CZ200332A3

CZ200332A3 - Nové bispidinové sloučeniny a jejich použití k léčení srdečních arytmií

Info

Publication number: CZ200332A3
Application number: CZ200332A
Authority: CZ
Inventors: Kjell Andersson; Annika Björe; Magnus Björsne; Fritiof Pontén; Gert Strandlund; Peder Svensson; Louise Tottie
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 2000-07-07
Filing date: 2001-07-04
Publication date: 2003-04-16
Also published as: KR20030014426A; NZ523540A; WO2002004446A1; CA2412848A1; EE200300013A; JP2004502772A; AU2001271161A1; HUP0301304A2; IL153485A0; NO20030057D0; MXPA02012942A; EP1301510A1; BR0112267A; PL360474A1; CN1440407A; SK42003A3; AR030302A1; RU2002134450A; IS6660A; NO20030057L

Description

Předkládaný vynález se týká nových farmaceuticky účinných sloučenin, zejména sloučenin, které jsou užitečné při léčbě srdečních arytmií.

Dosavadní stav techniky

Srdeční arytmie mohou být definovány jako anomálie v srdeční frekvenci, pravidelnosti a místě vzniku srdečních impulsů nebo jako poruchy přenosu těchto impulsů, které způsobují nesprávné pořadí aktivace. Arytmie mohou být klinicky klasifikovány podle předpokládaného místa vzniku (tj. jako supraventrikulární arytmie, včetně atriální a atrioventrikulární arytmie a ventrikulární arytmie) a/nebo podle srdeční frekvence (tj. bradyarytmie (nízká frekvence) a tachyarytmie (vysoká frekvence).

Negativní výsledky klinických zkoušek při léčbě srdečních arytmií (viz například výsledky zkoušek k potlačení srdeční arytmie, Cardiac Arrythmia Suppression Trial (CAST), popsané v New England Journal of Medicne, 321, 406, 1989) s tradičními antiarytmickými léčivy, které působí především zpomalením přenosové rychlosti (třída I antarytmických léčiv) urychlily vývoj léčiv směrem které selektivně zpomalují srdeční repolarizaci a tak prodlužují QT interval. Antiarytmika třídy III mohou být definována jako léčiva, která prodlužují interval transmembránového potenciálu (který může být způsoben blokováním vnějších K⁺ proudů nebo nárůstem vnitřních iontových proudů) a odolnost, bez ovlivňování srdečního přenosu.

Jednou z hlavních nevýhod až dosud známých léčiv, způsobujících zpomalení repolarizace (třída III nebo další) je, že u všech se projevuje zvláštní forma proarytmie, známá jako „torsades de pointes (obrat bodů), což může být případně fatální. Z hlediska bezpečnosti je minimalizace tohoto jevu (který byl rovněž zjištěn při podávání jiných nekardiatických léčiv, jako jsou fenothiaziny, tricyklická antidepresiva, antihistaminika a antibiotika) klíčovým problémem, který má být řešen z důvodu zajištění účinných antiarytmických léčiv.

Antiarytmitika na bázi bispidinů (3, 7-diazabicyklo[3.3 . ljnonanů) jsou známé mimo jiné z mezinárodních patentových přihlášek WO 91/07405 a WO 99/31100, evropských patentových přihlášek 000 074, 301 245, 306 871, 308 843, 461 574 a 665 228, německých patentových přihlášek DE 24 28 792, DE 26 58 558 a DE 27 44 248 a US patentů č. 3 962 449, 4 556 662, 4 550 112, 4 459 301, 5 468 858 a 5 786 481 a rovněž z článků v časopisech, jako jsou mimo jiné J. Med. Chem. 39, 2559 (1996); Pharmacol. Res. 24, 149 (1991); Circulation, 90, 2032 (1994); Anal. Sci 9, 429, (1993); a J. Med. Chem. 20, 1668 (1997). Mezi známé antiarytmické sloučeniny na bázi bispidinů patří bisaramil (syn-9-(4-chlorbenzyloxy)-3-methyl-7“ethyl-3,7-diazabicyklo[3.3. ljnonan), tedisamil (3,7-di-(cyklopropylmethyl)-9,9-tetramethylen-3, 7-diazabicyklo[3.3 . ljnonan) , SAZ-VII-22 (3-(4-chlorbenzoyl)-7-izopropyl-3,7-diazabicyklo[3.3 . l]nonan), SAZ-VII-23 (3-benzoyl-7-izopropyl-3,7-diazabicyklo[3.3 . ljnonan), GLG-V-13 (3-[4(lH-imidazol-l-yl) benzoyl]-7-izopropyl-3, 7-diazabicyklo[3.3. ljnonan), KMC-IV-84 dihydrochloristan (7-[4'-(lH-imidazolo-l-yl)benzensulfonyl]-3-izopropyl-3, 7-diazabicyklo[3.3. ljnonanu a ambasilid (3- (4-aminobenzoyl) -7-benzyl-3, 7-diazabicyklo[3.3 . ljnonan.

• · · ·

Další bispidinové sloučeniny jsou známé mezi jiným z Eur. J. Med. Chem. 25, 1 (1990); Bull. Polish Acad. Sci. Chem. 34 (56), 205 (1986); J. Org. Chem. 60, 8148 (1995); Eur. J. Med. Chem. - Chimica Therapeutica 12(4), 301 (1977); Phosphorus, Sulfur and Silicon 123, 385 (1997); J. Org. Chem. 42(6), 937 (1977); a J. Molecular Structure 127, 185 (1985).

Nyní bylo původci předkládaného vynálezu zjištěno, že nová skupina sloučenin na bázi 3,7-diazabicyklo[3.3 . l]nonanu vykazuje elektrofyziologickou aktivitu, výhodně třídy III a proto lze očekávat, že tyto sloučeniny budou účinné při léčbě srdečních arytmií.

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález poskytuje sloučeniny vzorce I

představují oxoskupinu;

kde

R¹ představuje strukturní skupinu vzorce la, \^Ax^B-^R6 _la _R4 R⁵

R⁴ představuje vodík, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu -D-OR⁷, -D-N(R⁸)R⁹ nebo R⁴ společně s R⁵

R⁵ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo R⁵ společně s R⁴ představují oxoskupinu;

D představuje přímou vazbu nebo alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;

R⁷ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, -E-arylovou skupinu, skupinu -E-Het¹, -C(O)R^10a, -C(O)OR^10b nebo -C (0) N (R^lla) R^llb;

R⁸ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, -E-arylovou skupinu, skupinu -E-Het¹, -C(O)R^10a, -C(O)OR^10b, -S(O)2R^10c, -[C (0) ]nN (R^lla) R^llb nebo -C (NH) NH₂;

R⁹ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, -E-arylovou skupinu nebo skupinu -C(O)R^10d;

E představuje při každém výskytu, pokud se použije v tomto dokumentu, přímou vazbu nebo alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;

R^10a až R^10d nezávisle představují při každém výskytu, pokud se použijí v tomto dokumentu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (případně substituovanou a/nebo zakončenou jedním nebo více substituenty vybranými z atomu halogenu, arylové skupiny a Het^z) , arylovou skupinu, Het³ nebo R^10a a R^10d nezávisle představuje atom vodíku;

R^lla a R^llb nezávisle představují při každém výskytu, pokud se použijí v tomto dokumentu, atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (případně substituovanou a/nebo zakončenou jedním nebo více substituenty vybranými z atomu halogenu, arylové skupiny a Het⁴), arylovou skupinu, Het⁵ nebo R^lla a R^llbspolu představují alkylenovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, kde alkylenová skupina je případně přerušena atomem kyslíku; n představuje 1 nebo 2;

A představuje skupinu -G-, -J-N(R¹²)- nebo -J-0- (kde ve dvou později uvedených dvou skupinách je J vázáno k atomu dusíku bispidinu);

• ·· ·

B představuje skupinu -L-, -L-N(R¹³)-, -N(R¹³)-L-, -L-S(O)_Pnebo -L-O- (kde ve dvou později uvedených skupinách je L vázáno k atomu uhlíku, nesoucímu skupiny R⁴ a R⁵);

G představuje přímou vazbu nebo alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;

J představuje alkylenovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku;

L představuje přímou vazbu nebo alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;

p znamená 0, 1 nebo 2;

R¹² a R¹³ nezávisle znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;

R⁶ představuje arylovou skupinu, skupinu Het⁶ (obě tyto skupiny jsou případně substituovány a/nebo zakončeny (jak to je vhodné) jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří -OH, kyanoskupina, atom halogenu, nitroskupina, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku (případně zakončena skupinou -Ν (H) C (O) OR^14a) , alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, arylová skupina, skupina Het⁷, -N (R^15a) R^15b, -C(O)R^15c, -C(O)OR^15d, -C (O) N (R^15e) R^15f, -N (R^15g) C (O) R^15h, -N (R¹⁵ⁱ) C (O) N (R^15j) R^15k,

-N(R^15m) S (O) 2R^14b, -S(O)qR^14c, -OS (O)2R^14d a -S (O)2N(R¹⁵ⁿ)R^15p) nebo když R⁴ a R⁵ spolu tvoří oxoskupinu, R⁶ může představovat alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;

q představuje 0, 1 nebo 2;

R² představuje skupinu -CN, Het⁸, -C(O)R¹⁶, -C(S)OR¹⁷,

-C (S)N(R¹⁸)R¹⁹, -[C (O)]2N(R^20a)R^20b, -[C(O)]2OR²¹, -S(O)₂R²²,

-S (O) ₂N (R²³) R²⁴, -C (=N-CN)N(R²⁵)R²⁶, -C (=N-CN) OR²⁷ nebo alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku (kde alkylová skupina je případně substituována a/nebo zakončena jedním nebo více substituenty vybranými z -C(O)R²⁸, -C (O)N (R^29a) R^29b, -N(R³⁰)R³¹, -OR³², -S(O)_rR³³, atomu halogenu, skupiny -CN, nitroskupiny, arylové skupiny a Het⁹);

9999

9 ·

9 9 9 9

9 9 9 »99 ’

R¹⁶ představuje atom vodíku, arylovou skupinu, Het¹⁰ nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (kde alkylová skupina je případně substituována a/nebo zakončena jedním nebo více substituenty vybranými z atomu halogenu, skupiny -OH, -CN, -N(R³⁴)R³⁵, arylové skupiny a Het¹¹);

R³⁴ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu, skupinu Het¹², -C(O)R^36a nebo -C (O) OR^36b;

R¹⁸ představuje atom vodíku, arylovou skupinu, skupinu Het¹³, -C(O)R^36a nebo -C(O)OR^36b nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (kde alkylová skupina je případně substituována a/nebo zakončena jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, skupina -OH, -CN, -C(O)R^36a nebo -C (O) OR^36b;

R^2- představuje Het¹⁴, arylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (kde alkylová skupina je případně substituována a/nebo zakončena jedním nebo více substituenty vybranými z atomu halogenu, skupiny -OH, -CN, Het¹⁵ a arylové skupiny);

R²³ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu, skupinu Het¹⁶, -C(O)R^36a, -C(O)OR^36bnebo -C(O)SR^36b;

R²⁵ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (kde alkylová skupina je případně substituována a/nebo zakončena jedním nebo více substituenty vybranými z atomu halogenu, skupiny -OH, -CN, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku (kde alkylová skupina je případně substituována a/nebo zakončena jedním nebo více substituenty vybranými z alkylové ·· · ·· ···· ·· ·* • · · • · ··· • 9 9

9 9

99 • * · • 9 ·

9 9 9

9 · 9

99 99 skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a skupiny -OH), alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a arylové skupiny);

R²⁷ představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylovou skupinu;

R²⁸ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu nebo skupinu Het¹⁷;

R^29a a R^29b nezávisle představují atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu nebo skupinu Het¹⁸;

R³⁰ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu, skupinu Het¹⁹, -C(O)R^37a, -C(O)OR^37bnebo -C (O)N(R^37c)R^37d;

R³¹ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu nebo skupinu Het²⁰;

R³' představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu, skupinu Het²¹, -C(O)R^37a, -C(O)OR^37bnebo -C(O)N(R^37c)R^37d;

R³³ představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu nebo skupinu Het²²;

r představuje 0, 1 nebo 2;

R^36a a R^36b nezávisle představují, pokud se vyskytují v tomto dokumentu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo R^36apředstavuje atom vodíku;

R^37a až R^37d nezávisle představují, pokud se vyskytují v tomto dokumentu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou ·· «···

• · tt skupinu nebo skupinu Het²³ nebo R^37a, R^37c a R^37d nezávisle představují H;

Het¹ až Het²³ nezávisle představují, pokud se vyskytují v tomto dokumentu, pěti- až dvanáctičlenné heterocyklické skupiny, obsahující jeden nebo více heteroatomů, vybraných z kyslíku, dusíku a/nebo síry;

R^3a a R^3b nezávisle představují H, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu -0R^38a, -SR^38b, -N(R³⁹)R^38c nebo R^3a a R^3bspolu tvoří alkylenovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku, skupinu -0-Z-0-, -O-Z-S- nebo -S-Z-S-;

R³⁹ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo strukturní zlomek la, jak je definován shora;

Z představuje alkylenovou skupinu se 2 až 3 atomy uhlíku, případně substituovanou jednou nebo více alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku;

R⁴¹ až R⁴⁶ nezávisle představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku;

R^14a až R^14d, R¹⁷ a R²¹ nezávisle představují alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;

představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;

kde každá arylová skupina a skupina Het (Het¹ až Het²³) , pokud není uvedeno jinak, je případně substituována;

nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl;

s podmínkou, že

(a) když R¹ představuje strukturní zlomek, vzorce la, ve kterém:

R⁴ a R⁵ spolu tvoří =0;

A představuje přímou vazbu;

potom B nepředstavuje přímou vazbu, skupinu -N(R¹³) -L(kde skupina -N(R¹³)- je vázána k atomu uhlíku nesoucímu R⁴ a R⁵) , skupinu -N(R¹³)-, -S(0)_p- nebo -0-;

(b) když R⁵ představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; a

A představuje skupinu -J-N(R¹²)- nebo -J-0-;

potom B nepředstavuje skupinu -N(R¹³)-L-, -N(R¹³)-, -S(0)_pnebo -0-;

(c) když R⁴ představuje skupinu -D-OR⁷, -D-N(R^S)R⁹, kde D znamená přímou vazbu, potom:

(i) A nepředstavuje skupinu -J-N(R¹²)- nebo -J-O-; a (ii) B nepředstavuje skupinu -N(R¹³)-L-, -N(R¹³)-, -S(0)_pnebo -0-;

(d) když R^3a a R^3b obě představují atom vodíku; a R¹ představuje nesubstituovaný benzyl;

potom R² nepředstavuje nesubstituovaný benzyl nebo případně substituovaný benzoyl; a (e) sloučenina není:

(i) N'-fenyl-3-(7-benzyl-3,7-diazabicyklo[3.3 . l]non-3-yl) propanamid;

(ii) 3-benzyl-7-[3- (4-kyanofenoxy) -2-hydroxypropyl]-6, 8-dimethyl-3,7-diazabicyklo[3.3. IJnonan;

(iii) 3-benzyl-7-[3- (4-kyanofenoxy) -2-hydroxypropyl]-6-methyl-3, 7-diazabicyklo[3.3 . l]nonan;

(iv) N-{2- (7-benzyl-3, 7-diazabicyklo[3.3 . l]non-3-yl) -1-[ (4-kyanfenoxy) methyl]ethyl}methansulfonamid;

(v) 3-benzyl-7-[3- (2-propyl-l, 3-dioxolan-2-yl) propyl]10

I · · • · • · ··

-3,7-diazabicyklo[3.3 . l]nonan; nebo (vi) 7-benzyl-3,7-diazabicyklo[3.3. l]nonan-3-ethanol;

přičemž tyto sloučeniny jsou uváděny dále jako „sloučeniny podle vynálezu.

Pokud není uvedeno jinak, alkylové skupiny a alkoxyskupiny, jak jsou definovány v tomto dokumentu, mohou být s přímým řetězcem, nebo pokud mají dostatečný počet (tj. minimálně tři) atomů uhlíku, mohou být s rozvětveným řetězcem a/nebo cyklické. Dále, pokud mají dostatečný počet atomů uhlíku (tj. minimálně čtyři), takové alkylové skupiny a alkoxyskupiny mohou být částečně cyklické/acyklické. Takové alkylové skupiny a alkoxyskupiny mohou být také nasycené, nebo pokud mají dostatečný počet atomů uhlíku (tj. minimálně dva), mohou být nenasycené a/nebo přerušené jedním nebo více atomy kyslíku a/nebo atomy síry. Pokud není uvedeno jinak, alkylové skupiny a alkoxyskupiny mohou být substituované jedním nebo více atomy halogenu, zejména atomy fluoru.

Pokud není uvedeno jinak, alkylenové skupiny, jak jsou definovány v tomto dokumentu, mohou být s přímým řetězcem, nebo pokud mají dostatečný počet (tj. minimálně dva) atomy uhlíku, mohou být s rozvětveným řetězcem. Takové alkylenové řetězce mohou být také nasycené, nebo pokud mají dostatečný počet atomů uhlíku (tj. minimálně dva), mohou být nenasycené a/nebo přerušené jedním nebo více atomy kyslíku a/nebo atomy síry. Pokud není uvedeno jinak, alkylenové skupiny mohou být substituované jedním nebo více atomy halogenu.

Výraz „arylová skupina jak se zde používá, zahrnuje arylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, jako je fenyl, naftyl a podobně. Pokud není uvedeno jinak, arylové skupiny mohou být substituované jedním nebo více substituenty zahrnující -OH

skupinu, kyanoskupinu, atom halogenu, nitroskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (případně zakončenou -Ν (H) C (0) 0R^14a) , alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu Het¹, arylovou skupinu (přičemž arylová skupina nemůže být substituována žádnými dalšími arylovými skupinami), skupinu -N(R^15a)R^15b, -C(O)R^15c, -C(O)OR^15d, -C (0) N (R^1Se) R^15f, -N(R^15g)C(O)R^15h, -N(R¹⁵ⁱ)C(O)N(R^15j)R^15k, -N (R^1Srrj S (0) ₂R^14b,

-S(O)_qR^14c, -OS(O)2R^14d a -S (0)2N(R¹⁵ⁿ)R^15p) (kde Het¹, R^14a až R^14d, R^15a až R^15p a q mají význam uvedený shora) . Pokud jsou arylové skupiny substituované, výhodně jsou substituované jedním až třemi substituenty.

Výraz „halogen jak se zde používá, znamená fluor, chlor, brom a jod.

Skupiny Het (Het¹ až Het²³) , které se zde uvádějí, zahrnují skupiny, obsahující 1 až 4 heteroatomy (vybrané ze skupiny, kterou tvoří atomy kyslíku, dusíku a/nebo síry) a ve kterých je celkový počet atomů v kruhovém systému mezi pěti a dvanácti. Skupiny Het (Het¹ až Het²³) mohou být zcela nasycené, částečně nenasycené, plně aromatické, částečně aromatické a/nebo bicyklické. Jako příklady heterocyklických skupin se zde uvádějí benzodioxanyl, benzodioxepanyl, benzodioxolyl, benzofuranyl, benzofurazanyl, benzimidazolyl, benzomorfolinyl, benzothiofenyl, chromanyl, cinnolinyl, dioxanyl, furanyl, hydantoinyl, imidazolyl, imidazo[l, 2-a]pyridinyl, indolyl, izochinolinyl, izoxazolyl, maleimido, morfolinyl, 2-oxazolidonyl, oxazolyl, ftalazinyl, píperazinyl, piperídinyl, purinyl, pyranyl, pyrazinyl, pyrazolyl, pyridinyl, pyrimidyl, pyrrolidinoyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, pyrrolyl, chinazolinyl, chinolinyl, sulfolanyl, 3-sulfolenyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, tetrazolyl, thiadiazolyl, thiazolyl, thienyl, thiochromanyl, triazonyl a podobně. Hodnoty Het¹, které se mohou uvést zahrnují pyridyl. Hodnoty Het⁶, které

mohou uvést zahrnují benzodioxanyl, benzomorfolinyl, furanyl, izochinolinyl, izoxazolyl, 2-oxazolidonyl, piperazinyl, pyrazolyl, pyrrolidinonyl a 1,2,3-thiadiazolyl. Hodnoty Het⁸, které se mohou uvést zahrnují pyrimidyl, chinazolinyl, tetrazolyl, thiazolyl a 1,2,4-triazolyl. Hodnoty Het⁹, které se mohou uvést zahrnují benzomorfolinyl, 2-oxazolidonyl a piperazinyl. Hodnoty Het¹⁰, které se mohou uvést zahrnují furanyl, izoxazolyl, pyrazolyl, pyrrolidinonyl a 1,2,3-thiadiazolyl. Hodnoty Het¹⁴, které se mohou uvést, zahrnují imidazolyl, sulfolanyl, thienyl a chinolinyl. Hodnoty Het¹⁵, které se mohou uvést zahrnují morfolinyl. Hodnoty Het¹⁷, které se mohou uvést zahrnují benzomorfolinyl. Hodnoty Het²¹, které se mohou uvést zahrnuji izochinolinyl.

Pokud není uvedeno jinak, skupiny Het (Het¹ až Het²³) mohou být substituované jedním nebo více substituenty =0, OH, kyanoskupinami, atomy halogenu, nitroskupinami, alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku (případně zakončenými

-Ν (H) C (0) 0R^14a) , alkoxyskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, Het¹, arylovými skupinami, -N (R^15a) R^15b, -C(O)R^15c, -C(O)OR^15d, -C(O)N(R^15e)R^15f, -N (R^1Sg) C (0) R^15h, -N (R¹⁵¹) C (0) N (R^15j) R^15k,

-N(R^15m)S (O)2R^14b, -S(O)qR^14c, -OS(O)2R^14d a -S(O)2N(R¹⁵ⁿ)R^15p) (kde Het¹, arylová skupina, R^14a až R^14d, R^15a až R^15p a q mají význam uvedený shora) . Jestliže jsou skupiny Het (Het¹ až Het²³) substituovány jednou nebo více skupinami Het¹ a/nebo arylovými skupinami, tyto uvedené substituenty Het¹ a/nebo arylové substituenty nemohou samotné být dále substituované arylovými skupinami nebo skupinami Het¹. Substituenty na skupinách Het (Het¹ až Het²³) mohou být, kde to je vhodné, umístěny na kterémkoli atomu v kruhovém systému, včetně heteroatomu. Bod připojení skupin Het (Het¹ až Het²³) může být přes kterýkoli atom v kruhovém systému, včetně (kde to je vhodné) heteroatomu. Skupiny Het (Het¹ až Het²³ mohou být v N- nebo

S-oxidované formě.

Farmaceuticky přijatelné deriváty zahrnují soli a solváty. Soli, které se zde uvádějí, zahrnují adiční soli s kyselinami. Farmaceuticky přijatelné deriváty také zahrnují, na dusíku 3, 7-diazabicyklo[3.3 . l]nonanu, alkylkvarterní amoniové soli s 1 až 4 atomy uhlíku a N-oxidy, za předpokladu, že je přítomen N-oxid:

(a) žádná skupina Het (Het¹ až Het²³) neobsahuje neoxidovaný atom S;

(b) p nepředstavuje 0, když B představuje skupinu -L-S(O)_P-;

(c) q nepředstavuje 0, když skupina -S(O)_qR^14c je přítomná jako substituent na arylové skupině, Het (Het¹ až Het²³) nebo R⁶; a/nebo (d) r nepředstavuje 0 když skupina -S(O)_rR³³ je přítomná jako substituent na alkylové skupině, kterou R² představuje.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou vykazovat tautomerii. Všechny tautomerní formy a jejich směsi jsou zahrnuty do rozsahu tohoto vynálezu.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou také obsahovat jeden nebo více asymetrických atomů uhlíku a proto mohou vykazovat optickou izomerii a/nebo diastereoizomerii. Diastereomery mohou být separovány za použití běžných pracovních technik, jako například chromatografie nebo frakční krystalizace. Různé stereoizomery mohou být izolovány separací racemické nebo jiné směsi těchto sloučenin za použití běžných pracovních technik, jako je například frakční krystalizace nebo HPLC. Alternativně mohou být požadované optické izomery připraveny reakcí vhodných opticky aktivních výchozích látek za podmínek nezpůsobujících racemizaci a epimeraci nebo mohou být připraveny derivatizací například homochirální kyselinou, po které následuje separace diastereomerních esterů pomocí běžných laboratorních technik, jako je například HPLC a ·· ·· ·· 9 »···· • · · · · · · 9 9 ·

9 999 9 9 · · · · ·····« » · · · · ·>·· * · · · · · 9

9 9 9 9 9 99 9 9 9 9 9 chromatografie na oxidu křemičitém. Všechny stereoizomery jsou zahrnuty do rozsahu předkládaného vynálezu.

