KR20020010713A - 심부정맥의 치료에 유용한 신규 비스피딘 화합물 - Google Patents

심부정맥의 치료에 유용한 신규 비스피딘 화합물 Download PDF

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KR20020010713A
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괴란 닐손
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Abstract

부정맥, 특히 심방 및 심실 부정맥의 예방 및 치료에 유용한 화학식 I의 화합물이 제공된다.
<화학식 I>
식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R41, R42, R43, R44, R45, R46, A 및 B는 발명의 상세한 설명에서 주어진 의미를 갖는다.

Description

심부정맥의 치료에 유용한 신규 비스피딘 화합물{New Bispidine Compounds Useful in the Treatment of Cardiac Arrhythmias}
심부정맥은 심계동(心悸動)의 속도, 규칙성 또는 기시부의 이상 또는 비정상적인 흥분 과정을 유발하는 자극 전도 장애로 정의될 수 있다. 부정맥은 부정맥의 기시 부위 (즉, 동맥과 방실을 포함하는 심실상성 부정맥 및 심실성 부정맥) 및(또는) 속도 (즉, 부정서맥 (느림) 및 부정빈맥 (빠름))에 의해 임상적으로 분류될 수 있다.
심부정맥의 치료에 있어서, 주로 자극 전도 속도를 서행시킴으로써 작용하는 "전통적인" 부정맥 치료제 (제I계열 부정맥 치료제)를 임상 실험에서 사용한 결과가 부정적으로 나타났기 때문에 (예를 들어, 문헌 [New England Journal of Medicine, 321, 406 (1989)]에서 보고된 심부정맥 억제 실험 (CAST)의 결과를 참조), 선별적으로 심장 재분극화를 지연시켜 QT 간격을 연장시키는 화합물에 대한 치료제 개발이 촉진되었다. 제III계열 부정맥 치료제는 심장 전도에 영향을 주지않으면서 막횡단 작용 전위 지속 (외향 K+전류의 차단에 의해 또는 내향 이온 전류의 증가에 의해 유발될 수 있음) 및 불응 상태를 연장시키는 치료제로 정의될 수 있다.
재분극화를 지연시킴으로써 작용하는 지금까지 공지된 약물 (제III계열 등)의 주요 단점중 하나는 이들 모두가 토르사드 데 프왕트 (torsades de pointes, 비정형적 심실빈박의 발작)로 알려진 독특한 형태의, 때로 치명적일 수 있는 프로-부정맥을 나타낸다는 데 있다. 안전성의 관점에서, 이러한 현상 (페노티아진, 트리시클릭 항우울증제, 항히스타민제 및 항생제와 같은 심장약 이외의 약물 투여 결과로서도 일어나는 것으로 밝혀짐)을 최소화하는 것은 효과적인 항부정맥제를 제공함에 있어서 해결해야 하는 주요 문제점이다.
비스피딘계 부정맥 치료제 (3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난)은 특히 국제 특허 출원 WO 91/07405호, 유럽 특허 출원 제306 871호, 제308 843호 및 제655 228호와 미국 특허 제3,962,449호, 제4,556,662호, 제4,550,112호, 제4,459,301호 및 제5,468,858호 뿐만 아니라 특히 문헌 [J. Med. Chem. 39, 2559, (1996)], 문헌 [Pharmacol.Res., 24, 149 (1991)], 문헌 [Circulation, 90, 2032 (1994)] 및 문헌 [Anal.Sci. 9, 429, (1993)]을 포함하는 학술지 논문을 통해 공지된 것이다. 공지된 비스피딘계 부정맥 화합물은 비사라밀 (3-메틸-7-에틸-9α, 4'- (Cl-벤조일옥시)-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난), 테디사밀 (3',7'-비스(시클로프로필메틸)스피로(시클로펜탄-1,9')-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난), SAZ-VII-22 (3-(4-클로로벤조일)-7-이소-프로필-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난), SAZ-VII-23 (3-벤조일-7-이소-프로필-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난), GLG-V-13 (3-[4-(1H-이미다졸-1-일)벤조일]-7-이소-프로필-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난), KMC-IV-84 (7-[4'-(1H-이미다졸로-1-일)벤젠설포닐]-3-이소-프로필-3,7-디아자비시클로 [3.3.1]노난 디히드로퍼콜레이트 및 암바실리드 (3-(4-아미노벤조일)-7-벤질-3,7-디아자비시클로-[3.3.1]노난)을 포함한다.
본 발명자들은 놀랍게도 비스피딘계 화합물의 신규 군이 전기생리학적 활성, 바람직하게는 제III계열 전기생리학적 활성을 보인다는 것을 발견하였고, 따라서 심부정맥의 치료에 유용할 것임을 밝혀내었다.
본 발명은 제약상 유용한 신규 화합물, 특히 심부정맥(心不整脈)의 치료에 유용한 화합물에 관한 것이다.
본 발명에 따라 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용 가능한 유도체가 제공되며, 이후 "본 발명의 화합물"로 지칭되는 화합물이다.
식 중,
R1및 R2는 독립적으로 H, C1-4알킬, OR2b또는 N(R2c)R2d이거나, 또는 함께 -O-(CH2)2-O-, -(CH2)3-, -(CH2)4- 또는 -(CH2)5-를 형성하며, R2b, R2c및 R2d는 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이고;
R3은 H, C1-6알킬이거나, 또는 R4와 함께 C3-6알킬렌 (이 알킬렌기는 임의로 O 원자가 개재될 수 있고(있거나) 하나 이상의 C1-3알킬기에 의해 치환될 수 있음)이고;
R4는 H, C1-12알킬, C1-6알콕시 (C1-12알킬 및 C1-6알콕시기는 -OH, 할로, 시아노, 니트로, C1-4알킬 및(또는) C1-4알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환 및(또는) 종결될 수 있음), -(CH2)q-아릴, -(CH2)q-옥시아릴, -(CH2)q-Het1(이 세 개의 기는 -OH, 할로, 시아노, 니트로, -C(O)R10, -C(O)OR11, -N(H)S(O)2R11a, C1-6알킬 및(또는) C1-6알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 (-(CH2)q- 부분 및(또는) 아릴/Het1부분에서) 치환될 수 있음), -(CH2)qN(H)C(O)R8, -(CH2)qS(0)2R8, -(CH2)qC(O)R8, -(CH2)qC(O)OR8, -(CH2)qC(O)N(R9)R8이거나, 또는 R3과함께 C3-6알킬렌 (이 알킬렌기는 임의로 O 원자가 개재될 수 있고(있거나) 하나 이상의 C1-3알킬기에 의해 치환될 수 있음)이며, q는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고, R8은 H, C1-6알킬, 아릴 (이 아릴기는 -OH, 할로, 시아노, 니트로, -C(O)R10, -C(O)OR11, -N(H)S(O)2R11a, C1-6알킬 및(또는) C1-6알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환 및(또는) 종결될 수 있음)이거나, 또는 R9와 함께 C3-7알킬렌을 나타내고, R9는 H, C1-4알킬이거나, 또는 R8과 함께 C3-7알킬렌을 나타내며, Het1은 산소, 질소 및(또는) 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하며 하나 이상의 =O 치환기를 포함할 수 있는 5 내지 12원 헤테로시클릭기이고;
R41, R42, R43, R44, R45또는 R46은 독립적으로 H 또는 C1-3알킬이고;
R5는 H, 할로, C1-3알킬, -OR12, -N(R13)R12이거나, 또는 R6과 함께 =O 이며, R6은 H, C1-4알킬이거나, 또는 R5와 함께 =O이고, R12는 H, C1-6알킬, -S(O)2-C1-4-알킬, -C(O)R14, -C(O)OR14, -C(O)N(R15)R15a또는 아릴 (이 아릴기는 -OH, 할로, 시아노, 니트로, -C(O)R10, -C(O)OR11, -N(H)S(O)2R11a, C1-6알킬 및(또는) C1-6알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환 및(또는) 종결될 수 있음)이고, R13은 H 또는 C1-4알킬이고, R14는 H 또는 C1-6알킬이고, R15및 R15a는 독립적으로 H 또는 C1-4알킬이거나, 둘이 함께 C3-6알킬렌 (O 원자가 개재될 수 있음)이고;
A는 단일 결합, C1-6알킬렌, -N(R16)(CH2)r- 또는 -O(CH2)r- (마지막 두 개의 기에서 -(CH2)r-기가 비스피딘 질소 원자에 결합함);
B는 단일 결합, C1-4알킬렌, -(CH2)nN(R17)-, -(CH2)nS(O)p-, -(CH2)nO- (마지막 세 개의 기에서, R5및 R6이 결합되어 있는 탄소 원자에 -(CH2)n-기가 결합함), -C(O)N(R17)- (이 기에서 -C(O)-기가 R5및 R6이 결합되어 있는 탄소 원자에 결합함), -N(R17)C(O)O(CH2)n-, -N(R17)(CH2)n- (이 두 개의 기에서, R5및 R6이 결합되어 있는 탄소 원자에 N(R17)기가 결합함) 또는 -(CH2)mC(H)(OH)(CH2)n- (이 기에서, R5및 R6이 결합되어 있는 탄소 원자에 -(CH2)m-기가 결합함)이며, m은 1, 2 또는 3이고, n 및 r은 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고, p는 0, 1 또는 2이고, R16및 R17은 독립적으로 H 또는 C1-4알킬이고;
R7은 C1-6알킬, 아릴 또는 Het2(이 기 모두는 -OH, 시아노, 할로, 아미노, 니트로, Het3, -C(O)R10, -C(O)OR11, C1-6알킬, C1-6알콕시, -N(H)S(O)2R18, -S(O)2R19,-OS(O)2R20, -N(H)C(O)N(H)R2l, -C(O)N(H)R22및(또는) 아릴 (이 아릴기는 하나 이상의 시아노기에 의해 치환될 수 있음)로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 (경우에 따라) 치환 및(또는) 종결될 수 있으며, Het2및 Het3은 독립적으로 산소, 질소 및(또는) 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하며 또한 하나 이상의 =O 치환기를 포함할 수 있는 5 내지 12원 헤테로시클릭기이고, R18, R19및 R20은 독립적으로 C1-6알킬이고, R21및 R22는 독립적으로 H 또는 C1-6알킬 (시아노에 의해 종결될 수 있음)이고, 각각의 R10및 R11은 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이고, 각각의 R11a는 C1-6알킬이며;
다만, (a) A 및 B가 둘 다 단일 결합이고 R7이 임의로 치환된 아릴인 경우, R5및 R6이 동시에 H를 나타내지는 않으며,
(b) A가 단일 결합인 경우, R5및 R6이 함께 =O를 나타내지는 아니하며,
(c) R5가 -OR12또는 -N(R13)R12인 경우,
(i) A는 -N(R16)(CH2)r또는 -O(CH2)r-이 아니고(아니거나),
(ii) B가 -(CH2)nN(R17)-, -(CH2)nS(O)p- 또는 -(CH2)nO-인 경우, n은 0이 아니다.
언급될 수 있는 아릴기에는 페닐, 나프틸 등과 같은 C6-10아릴기가 있다. 언급될 수 있는 옥시아릴기에는 옥시페닐 (페녹시), 옥시나프닐(나프톡시) 등과 같은 C6-10옥시아릴기가 있다. 치환된 경우, 아릴 및 아릴옥시기는 바람직하게는 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환된다.
언급될 수 있는 Het1, Het2및 Het3기는 헤테로원자 (산소, 질소 및(또는) 황으로부터 선택됨) 1 내지 4개를 함유하는 것들을 포함하며 고리계의 총 구성 원자수가 5 내지 12이다. Het (Het1, Het2및 Het3)기는 특성이 전부/부분 방향족일 수 있으며 비시클릭일 수 있다. 언급될 수 있는 헤테로시클릭기는 모르폴리닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 시놀리닐, 퀴나졸리닐, 프탈라지닐, 푸리닐, 벤즈이미다졸릴, 피리미디닐, 피페라지닐, 피라지닐, 피페리디닐, 피리디닐, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 디옥사닐, 벤조디옥사닐, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥세파닐, 벤조모르폴리닐, 인돌릴, 피라졸릴, 피롤릴, 벤조티오페닐, 티오페닐, 크로마닐, 티오크로마닐, 벤조푸라닐, 피라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 푸라닐 등을 포함한다. 언급될 수 있는 Het1로는 테트라히드로피라닐, 이소옥사졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥세파닐 및 티오페닐 등이 있다. 언급될 수 있는 Het2로는 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조모르폴리닐, 벤조디옥사닐, 피페라지닐, 인돌릴 및 피라졸릴 등이 있다. 언급될 수 있는 Het3로는 이미다졸릴이 포함된다. Het (Het1, Het2및 Het3)기의 치환기는 경우에 따라 헤테로원자를 포함하여 고리계의 어느 원자 상에 위치하여도 무방하다. Het (Het1, Het2및 Het3)기의 결합점은 (경우에 따라) 헤테로원자를 포함하여 고리계의 어느 원자를 통하여서도 무방하다. 또한 Het (Het1, Het2및 Het3)기는 N- 또는 S-산화 형태로 존재할 수 있다.
제약상 허용 가능한 유도체는 염 및 용매 화합물을 포함한다. 언급될 수 있는 염으로는 산 부가 염이 포함된다. 또한 제약상 허용 가능 유도체에는 비스피딘 질소에서의 C1-4알킬 4급 암모늄 염 및 N-옥사이드가 포함되는데, 다만 N-옥사이드의 경우에는
(a) 어떠한 Het (Het1, Het2및 Het3)기도 비산화된 S-원자를 함유하지 않고 (않거나) (b) B가 -(CH2)nS(O)p-인 경우 p는 0이 아니다.
본 발명의 화합물은 호변이성을 나타낼 수 있다. 모든 호변이성체 및 그 혼합물은 본 발명의 범위 내에 포함된다.
또한 본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있고, 따라서 광학 이성질체 및(또는) 부분입체 이성질체를 나타낼 수 있다. 부분입체이성질체는 통상적인 기술, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분별 결정화를 이용하여 분리할 수 있다. 다양한 입체 이성질체는 통상적인 기술, 예를 들어 분별 결정화 또는 HPLC를 이용하여 라세미 혼합물 또는 기타 화합물의 혼합물을 분리함으로써 단리할 수 있다. 별법으로, 적절한 광학 활성 출발 물질을 라세미화 또는 에피머화가 유발되지 않을 조건 하에서 반응시킴으로써 또는 유도체화반응을 시킴으로써, 예를 들어 호모키랄산을 처리하고, 이어서 통상적인 수단 (예를 들어, HPLC, 실리카 크로마토그래피)에 의해 부분입체 이성질체 에스테르를 분리하여 목적하는 광학 이성질체를 제조할 수 있다. 모든 입체 이성질체는 본 발명의 범위 내에 포함된다.
R1, R2, R2b, R2C, R2d, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R11a, R12, R13, R14, R15, R15a, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R41, R42, R43, R44, R45및 R46이 나타낼 수 있는 알킬기, R12기가 포함할 수 있는 알킬기, R3, R4, R7, R8및 R12의 치환기일 수 있는 알킬기; 및 R4가 나타낼 수 있는 알콕시기, R4, R7, R8및 R12의 치환기일 수 있는 알콕시기는 직쇄상이거나 충분한 탄소수 (즉, 3개)가 있는 경우, 분지쇄상 및(또는) 시클릭일 수 있다. 나아가, 충분한 탄소수 (즉, 4개)가 있는 경우, 상기 알킬 및 알콕시기는 또한 일부가 시클릭/아시클릭일 수 있다. 또한 이 알킬 및 알콕시기는 포화되거나, 충분한 탄소수 (즉, 2개)가 있는 경우, 불포화이고(이거나) 산소가 개재될 수 있다.
R3과 R4, R8과 R9, R15와 R15a, A와 B가 나타낼 수 있는 알킬렌기; 및 A, B 및 R4(경우에 따라)가 포함할 수 있는 -(CH2)m-, -(CH2)n-, -(CH2)q- 및 -(CH2)r- 쇄는 직쇄상이거나 또는 충분한 탄소수 (즉, 2개)가 있는 경우, 분지쇄상일 수 있다. 이 알킬렌기 및 -(CH2)- 함유 쇄는 포화되거나, 충분한 탄소수 (즉, 2개)가 있는 경우, 불포화이고(이거나) 산소가 개재될 수 있다.
R5가 나타낼 수 있는 할로기, R4, R7, R8및 R12의 치환기일 수 있는 할로기에는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도가 포함된다.
명확히 하자면, 본 명세서에 나타낸 각각의 R10, R11및 R11a기는 다른 R10, R11및 R11a기에 대해서 서로 독립적이다. 예를 들어, R4및 R7둘 다가 -C(O)R10로 치환된 아릴인 경우, 두 개별적인 -C(O)R10치환기는 서로 독립적이며, (동일할 가능성을 배제하지는 않지만) 동일할 필요는 없다.
약어는 본 명세서의 말미에 목록을 기재하였다.
본 발명의 또 다른 측면은 상기 정의된 바와 같되 하기의 추가 조건을 충족하는 화학식 I의 화합물을 제공한다.:
(a) A가 -N(R16)(CH2)r- 또는 -O(CH2)r-이면, r은 0 또는 1이 아니고;
(b) R5가 -OH 또는 -N(R13)R12이면, B는 -N(R17)C(O)O(CH2)n- 또는-N(R17)(CH2)n-이 아니다.
본 발명의 바람직한 화합물은
R1은 H이고;
R2는 H이고;
R3은 H;
C1-2알킬이거나 또는
R4와 함께 C4-5알킬렌 (O 원자가 개재될 수 있고(있거나) 하나 이상의 메틸기에 의해 치환될 수 있음)이고,
R4는 H;
직쇄상 또는 분지쇄상 및(또는) 포화 또는 불포화 및(또는) 시클릭, 아시클릭 및(또는) 부분 시클릭/아시클릭 C1-8알킬 (이 알킬기는 하나 이상의 시아노 또는 할로기에 의해 치환될 수 있고(있거나) O 원자가 개재될 수 있음);
C1-6알콕시;
-(CH2)qS(O)2R8, -(CH2)qC(O)OR8, -(CH2)qN(H)C(O)R8, -(CH2)qC(O)R8(이 네 개의 기에서, q는 0, 1 또는 2이고 R8은 직쇄상 또는 분지쇄상 및(또는) 아시클릭, 시클릭 및(또는) 부분 시클릭/아시클릭 C1-4알킬기 또는 페닐 (페닐기는 하나 이상의 시아노 및(또는) C1-3알킬기로 치환될 수 있음));
-(CH2)qC(O)N(R9)R8(이 기에서, q는 0, 1 또는 2이고 R8및 R9는 독립적으로 H, 직쇄상 또는 분지쇄상 및(또는) 아시클릭, 시클릭 및(또는) 부분 시클릭/아시클릭 C1-4알킬이거나, 함께 C4-6알킬렌을 나타냄);
-(CH2)q-페닐, -(CH2)q-옥시페닐 또는 -(CH2)q-Het1(이 세 개의 기에서, q는 0, 1, 2 또는 3이고, -(CH2)q- 부분은 시아노기로 치환될 수 있고, 페닐 또는 Het1부분은 시아노, 니트로, 직쇄상 또는 분지쇄상 C1-4알킬, 직쇄상 또는 분지쇄상 C1-4알콕시 및 N(H)S(O)2R11a로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있음)이거나 또는
R3과 함께 C4-5알킬렌, (O 원자가 개재될 수 있고(있거나) 하나 이상의 메틸기에 의해 치환될 수 있음)이고;
R5는 H;
플루오로;
OR12(식 중, R12는 H, 페닐 (하나 이상의 메톡시기에 의해 치환될 수있음) 또는 C(O)N(H)R15a(식 중, R15a은 직쇄상 또는 분지쇄상 C1-4알킬임));
-N(R13)(R12) (식 중, R12는 H, C1-2알킬, -S(O)2-C1-2알킬, -C(O)R14(식 중, R14는 C1-2알킬임), -C(O)OR14(식 중, R14는 직쇄상 또는 분지쇄상 C1-5알킬) 또는 -C(O)N(R15)(R15a) (식 중, R15및 R15a는 독립적으로 H 또는 직쇄상 또는 분지쇄상 C1-3알킬이거나 또는 함께 C4-5알킬렌 (상기 알킬렌기는 O가 개재될 수 있음)을 나타냄)이고, R13은 H 또는 C1-2알킬임)이거나 또는 R6과 함께 =O (특히 R7이 알킬 또는 Het2인 경우)를 나타내고;
R6는 H 또는 C1-2알킬이거나 또는 R5와 함께 =O (특히 R7이 알킬 또는 Het2인 경우)을 나타내고;
A는 단일 결합, 직쇄상 또는 분지쇄상 C1-4알킬렌 (이 기는 또한 O가 개재될 수 있음), -N(H)(CH2)r- 또는 -O(CH2)r- (이 두 개의 기에서 r은 1 또는 2임)이고;
B는 단일 결합, C1-4알킬렌, -(CH2)nO-, -(CH2)nS(O)2-, -(CH2)nN(H)- 또는 -N(H)(CH2)n- (마지막 네 개의 기에서 n은 0, 1, 2 또는 3임)이고;
R7은 직쇄상 또는 분지쇄상 및(또는) 아시클릭, 시클릭 및(또는) 부분 시클릭/아시클릭 C1-6알킬 (OH에 의해 치환 및(또는) 종결될 수 있음);
Het2(시아노, C1-3알킬, 페닐 (이 페닐기는 하나 이상의 시아노기로 치환될 수 있음), =O, C(O)R10(식 중 R10은 직쇄상 또는 분지쇄상 C1-3알킬) 또는 S(O)2R19(식 중 R19는 C1-2알킬임)로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있음) 또는
페닐 (시아노, 니트로, 직쇄상 또는 분지쇄상 C1-3알킬, 직쇄상 또는 분지쇄상 C1-3알콕시, 플루오로, 클로로, C(O)N(H)R22(식 중, R22는 직쇄상 또는 분지쇄상 및(또는) 아시클릭, 시클릭 및(또는) 부분 시클릭 (아시클릭) C1-4알킬이며, 상기 알킬기는 시아노에 의해 종결될 수 있음), N(H)S(O)2R18(식 중, R18은 C1-2알킬) 또는 Het3으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있음)이고;
R41, R42, R43, R44, R45및 R46은 모두 H이다.
본 발명의 보다 바람직한 화합물은
R3은 H이고;
R5는 H, OH 또는 -N(H)C(O)N(R15)(R15a)이고;
R6은 H이고;
A는 -CH2- 또는 -(CH2)2-이고;
B는 단일 결합, -CH2N(H)- 또는 -CH2O- (명확하게는 상기 -CH2-부분이 R5및 R6이 결합되어 있는 탄소 원자와 결합함)이고;
R7은 페닐 (시아노기 (바람직하게는 B에 대해서 4번 위치) 및 하나 이상의 임의의 C(O)N(H)R22치환기에 의해 치환됨)인 것을 포함한다.
본 발명의 바람직한 화합물은 본 명세서 후반에 개재된 실시예의 화합물을 포함한다.
