JP2001519430A

JP2001519430A - 抗精神病置換ピペリジン誘導体

Info

Publication number: JP2001519430A
Application number: JP2000515896A
Authority: JP
Inventors: レイ，ダンカン・ロバートソン; ヤープ，デイビツド・ロバート
Original assignee: アクゾ・ノベル・エヌ・ベー
Priority date: 1997-10-07
Filing date: 1998-10-07
Publication date: 2001-10-23
Also published as: US6365604B1; CA2305277A1; RU2198172C2; AU747393B2; TR200000916T2; NZ503711A; NO20001778L; IL135195A0; WO1999019324A2; US20020087001A1; NO20001778D0; US20030149269A1; US20020165395A1; KR20010024441A; WO1999019324A3; AU2150699A; HUP0004796A2; PL340294A1; EP1021440A2; HUP0004796A3

Abstract

(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）の新規置換ピペリジン誘導体、これらの調製方法、これらを含む医薬品製剤、及び医学的治療、特に精神障害の治療におけるこれらの使用に関する。【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、あるいくつかの新規置換ピペリジン誘導体、これらの調製方法、こ
れらを含む医薬品製剤、及び医学的治療、特に精神障害の治療におけるこれらの
使用に関する。

【０００２】米国特許第２，７３９，９６８号は、抗ヒスタミン、抗痙攣、抗アセチルコリ
ン、及び鎮痛活性を有する置換ピペリジン誘導体について記載している。米国特
許第４，６６６，９０５号及び第４，５４０，７８０号は、抗嘔吐作用、抗ヒス
タミン、肺抗痙攣剤として有用なジフェニルメチレン誘導体について記載してい
る。

【０００３】効果的な抗精神病（神経弛緩）剤には、三環式フェノチアジン、チオキサンテ
ン、及びジベンゼピン、並びにベンズアミド及びブチロフェノンが含まれる。こ
れらの化合物は、ドーパミンＤ２受容体を遮断し、ドーパミン伝達を不活性化す
る。この結果としてこれらの化合物は、ヒトに特徴的な神経性の副作用を誘発す
る。例えば錐体外路系の副作用、例えばジストニア及びジスキネジアである（Ｒ
．Ｊ．Ｂａｌｄｅｓｓａｒｉｎｉ、１９９６年、「Ｇｏｏｄｍａｎ及びＧｉｌｍ
ａｎの治療の薬理学的基礎（ＧｏｏｄｍａｎａｎｄＧｉｌｍａｎ’ｓＴｈ
ｅＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＢａｓｉｓｏｆＴｈｅｒａｐｅｕｔ
ｉｃｓ）」、第９版、Ｊ．Ｇ．Ｈａｒｄｍａｎら著）。動物試験において、この
ような副作用は、これ自体カタレプシーとして現われる。従ってこれらの衰弱的
副作用を有していない一連の抗精神病薬を提供することは有利であろう。

【０００４】本発明は、強力な抗精神病活性を有するが、最小限のカタレプシー作用しか示
さないか、又はまったく示さず、従って治療用量範囲において錐体外路系副作用
を誘発しないであろうような、いくつかの置換ピペリジン誘導体を提供する。

【０００５】従って１つの側面によれば、本発明は、式（Ｉ）：

【０００６】

【化４】ここにおいて、Ｒ_１は、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ナフチル（ここに
おいて、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、又はナフチル部分は、任意にハロゲ
ン、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、及びＣ _２〜６アルケニルから選ばれる１つ又はそれ以上の置換基によって置換されてい
てもよい）、置換チエニル、又は置換フラニル（ここにおいてチエニル又はフラ
ニル部分は、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、及びＣ_２〜６アルケニルから選ばれる１つ又はそれ以上の置換基に
よって置換されている）であり；Ｒ_２は、置換フェニル又は置換チエニル（ここにおいてフェニル又はチエニル
部分は、Ｃ_１〜６アルキル及びハロゲンから選ばれる１つ又はそれ以上の置換基
によって置換されている）であり；Ｒ_３は、−（ＣＨ_２）_ｍＸＣＯＮＲ_４Ｒ_５又は−（ＣＨ_２）_ｍＮＲ_６ＣＯＲ_７（ここにおいてＲ_４は、水素又はＣ_１〜６アルキルであり、Ｒ_５は、水素、Ｃ_１ _〜６アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_６〜１２アリール、Ｃ_６〜１２アリ
ールＣ_１〜６アルキル、又はＣ_３〜９ヘテロ環基（ここにおいてアルキル、アリ
ール、又はヘテロ環部分は、任意に、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜６シ
クロアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、及びＣ_２〜６アルケニルから選ばれる１つ
又はそれ以上の置換基によって置換されていてもよい）であるか、あるいはＲ_４及びＲ_５は、これらが結合している窒素元素と共に、（任意にハロゲン、Ｃ_１〜 _６アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、及びＣ_２〜６アル
ケニルから選ばれる１つ又はそれ以上の置換基によって置換されている）４〜１
０員のヘテロ環式基を形成し、Ｒ_６は、水素又はＣ_１〜６アルキルであり、Ｒ_７は、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキルＣ_１〜６アルキル、Ｃ_６ _〜１２アリール、Ｃ_６〜１２アリールＣ_１〜６アルキル、又はＣ_３〜９ヘテロ環
基（ここにおいてアルキル、アリール、ヘテロ環部分は、任意にハロゲン、Ｃ_１ _〜６アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、及びＣ_２〜６ア
ルケニルから選ばれる１つ又はそれ以上の置換基によって置換されていてもよい
）であり、Ｘは、１つの結合、Ｃ_６〜１２アリール、又は５又は６員ヘテロアリ
ール（ここにおいてアリール又はヘテロアリール部分は、任意にハロゲン、Ｃ_１ _〜６アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、及びＣ_２〜６ア
ルケニルから選ばれる１つ又はそれ以上の置換基によって置換されている））で
あり；ｍは、１、２、３、又は４の整数である；の化合物、又はこれの製薬的に許容しうる塩又は溶媒和物を提供する。

【０００７】ここで用いられているアルキルという用語は、直鎖又は分枝鎖アルキル基を意
味する。このようなアルキル基には、メチル、エチル、ｉ−プロピル、ｎ−プロ
ピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネ
オペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、及びネオヘキシルが含まれる。この
ようなアルキル基は、好ましくはＣ_１〜４アルキルである。シクルアルキルとは
、シクロプロピル及びシクロペンチルも含まれる。

【０００８】アルケニル基とは、Ｅ又はＺ形態にあるか又はこれらの混合物であってもよく
、かつこれらが少なくとも３つの炭素原子を含む時、分枝状であってもよい基が
含まれる。このようなアルケニル基は、好ましくはＣ_２〜４アルケニルである。
特別なアルケニル基の例には、ビニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル、イ
ソブテニル、ペンテニル、イソペンテニル、ヘキセニル、イソヘキセニル、及び
ネオヘキセニルが含まれる。

【０００９】ハロゲンという用語には、クロロ、ブロモ、フルオロ、及びヨードが含まれる
。

【００１０】１つの基又は基の一部としてここで用いられているアリールという用語は、Ｃ _６〜１２アリール芳香族基を意味しており、１つ又は２つのＣ_６芳香族環を含む
。このような基の例には、フェニル、ナフチル、及びビフェニル、特にフェニル
が含まれる。

【００１１】ここで用いられているＣ_３〜９ヘテロ環基という用語は、芳香族、飽和、及び
一部飽和Ｃ_３〜９ヘテロ環基を意味する。これは、酸素、硫黄、及び窒素から選
ばれる１つ又はそれ以上の（例えば１〜３個の）ヘテロ原子を含む、１つ又は２
つのＣ_３〜５芳香族、飽和、又は一部飽和環を含んでいる。このような芳香族基
の例には、チエニル、ピリジル、ピリル、チアゾリル、フラニル、キノリル、及
びイソキノリルが含まれる。飽和基の例には、ピペリジニル、ピロリジニル、及
びアゼチジニルが含まれる。

【００１２】５又は６員ヘテロアリールという用語は、酸素、硫黄、及び窒素から選ばれる
１つ又はそれ以上の（例えば１〜３個、好ましくは１個の）ヘテロ原子を含む５
又は６員芳香族環を意味する。例えば、チエニル、ピリジル、ピリル、チアゾリ
ル、及びフラニルである。

