FI90420B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten tetrahydroisokinoliinijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten tetrahydroisokinoliinijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI90420B FI90420B FI883760A FI883760A FI90420B FI 90420 B FI90420 B FI 90420B FI 883760 A FI883760 A FI 883760A FI 883760 A FI883760 A FI 883760A FI 90420 B FI90420 B FI 90420B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- methoxy
- preparation
- formula
- hydroxy
- methylene chloride
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
- C07D217/06—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with the ring nitrogen atom acylated by carboxylic or carbonic acids, or with sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
1 90420
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten tetrahydroiso-kinoliinijohdannaisten valmistamiseksi Tämä keksintö koskee tiettyjä 4-amino-6,7-dimetok-5 si-2-(6,7-disubstituoituja-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin- 2-yyli)kinoliineja, jotka ovat käyttökelpoisia hoidettaessa sydämen rytmihäiröitä ihmisessä.
Esillä olevan keksinnön avulla saadaan yhdisteitä, joilla on kaava 10 i nrrR n, εΗ3νγγ\ΑΑ r2 sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja, joissa toinen ryhmistä R1 ja R1 on metoksi ja toinen on hyd-roksi.
20 Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomais ta, että syklisoidaan yhdiste, jolla on kaava (II) 25 ch3°y#^^c/C^OCb4 0.: ch3C)^^cn ch3 jossa toinen ryhmistä R3 ja R4 on metoksi ja toinen on :"· : 30 joko hydroksi tai suojattu hydroksiryhmä, ja (b) tarvittaessa poistetaan suojaryhmä mainitusta suojatusta hyd-roksiryhmästä.
Syklisointi suoritetaan edullisesti Lewisin hapon kanssa, esim. sinkkikloridin tai -bromidin, tai alumi-: 35 niumklordin kanssa. On edullista käyttää sinkkikloridia.
2 90420
Reaktio suoritetaan tavallisesti kuumentamalla kaavan (II) mukaista yhdistettä sinkkikloridin kanssa sopivassa orgaanisessa liuottimessa, esim. dimetyyliasetamidissa, ja edullisesti palautusjäähdytyslämpötilassa. Sitten 5 reaktioseosta käsitellään emäksellä, kuten 2,0 - 2,5 N
natriumhydroksidin vesiliuoksella, ja näin tuhotaan kaikki kompleksit, jotka sinkkikloridi voi muodostaa lopputuotteen kanssa. Tuote voidaan sitten eristää ja puhdistaa tunnetuilla menetelmillä.
10 Kun toinen ryhmistä R3 ja R4 on suojattu hydroksi- ryhmä, saattaa olla tarpeellista poistaa suojaryhmä syk-lisoinnin jälkeen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden, joissa R1 tai R2 on OH, muodostamiseksi. Bentsyyliryhmät poistetaan tavallisesti hydraamalla bentsyylioksiyhdiste 15 metanolissa, paineessa, joka on noin 2,068 x 105 Pa (30 psi), huoneenlämpötilassa, palladioidun hiilikatalyytin läsnä ollessa.
Kaavan (II) mukaisia välituotteita, joissa R3 on metoksi ja R4 on bentsyylioksi, voidaan valmistaa seuraa-20 valla tavalla: - U)NH4OH. CH3V^^ <2>*=2°/§Πηϊ ^ hoAJO'-000^ ; .·.25 : Y: PhCH^r, KOH, - 9 θ • · · Bu N Br , 4
CHC1 /HO
30 V
^ (l)POCl / CH O
xxx--i:—XX j CH30N^?sN/N^C ^'sv^\i^OCH2Ph PhCH20'^V^v^' 3 -35 CH CH3 CH3°V^V^|r'NH2 CH^-XX^CN, CH2CL2 .
3 90420
Vastaavasti kaavan (II) mukaisisia välituotteita, joissa R3 on bentsyylioksi ja R4 on metoksi, voidaan valmistaa vastaavasta 6-hydroksi-7-metoksitetrahydroisoki-noliinista.
5 Kaavan (II) mukaiset välituotteet, joissa toinen ryhmistä R3 ja R4 on metoksi ja toinen hydroksi, voidaan valmistaa vastaavasti kuin edellä, mutta jättämällä suorittamatta bentsylointivaihe, sekä sillä edellytyksellä, että fosforioksikloridin määrää lisätään viimeisessä vai-10 heessa.