제조
또한 본 발명에 따라서 하기 단계를 포함하는 화학식 I의 화합물 제조 방법이 제공된다:
(a) R3이 H인 화학식 I의 화합물의 경우는, 예를 들어 0℃ 내지 환류 온도에서 적절한 유기 용매 (예를 들어, 디클로로메탄) 중에서 또는 당업자에게 공지된 조건 하에서의 고체상 합성을 통해 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시키는 단계
(식 중, R1, R2, R5, R6, R7, R41, R42, R43, R44, R45, R46, A 및 B는 상기 정의된 바와 같음)
R4-N=C=O
(식 중, R4는 상기 정의된 바와 같음);
(b) 예를 들어 실온 내지 환류 온도에서 적합한 염기 (예를 들어, 트리에틸아민 또는 탄산 칼륨) 및 적절한 유기 용매 (예를 들어, 디클로로메탄, THF, 아세토니트릴, 톨루엔 또는 그의 혼합물)의 존재 하에 상기 정의된 화학식 II의 화합물을 화학식 IV의 탄산 유도체와 반응시키는 단계
(R3)(R4)NC(O)-L1
(식 중, L1은 할로, 이미다졸 또는 R23O- (식 중, R23은 예를 들어, C1-10알킬, 아릴 또는 C1-3알킬아릴이며, 이들 기는 하나 이상의 할로 또는 니트로기에 의해 치환될 수 있음)와 같은 이탈기이고 R3및 R4는 상기 정의된 바와 같음);
(c) 예를 들어 실온 내지 환류 온도에서 적합한 염기 (예를 들어, 트리에틸아민 또는 탄산 칼륨) 및 적절한 유기 용매 (예를 들어, 디클로로메탄, THF, 아세토니트릴, 톨루엔 또는 그의 혼합물)의 존재 하에 또는 당업자에게 공지된 조건 하에서의 고체상 합성을 통해 화학식 V의 화합물을 화학식 VA의 화합물과 반응시키는 단계
(식 중, R1, R2, R5, R6, R7, R41, R42, R43, R44, R45, R46, A, B 및 L1은 상기 정의된 바와 같음)
(R3)(R4)NH
(식 중, R3및 R4는 상기 정의된 바와 같음);
(d) A가 CH2이고 R5가 -OH 또는 -N(H)R12(여기서 R12는 상기 정의된 바와 같음)인 화학식 I의 화합물의 경우는, 예를 들어 승온 (예를 들어, 60℃ 내지 환류)에서 적합한 용매 (예를 들어, 저급 알킬 알코올 (예를 들어 IPA), 아세토니트릴 또는 저급 알킬 알코올과 물의 혼합물) 중에서 화학식 VI의 화합물을 화학식 VII의 화합물과 반응시키는 단계
(식 중, R1, R2, R3, R4, R41, R42, R43, R44, R45및 R46은 상기 정의된 바와 같음)
(식 중, X는 O 또는 N(R12)이고 R6, R7, R12및 B는 상기 정의된 바와 같음);
(e) 예를 들어, 승온 (예를 들어, 35℃ 내지 환류 온도)에서 적합한 염기 (예를 들어, 트리에틸아민 또는 K2CO3) 및 적절한 유기 용매 (예를 들어 아세토니트릴 또는 DMSO)의 존재 하에 상기 정의된 화학식 VI의 화합물을 화학식 VIII의 화합물과 반응시키는 단계
(식 중, L2는 이탈기 (예를 들어, 메실레이트, 토실레이트 또는 할로)이고 R5, R6, R7, A 및 B는 상기 정의된 바와 같음);
(f) R5가 H 또는 OH이고 R6이 H인 화학식 I의 화합물의 경우는, 적합한 환원제의 존재 하에서 적절한 반응 조건 하에 화학식 IX의 화합물을 환원시키는데, 예를 들어 R5가 OH인 화학식 I의 화합물을 형성하기 위해서는, 예를 들어 붕수소화 나트륨 및 적절한 유기 용매 (예를 들어 THF)의 존재 하에서 온화한 반응 조건 하에 환원을 수행할 수 있고, R5가 H인 화학식 I의 화합물의 경우는, 적절한 시약 (예를 들어, 토실히드라진)를 사용하여 적합한 환원제 (예를 들어, 붕수소화 나트륨 또는 시아노붕수소화 나트륨) 및 적절한 유기 용매 (예를 들어 저급 (예를 들어, C1-6) 알킬 알코올)의 존재 하에 관련 C=O 기를 활성화시킴으로써 환원을 수행하는 단계
(식 중, R1, R2, R3, R4, R7, R41, R42, R43, R44, R45, R46, A 또는 B는 상기 정의된 바와 같음);
(g) R1및 R2가 둘 다 H인 화학식 I의 화합물의 경우는 대응하는 화학식 X 화합물을 환원시키는 단계
(식 중, R3, R4, R5, R6, R7, R41, R42, R43, R44, R45, R46, A 및 B는 상기 정의된 바와 같고, 가교의 정점에 있는 C=O 기는 적합한 환원제 (예를 들어, 붕수소화나트륨, 시아노붕수소화 나트륨) 및 적절한 유기 용매 (예를 들어 저급 알킬 알코올)의 존재 하에서 토실히드라진과 같은 적절한 시약을 사용하여 활성화하거나, 또는 당업자에게 공지된 표준 울프-키쉬너 (Wolff-Kischner) 조건 하에서 활성화될 수 있으며, C=O 기가 활성화되면, 상기 활성화 단계는 실온 내지 환류 온도에서 적절한 유기 용매 (예를 들어, 메탄올, 에탄올 또는 IPA와 같은 저급 알킬 알코올)의 존재 하에 수행될 수 있으며, 그 후 환원제를 반응 혼합물에 첨가하고 60℃ 내지 환류 온도에서, 유리하게는 적합한 유기산 (예를 들어, 아세트산)의 존재 하에 환원을 수행할 수 있음);
(h) R1및 R2가 함께 -O(CH2)2O-를 나타내는 화학식 I의 화합물의 경우는, 적절한 반응 조건 하에서, 예를 들어 pTSA 및 적절한 유기 용매 (예를 들어, 톨루엔)의 존재 하에서 환류에 의해 상기 정의된 대응하는 화학식 X 화합물을 에탄-1,2-디올과 반응시키는 단계;
(i) B가 -(CH2)nO-인 화학식 I의 화합물의 경우는, 예를 들어, 미츠노부 (Mitsunobu)형 조건 하에서, 예를 들어 상온 (예를 들어 25℃) 내지 환류 온도에서 3급 포스핀 (예를 들어, 트리부틸포스핀 또는 트리페닐포스핀), 아조디카복실레이트 유도체 (예를 들어, 디에틸아조디카복실레이트 또는 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘) 및 적절한 유기 용매 (예를 들어, 디클로로메탄 또는 톨루엔)의 존재 하에서 화학식 XI의 화합물을 화학식 XIA의 화합물과 반응시키는 단계
(식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R41, R42, R43, R44, R45, R46, A 및 n은 상기 정의된 바와 같음)
R7OH
(식 중, R7은 상기 정의된 바와 같음);
(j) 비스피딘-질소 N-옥사이드 유도체인 화학식 I의 화합물의 경우는, 적합한 산화제 (예를 들어, mCPBA)의 존재 하에서, 예를 들어 0℃에서 적합한 유기 용매 (예를 들어, DCM)의 존재 하에 상응하는 화학식 I 화합물의 대응하는 비스피딘 질소를 산화시키는 단계;
(k) C1-4알킬 4급 암모늄염 유도체 (식 중, 알킬기는 비스피딘 질소에 결합됨)인 화학식 I의 화합물의 경우는, 예를 들어 실온에서 적절한 유기 용매 (예를 들어 DMF)의 존재 하에 대응하는 화학식 I 화합물을 그의 비스피딘 질소 위치에서화학식 XII의 화합물과 반응시키고, 그 후 적합한 카운터이온 공급원 (예를 들어, NH4OAc)의 존재 하에서 정제 (예를 들어 HPLC를 사용)하는 단계
RbL3
(식 중, Rb는 C1-4알킬이고 L3은 할로, 알칸 설포네이트 또는 아릴 설포네이트와 같은 이탈기임);
(l) R5및 R6이 H이고, A가 C1-6알킬렌이고, B가 -N(R17)(CH2)n-인 화학식 I의 화합물의 경우는, 예를 들어 40℃에서 적합한 유기 용매 (예를 들어, 아세토니트릴)의 존재 하에 화학식 XIII의 화합물을 화학식 XIV의 화합물과 반응시키는 단계
(식 중, Aa는 C1-6알킬렌이고 R1, R2, R3, R4, R41, R42, R43, R44, R45, R46및R17은 상기 정의된 바와 같음)
R7-(CH2)n-L2
(식 중, R7, n 및 L2는 상기 정의된 바와 같음);
(m) R5가 -NH2인 화학식 I의 화합물의 경우는, 예를 들어 적합한 촉매 (예를 들어 탄소 상 팔라듐) 및 적절한 용매 (예를 들어, 물-에탄올 혼합물)의 존재 하에 적합한 압력하에서의 수소화에 의해 대응하는 화학식 XV 화합물을 환원시키는 단계
(식 중, R1, R2, R3, R4, R6, R7, R41, R42, R43, R44, R45, R46, A 및 B는 상기 정의된 바와 같음);
(n) R5가 -N(R13)C(O)NH(R15)인 화학식 I의 화합물의 경우는, 예를 들어 상온(예를 들어 25℃)에서 적합한 용매 (예를 들어 벤젠)의 존재 하에 R5가 -N(R13)H인 대응하는 화학식 I 화합물과 화학식 XVI의 화합물을 반응시키는 단계
R15N=C=O
(식 중, R15는 상기 정의된 바와 같음);
(o) R5가 -N(R13)C(O)R14인 화학식 I의 화합물의 경우는, 예를 들어 상온 내지 환류 온도에서 적합한 용매 (예를 들어, 디클로로메탄 또는 아세토니트릴)의 존재 하에, 임의로 적합한 염기 (예를 들어, 트리에틸아민 또는 탄산 칼륨)의 존재 하에 R5가 -N(R13)H인 대응하는 화학식 I 화합물을 화학식 XVII의 화합물과 반응시키는 단계
R14C(O)Rx
(식 중, Rx는 C1-4알콕시, 할로 (예를 들어, Cl, Br) 또는p-니트로페닐과 같은 적합한 이탈기이고, R14는 상기 정의된 바와 같음);
(p) R5가 -N(H)R12이며 R12는 상기 정의된 바와 같으나 H는 제외한 화학식 I의화합물의 경우는, 예를 들어 당업자에게 공지된 조건 하에서 R5가 -NH2인 대응하는 화학식 I 화합물을 화학식 XVIII의 화합물과 반응시키는 단계
R12aL1
(식 중, R12a는 H를 나타내지 않는 것을 제외하고는 상기 정의된 바와 같은 R12이고, L1은 상기 정의된 바와 같음);
(q) R5가 -OR12이며 R12는 C1-6알킬 또는 임의로 치환된 아릴인 화학식 I의 화합물의 경우는, 예를 들어 상온 (예를 들어 25℃) 내지 환류 온도에서 미츠노부형 조건 (즉, 예를 들어 트리페닐포스핀, 아조디카복실레이트 유도체 (예, 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘) 및 적합한 유기 용매 (예, 디클로로메탄)의 존재) 하에서 R5가 -OH인 대응하는 화학식 I 화합물을 화학식 XIX의 화합물과 반응시키는 단계
R12aOH
(식 중, R12a는 C1-6알킬 또는 임의로 치환된 아릴임);
(r) R5가 -OR12이며, R12는 C1-6알킬 또는 임의로 치환된 아릴인 화학식 I의화합물의 경우는, 예를 들어 상온 (예, 25℃) 내지 환류 온도에서 윌리암슨 (Williamson)형 조건 (즉, 적절한 염기 (예, KOH 또는 NaH) 및 적합한 유기 용매 (예, 디메틸설폭시드 또는 DMF)의 존재) 하에서 화학식 XX의 화합물을 상기 정의된 화학식 XIX의 화합물과 반응시키는 단계
(식 중, L2, R1, R2, R3, R4, R6, R7, R41, R42, R43, R44, R45, R46, A 및 B는 상기 정의된 바와 같음);
(s) R5가 OR12이고, R12가 C(O)R14이고, R14는 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 경우는, 예를 들어 상온 (예를 들어, 25℃)에서 적합한 커플링제 (예를 들어, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드), 적절한 촉매 (예를 들어, 4-디메틸아미노피리딘) 및 반응-불활성 유기 용매 (예를 들어, THF)의 존재 하에 R5가 OH인 상기 정의된 대응하는 화학식 I 화합물을 화학식 XXI의 화합물과 반응시키는 단계
R14CO2H
(식 중, R14는 상기 정의된 바와 같음);
(t) R5가 할로인 화학식 I 화합물의 경우는, 적절한 할로겐화제 (예를 들어, R5가 플루오로인 화합물은, 디에틸아미노설퍼트리플루오라이드와 반응)를 사용하여 R5가 -OH인 대응하는 화학식 I 화합물을 치환하는 단계;
(u) 경우에 따라 R3및(또는) R4가 알킬기 (예를 들어, 적절한 C1-6또는 C1-12알킬)인 화학식 I의 화합물의 경우는, 당업자에게 공지된 조건 하에서 (경우에 따라) R3및(또는) R4가 H인 대응하는 화학식 I 화합물을 알킬화하는 단계;
(v) 당업자에게 공지된 기술을 사용하여 R4기를 다른 기로 전환하는 단계 (예를 들어, -(CH2)qC(O)OR8을 -(CH2)qC(O)N(R9)R8(식 중 R8, R9및 q는 상기 정의된 바와 같음)로 전환하는 단계);
(w) R1및 R2중 하나는 H, 다른 하나는 -OH인 화학식 I의 화합물의 경우는, 온화한 환원제 (예를 들어, 붕수소화 나트륨) 및 적절한 유기 용매 (예를 들어, 메탄올 또는 에탄올과 같은 저급 알코올)의 존재 하에서 상기 정의된 대응하는 화학식 X 화합물을 환원시키는 단계;
(x) R2및 R3중 하나는 -NH2, 다른 하나는 H인 화학식 I의 화합물의 경우는, 적합한 환원제 (예를 들어, LiAlH4)의 존재 하에서, 예를 들어 당업자에게 공지된 조건 하에서 화학식 XXIA의 화합물을 환원시키는 단계
(식 중, R3, R4, R5, R6, R7, R41, R42, R43, R44, R45, R46, A 및 B는 상기 정의된 바와 같음);
(y) R1및 R2중 하나 또는 둘 모두 -N(R2c)R2d이며, R2c및 R2d중 하나 또는 둘 모두 C1-6알킬인 화학식 I의 화합물의 경우는, 예를 들어 당업자에게 공지된 조건 하에서 화학식 XXIB의 화합물을 사용하여 (경우에 따라) R1및(또는) R2가 -N(R2c)R2d이며, (경우에 따라) R2c및(또는) R2d는 H인 대응하는 화학식 I 화합물을 알킬화시키는 단계
R2eL1
(식 중, R2e는 C1-6알킬이고 L1은 상기 정의된 바와 같음);
또는
(z) 당업자에게 공지된 기술을 사용하여 R7의 치환기를 다른 치환기로 전환시키는 단계.
화학식 II의 화합물은, 예를 들어 화학식 I의 화합물 합성 (제조 단계 (e))을 위해 상기 기술한 대로 화학식 XXII의 화합물을 상기 정의한 화학식 VIII의 화합물과 반응시킴으로써 제조하고, 또는 A가 CH2이고 R5가 OH 또는 N(H)R12인 화학식 II의 화합물인 경우, 화학식 I의 화합물 합성 (제조 단계 (d))을 위해 상기 기술한 대로 화학식 XXII의 화합물을 상기 정의한 화학식 VII의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
(식 중, R1, R2, R41, R42, R43, R44, R45및 R46은 상기 정의된 바와 같다.)
R1및 R2가 둘 다 H인 화학식 II의 화합물은 화학식 XXIII의 화합물을 환원시킴으로써 제조할 수 있다.
(식 중, R5, R6, R7, R41, R42, R43, R44, R45, R46, A 및 B는 상기 정의된 바와 같고, C=O 기는 토실히드라진과 같은 적절한 시약에 의해, 예를 들어 화학식 I의 화합물 합성 (제조 단계 (g))을 위해 상기 기술한대로 활성화될 수 있다.
화학식 IV의 화합물은 예를 들어 0℃ 내지 환류 온도에서 적합한 염기 (예를 들어 트리에틸아민 또는 탄산 칼륨) 및 적절한 유기 용매 (예를 들어, 톨루엔 또는 디클로로메탄)의 존재 하에 상기 정의한 화학식 VA의 화합물을 화학식 XXIV의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
L1-C(O)-L1
식 중, L1은 상기 정의된 바와 같고, 두 L1기는 같거나 다를 수 있다.
화학식 V의 화합물은, 예를 들어 화학식 IV 화합물의 합성을 위해 상기 기술한 대로 상기 정의한 화학식 II의 화합물을 상기 정의한 화학식 XXIV의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화학식 VI의 화합물은, 예를 들어 화학식 I의 화합물 합성 (제조 단계 (a))을 위해 상기 기술한 대로 상기 정의한 화학식 XXII의 화합물을 상기 정의한 화학식 III의 화합물과 반응시켜 제조하거나, 예를 들어 화학식 I의 화합물 합성 (제조 단계 (b))을 위해 상기 기술한 대로 상기 정의한 화학식 IV의 화합물과 상기 정의한 화학식 XXII의 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
별법으로 화학식 VI의 화합물은 화학식 IV의 화합물의 합성을 위해 기술한 대로 상기 정의한 화학식 XXII의 화합물을 상기 정의한 화학식 XXIV의 화합물과 반응시키고, 생성된 중간체를 화학식 I의 화합물 합성 (제조 단계 (c))을 위해 상기 기술한 대로 상기 정의한 화학식 VA의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
별법으로 R1및 R2가 H인 화학식 VI의 화합물은, 화학식 I 화합물을 위해 기술한 대로 (제조 단계 (g)) 대응하는 화학식 XXV 화합물을 환원시킴으로써 제조할 수 있다.
식 중, R3, R4, R41, R42, R43, R44, R45및 R46은 상기 정의된 바와 같고, C=O 기는 토실히드라진과 같은 적합한 시약을 사용하여 활성화될 수 있다.
R41, R42및(또는) R46중 하나 이상이 C1-3알킬인 화학식 VI의 화합물은, 예를 들어 적합한 강염기 (예를 들어, s-BuLi), N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민 및 반응-불활성 용매 (예를 들어, THF)의 존재 하에서 (경우에 따라) R41, R42, R45및(또는) R46가 H인 화학식 VI의 화합물을 적절한 알킬화제 (예를 들어, 디메틸 설페이트)와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화학식 VII의 화합물은 당업자에게 공지된 기술에 따라 제조할 수 있다. 예를 들어, 화학식 VII의 화합물로서:
(1) B가 -CH2O-이고 X가 O인 화합물은 예를 들어 승온 (예를 들어 60℃ 내지 환류 온도)에서 적합한 염기 (예를 들어 K2CO3또는 NaOH) 및 적절한 유기 용매 (예를 들어, 아세토니트릴 또는 톨루엔/물)의 존재 하에 상기 정의한 화학식 XIA의 화합물을 화학식 XXVI의 화합물과 반응시킴으로써 또는 선행 기술에서 달릴 기술한 바와 같이 제조할 수 있고
(식 중, R6및 L2는 상기 정의된 바와 같음);
(2) R6이 H이고 X가 O인 화합물은, 예를 들어 -15℃ 내지 실온에서 적합한 환원제 (예를 들어, NaBH4) 및 적절한 유기 용매 (예를 들어, THF)의 존재 하에서 화학식 XXVII의 화합물을 환원시키고, 이어서 예를 들어 실온에서 적합한 염기 (예를 들어, K2CO3) 및 적절한 유기 용매 (예를 들어, 아세토니트릴)의 존재 하에 생성된 중간체 내의 내부 치환반응으로써 제조할 수 있고,
(식 중, R7및 B는 상기 정의된 바와 같음);
(3) B가 C1-4알킬렌, -(CH2)nN(R17)-, -(CH2)nS(O)2- 또는 -(CH2)nO- (이 세 개의 기에서 n은 1, 2, 3 또는 4임) 또는 -(CH2)mC(H)(OH)(CH2)n-이고, X가 O인 화합물은 적합한 산화제 (예를 들어, mCPBA)의 존재 하에서, 예를 들어 적합한 유기 용매 (예를 들어, DCM)의 존재 하에서의 환류에 의해 화학식 XXVIII의 화합물을 산화시킴으로써 제조할 수 있고
(식 중, Ba는 단일결합, C1-3알킬렌, -(CH2)n-1N(R17)-, -(CH2)n-1S(O)2- 또는 -(CH2)n-1O- (마지막 세 개의 기에서 n은 1, 2, 3 또는 4)이거나 -(CH2)m-1C(H)(OH)(CH2)n- (이 기에서 n은 상기 정의된 바와 같음)이고 모든 경우에서 R17및 m은 상기 정의된 바와 같음);
(4) B가 -(CH2)nO- 이고 X가 N(R12)이며 R12는 -S(O)2-C1-4-알킬 또는 -C(O)OR14인 화합물은 예를 들어 0℃ 내지 환류 온도에서 적합한 염기 (예를 들어, 수산화 나트륨), 적절한 용매 (예를 들어, 디클로로메탄, 물 또는 그의 혼합물) 및 필요한 경우 상간 이동 촉매 (예, 황산수소 테트라부틸암모늄)의 존재 하에서 화학식 XXVIIIA의 화합물의 고리화 반응에 의해 제조할 수 있다.
(식 중, R12a는 -S(O)2-C1-4알킬 또는 -C(O)OR14이고 n, R6, R7, R14및 L2는 상기 정의된 바와 같음).
화학식 VIII의 화합물은 표준 방법에 의해 제조할 수 있다. 예를 들어, 화학식 VIII의 화합물로서:
(1) B가 -(CH2)nO-인 화합물은 상기 정의한 화학식 XIA의 화합물을 화학식 XXIX의 화합물에 커플링시킴으로써 제조할 수 있고
L4-(CH2)n-C(R5)(R6)-A-L2
(식 중, L4는 적합한 이탈기 (예를 들어, 할로)이고 n, R5, R6, A 및 L2는 상기 정의된 바와 같음); 또는
(2) B가 -C(O)N(R17)-인 화합물은 화학식 XXX의 화합물을 화학식 XXXI의 화합물에 커플링시킴으로써 제조할 수 있고
R7N(H)R17
(식 중, R7및 R17은 상기 정의된 바와 같음)
L4-C(O)-C(R5)(R6)-A-L2
(식 중, L4, R5, R6, A 및 L2는 상기 정의된 바와 같음);
상기 두 경우 모두, 당업자에게 공지된 조건 하에서 수행된다.
별법으로, A가 C2-알킬렌이고 R5가 OR12이며, R12가 C1-6알킬 또는 임의로 치환된 아릴인 화학식 VIII의 화합물은, 예를 들어 상온 (예를 들어, 25℃ 내지 환류 온도에서 적합한 염기 (예, K2CO3) 및 적절한 용매 (예, 아세토니트릴) 중에 상기 정의한 화학식 XIX의 화합물을 화학식 XXXIA의 화합물과 반응시키고, 이어서 당업자에게 공지된 조건 하에서 에스테르 관능기를 L2기 (식 중, L2는 상기 정의된 바와 같음)로 전환시킴으로써 제조할 수 있다.
식 중, Ry는 C1-4알킬 또는 아릴 (이 두 개의 기는 C1-4알킬 또는 할로로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있음)이고, R6, R7및 B는 상기 정의된 바와 같다.
B가 -(CH2)n-S(O)- 또는 -(CH2)nS(O)2- (n은 상기 정의된 바와 같음)인 화학식 VII 및 VIII의 화합물은 B가 -(CH2)nS-인 대응하는 화학식 VII 및 VIII 화합물을 적합한 산화제 (예를 들어, mCPBA) 적량 및 적절한 유기 용매의 존재 하에서 산화시킴으로써 제조할 수 있다.
화학식 IX 및 XI의 화합물은 화학식 I의 화합물과 유사한 방식으로 제조될 수 있다 (예를 들어, 제조 단계 (a), (b), (c) 또는 (d) 참조).
별법으로, A가 C2알킬렌인 화학식 IX의 화합물은 예를 들어, 실온에서 적합한 유기 용매 (예를 들어, 에탄올)의 존재 하에 상기 정의한 화학식 VI의 화합물을 화학식 XXXII의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
R7-B-C(O)-CH=CH2
식 중, B 및 R7은 상기 정의된 바와 같다.
