JP2003502328A

JP2003502328A - 心不整脈の処置に有用な新規ビスピジン化合物

Info

Publication number: JP2003502328A
Application number: JP2001503857A
Authority: JP
Inventors: ブョーレ，アンニカ; ブョースネ，マグヌス; ハルバルッソン，トーブョルン; ホッフマン，クルト−ユーゲン; サミュエルソン，ベルティル; ストランドルンド，ゲルト
Original assignee: アストラゼネカアクチボラグ
Priority date: 1999-06-16
Filing date: 2000-06-15
Publication date: 2003-01-21
Also published as: DK1192154T3; ES2216912T3; NO20016127D0; IL146752A0; EP1192154A1; DE60009069T2; SE9902270D0; EP1192154B1; EE200100674A; ZA200109800B; PT1192154E; AR024393A1; WO2000076999A1; IS6199A; CZ20014494A3; BR0011673A; ATE261965T1; HUP0202929A3; DE60009069D1; NZ516015A

Abstract

(57)【要約】不整脈、特に心房性および心室性不整脈の治療および予防に有用な式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ^5a、Ｒ^5b、Ｒ⁶、Ｘ、Ａ、ＢおよびＤは明細書中に示す意味を有する）を提供する。【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】発明の分野本発明は、医薬として有用な新規化合物、特に心不整脈の処置に有用な化合物
に関する。

【０００２】背景および先行技術心不整脈は、心悸動の速度、規則性もしくは発生部位の異常、または異常な活
動化シーケンスの原因となる伝導障害と定義される。不整脈は、臨床的には推定
される発生部位により（すなわち心房[性および房室性を含めた上心室性不整脈
、ならびに心室性不整脈）、および／または速度により（すなわち徐脈型不整脈
（遅い）および頻脈型不整脈（速い））分類できる。

【０００３】心不整脈の治療に際しては、主に伝導速度を低下させることにより作用する”
伝統的な”抗不整脈薬を用いた臨床試験における不都合な結果（たとえばＮｅｗ
ＥｎｇｌａｎｄＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅ，３２１，４０６
（１９８９）に報告された心不整脈抑制試験（ＣＡＳＴ）の結果を参照）のため
、心臓再分極を選択的に遅延させることによりＱＴ間隔を延長する化合物を求め
る薬物開発が促進された。クラスＩＩＩ抗不整脈薬は、心伝導に影響を与えずに
、貫膜作用電位持続時間を延長し（外向きＫ⁺電流の遮断または内向きイオン電
流の増大により起きうる）、不応期を延長する薬物と定義できる。

【０００４】再分極遅延により作用する従来既知の薬物（クラスＩＩＩなど）がもつ重大な
欠点のひとつは、それらがすべてトルサード・ド・ポアント（トルサード型心室
頻拍）として知られる、時には致命的となりうる独特な形の前不整脈を示すこと
が分かっていることである。安全性の観点から、この現象（これは、フェノチア
ジン類、三環系抗うつ薬、抗ヒスタミン薬および抗生物質など、心臓薬以外の薬
物を投与した結果としてもみられる）を最小限に抑えることが、有効な抗不整脈
薬を提供する際に解決すべき重要な問題である。

【０００５】ビスピジン（ｂｉｓｐｉｄｉｎｅ）類（３，７−ジアザビシクロ［３．３．１
］ノナン類）は、特にＷＯ９１／０７４０５、ＥＰＡ３０６８７１、３０８
８４３および６５５２２８、ならびにＵＳＰ３，９６２，４４９、４，５５６
，６６２、４，５５０，１１２、４，４５９，３０１および５，４６８，８５８
、ならびに文献、特にＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３９，２５５９（１９９６）、
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｓ．，２４，１４９（１９９１）、Ｃｉｒｃｕｌａｔ
ｉｏｎ，９０，２０３２（１９９４）およびＡｎａｌ．Ｓｃｉ．，９，４２９（
１９９３）から既知である。既知のビスピジン系抗不整脈化合物には下記のもの
が含まれる：ビサラミル（ｂｉｓａｒａｍｉｌ）（３−メチル−７−エチル−９
α，４’−（ＣＩ−ベンゾイルオキシ）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１
］ノナン）、テジサミル（ｔｅｄｉｓａｍｉｌ）（３’，７’−ビス（シクロプ
ロピルメチル）スピロ（シクロペンタン−１，９’）−３，７−ジアザビシクロ
［３．３．１］ノナン）、ＳＡＺ−ＶＩＩ−２２（３−（４−クロロベンゾイル
）−７−イソプロピル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン）、ＳＡ
Ｚ−ＶＩＩ−２３（３−ベンゾイル−７−イソプロピル−３，７−ジアザビシク
ロ［３．３．１］ノナン）、ＧＬＧ−Ｖ−１３（３−［４−（１Ｈ−イミダゾー
ル−１−イル）ベンゾイル］−７−イソプロピル−３，７−ジアザビシクロ［３
．３．１］ノナン）、ＫＭＣ−ＩＶ−８４（７−［４’−（１Ｈ−イミダゾロ−
１−イル）ベンゼンスルホニル］−３−イソプロピル−３，７−ジアザビシクロ
［３．３．１］ノナン・ジヒドロペルクロレート）、およびアンバシリド（ａｍ
ｂａｓｉｌｉｄｅ）（３−（４−アミノベンゾイル）−７−ベンジル−３，７−
ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン）。

【０００６】本発明者らは意外にも、新規な一群のビスピジン系化合物が電気生理学的活性
、好ましくはクラスＩＩＩ電気生理学的活性を示し、したがって心不整脈の処置
に有用であると期待されることを見いだした。

【０００７】発明の開示本発明によれば、式Ｉの化合物：

【０００８】

【化１５】

【０００９】またはその医薬的に許容できる誘導体が提供される：［式中：Ｒ¹は、Ｃ_1-12アルキル、−（ＣＨ₂）_a−アリールまたは−（ＣＨ₂）_a−Ｈｅ
ｔ¹を表し（これらはすべて、−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ_1-4アルキルお
よび／またはＣ_1-4アルコキシから選択される１個以上の置換基で置換されてい
てもよく、および／またはこれらを末端基としてもよい（適宜））；ａは、０、１、２、３または４を表し；Ｈｅｔ¹は、酸素、窒素および／または硫黄から選択される１個以上の異種原
子を含む５〜１０員複素環式環を表し、これらは１個以上の＝Ｏ置換基を含んで
いてもよく；Ｘは、ＯまたはＳを表し；Ｒ^5aおよびＲ^5bは独立して、ＨまたはＣ_1-3アルキルを表し；Ｒ²およびＲ³は独立して、Ｈ、Ｃ_1-4アルキル（１個以上のニトロまたはシア
ノ基で置換されていてもよく、および／またはこれらを末端基としてもよい）、
ＯＲ⁷、Ｎ（Ｒ^7a）Ｒ^7b、ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁸を表すか、あるいは一緒に−Ｏ−（ＣＨ ₂ ）₂−Ｏ−、−（ＣＨ₂）₃−、−（ＣＨ₂）₄−または−（ＣＨ₂）₅−を表し；Ｒ⁷およびＲ⁸は独立して、Ｈ、Ｃ_1-6アルキルまたは−（ＣＨ₂）_b−アリール
を表し（後２つの基は−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ_1-4アルキルおよび／
またはＣ_1-4アルコキシから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよ
く、および／またはこれらを末端基としてもよい）；Ｒ^7aおよびＲ^7bは独立して、ＨまたはＣ_1-6アルキルを表し；ｂは、０、１、２、３または４を表し；Ｒ⁴は、ＨまたはＣ_1-6アルキルを表し；Ｄは、Ｈ、Ｃ_1-4アルキル、−ＯＨまたは−（ＣＨ₂）_cＮ（Ｒ¹⁰）（Ｒ¹¹）を
表し；ｃは、０、１、２、３または４を表し；Ｒ¹⁰は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、−（ＣＨ₂）_d−アリール、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ₂、
−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ¹³、−［Ｃ（Ｏ）］_eＮ（Ｒ¹⁴）（Ｒ¹⁵）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁶または
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁷を表し；ｅは、１または２を表し；Ｒ¹¹は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁸または−（ＣＨ₂）_f−アリール
を表し（後の基は−ＯＨ、シアノ、ハロ、アミノ、ニトロ、Ｃ_1-6アルキルおよ
び／またはＣ_1-6アルコキシから選択される１個以上の置換基で置換されていて
もよく、および／またはこれらを末端基としてもよい（適宜））；Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷およびＲ¹⁸は独立して、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ｈｅｔ² または−（ＣＨ₂）_g−アリールを表し（後３つの基は−ＯＨ、シアノ、ハロ、ア
ミノ、ニトロ、Ｃ_1-6アルキルおよび／またはＣ_1-6アルコキシから選択される１
個以上の置換基で置換されていてもよく、および／またはこれらを末端基として
もよい（適宜））；Ｒ¹³は、Ｃ_1-6アルキル、アリールまたは−（ＣＨ₂）_h−アリールを表し（こ
れらはすべてハロ、ニトロ、Ｃ_1-6アルキルおよび／またはＣ_1-6アルコキシから
選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、および／またはこれらを
末端基としてもよい（適宜））；ｄ、ｆ、ｇおよびｈは独立して、０、１、２、３または４を表し；Ｈｅｔ²は、酸素、窒素および／または硫黄から選択される１個以上の異種原
子を含む５〜１０員複素環式環を表し、これらは１個以上の＝Ｏ置換基を含んで
いてもよく；Ｒ⁶は、−ＯＨ、シアノ、ハロ、アミノ、ニトロ、Ｃ_1-6アルキル（−Ｎ（Ｈ）
Ｃ（Ｏ）ＯＲ^18aを末端基としてもよい）、Ｃ_1-6アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ
）Ｒ¹⁹、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ²⁰、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）₂Ｒ²¹および／また
は−ＯＳ（Ｏ）₂Ｒ²²から選択される１個以上の任意置換基を表し；Ｒ¹⁹およびＲ²⁰は独立して、ＨまたはＣ_1-6アルキルを表し；Ｒ^18a、Ｒ²¹およびＲ²²は独立してＣ_1-6アルキルを表し；Ａは、単結合、Ｃ_1-6アルキレン、−Ｎ（Ｒ²³）（ＣＨ₂）_j−、−Ｏ（ＣＨ₂） _j −または−（ＣＨ₂）_jＣ（Ｈ）（ＯＲ²³）（ＣＨ₂）_k−を表し（後３つの基に
おいて、−（ＣＨ₂）_j−基はビスピジン窒素原子に結合し、後４つの基はすべて
１個以上のＯＨ基で置換されていてもよい）；Ｂは、単結合、Ｃ_1-4アルキレン、−（ＣＨ₂）_mＮ（Ｒ²⁴）−、−（ＣＨ₂）_m
Ｓ（Ｏ）_n−、−（ＣＨ₂）_mＯ−（後３つの基において、−（ＣＨ₂）_m−基はＤ
およびＲ⁴を保有する炭素原子に結合している）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²⁴）−（こ
の基において、−Ｃ（Ｏ）−基はＤおよびＲ⁴を保有する炭素原子に結合してい
る）、−Ｎ（Ｒ²⁴）Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ₂）_m−または−Ｎ（Ｒ²⁴）（ＣＨ₂）_m−（
これら２つの基において、−Ｎ（Ｒ²⁴）−基はＤおよびＲ⁴を保有する炭素原子
に結合している）を表し；ｊ、ｋおよびｍは独立して、０、１、２、３または４を表し；ｎは、０、１または２を表し；Ｒ²³は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｒ²⁵を表し；Ｒ²⁴は、ＨまたはＣ_1-6アルキルを表し；Ｒ²⁵は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ｈｅｔ³または−（ＣＨ₂）_p−アリールを表し（
後２つの基は−ＯＨ、シアノ、ハロ、アミノ、ニトロ、Ｃ_1-6アルキルおよび／
またはＣ_1-6アルコキシから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよ
く、および／またはこれらを末端基としてもよい（適宜））；Ｈｅｔ³は、酸素、窒素および／または硫黄から選択される１個以上の異種原
子を含む５〜１０員複素環式環を表し、これらは１個以上の＝Ｏ置換基を含んで
いてもよく；ｐは、０、１、２、３または４を表し；ただし：（ａ）ＤがＨまたは−ＯＨを表し、かつＲ^5aおよびＲ^5bが両方ともＨを表す場
合、Ｒ²およびＲ³のうち少なくとも１つはＯＲ⁷、ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁸またはＣ_1-4ア
ルキルを表し、このアルキル基は１個以上のニトロまたはシアノ基で置換されて
おり、および／またはこれらを末端基とする；（ｂ）Ｄが−ＯＨまたは−（ＣＨ₂）_cＮ（Ｒ¹⁰）Ｒ¹¹（ｃは０を表す）を表す
場合：（ｉ）Ａは−Ｎ（Ｒ²³）（ＣＨ₂）_j−、−Ｏ（ＣＨ₂）_j−または−（ＣＨ₂
）_jＣ（Ｈ）（ＯＲ²³）（ＣＨ₂）_k−を表さない（ｋは０である）；および／ま
たは（ｉｉ）Ｂが−（ＣＨ₂）_mＮ（Ｒ²⁴）−、−（ＣＨ₂）_mＳ（Ｏ）_n−または
−（ＣＨ₂）_mＯ−を表すとき、ｍは０を表さない］；これらの化合物を、以下において”本発明化合物”と呼ぶ。

【００１０】挙げることができるアリール基には、Ｃ_6-10アリール基、たとえばフェニル、
ナフチルなどが含まれる。挙げることができるオキシアリール基には、Ｃ_6-10オ
キシアリール基、たとえばオキシフェニル（フェノキシ）、オキシナフチル（ナ
フトキシ）などが含まれる。置換されている場合、アリールおよびアリールオキ
シ基は好ましくは１〜３個の置換基で置換されている。

【００１１】挙げることができるＨｅｔ¹、Ｈｅｔ²およびＨｅｔ³基には、１〜４個の異種
原子（酸素、窒素および／または硫黄から選択される）を含み、環系中の全原子
数が５〜１０であるものが含まれる。Ｈｅｔ（Ｈｅｔ¹、Ｈｅｔ²およびＨｅｔ³
）基は全／部分芳香族性であってよく、二環式であってもよい。挙げることがで
きる複素環式基には、モルホリニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾ
リル、シンノリニル、キナゾリニル、フタラジニル、プリニル、ベンゾイミダゾ
リル、ピリミジニル、ピペラジニル、ビラジニル、ピペリジニル、ピリジニル、
ピロリニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、トリアゾリル、イミダゾリル、キ
ノリニル、イソキノリニル、ジオキサニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキ
ソリル、ベンゾジオキセパニル、ベンゾモルホリニル、インドリル、ピラゾリル
、ピロリル、ベンゾチオフェニル、チオフェニル、クロマニル、チオクロマニル
、ベンゾフラニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、
フラニルなどが含まれる。挙げることができるＨｅｔ²基には、ピロリジノニル
（たとえば２−ピロリジノン−５−イル）が含まれる。Ｈｅｔ（Ｈｅｔ¹、Ｈｅ
ｔ²およびＨｅｔ³）上の置換基は、適宜、異種原子を含む環系中の任意の原子上
にあってよい。Ｈｅｔ（Ｈｅｔ¹、Ｈｅｔ²およびＨｅｔ³）基の結合位置は、異
種原子を含めて（適宜）環系中の任意の原子を介しうる。Ｈｅｔ（Ｈｅｔ¹、Ｈ
ｅｔ²およびＨｅｔ³）基は、Ｎ−またはＳ−酸化形であってもよい。

【００１２】医薬的に許容できる誘導体には、塩類および溶媒和物が含まれる。挙げること
ができる塩類には、酸付加塩が含まれる。医薬的に許容できる誘導体には、Ｃ_1- ₄ アルキル第四級アンモニウム塩およびＮ−オキシドも含まれる。ただし、Ｎ−
オキシドが存在する場合：（ａ）非酸化形Ｓ−原子を含むＨｅｔ（Ｈｅｔ¹、Ｈｅｔ²およびＨｅｔ³）基
は無い；（ｂ）ＸはＳを表さない；および／または（ｃ）Ｂが−（ＣＨ₂）_mＳ（Ｏ）_n−を表すとき、ｎは０を表さない。

