CZ20014495A3 - Nové bispidinové sloučeniny, vhodné k léčení srdeční arytmie - Google Patents

Description

Oblast techniky

Tento vynález se týká nových farmaceuticky účinných sloučenin, zejména sloučenin, které jsou užitečné při léčbě srdečních arytmií.

Dosavadní strav techniky

Srdeční arytmie mohou být definovány jako anomálie v srdeční frekvenci, pravidelnosti a místě vzniku srdečních impulsů nebo jako poruchy přenosu těchto impulsů, které způsobují nesprávné pořadí aktivace. Arytmie mohou být klinicky klasifikovány podle předpokládaného místa vzniku (tj. jako supraventrikulární arytmie, včetně atriální a atrioventrikulární arytmie, a ventrikulární arytmie) a/nebo podle srdeční frekvence (tj. bradyarytmie (nízká frekvence) a tachyarytmie (vysoká frekvence).

Negativní výsledky klinických zkoušek při léčbě srdeční arytmie (například výsledky zkoušek k potlačení srdeční arytmie „cardiac arrhytmia suppresion trial (CAST) popsané v New England Journal of Medicine, 321, 406 (1989) s „tradičními antiarytmickými léčivy, které působí především na zpomalení přenosové rychlosti (třída I antiarytmických léčiv) urychlily vývoj léčiv směrem ke sloučeninám, které selektivně zpomalují srdeční repolarizaci a tak prodlužují QT interval. Antiarytmika třídy III mohou být definována jako léčiva, která prodlužují interval trvání transmembránového potenciálu (který může být způsoben blokováním vnějších K⁺ proudů nebo ·· • · • * · • « • · · · · * • · · · · · ·

nárůstem vnitřních iontových proudů) a odolnost, bez ovlivňování srdečního přenosu.

Jednou z hlavních nevýhod až dosud známých léčiv způsobujících zpomalení repolarizace (třída III nebo další) je, že u všech se projevuje zvláštní forma proarytmie známá jako torsades de pointes (obrat bodů), což může být případně smrtelné. Z hlediska bezpečnosti je minimalizace tohoto jevu (který byl rovněž zjištěn při podávání jiných nekardiatických léčiv, jako jsou fenothiazíny, tricyklická antidepresiva, antihistaminika a antibiotika) klíčovým problémem, který má být řešen z důvodu zajištění účinných antiarytmických léčiv.

Antiarytmika na bázi bispidinů (3,7-diazabicyklo [3.3.1] nonanů) jsou známé mimo jiné z mezinárodní patentové přihlášky WO 91/07405, evropských patentových přihlášek 306871, 308843 a 655228 a US patentových spisů 3 962 449, 4556 662, 4 550 112, 4 459 301 a 5 468 858 a rovněž z článků v časopisech, jako jsou mimo jiné J. Med. Chem., 39, 2559, (1996), Pharmacol. Res., 24, 149,.(1991),

Circulation, 90, 2032 (1994) a Anal. Sci., 9, 429,(1993). Mezi známé antiarytmické sloučeniny na bázi bispidinů patří bisaramil (3-methyl-7-ethyl-9a,4' (Cl-benzoyloxy)-3,7diazabicyklo [3.3.1]nonan), tedisamil bis(cyklopropylmethyl)spiro-(cyklopentan-1,9')-3,7diazabicyklo [3.3.1]nonan), SAZ-VII-22 (3-4-chlorbenzoyl)7-isopropyl-3,7-diazabicyklo [3.3.1]nonan), SAZ-VII-23 (3benzoyl-7-iso-propyl-3,7-diazabicyklo [3.3.1]nonan), GLG-V13 (3-[4-(ΙΗ-imidazol-l-yl)benzoyl]-7-iso-propyl-3,7diazabicyklo [3.3.1]nonan), KMC-IV-84 (7-[4'-(lH-imidazol1-yl) benzensulfonyl] -3-iso-propyl-3,7-diazabi.cyklo [3.3.1] nonan) díhydrochloristan a ambasilid (3-(4aminobenzoyl)-7-benzyl-3,7-diazabicyklo [3.3.1]nonan).

« · · · · · « · ·

3· · · ·

- · *

Nyní bylo původci tohoto vynálezu zjištěno, že nová skupina sloučenin na bázi bispidinu projevuje elektrofyziologickou aktivitu, výhodně elektrofyziologickou aktivitu třídy III, a proto lze očekávat, že tyto sloučeniny budou výhodné při léčbě srdečních arytmií.

Podstata vynálezu

Tento vynález poskytuje sloučeniny vzorce I,

kde R¹ a R² nezávisle představují H, C1-4 alkyl, 0R^2b nebo N(R^2c)R^Zd nebo spolu tvoří -0- (CH₂) 2-0-, -(CH₂)₃-, -(CH₂)₄nebo -(CH₂)₅-;

R^2b, R^2c a R^2d představují nezávisle H nebo Ci_₆ alkyl;

R³ představuje H, Ci_6 alkyl nebo spolu s R⁴ představuje C3_6 alkylen (přičemž alkylenové skupina je případně přerušena atomem 0 a/nebo je případně substituována jednou nebo více Ci_₃ alkylovými skupinami);

R⁴ představuje H, Ci_i₂ alkyl, C1-6 alkoxyskupinu (přičemž posledně dvě uvedené skupiny jsou obě případně substituovány a/nebo ukončeny jedním nebo více substituenty * ·

• · ·«·· ·· · »· · vybranými z -OH, halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci_₄ alkylu a/nebo Ci-₄ alkoxyskupiny), - (CH₂) _q-aryl,

- (CH₂) q-oxyaryl, -(CH₂)_q-Het¹ (přičemž posledně tři uvedené skupiny jsou případně substituovány (na -(CH2)q- části a/nebo arylové/Het¹ části) jedním nebo více substituenty vybranými z -OH, halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny, -C(O)R¹⁰, -C(O)ORⁿ, -N (H) S (0) 2R^lla, Ci-6 alkylu a/nebo Ci-s alkoxyskupiny), - (CH2) qN (H) C (O) R⁸, - (CH2) _qS (O) ₂R⁸,

- (CH₂) qC (O) R⁸, - (CH2) qC (O) OR⁸, - (CH2) qC (O) N (R⁹) R⁸ nebo spolu s R³ představuje C₃_₄ alkylen (přičemž alkylenová skupina je případně přerušena atomem O a/nebo je případně substituovaná jednou nebo více C1-3 alkylovými skupinami); q představuje O, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6;

R⁸ představuje H, Ci_6 alkyl, aryl (přičemž poslední skupina je případně substituována a/nebo zakončena jedním nebo více substituenty vybranými z -OH, halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny, -C(O)R¹⁰, -C(O)ORⁿ, -N(H)S(O)2R^lla, Ci_₆ alkylu a/nebo Ci_g alkoxyskupiny), nebo spolu s R^s představuje C3-7 alkylen;

R⁹ představuje H, Ci_₄ alkyl nebo společně s R⁸ představuje C3-7 alkylen;

Het¹ představuje pěti až dvanáctičlenný heterocyklický kruh obsahující jeden nebo více heteroatomu vybraných z kyslíku, dusíku a/nebo síry, a která také případně obsahuje jeden nebo více substituentů =0;

R⁴¹, R⁴², R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁵ nebo R⁴⁶ nezávisle představují H nebo C1-3 alkyl;

R⁵ představuje H, halogen, Ci_₃ alkyl, -OR¹², -N(R¹³)R¹² nebo spolu s R⁶ představuje =0;

R⁶ představuje H, Ci_₄ alkyl nebo spolu s R⁵ představuje =0;

R¹² představuje H, Ci_6 alkyl, -S (0) ₂-Ci_₄_alkyl, -C(0)R¹⁴, • · 9 9'· 9 • «

9 9 9

-C(O)OR¹⁴, -C (O) N (R¹⁵) R^15a nebo aryl ((přičemž poslední skupina je případně substituována a/nebo zakončena jedním nebo více substituenty vybranými z -OH, halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny, -C(O)R¹⁰, -C(O)OR^1:L,

-Ν (H) S (0) ₂R^lla, Ci-6 alkylu a/nebo Ci-₆ alkoxyskupiny);

R¹³ představuje H nebo Ci_₄ alkyl;

R¹⁴ představuje H nebo Ci-₆ alkyl;

R¹⁵ a R^15a nezávisle představují H nebo C_x_₄ alkyl; nebo spolu představují C3-6 alkylen, případně přerušený atomem 0;

A představuje jednoduchou vazbu, C1-6 alkylen, -N (R¹⁶) (CH₂)_rnebo -O(CH₂)_r- (přičemž v posledně dvou uvedených skupinách je skupina -(CH₂)_r- připojena k atomu dusíku bispidinu);

B představuje jednoduchou vazbu, C_x_₄ alkylen,

- (CH₂) n-N (R¹⁷) , - (CH₂)_nS (O)p-, -(CH₂)_nO- (přičemž u tří posledně uvedených skupin je skupina -(CH₂)n^_ připojena na atom uhlíku nesoucí R⁵ a R⁶) , -C(O)N(R¹⁷)- (přičemž u posledně uvedené skupiny je skupina -C(0)- připojena na atom uhlíku nesoucí R⁵ a R⁶) ,

-N (R¹⁷) C (0) 0 (CH2) n~, -N (R¹⁷) (CH2) _n-, (přičemž u posledně dvou uvedených skupin je skupina N(R¹⁷) připojena na atom uhlíku nesoucí R⁵ a R⁶) , nebo - (CH₂) _m-C (H) (OH) (CH₂) _n- (přičemž u posledně uvedené skupiny je skupina -(CH₂)_m- připojena na atom uhlíku nesoucí R⁵ a R⁶) ;

m představuje 1, 2 nebo 3;

n a r nezávisle představují 0, 1, 2, 3 nebo 4;

p představuje 0, 1 nebo 2;

R¹⁶ a R¹⁷ nezávisle představují H nebo C_x-₄ alkyl;

• · · · · · · I »· «· « · • · 4 ♦ · * · φ··· ···· · · « · · · • ···· · · · · ·

Φ · Φ · Φ ' « Φ · ···· ··« ·· ···· ·· ····

R⁷ představuje Ci-6 alkyl, aryl nebo Het², přičemž všechny skupiny jsou případně substituované a/nebo ukončené jedním nebo více substituenty vybranými z -OH, kyanoskupiny, halogenu, aminoskupiny, nitroskupiny, Het³, -C(O)R¹⁰, -C(O)ORⁿ, Ci_6 alkylu, Ci_6 alkoxyskupiny, -Ν (H) S(0)2R¹⁸, -S(O)2R¹⁹, -OS(O)₂R²⁰, -N(H)C(O)N(H)R²¹, C(O)N(H)R²² a/nebo arylu (přičemž poslední skupina je případně substituovaná jednou nebo více kyanoskupinami);

Het² a Het³ představují nezávisle pětičlennou až dvanáctičlennou heterocyklickou skupinu obsahující jeden nebo více heteroatomů vybraných z kyslíku, dusíku a/nebo síry, a které také případně obsahují jeden nebo více substituentů =0;

R¹⁸, R¹⁹ a R²⁰ nezávisle představují Ci_₆ alkyl;

R²¹ a R²² nezávisle představují H nebo Ci_6 alkyl (případně zakončený kyanoskupinou); a

R¹⁰ a Rⁿ nezávisle představují při každém individuálním výskytu H nebo Ci-6 alkyl;

R^lla představuje při každém individuálním výskytu Ci_6 alkyl;

nebo jejích farmaceuticky přijatelné deriváty;

za předpokladu že:

(a) když A a B jsou obě jednoduché vazby a R⁷ je případně substituovaný aryl, pak R⁵ a R⁶ obě nepředstavují H;

(b) když A představuje jednoduchou vazbu, pak R⁵ a R⁶ nepředstavují spolu =0; a

c) když R⁵ představuje OR¹² nebo -N(R¹³)R¹², pak:

(i) A nepředstavuje -N(R¹⁶) (CH₂)_r- nebo -O(CH₂)_r-; a/nebo • 9 » 9 9 · 9 • · 9 9 9 9 • 99 # 9 · 9 9 · «94 4 >9 9 4 9 9 4

9999 99 4494 (ii) n nepředstavuje O když B představuje - (CH₂) _nN (R¹⁷) -(CH₂)_nS(O)_p- nebo -(CH₂)_nO-.

přičemž tyto sloučeniny jsou zde označovány jako „sloučeniny podle tohoto vynálezu.

Mezi arylová skupiny, které lze zmínit, patří C₆_₁₀ arylové skupiny, jako je fenyl, naftyl a podobně. Mezi oxyarylové skupiny, které lze zmínit, patří C₆-io oxyarylové skupiny jako je oxyfenyl (fenoxy), oxynaftyl (naftoxy) a podobně. V případě, že arylové a aryloxyskupíny jsou substituovány, jsou výhodně substituovány jedním až třemi substituenty.

Mezi Het¹, Het² a Het³ skupiny, které lze zmínit, patří ty, které obsahují 1 až 4 heteroatomy (vybrané ze skupiny obsahující kyslík, dusík a/nebo síru), ve kterých celkový počet atomů v kruhovém systému je mezi 5 až 12. Het (Het¹, Het² a Het³) skupiny mohou mít zcela čí částečně aromatický charakter a mohou být bicyklické. Mezi heterocyklické skupiny patří morfolinyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, cinnolinyl, chinazolinyl, ftalazinyl, purinyl, benzimidazolyl, pyrimindinyl, piperazinyl, pyrazinyl, piperidyl, pyridyl, pyrolinyl, pyrolidinyl, pyrolidinonyl, triazolyl, imidazolyl, chinolyl, isochinolyl, dioxanyl, benzodioxolyl, benzodioxepanyl, benzomorfolinyl, indolyl, pyrazolyl, pyrrolyl, benzothienyl, thienyl, chromanyl, thiochromanyl, benzofuryl, pyranyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuryl, furyl a podobně. Jako příklad Het¹ lze uvést tetrahydropyranyl, isoxazolyl, benzodioxolyl, benzodioxepanyl a thienyl. Jako příklad Het² může uveden chinolyl, isochinolyl, benzomorfolinyl, benzodioxanyl , piperazinyl, indolyl a pyrazolyl. Jako příklad Het³ může být uveden imidazolyl. Substituenty Het skupin (Het¹, Het² a Het³) mohou být umístěny na kterémkoliv vhodném atomu « · ·« · « ·· ·0 ·· ·· ♦ · · 4 · · 0 4 ♦ · 4

4··* · 4 « 9« 4

4 4 · 9 *44« 4 · · 4 4 « · ·

44 4 44 99 9 999 99 «··<

kruhového sytému včetně heteroatomů. Místo připojení Het skupin (Het¹, Het² a Het³) může být přes kterýkoliv vhodný atom v kruhovém systému včetně heteroatomů. Skupiny Het (Het¹, Het² a Het³) mohou být popřípadě v N- nebo Soxidované formě.

Mezi farmaceuticky přijatelné deriváty patří soli a solváty. Mezi tyto soli patří adiční soli s kyselinami. Farmaceuticky přijatelné deriváty také zahrnují, na dusících bispidinu, Ci_₄ alkylkvarterní amoniové soli a Noxidy za předpokladu, že pokud je přítomen N-oxid:

a) žádná Het skupina (Het¹, Het², Het³) neobsahuje neoxidovaný atom S; a/nebo

b) p nepředstavuje 0 když B představuje - (CH₂) _nS (O) _p_.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou vykazovat tautomerii. Všechny tautomerní formy a jejich směsi jsou zahrnuty do rozsahu tohoto vynálezu.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou také obsahovat jeden nebo více asymetrických uhlíkových atomů, a proto vykazovat optickou isomerii nebo diastereoisomerii. Diastereoisomery mohou být separovány za použití běžných pracovních technik, jako je například chromatografie nebo frakční krystalizace. Různé stereoisomery mohou být izolovány separací racemické nebo jiné směsi těchto sloučenin za použití běžných pracovních technik, jako je například frakční krystalizace nebo HPLC. Alternativně požadované optické isomery mohou být připraveny reakcí vhodných opticky aktivních výchozích látek za podmínek nezpůsobujících racemizaci a epimeraci nebo mohou být připraveny derivatizací například s homochirální kyselinou, po které následuje separace diastereomerních esterů pomocí běžných laboratorních technik jako je HPLC, chromatografie na sílikagelu. Všechny stereoisomery jsou zahrnuty do rozsahu tohoto vynálezu.

• · · ♦ • ·

Alkylové skupiny, které mohou představovat R¹, R², R^2b, R^2c, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R^lla, R¹², R¹³, R¹⁴,

R¹⁵, R^15a, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹, R²⁰, R²¹, R²², R⁴¹, R⁴², R⁴³, R⁴⁴,

R⁴⁵ a R⁴⁶, které mohou zahrnovat R¹², a kterými mohou být substituovány R³, R⁴, R⁷, R⁸ a R¹²; a alkoxyskupiny, které mohou představovat R⁴, a kterými mohou být substituovány R⁴, R⁷, R⁸ a R¹², mohou být lineární, nebo, pokud obsahují dostatečný počet uhlíkových atomů (tj. 3), mohou být rozvětvené a/nebo cyklické. Dále jestliže je dostatečný počet uhlíkových atomů (tj. 4), mohou být také alkylové nebo alkoxylové skupiny částečně cyklické/acyklické. Takové alkylové nebo alkoxylové skupiny mohou také být nasycené nebo, když je dostatečný počet uhlíkových atomů (tj. 2), mohou být nenasycené a/nebo přerušené kyslíkem.

Alkylenové skupiny, které mohou představovat R³ a R⁴, R⁸ a R⁹, R¹⁵ a R^15a, A a B; a řetězce -(CH2)m-, -(CH2)n-, (CH2)q- a -(CH2)r-, které mohou zahrnovat A, B a R⁴, mohou být lineární nebo, když je dostatečný počet uhlíkových atomů (tj. 2), mohou být rozvětvené. Takové alkylenové skupiny a řetězce obsahující -(CH2)- mohou také být nasycené nebo, když je dostatečný počet uhlíkových atomů (tj. 2), mohou být nenasycené a/nebo přerušené kyslíkem.

Halogenové skupiny, které mohou představovat R⁵, a kterými mohou být substituovány R⁴, R⁷, R⁸ a R¹², zahrnují fluor, chlor, brom a jod.

Pro vyloučení nejasností, každá ze zde uvedených skupin R¹⁰, R¹¹ a R^lla je nezávislá na jiné skupině R¹⁰, R¹¹ a R^Ua. Například když R⁴ a R⁷ obě představují aryl substituovaný -C(O)R¹⁰, dva individuální substituenty C(O)R¹⁰ jsou na sobě navzájem nezávislé a nejsou nezbytně identické (ačkoliv tato možnost není vyloučena).

Seznam zkratek je uveden na konci tohoto popisu.

4 4 · · 4 4 4 · *

4» 4 4 4 4 « 4»4 • ··· · · « 4 4» • · 4 · · 4 4 · · <

• 4 4 4 4 444 «••444· 44 4444 Μ 4444

Podle jiného aspektu tento vynález dále poskytuje sloučeniny vzorce I, jak jsou výše definované, ale dále s výjimkami., že:

(a) když A představuje -N(R¹⁶) (CH₂)_r- nebo -O(CH₂)_r-; pak r není 0 nebo 1; a (b) když R⁵ představuje -OH nebo -N(R¹³)R¹², pak B nepředstavuje -N (R¹⁷) C (O) O (CH2) n nebo -N(R¹⁷) (CH2)_n·

Výhodné sloučeniny podle vynálezu zahrnují ty, kde:

R¹ představuje H.

R² představuje H.

R³ představuje

H;

Ci_2 alkyl; nebo spolu s R⁴ představuje C₄_₅ alkylen, případně přerušený atomem O a/nebo případně substituovaný jednou nebo více methylovými skupinami.

R⁴ představuje

H;

lineární nebo rozvětvený a/nebo nasycený nebo nenasycený a/nebo cyklický, acyklický a/nebo částečně cyklický/acyklický C_x-₈ alkyl (přičemž alkylová skupina je případně substituována jednou nebo více kyanoskupinami nebo halogenovými skupinami a/nebo přerušena atomem O);

Ci_6 alkoxyskupinu;

- (CH₂) _qS (O) ₂R⁸, - (CH2) qC (O) OR⁸, - (CH2) qN (H) C (O) R⁸,

- (CH₂) qC(O)R⁸ (kde v posledních čtyřech skupinách q představuje 0, 1 nebo 2 a R⁸ představuje lineární nebo rozvětvený a/nebo acyklický, cyklický a/nebo částečně cyklický/acyklický C_x_₄ alkyl, nebo fenyl (přičemž fenylová • · ·»·» • · • · ·· ·» ·· ·· • » * * • * · ♦ ♦ • · « · « • · · · · · ·· · · · · skupina je případně substituována jednou nebo více kyanoskupinami a/nebo C1-3 alkylovými skupinami));

- (CH₂) _qC (0) N (R⁹) R⁸ (kde v posledně uvedené skupině q představuje 0, 1 nebo 2 a R⁸ a R⁹ nezávisle představují H, lineární nebo rozvětvený a/nebo acyklický, cyklický a/nebo částečně cyklický/acyklický Ci_₄ alkyl, nebo spolu představují C₄_₆ alkylen);

- (CH₂) q-fenyl, - (CH₂) q-oxyfenyl nebo -(CH₂)q-Het¹ (přičemž ve třech posledně uvedených skupinách q představuje 0, 1, 2 nebo 4, část -(CH2)q- je případně substituována kyanoskupinou a fenylem nebo Het¹, část je případně substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými z kyanoskupiny, nitroskupiny, lineárního nebo rozvětveného Ci_4 alkylu, lineární nebo rozvětvené Ci_₄ alkoxyskupiny a Ν (H) S (O) ₂R^lla) ; nebo spolu s R³ představuje C₄_₅ alkylen, případně přerušený atomem O a/nebo případně substituovaný jedním nebo více methylovými skupinami.

R⁵ představuje

H;

fluor;

OR¹² (kde R¹² představuje H, fenyl (případně substituovaný jedním nebo více methoxyskupinami) nebo C (O) Ν (H) OR^15a (kde R^15a představuje lineární nebo rozvětvený Ci-₄ alkyl) ) ;

-N(R¹³) (R¹²) (kde R¹² představuje H, Ci-2 alkyl, -S(O2)Ci-2 alkyl, -C(O)R¹⁴ (kde R¹⁴ představuje Ci-2 alkyl), C(O)OR¹⁴ (kde R¹⁴ představuje lineární nebo rozvětvený C1-5 alkyl) nebo -C(O)N(R¹⁵) (R^15a) (kde R¹⁵ a R^15a nezávisle představují H nebo lineární nebo rozvětvený C1-3 alkyl nebo spolu představují C₄_5 alkylen, kde alkylenová skupina je

9'·

9 9 » * * 9 9 • · 9 9 9 · 9 *999

9999 9 · 9 *9 9

9 '9 9 9 *«9· · • 9 9 99 999

9999 99« 99 9* 99 9« 9999 případně přerušena atomem O) a R¹³ představuje H nebo Ci_₂ alkyl); nebo spolu s R⁶ představuje =0; (zvláště v případě, kde R⁷ představuje alkyl nebo Het²) ;

R⁶ představuje H nebo Ci_₂ alkyl nebo spolu s R⁵ představuje =0 (zvláště v případě, kdy R⁷ představuje alkyl nebo Het²);

A představuje jednoduchou vazbu, lineární nebo rozvětvený Ci-4 alkylen (kde tato skupina je případně přerušena O) ,

-N(H) (CH₂)_r- nebo -O(CH₂)_r- (kde v posledně uvedených dvou případech je r 1 nebo 2);

B představuje jednoduchou vazbu, Ci_₄ alkylen, -(CH₂)_nO-,

-(CH₂)nS(O)₂-, -(CH₂)_nN(H)- nebo -N(H)(CH₂)_n- (kde v posledně uvedených čtyřech případech je n O, 1, 2 nebo

3) ;

R⁷ představuje lineární nebo rozvětvený a/nebo acyklický, cyklický a/nebo částečně cyklický/acyklický Ci-g alkyl (případně substituovaný a/nebo zakončený OH);

Het² (případně substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými z kyanoskupiny, Ci_3 alkylu, fenylu (kde posledně uvedená skupina je případně substituována jednou nebo více kyanoskupinymi) , =0, C(O)R¹⁰ (kde R¹⁰ je lineární nebo rozvětvený Ci-3 alkyl) nebo S(O)₂R¹⁹ (kde R¹⁹ je Ci_2 alkyl)); nebo fenyl (případně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými z kyanoskupiny, nitroskupiny, lineárního nebo rozvětveného Ci_₃ alkylu, lineární nebo rozvětvené C1-3 alkoxyskupiny, fluoru, chloru, C(O)N(H)R²² (kde R²² představuje lineární nebo rozvětvený a/nebo acyklický, cyklický a/nebo částečně cyklický/acyklický C1-4 alkyl, kde alkylová skupina je případně ukončena • ·

Φ 9 9 9 9 · 9 9 ♦ · · • · · · · « · «9 9

9*9« *99» 9 · ♦ 9 9 99«

99999*9 9 9 9999 99 9 9 9« ·'· kyanoskupinou) , N(H)S(O)₂R¹⁸ (kde R¹⁸ představuj e' Ci.-₂ alkyl) nebo Het³) ;

R⁴¹', R⁴², R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁵ a R⁴⁶ všechny představují H.

Zvláště výhodné sloučeniny podle vynálezu zahrnují ty, kde:

R³ představuje H;

R⁵ představuje H, OH nebo -N (H) C (0) N (R¹⁵) (R^15a) ;

R⁶ představuje H;

A představuje -CH₂- nebo -(CH₂)₂-;

B představuje jednoduchou vazbu, -CH₂N(H)- nebo-CH₂0- (kde pro předcházení nejasností je část -CH₂- připojena na atom uhlíku nesoucí R⁵ a R⁶) ;

R⁷ představuje fenyl (substituovaný kyanoskupinou (výhodně v pozici 4 vzhledem k B) a jedním nebo více případnými substituenty C (0) N (H) R²²) .

Výhodné sloučeniny podle vynálezu zahrnují ty sloučeniny, které jsou popsány dále v příkladech provedení.