1,2,3,4-tetrahydroisokinoliinihydrokloridi-lähtö-aineet kuvataan julkaisussa J. Org. Chem, voi. 30, sivut 2247-2250 (heinäkuu 1965).
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden kyky vähentää tai 15 estää rytmihäiriötä voidaan määrittää myös yhdisteiden kykynä vastavaikuttaa pikrotoksiinilla aiheutettuun kammion rytmihäiriöön nukutetuissa kissoissa.
Estettäessä tai vähennettäessä sydämen rytmihäiriötä ihmisessä, yksittäisen, suun kautta annettavan kaa-20 van (I) mukaisen yhdisteen annostuksen tulisi olla 0,1 - 10.0 mg päivässä keskivertoaikuispotilaalle (70 kg), ···. jaettuna korkeintaan neljään annokseen päivässä. Siten yksittäiset tabletit tai kapselit voivat sisältää 0,025 - 10.0 mg aktiivista yhdistettä, joka on sopivassa farma- . 25 seuttisesti hyväksyttävässä vehiikkelissä tai kantaja-ai- neessa. Yksittäisten ruoansulatuskanavan ulkopuolelle, esim. suonensisäisesti annettavien annostuksien tulisi ·.·.· olla 0,1 - 10 mg/kg, jaettuna korkeintaan neljään annok seen päivässä, esim. 5-1000 mg valinnan mukaan. Vakavaa ‘ 30 sydämen rytmihäiriötä hoidetaan edullisesti suonensisäisellä lääkinnällä, jotta saataisiin aikaan nopea sinus-rytmin muuttuminen normaaliksi. Annostus voi vaihdella riippuen hoidettavan kohteen painosta ja tilasta, ja lääkäri voi sen määrittää.
35 Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseut tisesti hyväksyttävät suolat voidaan antaa yksinään, mutta tavallisesti ne annetaan seoksena, jossa yhdisteet ovat 4 90420 yhdessä farmaseuttisen kantaja-aineen kanssa, joka nn valittu aiotun antamistavan sekä farmaseuttisen standardikäytän-nön mukaan. Ne voidaan antaa sekä potilaille, jotka kärsivät rytmihäiriöstä kuin myös ennaltaehkäisevästi sellaisil-5 le potilaille, joilla on taipumusta rytmihäiriöön. Esimer kiksi ne voidaan antaa suun kautta tablettien muodossa, ja tabletit sisältävät apuaineita, kuten tärkkelystä tai laktoosia, tai kapseleina joko yksinään tai yhdessä apuaineiden kanssa, tai eliksiireinä tai suspensioina, jotka si-10 sältävät makua ja väriä antavia aineita. Ne voidaan antaa ruiskeina ruoansulatuskanavan ulkopuolelle, esimerkiksi suonensisäisesti, lihakseen tai ihon alle. Annettaessa ruoansulatuskanavan ulkopuolelle, yhdisteitä on parasta käyttää steriilien vesiliuosten muodossa, ja tällaiset liuokset voi-15 vat sisältää muita liuenneita aineita, esimerkiksi riittä västi suoloja tai glukoosia, jotta liuoksesta tulee isotoninen veren kanssa.
Kaavan (I) mukaiset farmaseuttisesti hyväksyttävät hap-poadditiosuolat ovat suoloja, jotka ovat muodostuneet hapois-20 ta, jotka muodostavat myrkyttömiä suoloja, kuten hydroklo- ridi-, hydrobromidi-, hydrojodidi-, sulfaatti- tai bisul-faatti-, fosfaatti- tai vetyfosfaatti-, asetaatti-, maleaat-ti-, fumaraatti-, laktaatti-, tartraatti-, sitraatti-, glu-konaatti-, bentsoaatti-, metaanisulfonaatti- ja p-tolueeni-;25 sulfonaattisuoloja. Koska kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat : ' : fenoleja, ne voivat muodostaa myös metallisuoloja, esim.
: alkalimetallisuoloja, kuten natriumsuoloja.
; Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden rytmihäiriölääkeai- neominaisuuksia voidaan myös parantaa käyttämällä yhdistelyjä tä yhdessä ei-selektiivisen beta-adrenoseptori-salpausyh- disteen, kuten propanololin kanssa, tai kardioselektiivisen beta-adrenoseptori-salpausaineen, kuten atenololin kanssa.
