JP2004522749A - ３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタンと心不整脈の治療におけるその使用 - Google Patents

Abstract

不整脈、特に心房性及び心室性不整脈の予防及び治療に有用である、式（Ｉ）［式中、Ｒ¹〜Ｒ⁴、Ｒ^a〜Ｒ^f、Ａ、及びＢは、本明細書において与えられる意味を有する］の化合物が提供される。

Description

【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、新規な医薬品に有用な化合物、特に、心不整脈の治療に有用である化合物に関する。
【０００２】
（背景と先行技術）
心不整脈は、刺激波動の速度、規則性、又は起源の部位における異常として、又は賦活の異常な連続を引き起こす、伝導における障害として定義することが可能である。不整脈は、臨床的には、推定される起源の部位により（即ち、心房性及び房室性を含む、上室性不整脈と、心室性不整脈として）及び／又は速度により（即ち、徐脈性不整脈（遅い）と頻脈性不整脈（速い））分類することが可能である。
【０００３】
心不整脈の治療においては、主に伝導速度を遅くすることによって作用する「伝統的な」抗不整脈薬（クラスＩ抗不整脈薬）を用いた臨床試験のネガティブな結果（例えば、New England Journal of Medicine 321, 406 (1989) に報告された「心不整脈抑制試験（ＣＡＳＴ）」の結果を参照のこと）のせいで、心臓の再分極を選択的に遅らせて、それによりＱＴ間隔を延長させる化合物への医薬開発が促進されてきた。クラスＩＩＩ抗不整脈薬は、心伝導に影響を及ぼすことなく、膜内外活動電位持続時間（このことは、外へのＫ⁺流動の妨害か、内へのイオン流動の増加により引き起こすことが可能である）や不応期を延長させる薬物として定義可能である。
【０００４】
再分極を遅らせることによって作用するこれまでに知られた薬剤（クラスＩＩＩ、又は他の薬剤）の主要な欠点の１つは、それらがいずれも、時には致命的になる場合もある、多形性心室頻拍（turning of points）として知られる独特の形態の催不整脈を示すことが知られていることである。安全性の視点から、この現象（フェノチアジン、三環系抗うつ薬、抗ヒスタミン剤、及び抗生物質のような非心臓薬の投与の結果として発現されることも示されてきた）を最小化することは、有効な抗不整脈薬の提供において解決すべき主要問題となっている。
【０００５】
ビスピジン（３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン）に基づいた抗不整脈薬は、とりわけ、国際特許出願ＷＯ９１／０７４０５号及びＷＯ９９／３１１００号、ヨーロッパ特許出願３０６ ８７１、３０８ ８４３、及び６６５ ２２８号、そして、米国特許３，９６２，４４９、４，５５６，６６２、４，５５０，１１２、４，４５９，３０１、及び５，４６８，８５８号、並びに、とりわけ：J. Med. Chem. 39, 2559, (1996); Pharmacol. Res. 24, 149 (1991); Circulation 90, 2032 (1994); 及び Anal. Sci. 9, 429, (1993) を含む雑誌論文から知られる。３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタンに基づいた化合物は、これらの文献のいずれにも開示又は示唆されていない。
【０００６】
３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタンに基づいた化合物は、多様な医療適用における使用について知られていて、とりわけ：抗偏頭痛剤（ＷＯ９８／０６７２５号及びＷＯ９７／１１９４５号に記載される）；抗生物質（ＷＯ９７／１０２２３号及びＷＯ９６／３３６９１号に記載される）；神経弛緩薬（ＷＯ９５／１５３２７号及びＷＯ９５／１３２７９号に記載される）；セロトニン再取込み阻害剤（ＷＯ９６／０７６５６号に記載される）；トロンビン阻害剤（Helvetica Chim. Acta 83, 855 (2000), Chem. & Biol. 4, 287 (1997), 及び Angew. Chem. Int. Ed. Eng. 34, 1739 (1995) に記載される）；及び抗不安剤（J. Med. Chem. 32, 1024 (1989) に記載される）が含まれる。さらに、３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタンに基づいた化合物は、とりわけ、胃腸障害（ＤＥ３９ ３０ ２６６ Ａ１に記載される）と、グルタミン作動系の機能不全により引き起こされる疾患（ＷＯ０１／０４１０７号に記載される）の治療に使用されてきた。
【０００７】
他の３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン化合物は、珍しい化学品として、とりわけ、J. Heterocyclic. Chem. 20, 321 (1983), Chem. Ber. 101, 3010 (1968)、J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1475 (1983), Tetrahedron, Suppl. 8 Part I, 279 (1966) 及び J. Org. Chem. 61, 8897 (1996) から知られる。さらに、３，７−ビス（１−フェニルエチル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタンは、グリニャール試薬とアルデヒドとの反応の鏡像選択性を制御することに有用であると知られている（Tetrahedron 5, 569 (1994) に記載されるように）。
【０００８】
３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタンに関する、上記に示したどの先行技術文献も、そこに開示される化合物が心不整脈の治療に有用であり得ることを開示していないし、そのことの示唆を提供してもいない。
【０００９】
我々は、驚くべきことに、新規の３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタンをベースとする化合物の群が、電気生理学的活性、好ましくはクラスＩＩＩ電気生理学的活性を示し、それ故に、心不整脈の治療に有用であることが期待されることを見出した。
【００１０】
（発明の開示）
本発明によれば、式Ｉ：
【００１１】
【化１】

【００１２】
［式中：
波線は、任意の相対ｃｉｓ−若しくはｔｒａｎｓ−立体化学を表し；
Ｒ¹は、Ｃ_1-12アルキル、Ｈｅｔ²（場合により、ハロ、シアノ、ニトロ、アリール、Ｈｅｔ¹、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^5a、−ＯＲ^5b、−Ｎ（Ｒ⁶）Ｒ^5c、−Ｃ（Ｏ）ＸＲ⁷、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ^5d、及び−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ⁹から選択される１つ以上の基により置換される及び／又は終結される）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^5a、−Ｃ（Ｏ）ＸＲ⁷、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ^5d、又は−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ⁹を表し；
Ｒ^5a〜Ｒ^5dは、これらの記号がここにおいて使われる場合には存在するごとに、独立して、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル（場合により、−ＯＨ、Ｃ_1-6アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アリール、Ｈｅｔ³、及び−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ¹⁰から選択される１つ以上の置換基により置換される及び／又は終結される）、アリール、又はＨｅｔ⁴を表すか、又は、Ｒ^5dは、Ｒ⁸と一緒に、Ｃ_3-6アルキレン（該アルキレン基は、場合によりＯ原子により中断される及び／又は場合により１つ以上のＣ_1-3アルキル基により置換される）を表し；
Ｒ¹⁰は、Ｈ、Ｃ_1-4アルキル（場合により、ハロ、シアノ、アリール、及び−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ¹¹から選択される１つ以上の置換基により置換される及び／又は終結される）、又はアリールを表し；
Ｒ¹¹は、Ｈ、Ｃ_1-4アルキル、又はアリールを表し；
Ｒ⁶は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル（場合により、−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ、及びアリールから選択される１つ以上の置換基により置換される及び／又は終結される）、アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^12a、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^12b、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ^12cを表し；
Ｒ^12a、Ｒ^12b、及びＲ^12cは、Ｃ_1-6アルキル（場合により、−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ、及びアリールから選択される１つ以上の置換基により置換される及び／又は終結される）、又はアリールを表すか、又は、Ｒ^12aとＲ^12cはＨを表し；
Ｘは、Ｏ又はＳを表し；
Ｒ⁷は、この記号がここにおいて使われる場合には存在するごとに、アリール、又はＣ_1-12アルキル（該アルキル基は、場合により、−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ、アリール、Ｃ_1-6アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ^13a、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^13b、及びＨｅｔ⁵から選択される１つ以上の置換基により置換される及び／又は終結される）を表し；
Ｒ^13aとＲ^13bは、独立して、Ｃ_1-6アルキル又はアリールを表し；
Ｒ⁸は、この記号がここにおいて使われる場合には存在するごとに、Ｈ、Ｃ_1-12アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ（後者の２つの基は、場合により、−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ_1-4アルキル、及びＣ_1-4アルコキシから選択される１つ以上の置換基により置換される及び／又は終結される）、−Ｄ−アリール、−Ｄ−アリールオキシ、−Ｄ−Ｈｅｔ⁶、−Ｄ−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^14a、−Ｄ−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ^15a、−Ｄ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^14b、−Ｄ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^15b、−Ｄ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^14c）Ｒ^14dを表すか、又は、Ｒ⁸は、Ｒ^5dと一緒にＣ_3-6アルキレン（該アルキレン基は、場合によりＯ原子により中断される及び／又は場合により１つ以上のＣ_1-3アルキル基により置換される）を表し；
Ｒ^14a〜Ｒ^14dは、独立して、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル（場合により、−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ、及びアリールから選択される１つ以上の置換基により置換される及び／又は終結される）、アリールを表すか、又は、Ｒ^14cとＲ^14dは、一緒にＣ_3-6アルキレンを表し；
Ｒ^15aとＲ^15bは、独立して、Ｃ_1-6アルキル（場合により、−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ、及びアリールから選択される１つ以上の置換基により置換される及び／又は終結される）、又はアリールを表し；
Ｄは、直接の結合、又はＣ_1-6アルキレンを表し；
Ｒ⁹は、この記号がここにおいて使われる場合には存在するごとに、Ｃ_1-6アルキル（場合により、−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ、及びアリールから選択される１つ以上の置換基により置換される及び／又は終結される）、アリール、又はＨｅｔ⁷を表し；
Ｒ²は、Ｈ、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、−Ｅ−ＯＲ¹⁶、−Ｅ−Ｎ（Ｒ¹⁷）Ｒ¹⁸を表すか、又はＲ³と一緒に、＝Ｏを表し；
Ｒ³は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキルを表すか、又はＲ²と一緒に、＝Ｏを表し；
Ｒ¹⁶は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、−Ｅ−アリール、−Ｅ−Ｈｅｔ⁸、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^19a、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^19b、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^20a）Ｒ^20bを表し；
Ｒ¹⁷は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、−Ｅ−アリール、−Ｅ−Ｈｅｔ⁸、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^19a、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^19b、−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ^19c、−［Ｃ（Ｏ）］_pＮ（Ｒ^20a）Ｒ^20b、又は−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ₂を表し；
Ｒ¹⁸は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、−Ｅ−アリール、又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ^19dを表し；
Ｒ^19a〜Ｒ^19dは、これらの記号がここにおいて使われる場合には存在するごとに、独立して、Ｃ_1-6アルキル（場合により、ハロ、アリール、及びＨｅｔ⁹から選択される１つ以上の置換基により置換される及び／又は終結される）、アリール、Ｈｅｔ¹⁰を表すか、又は、Ｒ^19aとＲ^19dは、独立してＨを表し；
Ｒ^20aとＲ^20bは、これらの記号がここにおいて使われる場合には存在するごとに、独立して、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル（場合により、ハロ、アリール、及びＨｅｔ¹¹から選択される１つ以上の置換基により置換される及び／又は終結される）、アリール、Ｈｅｔ¹²を表すか、又は、一緒に、場合によりＯ原子により中断されるＣ_3-6アルキレンを表し；
Ｅは、この記号がここにおいて使われる場合には存在するごとに、直接の結合、又はＣ_1-4アルキレンを表し；
ｐは、１又は２を表し；
Ａは、−Ｇ−、−Ｊ−Ｎ（Ｒ²¹）−、又は−Ｊ−Ｏ−（この後者の２つの基において、Ｎ（Ｒ²¹）−又はＯ−は、Ｒ²及びＲ³を担う炭素原子へ付く）を表し；
Ｂは、−Ｚ−、−Ｚ−Ｎ（Ｒ²²）−、−Ｎ（Ｒ²²）−Ｚ−、−Ｚ−Ｓ（Ｏ）_n−、−Ｚ−Ｏ−（この後者の２つの基において、Ｚは、Ｒ²及びＲ³を担う炭素原子へ付く）を表し；
Ｇは、直接の結合、又はＣ_1-6アルキレンを表し；
Ｊは、Ｃ_2-6アルキレンを表し；
Ｚは、直接の結合、又はＣ_1-4アルキレンを表し；
Ｒ²¹とＲ²²は、独立して、Ｈ又はＣ_1-6アルキルを表し；
Ｒ⁴は、アリール又はＨｅｔ¹³を表し、これらの基の両方は、場合により、−ＯＨ、シアノ、ハロ、ニトロ、Ｃ_1-6アルキル（場合により、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^23aにより終結される）、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｈｅｔ¹、アリール、−Ｎ（Ｒ^24a）Ｒ^24b、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^24c、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^24d、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^24e）Ｒ^24f、−Ｎ（Ｒ^24g）Ｃ（Ｏ）Ｒ^24h、−Ｎ（Ｒ²⁴ⁱ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^24j）Ｒ^24k、−Ｎ（Ｒ^24m）Ｓ（Ｏ）₂Ｒ^23b、−Ｓ（Ｏ）_nＲ^23c、−ＯＳ（Ｏ）₂Ｒ^23d、−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ²⁴ⁿ）Ｒ^24p、及びオキソ（Ｈｅｔ¹³の場合のみ）から選択される１つ以上の置換基により置換され；
Ｈｅｔ¹³は、酸素、窒素及び／又はイオウから選択される１つ以上のヘテロ原子を含有する４〜１２員のヘテロ環式基を表し；
Ｈｅｔ¹〜Ｈｅｔ¹²は、これらの記号がここにおいて使われる場合には存在するごとに、独立して、酸素、窒素及び／又はイオウから選択される１つ以上のヘテロ原子を含有する４〜１２員のヘテロ環式基を表し、該へテロ環式基は、場合により、＝Ｏ、−ＯＨ、シアノ、ハロ、ニトロ、Ｃ_1-6アルキル（場合により、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^23aにより終結される）、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｈｅｔ¹、アリール、−Ｎ（Ｒ^24a）Ｒ^24b、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^24c、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^24d、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^24e）Ｒ^24f、−Ｎ（Ｒ^24g）Ｃ（Ｏ）Ｒ^24h、−Ｎ（Ｒ²⁴ⁱ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^24j）Ｒ^24k、−Ｎ（Ｒ^24m）Ｓ（Ｏ）₂Ｒ^23b、−Ｓ（Ｏ）_nＲ^23c、−ＯＳ（Ｏ）₂Ｒ^23d、及び−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ²⁴ⁿ）Ｒ^24pから選択される１つ以上の置換基により置換され；
Ｒ^23a〜Ｒ^23dは、これらの記号がここにおいて使われる場合には存在するごとに、独立して、Ｃ_1-6アルキルを表し；
Ｒ^24a〜Ｒ^24pは、これらの記号がここにおいて使われる場合には存在するごとに、独立して、Ｈ又はＣ_1-6アルキルを表し；
ｎは、この記号が存在するごとに、０、１、又は２を表し；そして、
Ｒ^a〜Ｒ^fは、独立して、Ｈ又はＣ_1-4アルキルを表す；
ここで、それぞれのアリール及びアリールオキシ基は、他に特定されなければ、場合により置換される］の化合物、
又はその製剤的に許容される誘導体
［但し：
（ａ）Ｒ³がＨ又はＣ_1-4アルキルを表し；そして、
Ａが−Ｊ−Ｎ（Ｒ²¹）−又は−Ｊ−Ｏ−を表す場合；
そのときＢは、−Ｎ（Ｒ²²）−、−Ｓ（Ｏ）_n−、−Ｏ−、又は−Ｎ（Ｒ²²）−Ｚ−（この後者の基において、−Ｎ（Ｒ²²）は、Ｒ²及びＲ³を担う炭素原子へ付く）を表さない；
（ｂ）Ｒ²が−Ｅ−ＯＲ¹⁶又は−Ｅ−Ｎ（Ｒ¹⁷）Ｒ¹⁸を表し、ここでＥが直接の結合を表す場合、そのとき：
（ｉ）Ａは、直接の結合、−Ｊ−Ｎ（Ｒ²¹）−、又は−Ｊ−Ｏ−も表さず；そして、
（ｉｉ）Ｂは、−Ｎ（Ｒ²²）−、−Ｓ（Ｏ）_n−、−Ｏ−、又は−Ｎ（Ｒ²²）−Ｚ−（この後者の基において、−Ｎ（Ｒ²²）は、Ｒ²及びＲ³を担う炭素原子へ付く）を表さない；
（ｃ）Ｈｅｔ¹とＨｅｔ¹³は、縮合ベンゼン環若しくはピリジン環を含有する９員ヘテロ環を表さない；そして、
（ｄ）該化合物は：
３，７−ビス（１−フェニルエチル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン；
２−｛４−（７−ベンジル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イル）ブチル｝−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オン−１，１−ジオキシド；
３−メチル−７−ベンジル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン；
３−シクロヘキシル−７−ベンジル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン；
３−（チアゾール−２−イル）−７−ベンジル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン；
３−（２−ピリミジル）−７−ベンジル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン；又は
３−（５，５−ジメトキシ）ペンチル−７−ベンジル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタンではない］が提供される。
【００１３】
該化合物を、以下、「本発明の化合物」と呼ぶ。
他に特定しなければ、本明細書において定義されるアルキル基及びアルコキシ基は、直鎖であるか、又は、十分な数（即ち、最少で３つ）の炭素原子が存在する場合は、分岐鎖及び／又は環式であり得る。さらに、十分な数（即ち、最少で４つ）の炭素原子が存在する場合、そのようなアルキル及びアルコキシ基はまた、一部環式／非環式であり得る。そのようなアルキル及びアルコキシ基はまた、飽和しているか、又は、十分な数（即ち、最少で２つ）の炭素原子が存在する場合は、不飽和である及び／又は１つ以上の酸素及び／又はイオウ原子により中断される場合がある。他に特定されなければ、アルキル及びアルコキシ基はまた、１つ以上のハロ、特にフルオロ原子により置換される場合がある。
【００１４】
他に特定されなければ、本明細書において定義されるアルキレン基は、直鎖であるか、又は、十分な数（即ち、最少で２つ）の炭素原子が存在する場合は、分岐鎖であり得る。そのようなアルキレン鎖はまた、飽和しているか、あるいは、十分な数（即ち、最少で２つ）の炭素原子が存在する場合は、不飽和である及び／又は１つ以上の酸素及び／又はイオウ原子により中断される場合がある。他に特定されなければ、アルキレン基はまた、１つ以上のハロ原子により置換される場合がある。
【００１５】
本明細書において使用される、用語「アリール」には、フェニル、ナフチル、等のようなＣ_6-10アリール基が含まれる。本明細書において使用される、用語「アリールオキシ」には、フェノキシ、ナフトキシ、等のようなＣ_6-10アリールオキシ基が含まれる。疑念の回避のために言えば、本明細書に言及されるアリールオキシ基は、オキシ基のＯ原子を介して分子の残りへ付く。他に特定されなければ、アリール及びアリールオキシ基は、−ＯＨ、シアノ、ハロ、ニトロ、Ｃ_1-6アルキル（場合により、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^23aにより終結される）、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｈｅｔ¹、アリール（該アリール基は、さらなるアリール基で置換してはならない）、−Ｎ（Ｒ^24a）Ｒ^24b、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^24c、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^24d、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^24e）Ｒ^24f、−Ｎ（Ｒ^24g）Ｃ（Ｏ）Ｒ^24h、−Ｎ（Ｒ²⁴ⁱ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^24j）Ｒ^24k、−Ｎ（Ｒ^24m）Ｓ（Ｏ）₂Ｒ^23b、−Ｓ（Ｏ）_nＲ^23c、−ＯＳ（Ｏ）₂Ｒ^23d、及び−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ²⁴ⁿ）Ｒ^24p（ここで、Ｈｅｔ¹、Ｒ^23a〜Ｒ^23d、Ｒ^24a〜Ｒ^24p、及びｎは、上記に定義される通りである）を含む１つ以上の置換基により置換される場合がある。置換される場合、アリール及びアリールオキシ基は、好ましくは、１〜３の置換基により置換される。
【００１６】
本明細書において使用される、用語「ハロ」には、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードが含まれる。
言及され得るＨｅｔ（Ｈｅｔ¹〜Ｈｅｔ¹³）基には、１〜４つのヘテロ原子（酸素、窒素及び／又はイオウの群から選択される）を含有し、環系にある原子の全体数が５〜１２であるものが含まれる。Ｈｅｔ（Ｈｅｔ¹〜Ｈｅｔ¹³）基は、特性において、完全に飽和している、全体に芳香族である、一部芳香族である及び／又は二環式である場合がある。言及され得るヘテロ環式基には、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキセパニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾモルホリニル、ベンゾチオフェニル、クロマニル、シンノリニル、ジオキサニル、フラニル、ヒダントイニル、イミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、インドリル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、マレイミド、モルホリニル、オキサゾリル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、３−スルホレニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、チアゾリル、チエニル、チオクロマニル、トリアゾリル、等が含まれる。言及され得るＨｅｔ¹の意義には、ピペラジニルとチアゾリルが含まれる。言及され得るＨｅｔ²の意義には、チアゾリルが含まれる。言及され得るＨｅｔ⁴の意義には、イソオキサゾリルとテトラヒドロピラニルが含まれる。言及され得るＨｅｔ⁵の意義には、モルホリニル、ピペラジニル、及びピリジニルが含まれる。言及され得るＨｅｔ⁶の意義には、イソオキサゾリルとテトラヒドロピラニルが含まれる。
【００１７】
Ｈｅｔ（Ｈｅｔ¹〜Ｈｅｔ¹³）基が１つ以上のアリール及び／又はＨｅｔ¹基により置換される場合、その前記アリール及び／又はＨｅｔ¹置換基そのものは、いかなるアリール及び／又はＨｅｔ¹基（群）にも置換されてはならない。Ｈｅｔ（Ｈｅｔ¹〜Ｈｅｔ¹³）基の置換基は、ヘテロ原子を含む、この環系中の任意の原子上に適宜位置してよい。Ｈｅｔ（Ｈｅｔ¹〜Ｈｅｔ¹³）基の付加の点は、ヘテロ原子を（適切な場合には）含む環系中の任意の原子、又はこの環系の一部として存在し得る縮合炭素環式環の１原子を介する場合がある。Ｈｅｔ（Ｈｅｔ¹〜Ｈｅｔ¹³）基はまた、Ｎ若しくはＳ酸化された形態であってよい。
【００１８】
製剤的に許容される誘導体には、塩と溶媒和物が含まれる。言及され得る塩には、酸付加塩が含まれる。製剤的に許容される誘導体にはまた、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン又は三級ヘテロ環式窒素（Ｈｅｔ（Ｈｅｔ¹〜Ｈｅｔ¹³）基が三級窒素原子を含有する場合には）での、Ｃ_1-4アルキル四級アンモニウム塩とＮ−オキシドが含まれるが、但し、Ｎ−オキシドが存在する場合：
（ａ）どのＨｅｔ（Ｈｅｔ¹〜Ｈｅｔ¹³）基も、非酸化Ｓ原子を含有しない；及び／又は、
（ｂ）Ｂが−Ｚ−Ｓ（Ｏ）_n−を表す場合、ｎは０を表さない。
【００１９】
式Ｉの化合物は、互変異性を示す場合がある。すべての互変異性形とその混合物が本発明の範囲内に含まれる。
式Ｉの化合物はまた、１つ以上の不斉炭素原子を含有する場合があり、故に、光学及び／又はジアステレオ異性を示す場合がある。ジアステレオ異性体は、通常技術、例えば、クロマトグラフィー又は分別結晶化を使用して分離することが可能である。様々な立体異性体が、通常の（例えば、分別結晶化又はＨＰＬＣ）技術を使用して、化合物のラセミ又は他の混合物の分離により単離することが可能である。他のやり方では、ラセミ化又はエピマー化を引き起こさない条件下での適正な光学活性出発材料の反応によるか、又は誘導化、例えば、ホモキラル酸を用いた後で、ジアステレオマーエステルを通常の手段（例えば、ＨＰＬＣ、シリカのクロマトグラフィー）により分離することによって、所望される光学異性体を製造してもよい。すべての立体異性体が本発明の範囲内に含まれる。
【００２０】
略号は本明細書の末尾に列挙する。
言及され得る式Ｉの化合物には：
［Ｒ¹が、Ｃ_1-12アルキル（場合により、ハロ、シアノ、ニトロ、アリール、Ｈｅｔ¹、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^5a、−ＯＲ^5b、−Ｎ（Ｒ⁶）Ｒ^5c、−Ｃ（Ｏ）ＸＲ⁷、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ^5d、及び−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ⁹から選択される１つ以上の基により置換される及び／又は終結される）、−Ｃ（Ｏ）ＸＲ⁷、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ^5d、又は−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ⁹を表し；
Ｒ^5a〜Ｒ^5dが、これらの記号がここにおいて使われる場合には存在するごとに、独立して、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル（場合により、−ＯＨ、Ｃ_1-6アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アリール、及びＨｅｔ³から選択される１つ以上の置換基により置換される及び／又は終結される）、アリール、又はＨｅｔ⁴を表すか、又は、Ｒ^5dが、Ｒ⁸と一緒に、Ｃ_3-6アルキレン（該アルキレン基は、場合によりＯ原子により中断される及び／又は場合により１つ以上のＣ_1-3アルキル基により置換される）を表し；
Ｒ⁷が、この記号がここにおいて使われる場合には存在するごとに、Ｃ_1-12アルキル（該基は、場合により、−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ、アリール、Ｃ_1-6アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ^13a、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^13b、及びＨｅｔ⁵から選択される１つ以上の置換基により置換される及び／又は終結される）を表し；
Ｒ⁹が、この記号がここにおいて使われる場合には存在するごとに、Ｃ_1-6アルキル（場合により、−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ、及びアリールから選択される１つ以上の置換基により置換される及び／又は終結される）、又はアリールを表し；
Ｒ²が、Ｈ、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、−ＯＲ¹⁶、−Ｅ−Ｎ（Ｒ¹⁷）Ｒ¹⁸を表すか、又はＲ³と一緒に、＝Ｏを表し；
Ｒ⁴が、アリール又はピリジルを表し、これらの基は、場合により、−ＯＨ、シアノ、ハロ、ニトロ、Ｃ_1-6アルキル（場合により、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^23aにより終結される）、Ｃ_1-6アルコキシ、−Ｎ（Ｒ^24a）Ｒ^24b、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^24c、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^24d、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^24e）Ｒ^24f、−Ｎ（Ｒ^24g）Ｃ（Ｏ）Ｒ^24h、−Ｎ（Ｒ²⁴ⁱ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^24j）Ｒ^24k、−Ｎ（Ｒ^24m）Ｓ（Ｏ）₂Ｒ^23b、−Ｓ（Ｏ）_nＲ^23c、及び−ＯＳ（Ｏ）₂Ｒ^23dから選択される１つ以上の置換基により置換される］ものが含まれる。
【００２１】
言及され得るさらなる化合物には：
Ｈｅｔ¹とＨｅｔ¹³が、独立して、酸素、窒素及び／又はイオウから選択される１つ以上のヘテロ原子を含有する４〜８員のヘテロ環式基を表す（該基は、場合により、上記に定義されるように置換される）ものが含まれる。
【００２２】
言及され得るなおさらなる化合物には：
［Ｒ¹が、Ｃ_1-12アルキル（場合により、ハロ、シアノ、ニトロ、アリール、Ｈｅｔ¹、−ＯＲ^5b、−Ｎ（Ｒ⁶）Ｒ^5c、−Ｃ（Ｏ）ＸＲ⁷、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ^5d、及び−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ⁹から選択される１つ以上の基により置換される及び／又は終結される）、Ｈｅｔ²、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^5a、−Ｃ（Ｏ）ＸＲ⁷、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ^5d、−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ⁹、−ＣＨ₂−Ｃ（Ｏ）−（未置換Ｃ_1-6アルキル）、又は−ＣＨ₂−Ｃ（Ｏ）−（アリール）｛この後者の基のアリール部分は、場合により、−ＯＨ、シアノ、ハロ、ニトロ、Ｃ_1-6アルキル（場合により、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^23aにより終結される）、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｈｅｔ¹、アリール（該アリール基は、さらなるアリール基で置換してはならない）、−Ｎ（Ｃ_1-6アルキル）Ｒ^24b、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^24c、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^24d、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^24e）Ｒ^24f、−Ｎ（Ｒ^24g）Ｃ（Ｏ）Ｒ^24h、−Ｎ（Ｒ²⁴ⁱ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^24j）Ｒ^24k、−Ｎ（Ｒ^24m）Ｓ（Ｏ）₂Ｒ^23b、−Ｓ（Ｏ）_nＲ^23c、−ＯＳ（Ｏ）₂Ｒ^23d、及び−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ²⁴ⁿ）Ｒ^24pから選択される１つ以上の置換基により置換される｝を表し；
Ｒ²とＲ³が一緒には＝Ｏを表すことはなく；
Ｇが直接の結合を表すことはなく；及び／又は
Ｈｅｔ³とＨｅｔ⁴が、独立して、酸素、窒素及び／又はイオウから選択される１つ以上のヘテロ原子を含有する４〜８員のヘテロ環式基を表す（該基は、場合により、上記に定義されるように置換される）］ものが含まれる。
【００２３】
本発明の好ましい化合物には：
［波線が、相対ｃｉｓ−立体化学を表し；
Ｒ¹が、Ｃ_1-8アルキル（場合により、ハロ、場合により置換されるフェニル、Ｈｅｔ¹、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^5a、−ＯＲ^5b、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁷、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ⁸、及び−Ｓ（Ｏ）₂−Ｃ_1-6アルキルから選択される１つ以上の基により置換される及び／又は終結される）、Ｈｅｔ²、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁷、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ⁸、又は−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ⁹を表し；
Ｒ^5aとＲ^5bが、これらの記号がここにおいて使われる場合には存在するごとに、独立して、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル（場合により、−ＯＨ、Ｃ_1-4アルコキシ、及びハロから選択される１つ以上の置換基により置換される及び／又は終結される）、場合により置換されるフェニル、又はＨｅｔ⁴を表し；
Ｒ⁷が、この記号がここにおいて使われる場合には存在するごとに、Ｃ_1-8アルキル（該基は、場合により、−ＯＨ、ハロ、シアノ、場合により置換されるフェニル、Ｃ_1-4アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ^13a、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^13b、及びＨｅｔ⁵から選択される１つ以上の置換基により置換される及び／又は終結される）を表し；
Ｒ^13aとＲ^13bが、独立して、Ｃ_1-6アルキルを表し；
Ｒ⁸が、この記号がここにおいて使われる場合には存在するごとに、Ｃ_1-8アルキル（該基は、場合により、−ＯＨ、ハロ、シアノ、及びＣ_1-4アルコキシから選択される１つ以上の置換基により置換される及び／又は終結される）、−Ｄ−（場合により置換されるフェニル）、−Ｄ−Ｈｅｔ⁶、−Ｄ−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ^15a、−Ｄ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_1-6アルキル、又は−Ｄ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^15bを表し；
Ｒ^15aとＲ^15bが、独立して、Ｃ_1-6アルキル（場合により、ハロ、シアノ、及び、場合により置換されるフェニルから選択される１つ以上の置換基により置換される及び／又は終結される）、又は場合により置換されるフェニルを表し；
Ｄが、直接の結合、又はＣ_1-3アルキレンを表し；
Ｒ⁹が、この記号がここにおいて使われる場合には存在するごとに、Ｃ_1-5アルキル（場合により、ハロ、シアノ、及び、場合により置換されるフェニルから選択される１つ以上の置換基により置換される及び／又は終結される）、又は場合により置換されるフェニルを表し；
Ｒ²が、Ｈ、Ｃ_1-2アルキル、−ＯＲ¹⁶、−Ｎ（Ｈ）Ｒ¹⁷を表すか、又はＲ³と一緒に、＝Ｏを表し；
Ｒ³が、Ｈ、Ｃ_1-2アルキルを表すか、又はＲ²と一緒に、＝Ｏを表し；
Ｒ¹⁶が、Ｈ、Ｃ_1-4アルキル、−Ｅ−（場合により置換されるフェニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^19a、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ^20aを表し；
Ｒ¹⁷が、Ｈ、Ｃ_1-4アルキル、−Ｅ−（場合により置換されるフェニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^19a、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^19bを表し；
Ｒ^19aとＲ^19bが、これらの記号がここにおいて使われる場合には存在するごとに、独立して、Ｃ_1-6アルキル、場合により置換されるフェニル、又はＨｅｔ¹⁰を表し；
Ｒ^20aが、Ｈ又はＣ_1-4アルキルを表し；
Ｅが、この記号がここにおいて使われる場合には存在するごとに、直接の結合、又はＣ_1-2アルキレンを表し；
Ａが−Ｇ−を表し；
Ｂが、−Ｚ−、−Ｚ−Ｎ（Ｈ）−、−Ｚ−Ｓ（Ｏ）_n−、−Ｚ−Ｏ−（この後者の３つの基において、Ｚは、Ｒ²及びＲ³を担う炭素原子へ付く）を表し；
Ｇが、直接の結合、又はＣ_1-5アルキレンを表し；
Ｚが、直接の結合、又はＣ_1-3アルキレンを表し；
Ｒ⁴が、フェニル又はＨｅｔ¹³を表し、これらの基の両方は、場合により、シアノ、ハロ、ニトロ、Ｃ_1-4アルキル（場合により、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^23aにより終結される）、Ｃ_1-4アルコキシ、場合により置換されるフェニル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ^24e、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^24h、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ^24j、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）₂Ｒ^23b、−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ^23c、及び−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ²⁴ⁿ）Ｒ^24pから選択される１つ以上の置換基により置換され；
Ｈｅｔ¹³が、酸素、窒素及び／又はイオウから選択される１つ以上のヘテロ原子を含有する５〜１０員のヘテロ環式基を表し；
Ｈｅｔ¹〜Ｈｅｔ¹²が、これらの記号がここにおいて使われる場合には存在するごとに、独立して、酸素、窒素及び／又はイオウから選択される１つ以上のヘテロ原子を含有する５〜１０員のヘテロ環式基を表し、該へテロ環式基は、場合により、＝Ｏ、−ＯＨ、シアノ、ハロ、ニトロ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、場合により置換されるフェニル、−ＮＨ₂、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^24c、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^24d、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ^24e、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^24h、及び−Ｓ（Ｏ）_nＲ^23cを含む１つ以上の置換基により置換され；
Ｒ^a〜Ｒ^fが、独立して、Ｈ又はＣ_1-2アルキルを表し；
フェニル基の任意置換基が、−ＯＨ、シアノ、ハロ、ニトロ、Ｃ_1-4アルキル（場合により、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^23aにより終結される）、Ｃ_1-4アルコキシ、−ＮＨ₂、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^24c、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^24d、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ^24e、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^24h、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ^24j、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）₂Ｒ^23b、−Ｓ（Ｏ）_nＲ^23c、及び−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ²⁴ⁿ）Ｒ^24pから選択される１つ以上の基であり；
Ｒ^23a〜Ｒ^23c、Ｒ^24c、Ｒ^24d、Ｒ^24e、Ｒ^24h、Ｒ^24j、Ｒ²⁴ⁿ、及びＲ^24pが、これらの記号がここにおいて使われる場合には存在するごとに、独立して、Ｃ_1-4アルキルを表し；
ｎが０又は２を表し；
アルキル基とアルコキシ基が、他に特定されなければ：
（ｉ）直鎖若しくは分岐鎖、又は、環式若しくは一部環式／非環式であり得る；
（ｉｉ）飽和又は不飽和であり得る；
（ｉｉｉ）１つ以上の酸素原子により中断される場合がある；及び／又は
（ｉｖ）１つ以上のフルオロ若しくはクロロ原子により置換される場合がある］ものが含まれる。
【００２４】
本発明のさらに好ましい化合物には：
［Ｒ¹が、Ｃ_1-6アルキル｛場合により、ハロ、フェニル（場合により、ハロ、シアノ、及びＣ_1-2アルコキシの１つ以上により置換される）、Ｈｅｔ¹、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^5a、−ＯＲ^5b、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｃ_1-4アルキル、及び−Ｓ（Ｏ）₂−Ｃ_1-4アルキルから選択される１つ以上の基により置換される及び／又は終結される｝、Ｈｅｔ²、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁷、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ⁸、又は−Ｓ（Ｏ）₂−Ｃ_1-5アルキルを表し；
Ｈｅｔ²が、酸素、窒素及び／又はイオウから選択される１〜４つのヘテロ原子を含有する５員のヘテロ環式基を表し、該へテロ環式基は、場合により、シアノ、ハロ、ニトロ、Ｃ_1-4アルキル、及びＣ_1-4アルコキシから選択される１つ以上の置換基により置換され；
Ｒ^5aとＲ^5bが、これらの記号がここにおいて使われる場合には存在するごとに、独立して、Ｈ、Ｃ_1-5アルキル（場合により、Ｃ_1-2アルコキシ及びハロから選択される１つ以上の置換基により置換される及び／又は終結される）、又はフェニル（場合により、ハロ、シアノ、及びＣ_1-2アルコキシの１つ以上により置換される）を表し；
Ｒ⁷が、Ｃ_1-6アルキル（該基は、場合により、−ＯＨ、ハロ、シアノ、Ｃ_1-2アルコキシ、−ＳＯ₂−Ｃ_1-4アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_1-5アルキル、及びＨｅｔ⁵から選択される１つ以上の置換基により置換される及び／又は終結される）を表し；
Ｈｅｔ¹とＨｅｔ⁵が、独立して、５〜７員のヘテロ環式基を表し、該基は、酸素、窒素及び／又はイオウから選択される１〜４つのヘテロ原子を含有し、そして該へテロ環式基は、場合により、シアノ、ハロ、ニトロ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、及び−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_1-4アルキルから選択される１つ以上の置換基により置換され；
Ｒ⁸が、この記号がここにおいて使われる場合には存在するごとに、Ｃ_1-6アルキル（該基は、場合により、ハロ及びＣ_1-3アルコキシから選択される１つ以上の置換基により置換される及び／又は終結される）、フェニル（該基は、場合により、−ＯＨ、シアノ、ハロ、ニトロ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、及び−Ｓ−（Ｃ_1-4アルキル）の１つ以上により置換される）、Ｈｅｔ⁶、又は−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ^15aを表し；
Ｈｅｔ⁶が、５〜７員のヘテロ環式基を表し、該基は、酸素、窒素及び／又はイオウから選択される１〜４つのヘテロ原子を含有し、そして該へテロ環式基は、場合により、シアノ、ハロ、ニトロ、Ｃ_1-4アルキル、及びＣ_1-4アルコキシから選択される１つ以上の置換基により置換され；
Ｒ^15aが、Ｃ_1-4アルキル、又はフェニル（該基は、場合により、−ＯＨ、シアノ、ハロ、ニトロ、Ｃ_1-4アルキル、及びＣ_1-4アルコキシの１つ以上により置換される）を表し；
Ｒ²が、Ｈ、−ＯＲ¹⁶、又は−Ｎ（Ｈ）Ｒ¹⁷を表し；
Ｒ³が、Ｈ又はメチルを表し；
Ｒ¹⁶が、Ｈ、Ｃ_1-2アルキル、又はフェニル（該基は、場合により、−ＯＨ、シアノ、ハロ、ニトロ、Ｃ_1-4アルキル、及びＣ_1-4アルコキシの１つ以上により置換される）を表し；
Ｒ¹⁷が、Ｈ、Ｃ_1-2アルキル、−（ＣＨ₂）_0-1−フェニル（該基は、場合により、−ＯＨ、シアノ、ハロ、ニトロ、Ｃ_1-4アルキル、及びＣ_1-4アルコキシの１つ以上により置換される）、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_1-4アルキル）を表し；
ＡがＣ_1-4アルキレンを表し；
Ｂが、−Ｚ−、−Ｚ−Ｎ（Ｈ）−、−Ｚ−Ｓ（Ｏ）₂−、−Ｚ−Ｏ−（この後者の３つの基において、Ｚは、Ｒ²及びＲ³を担う炭素原子へ付く）を表し；
Ｚが、直接の結合、又はＣ_1-2アルキレンを表し；
Ｒ⁴がフェニルを表し、該基は、場合により、シアノ、ハロ、ニトロ、Ｃ_1-4アルキル、及びＣ_1-4アルコキシから選択される１つ以上の置換基により置換され；
Ｒ^a〜Ｒ^fが、すべてＨを表し；
アルキル基とアルコキシ基が、他に特定されなければ：
（ｉ）直鎖若しくは分岐鎖、又は、環式若しくは一部環式／非環式であり得る；
（ｉｉ）飽和又は不飽和であり得る；
（ｉｉｉ）１つの酸素原子により中断される場合がある；及び／又は
（ｉｖ）１つ以上のフルオロ原子により置換される場合がある］ものが含まれる。
【００２５】
本発明の特に好ましい化合物には：
［Ｒ¹が、Ｃ_1-5アルキル｛該アルキル基は、場合により、一部環式／非環式であり、酸素により中断され及び／又は、フェニル（場合により、フルオロ及びメトキシの１つ以上により置換される）、Ｈｅｔ¹、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^5a、−ＯＲ^5b、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｃ_1-3アルキル、及び−Ｓ（Ｏ）₂−Ｃ_1-3アルキルの１つにより置換されるか又は終結される｝、Ｈｅｔ²、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁷、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ⁸、又は−Ｓ（Ｏ）₂−Ｃ_1-5アルキルを表し；
Ｈｅｔ²が、酸素、窒素及び／又はイオウから選択される１又は２つのヘテロ原子を含有する５員のヘテロ環式基を表し、該へテロ環式基は、場合により、ハロ、Ｃ_1-2アルキル、及びＣ_1-2アルコキシから選択される１つ以上の置換基により置換され；
Ｒ^5aとＲ^5bが、これらの記号がここにおいて使われる場合には存在するごとに、独立して、Ｈ、Ｃ_1-4アルキル（場合により、メトキシにより置換されるか又は終結される）、又はフェニル（場合により、フルオロ及びメトキシの１つ以上により置換される）を表し；
Ｒ⁷が、Ｃ_1-5アルキル（該基は、場合により、不飽和である及び／又は、−ＯＨ、シアノ、メトキシ、−ＳＯ₂−Ｃ_1-2アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_1-4アルキル、及びＨｅｔ⁵の１つにより置換されるか又は終結される）を表し；
Ｈｅｔ¹とＨｅｔ⁵が、独立して、５〜７員のヘテロ環式基を表し、該基は、酸素、窒素及び／又はイオウから選択される１〜３つのヘテロ原子を含有し、そして該へテロ環式基は、場合により、Ｃ_1-2アルキル、Ｃ_1-2アルコキシ、及び−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_1-2アルキルから選択される１つ以上の置換基により置換され；
Ｒ⁸が、この記号がここにおいて使われる場合には存在するごとに、Ｃ_1-5アルキル（該基は、場合により、不飽和であり、一部環式／非環式であり、酸素により中断され及び／又は、メトキシにより置換されるか又は終結される）、フェニル｛該基は、場合により、フルオロ、Ｃ_1-2アルキル、Ｃ_1-2アルコキシ、及び−Ｓ−（Ｃ_1-2アルキル）（この後者の基のアルキル部分は、場合により１つ以上のフルオロ原子により置換される）の１つ以上により置換される｝、Ｈｅｔ⁶、又は−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ^15aを表し；
Ｈｅｔ⁶が、５〜７員のヘテロ環式基を表し、該基は、酸素、窒素及び／又はイオウから選択される１〜３つのヘテロ原子を含有し、そして該へテロ環式基は、場合により、Ｃ_1-2アルキル及びＣ_1-2アルコキシから選択される１つ以上の置換基により置換され；
Ｒ^15aが、フェニル（該基は、場合により、Ｃ_1-2アルキル及びＣ_1-2アルコキシの１つ以上により置換される）を表し；
Ｒ²が、Ｈ、−ＯＲ¹⁶、又は−ＮＨ₂を表し；
Ｒ³がＨを表し；
Ｒ¹⁶が、Ｈ又はフェニル（該基は、場合により、１つ以上のシアノ若しくはＣ_1-2アルコキシ基により置換される）を表し；
ＡがＣ_1-3アルキレンを表し；
Ｂが、−Ｚ−、−Ｚ−Ｎ（Ｈ）−、−Ｚ−Ｓ（Ｏ）₂−、−Ｚ−Ｏ−（この後者の３つの基において、Ｚは、Ｒ²及びＲ³を担う炭素原子へ付く）を表し；
Ｚが、直接の結合、又はＣＨ₂を表し；
Ｒ⁴がフェニルを表し、該基は、少なくとも１つのシアノ基により置換され、そして該基は、場合により、シアノ、ハロ、及びニトロから選択される１又は２つのさらなる置換基により置換され；
アルキル基とアルコキシ基が、他に特定されなければ、直鎖若しくは分岐鎖であり得る］ものが含まれる。
【００２６】
本発明の特別に好ましい化合物には：
［Ｒ¹⁶が、Ｈ又はフェニル（該基は、１〜３のメトキシ基により置換される）を表し；
ＡがＣ_1-3アルキレンを表し；
Ｂが、−Ｚ−、−Ｚ−Ｎ（Ｈ）−、−Ｚ−Ｓ（Ｏ）₂−、−Ｚ−Ｏ−（この後者の３つの基において、Ｚは、Ｒ²及びＲ³を担う炭素原子へ付く）を表し；
Ｚが直接の結合を表すか、又は、Ｒ²がＯＨ若しくはＮＨ₂を表す場合、ＺがＣＨ₂を表し；
Ｒ⁴が、４位（Ｂ基に対して）においてシアノにより置換され、そして場合により、２位（Ｂ基に対して）においてさらなるシアノ基により置換されるフェニルを表す］ものが含まれる。
【００２７】
本発明のさらなる側面によれば、式Ｉａ：
【００２８】
【化２】