【００１３】本発明化合物は互変異性を示す可能性がある。すべての互変異性体形およびそ
の混合物が本発明の範囲に含まれる。本発明化合物は１個以上の不斉炭素原子を含む可能性もあり、したがって光学
異性および／またはジアステレオ異性を示す可能性がある。ジアステレオ異性体
は常法により、たとえばクロマトグラフィーまたは分別結晶化により分離できる
。各種の立体異性体は、本発明化合物のラセミ混合物その他の混合物を常法によ
り、たとえば分別結晶化またはＨＰＬＣ法により分離することによって、単離で
きる。あるいは、適切な光学活性出発物質をラセミ化またはエピマー化させない
条件下で反応させることによって、またはたとえばホモキラル酸で誘導体化した
のちこれらのジアステレオマー異性体を常法（たとえばＨＰＬＣ、シリカ上での
クロマトグラフィー）により分離することによって、目的とする光学異性体を製
造することができる。すべての立体異性体が本発明の範囲に含まれる。

【００１４】アルキル基：Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ^5a、Ｒ^5b、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ^7a、Ｒ^7b、Ｒ⁸
、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸、Ｒ^18a、Ｒ¹⁹、Ｒ²⁰、Ｒ² ¹ 、Ｒ²²、Ｒ²³、Ｒ²⁴、Ｒ²⁵およびＤが表すことができ、Ｒ¹、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ¹¹、
Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸およびＲ²⁵がそれらで置換されていてもよ
いもの；ならびにアルコキシ基：Ｒ⁶が表すことができ、Ｒ¹、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ¹¹、
Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸およびＲ²⁵がそれらで置換されていてもよ
いものは、直鎖であってもよく、あるいは十分な数（すなわち３個）の炭素原子
がある場合には分枝鎖および／または環式であってもよい。さらに、あるいは十
分な数（すなわち４個）の炭素原子がある場合、それらのアルキル基およびアル
コキシ基は部分環式／非環式であってもよい。それらのアルキル基およびアルコ
キシ基は飽和であってもよく、あるいは十分な数（すなわち２個）の炭素原子が
ある場合には不飽和であってもよく、および／または酸素で中断されていてもよ
く、および／または１個以上のフルオロ基で置換されていてもよい。

【００１５】ＡおよびＢが表すことができるアルキレン基、ならびにＲ¹、Ｒ²とＲ³（一緒
に）、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸、Ｒ²⁵、Ａ
、ＢおよびＤが含むことができる−（ＣＨ₂）−含有基は、直鎖であってもよく
、あるいは十分な数（すなわち２個）の炭素原子がある場合には分枝していても
よい。そのようなアルキレ基および−（ＣＨ₂）−含有鎖は、十分な数（すなわ
ち２個）の炭素原子がある場合には不飽和であってもよく、および／または酸素
で中断されていてもよい。

【００１６】本明細書中で用いる用語”ハロ”には、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨー
ドが含まれる。略号を本明細書の末尾に挙げる。

【００１７】本発明の他の態様によれば、前記に定めた式Ｉの化合物であって、ただしさら
に下記の条件のものが提供される：（ａ）Ａが−Ｎ（Ｒ²³）（ＣＨ₂）_j−または−Ｏ（ＣＨ₂）_j−を表す場合、ｊ
は０または１を表さない；および（ｂ）Ｄが−ＯＨまたは−（ＣＨ₂）_cＮ（Ｒ¹⁰）Ｒ¹¹を表し、ｃが０を表す場
合、Ｂは−Ｎ（Ｒ²⁴）Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ₂）_m−または−Ｎ（Ｒ²⁴）（ＣＨ₂）_m−
を表さない。

【００１８】本発明の好ましい化合物には下記のものが含まれる：Ｒ¹が置換されていてもよい−（ＣＨ₂）_a−フェニル（ａは０、１、２または
３である）、または置換されていてもよく、不飽和であってもよい、直鎖、分枝
鎖もしくは環式Ｃ_1-18アルキル（後の基は酸素原子で中断されていてもよい）；Ｒ²がＨ、ＯＲ⁷、−ＣＨ₂ＮＯ₂または−ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁸を表すか、あるいはＲ³ と一緒に−Ｏ−（ＣＨ₂）₂−Ｏ−を表す；Ｒ³がＨ、ＯＲ⁷、Ｃ_1-4アルキルを表すか、あるいはＲ²と一緒に−Ｏ−（ＣＨ ₂ ）₂−Ｏ−を表す；Ｒ⁴がＨまたはＣ_1-2アルキルを表す；Ｒ^5aおよびＲ^5bが両方ともＨを表すか、あるいは両方ともメチルを表す；Ｒ⁶がＣ_1-6アルキル、シアノ、ニトロ、アミノまたはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ¹⁹も
しくはＮ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）₂Ｒ²¹から選択される１個以上の置換基を表す；ＸがＯを表す；Ａが単結合、または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ_1-4アルキレン（この基はＯで中断
されていてもよい）を表す；Ｂが単結合、Ｃ_1-4アルキレン、−（ＣＨ₂）_mＯ−または−（ＣＨ₂）_mＮ（Ｒ² ⁴ ）−（後２つの場合、ｍは１、２または３である）を表す；Ａを保有するビスピジン窒素がＣ_1-4アルキル基をもち、したがって第四級ア
ンモニウム塩を形成していてもよく、この場合アルキル基はメチル基である。

【００１９】Ｄが−（ＣＨ₂）_cＮ（Ｒ¹⁰）（Ｒ¹¹）を表す場合、本発明の好ましい化合物に
は下記のものが含まれる：ｃが０、１または２を表す；Ｒ¹⁰がＨ、Ｃ_1-4アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁶（Ｒ¹⁶はＨ、Ｃ_1-3アルキルまたは
Ｈｅｔ²である）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁷（Ｒ¹⁷はＣ_1-5アルキル、フェニルまたはＣ _1-3 アルキルフェニルである）、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ₂または−［Ｃ（Ｏ）］_e−Ｎ
（Ｈ）Ｒ¹⁵（Ｒ¹⁵はＨまたはＣ_1-3アルキルである）を表す；Ｒ¹¹がＨを表す。

【００２０】本発明のより好ましい化合物には下記のものが含まれる：Ｒ¹がフェニル、Ｃ_1-2アルキルフェニル、または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ_2-6ア
ルキル（これらすべてが１個以上のシアノ、メチルおよび／またはハロ基で置換
されていてもよい）；Ｒ²がＨ、ＯＲ⁷（Ｒ⁷はＨまたはＣ_1-2アルキルである）、−ＣＨ₂ＮＯ₂または
−ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁸（Ｒ⁸はＣ_1-3アルキルまたは置換されていてもよいフェニルで
ある）を表す；Ｒ³がＨ、ＯＲ⁷（Ｒ⁷はＨまたはＣ_1-2アルキルである）またはメチルを表す；Ｒ⁴がメチル、または好ましくはＨを表す；Ｒ⁶が、好ましくはＢに対してパラ位にあるシアノを表す；Ａが単結合またはＣ_1-2アルキレン（たとえば−ＣＨ₂−）を表す；Ｂが単結合、−（ＣＨ₂）_mＮ（Ｈ）−または−（ＣＨ₂）_mＯ−（後２つの場合
、ｍは１または２である）を表す；ＤがＨ、ＯＨ、−ＣＨ₂ＮＨ₂、−ＮＨＲ¹⁰（Ｒ¹⁰はＨ、Ｃ_1-2アルキル、−Ｃ
（Ｏ）Ｈ、−［Ｃ（Ｏ）］₂ＮＨ₂、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ₂、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ¹ ⁵ （Ｒ¹⁵はＨまたはＣ_1-2アルキルである）、−Ｃ（Ｏ）［２−ピロリドン−５−
イル］または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁷（Ｒ¹⁷はＣ_1-4アルキルまたはベンジルである）
である）を表す。本発明の好ましい化合物には後記実施例の化合物が含まれる。

【００２１】製造本発明によれば、下記を含む、式Ｉの化合物の製造方法も提供される：（ａ）式ＩＩの化合物：

【００２２】

【化１６】

【００２３】（式中、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ^5a、Ｒ^5b、Ｒ⁶、Ａ、ＢおよびＤは前記に定めたもの
である）と式ＩＩＩの化合物：Ｒ¹ＸＣ（Ｏ）Ｌ¹ ＩＩＩ（式中、Ｌ¹は脱離基、たとえばＨａｌ、イミダゾリルまたは−ＯＣ（Ｏ）ＸＲ¹ を表し、ＨａｌはＣｌ、ＢｒまたはＩを表し、Ｒ¹およびＸは前記に定めたもの
である）を、たとえば室温以上で、適切な塩基（たとえばＮａＯＨ、Ｋ₂ＣＯ₃ま
たはトリエチルアミン）および適切な有機溶媒（たとえばＣＨ₂Ｃｌ₂、ＴＨＦ、
アセトニトリル、トルエンまたはそれらの溶媒の混合物）の存在下に反応させる
；（ｂ）式ＩにおいてＡがＣＨ₂を表し、Ｄが−ＯＨまたはＮ（Ｈ）Ｒ¹⁰を表す
化合物については、式ＩＶの化合物：

【００２４】

【化１７】

【００２５】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ^5a、Ｒ^5bおよびＸは前記に定めたものである）と式
Ｖの化合物：

【００２６】

【化１８】

【００２７】（式中、ＹはＯまたはＮ（Ｒ¹⁰）を表し、Ｒ⁴、Ｒ⁶、Ｒ¹⁰およびＢは前記に定め
たものである）を、たとえば高められた温度（たとえば６０℃から還流温度まで
）で、適切な溶媒（たとえば低級アルキルアルコール（たとえばＩＰＡ）、アセ
トニトリル、または低級アルキルアルコールと水の混合物）の存在下に反応させ
る；（ｃ）前記に定めた式ＩＶの化合物と式ＶＩの化合物：

【００２８】

【化１９】

【００２９】［式中、Ｌ²は脱離基（たとえばメシラート、トシラートまたはＨａｌを表し、
ここでＨａｌは前記に定めたものである）、Ｒ⁴、Ｒ⁶、Ａ、ＢおよびＤは前記に
定めたものである］を、たとえば高められた温度（たとえば３５℃から還流温度
まで）で、適切な塩基（たとえばトリエチルアミンまたはＫ₂ＣＯ₃）および適切
な有機溶媒（たとえばアセトニトリルまたはジメチルスルホキシド）の存在下に
反応させる；（ｄ）式ＩにおいてＤがＨまたはＯＨを表し、Ｒ⁴がＨを表す化合物について
は、式ＶＩＩの化合物：

【００３０】

【化２０】

【００３１】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ^5a、Ｒ^5b、Ｒ⁶、Ａ、ＢおよびＸは前記に定めたもの
である）を、適切な還元剤の存在下に適切な反応条件下で還元する；たとえばＤ
が−ＯＨを表す式Ｉの化合物の形成については、還元は緩和な反応条件下で、た
とえば水素化ホウ素ナトリウムおよび適切な有機溶媒（たとえばＴＨＦ）の存在
下に実施できる；ＤがＨを表す式Ｉの化合物の形成については、還元は適切な還
元剤（たとえば水素化ホウ素ナトリウムまたはナトリウムシアノボロヒドリド）
および適切な有機溶媒（たとえば低級アルキルアルコール）の存在下で適切な試
薬（たとえばトシルヒドラジン）を用いて関連Ｃ＝Ｏ基を活性化することにより
実施できる；（ｅ）式ＩにおいてＲ²およびＲ³が両方ともＨを表す化合物については、対応
する式ＶＩＩＩの化合物：

【００３２】

【化２１】

【００３３】（式中、Ｒ¹、Ｒ⁴、Ｒ^5a、Ｒ^5b、Ｒ⁶、Ａ、Ｂ、ＤおよびＸは前記に定めたもの
であり、橋頭Ｃ＝Ｏ基は適切な試薬、たとえばトシルヒドラジンにより活性化さ
れてもよい）を、適切な還元剤（たとえば水素化ホウ素ナトリウムまたはナトリ
ウムシアノボロヒドリド）および適切な有機溶媒（たとえば低級アルキルアルコ
ール）の存在下で、または当業者に既知の標準ウォルフ−キッシュナー条件下で
還元する；Ｃ＝Ｏ基を活性化する場合、活性化工程は室温と還流温度の間で、適
切な有機溶媒（たとえば低級アルキルアルコールであるメタノール、エタノール
またはＩＰＡなど）の存在下に実施でき、次いでこの反応混合物に還元剤を添加
し、６０℃と還流温度の間で、有利には適切な有機酸（たとえば酢酸）の存在下
に還元を行う；（ｆ）式ＩにおいてＲ²およびＲ³のうちの一方がＨを表し、他方が−ＯＨを表
す化合物については、前記に定めた対応する式ＶＩＩＩの化合物を、緩和な還元
剤（たとえば水素化ホウ素ナトリウム）および適切な有機溶媒（たとえば低級ア
ルキルアルコールであるメタノールまたはエタノールなど）の存在下で還元する
；（ｇ）式ＩにおいてＲ²および／またはＲ³がＯＣ（Ｏ）Ｒ⁸を表し、Ｒ⁸が前記
に定めたものである化合物については、Ｒ²および／またはＲ³（適宜）がＯＨを
表す対応する式Ｉの化合物と式ＶＩＩＩＡの化合物：Ｒ⁸ＣＯ₂ＨＶＩＩＩＡ（式中、Ｒ⁸は前記に定めたものである）を、たとえば周囲温度（たとえば２５
℃）で、適切な結合剤（たとえば１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エ
チルカルボジイミド）、適切な触媒（たとえば４−ジメチルアミノピリジン）お
よび反応不活性有機溶媒（たとえばＴＨＦ）の存在下に結合させる；（ｈ）式ＩにおいてＤが−（ＣＨ₂）_cＮＨ₂を表す化合物については、対応す
る式ＩＸの化合物：