Přípravy

Podle vynálezu je také poskytován způsob výroby sloučeniny vzorce I podle nároku 1, který zahrnuje:

(a) pro sloučeniny vzorce I, kde R³ je H, reakci sloučeniny vzorce II, ♦ · fcfc · · • 4 fc « • · • · fcfc 4 fc fcfcfc· ♦ · · fc •fcfcfc··· fcfc fcfc fcfc 4 fc fcfcfc· • · · 4 • fcfcfc · • ··· ···· ·· «fcfcfc

R'

H

II

R¹, R², R⁵, R⁶, R⁷, R⁴¹, R⁴², R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁵, R⁴⁵, A a B jsou definovány stejně jako výše, se sloučeninou vzorce III

R -N=C=O

III kde R⁴ je definována stejně jako výše, například při teplotě mezi 0 °C a teplotou varu v přítomnosti vhodného organického rozpouštědla (např. dichlormethanu) nebo syntézou v pevné fázi za podmínek známých odborníkům v oboru;

(b) reakci sloučeniny vzorce II, jak je definována výše, s derivátem karbonové kyseliny vzorce IV (R³) (R⁴) NC (0)-L¹ IV kde L¹ představuje odstupující skupinu, jako je halogen, imidazol nebo R²³O- (kde R²³ představuje například Ci_io alkyl, aryl nebo C1-3 alkylaryl, kde tyto skupiny jsou případně substituovány jednou nebo více nitroskupinou nebo halogenem) a R³ a R⁴ jsou definovány stejně jako výše, například při teplotě mezi pokojovou teplotou a teplotou varu v přítomnosti vhodné báze (např. triethylamin nebo uhličitan draselný) a vhodného organického rozpouštědla (např. dichlormethanu, THF, acetonitrilu, toluenu nebo jejich směsí);

♦ · ·«·· » A A • · AA • A AA • A A 1 ♦ · *» ► * ♦ A aaa a

A A AAAA (c) reakci sloučeniny vzorce V,

(R ) (R )NH VA kde R³ a R⁴ jsou definovány stejně jako výše, například při teplotě mezi pokojovou teplotou a teplotou varu v přítomnosti vhodné báze (např. triethylaminu nebo uhličitanu draselného) a vhodného organického rozpouštědla .(např. dichlormethanu, THF, acetonitrilu, toluenu nebo jejich směsí) nebo syntézou v pevné fázi za podmínek známých odborníkům v oboru;

(d) pro sloučeniny vzorce I, kde A představuje CH₂ a R⁵ představuje -OH nebo -N(H)R¹², kde R¹² je definována stejně jako výše, reakci sloučeniny vzorce VI, « · 9 9 · 4 ♦ 4 9 • 9 99 9 4 9

9 «« 94 49 ••♦ 4 4 44 4 «♦ 4 4 9 » • 4 4 4 4 · 9

9 9 9 9 9 .44 4499 49 4 4 4 9

R⁴⁶ jsou definovány VII,

VI

R⁶

VII kde X představuje 0 nebo N(R¹²) a R⁶, R⁷, R¹² a B jsou definovány stejně jako výše, například při zvýšené teplotě (např. 60 °C až var pod zpětným chladičem) v přítomnosti vhodného rozpouštědla (např. nižšího alkylalkoholů (např. IPA), acetonitrilu nebo směsi nižšího alkylalkoholů a vody);

(e) reakce výše definované sloučeniny vzorce VI se sloučeninou vzorce VIII,

R

4444

4 4 · • · · · « • 4 · · * 4 4 • ·

4 4 ·

4 · • 4 · ·

4 « ···· kde L² představuje odstupující skupinu (např. mesylat, tosylat nebo halogen) a R⁵, R⁶, R⁷, A a B jsou definovány stejně jako výše, například při zvýšené teplotě (např. mezi 35 °C a teplotou varu pod zpětným chladičem) v přítomnosti vhodné báze (např. triethylaminu nebo uhličitanu draselného) a vhodného organického rozpouštědla (např. acetonitrilu nebo DMSO);

(f) pro sloučeniny vzorce I, kde R⁵ představuje H nebo OH a R⁶ představuje H, redukci sloučeniny vzorce IX,

kde R¹, R², R³, R⁴, R⁷, R⁴¹, R⁴², R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁵, R⁴⁶, A a B jsou definovány stejně jako výše, v přítomnosti vhodného redukčního činidla a za vhodných reakčních podmínek; například pro tvorbu sloučenin vzorce I, kde R⁵ představuje OH, může být redukce provedena za mírných reakčních podmínek v přítomnosti např. tetrahydriboritanu sodného a vhodného organického rozpouštědla (např. THF); a pro tvorbu sloučenin vzorce I kde R⁵ představuje H, může být redukce provedena aktivací odpovídající skupiny C=0 za použití vhodného činidla (jako je tosylhydrazin) v přítomnosti vhodného redukčního činidla (např. tetrahydridoboritanu sodného nebo kyanoborohydridu sodného) a vhodného ·· »··· • · • · ·· • * organického činidla (např. nižšího (např. Ci_₆) alkylalkoholů);

(g) pro sloučeniny vzorce I, ve kterých R¹ a R² představují obě H, redukci odpovídající sloučeniny vzorce X,

kde R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁴¹, R⁴², R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁵, R⁴⁶, A a B jsou definovány stejně jako výše a ve kterých můstková skupina C=0 může být aktivována za použití vhodného činidla, jako je tosylhydrazin, v přítomnosti vhodného redukčního činidla (například tetrahydridoboritanu sodného, kynoborohydridu sodného) a vhodného organického rozpouštědla (např. nižšího alkylalkoholů) nebo za standardních Wolff-Kischnerových podmínek známých odborníkovi v oboru; když je aktivována skupina C=0, může být aktivační krok proveden při teplotě mezi pokojovou teplotou a teplotou varu pod zpětným chladičem v přítomnosti vhodného organického rozpouštědla (např. nižšího alkylalkoholů jako je methanol, ethanol nebo IPA), poté může být do reakční směsi přidáno redukční činidlo a reakce se může provádět při teplotě mezi 60 °C a teplotu varu pod zpětným chladičem, výhodně v přítomnosti vhodné organické kyseliny (např. kyseliny octové);

·· fc* ·· ·· ·*·· · · · · 9 · · · · · • · · · · · ·· · * · · ·· ···· (h) pro sloučeniny vzorce I, ve kterých R¹ a R² spolu představují -O(CH2)₂O-, redukci odpovídající výše definované sloučeniny vzorce X s ethan-1, 2-diolem za vhodných reakčních podmínek, například za varu pod zpětným chladičem v přítomnosti pTSA a vhodného organického rozpouštědla (např. toluenu);

(i) pro sloučeniny vzorce I, ve kterých B představuje O(CH₂)_nO-, reakce sloučeniny vzorce XI,

kde R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁴¹, R⁴², R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁵, R⁴⁶, A a n jsou definovány stejně jako výše, se sloučeninou vzorce XIA

R⁷OH XIA kde R⁷ je definována stejně jako výše, například za podmínek Mitsunobuova typu např. při teplotě mezi teplotu okolí (např. 25 ⁰C) a teplotou varu pod zpětným chladičem v přítomnosti terciárního fosfinu (např. tributylfosfinu nebo triethylenylfosfinu) a azodikarboxylatového derivátu (např. diethylazodikarboxylatu nebo 1,1'(azodikarbonyl)dípiperidinu) a vhodného organického rozpouštědla (např. dichlormethanu nebo toluenu);

• 4 »»·· 99 «4 ·· 99 • · · · * 9 · 9 9 9 9

9999 99 9 99 9 • 9 · 9 9 9 9 9 9 9 • · · · · ··« ···· 999 99 9999 99 9999 (j) pro sloučeniny vzorce I, které jsou N-oxidové deriváty bispidínového dusíku, oxidaci odpovídajícího dusíku bispidinů odpovídající sloučeniny vzorce I v přítomnosti vhodného oxidačního činidla (např. mCPBA), například při 0 °C v přítomnosti vhodného organického rozpouštědla (např. DCM) ;

(k) pro sloučeniny vzorce I, které jsou deriváty Ci-₄ alkyl kvarterní amoniové soli, kde alkylová skupina je napojena na dusík bispidinů, reakci odpovídající sloučeniny vzorce I na dusíku bispidinů se sloučeninou vzorce XII

R^bL³ XII kde R^b představuje C4-4 alkyl a L³ je odstupující skupina, jako je halogen, alkansulfonat nebo arylsulfonat, například při pokojové teplotě v přítomnosti vhodného organického rozpouštědla (např. DMF) a poté přečištěním (za použití např. HPLC) v přítomnosti vhodného zdroje protiontů (např. NH4OAc) ;

(1) pro sloučeniny vzorce I, ve kterých R⁵ a R⁶ představují H, A představuje Ci_6 alkylen a B představuje -N(R¹⁷) (CH₂)_nreakci sloučeniny vzorce XIII,

99'99 · 4* • 999

-21 ·* *♦ 99 99

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9· 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9

9999 99 99 9 9 kde A^a představuje Ci_₆ alkylen a R¹, R², R³, R⁴, R⁴¹, R⁴²,

R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁵, R⁴⁶ a R¹⁷ jsou definovány stejně jako výše, se sloučeninou vzorce XIV,

R⁷-(CH₂) 2-L² XIV kde R⁷, n a L² jsou definovány stejně jako výše, například při 40 °C v přítomnosti vhodného organického rozpouštědla (např. acetonitrilu);

(m) pro sloučeniny vzorce I, ve kterých R⁵ představuje NH₂, redukci odpovídající sloučeniny vzorce XV

kde R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R⁷, R⁴¹, R⁴², R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁵, R⁴⁶, A a B jsou definovány stejně jako výše, například hydrogenací při vhodném tlaku v přítomnosti vhodného katalyzátoru (např. palladia na uhlí) a vhodného rozpouštědla (např. směsi voda - ethanol);

(n) pro sloučeniny vzorce I, kde R⁵ představuje N (R¹³) C (O) NH (R¹⁵) , reakci odpovídající sloučeniny vzorce I, kde R⁵ představuje -N(R¹³)H, se sloučeninou vzorce XVI,

R¹⁵N=C=O

XVI • A ·«·· 99

9 9 9 9

999 l · • A 9 9 · • 9 9 9

9999 999 99

AA ·· ·Α •A A A · ·

A A 9 A

A A · ' ·♦ 9 • AAA <«·« 99 9999 kde R¹⁵ je definována stejně jako výše, například při teplotě okolí (např. 25 °C) v přítomnosti vhodného rozpouštědla (např. benzenu);

(o) pro sloučeniny vzorce I, ve kterých R⁵ představuje N (R¹³) C (0) R¹⁴, reakci odpovídající sloučeniny vzorce I, ve kterém R⁵ představuje -N(R¹³)H se sloučeninou vzorce XVII,

R¹⁴C(O)R^X XVII kde R^x představuje vhodnou odstupující skupinu, jako je C_X-₄ alkoxyskupina, halogen (např. Cl, Br) nebo p-nitrofenyl, a R¹⁴ je definována stejně jako výše, v přítomnosti vhodného rozpouštědla (např. dichlormethanu nebo acetonitrilu) a případně v přítomnosti vhodné báze (např. triethylaminu nebo uhličitanu draselného;

(p) pro sloučeniny vzorce I, kde R⁵ představuje -N(H)R¹², kde R¹² je definována stejně jako výše za předpokladu, že nepředstavuje H, reakci odpovídající sloučeniny vzorce I, ve kterém R⁵ představuje -NH₂,se sloučeninou vzorce XVIII

R^12aL¹ XVIII kde R^12a představuje R¹², která je definovaná stejně jako výše za předpokladu, že nepředstavuje H a L¹ je definována stejně jako výše např. za podmínek, které jsou dobře známé odborníkovi v oboru;

(q) pro sloučeniny vzorce I, ve kterém R⁵ představuje -OR¹², kde R¹² představuje Ci-6 alkyl nebo případně substituovaný aryl, reakci odpovídající sloučeniny vzorce I, kde R⁵ představuje -OH, se sloučeninou vzorce XIX, • ·

R^12aOH XIX kde R^12a představuje C_X-6 alkyl nebo případně substituovaný aryl, například při teplotě mezi teplotou okolí (např. 25 °C) a teplotou varu pod zpětným chladičem, za podmínek Mitsunobuva typu (tj. v přítomnosti např. trifenylfosfinu, azodikarboxylatového derivátu (např. 1,1'(azodikarbonyl)dipiperidinu) a vhodného organického rozpouštědla (např. dichlormethanu);

(r) pro sloučeniny vzorce I, ve kterých R⁵ představuje OR¹², kde R¹² představuje Ci_₆ alkyl nebo případně substituovaný aryl, reakci sloučeniny vzorce XX,

R

XX kde L², R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R⁷, R⁴¹, R⁴², R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁵, R⁴⁶, A a B jsou definovány stejně jako výše, s výše definovanou sloučeninou vzorce XIX, například při teplotě mezi teplotou okolí (např. 25 °C) a teplotou varu pod zpětným chladičem, za podmínek Williamsonova typu (tj. v přítomnosti vhodné báze (např. KOH nebo NaH) a vhodného organického rozpouštědla (např. dimethylsulfoxidu nebo DMF));

• 4 4 4 4 4 ·· · ·· 4 ·'«·'· • ··· 44 4 44 4 »44· <* Φ 4 4 4 • «444 444 • 44 444 44 4444 44 4444 (s) pro sloučeniny vzorce I, ve kterých R⁵ představuje -0R¹² a R¹² představuje C(O)R¹⁴ a R¹⁴ je definovaná stejně jako výše, reakci odpovídající sloučeniny vzorce I, jak je definovaná výše, kde R⁵ představuje OH, se sloučeninou vzorce XXI,

R¹⁴CO₂H XXI kde R¹⁴ je definována stejně jako výše, například při teplotě okolí (např. 25 °C) v přítomnosti vhodného kondenzačního činidla (např. 1-(3-dimethylaminopropyl)-3ethylkarbodiimidu), vhodného katalyzátoru (např. 4dimethylaminopyridinu) a inertního organického rozpouštědla (např. THF);

(t) pro sloučeniny vzorce I, ve kterých R⁵ představuje halogen, substituci odpovídající sloučeniny vzorce i, ve které R⁵ představuje -OH za použití vhodného halogenačního činidla (například pro sloučeniny, kde R⁵ představuje fluor, reakci s diethylaminosíratrifluoridem);

(u) pro sloučeniny vzorce I, ve kterých R³ a/nebo R⁴ představují alkylové skupiny (např. Ci-₆ nebo Ci_i₂ alkyl), alkylaci odpovídající sloučeniny vzorce I, kde R³ a/nebo R⁴ představují H, za podmínek známých odborníkům v oboru;

(v) konverzi jedné skupiny R⁴ na jinou (například konverzi - (CH2) qC (0) OR⁸ na - (CH2) _qC (0) N (R⁹) R⁸, kde R⁸, R⁹ a Q jsou derinovány stejně jako výše) za použití způsobů dobře známých odborníkům v oboru; nebo (w) pro sloučeniny vzorce I, kde jedna z R¹ a R² představuje H a druhá představuje -OH, redukci odpovídající • 4

4·· ·

4« · ·

• 4 • 4 výše definované sloučeniny vzorce X, v přítomnosti mírného redukčního činidla, např. tetrahydridoboritanu sodného a vhodného organického rozpouštědla (např. nižšího alkoholu, jako je methanol nebo ethanol); .

(x) pro sloučeniny vzorce I, ve kterých jedna z R² a R³ představuje -NH₂ a druhá představuje H, redukci sloučeniny vzorce XXIA,

XXIA kde R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁴¹, R⁴², R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁵, R⁴⁶, A a B jsou definovány stejně jako výše, v přítomnosti vhodného redukčního činidla (např. LiAlHj , například za podmínek dobře známých odborníkovi v oboru;

(y) pro sloučeniny vzorce I, ve kterých jedna nebo obě z R¹ a R² představuje -N(R^2c)R^2d, kde jedna nebo obě R^2c a R^2d představují Ci_₆ alkyl, alkylaci odpovídající sloučeniny vzorce I, kde R¹ a/nebo R² představují -N(R^2c)R^2d, kde R^2c a/nebo R^2d představují H, za použití sloučeniny vzorce XXIB,

R^L¹

XVIIA « ·

·· ·· *« fcfc • · · · fc · fc fc • · · i · · • ·» · ··* •fc ···· ·· ···· kde R^2e představuje Ci-₆ alkyl a L¹ je definována stejně jako výše, například za podmínek dobře známých odborníkovi v oboru; nebo (z) konverzi jednoho substituentu R⁷ na jiný za použití způsobů dobře známých odborníkům v oboru.

Sloučeniny vzorce II mohou být připraveny reakcí sloučeniny vzorce XXII,

kde R¹, R², R⁴¹, R⁴², R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁵ a R⁴⁶ jsou definované stejně jako výše, s výše definovanou sloučeninou VIII, například jak je výše popsáno pro syntézu sloučenin vzorce I (krok způsobu (e)) nebo, v případě sloučenin vzorce II, kde A představuje CH₂ a R⁵ představuje OH nebo N(H)R¹², s výše definovanou sloučeninou vzorce VII, například způsobem výše popsaným pro syntézu sloučenin vzorce I (krok způsobu (d)).

Sloučeniny vzorce II, kde R¹ a R² obě představují H, mohou být připraveny redukcí sloučeniny vzorce XXIII,

definovány stejně jako výše a kde skupina C=0 může být aktivována za použití odpovídajícího činidla, jako je tosylhydrazin, například způsobem popsaným u syntézy sloučenin vzorce I (krok způsobu (g)).

Sloučeniny vzorce IV mohou být připraveny reakcí výše definované sloučeniny vzorce VA se sloučeninou vzorce XXIV

V-CÍO)-!? XXIV kde L¹ je definována stejně jako výše a. kde dvě skupiny L¹ mohou být stejné nebo různé, například při teplotě mezi 0 °C a teplotou varu pod zpětným chladičem, v přítomnosti vhodné báze (např. triethylaminu nebo uhličitanu draselného) a vhodného organického rozpouštědla (např. toluenu nebo dichlormethanu).

Sloučeniny vzorce V mohou být připraveny reakcí výše uvedené sloučeniny vzorce II s výše definovanou sloučeninou vzorce XXIV, například jak je popsáno výše pro syntézu sloučeniny vzorce IV.

Sloučeniny vzorce VI mohou být připraveny reakcí výše definované sloučeniny vzorce XXII s výše definovanou • · · · « · sloučeninou vzorce III, například způsobem popsaným pro syntézu sloučeniny vzorce I (krok způsobu (a)) nebo s výše definovanou sloučeninou vzorce IV, například způsobem popsaným výše pro syntézu sloučenin vzorce I (krok způsobu (b) ) .

Sloučeniny vzorce VI mohou být alternativně připraveny reakcí výše uvedené sloučeniny vzorce XXII s výše definovanou sloučeninou vzorce XXIV, například jak je popsáno výše pro syntézu sloučenin vzorce IV, poté reakcí výsledného meziproduktu se sloučeninou vzorce VA, jak je výše popsána, například jak je popsáno pro syntézu sloučenin vzorce I (krok způsobu (c)).

Sloučeniny vzorce VI, kde R¹ a R²představuji H, mohou být alternativně připraveny redukcí odpovídající sloučeniny vzorce XXV,

XXV kde R³, R⁴, R⁴¹, R⁴², R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁵ a R⁴⁶ jsou definovány stejně jako výše a kde skupina C=0 může být aktivována za použití vhodného činidla, jako je tosylhydrazin, například jak je popsáno výše pro sloučeniny vzorce I (krok zipůsobu (g) ) · • A

AAA··· * · · · ·· · · ♦·”<

• · ♦ ·· · · · · · · · ·· · ·

Sloučeniny vzorce VI, kde jedna nebo více skupin R⁴¹, R⁴², R⁴⁵ a/nebo R⁴⁶ představují Ci_₃ alkyl, mohou být připraveny reakcí sloučeniny vzorce VI, kde R⁴¹, R⁴², R⁴⁵ a/nebo R⁴⁶, představují H, s vhodným alkylačním činidlem (např. dimethylsulfátem), například v přítomnosti vhodné silné báze (např. s-BuLi), Ν,Ν,Ν',Ν'tetramethylethylendiaminem a rozpouštědla inertního za podmínek reakce (např. THF).

Sloučeniny vzorce VII mohou být připraveny způsoby známými odborníkům v oboru. Například sloučeniny vzorce VII, kde:

(1) B představuje -CH₂O- a X představuje 0, mohou být připraveny reakcí výše definované sloučeniny vzorce XIA se sloučeninou vzorce XXVI

R⁶

kde R⁶ a L² jsou definovány stejně jako výše, například při zvýšené teplotě (např. mezi 60 °C a teplotou varu pod zpětným chladičem) v přítomnosti vhodné báze (např. K₂CO₃ nebo NaOH) a vhodného organického rozpouštědla (např. acetonitrilu nebo systému toluen/voda) nebo jak je jinak popsáno v dosavadním stavu techniky;

(2) R⁶ představuje H a X představuje 0, mohou být připraveny redukcí sloučeniny vzorce XXVII * · · · · • · • · · «

Br kde R⁷ a B jsou definovány stejně jako výše, například při teplotě mezi -15 °C a pokojovou teplotu v přítomnosti vhodného redukčního činidla (např. NaBH₄) a vhodného organického rozpouštědla (např. THF) a poté vnitřním přesmykem výsledného meziproduktu, například při pokojové teplotě v přítomnosti vhodné báze (např. uhličitanu draselného) a vhodného organického rozpouštědla (např. acetonitrilu);

(3) B představuje Οχ_₄ alkylen, - (CH₂) _nN (R¹⁷)-, - (CH₂) _nS(O)₂nebo -(CH₂)_nO- (kde ve třech posledně jmenovaných skupinách n představuje 1, 2, 3 nebo 4) nebo -(CH₂)_mC(H) (OH) (CH₂)_n- a X představuje O mohou být připraveny oxidací sloučeniny vzorce XXVIII

XXVIII

R⁶ kde B^a představuje jednoduchou vazbu , Ci_3 alkylen, (CH2) nN (R¹⁷) -, -(CH2)_n-iS(O)₂- nebo -(CH₂)_n-!O- (kde ve třech posledně jmenovaných skupinách n představuje 1, 2, 3 nebo

4) nebo - (CH₂)_m_iC (H) (OH) (CH₂)_n~ (kde v posledně uvedené skupině je n definováno stejně jako výše) a ve všech případech jsou R¹⁷ a m definovány stejně jako výše, • · « · · · • · · • * · · · · v přítomnosti vhodného oxidačního činidla (např. mCPBA) například při varu pod zpětným chladičem v přítomnosti vhodného organického’ rozpouštědla (např. DCM); nebo (4) B představuje -(CH₂)_nO- a X představuje N (R¹²) a R¹² představuje -X(O)₂-Ci-₄ alkyl nebo -C(O)OR¹⁴, mohou být připraveny cyklizací sloučeniny vzorce XXVIIIA,

R⁶ L²

XXVIIIA kde R^12a představuje. - (CH₂) ₂-Ci_₄ alkyl nebo -C(O)OR¹⁴ a n, R⁶, R⁷, R¹⁴ a L² jsou definovány stejně jako výše, například mezi 0 °C a teplotu varu pod zpětným chladičem v přítomnosti vhodné báze (například hydridu sodného) a vhodného rozpouštědla (např. dichlormethanu, vody nebo jejich směsí) a, pokud je to nezbytné, katalyzátoru fázového přechodu (jako je tetrabutylamoniumhydrogensulfat).

Sloučeniny vzorce VIII mohou být připraveny standardními způsoby, například sloučeniny vzorce VIII, kde:

(1) B představuje -(CH₂)_mO-, mohou být připraveny sloučením sloučeniny vzorce XIA, jak je definována výše, se sloučeninou vzorce XXIX,

L⁴-(CH₂) _n-C (R⁵) (R⁶)-A-L² XXIX kde L⁴ představuje vhodnou odstupující skupinu (například halogen) a n, R⁵, R⁶, A a L² jsou definovány stejně jako výše; nebo • · · · · « » · · • · ·· (2) B představuje -C (Ο) Ν (R¹⁷)-, mohou být připraveny sloučením sloučeniny vzorce XXX

R⁷N(H)R¹⁷ XXX kde R⁷ a R¹⁷ jsou definovány stejně jako výše, se sloučeninou vzorce XXXI,

L⁴-C (0)-C (R⁵) (R⁶)-A-L² XXXI kde L⁴, R⁵, R⁶, A a L² jsou definovány sejně jako výše;

v obou případech za podmínek, které jsou dobře známé odborníkům v oboru.

Sloučeniny vzorce VIII, kde A představuje C₂-alkylen a R⁵ představuje OR¹², kde R¹² představuje Ci-₆ alkyl nebo případně substituovaný aryl, mohou být alternativně připraveny reakcí sloučeniny vzorce XIX, jak je definována výše, se sloučeninou vzorce XXXIA,

R⁶ O

R⁷ kde R^y představuje Ci_₄ alkyl nebo aryl (kdy tyto dvě skupiny jsou případně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými z Ci_₄ alkylu nebo halogenu) a R⁶, R⁷ a B jsou definovány stejně jako výše, například při teplotě mezi teplotou okolí (např. 25 °C) a teplotou varu pod zpětným chladičem v přítomnosti vhodné báze (např. uhličitanu draselného) a vhodného organického rozpouštědla (např. acetonitrilu) následovanou konverzí esterové funkční skupiny na skupinu L² (kde L² je definována stejně jako výše) za podmínek, které jsou dobře známé odborníkům v oboru.

4 4444

Sloučeniny vzorců VII a VIII, kde B představuje (CH₂)_nS(O) nebo, - (CH₂) _nS (0) ₂-, mohou být připraveny oxidací odpovídajících sloučeniny vzorců VII a VIII, kde B představuje -(CH₂)_nS-, kde n je definováno stejně jako výše, v přítomnosti odpovídajícího množství vhodného oxidačního činidla (např. mCPBA) a vhodného organického rozpouštědla.

Sloučeniny vzorců IX a XI mohou být připraveny obdobným způsobem jako sloučeniny vzorce I (viz například kroku způsobu (a), (b), (c) nebo (d)).

Alternativně mohou být sloučeniny vzorce IX, kde A představuje C₂ alkylen mohou být připraveny reakcí sloučeniny vzorce VI, jak je definována výše, se sloučeninou vzorce XXXII,

R⁷-B-C(0)-CH=CH₂ XXXII kde B a R⁷ jsou definovány stejně jako výše, například při pokojové teplotě v přítomnosti vhodného organického rozpouštědla např. ethanolu).

Sloučeniny vzorce XIII mohou být připraveny odstraněním případně substituované benzyloxykarbonylové jednotky (tj. deprotekcí) odpovídající sloučeniny vzorce I, kde R⁷ představuje případně substituovaný fenyl, R⁵ a R⁶ obě představují Η, B představuje -N (R¹⁷) C (0) 0 (CH₂)-, A představuje A^a a A^a je definována stejně jako výše, za podmínek, které jsou dobře známé odborníkům v oboru..

•4 44«4

4

4 44 <· 44

44 • 4 4 4 • 4 4

4444

4

4444

Sloučeniny vzorce XV mohou být připraveny reakcí odpovídající sloučeniny vzorce I, jak je definována výše, kde R⁵ představuje -OH, se sloučeninou vzorce XXXIII

R^yS(O₂)Cl XXXIII kde R^y je definována stejně jako výše, například při mezi 10 a 25 °C v přítomnosti vhodného rozpouštědla (např. dichlormethanu) a poté reakcí s vhodným zdrojem azidových iontů (např. azidem sodným) například při teplotě mezi teplotou okolí a teplotou varu pod zpětným chladičem v přítomnosti vhodného rozpouštědla (např. DMF) a vhodné báze (například hydrogenuhličitanu sodného).

Sloučeniny vzorce XV mohou být alternativně připraveny rekcí odpovídající sloučeniny vzorce VI, jak je definována výše, se sloučeninou vzorce XXXIIIA,

R⁷-B-C(R⁶) (N₃)-A-L² XXXIIIA kde L², R⁶, R⁷, A a B jsou definovány stejně jako výše, například za analogických podmínek, jako jsou popsány výše u přípravy sloučenin vzorce I (krok způsobu (e)).

Sloučeniny vzorce XX mohou být připraveny nahrazením skupiny OH sloučeniny vzorce I, kde R⁵ představuje OH, za skupinu L² za podmínek, které jsou dobře známé odborníkům v oboru.

Sloučeniny vzorce XXA mohou být připraveny reakcí odpovídající sloučeniny vzorce X s hydroxylaminem, například za zvýšené teploty (například při varu pod zpětným chladičem) v přítomnosti vhodného organického rozpouštědla (např. methanolu).