: Seuraavat esimerkit, joissa kaikki lämpötilat on an- : . nettu Celsius-asteina, valaisevat keksintöä. "MerckArt.9385" -35. on erään piioksidilaadun tavaramerkki.
5 90420
Esimerkki 1 4-amino-6,7-dimetoksi-2-(6-hydroksi-7-metoksi-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-2-yyli)kinoliini 5 ch3o^^cn CH3 ,
I 1. ZnCl2/dimetyyliasetamidi 10 V 2. 2N NaOH
CH 3 15 Ah2
(B) H2, Pd/C
-WYoa; 20 CH30 nh2 (A) 4-amino-2-(6-bentsyylioksi-7-metoksi-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-2-yyli) -6,7-dimetoksikinoliini : ‘*-25 N- (l-_/~6-bentsyylioksi-7-metoksi-l, 2,3,4-tetrahydro- : ‘ : isokinolin-2-yylj^etylideeni)-2-syano-4,5-dimetoksianilii- nia (10,92 g), vedetöntä sinkkikloridia (3,16 g) ja di-metyyliasetamidia (25 ml) sekoitettiin keskenään 20°C:ssa ja sitten niitä sekoitettiin palautusjäähdytyslämpötilassa V.-.30 kaksi tuntia. Reaktioseoksen annettiin jäähtyä noin *..l 40°C:seen ja sitten lisättiin 2N natriumhydroksidia (16 ml). Seos jäähdytettiin 25°C:seen ja sitä sekoitet-: tiin 15 minuuttia. Lisättiin 2N natriumhydroksidia (10 ml) : ja vettä (50 ml) ja reaktioseos uutettiin sitten metylee- --‘•35 nikloridilla (3 x 100 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet 6 90420 pestiin (I^O), kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin tyhjössä. Jäännös kromatografioitiin piioksidilla (Merck "Art.9385") keskipaineella, eluoiden metyleeniklo-ridilla, joka sisälsi vähitellen suurenevan määrän (1-20 %) 5 metanolia. Yhdistetyt tuotetta sisältävät fraktiot haihdutettiin ja jäännös uudelleenkiteytettiin etanolista ja pestiin (Et20), ja näin saatiin 4-amino-2-(6-bentsyyli-oksi-7-metoksi-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-2-yyli)-6,7-dimetoksikinoliinia (7,1 g) haalean keltaisena jauheena, 10 sp. 181-182°.
Analyysi-%
Saadut arvot C 70,81 H 6,50 N 8,68
Lasketut arvot yhdisteelle CooHoqN_0. C 71,32 H 6,20 N 8,91 28 29 3 4 15 (B) 4-amino-6,7-dimetoksi-2-(6-hydroksi-7-metoksi- 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-2-yyli)kinoliini
Suspensiota, jossa oli osa (A):ta (3,0 g) metano-lissa (400 ml), lämmitettiin noin 50°C:ssa, kunnes suurin osa tuotteesta oli liuennut. Sitten reaktioseos siir-20 rettiin hydrauslaitteeseen ja sitä hydrattiin vetypai- 5 neessa, joka oli 2,068 x 10 Pa (30 psi), 5 % Pd/C -katalyytin (400 mg) läsnäollessa, huoneen lämpötilassa ja sekoittaen 1,5 tuntia. Reaktioseos suodatettiin "Arbacel'n" läpi (mikrokiteinen selluloosa -suodatusapuaine) ja haih-; *** 25 dutettiin, jolloin saatiin epäpuhdasta 4-amino-6,7-dimetok-: V si-2-(6-hydroksi-7-metoksi-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin- ' :: 2-yyli)kinoliinia (600 mg). Katalyyttiä sekoitettiin sit- ten metyleenikloridi/metanolissa (4:1, 200 ml) 30 minuutin ajan, ja seos suodatettiin ja suodos haihdutettiin, 30 jolloin saatiin vielä 1,05 g epäpuhdasta tuotetta. Koko saatu määrä epäpuhdasta tuotetta (1,65 g) liuotettiin metyleenikloridi/metanoliin (4:1, 300 ml) ja näitä sekoi-. * tettiin 10 % natriumkarbonaattiliuoksen (50 ml) kanssa.
