JP2018501316A

JP2018501316A - ３−［（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン−４−イル）−オキシ］−３−アリールプロピルアミン型化合物およびその適用

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Publication number: JP2018501316A
Application number: JP2017552210A
Authority: JP
Inventors: グオ、チャン; ザオ、ソン; リウ、ジーチャン; シュー、シャンチン; チャン、グイセン
Original assignee: Nhwa Pharmaceutical Corp
Current assignee: Nhwa Pharmaceutical Corp
Priority date: 2014-12-25
Filing date: 2015-12-24
Publication date: 2018-01-18
Anticipated expiration: 2035-12-24
Also published as: US10093644B2; US20170369466A1; CN105777706B; CN105777706A; JP6426302B2; WO2016101898A1

Abstract

本発明は、式Ｉの３−［（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン−４−イル）−オキシ］−３−アリールプロピルアミン化合物またはその薬学上許容可能な塩およびそれらの使用に関する。本化合物は抗鬱薬を製造するために使用され得る。

Description

本発明は、医薬品化学の分野に属し、特に３−［（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン−４−イル）−オキシ］−３−アリールプロピルアミン化合物およびその適用に関する。

鬱病は、ヒトの健康に対する最も多い精神疾患である。優に世界の集団の３〜５％が鬱病に罹患している。２０２０年までに鬱病は心臓病に次ぐ主要な疾患となると思われる。

薬剤が鬱病を治療するために慣用され、イミプラミンなどの三環系抗鬱薬；モクロベミドなどのモノアミンオキシダーゼ阻害剤；フルオキセチンなどの選択的５−ＨＴ再取り込み阻害剤；レボキセチンなどの選択的ＮＥ再取り込み阻害剤；デュロキセチンなどの５−ＨＴおよびＮＥ二重再取り込み阻害剤のような薬剤を含んでなる。

種々の抗鬱薬が臨床使用されてきたが、いくつかの薬剤は奏効率が低い、誘導時間が長い、および潜在的有害作用という決定があり、従って、多くの患者が種々の療法に無効であり、一部はエレクトロフィット療法に向かうことさえある。よって、新規な抗鬱薬を開発することが望まれる。

ＵＳ４０１８８９５は、以下の構造：

（式中、Ａｒはナフタレン環または置換ベンゼン環であり、Ｒ１およびＲ２はそれぞれＨまたはメチルである）
を有するフルオキセチンを含む抗鬱薬を開示している。

ＣＮ１０１９１１３は、以下の構造：

（式中、Ａｒはナフタレン環または置換ベンゼン環であり；Ａｒ１はシクロアルキル、フリル、チエニルまたはチアゾリルであり；Ｒ１およびＲ２はそれぞれＨまたはＣＨ_３である）
を有するデュロキセチンを含む抗鬱薬を開示している。

ＣＮ１０１６１３３４７は、以下の構造：

（式中、ＸはＯまたはＳであり、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立にＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルを表す）
を有するアムキセチン(ammuxetine)を含む抗鬱化合物を開示している。

デュロキセチンおよびアムキセチンなどの上記薬剤は鬱病に対して比較的良好な活性を有するが、それらの構造は酸に対して安定でなく、胃で分解を受けやすく、胃での崩壊および取り込みに適さず、従って、通常の錠剤を調製するのに適さず、処方に高い選択性を有する。

第１の態様では、３−［（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン−４−イル）−オキシ］−３−アリールプロピルアミン化合物、その光学異性体またはその薬学上許容可能な塩が提供される。具体的には、式Ｉの化合物、その光学異性体またはその薬学上許容可能な塩が提供される：

［式中、
Ｒ_１およびＲ_２は独立に、水素またはＣ_１−５アルキルであり；かつ
Ｒ_３およびＲ_４は独立に、水素、ハロゲン、置換または非置換Ｃ_１−５アルキルまたはＣ_１−３アルコキシルである］。

好ましい実施態様では、ハロゲンは、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）またはヨウ素（Ｉ）である。

好ましい実施態様では、非置換Ｃ_１−５アルキルは、メチル、エチルまたはイソプロピルである。

好ましい実施態様では、置換Ｃ_１−５アルキルは、トリフルオロメチルである。

好ましい実施態様では、Ｃ_１−３アルコキシルは、メトキシルまたはエトキシルである。

好ましくは、本発明による化合物またはその薬学上許容可能な塩（すなわち、式Ｉの化合物またはその薬学上許容可能な塩）は、以下の化合物またはそれらの薬学上許容可能な塩：
３−［（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン−４−イル）−オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−フェニルプロピルアミン
３−［（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン−４−イル）−オキシ］−Ｎ−メチル−３−フェニルプロピルアミン
３−［（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン−４−イル）−オキシ］−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピルアミン
３−［（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン−４−イル）−オキシ］−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルプロピルアミン
３−［（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン−４−イル）−オキシ］−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピルアミン
３−［（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン−４−イル）−オキシ］−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチルプロピルアミン
３−［（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン−４−イル）−オキシ］−３−（３−クロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピルアミン
３−［（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン−４−イル）−オキシ］−３−（３−クロロフェニル）−Ｎ−メチルプロピルアミン
３−［（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン−４−イル）−オキシ］−３−（３−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピルアミン
３−［（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン−４−イル）−オキシ］−３−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルプロピルアミン
３−［（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン−４−イル）−オキシ］−３−（３−メトキシルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピルアミン
３−［（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン−４−イル）−オキシ］−３−（３−メトキシルフェニル）−Ｎ−メチルプロピルアミン
３−［（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン−４−イル）−オキシ］−３−（３−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピルアミン
３−［（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン−４−イル）−オキシ］−３−（３−メチルフェニル）−Ｎ−メチルプロピルアミン
３−［（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン−４−イル）−オキシ］−３−（２−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピルアミン
３−［（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン−４−イル）−オキシ］−３−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルプロピルアミン
３−［（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン−４−イル）−オキシ］−３−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピルアミン
３−［（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン−４−イル）−オキシ］−３−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルプロピルアミン
から選択される。