【００２９】
［式中：
波線は、任意の相対ｃｉｓ−若しくはｔｒａｎｓ−立体化学を表し；
Ｒ¹は、Ｃ_1-12アルキル（場合により、ハロ、シアノ、ニトロ、アリール、Ｈｅｔ^1a、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^5a1、−ＯＲ^5b、−Ｎ（Ｒ⁶）Ｒ^5c、−Ｃ（Ｏ）ＸＲ⁷、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ^5d、及び−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ⁹から選択される１つ以上の基により置換される及び／又は終結される）、Ｈｅｔ²、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^5a2、−Ｃ（Ｏ）ＸＲ⁷、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ^5d、−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ⁹、又は−ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）−（未置換Ｃ_1-6アルキル）を表し；
Ｒ^5a1は、アリール｛この後者の基は、場合により、−ＯＨ、シアノ、ハロ、ニトロ、Ｃ_1-6アルキル（場合により、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^23aにより終結される）、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｈｅｔ¹、アリール（該アリール基は、さらなるアリール基で置換されてはならない）、−Ｎ（Ｃ_1-6アルキル）Ｒ^24b、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^24c、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^24d、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^24e）Ｒ^24f、−Ｎ（Ｒ^24g）Ｃ（Ｏ）Ｒ^24h、−Ｎ（Ｒ²⁴ⁱ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^24j）Ｒ^24k、−Ｎ（Ｒ^24m）Ｓ（Ｏ）₂Ｒ^23b、−Ｓ（Ｏ）_nＲ^23c、−ＯＳ（Ｏ）₂Ｒ^23d、及び−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ²⁴ⁿ）Ｒ^24pから選択される１つ以上の置換基により置換される｝、又はＨｅｔ^4aを表し；
Ｒ^5a2は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル（場合により、−ＯＨ、Ｃ_1-6アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アリール、Ｈｅｔ^3a、及び−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ¹⁰から選択される１つ以上の置換基により置換される及び／又は終結される）、アリール、又はＨｅｔ^4aを表し；
Ｒ^5b〜Ｒ^5dは、これらの記号がここにおいて使われる場合には存在するごとに、独立して、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル（場合により、−ＯＨ、Ｃ_1-6アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アリール、Ｈｅｔ³、及び−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ¹⁰から選択される１つ以上の置換基により置換される及び／又は終結される）、アリール、又はＨｅｔ⁴を表すか、又は、Ｒ^5dは、Ｒ⁸と一緒に、Ｃ_3-6アルキレン（該アルキレン基は、場合によりＯ原子により中断される及び／又は場合により１つ以上のＣ_1-3アルキル基により置換される）を表し；
Ｒ¹⁰は、Ｈ、Ｃ_1-4アルキル（場合により、ハロ、シアノ、アリール、及び−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ¹¹から選択される１つ以上の置換基により置換される及び／又は終結される）、又はアリールを表し；
Ｒ¹¹は、Ｈ、Ｃ_1-4アルキル、又はアリールを表し；
Ｒ⁶は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル（場合により、−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ、及びアリールから選択される１つ以上の置換基により置換される及び／又は終結される）、アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^12a、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^12b、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ^12cを表し；
Ｒ^12a、Ｒ^12b、及びＲ^12cは、Ｃ_1-6アルキル（場合により、−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ、及びアリールから選択される１つ以上の置換基により置換される及び／又は終結される）、又はアリールを表すか、又は、Ｒ^12aとＲ^12cはＨを表し；
Ｘは、Ｏ又はＳを表し；
Ｒ⁷は、この記号がここにおいて使われる場合には存在するごとに、アリール、又はＣ_1-12アルキル（該アルキル基は、場合により、−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ、アリール、Ｃ_1-6アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ^13a、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^13b、及びＨｅｔ⁵から選択される１つ以上の置換基により置換される及び／又は終結される）を表し；
Ｒ^13aとＲ^13bは、独立して、Ｃ_1-6アルキル又はアリールを表し；
Ｒ⁸は、この記号がここにおいて使われる場合には存在するごとに、Ｈ、Ｃ_1-12アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ（後者の２つの基は、場合により、−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ_1-4アルキル、及びＣ_1-4アルコキシから選択される１つ以上の置換基により置換される及び／又は終結される）、−Ｄ−アリール、−Ｄ−アリールオキシ、−Ｄ−Ｈｅｔ⁶、−Ｄ−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^14a、−Ｄ−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ^15a、−Ｄ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^14b、−Ｄ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^15b、−Ｄ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^14c）Ｒ^14dを表すか、又は、Ｒ⁸は、Ｒ^5dと一緒にＣ_3-6アルキレン（該アルキレン基は、場合によりＯ原子により中断される及び／又は場合により１つ以上のＣ_1-3アルキル基により置換される）を表し；
Ｒ^14a〜Ｒ^14dは、独立して、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル（場合により、−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ、及びアリールから選択される１つ以上の置換基により置換される及び／又は終結される）、アリールを表すか、又は、Ｒ^14cとＲ^14dは、一緒にＣ_3-6アルキレンを表し；
Ｒ^15aとＲ^15bは、独立して、Ｃ_1-6アルキル（場合により、−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ、及びアリールから選択される１つ以上の置換基により置換される及び／又は終結される）、又はアリールを表し；
Ｄは、直接の結合、又はＣ_1-6アルキレンを表し；
Ｒ⁹は、この記号がここにおいて使われる場合には存在するごとに、Ｃ_1-6アルキル（場合により、−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ、及びアリールから選択される１つ以上の置換基により置換される及び／又は終結される）、アリール、又はＨｅｔ⁷を表し；
Ｒ²は、Ｈ、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、−Ｅ−ＯＲ¹⁶、又は−Ｅ−Ｎ（Ｒ¹⁷）Ｒ¹⁸を表し；
Ｒ³は、Ｈ又はＣ_1-6アルキルを表し；
Ｒ¹⁶は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、−Ｅ−アリール、−Ｅ−Ｈｅｔ⁸、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^19a、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^19b、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^20a）Ｒ^20bを表し；
Ｒ¹⁷は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、−Ｅ−アリール、−Ｅ−Ｈｅｔ⁸、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^19a、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^19b、−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ^19c、−［Ｃ（Ｏ）］_pＮ（Ｒ^20a）Ｒ^20b、又は−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ₂を表し；
Ｒ¹⁸は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、−Ｅ−アリール、又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ^19dを表し；
Ｒ^19a〜Ｒ^19dは、これらの記号がここにおいて使われる場合には存在するごとに、独立して、Ｃ_1-6アルキル（場合により、ハロ、アリール、及びＨｅｔ⁹から選択される１つ以上の置換基により置換される及び／又は終結される）、アリール、Ｈｅｔ¹⁰を表すか、又は、Ｒ^19aとＲ^19dは、独立してＨを表し；
Ｒ^20aとＲ^20bは、これらの記号がここにおいて使われる場合には存在するごとに、独立して、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル（場合により、ハロ、アリール、及びＨｅｔ¹¹から選択される１つ以上の置換基により置換される及び／又は終結される）、アリール、Ｈｅｔ¹²を表すか、又は、一緒に、場合によりＯ原子により中断されるＣ_3-6アルキレンを表し；
Ｅは、この記号がここにおいて使われる場合には存在するごとに、直接の結合、又はＣ_1-4アルキレンを表し；
ｐは、１又は２を表し；
Ａは、−Ｇ−、−Ｊ−Ｎ（Ｒ²¹）−、又は−Ｊ−Ｏ−（この後者の２つの基において、Ｎ（Ｒ²¹）−又はＯ−は、Ｒ²及びＲ³を担う炭素原子へ付く）を表し；
Ｂは、−Ｚ−、−Ｚ−Ｎ（Ｒ²²）−、−Ｎ（Ｒ²²）−Ｚ−、−Ｚ−Ｓ（Ｏ）_n−、−Ｚ−Ｏ−（この後者の２つの基において、Ｚは、Ｒ²及びＲ³を担う炭素原子へ付く）を表し；
Ｇは、Ｃ_1-6アルキレンを表し；
Ｊは、Ｃ_2-6アルキレンを表し；
Ｚは、直接の結合、又はＣ_1-4アルキレンを表し；
Ｒ²¹とＲ²²は、独立して、Ｈ又はＣ_1-6アルキルを表し；
Ｒ⁴は、アリール又はＨｅｔ¹³を表し、これらの基の両方は、場合により、−ＯＨ、シアノ、ハロ、ニトロ、Ｃ_1-6アルキル（場合により、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^23aにより終結される）、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｈｅｔ¹、アリール、−Ｎ（Ｒ^24a）Ｒ^24b、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^24c、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^24d、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^24e）Ｒ^24f、−Ｎ（Ｒ^24g）Ｃ（Ｏ）Ｒ^24h、−Ｎ（Ｒ²⁴ⁱ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^24j）Ｒ^24k、−Ｎ（Ｒ^24m）Ｓ（Ｏ）₂Ｒ^23b、−Ｓ（Ｏ）_nＲ^23c、−ＯＳ（Ｏ）₂Ｒ^23d、−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ²⁴ⁿ）Ｒ^24p、及びオキソ（Ｈｅｔ¹³の場合のみ）から選択される１つ以上の置換基により置換され；
Ｈｅｔ¹³は、酸素、窒素及び／又はイオウから選択される１つ以上のヘテロ原子を含有する４〜８員のヘテロ環式基を表し；
Ｈｅｔ¹〜Ｈｅｔ¹²は、これらの記号がここにおいて使われる場合には存在するごとに、独立して、酸素、窒素及び／又はイオウから選択される１つ以上のヘテロ原子を含有する４〜１２員のヘテロ環式基を表し、該へテロ環式基は、場合により、＝Ｏ、−ＯＨ、シアノ、ハロ、ニトロ、Ｃ_1-6アルキル（場合により、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^23aにより終結される）、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｈｅｔ¹、アリール、−Ｎ（Ｒ^24a）Ｒ^24b、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^24c、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^24d、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^24e）Ｒ^24f、−Ｎ（Ｒ^24g）Ｃ（Ｏ）Ｒ^24h、−Ｎ（Ｒ²⁴ⁱ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^24j）Ｒ^24k、−Ｎ（Ｒ^24m）Ｓ（Ｏ）₂Ｒ^23b、−Ｓ（Ｏ）_nＲ^23c、−ＯＳ（Ｏ）₂Ｒ^23d、及び−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ²⁴ⁿ）Ｒ^24pから選択される１つ以上の置換基により置換され；
Ｈｅｔ^1a、Ｈｅｔ^3a、及びＨｅｔ^4aは、これらの記号がここにおいて使われる場合には存在するごとに、独立して、酸素、窒素及び／又はイオウから選択される１つ以上のヘテロ原子を含有する４〜８員のヘテロ環式基を表し、該へテロ環式基は、場合により、＝Ｏ、−ＯＨ、シアノ、ハロ、ニトロ、Ｃ_1-6アルキル（場合により、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^23aにより終結される）、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｈｅｔ¹、アリール、−Ｎ（Ｒ^24a）Ｒ^24b、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^24c、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^24d、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^24e）Ｒ^24f、−Ｎ（Ｒ^24g）Ｃ（Ｏ）Ｒ^24h、−Ｎ（Ｒ²⁴ⁱ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^24j）Ｒ^24k、−Ｎ（Ｒ^24m）Ｓ（Ｏ）₂Ｒ^23b、−Ｓ（Ｏ）_nＲ^23c、−ＯＳ（Ｏ）₂Ｒ^23d、及び−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ²⁴ⁿ）Ｒ^24pを含む１つ以上の置換基により置換され；
Ｒ^23a〜Ｒ^23dは、これらの記号がここにおいて使われる場合には存在するごとに、独立して、Ｃ_1-6アルキルを表し；
Ｒ^24a〜Ｒ^24pは、これらの記号がここにおいて使われる場合には存在するごとに、独立して、Ｈ又はＣ_1-6アルキルを表し；
ｎは、その存在ごとに、０、１、又は２を表し；そして、
Ｒ^a〜Ｒ^fは、独立して、Ｈ又はＣ_1-4アルキルを表す；
ここで、それぞれのアリール及びアリールオキシ基は、他に特定されなければ、場合により置換される］の化合物である、式Ｉの化合物、
又はその製剤的に許容される誘導体［但し：
（ａ）Ｒ³がＨ又はＣ_1-4アルキルを表し；そして、
Ａが−Ｊ−Ｎ（Ｒ²¹）−又は−Ｊ−Ｏ−を表す場合；
そのときＢは、−Ｎ（Ｒ²²）−、−Ｓ（Ｏ）_n−、−Ｏ−、又は−Ｎ（Ｒ²²）−Ｚ−（この後者の基において、−Ｎ（Ｒ²²）は、Ｒ²及びＲ³を担う炭素原子へ付く）を表さない；そして
（ｂ）Ｒ²が−Ｅ−ＯＲ¹⁶又は−Ｅ−Ｎ（Ｒ¹⁷）Ｒ¹⁸を表し、ここでＥが直接の結合を表す場合、そのとき：
（ｉ）Ａは、−Ｊ−Ｎ（Ｒ²¹）−、又は−Ｊ−Ｏ−ではなく；そして、
（ｉｉ）Ｂは、−Ｎ（Ｒ²²）−、−Ｓ（Ｏ）_n−、−Ｏ−、又は−Ｎ（Ｒ²²）−Ｚ−（この後者の基において、−Ｎ（Ｒ²²）は、Ｒ²及びＲ³を担う炭素原子へ付く）ではない］が提供される。
【００３０】
該化合物も、本明細書では以下、「本発明の化合物」と呼ぶ。
式Ｉａの好ましい化合物には、上記に定義される、式Ｉの好ましい化合物が（適宜）含まれる。
【００３１】
式Ｉａの好ましい化合物にはまた：
［Ｒ¹が、Ｃ_1-2アルキル（Ｈｅｔ^1a又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ^5a1基により置換されるか又は終結される）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^5a2、又は−ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）−（未置換Ｃ_1-4アルキル）を表し；
Ｒ^5a1が、フェニル（この後者の基は、ハロ及びＣ_1-2アルコキシから選択される１又は２つの置換基により置換される）を表し；
Ｒ^5a2が、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル（場合により、Ｃ_1-3アルコキシ及びハロから選択される１つ以上の置換基により置換される及び／又は終結される）、又はＨｅｔ^4aを表し；
ＧがＣ_1-4アルキレンを表し；
Ｈｅｔ¹³が、酸素、窒素及び／又はイオウから選択される１つ以上のヘテロ原子を含有する５又は６員のヘテロ環式基を表し；
Ｈｅｔ^1a、Ｈｅｔ^3a、及びＨｅｔ^4aが、これらの記号がここにおいて使われる場合には存在するごとに、独立して、酸素、窒素及び／又はイオウから選択される１つ以上のヘテロ原子を含有する５又は６員のヘテロ環式基を表し、該へテロ環式基は、場合により、＝Ｏ、シアノ、ハロ、ニトロ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、アリール、−Ｎ（Ｈ）Ｒ^24a、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^24c、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^24d、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ^24e、−Ｎ（Ｒ^24g）Ｃ（Ｏ）Ｒ^24h、及び−Ｓ（Ｏ）_nＲ^23cから選択される１〜３つの置換基により置換される］ものが含まれる。
【００３２】
本発明の好ましい化合物には、以下に開示される実施例の諸化合物が含まれる。
製法
本発明によれば、式Ｉの化合物の製造法が提供され、これは、以下の（ａ）〜（ｚ）を含む：
（ａ）式ＩＩ：
【００３３】
【化３】

