MXPA01012925A - Nuevos compuestos de bispidina utiles en el tratamiento de las arritmias cardiacas. - Google Patents

Abstract

Se proporcionan los compuestos de la formula (I) en donde Rl, R2, R3, R4, R5°, R5b, R6, X, A, B y D tienen los significados dados en la descripcion, que son utiles en la profilaxis y en el tratamiento de las arritmias, en particular las arritmias atrial y ventricular. (ver formula).

Description

NUEVOS COMPUESTOS DE BISPIDINA ÚTILES EN EL TRATAMIENTO DE LAS ARRITMIAS CARDIACAS CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a los nuevos compuestos farmacéuticamente útiles, en particular a los compuestos que son útiles en el tratamiento de las arritmias cardiacas.

ANTECEDENTES Y TÉCNICA ANTERIOR Las arritmias cardiacas pueden ser definidas como anormalidades en el ritmo, la regularidad, o el sitio de origen del impulso cardiaco o como perturbaciones en la conducción, que provocan una secuencia anormal de activación. Las arritmias pueden ser clasificadas clínicamente por medio del presunto sitio de origen (por ejemplo como las arritmias supraventriculares, incluyendo atriales y atrioventriculares, y las arritmias ventriculares) y/o por medio del ritmo (por ejemplo bradiarritmias (lentas) y taquiarritmias (rápidas) ) . En el tratamiento de las arritmias cardiacas, el resultado negativo en las pruebas clínicas (ver, por ejemplo el resultado de la Prueba de Supresión de Arritmia Cardiaca (CAST por sus siglas en Inglés) reportada en New England REF: 134658 -i i Journal of Medicine, 321, 406 (1989)) con los fármacos antiarrítmicos "tradicionales", los cuales actúan principalmente al retardar la velocidad de conducción (fármacos antiarrítmicos de la clase I) , ha promovido el 5 desarrollo del fármaco hacia los compuestos que retardan selectivamente la repolarización cardiaca, prolongando de este modo el intervalo QT. Los fármacos antiarrítmicos de la clase III pueden ser definidos como fármacos que prolongan la duración del potencial de acción transmembranal 10 (que puede ser provocado por un bloqueo de las corrientes de K+ hacia afuera o a partir de un incremento de las corrientes de iones hacia adentro) y la refractoriedad, sin afectar la condición cardiaca. Una de las desventajas clave de los fármacos hasta 15 ahora conocidos que actúan al retardar la repolarización (clase III o de otro modo) es que se sabe que éstos muestran una forma única de proarritmia conocida como torsades de pointes (vuelta de puntos) , que puede en ocasiones ser fatal. Desde el punto de vista de seguridad, la 20 minimización de este fenómeno (que también se ha mostrado que es exhibido como un resultado de la administración de los fármacos no cardiacos tales como fenotiazinas, antidepresores tricíclicos, antihistamínicos y antibióticos) es un problema clave a ser resuelto en la provisión de 25 fármacos antiarrítmicos efectivos. íjí; - «»aüfe Los fármacos antiarrítmicos basados en bispidinas (3,7-diazabiciclo[3.3.l]nonanos) , son conocidos, entre otros, de la solicitud de Patente Internacional O91/07405, solicitudes de Patente Europea 306,871, 308,843 y 655,228 y las Patentes de los Estados Unidos Nos. 3,962,449, 4,556,662, 4,550,112, 4,459,301 y 5,468,858, así como los artículos de revistas que incluyen, entre otras, J. Med. Chem. 39, 2559, (1996), Pharmacol. Res., 24, 149 (1991), Circulation, 90, 2032 (1994) y anal. Sci. 9, 429, (1993). Los compuestos antiarrítmicos basados en bispidina, conocidos incluyen bisaramil (3-metil-7-etil-9a, 4' - (Cl-benzoiloxi) -3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] nonano) , tedisamil (3' ,7' -bis (ciclopropilmetil) spiro- (ciclopentan-1 , 9' ) -3,7-diazabiciclo[3.3.1] nonano) , SAZ-VII22 (3- (4-clorobenzoil) -7-iso-propil-3, 7-diazabiciclo [3.3.l]nonano) , SAZ-VII-23 (3-benzoil-7-iso-propil-3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] nonano) , GLG-V-13 (3- [4- (lH-imidazol-1-il) benzoil] -7-iso-propil-3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] nonano) , KMC-IV-84 dihidroperclorato de (7- [4' - (lH-imidazolo-1-il) bencensulfonil] -3-iso-propil-3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] nonano y ambasilida (3- (4-aminobenzoil) -7-bencil-3, 7-diazabiciclo [3.3.1] nonano) . Se ha encontrado sorprendentemente que un nuevo grupo de compuestos basados en bispidina muestran actividad electrofisiológica, preferentemente actividad electrofisiológica de la clase III, y se espera por lo tanto que sean útiles en el tratamiento de las arritmias cardiacas .

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN De acuerdo a la invención se proporcionan los compuestos de la fórmula I, en donde R1 representa alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, -(CH2) a, arilo, o- (CH2) a-Het1 (todos los cuales están opcionalmente sustituidos y/o terminados (como sea apropiado) por uno o más sustituyentes seleccionados de -OH, halo, ciano, nitro, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y/o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) ; a representa 0, 1, 2, 3, ó 4; Het1 representa un anillo heterocíclico de cinco a diez miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y/o azufre, y el cual también incluye opcionalmente uno o más sustituyentes =0; X representa oxígeno o azufre; R5a y R5b independientemente representan hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; R2 y R3 representan independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (opcionalmente sustituido y/o terminado con uno o más grupos nitro o ciano) , OR7, N(R7a)Rb, 0C(0)R8 o conjuntamente forman -O- (CH2) 2-0- , -(CH2)3-, -(CH2)4- O -(CH2)5-; R7 y R8 independientemente representan hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o - (CH2)b-arilo (cuyos dos últimos grupos están opcionalmente sustituidos y/o terminados con uno o más sustituyentes seleccionados de -OH, halo, ciano, nitro, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y/o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) ; R7a y R7b independientemente representan hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; b representa 0, 1, 2, 3, ó 4; R4 representa hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; D representa hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -OH, o -CÍCH^cNÍR10^11) ; c representa 0, 1, 2, 3, ó 4; R10 representa hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, - (CH2) d-arilo, -C(NH)NH2, -S(0)2R13, -[C(0)]TN(R14) (R15) , -C(0)R16 o -C(0)OR17; e representa 1 ó 2 ; R11 representa hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -C(0)R18 o -(CH2) -arilo (cuyo último grupo está opcionalmente sustituido y/o terminado (como sea apropiado) con uno o más sustituyentes seleccionados de -OH, ciano, halo, amino, nitro, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y/o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono) ; R14, R15, R16, R17 y R18 independientemente representan hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, Het2 o - (CH2)g-arilo (cuyos últimos tres grupos están opcionalmente sustituidos y/o terminados (como sea apropiado) por uno o más sustituyentes seleccionados de -OH, ciano, halo, amino, nitro, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y/o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono) ; R13 representa alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo o - (CH2)h-arilo (todos los cuales están opcionalmente sustituidos y/o terminados (como sea apropiado) por uno o f-i. y f ttÉ^M» más sustituyentes elegidos de halo, nitro, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y/o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono) ; d, f, g y h independientemente representan 0, 1, 2, 3 ó 4; Het2 representa un anillo heterocíclico de cinco a diez miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y/o azufre, y el cual también opcionalmente incluye uno o más sustituyentes =0; R6 representa uno o más sustituyentes opcionales seleccionados de -OH, ciano, halo, amino, nitro, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (opcionalmente terminado con -N(H) C (0)R18a) , alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, -C(0)N(H)R19, NHC(0)N(H)R20 y/o -N (H) S (0) 2R21 y/o -0S(0)2R22; R19 y R20 independientemente representan H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R18a, R21 y R22 independientemente representan alquilo de 1 a 6 átomos de carbono . A representa un enlace sencillo, alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, -N(R23) (CH2) j- , -0(CH2)j-, o - (CH2) jC(H) (OR23) (CH2)k- (en cuyos últimos tres grupos, el grupo -(CH2)j- está enlazado al átomo de nitrógeno de la bispidina, y cuyos últimos cuatro grupos están todos opcionalmente sustituidos con uno o más grupos OH) ; B representa un enlace sencillo, alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, - (CH2)mN(R24) - , - (CH2)mS (0)n- , -(CH2)m0- (en cuyos tres últimos grupos, el grupo -(CH2)m- está enlazado al LÍi.Í? .1 ?.?, ..iíj» .1.....S-t_t_______ ^ ...-.„ - - . t. . -~ —-»* - -~ _£_, *••«*»* " átomo de carbono que posee D y R4) , -C(0)N(R24)- (en cuyo último grupo, el grupo -C(0)- está enlazado al átomo de carbono que posee D y R4) , -N(R24) C (0) 0 (CH2)m- , -N(R24) (CH2)m- (en cuyos dos últimos grupos, el grupo N(R24) está enlazado al átomo de carbono que posee D y R4) , j, k y m representan independientemente 0, 1, 2, 3 ó 4; n representa 0 , 1 ó 2 ; R23 representa hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o C(0)R25 R24 representa hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R25 representa hidrógeno, alquilo de 1 de 6 átomos de carbono, Het3 o - (CH2) P-arilo (cuyos últimos tres grupos están opcionalmente sustituidos y/o terminados (como sea apropiado) por uno o más sustituyentes seleccionados de -OH, ciano, halo, amino, nitro, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y/o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono) ; Het3 representa un anillo heterocíclico de cinco a diez miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y/o azufre, y el cual también opcionalmente incluye uno o más sustituyentes =0; p representa 0, 1, 2, 3 ó 4; o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo. Con la condición de que : I?!A^,¿ .¿ (a) cuando D represente ya sea hidrógeno o -OH, y R5a y R5b ambos representen hidrógeno, entonces al menos uno de R2 y R3 represente OR7, OC(0)R8 o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cuyo grupo alquilo está sustituido y/o terminado 5 con uno o más grupos nitro o ciano; y (b) cuando D represente -OH o - (CH2) CN(R10) R11 en el cual c represente 0, entonces: (i) A no represente -N(R23) (CH2) - , -0(CH2)j-, o -(CH2)jC(H) (OR23) (CHa)k- (en el cual k es 0); y/o 10 (ii) m no represente 0 cuando B represente -(CH2)mN(R24)-, -(CH2)mS(0)n- o -(CH2)mO-, cuyos compuestos son denominados de aquí en adelante como "los compuestos de la invención" . Los grupos arilo que pueden ser mencionados 15 incluyen los grupos arilo de 6 a 10 átomos de carbono, tales como fenilo, naftilo y similares. Los grupos oxiarilo que pueden ser mencionados incluyen los grupos oxiarilo de 6 a 10 átomos de carbono, tales como oxifenilo (fenoxi) , oxinaftilo (naftoxi) y similares. Cuando están sustituidos, 20 los grupos arilo y ariloxi están preferentemente sustituidos con entre uno y tres sustituyentes. Los grupos Het1, Het2 y Het3 que pueden ser mencionados incluyen aquellos que contienen 1 a 4 heteroátomos (seleccionados del grupo de oxígeno, nitrógeno 25 y/o azufre) y en los cuales el número total de átomos en el sistema de anillo está entre cinco y diez. Los grupos Het (Het1, Het2 y Het3) pueden ser de carácter completamente/parcialmente aromático y pueden ser bicíclicos. Los grupos heterocíclicos que pueden ser mencionados incluyen morfolinilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, cinolinilo, quinazolinilo, ftalazinilo, purinilo, bencimidazolilo, pirimidinilo, piperazinilo, pirazinilo, piperidinilo, piridinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, pirolidinonilo, triazolilo, imidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, dioxanilo, benzodioxanilo, benzodioxolilo, benzodioxepanilo, benzomorfolinilo, indolilo, pirazolilo, pirrolilo, benzotiofenilo, tiofenilo, cromanilo, tiocromanilo, benzofuranilo, piranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, furanilo y similares. Los valores de Het2 que pueden ser mencionados incluyen pirolidinonilo (por ejemplo 2-pirolidinon-5-ilo) . Los sustituyentes sobre los grupos Het (Het1, Het2 y Het3) pueden, donde sea apropiado, estar localizados sobre cualquier átomo en el sistema de anillo, incluyendo un heteroátomo. El punto de enlace de los grupos Het (Het1, Het2 y Het3) puede ser vía cualquier átomo en el sistema de anillo incluyendo (donde sea apropiado) un heteroátomo. Los grupos Het (Het1, Het2 y Het3) pueden también estar en la forma N- o S-oxidada.

Los derivados farmacéuticamente aceptables incluyen sales y solvatos. Las sales que pueden ser mencionadas incluyen las sales por adición de ácido. Los derivados farmacéuticamente aceptables también incluyen las sales de (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) -amonio cuaternario y los N-óxidos, con la condición de que cuando esté presente un N-óxido : (a) ningún grupo Het (Het1, Het2 y Het3) contenga un átomo S no oxidado; y/o (b) X no represente azufre, y/o (c) n no represente 0, cuando B represente - (CH2)mS (0)n- . Los compuestos de la invención pueden mostrar tautomerismo. Todas las formas y mezclas tautoméricas de los mismos son incluidas dentro del alcance de la invención. Los compuestos de la invención pueden también contener uno o más átomos de carbono asimétricos y pueden por lo tanto mostrar isomérismo óptico y/o diastereoisomerismo. Los diastereoisómeros pueden ser separados utilizando técnicas convencionales, por ejemplo cromatografía o cristalización fraccional. Los diversos estereoisómeros pueden ser aislados mediante la separación de una mezcla racémica u otra mezcla de los compuestos, utilizando técnicas convencionales, por ejemplo cristalización fraccional o HPLC (cromatografía líquida de alta resolución) . Alternativamente, los isómeros ópticos deseados pueden ser elaborados mediante la reacción de los materiales iniciales ópticamente activos, apropiados, bajo condiciones que no provocarán racemización o epimerización, o mediante derivatización, por ejemplo con un ácido homoquiral seguido por separación de los esteres diastereoisoméricos por medios convencionales (por ejemplo HPLC, cromatografía sobre sílice) . Todos los estereoisómeros son incluidos dentro del alcance de la invención. Los grupos alquilo que R1, R2, R3, R4, R5a, R5b, R6, p7 p7a p7b p8 nlO pll p13 pl pl5 pl6 pl7 p18 pl8a pl9 R20, R21, R22, R23, R24, R25 y D puede representan, y con los cuales R1, R7, R8, R11, R13, R14, R15, R16, R17, R18 y R25 pueden estar sustituidos; y los grupos alcoxi que R6 puede representar, y con los cuales R1, R7, R8, R11, R13, R14, R15, R16, R17, R18 y R25 pueden estar sustituidos, pueden ser lineales o, cuando existe un número suficiente (por ejemplo, tres) de átomos de carbono, pueden ser ramificados y/o cíclicos. Además, cuando existe un número suficiente (por ejemplo, cuatro) de átomos de carbono, tales grupos alquilo y alcoxi pueden también ser parcialmente cíclicos/acíclicos. Tales grupos alquilo y alcoxi pueden también estar saturados o, cuando existe un número suficiente, (por ejemplo dos) pueden estar insaturados y/o interrumpidos con oxígeno y/o sustituidos con uno o más grupos fluoro.