Zkratky jsou uvedeny na konci tohoto popisu.

Sloučeniny podle vynálezu, které mohou být uvedeny, zahrnují sloučeniny vzorce I, jak je uveden shora, s dalšími podmínkami, že:

(i) když R² představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (případně substituovanou jednou nebo více arylovými skupinami), potom:

(I) když R⁴ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu -OR⁷, nebo R⁴ společně s R⁵představuje =0;

R⁷ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až β atomy uhlíku nebo skupinu -C(O)R^10a; a

R⁶ představuje arylovou skupinu;

potom B nepředstavuje skupinu -L-; a/nebo (II) když A představuje jednoduchou vazbu; a R⁴ a R⁵ společně znamenají =0;

potom R^3a a R^3b obě nepředstavují alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo společně neznamenají alkylenovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku;

(ii) když R² představuje skupinu -C(O)R¹⁶ a skupina

-A-C(R⁴) (R⁵)-B- představuje alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, potom:

(I) R⁶ neznamená arylovou skupinu; a/nebo (II) obě R^3a a R^3b nepředstavují alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo společně nepředstavují alkylenovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku; a (iii) když R² představuje skupinu -S (0) ₂R²²;

r33 _{a R}3b _nezávisle představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; a

4C 9 9 9 9 · 9

I λ-' 9 9 9 9 999

R⁶ představuje arylovou skupinu;

potom A a B nepředstavuje současně přímé vazby, kde arylové skupiny uvedené shora jsou, pokud není uvedeno jinak, případně substituovány jak je popsáno shora.

Sloučeniny podle vynálezu, které se mohou uvádět, také zahrnují sloučeniny vzorce I, jak jsou definovány shora, s dalšími podmínkami, že:

když R^3a a R^3b nezávisle znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu OH nebo skupinu N(R³⁹)R^38c;

a

R³⁹ představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, potom:

(a) když R² představuje skupinu CN nebo alkylovou skupinu případně substituovanou skupinou OH, N(R³⁰)R³¹ nebo Het⁹;

R a R nezávisle představuji atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku;

Het⁹ představuje nesubstítuovaný, nasycený 3- až 8-členný heterocykl, obsahující jeden atom dusíku (přes který je heterocyklické skupina připojena ke zbytku molekuly);

R⁴ a R⁵ v obou případech představují atom vodíku; a

R⁶ představuje fenylovou skupinu, substituovanou v metanebo para- poloze (vzhledem ke skupině B) skupinou CO₂H nebo NH₂, potom:

(i) když A představuje přímou vazbu, n-alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu -J-0-; a

J představuje n-alkylenovou skupinu se 2 až 3 atomy uhlíku;

potom B nepředstavuje skupinu -L-N(R¹³)- nebo -L-0(kde ve dvou posledně uvedených skupinách L představuje přímou β · 9 tttttttt · · • tttttttt tttt · · · • · · tt·· · · tttt · • · tt · tttt · tttt • tt tttt tttt «·· tttt vazbu nebo n-alkylenvou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a je vázané k atomu uhlíku nesoucímu R⁴ a R⁵); a (ii) když A znamená skupinu -J-O-; a

J znamená n-alkylenovou skupinu se 2 až 3 atomy uhlíku;

potom B nepředstavuje přímou vazbu; a (b) když R⁶ představuje Het⁶;

Het⁶ představuje nesubstituovaný , nasycený, 3- až 8členný heterocykl, obsahující jeden atom dusíku (přes který je heterocyklická skupina vázána ke zbytku molekuly); a skupina -A-C(R⁴) (R⁵)-B- představuje n-alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;

potom R² nepředstavuje:

(i) n-alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, kde alkylová skupina je případně přerušena O a je zakončena skupinou N(R³⁰)R³¹ nebo OR³²; kde jedno z R³⁰ a R³¹ představuje atom vodíku nebo fenylovou skupinu substituovanou v meta- nebo para-poloze (vzhledem k bodu připojení) skupinou CO2H nebo NH2 a druhé představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; a R³² představuje atom vodíku nebo fenylovou skupinu substituovanou v meta- nebo para-poloze (vzhledem k bodu připojení) skupinou CO2H nebo NH₂;

(ii) skupinu -C(O)R¹⁶, kde R¹⁶ představuje atom vodíku nebo fenylovou skupinu substituovanou v meta- nebo para-poloze (vzhledem k bodu připojení) skupinou CO₂H nebo NH₂;

(iii) skupinu -S(O)₂R²², kde R²² představuje fenylovou skupinu substituovanou v meta- nebo para-poloze (vzhledem k bodu připojení) skupinou CO₂H nebo NH₂;

(iv) —S (O) ₂N (R²³) R²⁴, kde R²³ představuje fenylovou skupinu substituovanou v meta- nebo para-poloze (vzhledem k bodu připojení) skupinou CO₂H nebo NH₂; a

R²⁴ představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až atomy uhlíku; a (v) n-alkylovou skupinu, kde alkylová skupina je zakončena fenylovou skupinou, kde fenylová skupina je substituována v meta- nebo para-poloze (vzhledem k bodu připojení) skupinou CO₂H nebo NH₂ a kde alkylová skupina je přerušena v β-poloze (vzhledem k bodu připojení fenylové skupiny) O.

Další sloučeniny podle vynálezu, které mohou zde být uvedeny, zahrnují sloučeniny vzorce 1, jak je definováno shora, s dalšími podmínkami, že:

R⁶ nepředstavuje:

(i) nesubstituovaný, nasycený, 3- až 8-členný heterocykl obsahující jeden atom dusíku (přes který je heterocyklická skupina vázána ke zbytku molekul); nebo (ii) fenylovou skupinu, substituovanou v meta- nebo para-poloze (vzhledem ke skupině B) skupinou CO₂H nebo NH₂.

Další sloučeniny, které zde mohou být uvedeny zahrnují ty sloučeniny, kde R⁶ představuje arylovou skupinu, která je případně substituována a/nebo zakončena (pokud to je vhodné) jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří skupina -OH, kyanoskupina, atom halogenu, nitroskupina, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku (případně zakončena ~N (H) C (0) 0R^14a) , alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, arylová skupina, skupina Het⁷, -C(O)R^1Sc, -C (O) N (R^15e) R^15f,

-N(R^15g)C(O)R^15h, -N(R¹⁵ⁱ)C(O)N(R^15j)R^15k, -N (R^1Sm) S (0) ₂R^14b,

-S(O)_qR^14c, -OS(O)2R^14d a -S (0) 2N (R¹⁵ⁿ) R^15p) nebo když R⁴ a R⁵ spolu tvoří oxoskupinu, R⁶ může představovat alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.

Výhodné sloučeniny podle předkládaného vynálezu také zahrnují ty sloučeniny, kde:

• «

R⁴ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, skupinu -OR⁷ nebo N(H)R⁸ nebo R⁴ společně s R⁵představuje =0;

R⁵ představuje atom vodíku nebo R⁵ společně s R⁴ představují =0; R⁷ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, případně substituovanou fenylovou skupinu, skupinu -C(O)R^10a nebo -C (0) N (R^lla) R^llb;

R⁸ představuje H, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu -C(O)R^10a, -C(O)OR^10b nebo -C (0) N (R^lla) R^llb;

R^10a a R^10b nezávisle představují při každém výskytu, pokud se použijí v tomto dokumentu, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku (případně substituovanou a/nebo zakončenou jedním nebo více substituenty vybraným z atomu halogenu a fenylové skupiny) , případně substituovanou fenylovou skupinu nebo R^10apředstavuje atom vodíku;

R^1±a a R^nb nezávisle představují při každém výskytu, pokud se užijí v tomto dokumentu, atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku (případně substituovanou a/nebo zakončenou jedním nebo více substituenty vybraným z atomu halogenu a fenylové skupiny);

A představuje skupinu -G- nebo -J-N(R¹²)-;

B představuje přímou vazbu, alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu -L-N(H)-, -L-S(O)₂ nebo -L-0- (kde v posledních třech skupinách je L vázané k atomu uhlíku nesoucímu R⁴ a R⁵);

G představuje přímou vazbu nebo alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;

J představuje alkylenovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku;

L představuje alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;

R⁶ představuje fenylovou skupinu, skupinu Het⁶ (obě tyto skupiny jsou případně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří kyanoskupina, atom halogenu, nitroskupina, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, případně substituovaná fenylová skupina, skupina -N(H)R^15b, -C(O)R^15c,

-C (0) Ν (H) R^15f, -Ν (H) C (0) R^15h, -Ν (H) C (0) Ν (H) R¹⁵\ -Ν (H) S (0) 2R^14b, -S(O)2R^14c, a -S (0) ₂N (R¹⁵ⁿ) R^15p) nebo když R⁴ a R⁵ spolu tvoří oxoskupinu, R⁶ může představovat alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku.

R² představuje skupinu -CN, Het⁸, -C(O)R¹⁶, -C(S)OR¹⁷,

-C(S)N(H)R¹⁸, -[C (0) ]2N (H) R^20b, -[C (0) ]2OR²¹, -S(O)₂R²²,

-S (O)₂N(R²³)R²⁴, -C(=N-CN)N(R²⁵)R²⁶, -C (=N-CN) OR²⁷ nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (kde alkylová skupina je případně substituována a/nebo zakončena jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny -C(O)R²⁸, -C (O) Ν (H) R^29b, -N(R³⁰)R³¹, -OR³², -S(O)₂R³³, atomu halogenu, skupiny -CN, nitroskupiny, případně substituované fenylové skupiny a skupiny Het⁹);

R¹⁶ představuje případně substituovanou fenylovou skupinu, skupinu Het¹⁰ nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (kde alkylová skupina je případně substituována anebo zakončena jedním nebo více substituenty vybranými z atomu halogenu, skupiny -CN, -N(H)R³⁴, a případně substituované fenylové skupiny);

R³⁴ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu -C(O)R^36a nebo -C(O)OR^36b;

R¹⁸ představuje atom vodíku, skupinu -C(O)OR^36b nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (kde alkylová skupina je případně substituována a/nebo zakončena jedním nebo více substituenty vybranými z atomu halogenu a skupiny -C(O)OR^3Sb);

R²² představuje skupinu Het¹⁴, případně substituovanou fenylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku (kde alkylová skupina je případně substituována a/nebo zakončena jedním nebo více substituenty vybranými z atomu halogenu, skupiny Het¹⁵ a případně substituované fenylové skupiny);

R²³ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, -C(O)OR^36b nebo -C(O)SR^36b;

R²⁵ představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (kde alkylová skupina je případně substituována a/nebo zakončena jedním nebo více substituenty vybranými z atomu halogenu, hydroxyskupiny, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku (kde alkylová skupina je případně substituována a/nebo zakončena jedním nebo více substituenty vybranými z alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a hydroxyskupiny), alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, naftylové skupiny a případně substituované fenylové skupiny);

R²⁷ představuje případně substituovanou fenylovou skupinu;

R²⁸ představuje alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, případně substituovanou fenylovou skupinu nebo skupinu Het¹⁷; R^29b představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo případně substituovanou fenylovou skupinu;

R³'' představuje atom vodíku, případně substituovanou fenylovou skupinu, skupinu -C(O)R³'^a nebo -C(O)OR^37b;

R³¹ představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku nebo případně substituovanou fenylovou skupinu;

R“ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku (kde alkylová skupina je případně přerušena kyslíkem), případně substituovanou fenylovou skupinu nebo skupinu Het²¹; R³³ představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo případně substituovanou fenylovou skupinu;

r3?3 _{a R}3?b _nezávisle představují při každém výskytu, pokud se zde použijí, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, případně substituovanou fenylovou skupinu nebo R^37a představuje atom vodíku;

R^3a a R^3b nezávisle představují atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, skupinu -SR^38b, -N(R³⁹)R^38c nebo R^3a a R^3bspolečně představují alkylenovou skupinu se 3 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu -0-Z-0-;

*· *· · ··»·*· • · · · · «· · * · ··♦·* · * ♦ · · · «··»·« 4 · · · ♦ ·

Ωή *···««··»·'

Z I ·* ·· ·♦ ··· ·· «·

R³⁹ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku nebo strukturní zlomek vzorce la;

Z představuje alkylenovou skupinu se 2 až 3 atomy uhlíku;

R⁴¹ až R⁴⁶ nezávisle představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku;

R^14b, R^14c, R¹⁷ a R²¹ nezávisle představují alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;

R^15b až R^15p, R^20b, R²⁴, R²⁶, R^38b a R^38c nezávisle představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku;

případné substituenty na fenylových skupinách jsou jeden nebo více substituentů vybraných ze skupiny, kterou tvoří kyanoskupina, atom halogenu, nitroskupina, alkylová skupina s 1 až 2 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 2 atomy uhlíku, skupina Het¹, -NH₂, -C(O)R^15c, -C (0) Ν (H) R^15f, -Ν (H) C (0) R^15h,

-N(H) C (O)N(H) R^1Sk, -N(H) S (0) 2R^14b a -S (0) 2N (R¹⁵ⁿ) R^15b.

Jestliže R^3a a/nebo R^3b představují skupinu -N(R³⁹)R^38c, ve které

R³⁹ představuje strukturní zlomek vzorce la, výhodné sloučeniny vzorce I jsou ty, ve kterých ve skupině R³⁹:

R⁴ představuje atom vodíku, skupinu -OR⁷ nebo N(H)R⁸ nebo R⁴společně s R⁵ představují =0;

R⁵ představuje atom vodíku nebo R⁵ společně s R⁴ představují =0;

R⁷ představuje atom vodíku, fenylovou skupinu (kde tato skupina je případně substituována jednou až třemi methoxyskupinami), skupinu -C(O)CH₃ nebo -C(0)Ν(H)-alkyl, kde alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku;

R⁸ představuje atom vodíku, skupinu -C(0)O-alkyl, kde alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku nebo -C (0) Ν (H) CH₃;

A představuje alkylenovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo skupinu -alkylen-N(H)-, kde alkylenová skupina obsahuje 2 až 3 atomy uhlíku;

B představuje přímou vazbu, skupinu -CH₂-, -CH₂-N(H)-,

-CH₂-S(O)₂-, -CH₂-O- (kde v posledně uvedených třech skupinách ·· *· ·· · 999999 • · · · 9 ·· ·· 9 • · ··· 9 9 9 9 9 9 je skupina CH₂ vázána k atomu uhlíku, který nese R⁴ a R⁵) nebo skupinu -O-;

R⁶ představuje fenylovou skupinu, případně substituovanou až třemi substituenty ( v para- a/nebo orto- polohách), vybraných z kyanoskupiny, skupiny -Ν(H)C(0)Ν(H)CH₃, -Ν(H)S (0) ₂CH₃ a -S (O)N(CH₃)₂.

Výhodnější sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou ty sloučeniny, kde:

R⁵ představuje atom vodíku nebo R⁵ společně s R⁴ představují =0; R⁷ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, případně substituovanou fenylovou skupinu, skupinu -C(O)R^10a nebo -C (0) N (R^lla) R^llb;

R⁸ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, skupinu -C(O)OR^10b nebo -C (0) N (R^lla) R^llb;

R^10a a R^10b nezávisle představují při každém výskytu, pokud se použijí v tomto dokumentu, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku (případně substituovanou a/nebo zakončenou fenylovou skupinou), případně substituovanou fenylovou skupinu nebo R^10apředstavuje atom vodíku;

R^ila a R^llb nezávisle představují při každém výskytu, pokud se použijí v tomto dokumentu, atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku (případně substituovanou nebo zakončenou fenylovou skupinou);

A představuje skupinu -G- nebo -J-N(R¹²)-;

B představuje přímou vazbu, alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu -L-N(H)-, -L-S(O)₂- nebo -L-0- (kde v posledních třech skupinách je L vázané k atomu uhlíku nesoucímu R⁴ a R⁵);

G představuje přímou vazbu nebo alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;

·· · fl· flfl·· ♦ ·· flfl · • · · · · • fl flfl • fl flflflfl flfl ··· flfl flfl

J představuje alkylenovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku;

L představuje alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;

R⁶ představuje fenylovou skupinu, skupinu Het⁶ (obě tyto skupiny jsou případně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří kyanoskupina, atom halogenu, alkylová skupina s 1 až 2 atomy uhlíku alkoxyskupina s 1 až 2 atomy uhlíku, skupina -C(O)R^1Sc,

-Ν (H) C (0) R^15h, -N(H)C(O)N(H)R^1Sk, -Ν (H) S (0) 2R^14b, -S(O)2R^14c, a -S (O)₂N(R¹⁵ⁿ)R^15p) .

Když R² představuje skupinu -S(O)₂R²²< výhodnější sloučeniny podle vynálezu jsou ty, kde:

R⁴ společně s R⁵ představují =0;

A představuje alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;

B představuje přímou vazbu nebo alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;

R⁶ představuje alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku.

Další výhodné sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou ty, kde:

A představuje skupinu -G-, -J-N(R¹²)- nebo -J-0- (kde ve dvou později uvedených skupinách J je vázané k atomu dusíku bispidinu);

G představuje alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;

R⁴ představuje skupinu -D-OR⁷, -D-N(R⁸)R⁹ nebo R⁴ společně s R⁵představuje =0;

R² představuje skupinu -CN, Het⁸, -C(O)R¹⁶, -C(S)OR¹⁷,

-C(S)N(R¹⁸)R¹⁹, -[C (O)]2N(R^20a)R^20b, -[C(O)]2OR²¹, -S(O)₂R²²,

-S (O)₂N(R²³)R²⁴, -C (=N-CN)N(R²⁵)R²⁶, -C(=N-CN)0R²⁷ nebo alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku (kde alkylová skupina je případně substituována a/nebo zakončena jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny -C(O)R²⁸, -C (0) N (R²⁹) R^29b, -N(R³⁰)R³¹,. -OR³², -S(O)_rR³³, atomu halogenu, skupiny -CN, nitroskupiny a skupiny Het⁹);

R¹⁶ představuje atom vodíku, skupinu Het¹⁰ nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (kde alkylová skupina je případně substituována anebo zakončena jedním nebo více substituenty vybranými z atomu halogenu, skupiny -OH, -CN, -N(R³⁴)R³⁵, arylové skupiny a skupiny Het¹¹;

R⁶ představuje arylovou skupinu, skupinu Het⁶ (obě tyto skupiny jsou případně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří skupina -OH, kyanoskupina, atom halogenu, nitroskupina, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku (případně zakončena skupinou -Ν (H) C (0) 0R^14a) , alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, arylová skupina, skupina Het⁷, -N(R^15a) R^15b, -C(O)R^15c, -C(O)OR^15d, -C (O) N (R^15e) R^15f, -N(R^15g)C(O)R^15h, -N(R¹⁵¹)C(O)N(R^15j)R^15k, -N (R^15m) S (0) ₂R^14b,

Výhodné sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou sloučeniny uvedené v příkladech popsaných dále.

Postupy přípravy

Předkládaný vynález také poskytuje způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, který zahrnuje:

(a) reakci sloučeniny vzorce II

R46

II ·· ·· · ·· ··« • · · · · ·« · · • · *·· · · · · ft 4

9 4 4 9 4 · · 9 9 4

4 4 4 4 4 · 9 4 9

44 44 494 44 44 kde R², R^3a, R^3b a R⁴¹ až R⁴⁶ jsou definovány shora, sloučeninou vzorce III se

R4 R5 kde L¹ představuje odštěpující se skupinu (například mesylát, tosylát nebo atom. halogenu) a R⁴, R⁵, R⁶, A a B mají význam definovaný shora, například při teplotě mezi -10 °C a teplotou zpětného toku, v přítomnosti vhodné báze (například triethylaminu nebo K₂CO₃) a vhodného rozpouštědla (například dichlormethanu, acetonitrilu nebo DMSO);

(b) pro sloučeniny vzorce I, kde R¹ představuje strukturní zlomek vzorce Ia, kde A představuje alkylenovou skupinu se 2 atomy uhlíku a R⁴ a R⁵ společně tvoří =0, reakci odpovídající sloučeniny vzorce II, jak je definována shora, se sloučeninou vzorce IV,

O

IV kde R⁶ a B mají význam uvedený shora, například při teplotě místnosti, v přítomnosti vhodného organického rozpouštědla (například ethanolu);

(c) pro sloučeniny vzorce I, kde R^3a nebo R^3b představuje skupinu -N(R³⁹)R^38c a R³⁹ představuje strukturní zlomek Ia, reakci odpovídající sloučeniny vzorce I, ve které R^3a nebo R^3b(jak je to vhodné) představuje skupinu -N(H)R^38c, kde R^38c je jak je definována shora, se sloučeninou vzorce III, jak je definována shora, například za podmínek popsaných shora (viz stupeň (a));

(d) pro sloučeniny vzorce I, ve kterém R¹ představuje zlomek vzorce Ia, kde A představuje skupinu CH₂ a R⁴ představuje

999 9

9

9 • 99* 9 · skupinu -OH nebo -N(H)R⁸, reakci odpovídající sloučeniny vzorce II, jak je definována shora, se sloučeninou vzorce V,

R5 kde X představuje O nebo skupinu N(R⁸) a R⁵, R⁶, R⁸ a B jsou jak je definováno shora, například při zvýšené teplotě (například při 60 °C až teplotě zpětného toku) v přítomnosti vhodného rozpouštědla (například nižšího alkoholu) (například IPA), acetonitrilu nebo směsi nižšího alkoholu a vody);

(e) pro sloučeniny vzorce I, kde R^3a a R^3b představuje skupinu -N(R³⁹)R^38c a R³⁹ představuje strukturní zlomek vzorce la, kde A představuje skupinu CH₂ a R⁴ představuje skupinu -OH nebo -N(H)R⁸, reakci odpovídající sloučeniny vzorce I, kde R^3a nebo R^3b (jak je vhodné) představuje skupinu -N(H)R^38c, kde R^j8c má význam definovaný shora, se sloučeninou vzorce V, jak je definováno shora, například při podmínkách popsaných shora (viz stupeň přípravy (d));

(f) pro sloučeniny vzorce I, kde A představuje alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, B představuje alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a obě R⁴ a R⁵ představují atom vodíku, redukci odpovídající sloučeniny vzorce I, kde R⁴ a R⁵spolu představují =0, v přítomnosti vhodného redukčního činidla a při vhodných reakčních podmínkách, například aktivací relevantní skupiny C=O za použití vhodného činidla (jako je tosylhydrazin) v přítomnosti vhodného redukčního činidla (například borohydidu sodného nebo kyanborohydridu sodného) a vhodného organického rozpouštědla (například nižšího alkylalkoholu obsahujícího 1 až 6 atomů uhlíku);

(g) pro sloučeniny vzorce I, kde obě R⁴ a R⁵ představují atom vodíku a (1) A představuje jednoduchou vazbu nebo skupinu -J-

·· ····

N(R¹²) a B představuje alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo (2) A představuje alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a B představuje skupinu N(R¹³) nebo -N(R¹³)-L-, redukci odpovídající sloučeniny vzorce I, kde R⁴ a R⁵ spolu představují =0, v přítomnosti vhodného redukčního činidla (například LiAlH₄) a vhodného rozpouštědla (například THF);

(h) pro sloučeniny vzorce I, kde A představuje alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, B představuje přímou vazbu, alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu -L-N(R¹³)-, -L-S(O)P- nebo -L-0- (kde později uváděné tři skupiny L představují alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku), R⁴představuje skupinu OH a R⁵ představuje atom vodíku, redukci odpovídající sloučeniny vzorce I, kde R⁴ a R⁵ spolu představují =0, v přítomnosti vhodného redukčního činidla (například NaBH4) a vhodného organického rozpouštědla (například THF);

(i) pro sloučeniny vzorce I, kde obě R^3a a R^3b představují atom vodíku, redukci odpovídající sloučeniny vzorce VI

VI kde R¹, R² a R⁴¹ až R⁴⁶ jsou jak je definováno shora a kde koncová můstková skupina C=0 může být aktivována za použití vhodného činidla, jako je tosylhydrazin, v přítomnosti vhodného redukčního činidla (například borohydridu sodného nebo kyanborohydridu sodného) a vhodného organického rozpouštědla (například nižšího alkoholu) za standardních podmínek Wolf-Kischnerovy reakce, které jsou odborníkovi známé;

když se skupina C=0 aktivuje, aktivační stupeň se může provést při teplotě mezi teplotou místnosti a teplotou zpětného toku v přítomnosti vhodného rozpouštědla (například nižšího alkoholu, jako je methanol nebo ethanol nebo IPA), poté se může přidat k reakční směsi redukční činidlo a redukce se provede mezi 60 °C a teplotou zpětného toku, výhodně v přítomnosti vhodné organické kyseliny (například kyseliny octové);

