FI90420C - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten tetrahydroisokinoliinijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten tetrahydroisokinoliinijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI90420C FI90420C FI883760A FI883760A FI90420C FI 90420 C FI90420 C FI 90420C FI 883760 A FI883760 A FI 883760A FI 883760 A FI883760 A FI 883760A FI 90420 C FI90420 C FI 90420C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- methoxy
- preparation
- formula
- hydroxy
- methylene chloride
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
- C07D217/06—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with the ring nitrogen atom acylated by carboxylic or carbonic acids, or with sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
1 90420
Menetelma terapeuttisesti kayttOkelpoisten tetrahydroiso-kinoliinijohdannaisten valmistamiseksi
Tamd keksintO koskee tiettyja 4-amino-6,7-dimetok-5 si-2-(6,7-disubstituoituja-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin- 2-yyli)kinoliineja, jotka ovat kayttOkelpoisia holdet-taessa sydamen rytmihairOita ihmisessa.
Esilia olevan keksinnOn avulla saadaan yhdisteita, joilla on kaava 10 i nrrR a, seka nliden farmaseuttisesti hyvaksyttavia suoloja, jois-sa toinen ryhmista R1 ja R2 on metoksi ja toinen on hyd-roksi.
20 KeksinnOn mukaiselle menetelmaile on tunnusomais- ta, etta syklisoidaan yhdiste, jolla on kaava (II) 25 ch3°y#^^c/C^OCb4 0.: CH3 jossa toinen ryhmista R3 ja R4 on metoksi ja toinen on :"· : 30 joko hydroksi tai suojattu hydroksiryhma, ja (b) tarvit-taessa poistetaan suojaryhma mainitusta suojatusta hyd-roksiryhmasta-
Syklisointi suoritetaan edullisesti Lewisin hapon kanssa, esim. sinkkikloridin tai -bromidin, tai alumi-: 35 niumklordin kanssa. On edullista kayttaa sinkkikloridia.
2 90420
Reaktio suoritetaan tavallisesti kuumentamalla kaavan (II) mukaista yhdistetta sinkkikloridin kanssa sopivassa orgaanisessa liuottimessa, esim. dimetyyliasetamidissa, ja edullisesti palautusjaåhdytysiampOtilassa. Sitten 5 reaktioseosta kasitellåSn emaksella, kuten 2,0 - 2,5 N
natriumhydroksidin vesiliuoksella, ja nain tuhotaan kaik-ki kompleks!t, jotka sinkkikloridi vox muodostaa loppu-tuotteen kanssa. Tuote voidaan sitten eristaa ja puhdis-taa tunnetuilla menetelmilia.
10 Kun toinen ryhmista R3 ja R4 on suojattu hydroksi- ryhma, saattaa olla tarpeellista poistaa suojaryhma syk-lisoinnin jaikeen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden, jois-sa R1 tax R2 on OH, muodostamiseksi. Bentsyyliryhmat poistetaan tavallisesti hydraamalla bentsyylioksiyhdiste 15 metanolissa, paineessa, joka on noin 2,068 x 105 Pa (30 psi), huoneeniampOtilassa, palladioidun hiilikatalyytin lasna ollessa.
Kaavan (II) mukaisia valituotteita, joissa R3 on metoksi ja R4 on bentsyylioksi, voidaan valmistaa seuraa-20 valla tavalla: - (l)NH4OH. CH3°^^ (2)Sc20/PY^- hoJ^J1xJ.-COCH3 i ·25
PhCH^r, KOH, - 9 Θ • · · Bu N Br , 4
CHC1 /HO
30 V
^ (l)POCl / CH O ^ ,OCC<~c~':—j0O-coch3 -35 cH3cr:5:t''''^N CH3 CH3°V^V^|r'NH2 ch3o^^cn, ch2cl2 .
3 90420
Vastaavasti kaavan (II) mukaisisia vaiituotteita, joissa R3 on bentsyylioksi ja R4 on metoksi, voidaan val-mistaa vastaavasta 6-hydroksi-7-metoksitetrahydroisoki-noliinista.
5 Kaavan (II) mukaiset vaiituotteet, joissa toinen ryhmista R3 ja R4 on metoksi ja toinen hydroksi, voidaan valmistaa vastaavasti kuin edelia, mutta jattamaiia suo-rittamatta bentsylointivaihe, seka silia edellytykselia, etta fosforioksikloridin maaraa lisataan viimeisessa vai-10 heessa.
