MXPA01012919A - Nuevos compuestos de bispidina utiles en el tratamiento de las arritmias cardiacas. - Google Patents

Abstract

Se proporcionan los compuestos de la f ormula (I) en donde Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R41, R42, R43, R44, R45, R46, A y B tienen los significados dados en la descripcion, que son utiles en la profilaxis y en el tratamiento de las arritmias, en particular las arritmias atrial y ventricular.

Description

NUEVOS COMPUESTOS DE BISPIDINA ÚTILES EN EL TRATAMIENTO DE LAS ARRITMIAS CARDIACAS CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a los nuevos compuestos farmacéuticamente útiles, en particular a los compuestos que son útiles en el tratamiento de las arritmias cardiacas.

ANTECEDENTES Y TÉCNICA ANTERIOR Las arritmias cardiacas pueden ser definidas como anormalidades en el ritmo, la regularidad, o el sitio de origen del impulso cardiaco o como perturbaciones en la conducción, que provocan una secuencia anormal de activación. Las arritmias pueden ser clasificadas clínicamente por medio del presunto sitio de origen (por ejemplo como las arritmias supraventriculares, incluyendo atriales y atrioventpculares, y las arritmias ventriculares) y/o por medio del ritmo (por ejemplo bradiarritmias (lentas) y taquiarritmias (rápidas) ) . En el tratamiento de las arritmias cardiacas, el resultado negativo en las pruebas clínicas (ver, por ejemplo el resultado de la Prueba de Supresión de Arritmia Cardiaca (CAST por sus siglas en Inglés) reportada en New England REF: 134660 Journal of Medicine, 321, 406 (1989)) con los fármacos antiarrítmicos "tradicionales", los cuales actúan principalmente al retardar la velocidad de conducción (fármacos antiarrítmicos de la clase I) , ha promovido el desarrollo del fármaco hacia los compuestos que retardan selectivamente la repolarización cardiaca, prolongando de este modo el intervalo QT. Los fármacos antiarrítmicos de la clase III pueden ser definidos como fármacos que prolongan la duración del potencial de acción transmembranal (que puede ser provocado por un bloqueo de las corrientes de K+ hacia afuera o a partir de un incremento de las corrientes de iones hacia adentro) y la refractoriedad, sin afectar la condición cardiaca. Una de las desventajas clave de los fármacos hasta ahora conocidos que actúan al retardar la repolarización (clase III o de otro modo) es que se sabe que éstos muestran una forma única de proarritmia conocida como torsades de pointes (vuelta de puntos) , que puede en ocasiones ser fatal. Desde el punto de vista de seguridad, la minimización de este fenómeno (que también se ha mostrado que es exhibido como un resultado de la administración de los fármacos no cardiacos tales como fenotiazinas, antidepresores tricíclicos, antihistamínicos y antibióticos) es un problema clave a ser resuelto en la provisión de fármacos antiarrítmicos efectivos. t ?r i.

Los fármacos antiarrítmicos basados en bispidinas (3, 7-diazabiciclo [3.3.1] nonanos) , son conocidos, entre otros, de la solicitud de Patente Internacional O91/07405, solicitudes de Patente Europea 306,871, 308,843 y 655,228 y las Patentes de los Estados Unidos Nos. 3,962,449, 4,556,662, 4,550,112, 4,459,301 y 5,468,858, así como los artículos de revistas que incluyen, entre otras, J. Med. Chem. 39, 2559, (1996), Pharmacol. Res., 24, 149 (1991), Circulation, 90, 2032 (1994) y anal. Sci. 9, 429, (1993). Los compuestos antiarrítmicos basados en bispidina, conocidos incluyen bisaramil (3-metil-7-etil-9a, 4' - (Cl-benzoiloxi) -3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] nonano) , tedisamil (3 ' , 1 ' -bis (ciclopropilmetil) spiro- (ciclopentan-1, 9' ) -3, 7-diazabiciclo [3.3.1] nonano) , SAZ-VII22 (3- (4-clorobenzoil) -7-iso-propil-3, 7-diazabiciclo [3.3.1] nonano) , SAZ-VII-23 (3-benzoil-7-iso-propil-3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] nonano) , GLG-V-13 (3- [4- (lH-imidazol-1-il) benzoil] -7-iso-propil-3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] nonano) , KMC-IV-84 dihidroperclorato de (7- [4' - (lH-imidazolo-1-il) bencensulfonil] -3-iso-propil-3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] nonano y ambasilida (3- (4-aminobenzoil) -7-bencil-3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] nonano) . Se ha encontrado sorprendentemente que un nuevo grupo de compuestos basados en bispidina muestran actividad electrofisiológica, preferentemente actividad electrofisiológica de la clase III, y se espera por lo tanto . „ ..-•L.í*L**,j que sean útiles en el tratamiento de las arritmias cardiacas.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN De acuerdo a la invención se proporcionan los compuestos de la fórmula I, en donde R1 y R2 representan independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, OR2b o N(R2c)R2d, o conjuntamente forman -O- (CH2) 2-0- , -(CH2)3-, -(CH2)4- o -(CH2)5-; R2b, R2c y R2d independientemente representan hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R3 representa hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o, conjuntamente con R4, representa alquileno de 3 a 6 átomos de carbono (cuyo grupo alquileno está opcionalmente interrumpido con un átomo de oxígeno y/o está opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) ; R4 representa hidrógeno, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono (cuyos últimos dos grupos están ambos opcionalmente sustituidos y/o terminados por uno o más sustituyentes seleccionados de -OH, halo, ciano, nitro, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y/o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono), - (CH2) q-arilo, -(CH2)q- oxiarilo, -(CH2)q-Het1 (cuyos tres últimos grupos están opcionalmente sustituidos (en la parte -(CH2)q- y/o la parte aril/Het1) por uno o más sustituyentes seleccionados de -OH, halo, ciano, nitro, -C(0)R10, -CÍOOR11, -N (H) S (O) 2Rlla, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y/o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono), - (CH2) qN(H) C (O) R8, - (CH2) qS (O) 2R8, -(CH2)qC(0)R8, -(CH2)qC(0)OR8, - (CH2) qC (O) N (R9) R8 o, conjuntamente con R3 representa alquileno de 3 a 6 átomos de carbono (cuyo grupo alquileno está opcionalmente interrumpido por un átomo de oxígeno y/o está opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) ; q representa 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6; R8 representa hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo (cuyo último grupo está opcionalmente sustituido y/o L- ? , Ü'? i L? terminado por uno o más sustituyentes seleccionados de -OH, halo, ciano, nitro, -C(0)R10, -C(0)ORu, -N (H) S (0) 2Rlla, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y/o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono) o, conjuntamente con R9, representa 5 alquileno de 3 a 7 átomos de carbono; R9 representa hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o, conjuntamente con R8, representa alquileno de 3 a 7 átomos de carbono; Het1 representa un anillo heterocíclico de cinco a doce miembros que contiene uno o más heteroátomos 10 seleccionados de oxígeno, nitrógeno y/o azufre, y el cual también opcionalmente incluye uno o más sustituyentes =0; R41, R42, R43, R44, R45 o R4d independientemente representan hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; R5 representa hidrógeno, halo, alquilo de 1 a 3 átomos de 15 carbono, -OR12, -N(R13)R12 o, conjuntamente con R6, representa =0; R6 representa hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o, conjuntamente con R5 representa =0; R12 representa hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de 20 carbono, -S (O) 2- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -C(0)R14, -C(0)0R14, -C(0)N(R15)R15a o arilo (cuyo último grupo está opcionalmente sustituido y/o terminado por uno o más sustituyentes seleccionados de -OH, halo, ciano, nitro, -C(0)R10, -C(0)0Ru, -N(H)S(0)2Rlla, alquilo de 1 a 6 átomos 25 de carbono y/o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono) ; A "** R13 representa hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R14 representa hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ; R15 y R15a independientemente representan hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o conjuntamente representan alquileno de 3 a 6 átomos de carbono, opcionalmente interrumpidos por un átomo de oxígeno; A representa un enlace sencillo, alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, -N (R16) (CH2) r- o -0(CH2)r- (en cuyos dos últimos grupos, el grupo -(CH2)r- está enlazado al átomo de nitrógeno de la bispidina) ; B representa un enlace sencillo, alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, - (CH2) nN (R17) - , - (CH2) nS (O) p- , -(CH2)nO- (en cuyos tres últimos grupos, el grupo -(CH2)n- está enlazado al átomo de carbono que posee R5 y r6) , -C(0)N(R17)- (en cuyo último grupo, el grupo -C(O)- está enlazado al átomo de carbono que posee R5 y R6) , -N (R17) C (O) O (CH2) n- , -N(R17) (CH2)n- (en cuyos dos últimos grupos, el grupo N(R17) está enlazado al átomo de carbono que posee R5 y R6) o - (CH2)mC (H) (OH) (CH2)n- (en cuyo último grupo, el grupo -(CH2)m- está enlazado al átomo de carbono que posee R5 y R6); m representa 1 , 2 ó 3 ; n y r independientemente representan 0, 1, 2, 3 ó 4; p representa 0 , 1 ó 2 ; R16 y R17 independientemente representan hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R7 representa alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo o Het2, todos estos grupos están opcionalmente sustituidos y/o terminados (como sea apropiado) por uno o más sustituyentes seleccionados de -OH, ciano, halo, amino, nitro, Het3, C(0)R10, -C(0)OR?:L, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, -N(H) S (O) 2R18, -S(0)2R19, -OS(0)2R2°, -N(H)C(0)N(H)R21, -C(0)N(H)R22 y/o arilo (cuyo último grupo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos ciano) ; Het2 y Het3 independientemente representan un grupo heterocíclico de cinco a doce miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y/o azufre, y el cual también incluye opcionalmente uno o más sustituyentes =0; R18, R19 y R20 independientemente representan alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R21 y R22 independientemente representan hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (opcionalmente terminado por ciano) ; y R10 y R11 independientemente representan, en cada aparición individual, hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; Rlla representa, en cada aparición individual, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o un derivado farmacéuticamente aceptable de los mismos; con la condición de que: a) cuando A y B sean ambos enlaces sencillos y R7 sea arilo opcionalmente sustituido, entonces R5 y R6 no representan ambos hidrógeno; b) cuando A represente un enlace sencillo, entonces R5 y R6 no representan conjuntamente =0; y c) cuando R5 represente -OR12 o -N(R13)R12, entonces: i) A no represente -N(R?e) (CH2)r- o -0(CH2)r-; y/o ii) n no represente 0 cuando B represente -(CH2)nN(R17)-, -(CH2)nS(0)p- o -(CH2)n0-, cuyos compuestos son denominados de aquí en adelante como "los compuestos de la invención" . Los grupos arilo que pueden ser mencionados incluyen los grupos arilo de 6 a 10 átomos de carbono, tales como fenilo, naftilo y similares. Los grupos oxiarilo que pueden ser mencionados incluyen los grupos oxiarilo de 6 a 10 átomos de carbono, tales como oxifenilo (fenoxi) , oxinaftilo (naftoxi) y similares. Cuando están sustituidos, los grupos arilo y ariloxi están preferentemente sustituidos con uno a tres sustituyentes. Los grupos Het1, Het2 y Het3 que pueden ser mencionados incluyen aquellos que contienen 1 a 4 AA.l.m ?. L. heteroátomos (seleccionados del grupo de oxígeno, nitrógeno y/o azufre) y en los cuales el número total de átomos en el sistema de anillo está entre cinco y doce. Los grupos Het (Het1, Het2 y Het3) pueden ser de carácter completamente/parcialmente aromático y pueden ser bicíclicos. Los grupos heterocíclicos que pueden ser mencionados incluyen morfolinilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, cinolinilo, quinazolinilo, ftalazinilo, purinilo, bencimidazolilo, pirimidinilo, piperazinilo, pirazinilo, piperidinilo, piridinilo, triazolilo, imidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, dioxanilo, benzodioxanilo, benzodioxolilo, benzodioxepanilo, benzomorfolinilo, indolilo, pirazolilo, pirrolilo, benzotiofenilo, tiofenilo, cromanilo, tiocromanilo, benzofuranilo, piranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, furanilo y similares. Los valores de Het1 que pueden ser mencionados incluyen tetrahidropiranilo, isoxazolilo, benzodioxolilo, benzodioxepanilo y tiofenilo. Los valores de Het2 que pueden ser mencionados incluyen quinolinilo, isoquinolinilo, benzomorfolinilo, benzodioxanilo, piperazinilo, indolilo y pirazolilo. Los valores de Het3 que pueden ser mencionados incluyen imidazolilo. Los sustituyentes sobre los grupos Het (Het1, Het2 y Het3) pueden, donde sea apropiado, estar localizados sobre cualquier átomo en el sistema de anillo, incluyendo un . heteroátomo. El punto de enlace de los grupos Het (Het1, Het2 y Het3) puede ser vía cualquier átomo en el sistema de anillo incluyendo (donde sea apropiado) un heteroátomo. Los grupos Het (Het1, Het2 y Het3) pueden también estar en la forma N- o S-oxidada. Los derivados farmacéuticamente aceptables incluyen sales y solvatos. Las sales que pueden ser mencionadas incluyen las sales por adición de ácido. Los derivados farmacéuticamente aceptables también incluyen, en los nitrógenos de la bispidina, las sales de (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) -amonio cuaternario y los N-óxidos, con la condición de que cuando esté presente un N-óxido: a) ningún grupo Het (Het1, Het2 y Het3) contenga un átomo S no oxidado; y/o b) p no represente 0 cuando B represente - (CH2)nS (O) P- . Los compuestos de la invención pueden mostrar tautomerismo. Todas las formas y mezclas tautoméricas de los mismos son incluidas dentro del alcance de la invención. Los compuestos de la invención pueden también contener uno o más átomos de carbono asimétricos y pueden por lo tanto mostrar isomérismo óptico y/o diastereoisomerismo. Los diastereoisómeros pueden ser separados utilizando técnicas convencionales, por ejemplo cromatografía o cristalización fraccional. Los diversos estereoisómeros pueden ser aislados mediante la separación de una mezcla racémica u otra mezcla de los compuestos, utilizando técnicas convencionales, por ejemplo cristalización fraccional o HPLC (cromatografía líquida de alta resolución) . Alternativamente, los isómeros ópticos 5 deseados pueden ser elaborados mediante la reacción de los materiales iniciales ópticamente activos, apropiados, bajo condiciones que no provocarán racemización o epimerización, o mediante derivatización, por ejemplo con un ácido homoquiral seguido por separación de los esteres 10 diastereoisoméricos por medios convencionales (por ejemplo HPLC, cromatografía sobre sílice) . Todos los estereoisómeros son incluidos dentro del alcance de la invención. Los grupos alquilo que R1, R2, R2b, Rc, R2d, R3, R4, i ; p S p 6 tp 7 p 8 p 9 p lO p ll p ila p 12 p l3 p14 p l5 r> 15a D 16 R17, R18, R19, R20, R21, R22, R41, R42, R43, R44, R45 y R46 pueden representar, y que R12 puede incluir, y con los cuales R3, R4, R7, R8 y R12 pueden estar sustituidos; y los grupos alcoxi que R4 puede representar, y con los cuales R4, R7, R8 0 y R12 pueden estar sustituidos; pueden ser lineales o, cuando exista un número suficiente (por ejemplo tres) de átomos de carbono, pueden ser ramificados y/o cíclicos. Además, cuando exista un número suficiente (por ejemplo cuatro) de átomos de carbono, tales grupos alquilo y alcoxi 5 pueden también ser la parte cíclica/acíclica . Tales grupos ,-,- .*, <*- *-» . alquilo y alcoxi pueden también estar saturados o, cuando exista un número suficiente (por ejemplo dos) de átomos de carbono, estar insaturados y/o interrumpidos por oxígeno. Ls grupos alquileno que R3 y R4, r8 y R9, R15 y r15a, A, y b, pueden representar; y las cadenas -(CH2)m-, -(CH2)n-, -(CH2)q- y -(CH2)r- que A, B y R4 (como sea apropiado) pueden incluir, pueden ser lineales o, cuando existe un número suficiente (por ejemplo dos) de átomos de carbono, pueden ser ramificados. Tales grupos alquileno y las cadenas que contienen - (CH2) - pueden también ser saturados o, cuando exista un número suficiente (por ejemplo dos) de átomos de carbono, ser insaturados y/o interrumpidos por oxígeno. Los grupos halo que R5 puede representar, y con los cuales R4, R7, R8 y R12 pueden estar sustituidos, incluyen fluoro, cloro, bromo y yodo. Para evitar dudas, cada grupo R10, R11 y Rlla identificado en la presente es independiente de otros grupos R10, R11 y Rlla respectivamente. Por ejemplo, cuando R4 y R7 representen ambos arilo sustituido con -C(0)R10, los dos sustituyentes individuales -C(0)R10 son independientes uno del otro, y no necesariamente son idénticos (aunque esta posibilidad no es excluida) . Las abreviaturas son listadas al final de esta especificación. ?,*» i *-í?-Íitr»Ja-t— De acuerdo a un aspecto adicional de la invención, se proporcionan los compuestos de la fórmula I como se definen anteriormente en la presente, pero con las condiciones adicionales de que: a) cuando A represente -N(R16) (CH2)r- o -0(CH2)r-, entonces r no represente 0 ó 1; y b) cuando R5 represente -OH o -N(R13)R12, entonces B no represente -N(R17) C (0) O (CH2) n- o -N(R17) (CH2)n-. Los compuestos preferidos de la invención incluyen aquellos en los cuales: R1 representa hidrógeno; R2 representa hidrógeno; R3 representa hidrógeno; alquilo de 1 a 2 átomos de carbono; o, conjuntamente con R4 representa alquileno de 4 a 5 átomos de carbono, opcionalmente interrumpido por un átomo de oxígeno y/o opcionalmente sustituido con uno o más grupos metilo; R4 representa hidrógeno; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono lineal o ramificado y/o saturado o insaturado y/o cíclico, acíclico y/o parte cíclico/acíclico (cuyo grupo alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos ciano o halo y/o interrumpido por un átomo de oxígeno) ; alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; - (CH2) qC (O) R8, (en cuyos últimos cuatro grupos, q representa 0, 1 ó 2 y R8 representa alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, lineal o ramificado y/o acíclico, cíclico y/o parte cíclico/acíclico, o fenilo (cuyo grupo fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos ciano y/o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) ) ; - (CH2)qC(0)N(R9)R8 (en cuyo último grupo, q representa 0 , 1 ó 2 y R8 y R9 independientemente representan hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado y/o acíclico, cíclico, y/o parte cíclico/acíclico, o conjuntamente representa alquileno de 4 a 6 átomos de carbono) ; - (CH2) q-fenilo, - (CH2) q-ox?fenilo o -(CH g-Het1 (en cuyos últimos tres grupos, q representa 0, 1, 2 ó 3, la parte -(CH)q- está opcionalmente sustituida con un grupo ciano, y la parte fenilo o Het1 está opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados de ciano, nitro, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, lineal o ramificado, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, lineal o ramificado y N (H) S (0) 2Rlla) ; o conjuntamente con R3, representa alquileno de 4 a 5 átomos de carbono, opcionalmente interrumpido por un átomo de oxígeno y/o opcionalmente sustituido con uno o más grupos metilo; R5 representa: ÍAt. | j jj-l « .^.i - f3 - - ~> - * ***,.. '***-* - A**-.**— ftaja f j- . hidrógeno; fluoro; OR12 (en el cual R12 representa hidrógeno, fenilo (opcionalmente sustituido con uno o más grupos metoxi) o C(0)N(H)R15a (en el cual R15a representa alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, lineal o ramificado) ) ; -N(R13) (R12) (en el cual R12 representa hidrógeno, alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, -S (0) 2- (alquilo de 1 a 2 átomos de carbono), -C(0)R14 (en el cual R14 representa alquilo de 1 a 2 átomos de carbono), -C(0)0R14 (en el cual R14 representa alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, lineal o ramificado) o -C(0)N(R15) (R15a) (en el cual R15 y R15a independientemente representan hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, lineal o ramificado o conjuntamente representan alquileno de 4 a 5 átomos de carbono, cuyo grupo alquileno es opcionalmente interrumpido por un átomo de oxígeno) y R13 representa hidrógeno o alquilo de 1 a 2 átomos de carbono) ; o, conjuntamente con R6, representa =0 (especialmente en el caso donde R7 representa alquilo o Het2) ; R6 representa hidrógeno o alquilo de 1 a 2 átomos de carbono o conjuntamente con R5 representa =0 (especialmente en el caso donde R7 representa alquilo o Het2) ; A representa un enlace sencillo, alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, lineal o ramificado (cuyo grupo está también opcionalmente interrumpido por oxígeno), -N(H) (CH2)r- o -0(CH2)r- (en cuyos últimos dos grupos r es 1 ó 2) ; B representa un enlace sencillo, alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, -(CH2)nO-, - (CH2) nS (O) 2- , -(CH2)nN(H)- o -N(H) (CH2)n- (en cuyos últimos cuatro casos n es 0, 1, 2 ó 3); R7 representa alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, lineal o ramificado y/o acíclico, cíclico y/o parte cíclico/acíclico (opcionalmente sustituido y/o terminado por OH) ; Het2 (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de ciano, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, fenilo (cuyo último grupo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos ciano) , =0, C(0)R10 (en el cual R10 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono lineal o ramificado) o S(0)2R19 (en el cual R19 es alquilo de 1 a 2 átomos de carbono) ; o fenilo (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de ciano, nitro, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, lineal o ramificado, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, lineal o ramificado, fluoro, cloro, C(0)N(H)R22 (en el cual R22 representa alquilo de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado y/o acíclico, cíclico y/o parte ciclico/acíclico, cuyo grupo alquilo está *. *.*-*. opcionalmente terminado por ciano), N(H)S(0)2R18 (en el cual R18 representa alquilo de 1 a 2 átomos de carbono) o Het3) ; R41, R42, R43, R44, R45 y R46 representan todos hidrógeno. Los compuestos más preferidos de la invención incluyen aquellos en los cuales: R3 representa hidrógeno; R5 representa hidrógeno, OH o -N(H) C (O)N(R15) (R15a) ; R6 representa hidrógeno; A representa -CH2- o -(CH2)2-; B representa un enlace sencillo, -CH2N(H)- o -CH20- (donde, para evitar dudas, la parte -CH2- está enlazada al átomo de carbono que posee R5 y R6) ; R7 representa fenilo (sustituido por un grupo ciano (preferentemente en la posición 4 con relación a B) y por uno o más sustituyentes C (O) N (H) R22) . Los compuestos preferidos de la invención incluyen los compuestos de los Ejemplos descritos más adelante en la presente.