【００１３】４〜１０員ヘテロ環式環という用語は、酸素、硫黄、及び窒素から選ばれる１
つ又はそれ以上の（例えば１〜３個、好ましくは１個の）ヘテロ原子を含む、芳
香族、飽和、又は一部飽和４、５、６、７、８、９、及び１０員環を意味する。
このような芳香族基の例には、チエニル、ピリジル、ピリル、チアゾリル、フラ
ニル、キノリル、及びイソキノリルが含まれる。不飽和基の例には、ピペリジニ
ル、ピロリジニル、及びアゼチジニルが含まれる。

【００１４】ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ナフチル、置換チエニル、及び置換フラニ
ル部分には、２−及び３−ベンゾチエニル、２−及び３−ベンゾフラニル、２−
及び３−ナフチル、置換−２−チエニル、置換−３−チエニル、置換−２−フラ
ニル、及び置換−３−フラニル基が含まれる。ベンゾチエニル、ベンゾフラニル
、ナフチル、チエニル、及びフラニル環置換基は、有効な位置のどこにあっても
よい。環置換基の特定例には、フルオロ、クロロ、及びメトキシが含まれる。

【００１５】本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物、又はこれらの製薬的に許容しうる塩又は
溶媒和物を含んでいる。ここにおいて、（ｉ）Ｒ_１は、ベンゾチエニル又は置換−チエニル（ここにおいてチエニル部
分置換基は、Ｃ_１〜６アルキル、例えばメチル及びエチルである）であり；（ｉｉ）Ｒ_２は、置換フェニル（ここにおいてフェニル部分置換基は、ハロゲ
ン、例えばフルオロである）であり；（ｉｉｉ）Ｒ_３は、−（ＣＨ_２）_ｍＸＣＯＮＲ_４Ｒ_５（ここにおいてＲ_４及び
Ｒ_５は、これらが結合している窒素元素と共に、４、５、又は６員ヘテロ環基、
例えばピペリジン、ピロリジン、及びアゼチジンを形成し、Ｘは、１つの結合又
はＣ_６アリール例えばフェニルであり、ｍは１、２、３、又は４の整数、特に１
又は４である）であり；（ｉｖ）Ｒ_３は、−（ＣＨ_２）_ｍＮＲ_６ＣＯＲ_７（ここにおいて、Ｒ_６は水素
であり、Ｒ_７はＣ_３〜６シクロアルキル、例えばシクロプロピル、Ｃ_３〜６シク
ロアルキルＣ_１〜６アルキル例えばシクロペンチルメチル、任意に１つ又はそれ
以上のＣ_１〜６アルキル基によって置換されているＣ_６アリール、例えば任意に
メチルによって置換されているフェニルであり、ｍは、１、２、３、又は４の整
数、特に２、３、又は４である）であり；（ｖ）Ｒ_１、Ｒ_２、及びＲ_３は、前記の項目（ｉ）〜（ｉｖ）に記載されてい
る通りである。

【００１６】前記式（Ｉ）の化合物のその他の例には、実施例２及び３に記載されている化
合物が含まれる。

【００１７】本発明による好ましい化合物には、式（Ｉ）（ここにおいて、ＸはＣ_６〜１２アリール又は５又は６員ヘテロアリール（ここにおいて、アリール又はヘテロア
リール部分は、任意にハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、
Ｃ_１〜６アルコキシ、及びＣ_２〜６アルケニルから選ばれる１つ又はそれ以上の
置換基によって置換されている）である）の化合物、又はこれらの製薬的に許容
しうる塩又は溶媒和物が含まれる。

【００１８】本発明による特に好ましい化合物は次のとおりである：１−［４−［４−［（４−フルオロフェニル）（４−メチルチエン−２−イル
）メチレン］ピペリジン−１−イル］−１−オキソブチル］−ピペリジン（１：
１）エタンジカルボキシレート；１−［４−［４−［（４−フルオロフェニル）（４−メチルチエン−２−イル
）メチレン］ピペリジン−１−イル］−１−オキソブチル］−ピロリジン二塩酸
塩；１−［４−［４−［（３−フルオロフェニル）（４−メチルチエン−２−イル
）メチレン］ピペリジン−１−イル］−１−オキソブチル］−ピペリジン塩酸塩
；１−［３−［４−［（４−フルオロフェニル）（４−メチルチエン−２−イル
）メチレン］ピペリジン−１−イルメチル］ベンゾイル］ピペリジン；１−［３−［４−［（４−フルオロフェニル）（４−メチルチエン−２−イル
）メチレン］ピペリジン−１−イルメチル］ベンゾイル］ピロリジン塩酸塩；１−［３−［４−［（４−フルオロフェニル）（ベンゾチエン−２−イル）メ
チレン］ピペリジン−１−イルメチル］ベンゾイル］ピペリジンマレエート；１−［３−［４−［（４−フルオロフェニル）（ベンゾチエン−２−イル）メ
チレン］ピペリジン−１−イルメチル］ベンゾイル］ピロリジンマレエート；１−［３−［４−［（４−フルオロフェニル）（４−エチルチエン−２−イル
）メチレン］ピペリジン−１−イルメチル］ベンゾイル］ピペリジンフマレート
；１−［３−［４−［（４−フルオロフェニル）（４−エチルチエン−２−イル
）メチレン］ピペリジン−１−イルメチル］ベンゾイル］ピロリジンビス塩酸塩
；４，４−ジメチル−１−［３−［４−［（４−フルオロフェニル）（４−メチ
ルチエン−２−イル）メチレン］ピペリジン−１−イルメチル］ベンゾイル］ア
ゼチジンマレエート；及びこれらの製薬的に許容しうる塩及び溶媒和物である。

【００１９】治療に使用するためには、式（Ｉ）の化合物の塩は、その対イオンが製薬的に
許容しうるようなものである。しかしながら製薬的に許容しうるものでない酸の
塩にも用途がある。例えば製薬的に許容しうる化合物の調製又は精製においてで
ある。すべての塩は、製薬的に許容しうるものであってもそうでなくても、本発
明の範囲内に含まれる。

【００２０】製薬的に許容しうる酸付加塩の例には、鉱酸、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ
化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、及び硫酸、ならびに有機酸、例えば酒石
酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、マレイン酸、マロン
酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、プロピオン酸、グリコール酸、グル
コン酸、コハク酸、及びメタンスルホン酸、及びアリールスルホン酸、例えばベ
ンゼン又はｐ−トルエンスルホン酸から誘導されたものが含まれる。

【００２１】本発明による好ましい塩には、塩酸、マレイン酸、コハク酸、及びフマル酸付
加塩が含まれる。

【００２２】本発明による溶媒和物は水和物を含む。

【００２３】本発明のもう１つの側面において、治療への使用、より詳しくは精神障害、例
えば精神分裂病、躁病、活動亢進、物質濫用、嘔吐、及び精神分裂病形態の障害
の治療又は予防に使用するための式（Ｉ）の化合物、及びこれらの製薬的に許容
しうる塩及び溶媒和物が提供される。

【００２４】本発明はさらに、前記障害のどれかを含む精神障害を患っているか、あるいは
患いやすい動物、例えばヒトを含む哺乳類の治療方法であって、式（Ｉ）の化合
物又はこれの製薬的に許容しうる塩又は溶媒和物の有効量を投与することを含む
方法を含んでいる。

【００２５】さらにもう１つの側面において、本発明は、前記障害のどれかの治療又は予防
のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物又はこれの製薬的に許容しうる
塩又は溶媒和物の使用を提供する。

【００２６】治療効果を得るために必要とされる式（Ｉ）の化合物又はこれの製薬的に許容
しうる塩又は溶媒和物の量は、ここでは活性成分とも呼ばれるが、これは当然な
がら、特定の化合物、投与経路、受容者の年齢及び状態、及び治療される特定の
障害又は病気によって様々であろう。