1,2,3,4-tetrahydroisokinoliinihydrokloridi-iahtO-aineet kuvataan julkaisussa J. Org. Chem, vol. 30, sivut 2247-2250 (heinakuu 1965).
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden kyky vahentaa tai 15 estaa rytmihairifita voidaan maarittaa myOs yhdisteiden kykyna vastavaikuttaa pikrotoksiinilla aiheutettuun kam-mion rytmihairiddn nukutetuissa kissoissa.
Estettaessa tai vahennettaessa sydamen rytmihai-riflta ihmisessa, yksittaisen, suun kautta annettavan kaa-20 van (I) mukaisen yhdisteen annostuksen tulisi olla 0,1 - 10.0 mg paivassa keskivertoaikuispotilaalle (70 kg), ···. jaettuna korkeintaan neljaan annokseen paivassa. Siten yksittaiset tabletit tai kapselit voivat sisaitaa 0,025 - 10.0 mg aktiivista yhdistetta, joka on sopivassa farma- . 25 seuttisesti hyvaksyttavassa vehiikkelissa tai kantaja-ai- neessa. Yksittaisten ruoansulatuskanavan ulkopuolelle, esim. suonensisaisesti annettavien annostuksien tulisi ·.·.· olla 0,1 - 10 mg/kg, jaettuna korkeintaan neljaan annok seen paivassa, esim. 5-1000 mg valinnan mukaan. Vakavaa ‘ 30 sydamen rytmihairidta hoidetaan edullisesti suonensisai-selia laakinnaiia, jotta saataisiin aikaan nopea sinus-rytmin muuttuminen normaaliksi. Annostus voi vaihdella riippuen hoidettavan kohteen painosta ja tilasta, ja laa-kari voi sen maarittaa.
35 Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseut- tisesti hyvaksyttavat suolat voidaan antaa yksinaMn, mutta tavallisesti ne annetaan seoksena, jossa yhdisteet ovat 4 90420 yhdessS farmaseuttisen kantaja-aineen kanssa, joka nn valit-tu aiotun antamistavan sekS farmaseuttisen standardikaytSn-ηδη mukaan. Ne voidaan antaa sekS potilaille, jotka kSrsi-vSt rytmihSiriostS kuin my5s ennaltaehkaisevasti sellaisil-5 le potilaille, joilla on taipumusta rytmihSirioon. Esimer- kiksi ne voidaan antaa suun kautta tablettien muodossa, ja tabletit sisSltSvSt apuaineita, kuten tSrkkelystS tai laktoosia, tai kapseleina joko yksinaan tai yhdessa apuai-neiden kanssa, tai eliksiireina tai suspensioina, jotka si-10 saitavat makua ja vSriS antavia aineita. Ne voidaan antaa ruiskeina ruoansulatuskanavan ulkopuolelle, esimerkiksi suo-nensisaisesti, lihakseen tai ihon alle. Annettaessa ruoansulatuskanavan ulkopuolelle, yhdisteita on parasta kayttaa steriilien vesiliuosten muodossa, ja tailaiset liuokset voi-15 vat sisaitaa muita liuenneita aineita, esimerkiksi riittS-vasti suoloja tai glukoosia, jotta liuoksesta tulee isoto-ninen veren kanssa.
Kaavan (I) mukaiset farmaseuttisesti hyvaksyttavat hap-poadditiosuolat ovat suoloja, jotka ovat muodostuneet hapois-20 ta, jotka muodostavat myrkyttdmia suoloja, kuten hydroklo- ridi-, hydrobromidi-, hydrojodidi-, sulfaatti- tai bisul-faatti-, fosfaatti- tai vetyfosfaatti-, asetaatti-, maleaat-ti-, fumaraatti-, laktaatti-, tartraatti-, sitraatti-, glu-konaatti-, bentsoaatti-, metaanisulfonaatti- ja p-tolueeni-;25 sulfonaattisuoloja. Koska kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat : ' : fenoleja, ne voivat muodostaa my8s metallisuoloja, esim.
: alkalimetallisuoloja, kuten natriumsuoloja.
; Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden rytmihSiridlSSkeai- neominaisuuksia voidaan myds parantaa kSyttamalla yhdistei-;·3Ό ta yhdessS ei-selektiivisen beta-adrenoseptori-salpausyh- disteen, kuten propanololin kanssa, tai kardioselektiivisen beta-adrenoseptori-salpausaineen, kuten atenololin kanssa.
: Seuraavat esimerkit, joissa kaikki lampdtilat on an- : _ nettu Celsius-asteina, valaisevat keksintoS. "MerckArt.9385" 35. on erSSn piioksidilaadun tavaramerkki.