(j) pro sloučeniny vzorce I, kde jedno z R^3a a R^3b představuje atom vodíku a druhé skupinu -OH, redukci odpovídající sloučeniny vzorce VI, jak je definována shora, v přítomnosti mírného redukčního činidla, jako je borohydrid sodný, ve vhodném organickém rozpouštědle (například nižším alkoholu, jako je methanol nebo ethanol);

(k) pro sloučeniny vzorce I, kde obě R^3a a R^3b představuj i skupinu -OR^38a nebo -SR^38b nebo kde R^3a a R^3b spolu představují skupinu -O-Z-O-, -O-Z-S- nebo -S-Z-S-, reakci odpovídající sloučeniny vzorce VI, jak je definováno shora, se sloučeninou vzorce HOR^38a, HSR^38b, -HO-Z-OH, HO-Z-SH nebo HS-Z-SH (jak je vhodné), kde R^38a, R^38b a Z mají význam definovaný shora, při vhodných podmínkách, například zahříváním při zpětném toku v přítomnosti vhodné protické nebo Lewisovy kyseliny jako katalyzátoru (například pTSA, trimethylsilylchlorid nebo fluorid boritý) a vhodného organického rozpouštědla (například toluenu nebo diethyletheru);

(l) pro sloučeniny vzorce I, kde jedno z R^3a a R^3b představuje skupinu -NH2 a druhé představuje atom vodíku, redukci sloučeniny vzorce VII,

kde R¹, R² a R⁴¹ až R⁴⁶ jsou definovány shora, v přítomnosti vhodného redukčního činidla (například LiAlHj, například při podmínkách, které jsou odborníkovi známé;

(m) pro sloučeniny vzorce I, kde jedno nebo obě R^3a a R^3bpředstavují skupinu -N(R³⁹)R^38c, kde jedno nebo obě R³⁹ a R^38cpředstavují alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaci odpovídající sloučeniny vzorce I, kde R^3a a/nebo R^3b představují skupinu -N(R³⁹)R^38c (jak je vhodné), kde R³⁹ a/nebo R^38c (jak je vhodné) představují atom vodíku, za použití sloučeniny vzorce VIII,

R^a-L¹ VIII kde R^a představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a L¹má význam definovaný shora, například při podmínkách, které jsou odborníkovi dobře známé;

(n) pro sloučeniny vzorce I, kde R' představuje strukturní zlomek vzorce la, kde B představuje skupinu -L-0, reakci sloučeniny vzorce IX,

L—OK

IX

R4 R5 kde R², R^3a, R^3b, R⁴, R⁵, R⁴¹ až R⁴⁶, A a L mají význam definovaný shora, se sloučeninou vzorce X,

R⁶OH X kde R⁶ má význam definovaný shora, například při Mitsunobuových podmínkách, například při teplotě mezi teplotou okolí (například 25 °C) a teplotou zpětného toku, v přítomnosti terciárního fosfinu (například tributylfosfinu nebo trifenylfosfinu), azodikarboxylátového derivátu (například diethylazodikarboxylátu nebo 1,1(azodikarbonyl)dipepiridinu) a vhodného organického rozpouštědla (například dichlormethanu nebo toluenu);

(o) pro sloučeniny vzorce I, kde R¹ představuje strukturní zlomek vzorce la, kde A představuje alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a B představuje skupinu -N (R¹³)-L- (kde skupina -N(R¹³)- je vázána k atomu uhlíku, který nese R⁴ a R⁵) , reakci sloučeniny vzorce XI,

kde A^a představuje alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a R², R^3a, R^3b, R⁴, R⁵, R¹³ a R⁴¹ až R⁴⁶ jsou jak je definováno shora, se sloučeninou vzorce XII,

R⁶-L-L² XII kde L² představuje odštěpující se skupinu, jako je atom halogenu, alkansulfonát, perfluoralkansulfonát nebo arensulfonát a R⁶ a L jsou jak je definováno shora, například *« • · ·· · ······ • · · · · · · • · · ·· · · · · · · * · · · · · · · · · · · • · · · · · · ···· • · ·· 9· ··· ·· · · při teplotě 40 °C, v přítomnosti vhodného organického rozpouštědla (například acetonitrilu);

(p) pro sloučeniny vzorce I, kde R¹ představuje strukturní zlomek vzorce Ia, kde R⁴ představuje skupinu -D-NH₂, redukci odpovídající sloučeniny vzorce XIII,

kde R², R^3a, R^3b, R⁵, R^s, R⁴¹ až R⁴⁶, A, B a D mají význam definovaný shora, například hydrogenací při vhodném tlaku v přítomnosti vhodného katalyzátoru (například palladia na uhlí) a vhodného rozpouštědla (například směsi vody a ethanolu);

(q) pro sloučeniny vzorce I, kde R⁴ představuje skupinu -D-N (R⁹) C (O) NH (R^llb) , reakci odpovídající sloučeniny vzorce I, kde R⁴ představuje skupinu -D-N(R⁹)H se sloučeninou vzorce XIV,

R^llbN=C=O XIV kde R^nb je jak je definováno shora, například při teplotě okolí (například 25 °C) v přítomnosti vhodného rozpouštědla (například benzenu);

(r) pro sloučeniny vzorce I, kde R⁴ představuje skupinu

-D-N (H) [C (O) ]₂NH₂, reakci odpovídající sloučeniny vzorce I, kde

R⁴ představuje skupinu -D-NH₂ s diamidem kyseliny šťavelové, například při teplotě mezi -10 a 25 °C, v přítomnosti vhodného • 00 0 · · · 0 • ••00 00 0 0 • 00 ··· 0 · 0« •000 ·· 0 0 ·· · « 0 · 000 01 kopulačního činidla (například 1-(3-dimethylaminopropyl)-3ethylkarbodiimidu), vhodného aktivačního činidla (například 1hydroxybenzotriazolu), vhodné báze (například triethylaminu) a organického rozpouštědla inertního vůči reakci (například DMF);

(s) pro sloučeniny vzorce I, kde R⁴ představuje skupinu

-D-N(R⁸)⁹, kde R⁸ a R⁹ mají význam definovaný shora, s podmínkou, že R⁸ nepředstavuje atom vodíku, reakci odpovídající sloučeniny vzorce I, kde R⁴ představuje skupinu -D-N(H)R⁹ se sloučeninou vzorce XV,

R^8a-L³ XV kde R^8a představuje R⁸ jak je definováno shora, s výjimkou, že nepředstavuje atom vodíku a L³ představuje odštěpující se skupinu, jako je atom halogenu (například atom chloru nebo bromu), p-nitrofenolát, alkoxid s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthiolát s 1 až 4 atomy uhlíku, skupina -OC(O)R^10a, -OC(O)OR^10bnebo -OS(O)₂R^10c, kde R^10a až R^lOc jsou jak je definováno shora, například při podmínkách, které jsou odborníkovi známé;

(t) pro sloučeniny vzorce I, kde R⁴ představuje skupinu

-D-OR⁷, kde R⁷ představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atom uhlíku, skupinu -E-aryl, nebo -E-Het¹, reakci odpovídající sloučeniny vzorce I kde R⁴ představuje skupinu -D-OH, se sloučeninou vzorce XVI,

R^7aOH XVI kde R^7a představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu -E-aryl, nebo -E-Het¹, kde Het¹ je jak je definováno shora, například mezi teplotou okolí (například 25 °C) a teplotou zpětného toku, při Mitsunobuových podmínkách (tj. v přítomnosti například trifenylfosfinu, azodikarboxylátového derivátu (například 1,1'-(azodikarbonyl)dipepiridinu) a vhodného organického rozpouštědla (například dichlormethanu));

·· ·* · · V ······ • · · · · · · · · · ••••to ·· · ·· » ······· ···· · ···· · · · ···· ·· ·· ·· ··* ·· ·· (u) pro sloučeniny obecného vzorce I, kde R¹ představuje strukturní zlomek vzorce la, ve kterém R⁴ představuje skupinu -D-OR⁷ (kde R⁷ představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu -E-aryl nebo -E-Het¹), reakci odpovídající sloučeniny vzorce XVII,

kde L², R², R^3a, R^3b, R⁵, R⁶, R⁴¹ až R^4S, A, B a D jsou jak je definováno shora, se sloučeninou vzorce XVI jak je definována shora, například při teplotě mezi teplotou okolí (například 25 °C) a teplotou zpětného toku při Williamsonových podmínkách (v přítomnosti vhodné báze (například KOH nebo NaH) a vhodného organického rozpouštědla (například dimethylsulfoxidu nebo DMF) );

(v) pro sloučeniny vzorce I, kde R⁴ představuje skupinu -D-OR⁷, kde R⁷ je jak je definováno shora, s podmínkou, že nepředstavuje atom vodíku, reakci odpovídající sloučeniny vzorce I, kde R⁴ představuje skupinu -D-OH, se sloučeninou vzorce XVIII,

R^7b-L⁴ XVIII kde R^7b představuje R⁷ jak je definováno shora, s výjimkou, že nepředstavuje atom vodíku a L⁴ představuje odštěpující se skupinu, jako je OH, atom halogenu, alkansulfonát, arensulfonát nebo skupina -OC(O)R¹⁰, kde R¹⁰ je jak je definováno shora, například při teplotě mezi teplotou místnosti a teplotou zpětného toku, případně v přítomnosti organického rozpouštěd34

la, které je inertní vůči reakci (například THF nebo CH₂C1₂) , vhodné báze (například triethylaminu nebo K2CO3) a/nebo vhodného kopulačního činidla (například 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu nebo 1-(3-dimethylaminopropyl) -3-ethylkarbodiimidu, případně ve spojení s vhodným katalyzátorem, jako je 4dimethylaminopyridin) (například, když R^7b představuje skupinu -C(O)R^10a a L⁴ představuje OH, tato reakce se může provést při teplotě okolí (například 25 °C) v přítomnosti kondenzačního činidla, jako je 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid, a vhodného katalyzátoru, jako je 4-(dimethylamino)pyridin a rozpouštědla jako je THF);

(w) pro sloučeniny vzorce I, kde R⁴ představuje atom halogenu, substituci odpovídající sloučeniny vzorce I, kde R⁴ představuje skupinu -OH, za použití vhodného halogenačního činidla (například sloučeniny, kde R⁴ představuje atom fluoru, reakci s diethylaminosulfurtrifluoridem);

(x) reakci odpovídající sloučeniny vzorce XIX,

kde R¹, R^3a, R^3b a R⁴¹ až R⁴⁶ jsou jak je definováno shora, se sloučeninou vzorce XX,

R²-L XX kde L⁵ představuje odštěpující se skupinu, jako je atom halogenu, skupina OH, alkansulfonát, arensulfonát, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, skupina

-OC(O)R¹⁶, -OC(O)OR²¹ nebo -OS(O)₂R²² a R², R¹⁶, R²¹ a R²² jsou jak • · ·♦ 4 4 · 4 4 4 4 4 • 4 ♦ 4 4 4 4 · * • 4 444 ·· 4 ·· 4

44 444 4 4 44 4 ·44· 44 4 444

44 4· 444 44 44 je definováno shora, například při teplotě mezi -10 °C a teplotou zpětného toku, případně v přítomnosti vhodného rozpouštědla (například CHCI3, CH3CN, 2-propanolu, diethyletheru nebo jejich směsi) a/nebo vhodné báze (jako je například K₂CO₃, pyridin nebo triethylamin);

(y) pro sloučeniny vzorce I, kde R² představuje alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, přičemž alkylová skupina je substituována v poloze C-2 (vzhledem k bispidinovému dusíku) skupinou OH nebo N(H)R³⁰ a je jinak případně substituována jedním nebo více dalšími substituenty, jak je specifikováno shora pro R², reakci sloučeniny vzorce XIX jak je definována shora, se sloučeninou vzorce XXA

XXA kde X₄ představuje O nebo skupinu N(R³⁰) a R^2a představuje alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, případně substituovanou jedním nebo více substituenty jak je specifikováno shora pro R², například jak je popsáno shora pro přípravu sloučenin vzorce I (stupeň přípravy (d));

(z) pro sloučeniny vzorce I, kde R² představuje tetrazol-5-yl, reakci odpovídající sloučeniny vzorce I, kde R² představuje skupinu -CN s vhodným zdrojem azidového iontu (například azidem sodným), například při zvýšené teplotě (například 100 °C) v přítomnosti vhodného rozpouštědla (například DMF) a případně v přítomnosti vhodného protonového zdroje (například NH4CI);

(aa) pro sloučeniny vzorce I, které jsou deriváty N-oxidu bispidinového atomu dusíku, oxidaci odpovídajícího bispidinového atomu dusíku odpovídající sloučeniny vzorce I, v přítomnosti vhodného oxidačního činidla (například mCPBA), ·· ·· * ·· 9999 «99 · 9 9 9 9» 9

9 999 9 9 9 9 9 9

99 9 · 9 9 9 99 9 9

999· 9 9 9 9999

99 99 999 99 99 například při teplotě 0 °C v přítomnosti vhodného organického rozpouštědla (například DCM);

(ab) pro sloučeniny obecného vzorce I, které jsou deriváty alkyl kvartérní amoniové soli s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, kde alkylová skupina je připojena k bispidinovému atomu dusíku, reakci na bispidinovém atomu dusíku odpovídající sloučeniny vzorce I se sloučeninou vzorce XXI,

R^b-L² XXI kde R^b představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a L²je jak je definováno shora, například při teplotě místnosti, v přítomnosti vhodného organického rozpouštědla (například DMF) a následné čištění (za použití HPLC) v přítomnosti vhodného poskytovatele protiiontu (například NH₄OAc);

(ac) konverzi jednoho substituentu na R⁶ na jiný, za použití technik, které jsou odborníkovi dobře známé; nebo (ad) konverzi jedné R² skupiny na jinou, za použití technik, které jsou odborníkovi známé.

Sloučeniny vzorce II se mohou připravit reakcí odpovídající sloučeniny vzorce XXII,

kde R^3a, R^3b a R⁴¹ až R⁴⁶ jsou jak je definováno shora, se sloučeninou vzorce XX jak je definována shora, například jak je popsáno shora pro syntézu sloučenin vzorce I (stupeň přípravy (x) );

Sloučeniny vzorce II, kde obě R^3a a R^3b představují atom vodíku se mohou připravit redukcí odpovídající sloučeniny vzorce

XXIII

XXIII kde R² a R⁴¹ až R⁴⁵ jsou jak je definováno shora, a kde může být skupina C=O aktivována za použití vhodného činidla, jako je tosylhydrazin, například jak je popsáno shora pro přípravu sloučenin vzorce I (stupeň přípravy (i));

Sloučeniny vzorce II, kde jedno z R^3a a R^3b představuje skupinu -OH a druhé představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku se mohou připravit reakcí sloučeniny vzorce XXIII nebo jejího chráněného derivátu, se sloučeninou vzorce XXIV,

R^alk-Mg-Hal XXIV kde R^alk představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a Hal představuje atom chloru, bromu nebo jodu, například při teplotě mezi -25 °C a teplotou okolí, v přítomnosti vhodného rozpouštědla (například diethyletheru).

Sloučeniny vzorce III se mohou připravit standardními technikami. Například sloučeniny vzorce III, kde:

XXV (1) B představuje skupinu -L-O- se mohou připravit kondenzací sloučeniny vzorce X, jak je definována shora, se sloučeninou vzorce XXV,

L⁶-L-C(R⁴) (R⁵)-A-L¹ • · •9 9999 « 999

9999 99 9 9999

99 99 999 99 99 kde L⁶ představuje vhodnou odštěpující se skupinu (například atom halogenu) a R⁴, R⁵, A, L a L¹ jsou jak je definováno shora; nebo (2) B představuje skupinu -N(R¹³)-L- a R⁴ a R⁵ spolu tvoří =0 se mohou připravit kondenzací sloučeniny vzorce XXVI,

	R⁶-L-N(R¹³)H			XXVI
kde	R⁶, R¹³ a L jsou jak	je	definováno	shora, se sloučeninou
vzorce XXVII,
	L^S~C (0)-A-L¹			XXVII
kde	L⁶, A a L¹ jsou jak	je	definováno	shora;

v obou případech za podmínek, které jsou odborníkovi známé.

Sloučeniny vzorce III, kde A představuje alkylenovou skupinu se 2 atomy uhlíku a R⁴ představuje skupinu -OR⁷, kde R⁷představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu -E-aryl nebo -E-Het¹ se mohou alternativně připravit reakcí sloučeniny vzorce XVI jak je definována shora, se sloučeninou vzorce XXVIII,

R^s o

R⁶ kde R^y představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo arylovou skupinu (přičemž tyto dvě skupiny jsou případně substituovány s jedním nebo více substituenty vybranými z alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku nebo z atomu halogenu) a R⁵, R⁶ a B jsou jak je definováno shora, například při teplotě mezi teplotou okolí (například 25 °C) a teplotou zpětného toku v přítomnosti vhodné báze (například K2CO3) a vhodného organického rozpouštědla (například acetonitrilu) a poté se provede konverze esterové funkční skupiny na skupinu L¹ (kde L¹ má význam uvedený shora), za podmínek, které jsou odborníkovi známé.

• tt· • tt • tttt· • tt · · · tttt · · · tt · · · · • · · · · • tttt tttt tttt

Sloučeniny vzorce III, kde A představuje alkylenovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku se mohou připravit redukcí odpovídající sloučeniny vzorce XXIX,

XXIX kde A^b představuje přímou vazbu nebo alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a R⁴, R⁵, R⁵ a B jsou jak je definováno shora, s vhodným boranem nebo komplex boran-Lewisova báze (například boran-dimethylsulfid) v přítomnosti vhodného rozpouštědla (například diethyletheru, THF nebo jejich směsi) a následnou oxidací vzniklého boranového aduktu s vhodným oxidačním činidlem (například peroxoboritanem sodným) a konverzí vzniklé skupiny OH na skupinu L¹ za podmínek,které jsou odborníkovi známé.

Sloučeniny vzorce III, kde A představuje alkylenovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku a B představuje skupinu -L-N(R¹³)- (kde L představuje alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku) se mohou připravit kondenzací sloučeniny vzorce XXX,

R⁶-L⁶ XXX kde R⁶ a L⁶ jsou jak je definováno shora, se sloučeninou vzorce XXXI

HN (R¹³)-L^a-C (R⁴) (R⁵)-A^C-OH XXXI kde L^a představuje alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

A^c představuje alkylenovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, R⁴, R⁵ a R¹³ jsou jak je definováno shora, například při teplotě mezi teplotou místnosti a teplotou zpětného toku, případně v přítomnosti rozpouštědla a/nebo vhodné báze, poté následuje konverze skupiny OH na skupinu L¹ při podmínkách, které jsou odborníkovi známé.

Sloučeniny vzorce III, kde B představuje skupinu -L-S(O)- nebo -L-S(O)2~ se mohou připravit oxidací odpovídajících sloučenin vzorce III, kde B představuje skupinu -L-S-, kde L je jak je definováno shora, v přítomnosti vhodného množství oxidačního činidla (například mCPBA) a vhodného organického rozpouštědla.

Sloučeniny vzorce V se mohou připravit postupy, které jsou odborníkovi známé. Například sloučenina vzorce V, ve které:

(1) B představuje skupinu -CH₂O- a X představuje O se mohou připravit reakcí sloučeniny vzorce X, jak je definována shora, se sloučeninou vzorce XXXII

R5

LA

XXXII kde R⁵ a L^{2 *} jsou jak je definováno shora, například při zvýšené teplotě (například mezi 60 °C a teplotou zpětného toku) v přítomnosti vhodné báze (například K₂CO₃ nebo NaOH) a vhodného organického rozpouštědla (například acetonitrilu nebo směsi toluenu a vody), nebo jinak popsáno ve stavu techniky;

(2) R⁵ představuje atom vodíku a X představuje O se mohou připravit redukcí sloučeniny vzorce XXXIII,

XXXIII kde R⁶ a B jsou jak je definováno shora, například při teplotě mezi -15 °c a teplotou místnosti, v přítomnosti vhodného redukčního činidla (například NaBH₄) a vhodného organického ·· · «« · » · · » · · rozpouštědla (například THF) a následným vnitřním posunutím reakce na výsledný meziprodukt, například při teplotě místnosti, v přítomnosti vhodné báze (například K₂CO₃) a vhodného organického rozpouštědla (například acetonitrilu);

(3) B představuje skupinu -L-, -L-N(R¹³)-, -L-S(O)2~ nebo -L-0(ve všech čtyřech skupinách L představuje alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku) a X představuje 0 se mohou připravit oxidací sloučeniny vzorce XXXIV,

R?

'r.

XXXIV

R5 kde B^a představuje skupinu -L-, -L-N(R¹³)

-L-S(O)₂- nebo -L-0(ve všech čtyřech skupinách L představuje alkylenovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku) a R⁵, R⁶ a R¹³ jsou jak je definováno shora, v přítomnosti vhodného oxidačního činidla (například mCPBA), například zahříváním při zpětném toku v přítomnosti vhodného organického rozpouštědla (například DCM); nebo ⁴ (4) B představuje skupinu -L-0- (kde L představuje alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku)a X představuje skupinu N(R⁸) (kde R⁸ představuje skupinu -C(O)OR^10b nebo -S(O)₂R^10c se mohou připravit krystalizaci sloučeniny vzorce XXXV,

R⁵O

XXXV kde R^8b představuje skupinu -C(O)OR^10b nebo -S(O)₂R^10c a R⁵, R⁶, R^10b, R^10c, L^a a L² jsou jak je definováno shora, například při teplotě mezi teplotou 0 °C a teplotou zpětného toku, v přítomnosti vhodné báze (například hydroxidu sodného), vhodného rozpouštědla (například dichlormethanu, vody nebo jejich ·* ·* « »· AAAA * « · Ά A AA A A A • A AA* A A « A A A

A A A · A A A A « A A A

AAAA AA A AAAA ·· A A *· AAA AA A· směsi) a, je-li to nezbytné, katalyzátoru přenosu fáze (jako je tetrabutylamoniumhydrogensulfát) .

Sloučeniny vzorce VII se mohou připravit reakcí odpovídající sloučeniny vzorce VI s hydroxylaminem, například při zvýšené teplotě (například při teplotě zpětného toku) , v přítomnosti vhodného organického rozpouštědla (například methanolu).

Sloučeniny vzorce IX, XI, XIII a XVII se mohou připravit podobně jako sloučeniny vzorce I (viz například stupně přípravy (a), (b) a (x)).

Sloučeniny vzorce XIII se mohou alternativně připravit reakcí odpovídající sloučeniny vzorce I, kde R⁴ představuje skupinu -D-OH, se sloučeninou vzorce XXXVI,

R^yS (0) ₂C1 XXXVI kde R^y je jak je definováno shora, například při teplotě mezi -10 °C a 25 °C, v přítomnosti vhodného rozpouštědla (například dichlormethanu) a následnou reakcí s vhodným zdrojem azidu (například azidu sodného) například při teplotě mezi teplotou okolí a teplotou zpětného toku, v přítomnosti vhodného rozpouštědla (například DMF) a vhodné báze (například NaHC0₃) .

Sloučeniny vzorce XVII se mohou alternativně připravit vytěsněním skupiny OH sloučeniny vzorce I, kde R⁴ představuje skupinu -D-OH, skupinou L², při podmínkách, které jsou odborníkovi známé.

Sloučeniny vzorce XIX se mohou připravit reakcí odpovídající sloučeniny vzorce XXII, jak je definována shora, se sloučeninou vzorce III, jak je definována shora.

Sloučeniny vzorce XIX, kde X znamená alkylenovou skupinu se 2 atomy uhlíku a R⁴ a R⁵ spolu tvoří =0, se mohou připravit ·* ·· »tt • «9 * » « • 9 *·*» · · · « » φ /Ο ·»·*·♦«· · 9 · · 9

HO 9 9 9 9 9 9 9 9999 ·· Φ· *· ··· »» ·· reakcí odpovídající sloučeniny vzorce XXII, jak je definována shora, se sloučeninou vzorce IV, jak je definována shora, například jak je popsáno shora pro přípravy sloučenin vzorce I (stupeň přípravy (b)).

Sloučeniny vzorce XIX, kde A představuje skupinu CH₂ a R⁴ představuje skupinu -OH nebo -N(H)R⁸ se mohou připravit reakcí odpovídající sloučeniny vzorce XXII, jak je definována shora, se sloučeninou vzorce V, jak je definována shora, například jak je popsáno shora pro přípravu sloučenin vzorce I (stupeň přípravy (d)).

