KR101160502B1 - 거울상 이성질체적으로 순수한 1-치환된-3-아미노알콜의제조 방법 - Google Patents

거울상 이성질체적으로 순수한 1-치환된-3-아미노알콜의제조 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR101160502B1
KR101160502B1 KR1020067018840A KR20067018840A KR101160502B1 KR 101160502 B1 KR101160502 B1 KR 101160502B1 KR 1020067018840 A KR1020067018840 A KR 1020067018840A KR 20067018840 A KR20067018840 A KR 20067018840A KR 101160502 B1 KR101160502 B1 KR 101160502B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
acid
thienyl
group
halogen atoms
carboxylic acid
Prior art date
Application number
KR1020067018840A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20070009587A (ko
Inventor
도미니끄 미셸
한슈페터 메틀러
욘 맥가리티
Original Assignee
론자 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from EP04003809A external-priority patent/EP1566383A1/en
Application filed by 론자 아게 filed Critical 론자 아게
Publication of KR20070009587A publication Critical patent/KR20070009587A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101160502B1 publication Critical patent/KR101160502B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/22—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Abstract

카르복실산과 화학식 (II) 의 아미노케톤의 염을 비대칭적으로 수소화시키는 것에 의한, 거울상 이성질체적으로 순수한 1-치환된-3-아미노알콜, 특히 (S)-(-)- 및 (R)-(+)-3-N-메틸아미노-1-(2-티에닐)-1-프로판올의 제조 방법이 제공되는데, 상기 상응하는 아미노알콜은 그의 염의 후속 가수분해에 의해 수득된다. 또한, 상기 아미노케톤을 각각 비대칭적으로 수소화시켜 수득되는 상기 아미노알콜 및 아미노케톤과 카르복실산의 염이 제공된다.
[화학식 Ⅱ]
Figure 112006066348883-pct00014
.
(식 중, R1 은 2-티에닐, 2-푸라닐 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되며, 각각은 하나 이상의 할로겐 원자 및/또는 하나 이상의 C1 -4-알콕시기로 임의로 치환되고, R2 는 C1 -4-알킬 또는 페닐이며, 각각은 하나 이상의 할로겐 원자 및/또는 하나 이상의 C1 -4-알킬 또는 C1 -4-알콕시기로 임의로 치환됨).