5 90420
Esimerkki 1 4-amino-6,7-dimetoksi-2-(6-hydroksi-7-metoksi-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-2-yyli)kinoliini ch3o^^cn CH3 ,
I 1. ZnCl2/dimetyyliasetamidi 10 V 2. 2N NaOH
CH 3 15 Ah2
(B) H2, Pd/C
-,wca; 20 CH30 nh2 (A) 4-amino-2-(6-bentsyylioksi-7-metoksi-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-2-yyli) -6,7-dimetoksikinoliini : ‘*·25 N- (l-_/~6-bentsyylioksi-7-metoksi-l, 2,3,4-tetrahydro- : ‘ : isokinolin-2-yylj^etylideeni)-2-syano-4,5-dimetoksianilii- nia (10,92 g), vedetdntS sinkkikloridia (3,16 g) ja di-metyyliasetamidia (25 ml) sekoitettiin keskenaan 20°C:ssa ja sitten niita sekoitettiin palautusjSShdytyslampbtilassa V.-.30 kaksi tuntia. Reaktioseoksen annettiin jSShtya noin *..l 40°C:seen ja sitten lisHttiin 2N natriumhydroksidia (16 ml). Seos jSShdytettiin 25°C:seen ja sitcL sekoitet-: tiin 15 minuuttia. Lisattiin 2N natriumhydroksidia (10 ml) : ja vetta (50 ml) ja reaktioseos uutettiin sitten metylee- --‘•35 nikloridilla (3 x 100 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet 6 90420 pestiin (I^O), kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin tyh-jossS. JSSnnds kromatografioitiin piioksidilla (Merck "Art.9385") keskipaineella, eluoiden metyleeniklo-ridilla, joka sisSIsi vShitellen suurenevan mSSrSn (1-20 %) 5 metanolia. Yhdistetyt tuotetta sisSltSvSt fraktiot haihdutettiin ja jSSnnds uudelleenkiteytettiin etanolista ja pestiin (Et20), ja nSin saatiin 4-amino-2-(6-bentsyyli-oksi-7-metoksi-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-2-yyli)-6,7-dimetoksikinoliinia (7,1 g) haalean keltaisena jauheena, 10 sp. 181-182°.
Analyysi-%
Saadut arvot C 70,81 H 6,50 N 8,68
Lasketut arvot yhdisteel- le CooHoqN_0. C 71,32 H 6,20 N 8,91 28 29 3 4 15 (B) 4-amino-6,7-dimetoksi-2-(6-hydroksi-7-metoksi- 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-2-yyli)kinoliini
Suspensiota, jossa oli osa (A):ta (3,0 g) metano-lissa (400 ml), ISmmitettiin noin 50°C:ssa, kunnes suu-rin osa tuotteesta oli liuennut. Sitten reaktioseos siir-20 rettiin hydrauslaitteeseen ja sitS hydrattiin vetypai- 5 neessa, joka oli 2,068 x 10 Pa (30 psi), 5 % Pd/C -kata-lyytin (400 mg) ISsnSollessa, huoneen lSmpdtilassa ja sekoittaen 1,5 tuntia. Reaktioseos suodatettiin "Arbacel'n" lMpi (mikrokiteinen selluloosa -suodatusapuaine) ja haih-; *** 25 dutettiin, jolloin saatiin epSpuhdasta 4-amino-6,7-dimetok-: si-2-(6-hydroksi-7-metoksi-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin- ' :: 2-yyli)kinoliinia (600 mg). KatalyyttiS sekoitettiin sit- ten metyleenikloridi/metanolissa (4:1, 200 ml) 30 minuu-tin ajan, ja seos suodatettiin ja suodos haihdutettiin, 30 jolloin saatiin vielS 1,05 g epSpuhdasta tuotetta. Koko saatu mSSrS epSpuhdasta tuotetta (1,65 g) liuotettiin metyleenikloridi/metanoliin (4:1, 300 ml) ja nSitS sekoi-. * tettiin 10 % natriumkarbonaattiliuoksen (50 ml) kanssa.