第２の態様では、治療上有効な量の式Ｉの化合物および／またはその薬学上許容可能な塩と薬学上許容可能な担体および／または賦形剤とを含んでなる医薬組成物が提供される。

第３の態様では、神経精神疾患の予防または治療に使用するための式Ｉの化合物もしくはその薬学上許容可能な塩または本発明による医薬組成物が提供される。好ましい実施態様では、神経精神疾患は鬱病である。

また、神経精神疾患を予防または治療するための薬剤の製造のための式Ｉの化合物もしくはその薬学上許容可能な塩または本発明による医薬組成物の使用も提供される。好ましい実施態様では、神経精神疾患は鬱病である。

また、神経精神疾患を予防または治療するための方法であって、それを必要とする対象に式Ｉの化合物もしくはその薬学上許容可能な塩または本発明による医薬組成物を投与することを含んでなる方法が提供される。好ましい実施態様では、神経精神疾患は鬱病である。

発明の具体的説明

定義
本明細書に使用される化学用語は、当技術分野で一般的な意味を有する。そうではないことが特に定義されない限り、本明細書では割合およびパーセンテージは重量に基づいて計算される。

本明細書で使用する用語「Ｃ_１−５アルキル」は、１〜５個の炭素原子（１、２、３、４または５個を含む）、好ましくは１〜４個の炭素原子（すなわち、Ｃ_１−４アルキル）、より好ましくは１〜３個の炭素原子（すなわち、Ｃ_１−３アルキル）または１〜２個の炭素原子（すなわち、Ｃ_１−２アルキル）を有する直鎖または分岐型飽和アルキルを意味する。例としては、限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、またはペンチルなど、好ましくは、メチル、エチルおよびイソプロピルが含まれる。

本明細書で使用する用語「Ｃ_１−３アルコキシル」は、酸素原子を介してその分子の他の部分に結合している「Ｃ_１−３アルキル−Ｏ−」を意味し、ここで、「Ｃ_１−３アルキル」は上記の通りに定義される。例としては、限定されるものではないが、メトキシル、エトキシル、プロポキシル、またはイソプロポキシルなど、好ましくは、メトキシルおよびエトキシルが含まれる。

用語「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。

用語「置換」は、特定の原子の価数が正規のものであり、置換後の化合物が安定である限り、所与の原子上の１以上の水素原子（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８個またはそれを越える）が所与の基から選択で置換されていることを意味する。置換基の例としては、限定されるものではないが、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、ＯＨ、ＮＨ_２、＝Ｏ、ＮＭｅ_２、ＣＯＮＨ_２、ＣＨ_２ＮＭｅ_２、ＮＨＳＯ_２Ｍｅ、ＣＯＭｅ、ＯＭｅ、ＳＭｅ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔ、ＣＨ_２ＣＯＯＨ、ＯＣＨ_２ＣＯＯＨ、ＣＯＯＨ、ＳＯＭｅ、ＳＯ_２Ｍｅ、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＳＯ_２ＮＨＭｅ、ＳＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＳＦ_５、ＳＯ_２ＮＭｅ_２、ＯＣＦ_３、ＳＯ_２ＣＦ_３、ＣＯＭｅ、ＣＮ、ＣＦ_３、Ｃ_１−３アルコキシル、Ｃ_１−５アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、またはＣ_６−１０アリールなどが含まれる。例えば、Ｃ_１−５アルキルは、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジクロロエチル、またはトリクロロエチルなどを形成するように１以上の上記置換基で場合により置換されていてもよい。同様に、Ｃ_１−３アルコキシルは、ジフルオロメトキシル、またはジクロロエトキシルなどを形成するように１以上の上記置換基で場合により置換されていてもよい。

用語「場合による」または「場合により」とは、その後に記載される事象が起こってもよくまたは起こらなくてもよいことを意味する。例えば、ある基が場合により置換されていてもよい場合、それは非置換型であっても、または任意の好適な手段で所与の置換基により置換されていてもよい。

薬学上許容可能な塩
本明細書で使用する用語「薬学上許容可能な塩」は、本発明による化合物の比較的非毒性の無機または有機酸付加塩を意味する。例えば、S.M. Berge et al., “Pharmaceutical Salts,” J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19を参照されたい。

本発明による化合物の薬学上許容可能な塩には、限定されるものではないが、シュウ酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、過リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、グルコン酸塩、サッカリン酸塩、安息香酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩およびｐ−トルエンスルホン酸塩；好ましくは、シュウ酸塩が含まれる。

異性体
本発明による化合物は、不斉中心またはキラル中心を含有してよく、よって、種々の立体異性体で存在し得る。このような形態は個々の立体異性体または任意の比率の任意の立体異性体混合物であり得る。そうではないことが述べられない限り、本発明は、立体異性体およびそれらの混合物（ラセミ化合物混合物を含む）の総てを包含するものとする。従って、式Ｉの化合物の光学異性体またはその薬学上許容可能な塩が提供される。好ましくは、光学異性体は薬学上許容可能である。このような異性体の精製および単離は、当技術分野で公知の標準的技術によって達成され得る。本発明による個々の鏡像異性体またはジアステレオマーなどの個々の立体異性体を分離するために、例えば、クロマトグラフィー、特に、キラルクロマトグラフィーのような当技術分野で好適ないずれの技術も使用可能である。

医薬組成物および投与
本発明による化合物、またはその薬学上許容可能な塩は、全身的および／または局所的に機能し得る。実用上の要件に応じ、本発明による化合物、またはその薬学上許容可能な塩は、限定されるものではないが、経口、注射、非経口、局所、直腸、または経皮投与などを含んでなる手段によって投与することができる。

種々の投与経路に応じ、本発明による化合物、またはその薬学上許容可能な塩は、必要に応じて、限定されるものではないが、錠剤、散剤、カプセル剤、溶液、懸濁液、坐剤、パッチ剤、顆粒、軟膏、またはローションなどを含んでなる投与形へと処方することができる。これは当技術分野の手段によって達成することができる。例えば、本発明による化合物、またはその薬学上許容可能な塩は、薬学上許容可能なアジュバントと混合してもよい。本発明で使用する薬学上許容可能なアジュバントの例には、限定されるものではないが、溶媒、乳化剤、分散剤、湿潤剤、結合剤、分解防止剤、着色剤および矯臭および／または矯味剤が含まれる。