Description

거울상 이성질체적으로 순수한 1-치환된-3-아미노알콜의 제조 방법 {PROCESS FOR THE PREPARATION OF ENANTIOMERICALLY PURE 1-SUBSTITUTED-3-AMINOALCOHOLS}
본 발명은, 전이 금속 및 디포스핀 리간드를 포함하는 촉매의 존재 하에, 상응하는 아미노케톤 및 카르복실산, 특히 3-N-메틸아미노-1-(2-티에닐)-1-프로파논 및 카르복실산의 염을 비대칭적으로 수소화시킴으로써 수득될 수 있는, 거울상 이성질체적으로 순수한 1-치환된-3-아미노알콜, 특히 (S)-(-)- 및 (R)-(+)-3-N-메틸아미노-1-(2-티에닐)-1-프로판올의 제조 방법에 관한 것이다.
(S)-(-)-3-N-메틸아미노-1-(2-티에닐)-1-프로판올은 우울증 및 요실금의 치료를 위한 제제인 (S)-(+)-메틸-[3-(1-나프틸옥시)-3-(2-티에닐)-프로필]-아민(둘로섹틴) 의 제조를 위한 중간체이다 ([Huiling 등 Chirality 2000, 12, 26-29], [Sorbera 등. Drugs of the Future 2000, 25(9), 907-916]).
티에닐 아미노케톤의 라세믹 (WO2004/005239) 및 비대칭적 (하기 Sorbera 등) 수소화를 위한 다수의 방법이 공지되어 있으며, 뿐만 아니라 생성 3-N-메틸아미노-1-(2-티에닐)-1-프로판올의 키랄 분할 방법도 공지되어 있다 (WO-A　2004/005220, WO-A　2004/005307). 더욱이, 전이 금속-리간드 착체를 사용한 직접 비대칭성 수소화 방법은 EP-A　0　647　648, EP-A　0 926 152, EP-A　0　945　457, EP-A　0　955 303 및 WO-A　02/40492 에 개시되어 있다.
Huiling 등은 티오펜으로부터 (S)-(-)-3-N-메틸-아미노-1-(2-티에닐)-1-프로판올의 제조를 기술한다. 티오펜은 벤젠 중의 사염화주석의 존재 하에 3-클로로프로파노일 클로라이드를 사용하여 3-클로로-1-(2-티에닐)-1-프로파논으로 전환되며, 이는 에탄올 중의 수소화붕소나트륨을 사용하여 3-클로로-1-(2-티에닐)-1-프로판올로 환원된다. 비닐 부타노에이트 및, 헥산 중의 촉매로서 칸디다 안탁티카 (Candida antarctica) 로부터의 리파제 B 를 사용한 에스테르 교환 반응에 의한 반응속도론적 분할은 (S)-3-클로로-1-(2-티에닐)-1-프로판올을 수득하였으며, 이는 아세톤 중의 요오드화나트륨을 사용하여 (S)-3-요오도-1-(2-티에닐)-1-프로판올로 전환된다. 테트라히드로푸란 중의 메틸아민을 사용한 후속 처리를 하여 (S)-(-)-3-N-메틸아미노-1-(2-티에닐)-1-프로판올을 수득하였다.
Sorbera 등은 티오펜으로부터의 (S)-(-)-3-N-메틸아미노-1-(2-티에닐)-1-프로판올의 또다른 제조를 기술하고 있으며, 그 내용은 3-클로로-1-(2-티에닐)-1-프로파논이 THF 중에서 촉매량의 (R)-3,3-디페닐-1-메틸테트라히드로-3H-피롤-[1,2-c][1,3,2]옥사자보롤 및 보란을 사용하여 (S)-3-클로로-1-(2-티에닐)-1-프로판올로 비대칭적으로 환원되는 것을 제외하고는, 본질적으로는 Huiling 등에 의해 기술된 바와 동일하다. 상기 비대칭성 환원을 하여 3-클로로-1-(2-티에닐)-1-프로파논으로부터 (S)-3-클로로-1-(2-티에닐)-1-프로판올을 86% 의 수율로 수득하였다 (Wheeler 등. J. Label . Compd . Radiopharm . 1995, 36, 213-223).
상기 (S)-(-)-3-N-메틸아미노-1-(2-티에닐)-1-프로판올의 제조의 단점은, 사 염화주석 및 벤젠과 같은 독성 또는 발암성 화합물의 사용 및/또는 보란 또는 요오드화나트륨과 같은 값비싼 화합물의 사용으로, 값비싼 화합물의 사용은 또한 처분이 어렵다. 디포스핀을 사용한 개시된 비대칭성 수소화 방법은 3-N-메틸아미노-1-(2-티에닐)-1-프로파논의 수소화에 관해서는 만족스럽지 않다.
본 발명의 목적은 거울상 이성질체적으로 순수한 1-치환된-3-아미노알콜, 특히 (S)-(-)- 및 (R)-(+)-3-N-메틸아미노-1-(2-티에닐)-1-프로판올의 제조의 생태학적 및 경제적 방법을 제공하는 것이다. 본 발명의 또다른 목적은 3-N-메틸아미노-1-(2-티에닐)-1-프로파논 및 유기산의 신규 염을 제공하는 것이다.
상기 목적은 청구항 제 1 항의 방법에 의해 달성된다.
디포스핀 리간드의 전이 금속 착체의 존재 하에, 하기 화학식 Ⅱ 의 아미노케톤과 카르복실산의 염을 비대칭적으로 수소화시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 Ⅰa, 및/또는 Ⅰb 의 아미노알콜과 카르복실산의 염의 제조 방법이 제공된다 :
Figure 112006066348883-pct00001
Figure 112006066348883-pct00002
(식 중, R1 은 2-티에닐, 2-푸라닐 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되며, 각각은 하나 이상의 할로겐 원자 및/또는 하나 이상의 C1 -4-알킬 또는 C1 -4-알콕시기로 임의로 치환되고, R2 는 C1 -4-알킬 또는 페닐이며, 각각은 하나 이상의 할로겐 원자 및/또는 하나 이상의 C1 -4-알킬 또는 C1 -4-알콕시기로 임의로 치환됨),
Figure 112006066348883-pct00003
(식 중, R1 및 R2 는 상기 정의된 바와 같음).
[Sakuraba 등 Chem . Pharm . Bull. 1995, 43, 748-753] 및 JP-A　50-70412 에서, 3-N-메틸아미노-1-페닐-1-프로판올 및 3-아미노-1-페닐-1-프로파논의 HCl 염의 비대칭성 수소화가 개시된다. EP-A-457559 는 3-디메틸-아미노-1-(2-티에닐)-1-프로파논 및 (S)-(-)-N,N-디메틸-3-(2-티에닐)-3-히드록시프로판아민의 HCl 염뿐 만 아니라, (S)-(+)-N,N-디메틸-3-(1-나프탈레닐옥시)-3-(2-티에닐)-프로판아민 및 (S)-(-)-N,N-디메틸-3-(1-나프탈레닐옥시)-3-(2-티에닐)-프로판아민의 옥살레이트 염의 제조를 개시한다. 후자의 2 개는 화학식 Ⅰ 의 화합물의 방향족 에테르이다. 각각의 유기산 염의 직접적인 제조는 선행 기술에서는 개시되어 있지 않다. 놀랍게도, 상기 화합물은 부산물의 양을 증가시키지 않으면서, 수소화 반응에서 사용될 수 있다. 유기산은 HCl 보다 덜 산성이고 따라서 생성물의 회수 동안에 농축하는 중에 분해의 위험이 감소되기 때문에, 유기산을 사용하는 것이 바람직하다. 본 방법에 의해 수득가능한 화합물은 음이온의 교환이 없이 직접 사용될 수 있다.
바람직한 구현예에서, 디포스핀 리간드는 :
Figure 112006066348883-pct00004
(R,R,S,S)-"탕포스 (TangPhos)" 이다.
디포스핀-전이 금속 착체를 사용한 1-치환된-3-N-알킬아미노-1-프로파논 히드로클로라이드의 비대칭성 수소화는 산성염을 중성화시킴으로써 자유 아민을 발생시키지 않으면서는 불가능하다. 자유 1-치환된-3-N-알킬아미노-1-프로파논이 분해하려는 경향이 있다는 사실로 인해, 생성 1-치환된-3-N-알킬아미노-1-프로판올 은 부산물로 인해 오염된다. 염산을 카르복실산으로 교환하면, 1-치환된-3-N-알킬아미노-1-프로파논의 임의로 정제된 생성염을 고수율, 고순도 및 높은 거울상이성질체 초과량 (ee) 으로 직접 수소화시킬 수 있다. 염기의 존재 하에 자유 아미노케톤의 분해를 피하는 것은 본 발명의 또다른 유리한 특징이다.
본 발명의 의미에서 카르복실산은 화학식 Ⅱ 및/또는　I 의 아미노 화합물을 사용하여 염을 형성할 수 있는 하나의 자유 카르복실기를 갖는 카르복실산이다. 특히 바람직한 카르복실산은 모노카르복실산이다. 푸마르산, 말레산 또는 아디프산과 같은 내부염을 형성하지 않는 디카르복실산 또는 트리카르복실산은 쓸모 없는 수지성 침전물을 생성하는 경향이 있다. 그러나, 내부염을 형성하고, 여전히 하나의 자유 카르복시기를 갖는 카르복실산은 본 발명의 의미에서 카르복실산의 정의에 포함된다. 하나의 카르복시기보다 더 많은 것을 가지나, 단 하나의 자유 카르복시기를 갖는 상기 카르복실산의 예는, 아스파르트산 또는 글루탐산과 같은 아미노산이다.