화학식 XIII의 화합물은 R7이 임의로 치환된 페닐이고, R5및 R6이 둘 다 H이고, B가 -N(R17)C(O)O(CH2)-이고, A가 Aa이며 Aa는 상기 정의된 바와 같은 대응하는화학식 I 화합물로부터 임의로 치환된 벤질옥시카르보닐 단위를 당업자에게 공지된 조건 하에서 제거 (즉, 보호기를 제거)시킴으로써 제조할 수 있다.
화학식 XV의 화합물은 예를 들어, -10 내지 25℃에서 적합한 용매 (예를 들어, 디클로로메탄)의 존재 하에 R5가 -OH인, 상기 정의한 대응하는 화학식 I 화합물을 화학식 XXXIII의 화합물과 반응시키고, 이어서 예를 들어, 상온 내지 환류 온도에서 적절한 용매 (예를 들어, DMF) 및 적합한 염기 (예를 들어, NaHCO3)의 존재 하에 적합한 아지드 이온 공급원 (예, 소듐 아지드)와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
RyS(O)2Cl
식 중, Ry는 상기 정의된 바와 같다.
별법으로 화학식 XV의 화합물은 예를 들어, 화학식 I의 화합물의 제조를 위해 상기 기술한 조건 (제조 단계 (e))과 유사한 조건 하에서 상기 정의한 대응하는 화학식 VI 화합물을 화학식 XXXIIIA의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
R7-B-C(R6)(N3)-A-L2
식 중, L2, R6, R7, A 및 B는 상기 정의된 바와 같다.
화학식 XX의 화합물은 당업자에게 공지된 조건 하에서 R5가 OH인 화학식 I의 화합물의 OH기를 L2기로 치환함으로써 제조할 수 있다.
화학식 XXIA의 화합물은 예를 들어, 승온 (예를 들어, 환류 온도)에서 적합한 유기 용매 (예를 들어, 메탄올)의 존재 하에 대응하는 화학식 X 화합물을 히드록실아민과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화학식 XXII의 화합물은 문헌 상에 공지되어 있으며, 공지된 기술을 이용하여 용이하게 얻을 수 있다. 예를 들어, R1및 R2가 함께 -O-(CH2)2-O-, -(CH2)3-, -(CH2)4- 또는 -(CH2)5-를 나타내고 R41, R42, R43, R44, R45및 R46이 모두 H인 화학식 XXII의 화합물은 적합한 환원제 (예를 들어, LiAlH4)의 존재 하에서 당업자에게 공지된 조건 하에 화학식 XXXIV의 화합물을 환원시킴으로써 제조할 수 있다.
식 중, R1a및 R2a는 함께 -O-(CH2)2-O-, -(CH2)3-, -(CH2)4- 또는 -(CH2)5-를 나타낸다.
화학식 XXXIIIA의 화합물은 화학식 XV의 화합물과 유사한 방식으로 (즉, 대응하는 알코올로부터) 제조할 수 있다.
화학식 X, XXIII 및 XXV의 화합물 (식 중, 모든 경우에 R45및 R46는 둘 다 H임)은, 포름알데히드의 존재 하에서 (즉, 파라포름알데히드 또는 포르말린 용액과 같은 포름알데히드의 적절한 공급원) (i) 화학식 XXXV의 화합물 또는 (ii) 4-피페리돈 (또는 그의 보호된 유도체) 중 적절한 것을 (1) 화학식 XXXVI의 화합물 또는 (2) NH3(또는 그의 보호된 (예를 들어, 벤질로 보호된) 유도체) 중 적절한 것과 반응시키고, 화학식 X 및 XXV의 화합물의 경우 상기 기술한 것처럼 (예를 들어, 상기 제조 단계 (c)) 생성된 중간체 내의 C(O)ORz기를 C(O)N(R3)(R4)로 전환시킴으로써 제조할 수 있다.
(식 중, Rz는 C1-10알킬 또는 C1-3알킬아릴 (예를 들어, 벤질과 같은 알킬페닐)이고 R41, R42, R43및 R44는 상기 정의된 바와 같음).
R7-B-C(R5)(R6)-A-NH2
(식 중, R5, R6, R7, A 및 B는 상기 정의된 바와 같음).
화학식 X, XXIII 및 XXV의 화합물은 예를 들어, 실온 내지 환류 온도 (반응물의 농도에 따라 다름)에서 적절한 용매 (예를 들어, 에탄올 또는 메탄올)의 존재 하에, 그리고 바람직하게는 유기산 (예를 들어, C1-6카복실산, 특히 아세트산)의 존재 하에서 이러한 방식으로 형성될 수 있다.
또한 당업자는 R1및 R2가 둘 다 H인 화학식 XXII의 화합물도 이 방법 (즉, 포름알데히드의 존재 하에서 4-피페리돈 (또는 그의 보호된 유도체)의 화합물을 NH3(또는 그의 보호된 유도체)와 반응시킴에 의해)을 통해, 그 생성된 중간체를 추후 적절한 반응 조건 하에서 환원시켜 제조될 수 있음을 이해할 것이다.
또한 당업자는 이 방법을 R41및 R42가 H이고 R45및(또는) R46이 H 이외의 것인 화학식 I의 화합물을 제조하는 데에도 사용될 수 있음을 이해할 것이다. 예를 들어, 상기 기술한 조건을 포함하여, 당업자에게 공지된 조건 하에서
(i) R41및(또는) R42가 H 이외의 것인 화학식 XXXV의 화합물을 예를 들어벤질아민 또는 그의 유도체와 반응시키고,
(ii) -C(O)ORz단위를 제거하고,
(iii) 생성된 화합물의 유리 비스피딘 질소를 상기 정의된 화학식 VIII의 화합물과 반응시키고,
(iv) 벤질 보호기를 제거하고,
(v) 생성된 화합물의 유리 비스피딘 질소를 예를 들어, 상기 정의한 화학식 III 또는 IV의 화합물과 반응시킨다. 이 반응은 몇몇 시점에서 가교 정점의 카르보닐 관능기를 목적하는 R1/R2기로 전환하는 단계를 동반할 수 있다.
화학식 XXXIV의 화합물은 당업자에게 공지된 기술에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, R1a및 R2a가 함께 -(CH2)3-, -(CH2)4- 또는 -(CH2)5-를 나타내는 화학식 XXXIV의 화합물은 예를 들어, 120℃에서 화학식 XXXVII의 화합물을 인산 및 황산의 혼합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
식 중, R1a'및 R2a'은 함께 -(CH2)3-, -(CH2)4- 또는 -(CH2)5-를 나타낸다.
화학식 XXXVIV의 화합물은 문헌 상에 공지되어 있으며, 공지된 기술을 이용하여 용이하게 얻을 수 있다. 예를 들어, R5가 OH이고, R6이 H이고, A가 CH2인 화학식 XXXVI의 화합물은 R6이 H이고 X가 O인 화학식 VII의 화합물을 당업자에게 공지된 조건 하에서 수산화암모늄과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화학식 III, VA, XIA, XII, XIV, XVI, XVII, XVIII, XIX, XXI, XXIB, XXIV, XXVI, XXVII, XXVIII, XXVIIIA, XXIX, XXX, XXXI, XXXIA, XXXII, XXXIII, XXXV 및 XXXVII와 그의 유도체들은 시판되고 있거나, 문헌 상에 공지되어 있거나, 또는 입수가 용이한 출발 물질로부터 적절한 시약과 반응 조건을 이용하여 본원에서 기술한 방법과 유사한 방법 또는 표준 기술에 따른 통상적인 합성 과정에 의해 얻을 수 있다.
본 명세서에서 정의한 화합물 내에서 (경우에 따라) 아릴 (예를 들어, 페닐) 및 헤테로시클릭 상의 치환기는 당업자에게 공지된 기술을 이용하여 다른 청구된 치환기로 전환될 수 있다. 예를 들어, 니트로벤젠은 환원되어 아미노벤젠이 될 수 있고, 히드록시는 알콕시로 전환될 수 있으며, 알콕시는 가수분해되어 히드록시가 될 수 있다.
본 발명의 화합물은 통상적인 기술을 이용하여 그의 반응 혼합물로부터 단리할 수 있다.
당업자는 상기 기술한 방법에서 중간체 화합물의 관능기가 보호기에 의해 보호될 수 있거나 보호될 필요가 있을 수 있음을 이해할 것이다.
보호하는 것이 바람직한 관능기로는 히드록시, 아미노 및 카복실산이 포함된다. 히드록시에 적합한 보호기로는 트리알킬실릴 및 디아릴알킬실릴기 (예를들어,tert-부틸디메틸실릴,tert-부틸디페닐실릴 또는 트리메틸실릴), 테트라히드로피라닐 및 알킬카르보닐옥시기 (예를 들어, 메틸- 및 에틸카르보닐옥시기)가 포함된다. 아미노에 적합한 보호기로는 벤질,tert-부틸옥시카르보닐, 9-플루오레닐메톡시카르보닐 또는 벤질옥시카르보닐이 포함된다. 카복실산에 적합한 보호기로는 C1-6알킬 또는 벤질 에스테르가 포함된다.
관능기의 보호 및 보호기 제거는 상기 기술한 임의의 반응 단계 전후 어느 단계에서든 수행할 수 있다.
보호기는 당업자에게 공지된 기술과 본원 후반에 기술한 방법에 따라 제거될 수 있다.
보호기의 사용에 대해서는 문헌 ["Protective Groups in Organic Chemistry", edited by J W F McOmie, Plenum Press (1973)] 및 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd edition, T W Greene ＆ P G M Wutz, Wiley-Interscience (1991)]에 모두 기술되어 있다.
당업자는 별법으로, 그리고 일부 경우에 있어서는 보다 편리한 방식으로 본 발명의 화합물을 얻기 위하여 본 명세서에서 언급한 각 개별적인 단계를 순서를 달리해 수행할 수 있고(있거나) 각 개별적인 반응을 전체 경로 중에서 서로 다른 단계에 수행할 수 있음 (즉, 앞선 특정 반응에 관련한 화합물의 여러 중간체에 치환기를 첨가할 수 있고(있거나) 화학적 전환을 수행할 수 있음)을 이해할 것이다. 이는 특히 특정 기질에 존재하는 다른 관능기들의 특성, 주요 중간체의 입수 가능성 및 (경우에 따라) 채택한 보호기 전략과 같은 인자에 의해서 결정될 것이다. 명백하게, 해당 화합물의 화학적 특성 유형은 상기 합성 단계에 사용되는 시약의 선택, 보호기의 필요성 및 사용 보호기의 유형과 합성의 수행 순서에 영향을 미칠 것이다.
또한 당업자는, 최종 보호기 제거 단계 이전의 화학식 I 화합물의 보호된 특정 유도체가 그 자체로는 약리 활성을 보유하고 있지 않을 수 있지만, 비경구적 또는 경구적으로 투여된 후 체내에서 대사되어 약리적으로 활성인 본 발명의 화합물을 형성할 수 있음을 이해할 것이다. 따라서 그러한 유도체는 "전구약물"로 기술될 수 있다. 게다가, 본 발명자들은 화학식 I의 특정 화합물이 화학식 I의 다른 화합물에 대한 전구약물처럼 작용할 수 있음도 발견하였다.
화학식 I의 화합물의 모든 전구약물은 본 발명의 범위에 포함된다.
상기 언급한 중간체 중 일부는 새로운 것이다. 본 발명의 추가의 측면에 따라, (a) 상기 정의한 화학식 II의 화합물 또는 그의 보호된 유도체 (단, R7이 임의로 치환된 페닐이 아닌 경우는 제외), (b) 상기 정의한 화학식 V의 화합물 또는 그의 보호된 유도체 (단, R7이 임의로 치환된 페닐이 아닌 경우는 제외), (c) 상기 정의한 화학식 X의 화합물 또는 그의 보호된 유도체, (d) 상기 정의한 화학식 XI의 화합물 또는 그의 보호된 유도체, (e) 상기 정의한 화학식 XIII의 화합물 또는 그의 보호된 유도체, (f) 상기 정의한 화학식 XV의 화합물 또는 그의 보호된 유도체, (g) 상기 정의한 화학식 XX의 화합물 또는 그의 보호된 유도체, (h) 상기 정의한화학식 XXIII의 화합물 또는 그의 보호된 유도체 (단, R7이 임의로 치환된 페닐이 아닌 경우는 제외) 및 (i) 상기 정의한 화학식 XXV의 화합물 또는 그의 보호된 유도체를 제공한다.
의학적 및 제약적 용도
본 발명의 화합물은 약리 활성을 가지고 있기 때문에 유용하다. 따라서 그들은 제약으로서의 용도가 있다.
즉, 본 발명은 추가의 측면으로 본 발명의 화합물의 제약 용도를 제공한다.
특히, 본 발명의 화합물은, 예를 들어 하기 실험에서 증명된 것과 같은 심근의 전기생리적 활성을 나타낸다.
본 발명의 화합물은 부정맥, 특히 심방성 및 심실성 부정맥의 예방과 치료 모두에 유용할 것으로 기대된다.
따라서 본 발명의 화합물은 심장 질환의 치료 또는 예방이나 허혈성 심장 질환, 급성 심장 마비, 심근경색, 심부전증, 심장 외과 수술 및 혈전 색전성 질환을 포함하여 심부정맥이 주요 역할을 할 것으로 여겨지는 심장 질환에 관련된 증상에 바람직하다.
부정맥의 치료에 있어서, 본 발명의 화합물은 심장 재분극화를 선택적으로 지연시켜, 결국 QT 인터발을 연장시키고, 특히 제III계열 활성을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 본 발명의 화합물이 특히 부전증의 치료에서 제III계열 활성을 나타내는 것이 발견되었지만, 그 작용 기전(들)이 이 계열에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 추가의 측면에 따라서, 부정맥 증상에 의해 고통받거나 감수성을 가진 사람에게 본 발명의 화합물을 치료상 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 부정맥의 치료 방법을 제공한다.
제약 제제
본 발명의 화합물은 활성 성분을 유리 염기, 제약상 허용 가능한 이온 교환체 또는 비독성 유기산 또는 무기산 부가 염 형태로 포함하는 제약 제제의 형태로 제약상 허용 가능한 투여량으로 통상 경구적, 피하, 정맥내, 동맥내, 경피적, 흡입에 의한 비강내, 또는 다른 비경구적 경로에 의해 투여될 것이다. 치료 대상이 되는 질환과 환자 뿐만 아니라 투여 경로에 따라, 상기 조성물은 다양한 투여량으로 투여될 수 있다.
또한 본 발명의 화합물은 부정맥 및(또는) 다른 심혈관계 질환의 치료에 유용한 임의의 다른 약물과 병용할 수 있다.
본 발명의 추가의 측면에 따라서, 본 발명의 화합물을 제약상 허용 가능한 보조약, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 제형을 제공한다.
인간의 치료에 있어서 본 발명의 화합물에 적합한 1일 투여량은 비경구 투여시 단위 체중 당 약 0.05 내지 5.0 mg/kg이다.
본 발명의 화합물은 심부정맥에 대해 효능이 있다는 잇점이 있다.
또한 본 발명의 화합물은 선행기술로 공지된 화합물보다 더 효과적이고, 독성이 적고, 보다 넓은 활성 범위 (제I계, 제II계, 제III계 및(또는) 제IV계 활성 (특히 제 III계 활성 뿐만 아니라 제I계, 제II계 및(또는) 제IV계 활성)), 보다 강력하고, 보다 오래 지속되고, 부작용은 적고 (토르사 데 프왕트와 같은 프로-부전증의 낮은 발생률 포함), 보다 용이하게 흡수되고, 다른 유용한 약리 성질을 가질 수 있다.
생물학적 시험
시험 A
마취된 기니 피그 내에서의 1차 전기생리적 효과
체중 660 내지 1100 g인 기니 피그를 사용하였다. 상기 동물은 적어도 실험 1주일 전에 가두어 두고 이 기간동안 음식물과 맹물을 자유롭게 먹도록 하였다.
펜토바르비탈 (pentobarbital) (40 내지 50 mg/kg)을 복강 내에 주사하여 마취를 유도하고 카테터를 하나의 경동맥 (혈압 기록과 혈액 채취용)과 하나의 경정맥 (약물 주입용)에 도입하였다. ECG (제II유도)를 기록하기 위해서 바늘 전극을 사지에 위치시켰다. 서미스터 (thermistor)를 직장에 위치시키고 상기 동물을 가열 패드에 두어 직장 온도가 37.5 내지 38.5℃가 되도록 하였다.
기관절개술을 수행하고 상기 동물을 소형 동물 벤틸레이터 (ventilator)를 통해 인위적으로 실내 공기를 주입하여, 혈중 가스를 기니 피그의 정상 범위 내로 유지시켰다. 자율신경계의 영향을 줄이기 위해서 목에 있는 양측 미주 신경을 절단하고, 실험 시작 15분 전에 프로프라놀롤 0.5 mg/kg을 정맥내에 주입하였다.
좌심실 외심막을 좌향 개흉술에 의해 노출시키고, 주문 설계한 단상성 활동 전위 (MAP)기록용 흡입관 전극 (suction electrode)을 좌심실 프리 월 (free wall)에 사용하였다. 상기 전극을 수신 가능한 신호가 기록되는 한 그 위치에 계속 장치하고, 그렇지 않은 경우 새로운 위치로 이동시켰다. 조율 (pacing)용 양극 전극을 좌심방에 고정시켰다. 주문제작한 정전류 자극기 (constant current stimulator)로 조율 (지속 시간 2 ms, 확장기 역치 2회)을 수행하였다. 조사하는 동안 심장을 매 5분마다 1분동안 정상적인 동 (sinus) 속도보다 조금 높은 진동수로 박동을 조율하였다.
혈압, MAP 신호 및 제II유도 ECG를 밍고그래프 잉크젯 레코더 (Mingograph ink-jet recorder) (스웨덴 소재 지멘스-엘레마 (Siemens-Elema))에 기록하였다. 모든 신호는 각 조율 진행의 마지막 10초동안 및 동율동의 다음 시간의 마지막 10초동안 PC에 수집하였다 (샘플링 진동수 1000 Hz). 실험 동물에서 측정된 생리 신호의 포착 및 분석을 위해 개발된 주문 제작 프로그램을 이용하여 상기 신호를 프로세싱하였다 (악센보그 (Axenborg)와 히르슈 (Hirsch)의 문헌 [Comput. Methods Programs Biomed. 41, 55 (1993)] 참조).
시험 과정은 조율동안과 동율동 동안 둘 다 5분 간격의 기초 대조 기준 기록 2회 간격으로 구성되었다. 두번째 대조구 기록 후에, 시험 물질의 첫번째 투여량을 0.2 mL 부피로 30초동안 경정맥 카테터 내로 주입하였다. 3분 후, 조율을 시작하고 새로 기록하였다. 앞서 투여 후 5분만에 다음 시험물질 투여량을 투여하였다. 6 내지 10회의 연속된 투여량을 각 실험동안 주입하였다.
데이타 분석
본 분석에서 다수의 측정된 변수 중, 활성 화합물의 비교 및 선별을 위해 세가지를 가장 중요한 것으로 선택하였다. 선택된 상기 세 변수는 조율동안의 75％재분극화에서의 MAP 지속시간, 조율동안의 심방-심실 (AV) 자극 전도 시간 (심방 조율 맥 (pace pulse)과 심실 MAP의 시작 사이의 간격으로 정의됨) 및 심박수 (동율동 동안 RR 간격으로 정의됨)이었다. 수축기와 확장기의 혈압을 측정하여 마취된 동물의 혈행역학적 상태를 판단하였다. 나아가, ECG로 부정맥 및(또는) 형태학상의 변화를 검사하였다.
두 대조 기준 기록의 평균을 0으로 맞추고 시험 물질의 연속적인 투여후 기록된 효과를 상기 값으로부터의 변화 백분율로 표현하였다. 이들 백분율값을 각 기록 전의 누적 투여량에 대해 플롯팅함으로써, 투여량-반응 곡선을 만드는 것이 가능하였다. 이러한 방법으로, 각 실험마다 MAP 지속시간, AV-전도시간 및 동 진동수 (RR 간격)에 대한 세개의 투여량-반응 곡선을 하나씩 만들었다. 시험 물질에 대해 수행한 모든 실험의 평균 곡선을 계산하고, 상기 평균 곡선으로부터 역가를 유도하였다. 이들 실험에서의 모든 투여량-반응 곡선은 얻어진 데이타 포인트를 선형 연결함으로써 구하였다. 기선으로부터 10％까지의 MAP 지속시간을 연장시키는 누적 투여량이 연구할 약제의 제III계열 전기생리적 역가를 평가하는 지표로서 사용되었다 (D10).
시험 B
시험 화합물의 대사 안정성
시험관내 스크리닝을 갖추어 본 발명의 화합물에 대한 대사 안정성을 결정하였다.
NADPH가 보조인자로서 존재하는 개, 인간, 토끼 및 쥐 (rat)로부터의 간 S-9 분획을 사용하였다. 분석 시험 조건은 하기와 같다: S-9 (3 mg/mL), NADPH (0.83 mM), Tris-HCl 완충액 (50 mM), pH 7.4 및 시험 화합물 10 μM.
시험 화합물을 첨가하여 반응을 시작하고, 0, 1, 5, 15 및 30분 후 시료의 pH를 10이 넘도록 (NaOH; 1 mM) 상승시킴으로써 반응을 종결시켰다. 용매 추출 후, LC (형광/UV 검출)를 통해 시험 화합물의 농도를 내부 표준에 대해서 측정하였다.
30분 후 잔여 시험 화합물의 백분율 (그에 따른 t1/2)을 계산하고 대사 안정성에 대한 측정값으로서 사용하였다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 설명된다.
일반적인 실험 방법
질량 분석은 전기분무 인터페이스가 장착된 피니건 (Finnigan) MAT TSQ 700 트리플 쿼드루폴 질량분석기 (FAB-MS)와 전기분무 인터페이스가 장착된 VG 플랫폼 (Platform) II 질량분석기 (LC-MS), 휴렛 팩커드 (Hewlett Packard) HP-5-MS GC 컬럼을 통해 휴렛 팩커드 모델 6890 기체 크로마토그래피에 연결된 휴렛 팩커드 모델 5973A 질량분석기, 또는 시마주 (Shimadzu) QP-5000 GC/질량 분석기 (CI, 메탄)를 통해 기록하였다. 브루커 (BRUKER) ACP300과 배리안 (Varian) UNITY plus 400 및 500 분광기를 통해 각각 300, 400 및 500 MHz의1H 주파수와 각각 75.5, 100.6 및125.7 MHz의13C 주파수에서 실험하여1H NMR 및13C NMR 측정을 수행하였다. 별법으로, 브루커 ACE 200 분광기를 통해 50.3 MHz의 주파수에서13C NMR 측정을 수행하였다.
회전 이성질체는 스펙트럼의 해석에 대한 용이성에 따라 스펙트럼 상에 나타날 수도, 나타나지 않을 수도 있다. 달리 언급하지 않는 한, 화학 이동은 내부 표준으로서의 용매에 대한 ppm으로 주어진다.
중간체의 합성
실시예 A
4-(2-옥시라닐메톡시)벤조니트릴
에피클로로히드린 (800 mL) 및 K2CO3(414 g)을 교반된 MeCN 2.0 L 중의 p-시아노페놀 (238 g) 용액에 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 2시간동안 불활성 환경 하에서 환류시켰다. 상기 고온 용액을 여과하고 여액을 농축하여 맑은 오일을 얻고, 이를 디-이소-프로필 에테르로부터 재결정화시켜 75％의 수율로 생성물을 얻었다.
