JP2007523124A - 鏡像異性的に純粋な1−置換−3−アミノアルコールの調製方法 - Google Patents
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Abstract
Description
例1:3−N−メチルアミノ−1−(2−チエニル)−1−プロパノン塩酸塩(PRON−HCl)の調製
2−アセチルチオフェン(25.5g、200mmol)、メチルアミン塩酸塩(14.9g、220mmol)、パラホルムアルデヒド(8.2g、280mmol)およびエタノール(100mL)の混合物を、オートクレーブ中、120〜130℃で9時間加熱する。得られる淡褐色の溶液を、20℃にまで冷却し、エタノールの一部(50mL)を真空中で蒸留することにより除去する。酢酸エチル(200mL)を残渣に加えると濃い懸濁液を与え、これを0℃にまで冷却して45分間この温度に保つ。得られた沈殿を、ろ過により単離し、乾燥させると、29.3gの3−N−メチルアミノ−1−(2−チエニル)−1−プロパノン塩酸塩(PRON−HCl、71%)が、わずかに黄色の粉末として得られる。
水酸化ナトリウム(4.0gの50%水溶液)を、PRON−HCl(10.3g、50mmol)およびエタノール(35mL)の混合物に、4℃で約5分間で加える。ニートな水素化ホウ素ナトリウム(0.95g、25mmol)を、数回に分けて、約30分で加えると、ベージュ色の懸濁液を与え、これを4℃でさらに4時間攪拌する。アセトン(10mL)を5分間で滴下して加え、この混合物を、さらに10分間攪拌した後に水(20mL)を加える。混合物を真空中で約5分間濃縮し、得られる残渣を、tert−ブチルメチルエーテル(MTBE)(2×20mL)を用いて抽出する。集めた有機相を真空中で濃縮すると、7.2gのラセミ体の3−N−メチルアミノ−1−(2−チエニル)−1−プロパノール(PROL−HCl、84%)をオレンジ色のオイルとして与え、これは、数時間後に自然に結晶化する。1H−NMR(DMSO−d6,400MHz):7.35(1H,dd,J=4.8,1.0),6.94(1H,dd,J=4.8,3.6),6.90(1H,dd,J=3.6,1.0),4.90(1H,t),3.7(2H,m),2.56(2H,m),2.25(3H,s),1.79(2H,q);13C−NMR(DMSO−d6,100MHz):150.9,126.3,123.7,122.3,67.8,48.5,38.7,36.0。
50mlのオートクレーブ中に、メタノール(5mL)中のPRON−HCl(250mg、0.56mmol)の溶液と当量のNaOH混合物を、窒素下で仕込む。その後、窒素下で調製したメタノール(2mL)中の[Rh((S,S)−Me−Duphos]BF4(2.7mg)の溶液を、シリンジで加える。その後オートクレーブを閉じ、窒素で数回パージし、50℃にまで加熱した後、水素を、圧力が30barに到達するまで加える。5時間、この温度で攪拌した後、オートクレーブを室温にまで冷却する。冷却したら、黄褐色の溶液を、50mLの丸底フラスコ中に移し変え、乾燥するまで濃縮すると、ベージュ色の固体(0.23g、92%ee:HPLCによれば約97%)を与える。
メタノール(5mL)中のPRON−HCl(250mg、0.56mmol)の溶液を、50mlのオートクレーブ中に、窒素下で仕込む。その後、窒素下で、15分間成分を攪拌することにより予め調製しておいた、メタノール(2mL)中の1.8mgのRh(cod)2BF4、および2.7mgの式IIIの配位子(R3=OMe、R4=R5=ジシクロヘキシルホスフィニル、およびR6=R7=ジフェニルホスフィニル)の溶液を、シリンジで加える。水素化を上記したように行うと、(S)−PROLをベージュ色の固体(0.21g、84%ee;HPLCによれば約11%)として与える。