Orgaaninen faasi pestiin (ϊ^Ο) , kuivattiin ja haihdutet-35 tiin. Suorittamalla jäännökselle keskipainekromatogra- 7 90420 fiointi piioksidilla (Merck "Art.9385"), eluoiden metylee-nikloridilla, joka sisälsi asteittain kohoavan määrän etanolia (1-25 %), sen jälkeen ottamalla talteen ja haihduttamalla sopivat fraktiot, saatiin otsikon yhdiste. Yh-5 diste suspendoitiin kiehuvaan metyleenikloridiin (20 ml), ‘ jäähdytettiin, saostettiin heksaanilla, suodatettiin, ja jäännös pestiin heksaanilla ja kuivattiin, ja näin saatiin puhdasta otsikon yhdistettä kvarter-hydraattina (900 mg), s.p. 250-251°.
10 Analyysi-%
Saadut arvot C 65,62 H 6,27 N 10,47
Lasketut arvot yhdisteel- le C21H23N3°4*1/4 H2° C 65'35 H 6'14 N 10'89
Esimerkki 2 15 4-amino-6,7-dimetoksi-2-(7-hydroksi-6-metoksi- 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-2-yyli)kinoliini (A) 4-amino-2-(7-bentsyylioksi-6-metoksi-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-2-yyli)-6,7-dimetoksikinoliini, s.p. 198-9°, valmistettiin vastaavasti kuin esimerksisä 20 1(A), käyttäen valmistusmenetelmän 6 tuotetta, sinkkiklo- ridia, dimetyyliasetamidia ja 2,5 N NaOH:a.
Analyysi-% *: Saadut arvot C 70,24 H 6,02 N 8,79
Lasketut arvot yhdisteel- j. “25 le c28H29N304.1/2H20 C 69,98 H 6,29 N 8,74 ; (B) 4-amino-6,7-dimetoksi-2-(7-hydroksi-6-metok- *· -' si-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-2-yyli)kinoliinihydro- r.:.: kloridi, s.p. 204-5°, valmistettiin samalla tavalla kuin esimerkissä 1(B) pelkistämällä vastaava 7-bentsyylioksi 30 -yhdiste H2/Pd/C:llä metanolissa. Tässä tapauksessa tuote eristettiin hydrokloridina. Tämän uskotaan johtuvan ka-talyytissä olevista kloridi-ioneista.
Analyysi-% C 60,18 H 5,75 N 9,55
Lasketut arvot yhdisteel- : le C-,.H_,N,0..HC1 C 60,35 H 5,79 N 10,06 - - 21 23 3 4 8 90420
Seuraavat valmistusmenetelmät, joissa lämpötilat on annettu °C:na, valaisevat tiettyjen lähtöaineiden valmistamista:
Valmistus 1 5 N-asetyyli-6-hydroksi-7-metoksi-l,2,3,4-tetrahyd- roisokinoliini XXa-- 10 H3° 2) (CH3C0)20, ch3<A5^Js^M_COCH3 pyridiini 6-hydroksi-7-metoksi-l,2,3,4-tetrahydroisokinolii-nihydrokloridi (15,47 g) muutettiin vapaaksi emäkseksi 15 liuottamalla se veteen (noin 100 ml) ja lisäämällä väke vää (0,88) ammoniakin vesiliuosta siten, että pH:ksi tuli 9-10, jolloin vapaa emäs saostui. Saostumaa ei pystytty uuttamaan täydellisesti kloroformiin (100 ml). Siten vesi-faasi suodatettiin ja kiinteä aine pestiin (EtOH) ja kui-20 vattiin. Kloroformiuute kuivattiin (MgSO^) ja haihdutet tiin. Kiinteät aineet yhdistettiin, jolloin saatiin vapaa emäs vaaleana jauheena (11,94 g).
; Suspensiota, jossa oli vapaata emästä (11,94 g) metyleenikloridissa (400 ml), sekoitettiin 10°C:ssa, li-"25 sättiin pyridiiniä (5,66 ml) ja sen jälkeen hitaasti tipoittain etikka-anhydridiä (6,6 ml), joka oli metylee-nikloridissa (10 ml). Syntyi pian liuos, ja reaktioseos-ta sekoitettiin sitten kaksi tuntia ja lämpötilan annettiin samanaikaisesti kohota hitaasti huoneenlämpötilaan.
.*.‘.30 Reaktioseos pestiin vedellä (100 ml), 2N HClrlla (100 ml) ja sitten jälleen vedellä (100 ml), se kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin, jolloin saatiin otsikon yhdiste kvarter-hydraattina, (14,03 g), s.p_. 139-140°.