Preparación De acuerdo a la invención se proporciona un proceso para la preparación de los compuestos de la fórmula I que comprende : S,?mAA ,á**í*A-.A , a) para los compuestos de la fórmula I en la cual R3 es hidrógeno, la reacción de un compuesto de la fórmula II, en donde R1, R2, R5, R6, R7, R41, R42, R43, R44, R45, R46, A y B son como se definen anteriormente en la presente, con un compuesto de la fórmula III, R*-N=C=0 III en donde R4 es como se define anteriormente en la presente, por ejemplo a entre 0°C y la temperatura de reflujo en presencia de un solvente orgánico apropiado (por ejemplo diclorometano) , o vía la síntesis en fase sólida bajo condiciones conocidas por aquellos expertos en la técnica; £-&*. - *- b) la reacción de un compuesto de la fórmula II, como se define anteriormente en la presente, con un derivado de ácido carbónico de la fórmula IV, (R3) (R4)NC(0)-L1 IV en donde L1 representa un grupo saliente tal como halo, imidazol o R230- (en donde R23 representa, por ejemplo, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo o alquilarilo de 10 1 a 3 átomos de carbono, cuyos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos halo o nitro) y R3 y R4 son como se definen anteriormente en la presente, por ejemplo a entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo, en presencia de una base adecuada (por ejemplo, trietilamina 15 o carbonato de potasio) y un solvente orgánico apropiado (por ejemplo diclorometano, THF, acetonitrilo, tolueno, o mezclas de los mismos) ; c) la reacción de un compuesto de la fórmula V, en donde R1, R2, R5, R6, R7, R41, R42, R43, R44, R45, R46, A, B y L1 son como se definen anteriormente en la presente con un compuesto de la fórmula VA, (R3) (R)NH VA en donde R3 y R4 son como se definen anteriormente en la presente, por ejemplo a entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo en presencia de una base adecuada (por ejemplo trietilamina o carbonato de potasio) y un solvente orgánico apropiado (por ejemplo diclorometano, THF, acetonitrilo, tolueno, o mezclas de los mismos) , o vía la síntesis en fase sólida bajo condiciones conocidas por aquellos expertos en la técnica; d) para los compuestos de la fórmula I en la cual a representa CH2 y R5 representa -OH o -N(H)R12, en donde R12 es como se define anteriormente en la presente, la reacción de un compuesto de la fórmula VI, t?.í *am* St- í **&i -a í* t en donde R1, R2, R3, R4, R41, R42, R43, R44, R45, R46, son como se definen anteriormente en la presente, con un compuesto de la fórmula VII, en donde X representa oxígeno o N(R12) y R6, R7, R12 y B son como se definen anteriormente en la presente, por ejemplo a temperatura elevada (por ejemplo 60°C hasta reflujo) en presencia de un solvente adecuado (por ejemplo un alcohol de alquilo inferior (por ejemplo IPA) , acetonitrilo, o una mezcla de un alcohol de alquilo inferior y agua) ; e) la reacción de un compuesto de la fórmula VI, como se define anteriormente en la presente, con un compuesto de la fórmula VIII, en donde L2 representa un grupo saliente (por ejemplo mesilato, tosilato o halo) y R5, R6, R7, A y B son como se definen anteriormente en la presente, por ejemplo a temperatura elevada (por ejemplo entre 35°C y la temperatura de reflujo) en presencia de una base adecuada (por ejemplo trietilamina o K2C03) y un solvente orgánico apropiado (por ejemplo acetonitrilo o DMSO) ; f) para los compuestos de la fórmula I en la cual R5 representa hidrógeno u OH y R6 representa hidrógeno, la reducción de un compuesto de la fórmula IX, 10 en donde R1, R2, R3, R4, R7, R41, R42, R43, R44, R45, R46, A y B como se definen anteriormente en la presente, en presencia de un agente reductor adecuado y bajo condiciones de reacción apropiadas; por ejemplo, para la formación de los 15 compuestos de la fórmula I en la cual R5 representa OH, la reducción puede ser realizada bajo condiciones de reacción suaves en presencia por ejemplo de borohidruro de sodio y un solvente orgánico apropiado (por ejemplo THF) ; y para la formación de los compuestos de la fórmula I en la cual R5 20 representa hidrógeno, la reducción puede ser realizada mediante la activación del grupo C=0 relevante utilizando un agente apropiado (tal como tosilhidrazina) en presencia de un agente reductor adecuado (por ejemplo borohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio) y un solvente orgánico a ?MA- . apropiado (por ejemplo un alcohol de alquilo inferior (por ejemplo de 1 a 6 átomos de carbono) ) ; g) para los compuestos de la fórmula I en la cual R1 y R2 5 representan ambos hidrógeno, la reducción de un compuesto correspondiente de la fórmula X, 15 en donde R3, R4, R5, R6, R7, R41, R42, R43, R44, R45, R46, A y B son como se definen anteriormente en la presente, y en el cual el grupo C=0 en la cabeza de puente pueden ser activado 20 utilizando un agente apropiado, tal como tosilhidrazina, en presencia de un agente reductor adecuado (por ejemplo borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio) y un solvente orgánico apropiado (por ejemplo un alcohol de alquilo inferior) , o bajo condiciones de olf-Kischner 25 estándares conocidas por aquellos expertos en la técnica; cuando el grupo C=0 es activado, el paso de activación puede ser llevado a cabo a entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo en presencia de un solvente orgánico apropiado (por ejemplo un alcohol de alquilo inferior tal como metanol, etanol o IPA) , después de lo cual el agente reductor puede ser agregado al agente de reacción y la reducción llevada a cabo entre 60°C y la temperatura de reflujo, ventajosamente en presencia de un ácido orgánico adecuado (por ejemplo ácido acético) ; h) para los compuestos de la fórmula I en la cual R1 y R2 conjuntamente representan -0(CH2)20-, la reacción de un compuesto correspondiente de la fórmula X, como se define anteriormente en la presente, con etan-1, 2 -diol bajo condiciones de reacción apropiadas, por ejemplo mediante calentamiento a reflujo en presencia de pTSA y un solvente orgánico apropiado (por ejemplo tolueno) ; i) para los compuestos de la fórmula I en la cual B representa -(CH2)nO-, la reacción de un compuesto de la fórmula XI , a*' . - • . 3 - - * • - • I- taa. _Jrr *. ,*. *. * í l. en donde R1, R2, R3, R4, R5, Rs, R41, R42, R43, R44, R45, R46, A y n son como se definen anteriormente en la presente, con un compuesto de la fórmula XIA, R7OH XIA en la cual R7 es como se define anteriormente en la presente, por ejemplo bajo condiciones de tipo Mitsunobu, por ejemplo a entre la temperatura ambiente (por ejemplo 25°C) y la tempertura de reflujo, en presencia de una fosfina terciaria (por ejemplo tributilfosfina o trifenilfosfina) , un derivado de azodicarboxilato (por ejemplo dietilazodicarboxilato o 1,1'-(azodicarbonil) dipiperidina) y un solvente orgánico apropiado (por ejemplo diclorometano o tolueno) ; j ) para los compuestos de la fórmula I los cuales son derivados de N-óxido de nitrógeno de bispidina, la oxidación del nitrógeno de la bispidina correspondiente de un compuesto correspondiente de la fórmula I, en presencia de un agente oxidante adecuado (por ejemplo mCPBA) , por ejemplo a 0°C en presencia de un solvente orgánico adecuado (por ejemplo DCM) ; k) para los compuestos de la fórmula I que son los derivados de la sal de (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) -amonio cuaternario, en la cual el grupo alquilo está enlazado a un nitrógeno de la bispidina, la reacción, en el nitrógeno de la bispidina, de un compuesto correspondiente de la fórmula I con un compuesto de la fórmula XII, RbL3 XII en donde Rb representa alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y L3 es un grupo saliente tal como halo, alcansulfonato o arilsulfonato, por ejemplo a temperatura ambiente en presencia de un solvente orgánico apropiado (por ejemplo DMF) , seguido por la purificación (utilizando por ejemplo HPLC) en presencia de un proveedor de contraiones adecuado (por ejemplo NH2OAc) ; 1) para los compuestos de la fórmula I en la cual R5 y R6 representa hidrógeno, A representa alquileno de 1 a 6 átomos de carbono y B representa -N(R17) (CH2)n-, la reacción de un compuesto de la fórmula XIII, en donde A representa alquileno de 1 a 6 átomos de carbono y R1, R2, R3, R4, R41, R42, R43, R44, R45, R46 y R17 como se definen anteriormente en la presente con un compuesto de la fórmula XIV, R7- (CH2)n-L2 XIV en donde R7, n y L2 son como se definen anteriormente en la presente, por ejemplo a 40°C en presencia de un solvente orgánico adecuado (por ejemplo acetonitrilo) ; m) para los compuestos de la fórmula I en la cual R5 representa -NH2, la reducción de un compuesto correspondiente de la fórmula XV, en donde R1, R2, R3, R4, R6, R7, R41, R42, R43, R44, R4S, R46, A y B son como se definen anteriormente en la presente, por ejemplo mediante hidrogenación a una presión adecuada en presencia de un catalizador adecuado (por ejemplo paladio sobre carbono) y un solvente apropiado (por ejemplo una mezcla de agua-etanol) ; n) para los compuestos de la fórmula I en la cual R representa -N(R13) C (0)NH (R15) , la reacción de un compuesto correspondiente de la fórmula I en la cual R5 representa -N(R13)H con un compuesto de la fórmula XVI, R15N=C=0 XVI en donde R15 es como se definió anteriormente en la presente, por ejemplo a temperatura ambiente (por ejemplo 25°C) en presencia de un solvente adecuado (por ejemplo benceno) ; o) para los compuestos de la fórmula I en la cual R5 representa -N(R13) C (O) R14, la reacción de un compuesto correspondiente de la fórmula I en la cual R5 representa -N(R13)H con un compuesto de la fórmula XVII, 10 R1C(0)Rx XVII en donde Rx representa un grupo saliente adecuado, tal como alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, halo (por ejemplo, cloro, 15 bromo) o p-nitrofenilo, y R14 es como se define anteriormente en la presente, por ejemplo a entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo en presencia de un solvente adecuado (por ejemplo diclorometano o acetonitrilo) y opcionalmente en presencia de una base 20 adecuada (por ejemplo trietilamina o carbonato de potasio) ; p) para los compuestos de la fórmula I en la cual R5 representa -N(H)R12 en donde R12 es como se definió previamente con la condición de que no represente hidrógeno, 25 la reacción de un compuesto correspondiente de la fórmula I, en la cual R5 representa -NH2 con un compuesto de la fórmula XVIII, R12aLl XVIII en donde R12a representa R12 como se define anteriormente en la presente, excepto que no representa hidrógeno y L1 es como se define anteriormente en la presente, por ejemplo bajo condiciones que son bien conocidas por aquellos expertos en la técnica; q) para los compuestos de la fórmula I en la cual R5 representa -OR12 en el cual R12 representa alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o arilo opcionalmente sustituido, la reacción de un compuesto correspondiente de la fórmula I en la cual R5 representa -OH con un compuesto de la fórmula XIX, R12a0H XIX en donde R12a representa alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o arilo opcionalmente sustituido, por ejemplo a entre la temperatura ambiente (por ejemplo 25°C) y la temperatura de reflujo, bajo condiciones de tipo Mitsunobu (por ejemplo en presencia por ejemplo de trifenilfosfina, un derivado de í. *. * . - ,i..m azodicarboxilato (por ejemplo 1,1'- (azodicarbonil) dipiperidina) y un solvente orgánico adecuado (por ejemplo diclorometano)); r) para los compuestos de la fórmula I en la cual R5 representa -OR12, en el cual R12 representa alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o arilo opcionalmente sustituido, la reacción de un compuesto de la fórmula XX, en donde L2, R1, R2, R3, R4, R6, R7, R41, R42, R43, R44, R45, R46, A y B son como se definen anteriormente en la presente con un compuesto de la fórmula XIX como se define anteriormente en la presente, por ejemplo a entre la temperatura ambiente (por ejemplo 25°C) y la temperatura a reflujo, bajo condiciones de tipo Williamson (por ejemplo en presencia de una base apropiada (por ejemplo KOH o NaH) y un solvente ,.;IÍ .J orgánico adecuado (por ejemplo sulfóxido de dimetilo o DMF) ) ; s) para los compuestos de la fórmula I en la cual R5 representa OR12 y R12 representa C(0)R14 y R14 es como se define anteriormente en la presente, la reacción de un compuesto correspondiente de la fórmula I como se define anteriormente en la presente en la cual R5 representa OH con un compuesto de la fórmula XXI, R14C02H XXI en donde R14 es como se define anteriormente en la presente, por ejemplo a temperatura ambiente (por ejemplo 25°C) en presencia de un agente de acoplamiento adecuado (por ejemplo 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida) , un catalizador adecuado (por ejemplo 4-dimetilaminopiridina) y un solvente orgánico inerte a la reacción (por ejemplo THF) ; t) para los compuestos de la fórmula I en la cual Rs representa halo, la sustitución de un compuesto correspondiente de la fórmula I en la cual R5 representa -OH, utilizando un agente de halogenación apropiado por ejemplo para los compuestos en los cuales R5 representa fluoro, la reacción con trifluoruro de dietilaminoazufre) ; u) para los compuestos de la fórmula I en la cual R3 y/o R4 como sea apropiado representa grupos alquilo (por ejemplo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o de 1 a 12 átomos de carbono, como sea apropiado) , la alquilación de un compuesto correspondiente de la fórmula I, en la cual R3 y/o R4 (como sea apropiado) representan hidrógeno bajo condiciones bien conocidas por aquellos expertos en la técnica; v) la conversión de un grupo R4 a otro (por ejemplo la conversión de - (CH2) qC (O) OR8 a - (CH2) qC (O) N (R9) R8, en donde R8, R9 y q son como se definen anteriormente en la presente) utilizando técnicas bien conocidas por aquellos expertos en la materia; o w) para los compuestos de la fórmula I en la cual uno de R1 y R2 representa hidrógeno y el otro representa -OH, la reducción de un compuesto correspondiente de la fórmula X, como se define anteriormente en la presente, en presencia de un agente reductor suave, por ejemplo borohidruro de sodio, y un solvente orgánico adecuado (por ejemplo un alcohol inferior tal como metanol o etanol) ; x) para los compuestos de la fórmula I en la cual uno de R2 y R3 representa -NH2 y el otro representa hidrógeno, la reducción de un compuesto de la fórmula XXIA, en donde R3, R4, R5, R6, R7, R41, R42, R43, R44, R45, R4d, A y B son como se definen anteriormente en la presente, en presencia de un agente reductor adecuado (por ejemplo LiAlH4) , por ejemplo bajo condiciones que son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica; y) para los compuestos de la fórmula I en la cual uno o ambos de R1 y R2 representa -N(R2c)R2d en la cual uno o ambos de R2c y R2d representa alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, la alquilación de un compuesto correspondiente de la fórmula I en la cual R1 y/o R2 representa -N(Rc)R2d (como sea apropiado) en la cual R2c y/o Rd (como sea apropiado) representan hidrógeno, utilizando un compuesto de la fórmula XXIB, R^L1 XXIB en donde R2e representa alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y L1 es como se define anteriormente en la presente, por ejemplo bajo condiciones que son bien conocidas por aquellos expertos en la técnica; o z) la conversión de un sustituyente sobre R7 a otro más utilizando técnicas bien conocidas por aquellos expertos en la técnica.