【００３４】

【化２２】

【００３５】（式中、ｃ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ^5a、Ｒ^5b、Ｒ⁶、Ａ、ＢおよびＸは前記に
定めたものである）を、適切な圧力で、適切な触媒（たとえばカーボン上パラジ
ウム）および適切な溶媒（たとえば水−エタノール混合物）の存在下に水素化す
ることにより還元する；（ｉ）式ＩにおいてＤが−Ｎ（Ｒ¹¹）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ¹⁵）［Ｒ¹¹およびＲ¹⁵ は前記に定めたものであり、ただしＲ¹¹はＣ（Ｏ）Ｒ¹⁸を表さない］を表す化合
物については、Ｄが−Ｎ（Ｒ¹¹）Ｈ［Ｒ¹¹は前記に定めたものであり、ただしこ
れはＣ（Ｏ）Ｒ¹⁸を表さず、Ｒ¹⁸は前記に定めたものである］を表す対応する式
Ｉの化合物と式Ｘの化合物：Ｒ¹⁵Ｎ＝Ｃ＝ＯＸ（式中、Ｒ¹⁵は前記に定めたものである）を、たとえば周囲温度（たとえば２５
℃）で、適切な溶媒（たとえばベンゼン）の存在下に反応させる；（ｊ）式ＩにおいてＤが−Ｎ（Ｈ）［Ｃ（Ｏ）］₂ＮＨ₂を表す化合物について
は、Ｄが−ＮＨ₂を表す対応する式Ｉの化合物とシュウ酸ジアミドを、たとえば
−１０〜２５℃で、適切な結合剤（たとえば１−（３−ジメチルアミノ−プロピ
ル）−３−エチルカルボジイミド）、適切な活性化剤（たとえば１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール）、適切な塩基（たとえばトリエチルアミン）および反応不
活性有機溶媒（たとえばＤＭＦ）の存在下に反応させる；（ｋ）式ＩにおいてＤが−Ｎ（Ｒ¹¹）Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁶［Ｒ¹¹およびＲ¹⁶は前記に
定めたものであり、ただしＲ¹¹はＣ（Ｏ）Ｒ¹⁸を表さない］を表す化合物につい
ては、Ｄが−Ｎ（Ｒ¹¹）Ｈ［Ｒ¹¹は前記に定めたものであり、ただしこれはＣ（
Ｏ）Ｒ¹⁸を表さない］を表す対応する式Ｉの化合物と式ＸＩの化合物：Ｒ¹⁶Ｃ（Ｏ）Ｒ^x ＸＩ［式中、Ｒ^xは適切な脱離基、たとえばＣ_1-4アルコキシ、Ｈａｌ（たとえばＣｌ
、Ｂｒ）またはｐ−ニトロフェニルを表し、Ｒ¹⁶は前記に定めたものである］を
、たとえば周囲温度と還流温度の間で、適切な溶媒（たとえばメタノールまたは
ＤＭＳＯ）および（適宜）適切な塩基（たとえばＫ₂ＣＯ₃またはＴＥＡ）の存在
下に反応させる；（ｌ）式ＩにおいてＤが−Ｎ（Ｈ）Ｒ¹⁰［Ｒ¹⁰は前記に定めたものであり、た
だしこれはＨまたは−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ₂を表さない］を表す化合物については、
Ｄが−ＮＨ₂を表す対応する式Ｉの化合物と式ＸＩＡの化合物：Ｒ^10aＬ¹ ＸＩＡ［式中、Ｒ^10aは前記に定めたＲ¹⁰を表し、ただしこれはＨまたは−Ｃ（ＮＨ）
ＮＨ₂を表さず、Ｌ¹は前記に定めたものである］を、たとえば当業者に既知の条
件下で反応させる；（ｍ）ビスピジン−窒素Ｎ−オキシド誘導体である式Ｉの化合物については、
対応する式Ｉの化合物の対応するビスピジン窒素を、適切な酸化剤（たとえばｍ
−クロロ過安息香酸）の存在下に、たとえば０℃で、適切な有機溶媒（たとえば
ＤＣＭ）の存在下に酸化する；（ｎ）Ｃ_1-4アルキル第四級アンモニウム塩誘導体であって、このアルキル基
がビスピジン窒素に結合している式Ｉの化合物については、このビスピジン窒素
において、対応する式Ｉの化合物と式ＸＩＩの化合物：Ｒ^aＨａｌＸＩＩ（式中、Ｒ^aはＣ_1-4アルキルを表し、Ｈａｌは前記に定めたものである）を、た
とえば室温で、適切な有機溶媒（たとえばＤＭＦ）の存在下に反応させ、次いで
適切な対イオン供給剤（たとえばＮＨ₄ＯＡｃ）の存在下に精製する（たとえば
ＨＰＬＣを使用）；（ｏ）式ＩにおいてＤおよびＲ⁴が両方ともＨを表し、ＡがＣ_1-6アルキレンを
表し、Ｂが−Ｎ（Ｒ²⁴）（ＣＨ₂）_m−（ｍおよびＲ²⁴は前記に定めたものである
）を表す化合物については、式ＸＩＩＩの化合物：

【００３６】

【化２３】

【００３７】（式中、Ａ^aはＣ_1-6アルキレンを表し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ^5a、Ｒ^5b、Ｒ²⁴およ
びＸは前記に定めたものである）と式ＸＩＶの化合物：

【００３８】

【化２４】

【００３９】（式中、Ｒ⁶、ｍおよびＨａｌは前記に定めたものである）を、たとえば４０℃
で、適切な有機溶媒（たとえばアセトニトリル）の存在下に反応させる；（ｐ）前記に定めた式ＩＩの化合物と式ＸＶの化合物：Ｒ¹ＸＨＸＶ（式中、Ｒ¹およびＸは前記に定めたものである）を１，１’−カルボニルジイ
ミダゾールの存在下で、たとえば適切な有機溶媒（たとえばＴＨＦ）の存在下に
還流することにより反応させる；（ｑ）式ＩにおいてＲ²およびＲ³のうちの一方が−ＮＨ₂を表し、他方がＨを
表す化合物については、式ＸＶＡの化合物：

【００４０】

【化２５】

【００４１】（式中、Ｒ¹、Ｒ⁴、Ｒ^5a、Ｒ^5b、Ｒ⁶、Ａ、Ｂ、ＤおよびＸは前記に定めたもの
である）を、適切な還元剤（たとえばＬｉＡｌＨ₄）の存在下に、たとえば当業
者に周知の条件下で還元する；（ｒ）式ＩにおいてＲ²およびＲ³のうちの一方または両方が−Ｎ（Ｒ^7a）Ｒ^7b （Ｒ^7aおよびＲ^7bのうちの一方または両方がＣ_1-6アルキルを表す）を表す化合
物については、Ｒ²および／またはＲ³が−Ｎ（Ｒ^7a）Ｒ^7b（適宜）［Ｒ^7aおよび
／またはＲ^7b（適宜）はＨを表す］を表す対応する式Ｉの化合物を、式ＸＶＢの
化合物：Ｒ^7cＬ¹ ＸＶＢ（式中、Ｒ^7cはＣ_1-6アルキルを表し、Ｌ¹は前記に定めたものである）により、
たとえば当業者に周知の条件下でアルキル化する；あるいは（ｓ）あるＲ⁶置換基を、当業者に周知の条件下で他の置換基に変換する。

【００４２】式ＩＩの化合物は、式ＸＶＩの化合物：

【００４３】

【化２６】

【００４４】（式中、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ^5aおよびＲ^5bは前記に定めたものである）と、前記に定め
た式ＶＩの化合物とを、たとえば式Ｉの化合物の合成について前記に述べたよう
に（工程（ｃ））、あるいは式ＩＩにおいてＡがＣＨ₂を表し、ＤがＯＨまたは
Ｎ（Ｒ¹⁰）Ｈを表す化合物については、式Ｖの化合物とを、式Ｉの化合物の合成
について前記に述べたように（工程（ｂ））、反応させることにより製造できる
。

【００４５】式ＩＩにおいてＲ²およびＲ³が両方ともＨを表す化合物は、式ＸＶＩＩの化合
物：

【００４６】

【化２７】

【００４７】（式中、Ｒ⁴、Ｒ^5a、Ｒ^5b、Ｒ⁶、Ａ、ＢおよびＤは前記に定めたものであり、Ｃ
＝Ｏ基は適切な試薬、たとえばトシルヒドラジンにより活性化されてもよい）を
、たとえば式Ｉの化合物の合成について前記に述べたように（工程（ｅ））還元
することにより製造できる。

【００４８】式ＩＩにおいてＲ²がＯＨを表し、Ｒ³が置換されていてもよいＣ_1-4アルキル
を表す化合物は、式ＸＶＩＩの化合物またはその保護された誘導体と式ＸＶＩＩ
Ａの化合物：Ｒ^3aＭｇＨａｌＸＶＩＩＡ［式中、Ｒ^3aはＣ_1-6アルキル（１個以上のシアノ基で置換されていてもよく、
および／またはこれらを末端基としてもよい）を表し、Ｈａｌは前記に定めたも
のである］を、たとえば−２５℃と周囲温度の間で、適切な溶媒（たとえばジエ
チルエーテル）の存在下に反応させることにより製造できる。

【００４９】式ＩＶの化合物は、前記に定めた式ＸＶＩの化合物と前記に定めた式ＩＩＩの
化合物を、たとえば式Ｉの化合物の合成について前記に述べたように（工程（ａ
））反応させることにより製造できる。

【００５０】あるいは式ＩＶの化合物は、前記に定めた式ＸＶＩの化合物と前記に定めた式
ＸＶの化合物を、１，１’−カルボニルジイミダゾールの存在下で、たとえば式
Ｉの化合物の合成について前記に述べたように（工程（ｐ））反応させることに
より製造できる。

【００５１】あるいは式ＩＶにおいてＲ²およびＲ³がＨを表す化合物は、対応する式ＸＶＩ
ＩＩの化合物：

【００５２】

【化２８】

【００５３】（式中、Ｒ¹、Ｒ^5a、Ｒ^5bおよびＸは前記に定めたものであり、橋頭Ｃ＝Ｏ基は
適切な試薬、たとえばトシルヒドラジンにより活性化されてもよい）を、たとえ
ば式Ｉの化合物の合成について前記に述べたように（工程（ｅ））還元すること
により製造できる。

【００５４】式Ｖの化合物は、当業者に周知の方法で製造できる。たとえば式Ｖにおいて：（１）Ｂが−ＣＨ₂Ｏ−を表し、ＹがＯを表す化合物は、式ＸＩＸの化合物：

【００５５】

【化２９】

【００５６】（式中、Ｒ⁶は前記に定めたものである）と式ＸＸの化合物：

【００５７】

【化３０】

【００５８】（式中、Ｒ⁴は前記に定めたものである）を、たとえば高められた温度（たとえ
ば６０℃と還流温度の間）で、適切な塩基（たとえばＫ₂ＣＯ₃またはＮａＯＨ）
および適切な有機溶媒（たとえばアセトニトリルまたはトルエン／水）の存在下
に、または先行技術に述べられた他の方法で反応させることにより製造できる；（２）Ｂが−ＣＨ₂Ｏ−を表し、ＹがＯを表す化合物は、あるいは前記に定め
た式ＸＩＸの化合物と式ＸＸＩの化合物：

【００５９】

【化３１】

【００６０】（式中、Ｒ⁴は前記に定めたものである）を、たとえば室温と高められた温度（
たとえば４０℃）の間で、適切な塩基（たとえばＫ₂ＣＯ₃またはカリウムエトキ
シド）および適切な有機溶媒（たとえばアセトニトリルまたはＤＭＦ）の存在下
に反応させることにより製造できる；（３）Ｂが単結合を表し、ＹがＯを表し、Ｒ⁴がＨを表す化合物は、式ＸＸＩ
Ｉの化合物：

【００６１】

【化３２】

【００６２】（式中、Ｒ⁶は前記に定めたものである）を、たとえば−１５℃と室温の間で、
、適切な還元剤（たとえばＮａＢＨ₄）および適切な有機溶媒（たとえばＴＨＦ
）の存在下に還元し、次いで得られた中間体をたとえば室温で、適切な塩基（た
とえばＫ₂ＣＯ₃）および適切な有機溶媒（たとえばアセトニトリル）の存在下に
内部置換反応させることにより製造できる；（４）ＢがＣ_1-4アルキレン、−（ＣＨ₂）_mＮ（Ｒ²⁴）−、−（ＣＨ₂）_mＳ（
Ｏ）₂−または−（ＣＨ₂）_mＯ−（後３つの基において、ｍは、１、２、３また
は４を表す）を表し、ＹがＯを表す化合物は、式ＸＸＩＩＩの化合物：

【００６３】

【化３３】

【００６４】［式中、Ｂ^aは単結合、Ｃ_1-3アルキレン、−（ＣＨ₂）_m-1Ｎ（Ｒ²⁴）−、−（Ｃ
Ｈ₂）_m-1Ｓ（Ｏ）₂−または−（ＣＨ₂）_m-1Ｏ−（後３つの基において、ｍは、
１、２、３または４を表す）を表し、Ｒ²⁴およびＲ⁶は前記に定めたものである
］を、適切な酸化剤（たとえばｍ−クロロ過安息香酸）の存在下に、たとえば適
切な有機溶媒（たとえばジクロロメタン）の存在下での還流により酸化すること
により製造できる；あるいは（５）Ｂが−（ＣＨ₂）_mＯ−を表し、ＹがＮ（Ｒ¹⁰）を表し、Ｒ¹⁰が−Ｓ（Ｏ
）₂Ｒ¹³または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁷を表す化合物は、式ＸＸＩＩＩＡの化合物：

【００６５】

【化３４】

【００６６】［式中、Ｒ¹⁰は−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ¹³または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁷を表し、ｍ、Ｒ⁴、Ｒ⁶
、Ｒ¹³、Ｒ¹⁷およびＬ²は前記に定めたものである］を、たとえば０℃と還流温
度の間で、適切な塩基（たとえば水酸化ナトリウム）、適切な溶媒（たとえばジ
クロロメタン、水、またはその混合物）、および必要ならば相間移動触媒（たと
えば硫酸水素テトラブチルアンモニウム）の存在下に環化することにより製造で
きる。

【００６７】式ＶＩの化合物は標準法により製造できる。たとえば式ＶＩにおいて：（１）Ｂが−（ＣＨ₂）_mＯ−を表す化合物は、前記に定めた式ＸＩＸの化合物
を式ＸＸＩＶの化合物：Ｌ⁴−（ＣＨ₂）_m−Ｃ（Ｄ）（Ｒ⁴）−Ａ−Ｌ² ＸＸＩＶ［式中、Ｌ⁴は適切な脱離基（たとえばＨａｌ）を表し、Ｈａｌ、ｍ、Ｒ⁴、Ａ、
ＤおよびＬ²は前記に定めたものである］に結合させることにより製造できる；（２）Ｂが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²⁴）−を表す化合物は、式ＸＸＶの化合物：

【００６８】

【化３５】

【００６９】（式中、Ｒ⁶およびＲ²⁴は前記に定めたものである）を式ＸＸＶＩの化合物：Ｌ⁴−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｄ）（Ｒ⁴）−Ａ−Ｌ² ＸＸＶＩ（式中、Ｌ⁴、Ｒ⁴、Ａ、ＤおよびＬ²は前記に定めたものである）に結合させる
ことにより製造できる；両方の場合とも、当業者に周知の条件下で実施される。

【００７０】式ＶおよびＶＩにおいてＢが−（ＣＨ₂）_mＳ（Ｏ）−または−（ＣＨ₂）_mＳ（
Ｏ）₂−を表す化合物は、Ｂが−（ＣＨ₂）_mＳ−を表す対応する式ＶおよびＶＩ
の化合物（それぞれ）（ｍは前記に定めたものである）を、適切な量の適切な酸
化剤（たとえばｍ−クロロ過安息香酸）および適切な有機溶媒の存在下に酸化す
ることにより製造できる。

【００７１】式ＶＩＩの化合物は式Ｉの化合物と同様にして製造できる（たとえば工程（ａ
）、（ｂ）または（ｃ）参照）。あるいは、式ＶＩＩにおいてＡがＣ₂アルキレンを表す化合物は、前記に定め
た対応する式ＩＶの化合物と式ＸＸＶＩＩの化合物：

【００７２】

【化３６】

【００７３】（式中、Ｒ⁶およびＢは前記に定めたものである）を、たとえば室温で適切な有
機溶媒（たとえばエタノール）の存在下に反応させることにより製造できる。式ＩＸの化合物は、対応する式ＸＸＶＩＩＡの化合物：

【００７４】

【化３７】

【００７５】（式中、ｃ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ^5a、Ｒ^5b、Ｒ⁶、Ｘ、ＡおよびＢは前記に
定めたものである）を式ＸＸＶＩＩＢの化合物：Ｒ^yＳ（Ｏ）₂ＣｌＸＸＶＩＩＢ［式中、Ｒ^yはＣ_1-4アルキルまたはアリール（これら２つの基はＣ_1-4アルキル
またはハロから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）である］
と、たとえば−１０〜２５℃で、適切な溶媒（たとえばジクロロメタン）の存在
下に反応させ、次いで適切なアジドイオン源（たとえばナトリウムアジド）と、
たとえば周囲温度と還流温度の間で、適切な溶媒（たとえばＤＭＦ）および適切
な塩基（たとえばＮａＨＣＯ₃）の存在下に反応させることにより製造できる。

【００７６】式ＩＸの化合物は、あるいは前記に定めた式ＩＶの化合物と式ＸＸＶＩＩＣの
化合物：

【００７７】

【化３８】

【００７８】（式中、Ｌ²、Ｒ⁴、Ｒ⁶、Ａ、Ｂおよびｃは前記に定めたものである）を、たと
えば式Ｉの化合物の製造について前記に述べたものと同様な条件下で（工程（ｃ
））反応させることにより製造できる。