Los grupos alquileno que A y B puedan representar, y los grupos que contienen -(CH2)- que R1, R2 y R3 (conjuntamente), R7, R8, R10, R11, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R25, A, B y D pueden incluir, pueden ser lineales o, cuando existe un número suficiente (por ejemplo dos) de átomos de carbono, pueden ser ramificados. Tales grupos alquileno y las cadenas que contienen -(CH2)- pueden también ser saturadas o, cuando exista un número suficiente (por ejemplo dos) de átomos de carbono, pueden también ser insaturados y/o interrumpidos con oxígeno. Como se utiliza en la presente, el término "halo" incluye fluoro, cloro, bromo o yodo. Las abreviaturas son listadas al final de esta especificación. De acuerdo a un aspecto adicional de la invención, se proporcionan los compuestos de la fórmula I como se definen anteriormente en la presente, pero con las condiciones adicionales de que: (a) cuando A represente -N(R23) (CH2) j- o -0(CH2)j-, entonces j no representa 0 ó 1; y (b) cuando D represente -OH o - (CH2) CN(R10) R11 en el cual c represente 0, entonces B no represente -N(R24) C (O) 0 (CH2)m- o -N(R24) (CH2)B-. Los compuestos preferidos de la invención incluyen aquellos en los cuales: R1 representa - (CH) a-fenilo opcionalmente sustituido, en el cual a es O, 1, 2 ó 3, o alquilo de 1 a 18 átomos de carbono, opcionalmente sustituido, opcionalmente insaturado, lineal, ramificado o cíclico (cuyo último grupo puede también estar interrumpido con un átomo de oxígeno) ; R2 representa H, OR7, -CH2N02-, -OC(0)R8, o conjuntamente con R3 representa -0 (CH2) 2-0- ; R3 representa hidrógeno, OR7, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o conjuntamente con R2 representa -0- (CH2) 2-0- ; R4 representa hidrógeno o alquilo de 1 a 2 átomos de carbono; R5 y R5b representan ambos hidrógeno o ambos representan metilo; R6 representa uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ciano, nitro, amino o C(0)N(H)R19 o -N(H)S(0)2R21, X representa oxígeno; A representa un enlace sencillo o alquileno lineal o ramificado de 1 a 4 átomos de carbono (cuyo grupo está también opcionalmente interrumpido con oxígeno) ,- B representa un enlace sencillo, alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, -(CH2)m0- o - (CH2) mN (R24) - (en cuyos dos últimos casos m es 1, 2 ó 3) ; cuando el grupo A que posee el nitrógeno de la bispidina posee opcionalmente un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de . ,. A^i „t-t carbono, formando de este modo una sal de amonio cuaternario, el grupo alquilo es un grupo metilo. Cuando D representa - (CH2) CN(R10) R11) , los compuestos preferidos de la invención incluyen aquellos en los cuales: c representa 0, 1 ó 2; R10 representa hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -C(0)R16 (en el cual R16 es hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o Het2), -C(0)0R17 (en el cual R17 es alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, fenilo o alquilfenilo de 1 a 3 átomos de carbono), -C(NH)NH2 o - [C (0) ] ß-N (H) R15 (en el cual R15 es hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; R11 representa hidrógeno) . Los compuestos más preferidos de la invención incluyen aquellos en los cuales: R1 representa fenilo, alquilfenilo de 1 a 2 átomos de carbono o alquilo de 2 a 6 átomos de carbono, lineal o ramificado (todos los cuales están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos ciano, metilo y/o halo) ; R2 representa hidrógeno, OR7 (en el cual R7 es hidrógeno o alquilo de 1 a 2 átomos de carbono), -CH2N02 o -0C(0)R8 (en el cual R8 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o fenilo opcionalmente sustituido) ; R3 representa hidrógeno, OR7 (en el cual R7 es hidrógeno o alquilo de 1 a 2 átomos de carbono) o metilo; R4 representa metilo, o preferentemente, hidrógeno; R6 representa ciano, preferentemente en la posición para con relación a B; A representa un enlace sencillo o alquileno de 1 a 2 átomos de carbono (por ejemplo, -CH2-) ; B representa un enlace sencillo, -(CH2)mN(H)- o -(CH2)mO- (en cuyos dos últimos casos m es 1 ó 2) ; y D representa H, OH, -CH2NH2, -NHR10 (en el cual R10 es hidrógeno, alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, -C(0)H, -[C(0)]2NH2, -C(NH)NH2-, -C(0)N(H)R15 (en donde R15 es hidrógeno o alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, -C(0) [2-pirrolidon-5-ilo] o -C(0)0R17 (en el cual R17 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o bencilo) . Los compuestos preferidos de la invención incluyen los compuestos de los Ejemplos descritos posteriormente en la presente.

Preparación De acuerdo a la invención se proporciona un proceso para la preparación de los compuestos de la fórmula I que comprende : (a) la reacción de un compuesto de la fórmula II, ._,„ «- _fc?.OJ en donde R2, R3, R4, R5a, R5b, R6, A, B y D son como se 15 definieron anteriormente en la presente, con un compuesto de la fórmula III.

R^CÍOJ 1 III 20 En donde L1 representa un grupo saliente, tal como Hal, imidazolilo o -OCÍOjXR1, Hal representa cloro, bromo o yodo, y R1 y X son como se definieron anteriormente, por ejemplo a o por arriba de la temperatura ambiente en presencia de una base adecuada (por ejemplo, hidróxido de sodio acuoso, 25 carbonato de potasio o trietilamina) y un solvente orgánico >.•«?»-apropiado (por ejemplo, cloruro de metileno, tetrahidrofurano, acetonitrilo, tolueno o mezclas de tales solventes) ; (b) para los compuestos de la fórmula I en la cual A representa CH2 y D representa -OH o N(H)R10, la reacción de un compuesto de la fórmula IV, en donde R1, R2, R3. R5a, R5b y x son como se definieron anteriormente en la presente, con un compuesto de la fórmula V, V en donde Y representa oxígeno o N(R110) y R4, R6, R10 y B son como se definen anteriormente en la presente, por ejemplo a temperatura elevada (por ejemplo 60°C hasta reflujo) en presencia de un solvente adecuado (por ejemplo un alcohol de alquilo inferior (por ejemplo IPA) , acetonitrilo, o una mezcla de un alcohol de alquilo inferior y agua) ; c) la reacción de un compuesto de la fórmula IV, como se define anteriormente en la presente, con un compuesto de la fórmula VI, en donde L2 representa un grupo saliente (por ejemplo mesilato, tosilato o Hal, donde Hal es como se definió anteriormente en la presente) y R4, R6, A, B y D son como se definen anteriormente en la presente, por ejemplo a temperatura elevada (por ejemplo entre 35°C y la temperatura de reflujo) en presencia de una base adecuada (por ejemplo trietilamina o K2C03) y un solvente orgánico apropiado (por ejemplo acetonitrilo o sulfóxido de dimetilo) ; (d) para los compuestos de la fórmula I en la cual D representa hidrógeno u OH y R4 representa hidrógeno, la reducción de un compuesto de la fórmula VII, en donde R1, R2, R3. RSa, R5b, R6, A, B y X son como se definieron anteriormente en la presente, en presencia de un agente reductor apropiado y bajo condiciones de reacción apropiadas; por ejemplo, para la formación de los compuestos de la fórmula I en la cual D representa -OH, la reducción i . L?. .Í., puede ser realizada bajo condiciones de reacción suaves, en presencia por ejemplo de borohidruro de sodio o un solvente orgánico apropiado (por ejemplo THF) ; y para la formación de los compuestos de la fórmula I en la cual D representa hidrógeno, la reducción puede ser realizada mediante la activación del grupo C=0 relevante utilizando un agente apropiado (tal como tosilhidrazina) en presencia de un agente reductor adecuado (por ejemplo borohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio) y un solvente orgánico apropiado (por ejemplo un alcohol de alquilo inferior) ; (e) para los compuestos de la fórmula I en la cual R2 y R3 representan ambos hidrógeno, la reducción de un compuesto correspondiente de la fórmula VIII, en donde R1, R4, R5a, R5b, R6, A, B, D y X son como se definieron anteriormente en la presente, y en la cual el grupo C=0 cabeza de puente puede ser activado utilizando un agente apropiado, tal como una tosilhidrazina, en presencia de un agente reductor (por ejemplo borohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio) y un solvente orgánico apropiado (por ejemplo, un alcohol de alquilo inferior) , o bajo condiciones estándares de Wolf-Kischner conocidas por aquellos expertos en la técnica; cuando el grupo C=0 es activado, el paso de activación puede ser llevado a cabo a entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo en presencia de un solvente orgánico apropiado (por ejemplo, un alcohol de alquilo inferior tal como metanol, etanol o IPA) , después de lo cual el agente reductor puede ser agregado a la mezcla de reacción y la reducción se lleva a cabo a entre 60°C y el reflujo, ventajosamente en presencia de un ácido orgánico adecuado (por ejemplo ácido acético) ; (f) para los compuestos de la fórmula I en la cual uno de R2 y R3 representa hidrógeno y el otro representa -OH, la reducción de un compuesto correspondiente de la fórmula VIII, como se definió anteriormente en la presente, en presencia de un agente reductor suave, por ejemplo, borohidruro de sodio, y un solvente orgánico apropiado (por ejemplo, un alcohol inferior tal como metanol o etanol) ; Í .&? ^.lá. , , .^A „».,.»..- t . -&M. ÍÁiá?? (g) para los compuestos de la fórmula I en el cual R2 y/o R3 representan OC(0)R8 y R8 es como se definió anteriormente, el acoplamiento de un compuesto correspondiente de la fórmula I, en la cual R2 y/o R3 (como sea apropiado) representa OH y un compuesto de la fórmula VIIIA, RBC02H VIHA en donde R8 es como se definió anteriormente en la presente, por ejemplo a temperatura ambiente (por ejemplo 25°C) en presencia de un agente de acoplamiento adecuado (por ejemplo, 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida ), un catalizador apropiado (por ejemplo, 4 -dimetilaminopiridina) y un solvente orgánico inerte a la reacción (por ejemplo, THF) . (h) para los compuestos de la fórmula I en la cual D representa -(CH2)CNH2, la reducción de un compuesto correspondiente de la fórmula IX, en la cual c, R1, R2, R3. R5a, R5b, R6, A, B y X son como se definieron anteriormente, por ejemplo mediante hidrogenación a una presión adecuada en presencia de un catalizador adecuado (por ejemplo, paladio o carbono) y un solvente adecuado (por ejemplo, una mezcla de agua-metanol) ; (i) para los compuestos de la fórmula I en la cual D representa -NÍR11) C (O)NH (R15) , en la cual R11 y R15 son como se definieron anteriormente, excepto que R11 no representa C(0)R18, la reacción de un compuesto correspondiente de la fórmula I en la cual D representa -N(R1:-)H, en la cual R11 es como se definió anteriormente, excepto que éste no representa C(0)R18 en la cual R18 es como se definió anteriormente en la presente, con un compuesto de la fórmula X, R15N=C=0 X en donde R15 es como se definió anteriormente en la presente, por ejemplo a temperatura ambiente (por ejemplo 25°C) en presencia de un solvente adecuado (por ejemplo benceno) ; (j) para los compuestos de la fórmula I en la cual D representa -N(H) [C(0)]2NH2, la reacción de un compuesto correspondiente de la fórmula I en la cual D representa -NH2 con diamida de ácido oxálico, por ejemplo a entre -10 y 25°C en presencia de un agente de acoplamiento adecuado (por ejemplo 1- (3-dimetilamino-propil) -3-etilcarbodiimida) , un agente de activación apropiado (por ejemplo 1-hidroxibenzotriazol) , una base adecuada (por ejemplo trietilamina) y un solvente orgánico inerte a la reacción (por ejemplo, dimetilformamida) . (k) para los compuestos de la fórmula I en la cual D representa -N(R1:L) C (0)R16, en el cual R11 y R16 son como se definieron anteriormente, excepto que R11 no representa C(0)R18, la reacción de un compuesto correspondiente de la fórmula I en la cual D representa -N(R1:L)H, en el cual R11 es como se definió anteriormente, excepto que éste no representa C(0)R18 con un compuesto de la fórmula XI, 5 R16C (O) Rx XI en donde Rx representa un grupo saliente adecuado, tal como alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, Hal (por ejemplo cloro, 10 bromo) o p-nitrofenilo y R16 es como se definió anteriormente en la presente, por ejemplo a entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo en presencia de un solvente adecuado (por ejemplo metanol o DMSO) y (como sea apropiado) una base adecuada (por ejemplo, 15 carbonato de potasio o TEA) ; (1) para los compuestos de la fórmula I en la cual D representa -N(H)R10 y R10 es como se define anteriormente, excepto que éste no representa hidrógeno o -C(NH)NH2, la 20 reacción de un compuesto correspondiente de la fórmula I en donde D representa -NH2 con un compuesto de la fórmula XIA, R10aLx XIA en donde R10a representa R10 como se definió anteriormente, excepto que éste no representa hidrógeno o -C (NH) NH2 y L1 es como se definió anteriormente en la presente, por ejemplo bajo condiciones que son conocidas por aquellos expertos en la técnica; (m) para los compuestos de la fórmula I que son los derivados de N-óxido de nitrógeno de la bispidina, la oxidación de nitrógeno de la bispidina correspondiente de un compuesto correspondiente de la fórmula I, en presencia de un agente oxidante adecuado (por ejemplo ácido m- cloroperbenzoico) , por ejemplo a 0°C en presencia de un solvente orgánico adecuado (por ejemplo DCM) ; (n) para los compuestos de la fórmula I que son los derivados de la sal de amonio cuaternario de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en los cuales el grupo alquilo está enlazado a un nitrógeno de la bispidina, la reacción, en el nitrógeno de la bispidina, de un compuesto correspondiente de la fórmula I con un compuesto de la fórmula XII.

RaHal XII en donde Ra representa alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y Hal es como se definió anteriormente, por ejemplo a temperatura ambiente en presencia de un solvente orgánico apropiado (por ejemplo DMF) , seguido por purificación (por ejemplo, utilizando HPLC) en presencia de un proveedor de contraiones adecuado (por ejemplo acetato de amonio) ; (o) para los compuestos de la fórmula I en la cual D y R4 representan ambos hidrógeno, A representa alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, B representa -N(R24) (CH2)m y m y R24 son como se definieron anteriormente en la presente, la reacción de un compuesto de la fórmula XIII, en donde Aa representa alquileno de 1 a 6 átomos de carbono y , R1, R2, R3. R5a, R5b, R24, y x son como se definieron anteriormente, con un compuesto de la fórmula XIV, en donde R6, m y Hal son como se definieron anteriormente en la presente, por ejemplo a 40°C en presencia de un solvente orgánico apropiado (por ejemplo, acetonitrilo) ; (p) la reacción de un compuesto de la fórmula II, como se definió anteriormente en la presente, con un compuesto de la fórmula XV, RXXH XV en donde R1 y X son como se definieron anteriormente en la presente, en presencia de 1, 1' -carbonildiimidazol , por ejemplo mediante reflujo en presencia de un solvente orgánico adecuado (por ejemplo tetrahidrofurano) ; (q) para los compuestos de la fórmula I en la cual uno de R2 y R3 representan -NH2 y el otro representa hidrógeno, la reducción de un compuesto de la fórmula XVA, en donde R1, R4, R5a, R5b, R6, A, B, D y X son como se 15 definieron anteriormente, en presencia de un agente reductor adecuado (por ejemplo, LiAlH4) , por ejemplo bajo condiciones que son bien conocidas por aquellos expertos en la técnica; (r) para los compuestos de la fórmula I en la cual uno o 20 ambos de R2 y R3 representan -N(R7a)R7b en el cual uno o ambos de R7a y R7b representan alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, la alquilación de un compuesto correspondiente de la fórmula I en la cual R2 y/o R3 representan -N(R7a)R7b (como sea apropiado) en la cual R7a y R7b (como sea apropiado) t Xíá t ? *& i Jttg representan hidrógeno, utilizando un compuesto de la fórmula XVB, R7CLX XVB en donde R7c representa alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y L es como se definió anteriormente en la presente, por ejemplo bajo condiciones que son bien conocidas por aquellos expertos en la técnica; o (s) la conversión de un sustituyente R1 otro más, utilizando técnicas bien conocidas por aquellos expertos en la materia.