Orgaaninen faasi pestiin (ϊ^Ο) , kuivattiin ja haihdutet-35 tiin. Suorittamalla jSSnnbkselle keskipainekromatogra- 7 90420 fiointi piioksidilla (Merck "Art.9385"), eluoiden metylee-nikloridilla, joka sisSIsi asteittain kohoavan mSaran etanolia (1-25 %), sen jSlkeen ottamalla talteen ja haih-duttamalla sopivat fraktiot, saatiin otsikon yhdiste. Yh-5 diste suspendoitiin kiehuvaan metyleenikloridiin (20 ml), ‘ jSShdytettiin, saostettiin heksaanilla, suodatettiin, ja jMSnnSs pestiin heksaanilla ja kuivattiin, ja nSin saatiin puhdasta otsikon yhdistettS kvarter-hydraattina (900 mg), s.p. 250-251°.
10 Analyysi-%
Saadut arvot C 65,62 H 6,27 N 10,47
Lasketut arvot yhdisteel- le C21H23N3°4*1/4 H2° C 65'35 H 6'14 N 10'89
Esimerkki 2 15 4-amino-6,7-dimetoksi-2-(7-hydroksi-6-metoksi- 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-2-yyli)kinoliini (A) 4-amino-2-(7-bentsyylioksi-6-metoksi-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-2-yyli)-6,7-dimetoksikinoliini, s.p. 198-9°, valmistettiin vastaavasti kuin esimerksisS 20 1(A), kåyttåen valmistusmenetelmSn 6 tuotetta, sinkkiklo- ridia, dimetyyliasetamidia ja 2,5 N NaOH:a.
Analyysi-% *: Saadut arvot C 70,24 H 6,02 N 8,79
Lasketut arvot yhdisteel- "25 le C2gH29N304.1/2H20 C 69,98 H 6,29 N 8,74 ; (B) 4-amino-6,7-dimetoksi-2-(7-hydroksi-6-metok- *· -' si-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-2-yyli)kinoliinihydro- r.:.: kloridi, s.p. 204-5°, valmistettiin samalla tavalla kuin esimerkissS 1(B) pelkist&mailS vastaava 7-bentsyylioksi 30 -yhdiste H2/Pd/C:llå metanolissa. TSssS tapauksessa tuote eristettiin hydrokloridina. TSmSn uskotaan johtuvan ka-talyytissa olevista kloridi-ioneista.
Analyysi-% C 60,18 H 5,75 N 9,55
Lasketut arvot yhdisteel- : le C-,.H_,N,0..HC1 C 60,35 H 5,79 N 10,06 - - 21 23 3 4 8 90420
Seuraavat valmistusmenetelmat, joissa lampotilat on annettu °C:na, valaisevat tiettyjen IMhtQaineiden valmistamista:
Valmistus 1 5 N-asetyyli-6-hydroksi-7-metoksi-l,2,3,4-tetrahyd- roisokinoliini XXa-- 10 H3° 2) (CH3C0)20, cH30'''^Jk^N-COCH3 pyridiini 6-hydroksi-7-metoksi-l,2,3,4-tetrahydroisokinolii-nihydrokloridi (15,47 g) muutettiin vapaaksi emSkseksi 15 liuottamalla se veteen (noin 100 ml) ja lisååmaila vake- vHS (0,88) ammoniakin vesiliuosta siten, etta pH:ksi tuli 9-10, jolloin vapaa emas saostui. Saostumaa ei pystytty uuttamaan tMydellisesti kloroformiin (100 ml). Siten vesi-faasi suodatettiin ja kiintea aine pestiin (EtOH) ja kui-20 vattiin. Kloroformiuute kuivattiin (MgSO^) ja haihdutet- tiin. Kiinteat aineet yhdistettiin, jolloin saatiin vapaa emcLs vaaleana jauheena (11,94 g) .
; Suspensiota, jossa oli vapaata emHsta (11,94 g) metyleenikloridissa (400 ml), sekoitettiin 10°C:ssa, li-‘25 sSttiin pyridiiniS (5,66 ml) ja sen jalkeen hitaasti tipoittain etikka-anhydridiM (6,6 ml), joka oli metylee-nikloridissa (10 ml). Syntyi pian liuos, ja reaktioseos-ta sekoitettiin sitten kaksi tuntia ja ISmpotilan annet-tiin samanaikaisesti kohota hitaasti huoneenlampdtilaan.
.*.‘.30 Reaktioseos pestiin vedella (100 ml), 2N HClrlla (100 ml) ja sitten jalleen vedellS (100 ml), se kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin, jolloin saatiin otsikon yhdiste kvarter-hydraattina, (14,03 g) , s.p_. 139-140°.