【００３４】
（式中、Ｒ¹とＲ^a〜Ｒ^fは、上記に定義される通りである）の化合物の、
式ＩＩＩ：
【００３５】
【化４】

【００３６】
（式中、Ｌ¹は脱離基（例、メシレート、トシレート、又はハロ）を表し、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ａ、及びＢは、上記に定義される通りである）の化合物との、例えば、好適な塩基（例、トリエチルアミン又はＫ₂ＣＯ₃）と適正な有機溶媒（例、ジクロロメタン、アセトニトリル、又はＤＭＳＯ）の存在下、−１０℃と還流温度の間での反応；
（ｂ）ＡがＣ₂アルキレンを表し、Ｒ²とＲ³が一緒に＝Ｏを表す式Ｉの化合物については、上記に定義される、式ＩＩの対応化合物の、式ＩＶ：
【００３７】
【化５】

【００３８】
（式中、Ｒ⁴とＢは、上記に定義される通りである）の化合物との、例えば、好適な有機溶媒（例、エタノール）の存在下、室温での反応；
（ｃ）ＡがＣＨ₂を表し、Ｒ²が−ＯＨ又は−Ｎ（Ｈ）Ｒ¹⁷を表す式Ｉの化合物については、上記に定義される、式ＩＩの対応化合物の、式Ｖ：
【００３９】
【化６】

【００４０】
（式中、Ｙは、Ｏ又はＮ（Ｒ¹⁷）を表し、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ¹⁷、及びＢは、上記に定義される通りである）の化合物との、例えば、好適な溶媒（例、低級アルキルアルコール（例、ＩＰＡ）、アセトニトリル、又は低級アルキルアルコール及び水の混合物）の存在下、上昇温度（例、６０℃〜還流）での反応；
（ｄ）ＡがＣ_1-6アルキレンを表し、ＢがＣ_1-4アルキレンを表し、Ｒ²とＲ³が両方ともＨを表す式Ｉの化合物については、Ｒ²とＲ³が一緒に＝Ｏを表す式Ｉの対応化合物の、好適な還元剤の存在下、適正な反応条件下での還元、例えば、好適な還元剤（例、水素化ホウ素ナトリウム又はシアノホウ水素化ナトリウム）と適正な有機溶媒（例、低級（例、Ｃ_1-6）アルキルアルコール）の存在下、適正な剤（トシルヒドラジンのような）を使用して、関連するＣ＝Ｏ基を活性化することによる；
（ｅ）Ｒ²とＲ³が両方ともＨを表し、そして、（１）Ａが単結合又は−Ｊ−Ｎ（Ｒ²¹）を表し、ＢがＣ_1-4アルキレンを表すか、又は（２）ＡがＣ_1-6アルキレンを表し、Ｂが−Ｎ（Ｒ²²）又は−Ｎ（Ｒ²²）−Ｚ−（この後者の基において、−Ｎ（Ｒ²²）は、Ｒ²及びＲ³を担う炭素原子へ付く）を表す式Ｉの化合物については、Ｒ²とＲ³が一緒に＝Ｏを表す式Ｉの対応化合物の、好適な還元剤（例、ＬｉＡｌＨ₄）と適正な溶媒（例、ＴＨＦ）の存在下での還元；
（ｆ）ＡがＣ_1-6アルキレンを表し、Ｂが、直接の結合、Ｃ_1-4アルキレン、−Ｚ−Ｎ（Ｒ²²）−、−Ｚ−Ｓ（Ｏ）_n−、又は−Ｚ−Ｏ−（この後者の３つの基において、Ｚは、Ｃ_1-4アルキレンを表す）を表し、Ｒ²がＯＨを表し、そしてＲ³がＨを表す式Ｉの化合物については、Ｒ²とＲ³が一緒に＝Ｏを表す式Ｉの対応化合物の、好適な還元剤（例、ＮａＢＨ₄）と適正な有機溶媒（例、ＴＨＦ）の存在下での還元；
（ｇ）Ｂが−Ｚ−Ｏ−を表す式Ｉの化合物については、式ＶＩ：
【００４１】
【化７】

【００４２】
（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ^a〜Ｒ^f、Ａ、及びＺは、上記に定義される通りである）の化合物の、式ＶＩＩ：
Ｒ⁴ＯＨ ＶＩＩ
（ここで、Ｒ⁴は、上記に定義される通りである）の化合物との、例えば、光延タイプ条件｛例、三級ホスフィン（例、トリブチルホスフィン又はトリフェニルホスフィン）、アゾジカルボン酸誘導体（例、アゾジカルボン酸ジエチル又は１，１'−（アゾジカルボニル）ジピペリジン）、及び適正な有機溶媒（例、ジクロロメタン又はトルエン）の存在下、周囲温度（例、２５℃）と還流温度の間｝での反応；
（ｈ）Ｂが−Ｚ−Ｏ−を表す式Ｉの化合物については、上記に定義される式ＶＩの化合物の、式ＶＩＩＩ：
Ｒ⁴−Ｌ² ＶＩＩＩ
（式中、Ｌ²は、ハロ、アルカンスルホネート、ペルフルオロアルカンスルホネート、又はアレーンスルホネートのような脱離基を表し、Ｒ⁴は、上記に定義される通りである）の化合物との、例えば、当業者に知られた条件での反応｛例、Ｒ⁴が２−若しくは４−ピリジルを表す場合、好適な塩基（水素化ナトリウムのような）と適正な溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような）の存在下、１０℃と還流温度の間での反応｝；
（ｉ）ＡがＣ_1-6アルキレンを表し、Ｂが−Ｎ（Ｒ²²）−Ｚ−（式中、−Ｎ（Ｒ²²）−基は、Ｒ²及びＲ³を担う炭素原子へ付く）を表す式Ｉの化合物については、式ＩＸ：
【００４３】
【化８】

【００４４】
（式中、Ａ^aはＣ_1-6アルキレンを表し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ²²、及びＲ^a〜Ｒ^fは、上記に定義される通りである）の化合物の、式Ｘ：
Ｒ⁴−Ｚ−Ｌ² Ｘ
（式中、Ｌ²、Ｒ⁴、及びＺは、上記に定義される通りである）の化合物との、例えば、好適な有機溶媒（例、アセトニトリル）の存在下、４０℃での反応；
（ｊ）Ｒ²が−Ｅ−ＮＨ₂を表す式Ｉの化合物については、式ＸＩ：
【００４５】
【化９】

【００４６】
（式中、Ｒ¹、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ^a〜Ｒ^f、Ａ、Ｂ、及びＥは、上記に定義される通りである）の対応化合物の、例えば、好適な触媒（例、パラジウム担持カーボン）と適正な溶媒（例、水−エタノール混合物）の存在下、好適な気圧での水素化による還元；
（ｋ）Ｒ²が−Ｅ−Ｎ（Ｒ¹⁸）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ^20aを表す式Ｉの化合物については、Ｒ²が−Ｅ−Ｎ（Ｒ¹⁸）Ｈを表す式Ｉの対応化合物の、式ＸＩＩ：
Ｒ^20aＮ＝Ｃ＝Ｏ ＸＩＩ
（式中、Ｒ^20aは、上記に定義される通りである）の化合物との、例えば、好適な溶媒（例、ベンゼン）の存在下、周囲温度（例、２５℃）での反応；
（ｌ）Ｒ²が−Ｅ−Ｎ（Ｈ）［Ｃ（Ｏ）］₂ＮＨ₂を表す式Ｉの化合物については、Ｒ²が−Ｅ−ＮＨ₂を表す式Ｉの対応化合物の、シュウ酸ジアミドとの、例えば、好適なカップリング剤（例、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド）、適正な活性化剤（例、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）、好適な塩基（例、トリエチルアミン）、及び反応不活性有機溶媒（例、ＤＭＦ）の存在下、−１０℃と２５℃の間での反応；
（ｍ）Ｒ²が−Ｅ−Ｎ（Ｒ¹⁷）Ｒ¹⁸を表す（式中、Ｒ¹⁷とＲ¹⁸は上記に定義される通りであるが、但し、Ｒ¹⁷はＨを表さない）式Ｉの化合物については、Ｒ²が−Ｄ−Ｎ（Ｈ）Ｒ¹⁸を表す式Ｉの対応化合物の、式ＸＩＩＩ：
Ｒ^17a−Ｌ³ ＸＩＩＩ
（式中、Ｒ^17aは、それがＨを表さないことを除けば、上記に定義されるＲ¹⁷を表し、Ｌ³は、ハロ（例、クロロ又はブロモ）、ｐ−ニトロフェノレート、Ｃ_1-4アルコキシド、Ｃ_1-4アルキルチオレート、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^19a、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^19b、又は−ＯＳ（Ｏ）₂Ｒ^19cのような脱離基を表し、ここでＲ^19a〜Ｒ^19cは、上記に定義される通りである）の化合物との、例えば、当業者によく知られている条件下での反応；
（ｎ）Ｒ²が−Ｅ−ＯＲ¹⁶を表す（ここで、Ｒ¹⁶は、Ｃ_1-6アルキル、−Ｅ−アリール、又は−Ｅ−Ｈｅｔ⁸を表す）式Ｉの化合物については、Ｒ²が−Ｅ−ＯＨを表す式Ｉの対応化合物の、式ＸＩＶ：
Ｒ^16aＯＨ ＸＩＶ
（式中、Ｒ^16aは、Ｃ_1-6アルキル、−Ｅ−アリール、又は−Ｅ−Ｈｅｔ⁸を表し、ここでＨｅｔ⁸は、上記に定義される通りである）の化合物との、例えば、光延タイプ条件下｛即ち、例えば、トリフェニルホスフィン、アゾジカルボン酸誘導体（例、１，１'−（アゾジカルボニル）ジピペリジン）、及び適正な有機溶媒（例、ジクロロメタン）の存在下｝、周囲温度（例、２５℃）と還流温度の間での反応；
（ｏ）Ｒ²が−Ｅ−ＯＲ¹⁶を表す（ここで、Ｒ¹⁶は、Ｃ_1-6アルキル、−Ｅ−アリール、又は−Ｅ−Ｈｅｔ⁸を表す）式Ｉの化合物については、式ＸＶ：
【００４７】
【化１０】

【００４８】
（式中、Ｌ²、Ｒ¹、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ^a〜Ｒ^f、Ａ、Ｂ、及びＥは、上記に定義される通りである）の対応化合物の、上記に定義される式ＸＩＶの化合物との、例えば、ウィリアムソンタイプ条件下｛即ち、適正な塩基（例、ＫＯＫ又はＮａＨ）と好適な有機溶媒（例、ジメチルスルホキシド又はＤＭＦ）の存在下｝、周囲温度（例、２５℃）と還流温度の間での反応；
（ｐ）Ｒ²が−Ｅ−ＯＲ¹⁶を表す（ここで、Ｒ¹⁶は、上記に定義される通りであるが、但し、それはＨを表さない）式Ｉの化合物については、Ｒ²が−Ｅ−ＯＨを表す式Ｉの対応化合物の、式ＸＶＩ：
Ｒ^16b−Ｌ⁴ ＸＶＩ
（式中、Ｒ^16bは、それがＨを表さないことを除けば、上記に定義される通りであり、Ｌ⁴は、ＯＨ、ハロ、アルカンスルホネート、アレーンスルホネート、又は−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^19aのような脱離基を表し、ここでＲ^19aは、上記に定義される通りである）の化合物との、例えば、場合により、反応不活性有機溶媒（例、ＴＨＦ又はＣＨ₂Ｃｌ₂）、好適な塩基（例、トリエチルアミン又はＫ₂ＣＯ₃）及び／又は好適なカップリング剤（例、場合により４−ジメチルアミノピリジンのような好適な触媒と組み合わせた、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド又は１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド）の存在下、室温と還流温度の間での反応｛例えば、Ｒ^16bが−Ｃ（Ｏ）Ｒ^19aを表し、Ｌ⁴がＯＨを表す場合、この反応は、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドのようなカップリング剤、４−（ジメチルアミノ）ピリジンのような適正な触媒、及び、ＴＨＦのような溶媒の存在下、周囲温度（例、２５℃）で行うことが可能である｝；
（ｑ）Ｒ²がハロを表す式Ｉの化合物については、Ｒ²が−ＯＨを表す式Ｉの対応化合物の、適正なハロゲン化剤を使用する置換（例えば、Ｒ²がフルオロを表す化合物については、三フッ化（ジエチルアミノ）イオウとの反応）；
（ｒ）式ＸＶＩＩ：
【００４９】
【化１１】

【００５０】
（式中、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ^a〜Ｒ^f、Ａ、及びＢは、上記に定義される通りである）の対応化合物の、式ＸＶＩＩＩ：
Ｒ¹−Ｌ⁵ ＸＶＩＩＩ
｛式中、Ｌ⁵は、ハロ、ＯＨ、アルカンスルホネート、パーフルオロアルカンスルホネート、アレーンスルホネート、イミダゾール、Ｒ²⁵Ｏ−（ここで、Ｒ²⁵は、例えばＣ_1-10アルキル又はアリールを表し、該基は、場合により、１つ以上のハロ若しくはニトロ基により置換される）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^5a、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ⁷、又は−ＯＳ（Ｏ）₂Ｒ⁹のような脱離基を表し、Ｒ¹、Ｒ^5a、Ｒ⁷、及びＲ⁹は、上記に定義される通りである｝の化合物との、例えば、場合により、好適な溶媒（例、ＣＨＣｌ₃、ＣＨ₃ＣＮ、２−プロパノール、ジエチルエーテル、ＣＨ₂Ｃｌ₂、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＴＨＦ、トルエン、又はこれらの混合物）及び／又は適正な塩基（例、Ｋ₂ＣＯ₃、ピリジン、又はトリエチルアミン）の存在下、−１０℃と還流温度の間での反応；
（ｓ）Ｒ¹が、−Ｃ（Ｏ）ＸＲ⁷又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ^5dを表す式Ｉの化合物については、式ＸＩＸ：
【００５１】
【化１２】

【００５２】
（式中、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ^a〜Ｒ^f、Ａ、Ｂ、及びＬ⁵は、上記に定義される通りである）の化合物の、式ＸＸ：
Ｒ²⁶−Ｈ ＸＸ
（式中、Ｒ²⁶は、−ＸＲ⁷又は−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ^5dを表し、Ｒ^5d、Ｒ⁷、Ｒ⁸、及びＸは、上記に定義される通りである）の化合物との、例えば、上記（方法工程（ｒ））に記載の条件下での反応；
（ｔ）Ｒ¹が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ⁸を表す式Ｉの化合物については、上記に定義される式ＸＶＩＩの対応化合物の、式ＸＸＩ：
Ｒ⁸−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ ＸＸＩ
（式中、Ｒ⁸は、上記に定義される通りである）の化合物との、例えば、適正な有機溶媒（例、ジクロロメタン）の存在下、０℃と還流温度の間での反応か、又は当業者に知られた条件下での固相合成による反応；
（ｕ）Ｒ¹がＣ_1-12アルキル｛該アルキル基は、Ｃ−２炭素（ビスピジン窒素に対する）においてＯＨ又はＮ（Ｈ）Ｒ⁶で置換され、それ以外には場合により、Ｒ¹について上記に特定される１つ以上のさらなる置換基で置換される｝を表す式Ｉの化合物については、上記に定義される式ＸＶＩＩの対応化合物の、式ＸＸＩＩ：
【００５３】
【化１３】

【００５４】
（式中、Ｙ^aは、Ｏ又はＮ（Ｒ⁶）を表し、Ｒ^1aはＣ_1-10アルキルを表し、場合により、Ｒ¹について上記に特定される１つ以上の置換基で置換され、Ｒ⁶は、上記に定義される通りである）の化合物との、例えば、式Ｉの化合物の製法について上記（方法工程（ｃ））に記載される反応；
（ｖ）Ｒ¹が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁷を表し、Ｒ^a及び／又はＲ^bがＣ_1-4アルキルを表す、式Ｉの化合物については、Ｒ¹が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁷を表し、Ｒ^a及びＲ^bがＨを表す、式Ｉの対応化合物の、式ＸＸＩＩＩ：
Ｒ²⁷−Ｌ² ＸＸＩＩＩ
（式中、Ｒ²⁷はＣ_1-4アルキルを表し、Ｌ²は上記に定義される通りである）の化合物の１つ以上の同等物との、適正な強塩基｛即ち、該−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁷基を担う窒素に対してα位で３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン環を脱プロトン化することが可能な塩基（例、ブチルリチウム）｝の存在下、例えば、好適な溶媒（例、Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルエチレンジアミン、ＴＨＦ、又はこれらの混合物）の存在下、−８０℃と室温の間での反応；
（ｗ）３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン−窒素Ｎ−オキシド誘導体である式Ｉの化合物については、式Ｉの対応化合物の対応する３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン窒素の、好適な酸化剤（例、ｍＣＰＢＡ）の存在下、例えば、好適な有機溶媒（例、ＤＣＭ）の存在下、０℃での酸化；
（ｘ）Ｃ_1-4アルキル四級アンモニウム塩誘導体である（ここで、該アルキル基は、３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン窒素へ付く）式Ｉの化合物については、式Ｉの対応化合物の、上記に定義される式ＸＸＩＩＩの化合物との、３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン窒素での、例えば、適正な有機溶媒（例、ＤＭＦ）の存在下、室温での反応に続く、好適な対イオン提供物（例、ＮＨ₄ＯＡｃ）の存在下での精製（例えば、ＨＰＬＣを使用する）；
（ｙ）当業者によく知られた技術を使用して、Ｒ⁴の１つの置換基を別の置換基へ変換すること；又は
（ｚ）当業者によく知られた技術を使用して、１つのＲ¹基を別の基へ変換すること。
【００５５】
式ＩＩの化合物は、式ＸＸＩＶ：
【００５６】
【化１４】

【００５７】
（式中、Ｒ^a〜Ｒ^fは、上記に定義される通りである）の対応化合物の、上記に定義される式ＸＶＩＩＩの化合物との、例えば、式Ｉの化合物の合成について上記（方法工程（ｒ））に記載されるような反応により製造可能である。
【００５８】
式ＩＩＩの化合物は、標準技術により製造可能である。例えば、式ＩＩＩの化合物は：
（１）Ｂが−Ｚ−Ｏ−を表す場合、上記に定義される式ＶＩＩの化合物を、式ＸＸＶ：
Ｌ¹−Ｚ−Ｃ（Ｒ²）（Ｒ³）−Ａ−Ｌ¹ ＸＸＶ
（式中、Ｒ²、Ｒ³、Ａ、Ｚ、及びＬ¹は、上記に定義される通りであり、２つのＬ¹基は、同じでも異なっていてもよい）の化合物へカップリングすることにより；又は
（２）Ｂが−Ｎ（Ｒ²²）−Ｚ−（ここで、−Ｎ（Ｒ²²）は、Ｒ²及びＲ³を担う炭素原子へ付く）を表し、Ｒ²とＲ³が一緒に＝Ｏを表す場合、式ＸＸＶＩ：
Ｒ⁴−Ｚ−Ｎ（Ｈ）Ｒ²² ＸＸＶＩ
（式中、Ｒ⁴、Ｒ²²、及びＺは、上記に定義される通りである）の化合物の、式ＸＸＶＩＩ：
Ｌ⁶−Ｃ（Ｏ）−Ａ−Ｌ¹ ＸＸＶＩＩ
（式中、Ｌ⁶は好適な脱離基（例、−ＯＨ又はハロ）を表し、ＡとＬ¹は、上記に定義される通りである）の化合物へのカップリングにより；いずれの場合も、当業者によく知られた条件下で、製造可能である。
【００５９】
ＡがＣ₂アルキレンを表し、Ｒ²が−ＯＲ¹⁶を表す（ここで、Ｒ¹⁶は、Ｃ_1-6アルキル、−Ｅ−アリール、又は−Ｅ−Ｈｅｔ⁸を表す）式ＩＩＩの化合物は、他のやり方では、上記に定義される式ＸＩＶの化合物の、式ＸＸＶＩＩＩ：
【００６０】
【化１５】

【００６１】
（式中、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ²⁷、及びＢは、上記に定義される通りである）の化合物との、例えば、好適な塩基（例、炭酸カリウム）と適正な有機溶媒（例、アセトニトリル）の存在下、周囲温度（例、２５℃）と還流温度の間での反応と、それに続き、当業者によく知られた条件下で、エステル官能基を−ＣＨ₂−Ｌ¹基（ここでＬ¹は、上記に定義される通りである）へ変換することにより製造可能である。
【００６２】
ＡがＣ_2-6アルキレンを表す式ＩＩＩの化合物は、式ＸＸＩＸ：
【００６３】
【化１６】