本発明による化合物、またはその薬学上許容可能な塩は、神経精神疾患を治療するために知られている他の薬剤と併用してもよい。神経精神疾患を治療するための当技術分野で公知の薬剤には、例えば、リスペリドン、アリピプラゾール、アミスルプリド、フルオキセチン、アルプラゾラム、ミダゾラム、シタロプラム、またはジアゼパムなどが含まれる。

よって、治療上有効な量の本発明による化合物、および／またはその薬学上許容可能な塩と薬学上許容可能なアジュバントを、場合により、神経精神疾患を治療するために知られている他の薬剤と組み合わせて含んでなる医薬組成物が提供される。

１つの実施態様では、本発明による医薬組成物は、治療上有効な量の本発明による化合物、および／またはその薬学上許容可能な塩と薬学上許容可能な担体および／または賦形剤とを含んでなる。

本発明による医薬組成物の単位用量は、０．０１〜１０００ｍｇ、好ましくは１．０〜３００ｍｇ、より好ましくは１０〜１５０ｍｇ、最も好ましくは１００ｍｇの本発明による化合物、および／またはその薬学上許容可能な塩を含んでなり得る。あるいは、医薬組成物の総重量に基づき、本発明による医薬組成物は、少なくとも０．５重量％、好ましくは４重量％〜７０重量％、より好ましくは１０重量％〜５０重量％、最も好ましくは３０重量％の本発明による化合物、および／またはその薬学上許容可能な塩を含んでなり得る。

本医薬組成物に含まれる本発明による化合物またはその薬学上許容可能な塩の用量は、疾患または障害のタイプおよび重篤度、ならびに対象の特徴、例えば、健康状態、齢、性、体重および薬剤忍容性によって異なる。当業者は、これらのまたはその他の因子に従って本発明の活性化合物の適当な用量を決定することができる。一般に、中枢神経系向けの薬剤の有効用量は当業者に周知であり、総一日用量は一般に約０．０５ｍｇ〜約２０００ｍｇである。

医薬用途および治療方法
神経精神疾患の予防または治療に使用するための、本発明による式Ｉの化合物もしくはその薬学上許容可能な塩または医薬組成物が提供される。

また、神経精神疾患を予防または治療するための薬剤の製造のための、本発明による式Ｉの化合物もしくはその薬学上許容可能な塩または医薬組成物の使用も提供される。

さらに、必要とする対象に本発明による式Ｉの化合物および／もしくはその薬学上許容可能な塩または医薬組成物を投与することを含んでなる、神経精神疾患を予防または治療するための方法も提供される。

好ましい実施態様では、神経精神疾患は鬱病である。

本明細書で使用する用語「治療する」または「治療」は、疾患または障害を克服、軽減、低減、回復または改善することを含む。よって、疾患または障害を有する対象の症状の部分的もしくは完全な改善、または治療後の不変を意味し得る。本明細書で使用する用語「予防する」または「予防」は、疾患または障害を発症するリスクを低くすることを意味する。場合によっては、用語「治療する」は、「予防する」を包含する。

本明細書で使用する用語「対象」は、哺乳動物、好ましくは、ヒトを含んでなる。

合成法
本発明による化合物は、以下の手順に従って合成される。

具体的には、（置換）アセトフェノンおよびジアルキルアミン塩酸塩およびパラホルムアルデヒドをイソプロパノールに溶かし、これに触媒量の塩酸を加え、この反応混合物を６〜８時間還流して３−ジアルキルアミノ−アリール−１−アセトンを得、次にこれを水素化ホウ素ナトリウムと反応させてその水酸化物を得た。この水酸化物を４−フルオロベンゾ［１，３］ジオキソランと反応させて、Ｎ原子がジアルキル基で置換された目的３−［（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン−４−イル）−オキシ］−３−アリールプロピルアミンを得た。このジアルキル基で置換された目標物はクロロギ酸フェニルの作用下でアルキル基を除去し、Ｎ原子がモノアルキル基で置換された目的３−［（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン−４−イル）−オキシ］−３−アリールプロピルアミンが得られる。

有益な効果
本発明による化合物は、デュロキセチンおよびアムキセチンと同等の抗鬱活性を有するが、治療係数がより高く、より高い安全性を示す。さらに、人工胃酸試験によれば、本発明による化合物は、酸に対して安定性を示し、通常の経口処方物に調製することにより投与に有益であり、良好なドラッガビリティを示す。

以下の特定の例を用いて本発明の技術溶液をさらに説明する。これらの実施例は、その限定ではなく単に保護範囲を説明する目的で示されると理解される。

合成例
実施例１：３−ジメチルアミノ−１−フェニル−１−アセトン塩酸塩の製造
アセトフェノン（１２．０ｇ、０．１ｍｏｌ）、塩酸ジメチルアミン（９．８ｇ、０．１２ｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（６．０ｇ、０．２ｍｏｌ）およびイソプロパノール（１００ｍＬ）を２５０ｍＬの三つ口フラスコに入れ、これに２ｍＬの塩酸を加え、この反応混合物を８時間還流した。反応を停止させ、反応混合物を室温に冷却した。吸引濾過の後に白色固体を得、１７．４ｇの３−ジメチルアミノ−１−フェニル−１−アセトン塩酸塩を収率８７％で得た。

実施例２：３−（ジメチルアミノ）−１−フェニル−１−プロパノールの製造
３−ジメチルアミノ−１−フェニル−１−アセトン塩酸塩（１０．０ｇ、５０ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶かした。ｐＨを水酸化ナトリウム溶液（５％）でｐＨ＝１２〜１３に調整した後、水素化ホウ素ナトリウム（２．３ｇ、６０ｍｍｏｌ）を氷浴下で少量ずつ加えた。添加後、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応液を濃縮し、水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、７．９ｇ３−（ジメチルアミノ）−１−フェニル−１−プロパノールを無色の液体として収率９６％で得た。