Analyysi-% -.-.35 Saadut arvot C 63,51 H 6,69 N 6,07 ·. : Lasketut arvot yhdisteelle C12H15N03.l/4 H20 C 63,84 H 6,92 N 6,21 9 90420
Tetrahydroisokinoliinihydrokloridi-lähtöaineet kuvataan julkaisussa J. Org. Chem., voi. 30, heinäkuu 1965, sivut 2247-2250. Vaihtoehtoinen valmistusmenetelmä otsikon yhdisteelle kuvataan julkaisussa J. Org. Chem., Voi.
5 36, nro 20, 1971, sivut 3006-3010.
‘ Valmistus 2 N-asetyyli-7-hydroksi-6-metoksi-l,2,3,4-tetrahydro-isokinoliini no 2. ac2o, ho pyridiini 15 7-hydroksi-6-metoksi-l,2,3,4-tetrahydroisokino- liinihydrokloridia (2,60 g) liuotettiin veteen ja liuos tehtiin emäksiseksi siten, että pH-arvoksi tuli 9, väkevällä (0,88) ammoniakin vesiliuoksella. Vapaa emäs uutettiin metyleenikloridi/etanolilla (9:1) (3 x 200 ml). Or- 20 gaaniset uutteet yhdistettiin, pestiin (1^0), kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös tislattiin atseo-trooppisesti metyleenikloridin kanssa, haihdutettiin, ja jäännös suspendoitiin metyleenikloridiin (100 ml). Pyri-diiniä (1,05 ml) lisättiin tipoittain 10°:ssa, sen jäl-.25 keen etikka-anhydridiä (1,25 ml) ja syntyneen seoksen an- ; nettiin seistä viikonlopun yli (noin 68 tuntia). Liuos pes- ; ;* tiin 2N HClslla, sitten vedellä, kuivattiin (MgSO^) ja '·*- haihdutettiin. Suorittamalla keskipainekromatografiointi piioksidilla (Merck "Art.9385"), eluoiden metyleeniklo-: '.:30 ridilla, joka sisälsi vähitellen suurenevan määrän meta- -: nolia (0-3 %), sen jälkeen ottamalla talteen ja haihdut- tamalla sopivat fraktiot, saatiin otsikon yhdiste kvarter-hydraattina (1,05 g), s.p. 142-144°.
Analyysi-% '.‘35 Saadut arvot C 63,49 H 6,50 N 5,96 : Lasketut arvot yhdisteel- le C12H15N03‘1/4 H2° C 63'84 H 6'92 N 6'21 10 90420
Tetrahydroisokinoliini-lähtöaine kuvataan julkaisussa J. Org. Chem., voi. 30, heinäkuu 1965, sivut 2247 -2250. Vaihtoehtoinen menetelmä otsikon yhdisteen valmistamiseksi kuvataan julkaisussa J. Org. Chem., voi. 36, 5 nro 20, 1971, sivut 3006-3010.
Valmistus 3 N-asetyyli-6-bentsyylioksi-7-metoksi-l,2,3,4-tet-rahydroisokinoliini 10 bentsyylibromidi PhCH20N^>vv^\ ^ oVV”5”! 3 NOH, Bu4N Br . ^n3 N-asetyyli-6-hydroksi-7-metoksi-l,2,3,4-tetrahyd-15 roisokinoliini-kvarter-hydraattia (14,0 g) liuotettiin metyleenikloridiin (200 ml). Sitten lisättiin bentsyyli-bromidia (22,6 ml) ja sen jälkeen liuosta, jossa oli ka-liumhydroksidia (4,62 g) vedessä (200 ml), ja sitten tetra-n-butyyliammoniumbromidia (2,04 g). Syntynyttä seosta se-20 koitettiin voimakkaasti yön yli (16 tuntia). Orgaaninen kerros erotettiin sitten, pestiin (I^O), kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin. Suorittamalla jäännökselle kes-" kipainekromatografiointi piioksidilla (Merck "Art.9385"), eluoiden metyleenikloridillä, joka sisälsi vähitellen [‘25 suurenevan määrän metanolia (0-10 %) , saatiin sopivien ·' fraktioiden talteen ottamisen ja haihduttamisen jälkeen otsikon yhdistettä puolikiinteänä aineena, joka uudelleen-kiteytettiin etyyliasetaatista, ja näin saatiin puhdasta otsikon yhdistettä, 16,84 g, s.p. 125-6°.