【００７９】式ＸＩＩＩの化合物は、式ＩにおいてＤおよびＲ⁴が両方ともＨを表し、Ｂが
−Ｎ（Ｒ²⁴）Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ₂）−を表し、ＡがＡ^aを表し、Ａ^aが前記に定め
たものである化合物から、置換されていてもよいベンジルオキシカルボニル単位
を当業者に周知の条件下で除去する（すなわち脱保護する）ことにより製造でき
る。

【００８０】式ＸＶＡの化合物は、式ＶＩＩＩの化合物とヒドロキシルアミンを、たとえば
高められた温度（たとえば還流温度）で、適切な有機溶媒（たとえばメタノール
）の存在下に反応させることにより製造できる。

【００８１】式ＸＶＩにおいてＲ²およびＲ³が両方ともＨを表す化合物は、式ＸＸＶＩＩＩ
の化合物：

【００８２】

【化３９】

【００８３】（式中、Ｒ^5aおよびＲ^5bは前記に定めたものである）を、適切な条件（たとえば
式Ｉの化合物の製造について記載した条件（工程（ｅ））下で反応させることに
より製造できる。

【００８４】式ＸＶＩにおいてＲ²がＯＨを表し、Ｒ³がＲ^3aを表す化合物は、前記に定めた
対応する式ＸＸＶＩＩＩの化合物と前記に定めた式ＸＶＩＩＡの化合物を、適切
な条件（たとえばＲ²がＯＨを表し、Ｒ³がＲ^3aを表す式ＩＩの化合物の製造につ
いて記載した条件）下で反応させることにより製造できる。

【００８５】式ＸＶＩにおいてＲ²とＲ³が一緒に−Ｏ−（ＣＨ₂）₂−Ｏ−、−（ＣＨ₂）₃−
、−（ＣＨ₂）₄−または−（ＣＨ₂）₅−を表す化合物は、式ＸＸＶＩＩＩＡの化
合物：

【００８６】

【化４０】

【００８７】［式中、Ｒ^2aとＲ^2bは一緒に−Ｏ−（ＣＨ₂）₂−Ｏ−、−（ＣＨ₂）₃−、−（Ｃ
Ｈ₂）₄−または−（ＣＨ₂）₅−を表し、Ｒ^5aおよびＲ^5bは前記に定めたものであ
る］を、適切な還元剤（たとえばＬｉＡｌＨ₄）の存在下に、たとえば当業者に
周知の条件下で還元することにより製造できる。

【００８８】式ＸＸＶＩＩＡの化合物は、対応する式Ｉの化合物と同様にして製造できる。式ＸＸＶＩＩＣの化合物は、式ＩＸの化合物と同様にして（すなわち−（ＣＨ ₂ ）_cＯＨ基を含む対応するアルコールから）製造できる。

【００８９】式ＶＩＩＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩおよびＸＸＶＩＩＩの化合物は、有利には
式ＸＸＩＸの化合物：

【００９０】

【化４１】

【００９１】［式中、Ｒ^zはＨまたは−Ｃ（Ｏ）ＸＲ¹を表し、Ｒ¹、Ｒ^5a、Ｒ^5bおよびＸは前
記に定めたものである］と（適宜）（１）式ＸＸＸの化合物：

【００９２】

【化４２】

【００９３】またはその保護された誘導体（式中、Ｒ⁴、Ｒ⁶、Ａ、ＢおよびＤは前記に定めた
ものである）、または（２）ＮＨ₃（またはその保護された（たとえばベンジル
）誘導体）を、すべての場合ホルムアルデヒドの存在下で（すなわち適切なホル
ムアルデヒド源、たとえばパラホルムアルデヒドまたはホルマリン溶液）反応さ
せることにより製造できる。

【００９４】式ＶＩＩＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩおよびＸＸＶＩＩＩの化合物の形成は、こ
の方法で、たとえば室温と還流温度の間で（反応体の濃度に依存する）、適切な
溶媒（たとえばエタノールまたはメタノール）の存在下に、および好ましくは有
機酸（たとえばＣ_1-6カルボン酸、特に酢酸）の存在下に実施できる。

【００９５】式ＸＸＶＩＩＩＡの化合物は当業者に周知の方法で製造できる。たとえば式Ｘ
ＸＶＩＩＩＡにおいてＲ^2aとＲ^2bが一緒に−（ＣＨ₂）₃−、−（ＣＨ₂）₄−また
は−（ＣＨ₂）₅−を表し、Ｒ^5aおよびＲ^5bがＨを表す化合物は、式ＸＸＸＩの化
合物：

【００９６】

【化４３】

【００９７】（式中、Ｒ^2a'とＲ^2b'は一緒に−（ＣＨ₂）₃−、−（ＣＨ₂）₄−または−（ＣＨ ₂ ）₅−を表し、ＸおよびＲ¹は前記に定めたものである）とリン酸および硫酸の
混合物を、たとえば１２０℃で反応させることにより製造できる。

【００９８】式ＸＸＸの化合物は文献において周知であるか、あるいは既知の方法で容易に
得られる。たとえば式ＸＸＸにおいてＤが−ＯＨを表し、Ｒ⁴がＨを表し、Ａが
ＣＨ₂を表す化合物は、Ｒ⁴がＨを表す式Ｖの化合物と水酸化アンモニウムを、当
業者に周知の条件下で反応させることにより製造できる。式

【００９９】

【化４４】

【０１００】の化合物、ならびにその誘導体は、市販されているか、文献において既知である
か、あるいは本明細書に記載した方法と同様にして、あるいは一般的な合成法に
より、標準法に従って、容易に入手できる出発物質から、適切な試薬および反応
条件を用いて得ることができる。

【０１０１】本明細書に定めた化合物において、アリール（たとえばフェニル）および（適
宜）複素環式基上の置換基を、当業者に周知の方法で他の置換基に変換できる。
たとえばニトロベンゼンを還元してアミノベンゼンにし、ヒドロキシをアルコキ
シに変換し、アルコキシを加水分解してヒドロキシにすることなどができる。

【０１０２】本発明化合物は常法によりそれらの混合物から単離できる。前記プロセスにおいて中間化合物の官能基を保護基で保護してもよく、あるい
は保護する必要がありうることは、当業者に自明であろう。

【０１０３】保護することが望ましい官能基には、ヒドロキシ、アミノおよびカルボン酸が
含まれる。ヒドロキシに適した保護基には、トリアルキルシリルおよびジアリー
ルアルキルシリル基（たとえばｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニ
ルシリルまたはトリメチルシリル）、テトラヒドロピラニル基およびアルキルカ
ルボニルオキシ基（たとえばメチル−およびエチルカルボニルオキシ基）が含ま
れる。アミノに適した保護基には、ベンジル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、９
−フルオレニルメトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルが含まれる
。カルボン酸に適した保護基には、Ｃ_1-6アルキルエステルまたはベンジルエス
テルが含まれる。

【０１０４】官能基の保護および脱保護は、前記反応工程のいずれかの前または後で行うこ
とができる。保護基の使用については、”ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯ
ｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｊ．Ｗ．Ｆ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕ
ｍＰｒｅｓｓ（１９７３）、および”ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓ
ｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ”，第２版，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ
＆Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｚ，Ｗｉｌｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９９１
）に十分に記載されている。

【０１０５】本発明化合物を他の、場合によってはより簡便な方法で得るために、本明細書
に述べた各プロセス工程を異なる順序で実施し、および／または各反応を全経路
の異なる段階で実施してもよい（すなわち個々の反応について前記に伴うものと
異なる中間体に置換基を付加し、および／または化学変換を実施することができ
る）ことは当業者に自明であろう。これは特に、個々の基質中に存在する他の官
能基の性質、鍵中間体の入手しやすさ、および適用すべき保護基の方式（保護基
がある場合）などの要因に依存するであろう。行われる化学反応のタイプが、合
成工程に使用する試薬の選択、用いる保護基の必要性およびタイプ、ならびに合
成を達成するためのシーケンスに影響を及ぼすのは明らかである。

【０１０６】最終脱保護段階の前に形成される式Ｉの化合物の特定の保護誘導体そのものが
薬理活性をもたなくても、それらが非経口または経口投与された後に体内で代謝
されて薬理活性をもつ本発明化合物を生成しうることも、当業者に自明であろう
。したがってそれらの化合物を”プロドラッグ”と記載することができる。さら
に特定の式Ｉの化合物が他の式Ｉの化合物のプロドラッグとして作用することも
ある。

【０１０７】式Ｉの化合物のすべてのプロドラッグが本発明の範囲に含まれる。前記中間体のあるものは新規である。したがって本発明の他の態様によれば、
前記に定めた式ＩＩ、ＶＩＩＩおよびＸＶＩＩの化合物またはこれらの化合物す
べての保護誘導体が提供される；ただしすべての場合、Ｒ^5aおよびＲ^5bが両方と
もＨを表すときはＤはＨまたはＯＨを表さない。さらに、前記に定めた式ＩＶの
化合物またはその保護誘導体が提供される；ただし、Ｒ^5aおよびＲ^5bが両方とも
Ｈを表す場合はＲ²およびＲ³のうち少なくとも一方はＯＲ⁷、ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁸また
はＣ_1-4アルキルを表し、このアルキル基は１個以上のニトロまたはシアノ基で
置換されていてもよく、および／またはこれらを末端基としてもよい。

【０１０８】医療および薬剤における使用本発明化合物は薬理活性をもつため、有用である。したがってそれらは医薬と
して適用される。

【０１０９】本発明の他の態様によれば、医薬として使用するための本発明化合物が提供さ
れる。本発明化合物は、たとえば後記の試験で証明されるように、特に心筋電気生理
学的活性を示す。

【０１１０】したがって本発明化合物は、不整脈、特に心房性または心室性不整脈の予防お
よび治療のいずれにも有用であると期待される。したがって本発明化合物は、不整脈が主要な役割をもつと考えられる心臓疾患
または心臓疾患関連適応症、たとえば虚血性心臓疾患、突発性心臓発作、心筋梗
塞、心不全、心臓手術および血栓形成の治療もしくは予防に適用される。

【０１１１】不整脈の処置に際して本発明化合物は選択的に心臓再分極を遅延させ、したが
ってＱＴ間隔を延長し、特にクラスＩＩＩ活性を示すことが見いだされた。本発
明化合物はクラスＩＩＩ活性を示すことが認められたが、特に不整脈の処置に際
してそれらの活性の様式は必ずしもこのクラスに限定されない。

【０１１２】本発明の他の態様によれば、不整脈の処置方法であって、療法有効量の本発明
化合物をそのような状態に罹患しているかまたはその状態の疑いがある者に投与
することを含む方法が提供される。

【０１１３】医薬製剤本発明化合物は普通は、有効成分を遊離塩基、医薬的に許容できるイオン交換
体、または無毒性の有機もしくは無機酸付加塩として含む医薬調製物の形で、医
薬的に許容できる剤形で、経口、皮下、静脈内、動脈内、経皮、鼻腔内に、また
は吸入により、または他の任意の非経口経路で投与される。

【０１１４】処置すべき障害および患者ならびに投与経路に応じて、組成物を種々の用量で
投与できる。本発明化合物を、不整脈および／または他の心血管障害の処置に有用な他の薬
物と併用することもできる。

【０１１５】本発明の他の態様によれば、本発明化合物を医薬的に許容できる佐剤、希釈剤
またはキャリヤーと混合して含有する医薬配合物が提供される。ヒトの療法処置に適した本発明化合物の１日量は、非経口投与において約０．
０５〜５．０ｍｇ／体重ｋｇである。

【０１１６】本発明化合物は心不整脈に対して有効であるという利点をもつ。本発明化合物は、先行技術において既知の化合物と比較して、有効であり、毒
性が低く、活性範囲が広く（たとえばクラスＩ、クラスＩＩ、クラスＩＩＩおよ
び／またはクラスＩＶ活性のいかなる組合わせ（特に、クラスＩＩＩに加えて、
クラスＩ、クラスＩＩおよび／またはクラスＩＶ活性）をも示す）、効力が高く
、副作用が少なく（たとえばトルサード・ド・ポアント（トルサード型心室頻拍
）などの前不整脈の発生率が低い）、吸収されやすく、または他の有用な薬理学
的特性をもつ。

【０１１７】生物学的試験試験Ａ麻酔モルモットにおける主要な電気生理学的作用体重６６０〜１１００ｇのモルモットを用いた。動物を実験前少なくとも１週
間は収容し、この期間中は餌および水道水を任意に摂取させた。

【０１１８】ペントバルビタール（４０〜５０ｍｇ／ｋｇ）の腹腔内注射により麻酔を誘発
し、カテーテルを一方の頚動脈（血圧記録および採血のため）および一方の頚静
脈（薬物注入のため）に導入した。ＥＣＧ記録のために四肢に針電極を挿入した
（第ＩＩ誘導）。サーミスタを直腸に挿入し、加熱パッドに動物を乗せ、直腸温
度３７．５〜３５．５℃に設定した。

【０１１９】気管切開を行い、血液ガスをこの種の正常範囲内に維持するように設定した動
物用小型人工呼吸器を用いて、動物を室内空気で人工的に換気した。自律作用の
影響を少なくするために、両方の迷走神経を頸部で切断し、実験開始の１５分前
に０．５ｍｇ／ｋｇのプロプラノロールを静脈内投与した。

【０１２０】左側開胸により左心室外膜を露出させ、単相作用電位（ＭＡＰ）の記録のため
の注文設計した吸引電極を左心室の開放壁に取り付けた。許容できる信号を記録
できるならばこの電極を固定し、さもなければ新たな位置へ移動させた。ペーシ
ングのための双極電極を左心房に留め付けた。注文作製した定電流刺激装置によ
りペーシング（持続時間２ｍｓ、拡張期閾値の２倍）を行った。試験期間中、５
分毎に１分間の正常洞速度よりわずかに高い周期で心臓をペーシングした。

【０１２１】血圧、ＭＡＰ信号および第ＩＩ誘導ＥＣＧをＭｉｎｇｏｇｒａｐｈインクジェ
ット記録計（Ｓｉｅｍｅｎｓ−Ｅｌｅｍａ、スウェーデン）により記録した。各
ペーシングシーケンスの最後の１０秒間、およびそれに続く１分間の洞律動の最
初の１０秒間のすべての信号を、ＰＣに採集した（サンプリング周波数１０００
Ｈｚ）。実験動物において測定する生理的信号の捕捉と分析のために開発した注
文作製プログラムを用いて信号を処理した（ＡｘｅｎｂｏｒｇａｎｄＨｉｒ
ｓｃｈ，Ｃｏｍｐｕｔ．ＭｅｔｈｏｄｓＰｒｏｇｒａｍｓＢｉｏｍｅｄ．，
４１，５５（１９９３）参照）。

【０１２２】試験法は、ペーシングと洞律動の両方における５分間隔の２つの基礎対照記録
をとることからなっていた。２回目の対照記録の後、１回目の用量の被験物質を
０．２ｍＬの容量で頸静脈カテーテルに３０秒間で注入した。３分後、ペーシン
グを開始し、新たな記録を行った。前回の投与の５分後、次の用量の被験物質を
投与した。各実験中に６〜１０回の連続投与を行った。

【０１２３】データ分析この分析で測定された多数の変数のうち、有効化合物の比較と選択に最も重要
なものとして３つを選んだ。選択した３つの変数は、ペーシング中の７５％再分
極におけるＭＡＰ持続時間、ペーシング中の房室（ＡＶ）伝導時間（心房ペーシ
ングパルスと心室ＭＡＰ開始の間隔と定義）、および心拍数（洞律動中のＲＲ間
隔と定義）であった。麻酔動物の血行動態を判定するために、収縮期血圧と拡張
期血圧を測定した。さらに、不整脈および／または形態の変化を調べるためにＥ
ＣＧを検査した。