바람직한 방법에서, 카르복실산은 임의로 치환된 C1 -18-알칸산 및 임의로 치환된 모노- 및 비시클릭 방향족 산으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직한 구현예에서, 카르복실산은 하나 이상의 C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, 아릴, 아미노, 임의로 보호된 카르보닐, 할로겐 또는 히드록시기 및 임의로 추가의 카르복실기로 치환된다.
본 발명의 방법의 의미에서 C1 -18-알칸산의 예는, 부티르산, 발레르산, 카프 로산, 펠라곤산, 라우르산, 팔미트산, 스테아르산, 2-히드록시부티르산, 3-히드록시-3-메틸부티르산, 2-히드록시-4-페닐부티르산, L-아스파르트산, D-아스파르트산, DL-아스파르트산, 2-케토-L-굴론산, 2-케토-D-굴론산, (-)-2,3:4,6-디-O-이소프로필리덴-2-케토-L-굴론산 및 (+)-2,3:4,6-디-O-이소프로필리덴-2-케토-D-굴론산이다.
추가의 바람직한 방법에서, 카르복실산은 하나 이상의 C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, 할로겐 또는 히드록시기로 임의로 치환된, 모노- 또는 비시클릭 방향족 산이다.
본 방법의 의미에서 모노- 및 비시클릭 방향족 카르복실산의 예는 벤조산, 살리실산, 3-메틸-벤조산 및 1-, 또는 2-나프탈렌-카르복실산이다.
여기에서 그리고 이후에서, 용어 "거울상 이성질체적으로 순수한 화합물" 은 거울상 이성질체 초과량 (ee) 이 90% 이상인 광학 활성 화합물을 포함한다.
여기에서 그리고 이후에서, 용어 "C1 -n-알킬", 예를 들어 "C1 -6-알킬" 은 1 내지 n 개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬기를 나타낸다. 임의로 하나 이상의 할로겐 원자로 치환되는 C1 -6-알킬은 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert -부틸, 펜틸 및 헥실을 나타낸다.
여기에서 그리고 이후에서, 용어 "C1 -n-알콕시", 예를 들어 "C1 -6-알콕시" 는 1 내지 n 개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알콕시기를 나타낸다. 임의 로 하나 이상의 할로겐 원자로 치환되는 C1 -6-알콕시는 예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert -부톡시, 펜틸옥시 및 헥실옥시를 나타낸다.
여기에서 그리고 이후에서, 용어 "C3 -n-시클로알킬", 예를 들어 "C3 -10-시클로알킬" 은 3 내지 n 개의 탄소 원자를 갖는 시클로지방족 기를 나타낸다. 임의로 하나 이상의 할로겐 원자로 치환되는 C3 -10-시클로알킬은 예를 들어, 모노- 및 폴리시클릭 고리 시스템, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 아다만틸 또는 노르보닐을 나타낸다.
여기에서 그리고 이후에서, 용어 "C3 -n-시클로알콕시", 예를 들어 "C3 -10-시클로알콕시" 는 3 내지 n 개의 탄소 원자를 갖는 시클로알콕시기를 나타낸다. 임의로 하나 이상의 할로겐 원자로 치환되는 C3 -10-시클로알킬은 예를 들어, 시클로프로폭시, 시클로부톡시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시, 시클로헵틸옥시, 시클로옥틸옥시 및 시클로데실옥시를 나타낸다.
여기에서 그리고 이후에서, 용어 "아릴" 은 방향족 기, 바람직하게는 페닐 또는 나프틸을 나타내며, 이는 하나 이상의 할로겐 원자, 니트로 및/또는 아미노기, 및/또는 임의로 치환되는 C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시 또는 디-C1 -6-알킬아미노기로 임의로 치환되며, 여기서 알킬 부분은 임의로 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된다.
바람직한 구현예에서, R1 은 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 2- 티에닐이고, R2 는 메틸 또는 에틸이다.
추가의 바람직한 구현예에서, 화학식 Ⅱ 의 화합물은 (S)-(-)-3-N-메틸아미노-1-(2-티에닐)-1-프로판올, (S)-(-)-3-N-메틸아미노-1-(3-클로로-2-티에닐)-1-프로판올, (R)-(+)-3-N-메틸-아미노-1-(2-티에닐)-1-프로판올 및 (R)-(+)-3-N-메틸아미노-1-(3-클로로-2-티에닐)-1-프로판올로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직한 방법에서, 전이 금속은 로듐, 루테늄 및 이리듐, 바람직하게는 로듐으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
추가의 바람직한 방법에서, 디포스핀 리간드는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다 :
Figure 112009079367599-pct00015
모든 언급된 리간드는 예를 들어, Chiral Quest, Inc, Monmouth Junction, NJ, USA 로부터 시판된다.
바람직한 방법에서, 화학식 Ⅰa 및 Ⅰb 의 화합물은 알칼리 수산화물 또는 알칼리토 수산화물의 존재 하에 수성 가수분해에 의해 카르복실산과의 그의 상응하는 염으로부터 수득된다.
카르복실산과 하기 화학식 Ⅱ 의 아미노케톤의 염이 제공된다 :
[화학식 Ⅱ]
Figure 112006066348883-pct00006
(식 중, R1 은 2-티에닐, 2-푸라닐 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되며, 각각은 하나 이상의 할로겐 원자 및/또는 하나 이상의 C1 -4-알킬 또는 C1 -4-알콕시기로 임의로 치환되고, R2 는 C1 -4-알킬 또는 페닐이며, 각각은 하나 이상의 할로겐 원자 및/또는 하나 이상의 C1 -4-알킬 또는 C1 -4-알콕시기로 임의로 치환됨).
특히 바람직하게는, 카르복실산은 C1 -18-알칸산, (-)-2,3:4,6-디-O-이소프로필리덴-2-케토-L-굴론산, (+)-2,3:4,6-디-O-이소프로필리덴-2-케토-D-굴론산, 2-케토-L-굴론산, 2-케토-D-굴론산, L-아스파르트산, D-아스파르트산, 벤조산, 3-메틸벤조산, 살리실산 및 2-나프탈렌카르복실산으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
더욱이, 산이 (-)-2,3:4,6-디-O-이소프로필리덴-2-케토-L-굴론산 또는 (+)- 2,3:4,6-디-O-이소프로필리덴-2-케토-D-굴론산인 염을 예외로 하고, 카르복실산과 하기 화학식 Ⅰ 의 아미노알콜의 염이 제공된다 :
Figure 112006066348883-pct00007
(식 중, R1 은 2-티에닐, 2-푸라닐 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되며, 각각은 하나 이상의 할로겐 원자 및/또는 하나 이상의 C1 -4-알킬 또는 C1 -4-알콕시기로 임의로 치환되고, R2 는 C1 -4-알킬 또는 페닐이며, 각각은 하나 이상의 할로겐 원자 및/또는 하나 이상의 C1 -4-알킬 또는 C1 -4-알콕시기로 임의로 치환됨).
본 발명은 하기 비-제한적인 실시예에 의해 예시된다.
실시예 1 : 3- N - 메틸아미노 -1-(2- 티에닐 )-1-프로파논 히드로클로라이드 (PRON-HCl) 의 제조
2-아세틸티오펜 (25.5 g, 200 mmol), 메틸아민 히드로클로라이드 (14.9 g, 220　mmol), 파라포름알데히드 (8.2 g, 280 mmol) 및 에탄올 (100 ㎖) 의 혼합물을120℃ 내지 130℃ 에서 9 시간 동안 오토클레이브 내에서 가열하였다. 수득된 담갈색 용액을 20℃ 로 냉각시키고, 에탄올 (50 ㎖) 의 일부를 진공 내에서 증류에 의해 제거하였다. 에틸 아세테이트 (200　㎖) 를 잔류물에 첨가하여, 짙은 현탁액을 수득하였으며, 이를 0℃ 로 냉각시키고, 그 온도에서 45 분 동안 유지시켰다. 수득된 침전물을 여과에 의해 단리하고, 건조시켜, 3-N-메틸아미노-1-(2-티에닐)-1-프로파논 히드로클로라이드 (PRON-HCl, 71%) 29.3　g 을 약간 황색인 분말로서 수득하였다.