Los compuestos de la fórmula II pueden ser preparados mediante la reacción de un compuesto de la fórmula XVI, ?M??I en donde R2, R3, R5a y R5b son como se definieron anteriormente en la presente, con un compuesto de la fórmula VI como se definió anteriormente en la presente, por ejemplo como se describió anteriormente para la síntesis de los compuestos de la fórmula I (paso (c) del proceso) , o, en el caso de los compuestos de la fórmula II en donde A representa CH2 y D representa OH o N(R10)H, con un compuesto de la fórmula V, por ejemplo como se describió anteriormente para la síntesis de los compuestos de la fórmula I (paso (b) del proceso) . Los compuestos de la fórmula II en la cual R2 y R3 representan ambos hidrógeno pueden ser preparados mediante la reducción de un compuesto de la fórmula XVII, a__L^_¿,íL^&.^^.^¿,^^fc en donde R4. R5a, R5b, R6, A, B y X son como se definieron anteriormente en la presente, y en la cual el grupo C=0 puede ser activado utilizando un agente apropiado tal como tosilhidrazina, por ejemplo como se describió anteriormente en la presente para la síntesis de los compuestos de la fórmula I (paso (e) del proceso) . Los compuestos de la fórmula II en la cual R2 representa OH y R3 representa alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido, pueden ser preparados mediante la reacción de un compuesto de la fórmula XVII, o un derivado protegido del mismo, con un compuesto de la fórmula XVIIA R3aMgHal XVIIA en donde R3a representa alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (opcionalmente sustituido y/o terminado con uno o más grupos ciano) y Hal es como se definió anteriormente en la presente, por ejemplo a entre -25°C y la temperatura ambiente en presencia de un solvente adecuado (por ejemplo éter dietílico) . Los compuestos de la fórmula IV pueden ser preparados mediante la reacción de un compuesto de la fórmula XVI, como se definió anteriormente en la presente, con un compuesto de la fórmula III como se describió anteriormente, por ejemplo como se describió anteriormente para la síntesis de los compuestos de la fórmula I (paso (a) del proceso) . Los compuestos de la fórmula IV pueden ser alternativamente preparados mediante la reacción de un compuesto de la fórmula XVI, como se definió anteriormente en la presente, con un compuesto de la fórmula XV como se definió anteriormente en la presente, en presencia de 1,1'-carbonildiimidazol, como se describió por ejemplo anteriormente para la síntesis de los compuestos de la fórmula (paso (p) del proceso) . Los compuestos de la fórmula IV en la cual R2 y R3 representan hidrógeno pueden ser alternativamente preparados mediante la reducción de un compuesto correspondiente de la fórmula XVIII, XVIII J en donde R1, R5a, R5b, y X son como se definieron anteriormente, y en la cual el grupo C=0 cabeza de puente puede ser activado utilizando un agente apropiado, tal como tosilhidrazina, por ejemplo como se describió anteriormente en la presente para los compuestos de la fórmula I (paso (e) del proceso) . Los compuestos de la fórmula V pueden ser preparados de acuerdo con las técnicas bien conocidas para aquellos expertos en la materia. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula V en la cual: (1) B representa -CH20- e Y representa oxígeno pueden ser preparados mediante la reacción de un compuesto de la fórmula XIX, en donde Re es como se definió anteriormente, con un compuesto de la fórmula XX, en donde R4 es como se definió anteriormente, por ejemplo a temperatura elevada (por ejemplo entre 60°C y la temperatura de reflujo) en presencia de una base adecuada (por ejemplo carbonato de potasio o hidróxido de sodio) y un solvente orgánico apropiado (por ejemplo acetonitrilo o tolueno/agua) , o como se describe de otro modo en la técnica anterior; (2) B representa -CH20- e Y representa oxígeno puede ser preparado alternativamente mediante la reacción de un compuesto de la fórmula XIX, como se definió anteriormente, con un compuesto de la fórmula XXI, en donde R es como se definió anteriormente, por ejemplo entre la temperatura ambiente y temperatura elevada (por kh&i á. t. ? l. k.% i &.&?. ejemplo 40°C) en presencia de una base adecuada (por ejemplo carbonato de potasio o etóxido de potasio) y un solvente orgánico apropiado (por ejemplo acetonitrilo o DMF) ; (3) B representa un enlace sencillo, Y representa oxígeno y R4 representa hidrógeno puede ser preparado mediante la reducción de un compuesto de la fórmula XXII, en donde R6 es como se definió anteriormente en la presente, por ejemplo a entre -15°C y la temperatura ambiente, en presencia de un agente reductor adecuado (por ejemplo, NaBH4) y un solvente orgánico apropiado (por ejemplo THF) , seguido por una reacción de desplazamiento interno del intermediario resultante, por ejemplo a temperatura ambiente en presencia de una base adecuada (por ejemplo carbonato de potasio) y un solvente orgánico apropiado (por ejemplo acetonitrilo) ; (4) B representa alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, (CH2)mN(R^)-, -(CH2)BS(0): -(CH2)mO- (en cuyos tres últimos grupos m representa 1, 2, 3 ó 4) e Y representa 0, puede ser preparado mediante la oxidación de un compuesto de la fórmula XXIII, XXIII en la cual B representa un enlace sencillo, alquileno de 1 a 3 átomos de carbono, - (CH2)mlN(R24) - , - (CH2) m-?S (O) 2- , -(CH2)m-?O- (en cuyos tres últimos grupos m representa 1, 2, 3 ó 4) y R24 y Re son como se definieron anteriormente en la presente, en presencia de un agente oxidante adecuado (por ejemplo ácido m-cloroperbenzoico) , por ejemplo calentamiento a reflujo en presencia de un solvente orgánico adecuado (por ejemplo diclorometano) ; o (5) B representa -(CH2)m0-, Y representa N(R10) y R10 representa -S(0)2R13 o -C(0)0R17 puede ser preparado mediante la ciclización de un compuesto de la fórmula XXIIIA, L? .J..Í : ?. t XXIHA en donde R10a representa -S(0)2R13 o -C(0)0R17 y m, R4, R6, R13, R17 y L2 son como se definieron anteriormente en la presente, por ejemplo a entre 0°C y la temperatura de reflujo en presencia de una base adecuada (por ejemplo, hidróxido de sodio) , un solvente apropiado (por ejemplo, diclorometano, agua, o una mezcla de los mismos) y, si es necesario, un catalizador de transferencia de fase (tal como sulfato ácido de tetrabutilamonio) . Los compuestos de la fórmula VI pueden ser preparados mediante técnicas estándares. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula VI en la cual : (1) B representa -(CH2)mO- pueden ser preparados mediante el acoplamiento de un compuesto de la fórmula XIX, como se definió anteriormente, a un compuesto de la fórmula XXIV, í. ¿áJ.iJ L4-(CH2)m-C(D) (R4)-A-L2 XXIV en donde L4 representa un grupo saliente adecuado (por ejemplo Hal) y Hal, m, R4, A, D y L2 son como se definieron 5 anteriormente; (2) B representa -C(0)N(R24)- puede ser preparado mediante el acoplamiento de un compuesto de la fórmula XXV, 10 15 en donde R6 y R24 son como se definieron anteriormente en la presente, a un compuesto de la fórmula XXVI, L -C(0)-C(D) (R4)-A-L2 XXVI 20 en donde L4, R4, A, D y L2 son como se definieron anteriormente ; en ambos casos, bajo condiciones que son bien conocidas por aquellos expertos en la técnica. 25 . iu?i i si «~ Los compuestos de las fórmulas V y VI en las cuales B representa - (CH2)mS (0) - o - (CH2)mS (0) 2- pueden ser preparados mediante la oxidación de los compuestos correspondientes de las fórmulas V y VI (respectivamente) en 5 donde B representa -(CH2)mS- en donde m es como se define anteriormente en la presente, en presencia de una cantidad apropiada de un agente oxidante adecuado (por ejemplo ácido m-cloroperbenzoico) y un solvente orgánico apropiado. Los compuestos de la fórmula VII pueden ser 10 preparados de una manera similar a los compuestos de la fórmula I (ver, por ejemplo, los pasos (a) , (b) , o (c) del proceso) . Alternativamente, los compuestos de la fórmula VII en la cual A representa alquileno de 2 átomos de carbono 15 pueden ser preparados mediante la reacción de un compuesto correspondiente de la fórmula IV, como se describió anteriormente en la presente, con un compuesto de la fórmula XXVII.

XXVII 25 t r~^ k**«£ L en donde R6 y B son como se definieron anteriormente, por ejemplo a temperatura ambiente en presencia de un solvente orgánico adecuado (por ejemplo etanol) . Los compuestos de la fórmula IX pueden ser preparados mediante la reacción de un compuesto correspondiente de la fórmula XXVIIA. en donde c, R1, R2, R3. R5a, R5b, R6, X, A y B son como se definieron anteriormente, con un compuesto de la fórmula XXVIIB, RyS(0)2Cl XXVIIB en donde Ry es arilo o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (cuyos dos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o halo) , por ejemplo a entre -10 y 25°C en presencia de un solvente adecuado (por ejemplo diclorometano) , seguido por la adición con una fuente adecuada del ion azida (por ejemplo azida de sodio) por ejemplo a entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo en presencia de un solvente apropiado (por ejemplo DMF) y una base adecuada (por ejemplo carbonato ácido de sodio) . Los compuestos de la fórmula IX pueden ser alternativamente preparados mediante la reacción de un compuesto de la fórmula IV como se definió anteriormente en la presente con un compuesto de la fórmula XXVIIC, en donde L2, R4, R6, A, B y c son como se definieron anteriormente, por ejemplo bajo condiciones análogas a aquellas descritas anteriormente para la preparación de los compuestos de la fórmula I (paso (c) del proceso) . Los compuestos de la fórmula XIII pueden ser preparados mediante eliminación de una unidad benciloxicarbonilo opcionalmente sustituida a partir de (por ejemplo, desprotegiendo) un compuesto correspondiente de la fórmula I en la cual D y R4 ambos representan hidrógeno y B representa -N(R24) C (O) 0(CH2) - . A representa Aa y Aa es como se definió anteriormente, bajo condiciones que son bien conocidas por aquellos expertos en la técnica. Los compuestos de la fórmula XVA pueden ser preparados mediante la reacción de un compuesto correspondiente de la fórmula VIII con hidroxilamina, por ejemplo a temperatura elevada (por ejemplo a reflujo) , en presencia de un solvente orgánico adecuado (por ejemplo metanol) . Los compuestos de la fórmula XVI en la cual R2 y R3 ambos representan hidrógeno pueden ser preparados mediante la reducción de un compuesto de la fórmula XXVIII. i-?'4.-i -f ?.A r XXVIII en donde R5a y R5b son como se definieron anteriormente en la presente, bajo condiciones apropiadas (por ejemplo condiciones tales como aquellas descritas con respecto a la preparación de los compuestos de la fórmula I (paso (e) del proceso) . Los compuestos de la fórmula XVI en la cual R2 representa OH y R3 representa R3a pueden ser preparados mediante la reacción de un compuesto correspondiente de la fórmula XXVIII como se definió anteriormente, con un compuesto de la fórmula XVIIA como se definió anteriormente, bajo condiciones apropiadas (por ejemplo condiciones tales como aquellas descritas para la producción de los compuestos de la fórmula II en la cual R2 representa OH y R3 representa R3a) . Los compuestos de la fórmula XVI en la cual R2 y R3 conjuntamente representan -O- (CH2) 2-0- , -(CH2)3-, -(CH2) - o -(CH2)5_ pueden ser preparados mediante la reducción de un compuesto de la fórmula XXVIIIA.

XXVIHA en donde R2a y R3a conjuntamente representan -0(CH2)2-0-, -(CH2)3-, -(CH2)4- o -(CH2)5- y R5 y R5b son como se definieron anteriormente, en presencia de un agente reductor adecuado (por ejemplo LiAlH) bajo condiciones que son bien conocidas por aquellos expertos en la técnica. Los compuestos de la fórmula XXVIIA pueden ser preparados de una manera análoga a los compuestos correspondientes de la fórmula I . Los compuestos de la fórmula XXVIIC pueden ser preparados de una manera análoga a un compuesto de la fórmula IX (por ejemplo, a partir del alcohol correspondiente incluyendo un grupo -(CH2)c0H).

Los compuestos de las fórmulas VIII, XVII, XVIII y XXVIII pueden ser preparados, ventajosamente, mediante reacción de un compuesto de la fórmula XXIX, en donde R2 representa hidrógeno o -CÍOJXR1 y R1, R5a, Rsb y X son como se definieron anteriormente con (como sea apropiado) ya sea (1) un compuesto de la fórmula XXX, o un derivado protegido del mismo, en donde R4, R6, A, B y D son como se definieron anteriormente, o (2) NH3 (o un derivado protegido (por ejemplo, bencilo) del mismo) , en ... ?? t i.?.-i-Jí todos los casos en presencia de un formaldehído (por ejemplo, una fuente apropiada de formaldehído, tal como paraformaldehído o solución de formalina) . La formación de los compuestos de las fórmulas VIII, XVII, XVIII y XXVIII puede ser llevada a cabo de esta manera por ejemplo a entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo (dependiendo de la concentración de los reactivos) en presencia de un solvente apropiado (por ejemplo etanol o metanol) y, preferentemente en presencia de un ácido orgánico (por ejemplo ácido carboxílico de 1 a 6 átomos de carbono, especialmente ácido acético) . Los compuestos de la fórmula XXVIHA pueden ser preparados de acuerdo con las técnicas que son bien conocidas por aquellos expertos en la materia. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula XXVIIIA en la cual R2a y R2b conjuntamente representan -(CH2)3-, -(CH2)4- o -(CH2)5- y R5a y R5b representan hidrógeno, pueden ser preparados mediante la reacción de un compuesto de la fórmula XXXI, k¿Á 3bÁ , +-,***. ^ ¿=^., -en donde R2a' y R3a' conjuntamente representan -(CH2)3-, -(CH2)4- o -(CH2)5- y X y R1 son como se definen anteriormente, con una mezcla de ácido fosfórico y ácido sulfúrico, por ejemplo a 120°C. Los compuestos de la fórmula XXX son bien conocidos en la literatura o son fácilmente disponibles utilizando técnicas conocidas. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula XXX en donde D representa OH, R4 representa hidrógeno y A representa CH2 pueden ser preparados mediante la reacción de un compuesto de la fórmula V en la cual R4 representa hidrógeno, con hidróxido de amonio bajo condiciones que son bien conocidas por aquellos expertos en la técnica. Los compuestos de las fórmulas III, VIHA, X, XI, XIA, XII, XIV, XV, XVB, XVIIA, XIX, XX, XXI, XXII, XXIII, XXIIIA, XXIV, XXV, XXVI, XXVII, XXVIIB, XXIX y XXXI, y derivados de los mismos, son ya sea comercialmente disponibles, son conocidos en la literatura, o pueden ser obtenidos ya sea mediante analogía con los procesos descritos en la presente, o por procedimientos sintéticos convencionales, de acuerdo con las técnicas estándares, a partir de materiales iniciales fácilmente disponibles, utilizando reactivos apropiados y condiciones de reacción apropiadas .