【０１２４】２つの対照記録の平均をゼロに設定し、被験物質連続投与後に記録した作用を
この数値からの変化率％として表示した。これらの％値を各記録前に投与した累
積用量に対してプロットすることにより、用量−応答曲線を作製することができ
た。こうして各実験から３つの用量−応答曲線が作製された：１つはＭＡＰ持続
時間、１つはＡＶ伝導時間、１つは洞周期（ＲＲ間隔）。被験物質を用いて実施
したすべての実験の平均曲線を計算し、この平均曲線から力価を求めた。これら
の実験におけるすべての用量−応答曲線を、得られたデータ点の線結合により作
製した。ＭＡＰ持続時間をベースラインから１０％延長する累積用量を、被験薬
剤のクラスＩＩＩ電気生理学的力価の評価のための指標として用いた（Ｄ₁₀）。本発明を以下の実施例により説明する。

【０１２５】実施例一般的実験方法質量スペクトルは、エレクトロスプレーインターフェースを備えたＦｉｎｎｉ
ｇａｎＭＡＴＴＳＱ７００トリプル四重極質量分析計（ＦＡＢ−ＭＳ）、
およびエレクトロスプレーインターフェースを備えたＶＧＰｌａｔｆｏｒｍ
ＩＩ質量分析計（ＬＣ−ＭＳ）、ＨｅｗｌｅｔｔＰａｃｋａｒｄＨＰ−５−
ＭＳＧＣカラムを介してＨｅｗｌｅｔｔＰａｃｋａｒｄモデル５９７３Ａ質
量分析計に接続したＨｅｗｌｅｔｔＰａｃｋａｒｄモデル６８９０ガスクロマ
トグラフ、または島津ＱＴ−５０００ＧＣ／質量分析計（ＣＩ、メタン）によ
り記録された。¹ＨＮＭＲおよび¹³ＣＮＭＲ測定は、ＢＲＵＫＥＲＡＣＰ３００およびＶａｒｉａｎＵＮＩＴＹｐｌｕｓ４００および５００分光
計により行われた：それぞれ３００、４００および５００ＭＨｚの¹Ｈ周波数、
それぞれ７５．５、１００．６および１２５．７ＭＨｚの¹³Ｃ周波数で操作。あ
るいは、¹³ＣＮＭＲ測定は、ＢＲＵＫＥＲＡＣＥ２００分光計により５０
．３ＭＨｚの周波数で行われた。

【０１２６】スペクトル解釈の容易さに応じて、スペクトル中に回転異性体を認知できる場
合とできない場合があった。別途記載しない限り、化学シフトは内標準としての
溶剤に関するｐｐｍで示される。

【０１２７】実施例１７−［３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−９−ヒドロキシ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸エチル；ジアステレオ異性体１（ｉ）４−（２−オキシラニルメトキシ）ベンゾニトリルエピクロルヒドリン（８００ｍＬ）およびＫ₂ＣＯ₃（４１４ｇ）を、２．０Ｌ
のアセトニトリル中におけるｐ−シアノフェノール（２３８ｇ）の撹拌溶液に添
加した。反応混合物を不活性雰囲気下で２時間還流させた後、熱時濾過した。得
られた濾液を濃縮して透明な油を得た。これをジイソプロピルエーテルから結晶
化して副題化合物を７５％の収率で得た。

【０１２８】（ｉｉ）３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミンＩＰＡ（３００ｍＬ）を、ＮＨ₃（５００ｍＬ；濃）中における４−（２−オ
キシラニルメトキシ）ベンゾニトリル（上記工程（ｉ）から；１００ｇ；５７１
ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に添加し、反応混合物を室温で３日間撹拌した。沈殿を
濾別し、残留物を濃縮し、ＭｅＣＮから再結晶して副題化合物を４６％の収率で
得た。

【０１２９】（ｉｉｉ）７−［３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］ −９−オキシ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸エチルメタノール（５ｍＬ）中の氷酢酸（０．３０ｇ；５．０ｍｍｏｌ）、次いでパ
ラホルムアルデヒド（０．３３ｇ；１１．０ｍｍｏｌ）を、３−（４−シアノフ
ェノキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミン（上記工程（ｉｉ）から；０．９６
ｇ；５．０ｍｍｏｌ）の撹拌メタノール（５ｍＬ）懸濁液に、不活性雰囲気（Ｎ ₂ ）下で添加した。温度を５５℃にし、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中における１−エト
キシカルボニル−４−ピペリドン（０．８６ｇ；５．０ｍｍｏｌ）の溶液を添加
し、反応混合物を６時間撹拌した。固体を濾別し、溶液を濃縮した。固体残留物
を水とジエチルエーテルの間で分配した。水相を採集し、ｐＨを１０に調整し（
４ＭＮａＯＨ）、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。有機層を合わせて濃縮し、カラムク
ロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ；１９：１）により精製して副題化合
物を３０％の収率で得た。

【０１３０】

【化４５】

【０１３１】（ｉｖ）７−［３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］− ９−ヒドロキシ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸エチル；ジアステレオ異性体類１水素化ホウ素ナトリウム（１００ｍｇ；２．６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（３ｍ
Ｌ）中における７−［３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル
］−９−オキシ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン
酸エチル（上記工程（ｉｉｉ）から；３５４ｍｇ；０．９１ｍｍｏｌ）の冷却（
０℃）撹拌溶液に添加した。次いで反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を
蒸発させ、残留物をＣＨ₂Ｃｌ₂とＮａＨＣＯ₃（水溶液）の間で分配した。有機
層を分離し、乾燥および濃縮し、カラムクロマトグラフィー処理（ヘキサン：Ｅ
ｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ；３５：６０：５）して２つの分離可能なジアステレオ異性
体対を得た。表題化合物は極性の低い方のジアステレオ異性体類を表し、５８％
の収率で単離された。

【０１３２】

【化４６】

【０１３３】実施例２７−［３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−９−ヒドロキシ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸エチル；ジアステレオ異性体類２上記実施例１から極性の高い方のジアステレオ異性体類として表題化合物を２
４％の収率で単離した。

【０１３４】実施例３７−［３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−９−ヒドロキシ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔ−ブチル；ジアステレオ異性体類１（ｉ）７−［３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−９ −オキシ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔ− ブチル前記実施例１（ｉｉｉ）に記載の方法に従い、１−エトキシカルボニル−４−
ピペリドンの代わりに１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリドンを用いて、
副題化合物を製造した。ＣＩ−ＭＳ（メタン）：ｍ／ｚ＝４１６（ＭＨ⁺）

【０１３５】（ｉｉ）７−［３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］− ９−ヒドロキシ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔ−ブチル；ジアステレオ異性体類１前記実施例１（ｉｖ）に記載の方法に従い、７−［３−（４−シアノフェノキ
シ）−２−ヒドロキシプロピル］−９−オキシ−３，７−ジアザビシクロ［３．
３．１］ノナン−３−カルボン酸エチルの代わりに７−［３−（４−シアノフェ
ノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−９−オキシ−３，７−ジアザビシクロ［
３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔ−ブチル（上記工程（ｉ）から）を用い
て、副題化合物を製造した。スペクトルデータはジアステレオ異性体類２から得
たデータ（実施例４に記載）と一致した。表題化合物は極性の低い方のジアステ
レオ異性体類を表す。

【０１３６】実施例４７−［３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−９−ヒドロキシ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔ−ブチル；ジアステレオ異性体類２上記実施例３から極性の高い方のジアステレオ異性体類として表題化合物を単
離した。

【０１３７】

【化４７】

【０１３８】実施例５７−［（２Ｓ）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］ −９−ヒドロキシ−９−メチル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン −３−カルボン酸ｔ−ブチル（ｉ）３，７−ジベンジル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン− ９−オンＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４１（９），１９７６，ｐｐ．１５９３−１５９７
に記載の方法に従って副題化合物を製造した。

【０１３９】（ｉｉ）３，７−ジベンジル−９−ヒドロキシ−９−メチル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン３，７−ジベンジル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−オ
ン（上記工程（ｉ）から；２．０５ｇ；６．４ｍｍｏｌ）の、ジエチルエーテル
（１５ｍＬ）中における溶液を、ジエチルエーテル（８ｍＬ）中におけるメチル
マグネシウムクロリド（１２．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。次いで反応
混合物を２０分間撹拌し、次いでＨＣｌ（１Ｍ）で反応停止した。水層を分離し
、濃縮し、ＥｔＯＡｃとＮａＯＨ（２Ｍ）の間で分配した。有機層を分離し、次
いでイオン交換樹脂（ＡｍｂｅｒｌｙｓｔＩＲＡ４００）で処理し、溶媒を
除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー処理（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；１：
１；ＮＨ₃飽和ＭｅＯＨを含有；勾配０〜３２％）し、副題化合物をジアステレ
オ異性体混合物として６０％の収率で得た。

【０１４０】（ｉｉｉ）７−ベンジル−９−ヒドロキシ−９−メチル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔ−ブチル３，７−ジベンジル−９−ヒドロキシ−９−メチル−３，７−ジアザビシクロ
［３．３．１］ノナン（上記工程（ｉｉ）から；１．０ｇ；４．０ｍｍｏｌ）お
よび二炭酸ジ−ｔ−ブチル（０．９８ｇ；４．２５ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（５
０ｍＬ）中における溶液を、Ｐｄ／Ｃで２０分間水素化し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録
商標）パッドで濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより精製して副
題化合物を４０％の収率で得た。

【０１４１】（ｉｖ）９−ヒドロキシ−９−メチル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔ−ブチル７−ベンジル−９−ヒドロキシ−９−メチル−３，７−ジアザビシクロ［３．
３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔ−ブチル（上記工程（ｉｉｉ）から；４５０
ｍｇ；１．３ｍｍｏｌ）の、水性エタノール（９５％のもの５０ｍＬ）中におけ
る溶液を、５％Ｐｄ／Ｃにより１気圧で、ＴＬＣが反応完了を指示するまで水素
化した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過することにより触媒を除去し、
濾液を減圧濃縮して副題化合物を定量的収率で得た。

【０１４２】（ｖ）４−［（２Ｓ）−オキシラニルメトキシ］ベンゾニトリル前記実施例１（ｉ）に記載の方法に従い、ただし（Ｒ）−（−）−エピクロル
ヒドリンを用いて、副題化合物を９０％の収率で製造した。

【０１４３】

【化４８】

【０１４４】（ｖｉ）７−［（２Ｓ）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−９−ヒドロキシ−９−メチル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔ−ブチル４−［（２Ｓ）−オキシラニルメトキシ］ベンゾニトリル（上記工程（ｖ）か
ら；２４７ｍｇ；１．４ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル：水（４：１）中におけ
る９−ヒドロキシ−９−メチル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン
−３−カルボン酸ｔ−ブチル（上記工程（ｉｖ）から；３２８ｍｇ；１．２８ｍ
ｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応物を６０℃に１２時間加熱した後、室温で
さらに４８時間撹拌を続けた。反応混合物を濃縮し、ＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解し、乾燥
させ（ＭｇＳＯ₄）、次いで再び濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー
により精製して表題化合物を４４％の収率で得た。

【０１４５】

【化４９】

【０１４６】実施例６７−［３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−９−ベンゾイルオキシ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔ−ブチル（ｉ）７−［３−（４−シアノフェノキシ）−２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシプロピル）］−９−オキシ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔ−ブチルｔ−ブチルジメチルクロロシラン（５．３９ｇ；３５．７ｍｍｏｌ）、７−［
３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−９−オキシ−３，
７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔ−ブチル（前記実
施例３（ｉ）から；１３．５ｇ；３２．５ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（４．
８６ｇ；７１．４ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ中における混合物を、室温で２０時間撹
拌した。混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂（２００ｍＬ）で希釈し、次いで水（１００ｍＬ，
２回）および飽和ブライン（１００ｍＬ，２回）で洗浄した。有機層を分離し、
乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、次いで再び濃縮すると黄色の油が得られた。これをカ
ラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）により精製して副題化合物を７７％の収
率で得た。

【０１４７】（ｉｉ）７−［３−（４−シアノフェノキシ）−２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシプロピル）］−９−ヒドロキシ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔ−ブチル水素化ホウ素ナトリウム（２．６６ｇ；７０．２ｍｍｏｌ）を少量ずつ、メタ
ノール（７５ｍＬ）中における７−［３−（４−シアノフェノキシ）−２−（ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシプロピル）］−９−オキシ−３，７−ジアザビシ
クロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔ−ブチル（上記工程（ｉ）から；
１３．３ｇ；２５．１ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）撹拌溶液に添加した。混合物を
室温で３時間撹拌した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。油性残留物を１００ｍＬ
の飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液で希釈し、次いでＣＨ₂Ｃｌ₂（１００ｍＬ，３回）で
抽出した。有機層を合わせて乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、次いで濃縮すると白色泡
状物が得られた。これをカラムクロマトグラフィー（ＥｔＡｃ：ヘキサン；１：
１）により精製して副題化合物を５０％の収率で得た。ＣＩ−ＭＳ（メタン）：ｍ／ｚ＝５３２（ＭＨ⁺）

【０１４８】

【化５０】

【０１４９】（ｉｉｉ）７−［３−（４−シアノフェノキシ）−２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシプロピル）］−９−ベンゾイルオキシ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔ−ブチル安息香酸（５１７ｍｇ；４．２３ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（８１１ｍｇ；４．２３ｍｍｏｌ）お
よび４−ジメチルアミノピリジン（３５ｍｇ；０．２８２ｍｍｏｌ）を、１５ｍ
ＬのＴＨＦ中の７−［３−（４−シアノフェノキシ）−２−（ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシプロピル）］−９−ヒドロキシ−３，７−ジアザビシクロ［３．
３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔ−ブチル（上記工程（ｉｉ）から；１．５ｇ
；２．８２ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を室温で２４時間撹拌した後、酢酸エ
チルで希釈した。得られた溶液を水（５０ｍＬ，２回）およびブライン（５０ｍ
Ｌ，２回）で洗浄した。次いで有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、次い
で濃縮すると油が得られた。これをカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘ
キサン；１：５）により精製して副題化合物を分離可能なジアステレオ異性体混
合物として、合計４４％の収率で得た。（ａ）ジアステレオ異性体類１（極性の低い方の化合物）

【０１５０】

【化５１】

【０１５１】ＣＩ−ＭＳ（メタン）：ｍ／ｚ＝６３６（ＭＨ⁺）（ｂ）ジアステレオ異性体類２（極性の高い方の化合物）ＣＩ−ＭＳ（メタン）：ｍ／ｚ＝６３６（ＭＨ⁺）

【０１５２】

【化５２】

【０１５３】（ｉｖ）７−［３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］− ９−ベンゾイルオキシ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔ−ブチル；ジアステレオ異性体類１上記工程（ｉｉｉ）からのジアステレオ異性体類１（２００ｍｇ；０．３１５
ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中のフッ化テトラブチルアンモニウム（０
．４７ｍＬ；０．４７ｍｍｏｌ；ＴＨＦ中１．０Ｍ）と混合し、室温で２時間撹
拌した。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ，３回）と水（２０ｍＬ）で分配し、有
機層を分離し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、次いで濃縮した。得られた油をカラムク
ロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；１：１）により精製して副題化合物
を７９％の収率で得た。ＣＩ−ＭＳ（メタン）：ｍ／ｚ＝５２２（ＭＨ⁺）

【０１５４】

【化５３】

【０１５５】（ｖ）７−［３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−９ −ベンゾイルオキシ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔ−ブチル；ジアステレオ異性体類２上記工程（ｉｉｉ）からのジアステレオ異性体類２を用い、上記工程（ｉｖ）
の方法に従って、副題化合物を７５％の収率で得た。ＣＩ−ＭＳ（メタン）：ｍ／ｚ＝５２２（ＭＨ⁺）

【０１５６】

【化５４】

【０１５７】実施例７７−［３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−９−プロピオニルオキシ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔ−ブチル；ジアステレオ異性体類１（ｉ）７−［３−（４−シアノフェノキシ）−２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシプロピル）］−９−プロピオニルオキシ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔ−ブチル前記実施例６（ｉｉｉ）に記載の方法に従い、安息香酸の代わりにプロピオン
酸を用いて、副題化合物を６９％の収率で製造した。ＣＩ−ＭＳ（メタン）：ｍ／ｚ＝５８８（ＭＨ⁺）