【００６４】
（式中、Ａ^bは、直接の結合、又はＣ_1-4アルキレンを表し、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、及びＢは、上記に定義される通りである）の対応化合物の、適正な溶媒（例、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、又はそれらの混合物）の存在下、好適なボラン又はボラン−ルイス塩基錯体（例、硫化ボラン−ジメチル）を用いた還元と、それに続き、当業者に知られた条件下で、生じたボラン付加物を好適な酸化剤（例、過ホウ酸ナトリウム）で酸化してから、生じたＯＨ基をＬ¹基へ変換することにより製造可能である。
【００６５】
ＡがＣ_1-6アルキレンを表し、Ｂが−Ｚ−Ｎ（Ｒ²²）−を表す（後者の場合は、Ｚが、Ｒ²及びＲ³を担う炭素原子へ付く）式ＩＩＩの化合物は、上記に定義される式ＶＩＩＩの化合物を、式ＸＸＸ：
ＨＮ（Ｒ²²）−Ｚ−Ｃ（Ｒ²）（Ｒ³）−Ａ^a−ＯＨ ＸＸＸ
（式中、Ａ^a、Ｚ、Ｒ²、Ｒ³、及びＲ²²は、上記に定義される通りである）の化合物と、例えば、場合により、好適な溶媒及び／又は適正な塩基の存在下、室温と還流温度の間でカップリングし、それに続き、当業者に知られた条件下で、ＯＨ基をＬ¹基へ変換することにより製造可能である。
【００６６】
Ｂが−Ｚ−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｚ−Ｓ（Ｏ）₂−を表す式ＩＩＩの化合物は、Ｂが−Ｚ−Ｓ−を表す（ここで、Ｚは上記に定義される通りである）式ＩＩＩの対応化合物の、適正量の好適な酸化剤（例、ｍＣＰＢＡ）と適正な有機溶媒の存在下での酸化により製造可能である。
【００６７】
式Ｖの化合物は、当業者によく知られている技術に従って製造可能である。例えば、式Ｖの化合物は：
（１）Ｂが−ＣＨ₂Ｏ−を表し、ＹがＯを表す場合、上記に定義される式ＶＩＩの化合物の、式ＸＸＸＩ：
【００６８】
【化１７】

【００６９】
（式中、Ｒ³とＬ²は、上記に定義される通りである）の化合物との、例えば、好適な塩基（例、炭酸カリウム又はＮａＯＨ）と適正な有機溶媒（例、アセトニトリル又はトルエン／水）の存在下、上昇温度（例、６０℃と還流温度の間）での反応、又は先行技術に記載される他のやり方により、製造可能であり；
（２）Ｒ³がＨを表し、Ｂが、直接の結合、Ｃ_1-4アルキレン、−Ｚ−Ｎ（Ｒ²²）−、−Ｚ−Ｓ（Ｏ）_n−、又は−Ｚ−Ｏ−を表し（ここでは、いずれの場合も、Ｚ基は、Ｒ³を担う炭素原子へ付くＣ_1-4アルキレンを表す）、そしてＹがＯを表す場合、式ＸＸＸＩＩＡ若しくはＸＸＸＩＩＢ：
【００７０】
【化１８】

【００７１】
｛式中、Ｂ^aは、−Ｚ^a−Ｎ（Ｒ²²）−、−Ｚ^a−Ｓ（Ｏ）_n−、又は−Ｚ^a−Ｏ−を表し（ここでは、いずれの場合も、Ｚ^aは、直接の結合、又は、Ｒ³を担う炭素原子へ付くＣ_1-3アルキレンを表す）、Ｂ^bは、直接の結合又はＣ_1-4アルキレンを表し、そして、Ｒ⁴、Ｒ²²、及びｎは、上記に定義される通りである｝の化合物の、例えば、好適な還元剤（例、ＮａＢＨ₄）と適正な有機溶媒（例、ＴＨＦ）の存在下、−１５℃と室温の間での還元とそれに続いて、生じた中間体において、例えば、好適な塩基（例、炭酸カリウム）と適正な有機溶媒（例、アセトニトリル）の存在下、室温での内部置換反応により製造可能であり；
（３）Ｂが、直接の結合、Ｃ_1-4アルキレン、−Ｚ−Ｎ（Ｒ²²）−、−Ｚ−Ｓ（Ｏ）₂−、又は−Ｚ−Ｏ−を表し（ここでは、いずれの場合も、Ｚ基は、Ｒ³を担う炭素原子へ付くＣ_1-4アルキレンを表す）、そしてＹがＯを表す場合、式ＸＸＸＩＩＩＡ若しくはＸＸＸＩＩＩＢ：
【００７２】
【化１９】

【００７３】
（式中、Ｒ³、Ｒ⁴、及びＢ^bは、上記に定義される通りであり、そしてＢ^aは、ｎが２を表すことを除けば、上記に定義される通りである）の化合物の、好適な酸化剤（例、ｍＣＰＢＡ）の存在下、例えば、好適な有機溶媒（例、ジクロロメタン）の存在下での還流による酸化により製造可能であり；又は
（４）Ｂが−Ｚ−Ｏ−を表し（ここでは、Ｚ基は、Ｒ³を担う炭素原子へ付くＣ_1-4アルキレンを表す）、そしてＹが−Ｎ（Ｒ¹⁷）を表す（ここで、Ｒ¹⁷は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^19b又は−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ^19cを表す）場合、式ＸＸＸＩＶ：
【００７４】
【化２０】

【００７５】
（式中、Ｒ^17bは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^19b又は−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ^19cを表し、Ｚ^bはＣ_1-4アルキレンを表し、そして、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ^19b、Ｒ^19c、及びＬ²は、上記に定義される通りである）の化合物の、例えば、好適な塩基（例、水酸化ナトリウム）、適正な溶媒（例、ジクロロメタン、水、又はそれらの混合物）、及び、必要ならば、（硫酸水素テトラブチルアンモニウムのような）相転移触媒の存在下、０℃と還流温度の間での環化により製造可能である。
【００７６】
式ＶＩ、ＩＸ、ＸＩ、及びＸＶの化合物は、式Ｉの化合物に類似したやり方で製造可能である（例えば、方法工程（ａ）〜（ｃ）を参照のこと）。
式ＸＩの化合物は、他のやり方では、Ｒ²が−Ｅ−ＯＨを表す式Ｉの対応化合物の、式ＸＸＸＶ：
Ｒ²⁸Ｓ（Ｏ）₂Ｃｌ ＸＸＸＶ
｛式中、Ｒ²⁸は、Ｃ_1-4アルキル又はアリール（この２つの基は、場合により、Ｃ_1-4アルキル、ハロ、及びニトロから選択される１つ以上の置換基により置換される）を表す｝の化合物との、例えば、好適な溶媒（例、ジクロロメタン）の存在下、−１０℃と２５℃の間での反応、とそれに続く、好適なアジドイオンの供給物（例、アジ化ナトリウム）との、例えば、適正な溶媒（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）と好適な塩基（例、炭酸水素ナトリウム）の存在下、周囲温度と還流温度の間での反応により製造可能である。
【００７７】
式ＸＩの化合物はまた、上記に定義される式ＩＩの化合物の、式ＸＸＸＶＩ：
【００７８】
【化２１】

【００７９】
（式中、Ｒ³、Ｒ⁴、Ａ、Ｂ、Ｅ、及びＬ²は、上記に定義される通りである）の化合物との、例えば、式Ｉの化合物の合成についての上記の記載（方法工程（ａ））に類似した条件下での反応により製造可能である。
【００８０】
式ＸＶの化合物は、他のやり方では、Ｒ²が−Ｅ−ＯＨを表す式Ｉの対応化合物の−ＯＨ基を、当業者に知られている条件下で、Ｌ²基に置き換えることにより製造可能である。
【００８１】
式ＸＶＩＩの化合物は、上記に定義される式ＸＸＩＶの対応化合物の、上記に定義される式ＩＩＩの化合物との、例えば、式Ｉの化合物の合成についての上記の記載（方法工程（ａ））に類似した条件下での反応により製造可能である。
【００８２】
ＡがＣ₂アルキレンを表し、Ｒ²とＲ³が一緒に＝Ｏを表す式ＸＶＩＩの化合物は、上記に定義される式ＸＸＩＶの対応化合物の、上記に定義される式ＩＶの化合物との、例えば、式Ｉの化合物の合成について上記に記載されるような反応（方法工程（ｂ））により製造可能である。
【００８３】
ＡがＣＨ₂を表し、Ｒ²が−ＯＨ又は−Ｎ（Ｈ）Ｒ¹⁷を表す式ＸＶＩＩの化合物は、上記に定義される式ＸＸＩＶの対応化合物の、上記に定義される式Ｖの化合物との、例えば、式Ｉの化合物の合成について上記に記載されるような反応（方法工程（ｃ））により製造可能である。
【００８４】
式ＸＩＸの化合物は、上記に定義される式ＩＩの対応化合物の、式ＸＸＸＶＩＩ：
Ｌ⁵−Ｃ（Ｏ）−Ｌ⁵ ＸＸＸＶＩＩ
（式中、Ｌ⁵は上記に定義される通りであり、ここで２つのＬ⁵基は、同じであっても異なっていてもよい）の化合物との、例えば、好適な塩基（例、トリエチルアミン又は炭酸カリウム）と適正な有機溶媒（例、トルエン又はジクロロメタン）の存在下、０℃と還流温度の間での反応により製造可能である。
【００８５】
Ｒ^aとＲ^bがともにＨを表す式ＸＸＩＶの化合物は、式ＸＸＸＶＩＩＩ：
【００８６】
【化２２】

【００８７】
（式中、Ｒ^c〜Ｒ^fは、上記に定義される通りである）の対応化合物又はそのＮ−保護化誘導体の、例えば、好適な還元剤（例、ＬｉＡｌＨ₄）と適正な有機溶媒（例、ＴＨＦ）の存在下、室温と還流温度の間での還元により製造可能である。
【００８８】
Ｒ^aとＲ^bがともにＨを表す式ＸＸＩＶの化合物は、他のやり方では、式ＸＸＸＩＸ：
【００８９】
【化２３】

【００９０】
（式中、Ｒ^c〜Ｒ^fとＬ²は、上記に定義される通りである）の対応化合物又はそのＮ−保護化誘導体の、アンモニア又はその保護化誘導体（例、ベンジルアミン）との、例えば、国際特許出願ＷＯ９６／０７６５６号（この文献の開示は本明細書に援用される）に記載の条件｛例えば、好適な溶媒（例、低級アルキルアルコール（メタノールのような）又はＤＭＦ）の存在下、室温と還流温度の間｝での反応により製造可能である。
【００９１】
Ｒ^cとＲ^dがともにメチルを表し、Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ^e、及びＲ^fがすべてＨを表す式ＸＸＩＶの化合物は、他のやり方では、J. Org. Chem. 61, 8897 (1996)（この文献の開示は本明細書に援用される）に記載の方法に従って製造可能である。
【００９２】
ＢがＣ_1-4アルキレンを表す式ＸＸＩＸの化合物は、式ＸＬ：
【００９３】
【化２４】

【００９４】
（式中、Ｂ^cはＣ_1-4アルキレンを表し、Ｈａｌは、クロロ、ブロモ、又はヨードを表し、そしてＡ^b、Ｒ²、及びＲ³は、上記に定義される通りである）の化合物を、上記に定義される式ＶＩＩＩの化合物と、例えば、好適な亜鉛（ＩＩ）塩（例、無水ＺｎＢｒ₂）、適正な触媒（例、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄又はＮｉ（ＰＰｈ₃）₄）、及び不活性有機溶媒（例、ＴＨＦ、トルエン、又はジエチルエーテル）の存在下、−２５℃と室温の間でカップリングすることによって製造可能である。
【００９５】
式ＸＸＸＶＩの化合物は、式ＸＩの化合物に類似したやり方で（即ち、対応するアルコールから）製造可能である。
Ｒ^cとＲ^dがいずれもＨを表す式ＸＸＸＶＩＩＩの化合物は、式ＸＬＩ：
【００９６】
【化２５】

【００９７】
の対応化合物、又はそのＮ−保護化若しくはＮ，Ｎ'−二保護化誘導体の、例えば、J. Heterocyclic Chem. 20, 321 (1983)（この文献の開示は本明細書に援用される）に記載のような還元｛例えば、好適な触媒（例、パラジウム担持カーボン）と好適な溶媒（例、氷酢酸）の存在下、上昇気圧（例、２５〜３５ｋＰａ）での水素化｝により製造可能である。
【００９８】
式ＸＸＸＶＩＩＩの化合物は、他のやり方では、式ＸＬＩＩＡ若しくはＸＬＩＩＢ：
【００９９】
【化２６】

【０１００】
（式中、Ｌ⁷は脱離基（ハロ又は−ＯＨのような）を表し、Ｒ^c〜Ｒ^fは、上記に定義される通りである）の化合物、又はそのＮ−保護化誘導体を、アンモニア又はその保護化誘導体（例、ベンジルアミン）と、例えば、当業者によく知られている条件下でカップリングすること｛例えば、反応体が式ＸＬＩＩＢの化合物である場合、反応は、好適な溶媒（ＴＨＦのような）の存在下、室温と還流温度の間で行うことが可能である｝に次いで、生じたアミド中間体を、当業者によく知られている条件下で環化すること（例えば、ＳＯＣｌ₂のような脱水剤との反応による）によって製造可能である。
【０１０１】
式ＸＸＸＶＩＩＩの化合物はまた、式ＸＬＩＩＩ：
【０１０２】
【化２７】

【０１０３】
｛式中、Ｌ⁸は、好適な脱離基（低級アルコキシ（例、メトキシ）又はシアノのような）を表し、Ｒ^29a〜Ｒ^29cは、独立して、Ｃ_1-6アルキル又はフェニルを表し、Ｒ^xはＲ^e又はＲ^fを表し、Ｒ^yは（適宜）Ｒ^f又はＲ^eを表し、そして、Ｒ^eとＲ^fは上記に定義される通りである｝の化合物、又はそのＮ−保護化（例、Ｎ−ベンジル）誘導体の、式ＸＬＩＶ：
【０１０４】
【化２８】

【０１０５】
（式中、Ｒ^cとＲ^dは上記に定義される通りである）の化合物、又はそのＮ−保護化（例、Ｎ−ベンジル）誘導体との、例えば、国際特許出願ＷＯ９７／１１９４５号と Tetrahedron 41 (17), 3529 (1985)（これらの文献の開示は本明細書に援用される）の記載に同一であるか又は類似した条件下での｛例えば、好適な溶媒（例、ジクロロメタン）と適正な触媒（例、トリフルオロ酢酸のような酸、又はフッ化テトラブチルアンモニウム若しくはフッ化銀のようなフッ素イオンの供給物）の存在下、室温と還流温度の間での｝反応により製造可能である。
【０１０６】
式ＸＸＸＩＸの化合物は、式ＸＬＶ：
【０１０７】
【化２９】

【０１０８】
（式中、Ｒ²⁷、Ｒ^c、及びＲ^dは、上記に定義される通りである）の化合物のような、マレイン酸のジエステルの、式ＸＬＶＩ：
Ｈ₂Ｎ−ＣＨ（Ｒ^x）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ ＸＬＶＩ
（式中、Ｒ^xは上記に定義される通りである）の化合物との、式ＸＬＶＩＩ：
Ｒ^yＣＨＯ ＸＬＶＩＩ
（式中、Ｒ^yは上記に定義される通りである）の化合物の存在下での、例えば、国際特許出願ＷＯ９６／０７６５６号とＷＯ９５／１５３２７号（これらの文献の開示は本明細書に援用される）の記載に同一であるか又は類似した条件下での反応と、それに続く、生じた中間体中の２つの−Ｃ（Ｏ）ＯＲ²⁷基を、当業者によく知られている条件の下で−ＣＨ₂−Ｌ²基へ変換することによって製造可能である。
【０１０９】
式ＸＬＩの化合物は、式ＸＬＶＩＩＩＡ若しくはＸＬＶＩＩＩＢ：
【０１１０】
【化３０】

【０１１１】
（式中、Ｒ^e、Ｒ^f、及びＬ⁷は、上記に定義される通りである）の化合物、又はそのＮ−保護化（例、Ｎ−ベンジル）誘導体を、アンモニア又はその保護化誘導体（例、ベンジルアミン）と、例えば、式ＸＸＸＶＩＩＩの化合物の製造に関して本明細書に記載される条件の下でカップリングし、それに続き、生じたアミド中間体を、当業者に知られている条件下で環化することによって製造可能である。
【０１１２】
式ＸＬＩＩＡの化合物は、式ＸＬＶの対応化合物を：
（１）上記に定義される式ＸＬＩＩＩの化合物、又はそのＮ−保護化（例、Ｎ−ベンジル）誘導体と、例えば、式ＸＸＸＶＩＩＩの化合物の製造に関して上記に記載の条件下で反応させ、それに続き、生じた中間体中の２つの−Ｃ（Ｏ）ＯＲ²⁷基を、当業者によく知られた条件の下で−Ｃ（Ｏ）Ｌ⁷基へ変換すること（例えば、Ｌ⁷がＯＨを表す式ＸＬＩＩＡの化合物については、アルカリ金属塩基（ＫＯＨのような）と好適な溶媒（例、エタノール、水、又はそれらの混合物）の存在下での加水分解）；又は
（２）上記に定義される式ＸＬＶＩの化合物と、上記に定義される式ＸＬＶＩＩの化合物の存在下で、例えば、式ＸＸＸＩＸの化合物の製造に関して上記に記載の条件下で反応させ、それに続き、生じた中間体中の２つの−Ｃ（Ｏ）ＯＲ²⁷基を、当業者によく知られた条件の下で−Ｃ（Ｏ）Ｌ⁷基へ変換すること、
のいずれかによって製造可能である。
【０１１３】
式ＸＬＩＩＢの化合物は、式ＸＬＩＸ：
【０１１４】
【化３１】

【０１１５】
（式中、Ｒ^cとＲ^dは、上記に定義される通りである）の対応化合物の：
（１）上記に定義される式ＸＬＩＩＩの化合物、又はそのＮ−保護化（例、Ｎ−ベンジル）誘導体との、例えば、式ＸＸＸＶＩＩＩの化合物の製造に関して上記に記載の条件下での反応；又は
（２）上記に定義される式ＸＬＶＩの化合物との、上記に定義される式ＸＬＶＩＩの化合物の存在下での、例えば、式ＸＸＸＩＸの化合物の製造に関して上記に記載の条件下での反応、のいずれかにより製造可能である。
【０１１６】
式ＸＬＩＩＢの化合物は、他のやり方では、Ｌ⁷がＯＨを表す式ＸＬＩＩＡの対応化合物の、例えば、当業者によく知られた条件下での環化により｛例、好適な溶媒（ＴＨＦのような）の存在下、脱水剤（Ｎ，Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミドのような）との反応により｝製造可能である。
【０１１７】
式ＸＬＩＩＩの化合物は、式Ｌ：
【０１１８】
【化３２】