PRON−HCl(15.0g、47.5mmol)、MTBE(170mL)および水(20mL)の混合物を0℃に冷却した後、水酸化ナトリウム(12.8gの20%水溶液)を15分で滴下して加え、10分攪拌する。その後、攪拌を停止し、2相に分離させ、有機層を水(60mL)を用いて洗浄する。その後、集めた水相をMTBE(2×50mL)を用いて抽出する。2つの集めた有機相に、MTBE(400mL)中の(−)−2,3:4,6−ジ−O−イソプロピリデン−2−ケト−L−グロン酸((−)−DAG、13.1g、4.48mol)の溶液を滴下して加える。生成物は、滴下中すぐに沈殿する。滴下が終了したら、懸濁液を真空中で半分の体積にまで濃縮し、残渣を50〜60℃に加熱し、およびヘプタン(250mL)を加える。その後、懸濁液を5℃にまで冷却し、沈殿をろ過し、MTBE/ヘプタン(1:2、v:v、2×60mL)を用いて洗浄する。30℃で15時間、30mbarで乾燥すると、白色固体(13.2g、66%)を与える(HPLCによれば、アッセイは96.1重量%、純度は99.6エリア%)。
5.5LのMTBEと0.9Lの水中の675g(2.13mol)PRON−HClの粘性の懸濁液を、10L容器中で、0〜5℃の温度で攪拌する。0.5時間で、576g(2.88mol)の20%NaOH溶液を加え、この反応混合物を、さらに30分間、同じ温度で攪拌する。相を分離した後、水(1.3L)を用いて有機層を洗浄し、MTBE(2×1.3L)を用いて水相を抽出し、集めた有機相を10Lの容器中で10℃以下にまで冷却する。15分で590gの(−)−DAG(2.02mol)の溶液を滴下した後、黄色がかった混合物が得られ、自然に結晶化が起こるか、あるいは、生成物の小さな結晶のような結晶種を加えた後に結晶化が起こる。2時間、0〜5℃でさらに攪拌した後、MTBE(2×1.5L)を用いて洗浄し、真空中、50〜55℃で乾燥すると、生成物(740gのオフホワイト色の結晶体)が得られる。
738gの例3の生成物、5.3LのMTBE、および2.7Lのメタノールの懸濁液を、還流下で加熱する。さらに1.8Lのメタノールを同じ温度で加えた後に、明るい黄色がかった溶液を得る。3時間で0〜5℃にまで冷却する間に、生成物が沈殿する。さらに0〜5℃で2時間攪拌した後に、ろ過し、MTBE(2×1L)を用いて洗浄し、真空中50〜55℃で乾燥すると、生成物(538gの白色固体)が得られる。
メタノール(5mL)中の例4のPRON−diketegulac(250mg、0.56mmol)の溶液を、50mLのオートクレーブ中に、窒素下で仕込む。メタノール(2mL)中の[Rh((R,R,S,S)−Tangphos)(ノルボルナジエン)]BF4(3mg)の溶液を、先の混合物にシリンジで加える。水素化を上記したように行うと、(S)−(−)−3−N−メチルアミノ−1−(2−チエニル)−1−プロパノールと(−)−DAG((S)−PROL−diketegulac)の塩を、ベージュ色の固体(0.22g、92%)として与える。変換率は、HPLCによれば100%であり、eeは、95%(S異性体id(S isomer id)を好ましく形成した)。
9.0g(20.2mmol)の例5の固体のPROL−diketegulacを、水(22mL)、CH2Cl2(18mL)および水酸化ナトリウムの水溶液(30%、2.07g、25.9mmol)の混合物に少しずつ加え、この反応混合物(2相)を、15分間攪拌する。相分離後、水相をCH2Cl2(12mL)を用いて抽出する。集めた有機相を、水(13mL)を用いて洗浄する。溶媒を20℃、真空中で、9mLの体積にまで除去する。ヘプタン(18mL)を残渣に加え、生じる溶液をさらに、真空中、20℃で、約18mLの体積にまで濃縮する。自然に結晶化が起こるか、あるいは、結晶種を入れた後結晶化が起こり、この懸濁液を、30分間20℃でさらに攪拌する。沈殿をろ過し、ヘプタン(7mL)を用いて洗浄し、40℃で15時間、25mbarで乾燥させると、(S)−PROL(3.0gの白色固体、87%)を与える。