비교예 1 : 라세믹 3- N - 메틸아미노 -1-(2- 티에닐 )-1- 프로판올 ( PROL - HCl ) 의 제조
수산화나트륨 (50% 수용액 4.0 g) 을 PRON-HCl (10.3　g, 50 mmol) 및 에탄올 (35　㎖) 의 혼합물에 4℃ 에서 약 5 분 내에 첨가하였다. 순수한 수소화붕소나트륨 (0.95　g, 25 mmol) 을 약 30 분 내에 여러 비율로 첨가하여, 베이지색 현탁액을 수득하여, 4℃ 에서 추가의 4 시간 동안 교반하였다. 아세톤 (10 ㎖) 을 5 분 내에 적가하고, 물 (20 ㎖) 을 첨가하기 전에 혼합물을 추가의 10 분 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 내에서 약 5 배 농축시키고, 수득된 잔류물을 tert-부틸 메틸 에테르 (MTBE) (2 × 20 ㎖) 로 추출하였다. 수합된 유기상을 진공 내에서 농축시켜, 수 시간 후에 자발적으로 결정화되는 오렌지 오일로서 라세믹 3-N-메틸아미노-1-(2-티에닐)-1-프로판올 (PROL-HCl 84%) 7.2　g 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d6, 400　MHz) : 7.35 (1　H, dd, J = 4.8, 1.0), 6.94 (1 H, dd, J = 4.8, 3.6), 6.90 (1 H, dd, J = 3.6, 1.0), 4.90 (1 H, t), 3.7 (2 H, m), 2.56 (2 H, m), 2.25 (3 H, s), 1.79 (2 H, q); 13C-NMR (DMSO-d6, 100　MHz): 150.9, 126.3, 123.7, 122.3, 67.8, 48.5, 38.7, 36.0.
비교예 2 : ( S )-(-)-3- N - 메틸아미노 -1-(2- 티에닐 )-1- 프로판올 (( S )- PROL -HCl) 의 제조
메탄올 (5 ㎖) 중 PRON-HCl (250 ㎎, 0.56 mmol) 용액 및 동량의 NaOH 혼합물을 50 ㎖ 오토클레이브 내에 질소 하에 충전시켰다. 이후, 질소 하에 제조된 메탄올 (2 ㎖) 중 [Rh((S,S)-Me-Duphos)]BF4 (2.7　㎎) 용액을 주사기를 통해 첨가하였다. 다음, 오토클레이브를 밀폐하고, 질소로 여러 번 일소하고, 50℃ 까지 가열한 다음, 압력이 30 bar 가 될 때까지 수소를 첨가하였다. 상기 온도에서 교반 하에 5 시간 후, 오토클레이브를 실온으로 냉각시켰다. 일단 냉각되면, 투명한 황갈색 용액을 50 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 옮기고, 농축시키고, 건조시켜, 베이지색 고체 (0.23 g, 92%, ee : HPLC 에 의해 약 97%) 를 수득하였다.
비교예 3 : ( S )- PROL 의 제조
메탄올 (5 ㎖) 중 PRON-HCl (250 ㎎, 0.56 mmol) 용액을 50 ㎖ 오토클레이브 내에 질소 하에 충전시켰다. 이후, 메탄올 (2 ㎖) 중 Rh(cod)2BF4 1.8 ㎎ 및 R3 = OMe, R4 = R5 = 디시클로헥실포스피닐이고 R6 = R7 = 디페닐포스피닐인 화학식 Ⅲ 의 리간드 2.7 ㎎ 의 용액을 주사기를 통해 첨가하였는데, 이 용액은 상기 성분을 질소 하에 15 분 동안 교반함으로써 이전에 제조된 것이었다. 상기 기술된 바 와 같이 수소화를 수행하여, (S)-PROL 을 베이지색 고체 (0.21 g, 84%, ee : HPLC 에 의해 약 11%) 로서 수득하였다.
실시예 2 : 3-N-메틸아미노-1-(2-티에닐)-1-프로파논 및 그의 (-)-2,3:4,6-디-O-이소프로필리덴-2-케토-L-굴론산염 (PRON-디케테굴락) 의 제조
PRON-HCl (15.0 g, 47.5 mmol), MTBE (170 ㎖) 및 물 (20 ㎖) 의 혼합물을 0℃ 로 냉각시킨 다음, 수산화나트륨 (20% 수용액 12.8 g) 을 15 분 내에 적가하고, 10 분 동안 교반하였다. 이후, 교반을 중지하고, 2 개의 상을 분리하고, 유기상을 물 (60 ㎖) 로 세척하였다. 다음, 수합된 수성상을 MTBE (2 × 50 ㎖) 로 추출하였다. 다음, 2 개의 수합된 유기층에 MTBE (400 ㎖) 중의 (-)-2,3:4,6-디-O-이소프로필리덴-2-케토-L-굴론산 ((-)-DAG, 13.1 g, 4.48　mol) 용액을 적가하였다. 생성물은 이미 첨가 동안에 침전되었다. 첨가 종료 시, 현탁액을 진공 내에서 부피의 반으로 농축시키고, 잔류물을 50℃　내지　60℃ 로 가열하고, 헵탄 (250 ㎖) 을 첨가하였다. 이후, 현탁액을 5℃ 로 냉각시키고, 침전물을 여과 제거하고, MTBE/헵탄 (1 : 2, v : v, 2 ×60　㎖) 으로 세척하였다. 30℃, 30 mbar 에서 15 시간 동안 건조시켜, 백색 고체 (13.2 g, 66%) 를 수득하였다. (측정은 96.1 중량%, 순도는 HPLC 에 의해 99.6 면적% 였음)
실시예 3 : PRON-디케테굴락의 제조
5.5　L MTBE 및 0.9　L 물 중의 PRON-HCl 675　g (2.13　mol) 의 점성의 현탁액을 0℃　내지　5℃ 의 온도에서 10　L 용기 내에서 교반하였다. 0.5 시간 내에 20% NaOH-용액 576　g (2.88　mol) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 또 다른 30 분 동안 교반하였다. 상을 분리하고 물 (1.3　L) 로 유기상을 세척하고, MTBE (2 × 1.3　L) 로 수성상을 추출한 후, 조합된 유기층을 10　L 용기 내에서 10℃ 미만으로 냉각시켰다. 15 분 내에 (-)-DAG (2.02　mol) 590　g 의 용액을 첨가한 후, 황색 혼합물을 수득하고, 생성물의 작은 결정과 같은 결정화 보조제의 첨가와 동시에 또는 첨가 후에 결정화가 일어났다. 0℃　내지　5℃ 에서 2 시간 동안 추가로 교반하고, 여과하고, MTBE (2 × 1.5　L) 로 세척하고, 50℃　내지 55℃ 에서 진공 내에서 건조시킨 후, 생성물 (회색이 도는 흰색 고체 물질 740　g) 을 수득하였다.
실시예 4 : PRON-디케테굴락의 재결정화
실시예 3 의 생성물 738 g, MTBE 5.3　L 및 메탄올 2.7　L 의 현탁액을 환류 하에 가열하였다. 추가의 1.8　L 메탄올을 동일한 온도에서 첨가한 후, 투명한 황색 용액을 수득하였다. 3 시간 내에 0℃　내지　5℃ 로의 냉각 동안에, 생성물이 침전되었다. 0℃　내지　5℃ 에서 2 시간 동안 추가로 교반하고, 여과하고, MTBE (2 × 1　L) 로 세척하고, 50℃　내지 55℃ 에서 진공 내에서 건조시킨 후, 생성물 (백색 고체 538　g) 을 수득하였다.
실시예 5 : (S)-PRON-디케테굴락의 수소화
메탄올 (5　㎖) 중 실시예 4 의 PRON-디케테굴락 (250 ㎎, 0.56 mmol) 의 용액을 50 ㎖ 오토클레이브 내에 질소 하에 충전하였다. 메탄올 (2　㎖) 중 [Rh((R,R,S,S)-Thangphos)-(노르보르나디엔)]BF4 (3 ㎎) 의 용액을 주사기를 통해 첫번째 혼합물에 첨가하였다. 상기 기술된 바와 같이 수소화를 수행하여, (S)-(-)--3-N-메틸아미노-1-(2-티에닐)-1-프로판올 및 (-)-DAG ((S)-PROL-디케테굴락) 의 염을 베이지색 고체 (0.22 g, 92%) 로서 수득하였다. 전환은 HPLC 에 의해 100% 였고, ee 는 95% (S 이성질체가 바람직하게 형성됨) 였다.
실시예 6 : (S)-PROL-디케테굴락의 가수분해
실시예 5 의 고체 PROL-디케테굴락 9.0　g (20.2　mmol) 을 물 (22　㎖), CH2Cl2 (18　㎖) 및 수산화나트륨 수용액 (30%, 2.07　g, 25.9　mmol) 의 혼합물에 부분적으로 첨가하고, 반응 혼합물 (2 개의 상) 을 15 분 동안 교반하였다. 상 분리 후, 수성상을 CH2Cl2 (12　㎖) 로 추출하였다. 조합된 유기상을 물 (13　㎖) 로 세척하였다. 용매를 20℃ 에서 진공 내에서 부피 9　㎖ 로 제거하였다. 헵탄 (18　㎖) 을 잔류물에 첨가하고, 생성 용액을 진공 내에서 20℃ 에서 약 18　㎖ 로 추가로 농축시켰다. 모립 살포와 동시에 또는 그 후에 결정화가 일어나고, 현탁액을 20℃ 에서 30 분 동안 추가로 교반하였다. 침전물을 여과하고, 헵탄 (7　㎖) 으로 세척하고, 40℃, 25　mbar 에서 15 시간 동안 건조시켜, (S)-PROL (백색 고체 3.0 g, 87%) 을 수득하였다.