Los compuestos de la fórmula II pueden ser preparados mediante la reacción de un compuesto de la fórmula XII, en donde R1, R2, R41, R42, R43, R44, R45 y R46, son como se definen anteriormente en la presente, con un compuesto de la fórmula VIII son como se define anteriormente en la presente, por ejemplo como se definió anteriormente en la i?.i presente para la síntesis de los compuestos de la fórmula I (paso (e) del proceso) , o en el caso de los compuestos de la fórmula II en donde A representa CH2 y R5 representa OH o N(H)R12, con un compuesto de la fórmula VII como se definió anteriormente en la presente, por ejemplo como se describió anteriormente en la presente para la síntesis de los compuestos de la fórmula I (paso (d) del proceso) . Los compuestos de la fórmula II en la cual R1 y R2 representan ambos hidrógeno pueden ser preparados mediante reducción de un compuesto de la fórmula XXIII, XXIII en donde R5, R6, R7, R41, R42, R43, R44, R45, R46, A y B son como se definen anteriormente en la presente, y en los cuales el grupo C=0 puede ser activado utilizando un agente apropiado, tal como tosilhidrazina, por ejemplo como se describió anteriormente en la presente para la síntesis de los compuestos de la fórmula I (paso (g) del proceso) ) . Los compuestos de la fórmula IV pueden ser preparados mediante la reacción de un compuesto de la fórmula VA como se define anteriormente en la presente, con un compuesto de la fórmula XXIV, I^-CÍO-L1 XXIV en donde L1 es como se define anteriormente en la presente, y en el cual los dos grupos L1 pueden ser el mismo o diferente, por ejemplo a entre 0°C y la temperatura de reflujo en presencia de una base adecuada (por ejemplo trietilamina o carbonato de potasio) y un solvente orgánico adecuado (por ejemplo tolueno o diclorometano) . Los compuestos de la fórmula V pueden ser preparados mediante la reacción de un compuesto de la fórmula II como se define anteriormente en la presente, con un compuesto de la fórmula XXIV, como se define anteriormente en la presente, por ejemplo como se describió anteriormente en la presente para la síntesis de los compuestos de la fórmula IV. Los compuestos de la fórmula VI pueden ser preparados mediante la reacción de un compuesto de la fórmula XXII, como se define anteriormente en la presente, con un compuesto de la fórmula III, como se define anteriormente en la presente, por ejemplo como se describe anteriormente en la presente para la síntesis de los compuestos de la fórmula I (paso (a) del proceso) , o con un compuesto de la fórmula IV, como se definió anteriormente en la presente, por ejemplo como se describe anteriormente en la presente para la síntesis de los compuestos de la fórmula I (paso (b) del proceso) . Los compuestos de la fórmula VI pueden ser alternativamente preparados mediante la reacción de un compuesto de la fórmula XII, como se definió anteriormente en la presente, con un compuesto de la fórmula XXIV, como se definió anteriormente en la presente, por ejemplo como se describió anteriormente en la presente para la síntesis de los compuestos de la fórmula IV, seguido por la reacción del intermediario resultante con un compuesto de la fórmula VA, como se define anteriormente en la presente, por ejemplo como se describió anteriormente en la presente para la síntesis de los compuestos de la fórmula I (paso (c) del proceso) . Los compuestos de la fórmula VI en la cual R1 y R2 representan hidrógeno, pueden ser alternativamente preparados mediante la reducción de un compuesto correspondiente de la fórmula XXV, en donde RJ, R\ R4X, R4", R4J, R44, R4b y R4b son como se definen anteriormente en la presente, y en la cual el grupo C=0 puede ser activado utilizando un agente apropiado, tal como tosilhidrazina, por ejemplo como se describió anteriormente en la presente para los compuestos de la fórmula I (paso (g) del proceso) . Los compuestos de la fórmula VI en la cual uno o más de R41, R42, R45 y/o R46 representan alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, pueden ser preparados mediante la reacción de un compuesto de la fórmula VI en la cual R41, R42, R45 y/o R46 (como sea apropiado) representan hidrógeno, con un agente de alquilación apropiado (por ejemplo sulfato de dimetilo) , por ejemplo en presencia de una base fuerte adecuada (por ejemplo s-BuLi) , N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina y un solvente inerte a la reacción (por ejemplo tetrahidrofurano) . Los compuestos de la fórmula VII pueden ser preparados de acuerdo con las técnicas que son conocidas por aquellos expertos en la materia. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula VII en la cual: 1) B representa -CH20- y X representa 0 pueden ser preparados mediante la reacción de un compuesto de la fórmula XIA como se definió anteriormente en la presente, con un compuesto de la fórmula XXVI, en donde R6 y L2 son como se definen anteriormente en la presente, por ejemplo a temperatura elevada (por ejemplo entre 60°C y la temperatura de reflujo) en presencia de una base adecuada (por ejemplo K2C03 o NaOH) y un solvente orgánico apropiado (por ejemplo acetonitrilo o tolueno/agua) , o como se describió de otro modo en la técnica anterior; Sí m i 2) R6 representa hidrógeno y X representa O pueden ser preparados mediante la reducción de un compuesto de la fórmula XXVII, XXVII en donde R7 y B son como se definen anteriormente en la presente, por ejemplo a entre -15°C y la temperatura ambiente en presencia de un agente de reducción adecuado (por ejemplo NaBH4) y un solvente orgánico adecuado (por ejemplo tetrahidrofurano) , seguido por una reacción de desplazamiento interna en el intermediario resultante, por ejemplo a temperatura ambiente en presencia de una base adecuada (por ejemplo carbonato de potasio) y un solvente orgánico adecuado (por ejemplo acetonitrilo) ; 3) B representa alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, - (CH2)nN(R17) -, - (CH2)nS(0)2- o -(CH2)n0- (en cuyos últimos tres grupos n representa 1, 2, 3 ó 4) o - (CH2)mC(H) (OH) (CH2)n- y X representa oxígeno, pueden ser preparados mediante la oxidación de un compuesto de la fórmula XXVIII, XXVIII en la cual Ba representa un enlace sencillo, alquileno de 1 a 3 átomos de carbono, - (CH2)n-?N(R17) - , - (CH2)n-?S (0) 2- o - (CH2)n_?O- (en cuyos últimos tres grupos n representa 1, 2, 3 ó 4) o - (CH2)m-?C(H) (OH) (CH2)n- (en cuyo último grupo n es como se define anteriormente en la presente) , y en todos los casos R17 y m son como se definen anteriormente en la presente, en presencia de un agente de oxidación adecuado (por ejemplo mCPBA) , por ejemplo mediante calentamiento a reflujo en presencia de un solvente orgánico adecuado (por ejemplo DCM) ; o 4) B representa -(CH2)n0- y X representa N(R12) y R?2 representa -S (O) 2-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o -C(0)0R14 pueden ser preparados mediante ciclización de un compuesto de la fórmula XXVIIIA, en donde R12a representa -S (0) 2- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) o -C(0)0R14 y n, R6, R7, R14 y L2 son como se definen anteriormente en la presente, por ejemplo a entre 0°C y la temperatura de reflujo en presencia de una base adecuada (por ejemplo hidróxido de sodio) , un solvente apropiado (por ejemplo diclorometano, agua, o una mezcla de los mismos) y, si es necesario un catalizador de transferencia de fase (tal como sulfato ácido de tetrabutilamonio) . Los compuestos de la fórmula VIII pueden ser preparados mediante técnicas estándares. Por ejemplo los compuestos de la fórmula VIII en la cual: 1) B representa -(CH2)n0- pueden ser preparados mediante el acoplamiento de un compuesto de la fórmula XIA, como se definió anteriormente en la presente, a un compuesto de la fórmula XXIX, L4- (CH2)n-C(R5) (R6) -A-L2 XXIX en donde L4 representa un grupo saliente adecuado (por ejemplo halo) y n, R5, R6, A y L2 son como se definen anteriormente en la presente; o 2) B representa -C(0)N(R17)- pueden ser preparados mediante acoplamiento de un compuesto de la fórmula XXX, JjAiaAal A& ?*Á.m?*?Sl.m *.m* .a a en donde R7 y R17 son como se definen anteriormente en la presente, a un compuesto de la fórmula XXXI, L4-C(0)-C(R5) (R6)-A-L2 XXXI en donde L4, R5, R6, A y L2 son como se definen anteriormente en la presente; en ambos casos, bajo condiciones que son bien conocidas por aquellos expertos en la técnica. Los compuestos de la fórmula VIII en la cual A representa alquileno de 2 átomos de carbono y R5 representa OR12, en el cual R12 representa alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o arilo opcionalmente sustituido, pueden ser alternativamente preparados mediante la reacción de un compuesto de la fórmula XIX como se definió anteriormente en la presente con un compuesto de la fórmula XXXIA, XXXIA en donde Ry representa arilo o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (cuyos dos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o halo) y R6, R7 y B son como se definen anteriormente en la presente, por ejemplo a entre la temperatura ambiente (por ejemplo 25°C) y la temperatura de reflujo en presencia de una base adecuada (por ejemplo carbonato de potasio y un solvente orgánico apropiado (por ejemplo acetonitrilo) , seguido por la conversión de la funcionalidad éster a un grupo L2 (en el cual L2 es como se definió anteriormente en la presente) , bajo condiciones que son bien conocidas por aquellos expertos en la técnica. Los compuestos de las fórmulas VII y VIII en las cuales B representa -(CH2)nS(0)- o - (CH2) nS (O) 2- pueden ser preparados mediante la oxidación de los compuestos correspondientes de las fórmulas VII y VIII en donde B representa -(CH2)nS-, en donde n es como se definió anteriormente en la presente, en presencia de una cantidad apropiada de un agente de oxidación adecuado (por ejemplo mCPBA) y un solvente orgánico apropiado. Los compuestos de las fórmulas IX y XI pueden ser preparados de una manera similar a los compuestos de la fórmula I (ver por ejemplo, paso (a) , (b) , (c) o (d) del proceso) .

Alternativamente, los compuestos de la fórmula IX en la cual A representa alquileno de 2 átomos de carbono pueden ser preparados mediante la reacción de un compuesto de la fórmula VI , como se definió anteriormente en la presente con un compuesto de la fórmula XXXII, R7-B-C(0) -CH=CH2 XXXII en donde B y R7 son como se definen anteriormente en la presente, por ejemplo a temperatura ambiente en presencia de un solvente orgánico adecuado (por ejemplo etanol) . Los compuestos de la fórmula XIII pueden ser preparados mediante la eliminación de una unidad benciloxicarbonilo opcionalmente sustituida a partir de (por ejemplo desprotegiendo) un compuesto correspondiente de la fórmula I en la cual R7 representa fenilo opcionalmente sustituido, R5 y R6 ambos representan hidrógeno, B representa -N(R17) C (0) 0 (CH2) -, A representa Aa y Aa es como se definió anteriormente en la presente, bajo condiciones que son bien conocidas por aquellos expertos en la técnica. Los compuestos de la fórmula XV pueden ser preparados mediante la reacción de un compuesto correspondiente de la fórmula I, como se definió anteriormente en la presente, en la cual R5 representa -OH, con un compuesto de la fórmula XXXIII RyS (O) 2C1 XXXIII en donde Ry es como se definió anteriormente en la presente, por ejemplo a entre -10 y 25°C en presencia de un solvente adecuado (por ejemplo diclorometano) , seguido por la reacción con una fuente adecuada del ion azida (por ejemplo azida de sodio) por ejemplo a entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo en presencia de un solvente apropiado (por ejemplo DMF) y una base adecuada (por ejemplo carbonato ácido de sodio) . Los compuestos de la fórmula XV pueden ser alternativamente preparados mediante la reacción de un compuesto correspondiente de la fórmula VI, como se definió anteriormente en la presente con un compuesto de la fórmula XXXIHA, R7-B-C(R6) (N3) -A-L2 XXXIHA en donde L2, R6, R7, A y B son como se definen anteriormente en la presente, por ejemplo bajo condiciones análogas a aquellas descritas anteriormente en la presente para la preparación de los compuestos de la fórmula I (paso (e) del proceso) . Los compuestos de la fórmula XX pueden ser preparados mediante desplazamiento del grupo OH de un compuesto de la fórmula I en la cual R5 representa OH con un grupo L bajo condiciones que son bien conocidas por aquellos expertos en la técnica. Los compuestos de la fórmula XXIA pueden ser preparados mediante la reacción de un compuesto correspondiente de la fórmula X con hidroxilamina, por ejemplo a temperatura elevada (por ejemplo, a reflujo) en presencia de un solvente orgánico adecuado (por ejemplo metanol) . Los compuestos de la fórmula XXII son conocidos en la literatura o son fácilmente disponibles utilizando técnicas conocidas. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula XXII en la cual R1 y R2 conjuntamente representan -0-(CH2)2-0-, -(CH2) 3-, -(CH2) - o -(CH2)5-, y R41, R42, R43, R44, R45 y R46 todos representan hidrógeno, pueden ser preparados mediante la reducción de un compuesto de la fórmula XXXIV, XXXIV ... ** *.«*, A., «?, ' " -****** en donde Rla y 2a conjuntamente representan -O- (CH2) 2-0- , -(CH2)3-, -(CH2)4- o -(CH2)5-, en presencia de un agente reductor adecuado (por ejemplo LiAlH4) bajo condiciones que son bien conocidas por los expertos en la técnica. Los compuestos de la fórmula XXXIHA pueden ser preparados de una manera análoga a los compuestos de la fórmula XV (por ejemplo a partir del alcohol correspondiente) . Los compuestos de las fórmulas X, XXIII y XXV (en los cuales en todos los casos, R45 y R46 representan ambos hidrógeno) , pueden ser preparados, ventajosamente, mediante la reacción de (como sea apropiado) ya sea (i) un compuesto de la fórmula XXXV, en donde Rz representa alquilo de 1 a 10 átomos de carbono o alquilarilo de 1 a 3 átomos de carbono (por ejemplo alquilfenilo, tal como bencilo) y R41, R42, R43 y R44 son como l í-á se definen anteriormente en la presente, o (ii) 4-piperidona (o un derivado protegido de la misma) , con (como sea apropiado) ya sea (1) un compuesto de la fórmula XXXVI, R7-B-C(R5) (R6) -A-NH2 XXXVI en donde R5, R6, R7, A y B son como se definen anteriormente en la presente, o (2) NH3 (o un derivado protegido (por ejemplo bencilo) del mismo) , en todos los casos en presencia de formaldehído (por ejemplo una fuente apropiada de formaldehído, tal como paraformaldehído o solución de formalina) y, en el caso de los compuestos de las fórmulas X y XXV, la conversión del grupo C(0)ORz en el intermediario resultante a un grupo C(0)N(R3) (R4) utilizando técnicas tales como aquellas descritas en la presente (por ejemplo paso (c) del proceso anterior) . La formación de los compuestos de las fórmulas X, XXIII y XXV puede ser llevada a cabo de esta manera por ejemplo a entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo (dependiendo de la concentración de los reactivos) en presencia de un solvente apropiado (por ejemplo etanol o metanol) y, preferentemente en presencia de un ácido orgánico (por ejemplo ácido carboxílico de 1 a 6 átomos de carbono, especialmente ácido acético) .