15.0g(47.5mmol)のPRON−HCl、170mlのMTBEおよび20mLの水の混合物を、250mLの容器中で5〜10℃に冷却する。12.8gの20%NaOH溶液を添加した後、混合物をさらに15分間攪拌する一方で相分離が起こる。有機相を水(60mL)を用いて洗浄し、水相をMTBE(2×50mL)を用いて抽出する。集めた有機相を、10℃以下に冷却し、15分で、400mLのMTBE中の8.7g(45mmol)の2−ケト−L−グロン酸の懸濁液を加える。粘性の懸濁液が生成する。溶媒の体積を、約半分にまで減らす。反応混合物を還流下で加熱し、250mLのヘプタンを加える。300mLのメタノールをさらに加えた後、還流下で30分間加熱し、この混合物を室温(RT)にまで冷却し、溶媒を除去する。樹脂状の残渣を100mLのメタノールと混合し、固体をろ過し、真空中50〜55℃で乾燥させると、8.3gの黄褐色の固体を与える。
8.2gの例7の固体生成物を、100mLのエタノールと共に、還流下で加熱する。攪拌しながら、透明な溶液をRTにまで冷却し、樹脂が沈殿する。混合物を1時間RTで攪拌する。湿った樹脂を真空中、50〜55℃で乾燥すると、4.5gの黄褐色の固体を与える。
15.0g(47.5mmol)のPRON−HCl、170mLのMTBE、および20mLの水の混合物を、250mLの容器中で5〜10℃に冷却する。12.8gの20%NaOH溶液を加えた後、この混合物をさらに15分間攪拌する一方で相分離が起こる。有機相を水(60mL)を用いて洗浄し、水相をMTBE(2×50mL)を用いて抽出する。集めた有機相を10℃以下にまで冷却し、15分で400mLのMTBE中の5.5g(45mmol)の安息香酸の懸濁液を加える。オイル状の懸濁液が生成する。溶媒の体積を約半分にまで減らす。反応混合物を還流下で加熱し、250mLのヘプタンを加える。混合物をRTに冷却し、1時間攪拌する。固体をろ過し、ヘプタン/MTBE(2×60ml)を用いて洗浄し、真空中50〜55℃で乾燥させる。収量:10.4gの黄褐色の固体生成物。
10.3gの例9の固体生成物を、50mLの酢酸エチルと共に還流下で加熱する。攪拌しながら、透明な溶液をRTにまで冷却し、固体を析出させる。混合物を1時間RTで攪拌する。樹脂を、真空中50〜55℃で乾燥させると、6.1gの淡褐色の固体を与える。
メタノール(5mL)中の例10のPRON−安息香酸塩(146mg)の溶液を、50mLのオートクレーブ中、窒素下で仕込む。その後、メタノール(2mL)中の3mgの[Rh((S,S)−Me−Duphos)(1,4−シクロオクタジエン)]BF4の溶液を、シリンジで加える。混合物を上記したように水素化すると、0.12gの固体((S)−PROL−安息香酸塩)を与える。変換率は、HPLCによれば99%であり、eeは96.7%、S異性体を好ましく生成した。
15.0g(47.5mmol)のPRON−HCl、170mLのMTBE,および20mLの水の混合物を、250mLの容器中で5〜10℃に冷却する。12.8gの20%NaOH溶液を加えた後、混合物をさらに15分間攪拌する一方で、相分離が起こる。有機層を水(60mL)を用いて洗浄し、水相をMTBE(2×50mL)を用いて抽出する。集めた有機相を10℃以下に冷却し、15分で400mLのMTBE中の8.6g(45mmol)のp−トルエンスルホン酸一水和物の懸濁液を加える。オイル状の懸濁液を生成する。溶媒の体積を約半分にまで減らす。反応混合物を還流下で加熱し、250mLのヘプタンを加える。混合物をRTにまで冷却し、30分間攪拌する。固体をろ過し、MTBE(2×60mL)を用いて洗浄し、真空中50〜55℃で乾燥すると、14.3gの生成物(黄褐色の固体)を与える。
14.2gの比較例4の固体生成物を、50mLのイソプロパノールと還流下で加熱する。攪拌しながら、透明な溶液をRTにまで冷却し、固体を析出させる。混合物を1時間RTで攪拌する。樹脂を、真空中50〜55℃で乾燥させると、12.5gの黄褐色の固体を与える。
メタノール(5mL)中の比較例5のPRON−p−トルエンスルホン酸塩(155mg)の溶液を、50mLのオートクレーブ中に窒素下で仕込む。その後、メタノール(2mL)中の3mgの[Rh(Me−Duphos)(1,4−シクロオクタジエン)]BF4の溶液をシリンジで加える。水素化を上記したように行うと、0.12gの固体生成物((S)−PROL−p−トルエンスルホン酸塩)を与える。変換率はHPLCによれば5%であり、eeは>90%であり、S異性体が好ましく形成した。