실시예 B
2(S)-옥시라닐메틸 3-니트로벤젠설포네이트
m-니트로벤젠설포닐클로라이드 (12.6 g; 57 mmol)를 (R)-(+)-글리시돌 (5.5 g; 74 mmol) 및 TEA (10.3 mL; 74 mmol)의 냉각된 용액 (-20℃)에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 -20℃에서 96시간동안 교반하였다. 상기 용액을 여과하고 그 여액을 타르타르산 (10 부피％), 염수, H20로 세척 및 농축하여 97％의 수율로 표제 화합물을 얻었다.
실시예 C
4-[(2S)-옥시라닐메톡시]벤조니트릴
상기 실시예 A에 기술된 방법에 따라 (R)-(-)-에피클로로히드린으로부터 출발하여 표제 화합물을 90％의 수율로 제조하였다.
실시예 D
4-[(2R)-옥시라닐메톡시]벤조니트릴
상기 실시예 A에 기술된 방법에 따라 (S)-(-)-에피클로로히드린으로부터 출발하여 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 E
3-벤질-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난
(a)3,7-디벤질-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난
3,7-디벤질-3,7디아자비시클로[3.3.1]노난-9-온 (문헌 [J. Org. Chem. 41,1593, (1976)]에 기술된 방법에 따라 제조됨)을 N-벤질-N'-메틸비스피돈 대신 사용하여 문헌 [J. Org. Chem. 41, 1593, (1976)]에 기술된 방법에 따라 부제 화합물을 제조하였다.
(b)3-벤질-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난
3,7-디벤질-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난 (1.94 g; 6.4 mmol; 상기 (a) 단계로부터 얻음)을 EtOH (95％) 중에 용해시키고 tlc가 반응의 종결을 나타낼 때까지 5％ Pd/C 상에서 1 기압하에 수소화시켰다. 상기 촉매를 셀라이트 (Celite, 등록상표) 패드를 통해 여과시켜 제거하고 그 잔여물을 감압 하에서 농축하여 표제 화합물을 정량적인 수율로 얻었다.
실시예 F
tert -부틸 3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복실레이트
(a) tert -부틸 7-벤질-9-옥시-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복실레이트
파라포름알데히드 (4.00 g; 127 mmol)을 에탄올 (190 mL) 중의 벤질아민 (13.7 g; 126 mmol) 용액에 첨가하였다. 상기 용액을 60℃로 가열하고 에탄올 (160 mL) 중 아세트산 (15.2 g; 252 mmol) 용액을 2시간에 걸쳐 첨가하였다. 1시간동안 추가로 교반한 후, 상기 용액을 실온으로 냉각시켰다. 이 용액을 에탄올 (270 mL) 중 1-tert-부톡시카르보닐-4-피페리돈 (25.5 g; 127 mmol) 및 파라포름알데히드 (4.80 g; 152 mmol) 혼합물에 (2시간에 걸쳐) 첨가하고, 이를 60℃로 가열하였다. 밤새 환류시킨 후, 상기 용액을 실온으로 냉각시켰다. 상기 에탄올을 증발시켜 제거하였다. 톨루엔:물 중에서 추출을 수행하고 그 물질을 톨루엔:에틸 아세테이트 시스템 중의 실리카를 통해 여과하였다. 용출액을 증발시켜 고체 물질을 얻었다 (37.4 g). 순도는 90 면적％ (HPLC)였고 수율은 60％이었다. 이소-프로판올 중에서 결정화를 수행하여, 순도가 98 면적％ (HPLC)이고 수율이 70％인 화합물을 얻었다.
(b) tert -부틸 7-벤질-9-옥시-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복실레이트 (제조 별법)
벤질 아민 (6.51 g; 60.2 mmol), 아세트산 (72.3 g, 1200 mmol), 파라포름알데히드 (3.71 g; 120 mmol) 및 1-tert-부톡시카르보닐-4-피페리돈 (12.0 g; 60.2 mmol)을 에탄올 (300 mL) 중에 첨가하였다. 상기 용액을 65℃로 가열하고 이 온도에서 2시간동안 교반하였다. (a) 단계에서 기술된 것과 동일한 실험 절차를 수행하여, 순도가 92 면적％ (HPLC)이고 수율이 70％인 물질 15.78 g을 얻었다. 이소-프로판올로부터 재결정화시켜 순도가 94 면적％ (HPLC)이고 수율이 54％인 화합물을 얻었다.
(c) tert -부틸 7-벤질-3,7-디아자비시클로[3.3.1]-노난-3-카복실레이트
4-톨루엔설폰히드라지드 (12.4 mmol, 2.30 g) 및tert-부틸 7-벤질-9-옥시-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복실레이트 (10.1 mmol; 4.00 g; 상기 (a) 단계로부터 얻음) 혼합물을 이소-프로파놀 (30 mL) 중에 용해시키고, 2시간동안 가열 환류시켰다. 아세트산 (2.5 mmol; 0.15 g) 및 시아노붕수소화 나트륨 (12.1 mmol, 0.76 g)을 첨가하고 그 혼합물을 다시 2시간동안 가열 환류시켰다. 슬러리를 상온으로 냉각시키고 여과하였다. 여액을 농축하고 톨루엔:물 중에서 추출을 수행하였다. 톨루엔 용액을 농축하여 순도가 90 면적％ (GC)이고 수율이 60％인 부제 화합물 0.95 g을 얻었다.
(d) tert -부틸 3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복실레이트
상기 실시예 E(b)에 기술된 방법에 따라tert-부틸 7-벤질-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복실레이트 (상기 (c) 단계로부터 얻음)을 탈벤질화시켜 표제 화합물을 정량적인 수율로 얻었다.
실시예 G
4-[3-(3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)-2-히드록시프로폭시]벤조니트릴
HCl로 포화된 EtOAc (600 mL)을tert-부틸 7-[3-(4-시아노페녹시)-2-히드록시프로필]-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복실레이트 (62 g; 국제 특허 출원 번호 PCT/SE98/02276호의 실시예 2 참조)에 첨가하고 그 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반하였다. 상기 용매를 감압 하에서 제거하고, 그 잔여물을 MeCN (1.3 L)중에 용해시키고 K2CO3(100 g)를 첨가하였다. 상기 현탁액을 12시간동안 교반하고 여과하였다. 여액을 농축하여 표제 화합물을 90％의 수율로 얻었다.
(또한 상기 표제 화합물은 표준 기술을 사용하여 염산염으로 용이하게 전환되었다.)
화학식 I의 화합물 제조
실시예 1
7-[(2S)-3-(4-시아노페녹시)-2-히드록시프로필]-N-에틸-3,7-디아자비시클로- [3.3.1]노난-3-카복스아미드
에틸 이소시아네이트 (1.42 g, 16.6 mmol)을 디클로로메탄 30 mL 중의 4-{[(2S)-3-(3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)-2-히드록시프로필]옥시}벤조니트릴) (5.0 g, 20 mmol, 상기 실시예 G 참조)에 첨가하였다. 상기 혼합물을 4시간동안 실온에서 교반하고, 그후 진공에서 농축하고, 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 디클로로메탄:메탄올 (95:5)로 용출시켜 표제 화합물 3.2 g (51％)을 얻었다.
실시예 2
7-[3-(4-시아노페녹시)-2-히드록시프로필]-N-(시클로프로필메틸)-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복스아미드
(a)시클로프로필메틸 이소시아네이트
시클로프로필메틸아민 (1.4 g, 19.7 mmol)을 THF (10 mL) 중의 1,1'-카르보닐디이미다졸 (3.2 g, 19.7 mmol) 현탁액에 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 실온에서 교반하고, 그후 증류시켜 부제 화합물 0.4 g (21％)를 얻었다.
(b)7-[3-(4-시아노페녹시)-2-히드록시프로필]-N-(시클로프로필메틸)-3,7- 디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복스아미드
시클로프로필메틸 이소시아네이트 (0.4 g, 4 mmol, 상기 (a) 단계 참조)를 DCM 중의 4-[3-(3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)-2-히드록시프로폭시]벤조니트릴 (1.2 g, 4 mmol, 상기 실시예 G 참조) 용액에 첨가하였다. 상기 용액을 밤새 교반하고, 그후 진공에서 농축하였다. 생성된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 디클로로메탄:메탄올 (93:7)로 용출시켜, 표제 화합물 0.85 g(50％)를 얻었다.
실시예 3
4-({(2S)-2-히드록시-3-[7-(4-모르폴리닐카르보닐)-3,7-디아자비시클로 [3.3.1]논-3-일]프로필}옥시)벤조니트릴
DCM (10 mL) 중의 4-{[(2S)-3-(3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)-2-히드록시프로필]옥시}벤조니트릴) (2.0 g, 6.6 mmol, 상기 실시예 G에서 기술된 방법과 유사하게 제조됨) 용액을 NaOH 수용액 (10 M의 0.8 mL)으로 처리하고, 이어서 4-코르폴린카르보닐클로라이드 (1.2 g, 8 mmol)를 처리하였다. 생성된 혼합물을 30분동안 실온에서 교반하고, 그후 물을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 2M NaOH로 세척하고, 이어서 염수로 세척하고, 그후 분리하여, 건조 (MgSO4) 및 진공 하에서 농축하였다. 그 잔여물을 우선 이소-프로판올로부터, 그후 에탄올로부터 2회에 걸쳐 재결정화시켜 표제 화합물 0.73 g (26.5％)를 얻었다.
실시예 4
7-{3-(4-시아노페녹시)-2-[(메탄설포닐)아미노]-프로필}-N-에틸-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복스아미드
(a)4-(3-아미노-2-히드록시프로폭시)벤조니트릴
4-(2-옥시라닐메톡시)벤조니트릴 (100 g, 0.57 mol, 상기 실시예 A 참조)를 농축된 수산화 암모늄 수용액 (500 mL) 및 이소-프로판올 (300 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 슬러리를 실온에서 3일동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 여과하여 불용성 부산물을 제거하고, 여액을 진공에서 농축하여 조질 산물을 얻고, 이를 아세토니트릴로부터 결정화시켜 부제 화합물 50 g (46％)를 얻었다.
(b)2-(4-시아노페녹시)-1-{[(메탄설포닐)아미노]메틸}에틸메탄설포네이트
메탄설포닐 클로라이드 (17.5 g, 153 mmol)을 피리딘 (100 mL) 중의 4-(3-아미노-2-히드록시프로폭시)벤조니트릴 (13.3 g, 69 mmol, 상기 (a) 단계로부터 얻음) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (0.2 g, 1.64 mmol)의 냉각된 (-10℃) 용액에 서서히 첨가하였다. 황색 용액을 실온에서 1.5시간동안 교반하고, 진공에서 농축하고, 그후 DCM 중에 재용해시켰다. 상기 용액을 2M HCl로 2회 세척하고 NaHCO3로 1회 세척하고, 그후 유기상을 분리하고, 건조 (MgSO4) 및 진공에서 농축하여 부제 화합물 23.5 g (100％)을 얻었다.
(c)4-[1-(메탄설포닐)아지리딘-2-일]메톡시}벤조니트릴
아세토니트릴 (200 mL) 중의 2-(4-시아노페녹시)-1-{[(메탄설포닐)아미노]메틸}에틸 메탄설포네이트 (23.5 g, 67 mmol, 상기 (b)단계로부터 얻음)의 교반된 용액을 탄산 칼륨 (30 g, 210 mmol)으로 처리하여, 걸죽한 침전물이 형성되었다. 1시간 후, K2CO3(30g, 210 mmol)을 추가로 첨가하였다. 교반을 2시간동안 실온에서계속하고, 그후 상기 반응 혼합물을 여과하고 그 여액을 진공에서 농축하였다. 생성된 오일 (13 g)을 톨루엔으로부터 결정화시켜 부제 화합물 8 g (47％)를 얻었다.
mp 79-81℃
(d)N-{2-(7-벤질-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)-1-[(4-시아노페녹시)-메틸]에틸}메탄설폰아미드
이소-프로판올 중의 3-벤질-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난 (2 g, 10 mmol, 상기 실시예 E 참조) 및 4-{[1-(메탄설포닐)아지리딘-2-일]메톡시}벤조니트릴 (2.5 g, 10 mmol, 상기 (c)단계로부터 얻음) 혼합물을 밤새 환류시켰다. 그후 상기 혼합물을 진공에서 농축하여 잔여물을 얻고, 그후 이를 물 (pH 3) 중에 재용해시키고 에테르로 추출하였다. 수성층을 2M NaOH로 염기성으로 만들고 DCM으로 추출하였다. 디클로로메탄층을 분리, 건조 및 진공에서 농축하여 잔여물을 얻고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 DCM:메탄올:메탄올 암모니아 (98:2:0 내지 97:0:3) 농도구배로 용출시켜 부제 화합물 2.5 g (53％)를 얻었다.
(e)N-[2-(4-시아노페녹시)-1-(3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일메틸)에틸] 메탄설폰아미드
에탄올 수용액 (95％, 55 mL) 중의 N-{2-(7-벤질-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)-1-[(4-시아노페녹시)메틸] 에틸}메탄설폰아미드 (2.3 g 4.9 mmol, 상기 (d)단계로부터 얻음) 용액을 5％ Pd/C 상에서 상압 하에 수소화시켰다. 상기 촉매를 셀라이트 (등록상표) 패드를 통해 여과시키고, 그 잔여물을 진공에서 농축하여 조질 산물 1.6 g을 얻었다. 이를 메탄올로부터 재결정화시켜 부제 화합물 0.3 g(16％)을 얻었다.
(f)7-{3-(4-시아노페녹시)-2-[(메탄설포닐)아미노]프로필}-N-에틸-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복스아미드
DCM (10 mL) 중의 N-[2-(4-시아노페녹시)-1-(3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일메틸)에틸]메탄설폰아미드 (0.29 g, 0.77 mmol, 상기 (e)단계로부터 얻음) 현탁액을 에틸 이소시아네이트 (66 μL, 0.84 mmol)로 처리하여 맑은 용액을 얻었다. 상기 혼합물을 1시간동안 실온에서 교반하고, 진공에서 농축하고, 그후 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, DCM 중의 5％ MeOH로 용출하여 표제 화합물을 73％ 수율로 얻었다.
실시예 5
7-[(2S)-3-(4-시아노페녹시)-2-히드록시프로필]-N-이소-프로필-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복스아미드
(a)7-벤질-N-이소-프로필-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복스아미드
이소-프로필 이소시아네이트 (1.7 g, 20 mmol)를 DCM (10 mL) 중의 3-벤질-3,7-디아자비시클로 [3.3.1]노난 (3.1 g, 14.3 mmol, 실시예 E 참조) 용액에 서서히 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 그후 진공에서 농축하여 부제 화합물 4.2 g (97％)를 얻었다.
(b)N-이소-프로필-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복스아미드
메탄올/물 (15:2 혼합물의 17 mL) 중의 7-벤질-N-이소-프로필-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복스아미드 (4.2 g, 14 mmol, 상기 (a)단계로부터 얻음) 용액을 5％ Pd/C 상에서 상압하에 수소화시켰다. 상기 촉매를 셀라이트 (등록상표) 패드를 통해 여과시키고, 그 여액을 진공에서 농축하여 부제 화합물 2.6 g (87％)을 얻었다.
(c)7-[(2S)-3-(4-시아노페녹시)-2-히드록시프로필]-N-이소-프로필-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복스아미드
이소-프로판올/물 (12:1 혼합물의 6.5 mL) 중의 4-[(2S)-옥시라닐메톡시]벤조니트릴 (0.55 g, 3.14 mmol, 상기 실시예 C 참조) 및 N-이소-프로필-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복스아미드 (0.85 g, 4 mmol, 상기 (b)단계로부터 얻음) 혼합물을 밤새 60℃에서 교반하였다. 그후 상기 혼합물을 진공에서 농축하고 그 잔여물을 DCM 중에 재용해시켰다. 유기 용액을 물로, 그후 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 진공에서 농축하여 표제 화합물을 91％ 수율로 얻었다.
실시예 6
7-[(2R)-3-(4-시아노-2-{[(2-시아노에틸)아미노]카르보닐}페녹시)-2-히드록시프로필]-N-에틸-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복스아미드
(a)7-벤질-N-에틸-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복스아미드
DCM (300 mL) 중의 3-벤질-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난 (32.45 g, 0.15 mol, 상기 실시예 E 참조)의 냉각된 (0℃) 용액을 에틸 이소시아네이트 (11.4 g, 0.16 mmol)로 적가하여 처리하였다. 상기 용액을 2시간동안 실온에서 교반하고, 그후 진공에서 농축하였다. 생성된 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하고 DCM:MeOH (100:0 내지 90:10) 농도구배로 용출시켜 부제 화합물 36.4 g (84％)를 얻었다.
(b)N-에틸-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복스아미드
에탄올 수용액 (95％의 25 mL) 중의 7-벤질-N-에틸-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복스아미드 (4.4 g, 15.3 mmol, 상기 (a)단계 참조) 용액을 5％ Pd/C 상에서 상압 하에 수소화시켰다. 상기 촉매를 셀라이트 (등록상표) 패드를 통해 여과시켜 제거하고, 그 잔여물을 진공에서 농축하여 부제 화합물 2.88 g (95％)를 얻었다.
(c)메틸 5-브로모-2-히드록시벤조에이트
Br2 (52 g)을 교반된 아세트산 300 mL 중의 메틸 살리실레이트 (50 g; 330 mmol) 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 10시간동안 교반하고, 얼음-물 위로 부어 넣고, 그 침전물을 MeOH로부터 재결정화시켜, 부제 화합물을 83％ 수율로 얻었다.
(d)메틸 5-시아노-2-히드록시벤조에이트
메틸 5-브로모-2-히드록시벤조에이트 (190.8 g; 상기 (c)단계로부터 얻음)및 CuCN (73.9 g)을 DMF (500 mL) 중에서 7시간동안 환류시켰다. 상기 온도를 80℃로 감온되도록 하고 HCl (500 mL) 및 FeCl3(165.0 g)을 첨가하였다. 유기층을 건조, 농축하고 그 잔여물을 메틸에틸 케톤으로부터 재결정화시켜 부제 화합물을 61％ 수율로 얻었다.
(e)5-시아노-N-(2-시아노에틸)-2-히드록시벤자미드
메탄올 (200 mL) 중의 메틸 5-시아노-2-히드록시벤조에이트 (20 g, 0.113 mol, 상기 (d)단계로부터 얻음), 3-아미노프로판니크릴 (15.4 g, 0.22 mol) 및 시안화 나트륨 (1 g, 20 mmol) 혼합물을 밤새 환류시켰다. Tlc가 불완전 반응을 나타내어, DMSO (50 mL)을 첨가하고 추가로 5시간동안 환류를 계속하였다. 상기 용액을 진공에서 농축하고, 물을 첨가하고, 이어서 침전물이 생성될 때까지 농염산을 첨가하였다. 생성물을 여과하고, 물로 세척하고 건조시켜 부제 화합물 19.4 g (80％)를 얻었다.
(f)5-시아노-N-(2-시아노에틸)-2-[(2R)-옥시라닐메톡시]벤자미드
5-시아노-N-(2-시아노에틸)-2-히드록시벤자미드 (2.1 g, 9.8 mmol, 상기 (e)단계로부터 얻음) 및 이소-프로판올:물 (10:1의 55 mL) 중의 (S)-에피클로로히드린 10 당량의 혼합물을 밤새 환류시켰다. 상기 혼합물을 진공에서 농축하고 그 잔여물을 크로마토그래피로 정제하고, 에틸 아세테이트로 용출시켜 부제 화합물 0.63 g (24％)를 얻었다.
(g)7-[(2R)-3-(4-시아노-2-{[(2-시아노에틸)아미노]카르보닐}페녹시)-2-히드록시프로필]-N-에틸-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복스아미드
이소-프로판올:물 (10:1의 33 mL) 중의 5-시아노-N-(2-시아노에틸)-2-[(2R)-옥시라닐메톡시]-벤자미드 (0.63 g, 2.3 mmol, 상기 (f)단계로부터 얻음) 및 N-에틸-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복스아미드 (0.59 g, 3 mmol, 상기 (b)단계로부터 얻음) 혼합물을 밤새 환류 하에 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 그 잔여물을 크로마토그래피로 정제하고, DCM:MeOH (9:1)로 용출시켜 표제 화합물 0.78 g (73％)를 얻었다.
실시예 7
7-((2S)-3-{4-시아노-2-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-페녹시}-2-히드록시프로필)-N-에틸-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복스아미드
(a)N 1 -시클로프로필-5-시아노-2-히드록시벤자미드
시아노프로필아민 (14.3 g) 및 Na (100 mg)을 DMSO (40 mL) 중의 메틸 5-시아노-2-히드록시벤조에이트 (10.0 g; 상기 (d)단계로부터 얻음) 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 밀봉된 강철 용기 내에서 80℃로 밤새 가열하고, H2O로 희석시키고, 산성화시키고 EtOAc로 추출하여 유기층을 농축한 후 부제 화합물을 얻었다 (11.0 g).
(b)S-시아노-N-시클로프로필-2-[(2S)-옥시라닐메톡시]벤자미드
2-부탄온 (15 mL) 중의 N1-시클로프로필-5-시아노-2-히드록시벤자미드 (1.56 g, 7.7 mmol, 상기 (a)단계로부터 얻음), (2S)-옥시라닐메틸 3-니트로벤젠설포네이트 (2 g, 7.7 mmol, 상기 실시예 B 참조) 및 K2CO3(1.16 g, 8.4 mmol) 혼합물을 60℃에서 18시간동안 교반하였다. 상기 혼합물을 진공에서 농축하고 그 잔여물을 디-이소-프로필 에테르:MeCN (9:1)로부터 결정화시켜 부제 화합물 0.97 g (97％)를 얻었다.
(c)7-((2S)-3-{4-시아노-2-[(시클로프로필아미노)카르보닐]페녹시}-2-히드록시프로필)-N-에틸-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복스아미드
이소-프로판올:물 (10:1의 22mL) 중의 5-시아노-N-시클로프로필-2-[(2S)-옥시라닐메톡시] 벤자미드 (0.97 g, 3.8 mmol, 상기 (b)단계로부터 얻음) 및 N-에틸-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복스아미드 (0.89 g, 4.5 mmol, 상기 실시예 6(b) 참조) 혼합물을 밤새 환류시켰다. 상기 용매를 진공에서 농축하고 그 생성된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, DCM:MeOH (9:1)로 용출시켜 표제 화합물 1.37 g (79％)를 얻었다.
실시예 8
N-에틸-7-(4-니트로펜틸-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복스아미드
1-(2-브로모에틸)-4-니트로벤젠 (1.6 g, 7.0 mmol), N-에틸-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복스아미드 (1.0 g, 5.1 mmol, 상기 실시예 6(b) 참조) 및 K2CO3(1.38 g, 10 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하고 진공에서 농축하고, 그 생성된 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, DCM:MeOH (100:0 내지 90:10) 농도구배로 용출시켜 표제 화합물 1.5 g (85％)를 얻었다.
실시예 9
N-(시아노메틸)-7-[(2S)-3-(4-시아노페녹시)-2-히드록시프로필]-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복스아미드
(a)시아노메틸 이소시아네이트
상기 실시예 2(a)에 기술된 방법에 따라, 시클로프로필메틸아민 대신 2-아미노아세토니트를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
(b)N-(시아노메틸)-7-[(2S)-3-(4-시아노페녹시)-2-히드록시프로필]-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복스아미드
상기 실시예 2(b)에 기술된 방법에 따라, 시클로프로필메틸 이소시아네이트 대신 시아노메틸 이소시아네이트 (상기 (a)단계로부터 얻음)를 사용하여 표제 화합물을 26％의 수율로 제조하였다.