【００２７】前記障害のどれかに適した一日の用量は、１日あたり受容者（例えばヒト）の
体重１キログラムあたり０．００１〜２５ｍｇ、好ましくは１日あたり体重１キ
ログラムあたり０．１〜１０ｍｇ、最も好ましくは１日あたり体重１キログラム
あたり０．２５〜５ｍｇの範囲にあるであろう。この所望の用量は、その日のう
ちに適切な間隔で投与される１、２、３、４、５、又はそれ以上のサブ用量（ｓ
ｕｂ−ｄｏｓｅｓ）として提供されてもよい。

【００２８】活性成分は単独で投与されることも可能であるが、これを医薬品製剤として提
供することも好ましい。従って本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物又はこれの製
薬的に許容しうる塩又は溶媒和物を、これの製薬的に許容しうる担体及び任意に
その他の治療薬と共に含む医薬品製剤を提供する。この担体は、この製剤のその
他の成分と適合しうるものであり、かつこれの受容者に対して有害でないという
意味において「許容しうる」ものでなければならない。

【００２９】製剤は、経口、直腸、経鼻、局所（経皮（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ）、頬内、
及び舌下を含む）、膣、又は非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、及び硝子体
内（ｉｎｔｒａｖｉｔｒｅａｌ）を含む）投与に適したものを含んでいる。これ
らの製剤は、Ｇｅｎｎａｒｏらの「レミントンの製薬化学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ
’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ）」（第１８版、Ｍａ
ｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇｃｏｍｐａｎｙ、１９９０年、特に第８部「製薬
調製物及びこれらの製造（ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＰｒｅｐａｒａｔｉ
ｏｎｓａｎｄｔｈｅｉｒＭａｎｕｆａｃｔｕｒｅ）」参照）に記載されて
いるもののような方法を用いて、製薬技術でよく知られているあらゆる方法によ
って調製することができる。このような方法は、活性成分を、１つ又はそれ以上
の補助成分を構成する担体と組合わせる工程を含んでいる。このような補助成分
には、この技術で通常の成分、例えば充填剤、結合剤、希釈剤、崩壊剤、潤滑剤
、着色料、風味料、及び湿潤剤が含まれる。

【００３０】経口投与に適した製剤は、離散単位、例えば各々予め決定されている量の活性
成分を含むピル、タブレット、又はカプセルとして；粉末又は顆粒として；溶液
又は懸濁液として提供されてもよい。活性成分はまた、大きい丸薬（ｂｏｌｕｓ
）又はペーストとして提供されてもよく、あるいはリポソーム内に含まれていて
もよい。

【００３１】直腸投与のための製剤は、座薬又は浣腸剤として提供されてもよい。

【００３２】腸管外投与のために適切な製剤には、水性及び非水性滅菌注射が含まれる。こ
れらの製剤は、単位用量、又は多用量容器、例えば密閉ガラスビン及びアンプル
として提供されてもよく、使用前に滅菌液体担体例えば水の添加しか必要でない
フリーズドライ（凍結乾燥）状態で貯蔵することができる。

【００３３】鼻からの吸入による投与に適した製剤は、計量供給された（ｍｅｔｅｒｅｄ）
用量の加圧エーロゾル、噴霧器、又は吸入器によって発生させることができる細
かいダスト又はミストを含んでいる。

【００３４】本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物の調製のための下記方法を含んでいる。

【００３５】式（Ｉ）の化合物は、一般に有機化学の技術において知られている様々な方法
によって生成することができる。出発材料は知られており、化学源から容易に入
手しうるものであるか、あるいはまたこれら自体、通常の技術によって生成する
ことができる。例えばこれらの化合物は、次の文献に記載された方法を用いて合
成されてもよい。すなわち、「ヘテロ環式化合物の化学（ＴｈｅＣｈｅｍｉｓ
ｔｒｙｏｆＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｏｍｐｏｕｎｄｓ）」、第４４巻
、「チオフェン及びその誘導体（Ｔｈｉｏｐｈｅｎｅａｎｄｉｔｓｄｅｒ
ｉｖａｔｉｖｅｓ）」、第１〜５部、Ｓ．Ｇｒｏｎｏｗｉｔｚ版、Ｊ．Ｗｉｌｅ
ｙａｎｄＳｏｎｓ、及びＡ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｓｋｙ及びＣ．Ｗ．Ｒｅｅｓ
の「包括的ヘテロ環式化学（ＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＨｅｔｅｒｏｃｙｃ
ｌｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ）」、第４部、Ｃ．Ｗ．ＢｉｒｄａｎｄＧ．Ｈ
．Ｃｈｅｅｓｍａｎ版、ＰｅｒｇａｍｏｎＰｒｅｓｓである。

【００３６】例えば式（Ｉ）の化合物は、米国特許第４，５４０，７８０号に開示されてい
る方法と類似した方法によって調製することができる。

【００３７】次の記載において、記号Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｘ、及
びｍは、他に記載がなければ、式（Ｉ）においてこれらに与えられた意味を有す
る。

【００３８】式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）：

【００３９】

【化５】の化合物と、式Ｒ_３−Ｌ（ここにおいてＬは適切な脱離基、例えばハロゲン、例
えばクロロ、ブロモ、又はヨード、又はメタンスルホニル（メシル）、又はトル
エンスルホニル（トシル）である）の化合物とを反応させることによって調製す
ることができる。この反応は、溶媒、例えばトルエン又はエタノールの存在下に
、６０〜１１０℃の範囲の温度において好都合に実施することができる。

【００４０】典型的には、式（ＩＩ）の化合物と、薬剤、例えば１−（３−ハロメチルベン
ゾイル）ピペリジン、１−（３−ハロ−メチルベンゾイル）ピロリジン、（４−
ハロ−１−オキソブチル）ピペリジン（ここにおいてハロは、クロロ、ブロモ、
又はヨードを含む）、又は対応するメシル又はトシル誘導体、例えば（４−メシ
ルオキシ−１−オキソ−ブチル）ピペリジンとを、トルエン又はエタノール中で
、酸性スカベンジャー、例えばトリエチルアミン又は炭酸カリウムの存在下に、
好都合には室温で、又はより高温で環流に至るまで反応させる。

【００４１】あるいはまた、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）：

【００４２】

【化６】のアミンからアシル化によって調製することもできる。例えば式（ＩＩＩ）の化
合物と、式Ｒ_７ＣＯＣｌの適切な酸塩化物とを反応させることによって調製する
。

【００４３】式（ＩＩＩ）のアミン（ここにおいてＲ_６はアルキル基である）は、化学文献
で知られている方法を用いて、ヨウ化エチルでの、式（ＩＩＩ）（ここにおいて
Ｒ_６は水素である）の対応する化合物のアルキル化によって調製してもよく、あ
るいはアシル化の前に蟻酸塩の熱分解によって、あるいは還元アルキル化方法を
用いてメチル化してもよい。

【００４４】必要であれば、又は所望であれば、前記プロセスの１つに続き、下記のその他
の工程のいずれか１つ又はそれ以上をどんな順序で実施してもよい：（ｉ）式（Ｉ）の化合物の製薬的に許容しうる塩又は溶媒和物を、式（Ｉ）の
化合物に転換すること；（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物の製薬的に許容しうる塩又は溶媒和物を、式（Ｉ）
のもう１つの製薬的に許容しうる塩又は溶媒和物に転換すること；（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物を、式（Ｉ）の化合物の製薬的に許容しうる塩又
は溶媒和物に転換すること。

【００４５】式（ＩＩ）の化合物は、好都合には式（ＩＶ）の化合物の脱水によって調製す
ることができる：

【００４６】

【化７】ここにおいてＲ_８は、水素又は窒素保護基、例えばトリチルである。脱水は典
型的には、鉱酸、例えば塩酸を用いて、あるいはオキシ塩化リンを用いて実施さ
れる。この反応は好都合には、アルコールの脱水のための標準条件を用いて実施
してもよい。例えば適切な溶媒、例えばピリジンの存在下に８０〜１２０℃の温
度でオキシ塩化リンを用いて実施する。

【００４７】当業者によく知られているか、あるいは化学文献から容易に入手しうるその他
の方法も脱水に用いることができる。これには、硫酸、４−メチルベンゼンスル
ホン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸
、塩化チオニル、又はマーチンスルフラン（Ｍａｒｔｉｎｓｕｌｐｈｕｒａｎ
ｅ）脱水剤を用いること、必要であれば適切な溶媒を用いることも含まれる。