»· ···»

Sloučeniny vzorce XIX, kde obě R^3a a R^3b představují atom vodíku se mohou alternativně připravit redukcí odpovídající sloučeniny vzorce XXXVII,

C=0 může být aktivována za použití vhodného činidla, jako je tosylhydrazin, například jak je popsáno shora pro přípravu sloučenin vzorce I (stupeň přípravy (i)).

Sloučeniny vzorce II a XIX, kde jedno z R⁴¹, R⁴², R⁴⁵ a/nebo R⁴⁶představuje alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku se mohou alternativně připravit reakcí sloučeniny vzorce II nebo XIX (jak je vhodné), kde R⁴¹, R⁴², R⁴⁵ a/nebo R⁴⁶ (jak je vhodné) představují atom vodíku, s vhodným alkylačním činidlem (například dimethylsulfátem), například v přítomnosti vhodné silné báze (například sek-BuLi), Ν,Ν,Ν',N'-tetramethylendiaminu a reakcí v rozpouštědle, které je inertní vůči reakci (například THF).

Sloučeniny vzorce XX, kde R² představuje skupinu

-C (=N-CN) N (R²⁵) R²⁶ a L⁵ představuje fenoxyskupinu se mohou připravit reakcí odpovídající sloučeniny vzorce XXXVIII,

H-N(R²⁵)R²⁶ XXXVIII kde R²⁵ a R²⁶ jsou jak je definováno shora, s difenylkyanokarbonimidoátem, například při teplotě mezi teplotou -10 °C a teplotou místnosti, v přítomnosti vhodného rozpouštědla (například izopropanolu).

Sloučeniny vzorce XXII jsou známé v literatuře nebo se snadno připraví za použití známých postupů. Například sloučeniny vzorce XXII, kde R^3a a R^3b spolu představují alkylenovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku, skupinu -O-Z-O-, -O-Z-S- nebo -S-Z-Sa všechny R⁴¹ až R⁴⁶ představují vodík se mohou připravit redukcí sloučeniny vzorce XXXIX,

XXXIX kde R^c a R^d spolu představují alkylenovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku, skupinu -O-Z-O-, -O-Z-S- nebo -S-Z-S-, kde Z je jak je definováno shora, v přítomnosti vhodného redukčního činidla (například LiAlH₄), při podmínkách, které jsou odborníkovi dobře známé.

• ·

Sloučeniny vzorce XXIX, kde B představuje alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku se mohou připravit kondenzací sloučeniny vzorce XL,

R⁵ R⁴

Hal—Ma

XL kde B^b představuje alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomu uhlíku a Hal, A^b, R⁴ a R⁵ jsou jak je definováno shora, se sloučeninou vzorce XXX, jak je definováno shora, například při teplotě mezi -25 °C a teplotou místnosti v přítomnosti vhodné zinečnaté soli (například bezvodého ZnBr₂) , vhodného katalyzátoru (například Pd(PPh₃)₄) a rozpouštědla, které je inertní vůči reakci (například THF, toluenu nebo diethylethetru).

Sloučeniny vzorce VI, XXIII a XXXVII (kde ve všech případech obě R⁴¹ a R⁴² představují atom vodíku) se mohou výhodně připravit reakcí (jak je vhodné) buď (ii) sloučeniny vzorce

XLI,

kde R² představuje alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku nebo alkylarylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části (například alkylfenolovou skupinu, jako je benzylová skupina) a R⁴³ až R⁴⁶ jsou jak je definováno shora, nebo (ii) 4piperidonu (nebo jeho chráněného derivátu), s (jak je vhodné) buď (1) sloučeninou vzorce XLII,

R⁶-B-C (R⁴) (R⁵) -anh₂

XLII

kde R⁴ R⁵, R⁶, A a B jsou jak je definováno shora nebo (2) NH₃nebo jeho chráněným (například benzyl) derivátem, ve všech případech v přítomnosti formaldehydu (tj. vhodného zdroje formaldehydu, jako je roztok paraformaldehydu nebo formalinu) a v případě sloučenin vzorce VI a XXIII, konverzí skupiny C(O)OR^Z ve vzniklém meziproduktu na skupinu R² za použití technik, jako jsou ty, které jsou popsané v tomto dokumentu (například odstraněním skupiny C(O)OR^Z a následnou kopulací, například podle stupně přípravy (x) shora).

Tvorba sloučenin vzorce VI, XXIII a XXXVII se může provést v tomto způsobu například při teplotě mezi teplotou místnosti a teplotou zpětného toku (v závislosti na koncentraci reakčních složek) v přítomnosti vhodného rozpouštědla (například ethanolu nebo methanolu) a výhodně, v přítomnosti organické kyseliny (například karboxylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, zejména kyseliny octové).

Pro odborníka je zřejmé, že sloučeniny vzorce XXII, kde obě R^3aa R^3b představují atom vodíku, se mohou také připravit touto metodou (tj. reakcí 4-piperidonu (nebo jeho chráněného derivátu) s NH₃ (nebo jeho chráněného derivátu) v přítomnosti formaldehydu), za předpokladu, že takto vzniklý meziprodukt se následně redukuje při vhodných reakčních podmínkách.

Pro odborníka je také zřejmé, že tento postup se může také použít k přípravě sloučenin vzorce I, kde R⁴⁵ a R⁴⁶ jsou atom vodíku a R⁴¹ a/nebo R⁴² jsou jiné než atom vodíku, například:

(i) reakcí sloučeniny vzorce XLI, kde R⁴⁵ a/nebo R^4S je/jsou jiné než atom vodíku, s například benzylaminem nebo jeho derivátem;

(ii) odstraněním jednotky -C(O)OR^Z;

• · «· · · · ······ • · · · « * · ·· · ····« · · · · · · • · · · ·· · · · « · • · ·· ·· · · 9 · · · · (iii) reakcí volného bispidinového atomu dusíku vzniklé sloučeniny se sloučeninou vzorce III, IV nebo V (jak je vhodné), jak je definováno shora;

(iv) odstraněním benzylové chránící skupiny; a (v) reakcí volného bispidinového atomu dusíku vzniklé sloučeniny se sloučeninou vzorce XX jak je popsáno shora, za podmínek, které jsou odborníkovi dobře známé, včetně těch, které jsou popsané shora. Tato reakce bude doprovázena, ve stejném bodě, konverzí koncové můstkové karbonylové funkční skupiny na žádané skupiny R^3a/R^3b.

Sloučeniny vzorce XXXIX se mohou připravit v souladu s postupy, které jsou odborníkovi dobře známé. Například sloučeniny vzorce XXXIX, kde R^c a R spolu tvoří alkylenovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku se mohou připravit reakcí sloučeniny vzorce XLIII,

kde R® a R^f spolu představují alkylenovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku, se směsí kyseliny fosforečné a kyseliny sírové, například při teplotě 120 °C.

Sloučeniny vzorce XLII jsou velmi dobře známé v literatuře nebo se snadno získají za použití známých způsobů. Například sloučeniny vzorce XLII, kde R⁴ přestavuje OH skupinu, R⁵představuje atom vodíku a A představuje skupinu CH₂ se mohou připravit reakcí odpovídající sloučeniny vzorce V, kde R⁵znamená atom vodíku a X představuje O s hydroxidem amonným za • · ·· · * · ······ • · · · · · · · · · ····· · · · ·· · ····»·· · · · · · • · · · « * · · · · · • · · · · · · ·· ·· ·· podmínek, které jsou odborníkovi dobře známé.

Sloučeniny vzorců IV, VIII, X, XII, XIV, XV, XVI, XVIII, XX (kde R² představuje jinou skupinu než -C (=N-CN)N(R²⁵) R²⁶ a/nebo

L⁵ představuje jinou skupinu než fenoxyskupinu), XXA, XXI,

XXIV, XXV, XXVI, XXVII, XXVIII, XXX, XXXI, XXXII, XXXIII,

XXXIV, XXXV, XXXVI, XXXVIII, XL XLI, XLIII a jejich deriváty jsou buď komerčně dostupné, jsou známé z literatury nebo mohou být připraveny buď analogicky jako ve zde popsaných postupech nebo běžnými postupy syntézy podle standardních technik ze snadno dostupných výchozích látek za použití vhodných činidel a reakčních podmínek.

Substituenty na arylové skupině (například fenylové skupině) a (je-li to vhodné) heterocyklické skupině ve sloučeninách definovaných v tomto dokumentu mohou být přeměněny na jiné nárokované za použití technik, které jsou odborníkům známé.

Například hydroxyskupina může být přeměněna na alkoxyskupinu, fenylová skupina může být halogenovaná za vzniku halogenfenylové skupiny, nitroskupina může být redukována za vzniku aminoskupiny, aminoskupina může být acylována za vzniku acetylaminoskupiny a podobně.

Pro odborníka je zřejmé, že vzájemné přeměny různých standardních substituentů nebo funkčních skupin v určitých sloučeninách obecného vzorce I bude poskytovat další sloučeniny obecného vzorce I. Například karbonylová skupina může být redukována na hydroxyskupinu nebo alkylenovou skupinu, hydroxyskupina může být acylována za získání alkylkarbonyloxyskupiny, nitroskupina může být redukována na aminoskupinu, amidoskupina může být redukována na aminoskupinu, aminoskupina může být sulfonována nebo acylována za získání sulfonylaminoskupinv nebo acylaminoskupiny, a určité acyklické skupiny mohou být konvertovány na určité • · · · ·· · ······ • · · · * ·· · · · • · · · · * · · ·· · ······« · · · · · o · · · * » · · ·«· • · «· ·· ·«· «· ·· heterocyklické skupina za podmínek, které jsou odborníkovi známé, například jak jsou popsány v Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, vyd. AR Katritsky, CW Rees a EFV Scriven, 1. vydání, Elsevier Science Ltd., vol. 1-11 (1996).

Sloučeniny podle vynálezu mohou být izolovány z jejich reakčních směsí za použití běžných pracovních postupů.

Pro odborníka je zřejmé, že ve výše popsaných způsobech mohou nebo musí být funkční skupiny chráněny chránícími skupinami.

Mezi funkční skupiny, které je žádoucí chránit, patří hydroxyskupina, aminoskupina a karboxylová kyselina. Mezi vhodné chránící skupiny pro hydroxyskupinu patří trialkylsilylové a diarylalkylsilylové skupiny (například tercbutyldimethylsilylová skupina, terc-butyldifenylsilylová skupina nebo trimethylsilylová skupina), tetrahydropyranylové skupiny, a alkylkarbonylové skupiny (například methyl- a ethylkarbonylové skupiny). Mezi vhodné chránící skupiny pro aminové skupiny patří benzylová skupina, terc-butoxykarbonylová skupina, 9-fluorenylmethoxykarbonylová skupina nebo benzyloxykarbonylová skupina. Mezi vhodné chránící skupiny pro amidinové skupiny a guanidinové skupiny patří benzyloxykarbonylová skupina. Mezi vhodné chránící skupiny pro karboxylové kyseliny patří alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo benzylestery.

Zavedení nebo odstranění chránících skupin může probíhat před nebo po jakémkoli ze zde popsaných kroků.

Chránící skupiny mohou být odstraněny pracovními postupy, které jsou odborníkovi známé a které jsou popsány dále.

Použití chránících skupin je podrobně popsáno v „Protective Groups in Organic Chemistry, editoval J. W. F. McOmíe, Plenům Press (1973) a v „Protective Groups in Organic Synthesis, 3. vydání, T. W. Greene & P. G. M. Wutz, Wiley-Interscience (1999).

Pro odborníka je zřejmé, že za účelem získání sloučenin podle předkládaného vynálezu alternativně nebo v některých případech i výhodnějším způsobem, mohou být jednotlivé kroky způsobu popsané v předkládaném vynálezu prováděny v odlišném pořadí a/nebo mohou být jednotlivé reakce prováděny do různých stádií celkové syntézy (tj. substituenty mohou být přidávány a/nebo chemické transformace lze provádět na odlišných meziproduktech než jsou v uvedené reakci).

Toto bude záviset mimo jiné na faktorech, jako je povaha dalších přítomných funkčních skupin v určitém substrátu, dostupnosti hlavních meziproduktů a na strategii použití chránících skupin. Povaha chemie bude ovlivňovat výběr reakčních činidel používaných v jednotlivých syntetických krocích, potřebu a typ používaných chránících skupin a také pořadí kroků pro dosažení syntézy.

Pro odborníka je také zřejmé, že ačkoliv určité chráněné deriváty sloučenin obecného vzorce I nemají farmakologickou aktivitu před konečným odstraněním chránících skupin, po parenterálním nebo orálním podání mohou být v těle metabolizovány za vzniku sloučenin podle předkládaného vynálezu, které jsou farmakologicky aktivní. Takové deriváty mohou být označeny jako „prekurzory léčiv (proléčiva). Kromě toho bylo zjištěno, že určité sloučeniny vzorce I mohou působit jako prekurzory jiných sloučenin vzorce I.

• · · ···· · · · ····· · · · · ♦ · ··

Všechny léčivé prekurzory sloučenin vzorce I spadají do rozsahu předkládaného vynálezu.

Některé zde výše zmíněné meziprodukty jsou nové. V dalším aspektu tak vynález poskytuje:

a) sloučeninu vzorce II jak je definována shora nebo její chráněný derivát;

b) sloučeninu vzorce VI jak je definována shora nebo její chráněný derivát;

c) sloučeninu vzorce VII jak je definována shora nebo její chráněný derivát;

d) sloučeninu vzorce IX jak je definována shora nebo její chráněný derivát;

e) sloučeninu vzorce XI jak je definována shora nebo její chráněný derivát;

f) sloučeninu vzorce XIII jak je definována shora nebo její chráněný derivát;

g) sloučeninu vzorce XVII jak je definována shora nebo její chráněný derivát;

h) sloučeninu vzorce XIX jak je definována shora za předpokladu, že alespoň jedno z R^3a a R^3b představuje skupinu -N(R³⁹)R^38c, kde R³⁹ představuje strukturní zlomek la, jak je definováno shora) nebo její chráněný derivát;

i) sloučeninu vzorce XXII jak je definována shora za předpokladu, že alespoň jedno z R^3a a R^3b představuje -N(R³⁹)R^38c, kde R³⁹ představuje strukturní zlomek la, jak je definováno shora) nebo její chráněný derivát;

j) sloučeninu vzorce XXIII jak je definována shora nebo její chráněný derivát.

Sloučeniny vzorce II, které se mohou zde uvést zahrnují ty, kde:

·· · · ·· · ······ • · · ···· 9 · 9

9 999 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 · · · · ···· · · · · · · · • · 99 99 999 9 9 99 když R^3a a R^3b nezávisle představují atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu OH nebo N(R³⁹)R^38c; a

R³⁹ představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;

pak R² nepředstavuje :

(i) skupinu CN;

(ii) alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, případně substituovanou skupinou OH, N(R³⁰)R³¹ nebo Het⁹; kde R³⁰ a R³¹ nezávisle představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku; a

Het⁹ představuje nesubstituovaný, nasycený 3- až 8-členný heterocykl obsahující jeden atom dusíku (přes který je atom heterocyklické skupiny vázán ke zbytku molekuly);

(iii) n-alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, kde alkylová skupina je případně přerušena O a je zakončena skupinou

N(R³⁰)R³¹ nebo OR³²; kde jedno z R³⁰ a R³¹ představuje atom vodíku nebo fenylovou skupinu substituovanou v meta- nebo para-poloze (vzhledem k bodu připojení) skupinou CO2H nebo NH2 a druhé představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; a R³² představuje atom vodíku nebo fenylovou skupinu substituovanou v meta poloze (vzhledem k bodu připojení) skupinou CO2 nebo NH₂;

(iv) skupinu -C(O)R¹⁶, kde R¹⁶ představuje atom vodíku nebo fenylovou skupinu substituovanou v meta- nebo para-poloze (vzhledem k bodu připojení) skupinou CO₂H nebo NH₂;

(v) skupinu —S (O) ₂R²², kde R²² představuje fenylovou skupinu substituovanou v meta- nebo para-poloze (vzhledem k bodu připojení) skupinou CO₂H nebo NH₂;

(vi) skupinu -S (0) ₂N (R²³) R²⁴, kde R²³ představuje fenylovou skupinu substituovanou v meta- nebo para-poloze (vzhledem k bodu připojení) skupinou CO₂H nebo NH₂; a • ·

R²⁴ představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; a (vii) n-alkylovou skupinu se 3 až 4 atomy uhlíku, kde alkylová skupina je zakončena fenylovou skupinou, kde fenylová skupina je substituována v meta- nebo para-poloze (vzhledem k bodu připojení) skupinou CO2H nebo NH₂ a kde alkylová skupina je přerušena v β-poloze (vzhledem k bodu připojení fenylové skupiny) O.

Sloučeniny vzorce II, IX a XI, které se zde mohou zmínit, zahrnují ty, kde:

když R^3a a R^3b nezávisle představují atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, OH skupinu nebo skupinu _N(R39) _R38c.

R³⁹ představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; a obě R⁴ a R⁵ představují atom vodíku;

potom R² nepředstavuje skupinu CN, -C(O)R¹⁶, -S(O)₂R²²/

-S (O) ₂N (R²³) R²⁴ nebo alkylovou skupinu případně substituovanou jak je definováno shora s ohledem na R².

Další sloučeniny vzorce II, IX a XI, které se mohou uvést, zahrnují ty, kde:

R² představuje skupinu Het⁸, -C(O)R¹⁶, -C(S)OR¹⁷, -C (S) N (R¹⁸) R¹⁹, -[C(O)]2N(R^20a)R^20b, -[C (O)]2OR²¹, -S(O)2R²², ~S (O) 2N (R²³) R²⁴, -C(=NCN) N (R²⁵) R²⁶, -C (=N-CN) OR²⁷ nebo alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku(kde alkylová skupina je případně substituována a/nebo zakončena jedním nebo více substituenty vybranými ze skupin -C(O)R²⁸, -C (O) N (R^29a) R^29b, -N(R³⁰)R³¹, -OR³², -S (0) _rR³³, atomu halogenu, -CN a nitroskupiny);

R¹⁶ představuje skupinu Het¹⁰ nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (kde alkylová skupina je případně substituována a/nebo zakončena jedním nebo více substituenty vybranými ·9 99 9 99 9999 • 99 9999 99 9 ····· 99 9 99 · z atomu halogenu, skupiny -OH, -CN, -N(R³⁴)R³⁵, arylové skupiny a Het¹¹);

R²² představuje skupinu Het¹⁴ nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (kde alkylová skupina je případně substituována a/nebo zakončena jedním nebo více substituenty vybranými z atomu halogenu, skupiny -OH, -CN, Het¹⁵ a arylové skupiny); R²³ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu Het¹⁶, -C(O)R^36a, -C(O)OR^36b nebo -C (O) SR^36b;

R³⁰ představuje skupinu Het¹⁹, -C(O)R^37a, -C (0) OR^37b nebo -C (0) N (R^37c) R^37d;

R³² představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu Het²¹, -C(O)R^37a, -C(O)OR^37b nebo -C (0) N (R^37c) R^37d.

Lékařské a farmaceutické použití

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou užitečné, jelikož mají farmakologickou účinnost. Proto jsou označovány jako léčivé přípravky.

Podle dalšího aspektu jsou tak poskytovány sloučeniny podle vynálezu pro použití jako léčiva.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mají zejména myokardiální elektrofyziologickou aktivitu, jak je například ukázáno v testu popsaném níže.

Očekává se, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu budou užitečné jak při prevenci, tak při léčbě arytmií, zejména atriálních a ventrikulárních arytmií.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou používány při léčbě nebo prevenci srdečních onemocnění, nebo při indikacích týkajících se srdečních onemocnění, u kterých se předpokládá, že arytmie hrají důležitou úlohu, jako jsou ischemické

onemocnění srdce, náhlý srdeční záchvat, infarkt myokardu, srdeční selhání, při srdečních chirurgických zákrocích a tromboembolických příhodách.

Bylo zjištěno, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu při léčbě arytmií selektivně zpomalují srdeční repolarizaci a tak prodlužují QT interval a zejména vykazují aktivitu třídy III. Ačkoliv bylo zjištěno, že sloučeniny podle tohoto vynálezu vykazují zejména aktivitu třída III při léčbě arytmií, jejich způsoby působení nejsou nutně omezeny na tuto třídu.

Vynález dále poskytuje způsob léčby arytmie, přičemž tento způsob zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle předkládaného vynálezu osobě trpící takovými stavy nebo vnímavé na takové zdravotní stavy.

Farmaceutické přípravky

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu budou za běžných okolností podávány orálně, podkožně, intravenózně, intraarteriálně, transdermálně, intranazálně, inhalací nebo jakoukoli jinou parenterální cestou ve formě farmaceutických přípravků, obsahujících aktivní složku buď jako volnou fázi, farmaceuticky přijatelný iontoměnič nebo jako adiční sůl netoxické organické nebo anorganické kyseliny ve farmaceuticky přijatelné dávkovači formě. Kompozice mohou být podávány v různých dávkách, v závislosti na typu onemocnění, osobě pacienta a způsobu podávání.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být také kombinovány s jakýmikoliv jinými léčivy, užitečnými při léčbě arytmií a/nebo jiných kardiovaskulárních onemocnění.

Podle dalšího aspektu předkládaný vynález poskytuje farmaceutické formulace obsahující sloučeninu podle předkládaného vynálezu ve směsi s farmaceuticky přijatelným vehikulem, ředidlem nebo nosičem. Vhodné denní dávky sloučenin podle předkládaného vynálezu jsou od okolo 0,005 do 10,0 mg/kg tělesné hmotnosti při orálním podání a od okolo 0,005 mg/kg tělesné hmotnosti při parenterálním podání.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou účinné při léčbě srdečních arytmií.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou mít také oproti již známým sloučeninám výhodu, že mohou být účinnější, méně toxické, mají širší rozsah působení (včetně vykazování kombinace působení aktivit třídy I, třídy II, třídy III a/nebo třídy IV (zejména aktivity třídy I a/nebo IV vedle aktivity třídy III), mohou být silnější, mohou vykazovat delší dobu působení, způsobovat méně vedlejších účinků (včetně nižšího účinku proarytmií jako je torsades de pointes), mohou být snadněji absorbovatelné nebo mohou mít další užitečné farmakologické vlastnosti.

Biologické testy

Test A

Primární elektrofyziologické účinky na morčata pod anestézií

Pokusy byly prováděny na morčatech o hmotnosti 660 až 1100 g. Tato zvířata byla aklimatizována alespoň jeden týden před započetím pokusu, přičemž zvířata měla volný přístup k potravě a k tekoucí vodě.

9 9*9999

9 99 .99 9

9 9 9 9 9 ·· ·» φ · · • · ·♦· • · · • · · ·· 99

9 9 9 9 9 9

999 99 99

Anestézie byla vyvolána intraperitoneální injekcí pentobarbitalu (40 až 50 mg/kg živé hmotnosti) a katetry byly zavedeny do jedné krční tepny (z důvodu měření krevního tlaku a odebírání vzorků krve) a do jedné jugulární žíly (z důvodů zavádění infuzí léčiv). Jehlové elektrody byly umístěny na končetiny z důvodu zaznamenávání elektrokardiogramů (svod II). Do konečníku byl vložen termistor a zvíře bylo umístěno na vyhřívanou podložku, která byla nastavena na rektální teplotu mezi 37,5 až 38,5 °C.

Byla provedena tracheotomie a zvíře bylo uměle ventilováno okolním vzduchem prostřednictvím malého ventilátoru pro zvířata, který byl nastaven tak, aby udržoval hladinu plynů v krvi v normálním rozsahu, který odpovídá tomuto živočišnému druhu. Patnáct minut před počátkem experimentu byly z důvodu snížení autonomních vlivů přeříznuty na krku oba hlavové nervy a zvířeti bylo aplikováno intravenózně 0,5 mg/kg propranololu.

Levý ventrikulární epikard byl vystaven levostranné torakotomii a připravená odsávací elektroda pro záznam monofázního akčního potenciálu (MAP) byla aplikována na levou ventrikulární volnou stěnu. Elektroda byla udržována tak dlouho v určité poloze, pokud mohla snímat přijatelný signál, v opačném případě byla přemístěna do nové polohy. Bipolární elektroda pro stimulaci (pacing) byla připnuta na levou síň. Stimulace (doba trvání 2 ms, dvojnásobek diastolického prahu) byla prováděna připraveným stimulátorem s konstantním proudem. Srdce bylo stimulováno na frekvenci mírně nad normální sinusovou frekvenci po dobu 1 minuty během každé páté minuty po dobu provádění pokusu.

Krevní tlak, signál MAP a svod II EKG byly zaznamenány na inkoustovém zapisovači Mingograph (Siemens-Elema, Švédsko).