実施例３：３−［（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン−４−イル）−オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−フェニルプロピルアミンシュウ酸塩（化合物１に相当）の製造
３−（ジメチルアミノ）−１−フェニル−１−プロパノール（２．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンゾ［１，３］ジオキソラン（２．５ｇ、１８ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（１．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）およびジメチルスルホキシド（３０ｍＬ）を１００ｍＬの一つ口フラスコに入れ、これを８５℃で４時間反応させた。反応液を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で単離し、淡黄色油を得た。遊離塩基を適当な量のシュウ酸で処理し、２．１ｇの３−［（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン−４−イル）−オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−フェニルプロピルアミンシュウ酸塩を白色固体として収率４７％で得た、ｍｐ：１３１〜１３２℃。
¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ_ppm：2.15-2.30 (2H, m, CHCH ₂), 2.72 (6H, s, CH₃×2), 3.08-3.16 (2H, m, CH ₂N), 5.46-5.48 (1H, m, CH), 5.96-5.99 (2H, s×2, OCH ₂O), 6.47-6.64 (3H, m, Ar-H), 7.39-7.41 (5H, m, Ar-H)
MS (ESI, m/z)：300(M+H)⁺

実施例４：３−［（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン−４−イル）−オキシ］−Ｎ−メチル−３−フェニルプロピルアミンシュウ酸塩（化合物２に相当）の製造
３−［（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン−４−イル）−オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−フェニルプロピルアミン（２．０ｇ、７ｍｍｏｌ）をトルエン（５０ｍＬ）に溶かし、これにジイソプロピルエチルアミン（０．２ｇ）を加えた。６０℃に昇温して、トルエン（１０ｍＬ）中クロロギ酸フェニル（１．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。添加後、反応を同じ温度で約３時間行った後、温度を引き下げた。反応液を飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）、塩酸溶液（５％、５０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）でそれぞれ洗浄し、トルエンを減圧下で留去した。残渣をジメチルスルホキシド（３０ｍＬ）に溶かし、水酸化ナトリウム溶液を加えた（１０ｍＬで２．０ｇ）。８５℃に昇温し、反応を約８時間行った。反応混合物を室温に冷却した後、それに水を加え、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して淡黄色油状物を得た。粗物質を適当な量のシュウ酸で処理し、１．８ｇの３−［（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン−４−イル）−オキシ］−Ｎ−メチル−３−フェニルプロピルアミンシュウ酸塩を白色固体として収率７１％で得た、融点：１３９〜１４１℃。
¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ_ppm：2.12-2.24 (2H, m, CHCH ₂), 2.56 (3H, s, CH₃), 2.98-3.02 (2H, m, CH ₂N), 5.49-5.53 (1H, m, CH), 5.96-5.99 (2H, s×2, OCH ₂O), 6.47-6.64 (3H, m, Ar-H), 7.37-7.39 (5H, m, Ar-H)
MS (ESI, m/z)：286(M+H)⁺

実施例５：３−（ジメチルアミノ）−１−（４−フルオロベンゼン）−１−アセトンの製造
実施例１の製造に従い、４−フルオロアセトフェノンを塩酸ジメチルアミンおよびパラホルムアルデヒドと反応させて、３−（ジメチルアミノ）−１−（４−フルオロベンゼン）−１−アセトンを無色の液体として収率７８％で得た。

実施例６：３−（ジメチルアミノ）−１−（４−フルオロベンゼン）−１−プロパノールの製造
実施例２の製造に従い、３−（ジメチルアミノ）−１−（４−フルオロベンゼン）−１−アセトンを水素化ホウ素ナトリウムと反応させて、３−（ジメチルアミノ）−１−（４−フルオロベンゼン）−１−プロパノールを無色の液体として収率９４％で得た。

実施例７：３−［（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン−４−イル）−オキシ］−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピルアミンシュウ酸塩（化合物３に相当）の製造
実施例３の手順に従い、３−（ジメチルアミノ）−１−（４−フルオロベンゼン）−１−プロパノールを４−フルオロベンゾ［１，３］ジオキソランと反応させ、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、シュウ酸で塩形成させ、３−［（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン−４−イル）−オキシ］−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピルアミンシュウ酸塩を白色固体として収率４４％で得た、融点：１１１〜１１４℃。
¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ_ppm：2.16-2.33 (2H, m, CHCH ₂), 2.74 (6H, s, CH₃×2), 3.08-3.19 (2H, m, CH ₂N), 5.49-5.50 (1H, m, CH), 5.96-5.99 (2H, s×2, OCH ₂O), 6.51-6.65 (3H, m, Ar-H), 7.20-7.46 (4H, m, Ar-H)
MS (ESI, m/z)：318(M+H)⁺

実施例８：３−［（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン−４−イル）−オキシ］−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルプロピルアミンシュウ酸塩（化合物４に相当）の製造
実施例４の手順に従い、３−［（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン−４−イル）−オキシ］−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピルアミンをクロロギ酸フェニルと反応させた。反応後、水酸化ナトリウムで加水分解脱炭酸を行い、生成物をシュウ酸で塩形成させ、３−［（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン−４−イル）−オキシ］−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルプロピルアミンシュウ酸を白色固体として収率６５％で得た、融点：１５０〜１５１℃。
¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ_ppm：2.12-2.23 (2H, m, CHCH ₂), 2.76 (3H, s, CH₃), 2.98-3.04 (2H, m, CH ₂N), 5.58-5.63 (1H, m, CH), 5.95-5.98 (2H, s×2, OCH ₂O), 6.49-6.66 (3H, m, Ar-H), 7.36-7.39 (4H, m, Ar-H)
MS (ESI, m/z)：304(M+H)⁺

実施例９：３−（ジメチルアミノ）−１−（４−クロロベンゼン）−１−アセトンの製造
実施例１の手順に従い、４−クロロアセトフェノンを塩酸ジメチルアミンおよびパラホルムアルデヒドと反応させ、３−（ジメチルアミノ）−１−（４−クロロベンゼン）−１−アセトンを無色の液体として収率８２％で得た。

実施例１０：３−（ジメチルアミノ）−１−（４−クロロベンゼン）−１−プロパノールの製造
実施例２の手順に従い、３−（ジメチルアミノ）−１−（４−クロロベンゼン）−１−アセトンを水素化ホウ素ナトリウムと反応させ、３−（ジメチルアミノ）−１−（４−クロロベンゼン）−１−プロパノールを無色の液体として収率９５％で得た。