【０１５８】（ｉｉ）７−［３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］− ９−プロピオニルオキシ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３− カルボン酸ｔ−ブチル；ジアステレオ異性体類１前記実施例６（ｉｖ）の方法に従い、７−［３−（４−シアノフェノキシ）−
２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシプロピル）］−９−プロピオニル−３，
７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔ−ブチル（上記工
程（ｉから）を用いて、表題化合物を６４％の収率で製造した。ＣＩ−ＭＳ（メタン）：ｍ／ｚ＝４７４（ＭＨ⁺）

【０１５９】実施例８７−［３−（４−シアノアニリノ）プロピル］−９−ヒドロキシ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔ−ブチル（ｉ）７−ベンジル−９−オキシ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔ−ブチルパラホルムアルデヒド（４．００ｇ；１２７ｍｍｏｌ）を、エタノール（１９
０ｍＬ）中におけるベンジルアミン（１３．７ｇ；１２６ｍｍｏｌ）の溶液に添
加した。溶液を６０℃に加熱し、エタノール（１６０ｍＬ）中における酢酸（１
５．２ｇ；２５２ｍｍｏｌ）の溶液に２時間かけて添加した。さらに１時間撹拌
した後、溶液を室温に冷却した。この溶液を、６０℃に加熱したエタノール（２
７０ｍＬ）中における１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリドン（２５．５
ｇ；１２７ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド（４．８０ｇ；１５２ｍｍｏ
ｌ）の混合物に添加した（２時間かけて）。一夜還流した後、溶液を室温に冷却
した。エタノールを蒸発により除去した。トルエン：水中で抽出仕上げ処理を行
い、この物質をトルエン：酢酸エチル系中でシリカにより濾過した。溶出液を蒸
発させると固体物質（３７．４ｇ）が得られた。純度は９０面積％（ＨＰＬＣ）
、収率は６０％であった。ＩＰＡ中で結晶化させることにより、９８面積％の純
度（ＨＰＬＣ）および収率７０％で化合物を得た。

【０１６０】

【化５５】

【０１６１】（ｉｉ）７−ベンジル−９−ヒドロキシ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔ−ブチル水素化ホウ素ナトリウム（２．７７ｇ；７３．２ｍｍｏｌ）を、メタノール（
１２５ｍＬ）中における７−ベンジル−９−オキシ−３，７−ジアザビシクロ［
３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔ−ブチル（上記工程（ｉ）から；８．０
１ｇ；２４．４ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）撹拌溶液に添加した。添加終了後、反
応物を室温で一夜撹拌した。次いで溶媒を蒸発させ、残留物をトルエンに再溶解
した。この溶液を水およびブラインで洗浄し、次いで得られた有機層を分離し、
乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮して副題化合物を定量的収率で得た。

【０１６２】（ｉｉｉ）９−ヒドロキシ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン− ３−カルボン酸ｔ−ブチル前記実施例５（ｉｖ）の方法に従い、７−ベンジル−９−ヒドロキシ−９−メ
チル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔ−ブチ
ルの代わりに７−ベンジル−９−ヒドロキシ−３，７−ジアザビシクロ［３．３
．１］ノナン−３−カルボン酸ｔ−ブチルを用いて、副題化合物を定量的収率で
製造した。

【０１６３】（ｉｖ）（４−シアノアニリノ）プロパン−３−オール４−フルオロベンゾニトリル（１．０ｇ；８．２６ｍｍｏｌ）および３−アミ
ノプロパノール（４．５４ｇ；５８．７ｍｍｏｌ）の混合物を不活性雰囲気（Ｎ ₂ ）下で１５時間還流した。次いで水（５００ｍＬ）およびジエチルエーテル（
５００ｍＬ）を添加し、得られた有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃
縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ；１：３）
により精製して副題化合物を８４％の収率で得た。

【０１６４】（ｖ）（４−シアノアニリノ）プロピル−３−メタンスルホナートメタンスルホニルクロリド（０．３３ｇ；２．９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタ
ン（３５ｍＬ）中における（４−シアノアニリノ）プロパン−３−オール（上記
工程（ｉｖ）から；０．４８ｇ；２．７６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（
０．５６ｇ；５．５４ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）撹拌溶液に添加した。添加終了
後、出発物質がすべて消費されるまで（ＴＬＣにより指示）室温で撹拌し続けた
。ＮａＨＣＯ₃溶液を添加し、生じた有機層を分離し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）およ
び濃縮して副題化合物を定量的収率で得た。

【０１６５】（ｖｉ）７−［３−（４−シアノアニリノ）プロピル］−９−ヒドロキシ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔ−ブチル９−ヒドロキシ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボ
ン酸ｔ−ブチル（上記工程（ｉｉｉ）から；０．８４ｇ；３．４８ｍｍｏｌ）を
、ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中における無水炭酸カリウム（０．６７ｇ；４．８ｍｍｏ
ｌ）および（４−シアノアニリノ）プロピル−３−メタンスルホナート（上記工
程（ｖ）から；０．８９ｇ；３．４８ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に不活性雰囲気（
Ｎ₂）下で添加した。反応混合物を室温で１０時間撹拌した後、溶媒を減圧下で
除去した。残留物をＣＨ₂Ｃｌ₂とＮａＨＣＯ₃（水溶液）の間で分配し、次いで
有機層を分離し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）および濃縮した。カラムクロマトグラフィ
ーにより精製して表題化合物を４１％の収率で得た。

【０１６６】

【化５６】

【０１６７】実施例９７−［２−アミノ−２−（４−シアノフェニル）エチル］−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸イソプロピル（ｉ）３，７−ジベンジル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナンＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４１（１９７６）１５９３−１５９７に記載の方法
に従い、Ｎ−ベンジル−Ｎ’−メチルビスピドンの代わりに３，７−ジベンジル
−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−オン（前記実施例５（ｉ
））を用いて、副題化合物を製造した。

【０１６８】（ｉｉ）３−ベンジル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン実施例５（ｉｖ）の方法に従い、７−ベンジル−９−ヒドロキシ−９−メチル
−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔ−ブチルの
代わりに３，７−ジベンジル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン（
上記工程（ｉ）から）を用いて、副題化合物を定量的収率で製造した。

【０１６９】

【化５７】

【０１７０】（ｉｉｉ）７−ベンジル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３ −カルボン酸イソプロピルクロロギ酸イソプロピル（５５ｍｍｏｌ）および濃ＮａＯＨ（６．０ｍＬ；１
０Ｍ）を水１０ｍＬと共に、ＣＨ₂Ｃｌ₂（５０ｍＬ）中における３−ベンジル−
３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン（上記工程（ｉｉ）から；１０．
８ｇ；５０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を３時間撹拌し、相を分離
した。有機相をＨ₂Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥および濃縮して表題化合物
を９５％の収率で得た。

【０１７１】（ｉｖ）３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸イソプロピル実施例５（ｉｖ）の方法に従い、７−ベンジル−９−ヒドロキシ−９−メチル
−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔ−ブチルの
代わりに７−ベンジル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カ
ルボン酸イソプロピル（上記工程（ｉｉｉ）から）を用いて、副題化合物を定量
的収率で製造した。

【０１７２】

【化５８】

【０１７３】（ｖ）７−［２−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−３，７ −ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸イソプロピル４−シアノフェナシルブロミド（２２５ｍｇ；１ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（２
ｍＬ）中における３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン
酸イソプロピル（上記工程（ｉｖ）から；２１２ｍｇ；１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液
に添加した。０℃で１５分間撹拌した後、ＮａＢＨ₄（４０ｍｇ；１ｍｍｏｌ）
を添加し、反応物を４５分間かけて室温にまで高めた。反応混合物を濃縮し、Ｃ
Ｈ₂Ｃｌ₂に溶解し、ＮａＨＣＯ₃（水溶液）およびブラインで洗浄した。有機層
を分離し、乾燥および濃縮すると油が得られた。これをカラムクロマトグラフィ
ー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ：ＩＰＡ；５０：４９：１）により精製して副題化合
物を３５％の収率で得た。

【０１７４】（ｖｉ）７−［２−（４−シアノフェニル）−２−クロロエチル］−３，７− ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸イソプロピルメタンスルホニルクロリド（２．１５ｍＬ；２７ｍｍｏｌ）を、ＣＨ₂Ｃｌ₂（
３０ｍＬ）中における７−［２−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシエチ
ル］−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸イソプロ
ピル（上記工程（ｖ）から；７．３５ｇ；２１ｍｍｏｌ）の冷却（−１０℃）撹
拌溶液に添加した。添加後、反応混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を蒸発さ
せて副題化合物を定量的収率で得た。

【０１７５】（ｖｉｉ）７−［２−アジド−２−（４−シアノフェニル）エチル］−３，７ −ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸イソプロピルナトリウムアジド（６．５ｇ；１００ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（７５ｍＬ）中に
おける７−［２−（４−シアノフェニル）−２−クロロエチル］−３，７−ジア
ザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸イソプロピル（上記工程（ｖ
ｉ）から；７．７３ｇ；２１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた懸濁液を室
温で１２時間撹拌した。反応混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂とＮａＨＣＯ₃（水溶液）の間
で分配し、有機層を分離し、乾燥させ、次いで濃縮して副題化合物を９５％の収
率で得た。

【０１７６】（ｖｉｉｉ）７−［２−アミノ−２−（４−シアノフェニル）エチル］−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸イソプロピル７−［２−アジド−２−（４−シアノフェニル）エチル］−３，７−ジアザビ
シクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸イソプロピル（上記工程（ｖｉｉ
）から；７．５１ｇ；１９．５ｍｍｏｌ）の、水性エタノール（８５％）中にお
ける溶液を、５％Ｐｄ／Ｃにより１気圧で、ＴＬＣが反応完了を指示するまで水
素化した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過することにより触媒を除去し
、濾液を減圧濃縮して表題化合物を９８％の収率で得た。

【０１７７】

【化５９】

【０１７８】実施例１０イソプロピル７−[２−カルバモイルアミノ−２−（４−シアノフェニル）エチ
ル]−３，７−ジアザビシクロ[３．３．１]ノナン−３−カルボキシラートテトラヒドロ−２−ピラニルイソシアナート（３８２mg，３．０mmol）のベン
ゼン（１０mL）溶液を、攪拌中のイソプロピル７−[２−アミノ−２−（４−シ
アノフェニル）エチル]−３，７−ジアザビシクロ[３．３．１]ノナン−３−カ
ルボキシラート（前記実施例９参照；１．０７g；３．０mmol）のベンゼン（３
５mL）溶液に加えた。反応混合物をrtで２ｈ攪拌し、次いで溶媒を溜去し、残渣
をメタノール（２７mL）及び希塩酸（４．５mL；０．１M）の混液に再溶解した
。得られた溶液を３時間還流し、次いで酸を中和（NaHCO₃）しメタノールを溜去
すると沈殿物を与え、これを回収しIPAより再結晶すると表題化合物を６７％の
収率で与えた。

【０１７９】

【化６０】

【０１８０】実施例１１イソプロピル７−[２−カルバモイルカルボキシアミド−２−（４−シアノフェ
ニル）エチル]−３，７−ジアザビシクロ[３．３．１]ノナン−３−カルボキシ
ラートイソプロピル７−[２−アミノ−２−（４−シアノフェニル）エチル]−３，７
−ジアザビシクロ[３．３．１]ノナン−３−カルボキシラート（前記実施例９参
照；０．３６g；１．０mmol）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（
０．２８ｇ；２mmol）を、シュウ酸ジアミド（０．１ｇ；１．１mmol）のDMF（
８mL）溶液中に攪拌しながら加えた。トリエチルアミンをpH７−８に達するまで
加え，次いで反応混合物を０℃に冷やし、１−（３−ジメチルアミノプロピル）
−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．２３ｇ；１．２mmol）を加えた。次に
反応反応混合物をｒｔで１０ｈ攪拌し，次いで水（１５ｍＬ）を加えＤＭＦを溜
去した。残渣をジエチルエーテル及びＮａＨＣＯ₃（aq．）で分配し、有機層を
分離し、水で洗い、乾燥し濃縮した。得られた残渣をメタノール及びジイソプロ
ピルエーテルより再結晶し表題化合物を４５％の収率で得た。

【０１８１】

【化６１】

【０１８２】実施例１２イソプロピル７−[２−（４−シアノフェニル）−２−ホルムアミドエチル]−３，７−ジアザビシクロ[３．３．１]ノナン−３−カルボキシラートイソプロピル７−[２−アミノ−２−（４−シアノフェニル）エチル]−３，７
−ジアザビシクロ[３．３．１]ノナン−３−カルボキシラート（前記実施例９（
viii）より；０．７１ｇ；２．０mmol）の攪拌溶液に、ギ酸エチル（０．５ｍＬ
）を加え、反応溶液を５ｈ還流した。溶媒を溜去し残渣をジエチルエーテル及び
ＮａＯＨ（２Ｍ）で分配した。有機層を分離し、水で洗い、それから濃縮した。
次に、得られた残渣をメタノール及びジイソプロピルエーテルより再結晶し表題
化合物を４０％の収率で得た。

【０１８３】

【化６２】

【０１８４】実施例１３tert−ブチル７−[２−アミノ−３−（４−シアノフェノキシ）プロピル]−３，７−ジアザビシクロ[３．３．１]ノナン−３−カルボキシラート（i）ベンジル３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピルカルバ
メート４−(３−アミノ−２−ヒドロキシプロポキシ)ベンゾニトリル(前記実施例１(
ii)参照；３０．０g；０．１５６mol)を１５０mLのCHCl₃に溶解し、０℃に冷却
した。N−(ベンジルオキシカルボニルオキシ)スクシンイミド(４２．９g；０．
１７２mol)を１５０mLのCHCl₃に溶解し、滴下して加えた。混合物をrtで終夜攪
拌した。溶媒を溜去し、残渣をDCMに溶解し、水(２×２５０mL)及びブライン(２
５０mL)で洗い、乾燥し、溶媒を溜去して５１ｇ(１００％)の副題化合物を得た
。

【０１８５】（ii）２−[[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ]−１−[(４−シアノフェノキシ)メチル]エチルメタンスルフォナートベンジル３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピルカルバメー
ト(２ｇ；６．１mmol；前記ステップ１より)及び触媒量(１０mol％)のDMAPを６m
Lの乾燥ピリジンに混合した。混合物を０℃に冷却して、メタンスルホニルクロ
リド(０．５２mL；１．１eq.)を０℃で滴下して加えた。混合物を３ｈ放置し室
温にした。ピリジンを溜去した。酢酸エチルを加え、得られた溶液を水で洗い有
機層を分離し乾燥し溜去すると２．３ｇ(９３％)の副題化合物を得た。

【０１８６】(iii)ベンジル２−[(４−シアノフェノキシ)メチル]−１−アジリジンカルボキ
シラート２−[[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ]−１−[(４−シアノフェノキシ)
メチル]エチルメタンスルフォナート(４７．７ｍｇ；０．１２mol；前記ステッ
プ(ii)より)、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（４．８１ｇ；０．０１４mol
）及び２９０mLのDCMを混合し０℃に冷却した。９７mLの５０％NaOHを加え、混
合物を５０分間激しく攪拌した。５００mLの水及び５００ｍLのエーテルを加え
た。有機層を分離し、水で洗い、乾燥（Na₂SO₄）し、溜去した。シリカ（DCM）
のクロマトグラフィーにより精製し、３３．１３ｇ（８９％）の副題化合物を得
た。

【０１８７】（iv）tert−ブチル７−ベンジル−３，７−ジアザビシクロ[３．３．１]ノナン −３−カルボキシラートジ-tert−ブチルジカルボナートを３−ベンジル−３，７−ジアザビシクロ[３
．３．１]ノナン（前記実施例９（ii）参照；６０ｇ；２７７mmol）のTHF（６０
０mL）溶液にゆっくり加えた。反応液をrtで出発物質がなくなるまで（tlcによ
り確認した）攪拌した。次に溶媒を減圧下除去し定量的な収率で副題化合物を得
た。