【００４８】上記式（ＩＶ）（ここにおいてＲ_８は、窒素保護基、例えばトリチルである）
の化合物は、当業者によく知られているか、あるいは化学文献から容易に入手し
うる方法を用いて、同時にあるいは逐次脱水及び脱保護して、式（ＩＩ）の化合
物を形成することもできる。

【００４９】式（ＩＶ）の化合物は、式（Ｖ）：

【００５０】

【化８】（ここにおいてＲ_８は、水素又は窒素保護基である）の化合物を、適切な有機金
属試薬、例えばグリニャール試薬、又はＲ_２−Ｌ（ここにおいてＬは適切なハロ
ゲン、例えばブロモ又はクロロである）から誘導されたリチウム試薬、又は活性
化アリール水素原子から誘導されたリチオム試薬（ｌｉｔｈｉｏｒｅａｇｅｎ
ｔ）で処理することによって調製することができる。例えば式（ＩＶ）の化合物
（ここにおいてＲ_２はハロ原子で置換されているフェニル基である）は、適切に
は式（Ｖ）の化合物を、標準反応条件を用いて、適切なハロ置換フェニルマグネ
シウムハロゲン化物で処理することによって調製することができる。

【００５１】式（ＩＶ）の化合物はまた、式（ＶＩ）：

【００５２】

【化９】（ここにおいてＲ_８は、水素又は窒素保護基である）の化合物を、適切な有機金
属試薬、例えばグリニャール試薬、又はＲ_２−Ｌ（ここにおいてＬは適切なハロ
ゲン、例えばブロモ又はクロロである）から誘導されたリチウム試薬、又は活性
化アリール水素原子から誘導されたリチオ試薬で処理することによって調製する
こともできる。この反応は典型的には、無極性非プロトン性溶媒、例えばエーテ
ル又はテトラヒドロフランの存在下に−６０〜６７℃の範囲の温度で実施される
。

【００５３】式（Ｖ）の化合物は、化学文献において知られている方法によって調製するこ
とができる。例えばＲ_１が４−クロロ又は２，３−ジクロロ−チエニルである化
合物を、例えば実施例１に記載されているように、適切に置換されたハロベンゾ
イルチオフェンの塩素化によって調製することができる。これらの化合物は、商
品として入手しうるものであるか、あるいはこの技術で知られている方法を用い
て、例えばチオフェン又はＲ_１で表わされている他の基のフリーデルクラフツベ
ンゾイル化によって調製される。

【００５４】式（Ｖ）及び（ＶＩ）の化合物は、例えば適切なグリニャール試薬をエチルＮ
−メチル又はＮ−トリチルイスニコチネートに添加することによって調製するこ
とができる。後者の化合物は商品として入手可能であるか、あるいはこの技術で
知られている方法を用いて、商品として入手可能な化合物から調製することがで
きる。

【００５５】あるいはまた、式（ＶＩ）（ここにおいてＲ_８は、アシル又は水素であり、Ｒ _２は４−フルオロ−フェニルである）の化合物は、“Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．”
、１９７０年、第１３巻、１に記載されている方法によって調製することができ
る。式（Ｖ）（ここにおいてＲ_８はトリチルである）の化合物は、式（Ｖ）（こ
こにおいてＲ_８は水素である）の化合物から、下記実施例４に記載されている方
法を用いて、例えば臭化トリチルとの反応によって調製することができる。上記
式Ｒ_３−Ｌの化合物は、例えば適切な塩化カルボニルと適切なアミンとを、当業
者に知られている方法を用いて反応させて調製することができる。

【００５６】上記式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物と、適切なハロアルキルフ
タルイミドとを反応させ、ついでこの技術で知られている方法を用いて中間体Ｎ
−アルキルフタルイミドをヒドラジンで処理することによって調製することがで
きる。

【００５７】あるいはまた、式（ＩＩＩ）（ここにおいてｍは２であり、Ｒ_６は水素である
）の化合物は、例えば炭酸カリウム及びアセトニトリル又はＤＭＦの存在下に式
（ＩＩ）の化合物をブロモアセトニトリルで処理して調製することができる。こ
の中間体は、その後ニトリルのアミンへの還元に適した試薬を用いて還元される
。適切な還元剤には、水素化物、例えばリチウムアルミニウム水素化物が含まれ
る。

【００５８】本発明による塩は、式（Ｉ）の化合物を、適切な塩基、例えばアルカリ金属、
アルカリ土類金属、又は水酸化アンモニウム、あるいは適切な有機又は無機酸、
例えば塩酸、フマル酸、又はマレイン酸で処理することによって調製することが
できる。

【００５９】本発明はさらに、ここに記載されているあらゆる新規な中間体、及び特に式（
ＩＩ）の化合物を含んでいる。

【００６０】下記実施例は、例証を目的としているだけであり、本発明の範囲を限定する意
図はない。

【００６１】実施例１４−［（４−フルオロフェニル）（４−メチルチエン−２−イル）メチレン］ピペリジン塩酸塩ジクロロメタン（６９０ｍｌ）中の４−（１−アセチルピペリジニル）塩化カ
ルボニル（５０ｇ）の攪拌溶液に、窒素雰囲気下、−２５℃で、粉末塩化アルミ
ニウム（７１ｇ）を逐次的に（ｓｅｑｕｅｎｔｉａｌｌｙ）添加し、ついでジク
ロロメタン（３００ｍｌ）中の２−ブロモ−３−メチルチオフェン（５０ｇ）溶
液を１７分間かけて添加した。３０分後、水（２４０ｍｌ）を、反応温度を約＋
２０℃まで上昇させつつこの反応物に一滴ずつ添加した。さらに３０分間攪拌後
、無機成分をディカライト（ｄｉｃａｌｉｔｅ）パッドを通す濾過によって除去
した。これらの層を分離させ、有機層を水で二度洗浄し、（Ｎａ_２ＳＯ_４）乾燥
し、減圧下蒸発させた。粗生成物（７３ｇ）をクロマトグラフィーで精製すると
、２−（５−ブロモ−４−メチルチエニル）−４−（１−アセチルピペリジン）
メタノン（６２．２ｇ）が生じた。融点：１０５〜１０８．５℃（分解（ｄｅｃ
ｏｍｐ））。

【００６２】脱酸素化メタノール（３４０ｍｌ）（窒素流中２時間メタノールを沸騰させる
ことによって調製されたもの）中の亜鉛ダスト（２２ｇ）、ヨウ化ナトリウム（
１１ｇ）、トリフェニルホスフィン（１６．５ｇ）、及び塩化ニッケル六水和物
（２．５６ｇ）の懸濁液を、窒素雰囲気中６０℃で１５分間攪拌した。この混合
物に、脱酸素化メタノール（１５０ｍｌ）中の前記ブロモ化合物（６２．２ｇ）
の溶液を添加し、反応物を環流下窒素雰囲気中で２２時間沸騰させた。反応物を
冷却し、無機成分を、ディカライトパッドを通す濾過によって除去した。濾過物
を蒸発させ、残渣をジクロロメタン中に溶解した。この溶液を、希釈鉱酸で、つ
いで水で洗浄して中和し、（Ｎａ_２ＳＯ_４）乾燥し、減圧下乾燥に到るまで蒸発
させた。粗生成物（６１．３ｇ）をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ジ
クロロメタン／エーテルから結晶化させると、２つの生成物（２ｃｒｏｐｓ）
として２−（４−メチルチエニル）−４−（１−アセチルピペリジン）メタノン
（４１．２ｇ）が生じた。融点：１２０〜１２５℃。５Ｎ水性塩酸（１４０ｍｌ
）中のこのメタノン（４１．２ｇ）の溶液を環流下１６時間沸騰させ、ついで減
圧下蒸発させ、残りの水をトルエンで共沸させた。この残渣をジエチルエーテル
と共に磨砕（ｔｒｉｔｕｒａｔｉｏｎ）すると粗生成物（３８．８ｇ）が生じ、
これを濾過によって単離した。メタノールとジエチルエーテルとの混合物からの
再結晶化によって、２つの生成物（２ｃｒｏｐｓ）としての２−（４−メチル
チエニル）−４−ピペリジンメタノン塩酸塩（２９．５ｇ）が生じた。融点２１
７．５〜２１８．５℃（２００℃以上で結晶形態に変化）。