···· • · • 999

99

9 9

9

9

9999

99

9 9 9

9-9 9

9 9 9

9999

Sloučeniny vzorce XXII jsou známé z literatury a mohou být snadno získány známými způsoby. Například sloučeniny vzorce XXII, kde R¹ a R² spolu tvoří -0-(CH₂) ₂-0-, - (CH₂) ₃-, -(CH₂)₄- nebo -(CH₂)₅-, a R⁴¹, R⁴², R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁵ a R⁴⁶ všechny představují H, mohou být připraveny redukcí sloučeniny vzorce XXXIV,

-0-(CH₂) ₂-0-, -(ch₂)₃-, vhodného redukčního které jsou dobře známé kde R^la a R^2a spolu představují tvoří — (CH₂) ₄- nebo -(CH₂)5-, v přítomnosti činidla (napři LiAlH₄) za podmínek, odborníkům v oboru.

Sloučeniny vzorce XXXIIIA mohou být připraveny analogicky jako sloučeniny vzorce XV (tj. z odpovídajícího alkoholu).

Sloučeniny vzorců X, XXIII a XXV, ve kterých ve všech případech R⁴⁵ a R⁴⁶ obě představují H) , mohou být připraveny výhodně reakcí buď (i) sloučeniny vzorce XXXV

9» **»· • · • · ·· ·· ·· ·· »· ···· ··»· • · ♦ · * · • · · · · · ·· ·»·· ·· llk·

XXXV kde R^z představuje Ci_io alkyl nebo C1-3 alkylaryl (např. alkylfenyl, jako je benzyl) a R⁴¹, R⁴², R⁴³ a R⁴⁴ jsou definovány stejně jako výše, nebo (ii) 4-piperidonu (nebo jeho chráněného derivátu) s buď (1) sloučeninou vzorce

R⁷-B-C (R⁵) (R⁶)-A-NH₂ XXXVI kde R⁵, R⁶, R⁷, A a B jsou definovány stejně jako výše nebo (2) NH₃ (nebo jeho chráněného (např. benzylem) derivátu) ve všech případech v přítomnosti formaldehydu (tj. vhodného zdroje formaldehydu, jako je paraformaldehyd nebo roztok formalinu) a v případě sloučenin vzorců X a XXV, konverzí skupiny C(O)OR^Z ve výsledném meziproduktu na skupinu C(O)N(R³) (R⁴) za použití způsobů, jako jsou zde popsané (například výše uvedený krok způsobu (c)).

Příprava sloučenin vzorců X, XXIII a XXV může být provedena tímto způsobem například mezi pokojovou teplotou a teplotou varu pod zpětným chladičem (v závislosti na koncentraci reaktantů) v přítomnosti vhodného rozpouštědla (např. ethanolu nebo methanolu) a výhodně v přítomnosti organické kyseliny (např. Ci-6 karboxylové kyseliny, zvláště kyseliny octové).

Odborníkovi v oboru je také zřejmé, že sloučeniny vzorce XXII, kde R¹ a R² obě představují H, mohou být ·* *··♦ ·· «.» ·· >· * Φ · · · · 4 · « * « * » ·· · * · « · « ♦ ·»·· Γ * · · 4 • ·*·· · · · ···· ··· ·» »»·» ·>· ···« připraveny tímto způsobem (tj. reakcí sloučeniny 4piperidonu (nebo jejím chráněným derivátem) s NH₃ (nebo jeho chráněným derivátem) v přítomnosti formaldehydu) za předpokladu, že takto vytvořený meziprodukt je následně redukován za vhodných reakčních podmínek.

Odborníkovi v oboru je také zřejmé, že tento způsob může být také použit k přípravě sloučenin vzorce I, kde R⁴¹ a R⁴² jsou H a R⁴⁵ a/nebo R⁴⁶ jsou jiné než H, například:

(i) reakcí sloučeniny vzorce XXXV, kde R⁴¹ a/nebo R⁴² je/jsou jiné než H například s fenylaminem nebo jeho derivátem;

(ii) odstraněním jednotky -C(O)OR^Z;

(iii) reakcí vodného dusíku bispidinu výsledné sloučeniny se sloučeninou vzorce VIII, jak je definována výše;

(iv) odstraněním benzylové chránící skupiny; a (v) reakcí volného dusíku bispidinu výsledné sloučeniny například s výše definovanými sloučeninami II nebo IV, za podmínek dobře známých odborníkům v oboru včetně těch, které jsou popsány výše. Tato reakce bude doprovázena v určitém době, konverzí můstkové karbonylové funkční skupiny na požadované skupiny R¹/R².

Sloučeniny vzorce XXXIV mohou být připraveny způsoby dobře známými odborníkům v oboru. Například sloučeniny vzorce XXXIV, kde R^la a R^2a spolu představují -(CH₂)₃-,

- (CH₂)4^- nebo -(CH₂)₅- mohou být připraveny reakcí sloučeniny vzorce XXXVII • · * · ·· · · * · · · » · « _t • * · · · »

XXXVII

Η kde se R^la a R^2a spolu představují -(CH₂)₃-, -(CH₂)4~ nebo (CH₂)₅—, se směsí kyseliny sírové a fosforečné, například při 120 °C.

Sloučeniny vzorce XXXVI jsou dobře známé z literatury nebo jsou snadno dostupné známými způsoby. Například sloučeniny vzorce XXXVI, kde R⁵ představuje -OH, R⁶ představuje H a A představuje CH₂, mohou být připraveny reakcí sloučeniny vzorce VII, kde R⁶ představuje H a X představuje O, s hydroxidem amonným za podmínek, které jsou dobře známé odborníkům v oboru.

Sloučeniny vzorců III, VA, ΧΙΑ, XII,XIV, XVI, XVII, XVIII, XIX, XXI, XXIB, XXIV, XXVI, XXVII, XXVIII, XXVIIIA, XXIX, XXX, XXXI, XXXIA, XXXII XXXIII, XXXV a XXXVII a jejich deriváty jsou buď komerčně dostupné, jsou známé z literatury nebo mohou být připraveny buď analogicky jako ve zde popsaných způsobech nebo běžnými způsoby syntézy podle standardních technik ze snadno dostupných výchozích látek za použití vhodných činidel a reakčních podmínek.

Substituenty na arylu (například fenyl) a vhodné heterocyklické skupiny ve zde definovaných sloučeninách mohou být přeměněny na jiné zde nárokované substituenty za použití technik dobře známých odborníkům v oboru. Například ······ ♦ · ···· ·«· • ·

nitrobenzen může být redukován na aminobenzen, hydroxyskupina může být přeměněna na alkoxyskupinu, alkoxyskupina může být hydrolyzována na hydroxyskupinu atd.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být izolovány z jejich reakčních směsí za použití běžných pracovních postupů.

Pro odborníka v oboru je zřejmé, že ve výše popsaných způsobech mohou nebo musí být funkční skupiny sloučenin meziproduktů chráněny chránícími skupinami.

Mezi funkční skupiny, které je žádoucí chránit, patří hydroxyskupina, aminoskupina a karboxylová kyselina. Mezi vhodné chránící skupiny pro hydroxyskupinu patří trialkylsilylové a diarylalkylsilylově skupiny (například terč.butyldimethylsilyl, terč.butyldifenylsilyl nebo trimethylsilyl), tetrahydropyranyl a alkylkarbonyloxy skupiny (například methyl- a ethylkarbonyloxyskupiny) . Mezi vhodné chránící skupiny pro aminoskupiny patří benzyl, terč. butyloxykarbonyl, 9-fluorenylmethoxykarbonyl nebo benzyloxykarbonyl. Mezi vhodné chránící skupiny pro karboxylové kyseliny patří Ci_₆ alkyl nebo benzylestery.

Zavedení nebo odstranění chránících skupin z funkčních skupin může probíhat před nebo po jakémkoli ze zde popsaných reakčních kroků.

Chránící skupiny mohou být odstraněny pracovními technikami dobře známými odborníkům v oboru a jak j sou zde popsány.

Použití chránících skupin je detailně popsáno v „Protective Groups in Organic Chemistry, editováno J. W.

F. McOmie, Plenům Press (1973) a v „Protective Groups in

Organic Synthesei, 2. vydání, T..W. Greene a P. G. M.

Wutz, Wiley-Interscience (1991).

Pro odborníka v oboru je zřejmé, za účelem získání sloučenin podle tohoto vynálezu alternativně nebo v některých případech i výhodnějším způsobem, mohou být jednotlivé kroky způsobu popsané v tomto vynálezu prováděny v odlišném pořadí a/nebo jednotlivé reakce mohou být prováděny do různých stádií celkové syntézy (tj. substituenty mohou být přidávány a/nebo chemické transformace lze provádět na odlišných meziproduktech než jsou uvedeny v určité reakci). Toto bude záviset mimo jiné na faktorech, jako je povaha dalších přítomných funkčních skupin v určitém substrátu, dostupnosti hlavních meziproduktů a na strategii použití chránících skupin. Povaha chemické látky bude ovlivňovat výběr reakčních činidel používaných v jednotlivých syntetických krocích, potřebu a typ používaných chránících skupin a také pořadí kroků pro dosažení syntézy.

Odborníkovi v oboru je zřejmé, že ačkoliv určité chráněné deriváty sloučenin vzorce I nemají farmakologickou aktivitu před konečným odstraněním chránících skupin, po parenterálním nebo orálním podání mohou být v těle metabolizovány za vzniku sloučenin podle tohoto vynálezu, které jsou farmakologicky aktivní. Takové deriváty mohou být tedy označeny jako „prekurzory léčiv (prodrogy). Kromě toho bylo zjištěno, že určité sloučeniny vzorce I mohou působit jako prekurzory jiných sloučenin vzorce I.

Všechny léčivé prekurzory sloučenin vzorce I spadají do rozsahu tohoto vynálezu.

Některé zde výše zmíněné meziprodukty jsou nové.

V dalším aspektu tak vynález poskytuje:

• 0 · · · · ♦ 0 ·· ·0 00 • · · · 0 «0

a) sloučeninu vzorce II, jak je definována výše, nebo její chráněný derivát; za předpokladu, že R⁷ nepředstavuje případně substituovaný fenyl;

b) sloučeninu vzorce V, jak je definována výše, nebo její chráněný derivát za předpokladu, že R⁷ nepředstavuje případně substituovaný fenyl;

c) sloučeninu vzorce X, jak je definována výše, nebo její chráněný derivát;

d) sloučeninu vzorce XI, jak je definována výše, nebo její chráněný derivát;

e) sloučeninu vzorce XIII, jak je definována výše, nebo její chráněný derivát;

f) sloučeninu vzorce chráněný derivát;	XV,	jak	je	definována	výše,	nebo	její
g) sloučeninu vzorce chráněný derivát;	XX,	j ak	je	definována	výše,	nebo	její
h) sloučeninu vzorce	XI,	jak	je	definována	výše,	nebo	její

chráněný derivát za předpokladu, že R⁷ nepředstavuje případně substituovaný fenyl;

i) sloučeninu vzorce XI, jak je definována výše, nebo její chráněný derivát.

Lékařské a farmaceutické použiti

Sloučeniny podle tohoto vynálezu mají farmakologickou aktivitu, a proto jsou označovány jako léčivé přípravky.

Podle dalšího aspektu tohoto vynálezu jsou tak poskytovány sloučeniny podle vynálezu pro použití jako léčiva.

• · ····

• · · · · · • · · · ·· «· · · 4 ·

Sloučeniny podle tohoto vynálezu mají zejména myokardiální elektrofysiologickou aktivitu, jak je například ukázáno v testu popsaném níže.

Je očekáváno, že sloučeniny podle tohoto vynálezu budou užitečné jak při prevenci, tak při léčbě arytmií, zejména atriálních a ventrikulárních arytmií.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou používány při léčbě nebo prevenci srdečních onemocnění nebo při indikacích týkajících se srdečních onemocnění, u kterých se předpokládá, že arytmie hrají důležitou úlohu, jako jsou ischemické onemocnění srdce, náhlý srdeční záchvat, infarkt myokardu, srdeční selhání, při srdečních chirurgických zákrocích a tromboembolickch příhodách.

Bylo zjištěno, že sloučeniny podle tohoto vynálezu při léčbě arytmií selektivně zpomalují srdeční repolarizaci a tak prodlužují QT interval a zejména vykazují aktivitu třídy III. Ačkoliv bylo zjištěno, že sloučeniny podle tohoto vynálezu vykazují zejména aktivitu třídy III při léčbě arytmií, jejich způsoby působení nejsou nutně omezeny na tuto třídu.

Vynález dále poskytuje způsob léčby arytmie, přičemž tento způsob zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle tohoto vynálezu osobě trpící takovými stavy nebo vnímavé na takové zdravotní stavy.

Farmaceutické přípravky

Sloučeniny podle tohoto vynálezu budou za běžných okolností podávány orálně, podkožně, intravenózně, intraarteriálně, transdermálně, intranazálně, inhalací nebo jakoukoliv jinou parenterální cestou ve formě farmaceutických přípravků obsahujících aktivní složku buď jako volnou bázi, farmaceuticky přijatelný iontoměnič nebo

AA A···

AA AA

A A A A

A A A

AA »·

A A A · • · A · A A

AAA ·· AAAA

AAA AA AAAA jako adiční sůl netoxické organické nebo anorganické kyseliny ve farmaceuticky přijatelné dávkovači formě. Kompozice mohou být podávány v různých dávkách v závislosti na typu onemocnění, osobě pacienta a způsobu podávání.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou také být kombinovány s jakýmikoliv jinými léčivy užitečnými pří léčbě arytmií a/nebo jiných kardiovaskulárních onemocnění.

Vynález dále poskytuje farmaceutickou kompozici obsahující sloučeninu podle tohoto vynálezu ve směsi s farmaceuticky přijatelným vehikulem, ředidlem nebo nosičem.

Vhodné denní dávky sloučenin podle tohoto vynálezu při léčbě lidí jsou v rozmezí od asi 0,05 do 5,0 mg/kg tělesné hmotnosti při parenterálním podávání.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou účinné při léčbě srdečních arytmií.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou také mít oproti již známým sloučeninám výhodu, že mohou být účinnější, méně toxické, mít širší rozmezí působení (vykazovat kombinaci působení aktivit třídy I, třídy II, třídy III a/nebo třídy IV (zejména aktivit třídy I, třídy II a/nebo třídy IV kromě aktivity třídy III)), být silnější, vykazovat delší dobu působení, způsobovat méně vedlejších účinků (včetně nižšího výskytu proarytmií jako je torsades de pointes, být snadněji absorbovatelné nebo mohou mít další užitečné farmakologické vlastnosti.

Biologické testy

Test A

Primární elektrofyziologické účinky na morčata pod anestézí *··· • 4

444

Pokusy byly prováděny na morčatech o hmotnosti 660 až 1100 g, tato zvířata byla aklimatizována alespoň 1 týden před započetím pokusu, zvířata měla během tohoto období volný přístup k potravě a tekoucí vodě.

Anestéze byla vyvolána intraperitoneální injekcí pentobarbitalu (40 až 50 mg/kg živé hmotnosti) a katetry byly zavedeny do jedné krční tepny (z důvodu měření krevního tlaku a odebírání vzorků krve) a do jedné jugulární žíly (z důvodu zavádění infuzí léčiv). Jehlové elektrody byly umístěny na končetiny z důvodu zaznamenávání elektrokardiogramů (svod II). Termistor byl vložen do konečníku a zvíře bylo umístěno na vyhřívanou podložku, která byla nastavena na rektální teplotu mezi 37,5 až 38,5 °C.

Byla provedena tracheotomie a zvíře bylo uměle ventilováno okolním vzduchem prostřednictvím malého ventilátoru pro zvířata,' který byl nastaven tak, aby udržoval hladinu plynů v krvi v normálním rozsahu, který odpovídá tomuto živočišnému druhu. Patnáct minut před počátkem experimentu byly z důvodu snížení autonomních vlivů přeříznuty na krku oba hlavové nervy a zvířeti bylo aplikováno intravenózně 0,5 mg/kg propranololu.

Levý ventrikulární epikard byl vystaven levostranné torakotomii a připravená odsávací elektroda pro záznam monofázního akčního potenciálu (MAP) byla aplikována na levou ventrikulární volnou stěnu. Elektroda byla udržována tak dlouho v určité poloze, pokud mohla snímat přijatelný signál, v opačném případě byla přemístěna do nové polohy. Bipolární elektroda pro stimulaci (pacing) byla připnuta na levou síň. Stimulace (doba trvání 2 ms, dvojnásobek diastolického prahu) byla prováděna připraveným stimulátorem s konstantním proudem. Srdce bylo stimulováno *» ♦·«· 94 99 99 ·· « 9· » 9 « 9 « » « «

9 49 «9 4 49 4 • 444 9 444 4 4 • 9444 444

9994 999 99 9«9» <4 9949 na frekvenci mírně nad normální sinusovou frekvenci po dobu 1 minuty během každé páté minuty podobu provádění pokusu.

Krevní tlak, signál MAP a svod II EKG byly zaznamenány na inkoustovém zapisovači Mingograph (Siemens-Elema, Švédsko). Všechny signály byly sbírány (vzorkovací frekvence 1000 Hz) do PC během posledních 10 sekund každé stimulační sekvence a posledních 10 sekund po minutě sinusové rytmu. Signály byly zpracovány za použití programu vyvinutého pro získávání a analýzu fyziologických signálů naměřených u experimentálních zvířat (viz Axenborg and Hirsch, Comput. Methods Programs Biomed 41, 55 (1993)).

Testovací postup se skládal z měření dvou bazálních kontrolních záznamů po 5 minutách a měření jak stimulace tak i sinusového rytmu. Po druhém kontrolním záznamu byla do jugulární žíly aplikována první dávka testované substance o objemu 0,2 ml v rozmezí 30 sekund. Po třech minutách byla zahájena stimulace a měřen nový záznam. Po pěti minutách od poslední dávky byla aplikována další dávka testované substance. Během každého experimentu bylo zvířeti podáno 6 až 10 postupných dávek.

Analýza dat

Z mnoha proměnných zjišťovaných při těchto analýzách byly jako nejdůležitější pro porovnání a selekci aktivních sloučenin vybrány tři. Třemi vybranými proměnnými byly trvání MAP při 75% repolarizaci během stimulace, atrioventrikulární (AV) kondukční čas (definovaný jako interval mezi atriálním stimulačním pulzem a začátkem ventrikulárního MAP během stimulace) a srdečním tepem (definovaným jako RR interval během sinusového rytmu) . Systolický a diastolický krevní tlak byl měřen za účelem posouzení hemodynamického stavu u zvířat pod anestézi.

9 9 9 • 9 9 • · 99 ♦ · • 9

999· 999

Dále byl kontrolován EKG pro arytmické a/nebo morfologické změny.

Průměr ze dvou kontrolních měření vyl zvolen jako nula a účinek zaznamenaný po postupném dávkování testované látky byl vyjádřen jako procento změny vzhledem k této hodnotě. Vynesením těchto procentických hodnot proti kumulativní dávce podané před každým záznamem bylo možné vytvořit křivky odezvy na dávku. Tímto způsobem byly pro každý experiment vytvořeny tři křivky odezvy na dávku. Jedna pro dobu trvání MAP, jedna pro AV-kondukční čas a jedna pro sinusovou frekvenci (interval RR). Byla propočtena průměrná křivka pro všechny pokusy provedené s testovací látkou a z této průměrné křivky byly odvozeny hodnoty účinnosti. Všechny křivky odezvy na dávku při těchto pokusech byly konstruovány jako lineární propojení získaných datových bodů. Kumulativní dávka prodlužující dobu trvání MAP o 10 % oproti základní hodnotě byla použita jako index k dosažení elektrofyziologické účinnosti třídy III zkoumaného činidla (Dio) Test B

Metabolická stabilita testovaných sloučenin

Metabolická stabilita sloučenin podle vynálezu byla stanovena zkouškami in vitro.

Byla použita hepatická frakce S-9 od psa, člověka, králíka a krysy s NADPH jako kofaktor. Podmínky testu byly následující: S-9 (3 mg/ml), NADPH (0,83 mM) pufr Tris-HCl (50 mM) při pH 7,4 a 10 μΜ testované sloučeniny.

Reakce byla započata přídavkem testované sloučeniny a ukončena po 0, 1, 5, 15 a 30 minutách zvýšením pH ve vzorku nad 10 (NaOH; 1 mM). Po extrakci rozpouštědlem byla měřena »

»····· koncentrace testovaných sloučenin proti vnitřnímu standardu LC (detekce fluorescencí/UV).

Bylo vypočteno procentické množství testované sloučeniny zůstávající po 30 minutách (a tak ti/₂) a to bylo použito ke stanovení metabolické stability.

Tento vynález je objasněn prostřednictvím následujících příkladů.

Příklady provedení vynálezu

Obecné experimentální procedury

Hmotnostní spektra byla měřena na přístroji Finnigan MAT TSQ 700 trojnásobně kvadrupólovém hmotnostním spektrometru vybaveném electosprayovým rozhraním (FAB-MS) a hmotnostním spektrometrem VG Platform II s elektrosprayovým rozhraním (LC-MS). Dále byl použit plynový chromatograf Hewlett Packard, model 6890, který byl propojen přes GC kolonu HP-5-MS s hmotnostním spektrometrem Hewlett Packard model 5973A nebo Shimadzu QP-5000 GC/hmotnostní spektrometr (Cl, methan). ^ΧΗ NMR a ¹³C NMR měření byla prováděna na spektrometrech BRUKER ACP 300 a Varian UNITY plus 400 a 500. Spektra ^XH byla měřena při frekvencích 300, 400 a 500 MHz a spektra ¹³C byla měřena při frekvencích 75,5, 100,6 a 125,7 MHz. Alternativně byla měření ¹³C NMR prováděna na spektrometru BRUKER ACE 200 při frekvenci 50,3 MHz.

Rotamery mohou nebo nemusí být vyznačeny ve spektrech v závislosti na obtížnosti interpretace spekter. Jestliže není uvedeno jinak, chemické posuny jsou vyjádřeny v ppm s rozpouštědlem jako vnitřním standardem.

• · · · · · * · * · *·

Syntéza meziproduktů

Příklad A

4-(2-0xiranylmethoxy)benzonitril

K míchanému roztoku p-kynofenolu (238 g) v 2,0 1 MeCN byl přidán epichlorhydrin (800 ml) a K₂CO₃ (414 g) a reakční směs byla vařena pod zpětným chladičem pod inertní atmosférou 2 h. Horký roztok byl přefiltrován a filtrát byl odpařen, což dalo čirý olej, který byl překrystalizován z diisopropyletheru, čímž byl získán produkt s výtěžností 75 %.

¹³C NMR (CDC1₃) : δ 44,4, 49,7, 69,0, 104,5, 115,3, 118,9, 134,0, 161,6.

Příklad B

2(S)-Oxiranylmethyl-3-nitrobenzensulfonat

K chladnému (-20 °C) roztoku (R)-(+)-glycidolu (5,5 g; 74 mmol) a TEA (10,3 ml; 74 mmol) byl přidán mnitrobenzensulfonylchlorid (12,6 g; 57 mmol). Reakční směs byla míchána při -20 °C 96 h. Roztok byl přefiltrována a filtrát byl promyt kyselinou vinnou (10 % hmotn./hmotn. ), solankou, vodou a opařen, čímž byla získána titulní sloučenina s výtěžností 97 %.

^XH NMR (CDCI3) : δ 2,62, (dd, 1H), 2,84 (dd, 1H), 3,22 (m,

1H), 4,07 (dd, 1H), 4,49 (dd, 1H), 7,90 (t, 1H), 8,25 fm,

1H) , 8,52 (m, 1H) , 8,78. (m, 1H) .

• · 4 · 4 4 » 4 4

4 44

β · • 444 444

» • 444

Příklad C

4-[(2S)-Oxiranylmethoxy]benzonitril

Titulní sloučenina byla připravena s výtěžností 90 % způsobem popsaným výše v příkladu A z (R)—(—)— epichlorhydrinu jako výchozí látky.

Příklad D

4-[(2R)-Oxiranylmethoxy]benzonitril

Titulní sloučenina byla připravena s výtěžností 90 % způsobem popsaným výše v příkladu A z (S)-(-)epicholorhydrinu jako výchozí látky.

[a]_D ²⁰ - -14,1 ⁰ (c = 1,0; aceton)

NMR (CDCl₃j : δ 2,79 (1H, m) ; 2,98 (1H, m) ; 3,39 (1H, m) ; 3,98 (1H, m); 4,37 (1H, m); 6,99 (2H, d); 7,60 (2H, d) .

Příklad E

3-Benzyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan (a) 3,7-Dibenzyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan

Sloučenina uvedená v podtitulu byla připravena způsobem popsaným v J. Org. Chem. 41, 1593, (1976) s tou výjimkou, že místo N-benzyl-N-methylbispidonu byl použít 3,7-dibenzyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-9-on (také připravený způsobem popsaným v J. Org. Chem. 41, 1593 (1976) ) .

(b) 3-Benzyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan • « fc * · * « fcfc · • · · • » · « • · · ·· ···· fc · • · <* · • fc «

« fc • · · fc

3,7-Dibenzyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan (1,897 g; 6,4 mmol; z výše uvedeného kroku (a)) byl rozpuštěn v EtOH (95 %) a hydrogenován na 5% Pd/C při 1 atm. dokud nebylo tle zjištěno, že reakce je u konce. Katalyzátor byl odstraněn filtrací přes lože Celitu® a zbytek byl odpařen za sníženého tlaku, čímž byla získána titulní sloučenina v kvantitativním výtěžku.

¹³C NMR (CDCI3) : δ 30,1, 33,4, 36,0, 52,5, 59, 6, 64,3,

126,9, 128,3, 128,7, 138,8.

Příklad F terč.Butyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxylat (a) terč.Butyl-7-benzyl-9-oxy-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan3-karboxylat

K roztoku benzylaminu (13,7 g, 126 mmol) v ethanolu (190 ml) byl přidán paraformaldehyd (4,00 g; 127 mmol). Roztok byl zahřát na 60 °C a během 2 hodin byl přidán roztok kyseliny octové (15,2 g; 252 mmol) v ethanolu (160 ml). Po dalším míchání po dobu 1 hodiny byl roztok ochlazen na pokojovou teplotu. Tento roztok byl přidán (během 2 hodin) ke směsi 1-terc.butoxykarbonyl-4-piperidonu (25,5 g; 127 mmol) a paraformaldehydu (4,80 g; 152 mmol) v ethanolu (270 ml), která byla zahřáta na 60 °C. Po vaření pod zpětným chladičem přes noc byl roztok ochlazen na pokojovou teplotu. Ethanol byl odstraněn odpařením. Extrakční zpracování bylo provedeno ve směsi toluen : voda a látka byla poté odfiltrován přes oxid křemičitý (siliku) v systému toluen : ehtylacetát. Odpaření rozpouštědla dalo pevnou látku (37,4 g). Čistota byla v oblasti 90 % (HPLC) a výtěžnost byla 60 %. Krystalizací z isopropanolu byla • ·· 0 oblasti 98 % (HPLC) a m/z 57 (42 %), m/z 273 (32

49,91, 50,60, 58,83, 59,16 získána sloučenina o čistotě v s výtěžností 70 %.

MS (El; 70 eV) : m/z 91 (100 %) ,

%), m/z 330 (5 %) ¹³C NMR (CDC1₃) : δ 28,72, 47,71,

61,96, 80,18, 127,37, 128,45, 128,89, 137,57, 154,89,

213,66 (za použití TMS jako referenční látky).

