CN1489592A - 3,7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷及其在治疗心脏心律失常中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了式(I)化合物,其中R1至R4、Ra至Rf、A和B如说明书所定义,该化合物适用于预防和治疗心律失常、尤其是房性和室性心律失常。
Description
技术领域
本发明涉及新的可药用化合物,特别是适用于治疗心脏心律失常的化合物。
背景技术
心脏心律失常可以定义为心脏搏动的速率、规律性或起源部位异常或者定义为传导障碍而引起异常的激活后果。心律失常在临床上可以根据假定的起源部位分类(即室上心律失常包括房性和房室性的心律失常,以及室性心律失常)和/或根据速率分类(即心动过缓(慢)和心律加快(快))。
在心脏心律失常的治疗中,用主要通过减缓传导速度而发挥作用的“传统的”抗心律失常药(I类抗心律失常药)进行的临床试验(参见例如,在New England Journal of Medicine 321,406(1989)中报道的心脏心律失常抑制试验(CAST)的结果)得到的负面结果,提示了药物开发应指向选择性迟延心脏再极化的化合物,以延长QT间隔。III类抗心律失常药可以定义为延长透膜作用可能的持续时间(可以通过阻滞K+流向外流动或增加离子流向内流动而引起)和不应性、而不影响心脏传导的药物。
迄今为止,通过延迟再极化而发生作用的药物(III类或其他的)的一个关键的缺点是,所有这些药物已知均具有独特的前心率不齐,被称作扭转峰值(转折点),他们偶尔可以致命。从安全角度出发,尽量减少这种现象(服用非心脏药物如吩噻嗪、三环抗抑制药、抗组胺药和抗菌素也会出现这种现象)是提供有效的抗心律失常药需要解决的关键问题。
基于bispidones(3,7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷)的抗心律失常药是已知的,尤其是在以下文献中:国际专利申请WO 91/07405和WO99/31100,欧洲专利申请306 871、308 843和665 228,US 3,962,449、4,556,662、4,550,112、4,459,301和5,468,858,以及杂志文章,尤其是包括:J.Med.Chem.39,2559,(1996);Pharmacol.Res.24,149(1991);Circulation 90,2032(1994);和Anal.Sci.9,429,(1993)。在这些文献中既未公开、也未提示基于3,7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷的化合物。
基于3,7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷的化合物已知用于各种医疗应用,尤其是包括例如:抗偏头痛药(如WO 98/06725和WO 97/11945中所述);抗菌素(如WO 97/10223和WO 96/35691中所述);精神安定剂(如WO95/15327和WO 95/13279中所述);5-羟色胺摄取抑制剂(如WO 96/07656中所述);凝血酶抑制剂(如Helvetica Chitin.Acta83,855(2000),Chem.& Biol.4,287(1997)和Angew.Chem.Int.Ed.Eng 34,1739(1995)中所述);和抗焦虑药(如J.Med.Chem.32,1024(1989)中所述)。此外,基于3,7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷的化合物已用于治疗特别是胃肠疾病(如DE 39 30 266 A1中所述)和由谷氨酰胺能(glutaminergic)系统机能障碍引起的疾病(如WO01/04107中所述)。
其他3,7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷化合物已知是化学珍品,尤其参见下列文献:J.Heterocyclic.Chem.20,321(1983),Chem.Ber.101,3010(1968),J.Chem.Soc.,Perkin Trans.I 1475(1983),Tetrahedron,Suppl.8 Part I,279(1966)和J.Org.Chem.61,8897(1996)。再者,3,7-二(1-苯基乙基)-3,7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷已知适用于控制格氏实际与醛反应的对应选择性(如Tetrahedron 5,569(1994)中所述)。
上述与3,7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷有关的现有技术文献没有一篇公开或提供了任何其中所公开化合物可用于治疗心脏心律失常的提示。
我们出人意料地发现,一组新的以3,7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷为基础的化合物具有电生理活性,优选III类电生理活性,因此预期可用于治疗心脏心律失常。
发明内容
本发明提供了式I化合物或其可药用衍生物,
其中,
波浪线表示任选的相对顺式或反式立体化学;
R1表示C1-12烷基(任选地被一个或多个选自下列的基团取代和/或终止:卤素、氰基、硝基、芳基、Het1、-C(O)R5a、-OR5b、-N(R6)R5c、-C(O)XR7、-C(O)N(R8)R5d和-S(O)2R9)、Het2、-C(O)R5a、-C(O)XR7、-C(O)N(R8)R5d或-S(O)2R9;
R5a至R5d在每次出现时独立地表示H、C1-6烷基(任选地被一个或多个选自下列的取代基取代和/或终止:-OH、C1-6烷氧基、卤素、氰基、硝基、芳基、Het3和-NHC(O)R10)、芳基或Het4,或者R5d与R8一起表示C3-6亚烷基(所述亚烷基可以任选地被O原子间隔和/或任选地被一个或多个C1-3烷基取代);
R10表示H、C1-4烷基(任选地被一个或多个选自下列的取代基取代和/或终止:卤素、氰基、芳基和-NHC(O)R11)或芳基;
R11表示H、C1-4烷基或芳基;
R6表示H、C1-6烷基(任选地被一个或多个选自下列的取代基取代和/或终止:-OH、卤素、氰基、硝基和芳基)、芳基、-C(O)R12a、-C(O)OR12b或-C(O)N(H)R12c;
R12a、R12b和R12c表示C1-6烷基(任选地被一个或多个选自下列的取代基取代和/或终止:-OH、卤素、氰基、硝基和芳基)或芳基,或R12a和R12c表示H;
X表示O或S;
R7在每次出现时表示芳基或C1-12烷基(该烷基任选地被一个或多个选自下列的取代基取代和/或终止:-OH、卤素、氰基、硝基、芳基、C1-6烷氧基、-SO2R13a、-C(O)R13b和Het5);
R13a和R13b独立地表示C1-6烷基或芳基;
R8在每次出现时表示H、C1-12烷基、C1-6烷氧基(后两个基团任选地被一个或多个选自下列的取代基取代和/或终止:-OH、卤素、氰基、硝基、C1-4烷基和C1-4烷氧基)、-D-芳基、-D-芳氧基、-D-Het6、-D-N(H)C(O)R14a、-D-S(O)2R15a、-D-C(O)R14b、-D-C(O)OR15b、-D-C(O)N(R14c)R14d,或者R8与R5d一起表示C3-6亚烷基(该亚烷基可以任选地被O原子间隔和/或任选地被一个或多个C1-3烷基取代);
R14a至R14d独立地表示H、C1-6烷基(任选地被一个或多个选自下列的取代基取代和/或终止:-OH、卤素、氰基、硝基和芳基)、芳基;或者R14c与R14d一起表示C3-6亚烷基;
R15a和R15b独立地表示C1-6烷基(任选地被一个或多个选自下列的取代基取代和/或终止:-OH、卤素、氰基、硝基和芳基)或芳基;
D表示一个键或C1-6亚烷基;
R9在每次出现时表示C1-6烷基(任选地被一个或多个选自下列的取代基取代和/或终止:-OH、卤素、氰基、硝基和芳基)、芳基或Het7;
R2表示H、卤素、C1-6烷基、-E-OR16、-E-N(R17)R18,或者R2与R3一起表示=O;
R3表示H、C1-6烷基或者与R2一起表示=O;
R16表示H、C1-6烷基、-E-芳基、-E-Het8、-C(O)R19a、-C(O)OR19b或-C(O)N(R20a)R20b;
R17表示H、C1-6烷基、-E-芳基、-E-Het8、-C(O)R19a、-C(O)OR19b、-S(O)2R19c、-[C(O)]pN(R20a)R20b或-C(NH)NH2;
R18表示H、C1-6烷基、-E-芳基或-C(O)R19d;
R19a至R19d在每次出现时独立地表示C1-6烷基(任选地被一个或多个选自下列的取代基取代和/或终止:卤素、芳基和Het9)、芳基或Het10,或者R19a和R19d独立地表示H;
R20a和R20b在每次出现时独立地表示H或C1-6烷基(任选地被一个或多个选自下列的取代基取代和/或终止:卤素、芳基和Het11)、芳基、Het12,或者一起表示C3-6亚烷基,该亚烷基任选地被O原子间隔;
E在每次出现时表示一个键或C1-4亚烷基;
p表示1或2;
A表示-G-、-J-N(R21)-或-J-O-(其中后两个基团中,N(R21)-或O-与带有R2和R3的碳原子相连);
B表示-Z-、-Z-N(R22)-、-N(R22)-Z-、-Z-S(O)n-、-Z-O-(其中后两个基团中,Z与带有R2和R3的碳原子相连);
G表示一个键或C1-6亚烷基;
J表示C2-6亚烷基;
Z表示一个键或C1-4亚烷基;
R21和R22独立地表示H或C1-6烷基;
R4表示芳基或Het13,该两个基团均任选地被一个或多个选自下列的取代基取代:-OH、氰基、卤素、硝基、C1-6烷基(任选地被-N(H)C(O)OR23a终止)、C1-6烷氧基、Het1、芳基、-N(R24a)R24b、-C(O)R24c、-C(O)OR24d、-C(O)N(R24e)R24f、-N(R24g)C(O)R24h、-N(R24i)C(O)N(R24j)R24k、-N(R24m)S(O)2R23b、-S(O)nR23c、-OS(O)2R23d、-S(O)2N(R24n)R24p和(只在Het13的情况下为)氧代;
Het13表示含有一个或多个选自氧、氮和/或硫杂原子的四-至十二元杂环基;
Het1至Het12在每次出现时独立地表示含有一个或多个选自氧、氮和/或硫杂原子的四-至十二元杂环基,该杂环基任选地被一个或多个包括下列的取代基取代:=O、-OH、氰基、卤素、硝基、C1-6烷基(任选地被-N(H)C(O)OR23a终止)、C1-6烷氧基、Het1、芳基、-N(R24a)R24b、-C(O)R24c、-C(O)OR24d、-C(O)N(R24e)R24f、-N(R24g)C(O)R24h、-N(R24i)C(O)N(R24j)R24k、-N(R24m)S(O)2R23b、-S(O)nR23c、-OS(O)2R23d和-S(O)2N(R24n)R24p;
R23a至R23d在每次出现时独立地表示C1-6烷基;
R24a至R24p在每次出现时独立地表示H或C1-6烷基;
n在每次出现时表示0、1或2;和
Ra至Rf独立地表示H或C1-4烷基;
其中除非另外指明,每个芳基和芳氧基任选地被取代;
条件是:
(a)当R3表示H或C1-4烷基;并且
A表示-J-N(R21)-或-J-O-时;
B不表示-N(R22)-、-S(O)n-、-O-或-N(R22)-Z-(其中后一基团-N(R22)与带有R2和R3的碳原子相连);
(b)当R2表示-E-OR16或-E-N(R17)R18,其中E表示一个键时,则:
(i)A不表示一个键、-J-N(R21)-或-J-O-;和
(ii)B不表示-N(R22)-、-S(O)n-、-O-或-N(R22)-Z-(其中后一基团-N(R22)与带有R2和R3的碳原子相连);
(c)Het1和Het13不表示含有稠合苯环或吡啶环的9-元杂环;和
(d)该化合物不是:
3,7-二(1-苯基乙基)-3,7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷;
2-{4-(7-苄基-3,7-二氮杂双环[3.3.0]辛-3-基)丁基}-1,2-苯并异噻唑-3-酮-1,1-二氧化物;
3-甲基-7-苄基-3,7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷;
3-环己基-7-苄基-3,7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷;
3-(噻唑-2-基)-7-苄基-3,7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷;
3-(2-嘧啶基)-7-苄基-3,7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷;或
3-(5,5-二甲氧基)戊基-7-苄基-3,7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷;
这些化合物在下文中被称作“本发明化合物”。
除非另外指明,本文所定义的烷基和烷氧基可以是直链的,或者如果有足够的碳原子数(即最少三个),可以是支链和/或环状的。此外,当有足够的碳原子数(即最少四个)时,该烷基或烷氧基还可以是部分环状/非环状的。该烷基和烷氧基还可以是饱和的,或者当有足够的碳原子数(即最少两个)时,可以是不饱和的和/或被一个或多个氧原子和/或硫原子间隔。除非另外指明,烷基和烷氧基还可以被一个或多个卤素、特别是氟原子取代。
除非另外指明,本文所定义的亚烷基可以是直链的,或者如果有足够的碳原子数(即最少两个),可以是支链的。该亚烷基链还可以是饱和的,或者当有足够的碳原子数(即最少两个)时,可以是不饱和的和/或被一个或多个氧原子和/或硫原子间隔。除非另外指明,亚烷基还可以被一个或多个卤原子取代。
本文所用术语″芳基″包括C6-10芳基如苯基和萘基等。本文所用术语″芳氧基″包括C6-10芳氧基例如苯氧基和萘氧基等。为了避免产生疑问,本文所用芳氧基是通过氧基的O-原子与剩余的分子相连。除非另外指明,芳基和芳氧基可以被一个或多个包括下列的取代基取代:-OH,氰基、卤素、硝基、C1-6烷基(任选地被-N(H)C(O)OR23a终止)、C1-6烷氧基、Het1、芳基(该芳基不能被另一芳基取代)、-N(R24a)R24b、-C(O)R24c、-C(O)OR24d、-C(O)N(R24e)R24f、-N(R24g)C(O)R24h、-N(R24i)C(O)N(R24j)R24k、-N(R24m)S(O)2R23b、-S(O)nR23c、-OS(O)2R23d和-S(O)2N(R24n)R24p(其中Het1、R23a至R23d、R24a至R24p和n如上所定义)。如果被取代,芳基和芳氧基优选被一至三个取代基取代。
本文所用术语″卤素″包括氟、氯、溴和碘。
可以提及的Het(Het1至Het13)基团包括含1-4个杂原子(选自氧、氮和/或硫)并且其中环原子总数在5-12之间的基团。Het(Het1至Het13)基团可以是完全饱和、全芳族、部分芳族和/或双环的。可以提及的杂环基包括苯并二噁烷基、苯并二氧杂环庚烷、苯并二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并咪唑基、苯并吗啉基、苯并噻吩基、苯并二氢吡喃基、噌啉基、二噁烷基、呋喃基、乙内酰脲基、咪唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吲哚基、异喹啉基、异噁唑基、马来酰亚氨基、吗啉基、噁唑基、二氮杂萘基、哌嗪基、哌啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、3-环丁烯砜基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、噻唑基、噻吩基、硫代苯并二氢吡喃基和三唑基等。可以提及的Het1包括哌嗪基和噻唑基。可以提及的Het2包括噻唑基。可以提及的Het4包括异噁唑基和四氢吡喃基。可以提及的Het5包括吗啉基、哌嗪基和吡啶基。可以提及的Het6包括异噁唑基和四氢吡喃基。
当Het(Het1至Het13)基团被一个或多个芳基和/或Het1基团取代时,(那些)所述芳基和/或Het1取代基本身不能被芳基和/或Het1基团取代。如果需要,在Het(Het1至Het13)基团上的取代基可以位于环系的任何原子、包括杂原子上。Het(Het1至Het13)基团的连接点可以通过环系中的任何原子包括(如果需要)杂原子、或者在任何稠环上的原子连接,所述稠环可以以环系的一部分存在。Het(Het1至Het13)基团还可以是N-或S-氧化形式。
可药用衍生物包括盐和溶剂化物。可以提及的盐包括酸加成盐。可药用衍生物还包括,在3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷或(当Het(Het1至Het13)基团含有叔氮原子)叔杂环氮、C1-4烷基上的季铵盐和N-氧化物,条件是当存在N-氧化物时:
(a)没有Het(Het1至Het13)基团含有未氧化的S-原子;和/或
(b)当B表示-Z-S(O)n时,n不表示0。
式I化合物可以具有互变异构体。所有互变异构形式及其混合物均包括在本发明范围内。
式I化合物还可以含有一个或多个不对称碳原子,并且因此可以具有旋光和/或非对映异构体。非对映异构体可以用常规技术、例如色谱法或分级结晶分离。通过使用常规、例如分级结晶或HPLC技术分离化合物的外消旋体或其他混合物,可以分离各种立体异构体。或者,所需旋光异构体,可以在不引起外消旋作用或差向异构化作用的条件下由合适的旋光活性原料反应制备,或者通过例如用纯手性酸衍生化、然后通过常规手段(例如HPLC、硅胶色谱)分离非对映异构的酯制备。所有立体异构体均包括在本发明范围内。
在本说明书的结尾列出了缩写。
可以提及的式I化合物包括如下化合物,其中:
R1表示C1-12烷基(任选地被一个或多个选自下列的基团取代和/或终止:卤素、氰基、硝基、芳基、Het1、-C(O)R5a、-OR5b、-N(R6)R5c、-C(O)XR7、-C(O)N(R8)R5d和-S(O)2R9)、-C(O)XR7、-C(O)N(R8)R5d或-S(O)2R9;
R5a至R5d在每次出现时独立地表示H、C1-6烷基(任选地被一个或多个选自下列的取代基取代和/或终止:-OH、C1-6烷氧基、卤素、氰基、硝基、芳基和Het3)、芳基或Het4,或者R5d与R8一起表示C3-6亚烷基(所述亚烷基可以任选地被O原子间隔和/或任选地被一个或多个C1-3烷基取代);
R7在每次出现时表示芳基或C1-12烷基(该烷基任选地被一个或多个选自下列的取代基取代和/或终止:-OH、卤素、氰基、硝基、芳基、C1-6烷氧基、-SO2R13a、-C(O)R13b和Het5);
R9在每次出现时表示C1-6烷基(任选地被一个或多个选自下列的取代基取代和/或终止:-OH、卤素、氰基、硝基和芳基)或芳基;
R2表示H、卤素、C1-6烷基、-OR16、-E-N(R17)R18,或者R2与R3一起表示=O;
R4表示芳基或吡啶基,每个基团均任选地被一个或多个选自下列的取代基取代:-OH、氰基、卤素、硝基、C1-6烷基(任选地被-N(H)C(O)OR23a终止)、C1-6烷氧基、-N(R24a)R24b、-C(O)R24c、-C(O)OR24d、-C(O)N(R24e)R24f、-N(R24g)C(O)R24h、-N(R24i)C(O)N(R24j)R24k、-N(R24m)S(O)2R23b、-S(O)nR23c、-OS(O)2R23d。
可以提及的其他化合物包括如下化合物,其中:
Het1至Het13独立地表示含有一个或多个选自氧、氮和/或硫杂原子的4-至8-元杂环基,该杂环基任选地如上定义被取代。
再有可以提及的化合物包括如下化合物,其中:
R1表示C1-12烷基(任选地被一个或多个选自下列的基团取代和/或终止:卤素、氰基、硝基、芳基、Het1、-OR5b、-N(R6)R5c、-C(O)XR7、-C(O)N(R8)R5d和-S(O)2R9)、Het2、-COR5a、-C(O)XR7、-C(O)N(R8)R5d、-S(O)2R9、-CH2-C(O)-(未取代的C1-6烷基)或-CH2-C(O)-(芳基)(后一基团的芳基部分任选地被一个或多个选自下列的取代基取代:-OH、氰基、卤素、硝基、C1-6烷基(任选地被-N(H)C(O)OR23a终止)、C1-6烷氧基、Het1、芳基(该芳基不可以被另一芳基取代)、-N(C1-6烷基)R24b、-C(O)R24c、-C(O)OR24d、-C(O)N(R24e)R24f、-N(R24g)C(O)R24h、-N(R24i)C(O)N(R24j)R24k、-N(R24m)S(O)2R23b、-S(O)nR23c、-OS(O)2R23d和-S(O)2N(R24n)R24p);
R2与R3不能一起表示=O;
G不表示一个键;和/或
Het3和Het4独立地表示含有一个或多个选自氧、氮和/或硫杂原子的4-至8-元杂环基,该杂环基任选地如上定义被取代。
本发明优选的化合物包括如下化合物,其中:
波浪线表示相对顺式立体化学;
R1表示C1-8烷基(任选地被一个或多个选自下列的基团取代和/或终止:卤素、任选取代的苯基、Het1、-C(O)R5a、-OR5b、C(O)OR7、-C(O)N(H)R8和-S(O)2-C1-6烷基)、Het2、-C(O)OR7、-C(O)N(H)R8或-S(O)2R9;
R5a和R5b在每次出现时独立地表示H、C1-6烷基(任选地被一个或多个选自下列的取代基取代和/或终止:-OH、C1-4烷氧基和卤素)、任选取代的苯基或Het4;