실시예 7 : PRON-2-케토-L-굴로네이트의 제조
PRON-HCl 15.0　g (47.5　mmol), MTBE 170　㎖ 및 물 20　㎖ 의 혼합물을 250　㎖ 용기 내에서 5℃　내지　10℃ 로 냉각시켰다. 20% NaOH 용액 12.8　g 을 첨가한 후, 혼합물을 추가의 15 분 동안 교반하고, 그 동안 상 분리가 일어났다. 유기 상을 물 (60　㎖) 로 세척하고, 수성상을 MTBE (2 × 50　㎖) 로 추출하였다. 조합된 유기상을 10℃ 미만으로 냉각시키고, 15 분 내에 400　㎖ MTBE 중 8.7　g (45　mmol) 2-케토-L-굴론산의 현탁액을 첨가하였다. 점성의 현탁액이 형성되었다. 용매의 부피를 대략 반으로 감소시켰다. 반응 혼합물을 환류 하에 가열하고, 헵탄 250　㎖ 을 첨가하였다. 300　㎖ 메탄올을 추가로 첨가하고 환류 하에 30 분 동안 가열한 후, 혼합물을 실온 (RT) 으로 냉각시키고, 용매를 제거하였다. 수지성 잔류물을 메탄올 100　㎖ 과 혼합하고, 고체 물질을 여과 제거하고, 진공 내에서 50℃　내지 55℃ 에서 건조시켜, 황갈색 고체 물질 8.3　g 을 수득하였다.
실시예 8 : PRON-2-케토-L-굴로네이트의 재결정화
실시예 7 의 고체 생성물 8.2　g 을 환류 하에 에탄올 100　㎖ 과 함께 가열하였다. 교반 하에, 투명한 용액을 RT 로 냉각시키고, 수지가 침착되었다. 혼합물을 RT 에서 1 시간 동안 교반하였다. 수분기 있는 수지를 50℃　내지 55℃ 에서 진공 내에서 건조시켜, 황갈색 고체 물질 4.5　g 을 수득하였다.
실시예 9 : PRON - 벤조에이트의 제조
PRON-HCl 15.0　g (47.5　mmol), MTBE 170　㎖ 및 물 20　㎖ 의 혼합물을 250　㎖ 용기 내에서 5℃　내지 10℃ 로 냉각시켰다. 20% NaOH 용액 12.8　g 을 첨가한 후, 혼합물을 추가의 15 분 동안 교반하고, 그 동안 상 분리가 일어났다. 유기상을 물 (60　㎖) 로 세척하고, 수성상을 MTBE (2 × 50　㎖) 로 추출하였다. 조합된 유기상을 10℃ 미만으로 냉각시키고, 15 분 내에 400　㎖ MTBE 중 벤조산 5.5　g (45 mmol) 의 현탁액을 첨가하였다. 유성 현탁액이 형성되었다. 용매의 부피를 대략 반으로 감소시켰다. 반응 혼합물을 환류 하에 가열하고, 헵탄 250　㎖ 을 첨가하였다. 혼합물을 RT 로 냉각시키고, 1 시간 동안 교반하였다. 고체 물질을 여과 제거하고, 헵탄/MTBE (2 × 60　㎖) 로 세척하고, 50℃　내지 55℃ 에서 진공 내에서 건조시켰다. 수율 : 황갈색 고체 생성물 10.4　g.
실시예 10 : PRON - 벤조에이트의 재결정화
실시예 9 의 고체 생성물 10.3　g 을 환류 하에 50　㎖ 에틸아세테이트와 함께 가열하였다. 교반 하에, 투명한 용액을 RT 로 냉각시키고, 고체가 침전되었다. 혼합물을 RT 에서 1 시간 동안 교반하였다. 수지를 50℃ 내지 55℃ 에서 진공 내에서 건조시켜, 밝은 황갈색 고체 물질 6.1　g 을 수득하였다.
실시예 11 : PRON - 벤조에이트의 수소화
메탄올 (5　㎖) 중 실시예 10 의 PRON-벤조에이트 (146　㎎) 의 용액을 50 ㎖ 오토클레이브 내에 질소 하에 충전시켰다. 이후, 메탄올 (2　㎖) 중 [Rh((S,S)-Me-Duphos)-(1,4-시클로옥타디엔)]BF4 3 ㎎ 의 용액을 주사기를 통해 첨가하였다. 혼합물을 상기 기술된 바와 같이 수소화시켜서, 고체 생성물 ((S)-PROL-벤조에이트) 0.12 g 을 수득하였다. 전환은 HPLC 에 의해 99% 였고, ee 는 96.7% 였고, S 이성질체가 바람직하게 형성되었다.
비교예 4 : PRON - p- 톨루엔술포네이트의 제조
PRON-HCl 15.0　g (47.5　mmol), MTBE 170　㎖ 및 물 20　㎖ 의 혼합물을 250　㎖ 용기 내에서 5℃　내지　10℃ 로 냉각시켰다. 20% NaOH 용액 12.8　g 을 첨가한 후, 혼합물을 추가의 15 분 동안 교반하고, 그 동안 상 분리가 일어났다. 유기상을 물 (60　㎖) 로 세척하고, 수성상을 MTBE (2 × 50　㎖) 로 추출하였다. 조합된 유기상을 10℃ 미만으로 냉각시키고, 15 분 내에 400　㎖ MTBE 중 p-톨루엔술폰산 모노히드레이트 8.6　g (45 mmol) 의 현탁액을 첨가하였다. 유성 현탁액이 형성되었다. 용매의 부피를 대략 반으로 감소시켰다. 반응 혼합물을 환류 하에 가열하고, 헵탄 250　㎖ 을 첨가하였다. 혼합물을 RT 로 냉각시키고, 30 분 동안 교반하였다. 고체 물질을 여과 제거하고, MTBE (2 × 60　㎖) 로 세척하고, 50℃ 내지 55℃ 에서 진공 내에서 건조시켜, 생성물 (황갈색 고체 물질) 14.3　g 을 수득하였다.
비교예 5 : PRON - p - 톨루엔술포네이트의 재결정화
비교예 4 의 고체 생성물 14.2　g 을 환류 하에 이소프로판올 50　㎖ 과 함께 가열하였다. 교반 후, 투명한 용액을 RT 로 냉각시키고, 고체가 침전되었다. 혼합물을 RT 에서 1 시간 동안 교반하였다. 수지를 50℃ 내지 55℃ 에서 진공 내에서 건조시켜, 황갈색 고체 물질 12.5　g 을 수득하였다.
비교예 6 : PRON - p - 톨루엔술포네이트의 수소화
메탄올 (5　㎖) 중 비교예 5 의 PRON-p-톨루엔술포네이트 (155 ㎎) 의 용액을 50 ㎖ 오토클레이브 내에 질소 하에 충전시켰다. 이후, 메탄올 (2　㎖) 중 [Rh(Me-Duphos)(1,4-시클로옥타디엔)]BF4 3 ㎎ 의 용액을 주사기를 통해 첨가하였다. 상기 기술된 바와 같이 수소화를 수행하여, 고체 생성물 ((S)-PROL-p-톨루엔술포네이트) 0.12 g 을 수득하였다. 전환은 HPLC 에 의해 5% 였고, ee 는 > 90% 였고, S 이성질체가 바람직하게 형성되었다.
실시예 12 : PRON - 라우레이트의 제조
PRON-HCl 15.0　g (47.5　mmol), MTBE 170　㎖ 및 물 20　㎖ 의 혼합물을 250　㎖ 용기 내에서 5℃　내지　10℃ 로 냉각시켰다. 20% NaOH 용액 12.8　g 을 첨가한 후, 혼합물을 추가의 15 분 동안 교반하고, 그 동안 상 분리가 일어났다. 유기상을 물 (60　㎖) 로 세척하고, 수성상을 MTBE (2 × 50　㎖) 로 추출하였다. 조합된 유기상을 10℃ 미만으로 냉각시키고, 15 분 내에 MTBE 200　㎖ 중 9.0　g (45 mmol) 도데칸산 현탁액을 첨가하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 어떤 생성물도 고체화되지 않았다. 용매를 진공 내에서 제거하고, 유성 잔류물을 아세토니트릴 50　㎖ 중에 용해시키고, 환류 하에 가열하였다. 혼합물을 RT 로 냉각시키고, 30 분 동안 교반하였다. 우선, 오일이 분비되고, 이 오일은 30℃ 미만의 온도에서 결정화되었다. 현탁액을 RT 에서 30 분 동안 추가로 교반한 다음, 아세토니트릴 30 ㎖ 을 증조된 현탁액에 첨가하였다. 고체 물질을 여과 제거하고, 차가운 아세토니트릴 (2 × 10 ㎖) 로 세척하고, 진공 내에서 30℃ 미만에서 건조시켜, 생성물 10.9　g 을 수득하였다. 수율 : 백색 고체 물질 10.9　g.
실시예 13 : PRON - 라우레이트의 재결정화
실시예 12 의 고체 생성물 10.7　g 을 아세토니트릴 70　㎖ 과 함께 환류 하에 가열하였다. 교반 하에, 투명한 용액을 RT 로 냉각시키고, 오일이 분비되고, 이 용액은 30℃ 미만에서 재결정화되었다. 혼합물을 10℃　내지 15℃ 에서 30 분 동안 교반하고, 아세토니트릴 30　㎖ 을 증점된 현탁액에 첨가하였다. 고체 물질을 여과 제거하고, 차가운 아세토니트릴 (2 × 20　㎖) 로 세척하고, 30℃ 미만에서 진공 내에서 건조시켰다. 수율 : 백색 고체 물질 6.3　g.
실시예 14 : PRON - 라우레이트의 수소화
메탄올 (5　㎖) 중 실시예 13 의 PRON-라우레이트 (184　㎎) 의 용액을 50 ㎖ 오토클레이브 내에 질소 하에 충전시켰다. 이후, 메탄올 (2　㎖) 중 [Rh((R,R,S,S)-Thangphos)(노르보르나디엔)]BF4 3 ㎎ 의 용액을 주사기를 통해 첨가하였다. 상기 기술된 바와 같이 혼합물을 수소화시켜, 고체 생성물 ((S)-PROL-라우레이트) 0.16 g 을 수득하였다. 전환은 HPLC 에 의해 100% 였고, ee 는 93.6% 였고, S 이성질체가 바람직하게 형성되었다.