(b) terč.Butyl-7-benzyl-9-oxy-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan3- karboxylat (alternativní příprava)

K ethanolu (300 ml) byl přidán benzylamin (6,51 g,

60,2 mmol), kyselina octová (72,3 g, 1200 mmol), paraformaldehyd (3,71 g; 120 mmol) a 1-terc.butoxykarbonyl4- piperidon (12,0 g; 60,2 mmol). Roztok byl zahřát na 65 °C a míchán při této teplotě po dobu 2 hodin. Bylo použito stejné zpracování, jako je uvedeno výše v kroku (a), čímž bylo získáno 15,78 g látky s čistotou v oblasti 92 % (HPLC) a s výtěžností 70 %. Rekrystalizace z isopropanolu dala sloučeninu s čistotou v oblasti 94 % (HPLC) s výtěžností 54 %.

(c) terč.Butyl-7-benzyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3karboxylat

Směs 4-toluensulfonhydrazidu (12,4 mmol; 2,30 g> a terc.butyl-7-benzyl-9-oxy-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3karboxylatu (10,1 mmol; 4,00 g;, 83,3 %; z výše uvedeného kroku (a)) byla rozpuštěna v isopropanolu (30 ml) a zahřívána k varu pod zpětným chladičem 2 hodiny. Byla přidána kyselina octová (2,5 mmol; 0,15 g) a kyanoborohydrid sodný (12,1 mmol, 0,76 g) a směs byla opět zahřívána k varu pod zpětným chladičem 2 hodiny. Hustá suspenze byla ochlazena na teplotu okolí a přefiltrována.

• · · 9 • · • · ··

R · · fc fcfcfc

• t • · fc ·· fcfc ♦ fcfc fc * fc · • fcfc ·>·

4· « · · fc

Filtrát byl odpařen a extrakční zpracování bylo provedeno v systému toluen : voda. Toluenový roztok byl odpařen, čímž bylo získáno 0,95 sloučeniny uvedené v podtitulu s čistotou v oblasti 90 % (GC) a výtěžností 60 %.

MS (El; 70 eV): m/z 259 (100 %), m/z 91 (95 %), m/z 169 (45 %), m/z 57 (35 %), m/z 316 (25 %) ¹³C NMR (CDC1₃) : 5 28,67, 28,95, 31,11, 47,55, 48,38, 58,70, 58,96, 63,46, 78,71, 126,57, 128,00, 128,53, 138,94, 155,20 (za použití TMS jako referenční látky) (d) terč.Butyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxylat terč.Butyl-7-benzyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3karboxylat (z výše uvedeného kroku (c)) byl podroben debenzylaci způsobem výše uvedeným v příkladu E(b), čímž byla získána titulní sloučenina v kvantitativním výtěžku.

¹³C NMR (CDC1₃) : δ 28,05, 28,29, 31,33, 48,35, 49,11, 51,53, 79,34, 155,16.

Příklad G

4-[3-(3,7-Diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl)-2hydroxypropoxy]benzonitril

K roztoku terč.butyl-7-[3-(4-kyanofenoxy)-2hydroxypropyl]-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl-karboxylatu (62 g; viz příklad 2 mezinárodni patentové přihlášky č. PCT/SE98(02276) v EtOAc (600 1) byl přidán EtOAc nasycený HCl (600 ml) a směs byla míchána při pokojové teplotě 4 h. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku, zbytek byl rozpuštěn v MeCN (1,3 1) a byl přidán uhličitan draselný (100 g). Suspenze byla míchána 12 h a přefiltrována. Odpařeni filtrátu dalo titulní sloučeninu s výtěžností 90

Ό,

Ό »

60, 8, 62,1, * · · · · · • · 9 • · ·· • · * · ···· ft·· 'ft · ¹³C NMR (CDCls) : δ 28,9, 29,2, 32,3, 50,9, 57,7, 66,0, 71,2, 104,0, 115, 3, 119, 1, 133, 9, 162, 1.

(Titulní sloučenina může být také snadno převedena na hydrochloridovou sůl za použití obvyklých způsobů).

Příprava sloučenin vzorce I

Příklad 1

7-[(2 S)-3-(4-Kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-N-ethyl-3,7diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxamid

K roztoku 4-{[(2S) -3-(3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3yl)-2-hydroxypropyl]oxy}benzonitrilu (5,0 g, 20 mmol, viz výše uvedený příklad G) v 30 ml dichlormethanu byl přidán ethylisokyanat (1,42 g, 16,6 mmol). Směs byla míchána 4 hodiny při pokojové teplotě a poté byla odpařena za vakua a přečištěna kolonovou chromatografii na oxidu křemičitém za eluce směsí dichlormethan : methanol (95 : 5), čímž bylo získáno 3,2 g (51 %) titulní sloučeniny.

¹³C NMR (CDCI3) : δ 15,52, 29, 19, 29,50, 31,89, 35,77, 48,00, 49,17, 57,21, 60,49, 61,83, 65,41, 70,71, 103,88, 115,34, 119,15, 133,78, 133,84, 158,87, 162,19.

Příklad 2

7-[3-(4-Kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-N(cyklopropylmethyl)-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3karboxamid (a) Cyklopropylmethylisokyanat

K suspenzi 1,1'-karbonylimidazolu (3,2 g, 19,7 mmol) v THF (10 ml) byl přidán cyklopropylmethylamin (1,4 g, 19,7 mmol) . výsledný roztok byl. míchán přes noc při pokojově teplotě, poté byl podroben destilaci, čímž bylo získáno 0,4 g (21 %) sloučeniny uvedené v podtitulu.

(b) 7- [3- (,4-Kyanofenoxy) -2-hydroxypropyl] -N(cyklopropylmethyl)-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3karboxamid

K roztoku 4-[3-(3,7-diazabicyklo[3.3.l]non-3-yl)-2hydroxypropoxy]benzonitrilu (1,2 g, 4 mmol, viz výše uvedený krok G) v DCM byl přidán cyklopropylmethylisokyanat (0,4 g, 4 mmol, z výše uvedeného kroku (a)), roztok byl míchán přes noc, poté byl odpařen za vakua. Výsledný zbytek byl přečištěn kolonovou chromatografií na silikagelu za eluce směsí dichlormethan : methanol (93 : 7), čímž bylo získáno 0,85 g (50 %) titulní sloučeniny.

¹³C NMR (CDC1₃) : δ 3,29, 11,21, 29, 31, 29,61, 32,10, 46,11, 48,14, 49,39, 57,24, 60,58, 62,04, 65,46, 70,76, 104,03, 115,37, 119,18, 133,88, 158,97, 162,22.

Příklad 3

4-({{2S)-2-Hydroxy-3-[7-(4-morfolinylkarbonyl)-3,7diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl)propyl}oxy)benzonitril

Roztok 4-{[(2S)-3-(3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl)-2hydroxypropyl]oxy}benzonitrilu (2,0 g, 6,6 mmol, připravený analogicky jako ve výše uvedeném příkladu G) v DCM (10 ml) byl zpracován vodným NaOH (0,8 ml 10 M) a poté 4morfolinkarbonylchloridem (1,2 g 8 mmol). Výsledná směs byla míchána 30 minut při pokojové teplotě před tím, že byla přidána voda. Organická vrstva byla oddělena, vysušena ·· (síranem hořečnatým) a odpařena za vakua. Zbytek byl dvakrát rekrystalizován, nejprve z isopropanolu a poté z ethanolu, čímž bylo získáno 0,73 g (26,5 %) titulní sloučeniny.

¹³C NMR (CDCls) : δ 23, 36, 29, 59, 30, 05, 32,34, 47, 45, 49, 51, 52,18, 56,86, 60,78, 62,82, 65,35, 66,66, 70,82, 104,03, 115,33, 119,17, 133,88, 162,23, 164,99.

Příklad 4

7—{3—(4-Kyanofenoxy)-3-[(methansulfonyl)amino]propyl}-Nethyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxamid (a) 4-(3-Amino-2-hydroxypropoxy)benzonitril

4-(2-Oxiranylmethoxy)benzonitril (100 g, 0,57 mol, viz výše uvedený příklad A) byl přidán ke směsi koncentrovaného vodného hydroxidu amonného (500 ml) a isopropanolu (300 ml). Výsledná hustá suspenze byla míchána při pokojové teplotě 3 dny. Reakční směs byla odfiltrována k odstranění nerozpustného vedlejšího produktu a filtrát byl odpařen za vakua za vzniku surového produktu, který byl překrystalizován z acetonitrilu, čímž bylo získáno 50 g (46 %) sloučeniny uvedené v podtitulu.

(b) 2- (4-Kyanofenoxy.) -l-{ [ (methansulfonyl) amino]methyl} ethylmethansulfonat

K ochlazenému roztoku (-10 °C) 4-(3-amino-2hydroxypropoxy)benzonitrilu (13,3 g, 69 mmol, z výše uvedeného kroku (a)) a 4-(dimethylamino)pyridinu (0,2 g, 1,64 mmol) v pyridinu (100 ml) byl pomalu přidán methansulfonylchlorid (17,5 g, 153 mmol). Žlutý roztok byl míchán při pokojové teplotě 1,5 hodiny, odpařen za vakua a ► · ·* * • · • · ·» ·· • * « poté byl znovu rozpuštěn v DCM. Tento roztok byl promyt dvakrát 2 M HC1 a jednou roztokem hydrogenuhličitanu sodného, organická fáze byla oddělena, vysušena (síranem hořečnatým) a odpařena za vakua, čímž bylo získáno 23,5 g (100 %) sloučeniny uvedené v podtitulu.

(c) 4-{[1-(Methansulfonyl)azíridin-2-yl]methoxy}benzonitril Míchaný roztok 2-(4-kyanofenoxy)-1{[(methansulfonyl)amino]methyl}ethylmethansulfonatu (23,5 g, 67 mmol, z výše uvedeného kroku (b)) v acetonitrilu (200 ml) byl podroben reakci s uhličitanem draselným (30 g, 210 mmol) za tvorby husté sraženiny. Po 1 hodině byla přidána další porce uhličitanu draselného (30 g, 210 mmol).

V míchání se pokračovalo 2 h při pokojové teplotě, reakční směs byla přefiltrována a filtrát byl odpařen za vakua. Výsledný olej (13 g) byl překrystalizován z toluenu, čímž bylo získáno 8 g (47 %) sloučeniny uvedené v podtitulu, teplota tání 79 až 81 °C (d) N-{2-(7-Benzyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl)-1- [ (4kyanofenoxy)methyl]ethyl}methansulfonamid

Směs 3-benzyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonanu (2 g, 10 mmol, viz výše uvedený příklad E) 4—{[1— (methansulfonyl)aziridin-2-yl]methoxy}benzonitrilu (2,5 g, 10 mmol, z výše uvedeného kroku (c)) v isopropanolu byla vařena pod zpětným chladičem přes noc. Směs byla poté odpařena za vakua, čímž byl získán zbytek, který byl poté rozpuštěn ve vodě (pH 3) a extrahován etherem. Vodná vrstva byla poté zalkalizována 2 M NaOH a extrahována DCM. Dichlormethanová vrstva byla oddělena, vysušena a odpařena za vakua, čímž byl získán zbytek, který byl přečištěn57 i · * · • · * • · <

kolonovou chromatografii za eluce gradientem systému DCM : methanol : methanolický amoniak (98 : 2 : 0 až 97 : 0 : 3), čímž bylo získáno 2,5 g (53 %) sloučeniny uvedené v podtitulu.

(e) N-[2-(4-Kyanofenoxy)-1-(3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3ylmethyl)ethyl]methansulfonamid

Roztok N-{2-'(7-Benzyl-3,7-diazabicyklo [3.3.1] non-3yl)-1-[(4-kyanofenoxy)methyl]ethyl}methansulfonamidu (2,3 g, 4,9 mmol z výše uvedeného kroku (d)) ve vodném ethanolu (95%; 55 ml) byl hydrogenován na 5% Pd/C při okolním tlaku. Katalyzátor byl odstraněn filtrací přes lože Celit® a zbytek byl odpařen za vakua za vniku 1,6 g surového produktu. Ten byl rekrystalizován z methanolu, čímž bylo získáno 0,3 g (16 %) sloučeniny uvedené v podtitulu.

(f) 7-{3-(4-Kyanofenoxy)-2-[(methylsulfonyl)amino]propyl}N-ethyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxamid

Suspenze N-[2-(4-kyanofenoxy)-1-(3,7diazabicyklo[3.3.1]non-3-ylmethyl)ethyl]methansulfonamidu (0,29 g, 0,77 mmol, z výše uvedeného kroku (e)) v DCM (10 ml) byl podroben reakci s ethylisokyanatem (66 μΐ,

R² a R³ nezávisle představují H, Cx-4 alkyl (případně substituovaný a/nebo zakončený jednou nebo více nitro nebo kyanoskupinami), OR⁷, N(R^7a)R^7b, OC(O)R⁸, OC(O)R⁸, nebo spolu tvoří -0-(CH2) ₂-0-, ^-(CH₂)3-, -(CH₂)₄- nebo -(CH₂)5~;

R⁷ a R⁸ nezávisle představují H, Ci__s alkyl nebo -(CH₂)_b-aryl (přičemž posledně dvě uvedené skupiny jsou obě případně substituovány a/nebo ukončeny jedním nebo více substituenty vybranými z -OH, halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny, C_X-₄ alkylu a/nebo Ci-₄ alkoxyskupiny) ;

R^7a a R^7b nezávisle představují H nebo Ci_₆ alkyl;

b představují 0, 1, 2, 3 nebo 4;

R⁴ představují H nebo Ci_6 alkyl;

D představuje H, C_X-₄ alkyl, -OR⁹ nebo - (CH₂) _CN (R¹⁰) (R¹¹) ;

R⁹ představuje H, Ci_g alkyl, -C(O)R¹², -(CH2)d-aryl nebo -(CH2)d-Het² (přičemž posledně tři uvedené skupiny jsou případně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými z -OH, halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny, CX-₄ alkylu, C_x_₄ alkoxyskupiny, -C(O)R¹³, -C(O)OR¹⁴, a/nebo -N (H) S (O) _eR¹⁵) ;

R¹⁰ představuje Ci-6 alkyl, - (CH₂) _f-aryl, -C(NH)NH₂,

-S(O)₂R^15a, - [C (0) ]_bN (R¹⁶) (R¹⁷) , -C (0) R^1S nebo -C (0) OR¹⁹; e představuje 0, 1 nebo 2; g představuje 1 nebo 2;

R¹¹ představuje H, CX-6 alkyl, -C(O)R²⁰ nebo - (CH2) _h-aryl (přičemž poslední skupina je případně substituovaná a/nebo ukončena jedním nebo více substituenty vybranými z -OH, kyanoskupiny, halogenu, aminoskupiny, nitroskupiny, C_x-6 alkylu a/nebo Ci-6 alkoxyskupiny) ;

R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹ a R²⁰ nezávisle představují H, Ci_6 alkyl, Het³ nebo -(CH2)jaryl (přičemž posledně tri uvedené skupiny jsou případně »44«

44 4 • ···

0,84 mmol) za vzniku čirého roztoku. Směs byla míchána 1 h při pokojové teplotě, odpařena za vakua a poté přečištěna kolonovou chromatografii za eluce 5% MeOH v DCM za vzniku titulní sloučeniny s výtěžností 73 %.

¹³C NMR (CDC1₃) : δ 15, 41, 28,88, 29, 18, 30,77, 35,87, 41,78, 47,93, 48,65, 49,98, 58,24, 58,51, 60,15, 68,82, 104,51, 115,28, 118,95, 134,05, 158,58, 161,55.

Příklad 5

7-[(2S)-3-(4-Kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-N-iso-propyl3,7-diazabickylo[3.3.1]nonan-3-karboxamid (a) 7-Benzyl-N-iso-propyl-3,7-diazabickylo[3.3.1]nonan-3karboxamid

Iso-propylisokyanat (1,7 g, 20 mmol) byl pomalu přidán k roztoku 3-benzyl-3,7-diazabickylo[3.3.1]nonanu (3,1 g, 12,3 mmol), viz výše uvedený příklad E) v DCM (10 ml). Směs byla míchána přes noc při pokojové teplotě a poté byla odpařena za vakua, čímž bylo získáno 4,2 g (97 %) sloučeniny uvedené v podtitulu.

(b) N-iso-Propyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxamid

Roztok 7-benzyl-N-isopropyl-3,7-diazabickylo[3.3.1] nonan-3-karboxamidu (4,2 g, 14. mmol, z výše uvedeného kroku (a)) ve směsi methanol/voda (17 ml směsi 15 : 2) byL hydrogenován na 5% Pd/C při tlaku okolí. Katalyzátor byl odstraněn filtrací přes lože Celitu® a filtrát byl odpařen za vakua, čímž bylo získáno 2,6 g (87 %) sloučeniny uvedené v podtitulu.

• 4 • · · · t · • · · • ··· • ♦ • · ···· ··· (c) 7-[(2S)-3-(4-Kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-N-isopropyl-3,7-diazabickylo[3.3.1]nonan-3-karboxamid

Směs 4-[(2S)-Oxiranylmethoxy]benzonitril (0,55 g, 3,14 mmol, viz výše uvedený příklad C) a N-iso-propyl-3,7diazabickylo[3.3.1]nonan-3-karboxamid (0,85 g, 4 mmol, z výše uvedeného kroku (b) ) v isopropanolu/vodě (6,5 ml směsi 12 : 1) byla míchána přes noc při 60 °C. Směs byla poté odpařena za vakua a zbytek byl znovu rozpuštěn v DCM. Organický roztok byl promyt vodou a solankou, vysušen (síranem hořečnatým) a odpařen za vakua, čímž byla získána titulní sloučenina s výtěžností 91 %.

¹³C NMR (CDC1₃) : 6 23,49, 29,29, 31,78, 42,26, 47,71, 49, 09, 56,92, 60,27, 61,65, 65,19, 70,61, 103,54, 115,21, 119,09, 133,65, 158,11, 162,08.

Příklad 6

7-[(2R)-3-(4-Kyano-2-{[(2-kyanoethyl)amino]karbonyl} fenoxy)-2-hydroxypropyl]-N-ethyl-3,7diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxamid

(a) 7-Benzyl-N-ethyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3karboxamid

Ochlazený (0 °C) roztok 3-benzyl-3,7diazabicyklo[3.3.1]nonanu (32,45 g, 0,15 mol, viz výše uvedený příklad E) v DCM (300 ml) byl podroben reakci s ethylisokyanatem (11,4 g, 0,16 mmol), který byl přidáván po kapkách. Roztok byl míchán 2 h při pokojové teplotě a poté byl odpařen za vakua. Výsledný zbytek byl přečištěn chromatografií na silikagelu za eluce gradientem DCM : MeOH (100 : 0 až 90 : 10), čímž bylo získáno 36,4 g (84 %) sloučeniny u vedené v podtitulu.

• · ♦♦ ··♦· (b) N-Ethyl-3, 7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxamid

Roztok 7-benzyl-N-ethyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan3-karboxamidu (4,4 g, 15,3 mmol, z výše uvedeného kroku (a)) ve vodném ethanolu (25 ml 95 %) byl hydrogenován na 5% Pd/C při tlaku okolí. Katalyzátor byl odstraněn filtrací přes lože Celitu® a zbytek byl odpařen za vakua, čímž bylo získáno 2,88 g (95 %) sloučeniny u vedené v podtitulu.

(c) Methyl-5-brom-2-hydroxybenzoat

K míchanému roztoku methylsalicylatu (50 g; 330 mmol) v 300 ml kyseliny octové byl přidán po kapkách brom (52 g). Reakční směs byla míchána při pokojové teplotě 10 h, nalita do ledové vody a sraženina byla rekrystalizována z MeOH za vzniku sloučeniny uvedené v podtitulu s výtěžnosti 83 %.

(d) Methyl-5-kyano-2-hydroxybenzoat

Methyl-5-brom-2-hydroxybenzoat (190,8 g; z výše uvedeného kroku )d)) a CuCN (73,9 g) byly vařeny pod zpětným chladičem v DMF (500 ml) po dobu 7 h. Teplota byla ponechána klesnout na 80 °C a byly přidány HC1 (500 ml) a FeCl3 (165,0 g). Reakční směs byla míchána 30 minut, odpařena a poté rozdělena mezi vodu a DCM. Organická vrstva byla vysušena, odpařena a zbytek byl rekrystalizován. z methylethylketonu za vzniku sloučeniny uvedené v podtitulu s výtěžnosti 61 %.

(e) 5-Kyano-N-(2-kyanoethyl)-2-hydroxybenzamid

Směs methyl-5-kyano-2-hydroxybenzoatu (20 g, 0,113 mol, z výše uvedeného kroku (d) ) , 3-aminopropannitri.lu (15,4 g, 0,22 mol) a kyanidu sodného (1 g, 20 mmol) * «··· • · • ··· ►·· ··· v methanolu (20 ml) byla vařena pod zpětným chladičem přes noc. Protože TLC ukázala, že reakce není u konce, byl přidán DMSO (50 ml) a ve varu pod zpětným chladičem se pokračovalo dalších 5 h. Roztok byl odpařen za vakua, byla přidána voda a poté konc. HC1, dokud se nevytvořila sraženina. Produkt byl odfiltrován, promyt vodou a vysušen, čímž bylo získáno 19,4 g (80 %) sloučeniny uvedené v podtitulu.

(f) 5-Kyano-N-(2-kyanoethyl)-2-[(2R)oxiranylmethoxy]benzamid

Směs 5-kyano-N-(2-kyanoethyl)-2-hydroxybenzamidu (2,1 g, 9,8 mmol, z výše uvedeného kroku (e)) a 10 ekvivalentů (S)-epichlorhydrinu ve směsi isopropanol : voda (55 ml, : 1) byla vařena pod zpětným chladičem přes noc. Směs byla odpařena za vakua a zbytek byl přečištěn kolonovou chromatografií za eluce ehtylacetátem, čímž bylo získáno 0,63 g (24 %) sloučeniny uvedené v podtitulu.

(g) 7-[(2R)-3-(4-Kyano-2-{[(2kyanoethyl)amino]karbonyl}fenoxy)-2-hydroxypropyl]-N-ethyl3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxamid

Směs 5-kyano-N-(2-kyanoethyl)-2-[(2R)oxiranylmethoxy]benzamidu (0,63 g, 2,3 mmol, z výše uvedeného kroku (f)) a N-ethyl-3,7diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxamidu (0,59 g, 3 mmol, z výše uvedeného kroku (b)) ve směsi isopropanol : voda (33 ml, 10 : 1) byla míchána za varu pod zpětným chladičem přes noc. Reakční směs byla odpařena za vakua a zbytek byl přečištěn kolonovou chromatografií za eluce DCM : MeOH (9 : 1), čímž bylo získáno 0,78 g (73 %) titulní sloučeniny.

• · · • · · · · « <·*♦· • ··· »· I «

► · · · · • · · ·· ···· ¹³C NMR (CDC1₃) : δ 15, 40, 15, 55, 17,94, 28, 04, 29, 21, 29, 55, 31,31, 32,03, 35,69, 35,89, 36,21, 47,93, 48,65, 49,36, 57,00, 60,47, 61,05, 65,32, 72,21, 105,39, 114,37, 118,22, 118,45, 123,28, 136,36, 136,45, 158,53, 159,20, 160,08, 163,75.

ES-MS (M + 1) ⁺ 469,0 (m/z)

Příklad 7

7-[ (2S)-3-{4-Kyano-2-[(cyklopropylamino)karbonyl]fenoxy}-2hydroxypropyl)-N-ethyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3karboxamid (a) N¹-Cyklopropyl-5-kyano-2-hydroxybenzamid

K roztoku methyl 5-kyano-2-hydroxybenzoatu (10,0 g; z výše uvedeného kroku (d)) v DMSO (40 ml) byl přidán cyklopropylamin (14,3 g) a Na (100 mg). Reakční směs byla zahřáta na 80 °C v zatavené ocelové nádobě přes noc, zředěna vodou, okyselena a extrahována EtOAc, čímž byla získána po odpaření organické vrstvy sloučenina uvedená v podtitulu (11,0 g).

(b) 5-Kyano-N-cyklopropyl-2-[(2S)-oxiranylmethoxy]benzamid

Směs N¹-cyklopropyl-5-kyano-2-hydroxybenzamidu (1,56 g, 7,7 mmol, z výše uvedeného kroku (a)), (2S)— oxiranylmethyl-3-nitrobenzensulfonatu (2 g, 7,7 mmol, viz výš uvedený příklad B) a uhličitanu draselného (1,16 g, 8,4 mmol) v 2-butanonu (15 ml) byla míchána při 60 °C 18 h.

Směs byla odpařena za vakua a zbytek byl překrystalizován ze směsi diisopropylet.her : MeCN (9 : 1), čímž bylo získáno

0,97 g (97 %) sloučeniny uvedené v podtitulu.

• 9 9 9 9 « 9 • 9 99 ,·· 99 » 9 « ,·* 99 • · « ·· 9999 (c) 7-[(2S)-3-{4-Kyano-2-[(cyklopropylamino)karbonyl] fenoxy}-2-hydroxypropyl)-N-ethyl-3,7diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxamid

Směs 5-kyano-N-cyklopropyl-2-[(2S)oxiranylmethoxy]benzamidu (0,97 g, 3,8 mmol, z výše uvedeného kroku (b)) a N-ethyl-3,7diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxamidu (0,89 g, 4,5 mmol, viz výše uvedený příklad 6(b)) ve směsi isopropanol : voda (22 ml 10 : 1) byla vařena pod zpětným chladičem přes noc. Rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua a výsledný zbytek byl přečištěn kolonovou chromatografií na silikagelu za eluce DCM : MeOH (9 : 1), čímž bylo získáno 1,37 g (79 %) titulní sloučeniny.

¹³C NMR (CDC1₃) : δ 6,62, 6, 78, 15,81, 23,55, 29, 61, 29,90, 32,48, 36,20, 48,32, 49,84, 53,68, 57,48, 60,92, 62,06, 65,61, 71,72, 105,42, 113,69, 118,64, 123,78, 136,26, 136,77, 159,70, 159,97, 164,75.

Příklad 8

N-Ethyl-7-(4-nitrofenethyl)-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3karboxamid

Směs 1-(2-bromethyl)-4-nitrobenzenu (1,6 g, 7,0 mmol) N-ethyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxamidu (1,0 g, 5,1 mmol, viz výše uvedený příklad 6(b)) a uhličitanu draselného (1,38 g, 10 mmol) byla míchána přes noc při pokojové teplotě. Směs byla poté odpařena za vakua a výsledný zbytek byl přečištěn kolonovou chromatografií za eluce gradientem DCM : MeOH (100 : 0 až 90 : 10) , čímž bylo získáno 1,5 g (85 %) titulní sloučeniny.

¹³C NMR (CDCI3) : δ 15,71, 28,83, 30,11, 33,03, 35,67, 47,97,

59,22, 59,49, 123,34, 129,65, 146,26, 149,15, 157,95.

• · • ··« ·· ·· • · « ···· ··« ,·♦ ·♦ • · a ····

Příklad 9

N-(Kyanomethyl)-7-[(2S)-3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxamid (a) Kyanomethylisokyanat

Titulní sloučenina byl připravena způsobem popsaným výše v příkladu 2(a) za použití 2-aminoacetonitrilu namísto cyklopropylmethylaminu.

(b) N-(Kyanomethyl)-7-[(2S)-3-(4-kyanofenoxy)-2hydroxypropyl]-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxamid

Titulní sloučenina byla připravena s výtěžkem 26 % (kroky (a) a (b) společně) způsobem popsaným výše v příkladu 2(b) za použití kyanomethylisokyanatu (z výše uvedeného kroku (a)) místo cyklopropylmethylisokyanatu.

