 3개의 단환식 고리일 수 있다. 복소환은 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에 결합될 수 있으며, 그 결과 구조는 화학적으로 안정하다. 이러한 복소환식 기로는, 예를 들어, 테트라히드로푸란, 피페리디닐, 피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 아제피닐, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 티에닐, 푸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐 술폭사이드, 및 이소퀴놀리닐을 들 수 있다.

용어 "치환된 복소환식"은, 바로 정의된 바와 같이, 할로겐, CN, OH, NO₂, 아미노, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아릴옥시, 치환된 알킬옥시, 알킬카르보닐, 알킬카르복시, 알킬아미노, 또는 아릴티오를 포함하는 군으로부터 선택되는 1 ~ 4개의 치환기를 갖는 복소환식을 기술하는 데 본원에서 사용된다.

용어 "알콕시"는 R이 알킬 또는 치환된 알킬인 OR 기를 지칭하는 것으로 본원에서 사용된다. 용어 "아릴옥시"는 R이 아릴 또는 치환된 아릴인 OR 기를 지칭하는 것으로 본원에서 사용된다. 용어 "알킬카르보닐"은 R이 알킬 또는 치환된 알킬인 RCO 기를 지칭하는 것으로 본원에서 사용된다. 용어 "알킬카르복시"는 R이 알킬 또는 치환된 알킬인 COOR 기를 지칭하는 것으로 본원에서 사용된다. 용어 "아미노알킬"은 알킬 또는 치환된 알킬 기가 1 ~ 8개의 탄소 원자를 함유하고, 같거나 또는 다를 수 있으며 결합 지점이 질소 원자 상인 2차 및 3차 아민 모두를 지칭한다.

본 발명의 화합물은 약학적 또는 생리학적 허용 산 또는 염기로부터 유래하는 염의 형태로 사용될 수 있다. 이들 염으로는 유기산 및 무기산, 예컨대, 아세트산, 젖산, 시트르산, 타르타르산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 말론산, 만델산, 말산, 염화수소산, 브롬화수소산, 인산, 질산, 황산, 메탄술폰산, 톨루엔술폰산 및 유사하게 알려진 허용 산, 및 이들의 혼합물과 그 염을 들 수 있지만, 이에 한정되지 않는다. 그 밖의 염으로는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속, 예컨대 나트륨(예를 들어, 수산화나트륨), 칼륨(예를 들어, 수산화칼륨), 칼슘 또는 마그네슘과 염들을 들 수 있다.

이들 염 뿐만 아니라 본 발명의 다른 화합물은 에스테르, 카르바메이트 및 다른 종래의 "프로드러그"형의 형태일 수 있으며, 이러한 형태로 투여되는 경우, 생체 내(in vivo)에서 활성 부분으로 전환한다. 현재 바람직한 실시형태에 있어서, 프로드러그는 에스테르이다(예를 들어, 문헌 [B. Testa and J. Caldwell, "Prodrugs Revisited: The "Ad Hoc" Approach as a Complement to Ligand Design", Medicinal Research Reviews, 16(3):233-241, ed., John Wiley & Sons (1996)] 참조).

일 실시형태에 있어서, 본 발명은 1-[2-디메틸아미노-1-(4-페놀)에틸]-시스-1,4-시클로헥산디올, 또는 약학적 허용염, 또는 이의 프로드러그를 제공한다. 이 화합물은 화학식 C₁₆H₂₅NO₃ 및 분자량 약 279.38로 특징되어진다. 이 화합물의 유리 염기는 하기 화학식을 갖는다:

또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 4-[2-디메틸아미노-1-(1-히드록시-4-프로폭시-시클로헥실)-에틸]-페놀을 제공한다. 이 화합물은 화학식 C₁₇H₂₇NO₃ 및 분자량 293.40으로 특징지어진다. 이 화합물의 유리 염기는 하기 화학식을 갖는다:

본 발명의 다른 예시적인 화합물로는 4-[2-디메틸아미노-1-(4-에톡시-1-히드록시-시클로헥실)-에틸]-페놀, 염 및 이의 프로드러그를 들 수 있다. 이 화합물의 유리 염기는 하기 화학식을 갖는다:

본 발명의 또 다른 예시적인 화합물로는 4-[2-디메틸아미노-1-(1-히드록시-4-이소프로폭시-시클로헥실)-에틸]-페놀, 염 및 이의 프로드러그를 들 수 있다. 이 화합물의 유리 염기는 하기 구조식을 갖는다:

이들 및 본 발명의 다른 화합물은 하기에서 설명하는 반응식을 따라 제조될 수 있다.

합성

본 발명의 화합물은 유기 합성 기술 분야에서 알려진 합성 방법 또는 당업자에 의한 이들 방법의 변형법과 함께, 후술한 방법을 사용하여 제조할 수 있다(통상, 문헌 [Comprehensive Organic Synthesis, "Selectivity, Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry", ed., I. Fleming, Pergamon Press, New York (1991)]; 문헌 [Comprehensive Organic Chemistry, "The Synthesis and Reactions of Organic Compounds", ed. J.F. Stoddard, Pergamon Press, New York (1979)] 참조). 적절한 방법으로는 하기 요약된 방법을 들 수 있지만, 이에 한정되지 않는다.

반응식 I은 본 발명의 특정 화합물의 일 합성 방법을 제공한다. 유사한 방법이 적절한 기를 갖는 다른 중간체 생성물을 사용하여 본 발명의 다른 유도체를 합성하는 데 사용될 수 있다. 이들 중간체 생성물은 시판되고 있다.

[반응식 1]

식 중, R², X 및 Y는 전술한 바와 같다.

대안적 합성

일 실시형태에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 A 또는 화학식 B의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:

[화학식 A]

식 중, Y는 C 또는 결합이다.

[화학식 B]

식 중, X는 C, N, 또는 O이고; Y는 C 또는 부재하며; X가 C인 경우; R²는 H, 할로겐, CF₃, 페닐, SCH₃, NHCH₃, OC₁-C₆ 알킬, 및 치환된 OC₁-C₆ 알킬로부터 선택되고; X가 N인 경우; R²는 H, 페닐 또는 CF₃으로부터 선택된다.

이 방법은 2-(4-히드록시-페놀)-디메틸아세트아미드를 벤질 할라이드와 반응시켜 2-(4-벤질옥시-페닐)-디메틸아세트아미드를 수득하는 단계를 포함한다. 2-(4-히드록시-페놀)-디알킬아세트아미드는 디메틸포름아미드를 포함하는 용액 중에 존재할 수 있다. 또한, 상기 용액은 벤질 할라이드와 반응 전에 탄산칼륨으로 처리할 수 있다.

상기 화학식 A의 화합물을 수득하기 위해서는, 생성된 2-(4-벤질옥시-페닐)-디메틸아세트아미드을, 적절한 염기를 지닌 용액 중에서 화학식

(식 중, Y는 C 또는 결합임)을 갖는 화합물과 추후 반응시켜 해당 3차 알코올, 케탈 화합물을 생성시킨다. 적절한 염기의 예로는, 예를 들어, 리튬 디이소프로필아미드 및 이소프로필 브롬화마그네슘을 들 수 있다. 케탈을 함유하는 용액(예를 들어, 테트라히드로푸란(THF))은 산(예를 들어, 수성 HCl)과 반응하고 켄칭(quenching)하여 케톤을 수득한다. 케탈 가수분해 반응은 탄산칼륨으로 켄칭할 수 있다. 생성된 생성물은 그 후 통상 추출하고, 농축하며, 고온 EtOAc/헥산으로부터 결정화하여 케톤을 수득한다. 케톤은 수소화리튬알루미늄(LiAlH₄) 및 보란으로부터 선택되는 환원제를 이용하여 환원시켜 시스 디올 및 아미드를 선택적으로 수득하고, 이로써 해당 디알킬 아민을 제공한다. 상기 화학식 A의 화합물을 수득하기 위해, 벤질 에테르는 수소화하여 벤질 기를 제거한다. 물론, 벤질 에테르는 또한 HI, HBr, TMSI 등의 시약을 사용하여 산 분해 뿐만 아니라 그 밖의 환원법과 같은 통상의 기술 중 하나에 이용가능한 추가적인 방법으로 제거할 수 있다.

상기 화학식 B의 화합물을 제조하기 위해서는, 2-(4-벤질옥시-페닐)-디메틸아세트아미드를, 전술한 바와 같은 적절한 염기를 지닌 용액(예를 들어, THF 함유 용액) 중에서 화학식

(식 중, X는 C, N, 또는 O이고; Y는 C 또는 부재하며; X가 C인 경우; R²는 H, 할로겐, CF₃, SCH₃, NHCH₃, OH, OC₁-C₆ 알킬, 페닐, 및 치환된 OC₁-C₆알킬로부터 선택되고; X가 N인 경우; R²는 H, 페닐 또는 CF₃임)을 갖는 화합물과 반응시킨다. 일 실시형태에 있어서, 이 화합물은 피란-4-온 및 페닐-피페리딘-4-온으로 구성된 군으로부터 선택된다. 생성된 생성물은 환원시켜(예를 들어, LiAlH₄를 사용) 해당 디메틸아민을 제공하고 벤질 에테르는 수소화하여 벤질 기를 제거하고 화학식 B의 화합물을 수득한다.

본 발명은, 예를 들어,

화학식

(식 중, R², X 및 Y는 전술한 바와 같음)을 갖는 화합물;

화학식

(식 중, R², X 및 Y는 전술한 바와 같음)을 갖는 화합물;

화학식

(식 중, Y는 전술한 바와 같음)을 갖는 화합물;

화학식

(식 중, Y는 전술한 바와 같음)을 갖는 화합물;

화학식

(식 중, Y는 전술한 바와 같음)을 갖는 화합물;

화학식

(식 중, Y는 전술한 바와 같음)을 갖는 화합물을 포함하는 유용한 중간체 생성물을 더 제공한다.