Los sustituyentes sobre el grupo arilo (por ejemplo fenilo) , y (si es apropiado) los grupos heterocíclicos en los compuestos definidos en la presente, pueden ser convertidos a otros sustituyentes reclamados utilizando técnicas bien conocidas por aquellos expertos en la materia. Por ejemplo, el nitrobenceno puede ser reducido a un aminobenceno, hidroxilo puede ser convertido a alcoxi, alcoxi puede ser hidrolizado a hidroxilo, etc. Los compuestos de la invención pueden ser aislados a partir de sus mezclas de reacción utilizando técnicas convencionales . Será apreciado por aquellos expertos en la técnica que, en el proceso descrito anteriormente, los grupos funcionales de los compuestos intermediarios pueden ser, o necesitan ser, protegidos por grupos protectores. Los grupos funcionales que es deseable proteger incluyen hidroxilo, amino y ácido carboxílico. Los grupos protectores adecuados para hidroxilo incluyen los grupos trialquilsililo y diarilalquilsililo (por ejemplo ter-butildimetilsililo, ter-butildifenilsililo o trimetilsililo) , los grupos tetrahidropiranilo y alquilcarboniloxi (por ejemplo los grupos metil- y etil-carboniloxi) . Los grupos protectores adecuados para amino incluyen bencilo, ter-butiloxicarbonilo, 9-flusrenilmetoxicarbonilo o benciloxicarbonilo. Los grupos protectores adecuados para el ácido carboxílico incluyen los esteres de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o de bencilo. La protección y desprotección de los grupos funcionales puede tener lugar antes o después de cualquiera de los pasos de reacción descritos anteriormente en la presente. Los grupos protectores pueden ser removidos de acuerdo con las técnicas que son bien conocidas por aquellos expertos en la técnica y como se describe mas adelante en la presente. El uso de los grupos protectores es completamente descrito en "Protective Groups in Organic Chemistry" , editado por J W F McOmie, Plenum Press (1973) , y "Protective Groups in Organic Synthesis", 2a edición, T W Greene & P G M Wutz, Wiley-Interscience (1991) . Las personas expertas en la técnica apreciarán que, con el fin de obtener los compuestos de la invención de una manera alternativa, y, en algunas ocasiones, más conveniente, los pasos del proceso individuales mencionados en la presente pueden ser realizados en un orden diferente, y/o las reacciones individuales pueden ser realizadas en una etapa diferente en la ruta completa (por ejemplo los sustituyentes pueden ser agregados y/o las transformaciones químicas realizadas sobre, diferentes intermediarios a aquellos asociados anteriormente en la presente con una reacción particular) . Esto dependerá entre otras cosas de factores tales como la naturaleza de los otros grupos funcionales presentes en un sustrato particular, la disponibilidad de los intermediarios clave y la estrategia 5 del grupo de protección (si lo hay) que va a ser adoptada. Claramente, el tipo de química involucrada influirá la elección del reactivo que es utilizado en los pasos sintéticos, la necesidad y el tipo de grupos protectores que son empleados, y la secuencia para lograr la síntesis. 10 Podrá ser apreciado por aquellos expertos en la técnica que, aunque ciertos derivados protegidos de los compuestos de la fórmula I, los cuales pueden ser elaborados antes de una etapa de desprotección final, pueden no poseer actividad farmacológica como tales, éstos pueden ser 15 administrados parenteralmente u oralmente, y después de esto metabolizados en el cuerpo para formar los compuestos de la invención que son farmacológicamente activos. Tales derivados pueden ser por lo tanto descritos como "profármacos". Además, ciertos compuestos de la fórmula I 20 pueden actuar como profármacos de otros compuestos de la fórmula I . Todos los profármacos de los compuestos de la fórmula I son incluidos dentro del alcance de la invención. Algunos de los intermediarios referidos 25 anteriormente son nuevos. De acuerdo a un aspecto adicional ' á¿S"s¿=... de la invención, se proporcionan de este modo los compuestos de las fórmulas II, VIH y XVII como se definieron anteriormente, o los derivados protegidos de todos estos compuestos, con la condición de que, en todos los casos, cuando R5a y R5b representan ambos hidrógeno, entonces D no representa hidrógeno u OH. Se proporciona además un compuesto de la fórmula IV como se definió anteriormente en la presente, o un derivado protegido del mismo, con la condición de que cuando R5a y R5b representan ambos hidrógeno, entonces al menos uno de R2 y R3 representa OR7, OC(0)R8 o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cuyo grupo alquilo está sustituido y/o terminado con uno o más de los grupos nitro o ciano.

Uso médico y farmacéutico Los compuestos de la invención son útiles debido a que éstos poseen actividad farmacológica. Estos son por lo tanto indicados como productos farmacéuticos. De este modo, de acuerdo a un aspecto adicional de la invención, se proporcionan los compuestos de la invención para uso como productos farmacéuticos. En particular, los compuestos de la invención muestran actividad electrofisiológica miocardiaca, por ejemplo como se demostró en la prueba descrita más adelante.

Los compuestos de la invención se espera de este modo que sean útiles en la profilaxis y en el tratamiento de las arritmias, y en particular las arritmias atriales y ventriculares . Los compuestos de la invención son de este modo indicados en el tratamiento o profilaxis de enfermedades cardiacas, o en indicaciones relacionadas a enfermedades cardiacas, en las cuales se cree que las arritmias juegan un papel mayor, incluyendo enfermedad isquémica del corazón, ataque cardiaco repentino, infarto del miocardio, insuficiencia cardiaca, cirugía cardiaca y eventos tromboembólicos . En el tratamiento de las arritmias, se ha encontrado que los compuestos de la invención retardan selectivamente la repolarización cardiaca, prolongado de este modo el intervalo QT, y, en particular, muestran actividad de la clase III. Aunque se ha encontrado que los compuestos de la invención muestran actividad de la clase III en particular, en el tratamiento de las arritmias, sus modos de acción no están necesariamente restringidos a esta clase . De acuerdo a un aspecto adicional de la invención, se proporciona un método de tratamiento de una arritmia, cuyo método comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención a una persona que sufre de, o es susceptible a, tal condición.

Preparaciones farmacéuticas Los compuestos de la invención serán normalmente administrados oralmente, subcutáneamente, intravenosamente, intraarterialmente, transdérmicamente, intranasalmente, mediante inhalación, o mediante cualquier otra ruta parenteral, en la forma de preparaciones farmacéuticas que comprenden el ingrediente activo ya sea como una base libre, un intercambiador de iones farmacéuticamente aceptable o una sal por adición de ácido orgánico o inorgánico no tóxica, en una forma de dosis farmacéuticamente aceptable. Dependiendo del desorden y del paciente que va a ser tratado, así como de la ruta de administración, las composiciones pueden ser administradas a dosis variantes. Los compuestos de la invención pueden también ser combinados con cualesquiera otros fármacos útiles en el tratamiento de las arritmias y/o otros desordenes cardiovasculares . De acuerdo a un aspecto adicional de la invención se proporciona de este modo una formulación farmacéutica que incluye un compuesto de la invención en mezcla con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. : ¿-. j: L &• *fc *& fc« .-3- ^"*¡* f *>&*-*' Las dosis diarias adecuadas de los compuestos de la invención en el tratamiento terapéutico de humanos son de 0.05 a 5.0 mg/kg de peso corporal en la administración parenteral . Los compuestos de la invención tienen la ventaja de que éstos son efectivos contra arritmias cardiacas. Los compuestos de la invención pueden también tener la ventaja de que éstos pueden ser más eficaces que, menos tóxicos que, tener una más amplia gama de actividad (incluyendo el mostrar cualquier combinación de actividad de la clase I, clase II, clase III y/o clase IV (especialmente actividad de la clase I, clase II y/o clase IV además de actividad de la clase III)) que, ser más potentes que, producir menos efectos colaterales (incluyendo una más baja incidencia de proarritmias tales como torsades de pointes) que, ser más fácilmente absorbidos que, o que éstos pueden tener otras propiedades farmacéuticas útiles sobre, los compuestos conocidos en la técnica anterior.

Pruebas Biológicas Prueba A Efectos Electrofisiológicos Primarios en Cobayos Anestesiados Se utilizaron cobayos que pesaban entre 600 y 1100 g. Los animales fueron alojados por al menos una semana antes del experimento y tuvieron acceso libre a alimento y agua de la llave durante ese periodo. La anestesia fue inducida por una inyección intraperitoneal de pentobarbital (40 a 50 mg/kg) y los catéteres fueron introducidos en una arteria carótida (para registrar la presión sanguínea y tomar muestras de sangre) y en una vena yugular (para infusiones del fármaco) . Se colocaron electrodos de aguja sobre las patas para registrar las ECGs (guía II) . Se colocó un termistor en el recto y el animal fue colocado sobre una almohadilla de calentamiento, ajustada a la temperatura rectal de entre 37.5 y 38.5°C. Se realizó una traqueotomía y el animal fue artificialmente ventilado con aire ambiental mediante el uso de un ventilador para animales pequeños, ajustado para mantener los gases sanguíneos dentro del intervalo normal para la especie. Con el fin de reducir las influencias Itab** a j^fottetM autonómicas ambos neirvios vagos fueron cortados en el cuello, y se administró 0.5 mg/kg de propranolol intravenosamente, 15 minutos antes del inicio del experimento. El epicardio ventricular izquierdo fue expuesto por una toracotomía lateral izquierda, y un electrodo de succión, diseñado a la medida para registrar el potencial de acción monofásica (MAP) , fue aplicado a la pared libre ventricular izquierda. El electrodo fue mantenido en posición siempre y cuando pudiera ser registrada una señal aceptable, de otro modo éste fue movido a una nueva posición. Un electrodo bipolar para el acompasamiento fue sujetado al atrio izquierdo. El acompasamiento (duración de 2 ms, dos veces el umbral diastólico) fue realizado con un estimulador de corriente constante hecho a la medida. El corazón fue acompasado a una frecuencia justo por arriba de la velocidad del seno normal durante 1 minuto cada quince minutos a todo lo largo del estudio. La presión sanguínea, la señal MAP y la ECG de guía II fueron registradas en un registrador de chorro de tinta Mingograph (Siemens-Elema, Suecia) . Todas las señales fueron recolectadas (frecuencia de toma de muestra de 100 Hz) sobre una PC durante los últimos 10 segundos de cada secuencia de acompasamiento y los últimos 10 segundos del último minuto del ritmo del seno. Las señales fueron procesadas utilizando un programa hecho a la medida, desarrollado para la adquisición y análisis de las señales fisiológicas medidas en animales experimentales (ver Axenborg y Hirsch, Comput. Methods Programs Biomed. 41, 55 (1993) ) . El procedimiento de prueba consistió de tomar dos registros de control básales, con 5 minutos de separación, durante el acompasamiento y el ritmo del seno. Después del segundo registro control, la segunda dosis de la sustancia de prueba fue infundida en un volumen de 0.2 ml en el catéter de la vena yugular por 30 segundos. Tres minutos después, el acompasamiento fue iniciado y se realizó un nuevo registro. Cinco minutos después de la dosis previa, la siguiente dosis de la sustancia de prueba fue administrada. Seis a diez dosis consecutivas fueron administradas durante cada experimento.

Análisis de datos De las numerosas variables medidas en este análisis, tres fueron seleccionadas como las más importantes para la comparación y selección de los compuestos activos. Las tres variables seleccionadas fueron la duración de MAP a una repolarización de 75 por ciento durante el acompasamiento, el tiempo de conducción atrioventricular (AV) (definido como el intervalo entre el pulso de acompasamiento atrial y el inicio del MAP ventricular) durante el acompasamiento, el ritmo cardiaco (definido como el intervalo RR durante el ritmo del seno) . La presión 5 sanguínea sistólica y diastólica fueron medidas con el fin de juzgar el estado hemodinámico del animal anestesiado. Además, el ECG fue verificado para las arritmias y/o cambios morfológicos . La media de los dos registros control fue ajustada 10 a cero y los efectos registrados después de la dosis consecutiva de la sustancia de prueba fueron expresados como los cambios porcentuales a partir de este valor. Mediante el trazado gráficamente de estos valores porcentuales contra la dosis acumulativa administrada antes de cada registro, 15 fue posible construir las curvas de dosis-respuesta. De esta manera, cada experimento generó tres curvas de dosis- respuesta, una para la duración de MAP, una para el tiempo de conducción AV y una para la frecuencia del seno (intervalo RR) . Una curva media de todos los experimentos 20 realizados con una sustancia de prueba fue calculada, y los valores de potencia fueron derivados a partir de la curva media. Todas las curvas de dosis-respuesta en estos experimentos fueron construidas mediante conexión lineal de los puntos de datos obtenidos. La dosis acumulativa que 25 prolonga la duración de MAP por 10% a partir de la línea base fue utilizada como un índice para evaluar la potencia electrofisiológica de la clase III del agente bajo investigación (Dio) .

La invención es ilustrada por medio de los siguientes ejemplos.

Ejemplos Procedimientos Experimentales Generales Se registraron los espectros de masa en un espectrómetro de masa cuadrupolar triple Finnigan MAT TSQ 700 equipado con una interfaz de electrorrocío (FAB-MS) y el espectrómetro de masa VG Platform II equipado con una interfaz de electrorrocío (LC-MS) , un cromatógrafo de gas Hewlett Packard modelo 6890 conectado a un espectrómetro de masa Hewlett Packard modelo 5973A vía una columna de cromatografía de gases Hewlett Packard HP-5-MS GC, o un espectrómetro de GC/masa Shimadzu QP-5000 (Cl, metano) . Las mediciones de RMN-1H y RMN-13C fueron realizadas sobre los espectrómetros BRUKER ACP 300 y Varian UNITY plus 400 y 500, operando a frecuencias de 1H de 300, 400 y 500 MHz respectivamente, y a frecuencias de 13C de 75.5, 100.6 y 125.7 MHz respectivamente. Alternativamente, las mediciones de RMN-13C fueron realizadas sobre un espectrómetro BRUKER ACE 200 a una frecuencia de 50.3 MHz. Los rotámeros pueden o no ser denotados en espectro dependiendo de la facilidad de interpretación de los espectros. A no ser que se establezca de otro modo, los desplazamientos químicos serán en ppm con el solvente como estándar interno.