¹³C NMR (CDC1₃) : δ 28, 99, 29,27, 29, 47, 31,77, 48,32, 49, 33,

56, 88, 60,33, 61,61, 65,32, 70, 63, 103,96, 115,31, 117,63, 119,21, 133,93, 157,74, 162,08.

Příklad 10

N-Ethyl-7-{4-[(methansulfonyl)amino]fenyl}-3,7diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxamid (a) 4-[(Methansulfonyl)amino]fenethylmethansulfonat

Do ochlazeného roztoku (-5 °C) 4-aminofenethylaIkoholu (25,2 g, 0,18 mol) v pyridinu (200 ml) byl po kapkách přidán během 30 minut methansulfonylchlorid (45 g, 0,39 mol). Směs byla míchána při 0 °C 1 h a poté při pokojové teplotě přes noc. Výsledná rudá suspenze byla nalita do .*·.:··· • ··« .· :

·»«· »·«

»· «

·»

• · ·*·· směsi ledu (300 ml) a konc. HCl (60 ml). Růžová sraženina, která se vytvořila, byla odfiltrována, znovu rozpuštěna v DCM, vysušena a zpracována na aktivním uhlí. Výsledný roztok byl odpařen za vakua, čímž byl získán zbytek, která po rekrystalizaci z ethalacetátu dal 34,5 g (64 %) sloučeniny uvedené v podtitulu.

teplota tání 133 až 134 °C (b) N-Ethyl-7-{4-[(methansulfonyl)amino]fenyl}-3, 7diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxamid

Směs N-ethyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3karboxamidu (1,0 g, 5 mmol, viz výše uvedený příklad 6(b)), 4-[(methansulfonyl)amino]fenethylmethansulfonatu (1,5 g, 5 mmol, z výše uvedeného kroku (a)) a hydrogenuhličitanu sodného (3 g, 35,7 mmol) v MeCN (50 ml) byla vařena pod zpětným chladičem pod dusíkem. Reakční směs byla přefiltrována a odpařena za vaku, čímž bylo získáno 2,2 g surového produktu, který byl přefiltrován přes lože oxidu křemičitého s MeOH/2 N HCl. Hodnota pH frakcí byla zvýšena na pH 6 a dále byly extrahovány DCM, čímž bylo získáno 0,2 g titulní sloučeniny.

¹³C NMR (CDC1₃) : δ 15,75, 28,87,m 30,23, 32,58, 35, 64 ,

35,76, 39,14, 48,18, 59,17, 60,26, 121,41, 129,85, 134,72.

Příklad 11

N-[3-(4—Kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-N-ethyl-3,7diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxamid (a) 7-[3-(4—Kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-N-ethyl-3, 7diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxamid • ·

Titulní sloučenina byla připravena způsobem popsaným výše v příkladu 1 za použití 4-[3-(3,7diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl)-2-hydroxypropoxy]benzonitril (viz výše uvedený příklad G) místo 4 — { [ (2 S) — 3 — (3,7 — diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl)-2-hydroxypropoxyl] oxy}benzonitrilu.

(b) N-[3-(4—Kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-N-ethyl-3,7diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxamid

Roztok 7-[3-(4—kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-N-ethyl3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxamidu (1,0 g, 2,7 mmol, z výše uvedeného kroku (a)) v DCM (2,5 ml) byl ochlazen na -78 °C. Za míchání byl pomalu přidán roztok (diethylamino)sulfurtrifluoridu xxx v DCM (2,5 ml).

V míchání se pokračovalo 35 minut, během tohoto času byla reakční směs ponechána ohřát na pokojovou teplotu. Byl přidán dichlormethan a reakční směs byla poté promyta hydrogenuhličitanem sodným, vysušena a odpařena za vaku. Výsledný zbytek byl přečištěn kolonovou chromatografii za eluce DCM : MeOH (98 : 2), čímž bylo získáno 0,68 g (67 %) titulní sloučeniny.

¹³C NMR (CDC1₃): δ 15, 63, 29, 00, 30, 33, 35, 70, 47,78, 47, 93,

58,36, 58,67, 59,82, 60,39, 68,60, 68,89, 89,56, 91,86, 104,15, 115,56, 119,25, 133,97, 157,61, 161,92.

Příklad 12

7-[3-(4—Kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-N-[2-oxo-2(propylamino)ethyl]-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3karboxamid • 4

4 ·

(a) Ethyl-2-[({7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7diazabickylo[3.3.1]non-3-yl}karbonyl)amino]acetat

Chlazený roztok (0 °C) 4-(3-(3,7diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl)-2-hydroxypropoxy]benzonitrilu (23,1 g, 77 mmol, viz výše uvedený příklad G) v DCM (700 ml) byl podroben reakci s ethyl-2-isokyanatoacetatem (9,92 g, 77 mmol) a poté byl míchán při pokojové teplotě 7 h. Reakční směs byla odpařena za vakua, čímž bylo získáno 33,6 g (100 %) sloučeniny uvedené v podtitulu.

(b) 7-[3-(4—Kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-N-[2-oxo-2(propylamino)ethyl]-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3karboxamid

Směs ethyl-2- [ ({7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]3,7-diazabickylo[3.3.1]non-3-yl}karbonyl)amino]acetatu (0,76 g, 1,8 mmol, z výše uvedeného kroku (a)), propylaminu (5 ml, 3,6 g, 69,1 mmol) a NaCN (0,01 g, 0,2 mmol) v methanolu (10 ml) byla ohřívána na 75 °C v zatavené zkumavce přes noc. Rozpouštědlo bylo poté odstraněno za vakua a zbytek byl zředěn roztokem uhličitanu sodného.

Vodná směs byla extrahována DCM a výsledná organická vrstva byla oddělena, vysušena a odpařena za vakua. Výsledný zbytek byl přečištěn kolonovou chromatografií za eluce gradientem směsi dichlormethan : methanol (100 : 0 až 90 : 10), čímž byla získána titulní sloučenina s výtěžnosti 70

O, o .

¹³C NMR (CDCls) : δ 11,36, 22,65, 29,12, 29,42, 31,78, 41,15,

44,75, 48,15, 49,10, 56,99, 60,40, 61,35, 65,33, 70,74, 103,99, 115,27, 119,12, 133,91, 158,71, 162,10, 170,62.

Příklad 13 ·· ·« • · · • · 4 • · • · · » »· »· • · ) · · · · t7-{3-(4-Kyanofenoxy)-2-[(4morfolinylkarbonyl)amino]propyl}-N-ethyl-3, 7diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxamid (a) terč.Butyl-3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropylkarbamat

Chlazený roztok (0 °C) 4-(3-amino-2hydroxypropoxy)benzonitrilu (44,6 g, 0,23 mol, viz výše uvedený příklad 4(a)) v THF : voda (1,5 11:1) byl podroben reakci s di-terc.butyldikarbonatem (53 g, 0,24 mol). Směs byla míchána při pokojové teplotě přes noc, poté byl přidán NaCl a výsledná organická vrstva byla oddělena. Vodná vrstva byla extrahována etherem a spojené organické extrakty byly vysušeny a odpařeny za vakua. Výsledný olej (70 g) byl přefiltrován přes lože oxidu křemičitého a poté překrystalizován ze směsi diethylether - diisopropylether, čímž bylo získáno 50 g sloučeniny uvedené v podtitulu.

(b) 2-[(terč.Butoxykarbonyl)amino]-1-[(4kyanofenoxy)methyl]ethylmethansulfonat

K chlazenému roztoku (0 °C) terč.butyl-3-(4kyanofenoxy)-2-hydroxypropylkarbamatu (51,2 g, 0,177 mol, z výše uvedeného kroku (a)) a 4-(dimethylamino)pyridinu (1,3 g, 10,6 mmol) v pyridinu (250 ml) udržovaném pod inertní atmosférou byl přidán během 1,5 hodiny methansulfonylchlorid (22,3 g, 0,195 mol). Reakční směs byla míchána 2 h při pokojové teplotě, poté byla přidána voda a DCM. Organická vrstva byla oddělena, promyta, vysušena (síranem hořečnatým) a odpařena za vakua, čímž bylo získáno 68,1 g (100 %) sloučeniny uvedené v podtitulu.

(c) terč.Butyl-2-[(4-kyanofenoxy)methyl]-1aziridinkarboxylat

ΊΟ ··*· «· ·* ·4 ·· « · · · · · · · · · · ♦ · ·· 4· · »4 ·

4«4· 4··4 4 · · · · · 4 ·

4444··· A 4 ···· 4 · 4444

Chlazený (O °C) roztok 2-[(terč.butoxykarbonyl)amino]1-[(4-kyanofenoxy)methyl]ethylmethansulfonatu (30,6 g, 82,6 mmol, z výše uvedeného kroku (b)) a tetrabutylamoniumhydrgensulfatu (3 g, 8,8 mmol) v DCM (100 ml) byl podroben reakci s vodnýn 50 % hmotn. roztokem NaOH (60 ml) pod inertní atmosférou. Výsledná směs byla míchána, teplota byla pomalu ponechána narůst na pokojovou teplotu během 4 h a poté byl roztok extrahován etherem. Organická vrstva byla promyta vodou a odpařena za vakua, čímž byl získán zbytek, který byl přečištěn kolonovou chromatografii (eluční činidlo dichlormethan). Krystalizace ze směsi diethylether : diisopropylether dala sloučeninu uvedenou v podtitulu v kvantitativním výtěžku.

(d) terč.Butyl-2-(4-kyanofenoxy)methyl-1-({7[(ethylamino)karbonyl]-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3yl}methyl)ethylkarbamat

Směs N-ethyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3karboxamidu (2,88 g, 14,6 mmol, viz výše uvedený příklad 6(b)) a terč.butyl-2-[(4-kyanofenoxy)methyl]-1aziridinkarboxylatu (4,0 g, 14,6 mmol, z výše uvedeného kroku (c)) v isopropanolu byla přes noc vařena pod zpětným chladičem. Reakční směs byla odpařena za vakua, čímž bylo získáno 7,4 g žlutého oleje, který byl přečištěn kolonovou chromatografii za eluce gradientem DCM : MeOH (100 : 0 až : 10, čímž bylo získáno 3,33 g sloučeniny uvedené v podtitulu.

(e) 7-[2-Amino-3-(4-kyanofenoxy)propy1]-N-ethyl-3,7diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxamid

Roztok terč.butyl-2-(4-kyanofenoxy)methyl-1-({7[(ethylamino)karbonyl]-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3• · · · · ·

yl}methyl.) ethylkarbamatu (2,4 g, 5,1 mmol, zvýše uvedeného kroku (d)) v ethylacetátu nasyceném HCl byl míchán 1 h při pokojové teplotě. Reakční směs byla poté odpařena za vakua a zbytek byl znovu rozpuštěn ve vodě. Vodný roztok byl podroben reakci s vodným hydrogenuhličitanem sodným a extrahován DCM, přičemž organická vrstva poté byla vysušena a odpařena za vakua, čímž byly získány 2 g sloučeniny uvedené v podtitulu.

(f) 7—{3—(4-Kyanofenoxy)-2-[(4morfolinylkarbonyl)amino]propyl}-N-ethyl-3,7diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxamid

Chlazený roztok (5 °C) 7-[2-amino-3-(4kyanofenoxy)propy1]-N-ethyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3karboxamidu (0,33 g, 0,7 mmol, z výše uvedeného krou (e)) a triethylaminu (0,4 ml, 3,0 mmol) v DCM (5 ml) byl podroben reakci s 4-morfolinkarbonylchloridem (0,11 g, 0,7 mmol) a poté byl míchán při 5 °C 3 h. Po dalším míchání při pokojové teplotě přes noc ukázala tle, že reakce ještě není u konce a tak byla přidán další porce 4morfolinkarbonylchloridu (40 mg, 0,27 mmol). V míchání se pokračovalo opět při pokojové teplotě přes noc, poté byl opět přidán roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva byla oddělena, vysušena a odpařena za vakua, čímž bylo získáno 400 mg surového produktu, který byl přečištěn kolonovou chromatografií na silikagelu za eluce směsí dichlormethan : methanolický amoniak (95 : 5), čímž bylo získáno 250 mg titulní sloučeniny.

¹³C NMR (CDC1₃) : δ 161,94, 158,26, 157,81, 133, 94, 119,15,

115.37, 103,90, 67,26, 66,66, 60,66, 60,51, 57,99, 4 8,93,

48.37, 47,39, 44,06, 35,93, 30,71, 29,34, 29,02, 15,51.

• · ··

Příklad 14

N-(4-Kyanofenethyl)-7-(4-oxoheptyl)-3,7diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxamid (a) 3-Benzyl-7-[3-(2-propyl-l,3-dioxolan-2-yl)propyl]-3,7diazabicyklo[3.3.1]nonan

Směs 3-benzyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonanu (10,5 g, 48,5 mmol, viz výše uvedený příklad E), 2-(3-brompropyl)-2propyl-1,3-dioxolanu (11,5 g, 48,5 mmol, Bajrowiczs et al., Tetrahedron, 41 (1985) 1833) a uhličitanu draselného (13,8 g, 0,1 mol) v MeCN (50 ml) byla vařena pod zpětným chladičem přes noc. Reakční směs byla přefiltrována a odpařena za vakua, čímž bylo získáno 18,8 g (100 %) sloučeniny uvedené v podtitulu.

(b) 3-[3-(2-Propyl-l,3-dioxolan-2-yl)propyl]-3,7diazabicyklo[3.3.1]nonan

Roztok 3-benzyl-7-[3-(2-propyl-l,3-dioxolan-2yl)propyl]-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonanu (18,8 g, 4,85 mmol, z výše uvedeného kroku (a)) v ethanolu (100 ml) byl hydrogenován na 5% Pd/C při teplotě okolí. Katalyzátor byl odstraněn filtrací přes lože Celit® a filtrát byl odpařen za vakua, čímž bylo získáno 13,7 g (100 %) sloučeniny uvedené v podtitulu.

(c) N-(4-Kyanofenethyl)-7-(4-oxoheptyl)-3,7diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxamid

Roztok 4-(2-aminoethyl)benzonitrilu (1,0 g, 6,9 mmol, Wiley et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 6 (1996) 2383) v suchém THF (10 ml) byl podroben reakci s 1,1'karbonyldimidazolem (1,17 g, 7,2 mmol) a směs byla michána po dobu 30 minut. K reakční směsi byl přidán roztok 3-[3< · • fc · · • fc fcfc ·· fcfc · fc fc··· fc··· fc··· fcfc · fcfc fc fc fcfcfc· >··· fc fc ···· fcfc fc •fcfcfc fcfc* ·· fc··· ·· ···· (2-propyl-l,3-dioxolan-2-yl)propyl]-3,7diazabicyklo[3.3.1]nonanu (1,3 g, 4,6 mmol, z výše uvedeného kroku (b)) v THF (5 ml) a v míchání se pokračovalo přes noc při pokojové teplotě. Roztok byl pak odpařen za vakua a výsledný zbytek byl zředěn MeOH a 2 M HC1, roztok byl míchán 2 h při pokojové teplotě. Směs byla zalkalizována a extrahována DCM. Organická vrstva byla oddělena, vysušena a odpařena za vakua, čímž byl získán zbytek, který byl přečištěn rychlou chromatografií za eluce DCM : MeOH (92 : 8), čímž bylo získáno 0,57 g (30 %) titulní sloučeniny.

¹³C NMR (CDC1₃) : δ 13,73, 17,21, 20,85, 28,79, 30,38, 36, 91, 39,84, 41,83, 44,73, 47,94, 57,65, 59,05, 110,06, 118,93, 127,67, 132,20, 145,52, 157,47, 211,67.

Příklad 15

Ν'-(4-Kyanobenzoyl)-7-(4-oxoheptyl)-3,7diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karbohydrazid

Směs 4-kyanobenzohydrazidu (0,82 g, 5,0 mmol) a 1,1'karbonyldiimidazolu (é,82 g, 5 mmol) v THF (15 ml) byla míchána 10 min při pokojové teplotě a poté byl přidán 3-[3(2-propyl-l,3-dioxolan-2-yl)propyl]-3,7diazabicyklo[3.3.1]nonan (1,44 g, 5,0 mmol, viz výše uvedený příklad 14(b)). Reakční směs byla míchána přes noc při pokojové teplotě, poté byla odpařena za vakua. Výsledný zbytek byl rozpuštěn v DCM a promyt vodou. Organická vrstva byla oddělena a odpařena za vakua, čímž byl získán zbytek, který byl rozpuštěn ve směsi methanol/2M HC1. Odpaření MeOH za vakua a extrakce zbývajícího vodného roztoku DCM dala po přečištění rychlou chromatografií na silikagelu (dichlormethan : methanolický amoniak jako eluční činidlo)

0,5 g (25 %) titulní sloučeniny.

• · to · · · to · ·· ·· ¹³C NMR (CDC1₃) : 5 213,21, 164,24, 157,01, 136,31, 132,19, 128,24, 118,11, 115,11, 58,65, 57,89, 48,38, 44,31, 40,55, 31,52, 29,12, 21,60, 17,08, 13,69.

Příklad 16

4-{2-Amino-3-[7-(1-piperidiny1karbonyl)-3,7diažabícyklo[3.3.1]non-3-yl]propoxy[benzonitrii (a) 7-Benzyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl(1piperidinyl)methanon

Sloučenina uvedená v podtitulu byla připravena reakcí mezi 3-benzyl-3,7-diazabicyklo [3.3 . l]-nonanem (viz výše uvedený příklad E) a 1-piperidinkarbonylchloridem (Boon, J. Chem. Soc., (1947) 307, 313).

(b) 3,7-Diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl(1-piperidinyl)methanon

Sloučenina uvedená v podtitulu byla získána v kvantitativním výtěžku způsobem popsaným výše v příkladu 14(b) za použití 7-benzyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3yl(1-piperidinyl)methanonu (z výše uvedeného kroku (a)) namísto 3-benzyl-7-[3-(2-propyl-1,3-dioxolan-2-yl)propyl]3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonanu.

(c) terč.Buty1-2-(4-kyanofenoxy)-l-{[7-(1piperidinylkarbonyl)-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3yl]methyl}karbamat

Směs terc.butyl 2-[(4-kyanofenoxy)methyl]-1aziridínkarboxylatu (1,92 g, 7 mmol, viz výše uvedený příklad 13(c)) a 3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl(1piperidinyl)methanonu (1,85 g, 7 mmol, z výše uvedeného korku (a)) v isopropanolu (15 ml) byla vařena pod zpětným • · · · chladičem 30 h. Roztok byl odpařen za vakua, čímž bylo získáno 3,7 g surového produktu, který byl přečištěn chromatografii za použití 2,5 % MeOH v DCM, čímž bylo získáno 2,0 g (56 %) sloučeniny uvedené v podtitulu.

(d) 4-{2-Amino-3-[7-(1-piperidinylkarbonyl)-3,7diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]propoxy[benzonitril

Chlazený (0 °C) roztok terc-butyl 2-(4-kyanofenoxy)-1{[7-(1-piperidinylkarbonyl)-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3yl]methyl}karbamatu (1,9 g, 3,7 mmol, z výše uvedeného kroku (c)) v ethylacetátu byl podroben reakci s ethylacetátem nasyceným HC1. Směs byla míchána 4 h před odpařením za vakua. Výsledný zbytek byl rozpuštěn ve vodě, zalkalizován hydrogenuhličitanem sodným a extrahován DCM. Organická vrstva byla oddělena, vysušena a odpařena za vakua, čímž bylo získáno 1,5 g (100 %) titulní sloučeniny.

¹³C NMR (CDC1₃) : δ 24,73, 25,72, 29, 62, 29, 95, 32,11, 47,44, 48,14, 49,53, 50,98, 57,87, 60,57, 62,59, 72,03, 103,90, 115,30, 119,22, 133,91, 162,23, 164,35.

Příklad 17

N-Ethyl-7-{2-hydroxy-3-[4-(lH-imidazol-l-yl)fenoxy]propyl}3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxamid (a) 1-[4-(2-0xiranylmethoxy)fenyl]-lH-imidazol

Směs 4-(ΙΗ-imidazol-l-yl)fenolu (10 g, 60 mmol), uhličitanu draselného (8,63 g, 60 mmol) a 2-oxiranylmethyl3-nitrobenzensulfonatu (15,5 g, 60 mmol, viz výše uvedený příklad B) v DMF (140 ml) byla míchána při 40 °C přes noc. Směs byla poté odpařena za vakua a výsledný zbytek byl zředěn DCM, promyt vodou, vysušen a poté odpařen za vakua.

fcfc · · · · • 4 fc · fcfc • 4

Surový produkt byl poté přečištěn rychlou chromatografií za eluce gradientem dichlormethan : methanol (100 : 0 až 70 : 30), čímž bylo získáno 3,4 g (72,6 %) titulní sloučeniny.

(b) N-Ethyl-7-{2-hydroxy-3-[4-(lH-imidazol-1yl)fenoxy]propyl}-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxamid

Směs 1-[4-(2-oxiranylmethoxy)fenyl]-lH-imidazolu (3,16 g, 14,6 mmol, z výše uvedeného kroku (d)) a N-ethyl-3,7diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxamidu (2,88 g, 14,6 mmol, viz výše uvedený příklad 6(b)) ve směsi isopropanol : voda (18 ml, 9 : 1) byla vařena pod zpětným chladičem 3 hodiny, odpařena za vakua a přečištěna kyselou/bazickou extrakcí, čímž byly získány 4,4 g (72,6 %) titulní sloučeniny ¹³C NMR (CDC1₃) : δ 15,52, 29,13, 29,44, 31,84, 35,70, 47,92, 49,07, 57,21, 60,44, 61,94, 65,45, 70,76, 115,49, 118,58, 122,90, 129,86, 130,56, 135,66, 158,16, 158,78.

Příklad 18

N-[3-(4-Kyanofenoxy)propyl]-7-(2-hydroxyethyl)-3,7diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxamid (a) 4-(3-Brompropoxy)benzonitril

1,3-Dibrompropan (1,02 1; 10 mol) byl přidán k míchané suspenzi p-kyanofenolu (238 g; 2 mol), uhličitanu draselného (276,4 g; 2 mol) v MeCN (2,7 1). Reakční směs byla vařena pod zpětným chladičem po dobu 4 h, přefiltrována a odpařena. Zbytek byl rekrystalizován z isopropyletheru, čímž byla získána sloučenina uvedená v podtitulu s výtěžnost 69 %.

• · · · · · ·· ·· ·· ·· • ·· · · · · · • · · · · » • · · · · · • · · ·· · ·· · ·· · (b) 4-[3-(1,3-Dioxo-l,3-dihydro-2H-isoindol-2yl)propoxy]benzonitril

Směs 4-(3-brompropoxy)benzonitrílu (2é g,84 mmol, viz výše uvedený kroku (a)) a ftalimidu draselného (15,5 g, 84 mmol) v DMF (120 ml) byla míchána pří 95 °C 4 h. Roztok byl poté odpařen za vakua a výsledný zbytek byl rozpuštěn v DCM a promyt vodou. Organická vrstva byla oddělena vysušena (síranem sodným) a odpařena za vakua, čímž bylo získáno 25,5 g (99 %) sloučeniny uvedené v podtitulu.

(c) 4-(3-Aminopropoxy)benzonitril

Směs 4-[3-(1,3-dioxo-l,3-dihydro-2H-isoindol-2yl)propoxy]benzonitrilu (25,5 g,83 mmol, z výše uvedeného kroku (b)) a hydrazinhydrátu (4,15 g, 83 mmol) v methanolu (léO ml) byla vařena pod zpětným chladičem 1 h, poté byla přidána voda (120 ml). Methanol byl odpařen za sníženého tlaku a byla přidán koncentrovaná kyselina chlorovodíková (120 ml). Výsledná směs byla zahřívána v parní lázní po dobu 1,5 h a poté byla ochlazena v chladničce přes noc. Výsledná sraženina byla odfiltrována a filtrát byl odpařen za vakua. K výslednému zbytku byla přidána voda a roztok byl zalkalizován. Vodný roztok byl extrahován DCM, organická vrstva byla poté oddělena, vysušena a odpařena za vakua, čímž bylo získáno 6 g (41 %) sloučeniny uvedené v podtitulu.

(d) 7-Benzyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-ethanol

Sloučenina byla připravena s výtěžností 72 % reakcí 7benzyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonanu (viz výše uvedený příklad E) s 2-bromethanolem.

• · · · · · ·· ·· (e) 3,7-Diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-ethanol

Sloučenina uvedená v podtitulu byla připravena způsobem popsaným výše v příkladu 14(b) za použití 7benzyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-ethanolu (z výše uvedeného kroku (d)) namísto 3-benzyl-7-[3-(2-propyl-l,3dioxolan-2-yl)propyl]-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonanu.

(f) N-[3-(4-Kyanofenoxy)propyl]-7-(2-hydroxyethyl)-3,7diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxamid

Titulní sloučenina byla připravena s výtěžností 11 % způsobem popsaným výše v příkladu 14(c) za použití 3,7diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-ethanolu (z výše uvedeného kroku (c)) a 4-(3-aminopropoxy)benzonitrilu (z výše uvedeného kroku (c)) namísto 3-[3-(2-propyl-l,3-dioxolan-2yl)propyl]-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonanu a 4—(2 — aminoethyl)benzonitrilu.

¹³C NMR (CDC1₃) : δ 162,04, 158,99, 133,66, 118,99, 115,03, 103,35, 66,55, 60,24, 57,87, 57,18, 50,02, 48,63, 37,93, 31,81, 29,26, 28,96.

Příklad 19

N-{[7-[3-(4-Kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]karbonyl}-4methylbenzensulfonamid

Roztok 4-[3-(3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl)-2— hydroxypropoxy]benzonitrilu (200 mg, 0,66 mmol, viz výše uvedený příklad G) v chloroformu (20 ml) byl podroben reakci s roztokem p-toluensulfonylisokyanatu (110 μΐ 96 % čistota, 0,136 g, 0,69 mmol v chloroformu (4 ml), přidáván po kapkách). Ihned se vytvořila bílá sraženina a směs byla poté odpařena za vakua. Byl získán surový produkt, který ·· 4444 «4 44 94 44 ··· 4 4 4 4 4 4 4 4 • · ·· ·· · 9 · « • 9 9 9 9 *··· · • 4444 444 ···· ··· ·· 4444 44 4444 byl podroben chromatografií na silikagelu za eluce směsí hexan : ehtylacetát : methanolický amoniak (75 : 75 : 50), čímž byla získána titulní sloučenina s výtěžností 53 %.

¹³C NMR (CDC1₃): δ 15,7, 29,18, 32,37, 36, 13, 48,72, 52,27, 56,32, 109,83, 113,13, 118,27, 118,93, 120,10, 127,80, 131,39, 132,46, 132,73, 134,62, 138,75, 159,14, 167,09.

Příklad 20

N-Allyl-7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxamid

Směs allylaminu (125 μΐ, 1,66 mmol) a 1,1'karbonyldiimidazolu (269 mg, 1,66 mmol) v THF (10 ml) byla míchána při pokojové teplotě 40 minut. Směs byla poté podrobena reakci s roztokem 4-[3-(3,7diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl)-2-hydroxypropoxy]benzonitrilu (viz výše uvedený příklad G) v THF (5 ml) a v míchání se pokračovalo přes noc. Směs byla odpařena za vakua a výsledný zbytek byl přečištěn chromatografií na silikagelu za eluce směsí hexan : methanolický amoniak (1 : 1, čímž byla získána titulní sloučenina s výtěžností 57 %.