15.0g(47.5mmol)のPRON−HCl、170mLのMTBE、および20mLの水の混合物を、250mLの容器中で5〜10℃に冷却する。12.8gの20%NaOH溶液を加えた後、混合物をさらに15分間攪拌する一方で、相分離が起こる。有機層を水(60mL)を用いて洗浄し、水相をMTBE(2×50mL)を用いて抽出する。集めた有機相を10℃以下にまで冷却し、15分で200mLのMTBE中の9.0g(45mmol)のドデカン酸の懸濁液を加える。1時間攪拌後、生成物は全く固化しなかった。溶媒を真空中で除去し、オイル状の残渣を50mLのアセトニトリル中に溶解させ、還流下で加熱する。混合物をRTにまで冷却し、30分間攪拌する。当初オイル状のものが、30℃以下の温度で結晶化する。懸濁液を30分間RTでさらに攪拌した後、30mLのアセトニトリルを、この濃い懸濁液に加える。固体をろ過し、冷アセトニトリル(2×10mL)を用いて洗浄し、真空中30℃以下で乾燥させると、10.9gの生成物を与える。収量:10.9gの白色固体。
10.7gの例12の固体生成物を、70mLのアセトニトリルと共に還流下で加熱する。攪拌しながら、透明な溶液をRTにまで冷却するとオイルが生成し、これは、30℃以下で結晶化する。混合物を30分間10〜15℃で攪拌し、30mLのアセトニトリルを濃い懸濁液に加える。固体をろ過し、冷アセトニトリル(2×20mL)を用いて洗浄し、真空中30℃以下で乾燥させる。収量:6.3gの白色固体。
メタノール(5mL)中の例13のPRON−ラウリン酸塩(184mg)の溶液を、50mLのオートクレーブ中に窒素下で仕込む。その後、メタノール(2mL)中の3mgの[Rh((R,R,S,S)−Tangphos)(ノルボルナジエン)]BF4の溶液をシリンジで加える。この混合物を上記したように水素化すると、0.16gの固体生成物((S)−PROL−ラウリン酸塩)を与える。変換率は、HPLCによれば100%であり、eeは93.6%で、S異性体が好ましく形成した。
Claims (10)
- 式
- 前記カルボン酸が、任意に置換されたC1−18−アルカン酸、並びに任意に置換された単環式および二環式の芳香族酸から成る群から選択される請求項1に記載の方法。
- R1が、任意に1以上のハロゲン原子により置換された2−チエニルであり、およびR2がメチルまたはエチルである請求項1または2に記載の方法。
- 式IIの化合物が、(S)−(−)−3−N−メチルアミノ−1−(2−チエニル)−1−プロパノール、(S)−(−)−3−N−メチルアミノ−1−(3−クロロ−2−チエニル)−1−プロパノール、(R)−(+)−3−N−メチルアミノ−1−(2−チエニル)−1−プロパノール、および(R)−(+)−3−N−メチルアミノ−1−(3−クロロ−2−チエニル)−1−プロパノールから成る群から選択される請求項3に記載の方法。
- 前記遷移金属が、ロジウム、ルテニウム、またはイリジウムから成る群から選択され、好ましくはロジウムである請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 式IaおよびIbの化合物が、カルボン酸とのそれらの対応する塩から、アルカリ水酸化物またはアルカリ土類水酸化物の存在下での加水分解により得られる請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記酸が、C1−18−アルカン酸、(−)−2,3:4,6−ジ−O−イソプロピリデン−2−ケト−L−グロン酸、(+)−2,3:4,6−ジ−O−イソプロピリデン−2−ケト−D−グロン酸、2−ケト−L−グロン酸、2−ケト−D−グロン酸、L−アスパラギン酸、D−アスパラギン酸、DL−アスパラギン酸、安息香酸、3−メチル安息香酸、サリチル酸、および1−ナフタレンカルボン酸または2−ナフタレンカルボン酸から成る群から選択される請求項8に記載の塩。
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