유리하게도, 본 방법은 시스 화합물에 대해 고선택적임을 확인하였으며, 이는 고수율 및 우수한 결정도를 유도한다. 이론에 의해 구속되고자 함 없이, LAH 반응은 이러한 특이성에 있어 상당한 역할을 수행함을 확신한다.

일 실시형태에 있어서, 본 발명의 화합물을 합성하는 방법은 50% 초과의 시스 부분입체 이성질체인 배열을 갖는 화합물을 제공한다. 또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명의 화합물을 합성하는 방법은 95% 초과의 시스 부분입체 이성질체인 배열을 갖는 화합물을 제공한다. 또 다른 실시형태에 있어서, LAH를 수소화붕소나트륨으로 치환하는 것이 바람직할 수 있다.

[반응식 2]

하기 반응식은 R² = OH인 화합물에 대하여, 본 발명의 일 실시형태의 합성 방법에 대하여 설명한다.

디메틸포름아미드(DMF) 중 4-(디메틸카르바모일메틸)페놀을 K₂CO₃으로 처리한 후 브롬화벤질로 처리하였다. 브롬화벤질 보호기는 최종 단계 중에 제거의 용이함으로 인해 본 발명의 화합물을 합성하는 방법에 사용하는 데 특히 충분히 적절하다. [초기 실험에서는, 메틸기를 사용하여 벤젠 고리 상의 4번 위치 중의 산소를 보호하였다. 그러나, 탈보호 중에 L-셀렉트라이드(L-selectride)의 이용은 어려우며, 이는 LDA 반응 중 열악한 탈메틸화 및 추후 어려움을 초래하고, 다수 불순물을 초래한다.] 그러나, 그 밖의 보호기는 치환될 수 있다.

혼합물을 실온에서 교반한 후 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 농축하여 DMF를 제거하고, EtOAc로 희석하며, 물로 세척하였다. 건조 MgSO₄를 첨가하고, 이 혼합물을 여과하며, 저부피로 농축시켰다. 헥산을 첨가하여 케탈 중간체 생성물을 석출하였다. 고체를 여과를 통해 수집하고 건조시켰다.

100 mL THF/50 mL MeOH 중 모노에틸렌 케탈 용액을 산(예를 들어, HCl)으로 처리한 후, 실온에서 교반하였다. 메톡시 유도체는 LDA 반응 전에 1,4-시클로헥산디온-모노에틸렌 케탈을 4-메톡시 시클로헥사논으로 전환하여 합성하였다. 또 다른 실시형태에 있어서, 케탈은 LDA 반응 후에 원하는 치환기를 함유하도록 전환할 수 있다. 케탈 가수분해 반응은 포화 K₂CO₃으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하며, 오일로 농축시켰다. 생성물은 고온 EtOAc/헥산으로부터 결정화하여 케톤 중간체 생성물을 제공하였다.

THF 중 케톤 용액을 -78℃에서 THF 중 수소화리튬알루미늄 펠릿의 현탁액에 첨가하였다. 이 혼합물을 실온으로 가온하고 적어도 3시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 MeOH로 켄칭한 후 10% NaOH로 수행하고 적어도 3시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 제거한 후 물(예를 들어, THF)로 세척하며, 농축하였다. 생성된 고체를 EtOAc/헥산으로부터 재결정화하여 해당 벤질 에테르를 제공하였다.

유리하게도, 본 방법은 시스 화합물에 대해 고선택적임을 확인하였으며, 이는 고수율 및 우수한 결정도를 유도한다. 이론에 의해 구속되고자 함 없이, LAH 반응은 이러한 특이성에 있어 상당한 역할을 수행함을 확신한다. 일 실시형태에 있어서, 본 발명의 화합물을 합성하는 방법은 50% 초과의 시스 부분입체 이성질체인 배열을 갖는 화합물을 제공한다. 또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명의 화합물을 합성하는 방법은 95% 초과의 시스 부분입체 이성질체인 배열을 갖는 화합물을 제공한다. 또 다른 실시형태에 있어서, LAH를 수소화붕소나트륨으로 치환하는 것이 바람직할 수 있다.

에탄올 100 mL 중 Pd/C와 벤질 에테르의 혼합물을 밤새 가압 하에 수소화하였다. 고체를 여과에 의해 정제한 후 에탄올 세척을 수행하였다. 고체를 농축하고 EtOAc/헥산으로부터 결정화하여 최종 생성물을 수득하였다.

염은 화학량론적 양의 산을 유리 염기와 접촉시켜 형성될 수 있다. 대안으로, 상기 산은 초과량으로, 대체로 1.5 당량 이하로 사용할 수 있다. 일 실시형태에 있어서, 염기 또는 산이 용액 중에 존재하고, 또는 둘 다 용액 중에 존재한다.

결정질 염은 용매로부터 직접 결정화하여 제조할 수 있다. 개선된 수율은, 바람직하게는 단(stage)에서, 용매의 일부 또는 전부의 증발에 의해서 또는 고온에서 결정화한 후 제어 냉각에 의해서 얻어질 수 있다. 신중한 석출 온도 제어 및 시딩(seeding)을 이용하여 생산 공정의 재생력, 입경 분포 및 생성물의 형성을 개선할 수 있다.

본 발명의 화합물의 용도

본 발명은 현재 이용가능한 SNRI보다 세로토닌 재흡수 억제 대 노르에피네프린 재흡수 억제의 다른 비를 갖는 화합물을 제공한다. 이러한 속성은 SNRI의 NE 고활성이 부작용인 변비로 인해 그 적용을 한정하는 과민성 대장 증후군(IBS)과 같은 징후에 대하여 매우 매력적이다. 이 NE 저활성은 또한 고혈압의 부작용과 관련된 심장 혈관 위험을 갖는 환자에 있어서 매력적이다. 또한 이는 요실금 및 통증을 취급하는 데 적용한다.

본 발명의 조성물은 우울증(주요 우울 장애, 쌍극성 장애 및 기분 부전 장애를 포함하지만 이에 한정되지 않음), 섬유 근통, 불안, 공황 장애, 광장 공포증, 외상후 스트레스 장애, 생리전 불쾌 장애(또한, 월경전 증후군으로서 알려져 있음), 주의력 결핍 장애(과다행동을 포함하거나 포함하지 않음), 강박 장애(발모광 포함), 사회 불안 장애, 범불안 장애, 자폐증, 정신분열증, 비만, 신경성 식욕 부진, 신경성 대식, 질 드라 투렛 증후군, 혈관운동성 홍조, 코카인 및 알코올 중독, 성기능 장애(조루증 포함), 경계선 인격 장애, 만성 피로 증후군, 실금(대변 실금, 범람성 요실금, 수동적(passive) 요실금, 반사성 요실금, 복압성 요실금, 절박성 요실금, 운동유발성(exertional) 요실금 및 요실금을 포함), 통증(편두통, 만성 요통, 환지통, 중추성 통증, 신경병증성 통증 예컨대 당뇨병성 신경병증, 헤스페스후신경통을 포함하지만, 이에 한정되지 않음), 샤이 드래거 증후군, 레이노드 증후군, 파킨슨병, 간질, 및 그 밖의 것을 포함하지만, 이에 한정되지 않는 중추 신경계 장애를 치료하거나 또는 예방하는 데 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물 및 조성물은 또한 우울증의 도짐 또는 재발을 예방하기 위해; 인지 장애를 치료하기 위해; 노인성 치매, 알츠하이머병, 기억 상실, 건망증 및 건망 증후군으로 고생하는 환자에 대한 인지 강화 유도를 위해; 흡연 또는 다른 토바코의 이용을 중단하기 위한 요법(regimen)에 사용할 수 있다. 게다가, 본 발명의 화합물 및 조성물은 우울하고 우울하지 않은 여성에 대한 시상하부 무월경을 치료하는 데 사용할 수 있다.

본 발명의 조성물의 유효량은 전술한 병태 중 하나 이상의 증상을 예방하거나, 억제하거나 또는 완화시키는 데 충분한 양이다. 전술한 병태 각각을 치료하거나, 예방하거나, 억제하거나 또는 완화시키는 데 유용한 투여량은 치료하고자 하는 병태의 중증도 및 투여 경로에 따라 다양하다. 1회 투여량 및 투여 빈도는 또한 연령, 체중, 반응성 및 개별 환자의 과거 내과적 병력에 따라 다양하다. 일반적으로 본원에 기술된 병태에 대한 1일 투여 권장 범위는 1일당 10 mg ~ 약 1000 mg 범위 내이거나, 또는 1일당 약 15 mg ~ 약 350 mg, 또는 1일당 약 15 mg ~ 약 140 mg 범위 내이다. 본 발명의 다른 실시형태에 있어서, 투여량은 1일당 약 30 mg ~ 약 90 mg 범위이다. 투여량은 유리 염기에 의하여 기술되며 숙신산 염에 대하여 적절히 조절된다. 환자를 관리하는 데 있어서, 치료는 일반적으로 저투여량으로 개시하며 필요한 경우 증가시킨다. 비인간 환자에 대한 투여량은 당업자에 의해 적절히 조절될 수 있다.

본 발명의 화합물은 또한, 예를 들어, 벤라팍신을 비롯한 다른 활성제와 조합하여 제공할 수 있다. 벤라팍신의 투여량은 1일당 약 75 mg ~ 약 350 mg이거나 또는 약 75 mg ~ 약 225 mg이다. 또 다른 실시형태에 있어서, 벤라팍신의 투여량은 1일당 약 75 mg ~ 약 150 mg이다. 본 발명의 조성물을 사용하는 요법(regimen)으로 전달되는 벤라팍신 또는 또 다른 활성제는 본 발명의 조성물과 함께 제제화되거나, 또는 별도로 전달될 수 있다.

임의의 적절한 투여 경로는 본 발명의 화합물의 유효량을 환자에게 제공하기 위해 사용할 수 있다. 예를 들어, 경구성, 점막성(예를 들어, 코, 혀 밑, 볼, 직장 또는 질), 비경구성(예를 들어, 정맥 내 또는 근육 내), 경피성, 및 피하성 경로를 사용할 수 있다. 바람직한 투여 경로로는 경구성, 경피성 및 점막성을 들 수 있다.