Será también apreciado por aquellos expertos en la técnica que los compuestos de la fórmula .XXII en la cual R1 y R2 ambos representan hidrógeno, pueden también ser preparados mediante este método (por ejemplo mediante la reacción de un compuesto de 4-piperidona (o un derivado protegido de la misma) con NH3 (o un derivado protegido del mismo) en presencia de un formaldehído) , con la condición de que el intermediario así formado sea subsiguientemente reducido bajo condiciones de reacción apropiadas. La persona experta en la técnica apreciará que este proceso puede también ser utilizado para preparar compuestos de la fórmula I en la cual R41 y R42 son hidrógeno, y R45 y/o R46 son diferentes de hidrógeno, por ejemplo mediante: i) la reacción de un compuesto de la fórmula XXXV en la cual R41 y/o R42 son diferentes de hidrógeno con, por ejemplo, bencilamina o un derivado de la misma; ii) la eliminación de la unidad -C(0)0Rz; iii) la reacción del nitrógeno libre de la bispidina del compuesto resultante, con un compuesto de la fórmula VIH como se definió anteriormente en la presente; iv) la eliminación del grupo protector de bencilo; y v) la reacción en el nitrógeno libre de la bispidina del compuesto resultante con, por ejemplo, un compuesto de la fórmula III o IV como se definió anteriormente en la presente, bajo condiciones bien conocidas por aquellos expertos en la técnica incluyendo aquellas descritas anteriormente en la presente. Esta reacción será acompañada por, en algún punto, la conversión del grupo funcional carbonilo cabeza de puente a los grupos R1/R2 deseados. Los compuestos de la fórmula XXXIV pueden ser preparados de acuerdo con las técnicas que son bien conocidas por aquellos expertos en la materia. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula XXXIV en la cual Rla y R2a conjuntamente representan -(CH2)3-, -(CH2)4- o -(CH2)5- pueden ser preparados mediante la reacción de un compuesto de la fórmula XXXVII, XXXVII en donde R y R ,2a conjuntamente representan - (CH: 2/ 3" -(CH2)4- o -(CH2)5- con una mezcla de ácido fosfórico y ácido sulfúrico, por ejemplo a 120°C. .r ** í i> iÁ' i l ii Los compuestos de la fórmula XXXVI son bien conocidos en la literatura o son fácilmente disponibles utilizando técnicas conocidas. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula XXXVI en donde R5 representa OH, R6 representa hidrógeno y A representa CH2 pueden ser preparados mediante la reacción de un compuesto de la fórmula VII en la cual R6 representa hidrógeno y X representa oxígeno, con hidróxido de amonio bajo condiciones que son bien conocidas por aquellos expertos en la técnica. Los compuestos de las fórmulas III, VA, XIA, XII, XIV, XVI, XVII, XVIII, XIX, XXI, XXIB, XXIV, XXVI, XXVII, XXVIII, XXVIIIA, XXIX, XXX, XXXI, XXXIA, XXXII, XXXIII, XXXV y XXXVII y derivados de los mismos, son ya sea comercialmente disponibles, son conocidos en la literatura, o pueden ser obtenidos ya sea mediante analogía con los procesos descritos en la presente, o por procedimientos sintéticos convencionales, de acuerdo con las técnicas estándares, a partir de materiales iniciales fácilmente disponibles, utilizando reactivos apropiados y condiciones de reacción apropiadas. Los sustituyentes sobre el grupo arilo (por ejemplo fenilo) , y (si es apropiado) los grupos heterocíclicos en los compuestos definidos en la presente, pueden ser convertidos a otros sustituyentes reclamados utilizando técnicas bien conocidas por aquellos expertos en * , ¿.a i" la materia. Por ejemplo, el nitrobenceno puede ser reducido a un aminobenceno, hidroxilo puede ser convertido a alcoxi, alcoxi puede ser hidrolizado a hidroxilo, etc. Los compuestos de la invención pueden ser aislados a partir de sus mezclas de reacción utilizando técnicas convencionales . Será apreciado por aquellos expertos en la técnica que, en el proceso descrito anteriormente, los grupos funcionales de los compuestos intermediarios pueden ser, o necesitan ser, protegidos por grupos protectores. Los grupos funcionales que es deseable proteger incluyen hidroxilo, amino y ácido carboxílico. Los grupos protectores adecuados para hidroxilo incluyen los grupos trialquilsililo y diarilalquilsililo (por ejemplo ter-butildimetilsililo, ter-butildifenilsililo o trimetilsililo) , los grupos tetrahidropiranilo y alquilcarboniloxi (por ejemplo los grupos metil- y etil-carboniloxi) . Los grupos protectores adecuados para amino incluyen bencilo, ter-butiloxicarbonilo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo o benciloxicarbonilo. Los grupos protectores adecuados para el ácido carboxílico incluyen los esteres de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o de bencilo. La protección y desprotección de los grupos funcionales puede tener lugar antes o después de cualquiera *- ^ •* a. ~. de los pasos de reacción descritos anteriormente en la presente. Los grupos protectores pueden ser removidos de acuerdo con las técnicas que son bien conocidas por aquellos expertos en la técnica y como se describe mas adelante en la presente . El uso de los grupos protectores es completamente descrito en "Protective Groups in Organic Chemistry", editado por J W F McOmie, Plenum Press (1973) , y "Protective Groups in Organic Synthesis", 2a edición, T Greene & P G M Wutz, iley-Interscience (1991) . Las personas expertas en la técnica apreciarán que, con el fin de obtener los compuestos de la invención de una manera alternativa, y, en algunas ocasiones, más conveniente, los pasos del proceso individuales mencionados en la presente pueden ser realizados en un orden diferente, y/o las reacciones individuales pueden ser realizadas en una etapa diferente en la ruta completa (por ejemplo los sustituyentes pueden ser agregados y/o las transformaciones químicas realizadas sobre, diferentes intermediarios a aquellos asociados anteriormente en la presente con una reacción particular) . Esto dependerá entre otras cosas de factores tales como la naturaleza de los otros grupos funcionales presentes en un sustrato particular, la disponibilidad de los intermediarios clave y la estrategia del grupo de protección (si lo hay) que va a ser adoptada. Claramente, el tipo de química involucrada influirá la elección del reactivo que es utilizado en los pasos sintéticos, la necesidad y el tipo de grupos protectores que son empleados, y la secuencia para lograr la síntesis. Podrá ser apreciado por aquellos expertos en la técnica que, aunque ciertos derivados protegidos de los compuestos de la fórmula I, los cuales pueden ser elaborados antes de una etapa de desprotección final, pueden no poseer actividad farmacológica como tales, éstos pueden ser administrados parenteralmente u oralmente, y después de esto metabolizados en el cuerpo para formar los compuestos de la invención que son farmacológicamente activos. Tales derivados pueden ser por lo tanto descritos como "profármacos". Además, se ha encontrado que ciertos compuestos de la fórmula I pueden actuar como profármacos de otros compuestos de la fórmula I. Todos los profármacos de los compuestos de la fórmula I son incluidos dentro del alcance de la invención. Algunos de los intermediarios referidos anteriormente en la presente son novedosos . De acuerdo a un aspecto adicional de la invención, se proporciona de este modo: a) un compuesto de la fórmula II, como se definió anteriormente en la presente o un derivado protegido de la misma, con la condición de que R7 no represente fenilo opcionalmente sustituido; b) un compuesto de la fórmula V, como se definió anteriormente en la presente o un derivado protegido del mismo, con la condición de que R7 represente fenilo opcionalmente sustituido; c) un compuesto de la fórmula X como se definió anteriormente en la presente o un derivado protegido del mismo; d) un compuesto de la fórmula XI como se definió anteriormente en la presente o un derivado protegido del mismo; e) un compuesto de la XIII como se definió anteriormente en la presente o un derivado protegido del mismo; f) un compuesto de la XV como se definió anteriormente en la presente o un derivado protegido del mismo; g) un compuesto de la XX como se definió anteriormente en la presente o un derivado protegido del mismo; h) un compuesto de la fórmula XXIII como se definió anteriormente en la presente o un derivado protegido del mismo, con la condición de R7 no represente fenilo opcionalmente sustituido; e i) un compuesto de la XXV como se definió anteriormente en la presente o un derivado protegido del mismo.

Uso médico y farmacéutico Los compuestos de la invención son útiles debido a que éstos poseen actividad farmacológica. Estos son por lo tanto indicados como productos farmacéuticos.

De este modo, de acuerdo a un aspecto adicional de la invención, se proporcionan los compuestos de la invención para uso como productos farmacéuticos. En particular, los compuestos de la invención muestran actividad electrofisiológica miocardiaca, por ejemplo como se demostró en la prueba descrita más adelante. Los compuestos de la invención se espera de este modo que sean útiles en la profilaxis y en el tratamiento de las arritmias, y en particular las arritmias atriales y ventriculares. Los compuestos de la invención son de este modo indicados en el tratamiento o profilaxis de enfermedades cardiacas, o en indicaciones relacionadas a enfermedades cardiacas, en las cuales se cree que las arritmias juegan un papel mayor, incluyendo enfermedad isquémica del corazón, ataque cardiaco repentino, infarto del miocardio, insuficiencia cardiaca, cirugía cardiaca y eventos tromboembólieos . En el tratamiento de las arritmias, se ha encontrado que los compuestos de la invención retardan selectivamente la repolarización cardiaca, prolongado de este modo el intervalo QT, y, en particular, muestran actividad de la clase III. Aunque se ha encontrado que los compuestos de la invención muestran actividad de la clase III en particular, en el tratamiento de las arritmias, sus modos de acción no están necesariamente restringidos a esta clase . De acuerdo a un aspecto adicional de la invención, se proporciona un método de tratamiento de una arritmia, cuyo método comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención a una persona que sufre de, o es susceptible a, tal condición.

Preparaciones farmacéuticas Los compuestos de la invención serán normalmente administrados oralmente, subcutáneamente, intravenosamente, intraarterialmente, transdérmicamente, intranasalmente, mediante inhalación, o mediante cualquier otra ruta parenteral, en la forma de preparaciones farmacéuticas que comprenden el ingrediente activo ya sea como una base libre, un intercambiador de iones farmacéuticamente aceptable o una sal por adición de ácido orgánico o inorgánico no tóxica, en una forma de dosis farmacéuticamente aceptable. Dependiendo del desorden y del paciente que va a ser tratado, así como de la ruta de administración, las composiciones pueden ser administradas a dosis variantes. Los compuestos de la invención pueden también ser combinados con cualesquiera otros fármacos útiles en el 1 . '- i ' a, al a .. ,-. - . ..... . A-m^A — £&&**. , --..> to-J»AA<lJ»t tratamiento de las arritmias y/o otros desordenes cardiovasculares . De acuerdo a un aspecto adiocional de la invención se proporciona de este modo una formulación farmacéutica que incluye un compuesto de la invención en mezcla con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. Las dosis diarias adecuadas de los compuestos de la invención en el tratamiento terapéutico de humanos son de 0.05 a 5.0 mg/kg de peso corporal en la administración parenteral. Los compuestos de la invención tienen la ventaja de que éstos son efectivos contra arritmias cardiacas. Los compuestos de la invención pueden también tener la ventaja de que éstos pueden ser más eficaces que, menos tóxicos que, tener una más amplia gama de actividad (incluyendo el mostrar cualquier combinación de actividad de la clase I, clase II, clase III y/o clase IV (especialmente actividad de la clase I, clase II y/o clase IV además de actividad de la clase III) ) que, ser más potentes que, ser de acción más prolongada que, producir menos efectos colaterales (incluyendo una más baja incidencia de proarritmias tales como torsades de pointes) que, ser más fácilmente absorbidos que, o que éstos pueden tener otras propiedades farmacéuticas útiles sobre, los compuestos conocidos en la técnica anterior.

. Pruebas Biológicas Prueba A Efectos Electrofisiológicos Primarios en Cobayos Anestesiados Se utilizaron cobayos que pesaban entre 600 y 1100 g. Los animales fueron alojados por al menos una semana antes del experimento y tuvieron acceso libre a alimento y agua de la llave durante ese periodo. La anestesia fue inducida por una inyección mtraperitoneal de pentobarbital (40 a 50 mg/kg) y los catéteres fueron introducidos en una arteria carótida (para registrar la presión sanguínea y tomar muestras de sangre) y en una vena yugular (para infusiones del fármaco) . Se colocaron electrodos de aguja sobre las patas para registrar las ECGs (guía II) . Se colocó un termistor en el recto y el animal fue colocado sobre una almohadilla de calentamiento, ajustada a la temperatura rectal de entre 37.5 y 38.5°C. Se realizó una traqueotomía y el animal fue artificialmente ventilado con aire ambiental mediante el uso de un ventilador para animales pequeños, ajustado para mantener los gases sanguíneos dentro del intervalo normal para la especie. Con el fin de reducir las influencias autonómicas ambos nervios vagos fueron cortados en el cuello, y se administró 0.5 mg/kg de propranolol intravenosamente, 15 minutos antes del inicio del experimento. El epicardio ventricular izquierdo fue expuesto por una toracotomía lateral izquierda, y un electrodo de succión, diseñado a la medida para registrar el potencial de acción monofásica (MAP) , fue aplicado a la pared libre ventricular izquierda. El electrodo fue mantenido en posición siempre y cuando pudiera ser registrada una señal aceptable, de otro modo éste fue movido a una nueva posición. Un electrodo bipolar para el acompasamiento fue sujetado al atrio izquierdo. El acompasamiento (duración de 2 ms, dos veces el umbral diastólico) fue realizado con un estimulador de corriente constante hecho a la medida. El corazón fue acompasado a una frecuencia justo por arriba de la velocidad del seno normal durante 1 minuto cada quince minutos a todo lo largo del estudio. La presión sanguínea, la señal MAP y la ECG de guía II fueron registradas en un registrador de chorro de tinta Mingograph (Siemens-Elema, Suecia) . Todas las señales fueron recolectadas (frecuencia de toma de muestra de 100 Hz) sobre una PC durante los últimos 10 segundos de cada secuencia de acompasamiento y los últimos 10 segundos del último minuto del ritmo del seno. Las señales fueron S rí ?. procesadas utilizando un programa hecho a la medida, desarrollado para la adquisición y análisis de las señales fisiológicas medidas en animales experimentales (ver Axenborg y Hirsch, Comput. Methods Programs Biomed. 41, 55 (1993) ) . El procedimiento de prueba consistió de tomar dos registros de control básales, con 5 minutos de separación, durante el acompasamiento y el ritmo del seno. Después del segundo registro control, la segunda dosis de la sustancia de prueba fue infundida en un volumen de 0.2 ml en el catéter de la vena yugular por 30 segundos. Tres minutos después, el acompasamiento fue iniciado y se realizó un nuevo registro. Cinco minutos después de la dosis previa, la siguiente dosis de la sustancia de prueba fue administrada. Seis a diez dosis consecutivas fueron administradas durante cada experimento.

Análisis de datos De las numerosas variables medidas en este análisis, tres fueron seleccionadas como las más importantes para la comparación y selección de los compuestos activos. Las tres variables seleccionadas fueron la duración de MAP a una repolarización de 75 por ciento durante el acompasamiento, el tiempo de conducción atrioventricular (AV) (definido como el intervalo entre el pulso de acompasamiento atrial y el inicio del MAP ventricular) durante el acompasamiento, el ritmo cardiaco (definido como el intervalo RR durante el ritmo del seno) . La presión sanguínea sistólica y diastólica fueron medidas con el fin de juzgar el estado hemodinámico del animal anestesiado. Además, el ECG fue verificado para las arritmias y/o cambios morfológicos . La media de los dos registros control fue ajustada a cero y los efectos registrados después de la dosis consecutiva de la sustancia de prueba fueron expresados como los cambios porcentuales a partir de este valor. Mediante el trazado gráficamente de estos valores porcentuales contra la dosis acumulativa administrada antes de cada registro, fue posible construir las curvas de dosis-respuesta. De esta manera, cada experimento generó tres curvas de dosis-respuesta, una para la duración de MAP, una para el tiempo de conducción AV y una para la frecuencia del seno (intervalo RR) . Una curva media de todos los experimentos realizados con una sustancia de prueba fue calculada, y los valores de potencia fueron derivados a partir de la curva medía. Todas las curvas de dosis-respuesta en estos experimentos fueron construidas mediante conexión lineal de los puntos de datos obtenidos. La dosis acumulativa que prolonga la duración de MAP por 10% a partir de la línea base fue utilizada como un índice para evaluar la potencia electrofisiológica de la clase III del agente bajo investigación (Dio) .

Prueba B Estabilidad Metabólica de los Compuestos de Prueba Una selección in vi tro fue establecida para determinar la estabilidad metabólica de los compuestos de la invención. Fue utilizada la fracción hepática S-9 de perro, de humano, de conejo y de rata con NADPH como cofactor. Las condiciones de ensayo fueron como sigue: S-9 (3 mg/ml) NADPH (0.83 mM) , amortiguador Tris-HCl (50 mM) a pH 7.4 y 10 µM del compuesto de prueba. La reacción se inició mediante la adición del compuesto de prueba y se terminó después de 0, 1, 5, 15 y 30 minutos al elevar el pH en la muestra por arriba de 10 (NaOH; 1 mM) . Después de la extracción del solvente, la concentración del compuesto de prueba fue medida contra un estándar interno mediante LC (fluorescencia/detección de UV) . Los porcentajes del compuesto de prueba que permanecen después de 30 minutos (y de este modo tx/2) fueron calculados y utilizados como una medida para la estabilidad metabólica. La invención es ilustrada por medio de los siguientes ejemplos.

Ejemplos Procedimientos Experimentales Generales Se registraron los espectros de masa en un espectrómetro de masa cuadrupolar triple Finnigan MAT TSQ 700 equipado con una interfaz de electrorrocío (FAB-MS) y el espectrómetro de masa VG Platform II equipado con una interfaz de electrorrocío (LC-MS) , un cromatógrafo de gas Hewlett Packard modelo 6890 conectado a un espectrómetro de masa Hewlett Packard modelo 5973A vía una columna de cromatografía de gases Hewlett Packard HP-5-MS GC, o un espectrómetro de GC/masa Shimadzu QP-5000 (Cl, metano). Las mediciones de RMN-1H y RMN-13C fueron realizadas sobre los espectrómetros BRUKER ACP 300 y Vanan UNITY plus 400 y 500, operando a frecuencias de XH de 300, 400 y 500 MHz respectivamente, y a frecuencias de 13C de 75.5, 100.6 y 125.7 MHz respectivamente. Alternativamente, las mediciones de RMN-13C fueron realizadas sobre un espectrómetro BRUKER ACE 200 a una frecuencia de 50.3 MHz.

Los rotámeros pueden o no ser denotados en espectro dependiendo de la facilidad de interpretación de los espectros. A no ser que se establezca de otro modo, los desplazamientos químicos serán en ppm con el solvente como estándar interno.

Síntesis de los intermediarios Ejemplo A 4- (2-oxiranilmetoxi) benzonitrilo 800 ml de epiclorohidrma y 414 g de carbonato de potasio se agregaron a una solución agitada de 238 g de p-cianofenol en 2 litros de MeCN y la mezcla de reacción se calentó a reflujo bajo una atmósfera inerte por 2 horas. La solución caliente se filtró y el filtrado se concentró, dando un aceite claro el cual se cristalizó a partir de éter di-isopropílico dando el producto con un rendimiento de 75%.

RMN 13C (CDC13) : d 44.4, 49.7, 69.0, 104.5, 115.3, 118.9, 134.0, 161.6.

Ejemplo B 3-nitrobencensulfonato de 2- (S) -oxiranilmetilo El cloruro de m-nitrobencensulfonilo (12.6 g; 57 mmol) se agregó a una solución enfriada a -20°C de (R) - (+) -glicidol (5.5 g; 74 mmol) y TEA (10.3 ml ; 74 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -20°C por 96 horas. La solución se filtró y el filtrado se lavó con ácido tartárico al 10% p/p, con salmuera, con agua y se concentró dando el compuesto del título con un rendimiento del 97%.

RMN XH (CDC13) : d 2.62 (dd, ÍH) , 2.84 (dd, ÍH) , 3.22 (m, ÍH) , 4.07 (dd, ÍH) , 4.49 (dd, ÍH) , 7.80 (t, ÍH) , 8.25 (m, ÍH) , 8.52 (m, ÍH) , 8.78 (m, ÍH) .

Ejemplo C 4- [ (2S) -oxiranilmetoxi] benzonitrilo El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 90% de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo A anterior comenzando a partir de la (R)-(-)-epiclorohidrina . i i i i * Ejemplo D 4- [ (2R) -oxiranilmetoxi] benzonitrilo 5 El compuesto del título se preparó de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo A anterior comenzando a partir de (S) -(-) -epiclorohidrina. [a]D20 = -14.1° (c = 1.0; acetona) 10 RMN XH (CDC13) : d 2.79 (ÍH, m) ; 2.98 (ÍH, m) ; 3.39 (ÍH, m) ; 3.98 (ÍH, ) ; 4.37 (ÍH, m) ; 6.99 (2H, d) ; 7.60 (2H, d) .

Ejemplo E 15 3-bencil-3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] nonano a) 3 , 7-dibencil-3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] nonano El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo 20 al método descrito en J. Org. Chem. 41, 1593, (1976) excepto que se utilizó la 3 , 7-dibencil-3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] nonan- 9-ona (también preparada de acuerdo al método descrito en J Org. Chem. 41, 1593 (1976)) en vez de la N-bencil-N- metilbispidona . 25 b) 3 -bencil -3, 7-diazabiciclo [3.3.1] nonano El 3, 7-dibencil-3, 7-diazabiciclo [3.3.1] nonano (1.97 g; 6.4 mmol; del paso (a) anterior) se disolvió en etanol al 95% y se hidrogenó sobre 5% de Pd/C a 1 atm hasta que la tic indicó que la reacción era completa. El catalizador se eliminó mediante filtración a través de una almohadilla de Celite® y el residuo se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título con un rendimiento cuantitativo.