¹³C NMR (CDCI3) : δ 29, 37, 30,79, 41, 95, 42,91, 58,91, 59, 55, 61,12, 66,52, 70,75, 103,31, 113,81, 115,39, 118,72,

133,73, 135,57, 136,06, 158,93, 162,67.

Příklad 21

7-[3-(4-Kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-N-[2-(2thienyl)ethyl]-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxamid

Titulní sloučenina byla připravena s výtěžností 83 % způsobem popsaným výše v příkladu 19 za použití 2-(2isokyanatoethyl)thiofenu namísto ptoluensulfonylisokyanatu.

•4 4444

44

4444

4444 ⁿC NMR (CDC1₃) : δ 29, 19, 29, 50, 30,59, 32, 11, 42,26, 47,94, 49,37, 56,23, 60,97, 61,95, 65,32, 70,74, 103,88, 115,36, 119,52, 123,69, 125,25, 127,04, 133,90, 142,19, 158,74,

162,22.

Příklad 22

7-[3-(4-Kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-N-[3-(ethylamino)-3oxopropyl]-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxamid (a) Ethyl-3-[({7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7diazabicyklo[3.3.l]non-3-yl}karbonyl)amino]propanoat

Sloučenina uvedená v podtitulu byla připravena s výtěžností 90 % způsobem popsaným výše v příkladu 12 (a) za použití ethyl-3-isokyanatopropanoatu namísto ethyl-2isokyanatoacetatu.

(b) 7-[3-(4-Kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-N-[3(ethylamino)-3-oxopropyl]-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3karboxamid

Titulní sloučenina byla připravena s výtěžností 22 % způsobem popsaným výše v příkladu 12(b) za použití ethyl-3[({7 —[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl}karbonyl)amino]propanoatu (z výše uvedeného kroku (a)) a ethylaminu místo ethyl-2-[({7[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl}karbonyl)amino]acetatu a propylaminu.

¹³C NMR (CDC1₃) : δ 172,46, 162,17, 158,89, 133, 96, 119,14,

115,37, 104,16, 65,27, 61,73, 60,58, 56,97, 49,23, 47,89,

37,51, 36, 60, 34,26, 32,00, 29, 54, 29,16, 14,87.

·· ···· ·· 9· • 9 9 9 • 9 • · ·· • · • · • · ·» • · 9 • ·

9 9

999

Příklad 23

N-(1-Kyanoethyl)-7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxamid (a) 2-Aminopropannitril

Laktonitril (28 g, 375 mol) byl přidán při -78 °C ke kapalnému amoniaku ve zkumavce. Zkumavka byla zatavena a směs byla míchána přes noc při pokojové teplotě. Amoniak byl odstraněn odpařením a surová látka byla použita přímo v dalším kroku bez dalšího přečištění.

(b) N-(1-Kyanoethyl)-7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxamid

Směs 2-aminopropannitrilu (250 mg,3,58 mmol, z výše uvedeného kroku (a)) a N-ethyl-diisopropylaminu (0,67 ml, 0,50 g, 3,84 mmol) v DCM (9 ml) byla přidána (čerpadlem) během 1 hodiny k roztoku trifosgenu (352 mg, 1,19 mmol) v DCM (7 ml). Výsledná směs byla míchána 1 h při pokojové teplotě a poté byl přidán 4-[3-(3,7-diazabicyklo[3.3.1]non3-yl)-2-hydroxypropoxy]benzonitril (1,08 g, 3,58 mmol, viz výše uvedený příklad G) a N-ethyl-diisopropylamin (0,67 ml, 0,50 g, 3,84 mmol) v DCM (14 ml). V míchání se pokračovalo dalších 20 minut, poté byl roztok odpařen za vakua a výsledný zbytek byl přečištěn rychlou chromatografií za eluce směsí dichlormethan : methanol (95 : 5), čímž byla získána titulní sloučenina s výtěžností 65 %.

¹³C NMR (CDCls) : δ 20, 02, 20,16, 29, 11, 29, 32, 29, 46, 31,91, 37,83, 37,89, 48,23, 48,47, 49,36, 49, 61, 56, 95, 60,26, 60,51, 61,58, 62,077, 65,43, 70,69, 104,06, 115,40, 119,27, 120,77, 133,96, 157,08, 162,21.

«· ♦ «»· • « » · ·· <* ·· ·· ·« »·*· ··<· • · 9 9 9 9

9 9 9 9 9

9999 99 9999

Příklad 24

Ί-[3-(4-Kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-N-(2,2,2trifluorethyl)-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxamid

Titulní sloučenina byla připravena s výtěžností 46 % způsobem popsaným výše v příkladu 23(b) za použití 2,2,2trifluorethylaminu namísto 2-aminopropannitrilu.

¹³C NMR (CDC1₃) : 5 29, 11, 29, 42, 31,79, 42,17, 42,51, 48,36, 49, 58, 57,09, 60,45, 61,77, 65,39, 70,76, 104,08, 115,39,

119,23, 123,28, 126,05, 133,93, 157,76, 162,21.

Příklad 25

7-[3-(4-Kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-N-[2-oxo-2-(1piperidinyl)ethyl]-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3karboxamid

Titulní sloučenina byla připravena s výtěžností 49 % způsobem popsaným výše v příkladu 12(b) za použití piperidinu místo propylaminu.

¹³C NMR (CDCI3) : δ 24,3, 5,41, 26, 06, 28,74, 29,29, 29, 44, 32,13, 42, 67, 43,10, 45,30, 47, 99, 48,09, 49, 14, 49,28, 57,18, 60,42, 61,90, 65,55, 70,77, 94,22, 103,89, 115,24, 115,43, 119,24, 133,74, 134,02, 158,49, 162,20, 167,42.

Příklad 26

N-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-7-[3-(4-kyanofenoxy)-2hydrcxypropyl]-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxamid

Titulní sloučenina byla připravena s výtěžností 33 % způsobem popsaným výše v příkladu 23(b) za použití 1,3benzodioxol-5-aminu místo 2-aminopropannitrilu.

¹³C NMR (CDCI3) : δ 162,22, 156,51, 147,47, 143,20, 133,98,

133,83, 119,41, 115,40, 113,68, 107,68, 103,83, 103,59, » 9 · 4 9

9

999 • 9 • * •je ’ · i í .·

100,96, 70,70, 65,98, 61,34, 60,34, 57,87, 49,17, 48,13, 31,52, 29,41, 29,11.

Příklad 27

7-[3-(4-Kyanoanilino)propyl]-N-[2-oxo-2(propylamino)ethyl]-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3karboxamid (a) 4-[3-Hydroxypropyl)amino]benzonitril

Směs 4-fluorbenzonitrilu (12,0 g, 99,1 mmol) a 3amino-l-propanolu (59,6 g, 793 mmol) byla míchána při 80 °C pod inertní atmosférou 3 hodiny, poté byla přidána voda (150 ml). Směs byla ponechána ochladit na pokojovou teplotu a poté byla extrahována diethyletherem. Organická vrstva byla oddělena, vysušena (síranem sodným), přefiltrována a odpařena za vakua, čímž bylo získáno 17 g (97 %) titulní sloučeniny jako oleje, který po stání krystalizoval.

(b) 3-(4-Kyanoanilino)propyl-4-methylbenzensulfonat

Chlazený (0 °C) roztok 4—[(3— hydroxypropyl)amino]benzonítrilu (17 g, 96,5 mmol, z výše uvedeného kroku (a)) v bezvodém MeCN (195 ml) byl podroben reakci s triethylaminem (9,8 g, 96,5 mmol) a poté ptoluensulfonylchloridem (20,2 g, lé6 mmol). Směs byla míchána při 0 °C 90 minut a poté byla odpařena za vakua. Ke zbytku byla přidána voda (200 ml) a vodný roztok byl extrahován DCM. Organická fáze byla vysušena (síranem sodným) přefiltrována a odpařena za vakua. Výsledný zbytek byl přečištěn krystalizací z isopropanolu, čímž bylo získáno 24,6 g (77 %) sloučeniny uvedené v podtitulu.

(c) Ethyl-2-{[(7-benzyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3yl)karbonyl]amino}acetat

Sloučenina uvedená v podtitulu byla připravena s výtěžností 99 % způsobem popsaným výše v příkladu 5 (a) za použití 4-[3-(3, 7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl)-2hydroxypropoxy]benzonitrilu (viz výše uvedený příklad G) a ethyl-2-isokyanatoacetatu místo 3-benzyl-3,7diazabicyklo[3.3.1]nonanu a isopropylisokyanatu.

(d) 7-Benzyl-N-[2-oxo-2-(propylamino)ethyl]-3,7diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxamid

Sloučenina uvedená v podtitulu byla připravena s výtěžností 88 % způsobem uvedeným výše v příkladu 12 (b) za použití ethyl-2-{[(7-benzyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non3-yl)karbonyl]amino}acetatu (z výše uvedeného kroku (c) ) místo ethyl-2-[({7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl}karbonyl)amino]acetatu.

(e) N-[2-OXO-2-(propylamino)ethyl]-3,7diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxamid

Titulní sloučenina byla připravena způsobem popsaným výše v příkladu 5(b) za použití 7-benzyl-N-[2-oxo-2(propylamino)ethyl]-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3karboxamidu (z výše uvedeného kroku (d)) místo 6-benzyl-Niso-propyl-3,7-diazabickylo[3.3.1]nonan-3-karboxamidu.

(f) 7-[3-(4-Kyanoanilino)propyl]-N-[2-oxo-2(propylamino)ethyl]-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3karboxamid

Směs N-[2-oxo-2-(propylamino)ethyl]-3,7diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxamidu (3,35 g, 12,5 mmol, z výše uvedeného kroku (e)), uhličitanu draselného (6,9 g, ti ··· ·

s · i i • ·· · ··· ·· • · « « ·· ··♦· mmol) a jodidu sodného (0,19 g, 1,25 mmol) v acetonitrilu (600 ml) byla podrobena reakci s 4—(4— kyanoanilino)propyl-4-methylbenzensulfonatem (4,2 g, 12,7 mmol, z výše uvedeného kroku (b)) a byla míchána za varu pod zpětným chladičem 5 h, a poté dalších 21 h při pokojové teplotě. Směs byl odfiltrována, odpařen za vakua a surový produkt takto získaný byl zředěn vodou. Vodný roztok byl extrahován DCM, organická vrstva byla oddělena, vysušena a odpařena za vakua. Takto získaný surový produkt byl přečištěn chromatografii na silikagelu za eluce směsí DCM : MeOH (95 : 5), čímž bylo získáno 3,08 g (58 %) titulní sloučeniny.

133,74, 151,98, 157,92, 170,37.

dichlormethan: methanol (9 : 1), čímž bylo získáno 0,8 g (30 %) titulní sloučeniny ¹³C NMR (CDC1₃) : δ 162,18, 133, 92, 119,24, 115,34, 103, 92 69,07, 67,86, 59,52, 58,42, 48,18, 35,68, 30,25, 28,81, 15,69.

Příklad 29

7-[4-(4-Kyanofenyl)-4-(3,4-dimethoxyfenoxy)butyl]-N-ethyl3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxamid (a) 4-[1-(3,4-Dimethoxyfenoxy)-3-butenyl]benzonitril

Chlazená (0 °C) směs 4-(l-hydroxy-3butenyl)benzonitrilu (14,6 g, 84,3 mmol) a 3,4dimethoxyfenol (li,5 g, 125,4 mmol) v toluenu (500 ml) byla podrobena reakci s tributylfosfinem (32,14 ml, čistoba 97 • · · · · 9

9 • · 9· • 9 ϊ :· • ί :

6 »» ··· ·

9

9999 %, 25,6 g, 126,4 mmol) a poté s 1,1'(azodikarbonyl)dipiperidinem (31,8 g, 126,4 mmol). Poté, co bylo přidávání ukončeno, reakční směs zhoustla a teplota vzrostla na 15 °C. Byl přidán další toluen (500 ml) a směs byla míchána přes noc při pokojové teplotě. Sraženina tributylfosfinoxidu byla poté odstraněna filtrací a filtrát byl odpařen za vakua, čímž bylo získáno 65,8 g surového produktu. Ten byl přečištěn chromatografií na silikagelu za eluce směsí toluen : methanol (88 : 2), čímž bylo získáno 17,9 g sloučeniny uvedené v podtitulu.

(b) 4-[1-(3,4-Dimethoxyfenoxy)-4-hydroxybutyl]benzonitril

Do chlazeného (-5 °C) roztoku 4-[1-(3,4dimethoxyfenoxy)-3-butenyl]benzonitrilu (17,6 g, 56,8 mmol, z výše uvedeného kroku (a)) v bezvodém THF (15 ml) byl během 15 minut (během této doby vzrostla teplota reakční směsi na 0 °C) po kapkách přidáván komplex boranmethylsulfidu (2 M v etheru, 11 ml, 22 mmol). Výsledná směs byla míchána při dichlormethan: methanol (9 : 1), čímž bylo získáno 0,8 g (30 %) titulní sloučeniny

Příklad 29

7-[4-(4-Kyanofenyl)-4-(3,4-dimethoxyfenoxy)butyl]-N-ethyl3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxamid (a) 4-[1-(3,4-Dimethoxyfenoxy)-3-butenyl]benzonitril . Σ ’ *· ·· ** 09 ···♦ ·· * «0 ϊ

0 0 0 0 · 2 · 0

». *00 I 1 · • *·· *· 0000 ·· ·00·

Chlazená (0 °C) směs 4-(l-hydroxy-3butenyl)benzonitrilu (14,6 g, 84,3 mmol) a 3,4dimethoxyfenol (lí,5 g, 125,4 mmol) v toluenu (500 ml) byla podrobena reakci s tributylfosfinem (32,14 ml, čistota 97 %, 25,6 g, 126,4 mmol) a poté s 1,1'(azodikarbonyl)dipiperidinem (31,8 g, 126,4 mmol). Poté, co bylo přidávání ukončeno, reakční směs zhoustla a teplota vzrostla na 15 °C. Byl přidán další toluen (500 ml) a směs byla míchána přes noc při pokojové teplotě. Sraženina tributylfosfinoxidu byla poté odstraněna filtrací a filtrát byl odpařen za vakua, čímž bylo získáno 65,8 g surového produktu. Ten byl přečištěn chromatografií na silikagelu za eluce směsí toluen : methanol (88 : 2), čímž bylo získáno 17,9 g sloučeniny uvedené v podtitulu.

(b) 4-[1-(3,4-Dimethoxyfenoxy)-4-hydroxybutyl]benzonitril

Do chlazeného (-5 °C) roztoku 4-(1-(3,4dimethoxyfenoxy)-3-butenyl]benzonitrilu (17,6 g, 56,8 mmol, z výše uvedeného krou (a)) v bezvodém THF (15 ml) byl během 15 minut (během této doby vzrostla teplota reakční směsi na 0 °C) po kapkách přidáván komplex boran-methylsulfidu (2 M v etheru, 11 ml, 22 mmol). Výsledná směs byla míchána při teplotě mezi 0 a 10 °C 1,5 hodiny, poté byla ponechána ohřát na pokojovou teplotu. V míchání se pokračovalo další 3,5 h při této teplotě, poté byla přidán voda (22 ml) a tetrahydrát perborátu sodného (11 g, 66 mmol). Dvojfázová směs byla míchána 2 h při pokojové teplotě, poté byla vodná vrstva oddělena a extrahována etherem. Spojené organické vrstvy byly promyty solankou, vysušeny a odpařeny za vakua. Výsledný zbytek byl přečištěn chromatografií na silikagelu za použití směsi isopropanol : ethylacetát : heptan (5 : 25 :70), čímž bylo získáno 14,5 g (77 %) sloučeniny uvedené v podtitulu.

• · (c) 4-(4-Kyanofenyl)-4-(3,4-dimethoxyfenoxy) butylmethansulfonat

Roztok methansulfonylchloridu (3,4 ml, 5,0 g, 44 mmol) v DCM (15 ml) byl pomalu přidán k chlazené (-5 °C) směsi 4[1-(3,4-dimethoxyfenoxy)-4-hydroxybutly]benzonitrilu (11 g, 34 mmol, z výše uvedeného kroku (b)) a triethylaminu (7 ml, 5,2 g, 50,6 mmol) v DCM (50 ml) přičemž při tomto přídavku teplota nevstoupila nad 2 °C. V míchání se pokračovalo při mezi 0 a 5 °C například 2 h, poté byla přidána voda. Výsledná organická vrstva byla oddělena a promyta vodou, opět oddělena a poté vysušena, čímž byla získána sloučenina uvedená v podtitulu s výtěžností 100 %.

(d) terč.Butyl-7-[4-(4-kyanofenyl)-4-(3,4dimethoxyfenoxy)butyl]-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3karboxylat

Směs 4-(4-kyanofenyl)-4-(3,4dimethoxyfenoxy)butylmethansulfonatu (522 mg, 1,29 mmol, z výše uvedeného kroku (c)), terc.butyl-3,7diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxylatu (307 mg, 1,356 mmol, viz výše uvedený příklad F) a uhličitanu draselného (216 mg, 1,56 mmol) ve směsi chloroform : acetonitril (10 ml 1 : 1) byla míchána při 70 °C 23 hodin. Reakční směs byla přefiltrována a filtrát byl odpařen za vakua, čimž bylo získáno 708 mg surového produktu. Ten byl přečištěn rychlou chromatografii za eluce gradientem toluen : methanol (97 : 3 až 10 : 1), čímž bylo získáno 607 mg (88 %) sloučeniny uvedené v podtitulu.

(e) 4-[4-(3,7-Diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-yl)-1-(3,4dimethoxyfenoxy)butyl]benzonitril • · * « · · • ♦ 9 * · « · • fcfc . · · « · 9 9 « ·· ♦ · »·

9 9

9 9

9999

Chlazený (O °C) roztok terč.butyl-7-[4-(4-kyanofenyl)4-(3,4-dimethoxyfenoxy)butyl]-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan3-karboxylatu (1,92 g, 3,6 mmol, z výše uvedeného kroku (d)) v ethylacetátu (20 ml) byl podroben reakci s ethylacetátem nasyceným HC1 (30 ml). Výsledná směs byla míchána 2 h při teplotě 0 až 5 °C, poté byla odpařena za vakua. Výsledný zbytek byl rozpuštěn v acetonitrilu (50 ml) a podroben reakci s uhličitanem draselným (3,5 g, 25,2 mmol) a vodou (2,25 ml). Tato směs byla míchána 3 h při pokojové teplotě a pevné látky byly odděleny filtrací, rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua (s přidáním toluenu za účelem azeotropického odstranění vody), čímž bylo získáno 1,5 g sloučeniny uvedené v podtitulu.

(f) 7-[4-(4-Kyanofenyl)-4-(3,4-dimethoxyfenoxy)butyl]-Nethyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxamid

Roztok 4-[4-(3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-yl)-1(3,4-dimethoxyfenoxy)butyl]benzonitrilu (109 mg, 0,25 mmol, z výše uvedeného kroku (e)) v CHC1₃ (1,43 ml) byl podroben reakci s roztokem ethylísokyanatu (18,6 pl, 16,8 mg, 0,237 mmol) v MeCN (0,5 ml). Výsledná směs byla míchána 30 h při pokojové teplotě. Roztok byl poté nanesen na iontoměničovou extrakční kolonu s pevnou fází (SiO₂, 0,5 g od ISOLUTE). Kolona byla promyta CHC1₃ (2,5 ml) a produkt byl eluován MeCN (3 x 2,5 ml). Tímto způsobem byla získána titulní sloučenina (93 mg, 73 %) o čistotě větší než 90 % (jak bylo zjištěno HPLC: detekce UV při 254 nm a ELS).

MS (ES) m/z = 507 (M + 1)⁺, 505 (M - 1) * * «4 'i · A A • · A • · Λ » A A • · A ·· A ·· ·· » ·. A A ♦ * · • · A * A A

A· AAAA

Příklad 30

7-(4-{4-Kyano-2-[(cyklopropylamino)karbonyl]fenoxy}-2hydroxypropyl)-N-fenyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3karboxamid (a) 5-Kyano-N-cyklopropyl-2-[2-oxiranylmethoxy]benzamid

Sloučenina uvedená v podtitulu byla připraveny způsobem popsaným výše v příkladu 7(b) za použití 2oxiranylmethyl-3-nitrobenzensulfonatu (připraven analogicky jako ve způsobu popsaném výše v příkladu B).

(b) 7-Benzyl-N-fenyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3karboxamid

Chlazený (0 °C) roztok 3-benzyl-3,7diazabicyklo[3.3.1]nonanu (10 g, 46 mmol, viz výše uvedený příklad E) v DCM byl podroben reakci s fenylisokyanatem (4,9 ml, 45 mmol). Směs byla míchána při pokojové teplotě 30 minut. Tvořil s produkt jako bílé krystaly, které byly odstraněny filtrací, čímž bylo získáno 10 g (66 %) sloučeniny uvedené v podtitulu.

(c) N-Fenyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxamid

Roztok 7-benzyl-N-fenyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan3-karboxamidu (10 g, 29,8 mmol, z výše uvedeného kroku (b)) v ethanolu (100 ml) byl podroben přes noc hydrogenaci na 10% Pd/C při teplotě okolí. Katalyzátor byl odstraněn, na loži Celit® a zbytek byl odpařen za vakua, čímž byla získána sloučenina uvedená v podtitulu v kvantitativním výtěžku.

• »

A A <

♦ • AAA • · · · * · · <* · (d) 7-(4-{4-Kyano-2-[(cyklopropylamino)karbonyl]fenoxy}-2hydoxypropyl)-N-fenyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3karboxamid

Směs 5-kyano-N-cyklopropyl-2-[2oxiranylmethoxy]benzamidu (0,8 g, 3,1 mmol, z výše uvedeného kroku (a)) a N-fenyl-3,7diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxamidu (0,9 g, 3,6 mmol, z výše uvedeného kroku (c)) ve směsi isopropanol : voda (10 ml 9 : 1) byla vařena pod zpětným chladičem 180 min, poté byl přidán dichlormethan a rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua. Přečištění výsledného zbytku rychlou chromatografií za eluce DCM : MeOH (9 : 1) dalo 1 g (64 %) titulní sloučeniny.

¹³C NMR (CDC1₃) : δ 6, 33, 6, 56, 23,23, 29, 18, 29, 51, 31,66, 48,27, 49,60, 53,44, 57,94, 60,51, 65,74, 71,28, 104,93, 113,46, 118,45, 119,54, 119,65, 122,88, 123,27, 128,84, 136,07, 156,44, 159,69, 164,53.

Příklad 31

N-(4-Kyanofenyl)-7-[3-(ethylensulfonyl)propyl]-3,7diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxamid (a) 3-(Ethansulfonyl)propyl-4-methylbenzensulfonat

Ke směsi 3-(ethansulfonyl)-1-propanolu (13,4 g, 88 mmol, Martin-Smith et al., J. Pharm. Pharmacol., 19, (1967)

649) a p-toluensuflonylchloridu (16,78 g, 88 mmol) v DCM (150 ml) byl po kapkách přidán triethylamin (13,36 g, 132 mmol), čímž bylo dosaženo mírně exotermické reakce. Po dokončení přidávání byla reakční směs dvakrát promyta vodným roztokem chloridu amonného, organická vrstva byla oddělena, vysušena a odpařena za vakua. Výsledný zbytek byl fcfc fcfcfc 4 o · · • fcfcfc • I « fc • · · fc fcfc· • fc fc • · * fc · fc • · • fcfcfc překrystalizován ze směsi diethylether/DCM, čímž bylo získáno 17,9 g (65 %) sloučeniny uvedené v podtitulu.

(b) terč.Butyl-7 - [ (4-kyanoanilino)karbony1]-3,7diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxylat

Suspenze terč.butyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3karboxylatu (2,0 g, 8,8 mmol, viz výše uvedený příklad F) v chloroformu (15 ml) byla podrobena reakcí s 4isokyanatobenzonitrilem (1,53 g, 10,6 mmol). Směs byla míchána při pokojové teplotě 1,5 h, v této době se ve směsi objevily pevné částice. Aby se rozpustily tyto částice, bylo přidáno dalších 10 ml chloroformu. Analýza směsi hmotovou spektroskopií ukázala, že výchozí látka byla spotřebována, a proto bylo rozpouštědlo odstraněno za vakua. Výsledný zbytek byl přečištěn chromatografií za eluce gradientem DCM : MeCN (5 : 1 až 2 : 1), čímž bylo získáno 2,31 g (71 %) sloučeniny uvedené v podtitulu.

(c) N-(4-Kyanofenyl)-3,7-diazabícyklo[3.3.1]nonan-3karboxamid

Chlazený (0 °C) roztok terč.butyl-7-[(4kyanoanilino)karboyl]-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3karboxylatu (2,2 g, 5,94 mmol, z výše uvedeného kroku (b)) v ethylacetátu (40 ml) byl podroben během 30 minut reakci s ethylacetátem nasyceným HC1 (65 ml). Výsledná směs byla míchána při pokojové teplotě další 4 h, poté byla odpařena za vakua, čímž bylo získáno 1,8 g (99 %) hydrochloridové soli sloučeniny uvedené v podtitulu.

(d) N-(4-Kyanofenyl)-7-[3-(ethylensulfonyl)propyl]-3,7diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxamid

Směs N-(4-kyanofenyl)-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3karboxamidu (67,6 mg, 0,25 mmol, z výše uvedeného kroku (c) a uhličitanu draselného (80 mg, 0,57 mmol) v DMF (0,5 ml) byla podrobena reakci s 3-(ethansulfonyl)propyl-4methylbenzensulfonatem (153 mg, 0,50 mmol, z výše uvedeného kroku (a)) v MeCN (1,0 ml). Výsledná suspenze byla míchána 5 dnů při 50 ’C, poté byla ochlazena a přefiltrována. Filtrát byl poté nanesen na iontově výměnné lože s pevnou fází (CBA, 2 g, od ISOLUTE). Po 1 h bylo lože promyto CHCI3 (3 x 2,5 ml) a produkt byl eluován směsí CHC1₃ : MeOH :

Et₃N (8:1:1), čímž byla získána titulní sloučenina (63,6 mg, 63 %) o čistotě větší než 90 % (jak bylo zjištěno HPLC: detekce UV při 254 nm a ELS).

MS (ES) m/z = 405 (M + 1)⁺, m/z = 403 (M - 1)'

Příklad 32

7-{3-[(2-Kyano-lH-4-yl)oxy]-2-hydroxypropyl}-N-fenyl-3,7diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxamid

Směs 4-(2-oxiranylmethoxy)-lH-indol-2-karbonitrilu (1,0 g, 4,7 mmol, Pitha et al., J. Med. Chem., 30 (1987) 612) a N-fenyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxamidu (1,4 g, 5,5 mmol, viz výše uvedený příklad 30(d)) ve směsi isopropanol : voda (10 ml, 9 : 1) byla míchána za varu pod zpětným chladičem 4 h, poté byla odpařena za vakua.

Výsledný zbytek byl přečištěn kolonovou chromatografií na silikagelu za eluce gradientem DCM : MeOH (99 : 1 až 97 : 3), čímž bylo získáno 0,8 g (37 %) titulní sloučeniny.

¹³C NMR (CDCIs) : 6 29, 03, 29,39, 31,27, 48,37, 49, 31, 57,89,

60,42, 61,41, 66,07, 70,04, 100,72, 104,39, 105,13, 111,31,

114,95, 117,66, 120,18, 120,30, 123,00, 126,54, 128,84,

138,39, 139,16, 152,55, 156,29.