【０１１９】
（式中、Ｒ^xとＲ^29a〜Ｒ^29cは、上記に定義される通りである）の対応化合物、又はそのＮ−保護化（例、Ｎ−ベンジル）誘導体の、メタノールのような低級アルキルアルコール｛Ｌ⁸が低級アルコキシを表す式ＸＬＩＩＩの化合物を生成するためには、例えば、国際特許出願ＷＯ９７／１１９４５号の記載に同一であるか又は類似した条件下（例、水の存在下、０℃と室温の間）で｝、又はシアン化カリウムのようなシアンイオン供給物｛Ｌ⁸がシアノを表す式ＸＬＩＩＩの化合物を生成するためには、例えば、Tetrahedron 41 (17), 3529 (1985) の記載に同一であるか又は類似した条件下で｝のいずれか一方の存在下での、上記に定義される式ＸＬＶＩＩの化合物との反応により製造可能である。
【０１２０】
式ＸＬＶＩＩＩＡ及びＸＬＶＩＩＩＢの化合物は、例えば、J. Heterocyclic Chem. 20, 321 (1983) に記載の方法に従って、既知の技術により製造可能である。
式Ｌの化合物は、例えば、国際特許出願ＷＯ９７／１１９４５号に記載の方法に従って、既知の技術により製造可能である。
【０１２１】
式ＩＶ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、Ｘ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、ＸＸＩＩＩ、ＸＸＶ、ＸＸＶＩ、ＸＸＶＩＩ、ＸＸＶＩＩＩ、ＸＸＸ、ＸＸＸＩ、ＸＸＸＩＩＡ、ＸＸＸＩＩＢ、ＸＸＸＩＩＩＡ、ＸＸＸＩＩＩＢ、ＸＸＸＩＶ、ＸＸＸＶ、ＸＸＸＶＩＩ、ＸＬ、ＸＬＩＶ、ＸＬＶ、ＸＬＶＩ、ＸＬＶＩＩ、ＸＬＩＸの化合物とその誘導体は、市販品を利用可能である、文献に知られている、又は、本明細書に記載の方法に類似してか、又は、適正な試薬及び反応条件を使用して、容易に利用可能な出発材料から、標準技術に従って、通常の合成法により入手可能である。例えば、式Ｉの化合物を与える諸変換（例、方法工程（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｊ）、（ｋ）、（ｌ）、（ｍ）、（ｎ）、（ｏ）、（ｐ）、（ｑ）、（ｖ）、（ｙ）、及び（ｚ））は、適宜、式Ｉの化合物の合成において有用である他の中間体を与えるために、本明細書に開示される中間化合物（例、式ＩＩ、ＶＩ、ＩＸ、ＸＩ、ＸＶ、ＸＶＩＩ、及びＸＩＸの化合物）に対して行うことが可能である。
【０１２２】
本明細書に定義される化合物中の、アリール（例、フェニル）及び（適宜）へテロ環式基の置換基は、当業者によく知られた技術を使用して、他の特許請求される置換基へ変換することが可能である。例えば、ヒドロキシはアルコキシ基へ変換可能であり、フェニルはハロゲン化してハロフェニルを与えることが可能であり、ニトロは還元してアミノを与えることが可能であり、ハロはシアノに置き換えることが可能である、など。
【０１２３】
当業者はまた、式Ｉの特定化合物内での様々な標準置換基若しくは官能基の相互変換及び転換が式Ｉの他の化合物を提供することを理解されよう。例えば、カルボニルはヒドロキシ又はアルキレンへ還元することが可能であり、ヒドロキシはハロへ変換することが可能である。
【０１２４】
本発明の化合物は、通常技術を使用して、その反応混合物から単離することが可能である。
当業者には、上記に記載の方法において、中間化合物の官能基が保護基により保護化される場合があるか、又は保護化される必要がある場合があることが理解されよう。
【０１２５】
保護化することが望ましい官能基には、ヒドロキシ、アミノ、及びカルボン酸が含まれる。ヒドロキシに適した保護基には、トリアルキリシリル及びジアリールアルキルシリル基（例、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、又はトリメチルシリル）、テトラヒドロピラニル、及びアルキルカルボニル基（例、メチル−及びエチルカルボニル基）が含まれる。アミノに適した保護基には、ベンジル、スルホンアミド（例、ベンゼンスルホンアミド）、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、又はベンジルオキシカルボニルが含まれる。アミジノ及びグアニジノに適した保護基には、ベンジルオキシカルボニルが含まれる。カルボン酸に適した保護基には、Ｃ_1-6アルキル若しくはベンジルのエステルが含まれる。
【０１２６】
官能基の保護化及び脱保護化は、上記に記載のどの反応工程の前か後に起こってよい。
保護基は、当業者によく知られていて、上記に記載のような技術に従って外すことが可能である。
【０１２７】
保護基の使用は、「有機化学の保護基」J. W. F. McOmie 編、プレナム・プレス（１９７３年）と「有機合成の保護基」第３版、T. W. Greene と P. G. M. Wutz、ウィリー・インターサイエンス（１９９９年）に詳しく記載されている。
【０１２８】
当業者は、本発明の化合物を、他の、ある場合には、より簡便なやり方で入手するには、本明細書に記載の個別の方法工程を異なった順序で行ってもよい及び／又は個別の反応を全体経路の異なる段階で行ってもよい（即ち、上記の特定の反応に関連したものとは異なる中間体へ種々の置換基を加えてもよい及び／又は、それに化学変換を行ってもよい）ことを理解されよう。このことは、とりわけ、特定の基質中に存在する他の官能基の性質、主要な中間体の利用可能性、及び、（あるならば）採用される保護基戦略のような要因に依存する。関与する化学のタイプが、前記合成工程において使用される試薬の選択、利用される保護基の必要性及びタイプ、及び、合成を達成するための順序に影響を及ぼすのは明らかである。
【０１２９】
最終の脱保護化段階に先立って作製される場合がある、式Ｉの化合物のある保護化誘導体が、そのままでは薬理活性を保有しない場合があるが、非経口的若しくは経口的に投与され、その後で体内で代謝され、薬理学的に活性である本発明の化合物を形成する場合があることもまた、当業者に理解されよう。故に、そのような誘導体は「プロドラッグ」として記載される場合がある。さらに、式Ｉのある化合物は、式Ｉの他の化合物のプロドラッグとして作用する場合がある。
【０１３０】
式Ｉの化合物のすべてのプロドラッグは、本発明の範囲内に含まれる。
当業者はまた、式Ｉのある化合物が式Ｉのある他の化合物の合成における中間体として有用であることも理解されよう。
【０１３１】
上記に言及される中間体のいくつかは新規である。従って、本発明のさらなる側面によれば：（ａ）上記に定義される式ＩＩの化合物｛但し、Ｒ^a〜Ｒ^fがすべてＨを表す場合、そのときＲ¹は、（ｉ）場合により、アリール若しくはＨｅｔ¹により置換されるＣ_1-12アルキル、（ｉｉ）−Ｃ（Ｏ）−（場合により置換されるアリール）、又は（ｉｉｉ）ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルのいずれも表さない｝、又はその保護化誘導体；（ｂ）上記に定義される式ＶＩの化合物、又はその保護化誘導体；（ｃ）上記に定義される式ＩＸの化合物、又はその保護化誘導体；（ｄ）上記に定義される式ＸＩの化合物、又はその保護化誘導体；（ｅ）上記に定義される式ＸＶの化合物、又はその保護化誘導体；（ｆ）上記に定義される式ＸＶＩＩの化合物｛但し、ＢがＺを表す場合、そのときＲ²は、−Ｅ−Ｏ−（場合により置換されるアリール）を表す｝、又はその保護化誘導体；及び、（ｇ）上記に定義される式ＸＩＸの化合物、又はその保護化誘導体が提供される。
【０１３２】
言及され得る式ＩＩの化合物には：
（ａ）Ｒ¹が−Ｃ（Ｏ）ＸＲ⁷を表す場合、そのとき：
Ｒ⁷が未置換Ｃ_1-12アルキルを表さず；
Ｒ⁷がアリールを表し；
ＸがＳを表す；
（ｂ）Ｒ^a〜Ｒ^fがすべてＨを表す場合、そのときＲ¹が下記の（ｉ）〜（ｖｉｉ）を表さない：
（ｉ）−Ｃ（Ｏ）ＸＲ⁷；
（ｉｉ）未置換、直鎖、又は分岐鎖Ｃ_1-4アルキル；
（ｉｉｉ）未置換の直鎖若しくは分岐鎖Ｃ_1-5アルキル；
（ｉｖ）フェニル（この後者の基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、又はメトキシにより単置換若しくは二置換される）により置換される直鎖若しくは分岐鎖Ｃ_1-4アルキル；
（ｖ）フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、又はフェニル（この後者の基は、１又は２つのメトキシ基により置換される）の１つにより置換される直鎖若しくは分岐鎖Ｃ_1-4アルキル；
（ｖｉ）フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、又はフェニルの１つにより置換される直鎖若しくは分岐鎖Ｃ_1-4アルキル；
（ｖｉｉ）ハロ、メチル、メトキシ、又はアリールにより置換される直鎖若しくは分岐鎖Ｃ_1-4アルキル；
（ｃ）Ｒ¹が：
（ｉ）Ｈｅｔ²、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^5a、−Ｃ（Ｏ）ＸＲ⁷、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ^5d、−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ⁹、未置換、環式、又は一部環式／非環式Ｃ_4-12アルキル、又は、
ハロ、
シアノ、
ニトロ、
フェニル｛この後者の基は、場合により、−ＯＨ、シアノ、ニトロ、Ｃ_2-6アルキル（場合により、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^23aにより終結される）、Ｃ_2-6アルコキシ、Ｈｅｔ¹、アリール（該アリール基は、さらなるアリール基で置換されてはならない）、−Ｎ（Ｒ^24a）Ｒ^24b、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^24c、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^24d、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^24e）Ｒ^24f、−Ｎ（Ｒ^24g）Ｃ（Ｏ）Ｒ^24h、−Ｎ（Ｒ²⁴ⁱ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^24j）Ｒ^24k、−Ｎ（Ｒ^24m）Ｓ（Ｏ）₂Ｒ^23b、−Ｓ（Ｏ）_nＲ^23c、−ＯＳ（Ｏ）₂Ｒ^23d、及び−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ²⁴ⁿ）Ｒ^24pにより置換される｝、
ナフチル｛この後者の基は、場合により、−ＯＨ、シアノ、ハロ、ニトロ、（場合により、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^23aにより終結される）Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｈｅｔ¹、アリール（該アリール基は、さらなるアリール基で置換されてはならない）、−Ｎ（Ｒ^24a）Ｒ^24b、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^24c、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^24d、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^24e）Ｒ^24f、−Ｎ（Ｒ^24g）Ｃ（Ｏ）Ｒ^24h、−Ｎ（Ｒ²⁴ⁱ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^24j）Ｒ^24k、−Ｎ（Ｒ^24m）Ｓ（Ｏ）₂Ｒ^23b、−Ｓ（Ｏ）_nＲ^23c、−ＯＳ（Ｏ）₂Ｒ^23d、及び−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ²⁴ⁿ）Ｒ^24pから選択される１つ以上の基により置換される｝、
Ｈｅｔ¹、
−Ｃ（Ｏ）Ｒ^5a、
−ＯＲ^5b、
−Ｎ（Ｒ⁶）Ｒ^5c、
−Ｃ（Ｏ）ＸＲ⁷、
−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ^5d、及び
−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ⁹から選択される１つ以上の基により、
置換されるか又は終結されるＣ_1-4アルキル、又は、場合により、それにより置換される及び／又は終結されるＣ_5-12アルキル；
（ｉｉ）Ｈｅｔ²、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^5a、−Ｃ（Ｏ）ＸＲ⁷、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ^5d、−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ⁹、未置換、環式、又は一部環式／非環式Ｃ_4-12アルキル、又は、
シアノ、
ニトロ、
フェニル｛この後者の基は、場合により、−ＯＨ、シアノ、ニトロ、Ｃ_1-6アルキル（場合により、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^23aにより終結される）、Ｃ_2-6アルコキシ、Ｈｅｔ¹、アリール（該アリール基は、さらなるアリール基で置換されてはならない）、−Ｎ（Ｒ^24a）Ｒ^24b、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^24c、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^24d、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^24e）Ｒ^24f、−Ｎ（Ｒ^24g）Ｃ（Ｏ）Ｒ^24h、−Ｎ（Ｒ²⁴ⁱ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^24j）Ｒ^24k、−Ｎ（Ｒ^24m）Ｓ（Ｏ）₂Ｒ^23b、−Ｓ（Ｏ）_nＲ^23c、−ＯＳ（Ｏ）₂Ｒ^23d、及び−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ²⁴ⁿ）Ｒ^24pにより置換される｝、
ナフチル｛この後者の基は、場合により、−ＯＨ、シアノ、ハロ、ニトロ、Ｃ_1-6アルキル（場合により、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^23aにより終結される）、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｈｅｔ¹、アリール（該アリール基は、さらなるアリール基で置換されてはならない）、−Ｎ（Ｒ^24a）Ｒ^24b、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^24c、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^24d、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^24e）Ｒ^24f、−Ｎ（Ｒ^24g）Ｃ（Ｏ）Ｒ^24h、−Ｎ（Ｒ²⁴ⁱ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^24j）Ｒ^24k、−Ｎ（Ｒ^24m）Ｓ（Ｏ）₂Ｒ^23b、−Ｓ（Ｏ）_nＲ^23c、−ＯＳ（Ｏ）₂Ｒ^23d、及び−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ²⁴ⁿ）Ｒ^24pから選択される１つ以上の基により置換される｝、
Ｈｅｔ¹、
−Ｃ（Ｏ）Ｒ^5a、
−ＯＲ^5b、
−Ｎ（Ｒ⁶）Ｒ^5c、
−Ｃ（Ｏ）ＸＲ⁷、
−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ^5d、及び
−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ⁹から選択される１つ以上の基により、
置換されるか又は終結されるＣ_1-5アルキル、又は、場合により、それにより置換される及び／又は終結されるＣ_6-12アルキル；
（ｉｉｉ）Ｈｅｔ²、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^5a、−Ｃ（Ｏ）ＸＲ⁷、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ^5d、−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ⁹、未置換、環式、又は一部環式／非環式Ｃ_4-12アルキル、又は、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｈｅｔ¹、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^5a、ＯＲ^5b、−Ｎ（Ｒ⁶）Ｒ^5c、−Ｃ（Ｏ）ＸＲ⁷、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ^5d、及び−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ⁹から選択される１つ以上の基により、置換されるか又は終結されるＣ_1-4アルキル、又は、場合により、それにより置換される及び／又は終結されるＣ_5-12アルキル；
（ｉｖ）Ｈｅｔ²、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^5a、−Ｃ（Ｏ）ＸＲ⁷、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ^5d、−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ⁹、未置換、環式、又は一部環式／非環式Ｃ_4-12アルキル、又は、シアノ、ニトロ、Ｈｅｔ¹、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^5a、−Ｎ（Ｒ⁶）Ｒ^5c、−Ｃ（Ｏ）ＸＲ⁷、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ^5d、−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ⁹、及び−ＯＲ^5b｛式中、Ｒ^5bは、Ｈ、Ｃ_2-6アルキル（場合により、−ＯＨ、Ｃ_1-6アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アリール、Ｈｅｔ³、及び−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ¹⁰から選択される１つ以上の置換基により置換される及び／又は終結される）、アリール、又はＨｅｔ⁴を表す｝から選択される１つ以上の基により、置換されるか又は終結されるＣ_1-5アルキル、又は、場合により、それにより置換される及び／又は終結されるＣ_6-12アルキル；
のような化合物が含まれる。
【０１３３】
言及され得る式ＸＶＩＩの化合物には：
（ａ）Ｒ^a〜Ｒ^fがすべてＨを表し、−Ａ−Ｃ（Ｒ²）（Ｒ³）−Ｂ−基がＣ_1-4アルキレンを表す場合、そのときＲ⁴が、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、又はメトキシの１つにより単置換若しくは二置換されるフェニル基を表さないもの；
（ｂ）Ｒ^a〜Ｒ^fがすべてＨを表し、−Ａ−Ｃ（Ｒ²）（Ｒ³）−Ｂ−基がＣ_1-5アルキレン、又はハロにより置換されるＣ_1-4アルキレンを表す場合、そのときＲ⁴が、メトキシにより単置換若しくは二置換されるフェニル基を表さないもの；
（ｃ）Ｒ⁴が、ナフチル又はＨｅｔ¹³を表し、該基のいずれもが、場合により、−ＯＨ、シアノ、ハロ、ニトロ、Ｃ_1-6アルキル（場合により、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^23aにより終結される）、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｈｅｔ¹、アリール、−Ｎ（Ｒ^24a）Ｒ^24b、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^24c、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^24d、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^24e）Ｒ^24f、−Ｎ（Ｒ^24g）Ｃ（Ｏ）Ｒ^24h、−Ｎ（Ｒ²⁴ⁱ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^24j）Ｒ^24k、−Ｎ（Ｒ^24m）Ｓ（Ｏ）₂Ｒ^23b、−Ｓ（Ｏ）_nＲ^23c、−ＯＳ（Ｏ）₂Ｒ^23d、−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ²⁴ⁿ）Ｒ^24p、及び（Ｈｅｔ¹³の場合のみ）オキソから選択される１つ以上の置換基により置換されているか、又はＲ⁴が、−ＯＨ、シアノ、ニトロ、（場合により、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^23aにより終結される）Ｃ_2-6アルキル、Ｃ_2-6アルコキシ、Ｈｅｔ¹、アリール、−Ｎ（Ｒ^24a）Ｒ^24b、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^24c、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^24d、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^24e）Ｒ^24f、−Ｎ（Ｒ^24g）Ｃ（Ｏ）Ｒ^24h、−Ｎ（Ｒ²⁴ⁱ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^24j）Ｒ^24k、−Ｎ（Ｒ^24m）Ｓ（Ｏ）₂Ｒ^23b、−Ｓ（Ｏ）_nＲ^23c、−ＯＳ（Ｏ）₂Ｒ^23d、及び−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ²⁴ⁿ）Ｒ^24pから選択される１つ以上の基により置換されるフェニルを表す；
ような化合物が含まれる。
【０１３４】
（医学及び製剤的使用）
本発明の化合物は、それらが薬理活性を保有するので、有用である。故に、それらは、医薬品として適応される。
【０１３５】
従って、本発明のさらなる側面によれば、医薬品としての使用のための本発明の化合物が提供される。
特に、本発明の化合物は、例えば、以下に記載される試験において明示される、心筋の電気生理学的活性を示す。
【０１３６】
このように、本発明の化合物は、不整脈、特に心房性及び心室性不整脈の予防及び治療の両方に有用であると期待される。
このように、本発明の化合物は、心疾患の治療若しくは予防、又は、虚血性心疾患、突然心臓発作、心筋梗塞、心不全、心臓外科手術、及び血栓塞栓障害を含む、不整脈が主要な役割を担うと考えられている心疾患に関連した適応症において適応される。
【０１３７】
不整脈の治療において、本発明の化合物は、心臓の再分極を選択的に遅延させ、それによりＱＴ間隔を延長させ、特に、クラスＩＩＩ活性を示すことが見出された。本発明の化合物は、不整脈の治療において、特にクラスＩＩＩ活性を示すことが見出されたが、その作用の様式は、必ずしもこのクラスに制限されない。
【０１３８】
本発明のさらなる側面によれば、不整脈の治療の方法が提供され、この方法は、そのような状態に罹患しているか、又はそれに罹患しやすい人への、本発明の化合物の治療有効量の投与を含む。
【０１３９】
（医薬調製物）
本発明の化合物は、通常、製剤的に許容される剤形において、フリー塩基か又は無毒の有機若しくは無機酸付加塩のいずれかとして有効成分を含んでなる医薬調製物の形態で、経口、皮下、静脈内、動脈内、経皮、鼻腔内、吸入によるか、又は他の非経口経路により投与される。治療される障害及び患者、並びに、投与の経路に依存して、該組成物は、様々な用量で投与することが可能である。
【０１４０】
本発明の化合物はまた、不整脈及び／又は他の心臓血管障害の治療に有用な他の薬物とともに組み合わせてもよい。
従って、本発明のさらなる側面によれば、製剤的に許容されるアジュバント、希釈剤、又は担体と混合して本発明の化合物を含む医薬製剤が提供される。
【０１４１】
ヒトの治療的処置における本発明の化合物の好適な１日用量は、経口投与では約０．００５〜２５．０ｍｇ／ｋｇ体重であり、非経口投与では約０．００５〜１０．０ｍｇ／ｋｇ体重である。ヒトの治療的処置における本発明の化合物の好ましい１日用量の範囲は、経口投与では約０．００５〜１０．０ｍｇ／ｋｇ体重であり、非経口投与では約０．００５〜５．０ｍｇ／ｋｇ体重である。
【０１４２】
本発明の化合物は、心不整脈に対して有効であるという利点を有する。
本発明の化合物はまた、先行技術において知られている化合物よりも、より有効であり、より毒性が少なく、より広範囲の活性（クラスＩ、クラスＩＩ、クラスＩＩＩ及び／又はクラスＩＶ活性の任意の組み合わせ（特に、クラスＩＩＩ活性にクラスＩ及び／又はクラスＩＶ活性が加わること）を含む）を有し、より強力であり、より長く作用し、より副作用を生じず（例えば、多形性心室頻拍のような催不整脈の発症が低い）、より容易に吸収される可能性があるか、又は他の有用な薬理学的特性を有する可能性があるという利点を有するだろう。
【０１４３】
（生物学的試験）
試験Ａ
麻酔モルモットにおける一次電気生理学的効果
体重６６０〜１１００ｇのモルモットを使用した。動物は、実験の少なくとも１週間前から収容し、その期間、食事及び水道水を自由に摂らせた。
【０１４４】
ペントバルビタール（４０〜５０ｍｇ／ｋｇ）の腹腔内注射により麻酔を導入し、頚動脈（血圧記録及び血液採取用）と頚静脈（薬物注入用）へカテーテルを導入した。ＥＣＧ（第ＩＩ誘導）を記録するために四肢に針電極を設置した。直腸にサーミスタを設置し、動物を加温パッド上に置き、３７．５と３８．５℃の間の直腸温へセットした。
【０１４５】
気管切開を実施し、小動物用ベンチレータの使用により、動物を人工的に室内空気と換気させ、血液ガスをその生物種の正常範囲内に保った。自律性の影響を抑制するために、両方の迷走神経を頚部で切断し、実験開始の１５分前に０．５ｍｇ／ｋｇのプロプラノロールを静脈内投与した。
【０１４６】
左心室の心外膜を左側開胸術により露出させ、単相性活動電位（ＭＡＰ）の記録用のカスタム設計された吸引電極を左心室のフリー壁へ適用した。この電極を、許容されるシグナルが記録され得る限り、ある位置に保ったが、そうでなければ、新しい位置へ移動させた。ペーシング用の双極電極を左心房へクリップ留めした。カスタムメイドの定電流刺激装置を用いてペーシング（２ｍｓ間隔、拡張閾値２回）を実施した。試験を通して、５分につき１分の間、正常な洞速度よりやや高めの脈拍数で心臓をペーシングした。
【０１４７】
血圧、ＭＡＰシグナル、及び第ＩＩ誘導ＥＣＧを、Ｍｉｎｇｏｇｒａｐｈインクジェット記録計（ジーメンス−エレマ、スウェーデン）に記録した。各ペーシング系列の最終１０秒間と後続する１分の洞リズムの最終１０秒間、すべてのシグナルをＰＣに回収した（サンプリング振動数：１０００Ｈｚ）。実験動物において測定される生理学的シグナルの獲得及び分析のために開発されたカスタムメイドプログラムを使用して、このシグナルを処理した（Axenborg と Hirsch, Comput. Methods Programs Biomed. 41, 55 (1993) を参照のこと）。
【０１４８】
この試験法は、ペーシングと洞リズムの両方の間で、５分離れた２回の基底対照レコーディングを取ることから構成された。第二の対照レコーディングの後で、試験物質の初回量を、３０秒間、頚静脈カテーテルへ０．２ｍＬの量で注入した。３分後、ペーシングを開始し、新たなレコーディングをした。先の投薬から５分後に、試験物質の次回量を投与した。各実験の間、６〜１０回の連続投薬をした。
【０１４９】
データ解析
この解析において測定される数多くの変数のなかで、活性化合物の比較及び選択に最も重要なものとして三つを選択した。選択された三つの変数は、ペーシング間の７５％再分極でのＭＡＰ時間、ペーシング間の房室（ＡＶ）伝導時間（心房性ペース脈拍と心室性ＭＡＰの開始との間の間隔として定義される）、及び心拍数（洞リズム間のＲＲ間隔として定義される）であった。収縮期及び拡張期の血圧を測定し、麻酔された動物の血行力学状態を判定した。さらに、不整脈及び／又は形態学的変化についてＥＣＧをチェックした。
【０１５０】
二回の対照レコーディングの平均を０へセットし、試験物質の連続投与後に記録された効果をこの値からの変化比率として表した。これらの比率値を、各レコーディング前に投与された累積量に対してプロットすることによって、用量応答曲線を作成することが可能になった。このようにして、各実験から３種の用量応答曲線を作成した。１つはＭＡＰ時間、１つはＡＶ伝導時間、そして１つは洞振動数（ＲＲ間隔）についてである。試験物質を用いて実施したすべての実験の平均曲線を算出し、この平均曲線から効力値を導いた。これらの実験でのあらゆる用量応答曲線は、得られるデータ点を線でつないで作成した。検討下の薬剤のクラスＩＩＩ電気生理学的効力を評価するための指標として、ＭＡＰ時間をベースラインから１０％延長させる累積用量（Ｄ₁₀）を使用した。
【０１５１】
試験Ｂ
遅延整流Ｋ電流のブロッカーを検出するモデルとしてのグルココルチコイド処置マウス線維芽細胞
グルココルチコイド処置マウス線維芽細胞の膜電位変化に基づいた、マイクロ滴定プレートベースのスクリーニング法を使用して、Ｋチャネル遮断のＩＣ５０を決定した。蛍光レーザー造影プレートリーダー（ＦＬＩＰＲ）を使用して信頼性をもって検出可能である、ビスオキソノール色素であるＤｉＢａｃ₄₍₃₎の蛍光を使用して、グルココルチコイド処置マウス線維芽細胞の膜電位を測定した。グルココルチコイドのデキサメサゾン（５μＭ）への２４時間曝露により、マウス線維芽細胞において遅延整流カリウムチャネルの発現を誘導した。上記カリウムチャネルの遮断は、線維芽細胞を脱分極させ、ＤｉＢａｃ₄₍₃₎の増加した蛍光をもたらす。
【０１５２】
マウスｌｔｋ線維芽細胞（Ｌ細胞）は、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ＡＴＣＣ，マナッサス、バージニア州）から購入し、胎仔ウシ血清（５％ 容積／容積）、ペニシリン（５００ユニット／ｍＬ）、ストレプトマイシン（５００μｇ／ｍＬ）及びＬ−アラニン−Ｌ−グルタミン（０．８６２ｍｇ／ｍＬ）を補充したダルベッコ改良イーグル培地において培養した。この細胞は、トリプシン（０．５ｍｇ／ｍＬ カルシウム（−）リン酸緩衝化生理食塩水、ギブコＢＲＬ）を使用して、３〜４日ごとに継代した。実験に先立つ３日前に、細胞懸濁液をピペットで出して、底が透明な、黒いプラスチックの９６穴プレート（コスター）へ、２５，０００細胞／ウェルで入れた。
【０１５３】
蛍光プローブＤｉＢａｃ₄₍₃₎（Ｄｉｂａｃ モレキュラー・プローブ）を使用して、膜電位を測定した。ＤｉＢａｃ₄₍₃₎は、４８８ｎＭで最大吸光し、５１３ｎＭで発光する。ＤｉＢａｃ₄₍₃₎はビスオキソノールであり、従ってｐＨ７では陰性に帯電する。その陰電荷のために、ＤｉＢａｃ₄₍₃₎の膜内外の分布は、その膜内外電位に依存する。つまり、細胞が脱分極する（即ち、細胞の内側が細胞の外側に比べてより陰性でなくなる）と、細胞の内側のＤｉＢａｃ₄₍₃₎濃度が静電力のために増加する。細胞の内側で、ＤｉＢａｃ₄₍₃₎分子が脂質及びタンパク質へ結合し得ると、それが蛍光放射の増加を引き起こす。このように、脱分極は、ＤｉＢａｃ₄₍₃₎蛍光の増加に反映される。ＤｉＢａｃ₄₍₃₎蛍光の変化は、ＦＬＩＰＲにより検出した。
【０１５４】
各実験に先立って、リン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）において該細胞を４回洗浄し、培養基をすべて除去した。次いで、３５℃で、この細胞を５μＭ ＤｉＢａｃ₄₍₃₎（ＰＢＳの１８０μｌ中）で処置した。安定な蛍光に達したならば（通常、１０分後）、ＦＬＩＰＲの内部９６穴ピペッティングシステムを使用して、試験物質の２０μＬを加えた。次いで、さらに１０分間、２０秒ごとに、蛍光測定を行った。遅延整流カリウムチャネル伝導とＤｉＢａｃ₄₍₃₎蛍光の両方の温度感受性が高いため、すべての実験を３５℃で行った。試験物質は、５μＭ ＤｉＢａｃ₄₍₃₎を含有するＰＢＳにおいて、第二の９６穴プレート中で調製した。実験中に添加されることで試験物質は１０倍希釈されるため、試験物質の濃度は、実験で所望される濃度の１０倍に調製した。陽性対照として、つまり蛍光の最大増加を決定するために、ドフェチリド（dofetilide）（１０μＭ）を使用した。
【０１５５】
ＩＣ５０値を決定するために使用される曲線適合化は、グラフパッド（Graphpad）・プリズム・プログラム（グラフパッド・ソフトウェア社、サンディエゴ、カリフォルニア州）を用いて実施した。
【０１５６】
試験Ｃ
試験化合物の代謝安定性
式Ｉの化合物の代謝安定性を決定するために、in vitro スクリーニングを設定した。
【０１５７】
補因子としてＮＡＤＰＨを含む、イヌ、ヒト、ウサギ、及びラット由来の肝臓Ｓ−９分画を使用した。アッセイ条件は以下の通りであった：Ｓ−９（３ｍｇ／ｍＬ）、ＮＡＤＰＨ（０．８３ｍＭ）、トリス−ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭ，ｐＨ７．４）、及び試験化合物 １０μＭ。
【０１５８】
反応は、試験化合物の添加により開始し、０、１、５、１５及び３０分後にサンプルのｐＨを１０より高くする（ＮａＯＨ；１ｍＭ）ことによって止めた。溶媒抽出後、ＬＣ（蛍光／ＵＶ検出）により、内部標準に対して試験化合物の濃度を測定した。
【０１５９】
３０分後に残存する試験化合物の比率（そして、それによりｔ_1/2）を算出し、代謝安定性についての尺度として使用した。
本発明を以下の実施例により説明する。
【０１６０】
（実施例）
一般的な実験法
質量スペクトルは、以下の機器の１つで記録した：パーキンエルマーＳｃｉＸ ＡＰＩ １５０ｅｘ分光計；ＶＧ Ｑｕａｔｔｒｏ ＩＩトリプル四重極；ＶＧ Ｐｌａｔｆｏｒｍ ＩＩ単一四重極；又はＭｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍ ＬＣＺ単一四重極質量分析計（後者の三つの機器には、空気支援エレクトロスプレーインターフェース（ＬＣ−ＭＣ）が付いている）。¹Ｈ ＮＭＲ及び¹³Ｃ ＮＭＲの測定は、ＢＲＵＫＥＲ ＡＣＰ ３００と、Ｖａｒｉａｎ ３００、４００及び５００分光計（それぞれ３００、４００及び５００ＭＨｚの¹Ｈ振動数と、それぞれ７５．５、１００．６及び１２５．７ＭＨｚの¹³Ｃ振動数で作動する）で実施した。他のやり方では、ＢＲＵＫＥＲ ＡＣＥ ２００分光計を用いて５０．３ＭＨｚの振動数で¹³Ｃ ＮＭＲの測定を実施した。
【０１６１】
ロータマーは、スペクトルの解釈の容易さに依存して、スペクトルにおいて表示する場合もあれば、表示しない場合もある。他に断らなければ、化学シフトは、溶媒を内部標準として、ｐｐｍで示す。
【０１６２】
中間体の合成
以下の中間体は市販されていないので、以下に記載の方法により製造した。
製法Ａ
ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（ａ）３，７−ジベンジル−ｃｉｓ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン−２，４−ジオン
Ｎ−（メトキシメチル−Ｎ−トリメチルシリルメチル）ベンジルアミン（１３７．０ｇ，５８０ミリモル）及びＮ−ベンジルマレイミド（９５．０ｇ，５００ミリモル）のＣＨ₂ＣＨ₂（１Ｌ）溶液へトリフルオロ酢酸（１〜３ｍＬ）を滴下すると、激しい発熱反応が起きた。この発熱反応が鎮まった（ほぼ１０分間）後で、この混合物を３時間還流加熱した。この反応物を冷やしてから、１Ｎ ＮａＯＨ（２００ｍＬ）で反応を止めた。有機層を分離し、塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、１７０．０ｇの粗生成物を得た。イソプロピルエーテルからの結晶化により、１０９．０ｇ（６７％）の副題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.4-7.0 (m, 10H), 4.65 (s, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.30 (d, 2H, J = 12 Hz), 3.15 (d, 2H, J = 6 Hz), 2.35 (m, 2H)。
【０１６３】
（ｂ）３−ベンジル−ｃｉｓ−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン−２，４−ジオン塩酸塩
３，７−ジベンジル−ｃｉｓ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン−２，４−ジオン（１０９．０ｇ，３４１ミリモル；上記の工程（ａ）から）のＣＨ₃ＯＨ懸濁液へ、Ｎ₂雰囲気下で、濃塩酸（２８．４ｍＬ，３４１ミリモル）を加えた。生じた溶液へ１０％ Ｐｄ／Ｃ（ｗ／ｗ；５ｇ）を加えた。Ｎ₂雰囲気をＨ₂（１気圧の圧力）に交換し、反応物を１２時間撹拌した。この反応物をＨ₂Ｏ（１６０ｍＬ）で希釈し、セルロースのパッドに通して濾過して触媒を除去し、濾液を真空で濃縮して固形物を得た。無水ＥｔＯＨで摩砕することにより、７４．６ｇ（８２％）の副題化合物を、真空オーブンにおいて５０℃／６６．５Ｐａ（０．５ｍｍＨｇ）で乾燥させた後にオフホワイトの固形物として得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.4-7.2 (m, 5H), 4.6 (s, 2H), 3.5 (d, 2H, J = 12.5 Hz), 3.25 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 3.0 (dd, 2H, J = 7.5, 12.5)．
【０１６４】
（ｃ）３−ベンジル−ｃｉｓ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン
ＬｉＡｌＨ₄（８３．５ｇ，２．２６ミリモル）のＴＨＦ懸濁液へ、３−ベンジル−ｃｉｓ−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン−２，４−ジオン塩酸塩（７３．８ｇ，２７５ミリモル；上記の工程（ｂ）から）を０℃で少しずつ加えた。この反応物をゆっくり温めて還流させた。１６時間還流した後で、この反応物を０℃へ冷やした。この冷たい反応液へ、Ｈ₂Ｏ（８４ｍＬ）、３Ｍ ＮａＯＨ（８４ｍＬ）、及びＨ₂Ｏ（２５０ｍＬ）を順に滴下した。次いで、この反応物をさらに１５分間撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過して無機塩を除去した。濾液を真空で濃縮して粗生成物を得た。回転（Kugelrohr）蒸留（９５〜１１５℃／６６．５Ｐａ（０．５ｍｍＨｇ））により、４６．８ｇ（８４％）の副題化合物を無色のオイルとして得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.3-7.2 (m, 5H), 3.51 (s, 2H), 2.9 (dd, 2H, J = 6.6, 12 Hz), 2.75 (d, 12 Hz), 2.7-2.5 (m, 4H), 2.3 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 2.0 (bs, 2H).
【０１６５】
（ｄ）３−ベンジル−（７−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ｃｉｓ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン塩酸塩