Ejemplo 1 7- [3- (4-cianofenoxi) -2 -hidroxipropil] -9-hidroxi-3 , 7- diazabiciclo [3.3. l]nonan-3-carboxilato de etilo; diaestereoisómeros 1 (i) 4- (2-oxiranilmetoxi)benzonitrilo) 800 ml de epiclorohidrina y 414 g de carbonato de potasio se agregaron a una solución agitada de 238 g de p- cianofenol en 2.0 1 de acetonitrilo. La mezcla de reacción se llevó a cabo a reflujo bajo una atmósfera inerte por 2 horas antes de que se filtrara mientras estaba todavía caliente. El filtrado resultante se concentró para dar un aceite claro. Este se cristalizó a partir de éter di-iso- propílico para dar el compuesto del sub-título con un rendimiento de 75%. (ii) 3- (4-cianofenoxi) -2-hidroxipropilamina Se agregaron 300 ml de IPA a una suspensión agitada de 4- (2-oxiranilmetoxi) benzonitrilo (del paso (i); 100 g; 571 mmol) en NH3 (500 ml ; conc.), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 3 días. El precipitado se filtró y el residuo se concentró y se recristalizó a partir de MeCN para dar el compuesto del subtítulo con un rendimiento de 46%. (iii) 7- [3- (4-cianofenoxi) -2 -hidroxipropil] -9-oxi-3, 7- diazabiciclo [3.3.1] nonan-3 -carboxilato de etilo Se agregaron ácido acético glacial (0.30 g; 5.0 mmol) en 5 ml de metanol, y luego paraformaldehído (0.33 g, 11.0 mmol) a 5 ml de una suspensión metanólica agitada de 3- (4-cianofenoxi) -2-hidroxipropilamina (proveniente del paso (ii) anterior; 0.96 g; 5.0 mmol) bajo una atmósfera inerte (N2) . La temperatura se llevó hasta 55°C y se agregó una solución de 1-etoxicarbonil-4-piperidona (0.86 g, ; 5.0 mmol) en 5 ml de metanol y la mezcla de reacción se agitó por 6 horas. Los sólidos se filtraron y la solución se concentró. El residuo sólido se dividió entre agua y éter dietílico. La fase acuosa se recolectó y el pH se ajustó a 10 (hidróxido de sodio 4M) y se extrajo con cloruro de metileno. Las capas orgánicas combinadas se concentraron y se purificaron utilizando cromatografía en columna (CH2C12 :MeOH; 19:1) para dar el compuesto del sub-título con un rendimiento del 30%.

RMN 13C en CDC13; d 14.5, 48.0, 50.6, 57.3, 61.2, 62.2, 65.4, 70.3, 104.2, 115.2, 119.0, 133.9, 157.9, 161.9, 211.7. (iv) 7- [3- (4-cianofenoxi) -2 -hidroxipropil] -9-hidroxi-3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-3 -carboxilato de etilo; diastereoisómeros 1 Se agregó borohidruro de sodio (100 mg, 2.6 mmol) a una solución enfriada a 0°C, agitada de 7- [3- (4-cianofenoxi) -2 -hidroxipropil] -9-oxi-3 , 7-diazabicilo [3.3.1] nonan-3 -carboxilato de etilo (del paso (iii) anterior; 354 mg; 0.91 mmol) en 3 ml de metanol. La mezcla de reacción se agitó luego a ta por 1 hora. El solvente se evaporó y el residuo se dividió entre cloruro de metileno y carbonato ácido de sodio acuoso. La capa orgánica se separó, se concentró y se sometió a cromatografía en columna (hexano : EtOAc :MeOH; 35:60:5) para dar dos pares de diastereoisómeros separables. El compuesto del título se refiere a los diastereoisómeros menos polares y se aisló con un rendimiento del 58%.

RMN 13C en CDC13; d 15.0, 37.0, 48.9, 54.2, 61.5, 63.3, 66.1, 69.2, 72.1, 84.0, 104.5, 116.4, 119.6, 134.7, 161.9, 163.4.

Ejemplo 2 7- [3- (4-cianofenoxi) -2-hidroxipropil] -9-hidroxi-3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-3-carboxilato de etilo; diastereoisómeros 2 El compuesto del título se aisló con un rendimiento de 24% como los diastereoisómeros más polares del Ejemplo 1 anterior.

Ejemplo 3 7- [3- (4-cianofenoxi) -2 -hidroxipropil] -9-hidroxi-3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-3-carboxilato de ter-butilo; diastereoisómeros 1 (i) 7- [3- (4 -cianofenoxi) -2-hidroxipropil] -9-hidroxi-3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-3-carboxilato de ter-butilo El compuesto del título se preparó de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo l(iii) anterior .á. £? .«* ?.&A .v&.ít.' *-utilizando l-ter-butoxicarbonil-4-piperidona en lugar de 1-etoxicarbonil-4-piperidona.

CI-MS (metano) : m/z = 416 (MH+) . (ii) 7- [3- (4-cianofenoxi) -2-hidroxipropil] -9-hidroxi-3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-3-carboxilato de ter-butilo; diastereoisómeros 1 El compuesto del sub-título se preparó de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 1 (iv) anterior, utilizando el 7- [3- (4-cianofenoxi) -2-hidroxipropil] -9-oxi- 3, 7-diazabiciclo [3.3.1] onan-3-carboxilato de ter-butilo (del paso (i) anterior) en lugar del 7- [3- (4-cianofenoxi) -2-hidroxipropil] -9-oxi-3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-3-carboxilato de etilo. Los datos espectrales estuvieron en concordancia con los datos obtenidos a partir de los diastereoisómeros 2 (descritos en el Ejemplo 4) . El compuesto del título se refiere a los diastereoisómeros menos polares. t<á«É.« &? L.éi?£i?í < t ?2* ,¡i??M¿i..

Ejemplo 4 7- [3- (4 -cianofenoxi) -2 -hidroxipropil] -9-hidroxi-3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-3 -carboxilato de ter-butilo; diastereoisómeros 2 El compuesto del título se aisló como los diastereoisómeros más polares del Ejemplo 3 anterior.

RMN 13C en CDC13; d 28.6, 35.5, 47.4, 53.5, 61.4, 65.5, 69.2, 70.7, 79.9, 103.9, 115.3, 119.2, 133.9, 156.0, 162-2.

Ejemplo 5 7- [ (2S) -3- (4-cianofenoxi) -2 -hidroxipropil] -9-hidroxi-9-metil-3, 7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-3 -carboxilato de ter-butilo (i) 3 , 7-dibenzil-3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-9-ona El compuesto del sub-título se preparó de acuerdo al procedimiento descrito en J. Org. Chem. , 41(9), 1976, pp. 1593-1597. i á4& & ....¿ t ' (ii) 3, 7-dibencil-9-hidroxi-9-metil-3, 7-diazabiciclo [3.3.1] nonano Una solución de 3 , 7-dibencil-3, 7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-9-ona (del paso (i); 2.05 g, 6.4 mmol) en 15 ml de éter dietílico se agregó a la solución agitada de 12.8 mmol de cloruro de metilmagnesio en 8 ml de éter dietílico en 80 minutos. La mezcla de reacción se agitó subsecuentemente por 20 minutos y luego se apagó con HCl (1M) . La capa acuosa se separó, se concentró y se dividió entre acetato de etilo e hidróxido de sodio (2M) . La capa orgánica se separó y subsecuentemente se trató con una resina de intercambio iónico (Amberlyst IRA 400) , el solvente se eliminó y el residuo se sujetó a cromatografía en columna (hexano:EtOAc; 1:1 con metanol saturado con amoniaco; gradiente 0-32%) para dar el compuesto del subtítulo como una mezcla diastereoisomérica con un rendimiento del 60%. (iii) 7-bencil-9-hidroxi-9-metil-3, 7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-3 -carboxilato de ter-butilo Una solución de 3, 7-dibencil-9-hidroxi-9-metil-3, 7-diazabiciclo [3.3.1] nonano (a partir del paso (ii) anterior, 1.0 g, 4.0 mmol) y dicarbonato de di-ter-butilo (0.98 g, 4.25 mmol) en 50 ml de etanol se hidrogenó sobre Pd/C por 20 minutos, se filtró a través de una almohadilla de Celite® y se concentró. La purificación mediante cromatografía en columna dio el compuesto del sub-título con un rendimiento del 40%. (iv) 9-hidroxi-9-metil-3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-3-carboxilato de ter-butilo A una solución de 7-bencil-9-hidroxi-9-metil-3, 7-diazabiciclo [3.3. l]nonan-3-carboxilato de ter-butilo (del paso (iii) anterior; 450 mg, 1.3 mmol) en etanol acuoso (50 ml de 95%) se hidrogenó sobre 5% de Pd/C a 1 atm hasta que la tic indicó que la reacción estaba completa. El catalizador se eliminó mediante filtración a través de una almohadilla de Celite®, y el filtrado se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del sub-título con un rendimiento cuantitativo. (v) 4- [(2S) -oxiranilmetoxijbenzonitrilo El compuesto del sub-título se preparó con un rendimiento del 90% de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 1 (i) anterior, pero utilizando la (R)-(-)-epiclorohidrina.

RMN 13C en CDC13; d 44.4, 49.7, 69.0, 104.6, 115.3, 119.0, 134.0, 161.6. (vi) 7- [ (2S) -3- (4-cianofenoxi) -2 -hidroxipropil] -9-hidroxi-9- 5 metil-3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-3 -carboxilato de terbutilo El 4- [ (2S) -oxiranilmtoxi]benzonitrilo (del paso (v) anterior, 247 mg, 1.4 mmol) se agregó a una solución 10 agitada de 9-hidroxi-9-metil-3, 7-diazabicilo [3.3.1] nonan-3- carboxilato de ter-butilo (del paso (iv) anterior, 328 mg, 1.28 mmol) en acetonitrilo: agua (4:1). La reacción se calentó a 60°C por 12 horas, después de lo cual la agitación se continuó a temperatura ambiente por 48 horas adicionales. 15 La mezcla de reacción se concentró, se disolvió en cloruro de metileno, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró nuevamente. El residuo se purificó utilizando cromatografía en columna para dar el compuesto del título con un rendimiento del 44%. 20 RMN 13C en CDC13; d 14.10, 21.21, 21.79, 22.81, 25.95, 26.05, 28.44, 28.86, 31.75, 39.62, 39.99, 40.13, 40.31, 43.99, 46.45, 47.65, 52.21, 54.09, 55.71, 57.82, 60.02, 60.32, 60.55, 65.24, 67.95, 68.42, 68.65, 70.54, 79.43, 79.74, 25 103.82, 108.03, 115.30, 119.11, 126.22, 129.47, 133.81, 133.92, 139.48, 143.11, 156.05, 156.12, 156.19, 156.33, 162.09.

Ejemplo 6 7- [3- (4-cianofenoxi) -2 -hidroxipropil] -9-benzoiloxi-3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] nonano-3 -carboxilato de ter-butilo (i) 7- [3- (4-cianofenoxi) -2- (ter-butildimetilsililoxipropil) ] -9-oxi-3, 7-diazabiciclo [3.3. l]nonan-3-carboxilato de ter-butilo Una mezcla de ter-butildimetilclorosilano (5.39 g, 35.7 mmol), 7- [3- (4-cianofenoxi) -2-hidroxipropil] -9-oxi-3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-3-carboxilato de ter-butilo (del Ejemplo 3 (i) anterior; 13.5 g; 32.5 mmol) y imidazol (4.86 g; 71.4 mmol) en DMF se agitó por 20 horas a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con 200 ml de cloruro de metileno, luego se lavó con 2 porciones de 100 ml de agua y con 2 porciones de 100 ml de salmuera saturada. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y luego se concentró para dar un aceite amarillo. Este se purificó mediante cromatografía en columna (acetato de etilo) para dar el compuesto del subtítulo con un rendimiento de 77%. i?t.ii¿.j?j:l?-j'a-t. . a». (ii) 7- [3- (4-cianofenoxi) -2- (ter-butildimetilsililoxi-propil) ] -9-hidroxi-3, 7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-3-carboxilato de ter-butilo Se agregó borohidruro de sodio (2.66 g, 70.2 mmol) en porciones a una solución agitada, enfriada a 0°C de 7- [3- (4-cianofenoxi) -2- (ter-butildimetilsililoxipropil] -9-oxi-3, 7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-3-carboxilato de ter-butilo (del paso (i) anterior; 13.3 g; 25.1 mmol) en 75 ml de metanol. La mezcla se agitó por 3 horas a temperatura ambiente antes de que el solvente se evaporara bajo presión reducida. El residuo aceitoso se diluyó con 100 ml de carbonato ácido de sodio acuoso saturado, y luego se extrajo con 2 porciones de 100 ml de cloruro de metileno. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y luego se concentraron para dar una espuma blanca. Esta se purificó mediante cromatografía en columna (EtAc :hexano; 1:1) para dar el compuesto del sub-título con un rendimiento del 50%.

CI-MS (metano) : m/z = 532 (MH+) . RMN 13C en CDC13; d -4.7, -4.5, 25.7, 28.6, 35.4, 35.6, 41.7, 42.6, 47.7, 48.6, 53.0, 53.8, 60.3, 61.5, 61.9, 68.9, 69.9, 71.5, 78.9, 79.5, 103.6, 103.9, 115.6, 119.3, 133.9, 155.2, 162.3. * ._, -fai »É¿ >Jfc (iii) 7- [3- (4-cianofenoxi) -2- (ter- butildimetilsililoxipropil] -9-benzoiloxi-3 , 7- diazabiciclo [3.3.l]nonan-3-carboxilato de ter-butilo Se agregaron ácido benzoico (517 mg, 4.23 mmol), clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (811 mg; 4.23 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (35 mg, 0.282 mmol) al 7- [3- (4-cianofenoxi) -2- (ter- butildimetilsililoxipropil] -9-hidroxi-3, 7- diazabiciclo [3.3. l]nonan-3-carboxilato de ter-butilo (a partir del paso (ii) anterior; 1.5 g; 2.82 mmol) en 15 ml de THF. La mezcla se agitó por 24 horas a temperatura ambiente antes de que se diluyera con acetato de etilo. La solución resultante se lavó con 2 porciones de 50 ml de agua y 2 porciones de 50 ml de salmuera. La capa orgánica se separó luego, se secó sobre sulfato de sodio y luego se concentró para dar un aceite. Este se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc :hexano; 1:5) para dar el compuesto del sub-título como una mezcla de diastereoisómeros separables con un rendimiento total de 44%. (a) Diastereoisómeros 1 (el compuesto menos polar) RMN 13C en CDC13; d -4.8, -4.6, 18.0, 25.7, 28.6, 33.1, 42.4, 43.3, 58.3, 58.8, 59.5, 59.9, 61.2, 61.5, 69.3, 69.8, 71.1, 71.5, 72.0, 79.1, 103.6, 115.6, 119.2, 128.4, 129.9, 133.1, 133.8, 154-9, 162.4, 165.4. CI-MS (metano): m/z = 636 (MH) + (b) Diastereoisómeros 2 (el compuesto más polar) CI-MS (metano) : m/z = 636 (MH+) . RMN 13C en CDC13; d -4.7, -4.5, 18.0, 25.7, 28.5, 33.5, 47.6, 48.6, 53.2, 54.0, 54.5, 55.0, 62.4, 69.3, 69.7, 71.3, 71.6, 79.2, 103.6, 115.6, 119.2, 128.4, 129.5, 130.2, 133.1, 133.9, 154.7, 162.4, 165.4. (iv) 7- [3- (4 -cianofenoxi) -2 -hidroxipropil] -9-benzoiloxi-3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-3 -carboxilato de ter-butilo, Diastereoisómeros 1 Los diastereoisómeros 1 del paso (iii) (200 mg; 0.325 mmol) se mezclaron con fluoruro de tetrabutilamonio (0.47 ml; 0.47 mmol; 1.0 M en THF), en 2.0 ml de THF, y se agitó por 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla se dividió con 3 porciones de 20 ml de acetato de etilo y 20 ml de agua, la capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y luego se concentró. El aceite resultante se purificó utilizando cromatografía en columna (hexano : EtOAc ; 1:1) para dar el compuesto el título con un rendimiento del 79%.

AAAaL.

CI-MS (metano) m/z = 522 (MH+) . RMN 13C en CDC13; d 28.6, 32.9, 33.3, 42.3, 43.5, 55.8, 59.3, 60.2, 60.7, 65.5, 70.5, 72.3, 79.9, 104.0, 115.3, 119.0, 128.4, 129.5, 129.9, 133.2, 133.8, 156.0, 162.0, 165.4. (v) 7- [3- (4 -cianofenoxi) -2 -hidroxipropil] -9-benciloxi-3 , 7- diazabiciclo [3.3.1] nonan-3 -carboxilato de ter-butilo; Diastereoisómeros 2 El compuesto del sub-título se preparó de acuerdo al procedimiento descrito en el paso (iv) anterior, utilizando los diastereoisómeros 2 del paso (iii) anterior, con un rendimiento del 75%.