【００６３】前記塩酸塩（２８ｇ）の水中溶液を塩基性化し、ジクロロメタン（２４０ｍｌ
）及びトリエチルアミン（４８ｍｌ）中のこれ（２４．１ｇ）の溶液を、０℃で
窒素雰囲気下攪拌した。塩化トリフェニルメチル（３３．７ｇ）を、反応温度を
０±２℃に維持するような速度でいくつかの部分に分けて添加した。３０分後こ
の混合物を注意深く水（２４０ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタン中に抽出した。
抽出物を洗浄し、（Ｎａ_２ＳＯ_４）乾燥し、減圧下蒸発させ、一部ジクロロメタ
ンをヘプタンに代え、結晶化させた。これらの結晶を濾過し、ヘプタンとジクロ
ロメタンとの４：１混合物で洗浄すると、２−（４−メチルチエニル）−４−（
１−トリフェニルメチルピペリジン）−メタノン（４６．９ｇ）が生じた。融点
：２１９〜２２１℃（分解）。

【００６４】ブロモエタン（１．５ｍｌ）を、ヨウ素結晶を含む乾燥ジエチルエーテル（１
００ｍｌ）中のマグネシウムターニング（ｔｕｒｎｉｎｇｓ）（６．４ｇ）の攪
拌懸濁液に添加した。

【００６５】乾燥ジエチルエーテル（１７０ｍｌ）中の４−ブロモフルオロベンゼン（２９
ｍｌ）溶液を注意深く添加している間中ずっと、発熱反応を３２〜３６℃に維持
した。結果として生じたこの混合物を、環流下３０分間静かに沸騰させ、ついで
０℃まで冷却した。温度を０〜５℃に維持しながら、この混合物に、１５分かけ
て乾燥ジエチルエーテル（２８０ｍｌ）中の前記メタノン（２３．５ｇ）溶液を
一滴ずつ添加した。ついでこの反応物を３０分かけて室温まで温め、この生成物
を酢酸エチルで抽出した。この抽出物を水で洗浄し、（Ｎａ_２ＳＯ_４）乾燥し、
減圧下蒸発させると、ガム（３２．４ｇ）が生じた。これを酢酸（２６１ｍｌ）
と水（１３０ｍｌ）との混合物中に溶解し、この溶液を環流下１８時間沸騰させ
た。水（１３０ｍｌ）を添加し、反応物を＜５℃まで冷却した。固体物質（トリ
フェニルメチルアルコール）を濾去し、濾過物を減圧下低容積まで蒸発させた。
残渣を濃縮水酸化アンモニウム溶液で塩基性化し、生成物を酢酸エチル中に抽出
した。抽出物を、水性塩化ナトリウム溶液で洗浄し、（Ｎａ_２ＳＯ_４）乾燥し、
減圧下乾燥に至るまで蒸発させると、ガム様残渣（１５．０ｇ）を生じた。メタ
ノール中の塩化水素溶液を、ジエチルエーテル中のこの物質の溶液に添加し、こ
の溶液を結晶化させると、４−［（４−フルオロフェニル）（４−メチルチエン −２−イル）メチレン］ピペリジン塩酸塩（９．０ｇ）が生じた。融点１９１〜
２０６℃（分解）。

【００６６】実施例２１−［３−［４−［（４−フルオロフェニル）（４−メチルチエン−２−イル
）メチレン］ピペリジン−１−イルメチル］ベンゾイル］ピペリジン（２ａ）３−クロロメチルベンゾイル塩化物（１．４５ｍｌ）をトリエチルアミン（２
ｍｌ）中のピペリジン（１ｍｌ）溶液に添加し、この混合物を窒素下５℃で４５
分間攪拌した。水を添加し、この生成物をジクロロメタンで抽出し、抽出物を水
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させると１（３−クロロメチルベンゾ
イル）ピペリジン（２．３２ｇ）が油として生じた。

【００６７】トルエン中のこのベンゾイルピペリジン（２．３ｇ）、前記４−［（４−フル
オロフェニル）（４−メチルチエン−２−イル）メチレン］ピペリジン（３ｇ）
、及びトリエチルアミン（３ｍｌ）の溶液を、環流下５時間沸騰させた。冷却混
合物に水を添加し、これらの層を分離し、トルエン層を分離し、ブラインで洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。結果として生じた油（５．６ｇ）を
、ジクロロメタン中に溶解し、シリカクロマトグラフィーを実施した。漸増（ｉ
ｎｃｒｅａｓｉｎｇ）量のメタノールを含むジクロロメタン／水酸化アンモニウ
ム（１％）での溶離によって、いくつかのフラクションが生じ、これらを蒸発さ
せると掲題化合物（４．３６ｇ）を生じた。エーテル中のこの化合物の溶液を、
塩化水素のエーテル溶液で処理した。沈殿物を回収して乾燥させると、塩酸塩（
３．６ｇ）が生じた：融点１１８〜１４２℃。

【００６８】次の化合物を、適切なクロロアルキル酸塩化物を用いて同様な方法で調製した
：２ｂ：１−［３−［４−［（４−フルオロフェニル）（４−メチルチエン−２−
イル）メチレン］ピペリジン−１−イルメチル］ベンゾイル］ピロリジン塩酸塩
、融点１１８〜１２７℃２ｃ：１−［４−［４−［（４−フルオロフェニル）（４−エチルチエン−２−
イル）メチレン］ピペリジン−１−イル］−１−オキソブチル］−ピペリジン二
塩酸塩、ｍ／ｅ、４５４２ｄ：１−［４−［４−［（４−フルオロフェニル）（４−エチルチエン−２−
イル）メチレン］ピペリジン−１−イル］−１−オキソブチル］−ピロリジンビ
ス塩酸塩、融点１６７．４℃２ｅ：１−［４−［４−［（４−フルオロフェニル）（ベンゾチエン−２−イル
）メチレン］ピペリジン−１−イル］−１−オキソブチル］−ピペリジン二塩酸
塩、融点、１１７〜１２１℃２ｆ：１−［４−［４−［（４−フルオロフェニル）（ベンゾチエン−２−イル
）メチレン］ピペリジン−１−イル］−１−オキソブチル］ピロリジンマレエー
ト、ｍ／ｅ、４６２２ｑ：１−［３−［４−［（４−フルオロフェニル）（ベンゾチエン−２−イル
）メチレン］ピペリジン−１−イルメチルベンゾイル］ピペリジンマレエート、
融点、１７９〜１８３℃２ｈ：１−［３−［４−［（４−フルオロフェニル）（ベンゾチエン−２−イル
）メチレン］ピペリジン−１−イルメチル］−ベンゾイル］ピロリジンマレエー
ト、融点、１５７〜１６３℃２ｉ：１−［３−［４−［（４−フルオロフェニル）（４−エチルチエン−２−
イル）メチレン］ピペリジン−１−イルメチル］ベンゾイル］ピペリジンフマレ
ート、融点１７３．４℃２ｊ：１−［３−［４−［（４−フルオロフェニル）（４−エチルチエン−２−
イル）メチレン］ピペリジン−１−イルメチル］ベンゾイル］ピロリジン二塩酸
塩、融点１６７．４℃２ｋ：４，４−ジメチル−１−［３−［４−［（４−フルオロフェニル）（４−
メチルチエン−２−イル）メチレン］ピペリジン−１−イルメチル］ベンゾイル
］アゼチジンマレエート、融点１７３．７℃２ｌ：１−［４−［４−［（４−フルオロフェニル）（４−メチルチエン−２−
イル）メチレン］ピペリジン−１−イル］−１−オキソブチル］−ピペリジン（
１：１）エタンジカルボキシレート、融点１７２〜１７４℃２ｍ：１−［４−［４−［（４−フルオロフェニル）（４−メチルチエン−２−
イル）メチレン］ピペリジン−１−イル］−１−オキソブチル］−ピロリジン二
塩酸塩、融点１４４〜１４６℃２ｎ：１−［４−［４−［（３−フルオロフェニル）（４−メチルチエン−２−
イル）メチレン］ピペリジン−１−イル］−１−オキソブチル］−ピペリジン塩
酸塩、融点１４８〜１５４℃