본 발명의 화합물은 종래의 약학적 배합 기법에 따라 약학적 담체 또는 부형제(예를 들어, 약학적 허용 담체 및 부형제)와 조합하여 약학적 조성물 또는 투여 형태를 형성할 수 있다. 적절한 약학적 허용 담체 및 부형제로는, 본원에서 참고로 인용하는 문헌 [Remington's, The Science and Practice of Pharmacy, (Gennaro, AR, ed., 19th edition, 1995, Mack Pub. Co.)]에 게재된 것을 들 수 있지만, 이에 한정되지 않는다. 구절 "약학적 허용"은 생리학적으로 허용가능하고, 포유류(예를 들어, 인간)와 같은 동물에게 투여하는 경우 통상적으로 알러지성 또는 유사한 유해 반응, 예컨대 위 경련, 현기증 등을 일으키지 않는 첨가제 또는 조성물을 지칭한다.

조성물

일 실시형태에 있어서, 본 발명의 조성물은 속방형 제제이다. 또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명의 조성물은 서방형 제제이다. 실례가 되는 제제는 본원에서 기술되고 있다. 그러나, 본 발명은 이에 한정되지 않는다.

본 발명의 또 다른 적절한 조성물은 본원에서 제공되는 정보가 주어진 당업자에게는 용이하게 명백하다. 예를 들어, 경구성 투여에 적절한 투여 단위, 예컨대 정제, 캡슐 및 캐플릿을 제공하는 것 이외에도, 본 발명은 비경구성 투여, 경피성 또는 점막성 투여에 적절한 투여 단위를 제공한다.

경구성 고체 약학적 조성물로는, 녹말, 당, 미세결정질 셀룰로스, 희석제, 과립제, 윤활제, 결합제 및 붕해제를 들 수 있지만, 이에 한정되지 않는다. 일 실시형태에 있어서, 약학적 조성물 및 투여 형태는 또한 다른 활성 성분을 포함할 수 있다.

일 실시형태에 있어서, 활성 성분(들)은 정제 또는 캡슐 내 정제의 형태로 제조된다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 적절한 부형제와 혼합하여 과립을 형성한다. 일 실시형태에 있어서, 과립은 롤러 압축기를 사용하여 형성된다. 또 다른 실시형태에 있어서, 과립은 고전단 제립기(high shear granulator)를 사용하여 형성된다. 그러나, 예를 들어, 저전단 제립기, 배합기 등을 포함하는 당업자에게 알려진 다른 방법을 이용하여 적절한 과립을 제조할 수 있다. 그 후 과립은 종래의 방법을 사용하여 압축하여 정제를 형성한다.

이러한 정제는 추가층, 경우에 따라, 활성 성분과 추가층을 함유하는 층, 또는 장용성 코팅, 밀봉 코팅, 층간 분리 등을 원하는 경우 다른 층을 제공할 수 있다. 일 실시형태에 있어서, 정제 코어는 하나의 활성 성분을 함유하며 제2 활성 성분은 코팅층에 제공한다.

경우에 따라, 최종 밀봉 코트는 정제 상에 적용된다. 적절하게는, 이러한 최종 밀봉 코트는, 건조시, 총 코팅된 정제의 약 1 중량% 미만인 히드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC) 및 물로 구성된다. 경우에 따라, 다중층 정제를 적절한 포장 단위 내로 충전하기 전에 최종 단계로서 활석을 이용한다.

대안으로 또는 추가로, 정제는 캡슐 내로 적재(loading)할 수 있다.

또 다른 양태에 있어서, 본 발명은 활성 성분을 함유하는 캡슐을 제공한다. 이러한 캡슐은 당업자에게 알려진 기법을 사용하여 제조된다.

일 실시형태에 있어서, 본 발명은 본 발명의 하나 이상의 화합물 및 하나 이상의 약학적 허용 부형제, 예를 들어, 희석제, 결합제, 충전제, 활택제, 항접착제, pH 조절제 및/또는 보조제로 이루어진 코어를 함유하는 제제를 제공한다. 코어는 활성 화합물(들)을 약 3 중량% ~ 약 70 중량%로 함유한다. 다른 실시형태에 있어서, 화합물은, 비코팅 투여 형태 100 중량%를 기준으로 하여, 약 5 중량% ~ 약 60 중량%, 약 10 중량% ~ 약 50 중량%, 약 20 중량% ~ 약 40 중량%, 또는 약 25 중량% ~ 약 35 중량%, 약 30 중량% ~ 약 45 중량%, 또는 약 32 중량% ~ 약 44 중량% 범위일 수 있다. 코어는 서방형 제제 내에 존재할 수 있고, 또는 하기 더욱 상세한 설명에 기술되는 바와 같은 다른 적절한 코어를 선택할 수 있다. 일 실시형태에 있어서, 서방형 코트 및/또는 장용성 코트는 코어 상에 제공된다.

적절하게는, 코어 내 존재하는 희석제, 결합제, 충전제, 활택제, 항접착제, 및 보조제의 총량은 코어의 약 30 중량% ~ 약 97 중량%, 또는 코어의 약 25 중량% ~ 약 80 중량%의 양이다. 예를 들어, 존재하는 경우, 결합제, 희석제 및/또는 충전제는 비코팅 투여 형태의 약 15 중량% ~ 약 80 중량%, 또는 약 20 중량% ~ 약 70 중량%, 또는 약 25 중량% ~ 약 45 중량%, 또는 약 30 중량% ~ 약 42 중량%의 양으로 각각 존재할 수 있다. 제제 내 pH 조절제의 총량은 코어의 약 0.1 중량% ~ 약 10 중량%, 또는 약 1 중량% ~ 약 8 중량%, 또는 약 3 중량% ~ 약 7 중량% 범위일 수 있다. 그러나, 이들 백분율은 당업자에 의해 필요한 경우 또는 원하는 경우 조절될 수 있다.

결합제는, 예를 들어, 특히, 셀룰로스 및 포비돈을 비롯한 알려진 결합제 중에서 선택할 수 있다. 일 실시형태에 있어서, 결합제는 미세결정질 셀룰로스, 크로스포비돈, 및 이들의 혼합물 중에서 선택한다.

적절한 pH 조절제로는, 예를 들어, 특히 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산리튬을 들 수 있다. 또 다른 적절한 성분은 당업자에게 용이하게 명백하다.

일 실시형태에 있어서, 본 발명의 화합물은 속도 결정 성분을 함유하는 서방형 제제 내에 존재한다. 통상, 이러한 속도 결정 성분은 친수성 중합체 및 불활성 가소성 중합체 중에서 선택되는 속도 결정 중합체이다. 적절한 속도 결정 친수성 중합체로는, 한정함이 없이, 폴리비닐 알코올(PVA), 히포멜로스 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 적절한 불용성 또는 불활성 "가소성" 중합체의 예로는, 한정함이 없이, 하나 이상의 폴리메타크릴레이트(즉, Eudragit^® 중합체)를 들 수 있다. 그 밖의 적절한 속도 결정 중합체 물질로는, 예를 들어, 히드록시알킬 셀룰로스, 폴리(에틸렌) 산화물, 알킬 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스, 친수성 셀룰로스 유도체, 및 폴리에틸렌 글리콜을 들 수 있다.

일 실시형태에 있어서, 본 발명의 제제는, 비코팅 투여 단위의 중량을 기준으로 하여, 미세결정질 셀룰로스(MCC)를 약 5 중량% ~ 약 75 중량%, 약 10 중량% ~ 약 70 중량%, 약 20 중량% ~ 약 60 중량%, 약 25 중량% ~ 약 30 중량%, 또는 약 30 중량% ~ 약 50 중량%로 함유한다.

일 실시형태에 있어서, 코어는 코팅하지 않는다. 이들 코어는, 당업자에게 알려진 기법을 사용하여, 적절한 캡슐 쉘(shell) 내로 배치하거나 또는 정제 내로 압축할 수 있다. 적절하게는, 생성된 캡슐 셀 또는 압축 정제는 활성 화합물을 10 mg ~ 400 mg 함유한다.

다른 실시형태에 있어서, 제제는 코어 상에 하나 이상의 코팅을 함유할 수 있다. 또 다른 실시형태에 있어서, 제제는 펠릿 코어 및 비작용성 밀봉 코팅 및 작용성 제2 코팅으로 구성한다.

일 실시형태에 있어서, 최초 밀봉 코트는 직접 코어에 적용할 수 있다. 이러한 밀봉 코트의 성분은 당업자에 의해 개질될 수 있지만, 밀봉 코트는 적절한 중합체, 예컨대 히드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC), 에틸셀룰로스, 폴리비닐 알코올, 및 이들의 조합 중에서 선택할 수 있으며, 경우에 따라 가소화제 및 다른 원하는 성분을 함유할 수 있다. 특히 적절한 밀봉 코트는 HPMC를 함유한다. 예를 들어, 적절한 밀봉 코트는 HPMC 용액으로서 약 3 중량% ~ 25 중량%, 바람직하게는 5 중량% ~ 약 7.5 중량%의 농도로 적용할 수 있다. 최초 밀봉 코트는 유동층 조립기 상에서, 예를 들어, 분무함으로써, 적용할 수 있다. 일 실시형태에 있어서, Aeromatic Strea™ 유동층 장치는 워스터 칼럼(Wurster column) 및 저부 분무 노즐계를 설치할 수 있다. 약 200 g의 건조 펠릿 코어를 단위 내로 투입한다. Opadry^® Clear 밀봉 코트는 유입구 온도 약 50℃ ~ 60℃, 코팅 용액 분무량 5 ~ 10 g/분, 분무 압력 1 ~ 2 bar로 적용한다. 적절한 조건 하에, 건조하는 경우, 최초 밀봉 코트는 비코팅 코어의 약 1 중량% ~ 약 3 중량%, 또는 약 2 중량% 범위이다. 또 다른 실시형태에 있어서, 다른 불활성 성분 중에 시판되는 HPMC를 함유하는 밀봉 코트를 이용한다. 이러한 시판되는 일 밀봉 코트로는 Opadry^® Clear(Colorcon, Inc.사)가 있다.