Claims (10)

  1. 디포스핀 리간드의 전이 금속 착체의 존재 하에, 하기 화학식 Ⅱ 의 아미노케톤의 카르복실산 염을 비대칭적으로 수소화시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 Ⅰa, Ⅰb, 또는 Ⅰa 및 Ⅰb 의 아미노알콜의 카르복실산 염의 제조 방법 :
    [화학식 Ⅰa]
    Figure 112011079816872-pct00017
    [화학식 Ⅰb]
    Figure 112011079816872-pct00018
    (식 중, R1 은 2-티에닐, 2-푸라닐 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되며, 각각은 할로겐 원자, C1-4-알킬기 및 C1-4-알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기를 하나 이상 가질 수 있고, R2 는 C1-4-알킬 또는 페닐이며, 각각은 할로겐 원자, C1-4-알킬기 및 C1-4-알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기를 하나 이상 가질 수 있음),
    [화학식 Ⅱ]
    Figure 112011079816872-pct00019
    (식 중, R1 및 R2 는 상기 정의된 바와 같음).
  2. 제 1 항에 있어서, 카르복실산이 임의로 치환된 C1 -18-알칸산 및 임의로 치환된 모노- 및 비시클릭 방향족 산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R1 이 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환된 2-티에닐이고, R2 가 메틸 또는 에틸인 방법.
  4. 제 3 항에 있어서, 화학식 Ⅰa, Ⅰb, 또는 Ⅰa 및 Ⅰb 의 화합물이 (S)-(-)-3-N-메틸아미노-1-(2-티에닐)-1-프로판올, (S)-(-)-3-N-메틸아미노-1-(3-클로로-2-티에닐)-1-프로판올, (R)-(+)-3-N-메틸아미노-1-(2-티에닐)-1-프로판올 및 (R)-(+)-3-N-메틸아미노-1-(3-클로로-2-티에닐)-1-프로판올로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 전이 금속이 로듐, 루테늄 및 이리듐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  6. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 디포스핀 리간드가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법 :
    Figure 112009079367599-pct00016
  7. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 화학식 Ⅰa, Ⅰb, 또는 Ⅰa 및 Ⅰb 의 화합물이 알칼리- 또는 알칼리토 히드록시드의 존재 하에 가수분해에 의해 Ⅰa, Ⅰb, 또는 Ⅰa 및 Ⅰb 의 아미노알콜의 카르복실산 염으로부터 수득되는 방법.
  8. 하기 화학식 Ⅱ 의 아미노케톤의 카르복실산 염 :
    [화학식 Ⅱ]
    Figure 112011079816872-pct00020
    (식 중, R1 은 2-티에닐 또는 2-푸라닐이며, 각각은 할로겐 원자, C1-4-알킬기 및 C1-4-알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기를 하나 이상 가질 수 있고, R2 는 C1-4-알킬 또는 페닐이며, 각각은 할로겐 원자, C1-4-알킬기 및 C1-4-알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기를 하나 이상 가질 수 있음).
  9. 제 8 항에 있어서, 카르복실산이 C1-18-알칸산, (-)-2,3:4,6-디-O-이소프로필리덴-2-케토-L-굴론산, (+)-2,3:4,6-디-O-이소프로필리덴-2-케토-D-굴론산, 2-케토-L-굴론산, 2-케토-D-굴론산, L-아스파르트산, D-아스파르트산, DL-아스파르트산, 벤조산, 3-메틸-벤조산, 살리실산 및 1-, 또는 2-나프탈렌카르복실산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 염.
  10. 카르복실산이 (-)-2,3:4,6-디-O-이소프로필리덴-2-케토-L-굴론산, (+)-2,3:4,6-디-O-이소프로필리덴-2-케토-D-굴론산 또는 옥살산인 염을 제외하고, 카르복실산이 만델산일 때 R1 이 페닐이고 R2 가 메틸인 염을 제외한, 하기 화학식 Ⅰ 의 아미노알콜의 카르복실산 염 :
    [화학식 Ⅰ]
    Figure 112011079816872-pct00021
    (식 중, R1 은 2-푸라닐 또는 페닐이며, 각각은 할로겐 원자, C1-4-알킬기 및 C1-4-알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기를 하나 이상 가질 수 있고, R2 는 C1-4-알킬 또는 페닐이며, 각각은 할로겐 원자, C1-4-알킬기 및 C1-4-알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기를 하나 이상 가질 수 있음).
KR1020067018840A 2004-02-19 2005-02-21 거울상 이성질체적으로 순수한 1-치환된-3-아미노알콜의제조 방법 KR101160502B1 (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP04003809.3 2004-02-19
EP04003809A EP1566383A1 (en) 2004-02-19 2004-02-19 Process for the preparation of enantiomerically pure 1-substituted-3-aminoalcohols
EP04010043 2004-04-28
EP04010043.0 2004-04-28
PCT/EP2005/001781 WO2005080370A1 (en) 2004-02-19 2005-02-21 Process for the preparation of enantiomerically pure 1-substituted-3-aminoalcohols