【００６９】実施例３Ｎ−［４−［４−［（４−フルオロフェニル）（４−メチルチエン−２−イル）メチレン］−ピペリジン−１−イルブチル］ベンズアミドオキサレート（３ａ）トルエン（２０ｍｌ）中の４−［（４−フルオロフェニル）（４−メチルチエ
ン−２−イル）メチレン］ピペリジン（２ｇ）、４−ブロモブチルフタルイミド
（１．７６ｇ）、及びトリエチルアミン（２ｍｌ）の溶液を、環流下４時間沸騰
させた。溶液を冷却し、水で希釈し、トルエン層を分離して蒸発させると、黒い
油（３ｇ）としてフタルイミドが生じた。これをオキサレート塩として精製した
。エタノール（２０ｍｌ）中の前記フタルイミド（１．８８ｇ）及びヒドラジン
水和物（０．３７ｍｌ）の溶液を、環流下２時間沸騰させた。エタノールを減圧
下蒸発により除去し、水と炭酸ナトリウムとを添加した。この生成物を、ジクロ
ロメタンで抽出し、抽出物を水で洗浄し、乾燥し、蒸発させると、油として１−
（４−アミノブチル）−４−［（４−フルオロフェニル）（４−メチルチエン−
２−イル）メチレン］ピペリジンを生じた（１．１６ｇ）。

【００７０】塩化ベンゾイルを、トリエチルアミン（１ｍｌ）を含むジクロロメタン中の前
記アミンの溶液に添加し、この溶液を室温で２時間攪拌した。水とさらなるジク
ロロメタンをこの溶液に添加し、これらの層を分離し、ジクロロメタン層を乾燥
して蒸発させると、黒いガム（１．５６ｇ）が生じた。この物質にシリカクロマ
トグラフィーを実施し、漸増量のメタノールを含むジクロロメタンで溶離し、オ
キサレート塩に転換した。これをメタノール／エーテルから結晶化させると掲題
化合物が生じた。融点９５〜９８℃。

【００７１】次の化合物を、同様な方法で調製した：３ｂ：Ｎ−［３−［４−［（４−フルオロフェニル）（４−メチルチエン−２−
イル）メチレン］ピペリジン−１−イル］−プロピル］ベンズアミド塩酸塩、融
点９５〜９７℃３ｃ：４−メチル−Ｎ−［２−［４−［（４−フルオロフェニル）（４−メチル
チエン−２−イル）メチレン］ピペリジン−１−イル］エチル］ベンズアミドオ
キサレート、融点１８９〜１９１℃３ｄ：４−メチル−Ｎ−［２−［４−［（４−フルオロフェニル）（４−メチル
チエン−２−イル）メチレン］ピペリジン−１−イル］エチル］−Ｎ−メチルベ
ンズアミド、融点１１４〜１１６℃３ｅ：Ｎ−［２−［４−［（４−フルオロフェニル）（４−メチルチエン−２−
イル）メチレン］ピペリジン−１−イル］−エチル］シクロプロピルカルボキサ
ミドオキサレート、融点９８〜１０１℃３ｆ：Ｎ−［２−［４−［（４−フルオロフェニル）（４−メチルチエン−２−
イル）メチレン］ピペリジン−１−イル］−エチル］シクロペンチルカルボキサ
ミドオキサレート、融点１４５〜１４８℃

【００７２】実施例４マウスにおけるアポモルヒネクライミングテストドーパミン受容体拮抗薬が、ドーパミン作動薬例えばアポモルヒネによって引
起こされたネズミにおける挙動作用を阻害する能力は、ヒトにおけるこれらの薬
剤の抗精神病薬効率を予測するための十分に確立された基準である（例えばＷ．
Ｃ．Ｂｏｗｍａｎ及びＭ．Ｊ．Ｒａｎｄ、「薬理学テキストブック（Ｔｅｘｔｂ
ｏｏｋｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）」、第２版、１９８０年、１５、６
参照）。この点に関して特に関連のあるテストは、アポモルヒネクライミングテ
スト（ＡＣＴ）である。これは、ドーパミン拮抗薬が、アポモルヒネの皮下又は
経口投与によって誘発された、マウスにおけるクライミング挙動を阻害する能力
を測定するものである。全身的及び経口投与後のこのテストにおける活性は、抗
精神病活性、すなわち抗精神分裂病活性を予測させるもの（ｐｒｅｄｉｃｔｏｒ
）として広く用いられている（例えばＪ．Ｔ．Ｓｔｒｕｐｃｚｅｗｓｋｉら、“
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．”、１９９５年、第３８巻、１１１９参照）。塩酸アポ
モルヒネで処理されたマウスは、ワイヤメッシュシリンダーの壁に沿って、立つ
か登るかして垂直位置を取る傾向がある。このクライミング挙動は、ドーパミン
受容体のアポモルヒネ仲介刺激によって顕在化されたと考えられる。多くの薬剤
はクライミング挙動に影響を与えるが、ドーパミン拮抗薬は一般に、マウスにお
ける自発的運動行動及び／又は運動性協調（ｍｏｔｏｒｃｏｏｄｉｎａｔｉｏ
ｎ）を妨害しない用量においてこの挙動を阻害する。このクライミング挙動を調
節する化合物は、抗精神病薬活性を有することがある。

【００７３】様々な処理をマウスに対して無作為に振り分ける。各実験は、１＋ｎ処理群か
ら成り、１は、アポモルヒネとビヒクルとを皮下的に投与された１２匹のマウス
からなる対照群であるか、あるいはアポモルヒネを皮下的に投与され、ビヒクル
を経口的に投与された１２匹のマウスからなる対照群であり；ｎは、アポモルヒ
ネとテスト化合物とを皮下的に投与された１２匹のマウスの（通常４つの）化合
物グループであるか、あるいはアポモルヒネを皮下的に投与され、テスト化合物
を経口的に投与された１２匹のマウスの化合物グループである。

【００７４】実験は、各々２０匹のマウスの３つの試験として実施する。これらのマウスに
マークを付け、体重を測り、テスト化合物又はビヒクルを皮下投与し、マウスを
１ケージあたり５匹ずつ、１７×１１×１３ｃｍの小さいマクロロン（Ｍａｃｒ
ｏｌｏｎ）ケージに入れるか、あるいはテスト化合物又はビヒクルを経口投与し
、マウスを１ケージあたり５匹ずつ、２９×１１×１３ｃｍのマクロロンケージ
に入れる。３０分後、０．７５ｍｇ／ｋｇの塩酸アポモルヒネを、ビヒクル又は
テスト化合物で皮下処理されたマウスに皮下投与するか、あるいは０．７５ｍｇ
／ｋｇの塩酸アポモルヒネを、ビヒクル又はテスト化合物で経口処理されたマウ
スに皮下投与し、マウスをワイヤメッシュシリンダー（直径１２ｃｍ、高さ１４
ｃｍ）に個別に入れる。

【００７５】アポモルヒネでの処理後１０分の時点で、各マウスのクライミング挙動を観察
し、次のグレードに従って評点として表わす：４本の足を床に付けている評点０１本又は２本の足が壁をつかんでいる評点１３本又は４本の足が壁をつかんでいる評点２アポモルヒネでの処理後２０分の時点で、クライミング挙動を観察し、再び採
点する。各処理群についてマウス１匹あたりの平均点を決定する。対照群の評点
は少なくとも１．０であるべきである。そうでない場合、この試験は無効にする
。１グループあたりの最終結果を、対照群に対するパーセントとして表わす。

【００７６】本テスト化合物についてのこのテストの結果を、表１に示す（テスト化合物の
皮下投与）。

【００７７】表１化合物番号活性（ＡＣＴ）（ＥＤ_５０）ｍｇ／ｋｇ皮下（ｓ．ｃ．）化合物２ｌ０．３化合物２ｍ０．１４化合物２ｎ０．３４２ｌ＝１−［４−［４−［（４−フルオロフェニル）（４−メチルチエン−２
−イル）メチレン］ピペリジン−１−イル］−１−オキソブチル］−ピペリジン
（１：１）エタンジカルボキシレート；２ｍ＝１−［４−［４−［（４−フルオロフェニル）（４−メチルチエン−２
−イル）メチレン］ピペリジン−１−イル］−１−オキソブチル］−ピロリジン
二塩酸塩；２ｎ＝１−［４−［４−［（３−フルオロフェニル）（４−メチルチエン−２
−イル）メチレン］ピペリジン−１−イル］−１−オキソブチル］−ピペリジン
塩酸塩。