３−ベンジル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン（５５ｇ，２７２ミリモル；上記の工程（ｃ）から）の撹拌されたＴＨＦ（６５０ｍＬ）溶液へ、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル二炭酸（６５．３ｇ，２９９ミリモル）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を０℃で滴下した。添加が完了した後で、この反応物を室温で１２時間撹拌した。この反応物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）と塩水（３００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離して取って置き、水層をＥｔＯＡｃ（５ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、無色のオイルを得た。このオイルをＥｔＯＡｃ（７５０ｍＬ）に溶かし、０℃へ冷やし、ＨＣｌのＥｔ₂Ｏ（２７５ｍＬ）１Ｍ溶液をゆっくり加えた。沈殿したＨＣｌ塩を採取し、真空オーブンにおいて乾燥して、９１．１ｇ（９９％）の副題化合物をオフホワイトの固形物として得た。
¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 7.6-7.4 (m, 5H), 4.4 (s, 2H), 3.8-3.6 (bs, 2H), 3.5-3.3 (bs, 4H), 3.3-3.0 (bs, 2H), 1.45 (s, 9H)．
【０１６６】
（ｅ）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル塩酸塩
３−ベンジル−（７−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン塩酸塩（９１．１ｇ，２６９ミリモル；上記の工程（ｄ）から）のメタノール（２５０ｍＬ）溶液へ、Ｎ₂雰囲気下で１０％ Ｐｄ／Ｃ（ｗ／ｗ；９．８ｇ）を加えた。Ｎ₂雰囲気をＨ₂（１気圧の圧力）に交換し、この反応物を１８時間撹拌した。この反応物をセルロースのパッドに通して濾過して触媒を除去した。濾液を真空で濃縮してオフホワイトの固形物を得た。この固形物をＥｔＯＡｃ中でスラリー状にし、採取した。真空オーブンにおいて６０℃／６６．５Ｐａ（０．５ｍｍＨｇ）で１８時間乾燥させた後で、５８．０ｇ（８７％）の表題化合物をオフホワイトの固形物として得た。
Mp: 175-178℃.
R_f = 0.45 (50:40:9:1, CH₂Cl₂:CHCl₃:MeOH:濃NH₄OH).
MS (CI): m/z= 213 (M+H).
¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 3.6 (m, 4H), 3.35 (dd, 2H), 3.14 (m, 4H), 1.48 (s, 9H).
¹³C NMR (75 MHz, CD₃OD) δ 156, 81.5, 50.5, 51.2, 43.0, 28.5。
【０１６７】
対応するフリー塩基は以下の方法により入手した：
この塩酸塩をＣＨ₃ＣＮに溶かした。少量の水とともに、４当量のＫ₂ＣＯ₃を加えた。この混合物を２時間撹拌してから、濾過と蒸発により、この塩基を定量的な収率で得た。
【０１６８】
製法Ｂ
（１Ｓ）−２−（４−シアノフェノキシ）−１−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イルメチル）エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（ａ）４−（２−オキシラニルメトキシ）ベンゾニトリル
国際特許出願ＷＯ９９／３１１００号に記載の方法に従って（即ち、ｐ−シアノフェノールとエピクロロヒドリンとの反応により）、副題化合物を収率７５％で製造した。
【０１６９】
（ｂ）４−［（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）オキシ］ベンゾニトリル
濃水酸化アンモニウム水溶液（５００ｍＬ）及びイソプロパノール（３００ｍＬ）の混合物へ４−（２−オキシラニルメトキシ）ベンゾニトリル（１００ｇ，０．５７モル；上記の工程（ａ）を参照のこと）を加えた。生じたスラリーを室温で３日間撹拌した。この反応混合物を濾過して不溶性の副生物を除去し、濾液を真空で濃縮して粗生成物を得て、これをアセトニトリルから結晶化させて、５０ｇ（４６％）の副題化合物を得た。
【０１７０】
（ｃ）３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−［（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）オキシ］ベンゾニトリル（上記の工程（ｂ）から；４４．６ｇ，０．２３モル）のＴＨＦ：Ｈ₂Ｏ（１：１の１．５Ｌ）冷却（０℃）溶液を、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル二炭酸（５３ｇ，０．２４モル）で処理した。この混合物を室温で一晩撹拌し、その後でＮａＣｌを加え、生じた有機層を分離した。水層をエーテルで抽出し、合わせた有機物を乾燥させ、真空で濃縮した。生じたオイル（７０ｇ）をシリカのプラグに通して濾過し、次いでジエチルエーテル：ジイソプロピルエーテルから結晶化させて、５０ｇの副題化合物を得た。
【０１７１】
（ｄ）２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−［（４−シアノフェノキシ）メチル］エチルメタンスルホン酸
３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（上記の工程（ｃ）から；５１．２ｇ，０．１７７モル）及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１．３ｇ，１０．６ミリモル）のピリジン（２５０ｍＬ）冷却（０℃）溶液へ、１．５時間のかけて塩化メタンスルホニル（２２．３ｇ，０．１９５モル）を加え、不活性雰囲気下に保った。この反応混合物を室温で２時間撹拌してから、水とＤＣＭを加えた。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、真空で濃縮して、６８．１ｇ（１００％）の副題化合物を得た。
【０１７２】
（ｅ）２−［（４−シアノフェノキシ）メチル］−１−アジリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−［（４−シアノフェノキシ）メチル］エチルメタンスルホン酸（上記の工程（ｄ）から；３０．６ｇ，８２．６ミリモル）及び硫酸水素テトラブチルアンモニウム（３ｇ，８．８ミリモル）のＤＣＭ（１００ｍＬ）冷却（０℃）溶液を、不活性雰囲気下、５０重量％のＮａＯＨ水溶液（６０ｍＬ）で処理した。生じた混合物を撹拌し、４時間かけて温度をゆっくり上昇させて室温としてから、エーテルで抽出した。有機層を水で洗浄し、真空で濃縮して残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン溶出液）により精製した。ジエチルエーテル：ジイソプロピルエーテルからの結晶化により、副題化合物を定量的な収率で得た。
【０１７３】
（ｆ）（２Ｓ）−２−［（４−シアノフェノキシ）メチル］−１−アジリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
この副題化合物は、工程（ａ）においてエピクロロヒドリンの代わりに（Ｓ）−（＋）−エピクロロヒドリンを使用すること以外は、２−［（４−シアノフェノキシ）メチル］−１−アジリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成についての上記工程（ａ）〜（ｅ）に記載の方法に従って製造した。
【０１７４】
（ｇ）テトラヒドトピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２，５（１Ｈ，３Ｈ）−ジカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルベンジル
ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル塩酸塩（１０ｇ，０．０４モル；上記の製法Ａを参照のこと）とトリエチルアミン（１４ｍＬ，０．１モル）をＣＨＣｌ₃（１００ｍＬ）中で混合した。ＣＨＣｌ₃（１００ｍＬ）に溶かしたＮ−ベンジルオキシ−カルボニルオキシスクシンイミド（１１ｇ，０．０４４モル）を０〜５℃で加えた。この混合物をゆっくり室温へ達せしめ、室温で５時間撹拌した。この反応混合物を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）させ、蒸発させて、副題化合物を定量的な収率で得た。
¹³C NMR (CD₃Cl₃) δ 155.01, 155.64, 136.99, 128.71, 128.22, 128.13, 79.80, 67.12, 50.30, 49.88, 41.76, 28.71．
【０１７５】
（ｈ）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸ベンジル
テトラヒドトピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２，５（１Ｈ，３Ｈ）−ジカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルベンジル（４０ミリモル；上記の工程（ｇ）から）を酢酸エチルに溶かした。ＨＣｌ（ｇ）が飽和した酢酸エチル（５００ｍＬ）を０℃で加え、室温に達する間、撹拌した。溶媒を蒸発させ、生成物をＣＨ₃ＣＮに溶かした。Ｋ₂ＣＯ₃（４当量）と水（２ｍＬ）を加えた。この混合物を２時間撹拌してから、濾過し、蒸発させて、８ｇ（８２％）の副題化合物を得て、これをさらに精製せずに次の工程において使用した。
【０１７６】
（ｉ）５−［（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（４−シアノフェノキシ）−プロピル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸ベンジル
（２Ｓ）−２−［（４−シアノフェノキシ）メチル］−１−アジリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．５ｇ，９．１ミリモル；上記の工程（ｆ）を参照のこと）とヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸ベンジル（２．２４ｇ，９．１ミリモル；上記の工程（ｈ）を参照のこと）をイソプロパノール（３０ｍＬ）に溶かし、５６℃で２４時間撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させた。生成物をシリカのクロマトグラフィー（酢酸エチル、０〜５％ ＭｅＯＨ溶出液）により精製し、３．８ｇ（８０％）の副題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５２１（Ｍ＋Ｈ）⁺。
【０１７７】
（ｊ）（１Ｓ）−２−（４−シアノフェノキシ）−１−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イルメチル）エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
５−［（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（４−シアノフェノキシ）−プロピル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸ベンジル（３．６ｇ，６．９ミリモル；上記の工程（ｉ）から）をエタノール（９５％の３００ｍＬ）に溶かし、５％ Ｐｄ／Ｃ（ｗ／ｗ）で水素化した。理論量のＨ₂（１７３ｍＬ）が消費されたときに、この反応を止めた。この混合物を（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して）濾過してから、蒸発させた。シリカでのクロマトグラフィー（ＤＣＭ，５％ ＭｅＯＨ溶出液）による精製により、１．７ｇ（６３．６％）の表題化合物を得た。
¹³C NMR (CD₃Cl₃) δ 161.86, 155.48, 154.42, 136.81, 133.91, 128.36, 127.84, 127.73, 118.99, 115.21, 104.22, 79.69, 68.14, 66.64, 60.28, 55.20, 51.72, 48.72, 42.04, 41.06, 28.41.
MS (ES): m/z= 387 (M+H)⁺ 。
【０１７８】
製法Ｃ
４−［１−（３，４−ジメトキシフェノキシ）−４−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イルブチル］ベンゾニトリル
（ａ）４−［１−（３，４−ジメトキシフェノキシ）−３−ブテニル］ベンゾニトリル
４−（１−ヒドロキシ−３−ブテニル）ベンゾニトリル（１４．６ｇ，８４．３ミリモル）及び３，４−ジメトキシフェノール（１９．５ｇ，１２５．４ミリモル）のトルエン（５００ｍＬ）中の冷却（０℃）混合物をトリブチルホスフィン（純度９７％の３２．１４ｍＬ，２５．６ｇ，１２６．４ミリモル）に次いで、１，１'−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（３１．８ｇ，１２６．４ミリモル）で処理した。添加が完了した後で、この反応混合物を濃縮し、温度を１５℃へ高めた。追加のトルエン（５００ｍＬ）を加え、この混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、酸化トリブチルホスフィンの沈殿物を濾過により除去し、濾液を真空で濃縮して、６５．８ｇの粗生成物を得た。これを、トルエン：メタノール（９８：２）で溶出させるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し、１７．９ｇの副題化合物を得た。
【０１７９】
（ｂ）４−［１−（３，４−ジメトキシフェノキシ）−４−ヒドロキシブチル］ベンゾニトリル
４−［１−（３，４−ジメトキシフェノキシ）−３−ブテニル］ベンゾニトリル（上記の工程（ａ）から；１７．６ｇ，５６．８ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）冷却（−５℃）溶液へ、硫化ボラン−メチル錯体（エーテル中２Ｍ，１１ｍＬ，２２ミリモル）を１５分の時間かけて滴下した（この間に、反応温度は０℃へ上昇した）。生じた混合物を０℃と１０℃の間で１．５時間撹拌してから、室温へ温めた。この温度で撹拌をさらに３．５時間続けてから、水（２２ｍＬ）と過ホウ酸ナトリウム四水和物（１１ｇ，６６ミリモル）を加えた。この二相性混合物を室温で２時間撹拌してから水層を分離し、エーテルで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させて、真空で濃縮した。生じた残渣を、ＩＰＡ：酢酸エチル：ヘプタン（５：２５：７０）で溶出させるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し、１４．５ｇ（７７％）の副題化合物を得た。
【０１８０】
（ｃ）４−（４−シアノフェニル）−４−（３，４−ジメトキシフェノキシ）ブチルメタンスルホン酸
４−［１−（３，４−ジメトキシフェノキシ）−４−ヒドロキシブチル］ベンゾニトリル（上記の工程（ｂ）から；１１ｇ，３４ミリモル）及びトリエチルアミン（７ｍＬ，５．２ｇ，５０．６ミリモル）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の冷却（−５℃）混合物へ、塩化メタンスルホニル（３．４ｍＬ，５．０ｇ，４４ミリモル）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液をゆっくり加えると、この添加の間に、温度は２℃より上には上昇しなかった。０℃と５℃の間でさらに２時間撹拌を続けてから、水を加えた。生じた有機層を分離し、水で洗浄し、再び分離させてから乾燥させて、副題化合物を収率１００％で得た。
【０１８１】
（ｄ）５−［４−（４−シアノフェニル）−４−（３，４−ジメトキシフェノキシ）ブチル］−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−（４−シアノフェニル）−４−（３，４−ジメトキシフェノキシ）ブチルメタンスルホン酸（１．１２ｇ，２．８ミリモル；上記の工程（ｃ）を参照のこと）、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５９ｇ，２．８ミリモル；上記の製法Ａを参照のこと）、及びＣｓＣＯ₃をＣＨ₃ＣＮ中で混合し、室温で３日間撹拌した。次いで、この混合物を濾過して蒸発させた。シリカ（酢酸エチル：ＭｅＯＨ（９：１）溶出液）の精製により、０．９ｇ（６０％）の副題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５２２（Ｍ＋Ｈ）⁺。
【０１８２】
（ｅ）４−［１−（３，４−ジメトキシフェノキシ）−４−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イルブチル］ベンゾニトリル
５−［４−（４−シアノフェニル）−４−（３，４−ジメトキシフェノキシ）ブチル］−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．９ｇ，１．７ミリモル；上記の工程（ｄ）から）を酢酸エチル（２５ｍＬ）に溶かした。この溶液を０℃へ冷やした。ガス状ＨＣｌで飽和した酢酸エチル（２５ｍＬ）を加え、この混合物を室温で４時間撹拌した。この混合物を蒸発させてから、ＣＨ₃ＣＮに溶かした。Ｋ₂ＣＯ₃（１ｇ）と水（０．０５ｍＬ）を加え、この混合物を２時間撹拌した。塩を濾過して除き、溶媒を蒸発させて、０．７１ｇ（１００％）の表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４２１（Ｍ＋Ｈ）⁺。
【０１８３】
製法Ｄ
４−｛［（２Ｓ）−３−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル−２−ヒドロキシプロピル］−オキシ｝ベンゾニトリル
（ａ）５−［（２Ｓ）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−［（２Ｓ）−オキシラニルメトキシ］ベンゾニトリル（４．３６ｇ，０．０２５モル；国際特許出願ＷＯ９９／３１１００号に記載のように製造）とヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．２ｇ，０．０２５モル；上記の製法Ａを参照のこと）をイソプロパノール中で混合し、６０℃で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、酢酸エチル（１０％ ＭｅＯＨ）で溶出させるシリカのフラッシュクロマトグラフィーにより生成物を精製した。これにより、１．２ｇ（８８％）の副題化合物を得た。
【０１８４】
（ｂ）４−｛［（２Ｓ）−３−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル−２−ヒドロキシプロピル］−オキシ｝ベンゾニトリル
５−［４−（４−シアノフェニル）−４−（３，４−ジメトキシフェノキシ）ブチル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに５−［（２Ｓ）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．９ｇ，２．３ミリモル；上記の工程（ａ）を参照のこと）を使用して、上記の製法Ｃ、工程（ｅ）に記載の方法に従って、表題化合物を９０％の収率で製造した。
【０１８５】
製法Ｅ
４−［（３−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イルプロピル）アミノ］ベンゾニトリル
（ａ）４−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］ベンゾニトリル
４−フルオロベンゾニトリル（１２．０ｇ，９９．１ミリモル）及び３−アミノ−１−プロパノール（５９．６ｇ，７９３ミリモル）の混合物を、不活性雰囲気下に８０℃で３時間撹拌した後で、水（１５０ｍＬ）を加えた。この混合物を室温へ冷やしてから、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を分離し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）させ、濾過し、真空で濃縮して、１７ｇ（９７％）の表題化合物を、静置すると結晶化するオイルとして得た。
【０１８６】
（ｂ）４−メチルベンゼンスルホン酸３−（４−シアノアニリノ）プロピル
４−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］ベンゾニトリル（上記の工程（ａ）から；１７ｇ，９６．５ミリモル）の乾燥ＭｅＣＮ（１９５ｍＬ）冷却（０℃）溶液をトリエチルアミン（９．８ｇ，９６．５ミリモル）に次いで、塩化ｐ−トルエンスルホニル（２０．３ｇ，１０６ミリモル）で処理した。この混合物を０℃で９０分間撹拌してから、真空で濃縮した。残渣へ水（２００ｍＬ）を加え、この水溶液をＤＣＭで抽出した。有機相を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）させ、濾過し、真空で濃縮した。生じた残渣をイソプロパノールからの結晶化により精製し、２４．６ｇ（７７％）の副題化合物を得た。
【０１８７】
（ｃ）５−｛３−［（４−シアノフェニル）アミノ］プロピル｝ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−メチルベンゼンスルホン酸３−（４−シアノアニリノ）プロピル（１．９８ｇ，６ミリモル；上記の工程（ｂ）を参照のこと）とヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．４９ｇ，６ミリモル；上記の製法Ａを参照のこと）をＫ₂ＣＯ₃（１．９３ｇ，１４ミリモル）及びＣＨ₃ＣＮ（１００ｍＬ）と混合してから、５０℃で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、生成物をシリカ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（２０：１））のクロマトグラフィーにより精製し、１．８３ｇ（８２％）の副題化合物を得た。
【０１８８】
（ｄ）４−［（３−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イルプロピル）アミノ］ベンゾニトリル
５−［４−（４−シアノフェニル）−４−（３，４−ジメトキシフェノキシ）ブチル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに５−｛３−［（４−シアノフェニル）アミノ］プロピル｝ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（上記の工程（ｃ）を参照のこと）を使用して、上記の製法Ｃ、工程（ｅ）に記載の方法に従って、表題化合物を定量的な収率で製造した。
【０１８９】
製法Ｆ
４−（２−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イルエトキシ）ベンゾニトリル
（ａ）４−（２−ブロモエトキシ）ベンゾニトリル
４−シアノフェノール（３５．７ｇ，０．３モル）、Ｋ₂ＣＯ₃（４１．１ｇ，０．３モル）、及び１，２−ジブロモエタン（５６１ｇ，３．０モル）のＭｅＣＮ（４５０ｍＬ）中の混合物を還流下で一晩撹拌した。この混合物を濾過し、蒸発させて、３０．２ｇ（４０．５％）の副題化合物を得て、これをさらに精製せずに使用した。
【０１９０】
（ｂ）５−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−メチルベンゼンスルホン酸３−（４−シアノアニリノ）プロピルの代わりに４−（２−ブロモエトキシ）ベンゾニトリル（上記の工程（ａ）を参照のこと）を使用して、上記の製法Ｅ、工程（ｃ）に記載の方法に従って、副題化合物を収率９１％で製造した。
【０１９１】
（ｃ）４−（２−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イルエトキシ）ベンゾニトリル
５−［４−（４−シアノフェニル）−４−（３，４−ジメトキシフェノキシ）ブチル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに５−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（上記の工程（ｂ）を参照のこと）を使用して、上記の製法Ｃ、工程（ｅ）に記載の方法に従って、表題化合物を収率１００％で製造した。
【０１９２】
製法Ｇ
４−［（３−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イルプロピル）スルホニル］ベンゾニトリル
（ａ）４−［（３−ブロモプロピル）スルファニル］ベンゾニトリル
４−シアノチオフェノール（２０．８ｇ，１５４ミリモル）、１，３−ジブロモプロパン（１５５ｇ，０．７７モル）、及びＫ₂ＣＯ₃（２１．３ｇ，１５４ミリモル）のＭｅＣＮ（３００ｍＬ）中の混合物を一晩還流した。濾過と溶媒の蒸発により褐色のオイルを得て、これはＥｔＯＨで処理すると結晶化した。この結晶を濾過により単離して、副題化合物（２４．５ｇ，６２％）を得た。
【０１９３】
（ｂ）４−［（３−ブロモフェニル）スルホニル］ベンゾニトリル
４−［（３−ブロモプロピル）スルファニル］ベンゾニトリル（上記の工程（ａ）から；２３．４ｇ，９１ミリモル）のＤＣＭ（２５０ｍＬ）冷却（０℃）溶液へ、３−クロロペルオキシ安息香酸（７０％の４４．９ｇ，１８２ミリモル）をゆっくり加えた。次いで、この混合物を室温で一晩撹拌し、生じた沈殿物を濾過して除いた。濾液を真空で濃縮して残渣を得たが、これは所望の生成物に加えてスルホキシドを２５％含有することが（ＮＭＲ分析により）示された。この残渣をＤＣＭ（２５０ｍＬ）に再び溶かし、追加の３−クロロペルオキシ安息香酸（７０％の５．６ｇ，２３ミリモル）を加え、この混合物を３０分間撹拌した。ジメチルスルホキシド（２０ミリモル）を加えて過剰のｍＣＰＢＡを壊した後で、このＤＣＭ溶液を水性ＮａＨＣＯ₃で洗浄し、分離させ、乾燥させて、真空で濃縮した。これにより副題化合物を収率７６％で得た。
【０１９４】
（ｃ）５−｛３−［（４−シアノフェニル）スルホニル］プロピル｝ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−メチルベンゼンスルホン酸３−（４−シアノアニリノ）プロピルの代わりに４−［（３−ブロモフェニル）スルホニル］ベンゾニトリル（上記の工程（ｂ）を参照のこと）を使用して、上記の製法Ｅ、工程（ｃ）に記載の方法に従って、副題化合物を収率７５％で製造した。
【０１９５】
（ｄ）４−［（３−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イルプロピル）スルホニル］ベンゾニトリル
５−［４−（４−シアノフェニル）−４−（３，４−ジメトキシフェノキシ）ブチル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに５−｛３−［（４−シアノフェニル）スルホニル］プロピル｝ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（上記の工程（ｃ）を参照のこと）を使用して、上記の製法Ｃ、工程（ｅ）に記載の方法に従って、表題化合物を収率１００％で製造した。
【０１９６】
製法Ｈ
４−（２−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イルエトキシ）イソフタロニトリル
（ａ）４−（２−ブロモエトキシ）イソフタロニトリル
４−シアノフェノールの代わりに４−ヒドロキシ−イソフタロニトリルを使用して、上記の製法Ｆ、工程（ａ）に記載の方法に従って、副題化合物を収率６４％で製造した。
【０１９７】
（ｂ）５−［２−（２，４−ジシアノフェノキシ）エチル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−メチルベンゼンスルホン酸３−（４−シアノアニリノ）プロピルの代わりに４−（２−ブロモエトキシ）イソフタロニトリル（上記の工程（ａ）を参照のこと）を使用して、上記の製法Ｅ、工程（ｃ）に記載の方法に従って、副題化合物を収率７５％で製造した。
【０１９８】
（ｃ）４−（２−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イルエトキシ）イソフタロニトリル
５−［４−（４−シアノフェニル）−４−（３，４−ジメトキシフェノキシ）ブチル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに５−［２−（２，４−ジシアノフェノキシ）エチル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（上記の工程（ｂ）を参照のこと）を使用して、上記の製法Ｃ、工程（ｅ）に記載の方法に従って、表題化合物を収率８０％で製造した。
【０１９９】
製法Ｉ
１Ｈ−イミダゾール−１−カルボン酸２−（アセチルオキシ）−１，１−ジメチルエチル
酢酸２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル（３．３５ｇ，２５．３ミリモル）及び１，１'−カルボニルジイミダゾール（４．１１ｇ，２５．３ミリモル）のＤＣＭ中の混合物を室温で８時間撹拌した。次いで、この混合物を密閉容器へ移し、１００℃まで一晩加熱した。この混合物を真空で濃縮した後で、エーテルと水を加えた。有機相を分離し、乾燥させ、真空で濃縮した。生じた残渣を、ＴＨＦ：ヘプタン（１：１）で溶出させるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を収率２０％で得た。
【０２００】
製法Ｊ
１Ｈ−イミダゾール−１−カルボン酸１−シアノ−１−メチルエチル
１，１'−カルボニルジイミダゾール（５ｇ，３１ミリモル）及び２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンニトリル（２．６ｇ，３１ミリモル）のＤＣＭ中の混合物を室温で一晩撹拌した。水を加え、有機層を分離し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）させ、真空で濃縮した。生じた残渣を、酢酸エチルで溶出させるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し、２．７ｇ（５０％）の表題化合物を得た。
【０２０１】
製法Ｋ
１Ｈ−イミダゾール−１−カルボン酸２−（４−モルホリニル）エチル
１，１'−カルボニルジイミダゾール（６．５ｇ，４０ミリモル）及び２−（４−モルホリニル）−１−エタノール（５．０ｇ，３８．１ミリモル）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中の混合物を室温で２２時間撹拌した。エーテル（４００ｍＬ）を加え、この混合物を水で洗浄した。次いで、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、蒸発させて６．０ｇ（７０％）の表題化合物を得た。
【０２０２】
製法Ｌ
１Ｈ−イミダゾール−１−カルボン酸２−（４−ピリジニル）エチル
２−（４−モルホリニル）−１−エタノールの代わりに２−（４−ピリジニル）−１−エタノールを使用して、上記の製法Ｋに記載の方法に従って、表題化合物を収率１００％で製造した。
【０２０３】
製法Ｍ
Ｎ−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド
２−（４−モルホリニル）−１−エタノールの代わりに２−（２−メトキシエトキシ）エチルアミンを使用して、上記の製法Ｋに記載の方法に従って、表題化合物を収率４０％で製造した。
【０２０４】
製法Ｎ
１Ｈ−イミダゾール−１−カルボン酸２−（４−アセチル−１−ピペラジニル）エチル
（ｉ）１−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］−１−エタノン
２−（１−ピペラジニル）−１−エタノール（６．５ｇ，０．０５モル）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、無水酢酸（５．１ｇ，０．０５モル）を滴下して処理した。添加の間、反応温度は２２℃から６０℃へ上昇した。この反応混合物をトルエンとともに数回蒸発させて、５．６ｇ（６５％）の副題化合物を得た。
【０２０５】
（ｉｉ）１Ｈ−イミダゾール−１−カルボン酸２−（４−アセチル−１−ピペラジニル）エチル
１，１'−カルボニルジイミダゾール（５ｇ，３１ミリモル）のＤＣＭ（２００ｍＬ）溶液を、１−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］−１−エタノン（上記の工程（ｉ）を参照のこと；５ｇ，２９ミリモル）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液で処理した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した後で、水を加えた。層を分離させ、有機層を水で洗浄し、乾燥させ、真空で濃縮して、７．４ｇ（９６％）の表題化合物を得た。
【０２０６】
製法Ｏ
１−［４−（３−ブロモプロピル）−１−ピペラジニル］−１−エタノン
１−（１−ピペラジニル）−１−エタノン（６．７ｇ，０．０５２モル）、ジブロモプロパン（３３０ｍＬ，過剰）、及びＫ₂ＣＯ₃（１０．２ｇ，０．０７９モル）の混合物を室温で４時間撹拌した。この混合物を４ｘ１００ｍＬの水で洗浄し、有機相（ＤＣＭで希釈した）を水性臭化水素酸（７ｍＬの６２％ ＨＢｒを１５０ｍＬの水に溶かしたもの）で酸性化した。有機層を分離させ、水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水層をエーテルで抽出し、１３ｍＬの１０Ｍ ＮａＯＨで中和（ｐＨ７へ）してから、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、真空で濃縮し、４．１ｇ（３２％）の表題化合物を得た。
【０２０７】
製法Ｐ
４−メチルベンゼンスルホン酸３−（エチルスルホニル）プロピル
（ｉ）３−（エチルスルホニル）−１−プロパノール
３−（エチルチオ）−１−プロパノール（１３ｇ，０．１１モル）の酢酸（４０ｍＬ）溶液に、Ｈ₂Ｏ₂（水中３０％，１２．２ｇ，０．１１モル）を滴下して処理した。この混合物を室温で２時間撹拌した後で、真空で濃縮した。ＮＭＲ分析は、生じた残渣が４０％の所望生成物と６０％の対応するＯ−アセテートからなることを示した。この反応混合物を２００ｍＬのメタノールに溶かして３ｇのＮａＯＨ（少量の水に溶かした）を加えることによって、このアセテートを加水分解した。この混合物を室温で一晩撹拌してから、真空で濃縮した。生じた粗生成物をＤＣＭに溶かし、溶けない材料を濾過して除いた。蒸発によりＤＣＭを除去し、１３．４ｇ（８８％）の副題化合物を得た。
【０２０８】
（ｉｉ）４−メチルベンゼンスルホン酸３−（エチルスルホニル）プロピル
３−（エチルスルホニル）−１−プロパノール（上記の工程（ｉ）を参照のこと；１３．４ｇ，８８ミリモル）及び塩化ｐ−トルエンスルホニル（１６．８ｇ，８８ミリモル）のＤＣＭ中の混合物に、ＴＥＡ（１３．４ｇ，１３２ミリモル）を滴下して処理した。生じた混合物を室温で３時間撹拌した後で、塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。次いで、有機層を分離させ、乾燥させ、真空で濃縮した。少量のＤＣＭを含有するエーテルから生成物を結晶化して、１７．９ｇ（６６％）の表題化合物を得た。
【０２０９】
式Ｉの化合物の合成
実施例１
以下の実施例２にある化合物の製造の一般的な記載：
上記の製法Ｂ〜Ｈの生成物（０．２５ミリモル）の１つをＣＨＣｌ₃（０．５ｍＬ）に溶かした。ＣＨ₃ＣＮ（２ｍＬ）に溶かした適切な求電子試薬（０．２５ミリモル）に次いで、Ｋ₂ＣＯ₃若しくはトリエチルアミン（０．３７５ミリモル）を加えた（このような塩基は、親電子体がイソシアネートである場合は必要とされない）。
【０２１０】
反応混合物を室温と５０℃の間で２〜５日間撹拌した。この反応はＬＣ−ＭＳによりモニターした。反応が完了したら、反応混合物を濾過し、溶媒を蒸発させてから、残渣をＭｅＣＮ又はＣＨ₂Ｃｌ₂（２ｍＬ）に溶かした。生じた溶液をイオン交換固相抽出プラグ（２ｇ ＣＢＡ）へ加えた。次いで、このプラグをＤＣＭ：ＭｅＣＮ（４：１，分画１）、次いで、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＴＥＡ（８：１：１，４ｘ２ｍＬ）で溶出した。この分画を蒸発させた。次いで、ＨＰＬＣ及びＭＳ分析により、生成物が存在する分画の同定を可能にした。
【０２１１】
実施例２
本明細書に記載の方法（例、上記の方法）に従うか、又は類似して及び／又は標準的な液相化学技術により、適正な中間体（上記に記載されるような）から、以下の化合物を製造した（括弧内にあるのは、記録した化合物の質量スペクトルである）：
５−［３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｍ／ｚ＝３８８）；
５−［２−（４−シアノフェニル）エチル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｍ／ｚ＝３４２）；
５−［（２Ｓ）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｍ／ｚ＝３８８）；
５−｛３−［（４−シアノフェニル）アミノ］プロピル｝ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］−ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｍ／ｚ＝３７１）；
５−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｍ／ｚ＝３５８）；
５−［（２Ｓ）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−Ｎ−エチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミド（ｍ／ｚ＝３５９）；
４−（｛（２Ｒ）−３−［５−［２−（３,４−ジメトキシフェニル）エチル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］−ピロール−２（１Ｈ）−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４５２）；
４−（｛３−［５−（ブチルスルホニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］プロピル｝−アミノ）ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝３９１）；
４−（｛３−［５−（３,３−ジメチル−２−オキソブチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］プロピル｝アミノ）ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝３６９）；
４−（｛３−［５−［２−（３,４−ジメトキシフェニル）エチル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］プロピル｝アミノ）ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４３５）；
５−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−Ｎ−エチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミド（ｍ／ｚ＝３２９）；
５−［４−（４−シアノフェニル）−４−（３，４−ジメトキシフェノキシ）ブチル］−Ｎ−エチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミド（ｍ／ｚ＝４９３）；