RMN 13C (CDC13) : d 30.1, 33.4, 36.0, 52.5, 59.6, 64.3, 126.9, 128.3, 128.7, 138.8.

Ejemplo F 3 , 7-d?azabiciclo [3.3.1] nonan-3 -carboxilato de ter-butilo a) 7 -bencil -9-0x1 -3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-3-carboxilato de ter-butilo Se agregó paraformaldehído (4.00 g; 127 mmol) a una solución de bencilamina (13.7 g; 126 mmol) en 190 ml de etanol. La solución se calentó a 60°C y se agregó una solución de ácido acético (152 g; 252 mmol) en 160 ml de etanol en 2 horas. Después de la agitación adicional por 1 hora, la solución se enfrió a temperatura ambiente. Esta solución se agregó (en dos horas) a una mezcla de 1-ter-butoxicarbonil-4-piperidona (25.5 g; 127 mmol) y paraformaldehído (4.80 g; 152 mmol) en 270 ml de etanol que se había calentado a 60°C. Después del reflujo de toda la noche, la solución se enfrió a temperatura ambiente. El etanol se eliminó mediante evaporación. El tratamiento extractivo se realizó en tolueno: agua y el material se filtró a través de sílice en un sistema de tolueno : acetato de etilo. La evaporación del eluyente dio 37.4 g de un material sólido. La pureza fue de 90% de área (HPLC) y el rendimiento fue de 60%. Al realizar una cristalización en iso-propanol, se obtuvo un compuesto con una pureza de 98% área (HPLC) y un rendimiento de 70%. MS (El: 70 eV) : m/z 91 (100%), m/z 57 (42%), m/z 273 (32%), m/z 330 (5%) RMN 13C (CDC13) : d 28.72, 47.71, 49.91, 50.60, 58.83, 59.16, 61.96, 80.18, 127.37, 128.45, 128.89, 137.57, 154.89, 213.66 (utilizando TMS como referencia) . *í*"~~f* ,i..Í:M ate,! ' j. b) 7-bencil-9-oxi-3, 7-diazabiciclo [3.3.l]nonan-3-carboxilato de ter-butilo (preparación alternativa) A 300 ml de etanol se agregaron bencilamina (6.51 g; 60.2 mmol), ácido acético (72.3 g; 1200 mmol), paraformaldehído (3.71 g; 120 mmol) y 1-ter-butoxicarbonil-4-piperidona (12.0 g; 60.2 mmol). La solución se calentó a 65 °C y se agitó a esta temperatura por 2 horas. El mismo procedimiento de tratamiento que aquel descrito en el paso (a) anterior fue realizado, produciendo 15.78 g de material con una pureza de 92% área (HPLC) y un rendimiento de 70%. La recristalización a partir de iso-propanol produjo un compuesto con una pureza de 94% área (HPLC) en un rendimiento de 54%. c) 7-bencil-3 , 7-d?azabic?clo [3.3.1] nonan-3 -carboxilato de ter-butilo Una mezcla de 4-toluensulfonhidrazida (12.4 mmol; 2.30 g) y 7-bencil-9-oxi-3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-3-carboxilato de ter-butilo (10.1 mmol; 4.00 g; 83.3%; del paso (a) anterior) se disolvieron en 30 ml de iso-propanol y se calentaron a reflujo por 2 horas. Se agregaron ácido acético (2.5 mmol; 0.15 g) y cianoborohidruro de sodio (12.1 mmol, 0.76 g) y la mezcla se calentó nuevamente a reflujo tai...... ,ajjj ¡-.• já*¡ ... por 2 horas . La suspensión se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se concentró y se realizó un tratamiento extractivo en tolueno : agua . La solución de tolueno se concentró para dar 0.95 g del compuesto del 5 subtítulo, con una pureza de 90% área (GC) con un rendimiento de 60%.

MS (El; 70 eV) : m/z 259 (100%), m/z 91 (95%), m/z 169 (45%), m/z 57 (35%) , m/z 316 (25%) . 10 RMN 13C (CDC13) : d 28.67, 28.95, 31.11, 47.55, 48.38, 58.70, 58.96, 63.46, 78.71, 126.57, 128.00, 128.53, 138.94, 155.20 (utilizando TMS como referencia) . d) 3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-3 -carboxilato de ter- 15 butilo El 7-bencil-3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-3- carboxilato de ter butilo (del paso (C) anterior) se desbenciló de acuerdo al método descrito en el Ejemplo E(b) 20 anterior para dar el compuesto del título con un rendimiento cuantitativo .

RMN 13C (CDCI3) : d 28.05, 28.29, 31.33, 48.35, 49.11, 51.53, 79.34, 155.16. 25 .áe-.Ma&Jferi Ejemplo G 4- [3- (3, 7-diazabiciclo [3.3.1] non-3-il) -2- hidroxipropoxi] benzonitrilo 5 Se agregaron 600 ml de acetato de etilo saturado con HCl a una solución de 7- [3- (4-cianofenoxi) -2- hidroxipropil] -3, 7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-3 -carboxilato de ter-butilo (62 g; ver Ejemplo 2 de la Solicitud de Patente 10 de los Estados Unidos No. PCT/SE98/02276) en 600 ml de acetato de etilo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 4 horas. El solvente se eliminó bajo presión reducida, el residuo se disolvió en 1.3 litros de MeCN y se agregaron 100 g de carbonato de potasio. La suspensión se agitó por 15 12 horas y se filtró. La concentración del filtrado dio el compuesto del título con un rendimiento de 90%.

RMN 13C (CDC13) : d 28.9, 29.2, 32.3, 50.9, 57.7, 60.8, 62.1, 66.0, 71.2, 104.0, 115.3, 119.1, 133.9, 162.1. 20 (El compuesto del título fue también fácilmente convertido a la sal de clorhidrato utilizando técnicas estándares) . 25 Preparación de los Compuestos de la Fórmula I Ejemplo 1 7- [ (2S) -3- (4-cianofenoxi) - -hidroxipropil] -N-etil-3, 7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-3 -carboxamida Se agregó isocianato de etilo (1.42 g, 16.6 mmol) a una solución de 4- { [ (2S) -3- (3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] non-3-il) -2 -hidroxipropil] oxi }benzonitrilo) (5.0 g, 20 mmol, ver Ejemplo G anterior) en 30 ml de diclorometano. La mezcla se agitó por 4 horas a temperatura ambiente y luego se concentró a vacío y se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo con diclorometano :metanol (95:5), para producir 3.2 g (51%) del compuesto del título.

RMN 13C (CDC13) : d 15.52, 29.19, 29.50, 31.89, 35.77, 48.00, 49.17, 57.21, 60.49, 61.83, 65.41, 70.71, 103.88, 115.34, 119.15, 133.78, 133.84, 158.87, 162.19. . Í a» Ejemplo 2 7- [3- (4-cianofenoxi) -2-hidroxipropil] -N- (ciclopropilmetil) 3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-3-carboxamida a) isocianato de ciclopropilmetilo Se agregó ciclopropilmetilamina (1.4 g, 19.7 mmol) a una suspensión de 1 , 1 ' -carbonildiimidazol (3.2 g, 19.7 mmol) en 10 ml de tetrahidrofurano. La solución resultante se agitó toda la noche a temperatura ambiente antes de que se sujetara a destilación, produciendo 0.4 g (21%) del compuesto del subtítulo. b) 7- [3- (4-cianofenoxi) -2-hidroxipropil] -N- (c clopropilmetil) -3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-3-carboxamida Se agregó isocianato de ciclopropilmetilo (0.4 g, 4 mmol, del paso (a) anterior) a una solución de 4- [3- (3,7-diazabiciclo [3.3.1] non-3-il) -2 -hidroxipropoxi] benzonitrilo (1.2 g, 4 mmol, ver Ejemplo G anterior) en DCM. La solución se agitó toda la noche, luego se concentró a vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con ai aj *í ill t. -* -lt*t -i diclorometano:metanol (93:7), para producir 0.85 g (50%) del compuesto del título.

RMN 13C (CDC13) : d 3.29, 11.21, 29.31, 29.61, 32.10, 46.11, 48.14, 49.39, 57.24, 60.58, 62.04, 65.46, 70.76, 104.03, 115.37, 119.18, 133.88, 158.97, 162.22.

Ejemplo 3 4- ({2S) -2 -hidroxi-3- [7- (4 -morfolinilcarbonil) -3,7-diazabiciclo [3.3.1] non-3-il] propil } oxi) benzonitrilo Una solución del 4- { [ (2S) -3 - (3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] non-3-il) -2-hidroxipropil] oxi }benzonitrilo) (2.0 g, 6.6 mmol, preparado análogamente al método descrito en el Ejemplo G anterior) en 10 ml de DCM se trató con hidróxido de sodio acuoso (0.8 ml de 10 M) , seguido por cloruro de 4-morfolincarbonilo (1.2 g, 8 mmol) . La mezcla resultante se agitó por 30 minutos a temperatura ambiente, antes de que se agregara agua. La capa orgánica se separó, se lavó con hidróxido de sodio 2 M seguido por salmuera, antes de que separara, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. El residuo se recristalizó dos veces, primeramente a partir de iso-propanol y luego a partir de etanol, para producir 0.73 g (26.5%) del compuesto del título. RMN 13C (CDC13) : d 23.36, 29.59, 30.05, 32.34, 47.45, 49.51, 52.18, 56.86, 60.78, 62.82, 65.35, 66.66, 70.82, 104.03, 115.33, 119.17, 133.88, 162.23, 164.99.

Ejemplo 4 7- (3- (4-cianofenoxi) -2- [ (metansulfonil) amino] -propil } -N-etil-3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-3 -carboxamida a) 4- (3-amino-2-hidroxipropoxi) benzonitrilo 4- (2-oxiranilmetoxi) benzonitrilo (100 g, 0.57 mol, ver Ejemplo A anterior) se agregó a una mezcla de 500 ml de hidróxido de amonio acuoso concentrado y 300 ml de isopropanol. La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente por 3 días. La mezcla de reacción se filtró para eliminar el subproducto insoluble, y el filtrado se concentró a vacío para dar un producto crudo, el cual se cristalizó a partir de acetonitrilo para producir 50 g (46%) del compuesto del subtítulo. b) 2- (4-cianofenoxi) -1- { [ (metansulfonil) amino] metil }etil metansulfonato Cloruro de metansulfonilo (17.5 g, 153 mmol) se agregó lentamente a una solución enfriada a -10°C de 4- (3-amino-2 -hidroxipropoxi) benzonitrilo (13.3 g, 69 mmol, del paso (a) anterior) y 4- (dimetilamino) piridina (0.2 g, 1.64 mmol) en 100 ml de piridina. La solución amarilla se agitó a temperatura ambiente por 1.5 horas, se concentró a vacío y luego se redisolvió en DCM. Esta solución se lavó dos veces con HCl 2 M y una vez con carbonato ácido de sodio en solución antes de que la fase orgánica se separara, de que secara sobre sulfato de magnesio y se concentrara a vacío para producir 23.5 g (100%) del compuesto del subtítulo. c) 4-{ [1- (metansulfonil) aziridin-2-il] metoxi}benzonitrilo Una solución agitada de metansulfonato de 2- (4-cianofenoxi) -1- {[ (metansulfonil) amino] -metiljetilo (23.5 g, 67 mmol, del paso (b) anterior) en 200 ml de acetonitrilo, se trató con carbonato de potasio (30 g, 210 mmol) , formando un precipitado espeso. Después de 1 hora, se agregó una porción adicional de carbonato de potasio (30 g, 210 mmol) . La agitación se continuó por 2 horas a temperatura ambiente antes de que la mezcla de reacción se filtrara y el filtrado Élt.*A¿A* i-.^.^ -lJ^a^a .-..«.... ^ aa * .W i M ¿¡V®*** ~ , A . -a -J^jií se concentró a vacío. El aceite resultante (13 g) se cristalizó a partir de tolueno para dar 8 g (47%) del compuesto del subtítulo. Punto de fusión (pf) 79-81°C d) N-{2- (7-bencil -3, 7-diazabiciclo [3.3.1] non-3-il) -1- [ (4-cianofenoxi) -metil] etil }metansulfonamida Una mezcla de 3-bencil-3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] nonano (2 g, 10 mmol, ver Ejemplo E anterior) y 4- { [1- (metansulfonil) aziridin-2-il] metoxi }benzonitrilo (2.5 g, 10 mmol, del paso (c) anterior) en iso-propanol se calentó a reflujo toda la noche. La mezcla se concentró luego a vacío, dando un residuo que se disolvió luego en agua (pH 3) y se extrajo con éter. La capa acuosa se alcalinizó con hidróxido de sodio 2 M y se extrajo con DCM. La capa de diclorometano se separó, se secó y se concentró a vacío para dar un residuo que se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con un gradiente de DMC :metanol : amoniaco metanólico (98:2:0 hasta 97:0:3) para dar 2.5 g (53%) del compuesto del subtítulo . iiá-si -€ -a^- fc- ?* *~t * -«*&»* e) N- [2- (4-cianofenoxi) -1- (3, 7-diazabiciclo [3.3. l]non-3-ilmetil) -etil] metansulfonamida Una solución de N- {2- (7-bencil-3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] non-3-il) -1- [ (4-cianofenoxi) metil] etil}metansulfonamida (2.3 g, 4.9 mmol, del paso (d) anterior) en etanol acuoso (95%; 55 ml) se hidrogenó sobre 5% de Pd/C a presión ambiental. El catalizador se eliminó mediante filtración a través de una almohadilla de Celite® y el residuo se concentró a vacío para dar 1.6 g de un producto crudo. Este se recristalizó a partir de metanol para producir 0.3 g (16%) del compuesto del subtítulo. f) 7- {3- (4-cianofenoxi) -2- [ (metansulfonil) amino] propil } -N-etil-3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-3 -carboxamida Una suspensión de N- [2- (4-cianofenoxi) -1- (3, 7-diazabíciclo [3.3.1] non-3-ilmetil) etil] metansulfonamida (0.29 g, 0.77 mmol, del paso (e) anterior) en 10 ml de DCM se trató con isocianato de etilo (66 µl , 0.84 mmol) para dar una solución clara. La mezcla se agitó por 1 hora a temperatura ambiente, se concentró a vacío y luego se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con 5% de metanol en DCM, para dar el compuesto del título con un rendimiento de 73%. RMN 13C (CDC13) : d 15.41, 2.88, 29.18, 30.77, 35.87, 41.78, 47.93, 48.65, 49.98, 58.24, 58.51, 60.15, 68.82, 104.51, 115.28, 118.95, 134.05, 158.58, 161.55.

Ejemplo 5 7- [ (2S) -3- (4-cianofenoxi) -2 -hidroxipropil] -N-iso-propil-3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-3 -carboxamida a) 7-bencil-N-iso-propil-3, 7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-3-carboxamida Se agregó lentamente isocianato de iso-propilo (1.7 g, 20 mmol) a una solución de 3 -bencil -3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] nonano (3.1 g, 14.3 mmol, ver Ejemplo E anterior) en 10 ml de DCM. La mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche y luego se concentró a vacío para producir 4.2 g (97%) del compuesto del subtítulo. b) N-iso-propil-3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-3 -carboxamida Una solución de 7-bencil-N-iso-propil-3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-3 -carboxamida (4.2 g, 14 mmol, del paso (a) anterior) en metanol/agua (17 ml de una mezcla 15:2) se hidrogenó sobre 5% de Pd/C a presión ambiental. El catalizador se eliminó mediante filtración a través de una almohadilla de Celite®, y el filtrado se concentró a vacío para producir 2.6 g (87%) del compuesto del subtítulo. c) 7- [ (2S) -3- (4-cianofenoxi) -2 -hidroxipropil] -N-iso-propil-3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-3 -carboxamida Una mezcla de 4- [ (2S) -oxiranilmetoxi] benzonitirlo (0.55 g, 3.14 mmol, ver Ejemplo C anterior) y N-iso-propil- 3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-3 -carboxamida (0.85 g, 4 mmol, del paso (b) anterior) en iso-propanol/agua (6.5 ml de una mezcla 12:1) se agitó toda la noche a 60°C. La mezcla se concentró luego a vacío y el residuo se redisolvió en DCM. La solución orgánica se lavó con agua y luego con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío para dar el compuesto del título con un rendimiento de 91%.