일 실시형태에 있어서, 경구 투여 단위는 또 다른 방출 또는 "지연" 코팅층을 함유한다. 이 방출 코팅층은 최초 밀봉 코트 상에 또는 직접 코어 상에 적용할 수 있다. 일 실시형태에 있어서, 방출 코트는 에틸셀룰로스계 생성물 및 히포멜로스를 함유한다. 적절한 일 에틸셀룰로스계 생성물의 예로는 수성 에틸셀룰로스 분산물(25% 고체)이 있다. 이러한 일 생성물은 Surelease^® 생성물(Colorcon, Inc.사)로서 시판되고 있다. 일 실시형태에 있어서, 에틸셀룰로스(25% 고체) 분산물 수용액은 약 3 중량% ~ 약 25 중량%, 바람직하게는 약 3 중량% ~ 7 중량%, 또는 약 5 중량%로 코어에 적용한다. 경우에 따라, 히포멜로스는, 예를 들어, 약 5 중량% ~ 15 중량%, 바람직하게는, 약 10 중량%의 양으로 에틸셀룰로스 분산물과 혼합하여 코트 용액을 형성한다. 따라서, 이러한 에틸셀룰로스는 코트 용액의 약 85 중량% ~ 약 95 중량%, 또는 실시형태에 있어서, 약 90 중량%일 수 있다. 적절한 조건 하에 건조하는 경우, 총 방출 코트는 비코팅 또는 최초 코팅 코어의 약 2 중량% ~ 약 5 중량%, 또는 약 3 중량% ~ 약 4 중량% 범위이다.

장용성 코트(속도 결정 필름)는 복합 미립자에 적용할 수 있고, 폴리메타크릴레이트, 히포멜로스, 및 에틸셀룰로스, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있지만, 이에 한정되지 않는다. 개질된 방출형 복합 미립자 제제는, 비코팅 투여 형태의 중량을 기준으로 하여, 활성 화합물 또는 이들의 조합을 약 3 중량% ~ 약 70 중량%, 미세결정질 셀룰로스를 약 5 중량% ~ 약 75 중량%로 함유할 수 있다.

일 실시형태에 있어서, 장용성 코트는 메타크릴산과 메타크릴레이트의 공중합체, 예컨대 시판되는 Eudragit^® L 30 K55(Roehm GmbH & Co. KG사)인 생성물을 함유한다. 적절하게는, 이러한 장용성 코트는 이것이 비코팅 또는 최초 코팅 복합 미립자의 약 15 중량% ~ 45 중량%, 또는 약 20 중량% ~ 약 30 중량%, 또는 약 25 중량% ~ 약 30 중량%의 양으로 복합 미립자를 코팅하도록 적용한다. 일 실시형태에 있어서, 장용성 코트는 Eudragit^® L 3O D55 공중합체(Rohm GmbH & Co. KG사), 활석, 트리에틸 시트레이트, 및 물로 구성되어 있다. 더 상세하게는, 장용성 코트는 Eudragit^® L 30 D55 코팅 분산물 30 중량% 중 약 30 중량%, 탈크 약 15 중량%, 트리에틸 시트레이트 약 3%, 수산화나트륨 등의 pH 조절제 및 물을 함유할 수 있다.

또 다른 실시형태에 있어서, 장용성 코트는 에틸셀룰로스계 생성물, 예컨대 시판되는 Surelease^® 수성 에틸셀룰로스 분산물(25% 고체) 생성물(Colorcon, Inc.사)을 함유한다. 일 실시형태에 있어서, Surelease^® 분산물 용액은 약 3 중량% ~ 약 25 중량%, 바람직하게는 약 3 중량% ~ 약 7 중량%, 또는 약 5 중량%로 복합 미립자에 적용한다. 적절한 조건 하에 건조하는 경우, 장용성 코트는 비코팅 또는 최초 코팅 코어의 약 2 중량% ~ 약 5 중량%, 또는 약 3 중량% ~ 약 4 중량% 범위이다.

장용성 코트는 비코팅 코어, 즉, 비코팅 코어에 직접 적용할 수 있고, 또는 최초 밀봉 코트 상에 적용할 수 있다. 전술한 바와 같은, 장용성 코트는 통상 유동층 조립기 상에서 적용한다. 일 실시형태에 있어서, Surelease^® 수성 에틸셀룰로스 분산물(25% 고체)은 밀봉 코트와 유사한 방식으로 적용한다. 에틸셀룰로스 코트를 적용한 후, 코어를 추가 5 ~ 10분 동안 건조시킨다.

일 실시형태에 있어서, 최종 밀봉 코트는 장용성 코트 상에 적용하며, 경우에 따라, 활석은 제제를 적절한 포장 단위 내로 충전하기 전에 최종 단계로서 이용한다. 적절하게는, 이러한 최종 밀봉 코트는, 건조시, 총 코팅된 경구 투여 단위의 약 1 중량% 미만인 HPMC 및 물로 구성된다.

키트

또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 조성물을 함유하는 생성물을 제공한다.

일 실시형태에 있어서, 조성물은 환자 또는 그의 간병인에 의해 사용되기 위해 포장된다. 예를 들어, 조성물은 호일(foil) 또는 다른 적절한 포장재에 포장할 수 있으며, 환자에 의해 섭취되는 음식물(예를 들어, 사과 소스 등) 내로 또는 음료 내로 혼합하기에 적절하다.

또 다른 실시형태에 있어서, 조성물은 생리학적 상용성 현탁액 중에 현탁된다. 경구성 액체 약학적 조성물의 경우, 약학적 담체 및 부형제로는, 물, 글리콜, 오일, 알코올, 착향료, 보존제, 착색제 등을 들 수 있지만, 이에 한정되지 않는다.

또 다른 실시형태에 있어서, 조성물은 경구성 전달용 캡슐, 캐플릿 등에 충전된다.

또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 우울증, 벤라팍신으로 치료를 받는 피험자에 대한 벤라팍신의 위장 부작용, 및 과민성 대장 증후군의 치료에 유용하지만 이에 한정되지 않는 의약품의 제조시 본 발명의 조성물의 용도를 제공한다.

또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 소아과 또는 노인병 환자를 위한 전달용 의약품의 제조시 본 발명의 복합 미립자 제제의 용도를 제공한다.

다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 경구성, 경피성, 또는 점막성 투여를 위한 투여 단위를 포함하며 이에 한정되지 않는 투여 단위의 제조시 본 발명의 복합 미립자 제제의 용도를 포함한다.

또한, 본 발명은 단위 투여 형태로 본 발명의 제제를 보유하는 용기, 예컨대 호일 포장재 또는 다른 적절한 용기를 포함하는 약학적 팩 및 키트를 포함한다.

하기 실시예는 본 발명을 설명한다.

실시예 1: 1-[2-디메틸아미노-1-(4-페놀)에틸]- 시스 -1,4- 시클로헥산디올의 제조

디메틸포름아미드(DMF)(400 mL) 중 4-(디메틸카르바모일메틸)페놀(35.6 g, 198.5 mmol)을 K₂CO₃(35.6 g, 258.0 mmol)으로 처리한 후 브롬화벤질(28 mL, 238 mmol)로 처리하였다. 이 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반한 후 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 농축하여 DMF를 제거하고, EtOAc로 희석하며, 물로 3회 세척하였다. 건조 MgSO₄를 첨가하고, 이 혼합물을 여과하며, 저부피로 농축하였다. 헥산을 첨가하여 생성물을 석출하였다. 고체를 여과를 통해 수집하고 건조하여 92% 수율로 고체 49 g을 수득하였다.

2 N 리튬 디이소프로필아미드(LDA) 용액(48.25 mL, 96.5 mmol)을 -78℃로 냉각시키고 테트라히드로푸란(THF) 25 mL로 희석하였다. 여기에 THF 250 mL 중 2-(4-벤질옥시-페닐)-N,N-디메틸-아세트아미드(20 g, 74.3 mmol)의 용액을 적가하였다. 이 혼합물을 0℃로 가온한 후, -78℃로 다시 냉각시켰다. THF 350 mL 중 1,4-시클로헥산디온 모노에틸렌 케탈(14.1 g)의 용액을 첨가하였다. 이 용액을 -20℃로 가온하였다.

고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 분석법은 여전히 출발 물질을 나타내었다. 또 다른 케탈 1 g을 첨가하고 용액을 2시간 동안 0℃로 가온하였다. 이 반응물을 물 200 mL 중 NH₄Cl 25 g의 혼합물로 켄칭하였다. EtOAc를 첨가하고 층을 분리하였다. 유기층을 MgSO₄로 건조시키고, 여과하며 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피(50% EtOAc/헥산)는 96%의 수율로 고체 30.3 g을 제공하였다.

100 mL THF/50 mL MeOH 중 케탈(28 g, 65.8 mmoL) 용액을 3 N HCl 40 mL로 처리한 후, 실온에서 3일 동안 교반하였다. 이 반응물을 포화 K₂CO₃으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하며, 오일로 농축하였다. 생성물을 고온 EtOAc/헥산으로부터 결정화하여 51% 수율, 12.9 g을 제공하였다.

THF 100 mL 중 케톤(11.8 g, 31.0 mmoL) 용액을 -78℃에서 THF 100 mL 중 LAH 펠릿(4.7 g, 123.9 mmoL)의 현탁액에 첨가하였다. 이 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 출발 물질/중간체 생성물이 여전히 존재하기 때문에, 또 다른 수소화리튬알루미늄(LAH) 펠릿 0.75 g을 첨가하고 3시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 MeOH로 켄칭한 후 10% NaOH 50 mL로 수행하고 3시간 동안 교반하였다. 고체를 셀라이트를 통해 여과하고, THF로 세척하며, 농축하였다. 고체를 EtOAc/헥산으로부터 재결정화하여 71% 수율, 8.15 g을 수득하였다.