실시예 10
N-에틸-7-{4-[(메탄설포닐)아미노]펜에틸}-3,7-디아자비시클로-[3.3.1]노난-3-카복스아미드
(a)4-[(메탄설포닐)아미노]펜에틸 메탄설포네이트
피리딘 (200 mL) 중의 4-아미노펜에틸 알코올 (25.2 g, 0.18 mol)의 냉각된 (-5℃) 용액에 메탄설포닐 클로라이드 (45 g, 0.39 mol)을 30분에 걸쳐 적가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 1시간동안 교반하고, 그후 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 적색 현탁액을 얼음 (300 mL) 및 농염산 (60 mL)의 혼합물로 부어 넣었다. 생성된 분홍색 침전물을 여과하여, DCM 중에 재용해시키고, 건조시키고, 활성탄으로 처리하였다. 생성된 용액을 진공에서 농축시켜 잔여물을 얻고, 이를 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 부제 화합물 34.5 g (64％)를 얻었다.
mp 133-134℃
(b)N-에틸-7-{4-[(메탄설포닐)아미노]펜에틸}-3,7-디아자비시클로-[3.3.1]노난-3-카복스아미드
MeCN (50 mL) 중의 N-에틸-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복스아미드 (1 g, 5 mmol, 상기 실시예 6(b) 참조), 4-[(메탄설포닐)아미노]펜에틸메탄설포네이트 (1.5 g, 5 mmol, 상기 (a)단계로부터 얻음) 및 NaHCO3(3 g, 35.7 mmol)을 질소 하에서 3시간동안 환류시켰다. 상기 반응 혼합물을 여과하고 진공에서 농축시켜 조질 산물 2.2 g을 얻고, 이를 MeOH/2 N HCl로 실리카 플러그를 통해 여과하였다. 분획의 pH를 pH 6으로 상승시키고 DCM으로 추출하여 표제 화합물 0.2 g을 얻었다.
실시예 11
7-[3-(4-시아노페녹시)-2-플루오로프로필]-N-에틸-3,7-디아자비시클로-[3.3.1]노난-3-카복스아미드
(a)7-[3-(4-시아노페녹시)-2-히드록시프로필]-N-에틸-3,7-디아자비시클로-[3.3.1]노난-3-카복스아미드
상기 실시예 1에 기술된 방법에 따라, 4-{[(2S)-3-(3,7-디아자비시클로 [3.3.1]논-3-일)-2-히드록시프로필]옥시}벤조니트릴 대신 4-[3-(3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)-2히드록시프로폭시]벤조니트릴을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
(b)7-[3-(4-시아노페녹시)-2-플루오로프로필]-N-에틸-3,7-디아자비시클로-[3.3.1l노난-3-카복스아미드
DCM (2.5 mL) 중의 7-[3-(4-시아노페녹시)-2-히드록시프로필]-N-에틸-3,7-디아자비시클로-[3.3.1]노난-3-카복스아미드 (1.0 g, 2.7 mmol, 상기 (a)단계로부터얻음) 용액을 -78℃로 냉각시켰다. DCM (2.5 mL) 중의 (디에틸아미노)설퍼트리플루오라이드 용액을 교반 하에서 서서히 첨가하였다. 반응물이 실온으로 가온되도록 35분동안 교반을 계속하였다. 디클로로메탄을 첨가하고, 그후 상기 반응 혼합물을 NaHCO3로 세척하고, 건조 및 진공에서 농축하였다. 생성된 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, DCM:MeOH (98:2)로 용출시켜 표제 화합물 0.68 g (67％)를 얻었다.
실시예 12
7-[3-(4-시아노페녹시)-2-히드록시프로필]-N-[2-옥소-2-(프로필아미노)-에틸]-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복스아미드
(a)에틸 2-[({7-[3-(4-시아노페녹시)-2-히드록시프로필]-3,7-디아자비시클로-[3.3.1]논-3-일}카르보닐)아미노]아세테이트
DCM (700 mL) 중의 4-[3-(3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)-2-히드록시프로폭시]벤조니트릴 (23.1 g, 77 mmol, 실시예 G 참조)의 냉각된 (0℃) 용액을 에틸 2-이소시아나토아세테이트 (9.92 g, 77 mmol)로 처리하고, 그후 실온에서 7시간동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 부제 화합물 33.6 g (100％)을 얻었다.
(b)7-[3-(4-시아노페녹시)-2-히드록시프로필]-N-[2-옥소-2-(프로필아미노)-에틸]-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복스아미드
메탄올 (10 mL) 중의 에틸 2-[({7-[3-(4-시아노페녹시)-2-히드록시프로필]-3,7-디아자비시클로 [3.3.1]논-3-일}카르보닐)아미노]아세테이트 (0.76 g 1.8 mmol, 상기 (a)단계로부터 얻음), 프로필아민 (5 mL, 3.6 g, 69.1 mmol) 및 NaCN (0.01 g, 0.2 mmol) 혼합물을 밀봉된 시험관에서 밤새 75℃로 가온하였다. 그후 상기 용매를 진공에서 제거하고 그 잔여물을 Na2CO3용액으로 희석시켰다. 상기 혼합물 수용액을 DCM으로 추출하고, 생성된 유기층을 분리하고, 건조 및 진공에서 농축하였다. 생성된 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 디클로로메탄:메탄올 (100:0 내지 90:10) 농도구배로 용출시켜 표제 화합물을 70％ 수율로 얻었다.
실시예 13
7-{3-(4-시아노페녹시)-2-[(4-모르폴리닐카르보닐)아미노]프로필}-N-에틸-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복스아미드
(a) tert -부틸 3-(4-시아노페녹시)-2-히드록시프로필카바메이트
THF:H2O (1:1의 1.5 L) 중의 4-(3-아미노-2-히드록시프로폭시)벤조니트릴 (44.6 g, 0.23 mol, 상기 실시예 4(a) 참조)의 냉각된 (0℃) 용액을 디-tert-부틸 디카보네이트 (53 g, 0.24 mol)로 처리하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 그후 NaCl을 첨가하고 생성된 유기층을 분리하였다. 물츨을 에테르로 추출하고 유기층을 합하여 건조시키고 진공에서 농축하였다. 생성된 오일 (70 g)을 실리카 플러그로 여과하고, 그후 디에틸 에테르:디-이소-프로필 에테르로부터 결정화시켜 부제 화합물 50 g을 얻었다.
(b)2-[( tert -부톡시카르보닐)아미노]-1-[(4-시아노페녹시)메틸]에틸 메탄설포네이트
피리딘 (250 mL) 중의tert-부틸-3-(4-시아노페녹시)-2-히드록시프로필카바메이트 (51.2 g, 0.177 mol, 상기 (a)단계로부터 얻음) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (1.3 g, 10.6 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 메탄설포닐 클로라이드 (22.3 g, 0.195 mol)를 불활성 환경 하로 유지시키면서 1.5시간에 걸쳐 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 2시간동안 실온에서 교반하고, 그후 물과 DCM을 첨가하였다. 유기층을 분리하여, 물로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 진공에서 농축하여 부제 화합물 68.1 g (100％)를 얻었다.
(c) tert -부틸 2-[(4-시아노페녹시)메틸]-1-아지리딘카복실레이트
DCM (100 mL) 중의 2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-1-[(4-시아노페녹시)메틸]에틸 메탄설포네이트 (30.6 g, 82.6 mmol, 상기 (b)단계로부터 얻음) 및 테트라부틸암모늄 히드로겐설페이트 (3 g, 8.8 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액을 불활성 환경 하에서 50 중량％ NaOH 수용액 (60 mL)을 처리하였다. 생성된 혼합물을 교반하고, 4시간동안 온도를 실온으로 서서히 상승시키고, 그후 에테르로 추출하였다. 물로유기층을 세척하고 진공에서 농축하여 잔여물을 얻고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (디클로로메탄으로 용출). 디에틸 에테르:디-이소-프로필 에테르로부터 결정화시켜 부제 화합물을 정량적인 수율로 얻었다.
(d) tert -부틸 2-(4-시아노페녹시)-1-({7-[(에틸아미노)카르보닐]-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}메틸)에틸카바메이트
이소-프로판올 (20 mL) 중의 N-에틸-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복스아미드 (2.88 g, 14.6 mmol, 상기 실시예 6(b) 참조) 및tert-부틸 2-[(4-시아노페녹시)메틸]-1-아지리딘카복실레이트 (4.0 g, 14.6 mmol, 상기 (c)단계로부터 얻음)의 혼합물을 밤새 환류시켰다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 황색 오일 7.4 g을 얻고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, DCM:MeOH (100:0 내지 90:10) 농도구배로 용출시켜 부제 화합물 3.33 g을 얻었다.
(e)7-[2-아미노-3-(4-시아노페녹시)프로필]-N-에틸-3,7-디아자비시클로-[3.3.1]노난-3-카복스아미드
HCl로 포화된 에틸 아세테이트 중의tert-부틸 2-(4-시아노페녹시)-1-({7-[(에틸아미노)카르보닐]-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}메틸)에틸카바메이트 (2.4 g, 5.1 mmol, 상기 (d)단계로부터 얻음) 용액을 1시간동안 실온에서 교반하였다. 그후 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 생성된 잔여물을 물 중에 재용해시켰다. 상기 수용액을 NaHCO3수용액으로 처리하고, DCM으로 추출하고, 그후 유기층을 건조 및 진공에서 증발시켜 부제 화합물 2 g을 얻었다.
(f)7-{3-(4-시아노페녹시)-2-[(4-모르폴리닐카르보닐)아미노]프로필}-N-에틸-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복스아미드
DCM (5 mL) 중의 7-[2-아미노-3-(4-시아노페녹시)프로필]-N-에틸-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복스아미드 (0.33 g, 0.7 mmol, 상기 (e)단계로부터 얻음) 및 트리에틸아민 (0.4 mL, 3.0 mmol)의 냉각된 (5℃) 용액을 4-모르폴린카르보닐 클로라이드 (0.11 g, 0.7 mmol)로 처리하고, 그후 5℃에서 3시간동안 교반하였다. 추가로 실온에서 밤새 교반한 후, tlc 분석결과 불완전 반응을 나타내어, 4-모르폴린카르보닐 클로라이드 (40 mg, 0.27 mmol)를 추가로 첨가하였다. 다시 실온에서 밤새 교반을 계속하고, 그후 NaHCO3용액을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 건조 및 진공 하에서 증발시켜 조질 산물 400 mg을 얻고, 이를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하고 디클로로메탄:메탄올 암모늄 (95:5)로 용출시켜 표제 화합물 250 mg을 얻었다.
실시예 14
N-(4-시아노펜에틸)-7-(4-옥소헵틸)-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복스아미드
(a)3-벤질-7-[3-(2-프로필-1,3-디옥솔란-2-일)프로필]-3,7-디아자비시클로- [3.3.1]노난
MeCN (50 mL) 중의 3-벤질-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난 (10.5 g, 48.5 mmol, 상기 실시예 E 참조), 2-(3-브로모프로필)-2-프로필-1,3-디옥솔란 (11.5 g, 48.5 mmol, 바즈로위츠 (Bajrowicsz) 등의 문헌 [Tetraheron, 41 (1985) 1833] 참조) 및 K2CO3(13.8 g, 0.1 mol)를 밤새 환류시켰다. 상기 반응 혼합물을 여과하고 진공에서 농축시켜 부제 화합물 18.8 g (100％)을 얻었다.
(b)3-[3-(2-프로필-1,3-디옥솔란-2-일)프로필]-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난
에탄올 (100 mL) 중의 3-벤질-7-[3-(2-프로필-1,3-디옥솔란-2-일)프로필]-3,7-디아자비시클로- [3.3.1]노난 (18.8 g, 4.85 mmol, 상기 (a)단계로부터 얻음) 용액을 5％ Pd/C 상에서 상압 하에 수소화시켰다. 상기 촉매를 셀라이트 (등록상표) 패드를 통해 여과시켜 제거하고, 그 여액을 진공에서 농축하여 부제 화합물 13.7 g (100％)을 얻었다.
(c)N-(4-시아노펜에틸)-7-(4-옥소헵틸)-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복스아미드
무수 THF (10 mL) 중의 4-(2-아미노에틸)벤조니트릴 (1.0 g, 6.9 mmol, 윌리 (Wiley) 등의 문헌 [Bioorg. Med. Chem. Lett., 6 (1996) 2387] 참조) 용액을 1,1'-카르보닐디이미다졸 (1.17 g, 7.2 mmol)로 처리하고, 그 혼합물을 30분동안 교반하였다. THF (5 mL) 중의 3-[3-(2-프로필-1,3-디옥솔란-2-일)프로필]-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난 (1.3 g, 4.6 mmol, 상기 (b)단계로부터 얻음) 용액을 상기 반응 혼합물에 첨가하고 밤새 실온에서 교반을 계속하였다. 그후 상기 용액을 진공에서 농축하고 생성된 잔여물을 MeOH 및 2M HCl로 희석시키고, 그 용액을 2시간동안 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물을 염기성으로 만들고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하여, 건조 및 진공에서 농축하여 잔여물을 얻고, 이를 플래쉬 (flash) 크로마토그래피로 정제하고, DCM:MeOH (92:8)로 용출시켜 표제 화합물 0.57 g (30％)을 얻었다.
실시예 15
N'-(4-시아노벤조일)-7-(4-옥소헵틸)-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카보히드라지드
THF (15 mL) 중의 4-시아노벤조히드라지드 (0.82 g, 5.0 mmol) 및 1,1'-카르보닐디이미다졸 (0.82 g, 5 mmol) 혼합물을 10분동안 실온에서 교반하고, 그후 3-[3-(2-프로필-1,3-디옥솔란-2-일)프로필]-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난 (1.44 g, 5.0 mmol, 상기 실시예 14(b) 참조)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, 그후 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔여물을 DCM 중에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 진공에서 농축하여 잔여물을 얻고, 이를 메탄올/2 M HCl 중에 용해시켰다. 진공에서 MeOH를 증발시키고 DCM으로 잔류 수용액을 추출하고, 이를 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (디클로로메탄:메탄올암모늄 용출액) 표제 화합물 0.5 g (25％)을 얻었다.
실시예 16
4-{2-아미노-3-[7-(1-피페라디닐카르보닐)-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]프로폭시}벤조니트릴
(a)7-벤질-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일(1-피페라디닐)메탄온
3-벤질-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난 (상기 실시예 E 참조) 및 1-피페리딘카르보닐 클로라이드 사이의 반응에 의해 부제 화합물을 제조하였다 (분 (Boon)의 문헌 [J. Chem. Coc., (1947) 307, 313)] 참조).
(b)3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일(1-피페라디닐)메탄온
상기 실시예 14(b)에 기술된 방법에 따라, 3-벤질-7-[3-(2-프로필-1,3-디옥솔란-2-일)프로필]-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난 대신 7-벤질-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일(1-피페라디닐)메탄온 (상기 (a)단계로부터 얻음)을 사용하여 부제 화합물을 정량적 수율로 얻었다.
(c) tert -부틸 2-(4-시아노페녹시)-1-{[7-(1-피페리디닐카르보닐)-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]메틸}에틸카바메이트
이소-프로판올 (15 mL) 중의tert-부틸 2-[(4-시아노페녹시)메틸]-1-아지리딘카복실레이트 (1.92 g, 7 mmol, 상기 실시예 13(c) 참조) 및3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일(1-피페리디닐)메탄온 (1.85 g, 7 mmol, 상기 (a)단계로부터 얻음) 혼합물을 30시간동안 환류시켰다. 상기 용액을 진공에서 농축시켜 조질 산물 3.7 g을 얻고, DCM 중 2.5％ MeOH를 사용한 크로마토그래피에 의해 정제하여 부제 화합물 2.0 g (56％)를 얻었다.
(d)4-{2-아미노-3-[7-(1-피페리디닐카르보닐)-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]프로폭시}벤조니트릴
에틸 아세테이트 중의tert-부틸 2-(4-시아노페녹시)-1-{[7-(1-피페리디닐카르보닐)-3,7-디아자비시클로 [3.3.1]논-3-일]메틸}에틸카바메이트 (1.9 g, 3.7 mmol, 상기 (c)단계로부터 얻음)의 냉각된 (0℃) 용액을 HCl-포화된 에틸 아세테이트로 처리하였다. 상기 혼합물을 4시간동안 교반하고, 그후 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔여물을 물 중에 용해시키고, NaHCO3으로 염기성으로 만들고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조 및 진공에서 농축하여 표제 화합물 1.5 g (100％)을 얻었다.
실시예 17
N-에틸-7-12-히드록시-3-[4-(1H-이미다졸-1-일)페녹시]프로필}-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복스아미드
(a)1-[4-(2-옥시라닐메톡시)페닐]-1H-이미다졸
DMF (140 mL) 중의 4-(1H-이미다졸-1-일)페놀 (10 g, 60 mmol), K2CO3(8.63 g, 60 mmol) 및 2-옥시라닐메틸 3-니트로벤젠설포네이트 (15.5 g, 60 mmol, 상기 실시예 B 참조) 혼합물을 40℃에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 진공에서 농축하고, 생성된 잔여물을 DCM 중에 희석시키고, 물로 세척하고, 건조시키고, 그후 진공에서 농축하였다. 그후 조질 산물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하고, 디클로로메탄:메탄올 (100:0 내지 70:30) 농도구배로 용출시켜 표제 화합물 3.4 g (72.6％)을 얻었다.
(b)N-에틸-7-{2-히드록시-3-[4-(1H-이미다졸-1-일)페녹시]프로필}-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복스아미드
이소-프로판올:H2O (9:1의 18 mL) 중의 1-[4-(2-옥시라닐메톡시)페닐]-1H-이미다졸 (3.16 g, 14.6 mmol, 상기 (a)단계로부터 얻음) 및 N-에틸-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복스아미드 (2.88 g 14.6 mmol, 상기 실시예 6(b) 참조) 혼합물을 3시간동안 환류시키고, 진공에서 농축하고 산/염기 추출에 의해 정제하여 표제 화합물 4.4 g (72.6％)를 얻었다.
실시예 18
N-[3-(4-시아노페녹시)프로필]-7-(2-히드록시에틸)-3,7-디아자비시클로 [3.3.1]노난-3-카복스아미드
(a)4-(3-브로모프로폭시)벤조니트릴
1,3-디브로모프로판 (1.02 L; 10 mol)을 MeCN (2.7 L) 중의 p-시아노페놀 (238 g; 2 mol), K2CO3(276.4 g; 2 mol)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 4시간동안 환류시키고, 여과 및 농축하였다. 상기 잔여물을 이소-프로필 에테르로부터 재결정화시켜 부제 화합물을 69％ 수율로 얻었다.
(b)4-[3-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)프로폭시]벤조니트릴
DMF (120 mL) 중의 4-(3-브로모프로폭시)벤조니트릴 (20 g, 84 mmol, 상기 (a)단계 참조) 및 칼륨 프탈리미드 (15.5 g, 84 mmol) 혼합물을 95℃에서 4시간동안 교반하였다. 그후 상기 용액을 진공에서 농축시키고 생성된 잔여물을 DCM 중에 용해시키고 물로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조 (Na2SO4) 및 진공에서 농축시켜 부제 화합물 25.5 g (99％)를 얻었다.
(c)4-(3-아미노프로폭시)벤조니트릴
메탄올 (100 mL) 중의 4-[3-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)프로폭시]벤조니트릴 (25.5 g, 83 mmol, 상기 (b)단계로부터 얻음) 및 히드라진 수화물 (4.15 g, 83 mmol)을 1시간동안 환류시키고, 그후 물 (120 mL)을 첨가하였다. 상기 메탄올을 감압 하에서 증발시키고 농염산 (120 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 증기조에서 1.5시간동안 가열하고, 그후 냉장고에서 밤새 냉각시켰다. 생성된 침전물을 여과하고, 그 여액을 진공에서 농축하였다. 생성된 잔여물에 물을 첨가하고, 그 용액을 염기성으로 만들었다. 상기 수용액을 DCM으로 추출하고, 그후 유기층을 분리하고, 건조 및 진공에서 증발시켜 부제 화합물 6 g (41％)를 얻었다.
(d)7-벤질-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-에탄올
3-벤질-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난 (상기 실시예 E 참조)을 2-브로모에탄올과 반응시켜 72％의 수율로 제조하였다.
(e)3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-에탄올
상기 실시예 14(b)에 기술된 방법에 따라서, 3-벤질-7-[3-(2-프로필-1,3-디옥솔란-2-일)프로필]-3,7-디아자비시클로 [3.3.1]노난 대신 7-벤질-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-에탄올 (상기 (d)단계로부터 얻음)을 사용하여 부제 화합물을 제조하였다.
(f)N-[3-(4-시아노페녹시)프로필]-7-(2-히드록시에틸)-3,7-디아자비시클로-[3.3.1]노난-3-카복스아미드
상기 실시예 14(c)에 기술된 방법에 따라서, 3-[3-(2-프로필-1,3-디옥솔란-2-일)프로필]-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난 및 4-(2-아미노에틸)벤조니트릴 대신 3,7-디아자비시클로 [3.3.1] 노난-3-에탄올 (상기 (e)단계로부터 얻음) 및 4-(3-아미노프로폭시)벤조니트릴을 각각 사용하여 표제 화합물을 11％의 수율로 제조하였다.
실시예 19
N-{[7-[3-(4-시아노페녹시)-2-히드록시프로필]-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]카르보닐}-4-메틸벤젠설폰아미드
클로로포름 (20 mL) 중의 4-[3-(3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)-2-히드록시프로폭시]벤조니트릴 (200 mg, 0.66 mmol, 상기 실시예 G 참조) 용액에 클로로포름 (4 mL) 중의p-톨루엔설포닐 이소시아네이트 (96％ 순도의 110 pL, 0.136 g, 0.69 mmol)를 적가하여 처리하였다. 그 즉시 백색 침전물이 생성되고, 그후 상기 혼합물을 진공에서 농축하였다. 그렇게 얻어진 조질 산물로 실리카겔 크로마토그래피를 수행하고, 헥산:에틸 아세테이트:메탄올 암모늄 (75:75:50)으로 용출시켜 표제 화합물을 53％ 수율로 얻었다.
실시예 20
N-알릴-7-[3-(4-시아노페녹시)-2-히드록시프로필]-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복스아미드
THF (10 mL) 중의 알릴아민 (125 μL, 1.66 mmol) 및 1,1'-카르보닐-디이미다졸 (269 mg, 1.66 mmol) 혼합물을 실온에서 40분동안 교반하였다. 그후 상기 혼합물을 THF (5 mL) 중의 4-[3-(3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)-2-히드록시프로폭시]벤조니트릴 (상기 실시예 G 참조) 용액으로 처리하고, 밤새 교반을 계속하였다. 상기 혼합물을 진공에서 농축하고, 그 생성된 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하고, 헥산:메탄올 암모니아 (1:1)로 용출시켜 표제 화합물을 57％ 수율로 얻었다.
실시예 21
7-[3-(4-시아노페녹시)-2-히드록시프로필]-N-[2-(2-티엔일)에틸]-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복스아미드
상기 실시예 19에 기술된 방법에 따라서,p-톨루엔설포닐 이소시아네이트 대신 2-(2-이소시아나토에틸)티오펜을 사용하여 부제 화합물을 83％의 수율로 제조하였다.
실시예 22
7-[3-(4-시아노페녹시)-2-히드록시프로필]-N-[3-(에틸아미노)-3-옥소프로필]-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복스아미드
(a)에틸 3-[({7-[3-(4-시아노페녹시)-2-히드록시프로필]-3,7-디아자비시클로-[3.3.1]논-3-일}카르보닐)아미노]프로파노에이트
상기 실시예 12(a)에 기술된 방법에 따라서, 에틸 2-이소시아나토아세테이트 대신 에틸 3-이소시아나토프로파노에이트를 사용하여 부제 화합물을 90％의 수율로제조하였다.
(b)7-[3-(4-시아노페녹시)-2-히드록시프로필]-N-[3-(에틸아미노)-3-옥소프로필]-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복스아미드
상기 실시예 12(b)에 기술된 방법에 따라서, 에틸 2-[({7-[3-(4-시아노페녹시)-2-히드록시프로필]-3,7-디아자비시클로-[3.3.1]논-3-일}카르보닐)아미노]아세테이트 및 프로필아민 대신 에틸 3-[({7-[3-(4-시아노페녹시)-2-히드록시프로필]-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}-카르보닐)아미노]프로파노에이트 (상기 (a)단계로부터 얻음) 및 에틸아민을 사용하여 표제 화합물을 22％의 수율로 제조하였다.