【００７８】実施例５ラットにおけるカタレプシー雄のウイスター（Ｗｉｓｔａｒ）ラット（１００〜１２５ｇ、英国オラック社
（Ｏｌａｃ））を、カタレプシー実験に用いた。カタレプシーを、既に記載され
ているように評価した（Ｂｒｏｅｋｋａｍｐら、“Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅ
ｄｅｂｅｒｇ’ｓＡｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．”、第３３８巻、１９１、
１９８８年）。要約すれば、ラットを６つの別々の観察実験としてテストした。
これらのテストでは、動物に異常な姿勢を取らせ、強制された姿勢を１０秒間維
持させることについて１点プラスとして採点した。これらの強制された姿勢は次
のものである。すなわち、グリッドに垂直にしがみつくこと、前足に対して高い
支持体を用いて直立させること、後足を延ばすこと、仰向けにすること、口の中
に舌押し器を入れること、及びワイヤメッシュシリンダーに入れて回転させるこ
とである。

【００７９】理論的には最大６点の評点に達しうる。カタレプシーは、薬剤投与後６０分及
び１２０分の時点で評価された。このデータを２ウエイＡＮＯＶＡＲで評価し、
ついでＮｅｗｍａｎＫｏｏｌｓｐｏｓｔｈｏｃテストで評価し、ＥＤ_５０値を計算した（表ＩＩ）。

【００８０】表ＩＩ化合物番号カタレプシー（ＣＡＴＲ）（ＥＤ_５０）ｍｇ／ｋｇ２ｍ＞７ｍｇ／ｋｇ２ｎ＞１７ｍｇ／ｋｇ

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１２年４月６日（２０００．４．６）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正内容】

【特許請求の範囲】

【化１】ここにおいて、Ｒ_１は、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ナフチル（ここに
おいて、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、又はナフチル部分は、任意にハロゲ
ン、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、及びＣ _２〜６アルケニルから選ばれる１つ又はそれ以上の置換基によって置換されてい
てもよい）、置換チエニル、又は置換フラニル（ここにおいてチエニル又はフラ
ニル部分は、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、及びＣ_２〜６アルケニルから選ばれる１つ又はそれ以上の置換基に
よって置換されている）であり；Ｒ_２は、置換フェニル又は置換チエニル（ここにおいてフェニル又はチエニル
部分は、Ｃ_１〜６アルキル及びハロゲンから選ばれる１つ又はそれ以上の置換基
によって置換されている）であり；Ｒ_３は、−（ＣＨ_２）_ｍＸＣＯＮＲ_４Ｒ_５又は−（ＣＨ_２）_ｍＮＲ_６ＣＯＲ_７（ここにおいて、Ｒ_４は、水素又はＣ_１〜６アルキルであり、Ｒ_５は、水素、Ｃ _１〜６アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_６〜１２アリール、Ｃ_６〜１２ア
リールＣ_１〜６アルキル、又はＣ_３〜９ヘテロ環式基（ここにおいてアルキル、
アリール、又はヘテロ環部分は、任意に、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜 _６シクロアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、及びＣ_２〜６アルケニルから選ばれる
１つ又はそれ以上の置換基によって置換されていてもよい）であるか、又はＲ_４及びＲ_５は、これらが結合している窒素元素と共に、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキ
ル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、及びＣ_２〜６アルケニルか
ら選ばれる１つ又はそれ以上の置換基によって置換されている４〜１０員のヘテ
ロ環基を形成する）であり、Ｒ_６は、水素又はＣ_１〜６アルキルであり、Ｒ_７は
、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキルＣ_１〜６アルキル、Ｃ_６〜 _１２アリール、Ｃ_６〜１２アリールＣ_１〜６アルキル、又はＣ_３〜９ヘテロ環基
（ここにおいてアルキル、アリールヘテロ環部分は、任意にハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、及びＣ_２〜６アルケ
ニルから選ばれる１つ又はそれ以上の置換基によって置換されていてもよい）で
あり、Ｘは、１つの結合、Ｃ_６〜１２アリール、又は５又は６員ヘテロアリール
（ここにおいてアリール又はヘテロアリール部分は、任意にハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、及びＣ_２〜６アルケ
ニルから選ばれる１つ又はそれ以上の置換基によって置換されている））であり
；ｍは、１、２、３、又は４の整数である；の化合物、又はこれの製薬的に許容しうる塩又は溶媒和物。

【化２】（ここにおいてＲ_１及びＲ_２は請求項１に記載されている通りである）の化合物
と、式Ｒ_３−Ｌ（ここにおいてＬは適切な脱離基である）の化合物とを反応させ
ること、（Ｂ）式（ＩＩＩ）：

【化３】（ここにおいてＲ_１、Ｒ_２、及びＲ_６は、請求項１に記載されている通りである
）の化合物と適切なアシル化剤とを反応させ、その後又はこれと同時に、下記の
任意転換のうちの１つ又はそれ以上を実施すること：（ｉ）式（Ｉ）の化合物の製薬的に許容しうる塩又は溶媒和物を、式（Ｉ）の
化合物に転換すること；（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物の製薬的に許容しうる塩又は溶媒和物を、式（Ｉ）
の他の製薬的に許容しうる塩又は溶媒和物に転換すること；（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物を、式（Ｉ）の化合物の製薬的に許容しうる塩又
は溶媒和物に転換すること、を含む、請求項１〜７のうちのいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法
。

【手続補正２】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０００６

【補正方法】変更

【補正内容】

【０００６】

【手続補正３】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０００７

【補正方法】変更

【補正内容】

【手続補正４】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０００８

【補正方法】変更

【補正内容】

【０００８】アルケニル基とは、Ｅ又はＺ形態にあるか又はこれらの混合物であってもよく
、かつこれらが少なくとも３つの炭素原子を含む時、分枝鎖であってもよい基が
含まれる。このようなアルケニル基は、好ましくはＣ_２〜４アルケニルである。
特別なアルケニル基の例には、ビニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル、イ
ソブテニル、ペンテニル、イソペンテニル、ヘキセニル、イソヘキセニル、及び
ネオヘキセニルが含まれる。

【手続補正５】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０００９

【補正方法】変更

【補正内容】

【手続補正６】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００１０

【補正方法】変更

【補正内容】

【手続補正７】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００１１

【補正方法】変更

【補正内容】

【手続補正８】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００１２

【補正方法】変更

【補正内容】

【手続補正９】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００１６

【補正方法】変更

【補正内容】

【手続補正１０】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００１７

【補正方法】変更

【補正内容】

【手続補正１１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００１８

【補正方法】変更

【補正内容】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ｃ０７Ｄ 409/14 Ｃ０７Ｄ 409/14 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵＦターム(参考） 4C054 AA01 CC03 CC04 DD01 EE01 FF04 FF11 4C063 AA01 BB06 CC92 CC94 DD10 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC21 GA04 GA07 MA02 MA03 MA05 NA14 ZA18