Analyysi-% -.-.35 Saadut arvot C 63,51 H 6,69 N 6,07 . : Lasketut arvot yhdisteel- le C12H15N03.l/4 H20 C 63,84 H 6,92 N 6,21 9 90420
Tetrahydroisokinoliinihydrokloridi-låhtdaineet kuva-taan julkaisussa J. Org. Chem., vol. 30, heinSkuu 1965, sivut 2247-2250. Vaihtoehtoinen valmistusmenetelmS otsi-kon yhdisteelle kuvataan julkaisussa J. Org. Chem., Vol.
5 36, nro 20, 1971, sivut 3006-3010.
‘ Valmistus 2 N-asetyyli-7-hydroksi-6-metoksi-l,2,3,4-tetrahydro-isokinoliini
Ho 2. ac2o, ho pyridiini 15 7-hydroksi-6-metoksi-l,2,3,4-tetrahydroisokino- liinihydrokloridia (2,60 g) liuotettiin veteen ja liuos tehtiin emaksiseksi siten, ettS pH-arvoksi tuli 9, vake-vSlia (0,88) ammoniakin vesiliuoksella. Vapaa emas uutet-tiin metyleenikloridi/etanolilla (9:1) (3 x 200 ml). Or- 20 gaaniset uutteet yhdistettiin, pestiin (1^0), kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin kuiviin. jMånnds tislattiin atseo-trooppisesti metyleenikloridin kanssa, haihdutettiin, ja jSSnnds suspendoitiin metyleenikloridiin (100 ml). Pyri-diinia (1,05 ml) lisSttiin tipoittain 10°:ssa, sen jål-.25 keen etikka-anhydridiå (1,25 ml) ja syntyneen seoksen an- ; nettiin seistM viikonlopun yli (noin 68 tuntia). Liuos pes- ; ;* tiin 2N HClslla, sitten vedellS, kuivattiin (MgSO^) ja '·*- haihdutettiin. Suorittamalla keskipainekromatografiointi piioksidilla (Merck "Art.9385"), eluoiden metyleeniklo-:'.:30 ridilla, joka sisålsi vahitellen suurenevan måårån meta- -: nolia (0-3 %), sen jålkeen ottamalla talteen ja haihdut- tamalla sopivat fraktiot, saatiin otsikon yhdiste kvarter-hydraattina (1,05 g), s.p. 142-144°.
Analyysi-% '.‘35 Saadut arvot C 63,49 H 6,50 N 5,96 : Lasketut arvot yhdisteel- le C12H15N03‘1/4 H2° C 63'84 H 6'92 N 6'21 10 90420
Tetrahydroisokinoliini-lShtdaine kuvataan julkai-sussa J. Org. Chem., vol. 30, heinåkuu 1965, sivut 2247 -2250. Vaihtoehtoinen menetelmS otsikon yhdisteen valmista-miseksi kuvataan julkaisussa J. Org. Chem., vol. 36, 5 nro 20, 1971, sivut 3006-3010.
Valmistus 3 N-asetyyli-6-bentsyylioksi-7-metoksi-l,2,3,4-tet-rahydroisokino1iini 10 bentsyylibromidi PhCH20N^>vv^\ 3 KOH, Bu4N Br . ^n3 N-asetyyli-6-hydroksi-7-metoksi-l,2,3,4-tetrahyd-15 roisokinoliini-kvarter-hydraattia (14,0 g) liuotettiin metyleenikloridiin (200 ml). Sitten lisSttiin bentsyyli-bromidia (22,6 ml) ja sen jHlkeen liuosta, jossa oli ka-liumhydroksidia (4,62 g) vedessa (200 ml), ja sitten tetra-n-butyyliammoniumbromidia (2,04 g). Syntynytta seosta se-20 koitettiin voimakkaasti ySn yli (16 tuntia). Orgaaninen kerros erotettiin sitten, pestiin (I^O), kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin. Suorittamalla jaSnnokselle kes-" kipainekromatografiointi piioksidilla (Merck "Art.9385"), eluoiden metyleenikloridilla, joka sisalsi vahitellen ’ [‘25 suurenevan mSårSn metanolia (0-10 %) , saatiin sopivien ·' fraktioiden talteen ottamisen ja haihduttamisen jMlkeen otsikon yhdistettS puolikiinteanS. aineena, joka uudelleen-kiteytettiin etyyliasetaatista, ja nain saatiin puhdasta otsikon yhdistettå, 16,84 g, s.p. 125-6°.