Všechny signály byly sbírány (vzorkovací frekvence 1000 Hz) do •to ···· ·* ·· to to · ♦ to··· ·· · • · ··· · · to t · · · ·· · · · · ' · ·· * ·· ·* ·» ··· »· ··

PC během posledních 10 sekund každé stimulační sekvence a posledních 10 sekund po minutě sinusového rytmu. Signály byly zpracovány za použití programu vyvinutého pro získávání a analýzu fyziologických signálů naměřených u experimentálních zvířat (viz Axenborg and Hirsch, Comput. Methods Programs

Biomed. 41, 55 (1993)).

Testovací postup se skládal z měření dvou bazálních kontrolních záznamů po 5 minutách a měření jak stimulace tak sinusového rytmu. Po druhém kontrolním záznamu byla do jugulární žíly aplikována první dávka testované substance o objemu 0,2 ml v rozmezí 30 sekund. Po třech minutách byla zahájena stimulace a měřen nový záznam. Po pěti minutách od poslední dávky byla aplikována další dávka testované substance. Během každého experimentu bylo zvířeti podáno 6 až postupných dávek.

Analýza dat

Z mnoha proměnných zjišťovaných při těchto analýzách byly jako nejdůležitější pro porovnání a selekci aktivních sloučenin vybrány tři. Třemi vybranými proměnnými byly trvání MAP při 75% repolarizaci během stimulace, atrioventrikulární (AV) kondukční čas (definovaný jako interval mezi atriálním stimulačním pulsem a začátkem ventrikulárního MAP během stimulace) a srdeční tep (definovaný jako RR interval během sinusového rytmu). Systolický a diastolický krevní tlak byl měřen za účelem posouzení hemodynamických stavů u zvířat po anestézii. Dále byl kontrolován EKG pro arytmické a/nebo morfologické změny.

Průměr dvou kontrolních měření byl zvolen jako nula a účinek zaznamenaný po postupném dávkování testované sloučeniny byl vyjádřen jako procento změny vzhledem k této hodnotě.

Vynesením těchto procentických hodnot proti kumulativní dávce podané před každým záznamem bylo možné vytvořit křivky odezvy na dávku. Tímto způsobem byly pro každý experiment vytvořeny tři křivky odezvy na dávku. Jedna pro dobu trvání MAP, jedna pro AV-kondukční čas a jedna pro sinusovou frekvenci (interval RR). Byla propočtena průměrná křivka pro všechny pokusy provedené s testovacími látkou a z této průměrné křivky byly odvozeny hodnoty účinnosti. Všechny křivky odezvy na dávku při těchto pokusech byly konstruovány jako lineární propojení získaných datových bodů. Kumulativní dávka prodlužující dobu trvání MAP o 10 % oproti základní hodnotě byla použita jako index k dosažení elektrofyziologické účinnosti třídy III zkoumaného činidla (Dio) .

Test B

Myší fibroblasty ošetřené glukokortikoidy, jako model ke stanovení blokátorů zpožděného usměrňování proudu K

Hodnota IC50 pro blokování kanálku K se stanovila za použití mikrotitrační destičkové sledovací metody, založené na změnách membránového potenciálu myších fibroblastů ošetřených glukokortikoidem. Membránový potenciál myších fibroblastů ošetřených glukokortikoidem se měřil za použití fluorescence bisoxonolového barviva DiBac4₍₃₎, které může být spolehlivě detekováno za použití laserového zobrazovacího destičkového odečítače fluorescence (FLIPR). Exprese zpožděného usměrňování draslíkového kanálku se indukovala v myších fibroblastech 24 hodinovým vystavením glukokortikoidovému dexametazonu (5 μΜ). Blokování těchto kanálků depolarizovalo fibroblasty, což vede ke zvýšené fluorescenci diBac₄₍₃).

Myší fibroblasty ltk (L-buňky) byly dodány od American Type

Culture Collection (ATCC, Manassa, VA) a byly kultivovány

v Dublecově mediu obohaceném fetálním telecím sérem (5% objem/objem), penicilinem (500 jednotek/ml) , streptomycinem (500 pg/ml a L-alanin-L-glutaminem (0,862 mg/ml). Buňky byly pasážovány každé 3-4 dny za použití trypsinu (0,5 mg/ml ve fosfátovém pufrovém fyziologickém roztoku prostém vápníku, Gibco BRL). Tři dny před experimentem byla buněčná suspenze pipetována na desku s 96 jamkami z černého plastu s čirým dnem (Costar) v koncentraci 25 000 buněk/jamku.

K měření membránového potenciálu se použila fluorescenční sonda DiBac₄(₃) (molekulární sonda DiBac) . DiBac₄(₃₎ maximálně absorbuje při 488 nM a emituje při 513 nM. DiBac₄₍3) je bisoxonol a negativně se nabije při pH 7. V důsledku tohoto negativního náboje je distribuce DiBac₄(3) přes membránu závislá na transmembránovém potenciálu: jestliže se buňka depolarizuje (tj. vnitřní část buňky se stává méně negativní vůči vnější části), koncentrace DiBac₄₍₃₎ uvnitř buňky se zvyšuje, v důsledku elektrostatických sil. Jakmile se dostanou do buňky, molekuly DiBac₄₍₃) se mohou vázat k lipidům a proteinům, což vede ke zvýšení emise fluorescence. Tak bude depolarizace zobrazena zvýšením fluorescence DiBac₄(₃₎. Změna ve fluorescenci DiBac₄₍₃) se detekovala pomocí FLIPR.

Před každým pokusem se buňky promyly čtyřikrát ve fosfátovém fyziologickém pufru (PBS), aby se odstranilo kultivační médium. Buňky se poté ošetřily při teplotě místnosti s 5 μΜ DiBac₄₍₃₎ (ve 180 μΐ PBS) . Jakmile se dosáhlo stabilní fluorescence (obvykle po 10 minutách), přidalo se 20 μΐ testované látky za použití 96 jamkového pipetovacího systému zabudovaného do FLIPR. Měření fluorescence se provádělo každých 20 sekund po dobu dalších 10 minut. Všechny pokusy se prováděly při 35 °C vzhledem k velké citlivosti zpožděného usměrňování vodivosti draslíkového kanálku a fluorescenci DiBac₄₍₃₎. Látky se připravily v druhé desce s 96 jamkami v PBS • ·

obsahujícím 5 μΜ DiBAc4₍₃). Koncentrace připravené substance byla desetkrát vyšší než požadovaná koncentrace v experimentu, protože během přidávání dojde k dalšímu naředění látky 1:10 Jako pozitivní kontrola se použil dofetilid (10 μΜ) ke stanovení maximálního zvýšení fluorescence.

Vynesení křivek použité ke stanovení hodnot IC50 se provedlo za použití programu Graphpad Prism (Graphpad Software lne.,

San Diego, CA).

Test C

Metabolická stabilita testovaných sloučenin

Metabolická stabilita sloučenin podle vynálezu byla stanovena zkouškami in vitro.

Byla použitá hepatická frakce S-9 od psa, člověka, králíka a krysy s NADPH jako kofaktorem. Podmínky testu byly následující: S-9 (3 mg/ml), NADPH (0,83 mM) , pufr Tris-HCl (50 mM) při pH 7,4 a 10 μΜ testované sloučeniny.

Reakce byla započata přídavkem testované sloučeniny a ukončena po 0, 1, 5, 15 a 30 minutách zvýšením pH ve vzorku na 10 (NaOH; 1 mM). Po extrakci rozpouštědlem byla měřena koncentrace testovaných sloučenin proti vnitřnímu standardu LC (detekce fluorescencí/UV).

Procentické množství testované sloučeniny zůstávající po 30 minutách (a tak ti/₂ bylo vypočteno a použito ke stanovení metabolické aktivity.

ϊ ϊ ϊ ϊ * ί ϊ • · · · · · ·

Předkládaný vynález je objasněn následujícími příklady. Tyto příklady mají pouze ilustrativní charakter a v žádném případě neomezují rozsah předkládaného vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 terc-Butyl-2-{7-[3-(4-kyanfenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl}ethylkarbamát (i) terc-Butyl-2-bromethylkarbamát

Směs hydrobromidu 2-bromethylaminu (10,0 g, 0,049 mol), NaOH (1,84 g, 0,046 mol), vody (50 ml) a THF (200 ml) se ochladí na 0 °C. Ke směsi se pomalu přidá di-terc-butyldikarbonát (10,1 g, 0,046 mol) a směs se míchá při teplotě místnosti přes noc.

Směs se odpaří ve vakuu a zbytek se rozpustí v DCM. Tento organický roztok se promyje vodou a čistí se chromatografií na oxidu křemičitém, eluováním s DCM a získá se 5,6 g (50 %) sloučeniny uvedené v názvu.

(ii) 4—[3—(3,7-Diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl)-2-hydroxypropoxy]benzonitril

EtOAc nasycený HCI (600 ml) se přidá k roztoku terc-butyl-7[3-(4-kyanfenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxylátu (62 g; viz příklad 2 mezinárodní patentové přihlášky č. PCT/SE98/02276) v EtOAc (600 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti 4 hodiny. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, zbytek se rozpustí v MeCN (1,3 1) a přidá se K2CO3 (100 g). Suspenze se míchá 12 hodin a filtruje se. Zahuštěním filtrátu se získá sloučenina uvedená v názvu v 96% výtěžku.

• · • · • ··· ¹³C NMR (CDC1₃) : δ 28,9, 29, 2, 32,3, 50,9, 57,7, 60, 8, 62,1,

66, 0, 71,2, 104,0, 115, 3, 119, 1, 133, 9, 162, 1.

(iii) terc-Butyl-2-{7-[3-(4-kyanfenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl}ethylkarbamát

4-[3-(3, 7-Diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl)-2-hydroxypropoxy]benzonitril (viz stupeň (ii) shora; 7,7 g, 25,6 mmol) a terc-butyl2-bromethylkarbamát (viz stupeň (i) shora; 5,7 g, 2,56 mmol) a K2CO3 (3,5 g, 2,56 mmol) se smísí v CH₃CN (50 ml) a směs se míchá při 60 °C po dobu 60 hodin. Reakční směs se filtruje a odpaří. Zbytek se čistí za použití sloupcové chromatografie (DCM: 10-20% MeOH nasycený s NH₃ (g) ) a získá se 8 g (71 %) sloučeniny uvedené v názvu.

¹³C NMR (CDCI3) : § 28,4, 29, 6, 30, 3, 32,0, 36, 9, 54, 8, 58,4,

58, 6, 59, 5, 64,8, 71, 1, 78,8, 104,1, 115,3, 119,2, 133, 9,

156,4, 162,2.

FAB-MS (M+l)⁺ = 445 (m/z)

Příklad 2

4-{3-[7-(3,3-Dimethyl-2-oxobutyl)-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non3- yl]-2-hydroxypropoxy}benzonitrii

4- [3-(3,7-Diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl)-2-hydroxypropoxy]benzonitril (viz příklad 1 (ii) shora; 0,6 g, 2,0 mmol) a 1-chlorpinakolon (0,27 g, 2,0 mmol) a K₂CO₃ (0,27 g, 20 mmol) se smísí v CH₃CN a směs se míchá při 60 °C po dobu 1 hodiny přes noc. Reakční směs se filtruje a odpaří a získá se 0,7 g (90 %) sloučeniny uvedené v názvu.

¹³C NMR (CDC1₃) : δ 26, 2, 30,0, 30, 6, 31,9, 43,5, 55, 1, 57,3,

57, 6, 59, 2, 59, 8, 61,7, 64,8, 71,1, 103, 9, 115, 3, 119, 2, • · · · · · · · · · · ··*· · · ·'··· • · · · ·· ··· ·· «·

133, 9, 162,3, 212,2. FAB-MS (M+l)⁺= 400 (m/z)

Příklad 3

4-{3-[7-(2-Ethyl-2H-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-3,7-diazabicyklo[3.3.1]ηοη-3-yl]-2-hydroxypropoxyJbenzonitril (i) 3,7-Dibenzyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-9-on

Sloučenina podtitulu se připraví podle postupu popsaném v J. Org. Chem., 41 (9), 1976, str. 1593-1597.

(ii) 3,7-Dibenzyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan

Sloučenina podtitulu se připraví podle postupu popsaném v J. Org. Chem., 41 (9), 1976, str. 1593-1597, za použití 3,7-dibenzyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-9-onu (viz stupeň (i) shora), místo N-benzyl-N^z-methylbispidonu.

(iii) 3-Benzyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan

Roztok 3,7-dibenzyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonanu (viz stupeň (ii) shora; 97 g, 6,4 mmol) ve vodném ethanolu (95 %) se hydrogenuje přes 5% Pd/C při 0,101 MPa, dokud TLC neindikuje kompletní průběh reakce. Katalyzátor se odstraní filtrací přes polštářek Celitu a filtrát se zahustí za sníženého tlaku a získá se sloučenina uvedená v podtitulu v kvantitativním výtěžku.

¹³C NMR (CDC1₃) : δ 30, 1, 33,4, 36, 0, 52,5, 59, 6, 64,3, 126, 9, 128,3, 128,7, 138,8 (iv) 3-Benzyl-7-kyan-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan • · · · · · 9 999999 • 99 9999 99 β _ - · ···· 99 9 9 9 >

ΚΗ 99999999999 9

Ww «999 99 9 9999 ·· ·· 99 ··· 99 99

3-Benzyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan (viz stupeň (iii) shora;

g, 92 mmol) se rozpustí v etheru (120 ml). Poté se přidá po kapkách při teplotě místnosti kyanogenbromid (9,8 g, 92 mmol) rozpuštěný v etheru (80 ml) . Směs se míchá při 0 °C po dobu 15 minut a poté přes noc při teplotě místnosti a vznikne bílá sraženina. Ether se odpaří. Přidá se voda a nasycený vodný roztok Na₂CO₃. Směs se extrahuje s etherem. Etherová vrstva se oddělí a suší se (MgSO₄) a získá se 20,3 g (91 %) sloučeniny uvedené v podtitulu.

(v) 3-Benzyl-7-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan, amoniová sůl

Směs 3-benzyl-7-kyan-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonanu (viz stupeň (iv) shora; 10,2 g, 42 mmol), NaN₃ (2,92 g, 45 mmol), NH₄C1 (2,41 g, 45 mmol) a DMF (50 ml) se míchá při teplotě 100 °C po dobu 22 hodin. DMF se odpaří, přidá se toluen a odpaří se, čímž se získá 12 g oranžově zbarveného prášku. Produkt se čistí preparativni HPLC s reverzní fází a získá se 5,8 g (46 %) sloučeniny uvedené v podnázvu.

(vi) 3-Benzyl-7-(2-ethyl-2H-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-3,7-diazabicyklo [3.3.1]nonan

Směs amoniové soli 3-benzyl-7-(2H-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-3,7diazabicyklo[3.3.1]nonanu (viz stupeň (V) shora; 4 g, 13 mmol), ethyljodidu (2,20 ml, 26 mmol) a NaOH (0,62 g, 15,6 mmol) se zahřívá při zpětném toku 2 hodiny. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se čistí mžikovou chromatografií (hexan:ethylacetátu 1:1, MeOH (NH₃) 0-32%) a získá se 1,5 g (37 %) sloučeniny uvedené v podnázvu.

(vii) 3-(2-Ethyl-2H-l, 2,3,4-tetrazol-5-yl)-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan

3- Benzyl-7-(2-ethyl-2H-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-3,7-diazabicyklo [3.3.1]nonan (viz stupeň (vi) shora; 0,5 g, 1,6 mmol ) rozpuštěný v ethanolu (5 ml 95%) se hydrogenuje přes noc na 5% Pd/C při tlaku 0,101 MPa. Katalyzátor se odfiltruje přes Celit® a zbytek se odpaří a získá se 0,2 g (56 %) sloučeniny uvedené v podtitulu.

(viii) 4-{3-[7-(2-Ethyl-2H-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-3, 7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]-2-hydroxypropoxyJbenzonitril

4- (2-0xiranylmethoxy)benzonitril (viz mezinárodní patentovou přihlášku WO 99/31100; 0,18 g, 1 mmol) a 3-(2-ethyl-2H-l,2,3,4tetrazol-5-yl)-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan (viz stupeň (vii) shora; 0,9 g, 0,9 mmol) se smísí ve směsi izopropanolu a vody (1,1 ml, 10:1) a směs se míchá při 60 °C přes noc. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se čistí chromatografií (hexan:ethylacetátu (1:1), MeOH (NH₃) 0-32%) a získá se 0,28 g (77 %) sloučeniny uvedené v názvu.

¹³C NMR (CD₃CN) : δ 14,4, 29, 7, 30, 0, 31,2, 48, 6, 51,2, 51,3,

58, 6, 60, 8, 61,0, 66, 3, 71, 9, 104,3, 116,2, 118,2, 119, 9,

134,9, 163, 3, 170, 1.

Příklad 4

4-{2-Hydroxy-3-[7-(1,3-thiazol-2-yl)-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]propoxy}benzonitril

4-[3-(3,7-Diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl)-2-hydroxypropoxy]benzonitril (viz příklad 1 (ii) shora; 1 g, 3,3 mmol), 2-bromthiazol (0,54 g, 3,3 mmol) a K₂CO₃ (0,91 g, 6,5 mmol) se smíchají v DMF (15 ml) . Směs se míchá přes noc při teplotě 60 °C. Rozpouštědlo se odpaří, přidá se toluen a opět se odpaří. Zbytek se

Q7

rozpustí v ethylacetátu a promyje se roztokem NaOH (2 M) . Organická vrstva se oddělí a suší (Na₂SOo) . Zbytek se čistí chromatografíí (hexan:ethylacetátu (1:1)). Výtěžek: 0,57 g (45 %) · ¹³C NMR (CDCls) : δ 29, 1, 29, 4, 30, 5, 52,8, 53, 0, 57,9, 60, 7,

65, 3, 70,4, 104, 1, 105, 6, 115, 3, 119,2, 133, 9, 139, 7, 162,0, 171,2.

Příklad 5

N'-Kyan-7-[3-(4-kyanfenoxy)-2-hydroxypropyl]-N-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboximidamid (i) Fenyl-N'-kyan-N-(3,4,5-trimethoxybenzyl)karbamimidoát

3,4,5-Trimethoxybenzylamin (1,08 ml, 6,3 mmol) se rozpustí v izopropanolu (10 ml). Směs se ochladí na 0 °C a po částech se přidá difenylkyankarbonimidoát (1,5 g, 6,3 mmol). Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a poté se míchá přes noc při této teplotě. Takto vzniklá sraženina odfiltruje a poté se čistí chromatografíí DCM:MeOH (gradient 100:0 až 99:1).

Výtěžek. 1,37 g (63,5 %).

(ii) N'-Kyan-7-[3-(4-kyanfenoxy)-2-hydroxypropyl]-N-(3,4,5trimethoxybenzyl)-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboximidamid

4-[3-(3,7-Diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl)-2-hydroxypropoxy]benzonitril (viz příklad 1 (ii) shora; 1 g, 3,3 mmol) a fenylN'-kyan-N-(3,4,5-trimethoxybenzyl)karbamimidoát (viz stupeň (i) shora; 1,13 g, 3,3 mmol) se smíchá s izopropanolem (15 ml) a poté se míchá při teplotě zpětného toku 3 hodiny. Směs se ochladí na teplotu místnosti a vzniklý produkt se odfiltruje.

Produkt se čistí chromatografií (DCM:Me0H (gradient 0 až 1 %), a získá se 1,67 g (92 %) sloučeniny uvedené v názvu.

¹³C NMR (CDC1₃) : 5 29, 0, 29, 3, 31,2, 47, 9, 50, 9, 51,3, 56, 1, 57,1, 60, 0, 60,7, 61, 3, 65, 6, 70, 6, 103,9, 105, 1, 115,2,

118, 3, 119, 1, 133,2, 133, 9, 137,4, 153, 3, 160,2, 161,9, 176, 3, 176,4.

Příklad 6

4-{3-Amino-4-[7-(butylsulfonyl)-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3yl]butoxy}benzonitril (i) 4-(3-Butenyloxy)benzonitril

4-Kyanfenol (30 g, 250 mmol) se smísí s K2CO3 (72,5 g, 525 mmol) a směs se míchá 60 minut. Poté se přidá po kapkách 4brom-l-buten (50 g, 370 mmol) a reakční směs se míchá při 60 °C přes noc. Pevné látky se odfiltrují a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozpustí v DCM a promyje se s 1 N NaOH. Organická vrstva se oddělí, suší (Na₂SOJ a odpaří a získá se 37 g (58 %) sloučeniny uvedené v podnázvu.

(ii) 4-[2-(2-Oxiranyl)ethoxy]benzonitril

4-(3-Butenyloxy)benzonitril (viz stupeň (i) shora; 37 g, 0,21 mol) se smísí s mCPBA (61,6 g, 0,25 mol) a DCM (700 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti 4 hodiny. Reakční směs se filtruje a přidají se 2 ml DMSO k rozložení přebytku mCPBA.

Směs se promyje NaHC0₃, poté se rozdělí, suší a po odpaření se získá 38,7 g (97 %) sloučeniny uvedené v podnázvu.

(iii) 4-(4-Amino-3-hydroxybutoxy)benzonitril

4-[2-(2-Oxiranyl)ethoxy]benzonitril (viz stupeň (ii) shora;

38,5 g, 204 mmol) se smísí s vodným NH3 (1200 ml, konc.) a izopropanolem (450 ml). Směs se míchá při teplotě místnosti 24 hodin. Pevná látka (vedlejší produkt) se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří a získá se 39,1 g (93 %) sloučeniny uvedené v podnázvu.

(iv) terc-Butyl 4-(4-kyanfenoxy)-2-hydroxybutylkarbamát

4-(4-Amino-3-hydroxybutoxy)benzonitril (viz stupeň (iii) shora;

34,3 g, 166 mmol) se rozpustí ve směsi THF:H₂O (600 ml, 8:2). Při teplotě 0 °C se přidá di-terc-butyldikarbonát (36,3 g, 166 mmol). Směs se poté míchá při teplotě místnosti přes noc a poté se odpaří a získá se 50 g (100 %) sloučeniny uvedené v podnázvu (která se použije v příštím stupni bez dalšího čištění).

(v) 1- {[(terc-Butoxykarbonyl)amino]methyl}-3-(4-kyanfenoxy)propylmethansulfonát terc-Butyl-4-(4-kyanfenoxy)-2-hydroxybutylkarbamát (viz stupeň (iv) shora; 38,1 g, 120 mmol) a 4-(dimethylamino) pyridin (10 mol %) se rozpustí v pyridinu (200 ml). Směs se ochladí na 0 °C. Poté se přidá po kapkách při teplotě 0 °C methansulfonylchlorid (10,7 ml, 0,136 mol). Směs se poté ohřeje na teplotu místnosti a pyridin se odpaří. Přidá se DCM a roztok se promyje 2 M HCl a vodou a suší se a odpaří. Sloučenina se čistí chromatografií na oxidu křemičitém, eluováním s DCM (5% ethylacetát) a získá se 27 g sloučeniny uvedené v podnázvu.

(vi) terc-Butyl 2-[2-(4-kyanfenoxy)ethyl]-1-aziridinkarboxylát • · • ·

1—{[(terc-Butoxykarbonyl)amino]methyl}-3-(4-kyanfenoxy)propylmethansulfonát (viz stupeň (v) shora; 25,3 g, 0,066 mol) se smísí s tetrabutylamoniumhydrogensulfátem (2,7 g; 7,8 mmol) a DCM (170 ml) . Směs se ochladí na 0 °C a pomalu se přidá NaOH (50% vodný roztok). Směs se poté ohřeje na teplotu místnosti a přidá se DCM. Organická vrstva se oddělí, promyje se vodou, suší se a po odpaření se získá sloučenina uvedená v podnázvu. Výtěžek: 19 g (99 %). Produkt se použije v příštím stupni bez dalšího čištění.

(vii) 3-Benzyl-7-(butylsulfonyl)-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan

Butansulfonylchlorid se přidá po kapkách při teplotě 0 °C ke směsi 3-benzyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonanu (viz příklad 3 (iii) shora; 13 g, 60 mmol), K₂CO₃ (60 mmol) a MeCN (100 ml). Směs se ohřeje na teplotu místnosti a poté se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se filtruje přes zátku oxidu křemičitého a poté se eluuje s etyhlacetátem a získá se 15 g (75 %) sloučeniny uvedené v podnázvu.