R7在每次出现时表示C1-8烷基(该烷基任选地被一个或多个选自下列的取代基取代和/或终止:-OH、卤素、氰基、任选取代的苯基、C1-4烷氧基、-SO2R13a、-C(O)R13b和Het5);
R13a和R13b独立地表示C1-6烷基;
R8在每次出现时表示H、C1-8烷基(该烷基任选地被一个或多个选自下列的取代基取代和/或终止:-OH、卤素、氰基和C1-4烷氧基)、D-(任选取代的苯基)、-D-Het6、-D-S(O)2R15a、-D-C(O)-C1-6烷基或-D-C(O)OR15b;
R15a和R15b独立地表示C1-6烷基(任选地被一个或多个选自下列的取代基取代和/或终止:卤素、氰基和任选取代的苯基)或任选取代的苯基;
D表示一个键或C1-3亚烷基;
R9在每次出现时表示C1-5烷基(任选地被一个或多个选自下列的取代基取代和/或终止:卤素、氰基和任选取代的苯基)或任选取代的苯基;
R2表示H、C1-2烷基、-OR16、-N(H)R17,或者R2与R3一起表示=O;
R3表示H、C1-2烷基或者与R2一起表示=O;
R16表示H、C1-4烷基、-E-任选取代的苯基、-C(O)R19a或-C(O)N(H)R20a;
R17表示H、C1-4烷基、-E-任选取代的苯基、-C(O)R19a或-C(O)OR19b;
R19a和R19b在每次出现时独立地表示C1-6烷基、任选取代的苯基或Het10;
R20a表示H或C1-4烷基;
E在每次出现时表示一个键或C1-2亚烷基;
A表示-G-;
B表示-Z-、-Z-N(H)-、-Z-S(O)n-、-Z-O-(其中后三个基团中,Z与带有R2和R3的碳原子相连);
G表示一个键或C1-5亚烷基;
Z表示一个键或C1-3亚烷基;
R4表示苯基或Het13,该两个基团均任选地被一个或多个选自下列的取代基取代:氰基、卤素、硝基、C1-4烷基(任选地被-N(H)C(O)OR23a终止)、C1-4烷氧基、任选取代的苯基、-C(O)N(H)R24e、-N(H)C(O)R24h、-N(H)C(O)N(H)R24j、-N(H)S(O)2R23b、-S(O)2R23c和-S(O)2N(R24n)R24p;
Het13表示含有一个或多个选自氧、氮和/或硫杂原子的5-至10-元杂环基;
Het1至Het12在每次出现时独立地表示含有一个或多个选自氧、氮和/或硫杂原子的5-至10-元杂环基,该杂环基任选地被一个或多个包括下列的取代基取代:=O、-OH、氰基、卤素、硝基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、任选取代的苯基、-NH2、-C(O)R24c、-C(O)OR24d、-C(O)N(H)R24e、-N(H)C(O)R24h和-S(O)nR23c;
Ra至Rf独立地表示H或C1-2烷基;
在苯基上的任选取代基是选自下列的一个或多个基团:-OH、氰基、卤素、硝基、C1-4烷基(任选地被-N(H)C(O)OR23a终止)、C1-4烷氧基、-NH2、-C(O)R24c、-C(O)OR24d、-C(O)N(H)R24e、-N(H)C(O)R24h、-N(H)C(O)N(H)R24j、-N(H)S(O)2R23b、-S(O)nR23c和-S(O)2N(R24n)R24p;
R23a至R23c、R24c、R24d、R24e、R24h、R24j、R24n和R24p在每次出现时独立地表示C1-4烷基;
n表示0或2;
除非另外指明,烷基和烷氧基可以是:
(i)直链或支链或环状或部分环状/非环状的;
(ii)饱和或不饱和的;
(iii)被一个或多个氧原子间隔的;和/或
(iv)被一个或多个氟或氯原子取代的。
本发明更优选的化合物包括如下化合物,其中:
R1表示C1-6烷基(任选地被一个或多个选自下列的基团取代和/或终止:卤素、苯基(任选地被一个或多个卤素、氰基和C1-2烷氧基取代)、Het1、-C(O)R5a、-OR5b、-C(O)N(H)-C1-4烷基和-S(O)2-C1-4烷基)、Het2、-C(O)OR7、-C(O)N(H)R8或-S(O)2-C1-5烷基;
Het2表示含有一至四个选自氧、氮和/或硫杂原子的5-元杂环基;该杂环基任选地被一个或多个选自下列的取代基取代:氰基、卤素、硝基、C1-4烷基和C1-4烷氧基;
R5a和R5b在每次出现时独立地表示H、C1-5烷基(任选地被一个或多个选自下列的取代基取代和/或终止:C1-2烷氧基和卤素)或苯基(任选地被一个或多个卤素、氰基或C1-2烷氧基取代);
R7表示C1-6烷基(该烷基任选地被一个或多个选自下列的取代基取代和/或终止:-OH、卤素、氰基、C1-2-烷氧基、-SO2-C1-4烷基、-C(O)-C1-5烷基和Het5);
Het1和Het5独立地表示含有一至四个选自氧、氮和/或硫杂原子的5-至7-元杂环基,并且该杂环基任选地被一个或多个选自下列的取代基取代:氰基、卤素、硝基、C1-4烷基、C1-4烷氧基和-C(O)-C1-4烷基;
R8在每次出现时表示C1-6烷基(该烷基任选地被一个或多个选自下列的取代基取代和/或终止:卤素和C1-3烷氧基)、苯基(任选地被一个或多个选自下列的基团取代:-OH、氰基、卤素、硝基、C1-4烷基、C1-4烷氧基和-S-(C1-4烷基))、Het6或-S(O)2R15a;
Het6表示含有一至四个选自氧、氮和/或硫杂原子的5-至7-元杂环基,并且该杂环基任选地被一个或多个选自下列的取代基取代:氰基、卤素、硝基、C1-4烷基和C1-4烷氧基;
R15a表示C1-4烷基或苯基(该基团任选地被一个或多个选自下列的基团取代:-OH、氰基、卤素、硝基、C1-4烷基和C1-4烷氧基);
R2表示H、-OR16或-N(H)R17;
R3表示H或甲基;
R16表示H、C1-2烷基或苯基(该基团任选地被一个或多个选自下列的基团取代:-OH、氰基、卤素、硝基、C1-4烷基和C1-4烷氧基);
R17表示H、C1-2烷基、-(CH2)0-1-苯基(该基团任选地被一个或多个选自下列的基团取代:-OH、氰基、卤素、硝基、C1-4烷基和C1-4烷氧基)或-C(O)O-(C1-4烷基);
A表示C1-4亚烷基;
B表示-Z-、-Z-N(H)-、-Z-S(O)2-、-Z-O-(其中后三个基团中,Z与带有R2和R3的碳原子相连);
Z表示一个键或C1-2亚烷基;
R4表示苯基,该基团任选地被一个或多个选自下列的基团取代:氰基、卤素、硝基、C1-4烷基和C1-4烷氧基;
Ra至Rf均为H;
除非另外指明,烷基和烷氧基可以是:
(i)直链或支链或环状或部分环状/非环状的;
(ii)饱和或不饱和的;
(iii)被一个或多个氧原子间隔的;和/或
(iv)被一个或多个氟或氯原子取代的。
本发明特别优选的化合物包括如下化合物,其中:
R1表示C1-5烷基(该烷基任选地是部分环状/非环状的,被氧原子间隔和/或被一个下列基团取代或终止:苯基(任选地被一个或多个氟和甲氧基取代)、Het1、-C(O)R5a、-OR5b、-C(O)N(H)-C1-3烷基和-S(O)2-C1-3烷基)、Het2、-C(O)OR7、-C(O)N(H)R8或-S(O)2-C1-5烷基;
Het2表示含有一或两个选自氧、氮和/或硫杂原子的5-元杂环基;该杂环基任选地被一个或多个选自下列的取代基取代:卤素、C1-2烷基和C1-2烷氧基;
R5a和R5b在每次出现时独立地表示H、C1-4烷基(任选地被甲氧基取代或终止)或苯基(任选地被一个或多个氟或甲氧基取代);
R7表示C1-5烷基(该烷基任选地是不饱和的和/或被一个选自下列的基团取代:-OH、氰基、甲氧基、-SO2-C1-2烷基、-C(O)-C1-4烷基和Het5);
Het1和Het5独立地表示含有一至三个选自氧、氮和/或硫杂原子的5-至7-元杂环基,并且该杂环基任选地被一个或多个选自下列的取代基取代:C1-2烷基、C1-2烷氧基和-C(O)-C1-2烷基;
R8在每次出现时表示C1-5烷基(该烷基任选地是不饱和的,部分环状/非环状的,被氧原子间隔和/或被甲氧基取代或终止)、苯基(任选地被一个或多个选自下列的基团取代:氟、C1-2烷基、C1-2烷氧基和-S-(C1-2烷基)(后一基团的烷基部分任选地被一个或多个氟原子取代))、Het6或-S(O)2R15a;
Het6表示含有一至三个选自氧、氮和/或硫杂原子的5-至7-元杂环基,并且该杂环基任选地被一个或多个选自下列的取代基取代:C1-2烷基和C1-2烷氧基;
R15a表示苯基(该基团任选地被一个或多个选自下列的基团取代:C1-2烷基和C1-2烷氧基);
R2表示H、-OR16或-NH2;
R3表示H;
R16表示H或苯基(该基团任选地被一个或多个选自下列的基团取代:氰基或C1-2烷氧基);
A表示C1-3亚烷基;
B表示-Z-、-Z-N(H)-、-Z-S(O)2-、-Z-O-(其中后三个基团中,Z与带有R2和R3的碳原子相连);
Z表示一个键或CH2;
R4表示苯基,该基团任选地被至少一个氰基取代,并且该基团任选地被一或两个选自氰基、卤素和硝基的另一取代基取代;
除非另外指明,烷基和烷氧基可以是直链或支链的。
本发明尤其优选的化合物包括如下化合物,其中:
R16表示H或苯基(该基团任选地被一至三个甲氧基取代);
A表示C1-3亚烷基;
B表示-Z-、-Z-N(H)-、-Z-S(O)2-、-Z-O-(其中后三个基团中,Z与带有R2和R3的碳原子相连);
Z表示一个键或者当R2表示OH或NH2时,Z表示CH2;
R4表示在4-位(相对于基团B)被氰基取代、并且任选地在2-位(相对于基团B)被另一氰基取代的苯基。
按照本发明另一方面,提供了式I化合物,该化合物为式Ia化合物或其可药用衍生物,
其中
波浪线表示任选的相对顺式或反式立体化学;
R1表示C1-12烷基(任选地被一个或多个选自下列的基团取代和/或终止:卤素、氰基、硝基、芳基、Het1、-C(O)R5a1、-OR5b、-N(R6)R5c、-C(O)XR7、-C(O)N(R8)R5d和-S(O)2R9)、Het2、-C(O)R5a2、-C(O)XR7、-C(O)N(R8)R5d、-S(O)2R9或-CH2C(O)-(未取代的C1-6烷基);
R5a1表示芳基(后一基团任选地被一个或多个选自下列的取代基取代:-OH、氰基、卤素、硝基、C1-6烷基(任选地被-N(H)C(O)OR23a终止)、C1-6烷氧基、Het1、芳基(该芳基不可以被另一芳基取代)、-N(C1-6烷基)R24b、-C(O)R24c、-C(O)OR24d、-C(O)N(R24e)R24f、-N(R24g)C(O)R24h、-N(R24i)C(O)N(R24j)R24k、-N(R24m)S(O)2R23b、-S(O)nR23c、-OS(O)2R23d和-S(O)2N(R24n)R24p)或Het4a;
R5a2表示H、C1-6烷基(任选地被一个或多个选自下列的取代基取代和/或终止:-OH、C1-6烷氧基、卤素、氰基、硝基、芳基、Het3a和-NHC(O)R10)、芳基或Het4a;
R5b至R5d在每次出现时独立地表示H、C1-6烷基(任选地被一个或多个选自下列的取代基取代和/或终止:-OH、C1-6烷氧基、卤素、氰基、硝基、芳基、Het3和-NHC(O)R10)、芳基或Het4,或者R5d与R8一起表示C3-6亚烷基(所述亚烷基可以任选地被O原子间隔和/或任选地被一个或多个C1-3烷基取代);
R10表示H、C1-4烷基(任选地被一个或多个选自下列的取代基取代和/或终止:卤素、氰基、芳基和-NHC(O)R11)或芳基;
R11表示H、C1-4烷基或芳基;
R6表示H、C1-6烷基(任选地被一个或多个选自下列的取代基取代和/或终止:-OH、卤素、氰基、硝基和芳基)、芳基、-C(O)R12a、-C(O)OR12b或-C(O)N(H)R12c;
R12a、R12b和R12c表示C1-6烷基(任选地被一个或多个选自下列的取代基取代和/或终止:-OH、卤素、氰基、硝基和芳基)或芳基,或R12a和R12c表示H;
X表示O或S;
R7在每次出现时表示芳基或C1-12烷基(该烷基任选地被一个或多个选自下列的取代基取代和/或终止:-OH、卤素、氰基、硝基、芳基、C1-6烷氧基、-SO2R13a、-C(O)R13b和Het5);
R13a和R13b独立地表示C1-6烷基或芳基;
R8在每次出现时表示H、C1-12烷基、C1-6烷氧基(后两个基团任选地被一个或多个选自下列的取代基取代和/或终止:-OH、卤素、氰基、硝基、C1-4烷基和C1-4烷氧基)、-D-芳基、-D-芳氧基、-D-Het6、-D-N(H)C(O)R14a、-D-S(O)2R15a、-D-C(O)R14b、-D-C(O)OR15b、-D-C(O)N(R14c)R14d,或者R8与R5d一起表示C3-6亚烷基(该亚烷基可以任选地被O原子间隔和/或任选地被一个或多个C1-3烷基取代);
R14a至R14d独立地表示H、C1-6烷基(任选地被一个或多个选自下列的取代基取代和/或终止:-OH、卤素、氰基、硝基和芳基)、芳基;或者R14c与R14d一起表示C3-6亚烷基;
R15a和R15b独立地表示C1-6烷基(任选地被一个或多个选自下列的取代基取代和/或终止:-OH、卤素、氰基、硝基和芳基)或芳基;
D表示一个键或C1-6亚烷基;
R9在每次出现时表示C1-6烷基(任选地被一个或多个选自下列的取代基取代和/终止:-OH、卤素、氰基、硝基和芳基)、芳基或Het7;
R2表示H、卤素、C1-6烷基、-E-OR16或-E-N(R17)R18;
R3表示H或C1-6烷基;
R16表示H、C1-6烷基、-E-芳基、-E-Het8、-C(O)R19a、-C(O)OR19b或-C(O)N(R20a)R20b;
R17表示H、C1-6烷基、-E-芳基、-E-Het8、-C(O)R19a、-C(O)OR19b、-S(O)2R19c、-[C(O)]pN(R20a)R20b或-C(NH)NH2;
R18表示H、C1-6烷基、-E-芳基或-C(O)R19d;
R19a至R19d在每次出现时独立地表示C1-6烷基(任选地被一个或多个选自下列的取代基取代和/终止:卤素、芳基和Het9)、芳基、Het10,或者R19a和R19d独立地表示H;
R20a和R20b在每次出现时独立地表示H或C1-6烷基(任选地被一个或多个选自下列的取代基取代和/终止:卤素、芳基和Het11)、芳基、Het12,或者一起表示C3-6亚烷基,该亚烷基任选地被O原子间隔;
E在每次出现时表示一个键或C1-4亚烷基;
p表示1或2;
A表示-G-、-J-N(R21)-或-J-O-(其中后两个基团中,N(R21)-或O-与带有R2和R3的碳原子相连);
B表示-Z-、-Z-N(R22)-、-N(R22)-Z-、-Z-S(O)n-、-Z-O-(其中后两个基团中,Z与带有R2和R3的碳原子相连);
G表示C1-6亚烷基;
J表示C2-6亚烷基;
Z表示一个键或C1-4亚烷基;
R21和R22独立地表示H或C1-6烷基;
R4表示芳基或Het13,该两个基团均任选地被一个或多个选自下列的取代基取代:-OH、氰基、卤素、硝基、C1-6烷基(任选地被-N(H)C(O)OR23a终止)、C1-6烷氧基、Het1、芳基、-N(R24a)R24b、-C(O)R24c、-C(O)OR24d、-C(O)N(R24e)R24f、-N(R24g)C(O)R24h、-N(R24i)C(O)N(R24j)R24k、-N(R24m)S(O)2R23b、-S(O)nR23c、-OS(O)2R23d、-S(O)2N(R24n)R24p和(只在Het13的情况下为)氧代;
Het13表示含有一个或多个选自氧、氮和/或硫杂原子的四-至八-元杂环基;
Het1至Het12在每次出现时独立地表示含有一个或多个选自氧、氮和/或硫杂原子的四-至十二元杂环基,该杂环基任选地被一个或多个包括下列的取代基取代:=O、-OH、氰基、卤素、硝基、C1-6烷基(任选地被-N(H)C(O)OR23a终止)、C1-6烷氧基、Het1、芳基、-N(R24a)R24b、-C(O)R24c、-C(O)OR24d、-C(O)N(R24e)R24f、-N(R24g)C(O)R24h、-N(R24i)C(O)N(R24j)R24k、-N(R24m)S(O)2R23b、-S(O)nR23c、-OS(O)2R23d和-S(O)2N(R24n)R24p;
Het1a、Het3a和Het4a在每次出现时独立地表示含有一个或多个选自氧、氮和/或硫杂原子的四-至八-元杂环基,该杂环基任选地被一个或多个包括下列的取代基取代:=O、-OH、氰基、卤素、硝基、C1-6烷基(任选地被-N(H)C(O)OR23a终止)、C1-6烷氧基、Het1、芳基、-N(R24a)R24b、-C(O)R24c、-C(O)OR24d、-C(O)N(R24e)R24f、-N(R24g)C(O)R24h、-N(R24i)C(O)N(R24j)R24k、-N(R24m)S(O)2R23b、-S(O)nR23c、-OS(O)2R23d和-S(O)2N(R24n)R24p;
R23a至R23d在每次出现时独立地表示C1-6烷基;
R24a至R24p在每次出现时独立地表示H或C1-6烷基;
n在每次出现时表示0、1或2;和
Ra至Rf独立地表示H或C1-4烷基;
其中除非另外指明,每个芳基和芳氧基任选地被取代;
条件是:
(a)当R3表示H或C1-4烷基;并且
A表示-J-N(R21)-或-J-O-时;
B不表示-N(R22)-、-S(O)n-、-O-或-N(R22)-Z-(其中后一基团-N(R22)与带有R2和R3的碳原子相连);
(b)当R2表示-E-OR16或-E-N(R17)R18,其中E表示一个键时,则:
(i)A不表示-J-N(R21)-或-J-O-;和
(ii)B不表示-N(R22)-、-S(O)n-、-O-或-N(R22)-Z-(其中后一基团-N(R22)与带有R2和R3的碳原子相连);
这些化合物在下文中被称作“本发明化合物”。
优选的式Ia化合物包括(如果需要)如上定义的优选的式I化合物。
优选的式Ia化合物还包括如下化合物,其中:
R1表示C1-2烷基(被Het1或-C(O)R5a1取代或终止)、-C(O)R5a2或-CH2C(O)-(未取代的C1-4烷基);
R5a1表示苯基(后一基团被一个或两个选自卤素和C1-2烷氧基的取代基取代);
R5a2表示H、C1-6烷基(任选地被一个或多个选自C1-3烷氧基和卤素的取代基取代和/或终止)或Het4a;
G表示C1-4亚烷基;
Het13表示含有一个或多个选自氧、氮和/或硫杂原子的5-或6-元杂环基;
Het1a、Het3a和Het4a在每次出现时独立地表示含有一个或多个选自氧、氮和/或硫杂原子的5-或6-元杂环基,该杂环基任选地被一至三个选自下列的取代基取代:=O、氰基、卤素、硝基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、芳基、-N(H)R24a、-C(O)R24c、-C(O)OR24d、-C(O)N(H)R24e、-N(R24g)C(O)R24h和-S(O)nR23c。
本发明优选的化合物包括下文公开的实施例的化合物。
制备
按照本发明,还提供了式I化合物的制备方法,该方法包括:
(a)例如在-10℃至回流温度范围内、在合适的碱(例如三乙胺或K2CO3)和合适的有机溶剂(例如二氯甲烷、乙腈或DMSO)存在下,将式II化合物
其中R1和Ra至Rf如上所定义,
与式III化合物反应
其中L1表示离去基团(例如甲磺酸基、甲苯磺酸基或卤素)并且R2、R3、R4、A和B如上所定义;
(b)对于其中A表示C2亚烷基并且R2和R3一起表示=O的式I化合物,例如在室温、在合适的有机溶剂(例如乙醇)存在下,将如上定义的相应式II化合物与式IV化合物反应
其中R4和B如上所定义;
(c)对于其中A表示CH2并且R2表示-OH或-N(H)R17的式I化合物,例如在升高的(如60℃至回流)温度下、在合适的溶剂(例如低级烷基醇(如IPA)、乙腈、或低级烷基醇与水的混合物)存在下,将如上定义的相应式II化合物与式V化合物反应,
其中Y表示O或N(R17)并且R3、R4、R17和B如上所定义;
(d)对于其中A表示C1-6亚烷基、B表示C1-4亚烷基并且R2和R3均表示H的式I化合物,在合适的还原剂存在下并且在合适的反应条件下,将其中R2和R3一起表示=O的相应的式I化合物还原,例如使用合适的试剂(如甲苯磺酰基肼)、在合适的还原剂(例如硼氢化钠或氰基硼氢化钠)和合适的有机溶剂(例如低级(如C1-6)烷基醇)存在下,将有关的C=O基团活化;
(e)对于其中R2和R3均表示H,并且(1)A表示一个单键或-J-N(R21)和B表示C1-4亚烷基,或者(2)A表示C1-6亚烷基和B表示N(R22)或-N(R22)-Z-(其中后一基团中,-N(R22)与带有R2和R3的碳原子相连)的式I化合物,在合适的还原剂(例如LiAlH4)和合适的溶剂(例如THF)存在下,将其中R2和R3一起表示=O的相应的式I化合物还原;
(f)对于其中A表示C1-6亚烷基,B表示一个键、C1-4亚烷基、-Z-N(R22)-、-Z-S(O)n-或-Z-O-(其中后三个基团中,Z表示C1-4亚烷基),R2表示OH并且R3表示H的式I化合物,在合适的还原剂(例如NaBH4)和合适的有机溶剂(例如THF)存在下,将其中R2和R3一起表示=O的相应的式I化合物还原;
(g)对于其中B表示-Z-O-的式I化合物,例如在Mitsunobu型条件下,例如在室温(例如25℃)和回流温度范围内,在叔膦(例如三丁基膦或三苯基膦)、偶氮二甲酸衍生物(例如二乙基偶氮二甲酸或1,1′-(偶氮二羰基)二哌啶)和合适的有机溶剂(例如二氯甲烷或甲苯)存在下,将式VI化合物
其中R1、R2、R3、Ra至Rf、A和Z如上所定义,
与式VII化合物反应,
R4OH VII
其中R4如上所定义;
(h)对于其中B表示-Z-O-的式I化合物,例如在本领域专业人员已知的条件下(例如,当R4表示2-或4-吡啶基时,在10℃和回流温度之间、在合适的碱(例如氢化钠)和合适的溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺)存在下反应),将如上定义的式VI化合物与式VIII化合物反应,
R4-L2 VIII
其中L2表示离去基团例如卤素、链烷磺酸基、全氟链烷磺酸基或砷磺酸基,并且R4如上所定义;
(i)对于其中A表示C1-6亚烷基和B表示-N(R22)-Z-(其中基团-N(R22)-与带有R2和R3的碳原子相连)的式I化合物,例如在40℃、在合适的有机溶剂(例如乙腈)存在下,将式IX化合物
其中Aa表示C1-6亚烷基和R1、R2、R3、R22和Ra至Rf如上所定义,
与式X化合物反应,
R4-Z-L2 X
其中L2、R4和Z如上所定义;
(j)对于其中R2表示-E-NH2的式I化合物,例如在合适的压力下和合适的催化剂(例如披钯碳)和合适的溶剂(例如水-乙醇混合物)存在下,通过氢化将相应的式XI化合物还原,
其中R1、R3、R4、Ra至Rf、A、B和E如上所定义;
(k)对于其中R2表示-E-N(R18)C(O)N(H)R20a的式I化合物,例如在室温(25℃)、在合适的有机溶剂(例如苯)存在下,将其中R2表示-E-N(R18)H的式I化合物与式XII化合物反应,
R20aN=C=O XII
其中R20a如上所定义;
(1)对于其中R2表示-E-N(H)[C(O)]2NH2的式I化合物,例如在-10℃至25℃,在合适的偶合剂(例如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺)、合适的活化剂(例如1-羟基苯并三唑)、合适的碱(例如三乙胺)和反应惰性有机溶剂(例如DMF)存在下,将其中R2表示-E-NH2的相应的式I化合物与草酸二酰胺反应;
(m)对于其中R2表示-E-N(R17)R18、其中R17和R18如上所定义、但R17不表示H的式I化合物,例如在本领域专业人员公知的条件下,将其中R2表示-D-N(H)R18的相应的式I化合物与式XIII化合物反应,
R17a-L3 XIII
其中R17a表示如上定义、但不表示H的R17,并且L3表示离去基团例如卤素(如氯或溴)、对硝基酚基、C1-4醇基、C1-4烷硫醇基、-OC(O)R19a、-OC(O)OR19b或-OS(O)2R19c,其中R19a至R19c如上所定义;
(n)对于其中R2表示-E-OR16,其中R16表示C1-6烷基、-E-芳基或-E-Het8的式I化合物,例如在室温(如25℃)和回流温度下,在Mitsunobu型条件下(即在例如三苯基膦、偶氮二甲酸衍生物(例如1,1′-(偶氮二羰基)二哌啶)存在下并且在合适的有机溶剂(例如二氯甲烷)中),将其中R2表示-E-OH的相应的式I化合物与式XIV化合反应,
R16aOH XIV
其中R16a表示C1-6烷基、-E-芳基或-E-Het8,其中Het8如上所定义;
(o)对于其中R2表示-E-OR16(其中R16表示C1-6烷基、-E-芳基或-E-Het8)的式I化合物,例如在室温(如25℃)和回流温度下,在Williamson型条件下(即在合适的碱(例如KOH或NaH)和合适的有机溶剂(例如二甲基亚砜或DMF)存在下),将相应的式XV化合物
其中L2、R1、R3、R4、Ra至Rf、A、B和E如上所定义,
与如上定义的式XIV化合物反应;
(p)对于其中R2表示-E-OR、其中R16如上所定义但不表示H的式I化合物,将其中W表示-E-OH的相应的式I化合物与式XVI化合物反应,
R16b-L4 XVI
其中R16b表示如上所定义的R16但不表示H,并且L4表示离去基团例如OH、卤素、链烷磺酸基、砷磺酸基或-OC(O)R19a,其中R19a如上所定义,
反应条件是例如:在室温至回流温度下,任选地在反应惰性有机溶剂(例如THF或CH2Cl2)、合适的碱(例如三乙胺或K2CO3)和/或合适的偶合剂(例如1,3-二环己基碳二亚胺或1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺,任选地与合适的催化剂例如4-二甲基氨基吡啶结合)存在下,(例如当R16b表示-C(O)R19a并L4表示OH时,该反应可以在室温(如25℃)、在偶合剂如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、合适的催化剂如4-(二甲基氨基)吡啶和溶剂如THF存在下进行);
(q)对于其中R2表示卤素的式I化合物,用合适的卤化剂取代其中R2表示-OH的相应的式I化合物,(例如对于其中R2表示氟的化合物,与三氟(二乙基氨基)硫反应);
(r)例如在-10℃至回流温度下,任选地在合适的溶剂(例如CHCl3、CH3CN、2-丙醇、乙醚、CH2Cl2、DMSO、DMF、THF、甲苯或其混合物)和/或合适的碱(例如K2CO3、吡啶或三乙胺)存在下,将相应的式XVII化合物
其中R2、R3、R4、Ra至Rf、A和B如上所定义,
与式XVIII化合物反应,
R1-L5 XVIII
其中L5表示离去基团如卤素、OH、链烷磺酸基、全氟链烷磺酸基、砷磺酸基、咪唑基、R25O-(其中R25表示例如C1-10烷基或芳基,该基团任选地被一个或多个卤素或硝基取代)、-OC(O)R5a、-OC(O)OR7或-OS(O)2R9,并且R1、R5a、R7和R9如上所定义;
(s)对于其中R1表示-C(O)XR7或-C(O)N(R8)R5d的式I化合物,例如在上述(方法步骤(r))所述的条件下,将式XIX化合物
其中R2、R3、R4、Ra至Rf、A、B和L5如上所定义,
与式XX化合物反应,
R26-H XX
其中R26表示-XR7或-N(R8)R5d并且R5d、R7、R8和X如上所定义;
(t)对于其中R1表示-C(O)N(H)R8的式I化合物,例如在0℃至回流温度,在合适的有机溶剂(例如二氯甲烷)存在下,或在本领域专业人员已知的条件下通过固相合成,将如上定义的相应的式XVII化合物与式XXI化合物反应
R8-N=C=O XXI
其中R8如上所定义;
(u)对于其中R1表示C1-12烷基,其中的烷基在(相对于联吡啶氮的)C-2碳上被OH或N(H)R6取代、否则任选地被一个或多个其他如上对R1和R6所述的取代基取代的式I化合物,例如按照上述式I化合物的制备方法(方法步骤(c)),将如上所述的相应的式XVII化合物与式XXII化合物反应,
其中Y8表示O或N(R6),R1a表示C1-10烷基,该烷基任选地被一个或多个如上对R1和R6所述的如上定义的取代基取代;
(v)对于其中R1表示-C(O)OR7并且Ra和/或Rb表示C1-4烷基的式I化合物,在合适的强碱(即,能够使3,7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷环在带有-C(O)OR7基团的氮的α-位脱质子的碱(例如丁基锂))存在下,例如在-80℃至室温乙以及在合适的溶剂(例如N,N,N′,N′-四甲基乙二胺、THF或其混合物)存在下,将其中R1表示-C(O)OR7并且Ra和Rb表示H的相应的式I化合物与一个或多个式XXIII化合物的等同物反应,
R27-L2 XXIII
其中R27表示C1-4烷基并且L2如上所定义;
(w)对于作为3,7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷氮N-氧化物衍生物的式I化合物,在合适的氧化剂(例如mCPBA)存在下、例如在0℃、在合适的有机溶剂(例如DCM)存在下,将相应的式I化合物的相应的3,7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷氮氧化;
(x)对于其中烷基与3,7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷氮相连的作为C1-4烷基季铵盐衍生物的式I化合物,例如在室温、在合适的有机溶剂(例如DMF)存在下,将相应的式I化合物在3,7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷氮上与如上定义的式XXIII化合物反应,然后在合适的抗衡离子供者(例如NH4OAc)存在下(用例如HPLC)进行纯化;
(y)采用本领域专业人员公知的技术,将R4上的一个取代基转化为另一取代基;或者
(z)采用本领域专业人员公知的技术,将一个R1基团转化为另一个R1基团。
例如按照上面对合成式I化合物(方法步骤(r))所述,通过将相应的式XXIV化合物与如上定义的式XVIII化合物反应,可以制备式II化合物
其中Ra至Rf如上所定义。
可以按照标准技术制备式III化合物。例如:
(1)通过将如上所定义的式VII化合物与式XXV化合物偶合,可以制备其中B表示-Z-O-的式III化合物
L1-Z-C(R2)(R3)-A-L1 XXV
其中R2、R3、A、Z和L1如上所定义,并两个L1基团可以相同或不同;或者
(2)通过将式XXVI化合物
R4-Z-N(H)R22 XXVI
其中R4、R22和Z如上所定义,
与式XXVII化合物偶合,
L6-C(O)-A-L1 XXVII
其中L表示合适的离去基团(例如-OH或卤素)并且A和L1如上所定义,
可以制备其中B表示-N(R22)-Z-(其中N(R22)与带有R2和R3的碳原子相连)的式III化合物;
上述两种情况下均在本领域专业人员公知的条件下进行。
还可以如下制备其中A表示C2亚烷基并且R2表示-OR16,其中R16表示C1-6烷基、-E-芳基或-E-Het8的式III化合物。例如在室温(25℃)至回流温度下,在合适的碱(例如碳酸钾)和合适的有机溶剂(例如乙腈)存在下,将如上定义的式XIV化合物与式XXVIII化合物反应
其中R3、R4、R27和B如上所定义,然后在本领域专业人员公知的条件下将酯官能团转化为-CH2-L1基团(其中L1如上所定义)。
可以如下制备其中A表示C2-6亚烷基的式III化合物。在合适的溶剂(例如乙醚、THF或其混合物)存在下,用合适的硼烷或硼烷-路易斯碱配合物(例如硼烷-二甲硫),将相应的式XXIX化合物还原
其中Ab表示一个键或C1-4亚烷基,并且R2、R3、R4和B如上所定义,然后用合适的氧化剂(例如过硼酸钠)将所得硼烷加成物氧化,之后在本领域专业人员已知的条件下将所得OH基团转化为L1基团。
可以如下制备其中A表示C1-6亚烷基并且B表示Z-N(R22)-(其中后一基团中,Z与带有R2和R3的碳原子相连)的式III化合物。例如在室温至回流温度下,任选地在合适的溶剂和/或合适的碱存在下,将如上定义的式VIII化合物与式XXX化合物偶合,
HN(R22)-Z-C(R2)(R3)-Aa-OH XXX
其中Aa、Z、R2、R3和R22如上所定义,然后在本领域专业人员已知的的条件下将OH基团转化为L1基团。
可以如下制备其中B表示-Z-S(O)-或-Z-S(O)2-的式III化合物。在适当量的合适氧化剂(例如mCPBA)和合适的有机溶剂存在下,将其中B表示-Z-S-、其中Z如上所定义的相应的式III化合物氧化。
可以按照本领域专业人员已知的技术制备式V化合物。例如:
(1)可以如下制备其中B表示-CH2O-和Y表示O的式V化合物,例如在升高的温度(例如60℃至回流温度)下,在合适的碱(例如碳酸钾或NaOH)和合适的有机溶剂(例如乙腈或甲苯/水)存在下,或者按照本领域所述的其他条件,将如上定义的式VII化合物与式XXXI化合物反应
其中R3和L2如上所定义;
(2)可以如下制备其中R3表示H、B表示一个键、C1-4亚烷基、-Z-N(R22)-、-Z-S(O)n或-Z-O-(其中在每种情况下,基团Z表示与带有R3的碳原子相连的C1-4亚烷基)并且Y表示O的式V化合物。例如在-15℃至室温,在合适的还原剂(例如NaBH4)和合适的有机溶剂(例如THF)存在下,将式XXXIIA或XXXIIB还原,
其中Ba表示-Za-N(R22)、-Za-S(O)n或-Za-O-(其中在每种情况下,基团Za表示一个键或与带有R3的碳原子相连的C1-3亚烷基),Bb表示一个键或C1-4亚烷基,并且R4、R22和n如上所定义,然后例如在室温,在合适的碱(例如碳酸钾)和合适的有机溶剂(例如乙腈)存在下,使所得中间体进行内部置换反应;
(3)可以如下制备其中B表示一个键、C1-4亚烷基、-Z-N(R22)-、-Z-S(O)2-或-Z-O-(其中在每种情况下,基团Z表示与带有R3的碳原子相连的C1-4亚烷基)并且Y表示O的式V化合物,在合适的氧化剂(例如mCPBA)存在下,例如通过在合适的有机溶剂(如二氯甲烷)存在下回流,将式XXXIIIA或XXXIIIB化合物氧化,
其中R3、R4和Bb如上所定义,并且Ba如上所定义、而n不表示2;或者
(4)可以如下制备其中B表示-Z-O-、其中Z表示与带有R3的碳原子相连的C1-4亚烷基,并且Y表示-N(R17)、其中R17表示-C(O)OR19b或-S(O)2R19c的式V化合物,例如在0℃至回流温度下,在合适的碱(例如氢氧化钠)、合适的有机溶剂(例如二氯甲烷、水或其混合物)存在下,并且如果需要,在相转移催化剂(如四丁基硫氢酸铵)存在下,使式XXXIV化合物进行环化,
其中R17b表示-C(O)OR19b或-S(O)2R19c,Zb表示C1-4亚烷基并且R3、R4、R19b、R19c和L2如上所定义。
按照与式I化合物类似的方式可以制备式VI、IX、XI和XV化合物(参见例如方法步骤(a)至(c))。
或者,可以如下制备式XI化合物,例如在-10℃至25℃,在合适的溶剂(例如二氯甲烷)存在下,将其中R2表示-E-OH的相应的式I化合物与式XXXV化合物反应,
R28S(O)2Cl XXXV
其中R28表示C1-4烷基或芳基(该两种基团任选地被一个或多个选自C1-4烷基、卤素和硝基的取代基取代),然后例如在室温至回流温度下,在合适的溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺)和合适的碱(例如碳酸氢钠)存在下与合适的叠氮化物离子源(例如叠氮化钠)反应。
还可以如下制备式XI化合物,例如在与上述式I化合物合成(方法步骤(a))类似的条件下,将如上定义的式II化合物与式XXXVI化合物反应
其中R3、R4、A、B、E和L2如上所定义。
或者,可以在本领域专业人员已知的条件下,通过用L2基团置换其中R2表示-E-OH的相应的式I化合物的-OH基团,制备式XV化合物。
例如在上面与合成式I化合物(方法步骤(a))所述类似的条件下,将如上定义的相应的式XXIV化合物与如上定义的式III化合物反应,可以制备式XVII化合物。
例如按照上面合成式I化合物(方法步骤(b))所述的方法,将如上定义的相应的式XXIV化合物与如上定义的式IV化合物反应,可以制备其中A表示C2亚烷基并且R2和R3一起表示=O的式XVII化合物。
例如按照上面合成式I化合物(方法步骤(c))所述的方法,将如上定义的相应的式XXIV化合物与如上定义的式V化合物反应,可以制备其中A表示CH2并且R2表示-OH或-N(H)R17的式XVII化合物。
例如在0℃至回流温度,在合适的碱(例如三乙胺或碳酸钾)和合适的有机溶剂(例如甲苯或二氯甲烷)存在下,通过如上定义的相应式II化合物与式XXXVII化合物反应,可以制备式XIX化合物,
L5-C(O)-L5 XXXVII
其中L5如上所定义,并且其中两个L5基团可以相同或不同。
例如在室温至回流温度下,在合适的还原剂(例如LiAlH4)和合适的有机溶剂(例如THF)存在下,通过将相应的式XXXVIII化合物或其N-保护的衍生物还原,可以制备其中Ra和Rb均表示H的式XXIV化合物,
其中Rc至Rf如上所定义。
例如在国际专利申请WO 96/07656所述的条件下,通过将相应的式XXXIX化合物或其N-被护的衍生物与氨或其被护衍生物(例如苄胺)偶合,可以制备其中Ra和Rb均表示H的式XXIV化合物,
其中Rc至Rf和L2如上所定义,该国际专利公开的内容结合在本文中作为参考(例如在室温至回流温度下,在合适的溶剂(例如低级烷基醇(例如甲醇)或DMF)存在下)。
其中Rc和Rd均表示甲基并且Ra、Rb、Re和Rf均表示H的式XXIV化合物还可以按照J.Org.Chem.61,8897(1996)中所述的方法制备,该文献公开的内容结合在本文中作为参考。
例如在-25℃至室温,在合适的锌(II)盐(例如无水ZnBr2)、在合适的催化剂(例如Pd(PPh3)4或Ni(PPh3)4)和反应惰性有机溶剂(例如THF、甲苯或乙醚)存在下,通过将式XL化合物与如上定义的式VIII化合物偶合,可以制备其中B表示C1-4亚烷基的式XXIX化合物
其中Bc表示C1-4亚烷基,Hal表示氯、溴或碘,并且Ab、R2和R3如上所定义。
按照与式XI化合物类似的方式(即由相应的醇)可以制备式XXXVI化合物。
例如按照J.Heterocyclic Chem.20,321(1983)所述方法,通过将相应的式XLI化合物或其N-被护的或N,N′-二被护的衍生物还原,可以制备其中Rc和Rd均表示H的式XXXVIII化合物,该文献公开的内容结合在本文中作为参考(例如在升高的压力(例如25-35 kPa)和合适的催化剂(例如披钯碳)以及合适的溶剂(例如冰醋酸)存在下进行),
例如在本领域专业人员公知的条件下(例如当反应物是式XLIIB化合物时,在室温至回流温度下,在合适的溶剂(例如THF)存在下进行反应),通过将相应的式XLIIA或XLIIB化合物或其N-被护的衍生物与氨或其被护衍生物(例如苄胺)偶合,可以制备式XXXVIII化合物,
其中L7表示离去基团(例如卤素或-OH)并且Rc至Rf如上所定义,然后在在本领域专业人员公知的条件下使所得酰胺中间体环化(例如与脱水剂如SOCl2反应)。
还可以如下制备式XXXVIII化合物,例如在与国际专利申请WO97/11945和Tetrahedron 41(17),3529(1985)中所述相同或类似的条件下,将式XLIII化合物或其N-被护(例如N-苄基)衍生物,
其中L8表示合适的离去基团(例如低级烷氧基(如甲氧基)或氰基),R29a至R29c独立地表示C1-6烷基或苯基,Rx表示Re或Rf,Ry表示Rf或Re(根据需要),并且Re和Rf如上所定义,
与式XLIV化合物反应或其N-被护(例如N-苄基)衍生物反应,
其中Rc和Rd如上所定义,
这些文献公开的内容结合在本文中作为参考(例如在室温至回流温度,在合适的溶剂(例如二氯甲烷)和合适的催化剂(例如酸如三氟乙酸或氟离子源如氟化四丁基铵或氟化银)存在下进行)。
可以如下制备式XXXIX化合物,例如在与国际专利申请WO96/07656和WO 95/15327中所述相同或类似的条件下,将马来酸二酯如式XLV化合物
其中R27、Rc和Rd如上所定义,
与式XLVI化合物,
H2N-CH (RX)-C(O)OH XLVI
其中Rx如上所定义,
在式XLVII化合物存在下反应,
RyCHO XLVII
其中R1如上所定义,
这些文献公开的内容结合在本文中作为参考,然后在本领域专业人员公知的条件下,将所得中间体中的两个-C(O)OR27基团转化为-CH2-L2基团。
可以如下制备式XLI化合物,例如在制备式XXXVIII化合物所述条件下,将式XLVIIIA或XLVIIIB化合物或其N-被护(例如N-苄基)衍生物,
其中Re、Rf和L7如上所定义,
与氨或其被护衍生物(例如苄胺)偶合,然后在本领域专业人员已知的条件下将所得酰胺中间体环化。
可以如下制备式XLIIA化合物,将相应的式XLV化合物:
(1)例如在制备式XXXVIII化合物所述条件下,与如上定义的式XLIII化合物或其N-被护(例如N-苄基)衍生物反应,然后在本领域专业人员公知的条件下,将所得中间体中的两个-C(O)OR27基团转化为-C(O)L7基团(例如对于其中L7表示OH的式XLIIA化合物,在碱金属碱(例如KOH)和合适的溶剂(例如乙醇、水或其混合物)存在下水解);或者
(2)在如上定义的式XLVII化合物存在下,例如在制备式XXXIX化合物所述条件下,与如上定义的式XLVI化合物反应,然后在本领域专业人员公知的条件下,将所得中间体中的两个-C(O)OR27基团转化为-C(O)L7基团。
可以如下制备式XLIIB化合物,将相应的式XLIX化合物
其中Rc和Rd如上所定义:
(1)例如在制备式XXXVIII化合物所述条件下,与如上定义的式XLIII化合物或其N-被护(例如N-苄基)衍生物反应;或者
(2)在如上定义的式XLVII化合物存在下,例如在制备式XXXIX化合物所述条件下,与如上定义的式XLVI化合物反应。
或者,例如在本领域专业人员公知的条件下,通过将其中L7表示OH的相应的式XLIIA化合物环化,也可以制备式XLIIB化合物(例如在合适的溶剂(如THF)存在下与脱水剂(如N,N′-二环己基碳二亚胺)反应)。
可以如下制备式XLIII化合物,在低级烷基醇如甲醇(以制备其中L8表示低级烷氧基的式XLIII化合物;例如在与国际专利申请WO97/11945中所述相同或类似的条件下(例如在0℃至室温,在水存在下))或氰化物离子源如氰化钾(以制备其中L8表示氰基的式XLIII化合物,例如在与Tetrahedron 41(17),3529(1985)中所述相同或类似的条件下)存在下,将相应的式L化合物或其N-被护(例如N-苄基)衍生物,
其中Rx和R29a至R29c如上所定义,
与如上定义的式XLVII化合物反应。
可以按照已知技术,例如按照J.Heterocyclic Chem.20,321(1983)中所述方法制备式XLVIIIA和XLVIIIB化合物。
可以按照已知技术,例如按照国际专利申请WO 97/11945中所述方法制备式L化合物。
式IV、VII、VIII、X、XII、XIII、XIV、XVI、XVIII、XX、XXI、XXII、XXIII、XXV、XXVI、XXVII、XXVIII、XXX、XXXI、XXXIIA、XXXIIB、XXXIIIA、XXXIIIB、XXXIV、XXXV、XXXVII、XL、XLIV、XLV、XLVI、XLVII、XLIX化合物及其衍生物或者是可以购买的,是文献中已知的,或者可以按照与本文所述类似方法的获得,或者按照标准技术、通过常规方法,使用合适的试剂和反应条件由易得的原料制备。例如根据需要,可以对本文公开的中间体化合物(如式II、VI、IX、XI、XV、XVII和XIX化合物)实施转变形式的获得式I化合物的方法步骤(如方法步骤(d)、(e)、(f)、(j)、(k)、(l)、(m)、(n)、(o)、(p)、(q)、(v)、(y)和(z)),以得到适用于合成式I化合物的其他中间体。
采用本领域专业人员公知的技术,可以将本文定义化合物中的芳基(例如苯基)和(如果需要)杂环基上的取代基转化为其他要求保护的取代基。例如羟基可以转化为烷氧基,苯基可以卤化得到卤代苯基,硝基可以还原得到氨基,卤素可以被氰基置换等。
本领域专业人员还可以领会到,在某些式I化合物中各种标准取代基或官能团的相互转换和转化将提供其他的式I化合物。例如羰基可以还原成羟基或亚烷基,并且羟基可以转化为卤素。
可以采用常规技术将本发明化合物从其反应混合物中分离。
对于本领域专业人员显而易见的是,在上述方法中,可以或者可能需要用保护基将中间体化合物中的官能团保护。
需要保护的官能团包括羟基、氨基和羧酸。合适的羟基保护基包括三烷基甲硅烷基和二芳基烷基甲硅烷基(例如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)、四氢吡喃基和烷基羰基(例如甲基和乙基羰基)。合适的氨基保护基包括苄基、磺酰氨基(例如苯磺酰氨基)、叔丁氧羰基、9-芴基甲氧羰基或苄氧羰基。合适的脒基和胍基保护基包括苄氧羰基。合适的羧酸保护基包括C1-6烷基或苄基酯。
官能团的保护和脱保护发生在上述反应步骤之前或之后的任何步骤。
可以按照本领域专业人员公知的技术并如下文所述除去保护基。
在″Protective Groups in Organic Chemistry″,edited by J.W.F.McOmie,Plenum Press(1973)和″Protective Groups inOrganic Synthesis″,3rd edition,T.W.Greene & P.G.M.Wutz,Wiley-Interscience(1999)中充分描述了保护基的应用。
对于本领域专业人员显而易见的是,为了以或选的方式以及在某些场合以更方便的方式获得本发明化合物,上面提及的各个方法步骤可以在总体路线中在不同的阶段进行(即,可以加上取代基和/或将不同的中间体化学转化为上述与特定反应有关的物质)。这尤其取决于例如在特定底物中其他官能团的性质、关键中间体的可用性和所采用的保护基策略(如果有的话)等因素。显然,所涉及的化学类型将会影响所述合成步骤中使用的试剂的选择、所用保护基的需求和类型以及完成合成的顺序。
对于本领域专业人员显而易见的是,尽管在最终脱保护之前可以制得的某些式I化合物的被护衍生物本身可能不具有药理学活性,但是它们可以经非肠道或经口给药,并随后在体内代谢形成具有药理学活性的本发明化合物。因此,这类衍生物可描述为″前药″。此外,某些式I化合物可以用作其他式I化合物的前药。
所有式I化合物的前药均包括在本发明范围内。
对于本领域专业人员显而易见的是,某些式I化合物适于用作合成某些其他式I化合物的中间体。
上文涉及的某些中间体是新的。因此,另一方面,本发明提供了:(a)如上定义的式II化合物(条件是当Ra至Rf均表示H时,R1不表示(i)任选地被芳基或Het1取代的C1-12烷基,(ii)-C(O)-(任选取代的方法),或(iii)叔丁氧羰基)或其被护衍生物;(b)如上定义的式VI化合物或其被护衍生物;(c)如上定义的式IX化合物或其被护衍生物;(d)如上定义的式XI化合物或其被护衍生物;(e)如上定义的式XV化合物或其被护衍生物;(f)如上定义的式XVII化合物(条件是当B表示Z时,R2表示-E-O-(任选取代的芳基))或其被护衍生物;和(g)如上定义的式XIX化合物或其被护衍生物。
可以提及的式II化合物包括如下化合物,其中:
(a)当R1表示-C(O)XR7时,
R7不表示未取代的C1-12烷基;
R7表示芳基;
X表示S;
(b)当Ra至Rf均表示H时,R1不表示:
(i)-C(O)XR7;
(ii)未取代的直链或支链C1-4烷基;
(iii)未取代的直链或支链C1-5烷基;
(iv)苯基取代的直链或支链C1-4烷基(苯基是被一个氟、氯、溴、甲基或甲氧基一-或二-取代的);
(v)被一个氟、氯、溴、甲基或苯基取代的直链或支链C1-4烷基(苯基是被一或两个甲氧基取代的);
(vi)被一个氟、氯、溴、甲基、甲氧基或苯基取代的直链或支链C1-4烷基;
(vii)被卤素、甲基、甲氧基或芳基取代的直链或支链C1-4烷基;
(c)R1表示:
(i)Het2、-C(O)R5a、-C(O)XR7、-C(O)N(R8)R5d、-S(O)2R9、未取代的环状或部分环状/非环C4-12烷基、或被一个或多个选自下列的基团取代或终止的C1-4烷基、或被一个或多个选自下列的基团取代和/或终止的C5-12烷基:
卤素,
氰基,
硝基,
苯基(该苯基任选地被下列基团取代:-OH、氰基、硝基、C2-6烷基(任选地被-N(H)C(O)OR23a终止)、C2-6烷氧基、Het1、芳基(该芳基不能被另一芳基取代)、-N(R24a)R24b、-C(O)R24c、-C(O)OR24d、-C(O)N(R24e)R24f、-N(R24g)C(O)R24h、-N(R24i)C(O)N(R24j)R24k、-N(R24m)S(O)2R23b、-S(O)nR23c、-OS(O)2R23d和-S(O)2N(R24n)R24p),
萘基(该萘基任选地被一个或多个选自下列的基团取代:-OH、氰基、卤素、硝基、C1-6烷基(任选地被-N(H)C(O)OR23a终止)、C1-6烷氧基、Het1、芳基(该芳基不能被另一芳基取代)、-N(R24a)R24b、-C(O)R24c、-C(O)OR24d、-C(O)N(R24c)R24f、-N(R24g)C(O)R24h、-N(R24i)C(O)N(R24j)R24k、-N(R24m)S(O)2R23b、-S(O)nR23c、-OS(O)2R23d和-S(O)2N(R24n)R24p),
Het1,
-C(O)R5a,
-OR5b,
-N(R6)R5c,
-C(O)XR7,
-C(O)N(R8)R5d和
-S(O)2R9;
(ii)Het2、-C(O)R5a、-C(O)XR7、-C(O)N(R8)R5d、-S(O)2R9、未取代的环状或部分环状/非环C4-12烷基、或被一个或多个选自下列的基团取代或终止的C1-5烷基、或被一个或多个选自下列的基团取代和/或终止的C6-12烷基:
氰基,
硝基,
苯基(该苯基任选地被下列基团取代:-OH、卤素、氰基、硝基、C1-6烷基(任选地被-N(H)C(O)OR23a终止)、C2-6烷氧基、Het1、芳基(该芳基不能被另一芳基取代)、-N(R24a)R24b、-C(O)R24c、-C(O)OR24d、-C(O)N(R24e)R24f、-N(R24g)C(O)R24h、-N(R24i)C(O)N(R24j)R24k、-N(R24m)S(O)2R23b、-S(O)nR23c、-OS(O)2R23d和-S(O)2N(R24n)R24p),
萘基(该萘基任选地被一个或多个选自下列的基团取代:-OH、氰基、卤素、硝基、C1-6烷基(任选地被-N(H)C(O)OR23a终止)、C1-6烷氧基、Het1、芳基(该芳基不能被另一芳基取代)、-N(R24a)R24b、-C(O)R24c、-C(O)OR24d、-C(O)N(R24e)R24f、-N(R24g)C(O)R24h、-N(R24i)C(O)N(R24j)R24k、-N(R24m)S(O)2R23b、-S(O)nR23c、-OS(O)2R23d和-S(O)2N(R24n)R24p),
Het1,
-C(O)R5a,
-OR5b,
-N(R6)R5c,
-C(O)XR7,
-C(O)N(R8)R5d和
-S(O)2R9;
(iii)Het2、-C(O)R5a、-C(O)XR7、-C(O)N(R8)R5d、-S(O)2R9、未取代的环状或部分环状/非环C4-12烷基、或被一个或多个选自下列的基团取代或终止的C1-4烷基、或被-个或多个选自下列的基团取代和/或终止的C5-12烷基:卤素、氰基、硝基、Het1、-C(O)R5a、-OR5b、-N(R6)R5c、-C(O)XR7、-C(O)N(R8)R5d和-S(O)2R9;
(iv)Het2、-C(O)R5a、-C(O)XR7、-C(O)N(R8)R5d、-S(O)2R9、未取代的环状或部分环状/非环C4-12烷基、或被一个或多个选自下列的基团取代或终止的C1-5烷基、或被一个或多个选自下列的基团取代和/或终止的C6-12烷基:氰基、硝基、Het1、-C(O)R5a、-N(R6)R5c、-C(O)XR7、-C(O)N(R8)R5d、-S(O)2R9和-OR5b(其中R5b表示H、C2-6烷基(任选地被一个或多个选自下列的取代基取代和/或终止:-OH、C1-6烷氧基、卤素、氰基、硝基、芳基、Het3和-NHC(O)R10)、芳基或Het4)。
可以提及的式XVII化合物包括如下化合物,其中:
(a)当Ra至Rf均表示H并且基团-A-C(R2)(R3)-B-表示C1-4亚烷基时,R4不表示被一个氟、氯、溴、甲基或甲氧基一-或二-取代的苯基;
(b)当Ra至Rf均表示H并且基团-A-C(R2)(R3)-B-表示C1-5亚烷基或者被卤素取代的C1-4亚烷基时,R4不表示被甲氧基一-或二-取代的苯基;
(c)R4表示萘基或Het13,该两种基团任选地被一个或多个选自下列的取代基取代:-OH、氰基、卤素、硝基、C1-6烷基(任选地被-N(H)C(O)OR23a终止)、C1-6烷氧基、Het1、芳基、-N(R24a)R24b、-C(O)R24c、-C(O)OR24d、-C(O)N(R24e)R24f、-N(R24g)C(O)R24h、-N(R24i)C(O)N(R24j)R24k、-N(R24m)S(O)2R23b、-S(O)nR23c、-OS(O)2R23d、-S(O)2N(R24n)R24p和(仅在Het13的情况下)氧代,或者R4表示被一个或多个选自下列的取代基取代的苯基:-OH、氰基、硝基、C2-6烷基(任选地被-N(H)C(O)OR23a终止)、C2-6烷氧基、Het1、芳基、-N(R24a)R24b、-C(O)R24c、-C(O)OR24d、-C(O)N(R24e)R24f、-N(R24g)C(O)R24h、-N(R24i)C(O)N(R24j)R24k、-N(R24m)S(O)2R23b、-S(O)nR23c、-OS(O)2R23d和-S(O)2N(R24n)R24p。
医学和药学用途
由于具有药理学活性,本发明化合物是有用的。由此表明其可以作为药物。
因此,本发明另一方面提供了用作药物的本发明化合物。
尤其是,本发明化合物具有心肌电生理活性,例如在下述实验中所证实的。
因此预期本发明化合物适用于预防和治疗心律失常,尤其是房性和室性心律失常。
由此表明本发明化合物可用于治疗或预防心脏病,或者与心脏疾病有关的适应征,其中据信心律失常起着主要作用,包括局部缺血性心脏疾病、突发性心脏病发作、心肌梗塞、心力衰竭、心外科手术和血栓栓塞形成。
在心律失常的治疗中,已经发现,本发明化合物选择性地延迟心脏再极化,因此延长了QT间隔,并且尤其是显示出III类活性。尽管已经发现本发明化合物具有III类活性,尤其是在心律失常的治疗中,但是其活性方式不一定仅限于此类型。
另一方面,本发明提供了治疗心律失常的方法,该方法包括给患有或易患该疾病的人施用治疗有效量的本发明化合物。
药物制剂
本发明化合物通常经口、皮下、静脉内、动脉内、透皮、鼻内、吸入或通过任何其他的非肠道途径,以含有游离碱或无毒有机或无机酸加成盐的活性成分的、可药用剂型的药物制剂形式给药。根据所治疗的疾病和患者以及给药途径,该组合物可以以不同的剂量给药。
本发明化合物还可以与适用于治疗心律失常和/或其他心血管疾病的药物组合。
因此,另一方面,本发明提供了药物制剂,其中含有与可药用辅剂、稀释剂或载体混合的本发明化合物。
本发明化合物在人的治疗性治疗中合适的日剂量是,口服约0.005-25.0 mg/kg体重,非肠道给药约0.005-10.0 mg/kg体重。本发明化合物在人的治疗性治疗中优选的日剂量范围是,口服约0.005-10.0mg/kg体重,非肠道给药约0.005-5.0 mg/kg体重。
本发明化合物的优点在于它们有效地抗心脏心律失常。
本发明化合物的优点还在于它们比现有技术已知的化合物:更有效、毒性更低、活性谱更广(包括具有I类、II类、III类和/或IV类组合活性(特别是除III类活性之外的I类和/或IV类活性))、更有效力、作用时间更长、产生的副作用更少(包括前心律失常例如扭转峰值发生率低)、更易吸收或者它们具有其他有用的药理学性质。
生物学试验
试验A
在麻醉豚鼠中的初级电生理作用
使用重660-1100g的豚鼠。试验之前,将动物家养至少一周,在此期间允许其随意取食和饮水。
经腹膜内注射戊巴比妥(40-50mg/kg)使其麻醉,向一支颈动脉中插入导管(以记录血压和取血样)并向一支颈静脉中插入导管(用于药物输注)。在四肢中布置针状电极以记录ECGs(铅II)。在直肠中放入热敏电阻,并将动物置于37.5-38.5℃的加热垫上。
施行气管切开术,并使用小动物通风机给动物人工通入室内空气,使血液气体保持在其正常的范围内。为了减少自主影响,将颈部的迷走神经切断,并在实验开始前15分钟通过静脉内施用0.5mg/kg萘心安。
通过左侧胸廓切开术使左心室心外膜露出,并将记录单相作用电势(MAP)的定制设计的吸力电极放置在左心室游离壁上。保持电极的位置,使得能够记录可接收的信号,否则要将其移至新的位置。将用于起搏的两极电极夹牢在左心房。用定制的恒流刺激器进行起搏(2ms持续时间,两次舒张阈值)。在整个研究中,使心脏的起搏频率仅高于正常的窦性速率,在每50分钟的1分钟内。
用Mingograph喷墨记录仪(Siemens-Elema,Sweden)记录血压、MAP信号和铅II ECG。在每次起搏程序的最后10秒和室性节律下一分钟的至少10秒期间内,用PC汇总所有的信号(采样频率1000Hz)。用为获得和分析在实验动物中测量的生理信号而开发的定制的程序对信号进行处理(参见Axenborg and Hirsch,Comput.MethodsPrograms Biome.41,55(1993))。
该试验过程由在起搏和室性节律过程中获取两个基底对照记录组成,5分钟间隔。获取第二个对照记录后,将0.2mL第一剂量的试验物质注入颈静脉导管30秒。三分钟后,开始起搏并做新的记录。在前一给药后5分钟,施用再一剂量的试验物质。在每一实验中连续给药6-10个剂量。
数据分析
在该分析测量的许多变量中,选择三个作为最重要的进行比较并选择活性化合物。这三个变量是在起搏过程75%再极化的MAP持续时间、起搏期间的房-室(AV)传导时间(定义为心房起搏脉冲与心室MAP开始之间的间隔)和心率(定义为在室性节律过程中的RR间隔)。测量收缩和舒张血压,以判断麻醉动物的血液动力学状态。此外,选中ECG以确定心律失常和/或形态学变化。
将两个对照的记录的平均值设置为零,并将连续施用试验物质后记录的效果以该值变化的百分数表示。和这些百分数值对每一记录前的累积给药剂量绘图,这可以构成剂量反应曲线。以这种方式,每一实验产生三条剂量反应曲线,一条是关于MAP持续时间、一条是关于AV传导时间和一条关于窦性频率(RR间隔)。计算用试验物质进行的所有实验的平均曲线,并由这些平均曲线得到效能值。通过将所得数据点线性连接,构成这些实验中所有的剂量反应曲线。与基线相比延迟MAP持续时间10%的累积剂量用作评估在研究条件下物质的III类电生理功效(D10)。
试验B
用糖皮质激素处理的小鼠成纤维细胞作为模型以发现延迟整流器
K流的阻滞剂
施用微滴板为基础的筛选方法,以糖皮质激素处理的小鼠成纤维细胞膜电位的变化为基础,测定K通道阻滞的IC50值。用bisoxonol染料DiBac4(3)的荧光测量糖皮质激素处理的小鼠成纤维细胞的膜电位,该荧光可以采用荧光激光成象板阅读器(FLIPR)可靠地检出。通过24小时接触糖皮质激素地塞米松(5μM),使小鼠成纤维细胞中的整流器钾通道表达延迟。阻滞这些钾通道使成纤维细胞去极化,结果是增加了DiBac4(3)荧光。
小鼠ltk成纤维细胞(1-细胞)购自美国典型培养物保藏中心(American Type Culture Collection(ATCC,Manassa,VA)),并在,and were cultured in补充有胎牛血清(5%vol/vol)、青霉素(500单位/mL)、链霉素(500μg/mL)和L-丙氨酸-L-谷氨酰胺(0.862mg/mL)的Dulbeccos修饰的eagle培养基中培养。使用胰蛋白酶(0.5mg/mL,在无钙的磷酸盐缓冲的盐水中,Gibco BRL)每3-4天传代一次。在实验前三天,将细胞悬浮液吸移至底部透明的黑色塑料96-孔板(Costar)中,25 000细胞/孔。
使用荧光探针DiBac4(3)(DiBac分子探针)测量膜电位。DiBac4(3)最大吸收在488 nM,而最大放射在513 nM。DiBac4(3)是bisoxonol,因此在pH 7为带负电。由于其带负电,DiBac4(3)跨膜的分布取决于跨膜电位:如果细胞去极化(即,细胞内部相对于细胞外部变得较少负值),则细胞内部的DiBac4(3)浓度增加,因为静电力。一旦在细胞内,DiBac4(3)分子可以与脂和蛋白质结合,引起荧光发射的增加。因此,通过DiBac4(3)荧光的增加可以反映出去极化作用。通过FLIPR测定DiBac4(3)荧光变化。
在每一实验之前,将细胞在磷酸盐缓冲的盐水(PBS)中洗涤4次以除去所有的培养基。然后在35℃用5M DiBac4(3)(在180μL PBS中)处理细胞。一旦获得稳定的荧光(通常在10分钟后),使用FLIPR内部96孔移液系统加入20μL试验物质。然后每20秒进行荧光测量,测量10分钟。所有试验均在35℃进行,因为延迟整流器钾通道电导和DiBac4(3)荧光均是高温敏感的。在第二块96孔板上准备在PBS中含5μMDiBac4(3)的试验物质。准备物质的浓度为实验中所需浓度的10倍,因为在实验中添加的物质为1∶10的稀释液。用多菲菜德(10μM)作为阳性对照,即用于测定荧光的最大增加值。
使用Graphpad Prism程序(Graphpad Software Inc.,SanDiego,CA)进行曲线拟合,以测定IC50值。
试验C
试验物质的代谢稳定性
进行体外筛选以测定式I化合物的代谢稳定性。
用NADPH,由狗、人、兔和大鼠得到的肝S-9成分用作辅因子。检测条件如下:S-9(3 mg/mL),NADPH(0.83 mM),pH 7.4的Tris-HCl缓冲剂(50 mM)和10μM试验化合物。
通过加入试验化合物开始反应,并在0、1、5、15和30分钟后通过将样品中的pH升到10以上(NaOH;1 mM)终止反应。溶剂萃取后,通过LC(荧光/UV检测)测量试验化合物对内标的浓度。
计算30分钟(t1/2)后试验化合物保留的百分数,并用作代谢稳定性的测量。
通过下列实施例说明本发明。
实施例
一般实验方法
用下列一种仪器记录质谱:Perkin Elmer SciX API 150exspectrometer;VG Quattro II triple quadrupole;VG Platform Ilsingle quadrupole;或Micromass Platform LCZ single quadrupole质谱仪(后三种仪器装有充气辅助电喷雾界面(LC-MS))。1H NMR和13C NMR测量在BRUKER ACP 300和Varian 300、400和500谱仪上进行,分别在300、400和500 MHz 1H频率以及分别在75.5、100.6和125.7 MHz 13C频率下操作。或者13C NMR测量在BRUKER ACE 200谱仪上以50.3 MHz频率进行。
根据解谱的难易,可以在图谱中表示不不表示旋转异构体。。除非另外指明,化学迁移以ppm表示,用溶剂作为内标。
合成中间体
下列中间体不是可以购买到的,因此通过下述方法制备。
制备A
六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯
(a)
3,7-二苄基-顺-3,7-二氮杂双环[3.3.0]辛-2,4-二酮
向N-(甲氧基甲基)-N-三甲基甲硅烷基甲基)苄胺(137.0g,580mmol)和N-苄基马来酰亚胺(95.0g,500mmol)在CH2Cl2(1 L)中的溶液中滴加三氟乙酸(1-3mL),直至发生剧烈放热反应。放热反应平息(约10分钟)后,将该混合物加热回流3小时。冷却反应物,然后用1N NaOH(200mL)终止反应。分离有机层,用盐水洗涤,用Na2SO4干燥,过滤并真空浓缩,得到170.0g粗产物。从异丙基醚中结晶,得到109.0g(67%)小标题化合物。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ7.4-7.0(m,10H),4.65(s,2H),3.55(s,2H),3.30(d,2H,J=12Hz),3.15(d,2H,J=6 Hz),2.35(m,2H)。
(b)
3-苄基-顺-3,7-二氮杂双环[3.3.0]辛-2,4-二酮盐酸盐
在氮气氛下,向3,7-二苄基-3,7-二氮杂双环[3.3.0]辛-2,4-二酮(109.0 g,341mmol;有上述步骤(a)获得)在CH3OH中的悬浮液中加入浓盐酸(28.4mL,341mmol)。向所得溶液中加入10%Pd/C(w/w;5g)。氮气氛用H2(1大气压)交换,并搅拌反应物12小时。反应物用H2O(160mL)稀释,经纤维素垫过滤以除去催化剂,真空浓缩滤液,得到固体。与无水EtOH一起研磨,在50℃/66.5 Pa(0.5mmHg)炉中真空干燥后得到74.6g(82%)小标题化合物,为米色固体。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ7.4-7.2(m,5H),4.6(s,2H),3.5(d,2H,J=12.5 Hz),3.25(d,2H,J=7.5Hz),3.0(dd,2H,J=7.5,12.5)。
(c)
3-苄基-顺-3,7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷
在0℃,将3-苄基-3,7-二氮杂双环[3.3.0]辛-2,4-二酮盐酸盐(73.8g,275mmol;由上述步骤(b)制得)分批加入LiAlH4(83.5g,2.26mol)在THF中的悬浮液中。将反应物缓缓温热至回流。回流16小时后,将反应物冷却至0℃。向冷却的反应物中依次滴加H2O(84mL)、3M NaOH(84mL)和H2O(250mL)。然后再搅拌反应物15分钟,经硅藻土垫过滤以除去无机盐。真空浓缩滤液,得到粗产物。经Kugelrohr蒸馏(95-115℃/66.5 Pa(0.5mm Hg))得到46.8g(84%)小标题化合物,为无色油。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)87.3-7.2(m,5H),3.51(s,2H),2.9(dd,2H,J=6.6,12Hz),2.75(d,12Hz),2.7-2.5(m,4H),2.3(d,2H,J=7.5Hz),2.0(bs,2H)。
(d)
3-苄基-7-(叔丁氧羰基)-顺-3,7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷盐 酸盐
在0℃和搅拌下,向3-苄基-3,7二氮杂双环[3.3.0]辛烷(55g,272mmol;由上述步骤(c)制得)在THF(650mL)中的溶液中滴加二碳酸二叔丁基酯(65.3g,299mmol)在THF(100mL)中的溶液。滴加完成后,在室温搅拌反应物12小时。反应物用EtOAc(300mL)和盐水(300mL)稀释。分离有机层并放在一边,水层用EtOAc(5×200mL)萃取。合并的有机物用Na2SO4干燥,过滤并真空浓缩,得到无色油。将所得油溶解在EtOAc(750 mL)中,冷却至0℃,缓缓加入1M HCl在Et2O(275mL)中的溶液。收集沉淀的盐酸盐,并在真空炉中干燥,得到91.1g(99%)小标题化合物,为米色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.6-7.4(m,SH),4.4(s,2H),3.8-3.6(bs,2H),3.5-3.3(bs,4H),3.3-3.0(bs,2H),1.45(s,9H)。
(e)
六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯盐酸盐
在氮气氛下,向3-苄基-7-(叔丁氧羰基)-3,7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷盐酸盐(91.1g,269mmol;由上述步骤(d)制得)在甲醇(250mL)中的溶液中加入10%Pd/C(w/w;9.8g)。氮气氛用H2(1大气压)交换,并搅拌反应物18小时。反应物经纤维素垫过滤以除去催化剂。真空浓缩滤液,得到米色固体。该固体在EtOAc中制浆并收集。在60℃/66.5 Pa(0.5mm Hg)于真空炉中干燥18小时后,得到58.0g(87%)标题化合物,为米色固体。
Mp:175-178℃。
Rf=0.45(50∶40∶9∶1,CH2Cl2∶CHCl3∶MeOH∶浓NH4OH)。
MS(CI):m/z=213(M+H)。
1H NMR(300 MHz,CD3OD)δ3.6(m,4H),3.35(dd,2H),3.14(m,4H),1.48(s,9H)。
13C NMR(75 MHz,CD3OD)δ156,81.5,50.5,51.2,43.0,28.5。
按照下列方法得到相应的游离碱:
将盐酸盐溶解在CH3CN中,加入四当量K2CO3以及少量水。搅拌该混合物2小时,然后过滤并蒸发,得到定量产率的碱。
制备B
(1S)-2-(4-氰基苯氧基)-1-(六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基
甲基)乙基氨基甲酸叔丁酯
(a)
4-(2-环氧乙烷基甲氧基)苄腈
按照国际专利申请WO 99/31100所述的方法(即通过氰基酚与环氧氯丙烷反应)制备小标题化合物,产率75%。
(b)
4-[(3-氨基-2-羟基丙基)氧]苄腈
将4-(2-环氧乙烷甲氧基)苄腈(100g,0.57mol;参见上述步骤(a))加入浓氢氧化铵水溶液(500mL)与异丙醇(300mL)的混合物中。在室温搅拌所得浆状物3天。将反应混合物过滤以除去不溶的副产物,真空浓缩滤液,得到粗产物,粗产物从乙腈中结晶,得到50g(46%)小标题化合物。
(c)
3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基氨基甲酸叔丁酯
用二碳酸二叔丁酯(53g,0.24mol)处理冷的(0℃)4-[(3-氨基-2-羟基丙基)氧]苄腈(由上述步骤(b)制得;44.6g,0.23mol)在THF∶H2O(1.5L,1∶1)中的溶液。在室温搅拌该混合物过夜,之后加入NaCl并分离有机层。水层用乙醚萃取,干燥合并的有机物并真空浓缩。所得油(70g)经硅塞过滤,然后从乙醚:异丙基醚中结晶,得到50g小标题化合物。
(d)甲
磺酸2-[(叔丁氧羰基)氨基]-1-[(4-氰基苯氧基)甲基]乙 酯
在惰性气氛下,用1.5小时,向冷却的(0℃)3-(4-氰基苯氧基)-2羟基丙基氨基甲酸叔丁酯(由上述步骤(c)制得;51.2g,0.177mol)和4-(二甲基氨基)吡啶(1.3g,10.6mmol)在吡啶(250mL)中的溶液中加入甲磺酰氯(22.3g,0.195mol)。在室温搅拌反应混合物2小时,然后加入水和DCM。分离有机层,用水洗涤,用硫酸镁干燥并真空浓缩,得到68.1g(100%)小标题化合物。
(e)
2-[(4-氰基苯氧基)甲基]-1-环乙亚胺甲酸叔丁酯
在惰性气氛下,用50 wt.%NaOH水溶液(60mL)处理冷却的(0℃)甲磺酸2-[(叔丁氧羰基)氨基]-1-[(4-氰基-苯氧基)甲基]乙酯(由上述步骤(d)制得;30.6g,82.6mmol)和四丁基硫酸氢铵(3g,8.8mmol)在DCM(100mL)中的溶液。搅拌所得混合物,用4小时使温度缓缓升至室温,然后用乙醚萃取。有机层用水洗涤并真空浓缩,得到残余物,该残余物经柱色谱纯化(二氯甲烷洗脱剂)。从乙醚∶二异丙基醚中结晶,得到定量产率的小标题化合物。
(f)
(2S)-2-[(4-氰基苯氧基)甲基]-1-环乙亚胺甲酸叔丁酯
按照上述合成2-[(4-氰基苯氧基)甲基]-1-环乙亚胺甲酸叔丁酯的步骤(a)至(e)所述方法制备该小标题化合物,不同的是使用(S)-(+)-环氧氯丙烷代替步骤(a)中的环氧氯丙烷。
(g)
四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2,5(1H,3H)-二甲酸苄基叔丁基酯
将六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯盐酸盐(10g,0.04mol;参见上述制备A)和三乙胺(14mL,0.1mol)在CHCl3(100mL)中混合。在0-5℃加入溶解在CHCl3(100mL)中的N-苄氧基-羰基氧琥珀酰亚胺(11g,0.044mol)。使该混合物缓缓升至室温,并在室温搅拌15小时。反应混合物用水洗涤,用硫酸钠干燥并蒸发,得到定量产率的小标题化合物。
13C NMR(CD3Cl3)δ155.01,155.64,136.99,128.71,128.22,128.13,79.80,67.12,50.30,49.88,41.76,28.71。
(h)
六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯
将四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2,5(1H,3H)-二甲酸苄基叔丁基酯(40mmol;由上述步骤(a)制得)溶解在乙酸乙酯中。在0℃加入用HCl(g)(500mL)饱和的乙酸乙酯并搅拌至达到室温。蒸发溶剂并将产物溶剂在CH3CN中。加入K2CO3(4当量)和水(2mL)。搅拌该混合物2小时,然后过滤并蒸发,得到8g(82%)小标题化合物,该产物无需进一步纯化即用于下一步反应。
(i)
5-[(2S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-(4-氰基苯氧基)丙基]六 氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯
将(2S)-2-[(4-氰基苯氧基)甲基]环乙亚胺-1-甲酸叔丁酯(2.5g,9.1mmol;参见上述步骤(f))和六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯(2.24g,9.1mmol;参见上述步骤(h))溶剂在异丙醇(30mL)中,并在56℃搅拌24小时。然后蒸发溶剂。产物经二氧化硅色谱纯化(乙酸乙酯,0-5% MeOH洗脱剂),得到3.8g(80%)小标题化合物。
MS (ES):m/z=521 (M+H)+
(j)(1S)-2-(4-氰基苯氧基)-1-(六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基甲基)乙基氨基甲酸叔丁酯
将5-[(2S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-(4-氰基苯氧基)丙基]六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯(3.6g,6.9mmol;由上述步骤(i)制得)溶解在乙醇(300 mL,95%)中,并用5%Pd/C(w/w)氢化。当消耗了理论量的H2(173 mL)后终止反应。该混合物经硅藻土过滤并蒸发。经二氧化硅色谱纯化(DCM,5%MeOH洗脱剂),得到1.7g(63.6%)标题化合物。
13C NMR(CD3Cl3)δ161.86,155.48,154.42,136.81,133.91,128.36,127.84,127.73,118.99,115.21,104.22,79.69,68.14,66.64,60.28,55.20,51.72,48.72,42.04,41.06,28.41。
MS(ES):m/z=387(M+H)+
制备C
4-[1-(3,4-二甲氧基苯氧基)-4-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-
2(1H)-基丁基]苄腈
(a)
4-[1-(3,4-二甲氧基苯氧基)-3-丁烯基]苄腈
用三丁基膦(32.14mL,纯度97%,25.6g,126.4mmol)、然后用1,1′-(偶氮二羰基)二哌啶(31.8g,126.4mmol)处理冷却的(0℃)4-(1-羟基-3-丁烯基)苄腈(14.6g,84.3mmol)和3,4-二甲氧基酚(19.5g,125.4mmol)在甲苯(500mL)中的混合物。添加完成后,反应混合变稠,温度升至15℃。再加入甲苯(500mL),在室温搅拌该混合物过夜。然后经过滤除去三丁基膦氧化物沉淀,真空浓缩滤液,得到65.8g粗产物。该粗产物经硅胶色谱纯化,用甲苯∶甲醇(98∶2)洗脱,得到17.9g小标题化合物。
(b)
4-[1-(3,4-二甲氧基苯氧基)-4-羟基丁基]苄腈
用15分钟,向冷却的(-5℃)4-[1-(3,4-二甲氧基苯氧基)-3-丁烯基]苄腈(由上述步骤(a)制得;17.6g,56.8mmol)在无水THF(15mL)中的溶液中滴加硼烷-甲基硫配合物(2 M乙醚溶液,11mL,22mmol)(在此期间反应温度升至0℃)。在0-10℃搅拌所得混合物1.5小时,然后使其升至室温,加入水(22mL)和过硼酸钠四水合物(11g,66mmol)。在室温搅拌该两相混合物2小时,分离水层并用乙醚萃取。合并的有机层用盐水洗涤,干燥并真空浓缩。所得残余物经硅胶色谱纯化,用IPA∶乙酸乙酯∶庚烷(5∶25∶70)洗脱,得到14.5g(77%)小标题化合物。
(c)
甲磺酸4-(4-氰基苯基)-4-(3,4-二甲氧基苯氧基)丁酯
向冷却的(-5℃)4-[1-(3,4-二甲氧基苯氧基)-4-羟基丁基]苄腈(由上述步骤(b)制得;11g,34mmol)和三乙胺(7mL,5.2g,50.6mmol)在DCM(50mL)中的混合物中缓缓加入甲磺酰氯(3.4mL,5.0g,44mmol)在DCM(15mL)中的溶液,在添加期间温度不能上升超过2℃。在0-5℃继续搅拌2小时,然后加入水。分离所得有机层,用水洗涤,再分离,然后干燥,得到小标题化合物,产率100%。
(d)
5-[4-(4-氰基苯基)-4-(3,4-二甲氧基苯氧基)丁基]六氢吡 咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯
甲磺酸4-(4-氰基苯基)-4-(3,4-二甲氧基苯氧基)丁酯(1.12g,2.8mmol;参见上述步骤(c))、六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(0.59g,2.8mmol;参见上述制备A)和Cs2CO3在CH3CN(30mL)中混合,并在室温搅拌3天。然后将该混合物过滤并蒸发。经二氧化硅纯化(乙酸乙酯∶MeOH(9∶1)洗脱剂),得到0.9g(60%)小标题化合物。
MS(ES):m/z=522(M+H)+
(e)
4-[1-(3,4-二甲氧基苯氧基)-4-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯- 2(1H)-基丁基]苄腈
将5-[4-(4-氰基苯基)-4-(3,4-二甲氧基苯氧基)丁基]六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁基酯(0.9g,1.7mmol;由上述步骤(d)制得)溶解在乙酸乙酯(25mL)中。将该溶液冷却至0℃。加入用盐酸水溶液饱和的乙酸乙酯(25mL),并在室温搅拌该混合物4小时。蒸发该混合物,然后将其溶解在CH3CN中。加入K2CO3(1g)和水(0.05mL),并搅拌该混合物2小时。滤出盐并蒸发溶剂,得到0.71g(100%)标题化合物。
MS(ES):m/z=421(M+H)+
制备D
4-{[(2S)-3-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基-2-羟基丙基]氧}
苄腈
(a)
5-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]六氢吡咯并[3,4- c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯
将4-[(2 S)-环氧乙烷甲氧基]苄腈(4.36g,0.025mol;按照国际专利申请WO 99/31100所述方法制备)和叔丁基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(6.2g,0.025mol;参见上述制备A)与异丙醇混合,并在60℃搅拌过夜。蒸发溶剂,产物经二氧化硅闪式色谱纯化,用乙酸乙酯、10% MeOH洗脱。得到1.2g(88%)小标题化合物。
(b)
4-{[(2S)-3-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基-2-羟基丙 基]氧}苄腈
按照上述制备C步骤(e)所述方法,使用5-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(0.9g,2.3mmol;参见上述步骤(a))代替5-[4-(4-氰基苯基)-4-(3,4-二甲氧基苯氧基)丁基]六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯,制备标题化合物,产率90%。
制备E
4-[(3-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基丙基)氨基]苄腈
(a)
4-[(3-羟基丙基)氨基]苄腈
在80℃和惰性气氛下,将4-氟苄腈(12.0g,99.1mmol)和3-氨基-1-丙醇(59.6g,793mmol)搅拌3小时,然后加入水(150mL)。使该混合物另至少室温,用乙醚萃取。分离有机层,用硫酸钠干燥,过滤并真空浓缩,得到17g(97%)标题化合物,经放置结晶呈油状。
(b)
4-甲基苯磺酸3-(4-氰基苯氨基)丙酯
用三乙胺(9.8g,96.5mmol)、然后用对甲苯磺酰氯(20.2g,106mmol)处理冷却的(0℃)4-[(3-羟基丙基)氨基]苄腈(由上述步骤(a)制得;17g,96.5mmol)在无水MeCN(195mL)中的溶液。该混合物在0℃搅拌90分钟,然后真空浓缩。向残余物中加入水(200mL),水溶液用DCM萃取。有机相经硫酸钠干燥,过滤并真空浓缩。所得残余物从异丙醇中结晶进行纯化,得到24.6g(77%)小标题化合物。
(c)
5-{3-[(4-氰基苯基)氨基]丙基}六氢吡咯并[ 3,4c]吡咯- 2(1H)-甲酸叔丁酯
将4-甲基苯磺酸3-(4-氰基苯氨基)丙酯(1.98g,6mmol;参见上述步骤(b))和六疚吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(1.49g,6mmol;参见上述制备A)与K2CO3(1.93g,14mmol)和CH3CN(100mL)混合,然后在50℃搅拌过夜。蒸发溶剂,产物经二氧化硅色谱纯化(DCM∶MeOH(20∶1)),得到1.83g(82%)小标题化合物。
(d)
4-[(3-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基丙基)氨基]苄腈
按照上述制备C步骤(e)所述方法,使用5-{3-[(4-氰基苯基)氨基]丙基}六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(参见上述步骤(c))代替5-[4-(4-氰基苯基)-4-(3,4-二甲氧基苯氧基)丁基]六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲叔丁基酯,制备标题化合物,定量产率。
制备F
4-(2-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基乙氧基)苄腈
(a)
4-(2-溴乙氧基)苄腈
将4-氰基酚(35.7g,0.3mol)、K2CO3(41.4g,0.3mol)和1,2-二溴乙烷(561g,3.0mol)在MeCN(450mL)中的混合物搅拌回流过夜。将该混合物过滤并蒸发,得到30.2g(45%)小标题化合物,该产物无需进一步纯化即可使用。
(b)
5-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)- 甲酸叔丁酯
按照上述制备E步骤(c)所述方法,使用4-(2-溴乙氧基)苄腈(参见上述步骤(a))代替4-甲基苯磺酸3-(4-氰基苯氨基)丙酯,制备标题化合物,产率91%。
(c)
4-(2-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1B)-基乙氧基)苄腈
按照上述制备C步骤(e)所述方法,使用5-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(参见上述步骤(b))代替5-[4-(4-氰基苯基)-4-(3,4-二甲氧基苯氧基)丁基]六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1 H)-甲酸叔丁酯,制备标题化合物,产率100%。
制备G
4-[(3-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基丙基)磺酰基]苄腈(a)
4-[(3-溴丙基)硫]苄腈
使4-氰基硫酚(20.8g,154mmol)、1,3-二溴丙烷(155g,0.77mol)和K2CO3(21.3g,154mmol)在MeCN(300mL)中的混合物回流过夜。过滤并蒸发溶剂,得到棕色油,用EtOH处理使其结晶。过滤分离结晶,得到小标题化合物(24.5g,62%)。
(b)
4-[(3-溴丙基)磺酰基]苄腈
向冷却的(0℃)4-[(3-溴丙基)硫]苄腈(由上述步骤(a)制得;23.4g,91mmol)在DCM(250mL)中的溶液中缓缓加入3-氯过苯甲酸(44.9g,70%,182mmol)。然后在室温搅拌该混合物过夜,滤出所得沉淀。真空浓缩滤液,得到残余物,NMR分析显示除了所需产物之外,其含有25%亚砜。将残余物再溶解于DCM(250mL)中,再加入3-氯过苯甲酸(5.6g,70%,23mmol),并搅拌该混合物30分钟。加入二甲基亚砜(20mmol)以破坏过量的mCPBA,然后用碳酸氢钠水溶液洗涤该DCM溶液,蒸发,干燥并真空浓缩。得到小标题化合物,产率76%。
(c)
5-{3-[(4-氰基苯基)磺酰基]丙基}六氢吡咯并[3,4-c]吡咯 -2(1H)-甲酸叔丁酯
按照上述制备E步骤(c)所述方法,使用4-[(3-溴丙基)磺酰基]苄腈(参见上述步骤(b))代替4-甲基苯磺酸3-(4-氰基苯氨基)丙酯,制备标题化合物,产率75%。
(d)
4-[(3-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基丙基)磺酰基]苄腈
按照上述制备C步骤(e)所述方法,使用5-{3-[(4-氰基苯基)磺酰基]丙基}六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(参见上述步骤(c))代替5-[4-(4-氰基苯基)-4-(3,4-二甲氧基苯氧基)丁基]六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯,制备标题化合物,产率100%。
制备H
4-(2-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基乙氧基)间苯二腈
(a)
4-(2-溴乙氧基)间苯二腈
按照上述制备F步骤(a)所述方法,使用4-羟基间苯二腈代替4-氰基酚,制备小标题化合物,产率64%。
(b)
5-[2-(2,4-二氰基苯氧基)乙基]六氢吡咯并[3,4-c]吡咯- 2(1H)-甲酸叔丁酯
按照上述制备E步骤(c)所述方法,使用4-(2-溴乙氧基)间苯二腈(参见上述步骤(a))代替4-甲基苯磺酸3-(4-氰基苯氨基)丙酯,制备该小标题化合物,产率75%。
(c)
4-(2-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基乙氧基)间苯二腈
按照上述制备C步骤(e)所述方法,使用5-[2-(2,4-二氰基苯氧基)乙基]六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(参见上述步骤(b))代替5-[4-(4-氰基苯基)-4-(3,4-二甲氧基苯氧基)丁基]六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯,制备标题化合物,产率80%。
制备I
1H-咪唑-1-甲酸2-(乙酰氧基)-1,1-二甲基乙酯
将乙酸2-羟基-2-甲基丙酯(3.35g,25.3mmol)和1,1′-羰基二咪唑(4.11g,25.3mmol)在DCM中的混合物在室温搅拌8小时。然后将该混合物转入密封瓶中,并在100℃加热过夜。真空浓缩该混合物,然后加热乙醚和水。分离有机相,干燥并真空浓缩。所得残余物经硅胶色谱纯化,用THF∶庚烷(1∶1)洗脱,得到标题化合物,产率20%。
制备J
1H-咪唑-1-甲酸1-氰基-1-甲基乙酯
将1,1′-羰基二咪唑(5g,31mmol)和2-羟基-2-甲基丙腈(2.6g,31mmol)在DCM中的混合物在室温搅拌过夜。加入水,分离有机层,用硫酸钠干燥并真空浓缩。所得残余物经硅胶色谱纯化,用乙酸乙酯洗脱,得到2.7g(50%)标题化合物。
制备K
1H-咪唑-1-甲酸2-(4-吗啉基)乙酯
将1,1′-羰基二咪唑(6.5g,40mmol)和2-(4-吗啉基)-1-乙醇(5.0g,38.1mmol)在DCM(200mL)中的混合物在室温搅拌22小时。加入乙醚(400mL),该混合物用水洗涤。水层用DCM萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥并蒸发,得到6.0g(70%)标题化合物。
制备L
1H-咪唑-1-甲酸2-(4-吡啶基)乙酯
按照上述制备K所述方法,用2-(4-吡啶基)-1-乙醇代替2-(4-吗啉基)-1-乙醇,制备标题化合物,产率100%。
制备M
N-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酰胺
按照上述制备K所述方法,用2-(2-甲氧基乙氧基)乙胺代替2-(4-吗啉基)-1-乙醇,制备标题化合物,产率40%。
制备N
1H-咪唑-1-甲酸2-(4-乙酰基-1-哌嗪基)乙酯
(i)
1-[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]-1-乙酮
滴加乙酸酐(5.1g,0.05mol)对2-(1-哌嗪基)-1-乙醇(6.5g,0.05mol)在DCM(5mL)中的溶液进行处理。在添加期间,反应温度从22℃升至60℃。将反应混合物与甲苯一起蒸发数次,得到5.6g(65%)小标题化合物。
(ii)
1H-咪唑-1-甲酸2-(4-乙酰基-1-哌嗪基)乙酯
用1-[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]-1-乙酮(参见上述步骤(i);5g,29mmol)在DCM(50mL)中的的溶液处理1,1′-羰基二咪唑(5g,31mmol)在DCM(200mL)中的溶液。在室温搅拌反应混合物过夜,然后加入水。分离各层,有机层用水洗涤,干燥并真空浓缩,得到7.4g(96%)标题化合物。
制备O
1-[4-(3-溴丙基)-1-哌嗪基]-1-乙酮
将1-(1-哌嗪基)-1-乙酮(6.7g,0.052mol)、二溴丙烷(330mL,过量)和K2CO3(10.2g,0.079mol)的混合物在室温搅拌4小时。该混合物用4×100mL水洗涤,有机相(用DCM稀释)用氢溴酸水溶液(7mL,溶解在150mL水中的62%HBr)酸化。分离有机层,并用水(2×50mL)洗涤。合并的水层用乙醚萃取,用13mL 10M NaOH中和(至pH 7),然后用DCM萃取。将合并的有机层干燥并真空浓缩,得到4.1g(32%)标题化合物。
制备P
4-甲基苯磺酸3-(乙基磺酰基)丙酯
(i)
3-(乙基磺酰基)-1-丙醇
通过滴加H2O2(30%水溶液,12.2g,0.11mol)对3-(乙硫基)-1-丙醇(13g,0.11mol)在乙酸(40mL)中的溶液进行处理。该混合物在室温搅拌2小时,然后真空浓缩。NMR分析显示,所得残余物由40%所需产物和60%相应的O-乙酸酯组成。将反应混合物溶解在200mL甲醇中并加入3g NaOH(溶解在少量水中),使乙酸酯水解。在室温搅拌该混合物过夜,然后真空浓缩。将所得粗产物溶解在DCM中,滤出不溶性物质。蒸发除去DCM,得到13.4g(88%)小标题化合物。
(ii)
4-甲基苯磺酸3-(乙基磺酰基)丙酯
通过滴加TEA(13.4g,132mmol),对3-(乙基磺酰基)-1-丙醇(参见上述步骤(i);13.4g,88mmol)和对甲苯磺酰氯(16.8g,88mmol)在DCM(150mL)中的溶液进行处理。在室温搅拌所得混合物,然后用氯化铵水溶液洗涤。分离有机层,干燥并真空浓缩。产物从含有少量CM的乙醚中结晶,得到17.9g(66%)标题化合物。
合成式I化合物
实施例1
在下面实施例2中一般性地描述了化合物的制备:
将上述制备B至H的一种产物(0.25mmol)溶解在CHCl3(0.5mL)中。加入溶解在CH3CN(2mL)中的合适的亲电子试剂(0.25mmol),然后加入K2CO3或三乙胺(0.375mmol)(当亲电子试剂是异氰酸盐时不需要该碱)。
在室温酯50℃搅拌反应混合物2-5天。通过LC-MS监测反应。的反应完全时,将反应混合物过滤,蒸发溶剂,然后将残余物溶解在MeCN或CH2Cl2(2mL)中。向离子交换固相萃取塞(2g,CBA)中加入所得溶液。然后用DCM∶MeCN(4∶1,馏分1)、之后用DCM∶MeOH∶TEA(8.1∶1,4×2mL)洗涤此塞。蒸发各馏分。然后通过HPLC和MS分析鉴定产物中残留的成分。
实施例2
按照本文所述或与其类似的方法(例如上述方法)和/或通过标准液相化学技术(如果记录化合物的质谱,则在括号中表示),由合适的中间体(例如上述那些),制备下列化合物:
5-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]六氢吡咯并[3,4c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(m/z=388);
5-[2-(4-氰基苯基)乙基]六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(m/z=342);
5-[(2S-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(m/z=388);
5-{3-[(4-氰基苯基)氨基]丙基}六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(m/z=371);
5-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(m/z=358);
5-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-N-乙基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺(m/z=359);
4-({(2R)-3-[5-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]-2-羟基丙基}氧)苄腈(m/z=452);
4-({3-[5-(丁基磺酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]丙基}氨基)苄腈(m/z=391);
4-({3-[5-(3,3-二甲基-2-氧代丁基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]丙基}氨基)苄腈(m/z=369);
4-({3-[5-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]丙基}氨基)苄腈(m/z=435);
5-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-乙基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺(m/z=329);
5-[4-(4-氰基苯基)-4-(3,4-二甲氧基苯氧基)丁基]-N-乙基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺(m/z=493);
4-{2-[5-(丁基磺酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]乙氧基]-苄腈(m/z=378);
4-[4-[5-(丁基磺酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]-1-(3,4-二甲氧基苯氧基)丁基]苄腈(m/z=542);
4-{2-[5-(3,3-二甲基-2-氧代丁基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]乙氧基}苄腈(m/z=356);
4-{1-(3,4-二甲氧基苯氧基)-4-[5-(3,3-二甲基-2-氧代丁基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]丁基}苄腈(m/z=520);
4-{2-[5-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]乙氧基}苄腈(m/z=422);
4-{1-(3,4-二甲氧基苯氧基)-4-[5-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]丁基}苄腈(m/z=586);
4-({(2S)-3-[5-(丁基磺酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]-2-羟基丙基}氧)苄腈;
4-({(2S)-3-[5-(3,3-二甲基-2-氧代丁基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]-2-羟基丙基}氧)苄腈(m/z=386);
5-{3-[(4-氰基苯基)氨基]丙基}-N-乙基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺(m/z=342);
5-[4-(4-氰基苯基)-4-(3,4-二甲氧基苯氧基)丁基]六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(m/z=522);
5-{3-[(4-氰基苯基)磺酰基]丙基]六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(m/z=420);
5-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-N-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺;
N-{[5-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]羰基]-4-甲基苯磺酰胺;
5-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-N-(4-甲氧基苯基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺;
5-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-N-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺(m/z=507);
5-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-N-四氢-2H-吡喃-2-基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺;
5-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-N-(环丙基甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺(m/z=385);
5-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-N-异丙基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺;
5-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-N-(3,4-二氟苯基)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺(m/z=443);
N-丁基-5-[(2 S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺(m/z=387);
5-{3-[(4-氰基苯基)氨基]丙基}-N-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺;
5-{3-[(4-氰基苯基)氨基]丙基}-N-(4-甲氧基苯基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺;
5-{3-[(4-氰基苯基)氨基]丙基}-N-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺(m/z=490);
5-{3-[(4-氰基苯基)氨基]丙基}-N-四氢-2H-吡喃-2-基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺;
5-{3-[(4-氰基苯基)氨基]丙基}-N-(环丙基甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺(m/z=490);
5-{3-[(4-氰基苯基)氨基]丙基}-N-异丙基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺(m/z=356);
5-{3-[(4-氰基苯基)氨基]丙基}-N-(3,4-二氟苯基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺(m/z=426);
N-丁基-5-{3-[(4-氰基苯基)氨基]丙基}六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺;
5-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺;
N-{[5-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺;
5-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(4-甲氧基苯基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺(m/z=407);
5-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺(m/z=477);
5-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-四氢-2H-吡喃-2-基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺;
5-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(环丙基甲基)六氢吡咯并[3,4c]吡咯-2(1H)-甲酰胺(m/z=355);
5-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-异丙基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺(m/z=343);
5-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(3,4-二氟苯基)六氢吡咯并[3,4c]吡咯-2(1H)-甲酰胺(m/z=413);
N-丁基-5-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺(m/z=357);
5-{3-[(4-氰基苯基)磺酰基]丙基]-N-乙基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺;
5-{3-[(4-氰基苯基)磺酰基]丙基}-N-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺;
N-{[5-{3-[(4-氰基苯基)磺酰基]丙基}六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺;
5-{3-[(4-氰基苯基)磺酰基]丙基}-N-(4-甲氧基苯基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺;
5-{3-[(4-氰基苯基)磺酰基]丙基}-N-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺(m/z=539);
5-{3-[(4-氰基苯基)磺酰基]丙基}-N-四氢-2H-吡喃-2-基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺;
5-{3-[(4-氰基苯基)磺酰基]丙基}-N-(环丙基甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺(m/z=417);
5-{3-[(4-氰基苯基)磺酰基]丙基}-N-异丙基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺;
5-{3-[(4-氰基苯基)磺酰基]丙基}-N-(3,4-二氟苯基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺(m/z=475);
N-丁基-5-{3-[(4-氰基苯基)磺酰基]丙基}六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺(m/z=419);
5-[(2S)-2-氨基-3-(4-氰基苯氧基)丙基]-N-乙基六氢吡咯并[3,4c]吡咯-2(1H)-甲酰胺(m/z=358);
5-[(2S)-2-氨基-3-(4-氰基苯氧基)丙基]-N-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺;
N-{[5-[(2S)-2-氨基-3-(4-氰基苯氧基)丙基]六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺;
5-[(2S)-2-氨基-3-(4-氰基苯氧基)丙基]-N-(4-甲氧基苯基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺(m/z=436);
5-[(2S)-2-氨基-3-(4-氰基苯氧基)丙基]-N-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺(m/z=506);
5-[(2S)-2-氨基-3-(4-氰基苯氧基)丙基]-N-(环丙基甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺(m/z=384);
5-[(2S)-2-氨基-3-(4-氰基苯氧基)丙基]-N-异丙基六氢吡咯并-[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺(m/z=372);
5-[(2S)-2-氨基-3-(4-氰基苯氧基)丙基]-N-(3,4-二氟苯基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺(m/z=442);
5-[(2S)-2-氨基-3-(4-氰基苯氧基)丙基]-N-丁基六氢吡咯并[3,4c]吡咯-2(1H)-甲酰胺(m/z=386);
5-[2-(2,4-二氰基苯氧基)乙基]-N-乙基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺;
5-[2-(2,4-二氰基苯氧基)乙基]-N-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺;
N-{[5-[2-(2,4-二氰基苯氧基)乙基]六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺;
5-[2-(2,4-二氰基苯氧基)乙基]-N-(4-甲氧基苯基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺(m/z=432);
5-[2-(2,4-二氰基苯氧基)乙基]-N-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺(m/z=502);
5-[2-(2,4-二氰基苯氧基)乙基]-N-四氢-2H-吡喃-2-基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺(m/z=410);
N-(环丙基甲基)-5-[2-(2,4-二氰基苯氧基)乙基]六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺(m/z=380);
5-[2-(2,4-二氰基苯氧基)乙基]-N-异丙基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺(m/z=368);
5-[2-(2,4-二氰基苯氧基)乙基]-N-(3,4-二氟苯基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺;
N-丁基-5-[2-(2,4-二氰基苯氧基)乙基]六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺(m/z=382);
5-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]六氢吡咯并[3,4c]吡咯-2(1H)-甲酸乙酯(m/z=360);
5-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸2-羟基-1,1-二甲基乙酯(m/z=404);
5-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸1-氰基-1-甲基乙酯;
5-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸丁-2-炔酯(m/z=384);
5-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸2-甲氧基乙酯;
5-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3-(甲基磺酰基)丙酯;
5-[(25)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸2-吗啉-4-基乙酯;
5-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸2-吡啶-4-基乙酯(m/z=437);
5-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙酯;
5-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-N-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺;
5-{3-[(4-氰基苯基)氨基]丙基}六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸乙酯(m/z=343);
5-{3-[(4-氰基苯基)氨基]丙基}六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸2-羟基-1,1-二甲基乙酯(m/z=387);
5-{3-[(4-氰基苯基)氨基]丙基}六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸1-氰基-1-甲基乙酯(m/z=382);
5-{3-[(4-氰基苯基)氨基]丙基}六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸丁-2-炔基酯(m/z=367);
5-{3-[(4-氰基苯基)氨基]丙基}六氢吡咯并-[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸2-甲氧基乙酯(m/z=373);
5-{3-[(4-氰基苯基)氨基]丙基}六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3-(甲基磺酰基)丙酯;
5-{3-[(4-氰基苯基)氨基]丙基}六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸2-吗啉-4-基乙酯;
5-{3-[(4-氰基苯基)氨基]丙基}六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸2-吡啶-4-基乙酯(m/z=420);
5-{3-[(4-氰基苯基)氨基]丙基}六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙酯;
5-{3-[(4-氰基苯基)氨基]丙基}-N-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺;
5-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸乙酯(m/z=330);
5-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸2-羟基-1,1-二甲基乙酯(m/z=374);
5-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]六氢吡咯并[3,4 c]吡咯-2(1H)-甲酸1-氰基-1-甲基乙酯(m/z=369);
5-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸丁-2-炔基酯(m/z=354);
5-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸2-甲氧基乙酯(m/z=359);
5-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]六氢吡咯并-[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3-(甲基磺酰基)丙酯(m/z=422);
5-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]六氢吡咯并[3,4c]吡咯-2(1H)-甲酸2-吗啉-4-基乙酯(m/z=415);
5-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸2-吡啶-4-基乙酯(m/z=407);
5-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙酯(m/z=456);
5-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺(m/z=403);
5-{3-[(4-氰基苯基)磺酰基]丙基}六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸乙酯(m/z=392);
5-{3-[(4-氰基苯基)磺酰基]丙基}六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸2-羟基-1,1-二甲基乙酯(m/z=436);
5-{3-[(4-氰基苯基)磺酰基]丙基}六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸1-氰基-1-甲基乙酯(m/z=431);
5-{3-[(4-氰基苯基)磺酰基]丙基}六氢吡咯并[3,4c]吡咯-2(11)-甲酸丁-2-炔基酯(m/z=416);
5-{3-[(4-氰基苯基)磺酰基]丙基}六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸2-甲氧基乙酯(m/z=422);
5-{3-[(4-氰基苯基)磺酰基]丙基}六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3-(甲基磺酰基)丙酯(m/z=484);
5-{3-[(4-氰基苯基)磺酰基]丙基}六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸2-吗啉-4-基乙酯(m/z=477);
5-{3-[(4-氰基苯基)磺酰基]丙基}六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸2-吡啶-4-基乙酯(m/z=469);
5-{3-[(4-氰基苯基)磺酰基]丙基}六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙酯(m/z=518);
5-{3-[(4-氰基苯基)磺酰基]丙基}-N-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺(m/z=465);
4-({(2S)-3-[5-(环丙基甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]-2-羟基丙基}氧)苄腈(m/z=342);
4-({(2S)-3-[5-[3°-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙基]六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]-2-羟基丙基}氧)苄腈(m/z=456);
2-[5-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]-N-异丙基乙酰胺(m/z=387);
4-({(2S)-3-[5-[3-(乙基磺酰基)丙基]六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]-2-羟基丙基}氧)苄腈(m/z=422);
4-({(2S)-2-羟基-3-[5-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]六氢吡咯并[3,4c]吡咯-2(1H)-基]丙基}氧)苄腈(m/z=390);
4-({3-[5-(环丙基甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]丙基}氨基)苄腈(m/z=325);
4-({3-[5-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙基]六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]丙基}氨基)苄腈(m/z=439);
2-[5-{3-[(4-氰基苯基)氨基]丙基}六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]-N-异丙基乙酰胺(m/z=370);
4-({3-[5-[3-(乙基磺酰基)丙基]六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]丙基}氨基)苄腈(m/z=404(M-1));
4-({3-[5-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]丙基}氨基)苄腈(m/z=373);
4-{2-[5-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙基]六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]乙氧基}苄腈(m/z=426);
2-[5-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]-N-异丙基乙酰胺(m/z=357);
4-{2-[5-[3-(乙基磺酰基)丙基]六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]乙氧基}苄腈(m/z=392);
4-{2-[5-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]乙氧基}苄腈(m/z=360);
4-{2-[5-(4-氟苄基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]乙氧基}-苄腈(m/z=366);
4-({3-[5-(3,3-二甲基-2-氧代丁基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]丙基}磺酰基)苄腈(m/z=418);
4-({3-[5-(环丙基甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]丙基}磺酰基)苄腈(m/z=375);
4-({3-[5-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙基]六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]丙基}磺酰基)苄腈(m/z=488);
2-[5-{3-[(4-氰基苯基)磺酰基]丙基}六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]-N-异丙基乙酰胺(m/z=419);
4-({3-[5-[3-(乙基磺酰基)丙基]六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]丙基}磺酰基)苄腈(m/z=454);
4-({3-[5-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]丙基}磺酰基)苄腈(m/z=422);
4-({3-[5-[2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]丙基}磺酰基)苄腈(m/z=468);
4-({(2S)-2-氨基-3-[5-(3,3-二甲基-2-氧代丁基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]丙基}氧)苄腈(m/z=385);
4-({(2S)-2-氨基-3-[5-(环丙基甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]丙基}氧)苄腈(m/z=341);
4-({(2S)-3-[5-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙基]六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]-2-氨基丙基}氧)苄腈(m/z=455);
2-[5-[(2S)-2-氨基-3-(4-氰基苯氧基)丙基]六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]-N-异丙基乙酰胺(m/z=386);
4-({(2S)-2-氨基-3-[5-[3-(乙基磺酰基)丙基]六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]丙基}氧)苄腈(m/z=421);
4-({(2S)-2-氨基-3-[5-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]丙基}氧)苄腈(m/z=389);
4-({(2S)-2-氨基-3-[5-(4-氟苄基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]丙基}氧)苄腈(m/z=395);
4-{2-[5-(3,3-二甲基-2-氧代丁基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]乙氧基}间苯二腈(m/z=381);
4-{2-[5-(环丙基甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]乙氧基}间苯二腈(m/z=337);
4-{2-[5-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙基]六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]乙氧基}间苯二腈(m/z=451);
2-[5-[2-(2,4-二氰基苯氧基)乙基]六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]-N-异丙基乙酰胺(m/z=382);
4-{2-[5-[3-(乙基磺酰基)丙基]六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]乙氧基}间苯二腈(m/z=417);
4-{2-[5-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]乙氧基}间苯二腈(m/z=385);
4-{2-[5-(4-氟苄基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]乙氧基}间苯二腈(m/z=391);
4-{2-[5-[2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]乙氧基}间苯二腈(m/z=431);
5-[2-(2,4-二氰基苯氧基)乙基]六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯;
5-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3,3-二甲基-2-氧代丁酯;
5-{3-[(4-氰基苯基)氨基]丙基}-N-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺;
5-{3-[(4-氰基苯基)氨基]丙基}-N-丙基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺;
N-烯丙基-5-{3-[(4-氰基苯基)氨基]丙基}六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺;和
N-(叔丁基)-5-{3-[(4-氰基苯基)氨基]丙基}六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺。
实施例3
在上述实验A中对上述实施例的化合物进行实验,发现具有至少5.5的D10值。
实施例4
在上述实验B中对上述实施例的化合物进行实验,发现具有至少4.5的pIC50值。
缩写
Ac=乙酰基
API=大气压电离(与MS有关)
aq.=水溶液
br=宽峰(与NMR有关)
Bt=苯并三唑
t-BuOH=叔丁醇
CI=化学电离(与MS有关)
mCPBA=间氯过苯甲酸
d=双峰(与NMR有关)
DBU=二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯
DCM=二氯甲烷
dd=双双峰(与NMR有关)
DMAP=4-二甲基氨基吡啶
DMF=N,N-二甲基甲酰胺
DMSO=二甲基亚砜
EDC=1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺
Et=乙基
EtOAc=乙酸乙酯
eq.=当量
ES=电喷雾(与MS有关)
FAB=快原子轰击(与MS有关)
h=小时
HCl=盐酸
HEPES=4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸
HPLC=高效液相色谱
IMS=工业甲基化酒精
IPA=异丙醇(丙-2-醇)
m=多峰(与NMR有关)
Me=甲基
MeCN=乙腈
MeOH=甲醇
min.=分钟
m.p.=熔点
MS=质谱
NADPH=磷酸烟酰胺腺嘌呤二核甙酸,还原形式
OAc=乙酸盐
Pd/C=披钯碳
q=四重峰(与NMR有关)
rt=室温
s=单峰(与NMR有关)
t=三重峰(与NMR有关)
TEA=三乙胺
THF=四氢呋喃
t1c=薄层色谱
前缀n-、s-、i-、t-和ter-具有其常用的含义:正、仲、异和叔。
Claims (45)
1.式I化合物或其可药用衍生物,
其中,
波浪线表示任选的相对顺式或反式立体化学;
R1表示C1-12烷基(任选地被一个或多个选自下列的基团取代和/或终止:卤素、氰基、硝基、芳基、Het1、-C(O)R5a、-OR5b、-N(R6)R5c、-C(O)XR7、-C(O)N(R8)R5d和-S(O)2R9)、Het2、-C(O)R5a、-C(O)XR7、-C(O)N(R8)R5d或-S(O)2R9;
R5a至R5d在每次出现时独立地表示H、C1-6烷基(任选地被一个或多个选自下列的取代基取代和/或终止:-OH、C1-6烷氧基、卤素、氰基、硝基、芳基、Het3和-NHC(O)R10)、芳基或Het4,或者R5d与R8一起表示C3-6亚烷基(所述亚烷基可以任选地被O原子间隔和/或任选地被一个或多个C1-3烷基取代);
R10表示H、C1-4烷基(任选地被一个或多个选自下列的取代基取代和/或终止:卤素、氰基、芳基和-NHC(O)R11)或芳基;
R11表示H、C1-4烷基或芳基;
R6表示H、C1-6烷基(任选地被一个或多个选自下列的取代基取代和/或终止:-OH、卤素、氰基、硝基和芳基)、芳基、-C(O)R12a、-C(O)OR12b或-C(O)N(H)R12c;
R12a、R12b和R12c表示C1-6烷基(任选地被一个或多个选自下列的取代基取代和/或终止:-OH、卤素、氰基、硝基和芳基)或芳基,或R12a和R12c表示H;
X表示O或S;
R7在每次出现时表示芳基或C1-12烷基(该烷基任选地被一个或多个选自下列的取代基取代和/或终止:-OH、卤素、氰基、硝基、芳基、C1-6烷氧基、-SO2R13a、-C(O)R13b和Het5);
R13a和R13b独立地表示C1-6烷基或芳基;
R8在每次出现时表示H、C1-12烷基、C1-6烷氧基(后两个基团任选地被一个或多个选自下列的取代基取代和/或终止:-OH、卤素、氰基、硝基、C1-4烷基和C1-4烷氧基)、-D-芳基、-D-芳氧基、-D-Het6、-D-N(H)C(O)R14a、-D-S(O)2R15a、-D-C(O)R14b、-D-C(O)OR15b、-D-C(O)N(R14c)R14d,或者R8与R5d一起表示C3-6亚烷基(该亚烷基可以任选地被O原子间隔和/或任选地被一个或多个C1-3烷基取代);
R14a至R14d独立地表示H、C1-6烷基(任选地被一个或多个选自下列的取代基取代和/或终止:-OH、卤素、氰基、硝基和芳基)、芳基;或者R14c与R14d一起表示C3-6亚烷基;
R15a和R15b独立地表示C1-6烷基(任选地被一个或多个选自下列的取代基取代和/或终止:-OH、卤素、氰基、硝基和芳基)或芳基;
D表示一个键或C1-6亚烷基;
R9在每次出现时表示C1-6烷基(任选地被一个或多个选自下列的取代基取代和/或终止:-OH、卤素、氰基、硝基和芳基)、芳基或Het7;
R2表示H、卤素、C1-6烷基、-E-OR16、-E-N(R17)R18,或者R2与R3一起表示=O;
R3表示H、C1-6烷基或者与R2一起表示=O;
R16表示H、C1-6烷基、-E-芳基、-E-Het8、-C(O)R19a、-C(O)OR19b或-C(O)N(R20a)R20b;
R17表示H、C1-6烷基、-E-芳基、-E-Het8、-C(O)R19a、-C(O)OR19b、-S(O)2R19c、-[C(O)]pN(R20a)R20b或-C(NH)NH2;
R18表示H、C1-6烷基、-E-芳基或-C(O)R19d;
R19a至R19d在每次出现时独立地表示C1-6烷基(任选地被一个或多个选自下列的取代基取代和/或终止:卤素、芳基和Het9)、芳基或Het10,或者R19a和R19d独立地表示H;
R20a和R20b在每次出现时独立地表示H或C1-6烷基(任选地被一个或多个选自下列的取代基取代和/或终止:卤素、芳基和Het11)、芳基、Het12,或者一起表示C3-6亚烷基,该亚烷基任选地被O原子间隔;
E在每次出现时表示一个键或C1-4亚烷基;
p表示1或2;
A表示-G-、-J-N(R21)-或-J-O-(其中后两个基团中,N(R21)-或O-与带有R2和R3的碳原子相连);
B表示-Z-、-Z-N(R22)-、-N(R22)-Z-、-Z-S(O)n-、-Z-O-(其中后两个基团中,Z与带有R2和R3的碳原子相连);
G表示一个键或C1-6亚烷基;
J表示C2-6亚烷基;
Z表示一个键或C1-4亚烷基;
R21和R22独立地表示H或C1-6烷基;
R4表示芳基或Het13,该两个基团均任选地被一个或多个选自下列的取代基取代:-OH、氰基、卤素、硝基、C1-6烷基(任选地被-N(H)C(O)OR23a终止)、C1-6烷氧基、Het1、芳基、-N(R24a)R24b、-C(O)R24c、-C(O)OR24d、-C(O)N(R24e)R24f、-N(R24g)C(O)R24h、-N(R24i)C(O)N(R24j)R24k、-N(R24m)S(O)2R23b、-S(O)nR23c、-OS(O)2R23d、-S(O)2N(R24n)R24p和(只在Het13的情况下为)氧代;
Het13表示含有一个或多个选自氧、氮和/或硫杂原子的四-至十二元杂环基;
Het1至Het12在每次出现时独立地表示含有一个或多个选自氧、氮和/或硫杂原子的四-至十二元杂环基,该杂环基任选地被一个或多个包括下列的取代基取代:=O、-OH、氰基、卤素、硝基、C1-6烷基(任选地被-N(H)C(O)OR23a终止)、C1-6烷氧基、Het1、芳基、-N(R24a)R24b、-C(O)R24c、-C(O)OR24d、-C(O)N(R24e)R24f、-N(R24g)C(O)R24h、-N(R24i)C(O)N(R24j)R24k、-N(R24m)S(O)2R23b、-S(O)nR23c、-OS(O)2R23d和-S(O)2N(R24n)R24p;
R23a至R23d在每次出现时独立地表示C1-6烷基;
R24a至R24p在每次出现时独立地表示H或C1-6烷基;
n在每次出现时表示0、1或2;和
Ra至Rf独立地表示H或C1-4烷基;
其中除非另外指明,每个芳基和芳氧基任选地被取代;
条件是:
(a)当R3表示H或C1-4烷基;并且
A表示-J-N(R21)-或-J-O-时;
B不表示-N(R22)-、-S(O)n-、-O-或-N(R22)-Z-(其中后一基团-N(R22)与带有R2和R3的碳原子相连);
(b)当R2表示-E-OR16或-E-N(R17)R18,其中E表示一个键时,则:
(i)A不表示一个键、-J-N(R21)-或-J-O-;和
(ii)B不表示-N(R22)-、-S(O)n-、-O-或-N(R22)-Z-(其中后一基团-N(R22)与带有R2和R3的碳原子相连);
(c)Het1和Het13不表示含有稠合苯环或吡啶环的9-元杂环;和
(d)该化合物不是:
3,7-二(1-苯基乙基)-3,7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷;
2-{4-(7-苄基-3,7-二氮杂双环[3.3.0]辛-3-基)丁基}-1,2-苯并异噻唑-3-酮-1,1-二氧化物;
3-甲基-7-苄基-3,7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷;
3-环己基-7-苄基-3,7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷;
3-(噻唑-2-基)-7-苄基-3,7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷;
3-(2-嘧啶基)-7-苄基-3,7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷;或
3-(5,5-二甲氧基)戊基-7-苄基-3,7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷。
2.权利要求1的化合物,其中在式I化合物中,在芳基和芳氧基上的任选取代基是一个或多个选自下列的基团:-OH,氰基、卤素、硝基、C1-6烷基(任选地被-N(H)C(O)OR23a终止)、C1-6烷氧基、Het1、芳基(该芳基不能被另一芳基取代)、-N(R24a)R24b、-C(O)R24c、-C(O)OR24d、-C(O)N(R24e)R24f、-N(R24g)C(O)R24h、-N(R24i)C(O)N(R24j)R24k、-N(R24m)S(O)2R23b、-S(O)nR23c、-OS(O)2R23d和-S(O)2N(R24n)R24p,其中Het1、R23a至R23d、R24a至R24p和n如权利要求1所定义。
3.权利要求1或权利要求2的化合物,其中波浪线表示相对顺式例如化学。
4.权利要求1-3中任何一项的化合物,其中R1表示C1-8烷基(任选地被一个或多个选自下列的基团取代和/或终止:卤素、任选取代的苯基、Het1、-C(O)R5a、-OR5b、C(O)OR7、-C(O)N(H)R8和-S(O)2-C1-6烷基)、Het2、-C(O)OR7、-C(O)N(H)R8或-S(O)2R9。
5.权利要求1-4中任何一项的化合物,其中R5a和R5b在每次出现时独立地表示H、C1-6烷基(任选地被一个或多个选自下列的取代基取代和/或终止:-OH、C1-4烷氧基和卤素)、任选取代的苯基或Het4。
6.权利要求1-5中任何一项的化合物,其中R7在每次出现时表示C1-8烷基(该烷基任选地被一个或多个选自下列的取代基取代和/或终止:-OH、卤素、氰基、任选取代的苯基、C1-4烷氧基、-SO2R13a、-C(O)R13b和Het5)。
7.权利要求6中任何一项的化合物,其中R13a和R13b独立地表示C1-6烷基。
8.权利要求1-7中任何一项的化合物,其中R8在每次出现时表示H、C1-8烷基(该烷基任选地被一个或多个选自下列的取代基取代和/或终止:-OH、卤素、氰基和C1-4烷氧基)、-D-(任选取代的苯基)、-D-Het6、-D-S(O)2R15a、-D-C(O)-C1-6烷基或-D-C(O)OR15b。
9.权利要求8中任何一项的化合物,其中R15a和R15b独立地表示C1-6烷基(任选地被一个或多个选自下列的取代基取代和/或终止:卤素、氰基和任选取代的苯基)或任选取代的苯基。
10.权利要求1-9中任何一项的化合物,其中D表示一个键或C1-3亚烷基。
11.权利要求1-10中任何一项的化合物,其中R9在每次出现时表示C1-5烷基(任选地被一个或多个选自下列的取代基取代和/或终止:卤素、氰基和任选取代的苯基)或任选取代的苯基。
12.权利要求1-11中任何一项的化合物,其中R2表示H、C1-2烷基、-OR16、-N(H)R17,或者R2与R3一起表示=O。
13.权利要求1-12中任何一项的化合物,其中R3表示H、C1-2烷基或者与R2一起表示=O。
14.权利要求1-13中任何一项的化合物,其中R16表示H、C1-4烷基、-E-任选取代的苯基、-C(O)R19a或-C(O)N(H)R20a。
15.权利要求1-13中任何一项的化合物,其中R17表示H、C1-4烷基、-E-任选取代的苯基、-C(O)R19a或-C(O)OR19b。
16.权利要求1-15中任何一项的化合物,其中R19a和R19b在每次出现时独立地表示C1-6烷基、任选取代的苯基或Het10。
17.权利要求1-14中任何一项的化合物,其中R20a表示H或C1-4烷基。
18.权利要求1-17中任何一项的化合物,其中E在每次出现时表示一个键或C1-2亚烷基。
19.权利要求1-18中任何一项的化合物,其中A表示-G-。
20.权利要求1-19中任何一项的化合物,其中B表示-Z-、-Z-N(H)-、-Z-S(O)n-、-Z-O-(其中后三个基团中,Z与带有R2和R3的碳原子相连)。
21.权利要求19中任何一项的化合物,其中G表示一个键或C1-5亚烷基。
22.权利要求1-21中任何一项的化合物,其中Z表示一个键或C1-3亚烷基。
23.权利要求1-22中任何一项的化合物,其中R4表示苯基或Het13,该两个基团均任选地被一个或多个选自下列的取代基取代:氰基、卤素、硝基、C1-4烷基(任选地被-N(H)C(O)OR23a终止)、C1-4烷氧基、任选取代的苯基、-C(O)N(H)R24e、-N(H)C(O)R24h、-N(H)C(O)N(H)R24j、-N(H)S(O)2R23b、-S(O)2R23c和-S(O)2N(R24n)R24p。
24.权利要求23中任何一项的化合物,其中Het13表示含有一个或多个选自氧、氮和/或硫杂原子的5-至10-元杂环基。
25.权利要求1-24中任何一项的化合物,其中Het1至Het12在每次出现时独立地表示含有一个或多个选自氧、氮和/或硫杂原子的5-至10-元杂环基,该杂环基任选地被一个或多个包括下列的取代基取代:=O、-OH、氰基、卤素、硝基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、任选取代的苯基、-NH2、-C(O)R24c、-C(O)OR24d、-C(O)N(H)R24e、-N(H)C(O)R24h和-S(O)nR23c。
26.权利要求1-25中任何一项的化合物,其中Ra至Rf独立地表示H或C1-2烷基。
27.权利要求1-26中任何一项的化合物,其中在苯基上的任选取代基是选自下列的一个或多个基团:-OH、氰基、卤素、硝基、C1-4烷基(任选地被-N(H)C(O)OR23a终止)、C1-4烷氧基、-NH2、-C(O)R24c、-C(O)OR24d、-C(O)N(H)R24e、-N(H)C(O)R24h、-N(H)C(O)N(H)R24j、-N(H)S(O)2R23b、-S(O)nR23c和-S(O)2N(R24n)R24p。
28.权利要求27中任何一项的化合物,其中R23a至R23c、R24c、R24d、R24e、R24h、R24j、R24n和R24p在每次出现时独立地表示C1-4烷基。
29.权利要求1-28中任何一项的化合物,其中n表示0或2。
30.权利要求1-29中任何一项的化合物,其中除非另外指明,烷基和烷氧基可以是:
(i)直链或支链或环状或部分环状/非环状的;
(ii)饱和或不饱和的;
(iii)被一个或多个氧原子间隔的;和/或
(iv)被一个或多个氟或氯原子取代的。
31.药物制剂,含有与可药用辅剂、稀释剂或载体混合的权利要求1-30中任何一项所定义的化合物。
32.用于预防或治疗心率失常的药物制剂,含有权利要求1-30中任何一项所定义的化合物。
33.用作药物的权利要求1-30中任何一项所定义的化合物。
34.用于预防或治疗心率失常的权利要求1-30中任何一项所定义的化合物,没有条件(c)和(d)。
35.没有条件(c)和(d)的权利要求1-30中任何一项所定义的化合物作为制备用于预防或治疗心率失常药物的活性成分的用途。
36.权利要求35的用途,其中心率失常是房性和室性心率失常。
37.预防或治疗心率失常的方法,该方法包括给患有该疾病的人施用治疗有效量的没有条件(c)和(d)的权利要求1-30中任何一项所定义的化合物。
38.权利要求1的式I化合物的制备方法,该方法包括:
(a)将式II化合物,
其中R1和Ra至Rf如权利要求1所定义,与式III化合物反应
其中L1表示离去基团并且R2、R3、R4、A和B如权利要求1所定义;
(b)对于其中A表示C2亚烷基并且R2和R3一起表示=O的式I化合物,将如上定义的相应式II化合物与式IV化合物反应
其中R4和B如权利要求1所定义;
(c)对于其中A表示CH2并且R2表示-OH或-N(H)R17的式I化合物,将如上定义的相应式II化合物与式V化合物反应,
其中Y表示O或N(R17)并且R3、R4、R17和B如权利要求1所定义;
(d)对于其中A表示C1-6亚烷基、B表示C1-4亚烷基并且R2和R3均表示H的式I化合物,将其中R2和R3一起表示=O的相应的式I化合物还原;
(e)对于其中R2和R3均表示H,并且(1)A表示一个单键或-J-N(R21)和B表示C1-4亚烷基,或者(2)A表示C1-6亚烷基和B表示N(R22)或-N(R22)-Z-(其中后一基团中,-N(R22)与带有R2和R3的碳原子相连)的式I化合物,将其中R2和R3一起表示=O的相应的式I化合物还原;
(f)对于其中A表示C1-6亚烷基,B表示一个键、C1-4亚烷基、-Z-N(R22)-、-Z-S(O)n-或-Z-O-(其中后三个基团中,Z表示C1-4亚烷基),R2表示OH并且R3表示H的式I化合物,将其中R2和R3一起表示=O的相应的式I化合物还原;
(g)对于其中B表示-Z-O-的式I化合物,将式VI化合物
其中R1、R2、R3、Ra至Rf、A和Z如权利要求1所定义,与式VII化合物反应,
R4OH VII
其中R4如权利要求1所定义;
(h)对于其中B表示-Z-O-的式I化合物,将如上定义的式VI化合物与式VIII化合物反应,
R4-L2 VIII
其中L2表示离去基团,并且R4如权利要求1所定义;
(i)对于其中A表示C1-6亚烷基和B表示-N(R22)-Z-(其中基团-N(R22)-与带有R2和R3的碳原子相连)的式I化合物,将式IX化合物
其中Aa表示C1-6亚烷基和R1、R2、R3、R22和Ra至Rf如权利要求1所定义,
与式X化合物反应,
R4-Z-L2 X
其中L2如上所定义并且R4和Z如权利要求1所定义;
(j)对于其中R2表示-E-NH2的式I化合物,通过氢化将相应的式XI化合物还原,
其中R1、R3、R4、Ra至Rf、A、B和E如权利要求1所定义;
(k)对于其中R2表示-E-N(R18)C(O)N(H)R20a的式I化合物,将其中R2表示-E-N(R18)H的式I化合物与式XII化合物反应,
R20aN=C=O XII
其中R20a如权利要求1所定义;
(l)对于其中R2表示-E-N(H)[C(O)]2NH2的式I化合物,将其中R2表示-E-NH2的相应的式I化合物与草酸二酰胺反应;
(m)对于其中R2表示-E-N(R17)R18、其中R17和R18如权利要求1所定义、但R17不表示H的式I化合物,将其中R2表示-D-N(H)R18的相应的式I化合物与式XIII化合物反应,
R17a-L3 XIII
其中R17a表示如权利要求1所定义、但不表示H的R17,并且L3表示离去基团;
(n)对于其中R2表示-E-OR16,其中R16表示C1-6烷基、-E-芳基或-E-Het8的式I化合物,将其中R2表示-E-OH的相应的式I化合物与式XIV化合反应,
R16aOH XIV
其中R16a表示C1-6烷基、-E-芳基或-E-Het8,其中Het8如权利要求1所定义;
(o)对于其中R2表示-E-OR16(其中R16表示C1-6烷基、-E-芳基或-E-Het8)的式I化合物,将相应的式XV化合物
其中L2如上所定义并且R1、R3、R4、Ra至Rf、A、B和E如权利要求1所定义,
与如上定义的式XIV化合物反应;
(p)对于其中R2表示-E-OR、其中R16如权利要求1所定义但不表示H的式I化合物,将其中W表示-E-OH的相应的式I化合物与式XVI化合物反应,
R16b-L4 XVI
其中R16b表示如权利要求1所定义的R16但不表示H,并且L4表示离去基团;
(q)对于其中R2表示卤素的式I化合物,用合适的卤化剂取代其中R2表示-OH的相应的式I化合物;
(r)将相应的式XVII化合物
其中R2、R3、R4、Ra至Rf、A和B如权利要求1所定义,
与式XVIII化合物反应,
R1-L5 XVIII
其中L5表示离去基团并且R1如权利要求1所定义;
(s)对于其中R1表示-C(O)XR7或-C(O)N(R8)R5d的式I化合物,将式XIX化合物
其中R2、R3、R4、Ra至Rf、A和B如权利要求1所定义并且L5如上所定义,
与式XX化合物反应,
R26-H XX
其中R26表示-XR7或-N(R8)R5d并且R5d、R7、R8和X如权利要求1所定义;
(t)对于其中R1表示-C(O)N(H)R8的式I化合物,将如上定义的相应的式XVII化合物与式XXI化合物反应
R8-N=C=O XXI
其中R8如权利要求1所定义;
(u)对于其中R1表示C1-12烷基,其中的烷基在(相对于联吡啶氮的)C-2碳上被OH或N(H)R6取代、否则任选地被一个或多个其他如权利要求1对R1所述的取代基取代的式I化合物,将如上定义的相应的式XVII化合物与式XXII化合物反应,
其中Ya表示O或N(R6),R1a表示C1-10烷基,该烷基任选地被一个或多个如权利要求1对R1和R6所述的如权利要求1定义的取代基取代;
(v)对于其中R1表示-C(O)OR7并且Ra和/或Rb表示C1-4烷基的式I化合物,在能够使3,7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷环在带有-C(O)OR7基团的氮的α-位脱质子的碱存在下,将其中R1表示-C(O)OR7并且Ra和Rb表示H的相应的式I化合物与一个或多个式XXIII化合物的等同物反应,
R27-L2 XXIII
其中R27表示C1-4烷基并且L2如上所定义;
(w)对于作为3,7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷氮N-氧化物衍生物的式I化合物,将相应的式I化合物的相应的3,7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷氮氧化;
(x)对于其中烷基与3,7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷氮相连的作为C1-4烷基季铵盐衍生物的式I化合物,将相应的式I化合物在3,7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷氮上与如上定义的式XXIII化合物反应;
(y)采用本领域专业人员公知的技术,将R4上的一个取代基转化为另一取代基;
(z)采用本领域专业人员公知的技术,将一个R1基团转化为另一个R1基团;
(aa)使被护的权利要求1所定义的式I化合物的衍生物脱保护。
39.如权利要求38定义的式II化合物或其被护衍生物,条件是当Ra至Rf均表示H时,则R1不表示:
(i)任选地被芳基或Het1取代的C1-12烷基;
(ii)-C(O)-(任选取代的芳基);或
(iii)叔丁氧羰基。
40.如权利要求38定义的式VI化合物或其被护衍生物。
41.如权利要求38定义的式IX化合物或其被护衍生物。
42.如权利要求38定义的式XI化合物或其被护衍生物。
43.如权利要求38定义的式XV化合物或其被护衍生物。
44.如权利要求38定义的式XVII化合物或其被护衍生物,条件是当B表示Z时,R2表示-E-O-(任选取代的芳基)。
45.如权利要求38定义的式XIX化合物或其被护衍生物。
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