Γ·’;30 Analyysi-%
Saadut arvot C 73,05 H 6,56 N 4,42
Lasketut arvot yhdisteel- le C19H21N03 C 73,29 H 6,80 N 4,50 η 90420
Valmistus 4 N-asetyyli-7-bentsyylioksi-6-metoksi-l,2,3,4-tetra-hydroisokinoliini, s.p. 105° valmistettiin samalla taval-la kuin edeltåvåsså valmistusmenetelmHssS, IShtien vas-5 taavasta 7-hydroksi-l,2,3,4-tetrahydroisokinoliinista, ' bentsyylibromidista, kaliumhydroksidin vesiliuoksesta se- k3 tetrabutyyliammoniumbromidista.
Analyysi-%
Saadut arvot C 72,02 H 6,89 N 4,29 10 Lasketut arvot yhdisteel- le ClgH21N03.l/4 H20 C 72,24 H 6,86 N 4,43
Valmistus 5 N-(l-^jT-bentsyylioksi-7-metoksi-l,2,3,4-tetrahydro-isokinolin-2-yyl£7etylideeni)-2-syano-4,5-dimetoksi-15 aniliini PhCH 0 XXX, CH30 — 3 1. POCl3 20 2· II2 i·’:’ 25 X X i« cH30^5:X^c;N 3 *"·' 2-syano-4,5-dimetoksianiliinin vapaa emas (katso J. Amer. Chem. Soc., 6j3, sivu 1903 /19467) valmistettiin : *.*" 30 liuottamalla hydrokloridi kyllaiseen natriumbikarbonaatin : vesiliuokseen siten, ettS pH:ksi tuli 8, uuttamalla me- .:-. tyleenikloridilla, pesemSHS orgaaninen uute vedella, kuivaamalla (MgSO^) ja haihduttamalla. Suorittamalla jSSnndkselle keskipainekromatografiointi piioksidilla : '.· 35 (Merck "MK.9385"), eluoiden metyleenikloridilla ja sen 12 90420 jSlkeen ottamalla talteen ja haihduttamalla sopivat fraktiot, saatiin puhdas vapaa emSs.
Fosforioksikloridia (3,24 ml) lisSttiin 1 minuutin ai-kana sekoitettuun liuokseen, jossa oli N-asetyyli-6-bentsyy-5 lioksi-7-metoksi-l,2,3,4-tetrahydroisokinoliinia (10 g) me- tyleenikloridissa (100 ml), 10°:ssa. Kun reaktioseosta oli sekoitettu huoneenlSmpdtilassa 20 minuuttia, lisSttiin liuos, jossa oli 2-syano-4,5-dimetoksianiliinia (5,72 g) metyulee-nikloridissa (80 ml), ja syntynyttS suspensiota kuumennet-10 tiin palautusjSShdytyslSmpStilassa 16 tuntia. Reaktioseok- sen annettiin sitten jSShtyS, siihen lisSttiin vettS (60 ml) ja sen jSlkeen 40 % natriumhydroksidia viiden minuutin ajan sekoittaen ja siten, ettS pHsksi tuli 8-9. Orgaaninen ker-ros erotettiin sitten ja vesifaasi uutettiin metyleeniklo-15 ridilla (3 x 50 ml). Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pes- tiin (I^O), kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin. JaSnnds kromatografioitiin piioksidilla (Merck Art.9385) keskipai-neella, eluoiden metyleenikloridilla, joka sisalsi vShitel-len suurenevan mSSrSn metanolia (0-10 %). Muutamat epapuh-20 dasta tuotetta sisSltSvSt fraktiot kraomtografioitiin uu- delleen piioksidilla, mutta eluenttina kaytettiin metylee-·*. nikloridia, joka sisSlsi 2-4 % metanolia. Puhdasta tuotet ta sisSltSvSt fraktiot yhdistettiin, haihdutettiin, ja jSSnn5s uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatista, ja nSin ..25 saatiin otsikon yhdiste vårittSmSnS jauheena (11,02 g), ; s.p. 164-5° (hajoaa).
Analyysi-%
Saadut arvot C 71,46 H 6,18 N 9,15
Lasketut arvot yhdisteel- - ‘?° le C28H29N3°4 c 71,32 H 6,20 N 8,91 : Valmistus 6 N-(l-/T7-bentsyylioksi-6-metoksi-l,2,3,4-tetrahydro-isokino1in-2-yy147 etylideeni)-2-syano-4,5-dimetoksianiliini
Otsikon yhdiste, s.p. 72-3°, valmistettiin samalla ta-valla kuin edeltSvSssS valmistusmenetelmSssS, IShtien 13 90420 N-asetyyli-7-bentsyylioksi-6-metoksi-l,2,3,4-tetrahydro-isokinoliinista, fosforioksikloridista ja 2-syano-4,5-dimetoksianiliinista.