에탄올 100 mL 중 벤질 에테르(8.1 g, 22.0 mmol)와 10% Pd/C(50% 습윤) 2.0 g의 혼합물을 밤새 100 psi에서 수소화하였다. 이 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 에탄올로 세척하며, 농축하였다. 고체 생성물을 EtOAc/헥산으로부터 결정화하여 82% 수율로 표제 화합물 5.1 g을 수득하였다.

실시예 2: 1-[2-디메틸아미노-1-(4-페놀)에틸]- 시스 -1,4- 시클로헥산디올의 물리 화학적 특성

실시예 1의 방법에 따라 제조하는 경우, 표제 화합물(유리 염기)은 하기에 의해 특징지어진다:

순도 시스 이성질체 97.51%, 트랜스 이성질체 1.91%,

중간체 생성물 0.22%

화학식

분자식 C₁₆H₂₅NO₃

분자량 279.379

외관 백색 내지 회백색의 결정질 분말

융점(DSC 개시) 약 193.3790℃

X-선(분말 회절) 일 다형체

흡습성 비흡습성(26.30℃/90% RH에서의 중량 증가량(weight gain) 2% 미만, 중량 증가량은 % RH의 감소시 감소한다)

용액 안정성 화합물은 모든 수용액(pH 1.4 ~ 10.0)에 있어서 실온에서 적어도 24시간 동안 안정하였다.

pH-용해도 최종 pH 1.4 24.2 mg/ml

최종 pH 3.99 24.1 mg/ml

최종 pH 5.79 26.7 mg/ml

최종 pH 8.4 22.7 mg/ml

실시예 3: 1-[2-디메틸아미노-1-(4-페놀)에틸]- 시스 -1,4- 시클로헥산디올의 염 형태

A. 숙신산 염

1-[2-디메틸아미노-1-(4-페놀)에틸]-시스-1,4-시클로헥산디올 0.5008 g을 아세톤 3 ml에 용해시켰다. 이 용액을 60℃로 가열하였다. 숙신산(Sigma-Aldrich사) 0.206 g을 물 2방울을 사용하여 아세톤 7 ml에 용해시키고, 수조에서 70℃로 가열하였다. 숙신산 용액을 혼합하면서 70℃에서 1-[2-디메틸아미노-1-(4-페놀)에틸]-시스-1,4-시클로헥산디올 용액에 조금씩 적가하였다. 물 몇 방울을 첨가하면서 계속 가열하여 65℃에서 1상 용액을 수득하였다. 60℃에서 10분 동안 계속 혼합한 후, 밤새 실온으로 냉각하였다. 플라스크 기저에 형성된 석출물을 에탄올에 용해시킨 후, 에탄올 용액을 감압 하에 회전 증발기를 사용하여 증발시켜 백색 분말 0.4898 g을 수득하였다.

¹H-NMR은 1-[2-디메틸아미노-1-(4-페놀)에틸]-시스-1,4-시클로헥산디올 대 숙신산 염의 비율이 1:1인 1-[2-디메틸아미노-1-(4-페놀)에틸]-시스-1,4-시클로헥산디올 숙신산 염의 구조를 확인하였다.

숙신산 염은 pH 1.3, 4.5 및 6.5에서 수용해도가 12 mg/ml 초과이며, 흡습성인 백색 분말이다.

B. 염산 염

1-[2-디메틸아미노-1-(4-[rho]henol)에틸]-시스-1,4-시클로헥산디올 0.5008 g을 물 10방울을 사용하여 아세톤 10 mL에 용해시키고, 수조에서 70℃로 가열하여 투명한 용액을 수득하였다. 1 N 염산 2 g을 70℃로 가열하고 1-[2-디메틸아미노-1-(4-페놀)에틸]-시스-1,4-시클로헥산디올 용액에 조금씩 적가하였다. 생성된 용액을 70℃에서 30분 동안 혼합한 채로 유지하였다. 모든 용매를 감압 하에 회전 증발기로 증발시켜 노란색-분홍색(yellow-pink) 고체를 수득하였다. 후자를 에탄올에 용해시키고 에탄올 용액을 감압 하에 회전 증발기로 증발시켜 회백색 고체 0.4894 g을 수득하였다. H-NMR은 1-[2-디메틸아미노-1-(4-페놀)에틸]-시스-1,4-시클로헥산디올 대 염화수소 염의 비율이 1:1인 1-[2-디메틸아미노-1-(4-페놀)에틸]-시스-1,4-시클로헥산디올 염화수소 염의 구조를 확인하였다.

실시예 4: 4-[2-디메틸아미노-1-( 시스 -1-히드록시- 메톡시 - 시클로헥실 )-에틸]-페놀의 제조

4-메톡시-시클로헥사논의 사용을 포함한 약간의 작은 변화를 제공하여 실시예 1과 유사한 경로로 화합물을 제조하여 시클로헥사놀 상에 4-메톡시를 수득하였다. 4-메톡시-시클로헥사논의 합성 방법의 개요는 하기에 기술되어 있다. 나머지 합성 단계는 실시예 1에 기술된 바와 같이 완결하였다.

실시예 5: 4-[2-디메틸아미노-1-( 시스 -1-히드록시-4- 메톡시 - 시클로헥실 )-에틸]-페놀의 물리 화학적 특성

실시예 4의 방법에 따라 제조하는 경우, 표제 화합물(유리 염기)은 하기에 의해 특징지어진다:

순도 99%

화학식

분자식 C₁₇H₂₇NO₃

분자량 293.40

외관 백색 결정질 분말

융점(DSC 개시) 179.21℃

X-선(분말 회절) 결정질 - 일 다형체

흡습성 비흡습성(60% RH에서의 중량 증가량(weight gain) 0.44%,

90% RH에서의 중량 증가량 1.2%, 중량 증가량은 10% RH

또는 0% RH로 회귀하는 경우에 감소하였다)

용액 안정성 화합물은 모든 수용액(pH 1.6 ~ 10.5)에 있어서 실온에서 적어도 72시간 동안 안정하였다.

pH-용해도 최종 pH 1.60 > 10.71 mg/ml

최종 pH 7.62 > 10.00 mg/ml

최종 pH 8.21 > 10.00 mg/ml

최종 pH 9.00 7.65 mg/ml

최종 pH 10.5 7.65 mg/ml

옥탄올/물

분배 계수 pH 6에서 C_oct/C_aq = 6.857

실시예 6: 1-[2-디메틸아미노-1-(4-페놀)에틸]- 시스 -1,4- 시클로헥산디올의 염 형태 및 유리 염기의 투과성 평가 - HTS -24 CACO -2 모델

하기 공식에 따른 겉보기 투과 계수로서 CACO-2 세포를 통해 약물 수송 속도를 측정하였다.

ㅿQ = 양적 변화

ㅿT = 시간 변화(분)

Co = 공여기 챔버(donor chamber) 중 최초 농도(conc_n) (mM.cm^-3)

A = 막의 표면적 (cm²)

60 = cm.s^-1을 제공하기 위한 전환 계수

Rv = 수용기 구획(receiver compartment)의 부피

다음의 공식 "TER = (R[세포 + 필터 + 매질]) - (R[필터 + 매질]) x 세포 면적"에 따라 저항 측정치로부터 경상피부 전기 저항(TER, Transepithelial electrical resistance)을 계산하였다.

겉보기 투과율은 하기와 같이 해석되었다. 동일한 분석 실행 중에 메토프롤 롤 또는 프로프라놀롤의 경우에 관찰된 수치와 동일하거나 또는 더 큰 겉보기 투과치를 고려하여 ≥90%의 예측 부분 흡수 추정치(고투과성 분류)를 제공하였다. 메토프롤롤 또는 프로프라놀롤보다 작은 겉보기 투과치는 ≤90%의 부분 흡수 추정치(중간 투과성 분류)인 것으로 고려되었다. <10 nms^-1의 겉보기 투과치는 ≤50%의 부분 흡수 추정치(저투과성 분류)인 것으로 고려되었다. <120Ω cm²의 TER 수치는 분석 기간에 걸쳐서 낮은 단층 배양(integrity)을 나타낸다.

≥1의 화합물/메토프롤롤 또는 프로프라놀롤 비는 고투과성 화합물을 나타낸다. <1의 화합물/메토프롤롤 또는 프로프라놀롤 비는 중간 투과성 내지 저투과성 화합물을 나타낸다.

화합물/프로프라놀롤 비:

유리 염기 = 2.9

HCl 염 = 2.9

숙신산 염 = 2.9

따라서, 유리 염기와 테스트된 상기 화합물의 염들 모두는 고투과성이다.

투과성 결론:

이들 caco-2 분석 테스트 조건 하에 1-[2-디메틸아미노-1-(4-페놀)에틸]-시스-1,4-시클로헥산디올의 경우 염기 및 염 형태(HCl 및 숙신산 염) 간의 투과성에 있어서 차이가 없었다. 위장관(GI 트랙)에 대한 예측 투과성은 프로프라놀롤 기준 화합물의 경우에 관찰된 수치보다 더 높았으며, 이는 1-[2-디메틸아미노-1-(4-페 놀)에틸]-시스-1,4-시클로헥산디올이 고투과성 분류 화합물로서 예측됨을 나타내었다. 각각의 경우에 B의 A 화합물로의 방향성 수송은 더 낮았고, B:A 비는 0.4:1로 계산되었으며, 이는 유출 활성이 없음을 나타내었다. 화합물의 회수율은 플럭스 방향 분석에서 약간 높은 정도로 우수하였다. 필터 제어 화합물 플럭스(filter control compound flux)는 화합물의 우수한 회수율과 더불어 높았다. 이는 이러한 분석계에서 분해 또는 물질 대사의 증거가 없음을 나타내었다.