30 Analyysi-%
Saadut arvot C 73,05 H 6,56 N 4,42
Lasketut arvot yhdisteel- le C19H21N03 C 73,29 H 6,80 N 4,50 n 90420
Valmistus 4 N-asetyyli-7-bentsyylioksi-6-metoksi-l,2,3,4-tetra-hydroisokinoliini, s.p. 105° valmistettiin samalla tavalla kuin edeltävässä valmistusmenetelmässä, lähtien vas-5 taavasta 7-hydroksi-l,2,3,4-tetrahydroisokinoliinista, ' bentsyylibromidista, kaliumhydroksidin vesiliuoksesta se kä tetrabutyyliammoniumbromidista.
Analyysi-%
Saadut arvot C 72,02 H 6,89 N 4,29 10 Lasketut arvot yhdisteelle ClgH21N03.l/4 H20 C 72,24 H 6,86 N 4,43
Valmistus 5 N- (l-^jT-bentsyylioksi-7-metoksi-l ,2,3,4-tetrahydro-isokinolin-2-yyl£7etylideeni)-2-syano-4,5-dimetoksi-15 aniliini PhCH o ^ _ XD- CH30 — 3 1. POCl3 20 2· XX2 i·’:· 25 X X Ih cH30^5:::^^c;N 3 *"·' 2-syano-4,5-dimetoksianiliinin vapaa emäs (katso J. Amer. Chem. Soc., 6j3, sivu 1903 /19467) valmistettiin : *.*" 30 liuottamalla hydrokloridi kylläiseen natriumbikarbonaatin : vesiliuokseen siten, että pH:ksi tuli 8, uuttamalla me- . tyleenikloridilla, pesemällä orgaaninen uute vedellä, kuivaamalla (MgSO^) ja haihduttamalla. Suorittamalla jäännökselle keskipainekromatografiointi piioksidilla : 35 (Merck "MK.9385"), eluoiden metyleenikloridilla ja sen i2 90420 jälkeen ottamalla talteen ja haihduttamalla sopivat fraktiot, saatiin puhdas vapaa emäs.
Fosforioksikloridia (3,24 ml) lisättiin 1 minuutin aikana sekoitettuun liuokseen, jossa oli N-asetyyli-6-bentsyy-5 lioksi-7-metoksi-l,2,3,4-tetrahydroisokinoliinia (10 g) me- tyleenikloridissa (100 ml), 10°:ssa. Kun reaktioseosta oli sekoitettu huoneenlämpötilassa 20 minuuttia, lisättiin liuos, jossa oli 2-syano-4,5-dimetoksianiliinia (5,72 g) metyulee-nikloridissa (80 ml), ja syntynyttä suspensiota kuumennet-10 tiin palautusjäähdytyslämpötilassa 16 tuntia. Reaktioseok- sen annettiin sitten jäähtyä, siihen lisättiin vettä (60 ml) ja sen jälkeen 40 % natriumhydroksidia viiden minuutin ajan sekoittaen ja siten, että pHsksi tuli 8-9. Orgaaninen kerros erotettiin sitten ja vesifaasi uutettiin metyleeniklo-15 ridilla (3 x 50 ml). Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pes tiin (I^O), kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin. Jäännös kromatografioitiin piioksidilla (Merck Art.9385) keskipai-neella, eluoiden metyleenikloridilla, joka sisälsi vähitellen suurenevan määrän metanolia (0-10 %). Muutamat epäpuh-20 dasta tuotetta sisältävät fraktiot kraomtografioitiin uu delleen piioksidilla, mutta eluenttina käytettiin metylee-·*. nikloridia, joka sisälsi 2-4 % metanolia. Puhdasta tuotet ta sisältävät fraktiot yhdistettiin, haihdutettiin, ja jäännös uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatista, ja näin 25 saatiin otsikon yhdiste värittömänä jauheena (11,02 g), ; s.p. 164-5° (hajoaa).
Analyysi-%
Saadut arvot C 71,46 H 6,18 N 9,15
Lasketut arvot yhdisteel- - le C28H29N3°4 c 71,32 H 6,20 N 8,91 : Valmistus 6 N-(l-/T7-bentsyylioksi-6-metoksi-l,2,3,4-tetrahydro-isokinolin-2-yyli7 etylideeni)-2-syano-4,5-dimetoksianiliini
Otsikon yhdiste, s.p. 72-3°, valmistettiin samalla ta-valla kuin edeltävässä valmistusmenetelmässä, lähtien ia 90420 N-asetyyli-7-bentsyylioksi-6-metoksi-l,2,3,4-tetrahydro-isokinoliinista, fosforioksikloridista ja 2-syano-4,5-dimetoksianiliinista.