(viii) 3-(Butylsulfonyl)-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan

3-Benzyl-7-(butylsulfonyl)-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan (viz stupeň (vii) shora; 12,7 g, 38 mmol) se rozpustí v ethanolu (150 ml 95%) a hydrogenuje se nad 5% Pd/C při 0,101 MPa přes noc. TLC analýza vykazuje, že reakce neproběhla. Katalyzátor se odfiltruje a přidá se nový katalyzátor (5% Pd/C) společně s vodou (10 ml) a kyselinou octovou (2 ml). Směs se poté hydrogenuje přes noc při 0,101 MPa. Katalyzátor se odfiltruje, přidá se 2 N NaOH a směs se extrahuje s toluenem. Po odpaření toluenu se získá 8 g (85 %) sloučeniny uvedené v podnázvu.

(ix) terc-Butyl-1-{[7-(butylsulfonyl)-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]methyl}-3-(4-kyanfenoxy)propylkarbamát terc-Butyl-2-[2-(4-kyanfenoxy)ethyl]-1-aziridinekarboxylát (viz stupeň (vi) shora; 1 g, 3,5 mmol) se smísí s 3-(butylsulfonyl) -3, 7-diazabicyklo [3 . 3 . 1 ] nonanem (viz stupeň (viii) shora; 0,85 g, 3,5 mmol) v izopropanolu (25 ml). Směs se míchá při teplotě 60 °C přes noc. Po odpaření a čištění zbytku na oxidu křemičitém (DCM, 2% MeOH) se získá 1,5 g (81 %) sloučeniny uvedené v podnázvu.

²H NMR (CDCls) : δ	1, 44	(3H,	t) ,	1,	91 (9H, s), 2,08 (2H, m), 2,1
(2H, m) , 2,2 (2H,	m) ,	2,4	(2H,	s	(br) ) , 2,6 (2H, m) , 2,8 (2H,
d), 2,9 (2H, dd),	3, 3-	-3.6	(6H,	m)	, 4,3 (3H, m) , 4,6 (2H, m) ,
5,7 (IH, s (br) ) ,	7,4	(2H,	dd) ,	, 8	, 0 (2H, dd) .

(x) 4 - {3-7\mino-4- [7- (butylsulfonyl) - 3, 7-diazabicyklo [3.3.1]non-3-yl]butoxy}benzonitril terc-Butyl-1-{[7-(butylsulfonyl)-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3yl]methyl}-3-(4-kyanfenoxy)propylkarbamát (viz stupeň (ix) shora; 0,9 g, 1,7 mmol) se rozpustí v ethylacetátu (20 ml).

Poté se přidá při teplotě 0 °C ethylacetát nasycený s plynným HCI (50 ml). Vzniklá směs se nechá dosáhnout teploty místnosti během 2 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se rozpustí ve vodě a roztok se suší vymrazováním. Tak se získá dihydrochloridová sůl sloučeniny uvedené v názvu.

ES-MS (M + H)⁺ = 435 (m/z)

Příklad 7

Sloučeniny uvedené dále se připraví podle postupů popsaných v předkládaném popise nebo se připraví následujícím postupem:

Vhodný 3- nebo 7-nesubstituovaný bispidin (rozpuštěný v CHC1₃) • to toto toto » *· ···· to to to · · ·· toto « • to · to · to · to · · · ·····«· «··· · • · · · · · e ···· ·· ·· ·· ··· ·· ·· se nechá reagovat se 2 ekvivalenty vhodného elektrofilu (rozpuštěném v CH₃CN.) v přítomnosti báze (2,5 ekvivalentů K₂CO₃) . Reakční směs se zahřeje na teplotu 50 až 100 °C. Po skončení reakce (stanoveno hmotnostní spektrální analýzou) se anorganické soli odfiltrují a reakční směs se přidá k iontoměničové extrakční zátce (CBA) . Zátka se promyje s CHC1₃ a produkt se nakonec eluuje směsí CHC1₃:MeOH:Et₃N (8:1:1). Produkty se analyzují HPLC a MS. Sloučeniny s menší čistotou než 90 % se čistí reparativní HPLC.

Hmotnostní spektra sloučenin jsou uvedena v závorkách:

4- (3—{7— [3- (4-kyanfenoxy) -2-hydroxypropyl]-3,7-diazabicyklo[3.3.1] non-3-yl}-2-hydroxypropoxy)benzonitril;

4-(3-(7-[3-(4-kyanfenoxy)-2-hydroxypropyl]-9-(1,2-ethylendioxy)-3, 7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl}-2-hydroxypropoxy)benzonitril;

4—{3—[7—[3—(4-kyanfenoxy)-2-hydroxypropyl]-9,9-bis(propylsulfanyl)-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]-2-hydroxypropoxy}benzonitril;

3.7- bis(4-nitrofenethyl)-3,7-diazabicyklo[3.3.l]nonan;

4-(3-[7-[3-(4-kyanfenoxy)-2-hydroxypropyl]-9, 9-tetramethylen3.7- diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl}-2-hydroxypropoxy)benzonitril;

4-{2-[7-(4-kyanfenethyl)-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]ethyl}benzonitril;

N-{4-[(7—{4—[(methylsulfonyl)amino)benzyl}-3, 7-diazabicyklo[3.3.1] non-3-yl)methyl]fenylJmethansulfonamid;

4-kyan-N-[2-{7—{2—[(4-kyanbenzoyl)amino]ethyl}-3,7-diazabicyklo [3.3.1]non-3-yl)ethyl]benzamid;

4—(2—[7—[2—(4-kyanfenyl)-2-hydroxyethyl]-3, 7-diazabicyklo[3.3.1] non-3-yl}-l-hydroxyethyl)benzonitril;

4-{3-[(3,7-dibenzyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-9-yl)(methyl)amino]-2-hydroxypropoxy}benzonitril;

• 4 <···« ·· ·· ·* • 9 9 9 9 99 9 9 9

9 999 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 __ 9 9 9 9 9 9 9 9999 ·· ·♦ ·· ··· ·♦ ··

2-[(7-{[6-kyan-4-(methylsulfonyl)-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazin-2-yl]methyl}-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl)methyl]-4(methylsulfonyl)-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazin-6-karbonitril;

4-[2-hydroxy-3-(7-methyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl)propoxy]benzonitril;

2-[(7-methyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl)methyl]-4-(methylsulfonyl) -3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazin-6-karbonitril;

4-[3-(7-benzyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl)-2-hydroxypropoxy]benzonitril;

4-{2-hydroxy-3-[7-(4-oxoheptyl)-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3yl]propoxy]benzonitril;

4-[((2R)-3-{7-[(2R)-3-(4-kyanfenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7-diazabicyklo [3.3.1]non-3-yl}-2-hydroxypropyl)oxy]benzonitril;

4-[((2S)-3-{7-[(2S)-3- (4-kyanfenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7-diazabicyklo [3.3.1]non-3-yl}-2-hydroxypropyl)oxy]benzonitril;

4-[3-(7-butyryl-3,7-diazabicyklo[3.3.l]non-3-yl)-2-hydroxypropoxy]benzonitril;

4-{3-[7-(ethylsulfonyl)-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]-2-hydroxypropoxyJbenzonitril;

4-[((2S)—3—(7—[(2R)-3-(4-kyanfenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7-diazabicyklo [3 . 3 . 1 ] non-3-yl } -2-hydroxypropyl) oxy] benzonitril;

4-{[(2S) -2-hydroxy-3-(7-propionyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl)propyl]oxy[benzonitril;

4-{[(2R)-2-hydroxy-3-(7-propionyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl)propyl]oxyJbenzonitril;

2-{7-[(2S)-3-(4-kyanfenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl}-N-ethyl-2-oxoacetamid;

2-{7-[(2R)-3-(4-kyanfenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl}-N-ethyl-2-oxoacetamid;

terc-butyl-(IS)-2-(7-benzyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl)-1-[(4-kyanfenoxy)methyl]ethylkarbamát;

terc-butyl-(IS)-2-(4-kyanfenoxy)-1-([7-[(ethylamino)karbothioyl]-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-ylJmethyl)ethylkarbamát;

·« ·· • «V • · 999

9 9 · • 9 « «

99 ·* Φ··Φ »· · Φ 9 • · · · · · · · • ΦΦΦΦ ··· 99 99

Ί-[(2S)-3-(4-kyanfenoxy)-2-hydroxypropyl]-N-ethyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karbothioamid;

terc-butyl(IS)-1- ({7-[ (2S)-3-(4-kyanfenoxy)-2-hydroxypropyl]3,7-diazabicyklo[3.3.l]non-3-yl]karbonyl)-2-methylpropylkarbamát;

2-(4-kyanfenoxy)-l-{[7-(ethylsulfonyl)-3,7-diazabicyklo[3.3.1] non-3-yl]methyl}ethyl-terc-butylkarbamát;

4-[((2S)-3-{7-[(2S)-2-amino-3-methylbutanoyl]-3,7-diazabicyklo [3.3.1]non-3-yl]-2-hydroxypropyl)oxyjbenzonitril;

4-{[(2S)-2-hydroxy-3-(7— {[(2S)-5-oxopyrrolidinyl]karbonyl}-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl)propyl]oxy}benzonitril;

N-(5-kyan-2-[3-[7-(ethylsulfonyl)-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]-2-hydroxypropoxy]fenyl)-N'-ethylmočovina;

N-(2-[2-amino-3-[7-(ethylsulfonyl)-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]propoxy}-5-kyanfenyl)-N'-ethylmočovina;

4-{3-[7-(3,3-dimethylbutanoyl)-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]-2-hydroxypropoxyJbenzonitril;

N-(2-{7-[3-(4-kyanfenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7-diazabicyklo[3.3.1] non-3-yl}-2-oxoethyl)acetamid;

terc-butyl-(IS)-2-{7-[ (2S)-3-(4-kyanfenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl}-1-(4-methoxybenzyl)-2-oxoethylkarbamát;

4-[((2S)-3-{7-[(2S)-2-amino-3-(4-methoxyfenyl)propanoyl]-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl}-2-hydroxypropyl)oxy]benzonitril;

2-{7-[3-(4-kyanfenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7-diazabicyklo[3.3.1] non-3-yl]-N-(2,6-dimethylfenyl)acetamid (m/z = 463);

terc-butyl-2-{7-[3-(4-kyanfenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7-diazabicyklo [3.3.1]non-3-yl}-2-oxoethylkarbamát (m/z = 344);

4-{3-[7-(2-aminoethyl)-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]-2-hydroxypropoxy Jbenzonitril (m/z =345);

N-(2-{7-[3-(4-kyanfenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7-diazabicyklo[3.3.1] non-3-yl}ethyl)-4-nitrobenzamid (m/z = 494);

4-amino-N-(2—{7—[3-(4-kyanfenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7-diazabicyklo [3.3.l]non-3-yl}ethyl)benzamid (m/z = 464);

9

Ν- (2—{7—[3-(4-kyanfenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7-diazabicyklo[3.3.1] non-3-yl]ethyl)-4-[(methylsulfonyl)amino]benzamid (m/z =542);

4-(acetylamino)-N-(2—{7—[3-(4-kyanfenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl}ethyl)benzamid (m/z = 506);

2-[7-(2-{[4-(acetylamino)benzoyl]amino}ethyl)-3,7-diazabicyklo [3.3.1]non-3-yl]-1-[(4-kyanfenoxy)methyl]ethylacetát (m/z = 548);

4-(3—{7—[(3,5-dimethyl-4-izoxazolyl)karbonyl]-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl}-2-hydroxypropoxy)benzonitril (m/z 425) ;

4-{2-hydroxy-3-[7-(2-izopropyl-2H-l, 2, 3, 4-tetraazol-5-yl)-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]propoxy[benzonitril (m/z = 412); 4-(2-hydroxy-3-{7-[(5-methyl-3-izoxazolyl)karbonyl]-3,7-diazabicyklo [3.3.1]non-3-yl[propoxy)benzonitril (m/z = 411);

4-[3-(7—{[3-(terc-butyl)-l-methyl-lH-pyrazol-5-yl]karbonyl}-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl)-2-hydroxypropoxy]benzonitril (m/z = 4 66) ;

4-(2-hydroxy-3-{7-[(4-methyl-l,2,3-thiadiazol-5-yl)karbonyl]-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-ylJpropoxy)benzonitril (m/z = 428) ;

4-[3-(7-kyan-3,7-diazabicyklo[3.3.l]non-3-yl)-2-hydroxypropoxy] benzonitril (m/z = 327);

2-{7-[3-(4-kyanfenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7-diazabicyklo[3.3.1] non-3-yl}-2-oxoacetamid (m/z = 373);

N-(3-{7-[3-(4-kyanfenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7-diazabicyklo[3.3.1] non-3-yl}propyl)-N-(3,4-dimethoxyfenyl)-4-nitrobenzamid (m/z = 644) ;

4-{[7-(4-oxoheptyl)-3,7-diazabicyklo[3.3.l]non-3-yl]sulfonyl}benzonitril (m/z = 404);

4-{2-hydroxy-3-[7-(1-fenyl-1H-1,2,3,4-tetraazol-5-yl)-3, 7-diazabicyklo [3.3.1]non-3-yl]propoxy[benzonitril (m/z = 446);

4-{2-hydroxy-3-[7-(1-methyl-lH-l,2,3,4-tetraazol-5-yl)-3,7-diazabicyklo [3.3.1]non-3-yl]propoxy[benzonitril (m/z = 384);

··

4- {2-hydroxy-3-[7-(2-methyi-2H-l,2,3,4-tetraazol-5-yl)-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]propoxy}benzonitril (m/z = 384);

N'-kyan-7-[3-(4-kyanfenoxy)-2-hydroxypropyl]-N-cyklopropyl-3, 7-diazabicyklo [3.3. l]nonan-3-karboximidamid;

5- propyl-{7-[3-(4-kyanfenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7-diazabicyklo [3 . 3 . 1 ] non-3-yl } sulfonylkarbamothioát (m/z = 483);

4-((E)—3-{7-[3-(4-kyanfenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7-diazabicyklo-[3.3.1]non-3-yl}-3-oxo-l-propenyl)benzonitril (m/z = 457) ;

ethyl-{7-[3-(4-kyanfenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7-diazabicyklo [3.3.1]non-3-yl}karbothioylkarbamát;

4-(2-hydroxy-3-{7- [ (2-oxo-l,3-oxazolidin-4-yl)methyl]-3,7-diazabicyklo- [3.3.1]non-3-yl}propoxy)benzonitril; terc-butyl-2-{7-[2-amino-3-(4-kyanfenoxy)propyl]-3,7-diazabicyklo [3 . 3 . 1 ] non-3-yl } ethylkarbamát (m/z = 444); terc-butyl-3-[({7—[3-(4-kyanfenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7-diazabicyklo [3.3.1]non-3-yl}karbothioyl)amino]propanoát; terc-butyl-2-{7-[3- (4-kyananilino)propyl]-3,7-diazabicyklo[3.3.1] non-3-yl}ethylkarbamát (m/z = 428);

4-(3-[7-[(E)—3-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-propenoyl]-3,7-diazabicyklo [3.3.1]non-3-yl)-2-hydroxypropoxy)benzonitril;

4- (3-{7-[ (E)-3-(4-fluorofenyl)-2-propenoyl]-3,7-diazabicyklo[3.3.1] non-3-yl}-2-hydroxypropoxy)benzonitril (m/z = 450);

2-{7-[3-(4-kyanfenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7-diazabicyklo[3.3.1] non-3-yl}-N-izopropylacetamid (m/z - 401);

4-({(2S)-3-[7-(cyklopropylmethyl)-9,9-tetramethylen-3,7-diazabicyklo [3.3.1]non-3-yl]-2-hydroxypropyl}oxy)benzonitril (m/z = 410) ;

fenyl-N-kyan-7-[3-(4-kyanfenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7-diazabicyklo [3 . 3 . 1] nonan-3-karboximidoát (m/z = 446);

4-{[7-(3,4-dimethoxyfenethyl)-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]karbonyl[benzonitril (m/z = 420);

4-{3-[7-(3-amino-1H-1,2,4-triazol-5-yl)-3,7-diazabicyklo[3.3.1] non-3-yl]-2-hydroxypropoxyJbenzonitril (m/z = 384);

N'-kyan-7-[3-(4-kyanfenoxy)-2-hydroxypropyl]-N-(2-hydroxyethyl)-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboximidamid (m/z =

413) ;

terc-butyl-3-{7-[3-(4-kyanfenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7-diazabicyklo [3.3.1]non-3-yl}-l-methyl-3-oxopropylkarbamát;

N'-kyan-7-[3-(4-kyanfenoxy)-2-hydroxypropyl]-N-[(5-hydroxy-1,3,3-trimethylcyklohexyl)methyl]-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboximidamid (m/z = 523);

4-[2-hydroxy-3-(7-{2-hydroxy-3-[(2-methyl-l-oxo-l, 2-dihydro-4-izochinolinyl)oxy]propyl}-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl)propoxy]benzonitrii;

4-{7-[(3,4-dimethoxyfenyl)sulfonyl]-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl}-2-hydroxypropoxy)benzonitril (m/z = 502);

4-{3-[7-(benzylsulfonyl)-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]-2-hydroxypropoxy [benzonitril (m/z = 456) ;

4-{3-[7-(butylsulfonyl)-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]-2-hydroxypropoxyJbenzonitril (m/z = 422);

7-[3-(4-kyanfenoxy)-2-hydroxypropyl]-N,N-dimethyl-3,7-diazabicyklo [3.3.1]nonan-3-sulfonamid;

4-{3-[7-(3-aminobutanoyl)-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]-2-hydroxypropoxy[benzonitril;

4-{3-[7-(1,3-dimethyl-2,6-dioxo-l,2,3, 6-tetrahydro-4-pyrimidinyl)-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]-2-hydroxypropoxy)benzonitril (m/z = 440);

N'-kyan-7-[3-(4-kyanfenoxy)-2-hydroxypropyl]-N-(2-methoxyethyl ) -3, 7-diazabicyklo [ 3 . 3 . 1 ] nonan-3-karboximidamid (m/z =

427) ;

4-{2-hydroxy-3-[7-(2,2,2-trifluoroacetyl)-3,7-diazabicyklo[3.3.1] non-3-yl]propoxy}benzonitril (m/z = 398);

4-{2-hydroxy-3-[7-(3,3,3-trifluoropropanoyl)-3, 7-diazabicyklo[3.3.1] non-3-yl]propoxyjbenzonitril;

N'-kyan-7-[3-(4-kyanfenoxy)-2-hydroxypropyl]-N-[(IS)-1-(1-naftyl) ethyl]-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboximidamid (m/z = 523);

• · · · · · · ···« ·· ·· ··· ·* «·

N'-kyan-7-[3-(4-kyanfenoxy)-2-hydroxypropyl]-N-izopropyl-N-methyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboximidamid (m/z =

425) ;

N'-kyan-7-[3-(4-kyanfenoxy)-2-hydroxypropyl]-N-(3,4-dimethoxyfenethyl)-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboximidamid;

N'-kyan-7-[3-(4-kyanfenoxy)-2-hydroxypropyl]-N-(3,4-dimethoxyfenethyl)-N-methyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboximidamid (m/z = 547);

4-(2-hydroxy-3-{7-[(3-methyl-8-chinolinyl)sulfonyl]-3,7-diazabicyklo [3.3.1]non-3-yl}propoxy)benzonitril (m/z = 507);

4-(2-hydroxy-3-{7-[(l-methyl-lH-imidazol-4-yl)sulfonyl]-3,7-diazabicyklo[3.3.l]non-3-yl]propoxy)benzonitril (m/z = 446);

4-(2-hydroxy-3-{7-[(trifluoromethyl)sulfonyl]-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-ylJpropoxy)benzonitril (m/z = 434);

4-{2-hydroxy-3-[7-(2-oxobutyl)-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]propoxyJbenzonitril (m/z - 372);

4-{3-[7-(2-furoyl)-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]-2-hydroxypropoxyJbenzonitril (m/z = 396) ;

4-[2-hydroxy-3-(7-{[5-(2-pyridinyl)-2-thienyl]sulfonyl}-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl)propoxy]benzonitril (m/z = 525);

N-[4-(2-(7-[3-(4-kyanfenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7-diazabicyklo [ 3 . 3 . 1 ] non-3-yl } acetyl) fenyl ] methansulfonamid (m/z =

513) ;

4-[2-hydroxy-3-(7—{[2-(4-morfolinyl)ethyl]sulfonyl}-3,7-diazabicyklo [3.3.1]non-3-yl)propoxy]benzonitril;

4— {3—[7-(4-amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolinyl) -3, 7-diazabicyklo [3.3.1]non-3-yl]-2-hydroxypropoxyJbenzonitril;

3,7-bis-[3-(4-kyanfenoxy)-2-hydroxypropyl]-7-aza-3-azoniabicyklo[3.3.1]nonan-3-olát (m/z = 493);

4-(3-(7-[(3-fluorofenyl)sulfonyl]-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl}-2-hydroxypropoxy)benzonitril (m/z = 460);

4-{3-[7-(3,4-dimethoxyfenethyl)-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]-2-hydroxypropoxy}benzonitril (m/z = 466);

4-[4-(7-butyryl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl)-1-(3,4-dimethoxyfenoxy) butyl] benzonitril (m/z = 506);

4-[4-[7-(butylsulfonyl)-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]-1-(3,4-dimethoxyfenoxy)butyljbenzonitril (m/z = 556);

4-{l-(3,4-dimethoxyfenoxy)-4-[7-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]butyl[benzonitril (m/z = 534);

4-[4-[7-(3,4-dimethoxyfenethyl)-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]-1-(3,4-dimethoxyfenoxy)butyl]benzonitril (m/z = 600);

4-[4-(7-butyryl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl)butyl]benzonitril (m/z = 354);

4-[2-[7-(butylsulfonyl)-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]ethoxyJbenzonitril (m/z = 404);

4-{4-[7-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]butylJbenzonitril (m/z = 382);

4-{4-[7-(3,4-dimethoxyfenethyl)-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]butylJbenzonitril (m/z = 448);

4-[2-(7-butyryl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl)ethoxy]benzonitril (m/z 342);

4-{2-[7-(3, 3-dimethyl-2-oxobutyl)-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]ethoxyJbenzonitril (m/z = 370);

4-{2-[7-(3,4-dimethoxyfenethyl)-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]ethoxyjbenzonitril (m/z - 436);

O-ethyl-7-[3-(4-kyanfenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karbothioát;

benzonitril, 4-[2-hydroxy-3-[7-[(tetrahydro-3-thienyl)sulfonyl] -3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]propoxy]-, S,S-dioxid;

4-({(2S)-2-amino-3-[7-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-3,7-diazabicyklo [3.3.l]non-3-yl]propyl}oxyJbenzonitril;

4-{2-[7-(1,3-thiazol-2-yl)-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]ethoxyJbenzonitril (m/z - 355) ;

4—{1—(3,4-dimethoxyfenoxy)-4-[7-(1,3-thiazol-2-yl)-3, 7-diazabicyklo [3.3.1]non-3-yl]butylJbenzonitril (m/z = 519);

4— ({3—[7— (1,3-thiazol-2-yl)-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]propyl[sulfonyl)benzonitril (m/z = 417);

• · · · «*··«« »* ··

4-kyan-N-{3-[7-(1,3-thiazol-2-yl)-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non3- yl]propyl}benzamid (m/z = 396);

4- (3-[7-(cyklopropylmethyl)-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]-2-hydroxypropoxyJbenzonitril (m/z = 356);

4—{2—[7-(cyklopropylmethyl)-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]ethoxy}benzonitril (m/z = 326);

4-[4-[7-(cyklopropylmethyl)-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]-1-(3,4-dimethoxyfenoxy)butyl]benzonitrii (m/z = 490);

4-({3-[7-(cyklopropylmethyl)-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]propyl}amino)benzonitril (m/z = 339);

4-{3-[7-(cyklopropylmethyl)-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]-2-hydroxypropoxy}-N,N-dimethylbenzensulfonamid (m/z = 438);

4-({3-[7-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-3, 7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]propyl}amino)benzonitril (m/z = 383);

4-(4-(4-kyanfenyl)—1—{2—[7-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-3,7-diazabicyklo [3.3.1]non-3-yl]-2-oxoethyl}-lH-pyrazol-5-yl)benzonitril (m/z = 535);

4-{3-[7-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-3, 7-diazabicyklo[3.3.l]non-3-yl]-2-hydroxypropoxy}-N,N-dimethylbenzensulfonamid (m/z = 482) ;

4-{7-[2-(2-methoxyethoxy)ethyl]-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl}ethoxy)benzonitril (m/z = 374);

N-[2-(4-kyanfenoxy)-1-([7-[2-(2-methoxyethoxy)ethyl]-3,7-diazabicyklo [3.3.1]non-3-ylJmethyl)ethyl]-N-methylmočovina (m/z = 460);

4-[(3—(7—[2—(2-methoxyethoxy)ethyl]-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-ylJpropyl)amino]benzonitril (m/z = 387);