RMN 13C (CDC13) : d 23.49, 29.29, 31.78, 42.26, 47.71, 49.09, 56.92, 60.27, 61.65, 65.19, 70.61, 103.54, 115.21, 119.09, 133.65, 158.11, 162.08. - 6R jh»i ~frd Ejemplo 6 7- [ (wR) -3- (4-ciano-2- { [ (2-cianoetil) amino] carbonil} -fenoxi) - 2 -hidroxipropil] -N-etil-3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-3- carboxamida a) 7-bencil-N-etil-3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-3- carboxamida Una solución enfriada a 0°C de 3-bencil-3 , 7- diazabiciclo [3.3.1] nonano (32.45 g, 0.15 mol, ver Ejemplo E anterior) en 300 ml de DCM se trató con isocianato de etilo (11.4 g, 0.16 mol), agregado gota a gota. La solución se agitó por 2 horas a temperatura ambiente antes de se concentrara a vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de DCM.-MeOH (100:0 hasta 90:10) para producir 36.4 g (84%) del compuesto del subtítulo. b) N-etil -3, 7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-3 -carboxamida Una solución de 7-bencil-N-etil-3 , 7- diazabiciclo [3.3.l]nonan-3 -carboxamida (4.4 g, 15.3 mmol, del paso (a) anterior) en etanol acuoso (25 ml de 95%) se hidrogenó sobre 5% de Pd/C a presión ambiente. El catalizador se eliminó mediante filtración a través de una almohadilla de Celite®, y el residuo se concentró a vacío para producir 2.88 g (95%) del compuesto del subtítulo. c) 5-bromo-2 -hidroxibenzoato de metilo Se agregaron lentamente 52 g de bromo a una solución agitada de salicilato de metilo (50 g; 330 mmol) en 300 ml de ácido acético. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 10 horas, se vació sobre agua con hielo y el precipitado se recristalizó a partir de metanol, dando el compuesto del subtítulo con un rendimiento de 83%. d) 5-ciano-2 -hidroxibenzoato de metilo El 5-bromo-2 -hidroxibenzoato de metilo (190.8 g; del paso (c) anterior) y 73.9 g de CuCN se calentaron a reflujo en 500 ml de DMF por 7 horas. La temperatura se dejó disminuir hasta 80°C y se agregaron 500 ml de ácido clorhídrico y 165 g de cloruro férrico. La mezcla de reacción se agitó por 30 minutos, se concentró y se dividió entre agua y DCM. La capa orgánica se secó, se concentró, el residuo se recristalizó a partir de metiletilcetona dando el compuesto del subtítulo con un rendimiento de 61%. e) 5-ciano-N- (2-cianoetil) -2-hidroxibenzamida Una mezcla de 5-ciano-2 -hidroxibenzoato de metilo (20 g, 0.113 mol, del paso (d) anterior), 3-aminopropanOnitrilo (15.4 g, 0.22 mol) y cianuro de sodio (1 g, 20 mmol) en 200 ml de metanol se calentó a reflujo toda la noche. La tic mostró reacción incompleta, de modo que se agregaron 50 ml de DMSO, y el reflujo se continuó por 5 horas adicionales. La solución se concentró a vacío, se agregó agua, seguido por ácido clorhídrico concentrado, hasta que se formó un precipitado. El producto se filtró, se lavó con agua y se secó para producir 19.4 g (80%) del compuesto del subtítulo. f) 5-ciano-N- (2-cianoetil) -2- [ (2R) -oxiranilmetoxi] benzamida Una mezcla de 5-ciano-N- (2-cianoetil) -2-hidroxibenzamida (2.1 g, 9.8 mmol, del paso (e) anterior) y 10 equivalentes de (S) -epiclorohidrina en iso-propanol : agua (55 ml de 10:1) se calentó a reflujo toda la noche. La mezcla se concentró a vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con acetato de etilo para producir 0.63 g (24%) del compuesto del subtítulo. g) 7- [(2R) -3- (4-ciano-2-{ [(2-cianoetil) amino] carbonil} fenoxi) -2 -hidroxipropil] -N-etil- 3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-3 -carboxamida Una mezcla de 5-ciano-N- (2-cianoetil) -2- [ (2R) -oxiranilmetoxi] -benzamida (0.63 g, 2.3 mmol, del paso (f) anterior) y N-etil-3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-3-carboxamida (0.59 g, 3 mmol, del paso (b) anterior) en isopropanol : agua (33 ml de 10:1) se agitó a reflujo toda la noche. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con DCM:MeOH (9:1), para producir 0.78 g (73%) del compuesto del título.

RMN 13C (CDC13) : d 15.40, 15.55, 17.94, 28.04, 29.21, 29.55, 31.31, 32.03, 35.69, 35.89, 36.21, 47.93, 48.65, 49.36, 57.00, 60.47, 61.05, 65.32, 72.21, 105.39, 114.37, 118.22, 118.45, 123.28, 136.36, 136.45, 158.53, 159.20, 160.08, 163.75 ES-MS (M+l)+ 469.0 (m/z) Í?Í? ? ?A . A. .

Ejemplo 7 7- ( (2S) -3 (4 -ciano-2- [ (ciclopropilamino) carbonil] -fenoxi} -2-hidroxipropoxi) -N-etil-3, 7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-3-carboxamida a) N1-ciclopropil-5-ciano-2-hidroxibenzamida 14.3 g de ciclopropilamina y 100 mg de sodio se agregaron a una solución de 5-ciano-2-hidroxibenzoato de metilo (10.0 g; del paso (d) anterior) en 40 ml de DMSO. La mezcla de reacción se calentó a 80 °C en un recipiente de acero sellado, toda la noche, se diluyó con agua, se acidificó y se extrajo con acetato de etilo, dando 11 g del compuesto del subtítulo, después de la concentración de la capa orgánica. b) 5-ciano-N-ciclopropil-2- [ (2S) -oxiranilmetoxi] benzamida Una mezcla de N1-ciclopropil-5-ciano-2-hidroxibenzamida (1.56 g, 7.7 mmol, del paso (a) anterior), 3-nitrobencensulfonato de (2S) -oxiranilmetilo (2 g, 7.7 mmol, ver Ejemplo B anterior) y carbonato de potasio (1.16 g, 8.4 mmol) en 15 ml de 2 -butanona se agitó a 60 °C por 18 horas. La mezcla se concentró a vacío y el residuo se cristalizó a partir de éter di-iso-propílico:MeCN (9:1) para producir 0.97 g (97%) del compuesto del subtítulo. c) 7- ( (2S) -3-{4-ciano-2- [ (ciclopropilamino) carbonil] fenoxi} -2 -hidroxipropil) -N-etil -3, 7-diazabic?clo [3.3.1] nonan-3 -carboxamida Una mezcla de 5-ciano-N-ciclopropil-2- [ (2S) -oxíranilmetoxi]benzam?da (0.97 g, 3.8 mmol, del paso (b) anterior) y N-etil-3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-3-carboxamida (0.89 g, 4.5 mmol, ver Ejemplo 6 (b) anterior) en iso-propanol : agua (22 ml de 10:1) se calentó a reflujo toda la noche. El solvente se eliminó a vacío y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con DCM:MeOH (9:1), para producir 1.37 g (79%) del compuesto del título.

RMN 13C (CDC13) : d 6.62, 6.78, 15.81, 23.55, 29.61, 29.90, 32.48, 36.20, 48.32, 49.84, 53.68, 57.48, 60.92, 62.06, 65.61, 71.72, 105.42, 113.69, 118.64, 123.78, 136.26, 136.77, 159.70, 159.97, 164.75.

Ejemplo 8 N-etil-7- (4-nitrofenetil) -3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] onan-3- carboxamida 5 Una mezcla de 1- (2 -bromoetil) -4 -nitrobenceno (1.6 g, 7.0 mmol), N-etil-3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-3- carboxamida (1.0 g, 5.1 mmol, ver Ejemplo 6 (b) anterior) y carbonato de potasio (1.38 g, 10 mmol) se agitó a 10 temperatura ambiente toda la noche. A mezcla se filtró luego y se concentró a vacío y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con un gradiente de DCM:metanol 100:0 hasta 90:10), para producir 1.5 g (85%) del compuesto del título. 15 RMN 13C (CDC13) : d 15.71, 28.83, 30.11, 33.03, 35.67, 47.97, 59.22, 59.49, 123.34, 129.65, 146.26, 149.15, 157.95.

Ejemplo 9 N- (cianometil) -7- [ (2S) -3- (4-cianofenoxi) -2-hidroxipropil] 3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-3 -carboxamida a) isocianato de cianometilo El compuesto del título se preparó de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 2 (a) anterior, utilizando 2-ammoacetonitrilo en lugar de la ciclopropilmetilamina. b) N- (cianometil) -7- [ (2S) -3- (4-cianofenoxi) -2-hidroxipropil] -3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-3 -carboxamida El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 26% (contando los pasos (a) y (b) conjuntamente) de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 2 (b) anterior, utilizando isocianato de cianometilo (del paso (a) anterior) en lugar del isocianato de ciclopropilmetilo .

RMN 13C (CDC13) : d 28.99, 29.27, 29.47, 31.77, 48.32, 49.33, 56.88, 60.33, 61.61, 65.32, 70.63, 103.96, 115.31, 117.63, 119.21, 133.93, 157.74, 162.08.

A , -.*.,.. ..A*, mmm ***, -. a. - .*,,* í ? 4.

Ejemplo 10 N-etil-7-{4- [ (metansulfonil) amino] fenetil} -3, 7-diazabiciclo- [3.3.1] nonan-3 -carboxamida a) metansulfonato de 4- [ (metansulfonil) amino] fenetilo Se agregó cloruro de metansulfonilo (45 g, 0.39 mol) , gota a gota en 30 minutos, a una solución enfriada a 5°C de alcohol 4-aminofenetílico (25.2 g, 0.18 mol) en 200 ml de piridina. La mezcla se agitó a 0°C por 1 hora y luego a temperatura ambiente toda la noche. La suspensión roja resultante se vació en una mezcla de 300 ml de hielo y 60 ml de HCl concentrado. El precipitado rosa que se formó se filtró, se redisolvió en DCM, se secó y se trató con carbón activado. La solución resultante se concentró a vacío para dar un residuo, el cual, con la recristalización a partir de acetato de etilo dio 34.5 g (64%) del compuesto del subtítulo, pf. 133-134°C b) N-etil-7-{4- [ (metansulfonil) amino] fenetil} -3,7- diazabiciclo [3.3.1] nonan-3 -carboxamida Una mezcla de N-etil-3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] nonan- 3-carboxamida (1 g, 5 mmol, ver Ejemplo 6 (b) anterior), metansulfonato de 4- [ (metansulfonil) amino] fenetilo (1.5 g, 5 mol, del paso (a) anterior) y NaHC03 (3 g, 35.7 mmol) en 50 ml de MeCN se calentó a reflujo por 3 horas bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se filtró y se concentró a vacío para dar 2.2 g del producto crudo, el cual se filtró a través de un tapón de sílice, con metanol/HCl 2N. El pH de las fracciones se elevó a pH 6 y se extrajo con DCM, produciendo 0.2 g del compuesto del título.

RMN 13C (CDC13) : d 15.75, 28.87, 30.23, 32.58, 35.64, 35.76, 39.14, 48.18, 59.17, 60.26, 121.41, 129.85, 134.72 Ejemplo 11 7- [3- (4-c?anofenoxi) -2 -fluoropropil] -N-etil-3, 7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-3 -carboxamida a) 7- [3- (4-cianofenoxi) -2-hidroxipropil] -N-etil-3, 7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-3 -carboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 1 anterior, utilizando 4- [3- (3, 7 -diazabiciclo [3.3.1] non-3 -il) -2-hidroxipropoxi] benzonitrilo ver Ejemplo G anterior) en lugar ? ? -í á A . i,* ,.?«.A t.< -a. , m -?m * riiTHiTaiirl-IflI-mBUir íí r-t — -,*rmmri. *m, . mA de 4-{ [ (2S) -3- (3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] non-3-il) -2-hidroxipropil] oxi}benzonitrilo. b) 7- [3- (4-cianofenoxi) -2-fluoropropil] -N-etil-3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-3 -carboxamida Una solución de la 7- [3- (4-cianofenoxi) -2-hidroxipropil] -N-etil-3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-3-carboxamida (1.0 g, 2.7 mmol, del paso (a) anterior) en 2.5 ml de DCM se enfrió a -78°C. Se agregó lentamente una solución de trifluoruro de (dietilamino) azufre en 2.5 ml de DCM bajo agitación. La agitación se continuó por 35 minutos, tiempo durante el cual la reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente. Se agregó diclorometano y la mezcla de reacción se lavó luego con NaHC03, se secó y se concentró a vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con DCM: MeOH (98:2), para producir 0.68 g (67%) del compuesto del título.

RMN 13C (CDC13) : d 15.63, 29.00, 30.33, 35.70, 47.78, 47.93, 58.36, 58.67, 59.82, 60.39, 68.60, 68.89, 89.56, 91.86, 104.15, 115.56, 119.25, 133.97, 157.61, 161.92 Ejemplo 12 7- [3- (4-cianofenoxi) -2 -hidroxipropil] -N- [2-oxo-2- (propilamino) -etil] -3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-3-carboxamida a) 2- [ ( {7- [3- (4-cianofenoxi) -2 -hidroxipropil] -3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] non-3-il }carbonil) amino] acetato de etilo Una solución enfriada a 0°C de 4- [3- (3,7-diazabiciclo [3.3.1] non-3-il) -2-hidroxipropoxi] benzonitrilo (23.1 g, 77 mmol, ver Ejemplo G anterior) en 700 ml de DCM se trató con 2-isocianatoacetato de etilo (9.92 g, 77 mmol), y luego se agitó a temperatura ambiente por 7 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío para producir 33.6 g (100%) del compuesto del subtítulo. b) 7- [3- (4-cianofenoxi) -2 -hidroxipropil] -N- [2-oxo-2- (propilamino) -etil] -3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-3-carboxamida Una mezcla de 2- [ ( {7- [3- (4-cianofenoxi) -2-hidroxipropil] -3, 7-diazabiciclo [3.3.1] non-3-il}carbonil) amino] acetato de etilo (0.76 g, 1.8 mmol, del paso (a) anterior), propilamina (5 ml , 3.6 g, 69.1 mmol) y NaCN (0.01 g, 0.2 mmol) en 10 ml de metanol se calentó a 75 °C en un tubo sellado toda la noche. El solvente se eliminó a vacío y el residuo se diluyó con una solución de carbonato de sodio. La mezcla acuosa se extrajo con DCM, y la capa orgánica resultante se separó, se secó y se concentró a vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con un gradiente de diclorometano:metanol (100:0 hasta 90:10), para dar el compuesto del título con un rendimiento de 70%.

RMN 13C (CDC13) : d 11.36, 22.65, 29.12, 29.42, 31.78, 41.15, 44.75, 48.15, 49.10, 56.99, 60.40, 61.35, 65.33, 70.74, 103.99, 115.27, 119.12, 133.91, 158.71, 162.10, 170.62 E emplo 13 7- (3- (4-cianofenoxi) -2- [ (4 -morfoliniIcarboni1) amino] propil }-N-etil-3 , 7-diazabic?clo [3.3.1] nonan-3 -carboxamida a) 3- (4-cianofenoxi) -3 -hidroxipropilcarbamato de terbutilo Una solución enfriada a 0°C de 4- (3-amino-2-hidroxipropoxi) benzonitrilo 44.6 g, 0.23 mol, ver Ejemplo 4 (a) anterior) en THF:H20 (1.5 litros de 1:1) se trató con . -t-J hia- 1 JmA .* -* dicarbonato de di-ter-butilo (53 g, 0.24 mol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche, después de lo cual se agregó cloruro de sodio y la capa orgánica resultante se separó. La capa acuosa se extrajo con éter y los extractos orgánicos combinados se secaron y se concentraron a vacío. 70 g del aceite resultante se filtraron a través de un tapón de sílice, y luego se cristalizaron a partir de éter dietílico: éter di-iso- propílico para producir 50 g del compuesto del subtítulo. b) 2- [ (ter-butoxicarbonil) amino] -1- [ (4- cianofenoxi) metil] etilmetansulfonato Se agregó cloruro de metansulfonilo (22.3 g, 0.195 mol) en el curso de 1.5 horas a una solución enfriada a 0°C del 3- (4 -cianofenoxi) -2 -hidroxipropilcarbamato de ter-butilo (51.2 g, 0.177 mol, del paso (a) anterior) y 4- (dimetilamino) piridina (1.3 g, 10.6 mmol) en 250 ml de piridina, mantenida bajo una atmósfera inerte. La mezcla de reacción se agitó por 2 horas a temperatura ambiente antes de que se agregaran agua y DCM. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío para producir 68.1 g (100%) del compuesto del subtítulo. c) 2- [ (4-cianofenoxi) metil] -i-aziridincarboxilato de terbutilo Una solución enfriada a 0°C de metansulfonato de 2- [ (ter-butoxicarbonil) amino] -1- [ (4-ciano-fenoxi) metil] etilo (30.6 g, 82.6 mmol, del paso (b) anterior) y sulfato ácido de tetrabutilamonio (3 g, 8.8 mmol) en 100 ml de DCM se trató con 60 ml de una solución acuosa al 50% en peso de NaOH bajo una atmósfera inerte. La mezcla resultante se agitó, y la temperatura se dejó elevar lentamente hasta la temperatura ambiente en 4 horas, y luego se extrajo con éter. La capa orgánica se lavó con agua y se concentró a vacío para dar un residuo que se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente diclorometano) . La cristalización a partir de éter dietílico : éter di-iso-propílico dio el compuesto del subtítulo con un rendimiento cuantitativo . d) 2- (4-cianofenoxi) -1- ( {7- [ (etilamino) carbonil] -3,7-diazabiciclo [3.3.1] non-3-il }metil) etilcarbamato de terbutilo Una mezcla de N-etil-3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] nonan- 3 -carboxamida (2.88 g, 14.6 mmol, ver Ejemplo 6 (b) anterior) y 2- [ (4-cianofenoxi) metil] -1-aziridincarboxilato de ter- & Í - ? i ttá Í.-.A J* & í &¿ * butilo (4.0 g, 14.6 mmol, a partir del paso (c) anterior) en 20 ml de iso-propanol se calentó a reflujo toda la noche. La mezcla de reacción se concentró a vacío para dar 7.4 g de un aceite amarillo, el cual se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con un gradiente de DCM:MeOH (100:0 hasta 90:10), para producir 3.33 g del compuesto del subtítulo. e) 7- [2-amino-3- (4-cianofenoxi) propil] -N-etil-3, 7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-3-carboxamida Una solución de 2- (4-cianofenoxi) -1- ( {7- [ (etilamino) carbonil] -3, 7-diazabiciclo [3.3.1] non-3-iljmetil) etilcarbamato de ter-butilo (2.4 g, 5.1 mmol, del paso (d) anterior) en acetato de etilo saturado con HCl se agitó por 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró luego a vacío y el residuo resultante se redisolvió en agua. La solución acuosa se trató con NaHC03 acuoso y se extrajo con DCM, cuya capa orgánica se secó luego y se concentró a vacío para dar 2 g del compuesto del subtítulo. j-rt-.il,4.t «A - < J- . * * * - A * m* f) 7- (3- (4-cianofenoxi) -2- [ (4-morfolinilcarbonil) amino] propil} -N-etil -3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-3-carboxamida Una solución enfriada a 5°C de 7- [2-amino-3- (4-cianofenoxi) propil] -N-etil-3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-3-carboxamida (0.33 g, 0.7 mmol, del paso (e) anterior) y trietilamina (0.4 ml , 3.0 mmol) en 5 ml de DCM se trató con cloruro de 4-morfolincarbonilo (0.11 g, 0.7 mmol), y luego se agitó a 5°C por 3 horas. Después de agitar adicionalmente a temperatura ambiente toda la noche, el análisis de tic indicó la reacción incompleta, y así pues se agregó una porción adicional de cloruro de 4-morfolincarbonilo (40 mg, 0.27 mmol). La agitación se continuó a temperatura ambiente toda la noche antes de que se agregara una solución de NaHC03. la capa orgánica se separó, se secó y se concentró a vacío para dar 400 mg del producto crudo, el cual se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano: amoniaco metanólico (95:5) para dar 250 mg del compuesto del título.