실시예 23
N-(1-시아노에틸)-7-[3-(4-시아노페녹시)-2-히드록시프로필]-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복스아미드
(a)2-아미노프로판니트릴
락토니트릴 (28 g, 375 mmol)을 -78℃의 반응 시험관 내에서 액체 암모니아에 첨가하였다. 상기 시험관을 밀봉하고 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 상기 암모니아를 증발시켜 제거하고 조질 물질을 추가의 정제없이 다음 단계에서 바로 사용하였다.
(b)N-(1-시아노에틸)-7-[3-(4-시아노페녹시)-2-히드록시프로필]-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복스아미드
DCM (9 mL) 중의 2-아미노프로판니트릴 (250 mg, 3.58 mmol, 상기 (a)단계로부터 얻음) 및 N-에틸 디-이소-프로필아민 (0.67 mL, 0.50 g, 3.84 mmol)을 (주사 펌프에 의해) 1시간에 걸쳐 DCM (7 mL) 중의 트리포스겐 (352 mg, 1.19 mmol) 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간동안 실온에서 교반하고, 그후 DCM (14 mL) 중의 4-[3-(3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)-2-히드록시프로폭시]벤조니트릴 (1.08 g, 3.58 mmol, 상기 실시예 G 참조) 및 N-에틸 디-이소-프로필아민 (0.67 mL, 0.50 g, 3.84 mmol) 혼합물을 첨가하였다. 추가로 20분동안 교반을 계속하고, 그후 상기 용액을 진공에서 농축하고 생성된 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하고, 디클로로메탄:메탄올 (95:5)로 용출시켜 표제 화합물 65％를 얻었다.
실시예 24
7-[3-(4-시아노페녹시)-2-히드록시프로필]-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복스아미드
상기 실시예 23(b)에 기술된 방법에 따라서, 2-아미노프로판니트릴 대신 2,2,2-트리플루오로에틸아민을 사용하여 표제 화합물을 46％의 수율로 제조하였다.
실시예 25
7-[3-(4-시아노페녹시)-2-히드록시프로필]-N-[2-옥소-2-(1-피페리디닐)-에틸]-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복스아미드
상기 실시예 12(b)에 기술된 방법에 따라서, 프로필아민 대신 피페리딘을 사용하여 표제 화합물을 49％의 수율로 제조하였다.
실시예 26
N-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-7-[3-(4-시아노페녹시)-2-히드록시프로필]-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복스아미드
상기 실시예 23(b)에 기술된 방법에 따라서, 2-아미노프로판니트릴 대신 1,3-벤조디옥솔-5-아민을 사용하여 표제 화합물을 33％의 수율로 제조하였다.
실시예 27
7-[3-(4-시아노아닐리노)프로필]-N-[2-옥소-2-(프로필아미노)에틸]-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복스아미드
(a)4-[(3-히드록시프로필)아미노]벤조니트릴
4-플루오로벤조니트릴 (12.0 g, 99.1 mmol) 및 3-아미노-1-프로판올 (59.6 g, 793 mmol)의 혼합물을 80℃에서 불활성 기체 하에 3시간동안 교반하고, 그후 물 (150 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 그후 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조 (Na2SO4), 여과 및 진공에서 농축하여 표제 화합물을 17 g (97％)의 오일로서 얻고, 이를 정치하여 결정화시켰다.
(b)3-(4-시아노아닐리노)프로필-4-메틸벤젠설포네이트
무수 MeCN (195 mL) 중의 4-[(3-히드록시프로필)아미노]벤조니트릴 (17 g, 96.5 mmol,상기 (a)단계로부터 얻음)의 냉각된 (0℃) 용액을 트리에틸아민 (9.8 g, 96.5 mmol)으로 처리하고, 그후p-톨루엔설포닐 클로라이드 (20.2 g, 106 mmol)을 처리하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 90분동안 교반하고, 그후 진공에서 농축시켰다. 그 잔여물에 물 (200 mL)을 첨가하고, 수용액을 DCM으로 추출하였다. 유기상을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과 및 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔여물을 이소-프로판올로부터 결정화시켜 정제하여 부제 화합물 24.6 g (77％)을 얻었다.
(c)에틸 2-{[(7-벤질-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)카르보닐]아미노}아세테이트
상기 실시예 5(a)에 기술된 방법에 따라서, 3-벤질-3,7-디아자비시클로 [3.3.1]노난 및 이소-프로필 이소시아네이트 대신 4-[3-(3,7-디아자비시클로 [3.3.1]논-3-일)-2-히드록시프로폭시]벤조니트릴 (상기 실시예 G 참조)을 각각 사용하여 부제 화합물을 99％의 수율로 제조하였다.
(d)7-벤질-N-[2-옥소-2-(프로필아미노)에틸]-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복스아미드
상기 실시예 12(b)에 기술된 방법에 따라서, 에틸 2-[({7-[3-(4-시아노페녹시)-2-히드록시프로필]-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}카르보닐)아미노]아세테이트 대신 에틸 2-{[(7-벤질-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)카르보닐]아미노}아세테이트 (상기 (c)단계로부터 얻음)를 사용하여 표제 화합물을 88％의 수율로 제조하였다.
(e)N-[2-옥소-2-(프로필아미노)에틸]-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복스아미드
상기 실시예 5(b)에 기술된 방법에 따라서, 7-벤질-N-이소-프로필-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복스아미드 대신 7-벤질-N-[2-옥소-2-(프로필아미노) 에틸]-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복스아미드 (상기 (d)단계로부터 얻음)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
(f)7-[3-(4-시아노아닐리노)프로필]-N-[2-옥소-2-(프로필아미노)에틸]-3,7- 디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복스아미드
아세토니트릴 (600 mL) 중의 N-[2-옥소-2-(프로필아미노)에틸]-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복스아미드 (3.35 g, 12.5 mmol, 상기 (e)단계로부터 얻음), K2CO3(6.9 g, 50 mmol) 및 요오드화 나트륨 (0.19 g, 1.25 mmol) 혼합물을 3-(4-시아노아닐리노)프로필 4-메틸벤젠설포네이트 (4.2 g, 12.7 mmol, 상기 (b)단계로부터 얻음)로 처리하고, 환류 하에서 5시간동안 교반하고, 이어서 21시간동안 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 진공에서 농축하고, 그렇게 얻어진 조질 산물을 물로 희석하였다. 상기 수용액을 DCM으로 추출하고, 유기층을 분리하여, 건조 및 진공에서 농축하였다. 그렇게 얻어진 조질 산물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하고, DCM:MeOH (95:5)로 용출시켜 표제 화합물 3.08 g (58％)를 얻었다.
실시예 28
7-{2-[2-(4-시아노페녹시)에톡시]에틸}-N-에틸-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복스아미드
(a)4-[2-(2-히드록시에톡시)에톡시]벤조니트릴
CH3CN 중의 p-시아노페놀 (11.9 g, 100 mmol), K2CO3(15 g, 110 mmol) 및 클로로에톡시에탄올 (12.4 g, 100 mmol) 혼합물을 24시간동안 환류시키고, 그후 실온에서 추가로 2시간동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 여과하고, 진공에서 농축하여 조질 산물을 얻고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 (1:1) 용출액)로 정제하였다. 이로서 부제 화합물 10 g (50％)을 얻었다.
(b)2-[2-(4-시아노페녹시)에톡시]에틸 메탄설포네이트
메탄설포닐 클로라이드 (3.0 g, 26 mmol)을 DCM (50 mL) 중의 4-[2-(2-히드록시에톡시)에톡시]벤조니트릴 (5.0 g, 24 mmol, 상기 (a)단계로부터 얻음) 및 트리에틸아민 (4 mL, 2.9 g, 29 mmol)의 냉각된 (-5℃) 혼합물에 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 상기 반응물을 2시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 그후 상기 반응 혼합물을 물로 2회 세척하고, 유기층을 분리하여, 건조 (Na2CO3)시키고, 진공에서 농축하여 부제 화합물 7 g (100％)를 얻었다.
(c)7-{2-[2-(4-시아노페녹시)에톡시]에틸}-N-에틸-3,7-디아자비시클로-[3.3.1]노난-3-카복스아미드
MeCN (50 mL) 중의 2-[2-(4-시아노페녹시)에톡시]에틸 메탄설포네이트 (2 g, 7.0 mmol, 상기 (b)단계로부터 얻음), N-에틸-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복스아미드 (1.4 g, 7.0 mmol, 상기 실시예 6(b) 참조) 및 K2CO3(1.5 g, 10.5 mmol) 혼합물을 환류 하에 밤새 교반하였다. 그후 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 생성된 잔여물을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하고, 디클로로메탄:메탄올 (9:1)로 용출시켜 표제 화합물 0.8 g (30％)를 얻었다.
실시예 29
7-[4-(4-시아노페닐)-4-(3,4-디메톡시페녹시)부틸]-N-에틸-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복스아미드
(a)4-[1-(3,4-디메톡시페녹시)-3-부테닐]벤조니트릴
톨루엔 (500 mL) 중의 4-(1-히드록시-3-부테닐)벤조니트릴 (14.6 g, 84.3 mmol) 및 3,4-디메톡시페놀 (19.5 g, 125.4 mmol)을 트리부틸포스핀 (97％ 순도의 32.14 mL, 25.6 g, 126.4 mmol)으로 처리하고, 이어서 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리디닐 (31.8 g, 126.4 mmol)을 처리하였다. 첨가가 완결된 후, 상기 반응 혼합물은 걸죽하게 되고 온도는 15℃로 상승하였다. 톨루엔을 추가로 첨가하고 (500 mL), 그 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그후 트리부틸포스핀 옥사이드의 침전물을 여과시켜 제거하고, 그 여액을 진공에서 농축하여 조질 산물 65.8 g을 얻었다. 이를 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하고, 톨루엔:메탄올 (98:2)로 용출시켜 부제 화합물 17.9 g을 얻었다.
(b)4-[1-(3,4-디메톡시페녹시)-4-히드록시부틸]벤조니트릴
보란-메틸 설파이드 착체 (에테르 중 2M, 11 mL, 22 mmol)를 15분에 걸쳐 (반응 온도가 0℃로 상승하는 동안) 무수 THF (15 mL) 중의 4-[1-(3,4-디메톡시-페녹시)-3-부테닐]벤조니트릴 (17.6 g, 56.8 mmol, 상기 (a)단계로부터 얻음)의 냉각된 (-5℃) 용액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 0 내지 10℃ 사이의 온도에서 1.5시간동안 교반하였고, 그후 실온으로 가온하였다. 이 온도에서 추가로 3.5시간동안 교반을 계속하고, 그후 물 (22 mL) 및 과붕소산 사수화물 나트륨 (11 g, 66 mmol)을 첨가하였다. 상기 2상 혼합물을 2시간동안 실온에서 교반하고, 그후 물 층을 분리하고 에테르로 추출하였다. 상기 유기층을 합하여 염수로 세척하고, 건조 및 진공에서 건조하였다. 생성된 잔여물을 실리카 크로마토그래피로 정제하고, 이소-프로판올:에틸 아세테이트:헵탄 (5:25:70)으로 용출시켜 부제 화합물 14.5 g(77％)를 얻었다.
(c)4-(4-시아노페닐)-4-(3,4-디메톡시페녹시)부틸 메탄설포네이트
DCM (15 mL) 중의 메탄설포닐 클로라이드 (3.4 ml, 5.0 g, 44 mmol) 용액을 DCM (50 mL) 중의 4-[1-(3,4-디메톡시페녹시)-4-히드록시부틸]벤조니트릴 (11 g, 34 mmol, 상기 (b)단계로부터 얻음) 및 트리에틸아민 (7 mL, 5.2 g, 50.6 mmol)에 서서히 첨가하고, 그동안 온도는 2℃를 초과하여 상승되지 않도록 하였다. 0 내지 5℃ 사이의 온도에서 추가로 2시간동안 교반을 계속하고, 그후 물을 첨가하였다. 생성된 유기층을 분리하고, 물로 세척하고, 다시 분리하고, 그후 건조시켜 부제 화합물을 100％ 수율로 얻었다.
(d) tert -부틸 7-[4-(4-시아노페닐)-4-(3,4-디메톡시페녹시)부틸]-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복실레이트
클로로포름:아세토니트릴 (1:1의 10 mL) 중의 4-(4-시아노페닐)-4-(3,4-디메톡시페녹시)부틸 메탄설포네이트 (522 mg, 1.29 mmol, 상기 (c)단계로부터 얻음),tert-부틸 3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복실레이트 (307 mg, 1.356 mmol, 상기 실시예 F 참조) 및 K2C03(216 mg, 1.56 mmol) 혼합물을 70℃에서 23시간동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 여과하고, 그 여액을 진공에서 농축하여 조질 산물 708 mg을 얻었다. 이를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하고, 톨루엔:메탄올 (97:3 내지 10:1) 농도구배로 용출시켜 부제 화합물 607 mg (88％)을 얻었다.
(e)4-[4-(3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)-1-(3,4-디메톡시페녹시)-부틸]벤조니트릴
에틸 아세테이트 (20 mL) 중의tert-부틸 7-[4-(4-시아노페닐)-4-(3,4-디메톡시페녹시)부틸]-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복실레이트 (1.92 g, 3.6 mmol, 상기 (d) 단계로부터 얻음)의 냉각된 (0℃) 용액을 HCl로 포화된 에틸 아세테이트 (30 mL)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 2시간동안 0 내지 5℃ 사이에서 교반하고, 그후 진공에서 농축하였다. 생성된 잔여물을 아세토니트릴 (50 mL) 중에 용해시키고 K2CO3(3.5 g, 25.2 mmol) 및 물 (2.25 mL)을 처리하였다. 이 혼합물을 3시간동안 실온에서 교반하고, 고체를 여과시켜 제거하고, 그후 상기 용매를 진공에서 제거하여 (물의 공비 효과를 위해 톨루엔을 첨가) 부제 화합물 1.5 g을 얻었다.
(f)7-[4-(4-시아노페닐)-4-(3,4-디메톡시페녹시)부틸]-N-에틸-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복스아미드
CHCl3(1.43 mL) 중의 4-[4-(3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일)-1-(3,4-디메톡시-페녹시)부틸]벤조니트릴 (109 mg, 0.25 mmol, 상기 (e)단계로부터 얻음) 용액을 MeCN (0.5 mL) 중의 에틸 이소시아네이트 (18.6 L, 16.8 mg, 0.237 mmol) 용액으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 30시간동안 실온에서 교반하였다. 그후 상기 용액을 이온-교환 고체상 추출 플러그 (SiO2, ISOLUTE로부터 0.5 g) 상에 걸었다. 상기 플러그를 CHCl3(2.5 mL)으로 세척하고, 그후 생성물을 MeCN (3 x 2.5 mL)으로 용출시켰다. 이로서 순도 90％ 초과 (254 nm에서의 HPLC: UV 및 ELS 검출에 의해 결정됨)의 표제 화합물 (93 mg, 73％)를 얻었다.
MS (ES) m/z = 507 (M + 1)+, 505 (M-1)-
실시예 30
7-(3-{4-시아노-2-[(시클로프로필아미노)카르보닐]페녹시}-2-히드록시-프로필)-N-페닐-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복스아미드
(a)5-시아노-N-시클로프로필-2-[2-옥시라닐메톡시]벤자미드
상기 실시예 7(b)에 기술된 방법에 따라서, 2-옥시라닐메틸 3-니트로벤젠설포네이트 (상기 실시예 B에 기술된 방법과 유사하게 제조함)를 사용하여 부제 화합물을 제조하였다.
(b)7-벤질-N-페닐-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복스아미드
DCM (100 mL) 중의 3-벤질-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난 (10 g, 46 mmol, 상기 실시예 E 참조)의 냉각된 (0℃) 용액을 페닐 이소시아네이트 (4.9 mL, 45 mmol)으로 처리하였다. 상기 혼합물을 실온에서 30분동안 교반하였다. 그 산물이 백색 결정으로 형성되고, 이를 여과시켜 회수하여 부제 화합물 10 g (66％)을 얻었다.
(c)N-페닐-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복스아미드
에탄올 (100 mL) 중의 7-벤질-N-페닐-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복스아미드 (10 g, 29.8 mmol, 상기 (b)단계로부터 얻음)을 10％ Pd/C 상에서 상압 하에 밤새 수소화시켰다. 상기 촉매를 셀라이트 (등록상표) 패드를 통해 제거하고그 잔여물을 진공에서 농축하여 부제 화합물을 정량적 수율로 얻었다.
(d)7-(3-{4-시아노-2-[(시클로프로필아미노)카르보닐]페녹시}-2-히드록시-프로필)-N-페닐-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복스아미드
이소-프로판올:H2O (9:1의 10 mL) 중의 5-시아노-N-시클로프로필-2-[2-옥시라닐메톡시]벤자미드 (0.8 g, 3.1 mmol, 상기 (a)단계로부터 얻음) 및 N-페닐-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복스아미드 (0.9 g, 3.6 mmol, 상기 (c)단계로부터 얻음) 혼합물을 180분동안 환류시키고, 그후 디클로로메탄을 첨가하고, 상기 용매를 진공에서 제거하였다. 생성된 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하고, DCM:MeOH (9:1)로 용출시켜, 표제 화합물 1 g (64％)를 얻었다.
실시예 31
N-(4-시아노페닐)-7-[3-(에탄설포닐)프로필]-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복스아미드
(a)3-(에탄설포닐)프로필 4-메틸벤젠설포네이트
트리에틸아민 (13.36 g, 132 mmol)을 DCM (150 mL) 중의 3-(에탄설포닐)-1-프로판올 (13.4 g, 88 mmol, 문헌 [Martin-Smithet al., J. Pharm. Pharmacol., 19, (1967) 649] 참조) 및 p-톨루엔설포닐 클로라이드 (16.78 g, 88 mmol) 혼합물에 적가하고, 이로서 약간의 발열 반응를 일으켰다. 첨가 종료 후, 상기 반을 혼합물을 염화 암모늄 수용액으로 2회 세척하고, 그후 유기층을 분리하고, 건조 및 진공에서 농축하였다. 생성된 잔여물을 디에틸 에테르/DCM으로부터 재결정화시켜 부제 화합물 17.9 g (65％)을 얻었다.
(b) tert -부틸 7-[(4-시아노아닐리노)카르보닐]-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복실레이트
클로로포름 (15 mL) 중의tert-부틸-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복실레이트 (2.0 g, 8.8 mmol, 상기 실시예 F 참조) 현탁액을 4-이소시아나토벤조니트릴 (1.53 g, 10.6 mmol)로 처리하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1.5 시간동안 교반하였고, 이 시간동안 일부 고체 입자가 혼합물 중에서 관찰되었다. 상기 입자를 용해시키기 위해 추가로 클로로포름 10 mL을 첨가하였다. 상기 혼합물을 질량 분석기로 분석한 결과 출발 물질이 소모되었음을 나타내어, 상기 용매를 진공에서 제거하였다. 생성된 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하고, DCM:MeCN (5:1 내지 2:1) 농도 구배로 용출시켜 부제 화합물 2.31 g (71％)를 얻었다.
(c)N-(4-시아노페닐)-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복스아미드
에틸 아세테이트 (40 mL) 중의tert-부틸 7-[(4-시아노아닐리노)카르보닐]-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복실레이트 (2.2 g 5.94 mmol, 상기 (b)단계로부터 얻음)의 냉각된 (0℃) 용액을 HCl로 포화된 에틸 아세테이트 (65 mL)로 30분에 걸쳐 처리하였다. 상기 생성된 혼합물을 실온에서 추가로 4시간동안 교반하고, 그후 진공에서 농축시켜 부제 화합물의 염산염 1.8 g (99％)을 얻었다.
(d)N-(4-시아노페닐)-7-[3-(에탄설포닐)프로필]-3,7-디아자비시클로[3.3.1l노난-3-카복스아미드
DMF (0.5 mL) 중의 N-(4-시아노페닐)-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복스아미드 (67.6 mg, 0.25 mmol, 상기 (c)단계로부터 얻음) 및 K2C03(80 mg, 0.57 mmol) 혼합물을 MeCN (1.0 mL) 중의 3-(에탄설포닐)프로필 4-메틸벤젠설포네이트 (153 mg, 0.50 mmol, 상기 (a)단계로부터 얻음) 용액으로 처리하였다. 생성된 현탁액을 5일동안 50℃에서 교반하고, 그후 냉각 및 여과시켰다. 그후 여액을 이온-교환 고체상 추출 플러그 (CBA, ISOLUTE로부터 2 g)에 걸었다. 1시간후, 상기 플러그를 CHCl3(3 x 2.5 mL)로 세척하고 생성물을 CHCl3:MeOH:Et3N (8:1:1)으로 용출시켜 순도 90％ 초과 (254 nm에서의 HPLC: UV 및 ELS 검출에 의해 결정됨)의 표제 화합물 (63.6 mg, 63％)을 얻었다.
MS (ES): m/z = 405 (M + 1)+, m/z = 403 (M-1)-
실시예 32
7-{3-[(2-시아노-1H-인돌-4-일)옥시]-2-히드록시프로필}-N-페닐-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복스아미드
이소-프로판올:H2O (9:1의 10 mL) 중의 4-(2-옥시라닐메톡시)-1H-인돌-2-카보니트릴 (1.0 g, 4.7 mmol, 문헌 [Pithaet al., J. Med. Chem., 30 (1987) 612] 참조) 및 N-페닐-3,7-디아자비시클로 [3.3.1]노난-3-카복스아미드 (1.4 g, 5.5 mmol, 상기 실시예 30(d) 참조)의 혼합물을 환류 하에서 3시간동안 교반하고, 그후 진공에서 농축하였다. 생성된 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, DCM:MeOH (99:1 내지 97:3) 농도구배로 용출시켜 표제 화합물 0.8 g (37％)을 얻었다.
실시예 33
7-[(7-시아노-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-일)메틸]-N-에틸-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복스아미드
(a)5-브로모-2-(3-클로로-2-히드록시프로폭시)벤즈알데히드
5-브로모-2-히드록시 벤즈알데히드 (20.1 g, 0.1 mol), 에피클로로히드린 (25 mL, 0.32 mol) 및 피페리딘 6 액적의 혼합물을 환류 하에서 6시간동안 교반하고, 그후 진공에서 농축하였다. 생성된 잔여물을 클로로포름 (25 mL) 중에 용해시키고 농염산 (10 mL)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 3시간동안 실온에서 교반하고, 그후 유기층을 물로 세척하고, 분리하고, 건조 및 진공에서 농축하여 부제 화합물 28.2 g (96％)를 얻었다. 이를 추가의 정제 단계없이 다음 단게에서 바로 사용하였다.
(b)5-브로모-2-(3-클로로-2-히드록시프로폭시)페닐 포르메이트
DCM (200 mol) 중의 5-브로모-2-(3-클로로-2-히드록시프로폭시)벤즈알데히드 (28.2 g, 96 mmol, 상기 (a)단계로부터 얻음) 용액을 3-클로로퍼옥시벤조산 (70-75％ 순도의 25 g, 대략 100 mmol)으로 처리하였다. 생성된 발열 반응 혼합물을 20분동안 환류시켰다. 추가로 3시간동안 교반을 계속하고, 그후 상기 혼합물을 여과하였다 (침전된 3-클로로벤조산을 제거함). 그 여액을 K2CO3용액 및 물로 세척하고, 건조 및 진공에서 농축하여 부제 화합물 26.1 g을 얻었다. 이를 추가의 정제 단계없이 다음 단게에서 바로 사용하였다.