실시예 7: 1-[2-디메틸아미노-1-(4-페놀)에틸]- 시스 -1,4- 시클로헥산디올에 대한 약리학

하기 표는 1-[2-디메틸아미노-1-(4-페놀)에틸]-시스-1,4-시클로헥산디올(테스트 화합물)에 대하여 수행되는 수용체 분석 결합 연구 조사의 개요이다. 이들 분석은, Novascreen사에 의해 변경된 바와 같은, 하기 공개 문헌에 게재된 바와 같이 준비하였다. 수용체 결합 분석은 아드레날린성 α-2A (인간) 결합 분석(문헌 [D.B. Bylund et al, J Pharmacol & Exp Ther, 245(2):600-607 (1988), 변경예; JA Totaro et al, Life Sciences, 44:459-467 (1989)]); 도파민 수송체 결합 분석(문헌 [Madras et al, Mol. Pharmacol, 36:518-524, 변경예, JJ Javitch et al, Mol Pharmacol, 26:35-44 (1984)]); 히스타민 H1 결합 분석(문헌 [Chang, et al, J Neurochem, 32:1658-1663 (1979), 변경예, JI Martinez-Mir, et al, Brain Res, 526:322-327 (1990); EEJ Haaksma, et al, Pharmacol Ther, 47:73-104 (1990)]); 이미다졸린 결합 분석(문헌 [CM Brown et al, Brit. J Pharmacol, 99(4):803-809 (1990), 변경예], 무스카린성 M5 (인간 재조합) 결합 분석(문헌 [NJ Buckley et al, Mol Pharmacol, 35:469-476 (1989), 변경예]); 노르에피네프린 수송체 (인간 재조합) 결합 분석(문헌 [R. Raisman, et al, Eur J Pharmacol, 78:345-351 (1982), 변경예, S.Z. Raisman, et al, Eur J Pharmacol, 72:423 (1981)]); 세로토닌 수송체 (인간) 결합 분석(문헌 [RJ D'Amato, et al, J Pharmacol & Exp Ther, 242:364-371 (1987), 변경예; NL Brown et al, Eur J Pharmacol, 123:161-165 (1986)])이었다. 세포성/작용성 분석은 노르에피네프린 수송 (NET-T) 인간 분석(문헌 [A. Galli, et al, J Exp Biol, 198:2197-2212 (1995)]); 및 세로토닌 수송 (인간) 분석(문헌 [D'Amato et al, cited above and NL Brown et al, Eur J Pharmacol, 123:161-165 (1986)])이었다. 그 결과는 수용체 억제율(%)로 나타내었다.

수용체 결합 분석	수용체 결합 억제율(%)
	10 1 M에서의 테스트 화합물
아데노신 A1	-8.51
아데노신 A2A (hr)	7.68
아드레날린성, α 1A	-1.96
아드레날린성, α 1B	11.27
아드레날린성, α 2A (h)	10.45
아드레날린성, α 2B	8.60
아드레날린성, α 2C (hr)	3.06
아드레날린성, β 1 (hr)	7.65
아드레날린성, β 2 (hr)	-2.46
벤조디아제핀, 말초 (h)	1.65
칸나비노이드, CB1 (hr)	8.11
칸나비노이드, CB2 (hr)	15.66
도파민 수송체	8.49
도파민 D1 (hr)	-5.73
도파민 D2s (hr)	6.17
도파민 D3 (hr)	3.36
도파민 D4.4 (hr)	3.39
GABA A, 작용제 부위	-16.06
GABA A, 벤조, 중심부	0.20
글루타메이트, AMPA 부위	2.50
글루타메이트, 카이네이트 부위	-0.51
글루타메이트, NMDA 작용제 부위	-2.99
글루타메이트, NMDA 글리신	2.24
글리신, 스트리크닌 민감성	-2.38

수용체 결합 분석	수용체 결합 억제율(%)
	10 1 M에서의 테스트 화합물
히스타민, H1	-7.84
히스타민, H3	14.00
이미다졸린, I1	17.43
이미다졸린, I2 중심부	3.24
멜라토닌	11.20
무스카린성, M1 (hr)	-5.96
무스카린성, M2 (hr)	11.98
무스카린성, M3 (hr)	0.11
무스카린성, M4 (hr)	-3.52
무스카린성, M5 (hr)	5.40
니코틴(α-붕가로톡신 비민감성)	-1.07
노르에피네프린 수송체	49.72
아편제, δ2 (hr)	12.23
아편제, κ (hr)	-4.17
아편제, μ (hr)	-0.35
산화효소, MAO-A, 중심부	-0.11
산화효소, MAO-A, 중심부	2.43
세로토닌 수송체	94.45
세로토닌, 5HT1, 비선택적	5.09
세로토닌, 5HT1A (hr)	1.80
세로토닌, 5HT1D (h)	7.26
세로토닌, 5HT2A (h)	3.70
세로토닌, 5HT2C	10.05
세로토닌, 5HT3 (hr)	9.72
세로토닌, 5HT4	3.98
세로토닌, 5HT5A (hr)	19.95
세로토닌, 5HT6 (hr)	17.05
시그마 1	2.96
시그마 2	1.00
-20% ~ 20% 바셀린 - 수용체에서 활성 없음 21% ~ 49% - 수용체에서 최저 활성 > 50% - 화합물이 수용체에서 활성 있음

상기 데이타로부터, 1-[2-디메틸아미노-1-(4-페놀)에틸]-시스-1,4-시클로헥산디올은 매우 우수한 세로토닌 재흡수 억제 활성 및 허용가능한 노르에피네프린 재흡수 억제 활성을 보유함이 명백하다. 또한 1-[2-디메틸아미노-1-(4-페놀)에틸]-시스-1,4-시클로헥산디올은, 대체로 특정 부작용, 예컨대 구강 건조증 및 졸음(무스카린성/콜린성), 진정 작용 또는 식욕 자극(히스타민 H1) 및 심장 혈관 효과(α-아드레날린성)와 관련된 다른 수용체에 대한 유의한 결합이 없다는 점에서 고선택 적임이 명백하다.

이러한 결론은 Novascreen사의 상기 요약된 해석을 기초로 하였다.

실시예 8: 1-[2-디메틸아미노-1-(4-페놀)에틸]- 시스 -1,4- 시클로헥산디올에 대한 약물동력학 및 물질 대사

이들 연구를 수행하여 인간에서 이러한 화합물의 잠재적 물질 대사를 측정하였다. 이들 결과는 인간에 대한 물질 대사가 매우 유의하지는 않다는 점을 나타낸다. 이는 상기 화합물에 대한 장점인데, 그 이유는 상기 화합물이 우수한 전신성 노출(systemic exposure)을 가지며, 그래서 체내 잔류하는 거의 모든 약물이 실질적인 화합물이고 대사 산물이 아니기 때문이다.

A. 시험관 내(in vitro) 물질 대사

스프라그-다우리(Sprague-Dawley) 래트, 수컷 개, 수컷 원숭이 및 섞인 남성 및 여성(인간)의 간장 마이크로솜에서 1-[2-디메틸아미노-1-(4-페놀)에틸]-시스-1,4-시클로헥산디올의 시험관 내 물질 대사를 수행하여 물질 대사 안정성 및 대사 산물의 동정 특징을 기술하였다. 1-[2-디메틸아미노-1-(4-페놀)에틸]-시스-1,4-시클로헥산디올은 간장 마이크로솜에서 안정하였으며(t₁ _/2 > 60분), 이는 단계 I 및 단계 II 물질 대사가 모든 종에서 최소였음을 나타내었다.

LC/MS 분석을 기초로 하여, 1-[2-디메틸아미노-1-(4-페놀)에틸]-시스-1,4-시클로헥산디올은, 단지 하나의 작은 대사 산물, 즉 N-탈메틸화가 모든 종에서 검출되었기 때문에, 실험 조건 하에 매우 안정적인 것으로 나타났다. 제안하는 1-[2-디 메틸아미노-1-(4-페놀)에틸]-시스-1,4-시클로헥산디올의 시험관 내 대사 산물의 경로를 하기에 도시하였다.

B. 개에서의 약물동력학

수컷 개에 단독 2.5 mg/kg IV 볼루스(bolus) 및 경구 투여량 7.5 mg/kg을 투여한 후 1-[2-디메틸아미노-1-(4-[rho]henoi)에틸]-시스-1,4-시클로헥산디올의 임상 전 약물동력학을 측정하였다. 수컷 개에 정맥내 투여 후(0.1 mL/kg의 주사용수), 혈장 클리어런스는 낮았으며(간장 혈류량 ~ 38 mL/min/kg과 비교하여 ~ 7 mL/min/kg), 시험관 내 간 클리어런스와 일치하였다. 분포의 겉보기 부피(Vss)는 중간 정도(1.9 L/kg)였고, 겉보기 소실기 반감기(t₁ _/2)는 장시간(5.6시간)이었다. 단독 경구 투여량 7.5 mg/kg(1 mL/kg의 물)을 투여한 후에는, 경구 소실기 반감기가 장시간의 지속시간(6시간)이었지만, IV 배설 반감기와 유사하였으며, 이는 경구 투여 후 속도 결정 단계가 약물 배출 단계임을 나타내었다. 경구용 생물학적 이용 가능성은 높았다(60%)