Analyysi-% 5 Saadut arvot C 71,04 H 6,16 N 8,64
Lasketut arvot yhdisteel- le C28H2gN304 C 71,32 H 6,20 N 8,91
Claims (5)
1. Menetelma, terapeuttisesti k&yttOkelpoisten kaavan I mukaisten tetrahydroisokinoliinijohdannaisten 5 CH3V^VN"-/VV 2 U) R CH
10. I nh2 tai sen farmaseuttisesti hyvSksyttavMn suolan valmistami-seksl, jossa toinen ryhmista R1 ja R2 on metoksi ja toi- 15 nen on hydroksi, tunnettu siita, etta menetelma kasittaa seuraavat vaiheet: (a) syklisoidaan yhdiste, jolla on kaava (II) ai) Ajl i : 25 jossa toinen ryhmista R3 ja R4 on metoksi ja toinen on joko hydroksi tai suojattu hydroksiryhma, ja (b) tarvit-taessa poistetaan suojaryhma mainitusta suojatusta hyd-roksiryhmasta.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, 30 tunnettu siita, etta mainittu suojattu hydroksiryhma on bentsyylioksiryhma ja suojaryhma poistetaan ka-talyyttisesti hydraamalla.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelma, tunnettu siita, etta kaavan (II) mukainen yhdiste 35 syklisoidaan kasittelemaiia sita Lewis-hapolla. is 90420
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmé, tunnettu siita, etta Lewis-hapolla kasittelemaiia saatua tuotetta kasiteliaan emakselia.
5. Patenttivaatimuksen 3 tai 4 mukainen menetelma, 5 tunnettu siita, etta Lewis-happo on sinkkiklori- di. 16 90 420
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB878719378A GB8719378D0 (en) | 1987-08-15 | 1987-08-15 | Antiarrythmic agents |
| GB8719378 | 1987-08-15 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI883760A0 FI883760A0 (fi) | 1988-08-12 |
| FI883760A FI883760A (fi) | 1989-02-16 |
| FI90420B FI90420B (fi) | 1993-10-29 |
| FI90420C true FI90420C (fi) | 1994-02-10 |
Family
ID=10622374
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI883760A FI90420C (fi) | 1987-08-15 | 1988-08-12 | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten tetrahydroisokinoliinijohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4965360A (fi) |
| EP (1) | EP0308059B1 (fi) |
| JP (1) | JP2800830B2 (fi) |
| AT (1) | ATE80395T1 (fi) |
| CA (1) | CA1332415C (fi) |
| DE (1) | DE3874465T2 (fi) |
| DK (1) | DK171299B1 (fi) |
| ES (1) | ES2051856T3 (fi) |
| FI (1) | FI90420C (fi) |
| GB (1) | GB8719378D0 (fi) |
| GR (1) | GR3005840T3 (fi) |
| IE (1) | IE61749B1 (fi) |
| PT (1) | PT88256B (fi) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9711650D0 (en) * | 1997-06-05 | 1997-07-30 | Pfizer Ltd | Compounds useful in therapy |
| GB0112061D0 (en) * | 2001-05-18 | 2001-07-11 | Pfizer Ltd | Process for the production of quinazolines |
| GB0118752D0 (en) * | 2001-08-01 | 2001-09-26 | Pfizer Ltd | Process for the production of quinazolines |
| KR100863692B1 (ko) * | 2006-12-08 | 2008-10-15 | 울산대학교 산학협력단 | 퇴행성질환 및 염증질환에 대한 예방치료 효과를 갖는7-하이드록시-6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린유도체 |
| KR100870576B1 (ko) * | 2008-08-27 | 2008-11-27 | 울산대학교 산학협력단 | 퇴행성질환 및 염증질환에 대한 예방치료 효과를 갖는 7-하이드록시-6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 유도체 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3855228A (en) * | 1972-08-21 | 1974-12-17 | Sterling Drug Inc | 3,4-dihydro-1-or 3-(polyfluoroalkyl)-2(1h)-isoquinolinecarboxamidoximes |
| GR79603B (fi) * | 1982-07-24 | 1984-10-31 | Pfizer |
-
1987
- 1987-08-15 GB GB878719378A patent/GB8719378D0/en active Pending
-
1988
- 1988-08-09 DE DE8888307351T patent/DE3874465T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-08-09 ES ES88307351T patent/ES2051856T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-09 AT AT88307351T patent/ATE80395T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-08-09 EP EP88307351A patent/EP0308059B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-12 FI FI883760A patent/FI90420C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-08-12 IE IE247488A patent/IE61749B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-08-12 CA CA000574572A patent/CA1332415C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-08-12 PT PT88256A patent/PT88256B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-08-12 DK DK452088A patent/DK171299B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-08-15 JP JP63203058A patent/JP2800830B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1989