(c)(7-브로모-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-일)메탄올
에탄올 (100 mL) 중의 5-브로모-2-(3-클로로-2-히드록시프로폭시)페닐 포르메이트 (26.1 g, 84 mmol, 상기 (b)단계로부터 얻음) 용액을 물 (10 mL) 중의 수산화 칼륨 (85％ 순도의 6.1 g, 대략 92 mmol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 1.5시간동안 환류시키고, 그후 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔여물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고 염수로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조 및 진공에서 농축하여 조질 산물 28.8 g을 얻었다. 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 디에틸 에테르:헥산 (70:30)으로 용출시켜 부제 화합물 10.0 g (49.1％)을 얻었다.
(d)3-(히드록시메틸)-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-카보니트릴
DMF (10 mL, 분자 체 상에서 건조됨) 중의 (7-브로모-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-일)메탄올 (10.0 g, 41.2 mmol, 상기 (c)단계로부터 얻음) 및 CuCN (4.0 g, 45.3 mmol) 혼합물을 170℃에서 4.5시간동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 가온된 시안화 나트륨 수용액 (8.10 g, H2O 중의 NaCN 165 mmol)에 부어 넣었다. 생성된 혼합물을 톨루엔 및 DCM으로 추출하였다. 유기층을 합하여 물로 세척하고,그후 염수로 세척하고, 건조 및 진공에서 농축하였다. 그 생성된 잔여물을 톨루엔 및 DCM으로부터 결정화시켜 부제 화합물 2.8 g (35％)를 얻었다.
(e)(7-시아노-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-일)메틸 메탄설포네이트
디클로로메탄 (5 mL) 중의 메탄설포닐 클로라이드 (1.81 g, 15.8 mmol) 용액을 DCM (25 mL) 중의 3-(히드록시메틸)-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-카보니트릴 (2.75 g, 14.4 mmol, 상기 (d)단계로부터 얻음) 및 피리딘 (1.26 g, 16 mmol)의 냉각된 (0℃) 혼합물에 적가하였다. 첨가 종료 후, 상기 혼합물을 0℃에서 1시간동안 교반하고, 그후 실온에서 밤새 교반하였다. TLC 분석 결과 상기 시간 후에는 불완전 반응임을 확인하여, 메탄설포닐 클로라이드 (0.4 g, 3.5 mmol) 및 피리딘 (0.5 mL, 0.49 g, 6.2 mmol)를 추가로 첨가하였다. 상기 혼합물을 3.5시간동안 환류시키고, 그후 Na2CO3포화 수용액으로 2회 세척하고, 건조 및 진공에서 농축하였다. 그렇게 얻어진 조질 산물 (4.5 g)을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하고, DCM으로 용출시켜 부제 화합물 3.5 g을 얻고, 이를 정치하여 결정화시켰다.
(f)7-[(7-시아노-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥산-2-일)메틸]-N-에틸-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복스아미드
CH3CN 중의 메틸 메탄설포네이트 (150 mg, 0.9 mmol, 상기 (e)단계로부터 얻음), N-에틸-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복스아미드 (186 mg, 0.94 mmol, 상기 실시예 6(b) 참조), K2C03(265 mg, 2.0 mmol) 및 NaI (14 mg, 0.09 mmol) 혼합물을 20시간동안 환류시켰다. 상기 용매를 진공에서 제거하고 생성된 잔여물을DCM 및 물로 처리하였다. 유기층을 분리하고, 건조 (Na2SO4) 및 진공에서 농축하였다. 생성된 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하고, DCM:MeOH (95:5)로 용출시켜 표제 화합물 113.2 mg (34％)를 얻었다.
실시예 34
7-{[(2S)-6-시아노-4-(메탄설포닐)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사진-2일]메틸}-N-에틸-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복스아미드
(a)(2R)-2-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사진-6-카보니트릴
에탄올 수용액 (99％의 500 mL) 중의 3-아미노-4-히드록시벤조니트릴 (25 g, 0.186 mol) 및 S-에피클로로히드린 (10.7 g, 0.22 mol) 혼합물을 60℃에서 24시간동안 교반하였다. 상기 혼합물을 진공에서 농축하고, 그후 에탄올 (500 mL)을 첨가하고, 이어서 K2CO3(27 g, 0.195 mol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간동안 환류시키고, 그후 여과시켰다. 그 여액을 진공에서 농축하여 흑색 오일 61 g을 얻었다. 이를 물 (500 mL)로 희석시키고, 그후 DCM 및 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기층을 합하여 건조 및 진공에서 농축하여 부제 화합물 20 g (57％)을 황색 결정으로서 얻었다.
(b)(2R)-6-시아노-4-(메탄설포닐)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사진-2-일]메틸 메탄설포네이트
메탄설포닐 클로라이드 (45 g, 0.395 mol)을 (2R)-2-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사진-6-카보니트릴 (30 g, 0.158 mol, 상기 (a)단계로부터 얻음) 및 피리딘 (200 mL, 과량)의 냉각된 (0℃) 혼합물에 적가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 그후 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔여물을 물로 처리하고, 생성물의 결정을 여과시켜 단리하였다. 이를 MeCN으로부터 재결정화시켜 순수한 물질 29 g을 얻었다. 모액을 진공에서 농축하여 잔여물을 얻고, 이를 클로로포름으로부터 결정화시켜 추가의 생성 산물 (7.5 g)을 얻었다. 부제 화합물의 총 생산량은 36.5 g (67％)이었다.
(c)7-{[(2S)-6-시아노-4-(메탄설포닐)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사진-2-일]메틸}-N-에틸-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복스아미드
MeCN (5 mL) 중의 (2R)-6-시아노-4-(메탄설포닐)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사진-2-일]메틸 메탄설포네이트 (1 g, 2.89 mmol, 상기 (b)단계로부터 얻음) 혼합물을 트리에틸아민 (8 mL, 5.8 g, 57.4 mmol)으로 처리하고, 이어서 N-에틸-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복스아미드 (0.85 g, 4.33 mmol, 상기 실시예 6(b) 참조)를 처리하였다. 생성된 혼합물을 70℃에서 5시간동안 교반하고, 그후 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 진공에서 농축하고 산/염기 추출에 의해 정제하고, 이어서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하고, DCM:MeOH로 용출시켜 표제 화합물 100 mg (14％)를 얻었다.
실시예 35
7-[2-({2-[4,5-비스(4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일]아세틸}아미노)에틸]-N-에틸-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복스아미드
(a)4-[(E)-1-(4-시아노벤조일)-2-(디메틸아미노)에테닐]벤조니트릴
N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈 (135.2 g, 0.29 mol)을 불활성 환경 하에서 1,2-디메톡시에탄 중의 4-[2-(4-시아노페닐)아세틸]벤조니트릴 (60.2 g, 0.24 mol, 문헌 [Ashleyet al., J. Chem. Soc. (1942) 103,110] 참조)의 가열된 (60℃) 용액에 적가하였다. 그후 생성된 혼합물을 여과하고 진공에서 농축하여 잔여물을 얻고, 이를 MeOH로부터 결정화시켰다. 이로서 부제 화합물 27.9 g (38％)를 얻었다.
(b)에틸 2-[4,5-비스(4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일]아세테이트
에탄올 수용액 (99％의 100 mL) 중의 4-[(E)-1-(4-시아노벤조일)-2-(디메틸아미노)에테닐]벤조니트릴 (6.2 g, 20 mmol, 상기 (a)단계로부터 얻음) 용액을 에틸 2-히드라지노아세테이트 히드로클로라이드 (3.5 g, 22.6 mmol)로 처리하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 그후 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔여물을 물로 희석하고, 수성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 그후 유기층을 분리하고, 건조 및 진공에서 농축하여 잔여물을 얻고, 이를 디에틸 에테르로부터 결정화시켜 부제 화합물 1.7 g (23.5％)를 얻었다.
(c)2-[4,5-비스(4-시아노페닐)-1-피라졸-1-일]-N-(2-히드록시에틸)-아세트아미드
에틸 2-[4,5-비스(4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일]아세테이트 (3.9 g, 10.9 mmol, 상기 (b)단계로부터 얻음), 2-아미노-1-에탄올 (1.3 g, 21.8 mmol) 및 트리에틸아민 (0.8 g, 76 mmol) 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 물 및 DCM을 첨가하고, 생성물을 결정화시키고 여과에 의해 단리하여 부제 화합물 3.53 g을 얻었다.
(d)2-[4,5-비스(4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일]-N-(2-브로모에틸)-아세트아미드
DCM (100 mL) 중의 2-[4,5-비스(4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일]-N-(2-히드록시-에틸)아세트아미드 (0.7 g, 1.88 mmol, 상기 (c)단계로부터 얻음), N-브로모석시니미드 (0.75 g, 5.64 mmol) 및 트리페닐포스핀 (2.22 g, 8.4 mmol) 혼합물을 환류 하에서 3시간동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각시키고, 그후 물로 세척시켰다. 유기층을 분리하고, 건조 및 진공에서 농축하여 잔여물을 얻고, 이를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하고, 디에틸 에테르:메탄올 (95:5)로 용출시켜 트리페닐포스핀 옥사이드로 오염된 부제 화합물 0.7 g을 얻었다. 상기 산물을 추가의 정제없이 다음 단계에서 바로 사용하였다.
(e)7-[2-({2-[4,5-비스(4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일]아세틸}아미노)에틸]-N-에틸-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복스아미드
아세토니트릴 (15 mL) 중의 2-[4,5-비스(4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일]-N-(2-브로모-에틸)아세트아미드 (0.7 g, 1.6 mmol, 상기 (d)단계로부터 얻음), N-에틸-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복스아미드 (0.32 g, 1.6 mmol, 상기 실시예 6(b) 참조) 및 K2CO3(0.55 g, 4 mmol) 혼합물을 환류 하에서 밤새 교반하였다. 디에틸 에테르 및 물로 추출하고, 유기층을 분리하고, 건조 및 진공에서 농축하였다. 생성된 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하고, 디에틸 에테르:MeOH (95:5)로 용출시켜, 표제 화합물 0.27 g을 얻었다.
실시예 36
본원에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여, 하기 화합물 (모두 본 실시예 36의 표제 화합물임)도 역시 제조하였다:
7-[3-(4-시아노페녹시)-2-히드록시프로필]-N-에틸-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복스아미드;
7-[(2R)-3-(4-시아노페녹시)-2-히드록시프로필]-N-에틸-3,7-디아자비시클로-[3.3.1]노난-3-카복스아미드;
7-[3-(4-시아노페녹시)-2-히드록시프로필]-N-프로필-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복스아미드;
7-[2-(4-시아노페녹시)에틸]-N-에틸-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복스아미드;
7-[3-(4-시아노페녹시)-2-히드록시프로필]-N-테트라히드로-2H-피란-2-일-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복스아미드;
7-[3-(4-시아노페녹시)-2-히드록시프로필]-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복스아미드;
7-(4-시아노펜틸)-N-에틸-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복스아미드;
7-[(2S)-3-(4-시아노페녹시)-2-히드록시프로필]-N,N-디메틸-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복스아미드;
tert-부틸 2-(4-시아노페녹시)-1-({7-[(에틸아미노)카르보닐]-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}메틸)에틸카바메이트;
7-(3-(4-시아노페녹시)-2-{[(에틸아미노)카르보닐]아미노}프로필)-N-에틸-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복스아미드;
7-(3-(4-시아노페녹시)-2-{[(에틸아미노)카르보닐]아미노}프로필)-N-에틸-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복스아미드;
7-(3-(4-시아노페녹시)-2-{[(디메틸아미노)카르보닐]아미노}프로필)-N-에틸-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복스아미드;
메틸 2-(4-시아노페녹시)-1-({7-[(에틸아미노)카르보닐]-3,7-디아자비시클로 [3.3.1]논-3-일}메틸)에틸카바메이트;
7-[2-(아세틸아미노)-3-(4-시아노페녹시)프로필]-N-에틸-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복스아미드;
7-[3-(2,4-디시아노페녹시)-2-히드록시프로필]-N-에틸-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복스아미드;
tert-부틸 (1S)-2-(4-시아노페녹시)-1-({7-[(에틸아미노)카르보닐]-3,7디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}메틸)에틸카바메이트;
7-[(2S)-2-[(아미노카르보닐)아미노]-3-(4-시아노페녹시)프로필]-N-에틸-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복스아미드;
tert-부틸 (lR)-2-(4-시아노페녹시)-1-({7-[(에틸아미노)카르보닐]-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}메틸)에틸카바메이트;
N-아세틸-7-[(2R)-3-(4-시아노페녹시)-2-히드록시프로필]-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복스아미드;
N-아세틸-7-[(2S)-3-(4-시아노페녹시)-2-히드록시프로필]-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복스아미드;
7-[(2R)-3-(4-시아노페녹시)-2-히드록시프로필]-N-메틸-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복스아미드;
7-[(2S)-3-(4-시아노페녹시)-2-히드록시프로필]-N-메틸-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복스아미드;
7-[(2S)-3-(4-시아노-2-{[(2-시아노에틸)아미노]카르보닐}페녹시)-2-히드록시프로필]-N-에틸-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복스아미드;
메틸 (1R)-2-(4-시아노페녹시)-1-({7-[(에틸아미노)카르보닐]-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}메틸)에틸카바메이트;
7-[(2R)-3-(4-시아노페녹시)-2-히드록시프로필]-N-프로필-3,[(2R)-3-(4-시아노페녹시)-2-히드록시프로필]-N-프로필-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복스아미드;
7-[(2S)-3-(4-시아노페녹시)-2-히드록시프로필]-N-프로필-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복스아미드;
7-((2S)-3-{4-시아노-2-[(메틸아미노)카르보닐]페녹시}-2-히드록시프로필)-N-에틸-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복스아미드;
7-[(2S)-3-(4-시아노페녹시)-2-히드록시프로필]-N-프로피오닐-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복스아미드;
7-[(2R)-3-(4-시아노페녹시)-2-히드록시프로필]-N-프로피오닐-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복스아미드;
7-[2-(4-시아노페닐)-2-히드록시에틸]-N-에틸-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복스아미드;
7-[(2S)-3-(4-시아노페녹시)-2-히드록시프로필]-N-(2-프로피오닐)-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복스아미드;
7-(4-시아노펜틸)-N-이소-프로필-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복스아미드;
N-에틸-7-[(2S)-2-히드록시-3-(4-니트로페녹시)프로필]-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복스아미드;
메틸 (1S)-2-(4-시아노페녹시)-1-({7-[(에틸아미노)카르보닐]-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}메틸)에틸카바메이트;
7-[(2S)-3-(4-시아노페녹시)-2-히드록시프로필]-N-(시클로프로필메틸)-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복스아미드;
N-(4-니트로페닐)-7-(4-옥소헵틸)-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복스아미드;
7-[(2R)-3-(4-시아노페녹시)-2-히드록시프로필]-N-(2-프로피닐)-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복스아미드;
7-(3-{4-시아노-2-[(시클로프로필아미노)카르보닐]페녹시}-2-히드록시프로필)-N-프로피오닐-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복스아미드;
7-[(2S)-3-(4-시아노페녹시)-2-히드록시프로필]-N-페닐-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복스아미드;
7-[(2R)-3-(4-시아노페녹시)-2-히드록시프로필]-N-(시클로프로필메틸)3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복스아미드;
tert-부틸 (lR)-2-(4-시아노페녹시)-1-({7-[(프로피오닐아미노)카르보닐]-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}메틸)에틸카바메이트;
7-(3-{4-시아노-2-[(이소-프로필아미노)카르보닐]페녹시}-2-히드록시프로필)-N-에틸-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복스아미드;
tert-부틸 2-(4-시아노페녹시)-1-({7-[(프로피오닐아미노)카르보닐]-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}메틸)에틸카바메이트;
tert-부틸 2-(4-시아노페녹시)-1-({7-[(이소-프로필아미노)카르보닐]-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}메틸)에틸(메틸)카바메이트;
7-[3-(4-시아노페녹시)-2-(메틸아미노)프로필]-N-이소-프로필-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복스아미드;
7-{3-(4-시아노페녹시)-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]프로필}-N-이소-프로필-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복스아미드;
N-(tert-부틸)-7-[3-(4-시아노페녹시)-2-히드록시프로필]-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복스아미드;
7-[2-아미노-3-(4-시아노페녹시)프로필]-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복스아미드;
tert-부틸 2-[7-(아미노카르보닐)-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]-1-[(4-시아노페녹시)메틸]에틸카바메이트;
tert-부틸 2-(4-시아노페녹시)-1-({7-[(테트라히드로-2H-피란-2-일아미노)-카르보닐]-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}메틸)에틸카바메이트;
N-(4-시아노페닐)-7-(4-옥소헵틸)-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복스아미드;
7-[3-(4-시아노페녹시)-2-히드록시프로필]-N-(2,2-디메틸프로파노일)-3,7- 디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복스아미드;
N-(tert-부톡시)-7-[3-(4-시아노페녹시)-2-히드록시프로필]-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복스아미드;
2-[7-(아미노카르보닐)-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]-1-[(4-시아노-2- 메틸페녹시)메틸]에틸tert-부틸카바메이트;
7-[(2S)-3-(4-시아노페녹시)-2-히드록시프로필]-N-이소-프로필-N-메틸-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복스아미드;
N-(4-시아노펜틸)-7-이소-프로필-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복스아미드;
N-(tert-부톡시)-7-[3-(4-시아노페녹시)-2-히드록시프로필]-N-메틸-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복스아미드;
N-(4-시아노펜틸)-7-(3,4-디메톡시펜틸)-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복스아미드;
7-[3-(4-시아노페녹시)-2-히드록시프로필]-N-시클로프로필-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복스아미드;
7-[2-아미노-3-(4-시아노페녹시)프로필]-N-(tert-부틸)-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복스아미드;
N-[3-(4-시아노페녹시)프로필]-7-[5-(에틸아미노)-5-옥소펜틸]-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복스아미드;
7-[3-(4-시아노페녹시)-2-히드록시프로필]-N-(3,5-디메틸-4-이소옥사졸릴)-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복스아미드;
7-[3-(4-시아노아닐리노)프로필]-N-이소-프로필-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복스아미드;
7-[4-(4-시아노페닐)-4-히드록시부틸]-N-에틸-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복스아미드;
에틸 {7-[3-(4-시아노페녹시)-2-히드록시프로필]-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}카르보닐카바메이트;
7-[3-(4-시아노페녹시)-2-히드록시프로필]-N-(2,6-디메톡시페닐)-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복스아미드;
7-[3-(4-시아노페녹시)-2-히드록시프로필]-N-(4-시아노페닐)-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복스아미드;
N-벤질-7-[3-(4-시아노페녹시)-2-히드록시프로필]-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복스아미드;
7-[3-(4-시아노페녹시)-2-히드록시프로필]-N-헥실-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복스아미드;
에틸 3-[({7-[3-(4-시아노페녹시)-2-히드록시프로필]-3,7-디아자비시클로 [3.3.1]논-3-일} 카르보닐) 아미노] 프로파노에이트;
N-(4-부톡시페닐)-7-[3-(4-시아노페녹시)-2-히드록시프로필]-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복스아미드;
7-[3-(4-시아노페녹시)-2-히드록시프로필]-N-(3-시아노페닐)-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복스아미드;
7-[3-(4-시아노페녹시)-2-히드록시프로필]-N-(3,4-디메톡시페닐)-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복스아미드;
부틸 2-[({7-[3-(4-시아노페녹시)-2-히드록시프로필]-3,7-디아자비시클로 [3.3.1] 논-3-일}카르보닐)아미노]아세테이트;
7-[3-(4-시아노페녹시)-2-히드록시프로필]-N-(4-메톡시페닐)-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복스아미드;
7-[3-(4-시아노페녹시)-2-히드록시프로필]-N-(3,4-디메톡시펜에틸)-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복스아미드;
7-[3-(4-시아노페녹시)-2-히드록시프로필]-N-(3,4-디메톡시벤질)-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복스아미드;
7-[3-(4-시아노페녹시)-2-히드록시프로필]-N-(3,4,5-트리메톡시페닐)-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복스아미드;
7-[3-(4-시아노페녹시)-2-히드록시프로필]-N-(3,4-디히드로-2H-1,5-벤조-디옥세핀-7-일)-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복스아미드;
7-[3-(4-시아노페녹시)-2-히드록시프로필]-N-(2,6-디메틸페닐)-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복스아미드;
이소-프로필 {7-[3-(4-시아노페녹시)-2-히드록시프로필]-3,7-디아자비시클로 -[3.3.1]논-3-일}카르보닐카바메이트;
7-[3-(4-시아노페녹시)-2-히드록시프로필]-N-(2-플루오로에틸)-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복스아미드;
7-[3-(4-시아노페녹시)-2-히드록시프로필]-N-{2-[(시클로프로필메틸)-아미노]-2-옥소에틸}-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복스아미드;
N-(tert-부틸)-7-{2-히드록시-3-[(2-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-4-이소퀴놀리닐)옥시]프로필}-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복스아미드;
N-(1-시아노-1-메틸에틸)-7-[3-(4-시아노페녹시)-2-히드록시프로필]-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복스아미드;
7-[2-아미노-3-(4-시아노페녹시)프로필]-N-(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복스아미드;
7-[3-(4-시아노페녹시)-2-히드록시프로필]-N-이소-프로필-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복스아미드;
4-(3-{7-[(2,6-디메틸-4-모르폴리닐)카르보닐]-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일}-2-히드록시프로폭시)벤조니트릴;
N-[시아노(4-플루오로페닐)메틸]-7-[3-(4-시아노페녹시)-2-히드록시프로필]-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복스아미드;
N-(시아노메틸)-7-[3-(4-시아노페녹시)-2-히드록시프로필]-N-메틸-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복스아미드;
7-[4-(4-시아노페녹시)-2-히드록시부틸]-N-에틸-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복스아미드;
7-[4-(4-시아노페닐)부틸]-N-[2-옥소-2-(프로필아미노)에틸]-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복스아미드;
7-[4-(4-시아노페닐)부틸]-N-프로필-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복스아미드;
7-[2-아미노-4-(4-시아노페녹시)부틸]-N-프로필-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복스아미드;
7-[4-(4-시아노페닐)부틸]-N-에틸-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복스아미드;
7-[3-(4-시아노페녹시)-2-히드록시프로필]-N-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복스아미드;
N-(4-시아노페닐)-7-(3,3-디메틸-2-옥소부틸)-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복스아미드;
N-(4-시아노페닐)-7-(3,4-디메톡시펜틸)-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복스아미드;
N-(4-시아노페닐)-7-(시클로프로필메틸)-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난3-카복스아미드;
N-(4-시아노페닐)-7-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복스아미드;
N-(4-시아노페닐)-7-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-2-옥소에틸]-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복스아미드;
7-[3-(4-아세틸-1-피페라지닐)프로필]-N-(4-시아노페닐)-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복스아미드 및
7-[(2S)-3-(4-시아노페녹시)-2-히드록시프로필]-N-[2-옥소-2-(프로필아미노)-에틸]-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카복스아미드.
실시예 37
상기 실시예의 표제 화합물을 상기 시험 A에서 시험하였고 D10값이 6.0 초과로 나타나는 것을 발견하였다.
약어
AcOH = 아세트산
ADDP = 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘
aq. = 수성
atm. = 대기압
CBz = 벤질옥시카르보닐
CDI = 카르보닐 디이미다졸
Bu = 부틸
DCM = 디클로로메탄
DMF = 디메틸포름아미드
DMSO = 디메틸설폭시드
Et = 에틸
EtOAc = 에틸 아세테이트
EtOH = 에탄올
ESI = 전자분무 인터페이스
eq. = 동등량
FAB = 고속 원자 충돌
h = 시간
IPA = 이소-프로판올
i-PrOH = 이소-프로판올
LC = 액체 크로마토그래피
HPLC = 고성능 액체 크로마토그래프법
mCPBA = 메타-클로로퍼벤조산
Me = 메틸
MeCN = 아세토니트릴
MeOH= 메탄올
메실= 메탄설포네이트
min. = 분
Ms = 메실레이트
MS = 질량 분석법
NADPH = 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 포스페이트, 환원형
NMR = 핵자기공명
OSu = O-석시닐
Pd/C = 탄소 상 팔라듐
pTSA =para-톨루엔설폰산
rt. = 실온
satd. = 포화
TEA = 트리에틸아민
THF = 테트라히드로푸란
tlc = 박막 크로마토그래피
TMS = 테트라메틸실란
접두어n-,s-,i-, 이소-,t- 및tert- 는 각각 노르말, 이소, 2급 및 3급의 일반적인 의미를 갖는다.