실시예 9: 미세투석 모델에서 1-[2-디메틸아미노-1-(4-페놀)에틸]- 시스 -1,4-시클로헥산디올의 생체 내 효능

수컷 스프라그-다우리 래트에서 수행된 미세투석 연구 조사에서 1-[2-디메틸아미노-1-(4-페놀)에틸]-시스-1,4-시클로헥산디올을 평가하였다(문헌 [MT Taber et al, Differential effects of coadministration of fluoxetine and WAY-100635 on serotonergic neurotransmission in vivo: sensitivity to sequence of injections, Synapse, 2000 Oct; 38(1): 17-26.]). 이러한 기법은 자유롭게 이동하는 설치류의 뇌에서 화합물의 신경화학적 효과를 포착할 수 있다. 래트의 등쪽 외측 전두엽 피질, 병인론 및/또는 우울증 치료에 관여되는 것으로 판단되는 뇌 영역에서 1-[2-디메틸아미노-1-(4-페놀)에틸]-시스-1,4-시클로헥산디올의 효과를 연구 조사하였다. 세로토닌에 대한 임의의 효과를 관찰할 수 있는 지를 알아보기 위하여, 상기 화합물(30 mg/kg, 피하)을 선택적 5-HT1A 길항제, N-[2-[4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸]-N-(2-피리디닐)시클로헥산카르복사미드(WAY-100635)와 조합하여 테스트하였다. 이를 행하는 이론적 근거는 세포체 수상돌기 5-HT1A 자가수용체 조절 5-HT 방출을 차단하는 것이다. 이는 5-HT1A 수용체의 민감성을 줄이기 위해 화합물을 단독으로 사용하여 장기간(14일)의 신경화학적 연구 조사를 수행할 필요성을 생략한다. 상기 연구 조사의 조건은 하기에 기재하였다:

동물: 수컷 스프라그-다우리 래트(280 ~ 350 g)

뇌 영역: 등쪽 외측(DL) 전두엽 피질(A/P +3.2 mm, M/L±3.5 mm, D/V -1.5 mm)

투여: 24시간 수술 후 회수

프로브 삽입 후 3시간 평형

기준선 1시간 40분

1-[2-디메틸아미노-1-(4-페놀)에틸]-시스-1,4-시클로헥산 디올(30 mg/kg, po) 전에 20분 동안 제공된 5-HT1A 길항 제 N-[2-[4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸]-N-(2-피 리디닐)시클로헥산카르복사미드[WAY-100635](0.3 mg/kg, s.c.)

샘플 수집: 주입 후 3시간 2분 동안 샘플 수집

분석: HPLC-ECD에 의해 정량화된 5-HT 수준

1-[2-디메틸아미노-1-(4-페놀)에틸]-시스-1,4-시클로헥산디올을 5-HT1A 길항제와 배합하는 경우, 대뇌 피질성 5-HT의 원기왕성한 증가를 관찰하였다. 이들 생체 내 신경화학적 효과는 벤라팍신 및 플루옥세틴과 같은 다른 SNRI 및 SSRI와 5-HT1A 길항제를 배합하는 경우에 관찰된 효과와 유사하다. 이들 생체 내 결과는 이 화합물에 대한 생체 내 약물동태 프로파일을 확실하게 한다.

실시예 10: 통증에 대한 동물 모델에서 1-[2-디메틸아미노-1-(4-페놀)에틸]-시스-1,4- 시클로헥산디올의 임상 전 효능

현재의 SNRI는 다양한 통증 징후에 대한 몇몇 효과를 보유하는 것으로 나타나있다. 내장성 통증 모델 및 신경병증성 통증 모델을 포함하는 통증에 대한 2가지 생체 내 동물 모델에서 1-[2-디메틸아미노-1-(4-페놀)에틸]-시스-1,4-시클로헥산디올을 평가하였다. 이 화합물은 최고 투여량(100 mg/kg)으로 테스트된 마우스 PPQ 유도성 발작 모델(writhing model)에서 내장성 통증의 통계학적으로 유의한 반전을 초래하고, 상기 비율(MED, 10 mg/kg)로 신경병증성 통증의 척수 신경 결찰 모델에서 기계적 통각과민성의 통계학적으로 유의한 반전을 초래하는 것으로 확인되었다. 1-[2-디메틸아미노-1-(4-페놀)에틸]-시스-1,4-시클로헥산디올은 래트 고온 플레이트 또는 꼬리치기 분석(최대 30 mg/kg po)에서 급성 통증에 영향을 미치는 것으로 확인되지는 않았으며, 테스트된 투여량(최대 100 mg/kg)으로 래트의 신경병증성 통증의 척수 신경 결찰 모델에서 촉각성 이질통을 반전시키는 것으로 확인되지 않았다.

A. 화합물 투여:

1-[2-디메틸아미노-1-(4-페놀)에틸]-시스-1,4-시클로헥산디올을 무균 식염수에 용해시키고 경구적으로(p.o.) 투여량을 10 mg/kg, 30 mg/kg 및 100 mg/kg 투여하였다. 가바펜틴을 Toronto Research Chemicals사(캐나다 온타리오주 소재)로부터 구입하고, 0.5% 메틸셀룰로스 중 2% Tween 80에 현탁하며, 복강내(i.p.) 투여하였다.

B. 피험체:

내장성 통증 연구 조사의 경우, 수컷 CD-1 마우스(20 ~ 25 g, Charles River사; 미국 뉴욕주 킹스턴/스톤리지 소재)를 우리당 5마리씩 그룹화하여 깔짚(bedding) 위에서 번식시키고, 신경병증성 연구의 경우, 수컷 스프라그-다우리 래트(125 ~ 150 g, Harlan사; 미국 인디애나주 인디애나폴리스 소재)를 우리당 3마리씩 깔짚 위에서 번식시켰다. 모든 연구 조사의 경우, 동물들을 기후가 제어된 방에서 12시간 명암 주기(06시 30분 발광)로 유지시키며 임의로 이용가능한 물과 먹 이를 제공하였다.

C. 내장성 통증 모델: PPQ-유도 수축(발작)의 평가:

급성 내장성(복부성) 통증을 약화시키기 위한 1-[2-디메틸아미노-1-(4-페놀)에틸]-시스-1,4-시클로헥산디올의 효능을 2 mg/kg PPQ(증류수 중 4% 에탄올에 용해시킴, 미국 미조리주 세인트루이스 소재의 Sigma-Aldrich사 제조)의 복강내 주입을 수행하여 평가하였다(문헌 [Siegmund, E., et al., Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine., 95 (1957) 279-731]). 이 화합물을 PPQ 투여 전에 60분(n = 7 ~ 10/그룹) 동안 전처리하였다. PPQ 투여를 수행한, 테스트 중에, 마우스를 플렉시 유리 우리에 개별적으로 배치하고 복부성 수축의 총 횟수를, PPQ 주입 후 5분 및 10분에 시작하여, 1분 동안 기록하였다.

통계학적 유의성은 맞춤형 SAS 엑셀 어플리케이션(미국 노스캐롤라이나주 캐리 소재의 SAS Institute사)을 사용하고 1원 분산분석(one-way ANOVA)을 이용하여 측정하였다. 유의한 주요 효과를 후속의 최소 유의차 분석(least significant difference analysis)으로 추가 분석하였다. 유의차 척도는 운반체 처리 마우스와 비교하여 p < 0.05였다.

10 및 30 mg/kg의 1-[2-디메틸아미노-1-(4-페놀)에틸]-시스-1,4-시클로헥산디올의 경우 긍정적인 결과(발작 감소)를 확인하였으며 통계적 유의성은 없었다. 유의한 발작 감소는 100 mg/kg의 투여량에서 얻었다.

D. 신경병증적 모델:

1. L5 척수 신경 결찰(SNL):

외과적 절차를 4% 이소플루란/O₂ 마취 하에 수행하고, 노우즈콘(nose cone)을 통해 전달하며, 외과적 처치 지속 시간 동안 2.5%로 유지하였다. 마취 도입 후, 절개 부위를 셰이빙(shaving)하고 무균 방식으로 준비하였다. 척수 신경 결찰(SNL) 외과적 처치는, 좌측 L5 척수 신경의 단단한 결찰에 의해 신경 손상이 생기는 경우를 제외하고는, 전술한 바와 같이 수행하였다(문헌 [Kim, S.H. and Chung, J.M., An experimental model for peripheral neuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in the rat, Pain, 50 (1992) 355-63]). 요컨대, 중간선 절개를 수행하고, L5 가로돌기를 제거하며, 신경은 6-0 실크 봉합사 재료로 단단히 결찰하고, 상처는 4-0 바이크릴 봉합사로 층층마다 봉합하며, 피부는 봉합 클립으로 봉합하였다.

신경병증성 모델의 경우, 통계학적 유의성은 맞춤형 SAS 엑셀 어플리케이션(미국 노스캐롤라이나주 캐리 소재의 SAS Institute사)을 사용하고 반복 측정 분산분석(repeated measure ANOVA)을 이용하여 측정하였다. 유의한 주요 효과를 후속의 최소 유의차 분석으로 추가 분석하였다. 유의차 척도는 운반체 처리 마우스와 비교하여 p < 0.05였다. SNL/운반체에 대하여 10 및 30 mg/kg의 1-[2-디메틸아미노-1-(4-페놀)에틸]-시스-1,4-시클로헥산디올의 경우 긍정적인 경향이 관찰되었다.

신경병증성 통증에 대한 임상 전 척수 신경 결찰 모델에서 1-[2-디메틸아미노-1-(4-페놀)에틸]-시스-1,4-시클로헥산디올에 대한 긍정적인 결과는 내장성 및 신경병증성 통증을 포함하며, 이에 한정되지 않는 통증 징후에 대한 치료제로서 상 기 화합물에 대한 퍼텐셜을 나타낸다.

2. 행동 테스트

기계적인 통각과민성 역치의 평가치를 유해한 기계적 자극에 대한 뒷발 도피 반응 역치(hind paw withdrawal threshold)로 측정하고, 발 압력 기법(paw pressure technique)을 사용하여 결정하였다(문헌 [Randall, L.O. and Selitto, JJ., A method for measurement of analgesic activity on inflamed tissue, Arch. Int. Pharmacodyn. 3 (1957) 409-419]). 진통계(analgesymeter)(이탈리아, 우고 바실레, 7200)는 뒷발등에 적용된 둥근 프로브를 사용하고, 차단은 250 g으로 설정하며, 종료점은 발 도피 반응으로 하였다. 외과적 처치 전에 역치를 평가하고, SNL 외과적 처치 3주 후에 재평가하였다. 테스트 기일 중에, 래트에게 운반체 또는 테스트 화합물을 투여하고, 투여한 지 1, 3, 5 및 24시간 후에 기계적 역치를 평가하였다(n = 10/그룹).