CI-MS (metano) m/z = 522 (MH+) RMN 13C en CDC13; d 28.6, 33.1, 33.6, 47.3, 48.4, 49.0, 50.7, 54.4, 61.6, 65.1, 65.9, 70.7, 72.2, 80.0, 104.0, 115.3, 119.0, 128.4, 129.4, 130.0, 133.1, 133.8, 155.9, 162.1, 165.3.

Ejemplo 7 7- [3- (4 -cianofenoxi) -2 -hidroxipropil] -9-propioniloxi-3 , 7- diazabiciclo [3.3.1] nonan-3 -carboxilato de ter-butilo; diastereoisómeros 1 (i) 7- [3- (4-cianofenoxi) -2- (ter- butildimetilsililoxipropil) ] -9-propioniloxi-3 , 7- diazabiciclo [3.3.1] nonan-3-carboxilato de ter-butilo El compuesto del sub-título se preparó con un rendimiento del 69% de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 6 (iii) anterior, utilizando el ácido propiónico en lugar del ácido benzoico.

CI-MS (metano) m/z = 588 (MH+) (ii) 7- [3- (4-cianofenoxi) -2-hidroxipropil] -9-propioniloxi- 3, 7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-3 -carboxilato de ter-butilo; diastereoisómeros 1 El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 64% de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 6(iv) anterior, utilizando el 7- [3- (4-cianofenoxi) -2- (ter- butildimetilsililoxipropil] -9-propionil-3 , 7- diazabiciclo [3.3.1] nonan-3 -carboxilato de ter-butilo (del paso (i) anterior) .

CI-MS (metano) m/z = 474 (MH+) Ejemplo 8 7- [3- (4-cianoanilino) propil] -9-hidroxi-3 , 7- diazabiciclo [3.3.1] nonano-3-carboxilato de ter-butilo (i) 7-bencil-9-oxi-3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-3- carboxilato de ter-butilo Se agregó paraformaldehído (4.00 g; 127 mmol) a una solución de bencilamina (13.7 g; 126 mmol) en 190 ml de etanol. La solución se calentó a 60°C y se agregó una solución de ácido acético (15.2 g; 252 mmol) en 160 ml de etanol en 2 horas. Después de agitación adicional por 1 hora, la solución se enfrió hasta la temperatura ambiente. Esta solución se agregó en dos horas a una mezcla de 1-ter- butoxicarbonil-4-piperidona (25.5 g; 127 mmol) y paraformaldehído (4.80 g; 152 mmol) en 270 ml de etanol que había sido calentado a 60°C. Después del reflujo toda la noche la solución se enfrió hasta la temperatura ambiente. El etanol se eliminó mediante filtración. El tratamiento extractivo se realizó en tolueno: agua y el material se filtró a través de sílice en un sistema de tolueno: acetato de etilo. La evaporación del eluyente dio 37.4 g de un material sólido. La pureza fue 90% del área (HPLC) y el rendimiento fue del 60%. Mediante la realización de una cristalización en IPA, se obtuvo un compuesto con una pureza del 98% de área (HPLC) y un rendimiento de 70%.

EI-MS: m/z = 330 (M+) . RMN 13C en CDC13; d 28.72, 47.71, 49.91, 50.60, 58.83, 59.16, 61.96, 80.18, 127.37, 128.47, 128.89, 137.57, 154.89, 213.66. (ii) 7-bencil-9-hidroxi-3, 7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-3-carboxilato de ter-butilo Se agregó borohidruro de sodio (2.77 g, 73.2 mmol) a una solución enfriada a 0°C, agitada, de 7-bencil-9-oxi-3, 7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-3 -carboxilato de ter-butilo (del paso (i) anterior; 8.01 g; 24.4 mmol) en 125 ml de metanol. Una vez que se completó la adición, la reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche. El solvente se evaporó luego y el residuo se redisolvió en tolueno. Esta solución se lavó con agua y salmuera, y la capa orgánica resultante se separó luego, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar el compuesto del sub-título con un rendimiento cuantitativo. iii ? .? . A i.ii (iii) 9-hidroxi-3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-3- carboxilato de ter-butilo El compuesto del sub-título se preparó con un rendimiento cuantitativo de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 5(iv) anterior, utilizando 7-bencil-9-hidroxi-3 , 7- diazabiciclo [3.3.1] nonan-3 -carboxilato de ter-butilo en lugar del 7-bencil-9-hidroxi-9-metil-3 , 7- diazabiciclo [3.3.1] nonan-3 -carboxilato de ter-butilo. (iv) (4-cianoanilino)propan-3-ol Una mezcla de 4-fluorobenzonitrilo (1.0 g, 8.26 mmol) y 3-aminopropanol (4.54 g, 58.7 mmol) se calentó a reflujo bajo una atmósfera inerte de nitrógeno por 15 horas. Se agregaron luego 500 ml de agua y 500 ml de éter dietílico, y la capa orgánica resultante se separó, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (heptano: EtOAc; 1:3) para dar el compuesto del sub-título con un rendimiento de 84%. (v) 4-cianoanilino) propil-3-metansulfonato Se agregó cloruro de metansulfonilo (0.33 g, 2.9 mmol) a una solución agitada, enfriada a 0°C, de (4-cianoanilino)propan-3-ol (del paso (iv) anterior; 0.48 g, 2.76 mmol) y trietilamina (0.56 g, 5.54 mmol) en 35 ml de diclorometano. Después de que se completó la adición, la agitación se continuó a temperatura ambiente hasta que todo el material inicial había sido consumido (como fue indicado por tic) . Se agregó una solución de carbonato ácido de sodio , y la capa orgánica resultante se separó, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar el compuesto del sub-título con un rendimiento cuantitativo. (vi) 7- [3- (4-cianoanilino) propil] -9-hidroxi-3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-3-carboxilato de ter-butilo El 9-hidroxi-3,7-diazabiciclo[3.3.1] nonan-3-carboxilato de ter-butilo (del paso (iii) anterior; 0.84 g; 3.48 mmol) se agregó a una suspensión agitada de carbonato de potasio anhidro (0.67 g; 4.8 mmol) y (4-cianoanilino)propil-3 -metansulfonato (del paso (v) anterior; 0.89 g; 3.48 mmol) en 5 ml de MeCN bajo una atmósfera inerte de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó por 10 horas a temperatura ambiente, antes de que el solvente se eliminara ^ st UL.A^ a -á- -á bajo presión reducida. El residuo se dividió entre cloruro de metileno y carbonato ácido de sodio acuoso, y luego la capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. La purificación mediante cromatografía en columna dio el compuesto del título con un rendimiento del 41%.

FAB-MS: m/z = 401.08 (MH+) RMN 13C en CDC13; d 25.9, 28.5, 35.5, 41.2, 87.6, 48.6, 51.8, 52.8, 56.1, 70.0, 79.5, 97.8, 111.9, 120.6, 133.7, 151.4, 155.3.

Ejemplo 9 7- [2 -amino-2- (4 -cianofenil) etil] -3,7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-3 -carboxilato de iso-propilo; diastereoisómeros 1 (i) 3 , 7-dibencil-3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] nonano El compuesto del sub-título se preparó de acuerdo al procedimiento descrito en J. Org. Chem., 41 (1976) 1593-1597, utilizando 3 , 7-dibencil-3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-9-ona (Ejemplo 5 (i) anterior) en lugar de la N-bencil-N'-metilbispidona. * ***-& (ii) 3-bencil-3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] nonano El compuesto del sub-título se preparó con un rendimiento cuantitativo de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 5(iv) anterior, utilizando 3 , 7-dibencil-3, 7-diazabiciclo [3.3.1] nonano (del paso (i) anterior) en lugar de 7-bencil-9-hidroxi-9-metil-3, 7-diazabiciclo [3.3. l]nonan-3 -carboxilato de ter-butilo.

RMN 13C en CDC13; d 30.1, 33.4, 36.0, 52.5, 59.6, 64.3, 126.9, 128.3, 128.7, 138.8. (iii) 7-bencil-3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-3-carboxilato de iso-propilo Se agregaron 55 mmmol de cloroformiato de isopropilo e hidróxido de sodio concentrado (6.0 ml; 10 M) junto con 10 ml de agua, a una solución de 3 -bencil -3, 7-diazabiciclo [3.3.1] nonano (del paso (ii) anterior; 10.8 g; 50 mmol) en 50 ml de cloruro de metileno. La mezcla de reacción se agitó por 3 horas y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó y se concentró para dar el compuesto del subtítulo con un rendimiento de 95%.

,A& * $?xL^. .•»:¿.j_- (iv) 3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-3 -carboxilato de isopropilo El compuesto del sub-título se preparó con un rendimiento cuantitativo de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 5(iv) anterior, utilizando el 7-bencil-3, 7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-3 -carboxilato de iso-propilo (del paso (iii) anterior) en lugar del 7-bencil-9-hidroxi-9-metoxi-3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-3 -carboxilato de ter-butilo.

FAB-MS: m/z = 213.2 (MH+) RMN 13C en CDC13; d 22.53, 29.34, 32.23, 49.46, 52.40, 68.67, 156.24. (v) 7- [2- (4-cianofenil) -2-hidroxietil] -3,7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-3 -carboxilato de iso-propilo Se agregó bromuro de 4 -cianofenacilo (225 mg; 1 mmol) a una solución agitada de 3,7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-3 -carboxilato de iso-propilo (del paso (iv) anterior; 212 mg; 1 mmol) en 2 ml de MeCN. Después de agitar por 15 minutos a 0°C, se agregó NaBH4 (40 mg; 1 mmol) , y la reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente por 45 minutos. La mezcla de reacción ?? t? ri .»**..^^^ a. , » . . * _ « i _, _ ,„ .. ^ t , ,, *,*. * ±A se concentró, se disolvió en cloruro de metileno y se lavó con carbonato ácido de sodio acuoso y salmuera. La capa orgánica se separó, se secó y se concentró para dar un aceite el cual se purificó utilizando cromatografía en columna (hexano : EtOAc: IPA; 50:49:1) para dar el compuesto del sub-título con un rendimiento del 35%. (vi) 7- [2- (4-cianofenil) -2-cloroetil] -3, 7- diazabiciclo [3.3.1] nonan-3 -carboxilato de iso-propilo Se agregó cloruro de metansulfonilo (2.15 ml; 27 mmol) a una solución agitada, enfriada (-10°C) de 7- [2- (4- cianofenil) -2-hidroxietil] -3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-3- carboxilato de iso-propilo (del paso (v) anterior; 7.35 g; 21 mmol) en 30 ml de cloruro de metileno. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 3 horas . El solvente se evaporó para dar el compuesto del sub-título con un rendimiento cuantitativo. (vii) 7- [2 -azido-2- (4 -cianofenil) etil] -3,7- diazabiciclo [3.3.1] nonan-3 -carboxilato de iso-propilo Se agregó azida de sodio (6.5 g; 100 mmol) a una solución de 7- [2- (4-cianofenil) -2-cloroetil] -3, 7- diazabiciclo [3.3.1] nonan-3 -carboxilato de iso-propilo (del paso (vi) anterior; 7.73 g; 21 mmol) en 75 ml de DMF. La suspensión resultante se agitó por 12 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dividió entre cloruro de metileno y carbonato ácido de sodio acuoso, la capa orgánica se separó, se secó y luego se concentró para dar el compuesto del sub-título con un rendimiento del 95%. (viii) 7- [2 -amino-2- (4 -cianofenil) etil-3 , 1 -diazabiciclo [3.3.1] nonan-3 -carboxilato de iso-propilo Una solución de 7- [2-azido-2- (4 -cianofenil) etil] -3, 7-diazabiciclo [3.3. l]nonan-3 -carboxilato de iso-propilo (del paso (vii) anterior; 7.51 g; 19.5 mmol) en 85% de etanol acuoso se hidrogenó sobre 5% de Pd/C a 1 atm. hasta que la tic indicó que la reacción estaba completa. El catalizador se eliminó mediante filtración a través de una almohadilla de Celite®, y el filtrado se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título con un rendimiento del 98%.

FAB-MS: m/z = 357.0 (MH+) . RMN 13C en CDC13; d 22.63, 30.05, 30.30, 32.50, 48.88, 49.26, 52.70, 57.53, 61.32, 68.54, 68.67, 110.97, 119.87, 129.68, 132.90, 152.56, 156.43. í.'-3&' Ejemplo 10 7- [2-carbamoilamino-2- (4-cianofenil) etil] -3 , 7- diazabiciclo [3.3.1] nonan-3 -carboxilato de iso-propilo 5 Una solución de isocianato de tetrahidro-2- piranilo (382 mg, 3.0 mmol) en 10 ml de benceno se agregó a una solución agitada de 7- [2-amino-2- (4-cianofenil) etil] - 3, 7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-3 -carboxilato de iso-propilo 10 (ver el Ejemplo 9 anterior; 1.07 g; 3.0 mmol) en 35 ml de benceno. La mezcla de reacción se agitó por 2 horas a temperatura ambiente, después de lo cual el solvente se evaporó y el residuo se re-disolvió en una mezcla de 27 ml de metanol y HCl diluido (4.5 ml ; 0.1 M) . La solución 15 resultante se calentó a reflujo por 3 horas, antes de que el ácido se neutralizara con carbonato ácido de sodio y el metanol se eliminó mediante evaporación para dar un precipitado que se recolectó y se recristalizó a partir de IPA para dar el compuesto del título con un rendimiento del 20 67%.

FAB-MS: m/z ) 399.7 (MH+) RMN 13C en CDC13; d 22.35, 22.69, 28.67, 29.12, 32.42, 48.11, 49.15, 51.76, 55.83, 59.13, 63.54, 68.88, 110.49, 119.11, 25 126.62, 132.29, 149.14, 156.62, 159.76.

Ejemplo 11 7- [2-carbamoilcarboxamido-2- (4 -cianofenil) etil] -3,7-diazabiciclo [3.3.1] nonano-3 -carboxilato de iso-propilo 7- [2-amino-2- (4-cianofenil) etil] -3,7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-3 -carboxilato de iso-propilo (ver Ejemplo 9 anterior; 0.36 g; 1.0 mmol) y el hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (0.28 g; 2 mmol) se agregó a una solución agitada de diamida del ácido oxálico (0.1 g; 1.1 mmol) en 8 ml de DMF. Se agregó trietilamina hasta que el pH alcanzó 7-8, después de lo cual la mezcla de reacción se enfrió hasta 0°C mientras que se agregaba clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3 -etilcarbodiimida (0.23 g; 1.2 mmol) . La mezcla de reacción se agitó luego a temperatura ambiente por 10 horas, después de lo cual se agregaron 15 ml de agua y la DMF se evaporó. El residuo se dividió entre éter etílico y carbonato ácido de sodio acuoso, la capa orgánica se separó, se lavó con agua, se secó y luego se concentró, el residuo resultante se recristalizó a partir de metanol y éter di-iso-propílico para dar el compuesto del título con un rendimiento del 45%.