4-[4-(4-kyanfenyl)-1-(2—{7—[2-(2-methoxyethoxy)ethyl]-3,7-diazabicyklo [3.3.1]non-3-yl}-2-oxoethyl)-lH-pyrazol-5yl]benzonitril (m/z = 539);

4-{3-[7-(4-fluorobenzyl)-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]-2-hydroxypropoxyjbenzonitril (m/z = 410);

4-(2-[7-(4-fluorobenzyl)-3,7-diazabicyklo[3.3.l]non-3-yl]ethoxyjbenzonitril (m/z = 380);

β» » » 9 9999··

999 9999 <9 9

4-(1-(3, 4-dimethoxyfenoxy)-4-[7-(4-fluorobenzyl)-3,7-diazabicyklo [3 . 3 . 1] non-3-yl ] butyl Jbenzonitril (m/z = 544);

4-({3-[7-(4-fluorobenzyl)-3,7-diazabicyklo[3.3.l]non-3-yl]propyllamino)benzonitril (m/z = 393);

4-({3-[7-(4-fluorobenzyl)-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]propyl}sulfonyl)benzonitril (m/z = 442);

4-kyan-N-3-[7-(4-fluorobenzyl)-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]propylJbenzamid (m/z = 421);

4-{3-[7-(4-fluorobenzyl)-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]-2-hydroxypropoxy}-N,N-dimethylbenzensulfonamid (m/z = 492);

4-{2-hydroxy-3-[7-(izopropylsulfonyl)-3,7-diazabicyklo[3.3.1]— non-3-yl]propoxy}benzonitril;

4-{3-[7-(1-kyanethyl)-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]-2-hydroxypropoxy}benzonitril;

4-{2-[7-(1-kyanethyl)-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]ethoxybenzonitril;

4-[4-[7-(1-kyanethyl)-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]-1-(3,4-dimethoxyfenoxy)butyl]benzonitril (m/z = 489);

4-{3-[7-(2-kyanpropyl)-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]-2-hydroxypropoxy]-N,N-dimethylbenzensulfonamid (m/z = 451);

4-({3-[7-(3,4-dimethoxyfenethyl)-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]propyl}amino)benzonitril (m/z = 449);

— ({3— [7— (3,4-dimethoxyfenethyl)-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]propyl}sulfonyl)benzonitril (m/z = 498);

- (4- (4-kyanf enyl) -1-{2 -[7-.(3, 4-dimethoxyfenethyl) - 3, 7-diazabicyklo [3.3.1]non-3-yl]-2-oxoethyl}-lH-pyrazol-5-yl)benzonitril (m/z - 601);

4-kyan-N-{3-[7-(3,4-dimethoxyfenethyl)-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]propylJbenzamid (m/z = 477);

4-{-(3, 4-dimethoxyfenoxy)-4-[7-(4-oxoheptyl)-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]butylJbenzonitril (m/z = 548);

4-(4-(4-kyanfenyl)-l-{2-oxo-2-[7-(4-oxoheptyl)-3,7diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]ethyl}-lH-pyrazol-5-yl)benzonitril (m/z = 549) ;

• A AAAA <» · · ··

AAA I · · 9 9« A

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 • 99 9 9 9 · · 9 9 · ·

ΛΛ A 9 A 9 4 A A AAAA oz ·· ·· <· ··* *· ·♦

4-kyan-N-{3-[7-(4-oxoheptyl)-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]propylJbenzamid (m/z = 425);

4-(3-[7-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-6-yl)-2-oxoethyl]-3,7-diaza-bicyklo[3.3.1]non-3-yl}-2-hydroxypropoxy)benzonitril (m/z = 478);

4-[(3-[7-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-6-yl)-2-oxoethyl]-3, 7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-ylJpropyl)amino]benzonitril (m/z = 461);

4—(3—[7—[3—(ethylsulfonyl)propyl]-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl}-2-hydroxypropoxy)benzonitril (m/z = 436);

4-(1-(3, 4-dimethoxyfenoxy)-4-{7-[3-(ethylsulfonyl)propyl]-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl}butyl)benzonitril (m/z = 570);

N-[2-{7-[3-(4-acetyl-1-piperazinyl)propyl]-3,7-diazabicyklo[3.3.1] non-3-yl}-1-[(4-kyanfenoxy)methyl]ethyl}-N-methylmočovina (m/z = 526);

4-[1-(2—{7—[3-(4-acetyl-l-piperazinyl)propyl]-3,7-diazabicyklo [3.3.1]non-3-yl}-2-oxoethyl)-4-(4-kyanfenyl)-IH-pyrazol-5-yl]benzonitril (m/z = 605);

4-({3-[7-(1,3-thiazol-2-yl)-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]propyl}amino)benzonitril (m/z = 368);

4-{2-hydroxy-3-[7- (1,3-thiazol-2-yl)-3,7-diazabicyklo[3.3.1]— non-3-yl]propoxy}-N,N-dimethylbenzensulfonamid (m/z = 467);

N-(2-(4-kyanfenoxy)-1-{[7-(cyklopropylmethyl)-3,7-diazabicyklo [3 . 3 . 1] non-3-yl]methyl } ethyl) -N' -methy lmočovina (m/z =

412) ;

4-({3-[7-(cyklopropylmethyl)-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]propyl}sulfonyl)benzonitril (m/z = 388);

4-(2—{7—[3-(4-kyanfenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7-diazabicyklo[3.3.1] non-3-yl}acetyl)benzonitril;

N-(2-(4-kyanfenoxy)-1-{[7-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-3,7-diazabicyklo [3.3.1]non-3-yl]methylJethyl)-N'-methylmočovina (m/z =

456) ;

4-({3-[7-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-3,7-diazabicyklo[3.3.l]non-3-yl]propyl}sulfonyl)benzonitril (m/z = 432) ;

ΦΦ «· ♦· * ·♦···· φφφ φ · φφ · · φ φφφφφ · φ « · · φ φφφφφφ* · a φ · · • · φ · « · * φ φ * Φ φφ φ· «φ ··· ·· φφ

4-kyan-N-{3-[7-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-3,7-diazabicyklo[3.3.1] non-3-yl]propyl}benzamid (m/z = 411);

4-(2-hydroxy-3-{7-[2-(2-methoxyethoxy)ethyl]-3,7-diazabicyklo[3.3.1}non-3-yl}propoxy)benzonitril (m/z = 404);

4-(1-(3,4-dimethoxyfenoxy)—4—{7—[2-(2-methoxyethoxy)ethyl]-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl}butyl)benzonitril (m/z =

538) ;

4-[(3—{7—[2-(2-methoxyethoxy)ethyl]-3,7-diazabicyklo[3.3.1] non-3-yl}-propyl)sulfonyl]benzonitril (m/z = 436); 4-kyan-N-{3—{7—[2-(2-methoxyethoxy)ethyl]-3,7-diazabicyklo[3.3.1] non-3-ylJpropyl)benzamid (m/z - 415);

4-(2-hydroxy-3-{7-[2-(2-methoxyethoxy)ethyl]-3,7-diazabicyklo[3.3.1] non-3-ylJpropoxy)-N,N-dimethylbenzensulfonamid (m/z = 486) ;

N-{2-[7-(1-kyanethyl)-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]-1-[(4-kyanfenoxy)methyl]ethyl}-N-methylmočovina;

4-kyan-N-{3-[7-(2-kyanpropyl)-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]propylJbenzamid (m/z = 380);

N-(2-(4-kyanfenoxy)-l-{[7-(3,4-dimethoxyfenethyl)-3,7-diazabicyklo [3.3.1]non-3-yl]methyl}ethyl)-N'-methylmočovina (m/z = 522) ;

4-{3-[7-(3, 4-dimethoxyfenethyl)-3,7-diazabicyklo[3.3.l]non-3-yl]-2-hydroxypropoxy)-N,N-dimethylbenzensulfonamid (m/z =

548) ;

4-{2-[7-(4-oxoheptyl)-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]ethoxy}benzonitril (m/z = 384);

4-{2-hydroxy-3-[7-(4-oxoheptyl)-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]propoxy]-N,N-dimethylbenzensulfonamid (m/z = 496);

N-[2-(4-kyanfenoxy)-1-({7-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-6-yl)-2-oxoethyl]-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl}methyl)ethyl]-N-methylmočovina (m/z = 496);

4-[(3—[7—[2—(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-6-yl)-2-oxoethyl]84 <· ·· «· ♦ ·· ···· • flfl ···.<· · · · • · ··· flfl fl flfl 9 flflflfl··· flflfl fl * flflflfl «· fl ··«· • fl fl· ·· ··· «· fl*

-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl}propyl)sulfonyl]benzonitril (m/z = 510);

4-[4-(4-kyanfenyl)—1—(2—{7—[2—(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-6-yl)-2-oxoethyl]-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl}-2-oxoethyl)lH-pyrazol-5-yl]benzonitril (m/z = 510);

4-kyan-N-(3—{7—[2-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-6-yl)-2-oxoethyl] -3, 7-diazabicyklo [3 . 3 . 1 ] non-3-yl Jpropyl) benzamid (m/z = 489) ;

4—(3—(7—[2—(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-6-yl)-2-oxoethyl]-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl}-2-hydroxypropoxy)-N,N-dimethylbenzensulfonamid (m/z = 560);

4-(2-{7-[3-(ethylsulfonyl)propyl]-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl}ethoxy)benzonitril (m/z = 406);

N-[2-(4-kyanfenoxy)-1- ({7-[3-(ethylsulfonyl)propyl]-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-ylJmethyl)ethyl]-N'-methylmočovina (m/z = 492);

4-[(3-[7-[3-(ethylsulfonyl)propyl)-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-ylJpropyl)amino]benzonitril (m/z = 419);

4-[(3—{7—[3—(ethylsulfonyl)propyl]-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-ylJpropyl)sulfonyljbenzonitril (m/z = 468);

4-[4-(4-kyanfenyl)-1-(2-(7-(3-(ethylsulfonyl)propyl]-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]-2-oxoethyl)-ΙΗ-pyrazol-5-yl]benzonitril (m/z = 571);

4-kyan-N-(3-{7-[3-(ethylsulfonyl)propyl]-3,7-diazabicyklo[3.3.1] non-3-ylJpropyl)benzamid (m/z = 447);

4-(3-(7-[3-(ethylsulfonyl)propyl]-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl}-2-hydroxypropoxy)-N,N-dimethylbenzensulfonamid (m/z =

518) ;

4—(2—[7—[3—(4-acetyl-1-piperazinyl)propyl]-3,7-diazabicyklo[3.3.1] non-3-yl}ethoxy)benzonitril (m/z = 440);

4—[4—(7—[3—(4-acetyl-1-piperazinyl)propyl]-3,7-diazabicyklo[3.3.1] non-3-yl}-1-(3,4-dimethoxyfenoxy)butyl]benzonitril (m/z = 604) ;

4-[(3—{7—[3-(4-acetyl-l-piperazinyl)propyl]-3,7-diazabicyklo85 »» ·* ·* · ·< ···· • · · 0··· 4 4 4 • · ··« » · 4 4 9 4

9 9 4 4 9 9 9 9 4 9 ·

9 4 9 4 9 4 9 4 4 9

4 4 4 4 4 44» 4 9 9 9 [3.3.1] non-3-yl}propyl)amino]benzonitril (m/z = 453);

4-[(3-{7-[3-(4-acetyl-l-piperazinyl)propyl]-3,7-diazabicyklo[3.3.1] non-3-ylJpropyl)sulfonyl]benzonitril (m/z = 502);

4-(3—{7—[3-(4-acetyl-l-piperazinyl)propyl]-3,7-diazabicyklo[3.3.1] non-3-yl}-2-hydroxypropoxy)-N,N-dimethylbenzensulfonamid (m/z = 552);

4-(3-{7-[3-(4-acetyl-l-piperazinyl)propyl]-3,7-diazabicyklo[3.3.1] non-3-yl}-2-hydroxypropoxy)benzonitril;

N-2-(4-kyanfenoxy)-l-{[7-(1,3-thiazol-2-yl)-3,7-diazabicyklo[3.3.1] non-3-yl]methyl}ethyl)-N'-methylmočovina (m/z = 441);

4- (1-(3,4-dimethoxyfenoxy)-4-[7-(2-ethyl-2H-l,2,3,4-tetraazol5- yl)-3,7-diazabicyklo[3.3.l]non-3-yl]butyl[benzonitril; a

4-({3-[7-(2-ethyl-2H-l,2,3,4-tetraazol-5-yl)-3,7-diazabicyklo[3.3.1] non-3-yl]propyl}amino)benzonitril.

Příklad 8

Sloučeniny podle a bylo zjištěno, předkládaného vynálezu se testovaly v testu A že vykazují hodnoty Dio alespoň 6,0.

Příklad 9

Sloučeniny podle a bylo zjištěno, předkládaného vynálezu se testovaly v testu B že vykazují hodnoty pIC₅₀ alespoň 5,5.

Zkratky

Ac	acetyl
API	ionizace při atmosférickém tlaku (ve vztahu MS)
aq.	vodný
br	široký
Bt	benzotriazol
terc-BuOH =	terc-butanol
CI	chemická ionizace (ve vztahu k MS)

• A AA «Α A AA AAAA

AAA AAAA A A A

A A AAA A A · AAA

AAAAAAA AAAA A

AAAA «Α A AAAA

A A ·· A* AAA *'· «» mCPBA d

DBU

DCM dd

DMAP

DMF

DMSO

EDC

Et

EtOAc ekv.

ES

FAB h

HCI

HEPES kyselina

HPLC

IPA m

Me

MeCN

MeOH min.

MS

NADPH forma

OAc

Pd/C q

s t

TEA m-chlorperoxybenzoová kyselina dublet (vzhledem k NMR) diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en dichlormethan dublet dubletu (ve vztahu k NMR)

4-dimethylaminopyridin

N,N-dimethylformamid dimethylsulfoxid

1—[3— (dimethylamino)propyl]-3-ethylkarbodiimid ethyl ethylacetát ekvivalenty elektronové rozprašování (vzhledem k MS) bombardování rychlými atomy hodiny kyselina chlorovodíková

4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinethansulfonová vysokoúčinná kapalinová chromatografie izopropylalkohol multiplet methyl acetonitril methanol minuty hmotová spektroskopie nikotinamidadenindinukleotidfosfát, redukovaná acetát palladium na uhlí kvartet (vzhledem k NMR) singlet (vzhledem k NMR) triplet (vzhledem k NMR) triethyamin •9 99 9 9 • 9 · 9 9 9

9 999 9 9

9 9 9 9 9 *

9 9 9 9 9 ·· 9 9 9

99· ·

THF

TLC tetrahydrofuran chromatografie na tenké vrstvě »· «« · *

9 9 · « « » 9 · · · · «· ···

*. ·

9 9

9 • 99

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Sloučenina vzorce I kde

R¹ představuje strukturní zbytek vzorce la, R6 ^Αχ^Β’ / R5 la atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu uhlíku, skupinu -D-OR⁷, -D-N(R⁸)R⁹ nebo R⁴

R⁴ představuje s 1 až 4 atomy společně s R⁵ představují oxoskupinu;

R⁵ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo R⁵ společně s R⁴ představují oxoskupinu;

D představuje přímou vazbu nebo alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;

R⁷ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, -E-arylovou skupinu, skupinu -E-Het¹, -C(O)R^10a, -C(O)OR^10b nebo -C (0) N (R^lla) R^llb;

R⁸ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, -E-arylovou skupinu, skupinu -E-Het¹, -C(O)R^10a, -C(O)OR^10b, -S(O)2R^10c, -[C(O)]nN (R^lla)R^llb nebo -C(NH)NH₂;

R⁹ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, -E-arylovou skupinu nebo skupinu -C(O)R^10d;

»· 99 «· · ·· 999

9 9 · *«·· 9 ·

9···· 9 · · 9 9 9

9 99 999 9 9 · 9 9 θ_η 9 9 9 · 99 9 999 □ y 99 99 99 999 9-9 99

E představuje při každém výskytu, pokud se použijí v tomto dokumentu, přímou vazbu nebo alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;

R^10a až R^10d nezávisle představují při každém výskytu, pokud se použijí v tomto dokumentu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (případně substituovanou a/nebo zakončenou jedním nebo více substituenty vybranými z atomu halogenu, arylové skupiny a Het²) , arylovou skupinu, skupinu Het³ nebo R^10a a R^10dnezávisle představuji atom vodíku;

R^lla a R^llb nezávisle představují při každém výskytu, pokud se použijí v tomto dokumentu, atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (případně substituovanou a/nebo zakončenou jedním nebo více substituenty vybranými z atomu halogenu, arylové skupiny a Het⁴), arylovou skupinu, skupinu Het⁵ nebo R^lla a R^llb spolu představují alkylenovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, kde alkylenová skupina je případně přerušena atomem kyslíku;

n představuje 1 nebo 2;

A představuje skupinu -G-, -J-N(R¹²)- nebo -J-0- (kde ve dvou později uvedených dvou skupinách je J vázáno k atomu dusíku bispidinu);

B představuje skupinu -L-, -L-N(R¹³)-, -N(R¹³)-L-, -L-S(O)_Pnebo -L-0- (kde ve dvou později uvedených skupinách je L vázáno k atomu uhlíku, nesoucímu skupiny R⁴ a R⁵);

G představuje přímou vazbu nebo alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;

J představuje alkylenovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku;

L představuje přímou vazbu nebo alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;

p znamená 0, 1 nebo 2;

R¹² a R¹³ nezávisle znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;

9 9 99 • I 0« 0« « <0 «00«

000 0 « 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 «0 0 0 00 «00 0 0 00 0 * ♦ ·0· «0 0 0 0 0 0

00 00 · » 0 · 0 0~0 0 0

R⁶ představuje arylovou skupinu, skupinu Het⁶ (obě tyto skupiny jsou případně substituovány a/nebo zakončeny (jak to je vhodné) jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří-OH, kyanoskupina, atom halogenu, nitroskupina, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku (případně zakončena skupinou -Ν (H) C (O) 0R^14a) , alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, arylová skupina, skupina Het⁷, -N (R^15a) R^15b, -C(O)R^15c, -C(O)OR^15d, -C(O)N(R^15e)R^15f, -N (R^1Sg) C (0) R^15h, -N (R^1Si) C (0) N (R^15j) R¹⁵\

-N (R^1Sm) S (0) 2R^14b, -S(O)qR^14c, -OS (O) 2R^14d a -S (O) 2N (R^1Sn) R^1Sp) nebo když R⁴ a R⁵ spolu tvoří oxoskupinu, R⁶ může představovat alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;

q představuje 0, 1 nebo 2;

R² představuje skupinu -CN, Het⁸, -C(0)R¹⁶, -C(S)OR¹⁷,

-C(S)N(R¹⁸)R¹⁹, -[C (0) ]2N (R^20a) R^20b, -[C(O)]2OR²¹, -S(O)₂R²²,

-S (0) ₂N(R²³)R²⁴, -C(=N-CN)N(R²⁵)R²⁶, -C (=N-CN) OR²⁷ nebo alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku (kde alkylová skupina je případně substituována a/nebo zakončena jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny -C(O)R²⁸, -C (O) N (R^29a) R^29b, -N(R³⁰)R³¹, -OR³², -S (0) _rR³³, atomu halogenu, skupiny -CN, nitroskupiny, arylové skupiny a Het⁹);

R¹⁶ představuje atom vodíku, arylovou skupinu, skupinu Het¹⁰nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (kde alkylová skupina je případně substituována a/nebo zakončena jedním nebo více substituenty vybranými z atomu halogenu, skupiny -OH,

-CN, -N(R³⁴)R³⁵, arylové skupiny a skupiny Het¹¹);

R³⁴ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu, skupinu Het¹², -C(O)R^36a nebo -C (0) OR^36b;

·♦ ··· ·

99 99 ·♦ • · 9 9 9 ·· 9 9 9

9 · 9·· 9 9 9 9 9 9

9 9 9 * 9 9 9 «999 ♦

Q*í ««««««· «9*9 □ I 9 9 9 9 <9 ·«· «9 9*

R¹⁸ představuje atom vodíku, arylovou skupinu, skupinu Het¹³, -C(O)R^36a nebo -C(O)OR^36b nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (kde alkylová skupina je případně substituována a/nebo zakončena jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, skupina -OH, -CN, -C(O)R^36a nebo -C(O)OR^36b;

R²² představuje skupinu Het¹⁴, arylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (kde alkylová skupina je případně substituována a/nebo zakončena jedním nebo více substituenty vybranými z atomu halogenu, skupiny -OH, -CN,

Het¹⁵ a arylové skupiny);

R²³ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu, skupinu Het¹⁶, -C(O)R^36a, -C(O)OR^3Sbnebo -C(O)SR^36b;

R²⁵ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (kde alkylová skupina je případně substituována a/nebo zakončena jedním nebo více substituenty vybranými z atomu halogenu, skupiny -OH, -CN, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku (kde alkylová skupina je případně substituována a/nebo zakončena jedním nebo více substituenty vybranými z alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a skupiny -OH), alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a arylové skupiny);

R²⁷ představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylovou skupinu;

R²⁸ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu nebo skupinu Het¹⁷;

R^29a a R^29b nezávisle představují atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu nebo skupinu Het¹⁸;

R³⁰ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu, skupinu Het¹⁹, -C(O)R^37a, -C(O)OR^37bnebo -C (O)N(R^37c)R^37d;

R³¹ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu nebo skupinu Het²⁰;

R³² představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu, skupinu Het²¹, -C(O)R^37a, -C(O)OR^37bnebo -C (O)N(R^37c)R^37d;

R³³ představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu nebo skupinu Het²²;

r představuje 0, 1 nebo 2;

R^36a a R^36b nezávisle představují, pokud se vyskytují v tomto dokumentu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo R^36apředstavuje atom vodíku;

R^37a až R^37d nezávisle představují, pokud se vyskytují v tomto dokumentu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu nebo skupinu Het²³ nebo R^37a, R^37c a R^37d nezávisle představují H;

Het¹ až Het²³ nezávisle představují, pokud se vyskytují v tomto dokumentu, pěti- až dvanáctičlenné heterocyklické skupiny, obsahující jeden nebo více heteroatomů, vybraných z kyslíku, dusíku a/nebo síry;

R^3a a R^3b nezávisle představují H, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu -OR^38a, -SR^38b, -N(R³⁹)R^38c nebo R^3a a R^3b spolu tvoří alkylenovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku, skupinu -0-Z-0-, -O-Z-S- nebo -S-Z-S-;

R³⁹ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo strukturní zlomek la, jak je definován shora;

Z představuje alkylenovou skupinu se 2 až 3 atomy uhlíku, případně substituovanou jednou nebo více alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku;

R⁴¹ až R⁴⁶ nezávisle představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku;

R^14a až R^14d, R¹⁷ a R²¹ nezávisle představují alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;

R^15a až R^15p, R¹⁹, R^20a, R^20b, R²⁴, R²⁶, R³⁵ a R^38a až R^38c nezávisle představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;

kde každá arylová skupina a skupina Het (Het¹ až Het²³) , pokud není uvedeno jinak, je případně substituována;

nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl;

s podmínkou, že (a) když R¹ představuje strukturní zlomek vzorce la, ve kterém:

R⁴ a R⁵ spolu tvoří =0;

A představuje přímou vazbu;

potom B nepředstavuje přímou vazbu, skupinu -N(R¹³)-L(kde skupina -N(R¹³)- je vázána k atomu uhlíku nesoucímu R⁴ a R⁵) , skupinu -N(R¹³)-, -S(0)_p- nebo -0-;

(b) když R⁵ představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; a

A představuje skupinu -J-N(R¹²)- nebo -J-0-;

• 9

99 9999

9 9 9 9 9 99 9 9 9

9 9 999 9 9 9 9 9 4

9 9 9 9 9 9 9 4 9 4 4 9

9 9 9 9 9 4 9 ··<· yíf 99 94 99 999 99 ·· potom B nepředstavuje skupinu -N(R¹³)-L-, -N(R¹³)-, -S(O)_Pnebo -0-;

(c) když R⁴ představuje skupinu -D-OR⁷, -D-N(R⁸)R⁹, kde D znamená přímou vazbu, potom:

(i) A nepředstavuje skupinu -J-N(R¹²)- nebo -J-O-; a (ii) B nepředstavuje skupinu -N(R¹³)-L-, -N(R¹³)-, -S(O)_Pnebo -O-;

(d) když R^3a a R^3b obě představují atom vodíku; a R¹ představuje nesubstítuovaný benzyl;

potom R² nepředstavuje nesubstítuovaný benzyl nebo případně substituovaný benzoyl; a (e) sloučenina není:

(i) N'-fenyl-3-(7-benzyl-3, 7-diazabicyklo[3.3 . l]non-3-yl) propanamid;