Příklad 33

7-[(7-Kyano-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-2-yl)methyl]-Nethyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxamid (a) 5-Brom-2-(3-chlor-2-hydroxypropoxy)benzaldehyd

Směs 5-brom-2-hydroxybenzaldehydu (20,1 g, 0,1 mol), epichlorhydirinu (25 ml, 0,32 mol) a 6 kapek piperidinu byla míchána za varu pod zpětným chladičem 6 h, poté byla odpařena za vakua. Výsledný zbytek byl rozpuštěn v chloroformu (25 ml) a podroben reakci s koncentrovanou HCl (10 ml). Výsledná směs byla míchána 3 h při pokojové teplotě, poté byla organická vrstva promyta vodou, oddělena, vysušena a odpařena za vakua, čímž bylo získáno 28,2 g (96 %) sloučeniny uvedené v podtitulu. Ta byla použita přímo v dalším kroku bez dalšího přečištění.

(b) 5-Brom-2-(3-chlor-2-hydroxypropoxy)fenylformat

Roztok 5-brom-2-(3-chlor-2-hydroxypropoxy)benzaldehydu (28,2 g, 96 mmol, z výše uvedeného kroku (a)) v DCM (200 ml) byl podroben reakci s kyselinou 3-chlorperoxybenzoovou (25 g, čistota 70 - 75 %, přibližně 100 mmol). Výsledná exotermická reakce přivedla směs k varu pod zpětným chladičem po dobu 20 min. V míchání se pokračovalo další 3 dny, poté byla směs přefiltrována (k odstranění vysrážené kyseliny 3-chlorbenzoové). Filtrát byl promyt roztokem uhličitanu draselného a vodou, vysušen a odpařen za vakua, čímž bylo získáno 26,1 g sloučeniny uvedené v podtitulu. Ta byla použita přímo v dalším kroku bez dalšího přečištění.

(c) (7-Brom-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-2-yl)methanol ** 9999

Roztok 5-brom-2-(3-chlor-2-hydroxypropoxy)fenylformatu {26,1 g, 84 mmol, z výše uvedeného kroku (b)) v ethanolu (100 ml) byl podroben reakci s roztokem hydroxidu draselného (6,1 g, čistota 85 %, přibližně 92 mmol) ve vodě (10 ml). Výsledná směs byla vařena pod zpětným chladičem 1,5 h, poté byla přefiltrována a odpařena za vakua.

Výsledný zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu a promyt solankou. Organická vrstva byla oddělena, vysušena a odpařena za vakua, čímž bylo získáno 28,8 g surového produktu. Ten byl přečištěn kolonovou chromatografií na silikagelu za eluce směsí diethylether : hexan (70 : 30), čímž bylo získáno 10,0 g (49,1 %) sloučeniny uvedené v podtitulu.

(d) 3-(Hydroxymethyl)-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-6karbonitril

Směs (7-brom-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-2yl)methanolu (10,0 g, 41,2 mmol, z výše uvedeného krou (c) ) a CuCN (4,0 g, 45,3 mmol) v DMF (10 ml, vysušena přes molekulární síta) byla míchána při 170 °C 4,5 h. Reakční směs byla nalita do horkého vodného roztoku kyanidu sodného (8,10 g, 165 mmol NaCN v 25 ml vody). Výsledná směs byla extrahována toluenem a DCM. Spojené organické vrstvy byly promyty vodou a poté solankou, vysušeny a odpařeny za vakua. Takto získaný zbytek byl překrystalizován z toluenu a DCM, čímž bylo získáno 2,8 g (35 %) sloučeniny uvedené v podtitulu.

(e) (7-Kyano-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-2yl)methylmethansulfonat

K chlazené (0 °C) směsi 3-(hydroxymethyl)-2,3-dihydro1,4-benzodioxin-6-karbonitrílu (2,75 g, 14,4 mmol, z výše uvedeného kroku (d)) a pyridunu (1,26 g, 16 mmol) v DCM (25 ml) byl přidán po kapkách roztok methansulfonylchloridu (1,81 g, 15,8 mol) v dichlormethanu (5 ml). Poté, co byl přídavek dokončen, byla směs míchána při 0 °C 1 h a poté při pokojové teplotě přes noc. Po této době ukázala TLC, že reakce ještě úplně neproběhla, proto byly přidány další dávky methynsulfonylchloridu (0,4 g, 3,5 mmol) a pyridinu (0,5 ml, 0,49 g, 6,2 mmol). Směs byla vařena pod zpětným chladičem 3,5 h, poté byla dvakrát promyta nasyceným roztokem uhličitanu sodného, vysušena a odpařena za vakua. Takto získaný surový produkt (4,5 g) byl přečištěn rychlou chromatografií za eluce DCM, čímž bylo získáno 3,5 g sloučeniny uvedené v podtitulu, která při stání krystalizovala.

(f) 7-[(7-Kyano-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-2-yl)methyl]-Nethyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxamid

Směs (7-kyano-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-2yl)methylmethansulfonatu (150 mg, 0,9 mmol, z výše uvedeného kroku (e)), N-ethyl-3,7-diazabícyklo[3.3.1]nonan3-karboxamidu (186 mg, 0,94 mmol, viz výše uvedený příklad 6(b)), uhličitanu draselného (265 mg, 2,0 mmol) a jodidu sodného (14 mg, 0,09 mmol) v CH₃CN byla vařena pod zpětným chladičem 20 h. Rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua, výsledný zbytek byl zpracován v DCM a vodě. Organická vrstva byla oddělena, vysušena (síranem hodným) a odpařena za vakua. Výsledný zbytek byl přečištěn rychlou chromatografií za eluce směsí DCM : MeOH (95 : 5), čímž bylo získáno 113,2 mg (34 %) titulní sloučeniny.

¹³C NMR (CDC1₃) : δ 15, 61, 29, 19, 30,72, 35,72, 47,78, 58,34,

59,02, 60,64, 67,01, 71,38, 71,49, 71,60, 104,10, 120,76,

120,89, 125,39, 125,79, 143,50, 147,80, 157,46.

• fc » · fc « • · • ♦ fcfc·# * fc fc ' « ··· • · • _Λ • ••fc fcfcfc «·

Příklad 34

7-{[(2S)-6-Kyano-4-(methansulfonyl)-3,4-dihydro-2H-l,4benzoxazin-2-yl]methyl}-N-ethyl-3,7diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxamid (a) (2R)-2-(Hydroxymethyl)-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazin-5karbonitril

Směs 3-amino-4-hydroxybenzonitrilu (25 g, 0,186 mol) a

S-epichlorhydrinu (10,7 g, 0,22 mol) ve vodném ethanolu (500 ml, 99 %), byla míchána při 60 °C 24 h. Směs byla odpařena za vakua, poté byl přidán ethanol (500 ml) , poté uhličitan draselný (27 g, 0,195 mol). Výsledná směs byla vařena pod zpětným chladičem 1 hodinu, poté byla přefiltrována. Filtrát byl odpařen za vakua, čímž bylo získáno 61 g černého oleje. Ten byl zředěn vodou (500 ml) a poté extrahován dvakrát DCM a ethylacetátem. Spojené organické extrakty byly vysušeny a odpařeny za vakua, čímž bylo získáno 20 g (57 %) sloučeniny uvedené v podtitulu jako žluté krystaly.

(b) (2R)-6-Kyano-4“(methansulfonyl)-3,4-dihydro-2H-l, 4benzoxazin-2-yl]methylmethansulfonat

K chlazené (0 °C) směsi (2R)-2-(hydroxymethyl)-3,4dihydro-2H-l,4-benzoxazin-5-karbonitrilu (30 g, 0,158 mol, z výše uvedeného kroku (a)) a pyridinu (200 ml, přebytek) byl po kapkách přidán methansulfonylchlorid (45 g, 0, 395 mol). Směs byla míchána přes noc, poté byla odpařena za vakua. Výsledný zbytek byl zpracován ve vodě a krystaly produktu byly izolovány filtrací. Krystaly byly rekrystalizovány z MeCN, čímž bylo získáno 29 g čisté látky. Matečný louh byl odpařen za vakua, čímž byl získán • · · 9 · ·

9994 ··« · • · • · ·· « ·« · ··» zbytek, který byl překrystalizován z chloroformu, čímž byla získána další dávka (75 g) produktu. Celkový výtěžek sloučeniny uvedené v podtitulu byl 36,5 h (67 %) .

(c) 7 —{[(2 S)-6-Kyano-4-(methansulfonyl)-3,4-dihydro-2H-l,4benzoxazin-2-ylJmethyl}-N-ethyl-3, 7diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxamid

Roztok (2R)-6-kyano-4-(methansulfonyl)-3,4-dihydro-2H1,4-benzoxazin-2-yl]methylmethansulfonatu (1 g, 2,89 mmol, z výše uvedeného kroku (b)) v MeCN (5 ml) byl podroben reakci s triethylaminem (8 ml, 5,8 g, 57,4 mmol) a poté s N-ethyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxamidem (0,85 g, 4,33 mmol, viz výše uvedený příklad 6(b)). Výsledná směs byla míchána při 70 °C 5 hodin a poté při pokojové teplotě přes noc. Směs byla odpařena za vakua a přečištěna kyselou/zásaditou extrakcí, následovanou rychlou chromatografii za eluce DCM : MeOH, čímž bylo získáno 100 mg (14 %) titulní sloučeniny ¹³C NMR (CDC1₃) : δ 15, 63, 28,87, 29, 09, 30,48, 35,73, 39,50,

45,96, 47,65, 48,11, 59,03, 59, 19, 60,59, 73,40, 104, 15, 118,72, 119,90, 124,92, 126,51, 128,92, 150,04, 157,74

Příklad 35

7-[2-({2-[4,5-bis(4-Kyanofenyl)-lH-pyrazol-1yl]acetyl}amino)ethyl]-N-ethyl-3, 7diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxamid (a) 4-[(E)-1-(4-Kyanobenzoyl)-2(dimethylamino)ethenyl]benzonitril • 4

K zahřátému (60 °C) roztoku 4-[2-(4kyanofenyl)acetyl]benzonitrilu (60,2 g, 0,24 mol, Ashley et al., J. Chem. Soc (1942) 103, 110) v 1,2-dimethoxyethanu byl pod inertní atmosférou po kapkách přidán N,Ndimethylformamiddimethylacetal (135,2 g, 0,29 mol).

Výsledná směs byla poté přefiltrována a odpařena za vakua, čímž byl získán zbytek, který byl překrystalizována z MeOH. Tím bylo získáno 27,9 g (38 %) sloučeniny uvedené v podtitulu.

(b) Ethyl-2-[4,5-bis(4-kyanofenyl)-ΙΗ-pyrazol-l-yl]acetat

Roztok 4-[(E)-1-(4-kyanobenzoyl)-2(dimethylamino)ethenyl]benzonitrilu (6,2 g, 20 mmol z výše uvedeného kroku )a)) ve vodném ethanolu (100 ml. 99 %) byl podroben reakcí s hydrochloridem ethyl-2-hydrazinacetatu (3,5 g, 22,6 mmol). Směs byla míchána při pokojové teplotě přes noc, poté byla odpařena za vakua. Výsledný zbytek byl zředěn vodou, přičemž vodná směs byla extrahována DCM. Organická vrstva byla poté oddělena, vysušena a odpařena za vakua, čímž byl získán zbytek, který byl překrystalizován z diethyletheru, čímž bylo získáno 1,7 g (23,5 %) sloučeniny uvedené v podtitulu.

(c) 2-[4,5-bis(4-kyanofenyl)-ΙΗ-pyrazhol-l-yl]-N-(2hydroxyethyl)acetamid

Směs ethyl-2-[4,5-bis(4-kyanofenyl)-lH-pyrazol-Lyl]acetatu (3,9 g, 10,9 mmol, z výše uvedeného kroku (b) ) , 2-amino-l-ethanolu (1,3 g, 21,9 mmol) a triethylaminu (0,8 g, 76 mmol) byla míchána při 100 °C přes noc. Byla přidána voda a DCM, vykrystalizovaný produkt byl izolován filtrací, čímž bylo získáno 3,53 g sloučeniny uvedené v podtitulu.

100 (d) 2-[4,5-bis(4-kyanofenyl)-ΙΗ-pyrazol-l-yl]-N-(2bromethyl)acetamid

Směs 2-[4,5-bis(4-kyanofenyl)-ΙΗ-pyrazol-l-yl]-N-(2hydroxyethyl)acetamidu (0,7 g, 1,88 mmol, z výše uvedeného kroku (c)), N-bromsukcinimidu (0,75 g, 5,64 mmol) a trifenylfosfinu (2,22 g, 8,4 mmol) v DCM (100 ml) byl míchána za varu pod zpětným chladičem 3 h. Reakční směs byla ponechána ochladit, poté byla promyta voda. Organická vrstva byla oddělena, vysušena a odpařena za vakua, čímž byl získán zbytek, který byl přečištěn rychlou chromatografii za eluce směsí diethylether : methanol (95 : 5), čímž bylo získáno 0,7 g sloučeniny uvedené v podtitulu kontaminované trifenylfosfinoxidem. Tento produkt byl použit přímo v další kroku bez dalšího přečištění.

(e) 7—[2—({2—[4,5-bis(4-kyanofenyl)-lH-pyrazool-1yl]acetyl}amino)ethyl]-N-ethyl-3,Ίdiazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxamid

Směs 2-[4,5-bis(4-kyanofenyl)-ΙΗ-pyrazol-l-yl]-N-(2bromethyl)acetamidu (0,7 g, 1,6 mmol, z výše uvedeného kroku (d)), N-ethyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3karboxamidu (0,32 g, 1,6 mmol, viz výše uvedený příklad 6(b) a uhličitanu draselného (0,55 g, 4 mmol) v acetonitrilu (15 ml) byla míchána za varu pod zpětným chladičem přes noc. Extrakce diethyletherem a vodou dala organickou vrstvu, která byla oddělena, vysušena a odpařena za vakua. Výsledný zbytek byl přečištěn chromatografii na silikagelu za eluce směsi diethylether : MeOH (95 : 5), čímž bylo získáno 0,27 g titulní sloučeniny.

¹³C NMR (CDC1₃) : δ 15,77, 29, 18, 32,37, 36,13, 48,72, 52,27,

56,32, 109,83, 113,13, 118,27, 118,93, 120,10, 127,80,

131,39, 132,46, 132,73, 134,62, 138,75, 159,14, 167,09.

- 101 * *··· • · ♦ * ··

Příklad 36

Následující sloučeniny (všechny jsou titulními sloučeninami tohoto příkladu 36) byly připraveny analogickými způsoby, jako jsou způsoby zde popsané:

7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-N-ethyl-3,7diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxamid;

7-[(2R)-3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-N-ethyl-3,7diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxamid;

7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-N-propyl-3,7díazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxamid;

7-[3-(4-kyanofenoxy)ethyl]-N-ethyl-3, 7diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxamid;

7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-N-tetrahydro-2Hpyran-2-yl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxamid;

7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxamid;

7-(4-kyanofenethyl)-N-ethyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3karboxamid;

7-[(2S)-3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-N, N-dimethyl3.7- diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxamid;

terc.butyl-2-(4-kyanofenoxy)-1-([7-[(ethylamino)karbonyl] 3.7- diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl[methyl)ethykarbamat;

7-(3-(4-kyanofenoxy)-2{[(ethylamino)karbonyl]amino}propyl)-N-ethyl-3,7diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxamid;

7-(3-(4-kyanofenoxy)-2{[(ethylamino)karbonyl]amino}propyl)-N-ethyl-3, 7diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxamid;

102 ·· • *·· «··

7-(3-(4-kyanofenoxy)-2-{[(dimethylamino)karbonyl]amino} propyl)-N-ethyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxamid;

methyl-2-(4-kynofenoxy)-1-({7-[(ethylamino)karbonyl]-3,7diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl[methyl)ethylkarbamat;

7-[2-(acetylamino)-3-(4-kyanofenoxy)propyl]-N-ethyl-3,7diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxamid;

7-[3-(2,4-dikyaofenoxy)-2-hydroxypropyl]-N-ethyl-3,7diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxamid;

terč.butyl-(lS)-(4-kyanofenoxy)-1-({7-(ethylamio)karbonyl]3.7- diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl}methyl)ethylkarbamat;

7-[(2S)-2-[(aminokarbonyl)amino]-3-(4-kynofenoxy)propyl]-Nethyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxamid;

terč.butyl-(IR)-2-(4-kyanofenoxy)-1-({7[(ethylamino)karbonyl]-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3yl}methyl)ethylkarbamat;

N-acetyl-7-[(2R)-3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxamid;

N-acetyl-7-[(2S)-3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxamid;

7-[(2R)-3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-N-methyl-3,7diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxamid;

7-[(2S)-3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-N-methyl-3,7diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxamid;

7-[(2S)-3-(4-kyano-2-([(4-kyanoethyl)amino]karbonyl} fenoxy)-2-hydroxypropyl]-N-ethyl-3,7diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxamid;

methyl-(IR)-2-(4-kyanofenoxy)-1-({7-[(ethylamino)karbonyl] 3.7- diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl[methyl)ethylkarbamat;

7-[(2R)-3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-N-propyl-3,7diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxamid;

AA •fc ··

103 •fc ♦ ·♦· fc A · fc A ···· ··· • · · •fc ♦ ··«

7-[(2 S)-3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-N-propyl-3,7diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxamid;

7-((2S)-3-{4-kyano-2-[(methylamino)karbonyl]fenoxy}-2hydroxypropyl)-N-ethyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3karboxamid;

7-[(2S)-3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-N-propionyl-3, Ίdiazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxamid;

7-[(2R)-3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-N-propionyl-3,7diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxamid;

7-[2-(4-kyanofenyl)-2-hydroxyethyl]-N-ethyl-3,7diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxamid;

7-[(2S)-3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-N-(2-propinyl)3.7- diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxamid;

7-(4-kyanofenethyl)-N-iso-propyl-3,7diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxamid;

N-ethyl-7-[(2S)-2-hydroxy-3-(4-nitrofenoxy)-propyl]-3,7diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxamid;

methyl-(IS)-2-(4-kyanofenoxy)-1-({7-[(ethylamino)karbonyl]3.7- diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl}methyl)ethylkarbamat;

7-[(2S)-3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-N(cyklopropylmethyl)-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3karboxamid;

N-(4-nitrofenyl)-7-(4-oxoheptyl)-3,7diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxamid;

7-[(2R)-3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-N-(2-propinyl) 3.7- diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxamid;

7-(3-{4-kyano-2-[(cyklopropylamino)karbonyl]fenoxy}-2hydroxypropyl)-N-propionyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3karboxamid;

7-[(2S)-3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-N-fenyl-3, 7diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxamid;

·· «··· • · r • ··· • · • · ···· ···

104 ·· ·· • · · « ♦ · ·· • · · « • · · • · to ♦ · · *· ···

7-[(2R)-3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-N(cyklopropylmethyl)-3, 7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3karboxamid;

terč.butyl-(IR)-2-(4-kyanofenoxy)-1-((7[(propionylamino)karbonyl]-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3ylJmethyl)ethylkarbamat;

7-(3-(4-kyano-l-[(iso-propylamio)karbonyl]fenoxy}-2hydroxypropyl)-N-ethyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3karboxamid;

terč.butyl-2-(4-kyanofenoxy)-1-((7[(propionylamin)karbonyl]-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3ylJmethyl)ethylkarbamat;

terč.butyl-2-(4-kyanofenoxy)—1—({7 —[(isopropylamino)karbonyl]-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3ylJmethyl)ethyl(methyl)karbamat;

7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-(methylamino)propyl]-N-iso-propyl3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxamid;

7-{3-(4-kyanofenoxy)-2[methyl(methylsulfonyl)amino]propyl)-N-iso-propyl-3,7diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxamid;

N-(terc.butyl)-7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxamid;

7-[2-amio-3-(4-kyanofenoxy)propyl]-3,7diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxamid;

terč.butyl-2-[7-(aminokarbonyl)-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non3-yl]-1-[(4-kyanofenoxy)methyl]ethylkarbamat;

terč.butyl-2-(4-kyanofenoxy)-1-({7-[(tetrahydro-2H-pyran-2ylamino)karbonyl]-3, 7-diazabicyklo[3.3.1]non-3ylJmethyl)ethylkarbamat;

N-(4-kyanofenyl)-7-(4-oxoheptyl)-3, 7diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxamid;

105 ··· · • φ • ··· ·· φφ ’ φ φ β > φ · • Φ φ« ► Φ · <

·· ΦΦΦ*

7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypopyl]-Ν-(2,2dimethylpropanoyl)-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3karboxamid;

N-(terč.butoxy)-7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypopyl]-3,7diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxamid;

2-[7-(aminokarbonyl)-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]-1[(4-kyano-2-methylfenoxy)methyl]ethyl-terc.butylkarbamat;

7-[(2S)-3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypopyl]-N-iso-propyl-Nmethyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxamid;

N-(4-kyanofenethyl)-7-iso-propyl-3,7-diazabicyklo [3.3.1]nonan-3-karboxamid;

N-(terč.butoxy)-7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypopyl]-Nmethyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxamid;

N-(4-kyanofenethyl)-7-(3,4-diemthoxyfenethyl)-3,7diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxamid;

7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypopyl]-N-cyklopropyl-3,7diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxamid;

7-[2-amino-3-(4-kyanofenoxy)propyl]-N-(terč.butyl)-3,7diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxamid;

N-[3-(4-kyanofenoxy)propyl]-7-[5-(ethylamino)-5-oxopentyl]3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxamid;

7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypopyl]-N-(3, 5-dimethyl-4isoxazolyl)-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxamid;

7-[3-(4-kyananilino)propyl]-N-iso-propyl-3,7diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxamid;

7-[4-(4-kyanofenethyl)-4-hydroxybutyl]-N-ethyl-3,7diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxamid;

ethyl-{7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl}karbonylkarbamat;

** 4004 • * • · 40 ·« 00 • · · « • ♦ « • · 4 »00 ·· 4004

106 ·· 44

I 4 · ' ···· 040

7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-N-(2,6dimethoxyfenyl)-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxamid;

7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-N-(4-kyanofenyl)-3,7diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxamid;

N-benzyl-7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxamid;

7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-N-hexyl-3,7diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxamid;

ethyl-3-[({7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl}karbonyl)amino]propanoat;

N-(4-butoxyfenyl)-7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxamid;

7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-N-(3-kyanofenyl)-3,7diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxamid;

7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-N-(3,4dimethoxyfenyl)-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxamid;

butyl-2-[({7-[3-(4-kyanokyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl}karbonyl)amino]acetat;

7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-N-(4-methoxyfenyl)3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxamid;

7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-N-(3,4dimethoxyfenethyl)-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3karboxamid;

-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-N-(3,4dimethoxybenzyl)-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxamid;

7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-N-(3,4,5trimethoxyfenyl)-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxamid;

7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-N-(3,4-dihydro-2H1,5-benzodioxepin-7-yl)-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3karboxamid;

.··.:··· • · ··

- 107 ·· *0 » 9· « • · ♦ • * * • · · ·· ··»· ···· 000 '*· »· • · · · * » 0 • » · • 0 0 ** »*··

7-(3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-N-(2,6dimethylfenyl)-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxamid;

iso-propyl-{7-[3-(4-kyanokyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl}karbonylkarbamat;

7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-N-(2-fluorethyl)-3,7diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxamid;

7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-N-{2[(cyklopropylmethyl)amino]-2-oxoethyl}-3,7diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxamid;

N-(terč.butyl)-7-{2-hydroxy-3-[(2-methyl-l-oxo-l, 2-dihydro4-isochinolinyl)oxy]propy1}-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3karboxamid;

N-(1-kyano-l-methylethyl)-7-[3-(4-kyanofenoxy)-2hydroxypropyl]-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxamid;

7-[2-amino-3-(4-kyanofenoxy)propyl]-N-(1,3-benzodioxol-5ylmethyl)-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxamid;

7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-N-iso-propyl-3, 7diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxamid;

4-(3—{7—[(2,6-dimethyl-4-morfolinyl)karbonyl]-3, Ίdiazabicyklo[3.3.1]non-3-yl}-2-hydroxyproopoxy)benzonitril;

N-[kyano(4-fluorfenyl)methyl]-7-[3-(4-kyanofenoxy)-2hydroxypropyl]-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxamid;

N-(kyanomethyl)-7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-Nmethyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxamid;

7-[4-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxybutyl]-N-ethyl-3,7diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxamid;

7-[4-(4-kyanofenyl)butyl]-N-[2-oxo-2-(propylamino)ethyl]3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxamid;

7-[4-(4-kyanofenyl)butyl]-N-propyl-3,7diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxamid;

108 ee · · ♦ · « 4 • · 4 4

4 • i

4 4 4

7-[2-amino-4-(4-kyanofenoxy)butyl]-N-propyl-3,7diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxamid;

7-[4-(4-kyanofenyl)butyl]-N-ethyl-3,7diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxamid;

7-[4-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-N-[2-(2methoxyethoxy)ethyl]-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3karboxamid;

N-(4-kyanofenyl)-7-(3,4-dimethoxyfenethyl)-3,7diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxamid;

N-(4-kyanofenyl)-7-(cyklopropylmethyl)-3,7diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxamid;

N-(4-kyanofenyl)-7-[2-(2-methoxyethoxy)ethyl]-3,7diazabícyklo[3.3.1]nonan-3-karboxamid;

N-(4-kyanofenyl)-7-[2-(2,3-dihydro-l, 4-benzodioxin-6-yl)-2oxoethyl]-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxamid;

7-[3-(4-acetyl-1-piperazinyl)propyl]-N-(4-kyanofenyl)-3,7diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxamid; a

7-[(2S)-3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-N-[2-oxo2(propylamino)ethyl]-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3karboxamid;

Příklad 37

Titulní sloučeniny z výše uvedených příkladů byly podrobeny výše uvedenému testu A a bylo zjištěno, že všechny vykazují hodnoty D_Xq vyšší než 6,0.

·· ··«· · » II « t , , • · · ··»» . · « .

···· ·« » · · I » | · · » * » · a · ·«·· ··· ·· ···· ·· ···>

109

Zkratky

AcOH =

ADDP = aq.

atm

CBz =

CDI =

Bu =

DCM =

DMF =

DMSO =

Et = EtOAc = EtOH =

ESI = ekv. =

FAB = h =

IPA = i-ProOH

LC =

HPLC = mCPBA =

Me =

MeCN =

MeOH = mesyl = min = Ms =

MS =

NADPH = forma NMR = kyselina octová

1,1'-(azodikarbonyl)dipiperidin vodný atmosféry benzyloxykarbonyl karbonyldiimidazol butyl dichlormethan dimethylformamid dimethylsulfoxid ethyl ethylacetát ethanol elektron spray interface ekvivalenty bombardování rychlými atomy hodiny isopropanol isopropanol kapalinová chromatografie vysokoúčinná kapalinová chromatografie kyselina meta-chlorperbenzoová methyl acetonitril methanol methansulfonat minuty mesylat hmotová spektroskopie nikotinamidadenindinukleotidfosfát, redukovaná nukleární magnetická rezonance

110 • · « 9 • » fcfc··

OSu = O-sukcinyl

Pd/C = palladium na uhlí pTSA = kyselina para-toluensulfonová nas. = nasycený

TEA = triethylamin

THF - tetrahydrofuran tle = tenkovrstevná chromatografie

TMS = tetramethylsilan

Předpony η-, s-, i-, iso-, t- a terč.- mají své obvyklé významy: normální, iso, sekundární a terciární.