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20070009587A KR20070009587A (ko) 2007-01-18
KR101160502B1 true KR101160502B1 (ko) 2012-06-28

Family

ID=34889010

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020067018840A KR101160502B1 (ko) 2004-02-19 2005-02-21 거울상 이성질체적으로 순수한 1-치환된-3-아미노알콜의제조 방법

Country Status (20)

Country Link
US (3) US7973182B2 (ko)
EP (1) EP1720852B1 (ko)
JP (2) JP2007523124A (ko)
KR (1) KR101160502B1 (ko)
CN (1) CN102627572A (ko)
AU (1) AU2005215906C1 (ko)
BR (1) BRPI0506796A (ko)
CA (1) CA2556891C (ko)
CY (1) CY1113261T1 (ko)
DK (1) DK1720852T3 (ko)
EA (1) EA200601513A1 (ko)
ES (1) ES2391399T3 (ko)
IL (1) IL177561A (ko)
NO (1) NO20064017L (ko)
NZ (1) NZ549381A (ko)
PL (1) PL1720852T3 (ko)
PT (1) PT1720852E (ko)
SG (1) SG135196A1 (ko)
SI (1) SI1720852T1 (ko)
WO (1) WO2005080370A1 (ko)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2005215906C1 (en) 2004-02-19 2012-03-01 Lonza Ag Process for the preparation of enantiomerically pure 1-substituted-3-aminoalcohols
KR20070104942A (ko) * 2005-02-21 2007-10-29 론자 아게 거울상적으로 순수한 1-치환-3-아미노알코올의 제조 방법
CN101484435A (zh) 2006-07-03 2009-07-15 兰贝克赛实验室有限公司 制备n-甲基-3-（1-萘氧基）-3-（2-噻吩基）丙胺及其纯对应异构体盐的方法
WO2010025287A2 (en) 2008-08-27 2010-03-04 Codexis, Inc. Ketoreductase polypeptides for the production of 3-aryl-3-hydroxypropanamine from a 3-aryl-3-ketopropanamine
EP2329013B1 (en) 2008-08-27 2015-10-28 Codexis, Inc. Ketoreductase polypeptides for the production of a 3-aryl-3-hydroxypropanamine from a 3-aryl-3-ketopropanamine
WO2011128370A1 (en) 2010-04-13 2011-10-20 Krka, D.D., Novo Mesto Synthesis of duloxetine and/or pharmaceutically acceptable salts thereof
CN104056663B (zh) * 2013-03-22 2016-12-28 上海交通大学 一种面手性双反应中心钌催化剂及其合成与应用
CN110054563A (zh) * 2019-06-10 2019-07-26 江西隆莱生物制药有限公司 丁内酯类化合物的制备方法及其中间体
CN111793056A (zh) * 2020-07-27 2020-10-20 广州康瑞泰药业有限公司 一种度洛西汀中间体的制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6008412A (en) * 1997-10-14 1999-12-28 Eli Lilly And Company Process to make chiral compounds