実施例１１：３−［（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン−４−イル）−オキシ］−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピルアミンシュウ酸塩（化合物５に相当）
の製造
実施例３の手順に従い、３−（ジメチルアミノ）−１−（４−クロロベンゼン）−１−プロパノールを４−フルオロベンゾ［１，３］ジオキソランと反応させ、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、シュウ酸で塩形成させ、３−［（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン−４−イル）−オキシ］−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピルアミンシュウ酸塩を白色固体として収率５３％で得た、融点：１５０〜１５２℃。
¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ_ppm：2.16-2.35 (2H, m, CHCH ₂), 2.76 (6H, s, CH₃×2), 3.07-3.19 (2H, m, CH ₂N), 5.49-5.51 (1H, m, CH), 5.96-5.99 (2H, s×2, OCH ₂O), 6.51-6.66 (3H, , Ar-H), 7.21-7.46 (4H, m, Ar-H)
MS (ESI, m/z)：334(M+H)⁺

実施例１２：３−［（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン−４−イル）−オキシ］−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチルプロピルアミンシュウ酸塩（化合物６に相当）の製造
実施例４の手順に従い、３−［（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン−４−イル）−オキシ］−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピルアミンをクロロギ酸フェニルと反応させた。反応後、水酸化ナトリウムで加水分解脱炭酸を行い、生成物を塩形成させ、３−［（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン−４−イル）−オキシ］−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチルプロピルアミンシュウ酸塩を白色固体として収率７４％を得た、融点：１４６〜１４８℃。
¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ_ppm：2.12-2.24 (2H, m, CHCH ₂), 2.76 (3H, s, CH₃), 2.98-3.05 (2H, m, CH ₂N), 5.56-5.63 (1H, m, CH), 5.94-5.98 (2H, s×2, OCH ₂O), 6.47-6.66 (3H, m, Ar-H), 7.35-7.39 (4H, m, Ar-H)
MS (ESI, m/z)：320(M+H)⁺

実施例１３：３−（ジメチルアミノ）−１−（３−クロロベンゼン）−１−アセトンの製造
実施例１の手順に従い、３−クロロアセトフェノンを塩酸ジメチルアミンおよびパラホルムアルデヒドと反応させ、３−（ジメチルアミノ）−１−（３−クロロベンゼン）−１−アセトンを無色の液体として収率８５％で得た。

実施例１４：３−（ジメチルアミノ）−１−（３−クロロベンゼン）−１−プロパノールの製造
実施例２の手順に従い、３−（ジメチルアミノ）−１−（３−クロロベンゼン）−１−アセトンを水素化ホウ素ナトリウムと反応させ、３−（ジメチルアミノ）−１−（３−クロロベンゼン）−１−プロパノールを無色の液体として収率９５％で得た。

実施例１５：３−［（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン−４−イル）−オキシ］−３−（３−クロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピルアミンシュウ酸塩（化合物７に相当）の製造
実施例３の手順に従い、３−（ジメチルアミノ）−１−（３−クロロベンゼン）−１−プロパノールを４−フルオロベンゾ［１，３］ジオキソランと反応させ、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、シュウ酸で塩形成させ、３−［（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン−４−イル）−オキシ］−３−（３−クロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピルアミンシュウ酸塩を白色固体として収率６０％で得た、融点：１４６〜１４８℃。
¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ_ppm：2.19-2.33 (2H, m, CHCH ₂), 2.74 (6H, s, CH₃×2), 3.11-3.19 (2H, m, CH ₂N), 5.50-5.51 (1H, m, CH), 5.97-5.99 (2H, s×2, OCH ₂O), 6.51-6.67 (3H, m, Ar-H), 7.36-7.48 (4H, m, Ar-H)
MS (ESI, m/z)：334(M+H)⁺

実施例１６：３−［（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン−４−イル）−オキシ］−３−（３−クロロフェニル）−Ｎ−メチルプロピルアミンシュウ酸塩（化合物８に相当）の製造
実施例４の手順に従い、３−［（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン−４−イル）−オキシ］−３−（３−クロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピルアミンをクロロギ酸フェニルと反応させた。反応後、水酸化ナトリウムで加水分解脱炭酸を行い、生成物をシュウ酸で塩形成させ、３−［（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン−４−イル）−オキシ］−３−（３−クロロフェニル）−Ｎ−メチルプロピルアミンシュウ酸を白色固体として収率５５％で得た、融点：１３４〜１３７℃。
¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ_ppm：2.13-2.23 (2H, m, CHCH ₂), 2.76 (3H, s, CH₃), 2.98-3.05 (2H, m, CH ₂N), 5.58-5.64 (1H, m, CH), 5.96-5.99 (2H, s×2, OCH ₂O), 6.50-6.67 (3H, m, Ar-H), 7.36-7.38 (4H, m, Ar-H)
MS (ESI, m/z)：320(M+H)⁺

実施例１７：３−（ジメチルアミノ）−１−（３−フルオロベンゼン）−１−アセトンの製造
実施例１の手順に従い、３−フルオロアセトフェノンを塩酸ジメチルアミンおよびパラホルムアルデヒドと反応させ、３−（ジメチルアミノ）−１−（３−フルオロベンゼン）−１−アセトンを無色の液体として収率８３％で得た。

実施例１８：３−（ジメチルアミノ）−１−（３−フルオロベンゼン）−１−プロパノールの製造
実施例２の手順に従い、３−（ジメチルアミノ）−１−（３−フルオロベンゼン）−１−アセトンを水素化ホウ素ナトリウムと反応させ、３−（ジメチルアミノ）−１−（３−フルオロベンゼン）−１−プロパノールを無色の液体として収率９３％で得た。

実施例１９：３−［（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン−４−イル）−オキシ］−３−（３−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピルアミンシュウ酸塩（化合物９に相当）の製造
実施例３の手順に従い、３−（ジメチルアミノ）−１−（３−フルオロベンゼン）−１−プロパノールを４−フルオロベンゾ［１，３］ジオキソランと反応させ、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、シュウ酸で塩形成させ、３−［（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン−４−イル）−オキシ］−３−（３−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピルアミンシュウ酸塩を白色固体として収率４８％で得た、融点：１２９〜１３１℃。
¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ_ppm：2.15-2.32 (2H, m, CHCH ₂), 2.76 (6H, s, CH₃×2), 3.08-3.17 (2H, m, CH ₂N), 5.50-5.51 (1H, m, CH), 5.97-6.01 (2H, s×2, OCH ₂O), 6.54-6.69 (3H, m, Ar-H), 7.36-7.48 (4H, m, Ar-H)