본 발명은 본원에서 기술된 특정 실시형태에 의해 범위를 제한하지 않는다. 이들 실시형태에 대한 다양한 변형예는 상세한 설명으로부터 당업자에게 명백하다. 이러한 변형예는 후술하는 특허 청구 범위 내에 속한다.

특허 문헌, 특허 출원 문헌, 공개 문헌, 절차 등은 본 출원서를 통해 인용된다. 이들 문헌은 본원에서 참고로 인용한다.

Claims

하기 화학식의 화합물, 또는 이의 프로드러그 또는 약학적 허용염:
제1항에 있어서, R²가 OH인 화합물, 또는 이의 프로드러그 또는 약학적 허용염.
제1항에 있어서, R²가 O-메틸인 화합물.
제1항에 있어서, R²가 O-에틸인 화합물.
제1항에 있어서, R²가 O-프로필 또는 이소프로필인 화합물.
제1항에 있어서, 상기 프로드러그가 상기 화합물의 에스테르, 에테르 또는 카르바메이트인 화합물.
제1항에 있어서, 상기 약학적 허용염은 염산염, 숙신산염 또는 포름산염으로부터 선택되는 것인 화합물.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 50% 초과의 시스 부분입체 이성질체를 포함하는 화합물.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 95% 초과의 시스 부분입체 이성질체를 포함하는 화합물.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 프로드러그 또는 약학적 허용염 및 약학적 허용 담체를 포함하는 약학적 조성물.
제10항에 있어서, 상기 화합물은

1-[2-디메틸아미노-1-(4-페놀)에틸]-시스-1,4-시클로헥산디올;

4-[2-디메틸아미노-1-(시스-1-히드록시-4-메톡시-시클로헥실)-에틸]-페놀;

4-[2-디메틸아미노-1-(4-에톡시-1-히드록시-시클로헥실)-에틸]-페놀;

4-[2-디메틸아미노-1-(1-히드록시-4-프로폭시-시클로헥실)-에틸]-페놀;

4-[2-디메틸아미노-1-(1-히드록시-4-이소프로폭시-시클로헥실)-에틸]-페놀;또는

이들의 프로드러그 또는 약학적 허용염

으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 약학적 조성물.
제10항 또는 제11항에 있어서, 경구 투여 단위를 포함하는 약학적 조성물.
제12항에 있어서, 상기 경구 투여 단위가 캡슐 또는 정제인 약학적 조성물.
제10항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 속방형 제제를 포함하는 약학적 조성물.
제10항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 서방형 제제를 포함하는 약학적 제제.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 프로드러그 또는 약학적 허용염을 과민성 대장 증후군의 치료를 필요로 하는 피험자에게 투여하는 단계를 포함하는, 과민성 대장 증후군을 치료하는 방법.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 통증 또는 통증 증후군의 치료를 필요로 하는 피험자에게 투여하는 단계를 포함하는, 통증 또는 통증 증후군을 치료하는 방법.
제17항에 있어서, 상기 통증은 내장성 및 신경병증성 통증 또는 통증 증후군으로부터 선택되는 것인 방법.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 프로드러그 또는 약학적 허용염을 요실금의 치료를 필요로 하는 피험자에게 투여하는 단계를 포함하는, 요실금을 치료하는 방법.
우울증, 섬유 근통, 불안, 공황 장애, 광장 공포증, 외상후 스트레스 장애, 생리전 불쾌 장애, 주의력 결핍 장애, 강박 장애, 사회 불안 장애, 범불안 장애, 자폐증, 정신분열증, 비만, 신경성 식욕 부진, 신경성 대식, 질 드라 투렛 증후군, 혈관운동성 홍조, 코카인 및 알코올 중독, 성기능 장애, 경계선 인격 장애, 섬유 근통 증후군, 당뇨병성 신경병증, 만성 피로 증후군, 샤이 드래거 증후군, 레이노드 증후군, 파킨슨병, 및 간질을 치료하는 방법으로서, 치료 유효량의 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 프로드러그 또는 약학적 허용염을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
제20항에 있어서, 상기 우울증이 주요 우울 장애(MDD, major depressive disorder)인 방법.
제20항에 있어서, 상기 성기능 장애가 조루증인 방법.
제16항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 1일 1회 투여용으로 제제화하는 것인 방법.
의약품 제조시 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
제24항에 있어서, 상기 의약품은 요실금, 우울증, 섬유 근통, 불안, 공황 장애, 광장 공포증, 외상후 스트레스 장애, 생리전 불쾌 장애, 주의력 결핍 장애, 강박 장애, 사회 불안 장애, 범불안 장애, 자폐증, 정신분열증, 비만, 신경성 식욕 부진, 신경성 대식, 질 드라 투렛 증후군, 혈관운동성 홍조, 코카인 및 알코올 중독, 성기능 장애, 경계선 인격 장애, 섬유 근통 증후군, 당뇨병성 신경병증, 만성 피로 증후군, 샤이 드래거 증후군, 레이노드 증후군, 파킨슨병, 및 간질로 구성된 군으로부터 선택되는 병태를 치료하기 위한 것인 용도.
제25항에 있어서, 상기 우울증이 주요 우울 장애(MDD)인 용도.
제25항에 있어서, 상기 성기능 장애가 조루증인 용도.
하기 화학식 (A)의 화합물의 제조 방법으로서,

(a) 2-(4-히드록시페놀)-디메틸아세트아미드와 벤질 할라이드를 반응시켜 2-(4-벤질옥시-페닐)-디메틸아세트아미드를 수득하는 단계;

(b) 적절한 염기를 지닌 용액 중에서 2-(4-벤질옥시-페닐)-디메틸아세트아미드와 화학식
(식 중, Y는 C 또는 결합임)을 갖는 화합물을 반응시켜 해당 케탈 화합물을 수득하는 단계;

(c) 케탈을 함유하는 용액을 산과 반응시켜 케톤을 수득하는 단계;

(d) 수소화리튬알루미늄 및 보란으로부터 선택되는 환원제를 이용하여 케톤을 선택적으로 환원시켜 시스 디올 및 아미드를 수득하고, 이로써 해당 디메틸 아민을 제공하는 단계;

(e) 벤질 에테르를 수소화하여 벤질기를 제거하고 화학식 (A)의 화합물을 수득하는 단계

를 포함하는 방법:

[화학식 A]

식 중, Y는 C 또는 결합이다.
제28항에 있어서, 단계 (c) 중 상기 산이 수성 HCl인 방법.
제28항 또는 제29항에 있어서, 단계 (c) 중 상기 반응은 탄산칼륨으로 켄칭(quenching)하고, 추출하며, 농축하고, 고온 EtOAc/헥산으로부터 결정화하여 케톤을 수득하는 것인 방법.
하기 화학식 (B)의 화합물의 제조 방법으로서,

(a) 2-(4-히드록시페놀)-디메틸아세트아미드와 벤질 할라이드를 반응시켜 2-(4-벤질옥시-페닐)-디메틸아세트아미드를 수득하는 단계;

(b) 적절한 염기를 지닌 용액 중에서 2-(4-벤질옥시-페닐)-디메틸아세트아미드와 화학식
(식 중, X는 C, N, 또는 O이고; Y는 C 또는 부재하며; X가 C인 경우; R²는 H, 할로겐, CF₃, SCH₃, NHCH₃, OH, OC₁-C₆ 알킬, 페닐, 및 치환된 OC₁-C₆알킬 중에서 선택되고; X가 N인 경우; R²는 H, 페닐 또는 CF₃임)을 갖는 화합물을 반응시키는 단계;

(c) 단계 (b)의 생성물을 환원시켜 해당 디메틸아민을 제공하는 단계;

(d) 벤질 에테르를 수소화하여 벤질기를 제거하고 하기 화학식 (B)의 화합물을 수득하는 단계

를 포함하는 방법:

[화학식 B]

식 중, X는 C, N, 또는 O이고; Y는 C 또는 부재하며; X가 C인 경우; R²는 H, 할로겐, CF₃, SCH₃, NHCH₃, OH, OC₁-C₆ 알킬, 및 치환된 OC₁-C₆ 알킬로부터 선택되고; X가 N인 경우; R²는 H, 페닐 또는 CF₃이다.
제31항에 있어서, 단계 (b) 중 상기 화학식
을 갖는 화합물은 피란-4-온 및 페닐피페리딘-4-온으로 구성된 군으로부터 선택하는 것인 방법.
제28항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (a) 중 2-(4-히드록시페놀)-디알킬아세트아미드는 디메틸포름아미드를 포함하는 용액 중에 존재하는 것인 방법.
제33항에 있어서, 상기 용액은 벤질 할라이드와 반응 전에 탄산칼륨으로 처 리하는 것인 방법.
제28항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (b) 중 상기 화합물은 테트라히드로푸란을 포함하는 용액 중에 존재하는 것인 방법.
제35항에 있어서, 상기 환원은 수소화리튬알루미늄을 사용하여 수행하는 것인 방법.
제28항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염기는 리튬 디이소프로필아미드 및 이소프로필 브롬화마그네슘으로 구성된 군으로부터 선택하는 것인 방법.
하기 화학식을 갖는 화합물:

식 중, X는 C, N, 또는 O이고; Y는 C 또는 부재하며; X가 C인 경우; R²는 H, 할로겐, CF₃, SCH₃, NHCH₃, OH, OC₁-C₆ 알킬, 페닐 및 치환된 OC₁-C₆ 알킬로부터 선택 되고; X가 N인 경우; R²는 H, 페닐 또는 CF₃이다.
하기 화학식을 갖는 화합물:

식 중, X는 C, N, 또는 O이고; Y는 C 또는 부재하며; X가 C인 경우; R²는 H, 할로겐, CF₃, SCH₃, NHCH₃, OH, OC₁-C₆ 알킬, 페닐 및 치환된 OC₁-C₆ 알킬로부터 선택되고; X가 N인 경우; R²는 H, 페닐 또는 CF₃이다.