Analyysi-% 5 Saadut arvot C 71,04 H 6,16 N 8,64
Lasketut arvot yhdisteelle C28H29N304 C 71,32 H 6,20 N 8,91
Claims (5)
1. Menetelmä, terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten tetrahydroisokinoliinijohdannaisten 5 CH3V^VN"-/VV 2 U) R CH
10. I nh2 tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, jossa toinen ryhmistä R1 ja R2 on metoksi ja toi- 15 nen on hydroksi, tunnettu siitä, että menetelmä käsittää seuraavat vaiheet: (a) syklisoidaan yhdiste, jolla on kaava (II) αι) :: JkJL i : 25 jossa toinen ryhmistä R3 ja R4 on metoksi ja toinen on joko hydroksi tai suojattu hydroksiryhmä, ja (b) tarvittaessa poistetaan suojaryhmä mainitusta suojatusta hyd-roksiryhmästä.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 30 tunnettu siitä, että mainittu suojattu hydroksiryhmä on bentsyylioksiryhmä ja suojaryhmä poistetaan ka-talyyttisesti hydraamalla.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan (II) mukainen yhdiste 35 syklisoidaan käsittelemällä sitä Lewis-hapolla. is 90420
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Lewis-hapolla käsittelemällä saatua tuotetta käsitellään emäksellä.
5. Patenttivaatimuksen 3 tai 4 mukainen menetelmä, 5 tunnettu siitä, että Lewis-happo on sinkkiklori- di. i6 90 420
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB878719378A GB8719378D0 (en) | 1987-08-15 | 1987-08-15 | Antiarrythmic agents |
| GB8719378 | 1987-08-15 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI883760A0 FI883760A0 (fi) | 1988-08-12 |
| FI883760A FI883760A (fi) | 1989-02-16 |
| FI90420B true FI90420B (fi) | 1993-10-29 |
| FI90420C FI90420C (fi) | 1994-02-10 |
Family
ID=10622374
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI883760A FI90420C (fi) | 1987-08-15 | 1988-08-12 | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten tetrahydroisokinoliinijohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4965360A (fi) |
| EP (1) | EP0308059B1 (fi) |
| JP (1) | JP2800830B2 (fi) |
| AT (1) | ATE80395T1 (fi) |
| CA (1) | CA1332415C (fi) |
| DE (1) | DE3874465T2 (fi) |
| DK (1) | DK171299B1 (fi) |
| ES (1) | ES2051856T3 (fi) |
| FI (1) | FI90420C (fi) |
| GB (1) | GB8719378D0 (fi) |
| GR (1) | GR3005840T3 (fi) |
| IE (1) | IE61749B1 (fi) |
| PT (1) | PT88256B (fi) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9711650D0 (en) * | 1997-06-05 | 1997-07-30 | Pfizer Ltd | Compounds useful in therapy |
| GB0112061D0 (en) * | 2001-05-18 | 2001-07-11 | Pfizer Ltd | Process for the production of quinazolines |
| GB0118752D0 (en) * | 2001-08-01 | 2001-09-26 | Pfizer Ltd | Process for the production of quinazolines |
| KR100863692B1 (ko) * | 2006-12-08 | 2008-10-15 | 울산대학교 산학협력단 | 퇴행성질환 및 염증질환에 대한 예방치료 효과를 갖는7-하이드록시-6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린유도체 |
| KR100870576B1 (ko) * | 2008-08-27 | 2008-11-27 | 울산대학교 산학협력단 | 퇴행성질환 및 염증질환에 대한 예방치료 효과를 갖는 7-하이드록시-6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 유도체 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3855228A (en) * | 1972-08-21 | 1974-12-17 | Sterling Drug Inc | 3,4-dihydro-1-or 3-(polyfluoroalkyl)-2(1h)-isoquinolinecarboxamidoximes |
| GR79603B (fi) * | 1982-07-24 | 1984-10-31 | Pfizer |
-
1987
- 1987-08-15 GB GB878719378A patent/GB8719378D0/en active Pending
-
1988