４−｛２−［５−（ブチルスルホニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］エトキシ｝−ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝３７８）；
４−［４−［５−（ブチルスルホニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−１−（３，４−ジメトキシフェノキシ）ブチル］ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝５４２）；
４−｛２−［５−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］エトキシ｝ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝３５６）；
４−｛１−（３，４−ジメトキシフェノキシ）−４−［５−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］ブチル｝ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝５２０）；
４−｛２−［５−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］エトキシ｝ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４２２）；
４−｛１−（３，４−ジメトキシフェノキシ）−４−［５−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］ブチル｝ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝５８６）；
４−（｛（２Ｓ）−３−［５−（ブチルスルホニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）ベンゾニトリル；
４−（｛（２Ｓ）−３−［５−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝３８６）；
５−｛３−［（４−シアノフェニル）アミノ］プロピル｝−Ｎ−エチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］−ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミド（ｍ／ｚ＝３４２）；
５−［４−（４−シアノフェニル）−４−（３，４−ジメトキシフェノキシ）ブチル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｍ／ｚ＝５２２）；
５−｛３−［（４−シアノフェニル）スルホニル］プロピル｝ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］−ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｍ／ｚ＝４２０）；
５−［（２Ｓ）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−Ｎ−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−｛［５−［（２Ｓ）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
５−［（２Ｓ）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミド；
５−［（２Ｓ）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−Ｎ−｛４−［（トリフルオロメチル）−チオ］フェニル｝ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミド（ｍ／ｚ＝５０７）；
５−［（２Ｓ）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−Ｎ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミド；
５−［（２Ｓ）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミド（ｍ／ｚ＝３８５）；
５−［（２Ｓ）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−Ｎ−イソプロピルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミド；
５−［（２Ｓ）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミド（ｍ／ｚ＝４４３）；
Ｎ−ブチル−５−［（２Ｓ）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミド（ｍ／ｚ＝３８７）；
５−｛３−［（４−シアノフェニル）アミノ］プロピル｝−Ｎ−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミド；
５−｛３−［（４−シアノフェニル）アミノ］プロピル｝−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミド；
５−｛３−［（４−シアノフェニル）アミノ］プロピル｝−Ｎ−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミド（ｍ／ｚ＝４９０）；
５−｛３−［（４−シアノフェニル）アミノ］プロピル｝−Ｎ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミド；
５−｛３−［（４−シアノフェニル）アミノ］プロピル｝−Ｎ−（シクロプロピルメチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミド（ｍ／ｚ＝４９０）；
５−｛３−［（４−シアノフェニル）アミノ］プロピル｝−Ｎ−イソプロピルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］−ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミド（ｍ／ｚ＝３５６）；
５−｛３−［（４−シアノフェニル）アミノ］プロピル｝−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミド（ｍ／ｚ＝４２６）；
Ｎ−ブチル−５−｛３−［（４−シアノフェニル）アミノ］プロピル｝ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］−ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミド；
５−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−Ｎ−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−｛［５−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
５−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミド（ｍ／ｚ＝４０７）；
５−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−Ｎ−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミド（ｍ／ｚ＝４７７）；
５−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−Ｎ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミド；
５−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミド（ｍ／ｚ＝３５５）；
５−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−Ｎ−イソプロピルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミド（ｍ／ｚ＝３４３）；
５−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミド（ｍ／ｚ＝４１３）；
Ｎ−ブチル−５−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミド（ｍ／ｚ＝３５７）；
５−｛３−［（４−シアノフェニル）スルホニル］プロピル｝−Ｎ−エチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］−ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミド；
５−｛３−［（４−シアノフェニル）スルホニル］プロピル｝−Ｎ−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−｛［５−｛３−［（４−シアノフェニル）スルホニル］プロピル｝ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
５−｛３−［（４−シアノフェニル）スルホニル］プロピル｝−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミド；
５−｛３−［（４−シアノフェニル）スルホニル］プロピル｝−Ｎ−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］−フェニル｝ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミド（ｍ／ｚ＝５３９）；
５−｛３−［（４−シアノフェニル）スルホニル］プロピル｝−Ｎ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミド；
５−｛３−［（４−シアノフェニル）スルホニル］プロピル｝−Ｎ−（シクロプロピルメチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミド（ｍ／ｚ＝４１７）；
５−｛３−［（４−シアノフェニル）スルホニル］プロピル｝−Ｎ−イソプロピルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミド；
５−｛３−［（４−シアノフェニル）スルホニル］プロピル｝−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミド（ｍ／ｚ＝４７５）；
Ｎ−ブチル−５−｛３−［（４−シアノフェニル）スルホニル］プロピル｝ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］−ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミド（ｍ／ｚ＝４１９）；
５−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−シアノフェノキシ）プロピル］−Ｎ−エチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミド（ｍ／ｚ＝３５８）；
５−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−シアノフェノキシ）プロピル］−Ｎ−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−｛［５−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−シアノフェノキシ）プロピル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］−ピロール−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
５−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−シアノフェノキシ）プロピル］−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミド（ｍ／ｚ＝４３６）；
５−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−シアノフェノキシ）プロピル］−Ｎ−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］−フェニル｝ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミド（ｍ／ｚ＝５０６）；
５−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−シアノフェノキシ）プロピル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミド（ｍ／ｚ＝３８４）；
５−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−シアノフェノキシ）プロピル］−Ｎ−イソプロピルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミド（ｍ／ｚ＝３７２）；
５−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−シアノフェノキシ）プロピル］−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミド（ｍ／ｚ＝４４２）；
５−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−シアノフェノキシ）プロピル］−Ｎ−ブチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミド（ｍ／ｚ＝３８６）；
５−［２−（２，４−ジシアノフェノキシ）エチル］−Ｎ−エチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミド；
５−［２−（２，４−ジシアノフェノキシ）エチル］−Ｎ−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−｛［５−［２−（２，４−ジシアノフェノキシ）エチル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
５−［２−（２，４−ジシアノフェノキシ）エチル］−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミド（ｍ／ｚ＝４３２）；
５−［２−（２，４−ジシアノフェノキシ）エチル］−Ｎ−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミド（ｍ／ｚ＝５０２）；
５−［２−（２，４−ジシアノフェノキシ）エチル］−Ｎ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミド（ｍ／ｚ＝４１０）；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−［２−（２，４−ジシアノフェノキシ）エチル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミド（ｍ／ｚ＝３８０）；
５−［２−（２，４−ジシアノフェノキシ）エチル］−Ｎ−イソプロピルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］−ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミド（ｍ／ｚ＝３６８）；
５−［２−（２，４−ジシアノフェノキシ）エチル］−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−ブチル−５−［２−（２，４−ジシアノフェノキシ）エチル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミド（ｍ／ｚ＝３８２）；
５−［（２Ｓ）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸エチル（ｍ／ｚ＝３６０）；
５−［（２Ｓ）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル（ｍ／ｚ＝４０４）；
５−［（２Ｓ）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸１−シアノ−１−メチルエチル；
５−［（２Ｓ）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸ブタ−２−イニル（ｍ／ｚ＝３８４）；
５−［（２Ｓ）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸２−メトキシエチル；
５−［（２Ｓ）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸３−（メチルスルホニル）プロピル；
５−［（２Ｓ）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸２−モルホリン−４−イルエチル；
５−［（２Ｓ）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸２−ピリジン−４−イルエチル（ｍ／ｚ＝４３７）；
５−［（２Ｓ）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エチル；
５−［（２Ｓ）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−Ｎ−［２−（２−メトキシエトキシ）−エチル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミド；
５−｛３−［（４−シアノフェニル）アミノ］プロピル｝ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸エチル（ｍ／ｚ＝３４３）；
５−｛３−［（４−シアノフェニル）アミノ］プロピル｝ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル（ｍ／ｚ＝３８７）；
５−｛３−［（４−シアノフェニル）アミノ］プロピル｝ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸１−シアノ−１−メチルエチル（ｍ／ｚ＝３８２）；
５−｛３−［（４−シアノフェニル）アミノ］プロピル｝ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］−ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸ブタ−２−イニル（ｍ／ｚ＝３６７）；
５−｛３−［（４−シアノフェニル）アミノ］プロピル｝ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸２−メトキシエチル（ｍ／ｚ＝３７３）；
５−｛３−［（４−シアノフェニル）アミノ］プロピル｝ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸３−（メチルスルホニル）プロピル；
５−｛３−［（４−シアノフェニル）アミノ］プロピル｝ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸２−モルホリン−４−イルエチル；
５−｛３−［（４−シアノフェニル）アミノ］プロピル｝ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸２−ピリジン−４−イルエチル（ｍ／ｚ＝４２０）；
５−｛３−［（４−シアノフェニル）アミノ］プロピル｝ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エチル；
５−｛３−［（４−シアノフェニル）アミノ］プロピル｝−Ｎ−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミド；
５−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸エチル（ｍ／ｚ＝３３０）；
５−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル（ｍ／ｚ＝３７４）；
５−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸１−シアノ−１−メチルエチル（ｍ／ｚ＝３６９）；
５−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸ブタ−２−イニル（ｍ／ｚ＝３５４）；
５−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］−ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸２−メトキシエチル（ｍ／ｚ＝３５９）；
５−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸３−（メチルスルホニル）プロピル（ｍ／ｚ＝４２２）；
５−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸２−モルホリン−４−イルエチル（ｍ／ｚ＝４１５）；
５−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］−ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸２−ピリジン−４−イルエチル（ｍ／ｚ＝４０７）；
５−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エチル（ｍ／ｚ＝４５６）；
５−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−Ｎ−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミド（ｍ／ｚ＝４０３）；
５−｛３−［（４−シアノフェニル）スルホニル］プロピル｝ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］−ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸エチル（ｍ／ｚ＝３９２）；
５−｛３−［（４−シアノフェニル）スルホニル］プロピル｝ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル（ｍ／ｚ＝４３６）；
５−｛３−［（４−シアノフェニル）スルホニル］プロピル｝ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸１−シアノ−１−メチルエチル（ｍ／ｚ＝４３１）；
５−｛３−［（４−シアノフェニル）スルホニル］プロピル｝ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸ブタ−２−イニル（ｍ／ｚ＝４１６）；
５−｛３−［（４−シアノフェニル）スルホニル］プロピル｝ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸２−メトキシエチル（ｍ／ｚ＝４２２）；
５−｛３−［（４−シアノフェニル）スルホニル］プロピル｝ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸３−（メチルスルホニル）プロピル（ｍ／ｚ＝４８４）；
５−｛３−［（４−シアノフェニル）スルホニル］プロピル｝ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸２−モルホリン−４−イルエチル（ｍ／ｚ＝４７７）；
５−｛３−［（４−シアノフェニル）スルホニル］プロピル｝ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸２−ピリジン−４−イルエチル（ｍ／ｚ＝４６９）；
５−｛３−［（４−シアノフェニル）スルホニル］プロピル｝−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エチル（ｍ／ｚ＝５１８）；
５−｛３−［（４−シアノフェニル）スルホニル］プロピル｝−Ｎ−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミド（ｍ／ｚ＝４６５）；
４−（｛（２Ｓ）−３−［５−（シクロプロピルメチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝３４２）；
４−（｛（２Ｓ）−３−［５−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロピル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］−ピロール−２（１Ｈ）−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４５６）；
２−［５−［（２Ｓ）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］−ピロール−２（１Ｈ）−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（ｍ／ｚ＝ ３８７）；
４−（｛（２Ｓ）−３−［５−［３−（エチルスルホニル）プロピル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４２２）；
４−（｛（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［５−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］プロピル｝オキシ）ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝３９０）；
４−（｛３−［５−（シクロプロピルメチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−プロピル｝アミノ）ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝３２５）；
４−（｛３−［５−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロピル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］プロピル｝アミノ）ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４３９）；
２−［５−｛３−［（４−シアノフェニル）アミノ］プロピル｝ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（ｍ／ｚ＝３７０）；
４−（｛３−［５−［３−（エチルスルホニル）プロピル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−プロピル｝アミノ）ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４０４（Ｍ−１））；
４−（｛３−［５−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］プロピル｝アミノ）ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝３７３）；
４−｛２−［５−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロピル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］エトキシ｝ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４２６）；
２−［５−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（ｍ／ｚ＝３５７）；
４−｛２−［５−［３−（エチルスルホニル）プロピル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−エトキシ｝ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝３９２）；
４−｛２−［５−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］エトキシ｝ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝３６０）；
４−｛２−［５−（４−フルオロベンジル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］エトキシ｝−ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝３６６）；
４−（｛３−［５−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］プロピル｝スルホニル）ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４１８）；
４−（｛３−［５−（シクロプロピルメチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−プロピル｝スルホニル）ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝３７５）；
４−（｛３−［５−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロピル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］プロピル｝スルホニル）ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４８８）；
２−［５−｛３−［（４−シアノフェニル）スルホニル］プロピル｝ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（ｍ／ｚ＝４１９）；
４−（｛３−［５−［３−（エチルスルホニル）プロピル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−プロピル｝スルホニル）ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４５４）；
４−（｛３−［５−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］プロピル｝スルホニル）ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４２２）；
４−（｛３−［５−［２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］プロピル｝スルホニル）ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４６８）；
４−（｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［５−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］−ピロール−２（１Ｈ）−イル］プロピル｝オキシ）ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝３８５）；
４−（｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［５−（シクロプロピルメチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］プロピル｝オキシ）ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝３４１）；
４−（｛（２Ｓ）−３−［５−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロピル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］−ピロール−２（１Ｈ）−イル］−２−アミノプロピル｝オキシ）ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４５５）；
２−［５−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−シアノフェノキシ）プロピル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］−ピロール−２（１Ｈ）−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（ｍ／ｚ＝３８６）；
４−（｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［５−［３−（エチルスルホニル）プロピル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］−ピロール−２（１Ｈ）−イル］プロピル｝オキシ）ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝４２１）；
４−（｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［５−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］プロピル｝オキシ）ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝３８９）；
４−（｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［５−（４−フルオロベンジル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］プロピル｝オキシ）ベンゾニトリル（ｍ／ｚ＝３９５）；
４−｛２−［５−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］エトキシ｝イソフタロニトリル（ｍ／ｚ＝３８１）；
４−｛２−［５−（シクロプロピルメチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−エトキシ｝イソフタロニトリル（ｍ／ｚ＝３３７）；
４−｛２−［５−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロピル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］エトキシ｝イソフタロニトリル（ｍ／ｚ＝４５１）；
２−［５−［２−（２，４−ジシアノフェノキシ）エチル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（ｍ／ｚ＝３８２）；
４−｛２−［５−［３−（エチルスルホニル）プロピル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−エトキシ｝イソフタロニトリル（ｍ／ｚ＝４１７）；
４−｛２−［５−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］エトキシ｝イソフタロニトリル（ｍ／ｚ＝３８５）；
４−｛２−［５−（４−フルオロベンジル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］エトキシ｝−イソフタロニトリル（ｍ／ｚ＝３９１）；
４−｛２−［５−［２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］エトキシ｝イソフタロニトリル（ｍ／ｚ＝４３１）；
５−［２−（２，４−ジシアノフェノキシ）エチル］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
５−［（２Ｓ）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸３，３−ジメチル−２−オキソブチル；
５−｛３−［（４−シアノフェニル）アミノ］プロピル｝−Ｎ−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］−ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミド；
５−｛３−［（４−シアノフェニル）アミノ］プロピル｝−Ｎ−プロピルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］−ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−アリル−５−｛３−［（４−シアノフェニル）アミノ］プロピル｝ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］−ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミド；及び
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−｛３−［（４−シアノフェニル）アミノ］プロピル｝ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキサミド。
【０２１２】
実施例３
上記実施例の化合物を上記の試験Ａで試験し、少なくとも５．５のＤ₁₀値を示すことを見出した。
【０２１３】
実施例４
上記実施例の化合物を上記の試験Ｂ試験し、少なくとも４．５のｐＩＣ５０値を有することを見出した。
【０２１４】
略号
Ａｃ＝アセチル
ＡＰＩ＝大気圧イオン化（ＭＳ関連）
ａｑ．＝水性
ｂｒ＝ブロード（ＮＭＲ関連）
Ｂｔ＝ベンゾトリアゾール
ｔ−ＢｕＯＨ＝ｔｅｒｔ−ブタノール
ＣＩ＝化学イオン化（ＭＳ関連）
ｍＣＰＢＡ＝メタ−クロロペルオキシ安息香酸
ｄ＝二重項（ＮＭＲ関連）
ＤＢＵ＝ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ｄｄ＝二重項の二重項（ＮＭＲ関連）
ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ＝１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド
Ｅｔ＝エチル
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ｅｑ．＝当量
ＥＳ＝エレクトロスプレー（ＭＳ関連）
ＦＡＢ＝高速原子衝突
ｈ＝時間
ＨＣｌ＝塩酸
ＨＥＰＥＳ＝４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ＩＭＳ＝工業用メチルアルコール
ＩＰＡ＝イソプロピルアルコール（プロパン−２−オール）
ｍ＝多重項（ＮＭＲ関連）
Ｍｅ＝メチル
ＭｅＣＮ＝アセトニトリル
ＭｅＯＨ＝メタノール
ｍｉｎ．＝分
ｍ．ｐ．＝融点
ＭＳ＝質量分析
ＮＡＤＰＨ＝ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸、還元型
ＯＡｃ＝アセテート
Ｐｄ／Ｃ＝パラジウム担持カーボン
ｑ＝四重項（ＮＭＲ関連）
ｒｔ＝室温
ｓ＝一重項（ＮＭＲ関連）
ｔ＝三重項（ＮＭＲ関連）
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ｔｌｃ＝薄層クロマトグラフィー
頭字語のｎ−、ｓ−、ｉ−、ｔ−及びｔｅｒｔ−は、その通常の意味を有する：ノルマル、二級、イソ、及び三級。