- 1989-08-23 US US07/397,605 patent/US4965360A/en not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-09-30 GR GR920402174T patent/GR3005840T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT88256B (pt) | 1995-03-01 |
| DK452088D0 (da) | 1988-08-12 |
| DE3874465T2 (de) | 1993-02-25 |
| PT88256A (pt) | 1989-06-30 |
| FI883760A0 (fi) | 1988-08-12 |
| FI90420B (fi) | 1993-10-29 |
| DE3874465D1 (de) | 1992-10-15 |
| DK452088A (da) | 1989-02-16 |
| EP0308059B1 (en) | 1992-09-09 |
| JP2800830B2 (ja) | 1998-09-21 |
| US4965360A (en) | 1990-10-23 |
| DK171299B1 (da) | 1996-08-26 |
| EP0308059A1 (en) | 1989-03-22 |
| ATE80395T1 (de) | 1992-09-15 |
| GB8719378D0 (en) | 1987-09-23 |
| IE882474L (en) | 1989-02-15 |
| CA1332415C (en) | 1994-10-11 |
| ES2051856T3 (es) | 1994-07-01 |
| GR3005840T3 (fi) | 1993-06-07 |
| JPH01110680A (ja) | 1989-04-27 |
| IE61749B1 (en) | 1994-11-30 |
| FI883760A (fi) | 1989-02-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2716146B2 (ja) | 縮合インドール誘導体およびその製造方法 | |
| JP3447292B2 (ja) | イミダゾピリジン及び胃腸の疾病の治療のためのその使用 | |
| SK285165B6 (sk) | Tetrahydropyridoétery, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie | |
| US5006537A (en) | 1,3-dihydro-1-(pyridinylamino)-2H-indol-2-ones | |
| JPH0219112B2 (fi) | ||
| CA2550726A1 (en) | Methods of preparing aripiprazole crystalline forms | |
| JP4109718B2 (ja) | アセチルコリンエステラーゼ阻害剤および鎮痛剤としてのイサチン誘導体 | |
| CA1284953C (en) | 2-alkoxy-n-(1-azabicyclo[2.2.2] oct-3-yl) benzamides and thiobenzamides in amethod for alleviating emesis caused by non-platinum anticancer drugs | |
| JPH01151571A (ja) | 新規な抗高血圧性ベンゾピラン誘導体 | |
| FI90420C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten tetrahydroisokinoliinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| CA2022484C (en) | 1-(pyridinylamino)-2-pyrrolidinones, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| EP0259793A1 (de) | Neue Naphthylderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| US4882337A (en) | Tetrahydroisoquinoline antiarrhythmic agents | |
| AU688186B2 (en) | (Thiophen-2-YL)-piperidin or tetrahydropyridin carboxamides | |
| KR880001009B1 (ko) | 디하이드로리세르그산 에스테르 및 그의 제조방법 | |
| KR100453981B1 (ko) | 아미노피롤린 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는약제 조성물 | |
| JPH11512101A (ja) | 新規の抗痙攣作用を有する４位に二置換アミン基を有する１−アリール（アラルキル）−イミダゾリン−２−オンおよびその製法 | |
| US5106844A (en) | Imidazo[2,2-b][3]benzazepine and pyrimido[2,1-b][3]benzazepine antiarrhythmic agents | |
| EP0278265B1 (en) | 1- [(4-Morpholinyl) alkyl] -1H-indoles useful as analgesics and preparation thereof | |
| US5106857A (en) | N-(1-methyl-3-pyrrolidinyl)-1-(phenylmethyl)-1H-benzimidazol-2-amine and analogs as antiarrhythmic and muscle relaxing agents | |
| AU716997C (en) | Isatin derivatives as acetylcholinesterase inhibitors and analgesics | |
| DE19957156A1 (de) | Substituierte 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-2,6-methano-3-benzazocine und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| HU203474B (en) | Process for producing pharmaceutical compositions for treating ulcus ventriculi | |
| NZ202687A (en) | Oxygen derivatives of 3,7a-diazacyclohepta(j,k)fluorenes and pharmaceutical compositions | |
| NO842700L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive naftyridiner |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: PFIZER LIMITED |