実施例２０：３−［（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン−４−イル）−オキシ］−３−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルプロピルアミンシュウ酸塩（化合物１０に相当）の製造
実施例４の手順に従い、３−［（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン−４−イル）−オキシ］−３−（３−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピルアミンをクロロギ酸フェニルと反応させた。反応後、水酸化ナトリウムで加水分解脱炭酸を行い、生成物をシュウ酸で塩形成させ、３−［（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン−４−イル）−オキシ］−３−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルプロピルアミンシュウ酸塩を白色固体として収率６５％で得た、融点：１６２〜１６４℃。
¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ_ppm：2.13-2.23 (2H, m, CHCH ₂), 2.76 (3H, s, CH₃), 2.98-3.06 (2H, m, CH ₂N), 5.58-5.68 (1H, m, CH), 5.95-5.98 (2H, s×2, OCH ₂O), 6.50-6.67 (3H, m, Ar-H), 7.46-7.48 (4H, m, Ar-H)

実施例２１：３−（ジメチルアミノ）−１−（３−メトキシルベンゼン）−１−アセトンの製造
実施例１の手順に従い、３−メトキシルアセトフェノンを塩酸ジメチルアミンおよびパラホルムアルデヒドと反応させ、３−（ジメチルアミノ）−１−（３−メトキシルベンゼン）−１−アセトンを無色の液体として収率６８％で得た。

実施例２２：３−（ジメチルアミノ）−１−（３−メトキシルベンゼン）−１−プロパノールの製造
実施例２の手順に従い、３−（ジメチルアミノ）−１−（３−メトキシルベンゼン）−１−アセトンを水素化ホウ素ナトリウムと反応させ、３−（ジメチルアミノ）−１−（３−メトキシルベンゼン）−１−プロパノールを無色の液体として収率８５％で得た。

実施例２３：３−［（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン−４−イル）−オキシ］−３−（３−メトキシルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピルアミンシュウ酸塩（化合物１１に相当）の製造
実施例３の手順に従い、３−（ジメチルアミノ）−１−（３−メトキシルベンゼン）−１−プロパノールを４−フルオロベンゾ［１，３］ジオキソランと反応させ、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、シュウ酸で塩形成させ、３−［（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン−４−イル）−オキシ］−３−（３−メトキシルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピルアミンシュウ酸塩を白色固体として収率３５％で得た、融点：１３９〜１４１℃。
¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ_ppm：2.09-2.22 (2H, m, CHCH ₂), 2.66 (6H, s, CH₃×2), 3.08-3.17 (2H, m, CH ₂N), 3.65 (3H, s, OCH₃), 5.55-5.58 (1H, m, CH), 5.97-6.01 (2H, s×2, OCH ₂O), 6.53-6.68 (3H, m, Ar-H), 7.26-7.38 (4H, m, Ar-H)
MS (ESI, m/z)：330(M+H)⁺

実施例２４：３−［（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン−４−イル）−オキシ］−３−（３−メトキシルフェニル）−Ｎ−メチルプロピルアミンシュウ酸塩（化合物１２に相当）の製造
実施例４の手順に従い、３−［（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン−４−イル）−オキシ］−３−（３−メトキシルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピルアミンをクロロギ酸フェニルと反応させた。反応後、水酸化ナトリウムで加水分解脱炭酸を行い、生成物をシュウ酸で塩形成させ、３−［（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン−４−イル）−オキシ］−３−（３−メトキシルフェニル）−Ｎ−メチルプロピルアミンシュウ酸塩を白色固体として収率４５％で得た、融点：１５４〜１５８℃。
¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ_ppm：2.09-2.13 (2H, m, CHCH ₂), 2.86 (3H, s, CH₃), 2.98-3.07 (2H, m, CH ₂N), 3.79 (3H, s, OCH₃), 5.59-5.69 (1H, m, CH), 5.95-5.99 (2H, s×2, OCH ₂O), 6.53-6.68 (3H, m, Ar-H), 7.43-7.47 (4H, m, Ar-H)
MS (ESI, m/z)：316(M+H)⁺

実施例２５：３−（ジメチルアミノ）−１−（３−メチルベンゼン）−１−アセトンの製造
実施例１の手順に従い、４−フルオロアセトフェノンを塩酸ジメチルアミンおよびパラホルムアルデヒドと反応させ、３−（ジメチルアミノ）−１−（３−メチルベンゼン）−１−アセトンを無色の液体として収率７８％で得た。

実施例２６：３−（ジメチルアミノ）−１−（３−メチルベンゼン）−１−プロパノールの製造
実施例２の手順に従い、３−（ジメチルアミノ）−１−（３−メチルベンゼン）−１−アセトンを水素化ホウ素ナトリウムと反応させ、３−（ジメチルアミノ）−１−（３−メチルベンゼン）−１−プロパノールを無色の液体として得た、収率９０％。

実施例２７：３−［（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン−４−イル）−オキシ］−３−（３−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピルアミンシュウ酸塩（化合物１３に相当）の製造
実施例３の手順に従い、３−（ジメチルアミノ）−１−（３−メチルベンゼン）−１−プロパノールを４−フルオロベンゾ［１，３］ジオキソランと反応させ、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、シュウ酸で塩形成させ、３−［（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン−４−イル）−オキシ］−３−（３−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピルアミンシュウ酸塩を白色固体として収率６７％で得た、融点：１２８〜１３１℃。
¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ_ppm：2.13-2.32 (2H, m, CHCH ₂), 2.38 (3H, s, PhCH ₃), 2.68 (6H, s, CH₃×2), 3.08-3.17 (2H, m, CH ₂N), 5.55-5.58 (1H, m, CH), 5.97-6.01 (2H, s×2, OCH ₂O), 6.53-6.68 (3H, m, Ar-H), 7.26-7.36 (4H, m, Ar-H)
MS (ESI, m/z)：314(M+H)⁺