(ii) 3-benzyl-7-[3- (4-kyanof enoxy) -2-hydroxypropyl]-6, 8-dimethyl-3, 7-diazabicyklo[3.3 . l]nonan;

(iii) 3-benzyl-7-[3- (4-kyanof enoxy) -2-hydroxypropyl]-6-methyl-3,7-diazabicyklo[3.3. ljnonan;

(iv) N-{2- (7-benzyl-3, 7-diazabicyklo[3.3 . l]non-3-yl) -1-[ (4-kyanfenoxy) methyl]ethyl}methansulfonamid;

(v) 3-benzyl-7-[3- (2-propyl-l, 3-dioxolan-2-yl) propyl]-3,7-diazabicyklo[3.3 . l]nonan; nebo (vi) 7-benzyl-3,7-diazabicyklo[3.3. l]nonan-3-ethanol;

(f) když R² představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (případně substituovanou jednou nebo více arylovými skupinami), potom:

(I) když R⁴ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu -OR⁷, nebo R⁴ společně s R⁵ představují =0;

R⁷ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až

6 atomy uhlíku nebo skupinu -C(O)R^10a; a

99 9999 » 99 • 9

9 999 9 9 «

9 9 9

I 9 9

R⁶ představuje arylovou skupinu;

potom B nepředstavuje skupinu -L-; a/nebo (II) když A představuje jednoduchou vazbu; a R⁴ a R⁵ společně znamenají =0;

potom R^3a a R^3b obě nepředstavují alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo společně neznamenají alkylenovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku;

(g) když R² představuje skupinu -C(O)R¹⁶ a skupina

-A-C(R⁴) (R⁵)-B- představuje alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, potom:

(I) R⁶ neznamená arylovou skupinu; a/nebo (II) obě R^3a a R^3b nepředstavují alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo společně nepředstavují alkylenovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku; a (h) když R² představuje skupinu -S(O)₂R²²;

R^3a a R^3b nezávisle představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; a

R⁶ představuje arylovou skupinu;

potom A a B nepředstavují současně přímé vazby, kde arylové skupiny uvedené shora jsou, pokud není uvedeno jinak, případně substituovány.
2. Sloučenina podle nároku 1, kde R⁴ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, skupinu -OR⁷ nebo N(H)R⁸ nebo R⁴ společně s R⁵ představují =0.
3. Sloučenina podle nároku 1 nebo nároku 2, kde R⁵ představuje atom vodíku nebo R⁵ společně s R⁴ představují =0;
4. Sloučenina podle kterémkoliv z nároků 1 až 3, kde R⁷představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, případně substituovanou fenylovou skupinu, skupinu ·· *·« ·

9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 99 9 9 9

9 9 999 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

ΛΩ 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 yo *· ·· ··* ·· ··

-C(O)R^10a nebo -C (0) N (R^Ua) R^llb.
5. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, kde R⁸představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu -C(O)R^10a, -C(O)OR^10b nebo -C (0) N (R^lla) R^llb.
6. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, kde R^10a a R^10b nezávisle představují při každém výskytu, pokud se požijí v tomto dokumentu, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku (případně substituovanou a/nebo zakončenou jedním nebo více substituenty vybraným z atomu halogenu a fenylové skupiny), případně substituovanou fenylovou skupinu nebo R^10a představuje atom vodíku.
7. Sloučenina podle nároku 4 nebo nároku 5, kde R^lla a R^llbnezávisle představují při každém výskytu, pokud se použijí v tomto dokumentu, atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku (případně substituovanou a/nebo zakončenou jedním nebo více substituenty vybraným z atomu halogenu a fenylové skupiny).
8. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7, kde A představuje skupinu -G- nebo -J-N(R¹²)-.
9. Sloučenina podle nároku 8, kde G představuje přímou vazbu nebo alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
10. Sloučenina podle nároků 1 až 8, kde J představuje alkylenovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku.
11. Sloučenina podle nároků 1 až 10, kde B představuje přímou vazbu, alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu -LN(H)-, -L-S(O)₂- nebo -L-0- (kde v posledních třech skupinách je L vázané k atomu uhlíku nesoucímu R⁴ a R⁵).

·· ·* ·<

• · · *

A · · · · · · • · · 4 4 9 4

4 4 4 9 4 4

49 4494

9 9 9

4 4 4

9 4 4 4

4 ·· 4

99 44
12. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11, kde L představuje alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
13. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12, kde R⁶představuje fenylovou skupinu, skupinu Het⁶ (obě tyto skupiny jsou případně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří kyanoskupina, atom halogenu, nitroskupina, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, případně substituovaná fenylová skupina, skupina -N(H)R^15b, -C(O)R^15c,

-C (0) Ν (H) R^15f, -Ν (H) C (O) R^15h, -Ν (H) C (0) Ν (H) R^15k, -Ν (H) S (O) 2R^14b, -S(O)2R^14c, a -S (0) ₂N (R¹⁵ⁿ) R^15p) nebo když R⁴ a R⁵ spolu tvoří oxoskupinu, R⁶ může představovat alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku.
14. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 13, kde R²představuje skupinu -CN, Het⁸, -C(0)R¹⁶, -C(S)OR¹⁷, -C (S) Ν (H) R¹⁸, -[C (0) ]2N (H) R^20b, -[C (0) ]2OR²¹, -S(O)2R²², -S (0) 2N (R²³) R²⁴, —C (=N-CN) N (R²⁵) R²⁶, -C (=N-CN) OR²⁷ nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (kde alkylová skupina je případně substituována a/nebo zakončena jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny -C(O)R²⁸, -C (0) Ν (H) R^29b, -N(R³⁰)R³¹, -OR³², -S(O)₂R³³, atomu halogenu, skupiny -CN, případně substituované fenylové skupiny a skupiny Het⁹) .
15. Sloučenina podle nároku 14, kde R^1S představuje případně substituovanou fenylovou skupinu, skupinu Het¹⁰ nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (kde alkylová skupina je případně nenasycená a/nebo případně substituována a/nebo zakončena jedním nebo více substituenty vybranými z atomu halogenu, skupiny -CN, -N(H)R³⁴, a případně substituované fenylové skupiny).
16. Sloučenina podle nároku 15, kde R³⁴ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu

-C(O)R^36a nebo -C(O)OR^36b.

99 99 99

9 9 · 9 9 • 9 ··· 9 9

9 9 · 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9

99 99 99 • 99 9999

99 9 9 9 • 9 9 9 • 9 9 9 9

9 9 9 9 9

999 99 99
17. Sloučenina podle nároku 14, kde R¹⁸ představuje atom vodíku, skupinu -C(O)OR^36b nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (kde alkylová skupina je případně substituována a/nebo zakončena jedním nebo více substituenty vybranými z atomu halogenu a skupiny -C (0) 0R^36b) .
18. Sloučenina podle nároku 14, kde R²² představuje skupinu Het¹⁴, případně substituovanou fenylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku (kde alkylová skupina je případně substituována a/nebo zakončena jedním nebo více substituenty vybranými z atomu halogenu, skupiny Het¹⁵ a případně substituované fenylové skupiny).
19. Sloučenina podle nároku 14, kde R²³ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, -C(O)OR^36bnebo -C(O)SR^36b.
20. Sloučenina podle nároku 14, kde R²⁵ představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (kde alkylová skupina je případně substituována a/nebo zakončena jedním nebo více substituenty vybranými z atomu halogenu, hydroxyskupiny, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku (kde alkylová skupina je případně substituována a/nebo zakončena jedním nebo více substituenty vybranými z alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a hydroxyskupiny), alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, naftylové skupiny a případně substituované fenylové skupiny).
21. Sloučenina podle nároku 14, kde R²⁷ představuje případně substituovanou fenylovou skupinu.

·· ·· ·· • · · · · • · ··· · · • · · · · · · • · · · · · ·· ·· ·· ··· ·· ···· • · · • · · • · · · • · · · ·· ··
22. Sloučenina podle nároku 14, kde R²⁸ představuje alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, případně substituovanou fenylovou skupinu nebo skupinu Het¹⁷.
23. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 14 nebo 22, kde R^29b představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo případně substituovanou fenylovou skupinu.
24. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 14, 22 a 23, kde R³⁰ představuje atom vodíku, případně substituovanou fenylovou skupinu, skupinu -C(O)R^37a nebo -C(O)OR^37b.
25. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 14 nebo 22 až 24, kde R³¹ představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku nebo případně substituovanou fenylovou skupinu.
26. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 14 nebo 22 až 25, kde R³² představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku (kde alkylová skupina je případně přerušena kyslíkem), případně substituovanou fenylovou skupinu nebo skupinu Het²¹.
27. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 14 nebo 22 až 26, kde R³³ představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo případně substituovanou fenylovou skupinu.
28. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 14 nebo 22 až 27, kde R^37a a R^37b nezávisle představují při každém výskytu, pokud se použijí v tomto dokumentu, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, případně substituovanou fenylovou skupinu nebo R^37a představuje atom vodíku.

100
29. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 28, kde R^3a a R^3b nezávisle představují atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, skupinu -SR^38b, -N(R³⁹)R^38c nebo R^3a a R^3bspolečně představují alkylenovou skupinu se 3 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu -0-2-0-.
30. Sloučenina podle nároku 29, kde R³⁹ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku nebo strukturní zlomek vzorce Ia.

•
31. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 30, kde Z představuje alkylenovou skupinu se 2 až 3 atomy uhlíku.
32. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 31, kde R⁴¹ až R⁴⁶ nezávisle představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku.
33. Sloučenina podle nároku 13 nebo 14, kde R^14b, R^14c, R¹⁷ a R²¹nezávisle představují alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
34. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 13, 14 a 29, kde nároku R^15b až R^15p, R^20b, R²⁴, R²⁶, R^38b a R^38c nezávisle představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku.
35. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 34, kde případné substituenty na fenylových skupinách jsou jeden nebo více substituentů vybraných ze skupiny, kterou tvoří kyanoskupina, atom halogenu, nitroskupina, alkylová skupina s 1 až 2 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 2 atomy uhlíku, skupina Het¹, -NH₂, -C(O)R^15c, -C (0) Ν (H) R^1Sf, -Ν (H) C (0) R^15h,

-Ν (H) C (0) Ν (H) R^15k, -Ν (H) S (0) 2R^14b a -S (0) 2N (R¹⁵ⁿ) R^1Sb.
36. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící

101 tím, že obsahuje sloučeninu jak je definována v kterémkoliv z nároků 1 až 35 ve směsi s farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, ředidlem nebo nosičem.
37. Farmaceutický prostředek pro použití při profylaxi nebo léčbě arytmie, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu, jak je definována v kterémkoliv z nároků 1 až 35.
38. Sloučenina jak je definována v kterémkoliv z nároků 1 až 35, ale bez podmínky (podmínek) pro použití jako léčivý přípravek.
39. Sloučenina jak je definována v kterémkoliv z nároků 1 až 35, ale bez podmínky (podmínek) pro použití při profylaxi nebo léčby arytmie.
40. Použití sloučeniny jak je definována v kterémkoliv z nároků 1 až 35, ale bez podmínky (podmínek) jako aktivní složky pro přípravu léčiva pro použití při profylaxi nebo léčby arytmie.
41. Použití podle nároku 40, kde arytmie je atriální nebo ventrikulární arytmie.
42. Způsob profylaxe nebo léčby arytmie, vyznačuj íc se t í m, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny jak je definována v kterémkoliv z nároků 1 až 35, ale bez podmínky (podmínek), osobě, která trpí nebo je citlivá na takový stav.
43. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, jak je definována v nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuj e:

102 (a) reakci odpovídající sloučeniny vzorce II kde R², R^3a, R^3b a R⁴¹ až R⁴⁶ jsou definovány shora, se sloučeninou vzorce III .A B-R6 ^L1 A I

R4 R5 kde L¹ představuje odštěpující se skupinu a R⁴, R⁵, R⁶, A a B mají význam definovaný v nároku 1;

(b) pro sloučeniny vzorce I, kde R¹ představuje strukturní zlomek vzorce Ia, kde A představuje alkylenovou skupinu se 2 atomy uhlíku a R⁴ a R⁵ společně tvoří =0, reakci odpovídající sloučeniny vzorce II, jak je definována shora, se sloučeninou vzorce IV,

R®

IV kde R⁶ a B mají význam definovaný v nároku 1;

(c) pro sloučeniny vzorce I, kde R^3a nebo R^3b představuje skupinu -N(R³⁹)R^38c a R³⁹ představuje strukturní zlomek Ia, reakci odpovídající sloučeniny vzorce I, ve které R^3a nebo R^3b(jak je to vhodné) představuje skupinu -N(H)R^38c, kde R^38c je jak je definováno v nároku 1, se sloučeninou vzorce III, jak je definována shora;

• · • · · ···· · · · ····· · · · ·· · • «••••to ·♦·· · ···· · · · · · · ·

103.............

(d) pro sloučeniny vzorce I, ve kterém R¹ představuje zlomek vzorce la, kde A představuje skupinu CH₂ a R⁴ představuje skupinu -OH nebo -N(H)R⁸, reakci odpovídající sloučeniny vzorce II, jak je definována shora, se sloučeninou vzorce V, —Rs v

R5 kde X představuje O nebo skupinu N(R⁸) a R⁵, R⁶, R⁸ a B jsou jak je definováno v nároku 1;

(e) pro sloučeniny vzorce I, kde R^3a a R^3b představuje skupinu -N(R³⁹)R^38c a R³⁹ představuje strukturní zlomek vzorce la, kde A představuje skupinu CH₂ a R⁴ představuje skupinu -OH nebo -N(H)R⁸, reakci odpovídající sloučeniny vzorce I, kde R^3a nebo R^3b (jak je vhodné) představuje skupinu -N(H)R^38c, kde R^38c má význam definovaný v nároku 1, se sloučeninou vzorce V, jak je definováno shora;

(f) pro sloučeniny vzorce I, kde A představuje alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, B představuje alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a obě R⁴ a R⁵ představují atom vodíku, redukci odpovídající sloučeniny vzorce I, kde R⁴ a R⁵spolu představují =0;

(g) pro sloučeniny vzorce I, kde obě R⁴ a R⁵ představují atom vodíku a (1) A představuje jednoduchou vazbu nebo skupinu -J-N(R¹²) a B představuje alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo (2) A představuje alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a B představuje skupinu N(R¹³) nebo -N(R¹³)-L-, redukci odpovídající sloučeniny vzorce I, kde R⁴ a R⁵ spolu představují =0;

104 (h) pro sloučeniny vzorce I, kde A představuje alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, B představuje přímou vazbu, alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu -L-N(R¹³)-, -L-S(O)_P- nebo -L-0- (kde později uváděné tři skupiny L představují alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku), R⁴představuje skupinu OH a R⁵ představuje atom vodíku, redukci odpovídající sloučeniny vzorce I, kde R⁴ a R⁵ spolu představují =0;

(i) pro sloučeniny vzorce I, kde obě R^3a a R^JD představují atom ;3b

VI koncová můstková skupina C=0 může být aktivována;

(j) pro sloučeniny vzorce I, kde jedno z R^3a a R^3b představuje atom vodíku a druhé skupinu -OH, redukci odpovídající sloučeniny vzorce VI, jak je definována shora;

(k) pro sloučeniny vzorce I, kde obě R^3a a R^3b představuj i skupinu -OR^38a nebo -SR^3Sb nebo kde R^3a a R^3b spolu představují skupinu -0-Z-0-, -O-Z-S- nebo -S-Z-S-, reakci odpovídající sloučeniny vzorce VI, jak je definováno shora, se sloučeninou vzorce HOR^38a, HSR^38b, -HO-Z-OH, HO-Z-SH nebo HS-Z-SH (jak je vhodné), kde R^38a, R^3Sb a Z mají význam definovaný v nároku 1;

• ·

105 (1) pro sloučeniny vzorce I, kde jedno z R^3a a R^3b představuje skupinu -NH₂ a druhé představuje atom vodiku, redukci sloučeniny vzorce VII, (m) pro sloučeniny vzorce I, kde jedno nebo obě R^3a a R^3bpředstavuji skupinu -N(R³⁹)R^38c, kde jedno nebo obě R³⁹ a R^38cpředstavuji alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaci odpovídající sloučeniny vzorce I, kde R^3a a/nebo R^3b představuj skupinu -N(R³⁹)R^j8c (jak je vhodné), kde R³⁹ a/nebo R^38c (jak je vhodné) představují atom vodíku, za použití sloučeniny vzorce

VIII,

R^a-L¹ VIII kde R^a představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a L má význam definovaný shora;

(n) pro sloučeniny vzorce I, kde R¹ představuje strukturní zlomek vzorce la, kde B představuje skupinu -L-O, reakci sloučeniny vzorce IX,

L—OH

IX

R4 R5

106 • · · · kde R², R^3a, R^3b, R⁴, R⁵, R⁴¹ až R⁴⁶, A a L mají význam definovaný v nároku 1, se sloučeninou vzorce X,

R⁶OH X kde R⁶ má význam definovaný v nároku 1;

(o) pro sloučeniny vzorce I, kde R¹ představuje strukturní zlomek vzorce Ia, kde A představuje alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a B představuje skupinu -N (R¹³)-L- (kde skupina -N(R¹³)- je vázána k atomu uhlíku, který nese R⁴ a R⁵) , reakci sloučeniny vzorce XI, kde A^a představuje alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a R², R^3a, R^3b, R⁴, R⁵, R^lj a R⁴¹ až R⁴⁶ jsou jak je definováno v nároku 1, se sloučeninou vzorce XII,

R⁶-L-L² XII kde L² představuje odštěpující se skupinu a R⁶ a L jsou jak je definováno v nároku 1;

(p) pro sloučeniny vzorce I, kde R¹ představuje strukturní zlomek vzorce Ia, kde R⁴ představuje skupinu -D-NH₂, redukci odpovídající sloučeniny vzorce XIII,

107 • ·

R⁵ ^IV3 kde R², R^3a, R^3b, R⁵, R⁶, R⁴¹ až R⁴⁶, A, B a D mají význam definovaný v nároku 1;

(q) pro sloučeniny vzorce I, kde R⁴ představuje skupinu -D-N (R⁹) C (O) NH (R^llb) , reakci odpovídající sloučeniny vzorce I, kde R⁴ představuje skupinu -D-N(R⁹)H se sloučeninou vzorce XIV

R^nbN=C=O XIV kde R^llb je jak je definováno v nároku 1;

(r) pro sloučeniny vzorce I, kde R⁴ představuje skupinu -D-N (H) [C (O) ]2NH2, reakci odpovídající sloučeniny vzorce I, kde R⁴ představuje skupinu -D-NH2 s diamidem kyseliny šťavelové;

(s) pro sloučeniny vzorce I, kde R⁴ představuje skupinu -D-N(R⁸)⁹, kde R⁸ a R⁹ mají význam definovaný v nároku 1, s podmínkou, že R⁸ nepředstavuje atom vodíku, reakci odpovídající sloučeniny vzorce I, kde R⁴ představuje skupinu -D-N(H)R⁹ se sloučeninou vzorce XV,

R^8a-L³ XV kde R^8a představuje R⁸ jak je definováno v nároku 1, s výjimkou, že nepředstavuje atom vodíku a L³ představuje odštěpující se skupinu;

(t) pro sloučeniny vzorce I, kde R⁴ představuje skupinu -D-OR⁷, kde R⁷ představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atom

108 ·· ·· ► · · » · · · · » · · 1 » · · 1 ·· ·· uhlíku, skupinu -E-aryl, nebo -E-Het¹, reakci odpovídající sloučeniny vzorce I kde R⁴ představuje skupinu -D-OH, se sloučeninou vzorce XVI,

R^7aOH XVI kde R^7a představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu -E-aryl, nebo -E-Het¹, kde Het¹ je jak je definováno v nároku 1;

(u) pro sloučeniny obecného vzorce I, kde R¹ představuje strukturní zlomek vzorce la, ve kterém R⁴ představuje skupinu -D-0R⁷ (kde R⁷ představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu -E-aryl nebo -E-Het¹), reakci odpovídající sloučeniny vzorce XVII, kde L², R², R^3a, R^3b, R⁵, R⁶, R⁴¹ až R⁴⁶, A, B a D jsou jak je definováno v nároku 1 a L² je jak je definováno shora, se sloučeninou vzorce XVI jak je definována shora;

R^7b-L⁴

XVIII (v) pro sloučeniny vzorce I, kde R⁴ představuje skupinu

-D-OR⁷, kde R⁷ je jak je definováno v nároku 1, s podmínkou, že nepředstavuje atom vodíku, reakci odpovídající sloučeniny vzorce I, kde R⁴ představuje skupinu -D-OH, se sloučeninou vzorce XVIII,

109 kde R^7b představuje R⁷ jak je definováno v nároku 1, s výjimkou, že nepředstavuje atom vodíku a L⁴ představuje odštěpující se skupinu;

(w) pro sloučeniny vzorce I, kde R⁴ představuje atom halogenu, substituci odpovídající sloučeniny vzorce I, kde R⁴ představuje skupinu -OH, za použití vhodného halogenačního činidla;

(x) reakci odpovídající sloučeniny vzorce XIX,

XIX kde R¹, R^3a, R^3b a R⁴¹ až R⁴⁶ jsou jak je definováno v nároku 1, se sloučeninou vzorce XX,

R²-L XX kde L⁵ představuje odštěpující se skupinu a R² je jak je definována shora;

(y) pro sloučeniny vzorce I, kde R² představuje alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, přičemž alkylová skupina je substituována v poloze C-2 (vzhledem k bispidinovému dusíku) skupinou OH nebo N(H)R³⁰ a je jinak případně substituována jedním nebo více dalšími substituenty, jak je specifikováno v nároku 1 pro R², reakci sloučeniny vzorce XIX jak je definována shora, se sloučeninou vzorce XXA

2a

XXA • · ··· ·· · · · kde X₄ představuje O nebo skupinu N(R³⁰) a R^2a představuje alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, případně substituovanou jedním nebo více substituenty jak je specifikováno v nároku 1 pro R²;

(z) pro sloučeniny vzorce I, kde R² představuje tetrazol-5-yl, reakci odpovídající sloučeniny vzorce I, kde R² představuje skupinu -CN s vhodným zdrojem azidového iontu;

(aa) pro sloučeniny vzorce I, které jsou deriváty N-oxidu bispidinového atomu dusíku, oxidaci odpovídajícího bispidinového atomu dusíku odpovídající sloučeniny vzorce I, v přítomnosti vhodného oxidačního činidla;

(ab) pro sloučeniny obecného vzorce I, které jsou deriváty alkyl kvartérní amoniové soli s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, kde alkylová skupina je připojena k bispidinovému atomu dusíku, reakci na bispidinovém atomu dusíku odpovídající sloučeniny vzorce I se sloučeninou vzorce XXI,

R^b-L² XXI kde R^b představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;

(ac) konverzi jednoho substituentu na R⁶ na jiný;

(ad) konverzi jedné R² skupiny na jinou; nebo (ae) odstranění chráněného derivátu sloučeniny vzorce 1 jak je definováno v nároku 1.
44. Sloučenina vzorce II jak je definována v nároku 43 nebo její chráněný derivát.
45. Sloučenina vzorce VI jak je definována v nároku 43 nebo její chráněný derivát.

• 4

9 4 · ·· ·9 • 9 9
46. Sloučenina vzorce VII jak je definována v nároku 43 nebo její chráněný derivát.
47. Sloučenina vzorce IX jak je definována v nároku 43 nebo její chráněný derivát.
48. Sloučenina vzorce XI jak je definována v nároku 43 nebo její chráněný derivát.
49. Sloučenina vzorce XIII jak je definována v nároku 43 nebo její chráněný derivát.
50. Sloučenina vzorce XVII jak je definována v nároku 43 nebo její chráněný derivát.
51. Sloučenina vzorce XIX jak je definována v nároku 43 (za předpokladu, že alespoň jedno z R^3a a R^3b představuje skupinu -N(R³⁹) R^38c, kde R³⁹ představuje strukturní zlomek Ia, jak je definováno v nároku 1) nebo její chráněný derivát.
52. Sloučenina vzorce XXII

R3b

R3a

XXII kde R^3a, R^3b a R⁴¹ až R⁴⁶ jsou jak je definováno v nároku 1 (za předpokladu, že alespoň jedno z R^3a a R^3b představuje -N(R³⁹)R^38c, kde R³⁹ představuje strukturní zlomek Ia, jak je definováno v nároku 1) nebo její chráněný derivát.

• 0

112 ·· 00 0 00 000 0

00 00 00 00 0

0000 00 0 00 0

000 00 0 0000 00 00 000 00 00

XXIII kde R² a R⁴¹ až R⁴⁶ jsou jak je chráněný derivát.