Claims (37)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Sloučenina vzorce I kde R¹ a R² nezávisle představují H, Ci_4 alkyl, 0R^2b nebo N(R^2c)R^2d nebo spolu tvoří -O-(CH2) 2-0-, -(CH₂)₃-, ~(CH₂)₄nebo -(CH₂)₅-;

   R^2b, R^2c a R^2d představují nezávisle H nebo Ci-6 alkyl;

   R³ představuje H, Ci_₆ alkyl nebo spolu s R⁴ představuje C3-6 alkylen (přičemž alkylenová skupina je případně přerušena atomem 0 a/nebo je případně substituována jednou nebo více C1-3 alkylovými skupinami) ;

   R⁴ představuje H, Ci~i₂ alkyl, C1-6 alkoxyskupinu (přičemž posledně dvě uvedené skupiny jsou obě případně substituovány a/nebo ukončeny jedním nebo více substituenty vybranými z -OH, halogenu,, kyanoskupiny, nitroskupiny, C_x-₄ alkylu a/nebo C_x-₄ alkoxyskupiny), - (CH₂) _q-aryl,

   - (CH₂) q-oxyaryl, -(CH₂)_q-Het¹ (přičemž posledně tři uvedené skupiny jsou případně substituovány (na -(CH₂)_q- části a/nebo arylové/Het¹ části) jedním nebo více substituenty vybranými z -OH, halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny,

   - 112 • · · · * A · · * * · 9 » · • ♦·· ί ♦ » * * i u » • 9 · r. · «·«· «·· »« AAAA

   -C(O)R¹⁰, -C(O)ORⁿ, -N (H) S (O) 2R^lla, C^e alkylu a/nebo C^e alkoxyskupiny), - (CH2) _qN (H) C (O) R⁸, - (CH₂) _qS (O) ₂R⁸,

   - (CH₂) _qC (O) R⁸, - (CH2)qC (O)OR⁸, - (CH2) _qC (O) N (R⁹) R⁸ nebo spolu s R³ představuje C₃-₄ alkylen (přičemž alkylenová skupina je případně přerušena atomem O a/nebo je případně substituovaná jednou nebo více C1-3 alkylovými skupinami); q představuje 0, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6;

   R⁸ představuje H, C1-6 alkyl, aryl (přičemž poslední skupina je případně substituována a/nebo zakončena jedním nebo více substituenty vybranými z -OH, halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny, -C(O)R¹⁰, -C(O)ORⁿ, -N (H) S (O) 2R^lla, Οχ_₆ alkylu a/nebo C_x_6 alkoxyskupiny), nebo spolu s R⁹ představuje C3-7 alkylen;

   R⁹ představuje H, C1-4 alkyl nebo společně s R⁸ představuje C3-7 alkylen;

   Het¹ představuje pěti až dvanáctičlenný heterocyklický kruh obsahující jeden nebo více heteroatomů vybraných z kyslíku, dusíku a/nebo síry, a která také případně obsahuje jeden nebo více substituentů =0;

   R⁴¹, R⁴², R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁵ nebo R⁴⁶ nezávisle představují H nebo C1-3 alkyl;

   R⁵ představuje H, halogen, C_x_₃ alkyl, -OR¹², -N(R¹³)R¹² nebo spolu s R⁶ představuje =0;

   R⁶ představuje H, C_X-₄ alkyl nebo spolu s R⁵ představuje =0;

   R¹² představuje H, Ci-₆ alkyl, -S (0) ₂-C_x-₄-alkyl, -C(0)R¹⁴, -C(0)0R¹⁴, -C (0) N (R¹⁵) R^15a nebo aryl ((přičemž poslední skupina je případně substituována a/nebo zakončena jedním nebo více substituenty vybranými z -OH, halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny, -C(O)R¹⁰, -CÍOJOR¹¹,

   -N (H) S (0) ₂R^lla, C1-6 alkylu a/nebo C_x_6 alkoxyskupiny);

   R¹³ představuje H nebo C_x_₄ alkyl;

   • · 9 · * · • 9 « · ⁴ ί /·

   113 • 4 4 • · ♦ · • · « · • 44 4 · 4» • * • 9

   4 4

   9 4

   9 · « 9 ι :

   9 9 ·->

   R¹⁴ představuje H nebo Ci_g alkyl;

   R¹⁵ a R^15a nezávisle představují H nebo Ci_₄ alkyl; nebo spolu představují C₃_₆ alkylen, případně přerušený atomem O;

   A představuje jednoduchou vazbu, Ci-₆ alkylen,-N (R¹⁶) (CH₂)_rnebo -O(CH₂)_r- (přičemž v posledně dvou uvedených skupinách je skupina -(CH₂)_r- připojena k atomu dusíku bispidinu);

   B představuje jednoduchou vazbu, C_x_₄ alkylen,

   - (CH₂) _n-N (R¹⁷) , -(CH₂)_nS(O)_p-, -(CH₂)_nO- (přičemž u tří posledně uvedených skupin je skupina -(CH₂)_n ^- připojena na atom uhlíku nesoucí R⁵ a R⁶) , -C (0) N (R¹⁷) - (přičemž u posledně uvedené skupiny je skupina -C(0)- připojena na atom uhlíku nesoucí R⁵ a R⁶) ,

   -N (R¹⁷) C (0) 0 (CH2) η-, -N (R¹⁷) (CH2) _n~, (přičemž u posledně dvou uvedených skupin je skupina N(R¹⁷) připojena na atom uhlíku nesoucí R⁵ a R⁶) , nebo - (CH₂)_m-C (H) (OH) (CH₂)_n- (přičemž u posledně uvedené skupiny je skupina -(CH₂)_m- připojena na atom uhlíku nesoucí R⁵ a R⁶) ;

   m představuje 1, 2 nebo 3;

   n a r nezávisle představují 0, 1, 2, 3 nebo 4;

   p představuje 0, 1 nebo 2;

   R¹⁶ a R¹⁷ nezávisle představují H nebo C_X-₄ alkyl;

   R⁷ představuje Cx_6 alkyl, aryl nebo Het², přičemž všechny skupiny jsou případně substituované a/nebo ukončené jedním nebo více substituenty vybranými z -OH, kyanoskupinyr halogenu, aminoskupiny, nitroskupiny, Het³, -C(O)R¹⁰,

   -C(O)OR^1:L, Ci-6 alkylu, Ci-6 alkoxyskupiny, -Ν (H) S (0) 2R¹⁸, -S(O)2R¹⁹, -OS(O)₂R²⁰, -N(H)C(O)N(H)R²¹, C(O)N(H)R²² a/nebo arylu (přičemž poslední skupina je případně substituovaná jednou nebo více kyanoskupinami);

   Het² a Het³ představuj i nezávisle pětičlennou až dvanáctičlennou heterocyklickou skupinu obsahující jeden

   114 • «· nebo více heteroatomů vybraných z kyslíku, dusíku a/nebo síry, a které také případně obsahují jeden nebo více substituentů =0;

   R¹⁸, R¹⁹ a R²⁰ nezávisle představují Ci_₆ alkyl;

   R²¹ a R²² nezávisle představují H nebo Ci_₆ alkyl (případně zakončený kyanoskupinou) ; a

   R¹⁰ a R¹¹ nezávisle představují při každém individuálním výskytu H nebo Ci-6 alkyl;

   R^lla představuje při každém individuálním výskytu Ci_₆ alkyl;

   nebo její farmaceuticky přijatelné deriváty;

   za předpokladu že:

   (a) když A a B jsou obě jednoduché vazby a R⁷ je případně substituovaný aryl, pak R⁵ a R⁶ obě nepředstavují H;

   (b) když A představuje jednoduchou vazbu, pak R⁵ a R⁶ nepředstavují spolu =0; a

   c) když R⁵ představuje OR¹² nebo -N(R¹³)R¹², pak:

   (i) A nepředstavuje -N(R¹⁶) (CH₂)_r- nebo -O(CH₂)_r-; a/nebo (ii) n nepředstavuje 0 když B představuje -(CH₂) _nN (R¹⁷)-, -(CH₂)_nS(O)_p- nebo -(CH₂)_nO-.
2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde R¹ představuje H.
3. 3. Sloučenina podle nároku 1 nebo nároku 2, kde R² představuje H.
4. 4. Sloučeniny podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, kde R³ představuje H; Ci_₂ alkyl; nebo spolu s R⁴ představuje C4-5 alkylen, případně přerušený atomem 0 a/nebo případně substituovaný jednou nebo více methylovými skupinami.

   «· ·· • « • ♦ • ·«·

   115 • · 4 fc · ·· ««·· ··
5. 5. Sloučenina podle nároku 4, kde R³ představuje H
6. 6. Sloučenina podle některého z předcházejících nároků, kde R⁴ představuje H; lineární nebo rozvětvený a/nebo nasycený nebo nenasycený a/nebo cyklický, acyklický a/nebo částečně cyklický/acyklický Ci_8 alkyl (přičemž alkylová skupina je případně substituována jednou nebo více kyanoskupinami nebo halogenovými skupinami a/nebo přerušena atomem 0); Ci-6 alkoxyskupinu, - (CH2) qS (0) 2R⁸, - (CH2) _qC (0) OR⁸,

   - (CH₂) _qN (H) C (0) R⁸, - (CH2)qC(O)R⁸ (kde v posledních čtyřech skupinách q představuje 0, 1 nebo 2 a R⁸ představuje lineární nebo rozvětvený a/nebo acyklický, cyklický a/nebo částečně cyklický/acyklický Cx-₄ alkyl, nebo fenyl (přičemž fenylová skupina je případně substituována jednou nebo více kyanoskupinami a/nebo C1-3 alkylovými skupinami));

   - (CH₂) _qC (0) N (R⁹) R⁸ (kde v posledně uvedené skupině q představuje 0, 1 nebo 2 a R⁸ a R⁹ nezávisle představují H, lineární nebo rozvětvený a/nebo acyklický, cyklický a/nebo částečně cyklický/acyklický Ci_₄ alkyl, nebo spolu představují C₄_6 alkylen) ;

   - (CH₂) q-fenyl, - (CH₂) _q-oxyfenyl nebo -(CH₂)_q-Het¹ (přičemž ve třech posledně uvedených skupinách q představuje 0, 1, 2 nebo 3, část -(CH₂)_q- je případně substituována kyanoskupinou a fenylem nebo Het¹, část je případně substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými z kyanoskupiny, nitroskupiny, lineárního nebo rozvětveného Ci-₄ alkylu, lineární nebo rozvětvené Ci_₄ alkoxyskupiny a Ν (H) S (0) ₂R^lla) ; nebo spolu s R³ představuje C₄_₅ alkylen, případně přerušený atomem 0 a/nebo případně substituovaný jedním nebo více methylovými skupinami.

   • * · · · · • ·

   116
7. 7. Sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, kde R⁵ představuje H, fluor; OR¹² (kde R¹² představuje H, fenyl (případně substituovaný jedním nebo více methoxyskupinami) nebo C(O)N(H)R^15a (kde R^15a představuje lineární nebo rozvětvený Ci_4 alkyl)), -N(R¹³) (R¹²) (kde R¹² představuje H, Ci_2 alkyl, -S(O₂)-Ci_₂ alkyl, -C(O)R¹⁴ (kde R¹⁴ představuje Ci_2 alkyl), -C(O)OR¹⁴ (kde R¹⁴ představuje lineární nebo rozvětvený Ci-5 alkyl) nebo C(O)N(R¹⁵) (R^15a) (kde R¹⁵ a R^15a nezávisle představují H nebo lineární nebo rozvětvený Ci-3 alkyl nebo spolu představují C4-5 alkylen, kde alkylenová skupina je případně přerušena atomem 0) a R¹³ představuje H nebo Ci_2 alkyl) ; nebo spolu s R⁶ představuje =0.
8. 8. Sloučenina podle nároku 7, kde R⁵ představuje H, OH nebo -N (H) C (O) N (R¹⁵) (R^15a) .
9. 9. Sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, kde R⁶ představuje H nebo Ci_₂ alkyl nebo spolu s R⁵ představuje =0.
10. 10. Sloučenina podle nároku 9, kde R⁶ představuje H.
11. 11. Sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, kde A představuje jednoduchou vazbu, lineární nebo rozvětvený Ci-₄ alkylen (kde tato skupina je případně přerušena 0), -N(H) (CH₂)_r- nebo -O(CH₂)_r- (kde v posledně uvedených dvou případech je r 1 nebo 2).
12. 12. Sloučenina podle nároku 11, kde A představuje -CH₂ nebo -(CH₂)₂ ^-·
13. 13. SI oučenina podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, kde B představuje jednoduchou vazbu, Ci_₄ alkylen, • 4 4 » · 0

    I · ·

    4« « *

    4 4 » * *40 «

    0« ·

    117 » 4 4 4

    4 4 «400

    -(CH₂)_nO-, -(CH₂)„S(O)₂-, - (CH₂) _n-N (H) - nebo -N(H)(CH₂)_n(kde v posledně uvedených čtyřech případech je n 0, 1, 2 nebo 3).
14. 14. Sloučenina podle nároku 13, kde B představuje jednoduchou vazbu, -CH₂N(H)- nebo -CH₂O-.
15. 15. Sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, kde R⁷ představuje lineární nebo rozvětvený a/nebo acyklický, cyklický a/nebo částečně cyklický/acyklický Ci_₆ alkyl (případně substituovaný a/nebo zakončený OH);

    Het² (případně substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými z kyanoskupiny, Ci_3 alkylu, fenylu (kde posledně uvedená skupina je případně substituovaná jednou nebo více kyanoskupinami), =0, C(O)R¹⁰ (kde R¹⁰ je lineární nebo rozvětvený Ci_3 alkyl) nebo SO₂R¹⁹ (kde R¹⁹ je Ci-2 alkyl)); nebo fenyl (případně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými z kyanoskupiny, nitroskupiny, lineárního nebo rozvětveného Ci_3 alkylu, lineární nebo rozvětvené Ci_3 alkoxyskupiny, fluoru, chloru, C(O)N(H)R²² (kde R²² představuje lineární nebo rozvětvený a/nebo acyklický a/nebo částečně cyklický/acyklický Ci_4 alkyl, kde alkylová skupina je případně ukončena kyanoskupinou), N(H)S(O)₂R^{17 18} (kde R¹⁸ představuje Ci_₂ alkyl) nebo Het³) .
16. 16. Sloučenina podle nároku 15, kde R⁷ představuje fenyl (substituovaný kyanoskupinou (výhodně v pozici 4 ve vztahu k B) a jedním nebo více případných substituentů

    C(O)N(H)R²²) .
17. 17. Sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, kde R⁴¹, R⁴², R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁵ a R⁴⁶ všechny představují H.

    118 i· « « · « · • · • » · · ·« ·« • * * · • t *
18. 18. Farmaceutická kompozice obsahující sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 17 ve směsi s farmaceuticky přijatelným vehikulem, ředidlem nebo nosičem.
19. 19. Farmaceutická kompozice pro použití při prevenci nebo léčení arytmie, obsahující sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 17.
20. 20. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 17 pro použití jako léčivo.
21. 21. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 17 pro použití při prevenci nebo léčení arytmie.
22. 22. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 17 jako aktivní složky při výrobě léčiva pro použití při prevenci nebo léčení arytmie.
23. 23. Použití podle nároku 22, kde arytmie je atriální nebo ventrikulární arytmie.
24. 24. Způsob prevence nebo léčení arytmie, který zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 17 osobě trpící tímto stavem nebo náchylné tomuto stavu.
25. 25. Způsob výroby sloučeniny vzorce I podle nároku 1, který zahrnuje:

    (a) pro sloučeniny vzorce I, kde R³ je H, reakci sloučeniny vzorce II, t * φ · · ·

    119 definovány stejně jako v nároku 1, se sloučeninou vzorce III r⁴-n=c=o iii kde R⁴ je definována stejně jako v nároku 1;

    (b) reakci sloučeniny vzorce II, jak je definována výše, s derivátem karbonové kyseliny vzorce IV (R³) (R⁴)NC(O) -L¹ IV kde L¹ představuje odstupující skupinu a R³ a R⁴ jsou definovány stejně jako v nároku 1;

    (c) reakci sloučeniny vzorce V, * « ♦ · ♦ · • ♦

    - 120 kde L¹ je definována stejně jako výše a R¹, R², R⁵, R⁶, R⁷, R⁴¹, R⁴², R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁵, R⁴⁶, A a B jsou definovány stejně jako v nároku 1, se sloučeninou vzorce VA (R³) (R⁴)NH VA kde R³ a R⁴ jsou definovány stejně jako v nároku 1;

    (d) pro sloučeniny vzorce I, ve kterém A představuje CH₂ a R⁵ představuje -OH nebo -N(H)R¹², reakci sloučeniny vzorce VI, definovány stejně jako v nároku 1, se sloučeninou vzorce VII • · · * · · • · • · · ♦ ·· ·« • · · β « < * • · * 9 • · · · ♦ »

    121 ·· ·<

    • * * ♦ • » * ♦ · * • · ♦ • · · · · ·

    R⁶

    VII kde X představuje definovány stejně

    0 nebo N(R¹²) a R⁶, R⁷, jako v nároku 1;

    R¹² a B jsou (e) reakci výše definované sloučeniny vzorce VI se sloučeninou vzorce VIII,

    VIII kde L² představuje odstupující skupinu a R⁵, R⁶, R⁷, A a B jsou definovány stejně jako v nároku 1;

    (f) pro sloučeniny vzorce I, kde R⁵ představuje H nebo OH a R⁶ představuje H, redukci sloučeniny vzorce IX, kde R¹, R², R³, R⁴, R⁷, R⁴¹, R⁴², R⁴³, R⁴⁴, definovány stejně jako v nároku 1;

    R⁴⁵, R⁴⁶, A a B jsou • · ♦·» · • · • · · ♦

    122 ♦

    ► fcfcfc

    4 · · fc • 4 · fc • · « • · · fcfc fc • 4 «fcfcfc (g) pro sloučeniny vzorce I, kde jedna z R¹ a. R² představuje H nebo OH a druhá představuje H, redukci odpovídající sloučeniny vzorce X,

    R⁶,

    R , R

    R

    R

    R kde R\ R\ R’

    R⁴⁵, R⁴⁶, A a B jsou definovány stejně jako v nároku 1;

    (h) pro sloučeniny vzorce I, kde R¹ a R² spolu představují —O(CH₂)₂O—, reakci odpovídající výše definované sloučeniny vzorce X s ethan-1,2-diolem;

    (i) pro sloučeniny vzorce 1/ kde B představuje

    -O(CH₂)_nO-, reakci sloučeniny vzorce XI,

    123 jsou definovány stejně jako v nároku 1, se sloučeninou vzorce XIA

    R⁷OH XIA kde R⁷ je definována stejně jako v nároku 1;

    (j) pro sloučeniny vzorce I, které jsou N-oxidové deriváty bispidínového dusíku, oxidaci odpovídajícího dusíku bispidinu odpovídající sloučeniny vzorce I;

    (k) pro sloučeniny vzorce I, které jsou deriváty Ci_₄ alkyl kvartérní amoniové soli, kde alkylová skupina je napojena na dusík bispidinu, reakci odpovídající sloučeniny vzorce I na dusíku bispidinu se sloučeninou vzorce XII

    R^bL³ XII kde R^b představuje Ci_₄ alkyl a L³ je odstupující skupina;

    (l) pro sloučeniny vzorce I, kde R⁵ a R⁶ představují H, A představuje Ci_6 alkylen a B představuje -N (R¹⁷) (CH2) _n~> reakci sloučeniny vzorce XIII,

    124 φ φ kde A^a představuje Ci-₆ alkylen a R¹, R², R³, R⁴, R⁴¹, R⁴², R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁵, R⁴⁶ a R¹⁷ jsou definovány stejně jako v nároku 1, se sloučeninou vzorce XIV,

    R⁷-(CH₂)_n-L² XIV kde L² je definována stejně jako výše a R⁷ a n jsou definovány stejně jako v nároku 1;

    (m) pro sloučeniny vzorce I, kde R⁵ představuje -NH₂, redukci odpovídající sloučeniny vzorce XV

    R

    XV kde R¹, R², R³, R⁴, R^S, R⁷, R⁴¹, R⁴², R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁵, R⁴⁶, A a B jsou definovány stejně jako v nároku 1;

    - 125 • 9 • 9 ► ·* 99 • 4 9 9 9 • · · 9 ♦ A • 4 9 9 4 9* • • ••49 9 9 9999 (n) pro sloučeniny vzorce I, kde R⁵ představuje N (R¹³) C (0) NH (R¹⁵) , reakci odpovídající sloučeniny vzorce I, ve které R⁵ představuje -N(R¹³)H, se sloučeninou vzorce XVI,

    R¹⁵N=C=O XVI kde R¹⁵ je definována stejně jako v nároku 1;

    (o) pro sloučeniny vzorce I, kde R⁵ představuje

    N (R¹³) C (0) R¹⁴, reakci odpovídající sloučeniny vzorce I, ve které R⁵ představuje -N(R¹³)H, se sloučeninou vzorce XVII,

    R¹⁴C(O)R^x XVII kde R^x představuje vhodnou odstupující skupinu a R¹⁴ je definována stejně jako v nároku 1;

    (p) pro sloučeniny vzorce I, kde R⁵ představuje -N(H)R¹², kde R¹² je definována stejně jako v nároku 1 za předpokladu, že nepředstavuje H, reakci odpovídající sloučeniny vzorce I, ve které R⁵ představuje -NH₂, se sloučeninou vzorce XVIII

    R¹²³]!¹ XVIII kde R^12a představuje R¹², která je definovaná stejně jako v nároku 1 za předpokladu, že nepředstavuje H a L¹ je definována stejně jako výše;

    (q) pro sloučeniny vzorce I, kde R⁵ představuje

    -OR¹², kde R¹² představuje Ci_₆ alkyl nebo případně substituovaný aryl, reakci odpovídající sloučeniny vzorce I, kde R⁵ představuje -OH, se sloučeninou vzorce XIX,

    R^12a0H XIX kde R^12a představuje Ci-₆ alkyl nebo případně substituovaný aryl;

    ♦9 ·♦·» • 9

    9 9 9«

    99 99

    9 · 9 9

    9 9 » • · 9

    9 9 9

    99 9999

    126 (r) pro sloučeniny vzorce I, kde R⁵ představuje -0R¹², kde R¹² představuje Ci-₆ alkyl nebo připadne substituovaný aryl, reakci sloučeniny vzorce XX, kde L² je definována stejně jako výše a R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R⁷, R⁴¹, R⁴², R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁵, R⁴⁶, A a B jsou definovány stejně jako v nároku 1, s výše definovanou sloučeninou vzorce XIX;

    (s) pro sloučeniny vzorce I, kde R⁵ představuje -0R¹² a R¹² představuje C(O)R¹⁴, reakci odpovídající sloučeniny vzorce I, kde R⁵ představuje OH, se sloučeninou vzorce XXI,

    R¹⁴CO₂H XXI kde R¹⁴ je definována stejně jako v nároku 1;

    (t) pro sloučeniny vzorce I, kde R⁵ představuje halogen, substituci odpovídající sloučeniny vzorce I, ve které R⁵ představuje -OH za použití vhodného halogenačního činidla;

    (u) pro sloučeniny vzorce I, kde R³ a/nebo R⁴ představují alkylové skupiny, alkylaci odpovídající sloučeniny vzorce

    I, kde R³ a/nebo R⁴ představují H;

    • 4 · · · 4

    4 · ·

    127 44 44 4· ‘4 · 4 « ·

    4 4 4 4 (v) konverzi jedné skupiny R⁴ na jinou;

    (w) pro sloučeniny vzorce I, kde jedna z R² a R³ představuje -NH₂ a druhá představuje H, redukci sloučeniny vzorce XXIA,

    R

    XXIA kde R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁴¹, R⁴², R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁵, R⁴⁶, A a B jsou definovány stejně jako v nároku 1;

    (x) pro sloučeniny vzorce I, kde jedna nebo obě R¹ a R² představuje -N(R^2c)R^2d, kde jedna nebo obě R^2c a R^2d představují Ci_₆ alkyl, alkylaci odpovídající sloučeniny vzorce I, kde R¹ a/nebo R² představují -N(R^2c)R^2d, kde R^2c a/nebo R^Zd představují H, za použití sloučeniny vzorce XXIB,

    R^2eL¹

    XXIB kde R^2e představuje Ci-₆ alkyl a L¹ je definována stejně jako výše;

    (y) konverzi jednoho substituentu R⁷ na jiný; nebo

    128 ·· 0 00 0 · · *0 ·« 00 * · · · · 0 · · 0 · 0 • 000 0 · 0 0 0 0 • » · · · 0 0 0 0 0 • 0000 000 ***···· .·· 0000 0 · 0000 (z) odstranění chránících skupin chráněného derivátu sloučeniny vzorce I, jak je definována v nároku 1.
26. 26. Sloučenina vzorce II podle nároku 25 nebo její chráněný derivát za předpokladu, že R⁷ nepředstavuje případně substituovaný fenyl.
27. 27. Sloučenina vzorce V podle nároku 25 nebo její chráněný derivát za předpokladu, že R⁷ nepředstavuje případně substituovaný fenyl.
28. 28. Sloučenina vzorce X podle nároku 25 nebo její chráněný derivát.
29. 29. Sloučenina vzorce XI podle nároku 25 nebo její chráněný derivát.
30. 30. Sloučenina vzorce XIII podle nároku 25 nebo její chráněný derivát.
31. 31. Sloučenina vzorce XV podle nároku 25 nebo její chráněný derivát.
32. 32. Sloučenina vzorce XX podle nároku 25 nebo její chráněný derivát.
33. 33. Sloučenina vzorce XXIII,

    129 ·· ···· • · · ·

    Η

    XXIII kde R⁵, R⁶, R⁷, R⁴¹, R⁴², R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁵, R⁴⁶, A a B jsou definovány stejně jako v nároku 1, nebo její chráněný derivát.
34. 34. Sloučenina vzorce XXV,

    XXV kde R³, R⁴, R⁴¹, R⁴², R⁴³, stejně jako v nároku 1,

    R⁴⁴, R⁴⁵ a R⁴⁶ jsou definovány nebo její chráněný derivát.
35. 35. Způsob výroby sloučeniny vzorce X, vzorce XXIII nebo XXV (ve kterých ve všech případech představují R⁴⁵ a R⁴⁶ obě Η), který zahrnuje reakci buď:

    (i) sloučeniny vzorce XXXV

    - 130 ·· «φφφ •••Φ Φ Φ

    Φ Φ ΦΦΦ· • · • φφφ

    ΦΦΦΦ ΦΦ4

    CK^OR²

    XXXV kde R² představuje Ci_i₀ alkyl nebo C_x-₃ alkylaryl a R R⁴³ a R⁴⁴ jsou definovány stejně jako v nároku 1, nebo (ii) 4-piperidonu (nebo jeho chráněného derivátu), s buď :

    (1) sloučeninou vzorce XXXVI,

    R⁷-B-C (R⁵) (R⁶)-A-NH₂ XXXVI kde R⁵, R⁶, R⁷, A a B jsou definovány stejně jako v nároku 1, nebo (2) NH₃ (nebo jeho chráněným derivátem), ve všech případech v přítomnosti formaldehydu a v případě sloučenin vzorců X a XXV, následovanou konverzí skupiny C(O)OR^Z ve výsledném meziproduktu na skupinu C(O)N(R³) (R⁴) .
36. 36. Způsob podle nároku 35, kde se reakce provádí v přítomnosti organické kyseliny.
37. 37. Způsob podle nároku 36, kde organická kyselina je kyselina octová.