Claims (37)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용 가능한 유도체.
    <화학식 I>
    식 중,
    R1및 R2는 독립적으로 H, C1-4알킬, OR2b또는 N(R2c)R2d이거나, 또는 함께 -O-(CH2)2-O-, -(CH2)3-, -(CH2)4- 또는 -(CH2)5-를 형성하며, R2b, R2c및 R2d는 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이고;
    R3은 H, C1-6알킬이거나, 또는 R4와 함께 C3-6알킬렌 (이 알킬렌기는 O 원자가 개재될 수 있고(있거나) 하나 이상의 C1-3알킬기에 의해 치환될 수 있음)이고;
    R4는 H, C1-12알킬, C1-6알콕시 (이 두 개의 기는 -OH, 할로, 시아노, 니트로, C1-4알킬 및(또는) C1-4알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환 및(또는) 종결될 수 있음), -(CH2)q-아릴, -(CH2)q-옥시아릴, -(CH2)q-Het1(이 세 개의 기는 -OH, 할로, 시아노, 니트로, -C(O)R10, -C(O)OR11,-N(H)S(O)2R11a, C1-6알킬 및(또는) C1-6알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 (-(CH2)q- 부분 및(또는) 아릴/Het1부분에서) 치환될 수 있음), -(CH2)qN(H)C(O)R8, -(CH2)qS(0)2R8,-(CH2)qC(O)R8, -(CH2)qC(O)OR8, -(CH2)qC(O)N(R9)R8이거나, 또는 R3과 함께 C3-6알킬렌 (이 알킬렌기는 임의로 O 원자가 개재될 수 있고(있거나) 하나 이상의 C1-3알킬기에 의해 치환될 수 있음)이며, q는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고, R8은 H, C1-6알킬, 아릴 (이 아릴기는 -OH, 할로, 시아노, 니트로, -C(O)R10, -C(O)OR11, -N(H)S(O)2R11a, C1-6알킬 및(또는) C1-6알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환 및(또는) 종결될 수 있음)이거나, 또는 R9와 함께 C3-7알킬렌을 나타내고, R9는 H, C1-4알킬이거나, 또는 R8과 함께 C3-7알킬렌을 나타내며, Het1은 산소, 질소 및(또는) 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하며 임의로 하나이상의 =O 치환기를 포함할 수 있는 5 내지 12원 헤테로시클릭기이고, R41, R42, R43, R44, R45또는 R46은 독립적으로 H 또는 C1-3알킬이고;
    R5는 H, 할로, C1-3알킬, -OR12, -N(R13)R12이거나, 또는 R6과 함께 =O 이며, R6은 H, C1-4알킬이거나, 또는 R5와 함께 =O이고, R12는 H, C1-6알킬, -S(O)2-C1-4-알킬, -C(O)R14, -C(O)OR14, -C(O)N(R15)R15a또는 아릴 (이 아릴기는 -OH, 할로, 시아노, 니트로, -C(O)R10, -C(O)OR11, -N(H)S(O)2R11a, C1-6알킬 및(또는) C1-6알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환 및(또는) 종결될 수 있음)이고, R13은 H 또는 C1-4알킬이고, R14는 H 또는 C1-6알킬이고, R15및 R15a는 독립적으로 H 또는 C1-4알킬이거나, 둘이 함께 C3-6알킬렌 (O 원자가 개재될 수 있음)이고;
    A는 단일 결합, C1-6알킬렌, -N(R16)(CH2)r- 또는 -O(CH2)r- (마지막 두 개의 기에서 -(CH2)r-기가 비스피딘 질소 원자에 결합함);
    B는 단일 결합, C1-4알킬렌, -(CH2)nN(R17)-, -(CH2)nS(O)p-, -(CH2)nO- (마지막 세 개의 기에서 R5및 R6이 결합되어 있는 탄소 원자에 -(CH2)n-기가 결합함), -C(O)N(R17)- (이 기에서 -C(O)-기가 R5및 R6이 결합되어 있는 탄소 원자에 결합함), -N(R17)C(O)O(CH2)n-, -N(R17)(CH2)n- (이 두 개의 기에서, R5및 R6이 결합되어 있는 탄소 원자에 N(R17)기가 결합함) 또는 -(CH2)mC(H)(OH)(CH2)n- (이 기에서, R5및 R6이 결합되어 있는 탄소 원자에 -(CH2)m-기가 결합함)이며; m은 1, 2 또는 3이고, n 및 r은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이고, p는 0, 1 또는 2이고, R16및 R17은 독립적으로 H 또는 C1-4알킬이고,
    R7은 C1-6알킬, 아릴 또는 Het2(이 기 모두는 -OH, 시아노, 할로, 아미노, 니트로, Het3, -C(O)R10, -C(O)OR11, C1-6알킬, C1-6알콕시, -N(H)S(O)2R18, -S(O)2R19,-OS(O)2R20, -N(H)C(O)N(H)R2l, -C(O)N(H)R22및(또는) 아릴 (이 아릴기는 하나 이상의 시아노기에 의해 치환될 수 있음)로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 (경우에 따라) 치환 및(또는) 종결될 수 있으며, Het2및 Het3은 독립적으로 산소, 질소 및(또는) 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하며 또한 하나 이상의 =O 치환기를 포함할 수 있는 5 내지 12원 헤테로시클릭기이고, R18, R19및 R20은 독립적으로 C1-6알킬이고, R21및 R22는 독립적으로 H 또는 C1-6알킬 (시아노에 의해 종결될 수 있음)이고, 각각의 R10및 R11은 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이고, 각각의 R11a는 C1-6알킬이며;
    다만, (a) A 및 B가 둘 다 단일 결합이고 R7이 임의로 치환된 아릴인 경우, R5및 R6이 동시에 H를 나타내지는 않으며,
    (b) A가 단일 결합인 경우, R5및 R6이 함께 =O를 나타내지는 아니하며;
    (c) R5가 -OR12또는 -N(R13)R12인 경우,
    (i) A는 -N(R16)(CH2)r또는 -O(CH2)r-이 아니고(아니거나),
    (ii) B가 -(CH2)nN(R17)-, -(CH2)nS(O)p- 또는 -(CH2)nO-인 경우, n은 0이 아니다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 H인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2가 H인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 H, C1-2알킬이거나, 또는 R4와 함께 C4-5알킬렌 (O 원자가 개재될 수 있고(있거나) 하나 이상의 메틸기에 의해 치환될 수 있음)인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, R3이 H인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 H; 직쇄상 또는 분지쇄상 및(또는) 포화 또는 불포화 및(또는) 시클릭, 아시클릭 및(또는) 부분 시클릭/아시클릭 C1-8알킬 (이 알킬기는 하나 이상의 시아노 또는 할로기이고(이거나) O 원자가 개재될 수 있음); C1-6알콕시; -(CH2)qS(O)2R8, -(CH2)qC(O)OR8, -(CH2)qN(H)C(O)R8, -(CH2)qC(O)R8(이 네 개의 기에서 q는 0, 1 또는 2이고 R8은 직쇄상 또는 분지쇄상 및(또는) 아시클릭, 시클릭 및(또는) 부분 시클릭/아시클릭 C1-3알킬기임); -(CH2)qC(O)N(R9)R8(이 기에서 q는 0, 1 또는 2이고 R8및 R9는 독립적으로 H, 직쇄상 또는 분지쇄상 및(또는) 아시클릭, 시클릭 및(또는) 부분 시클릭/아시클릭 C1-4알킬이거나, 둘이 함께 C4-6알킬렌임); -(CH2)q-페닐, -(CH2)q-옥시페닐 또는 -(CH2)q-Het1(이 세 개의 기에서 q는 0, 1, 2 또는 3이고, -(CH2)q-부분은 시아노기로 치환될 수 있고, 페닐 또는 Het1부분은 시아노, 니트로, 직쇄상 또는 분지쇄상 C1-4알킬, 직쇄상 또는 분지쇄상 C1-4알콕시 및 N(H)S(O)2R11a로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있음) 또는 R3과 함께 C4-5알킬렌 (O 원자가 개재될 수 있고(있거나) 임의로 하나 이상의 메틸기로 치환될 수 있음)을 나타내는 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 H; 플루오로; OR12(식 중, R12는 H, 페닐 (하나 이상의 메톡시기로 치환될 수 있음) 또는 C(O)N(H)R15a(식 중, R15a은 직쇄상 또는 분지쇄상 C1-4알킬임)); -N(R13)(R12) (식 중, R12는 H, C1-2알킬, -S(O)2-C1-2알킬, -C(O)R14(식 중, R14는 C1-2알킬임), -C(O)OR14(식 중, R14는 직쇄상 또는 분지쇄상 C1-5알킬) 또는 -C(O)N(R15)(R15a) (식 중, R15및 R15a는 독립적으로 H 또는 직쇄상 또는 분지쇄상 C1-3알킬 또는 함께 C4-5알킬렌이며, 이 알킬렌기는 O가 개재될 수 있음)이고, R13은 H 또는 C1-2알킬임) 또는 R6과 함께 =O 인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, R5가 H, OH 또는 -N(H)C(O)N(R15)(R15a)인 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 H 또는 C1-2알킬 또는 R5와 함께 =O인 화합물.
  10. 제9항에 있어서, R6이 H인 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, A가 단일 결합, 직쇄상 또는 분지쇄상 C1-4알킬렌 (이 알킬렌기는 또한 O가 개재될 수 있음), -N(H)(CH2)r- 또는 -O(CH2)r- (이 두 개의 기에서 r은 1 또는 2임)인 화합물.
  12. 제11항에 있어서, A가 -CH2- 또는 -(CH2)2-인 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, B가 단일 결합, C1-4알킬렌, -(CH2)nO-, -(CH2)nS(O)2-, -(CH2)nN(H)- 또는 -N(H)(CH2)n- (마지막 네 개의 기에서 n은 0, 1, 2 또는 3임)인 화합물.
  14. 제13항에 있어서, B가 단일 결합, -CH2N(H)- 또는 -CH2O-인 결합.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 직쇄상 또는 분지쇄상 및(또는) 아시클릭, 시클릭 및(또는) 부분 시클릭/아시클릭 C1-6알킬 (OH에 의해 치환 및(또는) 종결될 수 있음); Het2(시아노, C1-3알킬, 페닐 (이 페닐기는 하나 이상의 시아노기로 치환될 수 있음), =O, C(O)R10(식 중, R10은 직쇄상 또는 분지쇄상 C1-3알킬) 또는 S(O)2R19(식 중, R19는 C1-2알킬임); 또는 페닐 (시아노, 니트로, 직쇄상 또는 분지쇄상 C1-3알킬, 직쇄상 또는 분지쇄상 C1-3알콕시, 플루오로, 클로로, C(O)N(H)R22(식 중, R22는 직쇄상 또는 분지쇄상 및(또는) 아시클릭, 시클릭 및(또는) 부분 시클릭(아시클릭) C1-4알킬이며, 이 알킬기는 시아노에 의해 종결될 수 있음), N(H)S(O)2R18(식 중, R18은 C1-2알킬) 또는 Het3로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있음)인 화합물.
  16. 제15항에 있어서, R7이 페닐 (시아노기 (바람직하게는 B를 기준으로 4번 위치에서) 및 하나 이상의 임의의 C(O)N(H)R22치환기에 의해 치환됨)인 화합물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R41, R42, R43, R44, R45및 R46이 모두 H인 화합물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 정의된 화합물을 제약상 허용 가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 제제.
  19. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 정의된 화합물을 포함하는, 부정맥의 예방 또는 치료용 제약 제제.
  20. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 정의된 제약용 화합물.
  21. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 정의된, 부정맥의 예방 또는 치료용 화합물.
  22. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 정의된 화합물의, 부정맥의 예방 또는 치료용 의약품의 제조에 있어서 활성 성분으로서의 용도.
  23. 제22항에 있어서, 상기 부정맥이 심방 또는 심실 부정맥인 용도.
  24. 부정맥으로 고통받거나 그러한 증상에 민감한 사람에게 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 정의된 화합물을 치료상 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 부정맥의 예방 또는 치료 방법.
  25. (a) R3이 H인 화학식 I의 화합물의 경우는, 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시키는 단계
    <화학식 II>
    (식 중, R1, R2, R5, R6, R7, R41, R42, R43, R44, R45, R46, A 및 B는 제1항에서 정의된 바와 같음)
    <화학식 III>
    R4-N=C=O
    (식 중, R4는 제1항에서 정의된 바와 같음);
    (b) 상기 정의된 바와 같은 화학식 II의 화합물을 화학식 IV의 카본산 유도체와 반응시키는 단계
    <화학식 IV>
    (R3)(R4)NC(O)-L1
    (식 중, L1은 이탈기이고 R3및 R4는 제1항에서 정의된 바와 같음);
    (c) 화학식 V의 화합물을 화학식 VA의 화합물과 반응시키는 단계
    <화학식 V>
    (식 중, L1은 상기 정의된 바와 같고, R1, R2, R5, R6, R7, R41, R42, R43, R44, R45, R46, A 및 B는 제1항에서 정의된 바와 같음)
    <화학식 VA>
    (R3)(R4)NH
    (식 중, R3및 R4는 제1항에서 정의된 바와 같음);
    (d) A가 CH2이고 R5가 -OH 또는 -N(H)R12인 화학식 I 화합물의 경우는, 화학식 VI의 화합물을 화학식 VII의 화합물과 반응시키는 단계
    <화학식 VI>
    (식 중, R1, R2, R3, R4, R41, R42, R44, R45및 R46은 제1항에서 정의된 바와 같음)
    <화학식 VII>
    (식 중, X는 O 또는 N(R12)이고 R6, R7, R12및 B는 제1항에서 정의된 바와 같음);
    (e) 상기 정의된 화학식 VI의 화합물을 화학식 VIII의 화합물과 반응시키는 단계
    <화학식 VIII>
    (식 중, L2는 이탈기이고 R5, R6, R7, A 및 B는 제1항에서 정의된 바와 같음);
    (f) R5가 H 또는 OH이고 R6이 H인 화학식 I의 화합물의 경우는, 화학식 IX의 화합물을 환원시키는 단계
    <화학식 IX>
    (식 중, R1, R2, R3, R4, R7, R41, R42, R43, R44, R45, R46, A 및 B는 제1항에서 정의된 바와 같음);
    (g) R1및 R2중 어느 하나가 H 또는 OH이고 다른 하나가 H인 화학식 I의 화합물의 경우는, 대응하는 화학식 X 화합물을 환원시키는 단계,
    <화학식 X>
    (식 중, R3, R4, R5, R6, R7, R41, R42, R43, R44, R45, R46, A 및 B는 제1항에 정의된 바와 같음);
    (h) R1및 R2가 함께 -O(CH2)2O-인 화학식 I의 화합물의 경우는, 상기 정의된 바와 같은 대응하는 화학식 X 화합물을 에탄-1,2-디올과 반응시키는 단계;
    (i) B가 -(CH2)nO-인 화학식 I의 화합물의 경우는, 화학식 XI의 화합물을 화학식 XIA의 화합물과 반응시키는 단계
    <화학식 XI>
    (식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R41, R42, R43, R44, R45, R46, A 및 n은 제1항에 정의된 바와 같음),
    <화학식 XIA>
    R7OH
    (식 중, R7은 제1항에 정의된 바와 같음);
    (j) 비스피딘-질소 N-옥사이드 유도체인 화학식 I의 화합물의 경우는, 대응하는 화학식 I 화합물의 대응하는 비스피딘 질소를 산화시키는 단계;
    (k) C1-4알킬 4급 암모늄염 유도체 (식 중, 알킬기는 비스피딘 질소에 결합됨)인 화학식 I의 화합물의 경우는, 대응하는 화학식 I 화합물을 그의 비스피딘 질소에서 화학식 XII의 화합물과 반응시키는 단계
    <화학식 XII>
    RbL3
    (식 중, Rb는 C1-4알킬이고 L3은 이탈기임);
    (l) R5및 R6이 H이고, A가 C1-6알킬렌이고, B가 -N(R17)(CH2)n-인 화학식 I의 화합물의 경우는, 화학식 XIII의 화합물을 대응하는 화학식 XIV 화합물과 반응시키는 단계
    <화학식 XIII>
    (식 중, Aa는 C1-6알킬렌이고 R1, R2, R3, R4, R41, R42, R43, R44, R45, R46및 R17은 제1항에 정의된 바와 같음)
    <화학식 XIV>
    R7-(CH2)n-L2
    (식 중, L2는 상기 정의된 바와 같고, R7및 n은 제1항에 정의된 바와 같음);
    (m) R5가 -NH2인 화학식 I의 화합물의 경우는, 대응하는 화학식 XV 화합물을 환원시키는 단계
    <화학식 XV>
    (식 중, R1, R2, R3, R4, R6, R7, R41, R42, R43, R44, R45, R46, A 및 B는 제1항에 정의된 바와 같음);
    (n) R5가 -N(R13)C(O)NH(R15)인 화학식 I의 화합물의 경우는, R5가 -N(R13)H인 대응하는 화학식 I 화합물을 화학식 XVI의 화합물과 반응시키는 단계
    <화학식 XVI>
    R15N=C=O
    (식 중, R15는 제1항에 정의된 바와 같음);
    (o) R5가 -N(R13)C(O)R14인 화학식 I의 화합물의 경우는, R5가 -N(R13)H인 대응하는 화학식 I 화합물을 화학식 XVII의 화합물과 반응시키는 단계
    <화학식 XVII>
    R14C(O)Rx
    (식 중, Rx는 적합한 이탈기이고, R14는 제1항에 정의된 바와 같음);
    (p) R5가 -N(H)R12이며 R12는 제1항에 정의된 바와 같으나 H는 제외한 화학식 I의 화합물의 경우는, R5가 -NH2인 대응하는 화학식 I 화합물을 화학식 XVIII의 화합물과 반응시키는 단계
    <화학식 XVIII>
    R12aL1
    (식 중, R12a는 H를 제외하고는 제1항에서 정의된 바와 같은 R12이고, L1은 상기 정의된 바와 같음);
    (q) R5가 -OR12이며 R12는 C1-6알킬 또는 임의로 치환된 아릴인 화학식 I의 화합물의 경우는, R5가 -OH인 대응하는 화학식 I 화합물을 화학식 XIX의 화합물과 반응시키는 단계
    <화학식 XIX>
    R12aOH
    (식 중, R12a는 C1-6알킬 또는 임의로 치환된 아릴임);
    (r) R5가 -OR12이며, R12가 C1-6알킬 또는 임의로 치환된 아릴인 화학식 I의화합물의 경우는, 화학식 XX의 화합물을 상기 정의된 바와 같은 화학식 XIX의 화합물과 반응시키는 단계
    <화학식 XX>
    (식 중, L2, R1, R2, R3, R4, R6, R7, R41, R43, R44, R45, R46, A 및 B는 제1항에 정의된 바와 같음);
    (s) R5가 OR12이며 R12가 C(O)R14인 화학식 I의 화합물의 경우는, R5가 OH인 대응하는 화학식 I 화합물을 화학식 XXI의 화합물과 반응시키는 단계
    <화학식 XXI>
    R14CO2H
    (식 중, R14는 제1항에 정의된 바와 같음);
    (t) R5가 할로인 화학식 I 화합물의 경우는, 적절한 할로겐화제를 사용하여 R5가 -OH인 대응하는 화학식 I 화합물을 치환하는 단계;
    (u) 경우에 따라 R3및(또는) R4가 알킬기인 화학식 I의 화합물의 경우는, (경우에 따라) R3및(또는) R4가 H인 대응하는 화학식 I 화합물을 알킬화하는 단계;
    (v) R4기를 다른 기로 전환하는 단계;
    (w) R2및 R3중 하나가 -NH2이고, 다른 하나가 H인 화학식 I의 화합물의 경우는, 화학식 XXIA의 화합물을 환원시키는 단계
    <화학식 XXIA>
    (식 중, R3, R4, R5, R6, R7, R41, R42, R43, R44, R45, R46, A 및 B는 제1항에 정의된 바와 같음);
    (x) R1및 R2중 하나 또는 둘 모두 -N(R2c)R2d(식 중, R2c및 R2d중 하나 또는 둘 모두 C1-6알킬임)인 화학식 I의 화합물의 경우는, 화학식 XXIB의 화합물을 사용하여 (경우에 따라) R1및(또는) R2가 -N(R2c)R2d(식 중, (경우에 따라) R2c및(또는) R2d는 H임)인 대응하는 화학식 I 화합물을 알킬화시키는 단계
    <화학식 XXIB>
    R2eL1
    (식 중, R2e는 C1-6알킬이고 L1은 상기 정의된 바와 같음);
    (y) R7의 치환기를 다른 치환기로 전환시키는 단계 또는
    (z) 화학식 I의 화합물의 보호된 유도체에서 보호기를 제거하는 단계
    를 포함하는 제1항에 정의된 화학식 I의 화합물 제조 방법.
  26. R7이 임의로 치환된 페닐이 아닌, 제25항에서 정의된 바와 같은 화학식 II의 화합물 또는 그의 보호된 유도체.
  27. R7이 임의로 치환된 페닐이 아닌, 제25항에서 정의된 바와 같은 화학식 V의 화합물 또는 그의 보호된 유도체.
  28. 제25항에서 정의된 바와 같은 화학식 X의 화합물 또는 그의 보호된 유도체.
  29. 제25항에서 정의된 바와 같은 화학식 XI의 화합물 또는 그의 보호된 유도체.
  30. 제25항에서 정의된 바와 같은 화학식 XIII의 화합물 또는 그의 보호된 유도체.
  31. 제25항에서 정의된 바와 같은 화학식 XV의 화합물 또는 그의 보호된 유도체.
  32. 제25항에서 정의된 바와 같은 화학식 XX의 화합물 또는 그의 보호된 유도체.
  33. 화학식 XXIII의 화합물 또는 그의 보호된 유도체.
    <화학식 XXIII>
    식 중, R5, R6, R7, R41, R42, R43, R44, R45, R46, A 및 B는 제1항에 정의된 바와 같다.
  34. 화학식 XXV의 화합물 또는 그의 보호된 유도체.
    <화학식 XXV>
    식 중, R3, R4, R41, R42, R43, R44, R45및 R46은 제1항에 정의된 바와 같다.
  35. 포름 알데히드의 존재 하에서 경우에 따라 (i) 화학식 XXXV의 화합물 또는 (ii) 4-피페리돈 (또는 그의 보호된 유도체)을 경우에 따라 (1) 화학식 XXXVI의 화합물 또는 (2) NH3(또는 그의 보호된 유도체)과 반응시키고, 화학식 X 및 XXV의 화합물인 경우에, 생성된 중간체 내의 C(O)ORz기를 C(O)N(R3)(R4)로 전환하는 반응을 포함하는 화학식 X, XXIII 및 XXV의 화합물 (식 중, 모든 경우에서 R45및 R46이 둘 다 H임)의 제조 방법.
    <화학식 XXXV>
    식 중, Rz는 C1-10알킬 또는 C1-3알킬아릴이고 R41, R42, R43및 R44는 제1항에 정의된 바와 같다.
    <화학식 XXXVI>
    R7-B-C(R5)(R6)-A-NH2
    식 중, R5, R6, R7, A 및 B는 상기 정의된 바와 같다.
  36. 제35항에 있어서, 상기 반응이 유기산의 존재 하에 수행되는 것인 방법.
  37. 제36항에 있어서, 상기 유기산이 아세트산인 방법.
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