【０１８８】（v）tert−ブチル３，７−ジアザビシクロ[３．３．１]ノナン−３−カーボキ
シラート前記実施例５（iv）の方法により、tert−ブチル７−ベンジル−９−ヒドロキ
シ−９−メチル−３，７−ジアザビシクロ[３．３．１]ノナン−３−カルボキシ
ラートの代わりにtert−ブチル７−ベンジル−３，７−ジアザビシクロ[３．３
．１]ノナン−３−カルボキシラート（前記ステップ（iv）より）を用いて、副
題化合物を製造した。

【０１８９】

【化６３】

【０１９０】（vi）tert−ブチル７−[２[[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ]３−（４−
シアノフェノキシ）プロピル]−３，７−ジアザビシクロ[３．３．１]ノナン−
３−カルボキシラートベンジル２−[(４−シアノフェノキシ)メチル]−１−アジリジンカルボキシラ
ート(１．０ｇ；３．２ｍｍｏｌ；前記ステップ(iii)より)をtert−ブチル３，
７−ジアザビシクロ[３．３．１]ノナン−３−カーボキシラート(前記ステップ(
v)より；０．７３ｇ；３．２ｍｍｏｌ)及び３０ｍＬのイソプロパノールと混ぜ
合わせ、６０℃で５ｈ攪拌し、次にｒｔで終夜攪拌した。溶媒を溜去し、粗生成
物をシリカ(ＤＣＭ：５％ＭｅＯＨ)で精製し１．３ｇ（７６％）の副題化合物を
得た。

【０１９１】(vii) tert−ブチル７−[２−アミノ−３−（４−シアノフェノキシ）プロピル] −３，７−ジアザビシクロ[３．３．１]ノナン−３−カルボキシラート tert．−ブチル７−[２[[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ]−３−（４−
シアノフェノキシ）プロピル]−３，７−ジアザビシクロ[３．３．１]ノナン−
３−カルボキシラート（前記ステップ(vi)より；３ｇ；５．６ｍｍｏｌ）をエタ
ノール(９５％)に溶解し、５％Ｐｄ／Ｃにより１atmで２時間水素化した。触媒
をCelite(登録商標)の詰め物に通して濾過した。残渣を溜去しクロマトグラフィ
ー(酢酸エチル：１０％MeOH)で精製した。収量：２ｇ(９１％)。

【０１９２】

【化６４】

【０１９３】 (キラルな４−(２−オキシラニルメトキシ)ベンゾニトリルから（R）−及び(S
)−異性体が製造された：４−(２(R)−オキシラニルメトキシ)ベンゾニトリルは
S形のtert−ブチル７−[２−アミノ−３−（４−シアノフェノキシ）プロピル]
−３，７−ジアザビシクロ[３．３．１]ノナン−３−カルボキシラートを与え、
４−(２(S)−オキシラニルメトキシ)ベンゾニトリルはR形を与えた。)

【０１９４】実施例１４tert−ブチル７−[２−アミノ−３−（４−シアノフェノキシ）プロピル]−９− ヒドロキシ−３，７−ジアザビシクロ[３．３．１]ノナン−３−カルボキシラート (i) tert−ブチル７−[２[[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ]−３−（４−
シアノフェノキシ）プロピル]−９−ヒドロキシ−３，７−ジアザビシクロ[３．３．１]ノナン−３−カルボキシラート tert−ブチル９−ヒドロキシ−３，７−ジアザビシクロ[３．３．１]ノナン−
３−カルボキシラート(３．８５ｇ；１５．９mmol；前記実施例８(iii)参照)に
、ベンジル２−[(４−シアノフェノキシ)メチル]−１−アジリジンカルボキシラ
ート(４．４４ｇ；１４．４mmol；前記実施例１３(iii)参照)を１００mLのイソ
プロパノール：H₂O(８：２)に溶解して加えた。混合物を６０℃で２４ｈ攪拌し
た。溶媒を溜去し残渣をシリカクロマトグラフィ(トルエン：酢酸エチル：イソ
プロパノール；８：１：１)で精製した。収量６．２１ｇ(７８％)。

【０１９５】(ii) tert−ブチル７−[２−アミノ−３−（４−シアノフェノキシ）プロピル]
−９−ヒドロキシ−３，７−ジアザビシクロ[３．３．１]ノナン−３−カルボキシラート tert−ブチル７−[２[[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ]−３−（４−シア
ノフェノキシ）プロピル]−９−ヒドロキシ−３，７−ジアザビシクロ[３．３．
１]ノナン−３−カルボキシラート(前記ステップ(i)から；６．１７ｇ；１１．
２mmol)を、エタノール(５６ｍL；８５％)に溶解しPd／C(５％)で水素化した。
得られた混合物を濾過し、溶媒を溜去し、租成生物をシリカクロマトグラフィ(
トルエン：酢酸エチル：イソプロパノール；８：１：１)で精製すると、２．９
９ｇ(６４％)の表題化合物を得た。

【０１９６】

【化６５】

【０１９７】実施例１５ tert−ブチル７−[３−（４−シアノアニリノ）プロピル]−９−ヒドロキシ−
１，５−ジメチル−３，７−ジアザビシクロ[３．３．１]ノナン−３−カルボキシラート (i) ３，７−ジベンジル−１，５−ジメチル−９−ヒドロキシ−３，７−ジアザビシクロ[３．３．１]ノナン副題化合物をChem．Heterocycl．Comp．，３０（１９９４）３５３−３５７に
記載の方法で製造した。

【０１９８】(ii) ３−ベンジル−１，５−ジメチル−９−ヒドロキシ−３，７−ジアザビシ
クロ[３．３．１]ノナン３，７−ジベンジル−１，５−ジメチル−９−ヒドロキシ−３，７−ジアザビ
シクロ[３．３．１]ノナン(前記ステップ(i)より；２．７１ｇ，７．７４mmol)
の水性エタノール(２０mL；９５％)溶液を、５％Pd／Cにより１atm．でtlcによ
り反応が完結したことを確認されるまで水素化した。触媒をセライト（登録商標
）の詰め物に通す濾過により除去し、濾液を濃縮し副題化合物を定量的な収率で
得た。

【０１９９】(iii) tert−ブチル７−ベンジル−１，５−ジメチル−９−ヒドロキシ−３，７ −ジアザビシクロ[３．３．１]ノナン−３−カルボキシラート３−ベンジル−１，５−ジメチル−９−ヒドロキシ−３，７−ジアザビシクロ
[３．３．１]ノナン（前記ステップ(ii)より；０．６８ｇ；２．６１mmol）のTH
F（５mL）溶液に、ジ−tert−ブチルジカルボナートをゆっくり加えた。反応液
をrtで出発物質が消失（tlcにより確認した）するまで攪拌した。溶媒を減圧下
除去すると副題化合物を８９％の収率で得た。

【０２００】（iv）) tert−ブチル１，５−ジメチル−９−ヒドロキシ−３，７−ジアザビシクロ[３．３．１]ノナン−３−カルボキシラート前記ステップ(ii)に記載の方法により、３，７−ジベンジル−１，５−ジメチ
ル−９−ヒドロキシ−３，７−ジアザビシクロ[３．３．１]ノナンの代わりにte
rt−ブチル７−ベンジル−１，５−ジメチル−９−ヒドロキシ−３，７−ジアザ
ビシクロ[３．３．１]ノナン（前記ステップ(iii)による）を用い、定量的な収
率で副題化合物を製造した。

【０２０１】（v）tert−ブチル７−[３−（４−シアノアニリノ）プロピル]−９−ヒドロキ
シ−１，５−ジメチル−３，７−ジアザビシクロ[３．３．１]ノナン−３−カルボキシラート tert−ブチル１，５−ジメチル−９−ヒドロキシ−３，７−ジアザビシクロ[
３．３．１]ノナン−３−カルボキシラート（前記ステップ(iv)より；１．０５
ｇ，３．８９mmol）を１０mLのMeCNに溶解した。トリエチルアミン（０．３９ｇ
，３．８９mmol）及び（４−シアノアニリノ）プロピル−３−メタンスルホナー
ト（前記実施例８（v）；０．９９ｇ，３．８９mmol）を加えた。反応混合物を
６０℃で７２ｈ攪拌し、次に溶媒を減圧下除去した。残渣をCH₂Cl₂及びNaHCO₃(a
q．)で分配し、次いで有機層を分離し、乾燥（Na₂SO₄）し濃縮した。カラムクロ
マトグラフィーで精製すると表題化合物を４％の収率で得た。

【０２０２】

【化６６】

【０２０３】実施例１６前記実施例１から１５の化合物を前記テストAで試験し、全ての化合物が６．
０以上のD₁₀値を示すことが認められた。略語 AcOH＝酢酸 Aq.＝水の Atm.＝気圧 Bu＝ブチル DCM＝ジクロロメタン DMAP＝４−ジメチルアミノピリジン DMF＝ジメチルホルムアミド EI＝電子衝撃イオン化法 Et＝エチル EtOAc＝酢酸エチル EtOH＝エタノール ESI＝エレクトロスプレーイオン化法 FAB＝高速原子衝突法ｈ＝時間 IPA＝イソプロピル LC＝液体クロマトグラフィー HPLC＝高速液体クロマトグラフィー Me＝メチル MeCN＝アセトニトリル MeOH＝メタノールｍin＝分 MS＝質量分析法 NADPH＝ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸，還元形 NMR＝核磁気共鳴 Pd／C＝パラジウム／カーボンｒｔ.＝室温 sat.＝飽和した THF＝テトラヒドロフラン tlc＝薄層クロマトグラフィー接頭辞n，ｓ，i及びｔは通常の意味を有し：ノルマル（normal）、イソ（iso）
、セカンダリー(secondary)及びターシャリー(tertiary)の意味である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者ハルバルッソン，トーブョルンスウェーデン国エス−431 83 メルンダル，アストラゼネカ・エアル・オー・デー・メルンダル (72)発明者ホッフマン，クルト−ユーゲンスウェーデン国エス−431 83 メルンダル，アストラゼネカ・エアル・オー・デー・メルンダル (72)発明者サミュエルソン，ベルティルスウェーデン国エス−431 83 メルンダル，アストラゼネカ・エアル・オー・デー・メルンダル (72)発明者ストランドルンド，ゲルトスウェーデン国エス−431 83 メルンダル，アストラゼネカ・エアル・オー・デー・メルンダルＦターム(参考） 4C065 AA09 BB09 CC10 DD02 EE03 HH01 HH02 HH09 JJ03 JJ05 KK09 LL01 PP03 QQ02 QQ07 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 CB14 GA16 MA01 MA04 MA52 MA55 MA59 MA63 MA66 NA14 ZA36