ESI-MS: m/z = 428.3 (MH+) II ?A A?I^ . ~.^*~±^ - .*. . --- **. ^ >l^..-....«^ÉAli RMN 13C en CDC13; d 22.34, 28.62, 29.58, 29.89, 48.04, 51.10, 52.03, 58.67, 59.48, 59.66, 63.65, 68.03, 111.38, 118.53, 127.25, 132.41, 145.77, 155.71, 159.24, 161.43.

Ejemplo 12 7- [2- (4-cianofenil) -2-formamidoetil] -3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] nonano-3-carboxilato de iso-propilo Se agregaron 0.5 ml de formiato de etilo a una solución agitada de 7- [2-amino-2- (4-cianofenil) etil] -3, 7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-3 -carboxilato de iso-propilo (del Ejemplo 9(viii) anterior; 0.71 g; 2.0 mmol), y la mezcla de reacción se calentó a reflujo por 5 horas. El solvente se evaporó y el residuo se dividió entre éter dietílico e hidróxido de sodio (2 M) . La capa orgánica se separó, se lavó con agua, se secó y luego se concentró. El residuo resultante se recristalizó luego a partir de metanol y éter di-iso-propílico para dar el compuesto del título con un rendimiento del 40%.

FAB-MS: m/z = 384.9 (MH+) RMN 13C en CDC13; d 22.44, 22.78, 28.68, 29.13, 32.39, 48.13, 49.17, 50.54, 56.00, 59.16, 63.07, 68.39, 110.97, 118.81, 126.68, 132.43, 147.02, 156.76, 163.01. iw^& ^^Líái^^..^^^^*^ Ejemplo 13 7- [2-amino-3- (4-cianofenoxi)propil] -3, 7-diazabiciclo [3.3.1] nonano-3-carboxilato de ter-butilo (i) 3- (4-cianofenoxi) -2-hidroxipropilcarbamato de bencilo El 4- (3-amino-2-hidroxipropoxi) benzonitrilo (ver Ejemplo l(ii) anterior; 30.0 g; 0.156 mol) y trietilamina (23.7 g; 0.234 mmol) se disolvió en 150 ml de cloroformo, y se enfrió a 0°C. Se agregó gota a gota N- (benciloxicarboniloxi) succinimida (42.9; 0.172 mmol), disuelta en 150 ml de cloroformo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche, el solvente se evaporó, el residuo se disolvió en DMC y se lavó con 2 porciones de 250 ml de agua y 250 ml de salmuera, se secó y se evaporó para dar 51 g (100%) del compuesto del sub-título. (ii) metansulfonato de 2- {[ (benciloxi) carbonil] amino} -1- [ (4-cianofenoxi) metil] etilo El 3- ( -cianofenoxi) -2-hidroxipropilcarbamato de bencilo (2 g; 6.1 mmol; del paso (i) anterior) y una cantidad catalítica (10% mol) de DMPAP se mezcló en 6 ml de piridina anhidra. La mezcla se enfrió a 0°C, y se agregó . jafeatijafata. - - - --*---• - - * " - •*- - " ' -t.^aa^»-^^-^^-" - -* **-*• *•* •» cloruro de metansulfonilo (0.52 ml, 1.1 eq.) gota a gota a 0°C. La mezcla se dejo alcanzar la temperatura ambiente por 3 horas. La piridina se evaporó. El acetato de etilo se agregó, la solución se lavó con agua, y la capa orgánica se separó, se secó y se evaporó para dar 2.3 g (93%) del compuesto del sub-título. (iii) 2- [ (4-cianofenoxi) metil] -aziridincarboxilato de bencilo El metansulfonato de 2- { [ (benciloxi) carbonil] amino} -1- [ (4-cianofenoxi) metil] etilo (47.7 mg, 0.12 mol; del paso (ii) anterior), sulfato ácido de tetrabutilamonio (4.81 g; 0.014 mol), y 290 ml de DCM se mezclaron y se enfriaron a 0°C. Se agregaron 97 ml de NaOH al 50% y la mezcla se agitó vigorosamente por 50 minutos. Se agregaron luego 500 ml de agua y 500 ml de éter. La fase orgánica se separó, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. La purificación mediante cromatografía sobre sílice (DCM) dio 33.13 g (89%) del compuesto del sub-título.

=Ed£ ÍÁA?.A.4.A . * * .. *. *** *.*.- * . ~~ i^= as ' -»--"*- - - —* * . .^A.A^iir: (iv) 7-bencil-3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-3-carboxilato de ter-butilo Se agregó dicarbonato de di-ter-butilo lentamente a una solución de 3 -bencil-3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] nonano (ver Ejemplo 9(ii) anterior; 60 g; 277 mmol) en 600 ml de THF. La reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que todo el material inicial había sido consumido (como fue indicado por TLC) . El solvente se eliminó luego bajo presión reducida para dar un rendimiento cuantitativo del compuesto del sub-título. (v) 3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-3 -carboxilato de terbutilo El compuesto del sub-título se preparó con un rendimiento cuantitativo de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 5(iv) anterior, utilizando 7-bencil-3 , 7-diazabiciclo [3.3. l]nonan-3 -carboxilato de ter-butilo (a partir del paso (iv) anterior) en lugar de 7-bencil-9-hidroxi-3, 7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-3 -carboxilato de terbutilo.

RMN 13C en CDCl3; d 28.05, 28.29, 31.33, 48.35, 49.11, 51.53 79.34, 155.16. . x ti? &.. (vi) 7- [2- { [ (benciloxi) carbonil] amino} -3- (4- cianofenoxi) -propil] -3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-3- carboxilato de ter-butilo El 2- [ (4 -cianofenoxi) metil] -1-aziridincarboxilato de bencilo (1.0 g; 3.2 mmol; del paso (iii) anterior) se mezcló con 3, 7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-3-carboxilato de ter-butilo (del paso (v) anterior; 0.73 g; 3.2 mmol) y 30 ml de iso-propanol, y se agitó a 60°C por 5 horas, y luego a temperatura ambiente toda la noche. El solvente se evaporó y el material crudo se purificó sobre sílice (DCM: 5% de metanol) produciendo 1.3 g (76%) del compuesto del subtítulo. (vii) 7- [2 -amino-3- (4-cianofenoxi) propil] -3,7- diazabiciclo [3.3. l]nonan-3-carboxilato de ter-butilo El 7- [2- { [ (benciloxi) carbonil] amino} -3- (4- cianofenoxi) propil] -3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-3- carboxilato de ter-butilo (del paso (vi) anterior; 3 g; 5.6 mmol) se disolvió en etanol al 95% y se hidrogenó sobre 5% de Pd/C a 1 atm. por 2 horas. El catalizador se eliminó mediante filtración a través de una almohadilla de Celite®. El residuo se evaporó, y se purificó mediante cromatografía (acetato de etilo:10% de metanol). Rendimiento: 2 g (91%).

RMN 13C en CDC13; d 29.01, 30.43, 31.86, 59.57, 59.96, 61.63, 61.87, 62.71, 72.34, 80.93, 105.03, 116.85, 119.98, 135.25, 156.88, 163.85.

(Los isómeros (R) y (S) son elaborados a partir del 4- (2- (R) -oxiranilmetoxi) benzonitrilo quiral: el 4-(2(R)-oxiranilmetoxi)benzonitrilo proporcionó la forma S del 7- [2-amino-3- (4-cianofenoxi) propil] -3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-3-carboxilato de ter-butilo, y 4-(2(S)-oxiranilmetoxi) benzonitrilo proporcionó la forma R) .

Ejemplo 14 7- [2-amino-2- (4-cianofenoxi)propil] -9-hidroxi-3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-3 -carboxilato de ter-butilo (i) 7- [2- { [ (benciloxi) carbonil] amino} -3- (4-cianofenoxi) -propil] -9-hidroxi-3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-3-carboxilato de ter-butilo El 9-hidroxi-3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-3-carboxilato de ter-butilo (3.85 g; 15.9 mmol; ver Ejemplo 8 (iii) anterior) se mezcló con 2- [ (4-cianofenoxi) metil] -1-aziridincarboxilto de bencilo (4.44 g, 14.4 mmol; ver Ejemplo 13 (iii) anterior) en 100 ml de iso-propanol : agua * *J ?itti .l.. ;4 Í?.i atásí U?ta . (8:2). La mezcla se agitó a 60°C por 24 horas. El solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre sílice (tolueno: acetato de etilo: iso-propanol; 8:1:1). Rendimiento 6.21 g (78%). (ii) 7- [2 -amino-3- (4-cianofenoxi) propil] -9-hidroxi-3 , 7- diazabiciclo [3.3.1] nonan-3 -carboxilato de ter-butilo El 7- [2-{ [ (benciloxi) carbonil] amino} -3- (4- cianofenoxi) propil] -9-hidroxi-3, 7-diazabiciclo [3.3. l]nonan- 3-carboxilato de ter-butilo (del paso (i) anterior; 6.17 g, 11.2 mmol) se disolvió en etanol (56 ml ; 85%) y se hidrogenó sobre Pd/C (5%) . La mezcla resultante se filtró, el solvente se evaporó y el producto crudo se purificó mediante cromatografía sobre sílice (tolueno: acetato de etilo: isopropanol; 8:1:1) que dio 2.99 g (64%) del compuesto del título.

FAB-MS: m/z = 417.4 (MH+) RMN 13C en MeOD; d 27.82, 35.77, 51.40, 51.94, 53.55, 53.91, 61.60, 68.11, 71.23, 79.81, 103.76, 115.55, 118.85, 133.98, 155.41, 162.59.

Ejemplo 15 7- [3- (4-cianoanilino) propil] -9-hidroxi-l , 5-dimetil-3 , 7- diazabiciclo [3.3.1] nonan-3 -carboxilato de ter-butilo (i) 3 , 7-dibencil-l, 5-dimetil -9-hidroxi-3 , 7- diazabiciclo [3.3.1] nonano El compuesto del sub-título se preparó de acuerdo al procedimiento descrito en Chem. Heterocycl . Comp. , 30 (1994)353-357. (ii) 3-bencil-l, 5-dimetil-9-hidroxi-3 , 7- diazabiciclo [3.3.1] nonano Una solución del 3 , 7-dibencil-l, 5-dimetil-9- hidroxi-3, 7-diazabiciclo- [3.3.1] nonano (del paso (i) anterior; 2.71 g; 7.74 mmol) en etanol acuoso (20 ml ; 95%) se hidrogenó sobre 5% de Pd/C a 1 atm. hasta que la tic indicó que la reacción estaba completa. El catalizador se eliminó mediante filtración a través de una almohadilla de Celite®, y el filtrado se concentró para dar el compuesto del sub-título con un rendimiento cuantitativo. (iii) 7-bencil-l, 5-dimetil-9-hidroxi-3 , 7- diazabiciclo [3.3.1] nonan-3-carboxilato de ter-butilo Se agregó lentamente dicarbonato de di-ter-butilo a una solución de 3-bencil-l, 5-dimetil-9-hidroxi-3, 7- diazabiciclo [3.3.1] nonano (del paso (ii) anterior; 0.68 g; 2.61 mmol) en 5 ml de THF. La reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que todo el material inicial había sido consumido (como fue indicado por tic) . El solvente se eliminó bajo presión reducida para dar el compuesto del sub-título con un rendimiento del 89%. (iv) 1, 5-dimetil-9-hidroxi-3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-3- carboxilato de ter-butilo El compuesto del sub-título se preparó con un rendimiento cuantitativo de acuerdo al crecimiento descrito en el paso (ii) anterior, utilizando el 7-bencil-l, 5- dimetil-9-hidroxi-3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-3-carboxilato de ter-butilo (del paso (iii) anterior) en lugar de 3,7- dibencil-1, 5-dimetil-9-hidroxi-3 , 7- diazabiciclo [3.3.1] nonano. (v) 7- [3- (4-cianoanilino) propil] -9-hidroxi-l, 5-dimetil-3, 7- diazabiciclo [3.3.1] nonan-3-carboxilato de ter-butilo El l,5-dimetil-9-hidroxi-3, 7- diazabiciclo [3.3. l]nonan-3-carboxilato de ter-butilo (del paso (iv) anterior; 1.05 g, 3.89 mmol) se disolvió en 10 ml de MeCN. Se agregaron luego trietilamina (0.39 g, 3.89 mmol) y (4-cianoanilino) propil-3 -metansulfonato (ver Ejemplo 8 (v) anterior; 0.99 g, 3.89 mmol). La mezcla de reacción se agitó por 72 horas a 60°C, antes de que el solvente se eliminara bajo presión reducida. El residuo se dividió entre cloruro de metileno y carbonato ácido de sodio acuoso, y luego la capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. La purificación mediante cromatografía en columna dio el compuesto del título con un rendimiento del 4%.

FAB-MS: m/z = 429.0 (MH) + RMN XH en CDC13 d 0.99 (s, 9H) , 1.45 (s, 9H) , 2.00-2.18 (m, 2H) , 2.49-3.60 (m, 12H) , 3.61-3.88 (m, 2H) , 3.90-4.08 (m, ÍH) , 6.54-6.66 (d, 2H) , 7.38-7.46 (d, 2H) .

Ejemplo 16 Los compuestos de los Ejemplos 1 a 15 anteriores fueron probados en la Prueba A anterior y se encontró que todos mostraban valores de D10 mayores de 6.0.

Abreviaturas AcOH ácido acético aq. acuoso atm. atmósfera Bu butilo DMC diclorometano DMAP 4 -dimetilaminopiridina DMF dimeti1formamida El ionización de electrones Et etilo EtOAc acetato de etilo EtOH etanol ESI interfaz de rocío de electrones FAB bombardeo rápido de átomos h horas IPA iso-propanol LC cromatografía líquida HPLC cromatografía líquida de alta resolución l ? ? Í jtí&'jt \aAt?>s ?».