RMN 13C (CDC13) : d 161.94, 158.26, 157.81, 133.94, 119.15, 115.37, 103.90, 67.26, 66.66, 60.66, 60.51, 57.99, 48.93, 48.37, 47.39, 44.06, 35.93, 30.71, 29.34, 29.02, 15.51 Ejemplo 14 N- (4-cianofenetil) -7- (4-oxoheptil) -3, 7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-3 -carboxamida a) 3-bencil-7- [3- (2 -propil-1, 3-dioxolan-2-il) propil] -3,7-diazabiciclo [3.3.1] nonano Una mezcla de 3-bencil-3, 7-diazabiciclo [3.3.1] nonano (10.5 g, 48.5 mmol, ver Ejemplo anterior), 2- (3-bromopropil) -2-propil-l, 3-dioxolano (11.5 g, 48.5 mmol, Bajrowicsz et al., Tetrahedron, 41 (1985) 1833) y carbonato de potasio (13.8 g, 0.1 mol) en 50 ml de MeCN se calentó a reflujo toda la noche. La mezcla de reacción se filtró y se concentró a vacío para producir 18.8 g (100%) del compuesto del subtítulo. b) 3- [3- (2-propil-1, 3 -dioxolan-2-il) propil] -3,7-diazabiciclo [3.3.1] nonano Una solución de 3-bencil-7- [3- (2-propil-l, 3-dioxolan-2-il) propil] -3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] nonano (18.8 g, 4.85 mmol, del paso (a) anterior) en 100 ml de etanol se hidrogenó sobre 5% de Pd/C a presión ambiental . El catalizador se eliminó mediante filtración a través de una almohadilla de Celite®, y el filtrado se concentró a vacío para producir 13.7 g (100%) del compuesto del subtítulo. c) N- (4-cianofenetil) -7- (4-oxoheptil) -3, 7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-3-carboxamida Una solución de 4- (2 -aminoetil) benzonitrilo (1.0 g, 6.9 mmol, Wiley et al., Bioorg. Med. Chem. Lett . , 6 81996) 2387) en 10 ml de THF se trató con 1,1'-carbonildiimidazol (1.17 g, 7.2 mmol), y la mezcla se agitó por 30 minutos. Se agregó una solución de 3- [3- (2-propil-1, 3-dioxolan-2-il) ropil] -3, 7-diazabiciclo [3.3.1] nonano (1.3 g, 4.6 mmol, del paso (b) anterior) en 5 ml de THF a la mezcla de reacción, y la agitación se continuó toda la noche a temperatura ambiente. La solución se concentró luego a vacío y el residuo resultante se diluyó con metanol y HCl 2 M, cuya solución se agitó por 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla se alcalinizó y se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó y se concentró a vacío para dar un residuo el cual se purificó mediante cromatografía instantánea, eluyendo con DCM:MeOH (92:8), para producir 0.57 g (30%) del compuesto del título. i?i-iifi ? ít *^-*» -•• RMN 13C (CDCI3) : d 13.73, 17.21, 20.85, 28.79, 30.38, 36.91, 39.84, 41.83, 44.73, 47.94, 57.65, 59.05, 110.06, 118.93, 129.67, 132.20, 145.52, 157.47, 211.67 Ejemplo 15 N' - (4-cianobenzoil) -7- (4-oxoheptil) -3,7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-3-carbohidrazida Una mezcla de 4-cianobenzohidrazida (0.82 g, 5.0 mmol) y 1, 1' -carbonildiimidazol (0.82 g, 5 mmol) en 15 ml de THF se agitó por 10 minutos a temperatura ambiente antes de que se agregara 3- [3- (2-propil-l, 3-dioxolan-2-il) propil] -3, 7-diazabiciclo [3.3.1] nonano (1.44 g, 5.0 mmol, ver Ejemplo 14 (b) anterior) . La mezcla de reacción se agitó toda la noche a temperatura ambiente, antes de ser concentrada a vacío. El residuo resultante se disolvió en DCM, y se lavó con agua. La capa orgánica se separó y se concentró a vacío para dar un residuo que se disolvió en metanol/HCl 2M. La evaporación del metanol a vacío y extracción de la solución acuosa remanente con DCM dio, después de la purificación mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (diclorometano: amoniaco metanólico como eluyente), 0.5 g (25%) del compuesto del título. rj .i * RMN 13C (CDCI3) : d 213.21, 164.24, 157.01, 136.31, 132.19, 128.24, 118.11, 115.11, 58.65, 57.89, 48.38, 44.31, 40.55, 31.52, 29.12, 21.60, 17.08, 13.69 Ejemplo 16 4- {2-amino-3- [7- (1-piperidinilcarbonil) -3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] non-3-il] ropoxi}benzonitrilo a) 7-bencil-3, 7-diazabiciclo [3.3. l]non-3-il (1-piperidinil ) metanona El compuesto del subtítulo se preparó por medio e una reacción entre el 3-bencil-3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] onano (ver Ejemplo E anterior) y cloruro de 1-piperidincarbonilo (Boon, J. Chem . Soc . , (1947) 307, 313). b) 3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] non-3-il (1 -piperidinil) metanona El compuesto del subtítulo se obtuvo con rendimiento cuantitativo de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 4 (b) anterior, utilizando la 7-bencil-3, 7 -diazabiciclo [3.3.1] non- 3-il (1-piperidinil) metanona (del paso (a) anterior) en lugar del 3-bencil-7- [3- (2 -propil- 1, 3 -dioxolan-2-il) propil] -3,7-diazabiciclo [3.3.1] nonano. c) 2- (4-cianofenoxi) -1- { [7- (1-piperidinilcarbonil) -3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] non-3-il] metil }etilcarbamato de terbutilo Una mezcla de 2- [ (4-cianofenoxi) metil] -1-aziridincarboxilato de ter-butilo (1.92 g, 7 mmol, ver Ejemplo 13 (c) anterior) y 3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] non-3-il (1-piperidinil) metanona (1.85 g, 7 mmol, del paso (a) anterior) en 15 ml de iso-propanol se calentó a reflujo por 30 horas. La solución se concentró a vacío para producir 3.7 g del producto crudo, el cual se purificó mediante cromatografía utilizando 2.5% de metanol en DCM para dar 2.0 g (56%) del compuesto del subtítulo. d) 4- {2-amino-3- [7- (1-piperidinilcarbonil) -3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] non-3-il] propoxi] benzonitrilo Una solución enfriada a 0°C de 2- (4-cianofenoxi) -1- { [7- (1-piperidinilcarbonil) -3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] non-3-ilmetil}etil-carbamato de ter-butilo (1.9 g, 3.7 mmol, del paso (c) anterior) en acetato de etilo se trató con acetato de etilo saturado con HCl. La mezcla se agitó por 4 horas *-ir k? jjaa ki. teljajfcjii *», *.:Xt** .. . - — * ™ antes de que se concentrara a vacío. El residuo resultante se disolvió en agua, se alcalinizó con carbonato ácido de sodio y se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó y se concentró a vacío para producir 1.5 g (100%) del compuesto del título.

RMN 13C (CDC13) : d 24.73, 25.72, 29.62, 29.95, 32.11, 47.44, 48.14, 49.53, 50.98, 57.87, 60.57, 62.59, 72.03, 103.90, 115.30, 119.22, 133.91, 162.23, 164.35 Ejemplo 17 N-etil -7- {2 -hidroxi-3- [4- (lH-imidazol-1-il) fenoxi] propil} 3, 7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-3 -carboxamida a) 1- [4- (2-oxiranilmetoxi) fenil] -lH-imidazol Una mezcla de 4- (lH-imidazol-1-il) fenol (10 g, 60 mmol), carbonato de potasio (8.63 g, 60 mmol) y 3-nitrobencensulfonato de 2 -oxiranilmetilo (15.5 g, 60 mmol, ver Ejemplo B anterior) en 140 ml de DMF se agitó a 40°C toda la noche. La mezcla se concentró luego a vacío y el residuo resultante se diluyó con DCM, se lavó con agua, se secó y se concentró luego a vacío. El producto crudo se purificó luego mediante cromatografía instantánea, eluyendo con un gradiente de diclorornetaño:metanol (100:0 hasta 70:30) para producir 3.4 g (72.6%) del compuesto del título. b) N-etil-7-{2-hidroxi-3- [4- (lH-imidazol-1-il) fenoxi] propoxi} -3, 7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-3-carboxamida Una mezcla de 1- [4- (2-oxiranilmetoxi) fenil] -1H-imidazol (3.16 g, 14.6 mmol, del paso (a) anterior) y N-etil-3-nitrobencensulfonato (2.88 g, 14.6 mmol, ver Ejemplo 6 (b) anterior) en iso-propanol : agua (18 ml de 9:1) se calentó a reflujo por 3 horas, se concentró a vacío y se purificó mediante extracción con ácido/base para producir 4.4 g (72.6%) del compuesto del título.

RMN 13C (CDC13) : d 15.52, 29.13, 29.44, 31.84, 35.70, 47.92, 49.07, 57.21, 60.44, 61.94, 65.45, 70.76, 115.49, 118.58, 122.90, 129.86, 130.56, 135.66, 158.16, 158.78 Ejemplo 18 N- [3- (4 -cianofenoxi) propil] -7- (2 -hidroxietil) -3 , 1 -diazabiciclo [3.3.1] nonan-3 -carboxamida a) 4- (3 -bromopropoxi) benzonitrilo Se agrega 1, 3 -dibromopropano (1.02 litros; 10 mol) a una suspensión agitada de p-cianofenol (238 g; 2 mol) , carbonato de potasio (276.4 g; 2 mol) en 2.7 litros de MeCN. La mezcla de reacción se calentó a reflujo por 4 horas, se filtró y se concentró. El residuo se recristalizó a partir de éter iso-propílico para dar el compuesto del subtítulo con un rendimiento de 69%. b) 4- [3- (l,3-dioxo-l,3-dihidro-2H-isoindol-2-il) ropoxi] benzonitrilo Una mezcla de 4- (3-bromopropoxi) benzonitrilo (20 g, 84 mmol, ver paso (a) anterior) y ftalimida de potasio (15.5 g, 84 mmol) en 120 ml de DMF se agitó a 95°C por 4 horas. La solución se concentró luego a vacío y el residuo resultante se disolvió en DCM y se lavó con agua. La cpa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío para producir 25.5 g (99%) del compuesto del subtítulo. c) 4- (3-aminopropoxi) benzonitrilo Una mezcla de 4- [3- (1, 3-dioxo-1, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) propoxi] -benzonitrilo (25.5 g, 83 mmol, del paso (b) anterior) e hidrato de hidrazina (4.15 g, 83 mmol) en 100 ml de metanol se calentó a reflujo por 1 hora antes de que se agregaran 120 ml de agua. El metanol se evaporó bajo presión reducida y se agregaron 120 ml de ácido clorhídrico concentrado. La mezcla resultante se calentó sobre un baño de vapor por 1.5 horas y luego se enfrió en el refrigerador toda la noche. El precipitado resultante se filtró y el filtrado se concentró a vacío. Se agregó agua al residuo resultante y la solución se alcalinizó. La solución acuosa se extrajo con DCM, cuya capa orgánica se separó luego, se secó y se concentró a vacío para producir 6 g (41%) del compuesto del subtítulo. d) 7-bencil-3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-3-etanol El compuesto se preparó con un rendimiento de 72% mediante la reacción de 3-bencil-3, 7-diazabicilo [3.3.1] nonano ver Ejemplo E anterior) con 2-bromoetanol . e) 3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-3 -etanol El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 14 (b) anterior, utilizando 7-bencil-3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-3-etanol (del paso (d) anterior) en lugar de 3-bencil-7- [3- (2-propil-1, 3-dioxolan-2-il) propil] -3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] nonano. f) N- [3- (4-cianofenoxi) propil] -7- (2-hidroxietil) -3, 7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-3-carboxamida El compuesto del título se preparó con 11% de rendimiento de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 14 (c) anterior, utilizando 3,7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-3 -etanol (del paso (e) anterior) y 4- (3-aminopropoxi) benzonitrilo (del paso (c) anterior) en lugar de 3- [3- (2-propil-l, 3-dioxolan-2-il) propil] -3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] nonano y 4- (2-aminoetil) benzonitrilo, respectivamente .

RMN 13C (CDC13) : d 162.04, 158.99, 133.66, 118.99, 115.03, 103.35, 66.55, 60.24, 57.87, 57.18, 50.02, 48.63, 37.93, 31.81, 29.26, 28.96 Il A.Jat A¿t?-l*- ií-í * '*.. ,...„. JJ - ,a , . ¡4 . *A, m -.*, -J* -.A *- »> « I» A .**.. < ' ' •^*^^-^^¡** Ejemplo 19 N-{ [7- [3- (4-cianofenoxi) -2 -hidroxipropil -3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] non-3-il] carbonil} -4-metilbencensulfonamida Una solución de 4- [3- (3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] non-3 -il) -2 -hidroxipropoxi] -benzonitrilo (200 mg, 0.66 mmol, ver Ejemplo G anterior) en 20 ml de cloroformo se trató con una solución de isocianato de p-toluensulfonilo (110 µl de 96% de pureza, 0.136 g, 0.69 mmol en 4 ml de cloroformo), agregado gota a gota. Se formó inmediatamente un precipitado blanco y la mezcla se concentró luego a vacío. El producto crudo obtenido así se sujetó a cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con hexano : acetato de etilo: amónico metanólico (75:75:50) para dar el compuesto del título con un rendimiento de 53%.

RMN 13C (CDC13) : d 15.77, 29.18, 32.37, 36.13, 48.72, 52.27, 56.32, 109.83, 113.13, 118.27, 118.93, 120.10, 127.80, 131.39, 132.46, 132.73, 134.62, 138.75, 159.14, 167.09 ,Í A ^ Á-r.

Ejemplo 20 N-alil-7- [3- (4-cianofenoxi) -2 -hidroxipropil] -3, 7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-3-carboxamida Una mezcla de alilamina (125 µl, 1.66 mmol) y 1, 1' -carbonildiimidazol (269 mg, 1.66 mmol) en 10 ml de THF se agitó a temperatura ambiente por 40 minutos. La mezcla se trató luego con una solución de 4- [3- (3,7-diazabiciclo [3.3.1] non-3-il) -2-hidroxipropoxi] benzonitrilo (ver Ejemplo G anterior) en 5 ml de THF, y la agitación se continuó toda la noche. La mezcla se concentró a vacío y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con hexano: amoniaco metanólico (1:1) para dar el compuesto del título con un rendimiento de 57%.

RMN 13C (MeOD) : d 29.37, 30.79, 41.95, 42.91, 58.91, 59.55, 61.12, 66.52, 70.75, 103.31, 113.81, 115.39, 118.72, 133.73, 135.57, 136.06, 158.93, 162.67 Ejemplo 21 7- [3- (4-cianofenoxi) -2-hidroxipropil] -N- [2- (2-tienil) etil] -3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-3 -carboxamida El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 83% de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 19 anterior, utilizando 2- (2-isocianatoetil) tiofeno en lugar de isocianato de p-toluensulfonilo.

RMN 13C (CDC13) : d 29.19, 29.50, 30.59, 32.11, 42.26, 47.94, 49.37, 56.23, 60.47, 61.95, 65.32, 70.74, 103.88, 115.36, 119.52, 123.69, 125.25, 127.04, 133.90, 142.19, 158.74, 162.22 Ejemplo 22 7- [3- (4-cianofenoxi) -2 -hidroxipropil] -N- [3- (etilamino) -3-oxopropil] -3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-3 -carboxamida a) 3- [ ({7- [3- (4-cianofenoxi) -2 -hidroxipropil] -3,7-diazabiciclo [3.3.1] non-3-il}carbonil) amino] propanoato de etilo 2 ¿JS El compuesto del subtítulo se preparó con un rendimiento de 90% de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 12 (a) anterior, utilizando 3-isocianatopropanoato de etilo en lugar de 2-isocianatoacetato de etilo. b) 7- [3- (4-cianofenoxi) -2-hidroxipropil] -N- [3- (etilamino) -3-oxo-propil] -3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-3 -carboxamida El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 22% de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 12 (b) anterior, utilizando 3- [ ( {7- [3- (4-cianofenoxi) -2-hidroxipropil] -3, 7-diazabiciclo [3.3. l]non-3-il} -carbonil) amino] propanoato de etilo (del paso (a) anterior) y etilamina en lugar de 2- [ ( {7- [3- (4-cianofenoxi) -2 -hidroxipropil] -3, 7-diazabiciclo [3.3.1] non-Sil }carbonil) amino] acetato de etilo y propilamina, respectivamente .

RMN 13C (CDC13) : d 172.46, 162.17, 158.89, 133.96, 119.14, 115.37, 104.16, 65.27, 61.73, 60.58, 56.97, 49.23, 47.89, 37.51, 36.60, 34.26, 32.00, 29.54, 29.16, 14.87 Ejemplo 23 N- (1-cianoetil) -7- [3- (4-cianofenoxi) -2-hidroxipropil] -3, 7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-3 -carboxamida a) 2-aminopropanonitrilo Se agregó lactonitrilo (28 g, 375 mmol) a amoniaco líquido a -78°C en un tubo de reacción. El tubo se selló y la mezcla se agitó toda la noche a temperatura ambiente. El amoniaco se eliminó mediante evaporación y el material crudo se utilizó directamente en el paso siguiente sin ninguna purificación adicional. b) N- (1-cianoetil) -7- [3- (4-cianofenoxi) -2 -hidroxipropil] -3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-3 -carboxamida Una mezcla de 2-aminopropanonitrilo (250 mg, 3.58 mmol, del paso (a) anterior) y N-etil-di-iso-propilamina (0.67 ml, 0.50 g, 3.84 mmol) en 9 ml de DCM se agregó (por bomba de jeringa) , en el curso de 1 hora, a una solución de trifosgeno (352 mg, 1.19 mmol) en 7 ml de DCM. La mezcla resultante se agitó por 1 hora a temperatura ambiente antes de que se agregara una mezcla de 4- [3- (3,7-diazabiciclo [3.3.1] non-3-il) -2-hidroxipropoxi] enzonitrilo (1.08 g, 3.58 mmol, ver Ejemplo G anterior) y N-etil-di-iso-propilamina (0.67 ml, 0.50 g, 3.84 mmol) en 14 ml de DCM. La agitación se continuó por 20 minutos adicionales, antes de que la solución se concentrara a vacío y el residuo resultante se purificara mediante cromatografía instantánea, eluyendo con diclorometano ¡metanol (95:5), para dar el compuesto del título con 65% de rendimiento.

RMN 13C (CDC13) : d 20.02, 20.16, 29.11, 29.32, 29.46, 31.91, 37.83, 37.89, 48.23, 48.47, 49.36, 49.61, 56.95, 60.26, 60.51, 61.58, 62.077, 65.43, 70.69, 104.06, 115.40, 119.27, 120.77, 133.96, 157.08, 162.21 Ejemplo 24 7- [3- (4-cianofenoxi) -2 -hidroxipropil] -N- (2,2,2-trifluoroetil) -3 , 7-diazab?ciclo [3.3.1] nonan-3 -carboxamida El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 46% de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 23 (b) anterior, utilizando 2,2,2-trifluoroetilamina en lugar de 2-aminopropanonitrilo. RMN 13C (CDC13) : d 29.11, 29.42, 31.79, 42.17, 42.51, 48.36, 49.58, 57.09, 60.45, 61.77, 65.39, 70.76, 104.08, 115.39, 119.23, 123.28, 126.05, 133.93, 157.76, 162.21 ii, Ejemplo 25 7- [3- (4-cianofenoxi) -2 -hidroxipropil] -N- [2-oxo-2- (1-piperidinil) -etil] -3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-3-carboxamida El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 49% de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 12 (b) anterior, utilizando piperidina en lugar de propilamina.