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式Ｉの化合物：【化１】またはその医薬的に許容できる誘導体［式中：Ｒ¹は、Ｃ_1-12アルキル、−（ＣＨ₂）_a−アリールまたは−（ＣＨ₂）_a−Ｈｅ
ｔ¹を表し（これらはすべて、−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ_1-4アルキルお
よび／またはＣ_1-4アルコキシから選択される１個以上の置換基で置換されてい
てもよく、および／またはこれらを末端基としてもよい（適宜））；ａは、０、１、２、３または４を表し；Ｈｅｔ¹は、酸素、窒素および／または硫黄から選択される１個以上の異種原
子を含む５〜１０員複素環式環を表し、これらは１個以上の＝Ｏ置換基を含んで
いてもよく；Ｘは、ＯまたはＳを表し；Ｒ^5aおよびＲ^5bは独立して、ＨまたはＣ_1-3アルキルを表し；Ｒ²およびＲ³は独立して、Ｈ、Ｃ_1-4アルキル（１個以上のニトロまたはシア
ノ基で置換されていてもよく、および／またはこれらを末端基としてもよい）、
ＯＲ⁷、Ｎ（Ｒ^7a）Ｒ^7b、ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁸を表すか、あるいは一緒に−Ｏ−（ＣＨ ₂ ）₂−Ｏ−、−（ＣＨ₂）₃−、−（ＣＨ₂）₄−または−（ＣＨ₂）₅−を表し；Ｒ⁷およびＲ⁸は独立して、Ｈ、Ｃ_1-6アルキルまたは−（ＣＨ₂）_b−アリール
を表し（後２つの基は−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ_1-4アルキルおよび／
またはＣ_1-4アルコキシから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよ
く、および／またはこれらを末端基としてもよい）；Ｒ^7aおよびＲ^7bは独立して、ＨまたはＣ_1-6アルキルを表し；ｂは、０、１、２、３または４を表し；Ｒ⁴は、ＨまたはＣ_1-6アルキルを表し；Ｄは、Ｈ、Ｃ_1-4アルキル、−ＯＨまたは−（ＣＨ₂）_cＮ（Ｒ¹⁰）（Ｒ¹¹）を
表し；ｃは、０、１、２、３または４を表し；Ｒ¹⁰は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、−（ＣＨ₂）_d−アリール、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ₂、
−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ¹³、−［Ｃ（Ｏ）］_eＮ（Ｒ¹⁴）（Ｒ¹⁵）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁶または
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁷を表し；ｅは、１または２を表し；Ｒ¹¹は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁸または−（ＣＨ₂）_f−アリール
を表し（後の基は−ＯＨ、シアノ、ハロ、アミノ、ニトロ、Ｃ_1-6アルキルおよ
び／またはＣ_1-6アルコキシから選択される１個以上の置換基で置換されていて
もよく、および／またはこれらを末端基としてもよい（適宜））；Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷およびＲ¹⁸は独立して、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ｈｅｔ² または−（ＣＨ₂）_g−アリールを表し（後３つの基は−ＯＨ、シアノ、ハロ、ア
ミノ、ニトロ、Ｃ_1-6アルキルおよび／またはＣ_1-6アルコキシから選択される１
個以上の置換基で置換されていてもよく、および／またはこれらを末端基として
もよい（適宜））；Ｒ¹³は、Ｃ_1-6アルキル、アリールまたは−（ＣＨ₂）_h−アリールを表し（こ
れらはすべてハロ、ニトロ、Ｃ_1-6アルキルおよび／またはＣ_1-6アルコキシから
選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、および／またはこれらを
末端基としてもよい（適宜））；ｄ、ｆ、ｇおよびｈは独立して、０、１、２、３または４を表し；Ｈｅｔ²は、酸素、窒素および／または硫黄から選択される１個以上の異種原
子を含む５〜１０員複素環式環を表し、これらは１個以上の＝Ｏ置換基を含んで
いてもよく；Ｒ⁶は、−ＯＨ、シアノ、ハロ、アミノ、ニトロ、Ｃ_1-6アルキル（−Ｎ（Ｈ）
Ｃ（Ｏ）ＯＲ^18aを末端基としてもよい）、Ｃ_1-6アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ
）Ｒ¹⁹、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ²⁰、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）₂Ｒ²¹および／また
は−ＯＳ（Ｏ）₂Ｒ²²から選択される１個以上の任意置換基を表し；Ｒ¹⁹およびＲ²⁰は独立して、ＨまたはＣ_1-6アルキルを表し；Ｒ^18a、Ｒ²¹およびＲ²²は独立してＣ_1-6アルキルを表し；Ａは、単結合、Ｃ_1-6アルキレン、−Ｎ（Ｒ²³）（ＣＨ₂）_j−、−Ｏ（ＣＨ₂） _j −または−（ＣＨ₂）_jＣ（Ｈ）（ＯＲ²³）（ＣＨ₂）_k−を表し（後３つの基に
おいて、−（ＣＨ₂）_j−基はビスピジン窒素原子に結合し、後４つの基はすべて
１個以上のＯＨ基で置換されていてもよい）；Ｂは、単結合、Ｃ_1-4アルキレン、−（ＣＨ₂）_mＮ（Ｒ²⁴）−、−（ＣＨ₂）_m
Ｓ（Ｏ）_n−、−（ＣＨ₂）_mＯ−（後３つの基において、−（ＣＨ₂）_m−基はＤ
およびＲ⁴を保有する炭素原子に結合している）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²⁴）−（こ
の基において、−Ｃ（Ｏ）−基はＤおよびＲ⁴を保有する炭素原子に結合してい
る）、−Ｎ（Ｒ²⁴）Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ₂）_m−または−Ｎ（Ｒ²⁴）（ＣＨ₂）_m−（
これら２つの基において、−Ｎ（Ｒ²⁴）−基はＤおよびＲ⁴を保有する炭素原子
に結合している）を表し；ｊ、ｋおよびｍは独立して、０、１、２、３または４を表し；ｎは、０、１または２を表し；Ｒ²³は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｒ²⁵を表し；Ｒ²⁴は、ＨまたはＣ_1-6アルキルを表し；Ｒ²⁵は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ｈｅｔ³または−（ＣＨ₂）_p−アリールを表し（
後２つの基は−ＯＨ、シアノ、ハロ、アミノ、ニトロ、Ｃ_1-6アルキルおよび／
またはＣ_1-6アルコキシから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよ
く、および／またはこれらを末端基としてもよい（適宜））；Ｈｅｔ³は、酸素、窒素および／または硫黄から選択される１個以上の異種原
子を含む５〜１０員複素環式環を表し、これらは１個以上の＝Ｏ置換基を含んで
いてもよく；ｐは、０、１、２、３または４を表し；ただし：（ａ）ＤがＨまたは−ＯＨを表し、かつＲ^5aおよびＲ^5bが両方ともＨを表す場
合、Ｒ²およびＲ³のうち少なくとも１つはＯＲ⁷、ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁸またはＣ_1-4ア
ルキルを表し、このアルキル基は１個以上のニトロまたはシアノ基で置換されて
おり、および／またはこれらを末端基とする；（ｂ）Ｄが−ＯＨまたは−（ＣＨ₂）_cＮ（Ｒ¹⁰）Ｒ¹¹（ｃは０を表す）を表す
場合：（ｉ）Ａは−Ｎ（Ｒ²³）（ＣＨ₂）_j−、−Ｏ（ＣＨ₂）_j−または−（ＣＨ₂
）_jＣ（Ｈ）（ＯＲ²³）（ＣＨ₂）_k−を表さない（ｋは０である）；および／ま
たは（ｉｉ）Ｂが−（ＣＨ₂）_mＮ（Ｒ²⁴）−、−（ＣＨ₂）_mＳ（Ｏ）_n−または
−（ＣＨ₂）_mＯ−を表すとき、ｍは０を表さない］。
【請求項２】Ｒ¹が置換されていてもよい−（ＣＨ₂）_a−フェニル（ａは０
、１、２または３である）、または置換されていてもよく、不飽和であってもよ
い、直鎖、分枝鎖もしくは環式Ｃ_1-18アルキル（後の基は酸素原子で中断されて
いてもよい）を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】Ｒ²がＨ、ＯＲ⁷、−ＣＨ₂ＮＯ₂または−ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁸を表す
か、あるいはＲ³と一緒に−Ｏ−（ＣＨ₂）₂−Ｏ−を表す、請求項１または２に
記載の化合物。
【請求項４】Ｒ³がＨ、ＯＲ⁷、Ｃ_1-4アルキルを表すか、あるいはＲ²と一緒
に−Ｏ−（ＣＨ₂）₂−Ｏ−を表す、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物
。
【請求項５】Ｒ⁴がＨまたはＣ_1-2アルキルを表す、請求項１〜４のいずれか
１項に記載の化合物。
【請求項６】Ｒ^5aおよびＲ^5bが両方ともＨを表すか、あるいは両方ともメチ
ルを表す、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】Ｒ⁶がＣ_1-6アルキル、シアノ、ニトロ、アミノまたはＣ（Ｏ）
Ｎ（Ｈ）Ｒ¹⁹もしくはＮ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）₂Ｒ²¹から選択される１個以上の置換基
を表す、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】ＸがＯを表す、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】Ａが単結合、または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ_1-4アルキレン（こ
の基はＯで中断されていてもよい）を表す、請求項１〜８のいずれか１項に記載
の化合物。
【請求項１０】Ｂが単結合、Ｃ_1-4アルキレン、−（ＣＨ₂）_mＯ−または−
（ＣＨ₂）_mＮ（Ｒ²⁴）−（後２つの場合、ｍは１、２または３である）を表す、
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】Ｄが−（ＣＨ₂）_cＮ（Ｒ¹⁰）（Ｒ¹¹）を表し、ｃが０、１ま
たは２を表す、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】Ｄが−（ＣＨ₂）_cＮ（Ｒ¹⁰）（Ｒ¹¹）を表し、Ｒ¹⁰がＨ、Ｃ _1-4 アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁶（Ｒ¹⁶はＨ、Ｃ_1-3アルキルまたはＨｅｔ²である
）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁷（Ｒ¹⁷はＣ_1-5アルキル、フェニルまたはＣ_1-3アルキルフ
ェニルである）、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ₂または−［Ｃ（Ｏ）］_e−Ｎ（Ｈ）Ｒ¹⁵（Ｒ ¹⁵ はＨまたはＣ_1-3アルキルである）を表す、請求項１〜１１のいずれか１項に
記載の化合物。
【請求項１３】Ｄが−（ＣＨ₂）_cＮ（Ｒ¹⁰）（Ｒ¹¹）を表し、Ｒ¹¹がＨを表
す、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物を医薬的に許
容できる佐剤、希釈剤またはキャリヤーと混合して含有する医薬配合物。
【請求項１５】請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物を含む、不整
脈の予防または治療に使用するための医薬配合物。
【請求項１６】医薬として使用するための、請求項１〜１３のいずれか１項
に記載の化合物。
【請求項１７】不整脈の予防または治療に使用するための、請求項１〜１３
のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】不整脈の予防または治療に使用するための医薬の製造におけ
る有効成分としての、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１９】不整脈が心房性または心室性不整脈である、請求項１８に記
載の使用。
【請求項２０】不整脈の予防または治療のための方法であって、療法有効量
の請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物をそのような状態に罹患してい
るかまたはその状態の疑いがある者に投与することを含む方法。
【請求項２１】下記を含む、請求項１に記載の式Ｉの化合物の製造方法：（ａ）式ＩＩの化合物：【化２】（式中、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ^5a、Ｒ^5b、Ｒ⁶、Ａ、ＢおよびＤは請求項１に定めた
ものである）と式ＩＩＩの化合物：Ｒ¹ＸＣ（Ｏ）Ｌ¹ ＩＩＩ（式中、Ｌ¹は脱離基を表し、Ｒ¹およびＸは請求項１に定めたものである）を反
応させる；（ｂ）式ＩにおいてＡがＣＨ₂を表し、Ｄが−ＯＨまたはＮ（Ｒ¹⁰）Ｈを表す
化合物については、式ＩＶの化合物：【化３】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ^5a、Ｒ^5bおよびＸは請求項１に定めたものである）
と式Ｖの化合物：【化４】（式中、ＹはＯまたはＮ（Ｒ¹⁰）を表し、Ｒ⁴、Ｒ⁶、Ｒ¹⁰およびＢは請求項１に
定めたものである）を反応させる；（ｃ）前記に定めた式ＩＶの化合物と式ＶＩの化合物：【化５】（式中、Ｌ²は脱離基を表し、Ｒ⁴、Ｒ⁶、Ａ、ＢおよびＤは請求項１に定めたも
のである）を反応させる；（ｄ）式ＩにおいてＤがＨまたはＯＨを表し、Ｒ⁴がＨを表す化合物について
は、式ＶＩＩの化合物：【化６】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ^5a、Ｒ^5b、Ｒ⁶、Ａ、ＢおよびＸは請求項１に定めた
ものである）を還元する；（ｅ）式ＩにおいてＲ²およびＲ³のうちの一方がＨまたはＯＨを表し、他方が
Ｈを表す化合物については、対応する式ＶＩＩＩの化合物：【化７】（式中、Ｒ¹、Ｒ⁴、Ｒ^5a、Ｒ^5b、Ｒ⁶、Ａ、Ｂ、ＤおよびＸは請求項１に定めた
ものである）を還元する；（ｆ）式ＩにおいてＲ²および／またはＲ³がＯＣ（Ｏ）Ｒ⁸を表し、Ｒ⁸が請求
項１に定めたものである化合物については、Ｒ²および／またはＲ³（適宜）がＯ
Ｈを表す対応する式Ｉの化合物と式ＶＩＩＩＡの化合物：Ｒ⁸ＣＯ₂ＨＶＩＩＩＡ（式中、Ｒ⁸は請求項１に定めたものである）を結合させる；（ｇ）式ＩにおいてＤが−（ＣＨ₂）_cＮＨ₂を表す化合物については、対応す
る式ＩＸの化合物：【化８】（式中、ｃ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ^5a、Ｒ^5b、Ｒ⁶、Ａ、ＢおよびＸは請求項
１に定めたものである）を還元する；（ｈ）式ＩにおいてＤが−Ｎ（Ｒ¹¹）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ¹⁵）［Ｒ¹¹およびＲ¹⁵ は請求項１に定めたものであり、ただしＲ¹¹はＣ（Ｏ）Ｒ¹⁸を表さない］を表す
化合物については、Ｄが−Ｎ（Ｒ¹¹）Ｈ［Ｒ¹¹は請求項１に定めたものであり、
ただしこれはＣ（Ｏ）Ｒ¹⁸を表さず、Ｒ¹⁸は請求項１に定めたものである］を表
す対応する式Ｉの化合物と式Ｘの化合物：Ｒ¹⁵Ｎ＝Ｃ＝ＯＸ（式中、Ｒ¹⁵は請求項１に定めたものである）を反応させる；（ｉ）式ＩにおいてＤが−Ｎ（Ｈ）［Ｃ（Ｏ）］₂ＮＨ₂を表す化合物について
は、Ｄが−ＮＨ₂を表す対応する式Ｉの化合物とシュウ酸ジアミドを反応させる
；（ｊ）式ＩにおいてＤが−Ｎ（Ｒ¹¹）Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁶［Ｒ¹¹およびＲ¹⁶は請求項
１に定めたものであり、ただしＲ¹¹はＣ（Ｏ）Ｒ¹⁸を表さない］を表す化合物に
ついては、Ｄが−Ｎ（Ｒ¹¹）Ｈ［Ｒ¹¹は請求項１に定めたものであり、ただしこ
れはＣ（Ｏ）Ｒ¹⁸を表さず、Ｒ¹⁸は請求項１に定めたものである］を表す対応す
る式Ｉの化合物と式ＸＩの化合物：Ｒ¹⁶Ｃ（Ｏ）Ｒ^x ＸＩ（式中、Ｒ^xは適切な脱離基を表し、Ｒ¹⁶は請求項１に定めたものである）を反
応させる；（ｋ）式ＩにおいてＤが−Ｎ（Ｈ）Ｒ¹⁰［Ｒ¹⁰は請求項１に定めたものであり
、ただしこれはＨまたは−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ₂を表さない］を表す化合物について
は、Ｄが−ＮＨ₂を表す対応する式Ｉの化合物と式ＸＩＡの化合物：Ｒ^10aＬ¹ ＸＩＡ［式中、Ｒ^10aは請求項１に定めたＲ¹⁰を表し、ただしこれはＨまたは−Ｃ（Ｎ
Ｈ）ＮＨ₂を表さず、Ｌ¹は前記に定めたものである］を反応させる；（ｌ）ビスピジン−窒素Ｎ−オキシド誘導体である式Ｉの化合物については、
対応する式Ｉの化合物の対応するビスピジン窒素を酸化する；（ｍ）Ｃ_1-4アルキル第四級アンモニウム塩誘導体であって、このアルキル基
がビスピジン窒素に結合している式Ｉの化合物については、このビスピジン窒素
において、対応する式Ｉの化合物と式ＸＩＩの化合物：Ｒ^aＨａｌＸＩＩ（式中、Ｒ^aはＣ_1-4アルキルを表し、ＨａｌはＣｌ、ＢｒまたはＩを表す）を反
応させる；（ｎ）式ＩにおいてＤおよびＲ⁴が両方ともＨを表し、ＡがＣ_1-6アルキレンを
表し、Ｂが−Ｎ（Ｒ²⁴）（ＣＨ₂）_m−（ｍおよびＲ²⁴は請求項１に定めたもので
ある）を表す化合物については、式ＸＩＩＩの化合物：【化９】（式中、Ａ^aはＣ_1-6アルキレンを表し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ^5a、Ｒ^5b、Ｒ²⁴およ
びＸは請求項１に定めたものである）と式ＸＩＶの化合物：【化１０】（式中、Ｒ⁶、ｍは請求項１に定めたものであり、Ｈａｌは前記に定めたもので
ある）を反応させる；（ｏ）前記に定めた式ＩＩの化合物と式ＸＶの化合物：Ｒ¹ＸＨＸＶ（式中、Ｒ¹およびＸは請求項１に定めたものである）を１，１’−カルボニル
ジイミダゾールの存在下で反応させる；（ｐ）式ＩにおいてＲ²およびＲ³のうちの一方が−ＮＨ₂を表し、他方がＨを
表す化合物については、式ＸＶＡの化合物：【化１１】（式中、Ｒ¹、Ｒ⁴、Ｒ^5a、Ｒ^5b、Ｒ⁶、Ａ、Ｂ、ＤおよびＸは請求項１に定めた
ものである）を還元する；（ｑ）式ＩにおいてＲ²およびＲ³のうちの一方または両方が−Ｎ（Ｒ^7a）Ｒ^7b （Ｒ^7aおよびＲ^7bのうちの一方または両方がＣ_1-6アルキルを表す）を表す化合
物については、Ｒ²および／またはＲ³が−Ｎ（Ｒ^7a）Ｒ^7b（適宜）［Ｒ^7aおよび
／またはＲ^7b（適宜）はＨを表す］を表す対応する式Ｉの化合物を、式ＸＸＩＢ
の化合物：Ｒ^7cＬ¹ ＸＸＩＢ（式中、Ｒ^7cはＣ_1-6アルキルを表し、Ｌ¹は前記に定めたものである）によりア
ルキル化する；（ｒ）あるＲ⁶置換基を他の置換基に変換する；あるいは（ｓ）請求項１に定めた式Ｉの化合物の保護された誘導体を脱保護する。
【請求項２２】請求項２１に記載の式ＩＩの化合物であって、ただしＲ^5aお
よびＲ^5bが両方ともＨを表す場合、ＤはＨまたはＯＨを表さない化合物またはそ
の保護された誘導体。
【請求項２３】請求項２１に記載の式ＩＶの化合物であって、ただしＲ^5aお
よびＲ^5bが両方ともＨを表す場合、Ｒ²およびＲ³のうち少なくとも一方はＯＲ⁷
、ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁸またはＣ_1-4アルキル（アルキル基は１個以上のニトロまたはシ
アノ基で置換されていてもよく、および／またはこれらを末端基としてもよい）
を表す化合物またはその保護された誘導体。
【請求項２４】請求項２１に記載の式ＶＩＩＩの化合物であって、ただしＲ ^5a およびＲ^5bが両方ともＨを表す場合、ＤはＨまたはＯＨを表さない化合物また
はその保護された誘導体。
【請求項２５】式ＸＶＩＩの化合物：【化１２】（式中、Ｒ⁴、Ｒ^5a、Ｒ^5b、Ｒ⁶、Ａ、ＢおよびＤは請求項１に定めたものである
）であって、ただしＲ^5aおよびＲ^5bが両方ともＨを表す場合、ＤはＨまたはＯＨ
を表さない化合物またはその保護された誘導体。
【請求項２６】前記に定めた式ＶＩＩＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩまたはＸＸ
ＶＩＩＩの化合物の製造方法であって、式ＸＸＩＸの化合物：【化１３】（式中、Ｒ^zはＨまたは−Ｃ（Ｏ）ＸＲ¹を表し、Ｒ¹、Ｒ^5a、Ｒ^5bおよびＸは請
求項１に定めたものである）と（適宜）（１）式ＸＸＸの化合物：【化１４】またはその保護された誘導体（式中、Ｒ⁴、Ｒ⁶、Ａ、ＢおよびＤは請求項１に定
めたものである）；または（２）ＮＨ₃（またはその保護された誘導体）を、すべての場合ホルムアルデヒドの存在下で反応させることを含む方法。