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式（Ｉ）：【化１】ここにおいて、Ｒ_１は、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ナフチル（ここに
おいて、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、又はナフチル部分は、任意にハロゲ
ン、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、及びＣ _２〜６アルケニルから選ばれる１つ又はそれ以上の置換基によって置換されてい
てもよい）、置換チエニル、又は置換フラニル（ここにおいてチエニル又はフラ
ニル部分は、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、及びＣ_２〜６アルケニルから選ばれる１つ又はそれ以上の置換基に
よって置換されている）であり；Ｒ_２は、置換フェニル又は置換チエニル（ここにおいてフェニル又はチエニル
部分は、Ｃ_１〜６アルキル及びハロゲンから選ばれる１つ又はそれ以上の置換基
によって置換されている）であり；Ｒ_３は、−（ＣＨ_２）_ｍＸＣＯＮＲ_４Ｒ_５又は−（ＣＨ_２）_ｍＮＲ_６ＣＯＲ_７（ここにおいて、Ｒ_４は、水素又はＣ_１〜６アルキルであり、Ｒ_５は、水素、Ｃ _１〜６アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_６〜１２アリール、Ｃ_６〜１２ア
リールＣ_１〜６アルキル、又はＣ_３〜９ヘテロ環式基（ここにおいてアルキル、
アリール、又はヘテロ環部分は、任意に、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜 _６シクロアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、及びＣ_２〜６アルケニルから選ばれる
１つ又はそれ以上の置換基によって置換されていてもよい）であるか、又はＲ_４及びＲ_５は、これらが結合している窒素元素と共に、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキ
ル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、及びＣ_２〜６アルケニルか
ら選ばれる１つ又はそれ以上の置換基によって置換されている４〜１０員のヘテ
ロ環基を形成する）であり、Ｒ_６は、水素又はＣ_１〜６アルキルであり、Ｒ_７は
、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキルＣ_１〜６アルキル、Ｃ_６〜 _１２アリール、Ｃ_６〜１２アリールＣ_１〜６アルキル、又はＣ_３〜９ヘテロ環基
（ここにおいてアルキル、アリールヘテロ環部分は、任意にハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、及びＣ_２〜６アルケ
ニルから選ばれる１つ又はそれ以上の置換基によって置換されていてもよい）で
あり、Ｘは、１つの結合、Ｃ_６〜１２アリール、又は５又は６員ヘテロアリール
（ここにおいてアリール又はヘテロアリール部分は、任意にハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、及びＣ_２〜６アルケ
ニルから選ばれる１つ又はそれ以上の置換基によって置換されている））であり
；ｍは、１、２、３、又は４の整数である；の化合物、又はこれの製薬的に許容しうる塩又は溶媒和物。
【請求項２】Ｒ_１が、ベンゾチエニル又は置換チエニル（ここにおいてチ
エニル部分置換基がＣ_１〜６アルキルである）である、請求項１に記載の化合物
、又はこれの製薬的に許容しうる塩又は溶媒和物。
【請求項３】Ｒ_２が、置換フェニル（ここにおいてフェニル部分置換基が
ハロゲンである）である、請求項１に記載の化合物、又はこれの製薬的に許容し
うる塩又は溶媒和物。
【請求項４】Ｒ_３は、−（ＣＨ_２）_ｍＸＣＯＮＲ_４Ｒ_５であり、ここにお
いてＲ_４及びＲ_５は、これらが結合している窒素元素と共に、４、５、又は６員
のヘテロ環基を形成し、Ｘは１つの結合又はＣ_６アリールであり、ｍは、１、２
、３、又は４の整数であるか、あるいはＲ_３は、−（ＣＨ_２）_ｍＮＲ_６ＣＯＲ_７であり、ここにおいてＲ_６は水素であり、Ｒ_７は、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ _３〜６シクロアルキルＣ_１〜６アルキル、任意に１つ又はそれ以上のＣ_１〜６ア
ルキル基によって置換されているＣ_６アリールであり、ｍは、１、２、３、又は
４の整数である、請求項１に記載の化合物、又はこれの製薬的に許容しうる塩又
は溶媒和物。
【請求項５】Ｒ_１は、ベンゾチエニル又は置換チエニル（ここにおいてチ
エニル部分置換基は、Ｃ_１〜６アルキルである）であり；Ｒ_２は、置換フェニル
（ここにおいてフェニル部分置換基はハロゲンである）であり；Ｒ_３は、−（Ｃ
Ｈ_２）_ｍＸＣＯＮＲ_４Ｒ_５であり、ここにおいてＲ_４及びＲ_５は、これらが結合
している窒素元素と共に、４、５、又は６員のヘテロ環基を形成し、Ｘは１つの
結合又は又はＣ_６アリールであり、ｍは、１、２、３、又は４の整数であるか、
あるいはＲ_３は、−（ＣＨ_２）_ｍＮＲ_６ＣＯＲ_７であり、ここにおいてＲ_６は水
素であり、Ｒ_７は、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキルＣ_１〜６アルキル、任意に１つ又はそれ以上のＣ_１〜６アルキル基によって置換されてい
るＣ_６アリールであり、ｍは、１、２、３、又は４の整数である、請求項１に記
載の化合物、又はこれの製薬的に許容しうる塩又は溶媒和物。
【請求項６】Ｘが、Ｃ_６〜１２アリール又は５又は６員ヘテロアリール（
ここにおいてアリール又はヘテロアリール部分は、任意にハロゲン、Ｃ_１〜６ア
ルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、及びＣ_２〜６アルケニ
ルから選ばれる１つ又はそれ以上の置換基によって置換されていてもよい）であ
る、請求項１に記載の化合物、又はこれの製薬的に許容しうる塩又は溶媒和物。
【請求項７】１−［４−［４−［（４−フルオロフェニル）（４−メチル
チエン−２−イル）メチレン］ピペリジン−１−イル］−１−オキソブチル］−
ピペリジン（１：１）エタンジカルボキシレート；１−［４−［４−［（４−フルオロフェニル）（４−メチルチエン−２−イル
）メチレン］ピペリジン−１−イル］−１−オキソブチル］−ピロリジン二塩酸
塩；１−［４−［４−［（３−フルオロフェニル）（４−メチルチエン−２−イル
）メチレン］ピペリジン−１−イル］−１−オキソブチル］−ピペリジン塩酸塩
；１−［３−［４−［（４−フルオロフェニル）（４−メチルチエン−２−イル
）メチレン］ピペリジン−１−イルメチル］ベンゾイル］ピペリジン；１−［３−［４−［（４−フルオロフェニル）（４−メチルチエン−２−イル
）メチレン］ピペリジン−１−イルメチル］ベンゾイル］ピロリジン塩酸塩；１−［３−［４−［（４−フルオロフェニル）（ベンゾチエン−２−イル）メ
チレン］ピペリジン−１−イルメチル］ベンゾイル］ピペリジンマレエート；１−［３−［４−［（４−フルオロフェニル）（ベンゾチエン−２−イル）メ
チレン］ピペリジン−１−イルメチル］ベンゾイル］ピロリジンマレエート；１−［３−［４−［（４−フルオロフェニル）（４−エチルチエン−２−イル
）メチレン］ピペリジン−１−イルメチル］ベンゾイル］ピペリジンフマレート
；１−［３−［４−［（４−フルオロフェニル）（４−エチルチエン−２−イル
）メチレン］ピペリジン−１−イルメチル］ベンゾイル］ピロリジン二塩酸塩；４，４−ジメチル−１−［３−［４−［（４−フルオロフェニル）（４−メチ
ルチエン−２−イル）メチレン］ピペリジン−１−イルメチル］ベンゾイル］ア
ゼチジンマレエート；から選ばれる請求項１〜５のうちのいずれかに記載の化合物、及びこれの製薬
的に許容しうる塩及び溶媒和物。
【請求項８】治療における使用のための請求項１〜５のうちのいずれかに
記載の、式（Ｉ）の化合物、又はこれの製薬的に許容しうる塩及び溶媒和物。
【請求項９】請求項１〜７のうちのいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、
又はこれの製薬的に許容しうる塩及び溶媒和物を、これの製薬的に許容しうる担
体と共に含んでいる医薬品製剤。
【請求項１０】（Ａ）式（ＩＩ）：【化２】（ここにおいてＲ_１及びＲ_２は請求項１に記載されている通りである）の化合物
と、式Ｒ_３−Ｌ（ここにおいてＬは適切な脱離基である）の化合物とを反応させ
ること、（Ｂ）式（ＩＩＩ）：【化３】（ここにおいてＲ_１、Ｒ_２、及びＲ_６は、請求項１に記載されている通りである
）の化合物と適切なアシル化剤とを反応させ、その後又はこれと同時に、下記の
任意転換のうちの１つ又はそれ以上を実施すること：（ｉ）式（Ｉ）の化合物の製薬的に許容しうる塩又は溶媒和物を、式（Ｉ）の
化合物に転換すること；（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物の製薬的に許容しうる塩又は溶媒和物を、式（Ｉ）
の他の製薬的に許容しうる塩又は溶媒和物に転換すること；（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物を、式（Ｉ）の化合物の製薬的に許容しうる塩又
は溶媒和物に転換すること、を含む、請求項１〜７のうちのいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法
。