実施例２８：３−［（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン−４−イル）−オキシ］−３−（３−メチルフェニル）−Ｎ−メチルプロピルアミンシュウ酸塩（化合物１４に相当）の製造
実施例４の手順に従い、３−［（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン−４−イル）−オキシ］−３−（３−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピルアミンをクロロギ酸フェニルと反応させた。反応後、水酸化ナトリウムで加水分解脱炭酸を行い、生成物をシュウ酸で塩形成させ、３−［（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン−４−イル）−オキシ］−３−（３−メチルフェニル）−Ｎ−メチルプロピルアミンシュウ酸塩を白色固体として収率７６％で得た、融点：１４１〜１４４℃。
¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ_ppm：2.11-2.25 (2H, m, CHCH ₂), 2.86 (3H, s, CH₃), 2.98-3.07 (2H, m, CH ₂N), 2.42 (3H, s, PhCH ₃), 5.59-5.69 (1H, m, CH), 5.95-5.99 (2H, s×2, OCH ₂O), 6.52-6.68 (3H, m, Ar-H), 7.43-7.47 (4H, m, Ar-H)
MS (ESI, m/z)：300(M+H)⁺

実施例２９：３−（ジメチルアミノ）−１−（２−フルオロベンゼン）−１−アセトンの製造
実施例１の手順に従い、２−フルオロアセトフェノンを塩酸ジメチルアミンおよびパラホルムアルデヒドと反応させ、３−（ジメチルアミノ）−１−（２−フルオロベンゼン）−１−アセトンを無色の液体として収率８０％で得た。

実施例３０：３−（ジメチルアミノ）−１−（２−フルオロベンゼン）−１−プロパノールの製造
実施例２の手順に従い、３−（ジメチルアミノ）−１−（２−フルオロベンゼン）−１−アセトンを水素化ホウ素ナトリウムと反応させ、生成物を無色の液体として収率９５％で得た。

実施例３１：３−［（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン−４−イル）−オキシ］−３−（２−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピルアミンシュウ酸塩（化合物１５に相当）の製造
実施例３の手順に従い、３−（ジメチルアミノ）−１−（２−フルオロベンゼン）−１−プロパノールを４−フルオロベンゾ［１，３］ジオキソランと反応させ、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、シュウ酸で塩形成させ、３−［（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン−４−イル）−オキシ］−３−（２−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピルアミンシュウ酸塩を白色固体として収率５８％で得た、融点：１３８〜１４０℃。
¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ_ppm：2.16-2.33 (2H, m, CHCH ₂), 2.76 (6H, s, CH₃×2), 3.08-3.19 (2H, m, CH ₂N), 5.49-5.50 (1H, m, CH), 5.96-5.99 (2H, s×2, OCH ₂O), 6.53-6.67 (3H, m, Ar-H), 7.22-7.48 (4H, m, Ar-H)
MS (ESI, m/z)：318(M+H)⁺

実施例３２：３−［（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン−４−イル）−オキシ］−３−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルプロピルアミンシュウ酸塩（化合物１６に相当）の製造
実施例４の手順に従い、３−［（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン−４−イル）−オキシ］−３−（２−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピルアミンをクロロギ酸フェニルと反応させた。反応後、水酸化ナトリウムで加水分解脱炭酸を行い、生成物をシュウ酸で塩形成させ、３−［（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン−４−イル）−オキシ］−３−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルプロピルアミンシュウ酸塩を白色固体として収率４０％で得た、融点：１６７〜１６９℃。
¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ_ppm：2.12-2.23 (2H, m, CHCH ₂), 2.73 (3H, s, CH₃), 2.98-3.04 (2H, m, CH ₂N), 5.58-5.63 (1H, m, CH), 5.95-5.98 (2H, s×2, OCH ₂O), 6.49-6.66 (3H, m, Ar-H), 7.36-7.39 (4H, m, Ar-H)
MS (ESI, m/z)：304(M+H)⁺

実施例３３：３−（ジメチルアミノ）−１−（３，４−ジクロロベンゼン）−１−アセトンの製造
実施例１の手順に従い、４−フルオロアセトフェノンを塩酸ジメチルアミンおよびパラホルムアルデヒドと反応させ、３−（ジメチルアミノ）−１−（３，４−ジクロロベンゼン）−１−アセトンを無色の液体として収率７７％で得た。

実施例３４：３−（ジメチルアミノ）−１−（３，４−ジクロロベンゼン）−１−プロパノール：の製造
実施例２の手順に従い、３−（ジメチルアミノ）−１−（２−フルオロベンゼン）−１−アセトンを水素化ホウ素ナトリウムと反応させ、３−（ジメチルアミノ）−１−（３，４−ジクロロベンゼン）−１−プロパノールを無色の液体として収率８５％で得た。

実施例３５：３−［（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン−４−イル）−オキシ］−３−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピルアミンシュウ酸塩（化合物１７に相当）の製造
実施例３の手順に従い、３−（ジメチルアミノ）−１−（３，４−ジクロロベンゼン）−１−プロパノールを４−フルオロベンゾ［１，３］ジオキソランと反応させ、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、シュウ酸で塩形成させ、３−［（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン−４−イル）−オキシ］−３−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピルアミンシュウ酸塩を白色固体として収率３６％で得た、融点：１７４〜１７７℃。
¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ_ppm：2.12-2.23 (2H, m, CHCH ₂), 2.76 (6H, s, CH₃×2), 3.08-3.18 (2H, m, CH ₂N), 5.49-5.53 (1H, m, CH), 5.96-6.01 (2H, s×2, OCH ₂O), 6.53-6.67 (3H, m, Ar-H), 7.22-7.32(3H, m, Ar-H)
MS (ESI, m/z)：368(M+H)⁺

実施例３６：３−［（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン−４−イル）−オキシ］−３−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルプロピルアミンシュウ酸塩（化合物１８に相当）の製造
実施例４の手順に従い、３−［（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン−４−イル）−オキシ］−３−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピルアミンをクロロギ酸フェニルと反応させた。反応後、水酸化ナトリウムで加水分解脱炭酸を行い、生成物をシュウ酸で塩形成させ、３−［（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン−４−イル）−オキシ］−３−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルプロピルアミンシュウ酸塩を白色固体として収率４３％で得た、融点：１８３〜１８５℃。
¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ_ppm：2.13-2.24 (2H, m, CHCH ₂), 2.73 (3H, s, CH₃), 2.97-3.05 (2H, m, CH ₂N), 5.58-5.63 (1H, m, CH), 5.95-5.98 (2H, s×2, OCH ₂O), 6.49-6.69 (3H, m, Ar-H), 7.36-7.39 (3H, m, Ar-H)
MS (ESI, m/z)：354(M+H)⁺