Claims (45)

1. 式Ｉ：
   

   

   ［式中：
   波線は、任意の相対ｃｉｓ−若しくはｔｒａｎｓ−立体化学を表し；
   Ｒ¹は、Ｃ_1-12アルキル、Ｈｅｔ²（場合により、ハロ、シアノ、ニトロ、アリール、Ｈｅｔ¹、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^5a、−ＯＲ^5b、−Ｎ（Ｒ⁶）Ｒ^5c、−Ｃ（Ｏ）ＸＲ⁷、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ^5d、及び−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ⁹から選択される１つ以上の基により置換される及び／又は終結される）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^5a、−Ｃ（Ｏ）ＸＲ⁷、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ^5d、又は−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ⁹を表し；
   Ｒ^5a〜Ｒ^5dは、これらの記号がここにおいて使われる場合には存在するごとに、独立して、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル（場合により、−ＯＨ、Ｃ_1-6アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アリール、Ｈｅｔ³、及び−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ¹⁰から選択される１つ以上の置換基により置換される及び／又は終結される）、アリール、又はＨｅｔ⁴を表すか、又は、Ｒ^5dは、Ｒ⁸と一緒に、Ｃ_3-6アルキレン（該アルキレン基は、場合によりＯ原子により中断される及び／又は場合により１つ以上のＣ_1-3アルキル基により置換される）を表し；
   Ｒ¹⁰は、Ｈ、Ｃ_1-4アルキル（場合により、ハロ、シアノ、アリール、及び−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ¹¹から選択される１つ以上の置換基により置換される及び／又は終結される）、又はアリールを表し；
   Ｒ¹¹は、Ｈ、Ｃ_1-4アルキル、又はアリールを表し；
   Ｒ⁶は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル（場合により、−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ、及びアリールから選択される１つ以上の置換基により置換される及び／又は終結される）、アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^12a、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^12b、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ^12cを表し；
   Ｒ^12a、Ｒ^12b、及びＲ^12cは、Ｃ_1-6アルキル（場合により、−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ、及びアリールから選択される１つ以上の置換基により置換される及び／又は終結される）、又はアリールを表すか、又は、Ｒ^12aとＲ^12cはＨを表し；
   Ｘは、Ｏ又はＳを表し；
   Ｒ⁷は、この記号がここにおいて使われる場合には存在するごとに、アリール、又はＣ_1-12アルキル（該アルキル基は、場合により、−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ、アリール、Ｃ_1-6アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ^13a、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^13b、及びＨｅｔ⁵から選択される１つ以上の置換基により置換される及び／又は終結される）を表し；
   Ｒ^13aとＲ^13bは、独立して、Ｃ_1-6アルキル又はアリールを表し；
   Ｒ⁸は、この記号がここにおいて使われる場合には存在するごとに、Ｈ、Ｃ_1-12アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ（後者の２つの基は、場合により、−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ_1-4アルキル、及びＣ_1-4アルコキシから選択される１つ以上の置換基により置換される及び／又は終結される）、−Ｄ−アリール、−Ｄ−アリールオキシ、−Ｄ−Ｈｅｔ⁶、−Ｄ−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^14a、−Ｄ−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ^15a、−Ｄ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^14b、−Ｄ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^15b、−Ｄ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^14c）Ｒ^14dを表すか、又は、Ｒ⁸は、Ｒ^5dと一緒にＣ_3-6アルキレン（該アルキレン基は、場合によりＯ原子により中断される及び／又は場合により１つ以上のＣ_1-3アルキル基により置換される）を表し；
   Ｒ^14a〜Ｒ^14dは、独立して、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル（場合により、−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ、及びアリールから選択される１つ以上の置換基により置換される及び／又は終結される）、アリールを表すか、又は、Ｒ^14cとＲ^14dは、一緒にＣ_3-6アルキレンを表し；
   Ｒ^15aとＲ^15bは、独立して、Ｃ_1-6アルキル（場合により、−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ、及びアリールから選択される１つ以上の置換基により置換される及び／又は終結される）、又はアリールを表し；
   Ｄは、直接の結合、又はＣ_1-6アルキレンを表し；
   Ｒ⁹は、この記号がここにおいて使われる場合には存在するごとに、Ｃ_1-6アルキル（場合により、−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ、及びアリールから選択される１つ以上の置換基により置換される及び／又は終結される）、アリール、又はＨｅｔ⁷を表し；
   Ｒ²は、Ｈ、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、−Ｅ−ＯＲ¹⁶、−Ｅ−Ｎ（Ｒ¹⁷）Ｒ¹⁸を表すか、又はＲ³と一緒に、＝Ｏを表し；
   Ｒ³は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキルを表すか、又はＲ²と一緒に、＝Ｏを表し；
   Ｒ¹⁶は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、−Ｅ−アリール、−Ｅ−Ｈｅｔ⁸、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^19a、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^19b、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^20a）Ｒ^20bを表し；
   Ｒ¹⁷は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、−Ｅ−アリール、−Ｅ−Ｈｅｔ⁸、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^19a、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^19b、−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ^19c、−［Ｃ（Ｏ）］_pＮ（Ｒ^20a）Ｒ^20b、又は−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ₂を表し；
   Ｒ¹⁸は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、−Ｅ−アリール、又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ^19dを表し；
   Ｒ^19a〜Ｒ^19dは、これらの記号がここにおいて使われる場合には存在するごとに、独立して、Ｃ_1-6アルキル（場合により、ハロ、アリール、及びＨｅｔ⁹から選択される１つ以上の置換基により置換される及び／又は終結される）、アリール、Ｈｅｔ¹⁰を表すか、又は、Ｒ^19aとＲ^19dは、独立してＨを表し；
   Ｒ^20aとＲ^20bは、これらの記号がここにおいて使われる場合には存在するごとに、独立して、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル（場合により、ハロ、アリール、及びＨｅｔ¹¹から選択される１つ以上の置換基により置換される及び／又は終結される）、アリール、Ｈｅｔ¹²を表すか、又は、一緒に、場合によりＯ原子により中断されるＣ_3-6アルキレンを表し；
   Ｅは、この記号がここにおいて使われる場合には存在するごとに、直接の結合、又はＣ_1-4アルキレンを表し；
   ｐは、１又は２を表し；
   Ａは、−Ｇ−、−Ｊ−Ｎ（Ｒ²¹）−、又は−Ｊ−Ｏ−（この後者の２つの基において、Ｎ（Ｒ²¹）−又はＯ−は、Ｒ²及びＲ³を担う炭素原子へ付く）を表し；
   Ｂは、−Ｚ−、−Ｚ−Ｎ（Ｒ²²）−、−Ｎ（Ｒ²²）−Ｚ−、−Ｚ−Ｓ（Ｏ）_n−、−Ｚ−Ｏ−（この後者の２つの基において、Ｚは、Ｒ²及びＲ³を担う炭素原子へ付く）を表し；
   Ｇは、直接の結合、又はＣ_1-6アルキレンを表し；
   Ｊは、Ｃ_2-6アルキレンを表し；
   Ｚは、直接の結合、又はＣ_1-4アルキレンを表し；
   Ｒ²¹とＲ²²は、独立して、Ｈ又はＣ_1-6アルキルを表し；
   Ｒ⁴は、アリール又はＨｅｔ¹³を表し、これらの基の両方は、場合により、−ＯＨ、シアノ、ハロ、ニトロ、Ｃ_1-6アルキル（場合により、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^23aにより終結される）、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｈｅｔ¹、アリール、−Ｎ（Ｒ^24a）Ｒ^24b、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^24c、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^24d、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^24e）Ｒ^24f、−Ｎ（Ｒ^24g）Ｃ（Ｏ）Ｒ^24h、−Ｎ（Ｒ²⁴ⁱ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^24j）Ｒ^24k、−Ｎ（Ｒ^24m）Ｓ（Ｏ）₂Ｒ^23b、−Ｓ（Ｏ）_nＲ^23c、−ＯＳ（Ｏ）₂Ｒ^23d、−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ²⁴ⁿ）Ｒ^24p、及びオキソ（Ｈｅｔ¹³の場合のみ）から選択される１つ以上の置換基により置換され；
   Ｈｅｔ¹³は、酸素、窒素及び／又はイオウから選択される１つ以上のヘテロ原子を含有する４〜１２員のヘテロ環式基を表し；
   Ｈｅｔ¹〜Ｈｅｔ¹²は、これらの記号がここにおいて使われる場合には存在するごとに、独立して、酸素、窒素及び／又はイオウから選択される１つ以上のヘテロ原子を含有する４〜１２員のヘテロ環式基を表し、該へテロ環式基は、場合により、＝Ｏ、−ＯＨ、シアノ、ハロ、ニトロ、Ｃ_1-6アルキル（場合により、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^23aにより終結される）、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｈｅｔ¹、アリール、−Ｎ（Ｒ^24a）Ｒ^24b、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^24c、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^24d、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^24e）Ｒ^24f、−Ｎ（Ｒ^24g）Ｃ（Ｏ）Ｒ^24h、−Ｎ（Ｒ²⁴ⁱ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^24j）Ｒ^24k、−Ｎ（Ｒ^24m）Ｓ（Ｏ）₂Ｒ^23b、−Ｓ（Ｏ）_nＲ^23c、−ＯＳ（Ｏ）₂Ｒ^23d、及び−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ²⁴ⁿ）Ｒ^24pから選択される１つ以上の置換基により置換され；
   Ｒ^23a〜Ｒ^23dは、これらの記号がここにおいて使われる場合には存在するごとに、独立して、Ｃ_1-6アルキルを表し；
   Ｒ^24a〜Ｒ^24pは、これらの記号がここにおいて使われる場合には存在するごとに、独立して、Ｈ又はＣ_1-6アルキルを表し；
   ｎは、この記号が存在するごとに、０、１、又は２を表し；そして、
   Ｒ^a〜Ｒ^fは、独立して、Ｈ又はＣ_1-4アルキルを表す；
   ここで、それぞれのアリール及びアリールオキシ基は、他に特定されなければ、場合により置換される］の化合物、
   又はその製剤的に許容される誘導体
   ［但し：
   （ａ）Ｒ³がＨ又はＣ_1-4アルキルを表し；そして、
   Ａが−Ｊ−Ｎ（Ｒ²¹）−又は−Ｊ−Ｏ−を表す場合；
   そのときＢは、−Ｎ（Ｒ²²）−、−Ｓ（Ｏ）_n−、−Ｏ−、又は−Ｎ（Ｒ²²）−Ｚ−（この後者の基において、−Ｎ（Ｒ²²）は、Ｒ²及びＲ³を担う炭素原子へ付く）を表さない；
   （ｂ）Ｒ²が−Ｅ−ＯＲ¹⁶又は−Ｅ−Ｎ（Ｒ¹⁷）Ｒ¹⁸を表し、ここでＥが直接の結合を表す場合、そのとき：
   （ｉ）Ａは、直接の結合、−Ｊ−Ｎ（Ｒ²¹）−、又は−Ｊ−Ｏ−も表さず；そして、
   （ｉｉ）Ｂは、−Ｎ（Ｒ²²）−、−Ｓ（Ｏ）_n−、−Ｏ−、又は−Ｎ（Ｒ²²）−Ｚ−（この後者の基において、−Ｎ（Ｒ²²）は、Ｒ²及びＲ³を担う炭素原子へ付く）を表さない；
   （ｃ）Ｈｅｔ¹とＨｅｔ¹³は、縮合ベンゼン環若しくはピリジン環を含有する９員ヘテロ環を表さない；そして、
   （ｄ）該化合物は：
   ３，７−ビス（１−フェニルエチル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン；
   ２−｛４−（７−ベンジル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イル）ブチル｝−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−オン−１，１−ジオキシド；
   ３−メチル−７−ベンジル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン；
   ３−シクロヘキシル−７−ベンジル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン；
   ３−（チアゾール−２−イル）−７−ベンジル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン；
   ３−（２−ピリミジル）−７−ベンジル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン；又は
   ３−（５，５−ジメトキシ）ペンチル−７−ベンジル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタンではない］。
2. 式Ｉの化合物において、アリール基及びアリールオキシ基の任意置換基が、−ＯＨ、シアノ、ハロ、ニトロ、Ｃ_1-6アルキル（場合により、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^23aにより終結される）、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｈｅｔ¹、アリール（該アリール基は、さらなるアリール基で置換してはならない）、−Ｎ（Ｒ^24a）Ｒ^24b、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^24c、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^24d、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^24e）Ｒ^24f、−Ｎ（Ｒ^24g）Ｃ（Ｏ）Ｒ^24h、−Ｎ（Ｒ²⁴ⁱ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^24j）Ｒ^24k、−Ｎ（Ｒ^24m）Ｓ（Ｏ）₂Ｒ^23b、−Ｓ（Ｏ）_nＲ^23c、−ＯＳ（Ｏ）₂Ｒ^23d、及び−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ²⁴ⁿ）Ｒ^24pから選択される１つ以上の基であって、ここでＨｅｔ¹、Ｒ^23a〜Ｒ^23d、Ｒ^24a〜Ｒ^24p、及びｎは、請求項１に定義される通りである、請求項１に記載の化合物。
3. 破線が、相対ｃｉｓ−立体化学を表す、請求項１又は請求項２に記載の化合物。
4. Ｒ¹が、Ｃ_1-8アルキル（場合により、ハロ、場合により置換されるフェニル、Ｈｅｔ¹、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^5a、−ＯＲ^5b、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁷、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ⁸、及び−Ｓ（Ｏ）₂−Ｃ_1-6アルキルから選択される１つ以上の基により置換される及び／又は終結される）、Ｈｅｔ²、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁷、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ⁸、又は−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ⁹を表す、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
5. Ｒ^5aとＲ^5dが、独立して、それらの存在ごとに、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル（場合により、−ＯＨ、Ｃ_1-4アルコキシ、及びハロから選択される１つ以上の置換基により置換される及び／又は終結される）、場合により置換されるフェニル、又はＨｅｔ⁴を表す、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
6. Ｒ⁷が、その存在ごとに、Ｃ_1-8アルキル（該基は、場合により、−ＯＨ、ハロ、シアノ、場合により置換されるフェニル、Ｃ_1-4アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ^13a、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^13b、及びＨｅｔ⁵から選択される１つ以上の置換基により置換される及び／又は終結される）を表す、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
7. Ｒ^13aとＲ^13bが、独立して、Ｃ_1-6アルキルを表す、請求項６に記載の化合物。
8. Ｒ⁸が、その存在ごとに、Ｃ_1-8アルキル（該基は、場合により、−ＯＨ、ハロ、シアノ、及びＣ_1-4アルコキシから選択される１つ以上の置換基により置換される及び／又は終結される）、−Ｄ−（場合により置換されるフェニル）、−Ｄ−Ｈｅｔ⁶、−Ｄ−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ^15a、−Ｄ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_1-6アルキル、又は−Ｄ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^15bを表す、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
9. Ｒ^15aとＲ^15bが、独立して、Ｃ_1-6アルキル（場合により、ハロ、シアノ、及び、場合により置換されるフェニルから選択される１つ以上の置換基により置換される及び／又は終結される）、又は場合により置換されるフェニルを表す、請求項８に記載の化合物。
10. Ｄが、直接の結合、又はＣ_1-3アルキレンを表す、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
11. Ｒ⁹が、その存在ごとに、Ｃ_1-5アルキル（場合により、ハロ、シアノ、及び、場合により置換されるフェニルから選択される１つ以上の置換基により置換される及び／又は終結される）、又は場合により置換されるフェニルを表す、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
12. Ｒ²が、Ｈ、Ｃ_1-2アルキル、−ＯＲ¹⁶、−Ｎ（Ｈ）Ｒ¹⁷を表すか、又はＲ³と一緒に＝Ｏを表す、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
13. Ｒ³が、Ｈ、Ｃ_1-2アルキルを表すか、又はＲ²と一緒に＝Ｏを表す、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
14. Ｒ¹⁶が、Ｈ、Ｃ_1-4アルキル、−Ｅ−（場合により置換されるフェニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^19a、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ^20aを表す、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
15. Ｒ¹⁷が、Ｈ、Ｃ_1-4アルキル、−Ｅ−（場合により置換されるフェニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^19a、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^19bを表す、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
16. Ｒ^19aとＲ^19bが、独立して、それらの存在ごとに、Ｃ_1-6アルキル、場合により置換されるフェニル、又はＨｅｔ¹⁰を表す、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
17. Ｒ^20aが、Ｈ又はＣ_1-4アルキルを表す、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
18. Ｅが、その存在ごとに、直接の結合、又はＣ_1-2アルキレンを表す、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
19. Ａが−Ｇ−を表す、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
20. Ｂが、−Ｚ−、−Ｚ−Ｎ（Ｈ）−、−Ｚ−Ｓ（Ｏ）_n−、−Ｚ−Ｏ−（この後者の３つの基において、Ｚは、Ｒ²及びＲ³を担う炭素原子へ付く）を表す、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
21. Ｇが、直接の結合、又はＣ_1-5アルキレンを表す、請求項１９に記載の化合物。
22. Ｚが、直接の結合、又はＣ_1-3アルキレンを表す、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
23. Ｒ⁴が、フェニル又はＨｅｔ¹³を表し、これらの基の両方は、場合により、シアノ、ハロ、ニトロ、Ｃ_1-4アルキル（場合により、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^23aにより終結される）、Ｃ_1-4アルコキシ、場合により置換されるフェニル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ^24e、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^24h、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ^24j、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）₂Ｒ^23b、−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ^23c、及び−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ²⁴ⁿ）Ｒ^24pから選択される１つ以上の置換基により置換される、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
24. Ｈｅｔ¹³が、酸素、窒素及び／又はイオウから選択される１つ以上のヘテロ原子を含有する５〜１０員のヘテロ環式基を表す、請求項２３に記載の化合物。
25. Ｈｅｔ¹〜Ｈｅｔ¹²が、これらの記号がここにおいて使われる場合には存在するごとに、独立して、酸素、窒素及び／又はイオウから選択される１つ以上のヘテロ原子を含有する５〜１０員のヘテロ環式基を表し、該へテロ環式基は、場合により、＝Ｏ、−ＯＨ、シアノ、ハロ、ニトロ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、場合により置換されるフェニル、−ＮＨ₂、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^24c、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^24d、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ^24e、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^24h、及び−Ｓ（Ｏ）_nＲ^23cから選択される１つ以上の置換基により置換される、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
26. Ｒ^a〜Ｒ^fが、独立して、Ｈ又はＣ_1-2アルキルを表す、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
27. フェニル基の任意置換基が、−ＯＨ、シアノ、ハロ、ニトロ、Ｃ_1-4アルキル（場合により、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^23aにより終結される）、Ｃ_1-4アルコキシ、−ＮＨ₂、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^24c、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^24d、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ^24e、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^24h、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ^24j、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）₂Ｒ^23b、−Ｓ（Ｏ）_nＲ^23c、及び−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ²⁴ⁿ）Ｒ^24pから選択される１つ以上の基である、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
28. Ｒ^23a〜Ｒ^23c、Ｒ^24c、Ｒ^24d、Ｒ^24e、Ｒ^24h、Ｒ^24j、Ｒ²⁴ⁿ、及びＲ^24pが、独立して、Ｃ_1-4アルキルを表す、請求項２７に記載の化合物。
29. ｎが、０又は２を表す、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物。
30. アルキル基とアルコキシ基が、他に特定されなければ：
    （ｉ）直鎖若しくは分岐鎖、又は、環式若しくは一部環式／非環式であり得る；
    （ｉｉ）飽和又は不飽和であり得る；
    （ｉｉｉ）１つ以上の酸素原子により中断される場合がある；及び／又は
    （ｉｖ）１つ以上のフルオロ若しくはクロロ原子により置換される場合がある、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
31. 請求項１〜３０のいずれか１項に定義される化合物を製剤的に許容されるアジュバント、希釈剤、又は担体と混合して含む、医薬製剤。
32. 請求項１〜３０のいずれか１項に定義される化合物を含んでなる、不整脈の予防若しくは治療に使用の医薬製剤。
33. 医薬品としての使用のための、請求項１〜３０のいずれか１項に定義される化合物。
34. 不整脈の予防若しくは治療に使用の、条件（ｃ）及び（ｄ）を付けない、請求項１〜３０のいずれか１項に定義される化合物。
35. 条件（ｃ）及び（ｄ）を付けない、請求項１〜３０のいずれか１項に定義される化合物の、不整脈の予防若しくは治療に使用の薬剤を製造するための有効成分としての使用。
36. 不整脈が、心房性若しくは心室性不整脈である、請求項３５に記載の使用。
37. 不整脈の予防若しくは治療の方法であって、そのような状態に罹患しているか、又はそれに罹患しやすい人への、条件（ｃ）及び（ｄ）を付けない、請求項１〜３０のいずれか１項に定義される化合物の治療有効量の投与を含む、前記方法。
38. 請求項１に定義される式Ｉの化合物の製造法であって：
    （ａ）式ＩＩ：
    

    

    （式中、Ｒ¹とＲ^a〜Ｒ^fは、請求項１に定義される通りである）の化合物の、
    式ＩＩＩ：
    

    

    （式中、Ｌ¹は脱離基を表し、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ａ、及びＢは、請求項１に定義される通りである）の化合物との反応；
    （ｂ）ＡがＣ₂アルキレンを表し、Ｒ²とＲ³が一緒に＝Ｏを表す式Ｉの化合物については、上記に定義される、式ＩＩの対応化合物の、式ＩＶ：
    

    

    （式中、Ｒ⁴とＢは、請求項１に定義される通りである）の化合物との反応；
    （ｃ）ＡがＣＨ₂を表し、Ｒ²が−ＯＨ又は−Ｎ（Ｈ）Ｒ¹⁷を表す式Ｉの化合物については、上記に定義される、式ＩＩの対応化合物の、式Ｖ：
    

    

    （式中、Ｙは、Ｏ又はＮ（Ｒ¹⁷）を表し、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ¹⁷、及びＢは、請求項１に定義される通りである）の化合物との反応；
    （ｄ）ＡがＣ_1-6アルキレンを表し、ＢがＣ_1-4アルキレンを表し、Ｒ²とＲ³が両方ともＨを表す式Ｉの化合物については、Ｒ²とＲ³が一緒に＝Ｏを表す式Ｉの対応化合物の還元；
    （ｅ）Ｒ²とＲ³が両方ともＨを表し、そして、（１）Ａが単結合又は−Ｊ−Ｎ（Ｒ²¹）を表し、ＢがＣ_1-4アルキレンを表すか、あるいは、（２）ＡがＣ_1-6アルキレンを表し、Ｂが−Ｎ（Ｒ²²）又は−Ｎ（Ｒ²²）−Ｚ−（この後者の基において、−Ｎ（Ｒ²²）は、Ｒ²及びＲ³を担う炭素原子へ付く）を表す式Ｉの化合物については、Ｒ²とＲ³が一緒に＝Ｏを表す式Ｉの対応化合物の還元；
    （ｆ）ＡがＣ_1-6アルキレンを表し、Ｂが、直接の結合、Ｃ_1-4アルキレン、−Ｚ−Ｎ（Ｒ²²）−、−Ｚ−Ｓ（Ｏ）_n−、又は−Ｚ−Ｏ−（この後者の３つの基において、Ｚは、Ｃ_1-4アルキレンを表す）を表し、Ｒ²がＯＨを表し、そしてＲ³がＨを表す式Ｉの化合物については、Ｒ²とＲ³が一緒に＝Ｏを表す式Ｉの対応化合物の還元；
    （ｇ）Ｂが−Ｚ−Ｏ−を表す式Ｉの化合物については、式ＶＩ：
    

    

    （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ^a〜Ｒ^f、Ａ、及びＺは、請求項１に定義される通りである）の化合物の、式ＶＩＩ：
    Ｒ⁴ＯＨ ＶＩＩ
    （ここで、Ｒ⁴は、請求項１に定義される通りである）の化合物との反応；
    （ｈ）Ｂが−Ｚ−Ｏ−を表す式Ｉの化合物については、上記に定義される式ＶＩの化合物の、式ＶＩＩＩ：
    Ｒ⁴−Ｌ² ＶＩＩＩ
    （式中、Ｌ²は脱離基を表し、Ｒ⁴は、請求項１に定義される通りである）の化合物との反応；
    （ｉ）ＡがＣ_1-6アルキレンを表し、Ｂが−Ｎ（Ｒ²²）−Ｚ−（式中、−Ｎ（Ｒ²²）−基は、Ｒ²及びＲ³を担う炭素原子へ付く）を表す式Ｉの化合物については、式ＩＸ：
    

    

    （式中、Ａ^aはＣ_1-6アルキレンを表し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ²²、及びＲ^a〜Ｒ^fは、請求項１に定義される通りである）の化合物の、式Ｘ：
    Ｒ⁴−Ｚ−Ｌ² Ｘ
    （式中、Ｌ²は上記に定義される通りであり、Ｒ⁴とＺは、請求項１に定義される通りである）の化合物との反応；
    （ｊ）Ｒ²が−Ｅ−ＮＨ₂を表す式Ｉの化合物については、式ＸＩ：
    

    

    （式中、Ｒ¹、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ^a〜Ｒ^f、Ａ、Ｂ、及びＥは、請求項１に定義される通りである）の対応化合物の還元；
    （ｋ）Ｒ²が−Ｅ−Ｎ（Ｒ¹⁸）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ^20aを表す式Ｉの化合物については、Ｒ²が−Ｅ−Ｎ（Ｒ¹⁸）Ｈを表す式Ｉの対応化合物の、式ＸＩＩ：
    Ｒ^20aＮ＝Ｃ＝Ｏ ＸＩＩ
    （式中、Ｒ^20aは、請求項１に定義される通りである）の化合物との反応；
    （ｌ）Ｒ²が−Ｅ−Ｎ（Ｈ）［Ｃ（Ｏ）］₂ＮＨ₂を表す式Ｉの化合物については、Ｒ²が−Ｅ−ＮＨ₂を表す式Ｉの対応化合物の、シュウ酸ジアミドとの反応；
    （ｍ）Ｒ²が−Ｅ−Ｎ（Ｒ¹⁷）Ｒ¹⁸を表す（ここで、Ｒ¹⁷とＲ¹⁸は請求項１に定義される通りであるが、但し、Ｒ¹⁷はＨを表さない）式Ｉの化合物については、Ｒ²が−Ｄ−Ｎ（Ｈ）Ｒ¹⁸を表す式Ｉの対応化合物の、式ＸＩＩＩ：
    Ｒ^17a−Ｌ³ ＸＩＩＩ
    （式中、Ｒ^17aは、それがＨを表さないことを除けば、請求項１に定義されるＲ¹⁷を表し、Ｌ³は脱離基を表す）の化合物との反応；
    （ｎ）Ｒ²が−Ｅ−ＯＲ¹⁶を表す（ここで、Ｒ¹⁶は、Ｃ_1-6アルキル、−Ｅ−アリール、又は−Ｅ−Ｈｅｔ⁸を表す）式Ｉの化合物については、Ｒ²が−Ｅ−ＯＨを表す式Ｉの対応化合物の、式ＸＩＶ：
    Ｒ^16aＯＨ ＸＩＶ
    （式中、Ｒ^16aは、Ｃ_1-6アルキル、−Ｅ−アリール、又は−Ｅ−Ｈｅｔ⁸を表し、ここでＨｅｔ⁸は、請求項１に定義される通りである）の化合物との反応；
    （ｏ）Ｒ²が−Ｅ−ＯＲ¹⁶を表す（ここで、Ｒ¹⁶は、Ｃ_1-6アルキル、−Ｅ−アリール、又は−Ｅ−Ｈｅｔ⁸を表す）式Ｉの化合物については、式ＸＶ：
    

    

    （式中、Ｌ²は上記に定義される通りであり、Ｒ¹、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ^a〜Ｒ^f、Ａ、Ｂ、及びＥは、請求項１に定義される通りである）の対応化合物の、上記に定義される式ＸＩＶの化合物との反応；
    （ｐ）Ｒ²が−Ｅ−ＯＲ¹⁶を表す（式中、Ｒ¹⁶は、請求項１に定義される通りであるが、但し、Ｈを表さない）式Ｉの化合物については、Ｒ²が−Ｅ−ＯＨを表す式Ｉの対応化合物の、式ＸＶＩ：
    Ｒ^16b−Ｌ⁴ ＸＶＩ
    （式中、Ｒ^16bは、それがＨを表さないことを除けば、請求項１に定義される通りであり、Ｌ⁴は脱離基を表す）の化合物との反応；
    （ｑ）Ｒ²がハロを表す式Ｉの化合物については、Ｒ²が−ＯＨを表す式Ｉの対応化合物の、ハロゲン化剤を使用する置換；
    （ｒ）式ＸＶＩＩ：
    

    

    （式中、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ^a〜Ｒ^f、Ａ、及びＢは、請求項１に定義される通りである）の対応化合物の、式ＸＶＩＩＩ：
    Ｒ¹−Ｌ⁵ ＸＶＩＩＩ
    （式中、Ｌ⁵は脱離基を表し、Ｒ¹は、請求項１に定義される通りである）の化合物との反応；
    （ｓ）Ｒ¹が、−Ｃ（Ｏ）ＸＲ⁷又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ^5dを表す式Ｉの化合物については、式ＸＩＸ：
    

    

    （式中、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ^a〜Ｒ^f、Ａ、及びＢは、請求項１に定義される通りであり、Ｌ⁵は、上記に定義される通りである）の化合物の、式ＸＸ：
    Ｒ²⁶−Ｈ ＸＸ
    （式中、Ｒ²⁶は、−ＸＲ⁷又は−Ｎ（Ｒ⁸）Ｒ^5dを表し、Ｒ^5d、Ｒ⁷、Ｒ⁸、及びＸは、請求項１に定義される通りである）の化合物との反応；
    （ｔ）Ｒ¹が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ⁸を表す式Ｉの化合物については、上記に定義される式ＸＶＩＩの対応化合物の、式ＸＸＩ：
    Ｒ⁸−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ ＸＸＩ
    （式中、Ｒ⁸は、請求項１に定義される通りである）の化合物との反応；
    （ｕ）Ｒ¹がＣ_1-12アルキルを表す式Ｉの化合物｛該アルキル基は、Ｃ−２炭素（ビスピジン窒素に対する）においてＯＨ又はＮ（Ｈ）Ｒ⁶で置換され、さもなければ場合により、Ｒ¹について請求項１において特定される１つ以上のさらなる置換基で置換される｝については、上記に定義される式ＸＶＩＩの対応化合物の、式ＸＸＩＩ：
    

    

    （式中、Ｙ^aはＯ又はＮ（Ｒ⁶）を表し、Ｒ^1aはＣ_1-10アルキルを表し、Ｒ¹について請求項１において特定される１つ以上の置換基で場合により置換され、Ｒ⁶は請求項１に定義される通りである）の化合物との反応；
    （ｖ）Ｒ¹が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁷を表し、Ｒ^a及び／又はＲ^bがＣ_1-4アルキルを表す式Ｉの化合物については、Ｒ¹が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁷を表し、Ｒ^a及びＲ^bがＨを表す、式Ｉの対応化合物の、式ＸＸＩＩＩ：
    Ｒ²⁷−Ｌ² ＸＸＩＩＩ
    （式中、Ｒ²⁷はＣ_1-4アルキルを表し、Ｌ²は上記に定義される通りである）の化合物の１つ以上の同等物との、該−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁷基を担う窒素に対してα位で３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン環を脱プロトン化することが可能な塩基の存在下での反応；
    （ｗ）３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン−窒素 Ｎ−オキシド誘導体である式Ｉの化合物については、式Ｉの対応化合物の対応する３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン窒素の酸化；
    （ｘ）Ｃ_1-4アルキル四級アンモニウム塩誘導体である（ここで、該アルキル基は、３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン窒素へ付く）式Ｉの化合物については、式Ｉの対応化合物の、上記に定義される式ＸＸＩＩＩの化合物との、３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン窒素での反応；
    （ｙ）当業者によく知られた技術を使用して、Ｒ⁴のある置換基を別の置換基へ変換すること；
    （ｚ）当業者によく知られた技術を使用して、あるＲ¹基を別の基へ変換すること；又は
    （ａａ）請求項１に定義される式Ｉの化合物の保護化誘導体を脱保護化すること
    を含む、前記方法。
39. 請求項３８に定義される式ＩＩの化合物、又はその保護化誘導体｛但し、Ｒ^a〜Ｒ^fがすべてＨを表すとき、その場合Ｒ¹は下記の（ｉ）、（ｉｉ）、または（ｉｉｉ）を表さない：
    （ｉ）場合によりアリール若しくはＨｅｔ¹により置換されるＣ_1-12アルキル；
    （ｉｉ）−Ｃ（Ｏ）−（場合により置換されるアリール）；
    （ｉｉｉ）ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル｝。
40. 請求項３８に定義される式ＶＩの化合物、又はその保護化誘導体。
41. 請求項３８に定義される式ＩＸの化合物、又はその保護化誘導体。
42. 請求項３８に定義される式ＸＩの化合物、又はその保護化誘導体。
43. 請求項３８に定義される式ＸＶの化合物、又はその保護化誘導体。
44. 請求項３８に定義される式ＸＶＩＩの化合物、又はその保護化誘導体｛但し、ＢがＺを表すとき、その場合Ｒ²は−Ｅ−Ｏ−（場合により置換されるアリール）を表す｝。
45. 請求項３８に定義される式ＸＩＸの化合物、又はその保護化誘導体。