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3031248A1 (de) * 1980-08-19 1982-04-01 Ruhrchemie Ag, 4200 Oberhausen Verfahren zur herstellung von 3-dimethylamino-2,2-dimethylpropanal
US5362866A (en) 1983-09-02 1994-11-08 Molecular Biosystems, Inc. Oligonucleotide polymeric support system with an oxidation cleavable link
KR880007433A (ko) * 1986-12-22 1988-08-27 메리 앤 터커 3-아릴옥시-3-치환된 프로판아민
US4948813A (en) * 1987-11-30 1990-08-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Benzylketone phospholipase A2 inhibitors
FI912280A (fi) * 1990-05-17 1991-11-18 Lilly Co Eli Kiral syntes av 1-aryl-3-aminopropan-1 -oler.
JPH0570412A (ja) * 1991-09-13 1993-03-23 Fuji Yakuhin Kogyo Kk 光学活性なβ−アミノアルコールの製造方法
US5491234A (en) * 1992-03-30 1996-02-13 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives for enhancing antitumor activity
EP0647648B1 (de) 1993-10-08 1999-03-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Optisch aktive phosphorverbindungen
US5362886A (en) * 1993-10-12 1994-11-08 Eli Lilly And Company Asymmetric synthesis
IT1270082B (it) * 1994-07-12 1997-04-28 Univ Degli Studi Milano Difosfine eteroaromatiche come leganti chirali, complessi tra dette difosfine e metalli di transizione ed impiego di detti complessi come catalizzatori chirali
TW514634B (en) * 1997-10-14 2002-12-21 Lilly Co Eli Process to make chiral compounds
US6162929A (en) 1997-12-23 2000-12-19 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the manufacture of bisphosphine oxide and bisphosphonate compounds
JP3549390B2 (ja) 1998-03-23 2004-08-04 高砂香料工業株式会社 ルテニウム−ホスフィン錯体及びその製造方法
DE69933904T2 (de) 1998-05-08 2007-09-06 Takasago International Corp. Ruthenium-iodo optisch aktiver Phosphinkomplex
FR2816946B1 (fr) 2000-11-17 2004-04-02 Ppg Sipsy Diphosphines chirales dissymetriques, leurs utilisations pour la preparation de complexes diphosphino-metalliques, et les complexes diphosphino-metalliques ainsi obtenus
DE10207586A1 (de) * 2002-02-22 2003-09-11 Degussa Herstellung von N-Methyl-3-hydroxy-3-(2-thienyl)propanamin über neue carbamatgruppenhaltige Thiophenderivate als Zwischenprodukte
FR2841899A1 (fr) 2002-07-05 2004-01-09 Ppg Sipsy Procede de resolution asymetrique d'un racemique faisant intervenir l'acide diprogulique et utilisation dudit acide comme agent de resolution asymetrique
CN1891683A (zh) * 2002-07-09 2007-01-10 隆萨股份公司 N－单取代β－氨基醇的制备方法
AU2003253036A1 (en) 2002-07-09 2004-01-23 Lonza Ag Process for the preparation of optically active 3-n-methylamino-1-(2-thienyl)-1-propanol
AU2005215906C1 (en) 2004-02-19 2012-03-01 Lonza Ag Process for the preparation of enantiomerically pure 1-substituted-3-aminoalcohols

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6008412A (en) * 1997-10-14 1999-12-28 Eli Lilly And Company Process to make chiral compounds

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Chem. Pharm. Bull. 43(5) 748-753 (1995) *
Chem. Pharm. Bull. 43(5) 748-753 (1995)*
J. Med. Chem. 1988, 31, 1412-1417. *
J. Med. Chem. 1988, 31, 1412-1417.*

Also Published As

Publication number Publication date
US8193380B2 (en) 2012-06-05
EP1720852A1 (en) 2006-11-15
SI1720852T1 (sl) 2012-11-30
CN102627572A (zh) 2012-08-08
AU2005215906C1 (en) 2012-03-01
CA2556891A1 (en) 2005-09-01
US7973182B2 (en) 2011-07-05
CA2556891C (en) 2012-12-18
EP1720852B1 (en) 2012-07-11
US20110207945A1 (en) 2011-08-25
EA200601513A1 (ru) 2007-02-27
US20110207946A1 (en) 2011-08-25
US8198468B2 (en) 2012-06-12
SG135196A1 (en) 2007-09-28
KR20070009587A (ko) 2007-01-18
JP2012229223A (ja) 2012-11-22
JP2007523124A (ja) 2007-08-16
CY1113261T1 (el) 2016-04-13
AU2005215906B2 (en) 2011-08-18
AU2005215906A1 (en) 2005-09-01
US20080154047A1 (en) 2008-06-26
PL1720852T3 (pl) 2012-12-31
ES2391399T3 (es) 2012-11-26
PT1720852E (pt) 2012-10-22
NO20064017L (no) 2006-09-15
IL177561A (en) 2011-12-29
NZ549381A (en) 2010-05-28
IL177561A0 (en) 2006-12-10
WO2005080370A1 (en) 2005-09-01
DK1720852T3 (da) 2012-10-22
BRPI0506796A (pt) 2007-05-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101160502B1 (ko) 거울상 이성질체적으로 순수한 1-치환된-3-아미노알콜의제조 방법
US7429676B2 (en) Process for preparing enantiomerically enriched 2-alkoxy-3-phenylpropionic acids
KR20100075413A (ko) 이바브라딘 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염의 합성 방법
EP2114912B1 (en) Process for making duloxetine and related compounds
US20050171360A1 (en) Preparation of n-methyl-3-hydroxy- 3-(2-thienyl)propylamine via novel thiophene derivatives containing carbamate groups as intermediates
US8420832B2 (en) Optically active methylhydroxylaminopropanol derivative and its use as intermediate for preparation of (S)-(-)-3-methylamino-1-(-2-thienyl)propan-1-ol
EP1566383A1 (en) Process for the preparation of enantiomerically pure 1-substituted-3-aminoalcohols
US7829731B2 (en) Methylhydroxylaminopropanol derivative and its use as intermediate for preparation of 3-methylamino-1-(2-thienyl)propan-1-OL
EP1510517A1 (en) Process for the asymmetric hydrogenation of beta-amino ketones
US8148549B2 (en) Preparation of (S)-(+)-N-methyl-3-(1-naphthyloxy)-3-(2-thienyl) propylamine using optically active methylhydroxylaminopropanol compound as an intermediate
WO2002020461A1 (fr) 3-amino-1-indanole, technique de synthese de ce compose et procede de resolution optique
EP2386549B1 (en) Process for preparing (S)-(+)-N-methyl-3-(1-naphthyloxy)-3-(2-thienyl)propylamine by using an optically active methylhydroxylaminopropanol compound as intermediate
US8957227B2 (en) Preparation of Duloxetine® hydrochloride using optically active methylhydroxylaminopropanol compound as an intermediate
US8530674B2 (en) Process for preparing (S)-(+)-N-methyl-3-(1-naphthyloxy)-3-(2-thienyl)propylamine by using optically active methylhydroxylaminopropanol compound as intermediate

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee