CZ20032061A3

CZ20032061A3 - 3,7-Diazabicyklo[3.3.0]oktany a jejich použití k léčení srdečních arytmií

Info

Publication number: CZ20032061A3
Application number: CZ20032061A
Authority: CZ
Inventors: Magnus Björsne; Fritiof Pontén; Gert Strandlund; Peder Svensson; Michael Wilstermann
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 2001-02-02
Filing date: 2002-01-29
Publication date: 2003-10-15
Also published as: CA2434970A1; DE60204755D1; PT1360187E; US20040053986A1; US7144914B2; IL156734A0; JP2004522749A; RU2003121308A; EP1360187A1; SE0100326D0; AR035423A1; EP1360187B1; ES2243706T3; UA75382C2; CN1489592A; SK9702003A3; NO20033434L; NZ526992A; BR0206791A; MXPA03006579A

Description

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká nových farmaceuticky účinných sloučenin, zejména sloučenin, které jsou užitečné při léčbě srdečních arytmií.

Dosavadní stav techniky

Srdeční arytmie mohou být definovány jako anomálie v srdeční frekvenci, pravidelnosti a místě vzniku srdečních impulsů nebo jako poruchy přenosu těchto impulsů, které způsobují nesprávné pořadí aktivace. Arytmie mohou být klinicky klasifikovány podle předpokládaného místa vzniku (tj. jako supraventrikulární arytmie, včetně atriální a atrioventrikulární arytmie a ventrikulární arytmie) a/nebo podle srdeční frekvence (tj. bradyarytmie (nízká frekvence) a tachyarytmie (vysoká frekvence).

Negativní výsledky klinických zkoušek při léčbě srdečních arytmií (viz například výsledky zkoušek k potlačení srdeční arytmie, Cardiac Arrythmia Suppression Trial (CAST), popsané v New England Journal of Medicine, 321, 406, 1989)) s tradičními antiarytmickými léčivy, které působí především zpomalením přenosové rychlosti (třída I antiarytmických léčiv), urychlily vývoj léčiv směrem které selektivně zpomalují srdeční repolarizaci a tak prodlužují QT interval. Antiarytmika třídy III mohou být definována jako léčiva, která prodlužují interval transmembránového potenciálu (který může být způsoben blokováním vnějších K⁺ proudů nebo nárůstem vnitřních iontových proudů) a odolnost, bez ovlivňování srdečního přenosu.

• ···· ···· ·····» ·· · · · ··

Jednou z hlavních nevýhod až dosud známých léčiv, způsobujících zpomalení repolarizace (třída III nebo další) je, že u všech se projevuje zvláštní forma proarytmie, známá jako „torsades de pointes (obrat bodů), což může být případně fatální. Z hlediska bezpečnosti je minimalizace tohoto jevu (který byl rovněž zjištěn při podávání jiných nekardiatických léčiv, jako jsou fenothiaziny, tricyklická antidepresiva, antihistaminika a antibiotika) klíčovým problémem, který má být řešen z důvodu zajištění účinných antiarytmických léčiv.

Antiarytmitika na bázi bispidinů (3,7-diazabicyklo[3.3 . l]nonanů) jsou známé mimo jiné z mezinárodních patentových přihlášek WO 91/07405 a WO 99/31100, evropských patentových přihlášek 306 871, 308 843 a 665 228 a US patentů č. 3 962 449, 4 556 662, 4 550 112, 4 459 301 a 5 468 858 a rovněž z článků v časopisech, jako jsou mimo jiné J. Med. Chem. 39, 2559 (1996); Pharmacol. Res. 24, 149 (1991); Circulation, 90, 2032 (1994);

Anal. Sci 9, 429, (1993). Sloučeniny založené na 3,7-diazabicyklo[3.3.0]oktanu nebyly dosud ani popsány ani naznačeny v žádném z těchto dokumentů.

Sloučeniny založené an 3,7-diazabicyklo[3.3.0]oktanu jsou známé pro použití v řadě lékařských aplikacích, zahrnující, mezi jiným: činidla proti migrémě (jak jsou popsány ve WO 98/06725 a WO 97/11945); antibiotika (jak jsou popsány ve WO 97/10223 a WO 96/35691); neuroleptika (jak jsou popsána ve WO 95/15237 a WO 95/13279); inhibitory opětného zachytávání serotoninu (jak je jsou popsány ve WO 96/07656); inhibitory trombinu (jak jsou popsány v Helvetica Chim. Acta 83, 855 (2000), Chem. & Biol.

4, 287 (1997) a Angew. Chem. Int. Ed. Eng. 34, 1739 (1995); a anxiolytická činidla (jak jsou popsány v J. Med. Chem. 32,

1024 (1989)). Další sloučeniny založené na 3,7-diazabicyklo[3.3.0]oktanu se používají k léčbě, mezi jiným, gastrointesti• ····· ·· ·· · · ········· ······ ·· · ·· ·· nálních chorob (jak jsou popsány v DE 39 30 266 Al) a nemoci způsobené špatnou funkcí glutaminergního systému (jak jsou popsány ve WO 01/04107).

Další 3,7-diazabicyklo[3.3.0]oktanové sloučeniny jsou známé jako chemické kuriozity z mezi jiným J. Heterocyclic. Chem.

20, 231 (1983), Chem. Ber. 101, 3010 (1968), J. Chem. Soc.

Perkin Trans. I 1475 (1983), Tetrahedron, Suppl. 8 část I, 279 (1966) a J. Org. Chem. 61, 8897 (1996). Dále, o 3,7-bis(1-fenylethyl)-3,7-diazabicyklo[3.3.0]oktanu je známo, že je užitečný v regulaci enantioselektivity reakcí mezi Grignardovými činidly a aldehydy (jak je popsáno v Tetrahedron 5, 569 (1994)).

Žádný z dokumentů uvedených shora ve vztahu k 3,7-diazabicyklo[3.3 . Ojoktanům nepopisuje ani nezmiňuje, že sloučeniny v těchto dokumentech popsané mohou být užitečné k léčbě srdečních arytmií.

S překvapením jsme nyní zjistili, že nová skupina sloučenin založených na 3,7-diazabicyklo[3.3.0]oktanu vykazují elektrofyziologickou aktivitu, výhodně elektrofyziologickou aktivitu III třídy, a jsou proto užitečné k léčbě srdečních arytmií.

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález poskytuje sloučeniny obecného vzorce I

kde vlnité čáry představují případně relativní cis- nebo transstereochemii;

R¹ představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku (případně substituovanou a/nebo zakončenou jednou nebo více skupinami, vybranými z atomu halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny, arylové skupiny, skupiny Het¹, skupiny -C(O)R^5a, skupiny -0R^Sb, skupiny -N(R⁶)R^5c, skupiny -C(O)XR⁷, skupiny -C (0) N (R⁸) R^5d a skupiny -S(O)2R⁹), skupinu Het², skupinu -C(O)R^5a, skupinu -C(O)XR⁷, skupinu -C (0) N (R⁸) R^5d nebo skupinu -S (0) 2R⁹;

R^5a až R^5d nezávisle představují při každém výskytu, pokud se použijí v tomto dokumentu, atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku (případně substituovanou a/nebo zakončenou jedním nebo více substituentů vybraných z hydroxyskupiny, alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, atomu halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny, arylové skupiny, skupiny Het³ a skupiny -NHC(O)R¹⁰), arylovou skupinu nebo skupinu Het⁴, nebo R^5d spolu s R⁸ znamená alkylenovou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku (kde alkylenová skupina je případně přerušena atomem kyslíku a/nebo je případně substituována jednou nebo více alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 3 atomy uhlíku);

R¹⁰ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku (případně substituovanou a/nebo zakončenou jednou nebo více skupinami, vybranými z atomu halogenu, kyanoskupiny, arylové skupiny a skupiny -NHCÍOJR¹¹) nebo arylovou skupinu;

R¹¹ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo arylovou skupinu;

R⁶ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku (případně substituovanou a/nebo zakončenou jedním nebo více substituenty, vybranými z hydroxyskupiny, atomu halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny a arylové skupiny), arylo• ····· ·· ·· · · • ···· ···· ······ ·· · · · ·· vou skupinu, skupinu -C(O)R^12a, skupinu -C(O)OR^12b nebo skupinu -C (O)N(H) R^12c;

R^12a, R^12b a R^12c představují alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku (případně substituovanou a/nebo zakončenou jedním nebo více substituenty, vybranými z hydroxyskupiny, atomu halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny a arylové skupiny), nebo R^12a a R^12c představuj í atom vodíku;

X představuje 0 nebo S;

R⁷ představuje při každém výskytu, pokud se použije v tomto dokumentu, arylovou skupinu nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku (kde alkylová skupina je případně substituována a/nebo zakončena jedním nebo více substituenty, vybranými z hydroxyskupiny, atomu halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny, arylové skupiny, alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupiny -SO₂R^13a, skupiny -C(O)R^13b a skupiny Het⁵) ;

R^13a a R^13b nezávisle představují alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo arylovou skupinu;

R⁸ představuje při každém výskytu, pokud se použije v tomto dokumentu, atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku (kde později dvě uváděné skupiny jsou případně substituovány a/nebo zakončeny jedním nebo více substituenty, vybranými z hydroxyskupiny, atomu halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku), skupinu -D-aryl, skupinu -D-aryloxy, skupinu -D-Het⁶, skupinu -D-N (H) C (O) R^14a, skupinu -D-S (0) ₂R¹⁵\ skupinu -D-C(O)R^14b, skupinu -D-C (0) 0R^15b, skupinu -D-C (0) N (R^14c) R^14d, nebo R⁸ společně s R^5d představuje alkylenovou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku (kde alkylenová skupina je případně přerušena atomem kyslíku a/nebo je • · · · případně substituována jednou nebo více alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 3 atomy uhlíku);

R^14a až R^14d nezávisle představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku (případně substituována a/nebo zakončena jedním nebo více substituenty, vybranými z hydroxyskupiny, atomu halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny a arylové skupiny) , arylovou skupinu nebo R^14c a R^14d spolu představují alkylenovou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku;

R^15a a R^15b nezávisle představují alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku (případně substituována a/nebo zakončena jedním nebo více substituenty, vybranými z hydroxyskupiny, atomu halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny a arylové skupiny) nebo arylovou skupinu;

D představuje přímou vazbu nebo alkylenovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;

R⁹ představuje při každém výskytu, pokud se zde použije, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku (případně substituována a/nebo zakončena jedním nebo více substituenty, vybranými z hydroxyskupiny, atomu halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny a arylové skupiny), arylovou skupinu nebo skupinu Het⁷;

R² představuje atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupinu -E-OR¹⁶, skupinu -E-N(R¹⁷)R¹⁸ nebo společně s R³ představuje skupinu =0;

R³ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo společně s R² představuje skupinu =0;

R¹⁶ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupinu -E-aryl, skupinu -E-Het⁸, skupinu -C(O)R^19a , skupinu -C(O)OR^19b nebo skupinu -C (0) N (R^20a) R^20b;

R¹⁷ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupinu -E-aryl, skupinu -E-Het⁸, skupinu

-C(O)R^19a, skupinu -C(O)OR^19b, skupinu -S (O) 2R^19c, skupinu -[C (O)]PN (R^20a) R^20b nebo skupinu -C(NH)NH₂;

R¹⁸ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupinu -E-aryl nebo skupinu -C(O)R^19d;

R^19a až R^19d nezávisle představují při každém výskytu, pokud se použijí v tomto dokumentu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku (případně substituovanou a/nebo zakončenou jedním nebo více substituenty, vybranými z atomu halogenu, arylové skupiny a skupiny Het⁹) , arylovou skupinu, skupinu Het¹⁰ nebo R^19a a R^19d nezávisle představují atom vodíku;

R^20a až R^20b nezávisle představují při každém výskytu, pokud se použijí v tomto dokumentu, atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku (případně substituovanou a/nebo zakončenou jedním nebo více substituenty, vybranými z atomu halogenu, arylové skupiny a skupiny Het¹¹) , arylovou skupinu, skupinu Het¹² nebo společně představují alkylenovou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, případně přerušenou atomem kyslíku;

E představuje při každém výskytu, pokud se zde použije, přímou vazbu nebo alkylenovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; p představuje 1 nebo 2;

A představuje skupinu -G-, skupinu -J-N(R²¹)- nebo skupinu -J-0- (kde v posledně uváděných dvou skupinách je N(R²¹)- nebo 0- vázána k atomu uhlíku nesoucímu R² a R³) ;

B představuje skupinu -Z-, skupinu -Z-N(R²²)-, skupinu -N(R²²)-Z-, skupinu -Z-S(O)_n-< skupinu -Z-0- (kde v posledně uváděných dvou skupinách je Z vázána k atomu uhlíku nesoucímu R² a R³) ;

G představuje přímou vazbu nebo alkylenovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;

J představuje alkylenovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku;

····· ·· ·· · • · · · · · · •· ·· · ·· ··

Z představuje přímou vazbu nebo alkylenovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;

R²¹ a R²² nezávisle představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;

R⁴ představuje arylovou skupinu nebo skupinu Het¹³, přičemž obě tyto skupiny jsou případně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými z hydroxyskupiny, kyanoskupiny, atomu halogenu, nitroskupíny, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku (případně zakončenou skupinou -N (H) C (O) OR^23a) , alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupiny Het¹, arylové skupiny, skupiny -N(R^24a) (R^24b) , skupiny -C(O)R^24c, skupiny -C(O)OR^24d, skupiny -C (0) N (R^24e) R^24f, skupiny -N (R^24g) C (0) R^24h, skupiny -N (R²⁴¹) C (0) N (R^24j) R²⁴\ skupiny -N (R^24m) S (0) 2R^23b, skupiny -S(O)nR^23cý skupiny -OS (0) 2R^23d< skupiny -S (0) 2N (R²⁴ⁿ) R^24p a (v případě pouze skupiny Het¹) oxoskupiny;

Het¹³ představuje čtyř až dvanáctičlennou heterocyklickou skupinu obsahující jeden nebo více heteroatomů, vybraných z kyslíku, dusíku a/nebo síry;

Het¹ až Het¹² nezávisle představují při každém výskytu, pokud se zde použijí, čtyř až dvanáctičlenné heterocyklické skupiny, obsahující jeden nebo více heteroatomů vybraných z kyslíku, dusíku a/nebo síry, přičemž tyto heterocyklické skupiny jsou případně substituovány jedním nebo více substituenty zahrnující skupinu =0, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, atom halogenu, nitroskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku (případně zakončenou skupinou -N (H) C (0) OR^23a) , alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupinu Het¹, arylovou skupinu, skupinu -N(R^24a)R^24b, skupinu -C(O)R^24c, skupinu -C (0) OR^24d, skupinu -C (0) N (R^24e) R^24f, skupinu -N (R^24g) C (0) R^24h, skupinu

-N(R²⁴ⁱ)C(O)N(R^24j)R^24k, skupinu -N(R^24m) S (0) ₂R^23b, skupinu

-S(O)_nR^23c, skupinu -OS(O)2R^23d a skupinu -S (0) 2N (R²⁴ⁿ) R^24p;

········ · · · · • ···· ···« ··*··· ·· · «· a ·

R^23a až R^23d nezávisle představují při každém výskytu, pokud se použijí v tomto dokumentu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;

R^24a až R^24p nezávisle představují při každém výskytu, pokud se použijí v tomto dokumentu, atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;

n představuje při každém výskytu 0, 1 nebo 2; a

R^a až R^f nezávisle představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;

kde každá arylová skupina a aryloxyskupina, pokud není uvedeno jinak, je případně substituována;

nebo jejich farmaceuticky přijatelné deriváty;

s podmínkou, že:

(a) když R³ představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; a

A představuje skupinu -J-N(R²¹)- nebo skupinu -J-O-; potom B nepředstavuje skupinu -N(R²²)-, skupinu -S(O)_n-, skupinu -O- nebo skupinu -N(R²²)-Z- (kde později uváděná skupina -N(R²²) se váže k atomu uhlíku nesoucímu R² a R³) ;

(b) když R² představuje skupinu -E-0R¹⁶ nebo skupinu -E-N (R¹⁷) R¹⁸, kde E znamená přímou vazbu, potom:

(i) A nepředstavuje přímou vazbu, skupinu -J-N(R²¹)- nebo skupinu -J-O; a (ii) B nepředstavuje skupinu -N(R²²)-, skupinu -S(O)_n-, skupinu -O- nebo skupinu -N(R²²)-Z- (kde později uváděná skupina -N(R²²) se váže k atomu uhlíku nesoucímu R² a R³) ;

(c) skupina Het¹ a skupina Het¹³ nepředstavuje 9-členné heterocykly, které obsahují kondenzovaný benzenový nebo pyridinový kruh; a (d) sloučenina není:

* * · * » · 9 · · *

3, 7-bis(1-fenylethyl) - 3,7-diazabicyklo[3.3.0]oktan;

2- {4-(7-benzyl-3,7-diazabicyklo[3.3.0]oktan-3-yl)butyl}1,2-benzizothiazol-3-on-l,1-dioxid;

3- methyl-7-benzyl-3,7-diazabicyklo[3.3.0]oktan; 3-cyklohexyl-7-benzyl-3,7-diazabicyklo[3.3 . Ojoktan;

3-(thiazol-2-yl)-7-benzyl-3,7-diazabicyklo[3.3.0]oktan;

3-(2-pyrimidyl)-7-benzyl-3,7-diazabicyklo[3.3.0]oktan;

nebo

3-(5, 5-dimethoxy)pentyl-7-benzyl-3,7-diazabicyklo[3.3.0]oktan;

přičemž tyto sloučeniny jsou uváděny dále jako „sloučeniny podle vynálezu.

Pokud není uvedeno jinak, alkylové skupiny a alkoxyskupiny, jak jsou definovány v tomto dokumentu, mohou být s přímým řetězcem, nebo pokud mají dostatečný počet (tj. minimálně tři) atomů uhlíku, mohou být s rozvětveným řetězcem a/nebo cyklické. Dále, pokud mají dostatečný počet atomů uhlíku (tj. minimálně čtyři) , takové alkylové skupiny a alkoxyskupiny mohou být částečně cyklické/acyklické. Takové alkylové skupiny a alkoxyskupiny mohou být také nasycené, nebo pokud mají dostatečný počet atomů uhlíku (tj. minimálně dva), mohou být nenasycené a/nebo přerušené jedním nebo více atomy kyslíku a/nebo atomy síry. Pokud není uvedeno jinak, alkylové skupiny a alkoxyskupiny mohou být substituované jedním nebo více atomy halogenu, zejména atomy fluoru.

Pokud není uvedeno jinak, alkylenové skupiny, jak jsou definovány v tomto dokumentu, mohou být s přímým řetězcem, nebo pokud mají dostatečný počet (tj. minimálně dva) atomy uhlíku, mohou být s rozvětveným řetězcem. Takové alkylenové řetězce mohou být také nasycené, nebo pokud mají dostatečný »· 99·· ·«. φφφ* ·« ·· * » · · * ♦ φ ♦ » φ φ · • φ «φ « φ · · • φφφφ φφφ * ·»> φφ φ

počet atomů uhlíku (tj. minimálně dva), mohou být nenasycené a/nebo přerušené jedním nebo více atomy kyslíku a/nebo atomy síry. Pokud není uvedeno jinak, alkylenové skupiny mohou být substituované jedním nebo více atomy halogenu.

Výraz „arylová skupina jak se zde používá, zahrnuje arylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, jako je fenylová skupina, naftylová skupina a podobně. Výraz „aryloxyskupina jak se zde používá, zahrnuje aryloxyskupiny obsahující 6 až 10 atomů uhlíku, jako je fenoxyskupina, naftoxyskupina a pod. Abychom se vyhnuli pochybnostem, aryloxyskupiny zde uváděné jsou vázány ke zbytku molekuly přes atom kyslíku oxyskupiny. Pokud není uvedeno jinak, arylové skupiny a aryloxyskupiny mohou být substituované jedním nebo více substituenty zahrnující hydroxyskupinu, kyanoskupinu, atom halogenu, nitroskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku (případně zakončenou skupinou -N(H) C (O) OR^23a) , alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupinu Het¹, arylovou skupinu (přičemž arylová skupina nemůže být substituována žádnými dalšími arylovými skupinami), skupinu -N (R^24a) R^24b, skupinu -C(O)R^24c, skupinu -C(O)OR^24d, skupinu -C (O) N (R^24e) R^24f, skupinu -N(R^24g)C(O)R^24h, skupinu -N (R²⁴¹) C (O) N (R^24j) R^24k, skupinu -N (R^24m) S (O) 2R^23tý skupinu -S(O)nR^23c, skupinu -OS(O)2R^23d a skupinu -S (O)₂N(R²⁴ⁿ)R^24p) (kde Het¹, R^23a až R^23d, R^24a až R^24p a n mají význam uvedený shora). Pokud jsou arylové skupiny a aryloxyskupiny substituované, výhodně jsou substituované jedním až třemi substituenty.

Výraz „halogen jak se zde používá, znamená fluor, chlor, brom a jod.

Skupiny Het (Het¹ až Het¹³), které se zde uvádějí, zahrnují skupiny, obsahující 1 až 4 heteroatomy (vybrané ze skupiny, kterou tvoří atomy kyslíku, dusíku a/nebo síry) a ve kterých • · · · je celkový počet atomů v kruhovém systému mezi pěti a dvanácti. Skupiny Het (Het¹ až Het¹³) mohou být zcela nasycené, plně aromatické, částečně aromatické a/nebo bicyklické. Jako příklady heterocyklických skupin se zde uvádějí benzodioxanyl, benzodioxepanyl, benzodioxolyl, benzofuranyl, benzofurazanyl, benzimidazolyl, benzomorfolinyl, benzothiofenyl, chromanyl, cinnolinyl, dioxanyl, furanyl, hydantoinyl, imidazolyl, imidazofl, 2-a]pyridínyl, indolyl, izochinolinyl, izoxazolyl, maleimido, morfolinyl, oxazolyl, ftalazinyl, piperazinyl, piperidinyl, purinyl, pyranyl, pyrazinyl, pyrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrrolidinonyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, pyrrolyl, chinazolinyl, chinolinyl, 3-sulfolenyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, thiazolyl, thienyl, thiochromanyl, triazonyl a podobně. Hodnoty Het¹, které se mohou uvést zahrnují piperazinyl a thiazolyl. Hodnoty Het², které mohou uvést zahrnují thiazolyl. Hodnoty Het⁴, které se mohou uvést zahrnují izoxazolyl a tetrahydropyranyl. Hodnoty Het⁵, které se mohou uvést zahrnují morfolinyl, piperazinyl a pyridinyl. Hodnoty Het⁶, které se mohou uvést zahrnují izoxazolyl a tetrahydropyranyl.

Když je skupina Het (Het¹ až Het¹³) substituována jedním nebo více arylovými skupinami a/nebo skupinami Het¹, tyto uvedené substituenty nemohou samotné být dále substituované arylovými skupinami nebo skupinami Het¹. Substituenty na skupinách Het (Het¹ až Het¹³) mohou být, kde to je vhodné, umístěny na kterémkoli atomu v kruhovém systému, včetně heteroatomů. Bod připojení skupin Het (Het¹ až Het¹³) může být přes kterýkoli atom v kruhovém systému, včetně (kde to je vhodné) heteroatomů nebo atomu kteréhokoliv kondenzovaného karbocyklického kruhu, který může být přítomen jako část kruhového systému. Skupiny Het (Het¹ až Het¹³) mohou být v N- nebo S-oxidované formě.

• ····· ·· ·· · · • ···♦ ···· ······ ·· · ·· ··

Farmaceuticky přijatelné deriváty zahrnují soli a solváty.

Soli, které se zde uvádějí, zahrnují adiční soli s kyselinami. Farmaceuticky přijatelné deriváty také zahrnují, na 3,8-diazabicyklo[3.2. l]oktanu, nebo (když skupina Het (Het¹ až Het¹³) obsahuje terciární atom dusíku) terciárních heterocyklických atomech dusíku, alkylkvarterní amoniové soli obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a N-oxidy, s podmínkou, že když je přítomen N-oxid:

(a) žádná skupina Het (Het¹ až Het¹³) neobsahuje neoxidovaný atom S; a/nebo (b) n nepředstavuje 0, když B představuje skupinu -Z-S(O)_n~;

Sloučeniny obecného vzorce I mohou vykazovat tautomerii.

Všechny tautomerní formy a jejich směsi jsou zahrnuty do rozsahu tohoto vynálezu.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou také obsahovat jeden nebo více asymetrických atomů uhlíku a proto mohou vykazovat optickou izomerii a/nebo diastereoizomerii. Diastereoizomery mohou být separovány za použití běžných pracovních technik, jako například chromatografie nebo frakční krystalizace. Různé stereoizomery mohou být izolovány separací racemícké nebo jiné směsi těchto sloučenin za použití běžných pracovních technik, jako je například frakční krystalizace nebo HPLC. Alternativně mohou být požadované optické izomery připraveny reakcí vhodných opticky aktivních výchozích látek za podmínek nezpůsobujících racemizaci a epimerizaci nebo mohou být připraveny derivatizací například homochirální kyselinou, po které následuje separace diastereomerních esterů pomocí běžných laboratorních technik, jako je například HPLC a chromatografie na oxidu křemičitém. Všechny stereoizomery jsou zahrnuty do rozsahu předkládaného vynálezu.

Zkratky jsou uvedeny na konci tohoto popisu.

• · · ·

Sloučeniny obecného vzorce I, které mohou být uvedeny, zahrnují ty sloučeniny, kde:

R¹ představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku (případně substituovanou a/nebo zakončenou jednou nebo více skupinami, vybranými z atomu halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny, arylové skupiny, skupiny Het¹, skupiny -C(O)R^5a, skupiny -0R^5b, skupiny -N(R⁶)R^5c, skupiny -C(O)XR⁷, skupiny -C (0) N (R⁸) R^5d a skupiny -S(O)2R⁹), skupinu -C(0)XR⁷, skupinu -C (O) N (R⁸) R^5d nebo skupinu -S(O)2R⁹;

R^5a až R^5d nezávisle představují při každém výskytu, pokud se použijí v tomto dokumentu, atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku (případně substituovanou a/nebo zakončenou jedním nebo více substituentů vybraných z hydroxyskupiny, alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, atomu halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny, arylové skupiny a skupiny Het³) , arylovou skupinu nebo skupinu Het⁴, nebo R^5d spolu s R⁸ znamená alkylenovou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku (kde alkylenová skupina je případně přerušena atomem kyslíku a/nebo je případně substituována jednou nebo více alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 3 atomy uhlíku);

R⁷ představuje při každém výskytu, pokud se použije v tomto dokumentu alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku (kde alkylová skupina je případně substituována a/nebo zakončena jedním nebo více substituenty, vybranými z hydroxyskupiny, atomu halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny, arylové skupiny, alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupiny -SO₂R^13a, skupiny -C(0)R^13b a skupiny Het⁵);

R⁹ představuje při každém výskytu, pokud se zde použije, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku (případně substituována a/nebo zakončena jedním nebo více substituenty, vybranými z hydroxyskupiny, atomu halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny a arylové skupiny) nebo arylovou skupinu;

• · · · « · • · · ·

R² představuje atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupinu -OR¹⁶, skupinu -E-N(Rⁿ)R¹⁸ nebo společně s R³ představuje skupinu =0;

R⁴ představuje arylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu, přičemž tyto skupiny jsou případně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými z hydroxyskupiny, kyanoskupiny, atomu halogenu, nitroskupiny, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku (případně zakončenou skupinou -N(H) C (0) OR^23a) , alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupiny -N(R^24a) (R^24b) , skupiny -C(O)R^24c, skupiny -C (0) OR^24d, skupiny -C(O)N(R^24e)R^24f, skupiny -N (R^24g) C (0) R^24h, skupiny -N(R²⁴ⁱ)C(O)N(R^24j)R^24k, skupiny -N(R^24m) S (0) 2R^23b, skupiny -S(O)nR^23ca skupiny -OS(O)₂R^23d.

Další sloučeniny, které se mohou uvést zahrnují ty sloučeniny, kde:

Het¹ a Het¹³ nezávisle představují 4- až 8-členné heterocyklické skupiny obsahující jeden nebo více heteroatomů, vybraných z kyslíku, dusíku a/nebo síry, přičemž tyto skupiny jsou případně substituovány jak je popsáno shora.

Ještě další sloučeniny, které se mohou uvést zahrnují ty sloučeniny, kde:

R¹ představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku (případně substituovanou a/nebo zakončenou jednou nebo více skupinami, vybranými z atomu halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny, arylové skupiny, skupiny Het¹, skupiny -0R^5b, skupiny -N(R⁶)R^5c, skupiny -C(0)XR⁷, skupiny -C (0) N (R⁸) R^5d a skupiny -S(O)2R⁹), skupinu Het², skupinu -C(0)R^5a, skupinu -C(O)XR⁷, skupinu -C (0) N (R⁸) R^Sd, skupinu -S(O)2R⁹/ skupinu -CH₂C(0)-(nesubstituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku) nebo skupinu -CH₂-C(0)-arylová skupina (kde arylová část posledně jmenované skupiny je případně substituována jedním nebo více substituenty zahrnující hydroxyskupinu, • · · · • · • · · · kyanoskupinu, atom halogenu, nitroskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku (případně zakončenou skupinou -N (H) C (0) OR^23a) , alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupinu Het¹, arylovou skupinu (přičemž arylová skupina nemůže být substituována žádnými dalšími arylovými skupinami), skupinu -N(alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku) R^24b, skupinu -C(O)R^24c, skupinu -C(O)OR^24d, skupinu -C (0) N (R^24e) R^24f, skupinu -N(R^24g)C(O)R^24h, skupinu -N (R²⁴ⁱ) C (0) N (R^24j) R^24k, skupinu -N (R^24m) S (0) 2R^23b, skupinu -S(O)nR^23c/· skupinu -OS(O)2R^23d a skupinu -S (O)2N(R²⁴ⁿ)R^24p) ;

R² a R³ spolu neznamenají skupinu =0;

G neznamená přímou vazbu; a/nebo

Het³ a Het⁴ nezávisle znamenají 4- až 8-členné heterocyklické skupiny, obsahující jeden nebo více heteroatomů vybraných z atomů kyslíku, dusíku a/nebo síry, přičemž tyto skupiny jsou případně substituovány jak je definováno shora.

Výhodné sloučeniny podle vynálezu jsou ty sloučeniny, kde: vlnité čáry představují relativní cis-stereochemii;

R¹ představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku (případně substituovanou a/nebo zakončenou jednou nebo více skupinami, vybranými z atomu halogenu, případně substituované fenylové skupiny, skupiny Het¹, skupiny -C(O)R^5a, skupiny -0R^5b, skupiny -C(O)OR⁷, skupiny -C(O)N(H)R⁸ a skupiny -S (0) 2^-alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku), skupinu Het², skupinu -C(O)OR⁷, skupinu -C(0)N(H)R⁸ nebo skupinu -S(O)2R⁹;

R^5a až R^5d nezávisle představují při každém výskytu, pokud se použijí v tomto dokumentu, atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku (případně substituovanou a/nebo zakončenou jedním nebo více substituentů vybraných z hydroxyskupiny, alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a atomu halogenu), případně substituovanou fenylovou skupinu nebo skupinu Het⁴;

• · · · • · · · · · ······ ·· · ·

R⁷ představuje při každém výskytu, pokud se použije v tomto dokumentu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku (kde alkylová skupina je případně substituována a/nebo zakončena jedním nebo více substituenty, vybranými z hydroxyskupiny, atomu halogenu, kyanoskupiny, případně substituované fenylové skupiny, alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupiny -SO₂R^13a, skupiny -C(O)R^13b a skupiny Het⁵) ;

R^13a a R^13b nezávisle představují alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;

R⁸ představuje při každém výskytu, pokud se použije v tomto dokumentu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, (případně substituovanou a/nebo zakončenou jedním nebo více substituenty, vybranými z hydroxyskupiny, atomu halogenu, kyanoskupiny a alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku), skupinu -D-(případně substituovaná fenylová skupina), skupinu -D-Het⁶, skupinu -D-S (0) ₂R^15a, skupinu -D-C (0)-alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo skupinu -D-C (0) 0R^15b;

R^15a a R^15b nezávisle představují alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku (případně substituovanou a/nebo zakončenou jedním nebo více substituenty, vybranými z atomu halogenu, kyanoskupiny a případně substituované fenylové skupiny) nebo případně substituovanou fenylovou skupinu;

D představuje přímou vazbu nebo alkylenovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku;

R⁹ představuje při každém výskytu, pokud se zde použije, alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku (případně substituovanou a/nebo zakončenou jedním nebo více substituenty, vybranými z atomu halogenu, kyanoskupiny a případně substituované fenylové skupiny) nebo případně substituovanou fenylovou skupinu;

R² představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 2 atomy uhlíku, skupinu -OR¹⁶, skupinu N(H)R¹⁷ nebo společně s R³představuje skupinu =0;

R³ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 2 atomy uhlíku nebo společně s R² představuje skupinu =0;

R¹⁶ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu -E-případně substituovaná fenylová skupina, skupinu -C (0) R^19a nebo skupinu -C (0) N (H) R^20a;

R¹⁷ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu -E-případně substituovaná fenylová skupina, skupinu -C (0) R^19a nebo skupinu -C(O)OR^19b;

R^19a a R^19b nezávisle představují při každém výskytu, pokud se použijí v tomto dokumentu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, případně substituovanou fenylovou skupinu nebo skupinu Het¹⁰;

R^20a představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;

E představuje při každém výskytu, pokud se zde použije, přímou vazbu nebo alkylenovou skupinu obsahující 1 až 2 atomy uhlíku; A představuje skupinu -G-;

B představuje skupinu -Z-, skupinu -Z-N(H)-, skupinu -Z-S(O)_n-, skupinu -Z-0- (kde v posledně uváděných třech skupinách je Z vázána k atomu uhlíku nesoucímu R² a R³) ;

G představuje přímou vazbu nebo alkylenovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku;

Z představuje přímou vazbu nebo alkylenovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku;

R⁴ představuje fenylovou skupinu nebo skupinu Het¹³, přičemž obě tyto skupiny jsou případně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými z kyanoskupiny, atomu halogenu, nitroskupiny, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku (případně zakončenou skupinou -N (H) C (0) OR^23a) , alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, případně substituované fenylové skupiny, skupiny -C (0) N (H) R^24e, skupiny -N (H) C (0) R^24h, skupiny -N (H) C (0) N (H) R^24j, skupiny -N (H) S (0) 2R^23b, skupiny -S(O)2R^23c a skupiny -S (0) ₂N (R²⁴ⁿ) R^24p;

• ·

Het¹³ představuje pěti až desetičlennou heterocyklickou skupinu obsahující jeden nebo více heteroatomů, vybraných z kyslíku, dusíku a/nebo síry;

Het¹ až Het¹² nezávisle představují při každém výskytu, pokud se zde použijí, pěti až desetičlenné heterocyklické skupiny, obsahující jeden nebo více heteroatomů vybraných z kyslíku, dusíku a/nebo síry, přičemž tyto heterocyklické skupiny jsou případně substituovány jedním nebo více substituenty zahrnující skupinu =0, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, atom halogenu, nitroskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, případně substituovanou fenylovou skupinu, skupinu -NH2, skupinu —C (O)R^24c, skupinu -C(O)OR^24d, skupinu -C (0) N (H) R^24e, skupinu -N(H)C(O)R^24h a skupinu -S(O)nR^23c;

R^a až R^f nezávisle představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 2 atomy uhlíku;

případné substituenty na fenylových skupinách jsou jeden nebo více skupin vybraných z hydroxyskupiny, kyanoskupiny, atomu halogenu, nitroskupiny, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku (případně zakončenou skupinou -N (H) C (0) 0R^23a) , alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupiny -NH2, skupiny -C(O)R^24c, skupiny -C(O)OR^24d, skupiny -C (0) N (H) R^24e, skupiny -N (H) C (0) R^24h, skupiny -N (H) C (0) N (H) R^24j, skupiny -N(H) S (0)2R^23b, skupiny -S(O)2R^23c a skupiny -S (0) 2N (R²⁴ⁿ) R^24p;

R^23a až R^23c, R^24c, R^24d, R^24e, R^24h, R^24j, R²⁴ⁿ a R^24p nezávisle představují při každém výskytu alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;

n znamená 0 nebo 2;

alkylové skupiny a alkoxyskupiny mohou být, pokud není uvedeno jinak:

(i) s přímým řetězcem nebo s rozvětveným řetězcem nebo částečně cyklické nebo cyklické/acyklické;

(ii) nasycené nebo nenasycené;

(iii) přerušené jedním nebo více atomy kyslíku; a/nebo • · · · (iv) substituované jedním nebo více atomy fluoru nebo atomy chloru.

Výhodnější sloučeniny podle vynálezu zahrnují ty sloučeniny, kde:

R¹ představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku (kde alkylová skupina je případně substituována a/nebo zakončena jednou nebo více skupinami vybranými z atomu halogenu, fenylové skupiny (případně substituované jedním nebo více atomy halogenu, kyanoskupinami nebo alkoxyskupinami obsahující 1 až 2 atomy uhlíku), skupiny Het¹, skupiny -C(O)R^5a, skupiny -OR^5b, skupiny -C (O) N (H)-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupiny -S (0)2^-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku), skupinu Het², skupinu -C(O)OR⁷, skupinu -C(O)N(H)R⁸ nebo skupinu -S (O) ₂~alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku;

Het² představuje 5-člennou heterocyklickou skupinu obsahující jeden až čtyři heteroatomy, vybrané z kyslíku, dusíku a/nebo síry, přičemž heterocyklická skupina je případně substituována jedním nebo více substituenty vybranými z kyanoskupiny, atomu halogenu, nitroskupiny, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;

R^5a a R^5b nezávisle představují při každém výskytu, pokud se použijí v tomto dokumentu, atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku (případně substituovanou a/nebo zakončenou jedním nebo více substituentů vybraných z alkoxyskupiny obsahující 1 až 2 atomy uhlíku a atomu halogenu) nebo fenylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více atomy halogenu, kyanoskupinami a alkoxyskupinami obsahující 1 až 2 atomy uhlíku);

R⁷ představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku (kde alkylová skupina je případně substituována a/nebo zakončena jedním nebo více substituenty, vybranými z hydroxyskupiny, atomu halogenu, kyanoskupiny, alkoxyskupiny obsahující 1 • · až 2 atomy uhlíku, skupiny -SC>2-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupiny -C(0)-alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku a skupiny Het⁵) ;

Het¹ a Het² nezávisle znamenají 5- až 7-členné heterocyklické skupiny, které obsahují jeden až čtyři heteroatomy vybrané z kyslíku, dusíku a/nebo síry, přičemž tyto heterocyklické skupiny jsou případně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými z kyanoskupiny, atomu halogenu, nitroskupiny, aíkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a skupiny -C(0)-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;

R⁸ představuje při každém výskytu, pokud se použije v tomto dokumentu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, (případně substituovanou a/nebo zakončenou jedním nebo více substituenty, vybranými z atomu halogenu, alkoxyskupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku), fenylovou skupinu (která je případně substituována jednou nebo více hydroxyskupinami, kyanoskupinami, atomy halogenu, nitroskupinami, alkylovými skupinami obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinami obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a skupinami -S-(alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku)), skupinu Het⁶ nebo skupinu -S(O)₂R^15a;

Het⁶ představuje 5- až 7-člennou heterocyklickou skupinu která obsahuje jeden až čtyři heteroatomy vybrané z atomu kyslíku, dusíku a/nebo síry, přičemž tato heterocyklická skupina je případně substituována jedním nebo více substituenty vybranými z kyanoskupiny, atomu halogenu, nitroskupiny, aíkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;

R^15a představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu (přičemž tato skupina je případně substituována jedním nebo více substituenty, vybranými z hydroxyskupiny, kyanoskupiny, atomu halogenu, • · · · nitroskupiny, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku);

R² představuje atom vodíku, skupinu -OR¹⁶ nebo skupinu N(H)R¹⁷;

R³ představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu;

R¹⁶ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 2 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu (která je případně substituována jednou nebo více hydroxyskupinami, kyanoskupinami, atomy halogenu, nitroskupinami, alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupinami obsahujícími 1 až 4 atomy uhlíku);

R¹⁷ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 2 atomy uhlíku, skupinu - (CH₂) o-i^-fenylová skupina (která je případně substituována jednou nebo více hydroxyskupinami, kyanoskupinami, atomy halogenu, nitroskupinami, alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupinami obsahujícími 1 až 4 atomy uhlíku) nebo skupinu -C(0)0-(alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku);

A představuje skupinu alkylenovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;

B představuje skupinu -Z-, skupinu -Z-N(H)-, skupinu -Z-S(O)₂-, skupinu -Z-0- (kde v posledně uváděných třech skupinách je Z vázána k atomu uhlíku nesoucímu R² a R³) ;

Z představuje přímou vazbu nebo alkylenovou skupinu obsahující 1 až 2 atomy uhlíku;

R⁴ představuje fenylovou skupinu, která je případně substituována jedním nebo více substituenty vybranými z kyanoskupiny, atomu halogenu, nitroskupiny, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; R^a až R^f jsou vždy atom vodíku;

alkylové skupiny a alkoxyskupiny mohou být, pokud není uvedeno j inak:

(i) s přímým řetězcem nebo s rozvětveným řetězcem nebo cyklické nebo částečně cyklické/acyklické;

(ii) nasycené nebo nenasycené;

• · · · • · · · · · ······ ·· · ·· (iii) přerušené atomem kyslíku; a/nebo (iv) substituované jedním nebo více atomy fluoru.

Zvlášť výhodné sloučeniny podle vynálezu zahrnují ty sloučeniny, kde:

R¹ představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku (kde alkylová skupina je případně částečně cyklická/acyklická, přerušená atomem kyslíku a/nebo substituovaná nebo zakončená jednou fenylovou skupinou (případně substituovanou jedním nebo více atomy fluoru a methoxyskupinami), skupinou Het¹, skupinou -C(O)R^5a, skupinou -0R^5b, skupinou -C (0) Ν (H)-alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupinou -S (0)2~alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku), skupinu Het², skupinu -C(O)OR⁷, skupinu -C(0)N(H)R⁸ nebo skupinu -S (0) 2-alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku;

Het² představuje 5-člennou heterocyklickou skupinu obsahující jeden nebo dva heteroatomy, vybrané z atomu kyslíku, dusíku a/nebo síry, přičemž heterocyklická skupina je případně substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými z alkylové skupiny obsahující 1 až 2 atomy uhlíku a alkoxyskupiny obsahující 1 až 2 atomy uhlíku;

R^5a a R^5b nezávisle představují při každém výskytu, pokud se použijí v tomto dokumentu, atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku (případně substituované a/nebo zakončené methoxyskupinou) nebo fenylovou skupinu (případně substituovanou jednou nebo více atomy fluoru a methoxyskupinami ) ;

R⁷ představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku (kde tato skupina je případně nenasycená a/nebo substituovaná nebo zakončena jednou ze skupin vybraných z hydroxyskupiny, kyanoskupiny, methoxyskupiny, skupiny -S0₂-alkylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku, skupiny -C(0)-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a skupiny Het⁵) ;

• · · ·

Het¹ a Het⁵ nezávisle znamenají 5- až 7-členné heterocyklické skupiny, které obsahují jeden až tři heteroatomy vybrané z atomu kyslíku, dusíku a/nebo síry, přičemž tyto heterocyklické skupiny jsou případně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými z alkylové skupiny obsahující 1 až 2 atomy uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 2 atomy uhlíku a skupiny -C(0)-alkylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku; R⁸ představuje při každém výskytu, pokud se použije v tomto dokumentu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, (případně nenasycená, částečně cyklická/acyklická, přerušená atomem kyslíku a/nebo substituována nebo zakončená methoxyskupinou), fenylovou skupinu (která je případně substituována jednou nebo více atomy fluoru, alkylovými skupinami obsahující 1 až 2 atomy uhlíku, alkoxyskupinami obsahující 1 až 2 atomy uhlíku a skupinami -S-(alkylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku (přičemž alkylová část posledně jmenované skupiny je případně substituována jedním nebo více atomy fluoru)), skupinu Het⁶ nebo skupinu -S(O)₂R^15a;

Het⁶ představuje 5- až 7-člennou heterocyklickou skupinu která obsahuje jeden až tři heteroatomy vybrané z atomu kyslíku, dusíku a/nebo síry, přičemž tato heterocyklická skupina je případně substituována jedním nebo více substituenty vybranými z alkylové skupiny obsahující 1 až 2 atomy uhlíku a alkoxyskupiny obsahující 1 až 2 atomy uhlíku;

R^15a představuje fenylovou skupinu (přičemž tato skupina je případně substituována jedním nebo více substituenty, vybranými z alkylové skupiny obsahující 1 až 2 atomy uhlíku a alkoxyskupiny obsahující 1 až 2 atomy uhlíku);

R² představuje atom vodíku, skupinu -OR¹⁶ nebo skupinu -NH₂;

R³ představuje atom vodíku;

R¹⁶ představuje atom vodíku nebo fenylovou skupinu (která je případně substituována jednou nebo více kyanoskupinami nebo alkoxyskupinami obsahujícími 1 až 2 atomy uhlíku);

• ····· · · · · • · · · · · ······ ·· · ·

A představuje skupinu alkylenovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku;

Z představuje přímou vazbu nebo skupinu CH₂;

R⁴ představuje fenylovou skupinu, která je případně substituována alespoň jednou kyanoskupinou a která je případně substituována jedním nebo dvěma dalšími substituenty vybranými z kyanoskupiny, atomu halogenu a nitroskupiny;

přičemž alkylové skupiny a alkoxyskupiny mohou být, pokud není uvedeno jinak, s přímým nebo rozvětveným řetězcem.

Zvlášť výhodné sloučeniny podle vynálezu zahrnují ty sloučeniny, kde:

R¹⁶ znamená atom vodíku nebo fenylovou skupinu (která je substituována jedním až třemi methoxyskupinami);

A znamená alkylenovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku;

B znamená skupinu -Z-, skupinu -Z-N(H)-, skupinu -Z-S(O)₂-, skupinu -Z-0- (kde v posledně uváděných třech skupinách je Z vázána k atomu uhlíku nesoucímu R² a R³) ;

Z představuje přímou vazbu nebo když R² představuje hydroxyskupinu nebo aminoskupinu, Z představuje skupinu CH₂;

R⁴ představuje fenylovou skupinu substituovanou ve 4-poloze (vzhledem ke skupině B) kyanoskupinou a případně substituovanou v poloze 2 (vzhledem ke skupině B) další kyanoskupinou.

Podle dalšího aspektu vynálezu jsou poskytovány sloučeniny obecného vzorce I, které jsou sloučeninami obecného vzorce Ia,

Ia

R³ R2 • · · · · kde vlnité čára představují případně relativní cis nebo trans stereochemii.

R¹ představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku (případně substituovanou a/nebo zakončenou jednou nebo více skupinami, vybranými z atomu halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny, arylové skupiny, skupiny Het^la, skupiny -C(O)R^5al, skupiny -0R^5b, skupiny -N(R⁶)R^5c, skupiny -C(O)XR⁷, skupiny -C (0) N (R⁸) R^5d a skupiny -S(O)2R⁹), skupinu Het², skupinu -C(O)R^5a2, skupinu -C(O)XR⁷, skupinu -C (0) N (R⁸) R^5d, skupinu — S(O)2R⁹ nebo skupinu -CH₂C(0)-(nesubstituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku);

R^5al představuje arylovou skupinu (která je případně substituována jedním nebo více substituenty vybranými z hydroxyskupiny, kyanoskupiny, atomu halogenu, nitroskupiny, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku (případně zakončenou skupinou -Ν (H) C (0) OR^23a) , alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupiny Het¹, arylové skupiny (kde arylová skupina nemůže být substituována dalšími arylovými skupinami), skupiny -N (alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku) R^24b, skupiny -C(O)R^24c, skupiny -C(O)OR^24d, skupiny -C (0) N (R^24e) R^24f, skupiny -N (R^24g) C (O) ^24h, skupiny -N (R²⁴¹) C (0) N (R^24j) R^24k, skupiny -N (R^24m) S (0) 2R^23b, skupiny -S(O)nR^23ců skupiny -OS(O)2R^23d a skupiny -S (O) 2N (R²⁴ⁿ) R^24p) nebo skupinu Het^4a;

R^5a2 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až β atomů uhlíku (případně substituovanou a/nebo zakončenou jedním nebo více substituenty vybranými z hydroxyskupiny, alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, atomu halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny, arylové skupiny, skupiny Het^3a a skupiny -NHC (0 (R¹⁰) ) , arylovou skupinu nebo skupinu Het^4a;

R¹⁰ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku (případně substituovanou a/nebo zakončenou jednou nebo více skupinami, vybranými z atomu halogenu, kyanoskupiny, arylové skupiny a skupiny -NHC(O)R^1:L) nebo arylovou skupinu;

R⁶ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku (případně substituovanou a/nebo zakončenou jedním nebo více substituenty, vybranými z hydroxyskupiny, atomu halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny a arylové skupiny), arylovou skupinu, skupinu -C(O)R^12a, skupinu -C(O)OR^12b nebo skupinu -C(O)N(H)R^12c;

Ri²³, R^12b a r^12c představují alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku (případně substituovanou a/nebo zakončenou jedním nebo více substituenty, vybranými z hydroxyskupiny, atomu halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny a arylové skupiny), nebo R^12a a R^12c představuj i atom vodíku;

X představuje 0 nebo S;

R⁷ představuje při každém výskytu, pokud se použije v tomto dokumentu, arylovou skupinu nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku (kde alkylová skupina je případně substituována a/nebo zakončena jedním nebo více substituenty, vybranými z hydroxyskupiny, atomu halogenu, kyanoskupiny, • ···«· · · ·· • · · · · · ···« ·· *· Φ nitroskupiny a arylové skupiny, alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupiny -SO₂R^13a, skupiny -C(O)R^13b a skupiny Het⁵) ;

R⁸ představuje při každém výskytu, pokud se použije v tomto dokumentu, atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku (kde později dvě uváděné skupiny jsou případně substituovány a/nebo zakončeny jedním nebo více substituenty, vybranými z hydroxyskupiny, atomu halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku), skupinu -D-aryl, skupinu -D-aryloxy, skupinu -D-Het⁶, skupinu -D-N (H) C (0) R^14a,

-D-S (0) ₂R^15a, skupinu -D-C(0)R^14b, skupinu -D-C (0) 0R^1Sb, skupinu -D-C (0) N (R^14c) R^14d, nebo R⁸ společně s R^5d představuje alkylenovou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku (kde alkylenová skupina je případně přerušena atomem kyslíku a/nebo je případně substituována jednou nebo více alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 3 atomy uhlíku);

R^15a a R^15b nezávisle představují alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku (případně substituovanou a/nebo zakončenou jedním nebo více substituenty, vybranými z hydroxyskupiny, atomu halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny a arylové skupiny) nebo arylovou skupinu;

D představuje přímou vazbu nebo alkylenovou skupinu obsahující až 6 atomů uhlíku;

• · * · ♦ · · · • · ·

R⁹ představuje při každém výskytu, pokud se zde použije, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku (případně substituovanou a/nebo zakončenou jedním nebo více substituenty, vybranými z hydroxyskupiny, atomu halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny a arylové skupiny), arylovou skupinu nebo skupinu Het⁷;

R² představuje atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupinu -E-OR¹⁶ nebo skupinu -E-N (R¹⁷) R¹⁸;

R³ představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;

R¹⁶ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupinu -E-aryl, skupinu -E-Het⁸, skupinu -C(O)R^19a, skupinu -C0(0) 0R^19b nebo skupinu -C (0) N (R^20a) R^20b;

R¹⁷ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupinu -E-aryl, skupinu -E-Het⁸, skupinu -C(O)R^19a, skupinu -C(O)OR^19b, skupinu -S(O)2R^19c, skupinu -[C (O)]pN(R^20a)R^20b nebo skupinu -C(NH)NH₂;

R^20a až R^20b nezávisle představují při každém výskytu, pokud se použijí v tomto dokumentu, atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku (případně substituovanou a/nebo zakončenou jedním nebo více substituenty, vybranými z atomu «· ·<

*· ··· · • · · « · 1 · tf · · · • « 4 · 4 · · « halogenu, arylové skupiny a skupiny Het¹¹), arylovou skupinu, skupinu Het¹² nebo společně představují alkylenovou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, případně přerušenou atomem kyslíku;

E představuje při každém výskytu, pokud se zde použije, přímou vazbu nebo alkylenovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;

p představuje 1 nebo 2;

A představuje skupinu -G-, skupinu -J-N(R²¹)- nebo skupinu -J-O- (kde v posledně uváděných dvou skupinách je N(R²¹)- nebo O- vázána k atomu uhlíku nesoucímu R² a R³);

B představuje skupinu -Z-, skupinu -Z-N(R²²)-, skupinu -N(R²²)-Z-, skupinu -Z-S(O)_n ^_, skupinu -Z-O- (kde v posledně uváděných dvou skupinách je Z vázána k atomu uhlíku nesoucímu R² a R³) ;

G představuje alkylenovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;

J představuje alkylenovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku;

Ol o o

R a R nezávisle představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;

R⁴ představuje arylovou skupinu nebo skupinu Het¹³, přičemž obě tyto skupiny jsou případně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými z hydroxyskupiny, kyanoskupiny, atomu halogenu, nitroskupiny, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku (případně zakončenou skupinou -N (H) C (O) OR^23a) , alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupiny Het¹, arylové skupiny, skupiny -N (R^24a) (R^24b) , skupiny -C(O)R^24c, skupiny -C(O)OR^24d, skupiny -C (O) N (R^24e) R^24f, skupiny -N(R^24g)C (O)R^24h, skupiny -N (R²⁴¹) C (O) N (R^24j) R^24k, skupiny

4· ·· ·· ···· ·· *»·’ > * * 4 4 · · · · ·

9 4*·· · · · · « · * » 4 · · · » * · «««··· 44 4 4« 4·

-Ν (R^24m) S (Ο) 2R^23b, skupiny -S(O)nR^23cř skupiny -OS(O)₂R^23d, skupiny -S (0) ₂N (R²⁴ⁿ) R^24p a (v případě pouze skupiny Het¹³) oxoskupiny;

Het¹³ představuje čtyř až osmičlennou heterocyklickou skupinu obsahující jeden nebo více heteroatomů, vybraných z kyslíku, dusíku a/nebo síry;

Het¹ až Het¹² nezávisle představují při každém výskytu, pokud se zde použijí, čtyř až dvanáctičlenné heterocyklické skupiny, obsahující jeden nebo více heteroatomů vybraných z atomu kyslíku, dusíku a/nebo síry, přičemž tyto heterocyklické skupiny jsou případně substituovány jedním nebo více substituenty zahrnující skupinu -0, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, atom halogenu, nitroskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku (případně zakončenou skupinou -N (H) C (0) OR^23a) , alkoxyskupínu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupinu Het¹, arylovou skupinu, skupinu -N (R^24a) R^24b, skupinu -C(O)R^24c, skupinu -C(O)OR^24d, skupinu -C(O)N(R^24e)R^24f, skupinu

-N (R^24g) C (0) R^24h, skupinu -N(R²⁴ⁱ) C (O)N(R^24j)R^24k, skupinu

-N (R^24m) S (0) 2R^23b, skupinu -S(O)nR^23c, skupinu -OS(O)₂R^23d a skupinu -S (O)₂N(R²⁴ⁿ)R^24p;

Het^la, Het^3a a Het^4a nezávisle představují při každém výskytu, pokud se zde použijí, čtyř až osmičlenné heterocyklické skupiny, obsahující jeden nebo více heteroatomů vybraných z atomu kyslíku, dusíku a/nebo síry, přičemž tyto heterocyklické skupiny jsou případně substituovány jedním nebo více substituenty zahrnující skupinu =0, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, atom halogenu, nitroskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku (případně zakončenou skupinou -N (H) C (0) OR^23a) , alkoxyskupínu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupinu Het¹, arylovou skupinu, skupinu -N (R^24a) R^24b, skupinu -C(O)R^24c, skupinu -C(O)OR^24d, skupinu -C (0) N (R^24e) R^24f, skupinu -N(R^24g)C(O)R^24h, skupinu -N (R²⁴ⁱ) C (0) N (R^24j) R^24k, skupinu

444 » ··

4 4 «

4 4

4 44 4 • 4

4444 44

4444

-N (R^24m) S (O) 2R^23b, skupinu -S(O)nR^23c, skupinu -OS (0) 2R^23d a skupinu -S (O)2N(R²⁴ⁿ)R^24p;

n představuje při každém výskytu 0, 1 nebo 2; a

kde každá arylová skupina, aryloxyskupina, pokud není uvedeno jinak, je případně substituována;

nebo jejich farmaceuticky přijatelné deriváty;

s podmínkou, že:

A představuje skupinu -J-N(R²¹)- nebo skupinu -J-O-; potom B nepředstavuje skupinu -N(R²²)-, skupinu -S(O)_n ^_, skupinu -O- nebo skupinu -N(R²²)-Z- (kde později uváděná skupina -N(R²²) se váže k atomu uhlíku nesoucímu R² a R³) ;

(b) když R² představuje skupinu -E-OR¹⁶ nebo skupinu

-E-N (R¹⁷) R¹⁸, kde E znamená přímou vazbu, potom:

(i) A nepředstavuje skupinu -J-N(R²¹)- nebo skupinu -J-O; a (ii) B nepředstavuje skupinu -N(R²²)-, skupinu -S(O)_n-, skupinu -0- nebo skupinu -N(R²²)-Z- (kde později uváděná skupina -N(R²²) se váže k atomu uhlíku nesoucímu R² a R³) ;

• · · · · • · · Λ · · • · · · · přičemž tyto sloučeniny jsou uváděny dále jako „sloučeniny podle vynálezu.

Výhodné sloučeniny obecného vzorce Ia také zahrnují ty sloučeniny, kde:

R¹ představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 2 atomy uhlíku (substituovanou nebo zakončenou skupinou Het^la nebo skupinou -C(O)R^5al), skupinu -C(O)R^5a2 nebo skupinu -CH₂C (0) - (nesubstituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku);

R^5al představuje fenylovou skupinu (která je substituována jedním nebo dvěma substituenty vybranými z atomu halogenu nebo alkoxyskupiny obsahující 1 až 2 atomy uhlíku);

R^5a2 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku (která je případně substituována a/nebo zakončena jedním nebo dvěma substituenty vybranými z alkoxyskupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku a atomu halogenu) nebo skupinu Het^4a;

G představuje alkylenovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;

Het¹³ představuje pěti- nebo šestičlennou heterocyklickou skupinu obsahující jeden nebo více heteroatomů, vybraných z atomu kyslíku, dusíku a/nebo síry;

Het^la, Het^3a a Het^4a nezávisle představují při každém výskytu, pokud se zde použijí, pěti- nebo šestičlenné heterocyklické skupiny, obsahující jeden nebo více heteroatomů vybraných z atomu kyslíku, dusíku a/nebo síry, přičemž tyto heterocyklické skupiny jsou případně substituovány jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny =0, kyanoskupiny, atomu halogenu, nitroskupiny, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, arylové skupiny, skupiny -N(H)R^24a, skupiny -C(O)R^24c, skupiny -C(O)OR^24d, skupiny -C (0) N (H) R^24e, skupiny -N (R^24g) C (0) R^24h, a skupiny -S(O)_nR^23c.

• · · · • ·

Výhodné sloučeniny podle vynálezu zahrnují sloučeniny uvedené v příkladech popsaných dále.

Postupy přípravy

Předkládaný vynález také poskytuje způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, který zahrnuje:

(a) reakci sloučeniny obecného vzorce II

kde R¹ a R^a až R^f mají význam definovaný shora, se sloučeninou vzorce III

III kde L¹ představuje odštěpující se skupinu (například mesylát, tosylát nebo atom halogenu) a R², R³, R⁴, A a B mají význam definovaný shora, například při teplotě mezi -10 °C a teplotou zpětného toku, v přítomnosti vhodné báze (například triethylaminu nebo K₂CO₃) a vhodného rozpouštědla (například dichlormethanu, acetonitrilu nebo DMSO);

(b) pro sloučeniny obecného vzorce I, kde A představuje alkylenovou skupinu se 2 atomy uhlíku a R² a R³ společně tvoří =0, reakci odpovídající sloučeniny obecného vzorce II, jak je definována shora, se sloučeninou vzorce IV,

B

IV kde R⁴ a B mají význam definovaný shora, například při teplotě místnosti, v přítomnosti vhodného organického rozpouštědla (například ethanolu);

(c) pro sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém A představuje skupinu CH₂ a R² představuje skupinu -OH nebo -N(H)R¹⁷, reakci odpovídající sloučeniny obecného vzorce II, jak je definována shora, se sloučeninou vzorce V,

R3 kde Y představuje O nebo skupinu N(R¹⁷) a R³, R⁴, R¹⁷ a B jsou jak je definováno shora, například při zvýšené teplotě (například při 60 °C až teplotě zpětného toku) v přítomnosti vhodného rozpouštědla (například nižšího alkoholu) (například IPA), acetonitrilu nebo směsi nižšího alkoholu a vody);

(d) pro sloučeniny obecného vzorce I, kde A představuje alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, B představuje alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a obě R² a R⁴představují atom vodíku, redukci odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, kde R² a R³ spolu představují =0, v přítomnosti vhodného redukčního činidla a při vhodných reakčních podmínkách, například aktivací relevantní skupiny C=O za použití vhodného činidla (jako je tosylhydrazin) v přítomnosti vhodného redukčního činidla (například borohydidu sodného nebo kyanborohydridu sodného) a vhodného organického rozpouštědla (například nižšího alkylalkoholu obsahujícího 1 až 6 atomů uhlíku);

(e) pro sloučeniny obecného vzorce I, kde obě R² a R³představují atom vodíku a (1) A představuje jednoduchou vazbu nebo skupinu -J-N(R²¹) a B představuje alkylenovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo (2) A představuje • · · · • · · · · · ·· ·· · • · · · · · · ······ ·· · ·· alkylenovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a B představuje skupinu N(R²²) nebo -N(R²²)-Z- (kde později uváděná skupina -N(R²²) je vázána k atomu uhlíku nesoucímu R² a R³) , redukci odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, kde R² a R³spolu představují skupinu =0, v přítomnosti vhodného redukčního činidla (například LiAlHJ a vhodného rozpouštědla (například THF);

(f) pro sloučeniny obecného vzorce I, kde A představuje alkylenovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, B představuje přímou vazbu, alkylenovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu -Z-N(R²²)-, skupinu -Z-S(O)n- nebo skupinu -Z-0- (kde později uváděné tři skupiny Z představují alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku), R² představuje skupinu OH a R³ představuje atom vodíku, redukci odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, kde R² a R³ spolu představují skupinu =0, v přítomnosti vhodného redukčního činidla (například NaBH4) a vhodného organického rozpouštědla (například THF);

(g) pro sloučeniny obecného vzorce I, kde B představuje skupinu —Z—0—, reakci sloučeniny obecného vzorce VI,

kde R¹, R², R³, R^a až R^f mají význam definovaný shora, se sloučeninou vzorce VII,

R⁴0H VII kde R⁴ má význam definovaný shora, například při Mitsunobuových podmínkách, například při teplotě mezi teplotou okolí (například 25 °C) a teplotou zpětného toku, v přítomnosti • ··«·· · · · · · · • · · · · · · · · ···«·· ·· · ·· ·· terciárního fosfinu (například tributylfosfinu nebo trifenylfosfinu), azodikarboxylátového derivátu (například diethylazodikarboxylátu nebo 1,1(azodikarbonyl)dipepiridinu) a vhodného organického rozpouštědla (například dichlormethanu nebo toluenu);

(h) pro sloučeniny obecného vzorce I, kde B znamená skupinu -Z-Ο-, reakci sloučeniny obecného vzorce VI, jak je definována shora, se sloučeninou obecného vzorce VIII,

R⁴-L² VIII kde L² představuje odštěpující se skupinu, jako je atom halogenu, alkansulfonátová skupina, perfluoralkansulfonátová skupina nebo arensulfonátová skupina, a R⁴ má význam uvedený shora, například při podmínkách, které jsou odborníkovi známé (například když R⁴ představuje 2- nebo 4-pyridylovou skupinu, reakci při teplotě mezi 10 °C a teplotou zpětného toku v přítomnosti vhodné báze (jako je hydrid sodný) a vhodného rozpouštědla (například N,N-dimethylformamidu) ) ;

(i) pro sloučeniny obecného vzorce I, kde A představuje alkylenovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a B představuje skupinu -N(R²²)-Z- (kde skupina -N(R²²)- je vázána k atomu uhlíku nesoucímu skupiny R² a R³), reakci sloučeniny obecného vzorce IX,

kde A^a představuje alkylenovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a R¹, R², R³, R²² a R^a až R^f mají význam definovaný shora, se sloučeninou obecného vzorce X, • · « · • · r⁴-z-l² X kde L², R⁴ a Z mají význam definovaný shora, například při teplotě 40 °C, v přítomnosti vhodného rozpouštědla (například acetonitrilu) ;

(j) pro sloučeniny obecného vzorce I, kde R² představuje skupinu -E-NH₂, redukci odpovídající sloučeniny obecného vzorce XI

kde R¹, R³, R⁴, R^a až R^f, A, B a E mají význam definovaný shora, například hydrogenací při vhodném tlaku v přítomnosti vhodného katalyzátoru (například palladia na uhlí) a vhodného rozpouštědla (například směsi vody a ethanolu);

(k) pro sloučeniny obecného vzorce I, kde R² představuje skupinu -E-N (R¹⁸) C (O) Ν (H) R^20a, reakci odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, kde R² představuje skupinu -E-N(R¹⁸)H se sloučeninou obecného vzorce XII

R^20aN=C=O XII kde R^20a má význam definovaný shora, například při teplotě okolí (například při 25 °C) v přítomnosti vhodného rozpouštědla (například benzenu);

(l) pro sloučeniny obecného vzorce I, kde R² představuje skupinu -E-N (H) [C (O) ]2NH2, reakci odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, kde R² představuje skupinu -E-NH2 s diamidem kyseliny šťavelové, například při teplotě mezi -10 a 25 °C, v přítomnosti vhodného kopulačního činidla (například l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu), vhodného aktivačního činidla (například 1-hydroxybenzotriazolu), vhodné báze (například triethylaminu) a organického rozpouštědla inertního vůči reakci (například DMF);

« · · ·

(m) pro sloučeniny obecného vzorce I, kde R⁴ představuje skupinu -E-N (R¹⁷) R¹⁸, kde R¹⁷ a R¹⁸ mají význam definovaný shora, s podmínkou, že R¹⁷ nepředstavuje atom vodíku, reakci odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, kde R² představuje skupinu -D-N(H)R se sloučeninou vzorce XIII,

R^17a-L³ XIII kde R^17a představuje R¹⁷ jak je definováno shora, s výjimkou, že nepředstavuje atom vodíku a L³ představuje odštěpující se skupinu, jako je atom halogenu (například atom chloru nebo bromu), p-nitrofenolát, alkoxid s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthiolát s 1 až 4 atomy uhlíku, skupina -OC(O)R^19a, skupina -OC(O)OR^19b nebo skupina -OS(O)₂R^19c, kde R^19a až R^19c jsou jak je definováno shora, například při podmínkách, které jsou odborníkovi známé;

(n) pro sloučeniny obecného vzorce I, kde R² představuje skupinu -E-OR¹⁶, kde R¹⁶ představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupinu -E-aryl, nebo skupinu -E-Het⁸, reakci odpovídající sloučeniny obecného vzorce I kde R² představuje skupinu -E-OH, se sloučeninou vzorce XIV,

R^1SaOH XIV kde R^16a představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupinu -E-aryl, nebo skupinu -E-Het⁸, kde Het⁸ je jak je definováno shora, například mezi teplotou okolí (například 25 °C) a teplotou zpětného toku, při Mitsunobuových podmínkách (tj. v přítomnosti například trifenylfosfinu, azodikarboxylátového derivátu (například 1,1'-(azodikarbonyl)dipepiridinu) a vhodného organického rozpouštědla (například dichlormethanu));

• ····· * · « * · · 4 · · · · ···· ······ * * * ·· ·· (o) pro sloučeniny obecného vzorce I, kde R² představuje skupinu -E-OR¹⁶ (kde R¹⁶ představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupinu -E-aryl nebo skupinu -E-Het⁸) , reakci odpovídající sloučeniny obecného vzorce XV,

shora, se sloučeninou vzorce XIV jak je definována shora, například při teplotě mezi teplotou okolí (například 25 °C) a teplotou zpětného toku při Williamsonových podmínkách (v přítomnosti vhodné báze (například KOH nebo NaH) a vhodného organického rozpouštědla (například dimethylsulfoxidu nebo DMF) );

(p) pro sloučeniny obecného vzorce I, kde R² představuje skupinu -E-OR¹⁶, kde R¹⁶ má význam definovaný shora, s podmínkou, že nepředstavuje atom vodíku, reakci odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, kde R² představuje skupinu -E-OH, se sloučeninou obecného vzorce XVI,

R^16b-L⁴ XVI kde R^16b představuje R¹⁶ jak je definována shora, s výjimkou, že nepředstavuje atom vodíku a L⁴ představuje odštěpující se skupinu, jako je OH, atom halogenu, alkansulfonát, arensulfonát nebo skupina -OC(O)R^19a, kde R^19a je jak je definováno shora, například při teplotě mezi teplotou místnosti a teplotou zpětného toku, případně v přítomnosti organického rozpouštědla, které je inertní vůči reakci (například THF nebo CH₂C1₂) , vhodné báze (například triethylaminu nebo K₂CO3) a/nebo vhodného kopulačního činidla (například 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu nebo 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodi41 imidu, případně ve spojení s vhodným katalyzátorem, jako je 4-dimethylaminopyridin) (například, když R^16b představuj e skupinu -C(O)R^19a a L⁴ představuje skupinu OH, přičemž tato reakce se může provést při teplotě okolí (například 25 °C) v přítomnosti kondenzačního činidla, jako je 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid, a vhodného katalyzátoru, jako je 4-(dimethylamino)pyridin a rozpouštědla jako je THF);

(q) pro sloučeniny obecného vzorce I, kde R² představuje atom halogenu, substituci odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, kde R² představuje skupinu -OH, za použití vhodného halogenačního činidla (například pro sloučeniny, kde R² představuje atom fluoru, reakci s diethylaminosulfurtrifluoridem);

(r) reakci odpovídající sloučeniny obecného vzorce XVII,

sloučeninou vzorce XVIII,

R¹-!.⁵ XVIII kde L⁵ představuje odštěpující se skupinu, jako je atom halogenu, skupina OH, alkansulfonátová skupina, perfluoralkansulfonátová skupina, arensulfonátová skupina, imidazolová skupina, skupina R²⁵0- (kde R²⁵ představuje například alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku nebo arylovou skupinu, přičemž tyto skupiny jsou případně substituovány jedním nebo více atomy halogenu nebo nitroskupinami) , skupina -OC(O)R^5a, skupina -OC(O)OR⁷ nebo skupina -OS(O)₂R⁹ a R¹, R^Sa, R⁷ a R⁹ jsou jak je definováno shora, například při teplotě mezi -10 °C a teplotou zpětného toku, případně v přítomnosti vhodného fc · · · rozpouštědla (například CHC1₃, CH₃CN, 2-propanolu, diethyletheru CH₂C1₂, DMSO, DMF, THF, toluenu nebo jejich směsích) a/nebo vhodné báze (jako je například K₂CO₃, pyridin nebo triethylamin);

(s) pro sloučeniny obecného vzorce I, kde R¹ představuje skupinu -C(O)XR⁷ nebo skupinu -C (0) N (R⁸) R^5d, reakci sloučeniny

kde R², R³, R⁴, R^a až R^f, A, B a L⁵ mají význam definovaný shora, se sloučeninou obecného vzorce XX,

R²⁶-H XX kde R²⁶ znamená skupinu -XR⁷ nebo skupinu -N(R⁸)R^5d a R^5d, R⁷, R⁸a X mají význam uvedený shora, například při podmínkách popsaných shora ve stupni (r) ;

(t) pro sloučeniny obecného vzorce I, kde R¹ představuje skupinu -C(0)N(H)R⁸, reakci odpovídající sloučeniny obecného vzorce XVII, jak je definována shora, se sloučeninou obecného vzorce XXI,

R⁸-N=C=0 XXI kde R⁸ má význam definovaný shora, například při teplotě mezi 0 °C a teplotou zpětného toku, v přítomnosti vhodného organického rozpouštědla (například dichloremthanu) nebo syntézou v pevné fázi při podmínkách, které jsou odborníkovi známé;

(u) pro sloučeniny obecného vzorce I, kde R¹ představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, kde alkylová skupina je substituována a C-2 uhlíku (vzhledem k bispidinovému dusíku) hydroxyskupinou nebo skupinou N(H)R⁶ a je jinak případně substituována jedním nebo více dalšími substituenty jak je specifikováno shora pro R¹, reakci odpovídající sloučeniny obecného vzorce XVII, jak je definována shora, se sloučeninou obecného vzorce XXII,

kde Y^a představuje skupinu 0 nebo skupinu N(R⁶), R^la představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, případně substituovanou jedním nebo více substituenty jak je specifikováno shora pro R¹ a R⁶ má význam uvedený shora, například jak je popsáno shora pro přípravu sloučenin obecného vzorce I (procesní stupeň (c));

(v) pro sloučeniny obecného vzorce I, kde R¹ představuje skupinu -C(O)OR⁷ a R^a a/nebo R^b představují alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, reakci odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, kde R¹ představuje skupinu -C(O)OR⁷ a R^a a R^bpředstavují atom vodíku, s jedním nebo více ekvivalenty sloučeniny obecného vzorce XXIII,

R²⁷-L² XXIII kde R²⁷ představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a L² má význam definovaný shora, v přítomnosti vhodné báze (například báze schopné deprotonace 3,7-diazabicyklo[3.3. Ojoktanového kruhu v poloze a vzhledem k atomu dusíku nesoucímu skupinu -C(O)OR⁷ (například butyllithium)), například při teplotě mezi -80 °C a teplotou místnosti, v přítomnosti vhodného rozpouštědla (například Ν,Ν,Ν',N'-tetramethylethylendiaminu, THF nebo jejich směsích);

(w) pro sloučeniny obecného vzorce I, které jsou deriváty

N-oxidu 3,7-dizabicyklo[3.3.0]oktanového dusíku, oxidaci odpovídajícího 3,7-diazabicyklo[3.3.0]oktanového dusíku • · · · · • # • · « * · • ···· · · · ···*·· · · · ·· odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, v přítomnosti vhodného oxidačního činidla (například mCPBA), například při teplotě 0 °C v přítomnosti vhodného organického rozpouštědla (například DCM);

(x) pro sloučeniny obecného vzorce I, které jsou deriváty alkyl kvartérní amoniové soli s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, kde alkylová skupina je připojena k 3,7-diazabicyklo[3.3 . O]oktanovému atomu dusíku, reakci na 3,7-diazabicyklo[3.3.0]oktanovém atomu dusíku odpovídající sloučeniny obecného vzorce I se sloučeninou obecného vzorce XXIII, jak je definováno shora, například při teplotě místnosti, v přítomnosti vhodného organického rozpouštědla (například DMF) a následně se provede čištění (za použití HPLC) v přítomnosti vhodného poskytovatele protiiontu (například NH₄OAc) ;

(y) konverzi jednoho substituentu na R⁴ na jiný, za použití technik, které jsou odborníkovi dobře známé; nebo (z) konverzi jedné R¹ skupiny na jinou, za použití technik, které jsou odborníkovi známé.

Sloučeniny obecného vzorce II se mohou připravit reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce XXIV,

kde R^a až R^f mají význam definovaný shora, se sloučeninou obecného vzorce XVIII jak je definována shora, například jak je popsáno shora pro syntézu sloučenin vzorce I (stupeň přípravy (r));

Sloučeniny obecného vzorce III se mohou připravit standardními technikami. Například sloučeniny obecného vzorce III, kde:

(1) B představuje skupinu -Z-0- se mohou připravit kondenzací sloučeniny obecného vzorce VII, jak je definována shora, se sloučeninou obecného vzorce XXV,

V-Z-CÍR²) (R³)-A-L¹

XXV kde R², R³, A, Z a L¹ mají význam definovaný shora, a dvě skupiny L¹ mohou být stejné nebo různé; nebo (2) B představuje skupinu -N(R²²)-Z- (kde skupina N(R²²) je vázána k atomu uhlíku nesoucímu R² a R³) a R² a R³ spolu tvoří skupinu =0 se mohou připravit kondenzací sloučeniny obecného vzorce XXVI,

R⁴-Z-N(H)R²² XXVI kde R⁴, R²² a Z mají význam definovaný shora, se sloučeninou obecného vzorce XXVII,

XXVII kde L^b představuje vhodnou odštěpující se skupinu, (například hydroxyskupinu nebo atom halogenu) a A a L¹ mají význam definovaný shora;

v obou případech za podmínek, které jsou odborníkovi známé.

L⁶-C (O) -A-L¹

Sloučeniny obecného vzorce III, kde A představuje alkylenovou skupinu obsahující 2 atomy uhlíku a R² představuje skupinu -OR¹⁶, kde R¹⁶ představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupinu -E-aryl nebo skupinu -E-Het⁸ se mohou alternativně připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce XIV jak je definována shora, se sloučeninou obecného vzorce XXVIII,

OR²⁷

XXVIII kde R³, R⁴, R²⁷ a B mají význam uvedený shora, například při teplotě mezi teplotou okolí (například 25 °C) a teplotou zpětného toku v přítomnosti vhodné báze (například K₂CO₃) a vhodného organického rozpouštědla (například acetonitrilu) a poté se provede konverze esterové funkční skupiny na skupinu -CH2-L¹ (kde L¹ má význam uvedený shora) , za podmínek, které jsou odborníkovi známé.

Sloučeniny obecného vzorce III, kde A představuje alkylenovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku se mohou připravit redukcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce XXIX,

kde A^b představuje přímou vazbu nebo alkylenovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a R², R³, R⁴ a B mají význam definovaný shora, s vhodným boranem nebo komplex boranLewisova báze (například boran-dimethylsulfid) v přítomnosti vhodného rozpouštědla (například diethyletheru, THF nebo jejich směsi) a následnou oxidací vzniklého boranového aduktu s vhodným oxidačním činidlem (například peroxoboritanem sodným) a konverzí vzniklé skupiny OH na skupinu L¹ za podmínek,které jsou odborníkovi známé.

Sloučeniny obecného vzorce III, kde A představuje alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a B představuje skupinu -Z-N(R²²)- (kde L v později uvedené funkční skupině se Z váže k atomu uhlíku nesoucímu R² a R³) se mohou připravit kondenzací sloučeniny obecného vzorce VIII, jak je definována shora, se sloučeninou obecného vzorce XXX,

HN(R²²)-Z-C (R²) (R³) -A^a-OH XXX kde A^a, Z, R², R³ a R²² mají význam uvedený shora, například při teplotě mezi teplotou místnosti a teplotou zpětného toku, • · · · případně v přítomnosti rozpouštědla a/nebo vhodné báze, poté následuje konverze skupiny OH na skupinu L¹ při podmínkách, které jsou odborníkovi známé.

Sloučeniny obecného vzorce III, kde B představuje skupinu -Z-S(O)- nebo skupinu -Z-S(O)₂- se mohou připravit oxidací odpovídajících sloučenin vzorce III, kde B představuje skupinu -Z-S-, kde Z je jak je definováno shora, v přítomnosti vhodného množství oxidačního činidla (například mCPBA) a vhodného organického rozpouštědla.

Sloučeniny obecného vzorce V se mohou připravit postupy, které jsou odborníkovi známé. Například sloučenina vzorce V, ve které:

(1) B představuje skupinu -CH₂O- a Y představuje O se mohou připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce VII, jak je definována shora, se sloučeninou vzorce XXXI

kde R³ a L² mají význam definovaný shora, například při zvýšené teplotě (například mezi 60 °C a teplotou zpětného toku) v přítomnosti vhodné báze (například K₂C0₃ nebo NaOH) a vhodného organického rozpouštědla (například acetonitrilu nebo směsi toluenu a vody), nebo jak popsáno ve stavu techniky;

(2) R³ představuje atom vodíku, B představuje přímou vazbu, alkylenovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu -Z-N(R²²)-, skupinu -Z-S(O)_n~ nebo skupinu -Z-0- (kde v každém případě skupina Z je představována alkylenovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku vázaná k atomu uhlíku nesoucímu R³) a Y představuje atom kyslíku, se mohou připravit redukcí sloučeniny obecného vzorce XXXIIA nebo XXXIIB,

kde B^a představuje skupinu -Z^a-N(R²²), skupinu -Z^a-S(O)n^- nebo skupinu -Z^a-0- (kde v každém případě skupina Z^a představuje přímou vazbu nebo alkylenovou skupinu vázanou k atomu uhlíku nesoucímu R³) , B^b představuje přímou vazbu nebo alkylenovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a R⁴, R²² a n mají význam uvedený shora, například při teplotě mezi -15 °c a teplotou místnosti, v přítomnosti vhodného redukčního činidla (například NaBH4) a vhodného organického rozpouštědla (například THF) a následným vnitřním vytěsněním reakce ve výsledném meziproduktu, například při teplotě místnosti, v přítomnosti vhodné báze (například K2CO3) a vhodného organického rozpouštědla (například acetonitrilu);

(3) B představuje přímou vazbu, alkylenovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu -Z-N(R²²)-, skupinu -Z-S(O)₂- nebo skupinu -Z-0- (kde v každém případě skupina Z představuje alkylenovou skupinu vázanou k atomu uhlíku nesoucímu skupinu R³) a Y představuje atom kyslíku se mohou připravit oxidací sloučeniny obecného vzorce XXXIIIA nebo XXXIIIB,

R3

Rt 'B kde R³, R⁴ a B^b mají význam definovaný shora a B^a má význam definovaný shora, s výjimkou, že n se rovná 2, v přítomnosti vhodného oxidačního činidla (například mCPBA), například zahříváním při zpětném toku v přítomnosti vhodného organického rozpouštědla (například dichlormethan); nebo

R³

XXXIIIA

XXXIIIB • · · · · • · · · (4) B představuje skupinu -Z-Ο-, kde Z představuje alkylenovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku vázanou k atomu uhlíku nesoucímu R³ a Y představuje skupinu -N(R¹⁷), kde R¹⁷ představuje skupinu -C(O)OR^19b nebo skupinu -S(O)2R^19c se mohou připravit cyklizací sloučeniny obecného vzorce XXXIV,

O /< ^N(H)R™ ’ |_2 p3 XXXIV kde R^17b představuje skupinu -C(O)OR^19b nebo skupinu -S(O)₂R^19c, Z^b představuje alkylenovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a R³, R⁴, R^19b, R^19c a L² jsou jak je definováno shora, například při teplotě mezi teplotou 0 °C a teplotou zpětného toku, v přítomnosti vhodné báze (například hydroxidu sodného), vhodného rozpouštědla (například dichlormethanu, vody nebo jejich směsi) a, je-li to nezbytné, katalyzátoru přenosu fáze (jako je tetrabutylamoniumhydrogensulfát) .

Sloučeniny obecného vzorce VI, IX, XI a XV se mohou převést podobným způsobem na sloučeniny obecného vzorce I (viz například procesní stupně (a) až (c)).

Sloučeniny obecného vzorce XI se mohou alternativně připravit reakcí odpovídajících sloučenin obecného vzorce I, kde R²představuje skupinu -E-OH se sloučeninou obecného vzorce XXXV,

R²⁸S(O)₂C1 xxxv kde R²⁸ představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo arylovou skupinu (kde tyto dvě skupiny jsou případně substituovány jedním nebo více substituentů vybraných z alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, atomu halogenu a nitroskupiny), například při teplotě mezi -10 °C a 25 °C, v přítomnosti vhodného rozpouštědla (například dichlormethanu) a následnou reakcí s vhodným zdrojem azidového iontu (například azidu sodného) například při teplotě mezi teplotou okolí a teplotou zpětného toku, v přítomnosti • ♦ vhodného rozpouštědla (například N,N-dimethylformamidu) a vhodné báze (například NaHCO₃) .

Sloučeniny obecného vzorce XI se mohou také připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce II, jak je definována shora, se sloučeninou obecného vzorce XXXVI, ^r3-7^A-L² • Β XXXVI

R4 kde R³, R⁴, A, B, E a L² mají význam definovaný shora, například za podmínek, které jsou analogické podmínkám popsaným shora pro přípravu sloučenin obecného vzorce I (krok přípravy (a)).

Sloučeniny obecného vzorce XV se mohou alternativně připravit vytěsněním skupiny OH odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, kde R² představuje skupinu -E-OH, skupinou L², při podmínkách, které jsou odborníkovi známé.

Sloučeniny obecného vzorce XVII se mohou připravit reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce XXIV, jak je definována shora, se sloučeninou obecného vzorce III, jak je definována shora, například za podmínek, které jsou analogické podmínkám popsaným shora pro přípravu sloučenin obecného vzorce I (krok přípravy (a)).

Sloučeniny obecného vzorce XVII, kde A znamená alkylenovou skupinu se 2 atomy uhlíku a R² a R³ spolu tvoří skupinu =0, se mohou připravit reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce XXIV, jak je definována shora, se sloučeninou vzorce IV, jak je definována shora, například jak je popsáno shora pro přípravy sloučenin vzorce I (krok přípravy (b)).

Sloučeniny obecného vzorce XVII, kde A představuje skupinu CH₂a R² představuje skupinu -OH nebo skupinu -N(H)R¹⁷ se mohou připravit reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce XXIV, jak je definována shora, se sloučeninou vzorce V, jak je definována shora, například jak je popsáno shora pro přípravu sloučenin vzorce I (krok přípravy (c)).

Sloučeniny obecného vzorce XIX se mohou připravit reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce II, jak je popsána shora, se sloučeninou obecného vzorce XXXVII

L⁵-C(O)-L⁵ XXXVII kde L⁵ má význam uvedený shora a kde dvě skupiny L⁵ mohou být stejné nebo různé, například při teplotě mezi 0 °C a teplotou zpětného toku, v přítomnosti vhodné báze (například triethylaminu nebo uhličitanu draselného) a vhodného organického rozpouštědla (například toluenu nebo dichlormethanu).

Sloučeniny obecného vzorce XXIV, kde R^a a R^b v obou případech představují atom vodíku se mohou připravit redukcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce XXXVIII,

XXXVIII nebo jejího N-chráněného derivátu, kde R^c až R^f mají význam definovaný shora, například při teplotě mezi teplotou místnosti a teplotou zpětného toku v přítomnosti vhodného redukčního činidla (například LiAlH₄) a vhodného organického rozpouštědla (například THF).

« · · « • · * · « ·««·· * · • · · · « ··· · · » · ·

Sloučeniny obecného vzorce XXIV, kde R^a a R^b jsou v obou případech atom vodíku se mohou alternativně připravit reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce XXXIX,

XXXIX nebo jejího N-chráněného derivátu, kde R^c až R^f a L² mají význam definovaný shora, s amoniakem nebo jeho chráněným derivátem (například benzylaminem), například za podmínek popsaných v mezinárodní patentové přihlášce WO 96/07656, uváděné zde jako odkaz (například při teplotě mezi teplotou místnosti a teplotou zpětného toku v přítomnosti vhodného rozpouštědla (například nižšího alkylalkoholu (jako je methanol) nebo DMF)).

Sloučenina obecného vzorce XXIV, kde R^c a R^d představují v obou případech methylovou skupinu a R^a, R^b, R^e a R^f vždy představují atom vodíku se alternativně mohou připravit postupem popsaným v J. Org. Chem. 51, 8897 (1996), uváděno zde jako odkaz.

Sloučeniny obecného vzorce XXIX, kde B představuje alkylenovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku se mohou připravit kondenzací sloučeniny obecného vzorce XL,

R³ R²

Hal—Mg

B^G _Ab

XL kde B^c představuje alkylenovou skupinu obsahující 1 až 4 atomů uhlíku, Hal představuje atom chloru, atom bromu nebo atom jodu a A^b, R² a R³ mají význam definovaný shora, se sloučeninou obecného vzorce VIII, jak je definována shora, například při » » · » • r ·* « « • · ·· « « · ♦ • ··«·· ♦ β • · · · » • · t « » · · · * teplotě mezi -25 °C a teplotou místnosti v přítomnosti vhodné zinečnaté soli (například bezvodého ZnBr₂) , vhodného katalyzátoru (například Pd(PPh₃)4 nebo Ni(PPh₃)₄) a rozpouštědla, které je inertní vůči reakci (například THF, toluenu nebo diethylethetru).

Sloučeniny obecného vzorce XXXVI se mohou připravit analogickým způsobem, jako sloučeniny obecného vzorce XI (tj. z odpovídajícího alkoholu).

Sloučeniny obecného vzorce XXXVIII, kde R^c a R^d v obou případech představují atom vodíku se mohou připravit redukcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce XLI,

nebo jejího N-chráněného nebo Ν,N'-dichráněného derivátu, například jak je popsáno v J. Heterocyclic Chem. 20, 321 (1983), uváděno zde jako odkaz (například hydrogenací za zvýšeného tlaku (například 25 až 35 kPa) v přítomnosti vhodného katalyzátoru (například palladiu na uhlí) a vhodného rozpouštědla (například ledové kyseliny octové).

Sloučeniny obecného vzorce XXXVIII se mohou alternativně připravit kondenzací sloučeniny obecného vzorce XLIIA nebo XLIIB,

• 4 ··· · •t ·*»· ·· ·· • » 4 * «4 · · · · * · · ··» · · * • «··«· 4 4 4 · · · • »·<·» · 4 · » ··.·. »· ·· · ·· ·» 54 nebo jejího chráněného derivátu, kde L⁷ představuje odštěpující se skupinu (jako je atom halogenu nebo hydroxyskupina) a R^c až R^f mají význam definovaný shora, s amoniakem nebo jeho chráněným derivátem (například benzylaminem), například za podmínek, které jsou odborníkovi velmi dobře známé (například když je reakční složka sloučenina obecného vzorce XLIIB, reakce se může provést při teplotě mezi teplotou místnosti a teplotou zpětného toku v přítomnosti vhodného rozpouštědla (jako je THF) a následnou krystalizací výsledného amidového meziproduktu za podmínek, které jsou odborníkovi velmi dobře známé (například reakcí s dehydratačním činidlem, jako je SOC1₂) .

Sloučeniny obecného vzorce XXXVIII se také mohou připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce XLIII,

XLIII nebo jejího N-chráněného (například N-benzyl) derivátu, kde L⁸představuje vhodnou odštěpující se skupinu (jako je nižší alkoxyskupina (například methoxyskupina) nebo kyanoskupina), R^29a až R^29c nezávisle představují alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo fenylovou skupinu, R^x představuje R^enebo R^f, R^y představuje R^f nebo R^e (jak je vhodné) a R® a R^fmají význam uvedený shora, se sloučeninou obecného vzorce

XLIV,

XLIV nebo jejím N-chráněným (například N-benzyl) derivátem, kde R^c a R^d mají význam uvedený shora, například za podmínek, které jsou ·· ···· ·· ···· ·· ·· • · · · · t • · · · · • ··· · · · · • · · · · ··«··· ·· · ·· ·· analogické podmínkám popsaným v mezinárodní patentové přihlášce WO 97/11945 a Tetrahedron 41 (17), 3529 (1985), uváděné zde jako odkaz (například mezi teplotou místnosti a teplotou zpětného toku v přítomnosti vhodného rozpouštědla (například dichlormethanu) a vhodného katalyzátoru (například kyseliny, jako je kyselina trifluoroctová nebo zdroj fluoridového iontu, jako je tetrabutylamoniumfluorid nebo fluorid stříbrný)).

Sloučeniny obecného vzorce XXXIX se mohou připravit reakcí

diesteru kyseliny maleinové, jako je sloučenina obecného
vzorce XLV,	0- R27	0 O	—0 R27	XLV
		Rc	R^d
kde R²⁷, R^c a R^d mají	význam	definovaný shora, se	sloučeninou

obecného vzorce XLVI

H₂N-CH (R^x) -C(0)OH XLVI kde R^x má význam definovaný shora, v přítomnosti sloučeniny obecného vzorce XLVII,

R^yCHO XLVI I kde R^y má význam definovaný shora, například za podmínek, které jsou identické nebo analogické podmínkám popsaným v mezinárodních patentových přihláškách WO 96/07656 a WO 95/15327, uváděných zde jako odkaz, načež se provede konverze dvou skupin -C(O)OR²⁷ ve výsledném meziproduktu na skupiny -CH₂L² za podmínek, které jsou odborníkovi velmi dobře známé.

Sloučeniny obecného vzorce XLI se mohou připravit kondenzací sloučeniny obecného vzorce XLVIIIA nebo XLVIIIB, • · · · • ····· ·· ·· • · · · · · ···· · · ·· ·

nebo jejího N-chráněného (například N-benzyl) derivátu, kde R^e, R^f a L⁷ mají význam definovaný shora, s amoniakem nebo jeho chráněným derivátem (například benzylaminem), například za podmínek, které jsou popsány v tomto dokumentu v souvislosti s přípravou sloučenin obecného vzorce XXXVIII, načež následuje cyklizace výsledného amidového meziproduktu za podmínek, které jsou odborníkovi známé.

Sloučeniny obecného vzorce XLIIA se mohou připravit reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce XLV s buď:

(1) sloučeninou obecného vzorce XLIII, jak je definována shora nebo jejím N-chráněným (například N-benzylovým) derivátem, například za podmínek popsaných shora v souvislosti s přípravou sloučenin obecného vzorce XXXVIII, následovanou konverzí dvou skupin -C(O)OR²⁷ ve výsledném meziproduktu na skupiny -C(O)L⁷ za podmínek, které jsou odborníkovi velmi dobře známé (například pro sloučeniny obecného vzorce XLIIA, kde L⁷představuje hydroxyskupinu, hydrolýzou v přítomnosti báze alkalického kovu (jako je KOH) a vhodného rozpouštědla (například ethanolu, vody nebo jejich směsí)); nebo (2) sloučeninou obecného vzorce XLVI, jak je definována shora, v přítomnosti sloučeniny obecného vzorce XLVII, jak je definována shora, například za podmínek, jak jsou popsány shora v souvislosti s přípravou sloučenin obecného vzorce XXXIX a následovanou konverzí dvou skupin -C(O)OR²⁷ ve • ····· · · ·· • · · · · · ···· · · · · výsledném meziproduktu na skupiny -C(O)L⁷ za podmínek, které jsou odborníkovi velmi dobře známé.

Sloučeniny obecného vzorce XLIIB odpovídající sloučeniny obecného se mohou připravit reakcí vzorce XLIX,

XLIX kde R^c a R^d mají význam definovaný shora, s buď:

(1) sloučeninou obecného vzorce XLIII, jak je definována shora nebo jejím N-chráněným (N-benzylovým) derivátem, například za podmínek popsaných shora v souvislosti s přípravou sloučenin obecného vzorce XXXVIII; nebo (2) sloučeninou obecného vzorce XLVI, jak je definována shora, v přítomnosti sloučeniny obecného vzorce XLVII, jak je definována shora, například za podmínek popsaných shora v souvislosti s přípravou sloučenin obecného vzorce XXXIX.

Sloučeniny obecného vzorce XLIIB se mohou alternativně připravit cyklizací odpovídající sloučeniny obecného vzorce XLIIA, kde L⁷ představuje hydroxyskupinu, například za podmínek, které jsou odborníkovi velmi dobře známé (například reakcí s dehydratačním činidlem (jako je Ν,N'-dicyklohexylkarbodiimid) v přítomnosti vhodného rozpouštědla (jako je THF)).

Sloučeniny obecného vzorce XLIII se mohou připravit reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce L,

• · · · · · · ·· • ····· · · * · · • ···« · · ♦ ······ ·· · ·· nebo jejího chráněného (například benzylového) derivátu, kde R^xa R^29a až R^29c mají význam definovaný shora, se sloučeninou obecného vzorce XLVII, jak je definováno shora, v přítomnosti buď nižšího alkoholu, jako je methanol (za vzniku sloučeniny obecného vzorce XLIII, kde L⁸ představuje nižší alkoxyskupinu; například při podmínkách, které jsou identické nebo analogické podmínkám, popsaným v mezinárodní přihlášce WO 97/11945 (například mezi 0 °C a teplotou místnosti v přítomnosti vody) nebo zdrojem kyanidového iontu, jako je kyanid draselný (za vzniku sloučeniny obecného vzorce XLIII, kde L⁸ představuje kyanoskupinu, například za podmínek, které jsou popsané podmínkám popsaným v Tetrahedron 41(17), 3529 (1985)).

Sloučeniny obecného vzorce XLVIIIA a XLVIIIB se mohou připravit známými technikami, například podle postupů popsaných v J. Heterocyclic Chem. 20, 321 (1983).

Sloučeniny obecného vzorce L se mohou připravit známými technikami, například podle postupů popsaných v mezinárodní patentové přihlášce WO 97/11945.

Sloučeniny obecných vzorců IV, VII, VIII, X, XII, XIII, XIV, XVI, XVIII, XX, XXI, XXII, XXIII, XXV, XXVI, XXVII, XXVIII,

XXX, XXXI, XXXIIA, XXXIIB, XXXIIIA, XXXIIIB, XXXIV, XXXV, XXXVII, XL, XLIV, XLV, XLVI, XLVII, XLIX a jejich deriváty jsou buď komerčně dostupné, jsou známé z literatury nebo mohou být připraveny buď analogicky jako ve zde popsaných postupech nebo běžnými postupy syntézy podle standardních technik ze snadno dostupných výchozích látek za použití vhodných činidel a reakčních podmínek. Například, transformace, poskytující sloučeniny obecného vzorce I (například procesní kroky (d), (e), (f), (j), (k) , (1), (m) , (η) , (o), (p) , (q) , (v), (y) a (z)) mohou být provedeny na meziproduktových sloučeninách popsaných v tomto dokumentu (například sloučeninách obecných • · • · vzorců II, VI, IX, XI, XV, XVII a XIX), za získání dalších meziproduktů, které jsou užitečné při přípravě sloučenin obecného vzorce I.

Substituenty na arylové skupině (například fenylové skupině) a (je-li to vhodné) heterocyklické skupině ve sloučeninách definovaných v tomto dokumentu mohou být přeměněny na jiné nárokované substituenty za použití technik, které jsou odborníkům známé. Například hydroxyskupina může být přeměněna na alkoxyskupinu, fenylová skupina může být halogenována za vzniku halogenfenylové skupiny, nitroskupina může být redukována za vzniku aminoskupiny, atom halogenu může být nahrazen kyanoskupinou a podobně.

Pro odborníka je také zřejmé, že vzájemné přeměny nebo transformace různých standardních substituentů nebo funkčních skupin v určitých sloučeninách obecného vzorce I budou poskytovat další sloučeniny obecného vzorce I. Například karbonylová skupina může být redukována na hydroxyskupinu nebo alkylenovou skupinu a hydroxyskupina může být převedena na halogenovou skupinu.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být izolovány z jejich reakčních směsí za použití běžných pracovních postupů.

Pro odborníka je zřejmé, že ve výše popsaných způsobech mohou nebo musí být funkční skupiny meziproduktových sloučenin chráněny chránícími skupinami.

Mezi funkční skupiny, které je žádoucí chránit, patří hydroxyskupina, aminoskupina a karboxylová kyselina. Mezi vhodné chránící skupiny pro hydroxyskupinu patří trialkylsilylové a diarylalkylsilylové skupiny (například tercbutyldimethylsilylová skupina, terc-butyldifenylsilylová • · · ·

skupina nebo trimethylsilylová skupina), tetrahydropyranylové skupiny, a alkylkarbonylové skupiny (například methyl- a ethylkarbonylové skupiny). Mezi vhodné chránící skupiny pro aminové skupiny patří benzylová skupina, sulfamidová skupina (například benzensulfamidová skupina), terc-butoxykarbonylová skupina, 9-fluorenylmethoxykarbonylová skupina nebo benzyloxykarbonylová skupina. Mezi vhodné chránící skupiny pro amidinové skupiny a guanidinové skupiny patří benzyloxykarbonylová skupina. Mezi vhodné chránící skupiny pro karboxylové kyseliny patří alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo benzylestery.

Zavedení nebo odstranění chránících skupin může probíhat před nebo po jakémkoli ze shora popsaných kroků.

Chránící skupiny mohou být odstraněny pracovními postupy, které jsou odborníkovi známé a které jsou popsány dále.

Použití chránících skupin je podrobně popsáno v „Protective Groups in Organic Chemistry, editoval J. W. F. McOmie, Plenům Press (1973) a v „Protective Groups in Organic Synthesis, 3. vydání, T. W. Greéne & P. G. M. Wutz, Wiley-Interscience (1999).

Pro odborníka je zřejmé, že za účelem získání sloučenin podle předkládaného vynálezu alternativně nebo v některých případech i výhodnějším způsobem, mohou být jednotlivé kroky způsobu popsané v předkládaném vynálezu prováděny v odlišném pořadí a/nebo mohou být jednotlivé reakce prováděny do různých stádií celkové syntézy (tj. substituenty mohou být přidávány a/nebo chemické transformace lze provádět na odlišných meziproduktech než jsou v uvedené reakci). Toto bude záviset mimo jiné na faktorech, jako je povaha dalších přítomných funkčních skupin v určitém substrátu, dostupnosti hlavních meziproduktů a na strategii použití chránících skupin (pokud budou použity). Povaha chemie bude ovlivňovat výběr reakčních činidel používaných v jednotlivých syntetických krocích, potřebu a typ používaných chránících skupin a také pořadí kroků pro dosažení syntézy.

Pro odborníka je také zřejmé, že ačkoliv určité chráněné deriváty sloučenin obecného vzorce I nemají farmakologickou aktivitu před konečným odstraněním chránících skupin, po parenterálním nebo orálním podání mohou být v těle metabolizovány za vzniku sloučenin podle předkládaného vynálezu, které jsou farmakologicky aktivní. Takové deriváty mohou být označeny jako „prekurzory léčiv (proléčiva). Kromě toho bylo zjištěno, že určité sloučeniny obecného vzorce I mohou působit jako proléčiva jiných sloučenin vzorce I.

Všechna proléčiva sloučenin vzorce I spadají do rozsahu předkládaného vynálezu.

Pro odborníka je zřejmé, že určité sloučeniny obecného vzorce I budou užitečnými meziprodukty při syntéze určitých dalších sloučenin obecného vzorce I.

Některé zde výše zmíněné meziprodukty jsou nové. V dalším aspektu tak vynález poskytuje: (a) sloučeninu obecného vzorce II, jak je definována shora (s podmínkou, že když R^a až R^f vždy představují atom vodíku, potom R¹ nepředstavuje (i) alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, případně substituovanou arylovou skupinou nebo skupinou Het¹, (ii) skupinu -C(0)-(případně substituovaná arylová skupina), nebo (iii) terc-butoxykarbonylovou skupinu) nebo její chráněný derivát; (b) sloučeninu obecného vzorce VI jak je definována shora nebo její chráněný derivát; (c) sloučeninu obecného vzorce IX, jak je definována shora nebo její chráněný derivát;

• · · (d) sloučeninu obecného vzorce XI, jak je definována shora nebo její chráněný derivát; (e) sloučeninu obecného vzorce XV, jak je definována shora nebo její chráněný derivát; (f) sloučeninu obecného vzorce XVII, jak je definována shora (s podmínkou, že když B představuje Z, potom R² představuje skupinu -E-O-(případně substituovaná arylová skupina)) nebo její chráněný derivát; a (g) sloučeninu obecného vzorce XIX, jak je popsána shora nebo její chráněný derivát.

Sloučeniny obecného vzorce II, které mohou být zde zmíněny, zahrnují ty sloučeniny, kde:

(a) když R¹ představuje skupinu -C(O)XR⁷, potom:

R⁷ nepředstavuje nesubstituovanou alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku;

R⁷ představuje arylovou skupinu;

X představuje atom S;

(b) když R^a až R^f vždy představují atom vodíku, potom R¹nepředstavuj e:

(i) skupinu -C(O)XR⁷;

(ii) nesubstituovanou alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, s přímým nebo rozvětveným řetězcem;

(iii) nesubstituovanou alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomy uhlíku, s přímým nebo rozvětveným řetězcem;

(iv) alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, substituovanou fenylovou skupinou (kde tato fenylová skupina je mono- nebo disubstituovaná jedním atomem fluoru, chloru, bromu, methylovou skupinou nebo methoxyskupinou);

(v) alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, substituovanou jedním atomem fluoru, chloru, bromu, methylovou skupinou nebo fenylovou • · · · • «···· · · · · · · • ···· · · · · ······ ·· » · ·· skupinou (kde později uváděná skupina je substituována jedno nebo dvěma methoxyskupinami);

(vi) alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, substituovanou jedním atomem fluoru, chloru, bromu, methylovou skupinou, methoxyskupinou nebo fenylovou skupinou;

(vii) alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, substituovanou atomem halogenu, methylovou skupinou, methoxyskupinou nebo arylovou skupinou;

(c) R¹ představuje:

(i) skupinu Het², skupinu -C(O)R^5a, skupinu -C(O)XR⁷, skupinu -C (0) N (R⁸) R^5d, skupinu -S (0) ₂R⁹, nesubstituovanou, cyklickou nebo částečně cyklickou/acyklickou alkylovou skupinu, obsahující 4 až 12 atomů uhlíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, substituovanou nebo zakončenou, nebo alkylovou skupinou obsahující 5 až 12 atomů uhlíku, případně substituovanou a/nebo zakončenou, jednou nebo více skupinami vybranými z atomu halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny, fenylové skupiny (která je případně substituována hydroxyskupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou, alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku (případně zakončenou skupinou -Ν (H) C (0) 0R^23a) , alkoxyskupinou obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, skupinou Het¹, arylovou skupinou (kde arylová skupina nemůže být substituována dalšími arylovými skupinami), skupinou -N (R^24a) R^24b, skupinou -C(O)R^24c, skupinou -C(O)OR^24d, skupinou

-C (O)N(R^24e)R^24f, skupinou -N (R^24g) C (0) ^24h, skupinou

-N(R²⁴¹)C(O)N(R^24J)R²⁴\ skupinou -N(R^24m)S (O)₂R^23b, skupinou

-S(O)_nR^23c, skupinou -OS(O)₂R^23d a skupinou 64

S (O) ₂N (R²⁴ⁿ) R^24p) , naftylové skupiny (která je případně substituována jednou nebo vícekrát hydroxyskupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou, alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku (případně zakončenou skupinou -Ν (H) C (0) OR^23a) , alkoxyskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupinou Het¹, arylovou skupinou (kde arylová skupina nemůže být substituována dalšími arylovými skupinami), skupinou -N (R^24a) R^24b, skupinou -C(O)R^24c, skupinou -C(O)OR^24d, skupinou -C (0) N (R^24e) R^24f, skupinou -N(R^24g)C(O)R^24h, skupinou -N (R²⁴¹) C (0) N (R^24j) R^24k, skupinou -N (R^24m) S (0) 2R^23b, skupinou -S(O)nR^23c, skupinou -OS(O)2R^23d a skupinou -S (0) 2N (R²⁴ⁿ) R^24p) , skupiny Het¹, skupiny -C(O)R^5a, skupiny -0R^5b, skupiny -N(R⁶)R^5c, skupiny -C(0)XR⁷, skupiny -C (0) N (R⁸) R^5d a skupiny -S(O)₂R⁹;

(ii) skupinu Het², skupinu -C(O)R^5a, skupinu -C(O)XR⁷, skupinu —C (0) N (R⁸) R^5d, skupinu -S(O)₂R⁹, nesubstituovanou, cyklickou nebo částečně cyklickou/acyklickou alkylovou skupinu, obsahující 4 až 12 atomů uhlíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, substituovanou nebo zakončenou, nebo alkylovou skupinou obsahující 6 až 12 atomů uhlíku, případně substituovanou a/nebo zakončenou, jednou nebo více skupinami vybranými z kyanoskupiny, nitroskupiny, fenylové skupiny (která je případně substituována hydroxyskupinou, atomem halogenu, kyanoskupinou, nitroskupinou, alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku (případně zakončenou skupinou -Ν (H) C (0) 0R^23a) , • · · · · alkoxyskupinou obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, skupinou

Het¹, arylovou skupinou (kde arylová skupina nemůže být substituována dalšími arylovými skupinami), skupinou -N(R^24a) R^24b, skupinou -C(O)R^24c, skupinou -C(O)OR^24d, skupinou -C(O)N(R^24e)R^24f, skupinou -N (R^24g) C (0) R^24h, skupinou -N(R²⁴ⁱ) C (O)N(R^24j)R^24k, skupinou -N (R^24m) S (0) 2R^23b< skupinou -S(O)nR^23c< skupinou -OS(O)2R^23d a skupinou -S (O)2N(R²⁴ⁿ)R^24p) , naftylové skupiny (která je případně substituována jednou nebo vícekrát hydroxyskupinou, kyanoskupinou, halogenem, nitroskupinou, alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku (případně zakončenou skupinou -N (H) C (0) OR^23a) , alkoxyskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupinou Het¹, arylovou skupinou (kde arylová skupina nemůže být substituována dalšími arylovými skupinami), skupinou -N(R^24a)R^24b, skupinou -C(O)R^24c, skupinou -C(O)OR^24d, skupinou -C (0) N (R^24e) R^24f, skupinou -N (R^24g) C (0) ^24h, skupinou -N(R²⁴ⁱ)C(O)N(R^24j)R^24k, skupinou -N(R^24m) S (0) 2R^23b, skupinou -S(O)nR^23c, skupinou -OS(O)₂R^23d a skupinou

-S (O)₂N(R²⁴ⁿ)R^24p) , skupiny Het¹, skupiny -C(O)R^5a, skupiny -0R^5b, skupiny -N(R⁶)R^5c, skupiny -C(O)XR⁷, skupiny -C (0) N (R⁸) R^5d a skupiny -S (0) ₂R⁹;

(iii) skupinu Het², skupinu -C(O)R^5a, skupinu -C(O)XR⁷, skupinu -C (0) N (R⁸) R^5d, skupinu -S(O)₂R⁹, nesubstituovanou, cyklickou nebo částečně cyklickou/acyklickou alkylovou skupinu, obsahující 4 až 12 atomů uhlíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, substituovanou nebo zakončenou, nebo alkylovou skupinou obsahující 5 až 12 atomů • ····· · · ·· · • ···· · · · »····· ·· · ·· « uhlíku, případně substituovanou a/nebo zakončenou, jednou nebo více skupinami vybranými z atomu halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny, skupiny Het¹, skupiny -C(O)R^5a, skupiny -0R^5b, skupiny -N(R⁶)R^5c, skupiny -C(O)XR⁷, skupiny -C (0) N (R⁸) R^Sd a skupiny -S(O)₂R⁹;

(iv) skupinu Het², skupinu -C(O)R^5a, skupinu -C(O)XR⁷, skupinu -C (0) N (R⁸) R^5d, skupinu -S(O)2R⁹, nesubstituovanou, cyklickou nebo částečně cyklickou/acyklickou alkylovou skupinu, obsahující 4 až 12 atomů uhlíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, substituovanou nebo zakončenou, nebo alkylovou skupinou obsahující 6 až 12 atomů uhlíku, případně substituovanou a/nebo zakončenou, jednou nebo více skupinami vybranými z kyanoskupiny, nitroskupiny, skupiny Het¹, skupiny -C(O)R^5a, skupiny -N(R⁶)R^5c, skupiny -C(O)XR⁷, skupiny -C (0) N (R⁸) R^5d, skupiny -S(O)2R⁹a skupiny -0R^5b (kde R^5bpředstavuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku (případně substituovanou a/nebo zakončenou jedním nebo více substituentů vybraných z hydroxyskupiny, alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, atomu halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny, arylové skupiny, skupiny Het³ a skupiny -NHC(O)R¹⁰) arylovou skupinu nebo skupinu Het⁴).

Sloučeniny obecného vzorce XVII, které zde mohou být zmíněny zahrnují sloučeniny, kde:

(a) když R^a až R^f vždy představuje atom vodíku a skupina -A-C(R²) (R³) -B- představuje alkylenovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, potom R⁴ nepředstavuje fenylovou skupinu, která je mono- nebo disubstituovaná některým z následujících substituentů: atom fluoru, chloru, bromu, methylová skupina nebo methoxyskupina;

• ····· ·· ·· · · • ···· · · · · ······ · · · ·· · · (b) když R^a až R^f vždy představuje atom vodíku a skupina -A-C(R²) (R³)-B- představuje alkylenovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku nebo alkylenovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou atomem halogenu, potom R⁴ nepředstavuje fenylovou skupinu, která je mono- nebo disubstituovaná methoxyskupinou;

(c) R⁴ představuje naftylovou skupinu nebo skupinu Het¹³, kde obě tyto skupiny jsou případně substituovány jedním nebo více substituentů vybraných hydroxyskupiny, kyanoskupiny, atomu halogenu, nitroskupiny, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku (případně zakončenou skupinou -N (H) C (O) OR^23a) , alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupiny Het¹, arylové skupiny, skupiny -N (R^24a) R^24b, skupiny -C(O)R^24c, skupiny -C(O)OR^24d, skupiny -C (0) N (R^24e) R^24f, skupiny -N (R^24g) C (0) ^24h, skupiny -N (R²⁴¹) C (0) N (R^24j) R^24k, skupiny -N (R^24m) S (0) 2R^23b, skupiny -S(O)nR^23c, skupiny -OS (0)2R^23d, skupiny -S (0) 2N (R²⁴ⁿ) R^24p) , a (pouze v případě skupiny Het¹³) oxoskupiny nebo R⁴ představuje fenylovou skupinu substituovanou jedním nebo více substituentů vybraných hydroxyskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, alkylové skupiny obsahující 2 až 6 atomů uhlíku (případně zakončenou skupinou -N (H) C (0) OR^23a) , alkoxyskupiny obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, skupiny Het¹, arylové skupiny, skupiny -N (R^24a) R^24b, skupiny -C (0) R^24c, skupiny -C (0) OR^24d, skupiny -C(O)N(R^24e)R^24f, skupiny -N (R^24g) C (O) ^24h, skupiny -N (R²⁴¹) C (O) N (R^24]) R^24k, skupiny -N (R^24m) S (0) 2R^23b, skupiny -S(O)nR^23c, skupiny -OS(O)2R^23d, skupiny -S (0) 2N(R²⁴ⁿ)R^24p) .

Lékařské a farmaceutické použití

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou užitečné, jelikož mají farmakologickou účinnost. Proto jsou označovány jako léčivé přípravky.

············ • ···· ···· ······ ·· · · · ··

Podle dalšího aspektu jsou tak poskytovány sloučeniny podle vynálezu pro použití jako léčiva.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mají zejména myokardiáiní elektrofyziologickou aktivitu, jak je například ukázáno v testu popsaném níže.

Očekává se, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu budou užitečné jak při prevenci, tak při léčbě arytmií, zejména atriálních a ventrikulárních arytmií.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou používány při léčbě nebo prevenci srdečních onemocnění, nebo při indikacích týkajících se srdečních onemocnění, u kterých se předpokládá, že arytmie hrají důležitou úlohu, jako jsou ischemické onemocnění srdce, náhlý srdeční záchvat, infarkt myokardu, srdeční selhání, při srdečních chirurgických zákrocích a tromboembolických příhodách.

Bylo zjištěno, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu při léčbě arytmií selektivně zpomalují srdeční repolarizaci a tak prodlužují QT interval a zejména vykazují aktivitu třídy III. Ačkoliv bylo zjištěno, že sloučeniny podle tohoto vynálezu vykazují zejména aktivitu třída III při léčbě arytmií, jejich způsoby působení nejsou nutně omezeny na tuto třídu.

Vynález dále poskytuje způsob léčby arytmie, přičemž tento způsob zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle předkládaného vynálezu osobě trpící takovými stavy nebo vnímavé na takové zdravotní stavy.

Farmaceutické přípravky • · » ·

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu budou za běžných okolností podávány orálně, podkožně, intravenózně, intraarteriálně, transdermálně, intranazálně, inhalací nebo jakoukoli jinou parenterální cestou ve formě farmaceutických přípravků, obsahujících aktivní složku buď jako volnou fázi, nebo netoxickou adiční sůl s organickou nebo anorganickou kyselinou ve farmaceuticky přijatelné dávkovači formě. Kompozice mohou být podávány v různých dávkách, v závislosti na typu onemocnění léčeného pacienta a způsobu podávání.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být také kombinovány s jakýmikoliv jinými léčivy, užitečnými při léčbě arytmií a/nebo jiných kardiovaskulárních onemocnění.

Podle dalšího aspektu předkládaný vynález poskytuje farmaceutické formulace obsahující sloučeninu podle předkládaného vynálezu ve směsi s farmaceuticky přijatelným vehikulem, ředidlem nebo nosičem.

Vhodné denní dávky sloučenin podle předkládaného vynálezu k terapeutickému léčení lidí jsou od okolo 0,005 do 25,0 mg/kg tělesné hmotnosti při orálním podání a od okolo 0,005 mg/kg do okolo 10 mg/kg tělesné hmotnosti při parenterálním podání. Výhodné rozsahy denních dávek sloučenin podle vynálezu při terapeutické léčbě lidí jsou okolo 0,005 do 10,0 mg/kg tělesné hmotnosti při orálním podání a okolo 0,005 mg/kg do 5,0 mg/kg tělesné hmotnosti při parenterálním podání.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou účinné při léčbě srdečních arytmií.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou mít také oproti již známým sloučeninám výhodu, že mohou být účinnější, méně toxické, mají širší rozsah působení (včetně vykazování * ···«· ·· ·· » · • ··«· ·«··

7Q ...... ♦· · ~ kombinace působení aktivit třídy I, třídy II, třídy III a/nebo třídy IV (zejména aktivity třídy I a/nebo IV vedle aktivity třídy III), mohou být silnější, mohou vykazovat delší dobu působení, způsobovat méně vedlejších účinků (včetně nižšího účinku proarytmií jako je torsades de pointes), mohou být snadněji absorbovatelné nebo mohou mít další užitečné farmakologické vlastnosti.

Biologické testy

Test A

Primární elektrofyziologické účinky na morčata pod anestézií

Pokusy byly prováděny na morčatech o hmotnosti 660 až 1100 g.

Tato zvířata byla aklimatizována alespoň jeden týden před započetím pokusu, přičemž zvířata měla volný přístup k potravě a k tekoucí vodě.

Anestézie byla vyvolána intraperitoneální injekcí pentobarbitalu (40 až 50 mg/kg živé hmotnosti) a katetry byly zavedeny do jedné krční tepny (z důvodu měření krevního tlaku a odebírání vzorků krve) a do jedné jugulární žíly (z důvodů zavádění infuzí léčiv). Jehlové elektrody byly umístěny na končetiny z důvodu zaznamenávání elektrokardiogramů (svod II).

Do konečníku byl vložen termistor a zvíře bylo umístěno na vyhřívanou podložku, která byla nastavena na rektální teplotu mezi 37,5 až 38,5 °C.

Byla provedena tracheotomie a zvíře bylo uměle ventilováno okolním vzduchem prostřednictvím malého ventilátoru pro zvířata, který byl nastaven tak, aby udržoval hladinu plynů v krvi v normálním rozsahu, který odpovídá tomuto živočišnému druhu. Patnáct minut před počátkem experimentu byly z důvodu snížení autonomních vlivů přeříznuty na krku oba hlavové nervy a zvířeti bylo aplikováno intravenozně 0,5 mg/kg propranololu.

99 •9 «·«·

Levý ventrikulární epikard byl vystaven levostranné torakotomii a připravená odsávací elektroda pro záznam monofázního akčního potenciálu (MAP) byla aplikována na levou ventrikulární volnou stěnu. Elektroda byla udržována tak dlouho v určité poloze, pokud mohla snímat přijatelný signál, v opačném případě byla přemístěna do nové polohy. Bipolární elektroda pro stimulaci (pacing) byla připnuta na levou síň. Stimulace (doba trvání 2 ms, dvojnásobek diastolického prahu) byla prováděna připraveným stimulátorem s konstantním proudem. Srdce bylo stimulováno na frekvenci mírně nad normální sinusovou frekvenci po dobu 1 minuty během každé páté minuty po dobu provádění pokusu.

Krevní tlak, signál MAP a svod II EKG byly zaznamenány na inkoustovém zapisovači Mingograph (Siemens-Elema, Švédsko). Všechny signály byly sbírány (vzorkovací frekvence 1000 Hz) do PC během posledních 10 sekund každé stimulační sekvence a posledních 10 sekund po minutě sinusového rytmu. Signály byly zpracovány za použití programu vyvinutého pro získávání a analýzu fyziologických signálů naměřených u experimentálních zvířat (viz Axenborg and Hirsch, Comput. Methods Programs Biomed. 41, 55 (1993)).

Testovací postup se skládal z měření dvou bazálních kontrolních záznamů po 5 minutách a měření jak stimulace tak sinusového rytmu. Po druhém kontrolním záznamu byla do jugulární žíly aplikována první dávka testované substance o objemu 0,2 ml v rozmezí 30 sekund. Po třech minutách byla zahájena stimulace a měřen nový záznam. Po pěti minutách od poslední dávky byla aplikována další dávka testované substance. Během každého experimentu bylo zvířeti podáno 6 až postupných dávek.

·· ·· ι Φ Φ l ·· ·ΦΦ· ·» fc··«

Analýza dat

Z mnoha proměnných zjišťovaných při těchto analýzách byly jako nejdůležitější pro porovnání a selekci aktivních sloučenin vybrány tři. Třemi vybranými proměnnými byly trvání MAP při 75% repolarizaci během stimulace, atrioventrikulární (AV) kondukční čas (definovaný jako interval mezi atriálním stimulačním pulsem a začátkem ventrikulárního MAP během stimulace) a srdeční tep (definovaný jako RR interval během sinusového rytmu). Systolický a diastolický krevní tlak byl měřen za účelem posouzení hemodynamických stavů u zvířat po anestézii. Dále byl kontrolován EKG pro arytmické a/nebo morfologické změny.

Průměr dvou kontrolních měření byl zvolen jako nula a účinek zaznamenaný po postupném dávkování testované sloučeniny byl vyjádřen jako procento změny vzhledem k této hodnotě.

Vynesením těchto procentických hodnot proti kumulativní dávce podané před každým záznamem bylo možné vytvořit křivky odezvy na dávku. Tímto způsobem byly pro každý experiment vytvořeny tři křivky odezvy na dávku. Jedna pro dobu trvání MAP, jedna pro AV-kondukční čas a jedna pro sinusovou frekvenci (interval RR) . Byla propočtena průměrná křivka pro všechny pokusy provedené s testovacími látkou a z této průměrné křivky byly odvozeny hodnoty účinnosti. Všechny křivky odezvy na dávku při těchto pokusech byly konstruovány jako lineární propojení získaných datových bodů. Kumulativní dávka prodlužující dobu trvání MAP o 10 % oproti základní hodnotě byla použita jako index k dosažení elektrofyziologické účinnosti třídy III zkoumaného činidla (Di₀) .

• · · · • · · · · · • · · ···· · · ··

Test Β

Myší fibroblasty ošetřené glukokortikoidy, jako model ke stanovení blokátorů zpožděného usměrňování proudu K

Hodnota IC50 pro blokování kanálku K se stanovila za použití mikrotitrační destičkové sledovací metody, založené na změnách membránového potenciálu myších fibroblastů ošetřených glukokortikoidem. Membránový potenciál myších fibroblastů ošetřených glukokortikoidem se měřil za použití fluorescence bisoxonolového barviva DiBac₄(₃), které může být spolehlivě detekováno za použití laserového zobrazovacího destičkového odečítače fluorescence (FLIPR). Exprese zpožděného usměrňování draslíkového kanálku se indukovala v myších fibroblastech 24 hodinovým vystavením glukokortikoidovému dexametazonu (5 μΜ). Blokování těchto kanálků depolarizovalo fibroblasty, což vede ke zvýšené fluorescenci DiBac4₍₃₎.

Myší fibroblasty ltk (L-buňky) byly dodány od American Type Culture Collection (ATCC, Manassa, VA) a byly kultivovány v Dubiecově mediu obohaceném fetálním telecím sérem (5% objem/objem), penicilinem (500 jednotek/ml), streptomycinem (500 μς/ιηΐ a L-alanin-L-glutaminem (0, 862 mg/ml). Buňky byly pasážovány každé 3-4 dny za použití trypsinu (0,5 mg/ml ve fosfátovém pufrovém fyziologickém roztoku prostém vápníku, Gibco BRL). Tři dny před experimentem byla buněčná suspenze pipetována na desku s 96 jamkami z černého plastu s čirým dnem (Costar) v koncentraci 25 000 buněk/jamku.

K měření membránového potenciálu se použila fluorescenční sonda DiBac4₍₃₎ (molekulární sonda DiBac) . DiBac4(₃) maximálně absorbuje při 488 nM a emituje při 513 nM. DiBac4(₃) je bisoxonol a negativně se nabije při pH 7. V důsledku tohoto negativního náboje je distribuce DiBac4(₃> přes membránu závislá • ····· · · ·« · » • ···· ···· ·····» · · · · · ·· na transmembránovém potenciálu: jestliže se buňka depolarizuje (tj. vnitřní část buňky se stává méně negativní vůči vnější části) , koncentrace DiBac₄(3) uvnitř buňky se zvyšuje, v důsledku elektrostatických sil. Jakmile se dostanou do buňky, molekuly DiBac4₍3) se mohou vázat k lipidům a proteinům, což vede ke zvýšení emise fluorescence. Tak bude depolarizace zobrazena zvýšením fluorescence DiBac4₍₃). Změna ve fluorescenci DiBac₄(3i se detekovala pomocí FLIPR.

Před každým pokusem se buňky promyly čtyřikrát ve fosfátovém fyziologickém pufru (PBS), aby se odstranilo kultivační médium. Buňky se poté ošetřily při teplotě místnosti s 5 μΜ DiBac₄(3) (ve 180 μΐ PBS) . Jakmile se dosáhlo stabilní fluorescence (obvykle po 10 minutách), přidalo se 20 μΐ testované látky za použití 96 jamkového pipetovacího systému zabudovaného do FLIPR. Měření fluorescence se provádělo každých 20 sekund po dobu dalších 10 minut. Všechny pokusy se prováděly při 35 °C vzhledem k velké citlivosti zpožděného usměrňování vodivosti draslíkového kanálku a fluorescenci DiBac4(3). Látky se připravily v druhé desce s 96 jamkami v PBS obsahujícím 5 μΜ DiBAc₄(3). Koncentrace připravené substance byla desetkrát vyšší než požadovaná koncentrace v experimentu, protože během přidávání dojde k dalšímu naředění látky 1:10 Jako pozitivní kontrola se použil dofetilid (10 μΜ) ke stanovení maximálního zvýšení fluorescence.

Vynesení křivek použité ke stanovení hodnot IC50 se provedlo za použití programu Graphpad Prism (Graphpad Software lne.,

San Diego, CA) .

Test C

Metabolická stabilita testovaných sloučenin

Metabolická stabilita sloučenin podle vynálezu byla stanovena zkouškami in vitro.

Byla použitá hepatická frakce S-9 od psa, člověka, králíka a krysy s NADPH jako kofaktorem. Podmínky testu byly následující: S-9 (3 mg/ml), NADPH (0,83 mM), pufr Tris-HCl (50 mM) při pH 7,4 a 10 μΜ testované sloučeniny.

Reakce byla započata přídavkem testované sloučeniny a ukončena po 0, 1, 5, 15 a 30 minutách zvýšením pH ve vzorku na 10 (NaOH;

I mM). Po extrakci rozpouštědlem byla měřena koncentrace testovaných sloučenin proti vnitřnímu standardu LC (detekce fluorescencí/UV).

Procentické množství testované sloučeniny zůstávající po 30 minutách (a tak ti/₂) bylo vypočteno a použito ke stanovení metabolické aktivity.

Předkládaný vynález je objasněn následujícími příklady. Tyto příklady mají pouze ilustrativní charakter a v žádném případě neomezují rozsah předkládaného vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Obecné experimentální postupy

Hmotová spektra byla zaznamenána na jednom z následujících zařízení: spektrometr Perkin Elmer SciX API 150ex; VG Quatro

II s trojnásobným kvadrupólem; VG Platform II s jednoduchým kvadrupólem; nebo hmotnostní spektrometr Micromass Platform LCZ s jednoduchým kvadrupólem (poslední tři uváděná zařízení byla opatřena pneumaticky podporovaným elektrosprejovým rozhraním (LC-MS). Spektra ^XH NMR a ¹³C NMR byla měřena na • ····· ·· ·· · · • ···· · · · · ······ ·· · · · · · zařízení BRUKER ACP 300 spektrometrech Varian 30, 400 a 500, pracující při frekvencích 300, 400 a 500 MHz a ¹³C frekvencích 75,5, 100,6 a 125,7 MHz. Alternativně, ¹²C NMR měření se prováděla na spektrometru BRUKER ACE 200 při frekvenci 50,3 MHz.

Rotamery mohou nebo nemusí být označeny ve spektru v závislosti na jednoduchosti interpretaci spektra. Pokud není uvedeno jinak, chemické posuny jsou udávány v ppm v rozpouštědle jako vnitřním standardu.

Syntézy meziproduktů

Následující meziprodukty nejsou komerčně dostupné a proto byly připraveny metodami popsanými dále.

Příprava A terc-Butylhexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-(1H) -karboxylát (a) 3,7-Dibenzyl-cis-3,7-diazabicyklo[3.3.0]oktan-2,4-dion Kyselina trifluoroctová (1-3 ml) se přidává po kapkách k roztoku N-(methoxymethyl)-N-trimethylsilylmethyl)benzylaminu (137,0 g, 580 mmol) a N-benzylmaleimidu (95,0 g, 500 mmol) v CH₂C1₂ (1 1) dokud nedojde k prudké exotermní reakci. Poté, co exotermní reakce ustoupí (přibližně za 10 minut) se směs zahřívá při zpětném toku po dobu 3 hodin. Reakční směs se ochladí a poté se uhasí 1 N NaOH (200 ml). Organická vrstva se oddělí, promyje se solankou, suší se Na₂SO₄, filtruje se a koncentruje se ve vakuu a tak se získá 170,0 g surového produktu. Krystalizací z izopropyletheru se získá 109,0 g (67 %) sloučeniny uvedené v podnázvu.

• · · · ^XH NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 7,4 - 7,0 (m, 10H) , 4,65 (s, 2H) ,

3,55 (s, 2H), 3,30 (d, 2H, J = 12 Hz), 3,15 (d, 2H, J = 6 Hz),

2,35 (m, 2H) .

(b) Hydrochlorid 3-benzyl-cis-3,7-diazabicyklo[3.3.0]oktan2,4-dionu

Koncentrovaná kyselina chlorovodíková (28,4 ml, 341 mmol) se přidá k suspenzi 3,7-dibenzyl-3,7-diazabicyklo[3.3.0]oktan2,4-dionu (109,0 g, 341 mmol; z kroku (a) výše) v CH₃OH pod atmosférou N₂. K výslednému roztoku se přidá 10% Pd/C (hmotn./hmotn.; 5 g) . Atmosféra N₂ se vymění za H₂ (tlak 0,101 MPa) a reakční směs se míchá po dobu 12 hodin. Reakční směs se zředí H₂O (160 ml), filtruje se přes polštářek celulózy aby se odstranil katalyzátor a filtrát se koncentruje ve vakuu a tak se získá pevná látka. Triturací s absolutním EtOH a po sušení ve vakuové peci při 50 °C/66,5 Pa (0,5 mm Hg) se získá 74,6 g (82 %) sloučeniny uvedené v podnázvu ve formě ne zcela bílé pevné látky.

^ΤΗ NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 7,4 - 7,2 (m, 5H) , 4,6 (s, 2H) , 3,5 (d, 2H, J = 12,5 Hz), 3,25 (d, 2H, J - 7,5 Hz), 3,0 (dd, 2H, J = 7,5, 12,5) .

(c) 3-Benzyl-cis-3,7-diazabicyklo[3.3.0]oktan

Hydrochlorid 3-benzyl-3,7-diazabicyklo[3.3.0]oktan-2,4-dionu (73,8 g, 275 mmol; z kroku (b) výše) se přidá po částech při 0 °C k suspenzi LiAlH₄ (83,5 g, 2,26 mmol) v THF. Reakční směs se pomalu zahřívá při zpětném toku. Po zahřívání při zpětném toku po dobu 16 hodin se reakční směs ochladí na 0 °C. Ke studené reakční směsi se po kapkách přidá postupně H₂O (84 ml), 3 M NaOH (84 ml) a H₂O (250 ml). Reakční směs se poté míchá po dobu dalších 15 minut a filtruje se přes polštářek křemeliny (Celit®), aby se odstranily anorganické soli.

Filtrát se koncentruje ve vakuu a tak se získá surový produkt. Kugelrohrovou destilací (95 - 115 °C/66,5 Pa (0,5 mm Hg) ) se • · · získá 46,8 g (84 %) sloučeniny uvedené v podnázvu ve formě bezbarvého oleje.

NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 7,3 - 7,2 (m, 5H) , 3,51 (s, 2H) , 2,9 (dd, 2H, J = 6,6, 12 Hz), 2,75 (d, 12 Hz), 2,7 - 2,5 (m, 4H) , 2,3 (d, 2H, J = 7,5 Hz), 2,0 (bs, 2H) .

(d) Hydrochlorid 3-benzyl-7-(terc-butoxykarbonyl)-cis-3,7-diazabicyklo[3.3.0]oktanu

Roztok di-terc-butyldikarbonátu (65,3 g, 299 mmol) v THF (100 ml) se přidá po kapkách při °C k míchanému roztoku 3-benzyl-3,7-diazabicyklo[3.3.0]oktanu (55 g, 272 mmol; z kroku (c) výše) v THF (650 ml). Po skončení přidávání se reakční směs míchá po dobu 12 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí EtOAc (300 ml) a solankou (300 ml). Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje EtOAc (5 x 200 ml).

Spojené organické podíly se suší Na₂SO₄, filtrují se a koncentrují se ve vakuu a tak se získá bezbarvý olej. Olej se rozpustí v EtOAc (750 ml), ochladí se na 0 °C a pomalu se přidá 1 M roztok HCI v Et₂O (275 ml). Vysrážená HCI sůl se sebere a suší se ve vakuové sušárně a tak se získá 91,1 g (99 %) sloučeniny uvedené v podnázvu ve formě ne zcela bílé pevné látky.

³H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 7,6 - 7,4 (m, 5H) , 4,4 (s, 2H) , 3,8 3,6 (bs, 2H) , 3,5 - 3,3 (bs, 4H) , 3,3 - 3,0 (bs, 2H) , 1,45 (s, 9H) .

(e) Hydrochlorid terc-butylhexahydropyrrolo[3, 4-c]pyrrol2(1H)-karboxylátu

K roztoku hydrochloridu 3-benzyl-7-(terc-butoxykarbonyl)3,7-diazabicyklo[3.3.0]oktanu (91,1 g, 269 mmol; z kroku (d) výše) v methanolu (250 ml) se pod atmosférou N₂ přidá 10% Pd/C (hmotn./hmotn. ; 9,8 g) . Atmosféra N₂ se vymění za H₂ (tlak 0,101 MPa) a reakční směs se míchá po dobu 18 hodin. Reakční směs se filtruje přes polštářek celulózy aby se odstranil • ····· ·· ·· · • · · · · · · · ······ · · · · · katalyzátor. Filtrát se koncentruje ve vakuu a tak se získá ne zcela bílá pevná látka. Pevná látka se rozetře na kaši v EtOAc a sebere se. Po sušení ve vakuové sušárně po dobu 18 hodin při 60 °C/66,5 Pa (0,5 mm Hg) se získá 58,0 g (87 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě ne zcela bílé pevné látky.

T.t.: 175 až 178 °C.

Rf = 0, 45 (50:40:9:1, CH₂C1₂: CHC1₃ :MeOH: koncentrovaný NH₄OH) .

MS (Cl): m/z = 213 (M+H).

^dH NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 3,6 (m, 4H) , 3,35 (dd, 2H) , 3,14 (m,

4H), 1,48 (s, 9H).

¹³C NMR (75 MHz, CD₃OD) δ 156, 81,5, 50, 5, 51,2, 43, 0, 28,5

Odpovídající volná báze se získá následujícím postupem:

Hydrochloridová sůl se rozpustí ve CH₃CN. Přidají se čtyři ekvivalenty K₂CO₃ spolu s malým množstvím vody. Směs se míchá po dobu 2 hodin a poté se filtrací a odpařením získá báze v kvantitativním výtěžku.

Příprava B terc-Butyl-(1S)-2-(4-kyanfenoxy)-1-(hexahydropyrrolo[3, 4-c]pyrrol-2(1H)-ylmethyl)ethylkarbamát (a) 4-(2-0xiranylmethoxy)benzonitril

Sloučenina uvedená v podnázvu se připraví v 75% výtěžku podle postupu popsaného Mezinárodní patentovou přihláškou WO 99/31100 (tzn. reakcí mezi p-kyanfenolem a epichlorhydrinem).

(b) 4-[(3-Amino-2-hydroxypropyl)oxy]benzonitril

4-(2-0xiranylmethoxy)benzonitril (100 g, 0,57 mmol; viz krok (a) výše) se přidá k směsi koncentrovaného vodného hydroxidu amonného (500 ml) a izopropanolu (300 ml). Výsledná kaše se míchá při teplotě místnosti po dobu 3 dnů. Reakční směs se filtruje aby se odstranil nerozpustný vedlejší produkt ···· · · O ·· 9

9 9 9 9 9 ·· ·· · ·

9 · · · ···· ······ ·· · ·· · · a filtrát se koncentruje ve vakuu a tak se získá surový produkt, který se krystalizuje z acetonitrilu a tak se získá výtěžek 50 g (46 %) sloučeniny uvedené v podnázvu.

(c) terc-Butyl-3-(4-kyanfenoxy)-2-hydroxypropylkarbamát

Na ochlazený (0 °C) roztok 4-[(3-amino-2-hydroxypropyl)oxy]benzonitrilu (z kroku (b) výše; 44,6 g, 0,23 mmol) v THF :

H₂O (1,5 1 v poměru 1:1) se působí di-terc-butyldikarbonátem (53 g, 0,24 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti přes noc, poté se přidá NaCl a výsledná organická vrstva se oddělí.

Vodná vrstva se extrahuje etherem a spojená organické podíly se suší a koncentrují se ve vakuu. Výsledný olej (70 g) se filtruje přes zátku oxidu křemičitého a poté se krystalizuje ze směsi diethyleter : diizopropylether a tak se získá 50 g sloučeniny uvedené v podnázvu.

(d) 2-[(terc-Butoxykarbonyl)amino]-1-[(4-kyanfenoxy)methyl]ethylmethansulfonát

Methansulfonylchlorid (22,3 g, 0,195 mmol) se přidává v průběhu 1,5 hodiny v inertní atmosféře k ochlazenému (0 °C) roztoku terc-butyl-3-(4-kyanfenoxy)-2-hydroxypropylkarbamátu (z kroku (c) výše; 51,2 g, 0,177 mmol) a 4-(dimethylamino)pyridinu (1,3 g, 10,6 mmol) v pyridinu (250 ml). Reakční směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti a poté se přidá voda a DCM. Organická vrstva se oddělí, promyje se vodou, suší se (MgSO₄) a koncentruje se ve vakuu a získá se 68,1 g (100 %) sloučeniny uvedené v podnázvu.

(e) terc-Butyl-2-[(4-kyanfenoxy)methyl]-1-aziridinkarboxylát

Na ochlazený (0 °C) roztok 2-[(terc-butoxykarbonyl)amino]1-[(4-kyanfenoxy)methyl]ethylmethansulfonátu (z kroku (d) výše; 30,6 g, 82,6 mmol) a tetrabutylammoniumhydrogensulfátu (3 g, 8,8 mmol) v DCM (100 ml) se v inertní atmosféře působí 50 % (hmotn.) vodným NaOH (60 ml). Výsledná směs se míchá a teplota se během 4 hodin pomalu zvýší na teplotu místnosti a poté se extrahuje etherem. Organická vrstva se promyje vodou a koncentruje se ve vakuu a získaný zbytek se čistí sloupcovou chromatografii (eluční činidlo dichlormethan). Krystalizací ze směsi diethylether : diizopropylether se získá sloučenina uvedená v podnázvu v kvantitativním výtěžku.

(f) terc-Butyl-(2S)-2-[(4-kyanfenoxy)methyl]-1-aziridinkarboxylát

Sloučenina uvedená v podnázvu se připraví podle postupů popsaných v krocích (a) až (e) výše pro syntézu terc-butyl-2[(4-kyanfenoxy)methyl]-1-aziridinkarboxylátu, avšak za použití (S)-(+)-epichlorohydrinu místo epichlorhydrinu v kroku (a).

(g) Benzyl-terc-butyltetrahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2,5(1H,

3H)-dikarboxylát

Hydrochlorid terc-butyl-hexahydropyrrolo[3, 4-c]pyrrol2(1H)-karboxylátu (10 g, 0,04 mmol; viz příprava A výše) a triethylamin (14 ml, 0,1 mmol) se smíchají v CHC1₃ (100 ml).

Při 0 až 5 °C se přidá N-benzyloxykarbonyloxysukcinimid (11 g, 0,044 mmol) rozpuštěný v CHC1₃ (100 ml). Směs se pomalu zahřeje na teplotu místnosti a míchá se při teplotě místnosti po dobu 5 hodin. Reakční směs se promyje vodou, suší se (Na₂SO₄) a odpaří se a tak se získá sloučenina uvedená v podnázvu v kvantitativním výtěžku.

¹³C NMR (CD₃C1₃) δ 155, 01, 155, 64, 136, 99, 128,71, 128,22, 128,13, 79, 80, 67, 12, 50, 30, 49, 88, 41,76, 28,71.

(h) Benzyl-hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-karboxylát

Benzyl-terc-butyl-tetrahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol2,5(1H,3H)-dikarboxylát (40 mmol; z kroku (a) výše) se rozpustí v ethylacetátu. Při teplotě 0 °C se přidá ethylacetát nasycený HCl (g) (500 ml) a směs se míchá přičemž se dosáhne teploty místnosti. Rozpouštědlo se odpaří a produkt se • * · · rozpustí v CH₃CN. Přidá se K₂CO₃ (4 ekv.) a voda (2 ml) . Směs se míchá po dobu 2 hodin, poté se filtruje a odpaří se a tak se získá 8 g (82 %) sloučeniny uvedené v podnázvu, která se použije v dalším kroku bez dalšího čištění.

(i) Benzyl-5-[(2S)-2-[(terc-butoxykarbonyl)amino]-3-(4-kyanfenoxy)propyl]hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-karboxylát terc-Butyl-(2S)-2-[(4-kyanfenoxy)methyl]aziridin-l-karboxylát (2,5 g, 9,1 mmol; viz krok (f) výše) a benzylhexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-karboxylát (2,24 g, 9,1 mmol; viz krok (h) výše) se rozpustí v izopropanolu (30 ml) a směs se míchá 24 hodin při teplotě 56 °C. Rozpouštědlo se poté odpaří. Produkt se čistí chromatografií na oxidu křemičitém (eluční činidlo ethylacetát, 0 až 5% MeOH) a získá se 3,8 g (80 %) sloučeniny uvedené v podnázvu. MS (ES): m/z = 521 (M+H) +

(j) terc-Butyl-(IS)-2-(4-kyanfenoxy)-1-(hexahydropyrrolo[3,4c]pyrrol-2(1H)-ylmethyl)ethylkarbamát

Benzyl-5-[(2S)-2-[terc-butoxykarbonyl)amino]-3-(4-kyanfenoxy) propyl]hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-karboxylát (3,6 g, 6,9 mmol; z kroku (i) výše) se rozpustí v ethanolu (300 ml 95 %) a hydrogenuje se nad 5% Pd/C (hmotn./hmotn.). Reakce se zastaví když se spotřebuje teoretické množství H₂(173 ml). Směs se filtruje přes křemelinu (Celit®) a poté se odpaří. Čištěním chromatografií na oxidu křemičitém (eluční činidlo DCM, 5% MeOH) se získá 1,7 g (63,6 %) sloučeniny uvedené v názvu.

¹³C NMR (CD₃C1₃) δ 161, 86, 155, 48, 154,42, 136, 81, 133, 91, 128,36, 127,84, 127,73, 118,99, 115,21, 104,22, 79,69, 68,14, 66, 64, 60,28, 55,20, 51,72, 48,72, 42,04, 41, 06, 28,41.

MS (ES): m/z = 387 (M+H) ⁺

Příprava C • · « · • · · 4 «4

4-[1-(3,4-Dimethoxyfenoxy)-4-hexahydropyrrolo[3, 4-c]pyrrol2(1H)-ylbutyl]benzonitril (a) 4-[1-(3,4-Dimethoxyfenoxy)-3-butenyl]benzonitril

Na ochlazenou (0 °C) směs 4-(l-hydroxy-3-butenyl)benzonitrilu (14,6 g, 84,3 mmol) a 3,4-dimethoxyfenolu (19,5 g, 125,4 mmol) v toluenu (500 ml) se působí tributylfosfinem (32,14 ml 97% čistoty, 25,6 g, 126,4 mmol) a poté l,l'-(azodikarbonyl)dipiperidinem (31,8 g, 126,4 mmol). Po skončení přidávání reakční směs zhoustne a teplota se zvýší na 15 °C. Přidá se další toluen (500 ml) a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Sraženina tributylfosfinoxidu se poté odstraní filtrací a filtrát se koncentruje ve vakuu a tak se získá 65,8 g surového produktu. Tento produkt se čistí chromatografii na silikagelu, eluováním směsí toluen : methanol (98:2) se získá 17,9 g sloučeniny uvedené v podnázvu.

(b) 4-[1-(3, 4-Dimethoxyfenoxy)-4-hydroxybutyl]benzonitril

Boran-methylsulfidový komplex (2 M v etheru, 11 ml, 22 mmol) se po kapkách přidá během 15 minut k ochlazenému (-5 °C) roztoku 4-[1-(3,4-dimethoxyfenoxy)-3-butenyl]benzonitrilu (z kroku (a) výše; 17,6 g, 56,8 mmol) v suchém THF (15 ml) (během této doby se reakční teplota zvýší na 0 °C). Výsledná směs se míchá při 0 až 10 °C po dobu 1,5 hodiny, poté se zahřeje na teplotu místnosti. Míchání pokračuje při této teplotě další

3.5 hodiny, poté se přidá voda (22 ml) a tetrahydrát perboroxoboritanu sodného (11 g, 66 mmol). Dvufázová směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti a poté se odstraní vrstva vody a extrahuje se etherem. Spojené organické vrstvy se promyjí solankou, suší se a koncentrují se ve vakuu. Výsledný zbytek se čistí chromatografii na silikagelu, eluováním směsí IPA : ethylacetát : heptan (5:25:70) se získá

14.5 g (77 %) sloučeniny uvedené v podnázvu.

99 99 · 4 9 9 · · 4 4 · · • 9 9 9

99 9 99 4 · • 9 · 4 • 4 « · • · · · 9 « 4 4 « 4 (c) 4-(4-Kyanfenyl)-4-(3,4-dimethoxyfenoxy)butylmethansulfonát

Roztok methansulfonylchloridu (3,4 ml, 5,0 g, 44 mmol) v DCM (15 ml) se pomalu přidá k ochlazené (-5 °C) směsi 4—[l— (3,4-dimethoxyfenoxy)-4-hydroxybutyl]benzonitrilu (z kroku (b) výše; 11 g, 34 mmol) a triethylaminu (7 ml, 5,2 g, 50,6 mmol) v DCM (50 ml), přičemž během tohoto přidávání teplota nepřesáhne 2 °C. Míchání pokračuje při 0 až 5 °C po dobu dalších 2 hodin a poté se přidá voda. Výsledná organická vrstva se oddělí a promyje se vodou, opět se oddělí a poté se suší a tak se získá sloučenina uvedená v podnázvu v 100% výtěžku.

(d) terc-Butyl-5-[4-(4-kyanfenyl)-4-(3,4-dimethoxyfenoxy)butyl]hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-karboxylát

4-(4-Kyanfenyl)-4-(3,4-dimethoxyfenoxy)butylmethansulfonát (1,12 g, 2,8 mmol; viz krok (c) výše), terc-butylhexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrolo-2(1H)-karboxylát (0,59 g, 2,8 mmol; viz přípravu A výše) a Cs₂CO₃ se smísí v CH₃CN (30 ml) a míchají se po dobu 3 dnů při teplotě místnosti. Směs se poté filtruje a odpaří se. Čištěním na oxidu křemičitém (eluční činidlo ethylacetát : MeOH (9:1)) se získá 0,9 g (60 %) sloučeniny uvedené v podnázvu.

MS (ES): m/z = 522 (M+H) ⁺ (e) 4-(1-(3,4-Dimethoxyfenoxy)-4-hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-ylbutyl]benzonitril terc-Butyl-5-[4-(4-kyanfenyl)-4-(3,4-dimethoxyfenoxy)butyl]hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-karboxylát (0,9 g,

1,7 mmol; z kroku (d) výše) se rozpustí v ethylacetátu (25 ml). Roztok se ochladí na 0 °C. Přidá se ethylacetát (25 ml) nasycený plynný HCI a směs se míchá po dobu 4 hodin při teplotě místnosti. Směs se odpaří a poté se rozpustí v CH₃CN. Přidá se K₂CO₃ (1 g) a voda (0,05 ml) a směs se míchá po dobu 2 • 0 0 * 00 *· · · *0 0 0·· >00«·· 0 » « * • 0 · * · · 00 4

0 « 0 « 0 «0 · · * t • 0000 ·0·0

0000 01 «0 0 ί%«0« hodin. Soli se odfiltruji a rozpouštědlo se odpaří a tak se získá 0,71 g (100 %) sloučeniny uvedené v názvu.

MS (ES): m/z = 421 (M+H) ⁺

Příprava D

4-([2S)-3-Hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-yl-2-hydroxypropyl]oxy}benzonitril (a) terc-Butyl-5-[(2S)-3-(4-kyanfenoxy)-2-hydroxypropyl]hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-karboxylát

4-[(2S)-Oxiranylmethoxy]benzonitril (4,36 g, 0,025 mmol; připravený jak je uvedeno v Mezinárodní patentové přihlášce WO 99/31100) a terc-butyl-hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)karboxylát (6,2 g, 6,2 g, 0,025 mmol; viz příprava A výše) se smíchají v izopropanolu a míchají se přes noc při 60 °C.

Rozpouštědlo se odpaří a produkt se čistí mžikovou chromatografií na oxidu křemičitém, eluováním s ethylacetátem a 10% MeOH. Tak se získá 1,2 g (88 %) sloučeniny uvedené v podnázvu.

(b) 4-{[(2S)-3-Hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-yl-2-hydroxypropyl]oxylbenzonitril

Sloučenina uvedená v názvu se připraví v 90% výtěžku podle postupu popsaného v přípravě C, krok (e) výše, za použití terc-butyl-5-[(2S)-3-(4-kyanfenoxy)-2-hydroxypropyl]hexahydropyrrolo [3, 4-c]pyrrol-2(1H)-karboxylátu (0,9 g, 2,3 mmol; viz krok (a) výše) místo terc-butyl-5-[4-(4-kyanfenyl)-4-(3,4-dimethoxyfenoxy)butyl]hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-karboxylátu .

Příprava E ·····» · · · · • ····· ·· · * · · • · · · · · · * · ····«· ·· 9 ·· ··

4-[(3-Hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-ylpropyl)amino]benzonitril (a) 4-[(3-Hydroxypropyl)amino]benzonitril

Směs 4-fluorbenzonitrilu (12,0 g, 99,1 mmol) a 3-amino-lpropanolu (59,6 g, 793 mmol) se míchá při 80 °C v inertní atmosféře po dobu 3 hodin a poté se přidá voda (150 ml). Směs se ochladí na teplotu místnosti a poté se extrahuje diethyletherem. Organická vrstva se oddělí, suší se (Na₂SO₄), filtruje se a koncentruje se ve vakuu a tak se získá 17 g (97 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě oleje, který stáním krystalizuj e.

(b) 3-(4-Kyananilino)propyl-4-methylbenzensulfonát

Na ochlazený (0 °C) roztok 4-[(3-hydroxypropyl)amino]benzonitrilu (z kroku (a) výše; 17 g, 96,5 mmol) v suchém MeCN (195 ml) se působí triethylaminem (9,8 g, 96,5 mmol) a poté ptoluensulfonylchloridem (20,2 g, 106 mmol). Směs se míchá při 0 °C po dobu 90 minut a poté se koncentruje ve vakuu. Ke zbytku se přidá voda (200 ml) a vodný roztok se extrahuje DCM. Organická fáze se suší (Na₂SO₄) , filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Výsledný zbytek se čistí krystalizací z izopropanolu a tak se získá 24,6 g (77 %) sloučeniny uvedené v podnázvu.

(c) terc-Butyl-5-{3-[(4-kyanfenyl)aminoJpropylJhexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-karboxylát

3-(4-Kyananilino)propyl-4-methylbenzensulfonát (1,98 g, 6 mmol; viz krok (b) výše) a terc-butyl-hexahydropyrrolo[3, 4-c]pyrrol-2(1H)-karboxylát (1,49 g, 6 mmol; viz příprava A výše) se smíchají s K₂CO₃ (1,93 g, 14 mmol) a CH₃CN (100 ml) a poté se směs míchá přes noc při 50 °C. Rozpouštědlo se odpaří a produkt se čistí chromatografií na oxidu křemičitém (DCM :

MeOH (20:1)) a tak se získá 1,83 g (82 %) sloučeniny uvedené v podnázvu.

(d) 4-[(3-Hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-ylpropyl)amino]benzonitril

Sloučenina uvedená v názvu se připraví v kvantitativním výtěžku podle postupu popsaném v přípravě C, kroku (a) výše, za použití terc-butyl-5-{3-[(4-kyanfenyl)amino]propyl}hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-karboxylátu (viz krok (c) výše) místo terc-butyl-5-[4-(4-kyanfenyl)-4-(3,4-dimethoxyfenoxy)butyl]hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-karboxylátu.

Příprava F

4-(2-Hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-ylethoxy)benzonitril (a) 4-(2-Bromethoxy)benzonitril

Směs 4-kyanfenolu (35,7 g, 0,3 mmol), K₂CO₃ (41,4 g, 0,3 mmol) a 1,2-dibromethanu (561 g, 3,0 mmol) v MeCN (450 ml) se míchá přes noc při zpětném toku. Směs se filtruje a odpaří se a tak se získá 30,2 g (45 %) sloučeniny uvedené v podnázvu, která se použije bez dalšího čištění.

(b) terc-Butyl-5-[2-(4-kyanfenoxy)ethyl]hexahydropyrrolo[3,4c]pyrrol-2(1H)-karboxylát

Sloučenina uvedená v podnázvu se získá v 91% výtěžku podle postupu popsaném v přípravě E, kroku (c) výše, za použití 4-(2-bromethoxy)benzonitrilu (viz krok (a) výše) místo 3-(4-kyananilino)propyl-4-methylbenzensulfonátu.

(c) 4-(2-Hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-ylethoxy)benzonitril

Sloučenina uvedená v názvu se získá v 100% výtěžku podle postupu popsaném v přípravě C, kroku (e) výše, za použití terc-butyl-5-[2-(4-kyanfenoxy)ethyl]hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-karboxylátu (viz krok (b) výše) místo terc-butyl• · · · · ···· ·· ·· ·

5-[4-(4-kyanfenyl)-4-(3,4-dimethoxyfenoxy)butyl]hexahydropyrrolo[3, 4-c]pyrrol-2(1H)-karboxylátu.

Příprava G

4-[4-(3-Hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-ylpropyl)sulfonyl]benzonitril (a) 4-[(3-Brompropyl)sulfanyl]benzonitril

Směs 4-kyanthiofenolu (20,8 g, 154 mmol), 1,3-dibrompropanu (155 g, 0,77 mmol) a K₂CO₃ (21,3 g, 154 mmol) v MeCN (300 ml) se míchá přes noc. Filtrací a odpařením rozpouštědla se získá hnědý olej, který krystalizuje poté, co se na něj působí EtOH. Krystalky se izolují filtrací a získá se sloučenina uvedená v podnázvu (24,5 g, 62 %) .

(b) 4-[(3-Brompropyl)sulfonyl]benzonitril

Kyselina 3-chlorperoxybenzoová (44,9 g 70%, 182 mmol) se pomalu přidá k ochlazenému (0 °C) roztoku 4-[(3-brompropyl)sulfanyl]benzonitrilu (z kroku (a) výše; 23,4 g, 91 mmol) v DCM (250 ml). Směs se poté přes noc míchá při teplotě místnosti a výsledná sraženina se odfiltruje. Filtrát se koncentruje ve vakuu a tak se získá zbytek, který obsahuje (zjištěno NMR analýzou) vedle žádaného produktu 25 % sulfoxidu. Zbytek se znovu rozpustí v DCM (250 ml), přidá se další kyselina 3-chlorperoxybenzoová (5,6 g 70%, 23 mmol) a směs se míchá po dobu 30 minut. Přidá se dimethylsulfoxid (20 mmol) aby se rozložil nadbytečný mCPBA, poté se promyje roztok DCM vodným NaHCO₃, oddělí se, suší se a koncentruje se ve vakuu. Tak se získá sloučenina uvedená v podnázvu v 76% výtěžku.

(c) terc-Butyl-5-{3-[(4-kyanfenyl)sulfonyl]propylJhexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-karboxylát • ····· · · ·· · • ···· · · · ······ ·· ♦ ·· · ·

Sloučenina uvedená v podnázvu se připraví v 75% výtěžku podle postupu popsaného v přípravě E, kroku (c) výše, za použití 4-[(3-brompropyl)sulfonyl]benzonitrilu (viz krok (b) výše) místo 3-(4-kyananilino)propyl-4-methylbenzensulfonátu.

(d) 4-[(3-Hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-ylpropyl)sulfonyl] benzoni trii

Sloučenina uvedená v názvu se získá v 100% výtěžku podle postupu popsaného v přípravě C, kroku (e) výše, za použití terc-butyl-5-{3-[(4kyanfenyl)sulfonyl]propyl}hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)karboxylátu (viz krok (c) výše) místo terc-butyl-5-[4-(4-kyanfenyl)-4-(3,4-dimethoxyfenoxy)butyl]hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-karboxylátu.

Příprava H

4-(2-Hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-ylethoxy)izoftalonitril (a) 4-(2-Bromethoxy)izoftalonitril

Sloučenina uvedená v podnázvu se připraví v 64% výtěžku podle postupu popsaného v přípravě F, kroku (a) výše, za použití 4-hydroxyizoftalonitrilu místo 4-kyanfenolu.

(b) terc-Butyl-5-[2-(2,4-dikyanfenoxy)ethyl]hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-karboxylát

Sloučenina uvedená v podnázvu se získá v 75% výtěžku podle postupu popsaného v přípravě E, kroku (c) výše, za použití 4-(2-bromethoxy)izoftalonitrilu (viz krok (a) výše) namísto 3-(4-kyananilino)propyl-4-methylbenzensulfonátu.

(c) 4-(2-Hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-ylethoxy)izoftalonitril • ····· · · ·· • · · · · · ······ ·· ·

Sloučenina uvedená v názvu se získá v 80% výtěžku podle postupu popsaného v přípravě C, kroku (e) výše, za použití terc-butyl-5-[2-(2,4-dikyanfenoxy)ethyl]hexahydropyrrolo[3,4c]pyrrol-2(1H)-karboxylátu (viz krok (b) výše) místo tercbutyl-5- [4-(4-kyanfenyl)-4-(3,4-dimethoxyfenoxy)butyl]hexahydropyrrolo [3,4-c]pyrrol-2(1H)-karboxylátu.

Příprava I

2-(Acetyloxy)-1„l-dimethylethyl-lH-imidazol-l-karboxylát

Směs 2-hydroxy-2-methylpropylacetátu (3,35 g, 25,3 mmol) a 1,1'-karbonyldiimidazolu (4,11 g, 25,3 mmol) v DCM se míchá po dobu 8 hodin při teplotě místnosti. Směs se poté přemístí do uzavřené nádoby a zahřívá se přes noc na 100 °C. Směs se koncentruje ve vakuu a poté se přidá ether a voda. Organická fáze se oddělí, suší se a koncentruje se ve vakuu. Výsledný zbytek se čistí chromatografií na silikagelu, eluováním směsí THF : heptan (1:1) a získá se sloučenina uvedená v názvu v 20% výtěžku.

Příprava J

1- Kyan-l-methylethyl-lH-imidazol-1-karboxylát

Směs 1,1'-karbonyldiimidazolu (5 g, 31 mmol) a 2-hydroxy2- methylpropannitrllu (2,6 g, 31 mmol) v DCM se míchá přes noc při teplotě místnosti. Přidá se voda a organická vrstva se oddělí, suší se (Na₂SO₄) a koncentruje se ve vakuu. Výsledný zbytek se čistí chromatografií na silikagelu, eluováním ethylacetátem se získá 2,7 g (50 %) sloučeniny uvedené v názvu.

Příprava K

2-(4-Morfolinyl)ethyl-lH-imidazol-l-karboxylát

Směs 1,1'-karbonyldiimidazolu (6,5 g, 40 mmol) a 2-(4morfolinyl)-1-ethanolu (5,0 g, 38,1 mmol) v DCM (200 ml) se míchá po dobu 22 hodin při teplotě místnosti. Přidá se ether (400 ml) a směs se promyje vodou. Vodná vrstva se poté extrahuje DCM. Spojené organické vrstvy se suší nad Na₂SC>4 a odpaří se a tak se získá 6,0 g (70 %) sloučeniny uvedené v názvu.

Příprava L

2-(4-Pyridinyl)ethyl-lH-imidazol-l-karboxylát

Sloučenina uvedená v názvu se připraví v 100% výtěžku podle postupu popsaného v přípravě K výše za použití 2—(4— pyridinyl)-1-ethanolu místo 2-(4-morfolinyl)-1-ethanolu.

Příprava M

N-[2-(2-Methoxyethoxy)ethyl]-lH-imidazol-l-karboxamid

Sloučenina uvedená v názvu se připraví v 40% výtěžku podle postupu popsaného v přípravě K výše za použití 2-(2-methoxyethoxy)ethylaminu místo 2-(4-morfolinyl)-1-ethanolu.

Příprava N

2-(4-Acetyl-l-piperazinyl)ethyl-lH-imidazol-l-karboxylát (i) 1-[4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinyl]-1-ethanon

K roztoku 2-(1-piperazinyl)-1-ethanolu (6,5 g, 0,05 mmol) v DCM (5 ml) se přidá po kapkách anhydrid kyseliny octové (5,1 g, 0,05 mmol). Během přidávání se reakční teplota zvýší z 22 na 60 °C. Reakční směs se několikrát odpaří s toluenem a tak se získá 5,6 g (65 %) sloučeniny uvedené v podnázvu.

(ii) 2-(4-Acetyl-l-piperazinyl)ethyl-lH-imidazol-l-karboxylát

Na roztok 1,1'-karbonyldiimidazolu (5 g, 31 mmol) v DCM (200 ml) se působí roztokem 1-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]-1-ethanonu (viz krok (i) výše; 5 g, 29 mmol) v DCM (50 ml). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc a poté se přidá voda. Vrstvy se oddělí a organická vrstva se promyje vodou, suší se a koncentruje se ve vakuu a tak se získá 7,4 g (96 %) sloučeniny uvedené v názvu.

Příprava 0

1-[4-(3-Brompropyl)-1-piperazinyl]-1-ethanon

Směs 1-(1-piperazinyl)-1-ethanonu (6,7 g, 0,052 mmol), dibrompropanou (330 ml, nadbytek) a K2CO3 (10,2 g, 0,079 mmol) se míchá při teplotě místnosti po dobu 4 hodin. Směs se promyje 4 x 100 ml vody a organická fáze (zředěná DCM) se okyselí vodnou kyselinou bromovodíkovou (7 ml 62% HBr rozpuštěné v 150 ml vody). Organická vrstva se oddělí a promyje se vodou (2 x 50 ml). Spojené vodné vrstvy se extrahují etherem, neutralizují se (na pH 7) s 13 ml 10 M NaOH a poté se extrahují DCM. Spojené organické vrstvy se suší a koncentrují se ve vakuu a tak se získá 4,1 g (32 %) sloučeniny uvedené v názvu.

Příprava P

3-(Ethylsulfonyl)propyl-4-methylbenzensulfonát (i) 3-(Ethylsulfonyl)-1-propanol

Na roztok 3-(ethylthio)-1-propanolu (13 g, 0,11 mmol) v kyselině octové (40 ml) se působí H₂O₂ (30% ve vodě, 12,2 g, 0,11 mmol), který se přidá po kapkách. Směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti a poté se koncentruje ve vakuu.

NMR analýza prokáže, že se výsledný zbytek skládá z 40 % žádaného produktu a 60 % příslušného O-acetátu. Acetát se hydrolyzuje rozpuštěním reakční směsi v 200 ml methanolu a přidáním 3 g NaOH (rozpuštěného v malém množství vody). Tato směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a poté se koncentruje ve vakuu. Výsledný surový produkt se rozpustí v DCM a nerozpustný materiál se odfiltruje. DCM se odstraní odpařením a tak se'získá 13,4 g (88 %) sloučeniny uvedené v podnázvu.

(ii) 3-(Ethylsulfonyl)propyl-4-methylbenzensulfonát

Ke směsi 3-(ethylsulfonyl)-1-propanolu (viz krok (i) výše;

13,4 g, 88 mmol) a p-toluensulfonylchloridu (16,8 g, 88 mmol) v DCM (150 ml) se přidá po kapkách TEA (13,4 g, 132 mmol). Výsledná směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě místnosti a poté se promyje vodným roztokem chloridu amonného. Organická vrstva se poté oddělí, suší se a koncentruje se ve vakuu. Produkt se krystalizuje z etheru obsahujícího malé množství DCM a tak se získá 17,9 g (66 %) sloučeniny uvedené v názvu.

Syntéza sloučenin vzorce I

Příklad 1

Obecný popis přípravy sloučenin v příkladu 2 níže:

Jeden z produktů příprav B až H výše (0,25 mmol) se rozpustí v CHC1₃ (0,5 ml). Přidá se vhodný elektrofil (0,25 mmol) rozpuštěný v CH₃CN (2 ml) a poté K₂CO₃ nebo triethylamin (0,375 mmol) (takové báze nejsou potřeba v případě, že elektrofil je izokyanát).

Reakční směsi se míchají mezi teplotou místnosti a 50 °C po dobu 2 až 5 dní. Reakce se sledují LC-MS. Po ukončení reakcí se reakční směsi filtrují, rozpouštědla se odpaří a poté se zbytky rozpustí v MeCN nebo CH₂CÍ2 (2 ml) . Výsledné roztoky se přidají k iontoměničovým zátkám pro extrakci v pevné fázi (2 • · · · • · · · · · • · · · · • ····· ·· ·· · · • ···· · · · · ······ ·· · ·· ·· g CBA). Zátky se poté eluují směsí DCM : MeCN (4:1, frakce 1) a poté DCM : MeOH : TEA (8:1:1, 4 x 2 ml). Frakce se odpaří.

HPLC A MS analýzy poté umožní identifikovat frakce, kde zůstal produkt.

Příklad 2

Následující sloučeniny se připraví z vhodných meziproduktů (jako jsou ty, které jsou popsány shora) analogickými metodami popsanými v tomto dokumentu (například postupem popsaným shora) a/nebo standardními chemickými technikami v roztokové fázi (hmotnostní spektra sloučenin jsou uvedeny v závorkách) terc-butyl-5-[3-(4-kyanfenoxy)-2-hydroxypropyl]hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-karboxylát (m/z = 388);

terc-butyl-5-[2-(4-kyanfenyl)ethyl]hexahydropyrroio[3,4-c]pyrrol-2(1H)-karboxylát (m/z = 342);

terc-butyl-5-[(2S)-3-(4-kyanfenoxy)-2-hydroxypropyl]hexahydropyrroio [ 3 , 4-c] pyrrol-2 ( 1H) -karboxylát (m/z = 388);

terc-butyl-5-{3-[(4-kyanfenyl)amino]propyl}hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-karboxylát (m/z = 371);

terc-butyl-5-[2-(4-kyanfenoxy)ethyl]hexahydropyrroio[3,4-c]pyrrol-2 ( 1H) -karboxylát (m/z = 358);

5-[(2S)-3-(4-kyanfenoxy)-2-hydroxypropyl]-N-ethylhexahydropyrrolo-[3,4-c]pyrrol-(2(1H)-karboxamid (m/z = 359);

4-({ (2R)-3-[5-[2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl]hexahydropyrroio [3, 4-c]pyrrol-2(1H)-yl]-2-hydroxypropyl}oxy)benzonitril (m/z

452) ;

4-({3-[5-(butylsulfonyl)hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)yl]propyl]amino)benzonitril (m/z = 391);

4- ({3-[5-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)hexahydropyrrolo[3, 4-c]pyrrol-2 (1H)-yl] propyl} amino) benzonitril (m/z = 369);

4- ({3-[5-[2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl]hexahydropyrrolo[3, 4-c] pyrrol-2(1H)-yl]propyl}amino)benzonitril (m/z = 435);

5- [2-(4-kyanfenoxy)ethyl]-N-ethylhexahydropyrrolo[3, 4-c]pyrrol-2(1H)-karboxamid (m/z = 329);

5-[4-(4-kyanfenyl)-4-(3,4-dimethoxyfenoxy)butyl]-N-ethylhexahydropyrrolo [3, 4-c]pyrrol-2 (1H) -karboxamid (m/z = 493);

4-{2-[5-(butylsulfonyl)hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)yl ]ethoxy}benzonitril (m/z = 378);

4-[4-[5-(butylsulfonyl)hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)yl]-1-(3,4-dimethoxyfenoxy)butyl]benzonitril (m/z = 542);

4—{2—[5-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-yl]ethoxy}benzonitril (m/z = 356);

4-(1-(3,4-dimethoxyfenoxy)-4-[5-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)hexahydropyrrolo [3,4-c]pyrrol-2(1H)-yl]butyl}benzonitril (m/z = 520) ;

4—{2—[5-[2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl]hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-yl]ethoxyJbenzonitril (m/z = 422);

4-(1-(3,4-dimethoxyfenoxy)-4-[5-(2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl]hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-yl]butyl}benzonitril (m/z = 586) ;

4-({(2S)-3-[5-(butylsulfonyl)hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol2(1H)-yl]-2-hydroxypropyl}oxy)benzonitril;

4- ({ (2S) -3-[5-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)hexahydropyrrolo[3,4c]pyrrol-'2 (1H) -yl]-2-hydroxypropyl}oxy)benzonitril (m/z =

386) ;

5- {3-[(4-kyanfenyl)amino]propyl}-N-ethylhexahydropyrrolo[3,4c]pyrrol-2(1H)-karboxamid (m/z = 342);

terc-butyl-5-[4-(4-kyanfenyl)-4-(3,4dimethoxyfenoxy)butyl]hexahydropyrrolo[3, 4-c]pyrrol-2(1H)-karboxylát (m/z = 522);

terc-butyl-5-{3-[(4kyanfenyl)sulfonyl]propyl}hexahydropyrrolo[3, 4-c]pyrrol-2(1H)karboxylát (m/z = 420);

5-[(2S)-3-(4-kyanfenoxy)-2-hydroxypropyl]-N-(3,5-dimethylizoxazol-4-yl)hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-karboxamid;

N-{[5-[(2S)-3-(4-kyanfenoxy)-2-hydroxypropyl]-2-hydroxypropyl]hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-yl]karbonyl}-4-methylbenzensulfonamid;

5-[(2S)-3-(4-kyanfenoxy)-2-hydroxypropyl]-N-(4-methoxyfenyl)hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-karboxamid;

5-[(2S)-3-(4-kyanfenoxy)-2-hydroxypropyl]-N-{4-[(trifluormethyl)thio]fenyl}hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-karboxamid (m/z = 507);

5-[(2S)-3-(4-kyanfenoxy)-2-hydroxypropyl]-N-tetrahydro-2H-pyran-2-ylhexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-karboxamid;

5-[(2S)-3-(4-kyanfenoxy)-2-hydroxypropyl]-N-(cyklopropylmethyl) hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-karboxamid (m/z 385) ;

• · · ·

5-[(2S) -3-(4-kyanfenoxy)-2-hydroxypropyl]-N-izopropylhexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-karboxamid;

5-[(2S) -3-(4-kyanfenoxy)-2-hydroxypropyl]-N-(3,4-difluorfenyl)hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-karboxamid (m/z = 443) ;

N-butyl-5-[(2S)-3-(4-kyanfenoxy)-2-hydroxypropyl]hexahydropyrrolo [3, 4-c]pyrrol-2 (1H) -karboxamid (m/z = 387);

5—{3—[(4-kyanfenyl)amino]propyl}-N-(3,5-dimethylizoxazol-4yl)hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-karboxamid;

5-{3-[(4-kyanfenyl)amino]propyl}-N-(4-methoxyfenyl)hexahydropyrrolo [3,4-c]pyrrol-2(1H)-karboxamid;

5-{3-[(4-kyanfenyl)amino]propyl}-N-{4-[(trifluormethyl)thio]fenyl}hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-karboxamid (m/z = 490) ;

5-{3-[(4-kyanfenyl)amino]propyl}-N-tetrahydro-2H-pyran-2-ylhexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-karboxamid;

5-{3-[(4-kyanfenyl)amino]propyl}-N-(cyklopropylmethyl)hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-karboxamid (m/z = 490);

5-{3-[(4-kyanfenyl)amino]propyl}-N-izopropylhexahydropyrrolo[3, 4-c]pyrrol-2(1H)-karboxamid (m/z = 356);

5—{3—[(4-kyanfenyl)amino]propyl}-N-(3,4-difluorfenyl)hexahydropyrrolo [3,4-c]pyrrol-2(1H)-karboxamid (m/z = 426);

N-butyl-5-{3-[(4-kyanfenyl)amino]propyl}hexahydropyrrolo[3, 4c]pyrrol-2(1H)-karboxamid;

5-[2-(4-kyanfenoxy)ethyl]-N-(3,5-dimethylizoxazol-4-yl)hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-karboxamid;

• · · · • · · · • ····· ·· · · · · • · · · · · · · · ······ ·· · · · ··

N-{[5-[2-(4-kyanfenoxy)ethyl]hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol2(1H)-yl]karbonyl}-4-methylbenzensulfonamid;

5-[2-(4-kyanfenoxy)ethyl]-N-(4-methoxyfenyl)hexahydropyrrolo [3,4-c]pyrrol-2(1H)-karboxamid (m/z = 407);

5-[2-(4-kyanfenoxy)ethyl]-N-{4-[(trífluormethyl)thio]fenyl}hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-karboxamid (m/z = 477);

5-[2-(4-kyanfenoxy)ethyl]-N-tetrahydro-2H-pyran-2-ylhexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-karboxamid;

5-[2-(4-kyanfenoxy)ethyl]-N-(cyklopropylmethyl)hexahydropyrrolo [3, 4-c]pyrrol-2 (1H) -karboxamid (m/z = 355);

5-[2-(4-kyanfenoxy)ethyl]-N-izopropylhexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-karboxamid (m/z =343);

5-[2-(4-kyanfenoxy)ethyl]-N-(3,4-difluorfenyl)hexahydropyrrolo [3,4-c]pyrrol-2(1H)-karboxamid (m/z = 413);

N-butyl-5-[2-(4-kyanfenoxy)ethyl]hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2 ( 1H) -karboxamid (m/z = 357);

5-{3-[(4-kyanfenyl)sulfonyl]propyl}-N-ethylhexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-karboxamid;

5—{3—[(4-kyanfenyl)sulfonyl]propyl}-N-(3, 5-dimethylizoxazol-4yl)hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-karboxamid;

N-{[5-{3-[(4-kyanfenyl)sulfonyl]propyl}hexahydropyrrolo[3,4c]pyrrol-2(1H)-yl]karbonyl}-4-methylbenzensulfonamid;

5-{3-[(4-kyanfenyl)sulfonyl]propyl}-N-(4-methoxyfenyl)hexahydropyrrolo [3,4-c]pyrrol-2(1H)-karboxamid;

• · « · • · • · · · • ····· · · ·· · · • · · · · ···· ···· ·· ·· · ·· ··

5—{3—[4-kyanfenyl)sulfonyl]propyl}-N-{4-[(trifluormethyl)thio]fenyl}hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-karboxamid (m/z = 539);

5-[3-[(4-kyanfenyl)sulfonyl]propyl}-N-tetrahydro-2H-pyran-2ylhexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-karboxamid;

5—{3—[(4-kyanfenyl)sulfonyl]propyl}-N-(cyklopropylmethyl)hexahydropyrrolo[3, 4-c]pyrrol-2(1H)-karboxamid (m/z = 417);

5-{3-[(4-kyanfenyl)sulfonyl]propyl}-N-izopropylhexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-karboxamid;

5—{3—[(4-kyanfenyl)sulfonyl]propyl}-N-(3,4-difluorfenyl)hexahydropyrrolo [ 3, 4-c] pyrrol-2 ( 1H) -karboxamid (m/z = 475);

N-butyl-5-{3-[(4-kyanfenyl)sulfonyl]propyl]hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-karboxamid (m/z = 419);

5-[(2S)-2-amino-3-(4-kyanfenoxy)propyl]-N-ethylhexahydropyrrolo[3, 4-c]pyrrol-2(1H)-karboxamid (m/z = 358);

5-[(2S)-2-amino-3-(4-kyanfenoxy)propyl]-N-(3, 5-dimethylizoxazol-4-yl)hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-karboxamid;

N-{[5-[(2S)-2-amino-3-(4-kyanfenoxy)propyl]hexahydropyrrolo [3, 4-c]pyrrol-2(1H)-yl]karbonyl}-4-methylbenzensulfonamid;

5-[(2 S)-2-amino-3-(4-kyanfenoxy)propyl]-N-(4-methoxyfenyl)hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-karboxamid (m/z = 436);

5-[(2S)-2-amino-3-(4-kyanfenoxy)propyl]-N-{4-[(trifluormethyl) thio]fenyl[hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-karboxamid (m/z = 506) ;

5-[(2S)-2-amino-3-(4-kyanfenoxy)propyl]-N-(cyklopropylmethyl ) hexahydropyrrolo [3, 4-c] pyrrol-2 (1H) -karboxamid (m/z =

384) ;

« · « · ♦ * · * · · • ····· ·· · · · · • · · · · · · · · ««···· · · · ·· ··

100

5-[ (2S)-2-amino-3-(4-kyanfenoxy)propyl]-N-izopropylhexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-karboxamid (m/z = 372);

5-[(2S)-2-amino-3-(4-kyanfenoxy)propyl]-N-(3,4-difluorfenyl)hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-karboxamid (m/z - 442);

5-[(2S)-2-amino-3-(4-kyanfenoxy)propyl]-N-butylhexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-karboxamid (m/z = 386);

5-[2-(2,4-dikyanfenoxy)ethyl]-N-ethylhexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-karboxamid;

5-[2-(2,4-dikyanfenoxy)ethyl]-N-(3,5-dimethylizoxazol-4-yl)hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-karboxamid;

N-{[5-[2-(2,4-dikyanfenoxy)ethyl]hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-yl]karbonyl}-4-methylbenzensulfonamid;

5-[2-(2,4-dikyanfenoxy)ethyl]-N-(4-methoxyfenyl)hexahydropyrrolo [3,4-c]pyrrol-2(1H)-karboxamid (m/z = 432);

5-[2-(2,4-dikyanfenoxy)ethyl]-N-{4-[(trifluormethyl)thio]fenyl}hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-karboxamid (m/z =

502) ;

5-[2-(2,4-dikyanfenoxy)ethyl]-N-tetrahydro-2H-pyran-2-ylhexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-karboxamid (m/z = 410);

N-(cyklopropylmethyl)-5-[2-(2,4-dikyanfenoxy)ethyl]hexahydropyrrolo [3, 4-c]pyrrol-2 (1H) -karboxamid (m/z = 380);

5-[2-(2,4-dikyanfenoxy)ethyl]-N-izopropylhexahydropyrrolo[3,4c]pyrrol-2(1H)-karboxamid (m/z = 368);

5-[2-(2,4-dikyanfenoxy)ethyl]-N-(3,4-difluorfenyl)hexahydropyrrolo [3,4-c]pyrrol-2(1H)-karboxamid;

· ·

4 4 « · ·

101

N-butyl-5-[2-(2,4-dikyanfenoxy)ethyl]hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-karboxamid (m/z = 382);

ethyl-5-[(2S)-3-(4-kyanfenoxy)-2-hydroxypropyl]hexahydropyrrolo [3,4-c]pyrrol-2(1H)-karboxylát (m/z = 360);

2-hydroxy-l,l-dimethylethyl-5-[(2S)-3-(4-kyanfenoxy)-2-hydroxypropyl] hexahydropyrrolo [3, 4-c] pyrrol-2 ( 1H) -karboxylát (m/z = 404) ;

1- kyan-l-methylethyl-5-[(2S)-3-(4-kyanfenoxy)-2-hydroxypropyl]hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-karboxylát;

but-2-ynyl-5-[(2S)-3-(4-kyanfenoxy)-2-hydroxypropyl]hexahydropyrrolo [ 3 , 4-c] pyrrol-2 ( 1H) -karboxylát (m/z = 384);

2- methoxyethyl-5-[(2S)-3- (4-kyanfenoxy)-2-hydroxypropyl]hexahydropyrrolo [3,4-c]pyrrol-2(1H)-karboxylát;

3- (methylsulfonyl)propyl-5-[(2S)-3-(4-kyanfenoxy)-2-hydroxypropyl ] hexahydropyrrolo [3,4-c]pyrrol-2(1H)-karboxylát;

2-morfolin-4-ylethyl-5-[ (2S)-3-(4-kyanfenoxy)-2-hydroxypropyl] hexahydropyrrolo [3,4-c]pyrrol-2(1H)-karboxylát;

2-pyridin-4-ylethyl-5-[(2S)-3-(4-kyanfenoxy)-2-hydroxypropyl]hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-karboxylát (m/z =

437) ;

2-(4-acetylpiperazin-l-yl)ethyl-5-[(2S)-3-(4-kyanfenoxy)-2-hydroxypropyl ] hexahydropyrrolo [3,4-c]pyrrol-2(1H)-karboxylát;

5-[(2S)-3-(4-kyanfenoxy)-2-hydroxypropyl]-N-[2-(2-methoxyethoxy)ethyl]hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-karboxamid;

ethyl-5-{3-[(4-kyanfenyl)amino]propyl}hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-karboxylát (m/z = 343);

η ·»»» ·* ··

I · · · · · · · « ··«·· · · ·« « · • · · · · ··«·

102 .............

2-hydroxy-l,l-dimethylethyl-5-{3-[4-kyanfenyl)amino]propyl}hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-karboxylát (m/z = 387);

1- kyan-l-methylethyl-5-{3-[(4-kyanfenyl)amino]propyl[hexahydropyrrolo [ 3, 4-c] pyrrol-2 ( 1H) -karboxylát (m/z = 382);

but-2-ynyl-5-{3-[(4-kyanfenyl)amino]propyl}hexahydropyrrolo [3,4-c]pyrrol-2(1H)-karboxylát (m/z = 367);

2- methoxyethyl-5-{3-[(4-kyanfenyl)amino]propyl}hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-karboxylát (m/z = 373);

3- (methylsulfonyl)propyl-5-{3-[(4-kyanfenyl)amino]propyl}hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-karboxylát;

2-morfolin-4-ylethyl-5-{3-[(4-kyanfenyl)amino]propyl}hexahydropyrrolo [3,4-c]pyrrol-2(1H)-karboxylát;

2-pyridin-4-ylethyl-5-{3-[(4-kyanfenyl)amino]propyl}hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-karboxylát (m/z = 420);

2-(4-acetylpiperazin-l-yl)ethyl-5-{3-[(4-kyanfenyl)amino]propyl}hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-karboxylát;

5—{3—[(4-kyanfenyl)amino]propyl}-N-[2-(2-methoxyethoxy)ethyl]hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-karboxamid;

ethyl-5-[2-(4-kyanfenoxy)ethyl]hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol2(1H)-karboxylát (m/z = 330);

2-hydroxy-l,l-dimethylethyl-5-[2-(4-kyanfenoxy)ethyl]hexahydropyrrolo [3,4-c]pyrrol-2(1H)-karboxylát (m/z = 374);

l-kyan-l-methylethyl-5-[2-(4-kyanfenoxy)ethyl]hexahydropyrrolo [3,4-c]pyrrol-2(1H)-karboxylát (m/z = 369);

but-2-ynyl-5-[2-(4-kyanfenoxy)ethyl]hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-karboxylát (m/z = 354);

*···

0000

0« ··

0 0 0 «9 « t 0 · • 0 * · 0 · 0 » ·· · 0

0 0 · 0 0000 . _ «··· 0* 00 0 00 0*

103

2- methoxyethyl-5-[2-(4-kyanfenoxy)ethyl]hexahydropyrrolo[3, 4c]pyrrol-2(1H)-karboxylát (m/z = 359);

3- (methylsulfonyl)propyl-5-[2-(4-kyanfenoxy)ethyl]hexahydropyrrolo [3,4-c]pyrrol-2(1H)-karboxylát (m/z = 422);

2-morfolin-4-ylethyl-5-[2-(4-kyanfenoxy)ethyl]hexahydropyrrolo [3, 4-c] pyrrol-2 (1H) -karboxylát (m/z = 415);

2-pyridin-4-ylethyl-5-[2-(4-kyanfenoxy)ethyl]hexahydropyrrolo [3, 4-c]pyrrol-2 (1H) -karboxylát (m/z - 407);

2-(4-acetylpiperazin-l-yl)ethyl-5-[2-(4-kyanfenoxy)ethyl]hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-karboxylát (m/z = 456);

5-[2-(4-kyanfenoxy)ethyl]-N-[2-(2-methoxyethoxy)ethyl]hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-karboxamid (m/z = 403);

ethyl-5-{3-[(4-kyanfenyl)sulfonyl]propyl}hexahydropyrrolo[3,4c]pyrrol-2(1H)-karboxylát (m/z = 392);

2-hydroxy-l, l-dimethylethyl-5-{3-[(4-kyanfenyl)sulfonyl]propyl}hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-karboxylát (m/z =

436) ;

1- kyan-l-methylethyl-5-{3-[(4-kyanfenyl)sulfonyl]propyl}hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-karboxylát (m/z = 431);

but-2-ynyl-5-{3-[(4-kyanfenyl)sulfonyl]propyl}hexahydropyrrolo[3, 4-c]pyrrol-2(1H)-karboxylát (m/z = 413);

2- methoxyethyl-5-{3-[(4-kyanfenyl)sulfonyl]propyl}hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-karboxylát (m/z = 422);

3- (methylsulfonyl)propyl-5-{3-[(4-kyanfenyl)sulfonyl]propyl}hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-karboxylát (m/z = 484);

• « • ····· ·· ·· · · • · · · · · · · · ······ · · . « · · ·

104

2-morfolin-4-ylethyl-5-{3-[(4-kyanfenyl)sulfonyl]propyl}hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-karboxylát (m/z = 477);

2-pyridin-4-ylethyl-5-{3-[(4-kyanfenyl)sulfonyl]propyl}hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-karboxylát (m/z = 469);

2-(4-acetylpiperazin-l-yl)ethyl-5-{3-[(4-kyanfenyl)sulfonyl]propyl}hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-karboxylát (m/z =

518) ;

5-{3-[(4-kyanfenyl)sulfonyl]propyl}-N-[2-(2-methoxyethoxy)ethyl]hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-karboxamid (m/z =

465) ;

4-({(2S)-3-[5-(cyklopropylmethyl)hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-yl]-2-hydroxypropyl}oxy)benzonitril (m/z = 342);

4-({(2S)-3-[5-[3-(4-acetylpiperazin-l-yl)propyl]hexahydropyrrolo [3,4-c]pyrrol-2(1H)-yl]-2-hydroxypropyl}oxy)benzonitril (m/z = 456) ;

2- [5-[(2S)-3-(4-kyanfenoxy)-2-hydroxypropyl]hexahydropyrrolo [3,4-c]pyrrol-2(1H)-yl]-N-izopropylacetamid (m/z = 387);

4-({{2S)-3-[5-[3-(ethylsulfonyl)propyl]hexahydropyrrolo[3,4c]pyrrol-2(1H)-yl]-2-hydroxypropyl}oxy)benzonitril (m/z 422);

4-({(2S)-2-hydroxy-3-[5-[2-(2-methoxyethoxy)ethyl]hexahydropyrrolo [3,4-c]pyrrol-2(1H)-yl]propyl}oxy)benzonitril (m/z =

390) ;

4-((3-[5-(cyklopropylmethyl)hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol2(1H)-yl]propyl}amino)benzonitril (m/z = 325);

4-({3-[5-[3-(4-acetylpiperazin-l-yl)propyl]hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-yl]propyl]amino)benzonitril (m/z = 439) ;

• ·

2-[5—{3—[(4-kyanfenyl)amino]propyl}hexahydropyrrolo[3, 4-c]pyrrol-2(1H)-yl]-N-izopropylacetamid (m/z = 370);

4-({3-[5-[3-(ethylsulfonyl)propyl]hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2 (1H)-yl]propyl}amino)benzonitril (m/z = 404 (M—1));

4-({3-[5-[2-(2-methoxyethoxy)ethyl]hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2 (1H) -yl]propyl}amino)benzonitril (m/z = 373);

4—{2—[5-[3-(4-acetylpiperazin-l-yl)propyl]hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-yl]ethoxyJbenzonitril (m/z = 373);

2-[5-[2-(4-kyanfenoxy)ethyl]hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol2(1H)-yl]-N-izopropylacetamid (m/z = 357);

4—{2—[5-[3-(ethylsulfonyl)propyl]hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-yl]ethoxyjbenzonitril (m/z = 392);

4-{2-[5-[2-(2-methoxyethoxy)ethyl]hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2 (1H)-yl]ethoxyJbenzonitril (m/z = 360);

4-{2-[5-(4-fluorbenzyl)hexahydropyrrolo[3, 4-c]pyrrol-2(1H)yl]ethoxyjbenzonitril (m/z = 366);

4—({3—[5—(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)hexahydropyrrolo[3, 4-c]pyrrol-2 (1H)-yl] propyl} sulfonyl) benzonitril (m/z = 418);

4-({3-[5-(cyklopropylmethyl)hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol2(1H)-yl]propyl}sulfonyl)benzonitril (m/z = 375);

4-({3-[5-[3-(4-acetylpiperazin-l-yl)propyl]hexahydropyrrolo[3, 4-c]pyrrol-2(1H)-yl]propyl}sulfonyl)benzonitril (m/z = 488) ;

2-[5-{3-[(4-kyanfenyl)sulfonyl]propyl}hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-yl]-N-izopropylacetamid (m/z = 419);

106 • · · · • ·

4-((3-[5-[3-(ethylsulfonyl)propyl]hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-yl]propyl}sulfonyl)benzonitril (m/z = 454);

4-({3-[5-[2-(2-methoxyethoxy)ethyl]hexahydropyrrolo[3, 4-c]pyrrol-2 ( 1H) -yl] propyl } sulfonyl) benzonitril (m/z = 422);

4-((3-[5-[2-(4-methoxyfenyl)-2-oxoethyl]hexahydropyrrolo[3,4c]pyrrol-2(1H)-yl]propyl}sulfonyl)benzonitril (m/z = 468);

4- ({(2S)-2-amino-3-[5-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)hexahydropyrrolo [3, 4-c]pyrrol-2(1H)-yl]propyl}oxy)benzonitril (m/z = 385) ;

4-({(2S)-2-amino-3-[5-(cyklopropylmethyl)hexahydropyrrolo(3,4c]pyrrol-2(1H)-yl]propyl}oxy)benzonitril (m/z = 341);

4-({(2S)-3-[5-[3-(4-acetylpiperazin-l-yl)propyl]hexahydropyrrolo [3,4-c]pyrrol-2(1H)-yl]-2-aminopropyl}oxy)benzonitril (m/z = 455);

2-(5-[(2S)-2-amino-3-(4-kyanfenoxy)propyl]hexahydropyrrolo [3,4-c]pyrrol-2(1H)-yl]-N-izopropylacetamid (m/z = 386);

4-({(2S)-2-amino-3-[4-[3-(ethylsulfonyl)propyl]hexahydropyrrolo [ 3 , 4-c] pyrrol-2 ( 1H) -yl] propyl } oxy) benzonitril (m/z = 421) ;

4-({(2S)-2-amino-3-[5-[2-methoxyethoxy)ethyl]hexahydropyrrolo [3,4-c]pyrrol-2(1H)-yl]propyl}oxy)benzonitril (m/z = 389) ;

4-({ (2S)-2-amino-3-[5-(4-fluorbenzyl)hexahydropyrrolo[3, 4-c]pyrrol-2(1H)-yl]propyl}oxy)benzonitril (m/z = 395);

4—{2—[5-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)hexahydropyrrolo[3, 4-c]pyrrol-2(1H)-yl]ethoxy[3,4-c]pyrrol-2(1H)-yl]ethoxy}izoftalonitril (m/z = 381);

• · · · • ·

4-(2-[5-(cyklopropylmethyl)hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol2(1H)-yl]ethoxy}izoftalonitril (m/z = 337);

4-{2-[3-(4-acetylpiperazin-l-yl)propyl]hexahydropyrrolo[3,4 — c]pyrrol-2(1H)-yl]ethoxy}izoftalonitril (m/z = 451);

2-[5-[2-(2,4-dikyanfenoxy)ethyl]hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol2(1H)-yl]-N-izopropylacetamid (m/z = 382);

4-{2-[5-[3-ethylsulfonyl)propyl]hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol2(1H)-yl]ethoxy}izoftalonitril (m/z = 417);

4—{2—[5-[2-(2-methoxyethoxy)ethyl]hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-yl]ethoxy}izoftalonitril (m/z = 385);

4—{2—[5-(4-fluorbenzyl)hexahydropyrrolo[3, 4-c]pyrrol-2(1H)yl]ethoxy}izoftalonitril (m/z = 391);

4— {2—[5-[2-(4-methoxyfenyl)-2-oxoethyl]hexahydropyrrolo[3,4c]pyrrol-2(1H)-yl]ethoxy}izoftalonitril (m/z = 431);

terc-butyl-5-[2-(2,4-dikyanfenoxy)ethyl]hexahydropyrrolo[3,4c]pyrrol-2(1H)-karboxylát;

3,3-dimethyl-2-oxobutyl-5-[(2S)-3-(4-kyanfenoxy)-2-hydroxypropyl]hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-karboxylát;

5- {3-[(4-kyanfenyl)amino]propyl}-N-methylhexahydropyrrolo[3,4c]pyrrol-2(1H)-karboxamid;

5—{3—[(4-kyanfenyl)amino]propyl}-N-propylhexahydropyrrolo[3,4c]pyrrol-2(1H)-karboxamid;

N-allyl-5-{3-[(4-kyanfenyl)amino]propyl}hexahydropyrrolo[3,4— c]pyrrol-2(1H)-karboxamid; a

N-(terc-butyl)-5-{3-[(4-kyanfenyl)amino]propyl}hexahydropyrrolo [3,4-c]pyrrol-2(1H)-karboxamid.

108 • · · · · • · · · ·

Příklad 3

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se testovaly v testu A a bylo zjištěno, že vykazují hodnoty Di₀ alespoň 5,5.

Příklad 4

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se testovaly v testu B a bylo zjištěno, že vykazují hodnoty pIC₅o alespoň 4,5.

Zkratky

Ac

API aq.

br =

Bt terc-BuOH =

Cl mCPBA d

DBU

DCM dd

DMAP

DMF

DMSO

EDC

Et

EtOAc ekv. =

ES acetyl ionizace při atmosférickém tlaku (ve vztahu MS) vodný široký benzotriazol terc-butanol chemická ionizace (ve vztahu k MS) m-chlorperoxybenzoová kyselina dublet (vzhledem k NMR) diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en dichlormethan dublet dubletů (ve vztahu k NMR)

4-dimethylaminopyridin

N,N-dimethylformamid dimethylsulfoxid

1—[3— (dimethylamino) propyl]-3-ethylkarbodiimid ethyl ethylacetát ekvivalenty elektronové rozprašování (vzhledem k MS) • · · · · • ·

FM h

HCl

HEPES kyselina

HPLC

IMS

IPA m =

Me

MeCN

MeOH min. =

t. t. =

MS

NADPH forma

OAc

Pd/C q

s = t =

TEA

THF

TLC

Prefixy η-, sekundární,

109 bombardování rychlými atomy hodiny kyselina chlorovodíková

4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinethansulfonová vysokoúčinná kapalinová chromatografie průmyslový methylovaný alkohol izopropylalkohol multiplet methyl acetonitril methanoi minuty teplota tání hmotová spektroskopie nikotinamidadenindinukleotidfosfát, redukovaná acetát palladium na uhlí kvartet (vzhledem k NMR) singlet (vzhledem k NMR) triplet (vzhledem k NMR) triethyamin tetrahydrofuran chromatografie na tenké vrstvě sek-, izo- a terč- mají obvyklé významy: normální, izo a terciární.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Sloučeniny obecného vzorce I kde vlnité čáry představují případně relativní cis- nebo transstereochemii;

R¹ představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku (případně substituovanou a/nebo zakončenou jednou nebo více skupinami, vybranými z atomu halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny, arylové skupiny, skupiny Het¹, skupiny -C(O)R^5a, skupiny -0R^5b, skupiny -N(R⁶)R^5c, skupiny -C(O)XR⁷, skupiny -C (0) N (R⁸) R^5d a skupiny -S(O)2R⁹)/ skupinu Het², skupinu -C(O)R^Sa, skupinu -C(O)XR⁷, skupinu -C (0) N (R⁸) R^5d nebo skupinu -S (0) 2R⁹;

R az R nezávisle představují při každém výskytu, pokud se použijí v tomto dokumentu, atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku (případně substituovanou a/nebo zakončenou jedním nebo více substituentů vybraných z hydroxyskupiny, alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, atomu halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny, arylové skupiny, skupiny Het³ a skupiny -NHC(O)R¹⁰), arylovou skupinu nebo skupinu Het⁴, nebo R^5d spolu s R⁸ znamená alkylenovou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku (kde alkylenová skupina je případně přerušena atomem kyslíku a/nebo je případně substituována jednou nebo více alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 3 atomy uhlíku);

R¹⁰ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku (případně substituovanou a/nebo zakončenou

111 jednou nebo více skupinami, vybranými z atomu halogenu, kyanoskupiny, arylové skupiny a skupiny -NHCUOjR¹¹) nebo arylovou skupinu;

R¹¹ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo arylovou skupinu;

R⁶ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku (případně substituovanou a/nebo zakončenou jedním nebo více substituenty, vybranými z hydroxyskupiny, atomu halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny a arylové skupiny), arylovou skupinu, skupinu -C(O)R^12a, skupinu -C (0) 0R^12b nebo skupinu -C(0)N(H)R^12c;

R^12a, R^12b a R^12c představují alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku (případně substituovanou a/nebo zakončenou jedním nebo více substituenty, vybranými z hydroxyskupiny, atomu halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny a arylové skupiny), nebo R^12a a R^12c představuj i atom vodíku;

X představuje 0 nebo S;

R⁷ představuje při každém výskytu, pokud se použije v tomto dokumentu, arylovou skupinu nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku (kde alkylová skupina je případně substituována a/nebo zakončena jedním nebo více substituenty, vybranými z hydroxyskupiny, atomu halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny, arylové skupiny, alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupiny -SO₂R^13a, skupiny -C(O)R^13b a skupiny Het⁵) ;

R^13a a R^13b nezávisle představují alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo arylovou skupinu;

R⁸ představuje při každém výskytu, pokud se použije v tomto dokumentu, atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku (kde později dvě uváděné skupiny jsou případně substituovány

112 a/nebo zakončeny jedním nebo více substituenty, vybranými z hydroxyskupiny, atomu halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku), skupinu -D-aryl, skupinu -D-aryloxy, skupinu -D-Het⁶, skupinu -D-N (H) C (0) R^14a, skupinu -D-S (0) ₂R^15a, skupinu -D-C(O)R^14b, skupinu -D-C (0) 0R^15b, skupinu -D-C (0) N (R^14c) R^14d, nebo R⁸ společně s R^5d představuje alkylenovou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku (kde alkylenová skupina je případně přerušena atomem kyslíku a/nebo je případně substituována jednou nebo více alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 3 atomy uhlíku);

R^14a až R^14d nezávisle představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku (případně substituována a/nebo zakončena jedním nebo více substituenty, vybranými z hydroxyskupiny, atomu halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny a arylové skupiny) , arylovou skupinu nebo R^14c a R^14d spolu představují alkylenovou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku;

R^15a a R^15b nezávisle představují alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku (případně substituována a/nebo zakončena jedním nebo více substituenty, vybranými z hydroxyskupiny, atomu halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny a arylové skupiny) nebo arylovou skupinu;

D představuje přímou vazbu nebo alkylenovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;

R⁹ představuje při každém výskytu, pokud se zde použije, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku (případně substituována a/nebo zakončena jedním nebo více substituenty, vybranými z hydroxyskupiny, atomu halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny a arylové skupiny), arylovou skupinu nebo skupinu Het⁷;

• · • · · · • ····· ·· ·· · · • ···· · · · · ······ ·· · · · · ·

113

R² představuje atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupinu -E-OR¹⁶, skupinu

-E-N(R¹⁷)R¹⁸ nebo společně s R³ představuje skupinu =0;

R³ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo společně s R² představuje skupinu =0;

R¹⁶ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupinu -E-aryl, skupinu -E-Het⁸, skupinu -C(O)R^19a , skupinu -C(O)OR^19b nebo skupinu -C (0) N (R^20a) R^20b;

R¹⁷ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupinu -E-aryl, skupinu -E-Het⁸, skupinu -C(O)R^19a, skupinu -C(O)OR^19b, skupinu -S(O)2R^19c, skupinu -[C(O)]pN(R^20a)R^20b nebo skupinu -C(NH)NH₂;

R¹⁸ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupinu -E-aryl nebo skupinu -C(O)R^19d;

R^19a až R^19d nezávisle představují při každém výskytu, pokud se použijí v tomto dokumentu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku (případně substituovanou a/nebo zakončenou jedním nebo více substituenty, vybranými z atomu halogenu, arylové skupiny a skupiny Het⁹) , arylovou skupinu, skupinu Het¹⁰ nebo R^19a a R^19d nezávisle představují atom vodíku;

R^20a až R^20b nezávisle představují při každém výskytu, pokud se použijí v tomto dokumentu, atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku (případně substituovanou a/nebo zakončenou jedním nebo více substituenty, vybranými z atomu halogenu, arylové skupiny a skupiny Het¹¹), arylovou skupinu, skupinu Het¹² nebo společně představují alkylenovou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, případně přerušenou atomem kys1í ku;

E představuje při každém výskytu, pokud se zde použije, přímou vazbu nebo alkylenovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; p představuje 1 nebo 2;

• · · · • ·

114

A představuje skupinu -G-, skupinu -J-N(R²¹)- nebo skupinu -J-0- (kde v posledně uváděných dvou skupinách je N(R²¹)- nebo O- vázána k atomu uhlíku nesoucímu R² a R³);

B představuje skupinu -Z-, skupinu -Z-N(R²²)-, skupinu

-N(R²²)-Z-, skupinu -Z-S(O)_n-, skupinu -Z-0- (kde v posledně uváděných dvou skupinách je Z vázána k atomu uhlíku nesoucímu R² a R³) ;

G představuje přímou vazbu nebo alkylenovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;

J představuje alkylenovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku;

Z představuje přímou vazbu nebo alkylenovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;

R²¹ a R²² nezávisle představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;

R⁴ představuje arylovou skupinu nebo skupinu Het¹³, přičemž obě tyto skupiny jsou případně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými z hydroxyskupiny, kyanoskupiny, atomu halogenu, nitroskupiny, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku (případně zakončenou skupinou -Ν (H) C (O) 0R^23a) , alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupiny Het¹, arylové skupiny, skupiny -N(R^24a) (R^24b) , skupiny -C(O)R^24c, skupiny -C(O)OR^24d, skupiny -C (0) N (R^24e) R^24f, skupiny -N (R^24g) C (O) R^24h, skupiny -N(R²⁴ⁱ)C (O) N(R^24j)R²⁴\ skupiny -N (R^24m) S (O) 2R^23b, skupiny -S(O)nR^23c, skupiny -OS(O)2R^23d, skupiny -S (0) 2N (R²⁴ⁿ) R^24p a (v případě pouze skupiny Het¹) oxoskupiny; Het¹³ představuje čtyř až dvanáctičlennou heterocyklickou skupinu obsahující jeden nebo více heteroatomů, vybraných z kyslíku, dusíku a/nebo síry;

Het¹ až Het¹² nezávisle představují při každém výskytu, pokud se zde použijí, čtyř až dvanáctičlenné heterocyklické skupiny, obsahující jeden nebo více heteroatomů vybraných z kyslíku, dusíku a/nebo síry, přičemž tyto heterocyklické skupiny jsou • ····· ·· ·· · · • · · · · · · · · ······ · · · · · · ·

115 případně substituovány jedním nebo více substituenty zahrnující skupinu =0, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, atom halogenu, nitroskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku (případně zakončenou skupinou -N (H) C (0) OR^23a) , alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupinu Het¹, arylovou skupinu, skupinu -N (R^24a) R^24b, skupinu -C(O)R^24c, skupinu -C(O)OR^24d, skupinu -C (0) N (R^24e) R^24f, skupinu

-N (R^24g) C (0) R^24h, skupinu -N (R²⁴¹) C (O) N (R^24j) R^24k, skupinu

-N(R^24m) S (0) 2R^23b, skupinu -S(O)nR^23c, skupinu -OS(O)₂R^23d a skupinu -S (0) ₂N(R²⁴ⁿ)R^24p;

R^23a až R^23d nezávisle představují při každém výskytu, pokud se použijí v tomto dokumentu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;

R^24a až R^24p nezávisle představují při každém výskytu, pokud se použijí v tomto dokumentu, atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;

n představuje při každém výskytu 0, 1 nebo 2; a

R^a až R^f nezávisle představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;

kde každá arylová skupina a aryloxyskupina, pokud není uvedeno jinak, je případně substituována;

nebo jejich farmaceuticky přijatelné deriváty;

s podmínkou, že:

(a) když R³ představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; a

A představuje skupinu -J-N(R²¹)- nebo skupinu -J-0-; potom B nepředstavuje skupinu -N(R²²)-, skupinu -S(0)_n~, skupinu -O- nebo skupinu -N(R²²)-Z- (kde později uváděná skupina -N(R²²) se váže k atomu uhlíku nesoucímu R² a R³) ;

• * • · * * • ···· · · · ····«· ·· * · · ··

116 (b) když R² představuje skupinu -E-OR¹⁶ nebo skupinu

-E-N (R¹⁷) R¹⁸, kde E znamená přímou vazbu, potom:

(i) A nepředstavuje přímou vazbu, skupinu -J-N(R²¹)- nebo skupinu -J-0; a (ii) B nepředstavuje skupinu -N(R²²)-, skupinu -S(0)_n-, skupinu -0- nebo skupinu -N(R²²)-Z- (kde později uváděná skupina -N(R²²) se váže k atomu uhlíku nesoucímu R² a R³) ;

(c) skupina Het¹ a skupina Het¹³ nepředstavuje 9-členné heterocykly, které obsahují kondenzovaný benzenový nebo pyridinový kruh; a (d) sloučenina není:

3,7-bis(1-fenylethyl)-3,7-diazabicyklo[3.3.0]oktan;
2- {4-(7-benzyl-3,7-diazabicyklo[3.3.0]oktan-3-yl)butyl}1,2-benzizothiazol-3-on-l,1-dioxid;
3- methyl-7-benzyl-3, 7-diazabicyklo[3.3 . Ojoktan;

3-cyklohexyl-7-benzyl-3,7-diazabicyklo[3.3.Ojoktan;

3-(thiazol-2-yl)-7-benzyl-3,7-diazabicyklo[3.3 . Ojoktan;

3-(2-pyrimidyl)-7-benzyl-3,7-diazabicyklo[3.3.0]oktan;

nebo

3-(5,5-dimethoxy)pentyl-7-benzyl-3,7-diazabicyklo[3.3. Ojoktan;

2. Sloučenina podle nároku 1, kde ve sloučenině obecného vzorce I jsou případné substituenty na arylové skupině nebo aryloxyskupině jsou jedna nebo více skupin vybraných z hydroxyskupiny, kyanoskupiny, atomu halogenu, nitroskupiny,alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku (případně zakončenou skupinou -Ν (H) C (0) 0R^23a) , alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupiny Het¹, arylové skupiny (přičemž arylová skupina nemůže být substituována žádnými dalšími arylovými skupinami), skupiny -N (R^24a) R^24b, skupiny -C(O)R^24c, skupiny -C(O)OR^24d, skupiny -C (0) N (R^24e) R^24f, skupiny -N (R^24g) C (0) R^24h, skupiny -N (R²⁴¹) C (0) N (R^24j) R^24k, skupiny -N(R^24m)S(O)₂R^23b, skupiny

117

-S(O)_nR^23c, skupiny -OS(O)2R^23d a skupiny -S (O) 2N (R²⁴ⁿ) R^24p, kde

Het¹, R^23a až R^23d, R^24a až R^24p a n máji význam definovaný v nároku 1.

3. Sloučenina podle nároku 1 nebo nároku 2, kde vlnitá čára představuje relativní cis-stereochemii.
4. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, kde R¹představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku (případně substituovanou a/nebo zakončenou jednou nebo více skupinami, vybranými z atomu halogenu, případně substituované fenylové skupiny, skupiny Het¹, skupiny -C(O)R^5a, skupiny -0R^5b, skupiny -C(O)OR^{6 7}, skupiny -C(O)N(H)R⁸ a skupiny -S (0) 2-alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku), skupinu Het², skupinu -C(0)0R⁷, skupinu -C(0)N(H)R⁸ nebo skupinu -S(.O)2R⁹.
5. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, kde R^5a a R^5b nezávisle představují při každém výskytu atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku (případně substituovanou a/nebo zakončenou jedním nebo více substituentů vybraných z hydroxyskupiny, alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a atomu halogenu), případně substituovanou fenylovou skupinu nebo skupinu Het⁴.
6. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, kde R⁷představuje při každém výskytu alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku (kde alkylová skupina je případně substituována a/nebo zakončena jedním nebo více substituenty, vybranými z hydroxyskupiny, atomu halogenu, kyanoskupiny, případně substituované fenylové skupiny, alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupiny -SO₂R^13a, skupiny

-C(O)R^13b a skupiny Het⁵).

r · ···*

9· 4444 • 4 4» • « · 4 4 · 4 t 4 4

4 4 4 4«· · 4 44 4 *

4 4444 4 « 4 ·

44444* 4 · 4 4 * ··

118
7. Sloučenina podle nároku 6, kde R^13a a R^13b nezávisle představuji alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.
8. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7, kde R⁸ představuje při každém výskytu alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku (případně substituované a/nebo zakončené jedním nebo více substituenty, vybranými z hydroxyskupiny, atomu halogenu, kyanoskupiny a alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku), skupinu -D-(případně substituovaná fenylová skupina), skupinu -D-Het⁶, skupinu -D-S (0) ₂R^15a, skupinu

-D-C(0)-alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo skupinu -D-C (0) 0R^15b.
9. Sloučenina podle nároku 8, kde R^15a a R^15b nezávisle představují alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku (případně substituována a/nebo zakončena jedním nebo více substituenty, vybranými z atomu halogenu, kyanoskupiny a případně substituované fenylové skupiny) nebo případně substituovanou fenylovou skupinu.
10. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9, kde D představuje přímou vazbu nebo alkylenovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku.
11. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 10, kde R⁹představuje při každém výskytu alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku (případně substituována a/nebo zakončena jedním nebo více substituenty, vybranými z atomu halogenu, kyanoskupiny a případně substituované fenylové skupiny) nebo případně substituovanou fenylovou skupinu.
12. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11, kde R²představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 2

I »>

• · ·'*·· »

119 atomy uhlíku, skupinu -OR¹⁶, skupinu N(H)R¹⁷ nebo společně s R³ představuje skupinu =0.
13. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12, kde R³představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 2 atomy uhlíku nebo společně s R² představuje skupinu =0.
14. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 13, kde R¹⁶představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu -E-případně substituovaná fenylová skupina, skupinu -C (0) R^19a nebo skupinu -C (0) N (H) R^20a .
15. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 13, kde R¹⁷představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu -E-případně substituovaná fenylová skupina, skupinu -C (0) R^19a nebo skupinu -C(O)OR^19b.
16. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 15, kde R^19a a R^19b nezávisle představují při každém výskytu alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, případně substituovanou fenylovou skupinu nebo skupinu Het¹⁰.
17. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 14, kde R^20apředstavuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.
18. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 17, kde E představuje při každém výskytu, pokud se zde použije, přímou vazbu nebo alkylenovou skupinu obsahující 1 až 2 atomy uhlíku.
19. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 18, kde A představuje skupinu -G-.

a · · · ♦ »......

• · · • · · ♦ · · • · · • · ·

120
20. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 19, kde B představuje skupinu -Z-, skupinu -Z-N(H)-, skupinu -Z-S(O)_n ^-, skupinu -Z-O- (kde v posledně uváděných třech skupinách je Z vázána k atomu uhlíku nesoucímu R² a R³) .
21. Sloučenina podle nároku 19, kde G představuje přímou vazbu nebo alkylenovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku.
22. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 21, kde

Z představuje přímou vazbu nebo alkylenovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku.
23. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 22, kde R⁴představuje fenylovou skupinu nebo skupinu Het¹³, přičemž obě tyto skupiny jsou případně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými z kyanoskupiny, atomu halogenu, nitroskupiny, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku (případně zakončenou skupinou -Ν (H) C (O) 0R^23a) , alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, případně substituované fenylové skupiny, skupiny -C (0) Ν (H) R^24e, skupiny -Ν (H) C (0) R^24h, skupiny -Ν (H) C (O) Ν (H) R^24j, skupiny -Ν (H) S (0) 2R^23b, skupiny -S(O)2R^23c a skupiny -S (0) ₂N (R²⁴ⁿ) R^24p.
24. Sloučenina podle nároku 23, kde Het¹³ představuje pěti až desetičlennou heterocyklickou skupinu obsahující jeden nebo více heteroatomů, vybraných z kyslíku, dusíku a/nebo síry.
25. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 24, kde Het¹až Het¹² nezávisle představují při každém výskytu, pokud se zde použijí, pěti až desetičlenné heterocyklické skupiny, obsahující jeden nebo více heteroatomů vybraných z kyslíku, dusíku a/nebo síry, přičemž tyto heterocyklické skupiny jsou případně substituovány jedním nebo více substituenty zahrnující skupinu =0, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, atom • · · · · • · · ·

121 halogenu, nitroskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, případně substituovanou fenylovou skupinu, skupinu -NH₂, skupinu -C(O)R^24c, skupinu -C(O)OR^24d, skupinu -C (0) Ν (H) R^24e, skupinu -N(H) C (O)R^24h a skupinu -S(O)_nR^23c.
26. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 25, kde R^a až R^f nezávisle představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 2 atomy uhlíku.
27. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 26, kde případné substituenty na fenylových skupinách jsou jeden nebo více skupin vybraných z hydroxyskupiny, kyanoskupiny, atomu halogenu, nitroskupiny, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku (případně zakončenou skupinou -Ν (H) C (0) OR^23a) , alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupiny -NH2, skupiny -C(O)R^24c, skupiny -C(O)OR^24d, skupiny -C (0) Ν (H) R^24e, skupiny -N(H)C (O) R^24h, skupiny -Ν (H) C (0) Ν (H) R^24j, skupiny -N(H)S (O)2R^23b, skupiny -S(O)2R^23c a skupiny -S (0) 2N (R²⁴ⁿ) R^24p.
28. Sloučenina podle nároku 27, kde R^23a až R^23c, R^24c, R^24d,

R^24e, R^24h, R^24j, R²⁴ⁿ a R^24p nezávisle představují alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.
29. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 28, kde n znamená 0 nebo 2.
30. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 29, kde alkylové skupiny a alkoxyskupiny mohou být, pokud není uvedeno j inak:

(i) s přímým řetězcem nebo s rozvětveným řetězcem nebo částečně cyklické nebo cyklické/acyklické;

(ii) nasycené nebo nenasycené;

(iii) přerušené jedním nebo více atomy kyslíku; a/nebo

122 (iv) substituované jedním nebo více atomy fluoru nebo atomy chloru.
31. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu jak je definována v kterémkoliv z nároků 1 až 30 ve směsi s farmaceuticky přijatelným adjuvantem, ředidlem nebo nosičem.
32. Farmaceutický prostředek pro použití k profylaxi nebo léčbě arytmie, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu jak je definována v kterémkoliv z nároků 1 až 30.
33. Sloučenina jak je definována v kterémkoliv z nároků 1 až 30 pro použití jako léčivo.
34. Sloučenina jak je definována v kterémkoliv z nároků 1 až 30, ale bez podmínek (c) a (d) pro použtí v profylaxi nebo léčbě arytmie.
35. Použití sloučeniny jak je definována v kterémkoliv z nároků 1 až 30, ale bez podmínek (c) a (d), jako aktivní složky pro výrobu léčiva pro použití v profylaxi nebo léčbě arytmie.
36. Použití jak je nárokováno v nároku 35, kde arytmie je atriálí a ventrikulární arytmie.
37. Způsob profylaxe nebo léčby arytmie, vyznačuj ící se t i m, že zahrnuje podání osobě, která trpí nebo je náchylná k takovému stavu, terapeuticky účinného množství sloučeniny jak je definována v kterémkoliv z nároků 1 až 30, ale bez podmínek (c) a (d).

• · · · ·

123
38. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I, jak je definována v nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje:

(a) reakci sloučeniny obecného vzorce II kde R¹ a R^a až R^f mají význam definovaný v nároku 1, sloučeninou vzorce III se

R4-β

I_1 III

R³ R2 kde L¹ představuje odštěpující se skupinu a R², R³, R⁴, A a B mají význam definovaný v nároku 1;

(b) pro sloučeniny obecného vzorce I, kde A představuje alkylenovou skupinu se 2 atomy uhlíku a R² a R³ společně tvoří =0, reakci odpovídající sloučeniny obecného vzorce II, jak je definována v nároku 1, se sloučeninou obecného vzorce IV, ^IV kde R⁴ a B mají význam definovaný v nároku 1, například při teplotě místnosti, v přítomnosti vhodného organického rozpouštědla (například ethanolu);

(c) pro sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém A představuje skupinu CH₂ a R² představuje skupinu -OH nebo -N(H)R¹⁷, reakci • ···

124 odpovídající sloučeniny obecného vzorce II, jak je definována shora, se sloučeninou vzorce V,

R³ kde Y představuje O nebo skupinu N(R¹⁷) a R³, R⁴, R¹⁷ a B jsou jak je definováno v nároku 1;

(d) pro sloučeniny obecného vzorce I, kde A představuje alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, B představuje alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a obě R² a R⁴představují atom vodíku, redukci odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, kde R² a R³ spolu představují =0;

(e) pro sloučeniny obecného vzorce I, kde obě R² a R³ představují atom vodíku a (1) A představuje jednoduchou vazbu nebo skupinu -J-N(R²¹) a B představuje alkylenovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo (2) A představuje alkylenovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a B představuje skupinu N(R²²) nebo -N(R²²)-Z- (kde později uváděná skupina -N(R²²) je vázána k atomu uhlíku nesoucímu R² a R³) , redukci odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, kde R² a R³spolu představují skupinu =0;

(f) pro sloučeniny obecného vzorce I, kde A představuje alkylenovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, B představuje přímou vazbu, alkylenovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu -Z-N(R²²)-, skupinu -Z-S(O)_n- nebo skupinu -Z-0- (kde později uváděné tři skupiny Z představují alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku), R² představuje skupinu OH a R³ představuje atom vodíku, redukci odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, kde R² a R³ spolu představují skupinu =0;

• ·

125 (g) pro sloučeniny obecného vzorce I, kde B představuje skupinu -Z-Ο-, reakci sloučeniny obecného vzorce VI, kde R¹, R², R³, R^a až R^f máji význam definovaný v nároku 1, se sloučeninou vzorce VII,

R⁴OH VII kde R⁴ má význam definovaný v nároku 1;

(h) pro sloučeniny obecného vzorce I, kde B znamená skupinu -Z-Ο-, reakci sloučeniny obecného vzorce VI, jak je definována shora, se sloučeninou obecného vzorce VIII,

R⁴-L² VIII kde L² představuje odštěpující se skupinu a R⁴ má význam definovaný v nároku 1;

(i) pro sloučeniny obecného vzorce I, kde A představuje alkylenovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a B představuje skupinu -N(R²²)-Z- (kde skupina -N(R²²)- je vázána k atomu uhlíku nesoucímu skupiny R² a R³), reakci sloučeniny

IX • ·

126 kde A^a představuje alkylenovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a R¹, R², R³, R²² a R^a až R^f mají význam definovaný v nároku 1, se sloučeninou obecného vzorce X,

R⁴-Z-L² X kde L² má význam definovaný shora a R⁴ a Z mají význam definovaný v nároku;

(j) pro sloučeniny obecného vzorce I, kde R² představuje skupinu -E-NH₂, redukci odpovídající sloučeniny obecného vzorce XI kde R¹, R³, R⁴, R^a až R^f, A, B a E mají význam definovaný v nároku 1;

(k) pro sloučeniny obecného vzorce I, kde R² představuje skupinu -E-N (R¹⁸) C (0) Ν (H) R^20a, reakci odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, kde R² představuje skupinu -E-N(R¹⁸)H se sloučeninou obecného vzorce XII

R^20aN=O0 XII kde R^20a má význam definovaný v nároku 1;

(l) pro sloučeniny obecného vzorce I, kde R² představuje skupinu -E-N (H) [C (0) ]2NH2, reakci odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, kde R² představuje skupinu -E-NH2 s diamidem kyseliny šťavelové;

(m) pro sloučeniny obecného vzorce I, kde R⁴ představuje skupinu -E-N (R¹⁷) R¹⁸, kde R¹⁷ a R¹⁸ mají význam definovaný v nároku 1, s podmínkou, že R¹⁷ nepředstavuje atom vodíku, reakci

127 odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, kde R² představuje skupinu -D-N(H)R¹⁸ se sloučeninou vzorce XIII,

R^17a-L³ XIII kde R^17a představuje R¹⁷ jak je definováno v nároku 1, s výjimkou, že nepředstavuje atom vodíku a L³ představuje odštěpující se skupinu;

(n) pro sloučeniny obecného vzorce I, kde R² představuje skupinu -E-OR¹⁶, kde R¹⁶ představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupinu -E-aryl, nebo skupinu -E-Het⁸, reakci odpovídající sloučeniny obecného vzorce I kde R² představuje skupinu -E-OH, se sloučeninou vzorce XIV,

R^16aOH XIV kde R^16a představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupinu -E-aryl, nebo skupinu -E-Het⁸, kde Het⁸ je jak je definováno v nároku 1;

(o) pro sloučeniny obecného vzorce I, kde R² představuje skupinu -E-OR¹⁶ (kde R¹⁶ představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupinu -E-aryl nebo -E-Het⁸), reakci odpovídající sloučeniny obecného vzorce XV,

XV

E mají význam definovaný v nároku 1, se sloučeninou vzorce XIV jak je definována shora;

(p) pro sloučeniny obecného vzorce I, kde R² představuje skupinu -E-OR¹⁶, kde R¹⁶ má význam definovaný v nároku 1, s podmínkou, že nepředstavuje atom vodíku, reakci odpovídající • · · · ·

128 sloučeniny obecného vzorce I, kde R² představuje skupinu -E-OH, se sloučeninou obecného vzorce XVI,

R^16b-L⁴ XVI kde R^1Sb představuje R¹⁶ jak je definována v nároku 1, s výjimkou, že nepředstavuje atom vodíku a L⁴ představuje odštěpující se skupinu;

(q) pro sloučeniny obecného vzorce I, kde R² představuje atom halogenu, substituci odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, kde R² představuje skupinu -OH, za použití vhodného halogenačního činidla;

(r) reakci odpovídající sloučeniny obecného vzorce XVII, kde R², R³, R⁴, R^a až R^f, A a B mají význam definovaný v nároku 1, se sloučeninou vzorce XVIII,

R¹-L⁵ XVIII kde L⁵ představuje odštěpující se skupinu a R¹ má význam definovaný v nároku 1;

(s) pro sloučeniny obecného vzorce I, kde R¹ představuje skupinu -C(O)XR⁷ nebo skupinu -C (0) N (R⁸) R^5d, reakci sloučeniny obecného vzorce XIX,

R⁴-B

XIX

R³ R2 • · • · · · • · * · · • · • · · · · ·

129 kde R², R³, R⁴, R^a až R^f, A, B mají význam definovaný v nároku 1 a L⁵ mají význam definovaný shora, se sloučeninou obecného vzorce XX,

R²⁶-H XX kde R²⁶ znamená skupinu -XR⁷ nebo skupinu -N(R⁸)R^5d a R^5d, R⁷, R⁸a X mají význam definovaný v nároku 1;

(t) pro sloučeniny obecného vzorce I, kde R¹ představuje skupinu -C(O)N(H)R⁸, reakci odpovídající sloučeniny obecného vzorce XVII, jak je definována shora, se sloučeninou obecného vzorce XXI,

R⁸-N=C=O XXI kde R⁸ má význam definovaný v nároku 1;

(u) pro sloučeniny obecného vzorce I, kde R¹ představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, kde alkylová skupina je substituována a C-2 uhlíku (vzhledem k bispidinovému dusíku) hydroxyskupinou nebo skupinou N(H)R^e a je jinak případně substituována jedním nebo více dalšími substituenty jak je specifikováno v nároku 1 pro R¹, reakci odpovídající sloučeniny obecného vzorce XVII, jak je definována shora, se sloučeninou obecného vzorce XXII, kde Y^a představuje skupinu 0 nebo skupinu N(R⁶), R^la představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, případně substituovanou jedním nebo více substituenty jak je specifikováno v nároku 1 pro R¹ a R⁶ má význam definovaný v nároku 1;

(v) pro sloučeniny obecného vzorce I, kde R¹ představuje skupinu -C(O)OR⁷ a R^a a/nebo R^b představují alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, reakci odpovídající sloučeniny v i » · < a < a · · * »

130

9 9· · · « obecného vzorce I, kde R¹ představuje skupinu -C(O)OR⁷ a R^a a R^bpředstavuji atom vodíku, s jedním nebo více ekvivalenty sloučeniny obecného vzorce XXIII,

R²⁷-L² XXIII kde R²⁷ představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a L² má význam definovaný shora, v přítomnosti báze schopné deprotonace 3,7-diazabicykl[3.3.0]oktanového kruhu v poloze α vzhledem k atomu dusíku nesoucímu skupinu -C(O)OR⁷;

(w) pro sloučeniny obecného vzorce I, které jsou deriváty N-oxidu 3,7-dizabicyklo[3.3 . Ojoktanového dusíku, oxidaci odpovídajícího 3,7-diazabicyklo[3.3.0]oktanového dusíku odpovídající sloučeniny obecného vzorce I;

(x) pro sloučeniny obecného vzorce I, které jsou deriváty alkyl kvartérní amoniové soli s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, kde alkylová skupina je připojena k 3,7-diazabicyklo[3.3. O]oktanovému atomu dusíku, reakci na 3,7-diazabicyklo[3.3.0]oktanovém atomu dusíku odpovídající sloučeniny obecného vzorce I se sloučeninou obecného vzorce XXIII, jak je definováno shora;

(y) konverzi jednoho substituentu na R⁴ na jiný, za použití technik, které jsou odborníkovi dobře známé; nebo (z) konverzi jedné R¹ skupiny na jinou, za použití technik, které jsou odborníkovi známé; nebo (aa) odstranění chráněného derivátu sloučeniny obecného vzorce I jak je definováno v nároku 1

131
39. Sloučenina obecného vzorce II, jak je definována v nároku 38 nebo její chráněný derivát, s podmínkou, že když R^a až R^fvždy znamenají atom vodíku, potom R¹ neznamená:

(i) alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, substituovanou arylovou skupinou nebo skupinou Het¹;

(ii) skupinu -C(0)-(případně substituovaná arylová skupina); nebo (iii) terc-butoxykarbonylovou skupinu.
40. Sloučenina obecného vzorce VI, jak je definována v nároku 38 nebo její chráněný derivát.
41. Sloučenina obecného vzorce IX, jak je definována v nároku 38 nebo její chráněný derivát.
42. Sloučenina obecného vzorce XI, 38 nebo její chráněný derivát.

jak je definována v nároku
43. Sloučenina obecného vzorce XV, 38 nebo její chráněný derivát.

jak je definována v nároku
44. Sloučenina obecného vzorce XVII, jak je definována v nároku 38 nebo její chráněný derivát, s podmínkou, že když B znamená skupinu Z, potom R² přesdtavuje skupinu -E-O-(případně substituovaná arylová skupina).
45. Sloučenina obecného vzorce XIX, jak je definována v nároku 38 nebo její chráněný derivát.