Me metilo MeCN acetonitrilo MeOH metanol min minutos MS espectroscopia de masa NADPH nicotinamida-adenin-dinucleótido-fosfato, forma reducida RMN resonancia magnética nuclear Pd/C paladio sobre carbono ta temperatura ambiente sat. saturado THF tetrahidrofurano tic cromatografía en capa delgada Los prefijos n, s, i y t tienen sus significados usuales: normal, iso, secundario y terciario.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención . í.tlML.?...... ¡,.JÍ--i-i

Claims (25)

1. REIVINDICACIONES
2. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: 1. Un compuesto de la fórmula I, caracterizado porque R1 representa alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, -(CH2)a- arilo, o- (CH2) a-Het1 (todos los cuales están opcionalmente sustituidos y/o terminados (como sea apropiado) por uno o más sustituyentes seleccionados de -OH, halo, ciano, nitro, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y/o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) ; a representa 0, 1, 2, 3, ó 4; Het1 representa un anillo heterocíclico de cinco a diez miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y/o azufre, y el cual también incluye opcionalmente uno o más sustituyentes =0; X representa oxígeno o azufre; R5a y R5b independientemente representan hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; R2 y R3 representan independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (opcionalmente sustituido y/o terminado con uno o más grupos nitro o ciano) , OR7,
3. N(R7a)R7b, OC(0)R8 o conjuntamente forman -O- (CH2) 2-0- , -(CH2)3-, -(CH2)4- o -(CH2)5-; R7 y R8 independientemente representan hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o - (CH2)b-arilo (cuyos dos últimos grupos están opcionalmente sustituidos y/o terminados con uno o más sustituyentes seleccionados de -OH, halo, ciano, nitro, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y/o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) ; R7a y R7 independientemente representan hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; b representa 0, 1, 2, 3, ó 4 ; l?¿bít? *?& .í.. . -fc-«~>» —- - - - " -"-* -i- >- - --«- ~». ~ **. . -*-*» Í?Á? ? L R4 representa hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; D representa hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -OH, o -CÍCH^cNÍR10^11) ; c representa 0, 1, 2, 3, ó 4; R10 representa hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, - (CH2)d-arilo, -C(NH)NH2, -S(0)2R13,
4. - [C(0)]eN(R14) (R15) , -C(0)R16 o -C(0)OR17; e representa 1 ó 2 ; R11 representa hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -C(0)R18 o - (CH2) -arilo (cuyo último grupo está opcionalmente sustituido y/o terminado (como sea apropiado) con uno o más sustituyentes seleccionados de -OH, ciano, halo, amino, nitro, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y/o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono) ; R14, R15, R16, R17 y R18 independientemente representan hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, Het2 o - (CH2)g-arilo (cuyos últimos tres grupos están opcionalmente sustituidos y/o terminados (como sea apropiado) por uno o más sustituyentes seleccionados de -OH, ciano, halo, amino, nitro, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y/o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono) ; R13 representa alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo o
5. - (CH2)h-arilo (todos los cuales están opcionalmente sustituidos y/o terminados (como sea apropiado) por uno o ...í a. . L? más sustituyentes elegidos de halo, nitro, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y/o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono) ; d, f, g y h independientemente representan 0, 1, 2, 3 ó 4; Het2 representa un anillo heterocíclico de cinco a diez miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y/o azufre, y el cual también opcionalmente incluye uno o más sustituyentes =0; R6 representa uno o más sustituyentes opcionales seleccionados de -OH, ciano, halo, amino, nitro, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (opcionalmente terminado con -N(H)C(0)R18a) , alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, -C(0)N(H)R19, NHC(0)N(H)R2° y/o -N (H) S (0) 2R21 y/o -OS(0)2R22; R19 y R20 independientemente representan H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R18a, R21 y R22 independientemente representan alquilo de 1 a 6 átomos de carbono . A representa un enlace sencillo, alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, -N(R23) (CH2)j-, -0(CH2)j-, o -(CH2) jC(H) (OR23) (CH2)k- (en cuyos últimos tres grupos, el grupo -(CH2)j- está enlazado al átomo de nitrógeno de la bispidina, y cuyos últimos cuatro grupos están todos opcionalmente sustituidos con uno o más grupos OH) ; B representa un enlace sencillo, alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, - (CH2)mN(R24) -, - (CH2)mS (0)n-, -(CH2)mO- (en cuyos tres últimos grupos, el grupo -(CH2)m- está enlazado al *"****; átomo de carbono que posee D y R4) , -C(0)N(R24)- (en cuyo último grupo, el grupo -C (0) - está enlazado al átomo de carbono que posee D y R4) , -N (R24) C (O) O (CH2)m- , -N (R24) (CH2)m- (en cuyos dos últimos grupos, el grupo N(R24) está enlazado al átomo de carbono que posee D y R4) , j, k y m representan independientemente 0, 1, 2, 3 ó 4; n representa 0, 1 ó 2; R23 representa hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o C(0)R25 R24 representa hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R25 representa hidrógeno, alquilo de 1 de 6 átomos de carbono, Het3 o - (CH2) P-arilo (cuyos últimos tres grupos están opcionalmente sustituidos y/o terminados (como sea apropiado) por uno o más sustituyentes seleccionados de -OH, ciano, halo, amino, nitro, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y/o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono) ; Het3 representa un anillo heterocíclico de cinco a diez miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y/o azufre, y el cual también opcionalmente incluye uno o más sustituyentes =0; p representa 0, 1, 2, 3 ó 4; o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, con la condición de que: sJ^th»,*.,-, ha»,—.. .-*. - t,...*..,^ .. ^, .^,..^~ . ,:~ ^--* -^—*4 á (a) cuando D represente ya sea hidrógeno o -OH, y R5a y R5b ambos representen hidrógeno, entonces al menos uno de R2 y R3 represente OR7, OC(0)R8 o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cuyo grupo alquilo está sustituido y/o terminado con uno o más grupos nitro o ciano; y (b) cuando D represente -OH o - (CH2) CN(R10) R11 en el cual c represente 0, entonces: (i) A no represente -N(R23) (CH2) - , -0(CH2)D-, o -(CH2)jC(H) (OR23) (CH2)k- (en el cual k es 0); y/o (ii) m no represente 0 cuando B represente -(CH2)mN(R24)-, -(CH2)mS(0)n- o -(CH2)m0-. 2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 representa - (CH2) a-fenilo opcionalmente sustituido, en el cual a es 0, 1, 2 ó 3, o alquilo de 1 a 18 átomos de carbono opcionalmente sustituido, lineal, ramificado o cíclico, opcionalmente insaturado (cuyo último grupo puede también estar interrumpido con un átomo de oxígeno) . 3. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque R2 representa hidrógeno, OR7, -CH2N02 o -0C(0)R8 o conjuntamente con R3 representa -O- (CH2) 2-0- . . Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R3 representa hidrógeno, OR7, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o conjuntamente con R2 representa -0(CH2)2-0. 5. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R4 representa hidrógeno o alquilo de 1 a 2 átomos de carbono.
6. 6. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R5a y R5b ambos representan hidrógeno o ambos representan metilo.
7. 7. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R6 representa uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ciano, nitro, amino o C(0)N(H)R19 o N(H)S(0)2R21.
8. 8. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque X representa oxígeno.
9. 9. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque A representa un enlace sencillo o alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, lineal o ramificado (cuyo grupo está también opcionalmente interrumpido con oxígeno) .
10. 10. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque B representa un enlace sencillo, alquileno de 1 a 4 átomos de kíá¿á-.Í. ¡ it*M*?.?ii*~í . carbono, -(CH2)m0- o - (CH2)mN (R24) - (en cuyos últimos dos casos m es 1, 2 ó 3) .
11. 11. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque cuando D representa - (CH2) CN(R10) (R11) , c representa 0, 1 ó 2.
12. 12. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque cuando D representa - (CH2) CN(R10) (R11) , R10 representa hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -C(0)R16 (en el cual R16 es hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o Het2), -C(0)OR17 (en el cual R17 es alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, fenilo o alquilfenilo de 1 a 3 átomos de carbono), -C(NH)NH2 o - [C (O) ] e-N(H) R15 (en el cual R15 es hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) .
13. 13. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque cuando D representa - (CH2) CN(R10) (R11) , R11 representa hidrógeno .
14. 14. Una formulación farmacéutica, caracterizada porque incluye un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en mezcla con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
15. 15. Una formulación farmacéutica, caracterizada porque es para el uso en la profilaxis o el tratamiento de una arritmia, que comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13.
16. 16. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque es para el uso como un producto farmacéutico.
17. 17. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque es para el uso en la profilaxis o en el tratamiento de una arritmia.
18. 18. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, como ingrediente activo en la fabricación de un medicamento para el uso en la profilaxis o en el tratamiento de una arritmia.
19. 19. El uso de conformidad con la reivindicación 18, en donde la arritmia es un arritmia atrial o ventricular. 20. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende: (a) la reacción de un compuesto de la fórmula II, 15 en donde R2, R3, R4, R5a, R5b, R6, A, B y D son como se definen de conformidad con la reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula III.
20. 20 R^CÍOJL1 III en donde L1 representa un grupo saliente, y R1 y X son como se definen de conformidad con la reivindicación 1; hi MÍÁ? i*<fafc_a»t* . A?tü.ií. . «gjfe,é.üU (b) para los compuestos de la fórmula I en el cual A representa CH2 y D representa -OH o N(R10)H, la reacción de un compuesto de la fórmula IV, en donde R1, R2, R3. R5a, Rsb y X son como se definen de conformidad con la reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula V, en donde Y representa oxígeno o N(R10) y R4, R6, R10 y B son como se definen de conformidad con la reivindicación 1; .&* •*& ii«»*¿j Um t . t .«, i«?Aü\i&» (c) la reacción de un compuesto de la fórmula IV, como se define anteriormente, con un compuesto de la fórmula VI, en donde L2 representa un grupo saliente, y R4, R6, A, B y D son como se definen de conformidad con la reivindicación 1; (d) para los compuestos de la fórmula I en la cual D representa hidrógeno u OH y R4 representa hidrógeno, la reducción de un compuesto de la fórmula VII, ¿ Í ¿1 *.¿ j. ¿.-.t .. i.—t *. , E». 8 ^ .v .üiü a. ^ i^*. en donde R1, R2, R3. R5a, R5b, R6, A, B y X son como se definen de conformidad con la reivindicación 1; (e) para los compuestos de la fórmula I en la cual uno de R2 y R3 representa hidrógeno u OH y el otro representa hidrógeno, la reducción de un compuesto correspondiente de la fórmula VIH, en donde R1, R4, R5 , R5b, R6, A, B y X son como se definen de conformidad con la reivindicación 1; (f) para los compuestos de la fórmula I en la cual R2 y R3 representan OC(0)R8 y R8 es como se define de conformidad con la reivindicación 1, el acoplamiento de un compuesto , i ] .-lÁi í. , *,-s. «Ala correspondiente de la fórmula I en la cual R2 y/o R3 (c<omo sea apropiado) representan OH y un compuesto de la fórmula VIHA, RBC02H VIIIA en donde R8 es como se define de conformidad con la reivindicación 1; (g) para los compuestos de la fórmula I en la cual D representa -(CH2)CNH2, la reducción de un compuesto correspondiente de la fórmula IX, ?.±ix en donde c, R1, R2, R3, R4, R5a, R5b, R6, A, B y X son como se definen de conformidad con la reivindicación 1; (h) para los compuestos de la fórmula I en la cual D representa -N (R11) C (0) NH (R15) , en la cual R11 y R15 son como se definen de conformidad con la reivindicación 1 excepto que R11 no representa C(0)R18, la reacción de un compuesto correspondiente de la fórmula I en la cual D representa -N(R1:L)H, en la cual R11 es como se define de conformidad con la reivindicación 1, excepto que no representa C(0)R18 en el cual R18 es como se define de conformidad con la reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula X, R15N=C=0 en donde R15 es como se define de conformidad con la reivindicación 1; (i) para los compuestos de la fórmula I en la cual D representa -N(H) [C(0)]2NH2, la reacción de un compuesto correspondiente de la fórmula I en la cual D representa -NH2 con la diamida del ácido oxálico; (j) para los compuestos de la fórmula I en la cual D representa -N(R1:L) C (O) R16, en la cual R11 y R16 son como se definen de conformidad con la reivindicación 1, excepto que R11 no representa C(0)R18, la reacción de un compuesto correspondiente de la fórmula I en la cual D representa -N(R1:L)H, en la cual R11 es como se define de conformidad con la reivindicación 1, excepto que éste no representa C(0)R18 en el cual R18 es como se define de conformidad con la reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula XI, R ,?lsbC (O) R* XI en donde Rx representa un grupo saliente adecuado y R16 es como se define de conformidad con la reivindicación 1; (k) para los compuestos de la fórmula I en la cual D representa -N(H)R10 y R10 es como se define de conformidad con la reivindicación 1, excepto que no representa hidrógeno o -C(NH)NH2, la reacción de un compuesto correspondiente de la fórmula I en donde D representa -NH2, con un compuesto de la fórmula XIA, R?oaL? XIA en donde R10a representa R10 como se define de conformidad con la reivindicación 1, excepto que no representa hidrógeno o -C(NH)NH2 y L1 es como se definió anteriormente; (1) para los compuestos de la fórmula I que son los derivados de N-óxido de nitrógeno de la bispidina, la oxidación del nitrógeno de la bispidina correspondiente, de un compuesto correspondiente de la fórmula I; (m) para los compuestos de la fórmula I que son los derivados de la sal de amonio cuaternario de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en la cual el grupo alquilo está enlazado al nitrógeno de la bispidina, la reacción, en el nitrógeno de la bispidina, de un compuesto correspondiente de la fórmula I con un compuesto de la fórmula XII, RaHal XII en donde R representa alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y Hal representa cloro, bromo o yodo; (n) para los compuestos de la fórmula I en los cuales D y R4 representan ambos hidrógeno, A representa alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, B representa -N(R24) (CH2)m- y m y R24 son como se definen de conformidad con la reivindicación 1, la reacción de un compuesto de la fórmula XIII, en donde Aa representa alquileno de 1 a 6 átomos de carbono y R1, R2, R3. R5a, R5b, R24, y X son como se definen de conformidad con la reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula XIV, en donde R6 y m son como se define de conformidad con la reivindicación 1, y Hal es como se define anteriormente; (o) la reacción de un compuesto de la fórmula II, como se define anteriormente, con un compuesto de la fórmula XV, RXXH XV en donde R1 y X son como se definen de conformidad con la reivindicación 1, en presencia de 1 , 1' -carbonildiimidazol ; (p) para los compuestos de la fórmula I en la cual uno de R2 y R3 representa -NH2 y el otro representa hidrógeno, la reducción de un compuesto de la fórmula XVA, í*í.t.í IÍ.ÍÍ-,Í-..Í.:-Í ?. I * en donde R1, R4, R5a, R5b, Re, A, B y X son como se definen de conformidad con la reivindicación 1; (q) para los compuestos de la fórmula I en lo cual uno o ambos de R2 y R3 representan -N(R7a)R7b en el cual uno o ambos de R7a y R7b representan alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, la alquilación de un compuesto correspondiente de la fórmula I en la cual R2 y/o R3 representan -N(R7a)R7b (como sea apropiado) en la cual R7a y/o R7b (como sea apropiado) representan hidrógeno, utilizando un compuesto de la fórmula XXIB, R7CLX XXI B ¡ a^> ai .i 4t i - i. . . . jXk?.?.ii en donde R7c representa alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y L1 es como se define anteriormente; (r) la conversión de un sustituyente Rd a otro; o (s) la desprotección de un derivado protegido de un compuesto de la fórmula I como se define de conformidad con la reivindicación 1.
21. 21. Un compuesto de la fórmula II de conformidad con la reivindicación 20, o un derivado protegido del mismo, caracterizado por la condición de que cuando R5a y R5b ambos representan hidrógeno, entonces D no representa hidrógeno u OH.
22. 22. Un compuesto de la fórmula IV de conformidad con la reivindicación 20, o un derivado protegido del mismo, caracterizado por la condición de que cuando R5a y R5b ambos representan hidrógeno, entonces al menos uno de R2 y R3 representan OR7, OC(0)R8 o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cuyo grupo alquilo está sustituido y/o terminado con uno o más grupos nitro o ciano.
23. 23. Un compuesto de la fórmula VIII de conformidad con la reivindicación 20, o un derivado protegido del mismo, caracterizado por la condición de que cuando R5a y R5b representan ambos hidrógeno, entonces D no represente hidrógeno u OH.
24. 24. Un compuesto de la fórmula XVII, caracterizado porque R4. R5a, R5b, R6, A, B y D son como se definen de conformidad con la reivindicación 1, o un derivado protegido del mismo, con la condición de cuando R5a y R5b ambos representen hidrógeno, entonces D no represente hidrógeno u OH.
25. 25. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula VIH, XVII, XVIII o XXVIII, como se definen en la presente, caracterizado porque comprende la reacción de un compuesto de la fórmula XXIX, en donde R2 representa hidrógeno o -CÍOjXR1 y R1, R5a, R5b y X son como se definen de conformidad con la reivindicación 1 con (como sea apropiado) ya sea: (1) un compuesto de la fórmula XXX, o un derivado protegido del mismo, en donde R4, R6, A, B y D son como se definen de conformidad con la reivindicación 1; o (2) NH3 (o un derivado protegido del mismo) , en todos los casos en presencia de un formaldehído. ..!.-&, *