生物学的有効性の実施例
実施例３７〜３９では、シュウ酸塩形態の本発明による化合物を使用した。

実施例３７：動物におけるｉｎｖｉｖｏ抗鬱活性試験
本発明による化合物のｉｎｖｉｖｏ抗鬱活性を予備的に検討するために、「獲得性絶望試験」でマウス尾懸垂試験およびマウス強制水泳試験を用い、ここではデュロキセチンを陽性対照薬として使用した。

表１および２によれば、マウス尾懸垂試験および強制水泳で、本発明による化合物は、絶望により引き起こされる無動時間を有意に低減することができた。無動時間が短いほど抗鬱活性は強くなる。さらに、同じ用量で、本発明による化合物は、デュロキセチンよりも有意に強い抗鬱活性を示した。

実施例３８：治療係数の評価
治療係数は、薬物の安全性の指標であり、５０％致死用量（ＬＤ５０）／５０％有効用量（ＥＤ５０）として示される。結果は次のように示された。

表３によれば、化合物３の治療係数（８２．２および１５５．６）はデュロキセチン（８２．１および９８．８）およびアムキセチン（４５．７および６８．９）よりも高く、デュロキセチンおよびアムキセチンよりも良好な安全性を示す。

実施例３９：酸安定性評価
化合物の分解（％として示す）を調べるために、本発明による化合物を、希塩酸（０．１ｍｏｌ／Ｌ）中、３７℃で２時間インキュベートし、結果は次のように示された。

表４によれば、本発明による化合物は、デュロキセチンおよびアムキセチンよりも良好な酸安定性を有し、より広い投与形の選択範囲を示した。

処方例
実施例４０：錠剤

そのままの賦形剤を使用のために８０メッシュで篩った。有効成分、微晶質セルロース、ラクトース、ポビドンＫ３０の処方用量を秤量し、高速混合造粒機に導入し、それによりそれらを低速で均一に混合した。適切な量の精製水を加え、低速で撹拌を行い、高速剪断造粒を行った。湿潤顆粒を６０℃で３時間乾燥させ、２４メッシュで篩った。処方用量のカルボキシメチルデンプンナトリウム、シリカおよびステアリン酸マグネシウムを総て混合するために加えた。ロータリー式打錠機で圧縮を行った。

実施例４１：カプセル剤（２３０ｍｇ）

そのままの賦形剤を使用のために８０メッシュで篩った。有効成分、ラクトース、デンプン、ポビドンＫ３０の処方用量を秤量し、高速混合造粒機に導入し、それによりそれらを低速で均一に混合した。適切な量の精製水を加え、低速で撹拌を行い、高速剪断造粒を行った。湿潤顆粒を６０℃で３時間乾燥させ、２４メッシュで篩った。処方用量のシリカおよびステアリン酸マグネシウムを総て混合するために加えた。カプセル充填機でカプセルに充填した。

本発明による化合物１〜１８の構造を以下に示す：

Claims

式Ｉの化合物、その光学異性体またはその薬学上許容可能な塩：

［式中、
Ｒ_１およびＲ_２は独立に、水素またはＣ_１−５アルキルであり；かつ
Ｒ_３およびＲ_４は独立に、水素、ハロゲン、置換または非置換Ｃ_１−５アルキルまたはＣ_１−３アルコキシルである］。
ハロゲンがＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、請求項１に記載の式Ｉの化合物またはその薬学上許容可能な塩。
非置換Ｃ_１−５アルキルがメチル、エチルまたはイソプロピルである、請求項１に記載の式Ｉの化合物またはその薬学上許容可能な塩。
置換Ｃ_１−５アルキルがトリフルオロメチルである、請求項１に記載の式Ｉの化合物またはその薬学上許容可能な塩。
Ｃ_１−３アルコキシルがメトキシルまたはエトキシルである、請求項１に記載の式Ｉの化合物またはその薬学上許容可能な塩。
薬学上許容可能な塩が、シュウ酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、過リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、グルコン酸塩、サッカリン酸塩、安息香酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩およびｐ−トルエンスルホン酸塩からなる群から選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物またはその薬学上許容可能な塩。
式Ｉの化合物が、
３−［（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン−４−イル）−オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−フェニルプロピルアミン；
３−［（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン−４−イル）−オキシ］−Ｎ−メチル−３−フェニルプロピルアミン；
３−［（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン−４−イル）−オキシ］−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピルアミン；
３−［（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン−４−イル）−オキシ］−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルプロピルアミン；
３−［（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン−４−イル）−オキシ］−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピルアミン；
３−［（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン−４−イル）−オキシ］−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチルプロピルアミン；
３−［（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン−４−イル）−オキシ］−３−（３−クロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピルアミン；
３−［（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン−４−イル）−オキシ］−３−（３−クロロフェニル）−Ｎ−メチルプロピルアミン；
３−［（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン−４−イル）−オキシ］−３−（３−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピルアミン；
３−［（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン−４−イル）−オキシ］−３−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルプロピルアミン；
３−［（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン−４−イル）−オキシ］−３−（３−メトキシルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピルアミン；
３−［（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン−４−イル）−オキシ］−３−（３−メトキシルフェニル）−Ｎ−メチルプロピルアミン；
３−［（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン−４−イル）−オキシ］−３−（３−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピルアミン；
３−［（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン−４−イル）−オキシ］−３−（３−メチルフェニル）−Ｎ−メチルプロピルアミン；
３−［（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン−４−イル）−オキシ］−３−（２−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピルアミン；
３−［（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン−４−イル）−オキシ］−３−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルプロピルアミン；
３−［（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン−４−イル）−オキシ］−３−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピルアミン；および
３−［（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン−４−イル）−オキシ］−３−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルプロピルアミン；
ならびに上記化合物のシュウ酸塩
から選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物またはその薬学上許容可能な塩。
治療上有効な量の請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物および／またはその薬学上許容可能な塩と、薬学上許容可能な担体および／または賦形剤とを含んでなる、医薬組成物。
神経精神疾患を予防または治療するための薬剤の製造のための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学上許容可能な塩または請求項８に記載の医薬組成物の使用。
神経精神疾患が鬱病である、請求項９に記載の使用。