- 1988-08-09 EP EP88307351A patent/EP0308059B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-09 DE DE8888307351T patent/DE3874465T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-08-09 AT AT88307351T patent/ATE80395T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-08-09 ES ES88307351T patent/ES2051856T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-12 IE IE247488A patent/IE61749B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-08-12 FI FI883760A patent/FI90420C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-08-12 CA CA000574572A patent/CA1332415C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-08-12 DK DK452088A patent/DK171299B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-08-12 PT PT88256A patent/PT88256B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-08-15 JP JP63203058A patent/JP2800830B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1989
- 1989-08-23 US US07/397,605 patent/US4965360A/en not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-09-30 GR GR920402174T patent/GR3005840T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0308059B1 (en) | 1992-09-09 |
| FI883760A (fi) | 1989-02-16 |
| ATE80395T1 (de) | 1992-09-15 |
| ES2051856T3 (es) | 1994-07-01 |
| DK171299B1 (da) | 1996-08-26 |
| IE882474L (en) | 1989-02-15 |
| IE61749B1 (en) | 1994-11-30 |
| JP2800830B2 (ja) | 1998-09-21 |
| DE3874465T2 (de) | 1993-02-25 |
| PT88256B (pt) | 1995-03-01 |
| US4965360A (en) | 1990-10-23 |
| DK452088D0 (da) | 1988-08-12 |
| FI90420C (fi) | 1994-02-10 |
| JPH01110680A (ja) | 1989-04-27 |
| FI883760A0 (fi) | 1988-08-12 |
| DK452088A (da) | 1989-02-16 |
| PT88256A (pt) | 1989-06-30 |
| DE3874465D1 (de) | 1992-10-15 |
| GB8719378D0 (en) | 1987-09-23 |
| CA1332415C (en) | 1994-10-11 |
| GR3005840T3 (fi) | 1993-06-07 |
| EP0308059A1 (en) | 1989-03-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2716146B2 (ja) | 縮合インドール誘導体およびその製造方法 | |
| EP1613598B1 (en) | Methods of preparing aripiprazole crystalline forms | |
| CA2284802C (en) | Substituted isoquinolines as ultra short acting neuromuscular blockers | |
| JPS63280078A (ja) | ヘテロニ環式キノロン誘導体 | |
| JPH0219112B2 (fi) | ||
| US5006537A (en) | 1,3-dihydro-1-(pyridinylamino)-2H-indol-2-ones | |
| EP0040401A1 (en) | Triazoloquinoxalin-4-ones and such oxaline-4-thiones | |
| KR19990063850A (ko) | Nmda 길항제로서의 테트라히드로퀴놀린 | |
| FI90420B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten tetrahydroisokinoliinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| CA1250582A (en) | Tetrahydrocorynantheine derivatives and process for their preparation | |
| EP0145010A2 (en) | Carbostyril derivatives | |
| PT85688B (pt) | Processo para a preparacao de novos naftilderivados, e de composicoes farmaceuticas que os contenham | |
| EP0273401B1 (en) | Isoindolin-1-one derivative and antiarrhythmic agent | |
| US4882337A (en) | Tetrahydroisoquinoline antiarrhythmic agents | |
| JPH0377867A (ja) | 新規オキサゾロピリジン誘導体 | |
| KR100453981B1 (ko) | 아미노피롤린 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는약제 조성물 | |
| KR930003611B1 (ko) | 퀴놀론 카복실산 유도체의 제조방법 | |
| US4143143A (en) | Substituted imidazo[5,1-a]isoquinolines | |
| JPH02124885A (ja) | イミダゾール抗不整脈剤 | |
| US20030097000A1 (en) | 2-Phenyl-quinoline derivatives, preparation method and therapeutic use thereof | |
| EP0278265B1 (en) | 1- [(4-Morpholinyl) alkyl] -1H-indoles useful as analgesics and preparation thereof | |
| NL8701214A (nl) | 3-(hydroxymethyl)-isochinolinederivaten, werkwijze voor de bereiding ervan, alsmede farmaceutische preparaten met dergelijke derivaten erin. | |
| JPS6058919B2 (ja) | フタリジル−イソキノリン誘導体、その製造法及びそれを含有する医薬 | |
| JP2003502328A (ja) | 心不整脈の処置に有用な新規ビスピジン化合物 | |
| EP0347733A1 (en) | Optically active hydantoin derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: PFIZER LIMITED |