RMN 13C (CDC13) : d 24.33, 25.41, 26.06, 28.74, 29.29, 29.44, 32.12, 42.67, 43.10, 45.30, 47.99, 48.09, 49.14, 49.28, 57.18, 60.42, 61.90, 65.55, 70.77, 94.22, 103.89, 115.24, 115.43, 119.24, 133.74, 134.02, 158.49, 162.20, 167.42 Ejemplo 26 N- (1, 3-benzodioxol-5-il) -7- [3- (4-cianofenoxi) -2-hidroxipropil] -3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-3 -carboxamida El compuesto del título se preparó con un rendimiento de 33% de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 23 (b) anterior, utilizando 1, 3-benzodioxol-5-amina en lugar de 2-aminopropanonitrilo.

-*;. RMN 13C (CDCI3) : d 162.22, 156.51, 147.47, 143.20, 133.98, 133.83, 119.41, 115.40, 113.68, 107.68, 103.83, 103.59, 100.96, 70.70, 65.98, 61.34, 60.34, 57.87, 49.17, 48.13, 31.52, 29.41, 29.11 Ejemplo 27 7- [3- (4-cianoanilino) propil] -N- [2-oxo-2- (propilamino) etil] -3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-3 -carboxamida a) 4- [ (3 -hidroxipropil) amino] benzonitrilo Una mezcla de 4-fluorobenzonitrilo (12.0 g, 99.1 mmol) y 3-amino-l-propanol (59.6 g, 793 mmol) se agitó a 80°C bajo una atmósfera inerte por 3 horas antes de que se agregaran 150 ml de agua. La mezcla se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente, y luego se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío para producir 17 g (97%) del compuesto del título como un aceite que cristalizó con el reposo. Í .Í. j *** . lj. b) 4-metilbencensulfonato de 3- (4-cianoanilino) propilo Una solución enfriada a 0°C de 4-[(3-hidroxipropil) amino] benzonitrilo (17 g, 96.5 mmol, del paso (a) anterior) en 195 ml de MeCN se trató con trietilamina (9.8 g, 96.5 mmol) y luego cloruro de p-toluensulfonilo (20.2 g, 106 mmol) . La mezcla se agitó a 0°C por 90 minutos antes de que se concentrara a vacío. Se agregaron 200 ml de agua al residuo, y la solución acuosa se extrajo con DCM. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío. El residuo resultante se purificó mediante cristalización a partir de iso-propanol para producir 24.6 g (77%) del compuesto del subtítulo. c) 2-{ [ (7-bencil-3, 7-diazabiciclo [3.3.1] non-Sil) carbonil] amino} -acetato de etilo El compuesto del subtítulo se preparó con un rendimiento de 99% de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 5 (a) anterior, utilizando 4- [3- (3,7-diazabiciclo [3.3.1] non-3-il) -2-hidroxipropoxi] benzonitrilo (ver Ejemplo G anterior) y 2-isocianatoacetato de etilo en lugar de 3-bencil-3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] nonano y del isocianato de iso-propilo, respectivamente. Ü&,.,^. d) 7-bencil-N- [2-oxo-2- (propilamino) etil] -3, 7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-3 -carboxamida El compuesto del subtítulo se preparó con un rendimiento de 88% de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 12 (b) anterior, utilizando el 2- { [ (7-bencil-3, 7-diazabiciclo [3.3.1] non-3-il) carbonil] amino}acetato de etilo (del paso (c) anterior) en lugar del 2- [ ( {7- [3- (4-cianofenoxi) -2 -hidroxipropil] -3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] non-3-il}carbonil) amino] acetato de etilo. e) N- [2-OXO-2- (propilamino) etil] -3,7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-3 -carboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 5 (b) anterior, utilizando la 7-bencil-N- [2-oxo-2- (propilamino) etil] -3, 7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-3-carboxamida (del paso (d) anterior) en lugar de la 7-bencil-N-iso-propil-3, 7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-3 -carboxamida. » . tiLtJ. .i»»,, .»... ^ , ,s?. *. , - ~Jk i ? *."***— f) 7- [3- (4-cianoanilino)propil] -N- [2-oxo-2- (propilamino) etil] -3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-3-carboxamida Una mezcla de la N- [2-oxo-2- (propilamino) etil] - 3, 7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-3-carboxamida (3.35 g, 12.5 mmol, del paso (e) anterior), carbonato de potasio (6.9 g, 50 mmol) y yoduro de sodio (0.19 g, 1.25 mmol) en 600 ml de acetonitrilo se trató con 4-metilbencensulfonato de 3- (4-cianoanilino) propilo (4.2 g, 12.7 mmol, del paso (b) anterior) y se agitó a reflujo por 5 horas, seguido por 21 horas adicionales a temperatura ambiente. La mezcla se filtró, se concentró a vacío y el producto crudo obtenido de este modo se diluyó con agua. La solución acuosa se extrajo con DCM, cuya capa orgánica se separó, se secó y se concentró a vacío. El producto crudo obtenido de este modo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con DCM:MeOH (95:5) para producir 3.08 g (58%) del compuesto del título.

RMN 13C (CDC13) : d 11.49, 22.85, 25.11, 29.09, 31.03, 40.78, 41.40, 44.80, 48.41, 56.22, 59.32, 97.43, 111.99, 120.07, 133.74, 151.98, 157.92, 170.37 Ejemplo 28 7- {2- [2- (4-cianofenoxi) etoxi] etil} -N-etil-3, 7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-3-carboxamida (a) 4- [2- (2-hidroxietoxi) etoxi] benzonitrilo Una mezcla de p-cianofenol (11.9 g, 100 mmol), carbonato de potasio (15 g, 110 mmol) y cloroetoxietanol (12.4 g, 100 mmol) en CH3CN se calentó a reflujo por 24 horas, luego se agitó a temperatura ambiente por 2 días adicionales. La mezcla de reacción se filtró y se concentró a vacio para dar un producto crudo el cual se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyente hexano ¡acetato de etilo (1:1)). Esto dio 10 g (50%) del compuesto del subtítulo. b) metansulfonato de 2- [2- (4-cianofenoxi) etoxi] etilo Se agregó cloruro de metansulfonilo (3.0 g, 26 mmol) gota a gota a una mezcla enfriada (-5°C) de 4- [2- (2-hidroxietoxi) etoxi] benzonitrilo (5.0 g, 24 mmol, del paso (a) anterior) y trietilamina (4 ml, 2.9 g, 29 mmol) en 50 ml de DCM. Después de que se completó la adición, la reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente en un periodo de 2 horas. La mezcla de reacción se lavó luego dos veces con agua, la capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato -,*&> £ íi L de sodio y se concentró a vacío para producir 7 g (100%) del compuesto del sub-título. (c) 7- {2- [2- ( 4-cianofenoxi) etoxi] etil} -N-etil-3, 7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-3-carboxamida Una mezcla de metansulfonato de 2- [2- (4-cianofenoxi) etoxi] etilo (2 g, 7.0 mmol, del paso (b) anterior) , N-etil-3, 7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-3-carboxamida (1.4 g, 7.0 mmol, ver Ejemplo 6(b) anterior) y carbonato de potasio (1.5 g, 10.5 mmol) en 50 ml de MeCN se agitó bajo reflujo toda la noche. La mezcla de reacción se concentró luego a vací o y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de silice, eluyendo con diclorometano ¡metanol (9:1) para producir 0.8 g (30%) del compuesto del titulo.

RMN 13C (CDC13) : d 162.18, 133.92, 119.24, 115.34, 103.92, 69.07, 67.86, 59.52, 58.42, 48.18, 35.68, 30.25, 28.81, 15.69 Ejemplo 29 7- [4- (4-cianofenil) -4- (3, 4-dimetoxifenoxi) butil] -N-etil-3, 7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-3-carboxamida a) 4- [1- (3, -dimetoxifenoxi) -3-butenil] benzonitrilo tjt ¡,» Í:?i Una mezcla enfriada a 0°C de 4- (1-hidroxi-3-butenil) benzonitrilo (14.6 g, 84.3 mmol) y 3 , 4-dimetoxifenol (19.5 g, 125.4 mmol) en 500 ml de tolueno se trató con tributilfosfina (32.14 ml de 97% de pureza, 25.6 g, 126.4 mmol), seguido por 1, 1' - (azodicarbonil) dipiperidina (31.8 g, 126.4 mmol). Después de que se completó la adición, la mezcla de reacción se espesó y la temperatura se elevó hasta 15°C. Se agregaron 500 ml de tolueno adicional, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche. El precipitado del óxido de tributilfosfina fue luego removido mediante filtración y el filtrado se concentró a vacío para dar 65.8 g del producto crudo. Este se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con tolueno:metanol (98:2) para producir 17.9 g del compuesto del subtítulo. b) 4- [1- (3 , 4-dimetoxifenoxi) -4-hidroxibutil] benzonitrilo El complejo de borano-sulfuro de metilo (2 M en éter, 11 ml , 22 mmol) se agregó gota a gota a una solución enfriada a -5°C de 4- [1- (3 , 4-dimetoxifenoxi) -3-butenil] benzonitrilo (17.6 g, 56.8 mmol, del paso (a) anterior) en 15 ml de THF anhidro en un periodo de 15 minutos (tiempo durante el cual la temperatura de reacción se elevó a 0°C) . La mezcla resultante se agitó a entre 0 y i.,Í *t Ú.. ,l ri. ?* .* *.*. -10°C por 1.5 horas, antes de que se dejara calentar a temperatura ambiente. La agitación se continuó por 3.5 horas adicionales a esta temperatura antes de que se agregaran 22 ml de agua y perborato de sodio tetrahidratado (11 g, 66 mmol) . La mezcla bifásica se agitó por 2 horas a temperatura ambiente antes de que la capa acuosa se separara y se extrajera con éter. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron a vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con iso-propanol : acetato de etilo :heptano (5:25:70) para producir 14.5 g (77%) del compuesto del subtítulo. c) metansulfonato de 4- (4-cianofenil) -4- (3,4-dimetoxifenoxi) butilo Una solución de cloruro de metansulfonilo (3.4 ml, 5.0 g, 44 mmol) en 15 ml de DCM se agregó lentamente a una mezcla enfriada a -5°C del 4- [1- (3 , 4-dimetoxifenoxi) -4-hidroxibutil] benzonitrilo (11 g, 34 mmol, del paso (b) anterior) y trietilamina (7 ml, 5.2 g, 50.6 mmol) en 50 ml de DCM, durante cuya adición la temperatura no se elevó por arriba de 2°C. La agitación se continuó a entre 0 y 5°C por 2 horas adicionales antes de que se agregara agua. La capa orgánica resultante se separó, y se lavó con agua, se separó nuevamente y luego se secó para dar el compuesto del subtítulo con un rendimiento de 100%. d) 7- [4- (4-cianofenil) -4- (3 , 4-dimetoxifenoxi) butil] -3, 7-diazabiciclo [3.3. l]nonan-3 -carboxilato de ter-butilo Una mezcla de metansulfonato de 4- (4-cianofenil) -4- (3, 4-dimetoxifenoxi) butilo (522 mg, 1.29 mmol, del paso (c) anterior), 3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-3 -carboxilato de ter-butilo (307 mg, 1.356 mmol, ver Ejemplo F anterior) y carbonato de potasio (216 mg, 1.56 mmol) en cloroformo: acetonitrilo (10 ml de 1:1) se agitó a 70°C por 23 horas. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a vacío para dar 708 mg del producto crudo. Este se purificó mediante cromatografía instantánea eluyendo con un gradiente de tolueno:metanol (97:3 a 10:1), para producir 607 mg (88%) del compuesto del subtítulo. e) 4- [4-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il) -1- (3,4-dimetoxifenoxi) -butil] benzonitrilo Una solución enfriada a 0°C de 7- [4- (4-cianofenil) -4- (3 , 4-dimetoxifenoxi) butil] -3,7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-3 -carboxilato de ter-butilo (1.92 g, 3.6 mmol, del paso (d) anterior) en 20 ml de acetato de etilo se trató con 30 ml de acetato de etilo saturado de HCl . La mezcla resultante se agitó por 2 horas a entre 0 y 5°C antes de que se concentrara a vacío. El residuo resultante se disolvió en 50 ml de acetonitrilo y se trató con carbonato de potasio (3.5 g, 25.2 mmol) y 2.25 ml de agua. Esta mezcla se agitó por 3 horas a temperatura ambiente y los sólidos se eliminaron mediante filtración, antes de que el solvente se eliminara a vacío (con tolueno agregado para efectuar la eliminación azeotrópica del agua) para dar 1.5 g del compuesto del subtítulo. f) 7- [4- (4-cianofenil) -4- (3 , 4-dimetoxifenoxi) butil] -N-etil-3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-3 -carboxamida Una solución de 4- [4- (3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] non- 3-il) -1- (3 , 4-dimetoxifenoxi) butil] benzonitrilo (109 mg, 0.25 mmol, del paso (e) anterior), en 1.43 ml de cloroformo se trató con una solución de isocianato de etilo (18.6 µl, 16.8 mg, 0.237 mmol) en 0.5 ml de MeCN. La mezcla resultante se agitó por 30 horas a temperatura ambiente. La solución se cargó luego sobre un tapón de extracción en fase sólida de intercambio iónico (Si02, 0.5 g de ISOLUTE) . El tapón se lavó con 2.5 ml de cloroformo y el producto se eluyó luego con MeCN (3 x 2.5 ml) . Esto dio el compuesto del título (93 mg, 73%) con una pureza mejor de 90% (como se determinó mediante HPLC: UV a 254 nm y detección por ELS) . MS (ES) m/z = 507 (M+l)+, 505 (M-l)" Ejemplo 30 7- (3- {4-ciano-2- [ (ciclopropilamino) carbonil] fenoxi} -2-hidroxipropil) -N-fenil-3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-3-carboxamida a) 5 -ciano-N-ciclopropil -2 - [2 -oxiranilmetoxi] benzamida El compuesto del subtítulo se preparó de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 7 (b) anterior utilizando el 3-nitrobencensulfonato de 2 -oxiranilmetilo (preparado análogamente al método descrito en el Ejemplo B anterior) . b) 7-bencil-N-fenil-3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-3-carboxamida Una solución enfriada a 0°C de 3-bencil-3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] nonano (10 g, 46 mmol, ver Ejemplo E anterior) en 100 ml de DCM se trató con isocianato de fenilo (4.9 ml, 45 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos. El producto se formó como cristales blancos, los cuales fueron removidos mediante filtración para dar 10 g (66%) del compuesto del subtítulo. c) N-fenil-3, 7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-3 -carboxamida Una solución de 7-bencil-N-fenil-3, 7- diazabiciclo [3.3.1] nonan-3-carboxamida (10 g, 29.8 mmol, del paso (b) anterior en 100 ml de etanol se sujetó a hidrogenación sobre 10% de Pd/C y a presión ambiental, toda la noche. El catalizador se eliminó a través de una almohadilla de Celite® y el residuo se concentró a vacío para dar el compuesto del subtítulo con un rendimiento cuantitativo . d) 7- (3- (4-ciano-2- [ (ciclopropilamino) carbonil] fenoxi} -2- hidroxipropil) -N-fenil-3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] nonan- carboxamida Una mezcla de 5-ciano-N-ciclopropil-2- [2- oxiranilmetoxi] benzamida (0.8 g, 3.1 mmol, del paso (a) anterior) y N-fenil-3, 7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-3- carboxamida (0.9 g, 3.6 mmol, del paso (c) anterior) en isopropanol : agua (10 ml de 9:1) se calentó a reflujo por 180 minutos, antes de que se agregara diclorometano y el solvente se eliminara a vacío. La purificación del residuo resultante mediante cromatografía instantánea, eluyendo con DCM:MeOH (9:1), dio 1 g (64%) del compuesto del título.

RMN 13 C (CDC13) : d 6.33, 6.56, 23.23, 29.18, 29.51, 31.66, 48.27, 49.60, 53.44, 57.94, 60.51, 65.74 71.28 104.93 113.46, 118.45, 119.54, 119.65, 122.88, 123.27, 128.84, 136.07, 156.44, 159.69, 164.53 Ejemplo 31 10 N- (4-cianofenil) -7- [3- (etansulfonil) propil] -3,7- diazabiciclo [3.3.1] nonan-3-carboxamida a) 4-metilbencensulfonato de 3- (etansulfonil) propilo 15 Se agregó gota a gota trietilamina (13.36 g, 132 mmol) a una mezcla de 3- (etansulfonil) -1-propanol (13.4 g, 88 mmol, Martín-Smith et al., J". Pharm. Pharmacol., 19, 1967) 649) y cloruro de p-toluensulfonilo (16.78 g, 88 mmol) 20 en 150 ml de DCM, dando como resultado una reacción levemente exotérmica. Después de que se completó la adición, la mezcla de reacción se lavó dos veces con solución acuosa de cloruro de amonio, la capa orgánica se separó luego, se secó y se concentró a vacío. El residuo ;- imi ,í *l ! resultante se recristalizó a partir de éter dietílico/DCM para dar 17.9 g (65%) del compuesto del subtítulo. b) 7- [ (4-cianoanilino) carbonil] -3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-3 -carboxilato de ter-butilo Una suspensión de 3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-3-carboxilato de ter-butilo (2.0 g, 8.8 mmol, ver Ejemplo F anterior) en 15 ml de cloroformo se trató con 4-isocianatobenzonitrilo (1.53 g, 10.6 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1.5 horas, tiempo en el cual algunas partículas sólidas se observron en la mezcla. Se agregaron 10 ml de cloroformo adicionales con el fin de disolver las partículas. El análisis espectroscópico de masa de la mezcla indicó que los materiales iniciales habían sido consumidos, y así pues el solvente fue eliminado a vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía instantánea, eluyendo con un gradiente de DMC:MeCN (5:1 a 2:1) para producir 2.31 g (71%) del compuesto del subtítulo. c) N- (4-cianofenil) -3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-3-carboxamida ..r £mt ? iírA..Í Una solución enfriada a 0°C de 7-[(4-cianoanilino) carbonil] -3, 7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-3-carboxilato de ter-butilo (2.2 g, 5.94 mmol, del paso (b) anterior) en 40 ml de acetato de etilo se trató con 65 ml de acetato de etilo saturado con HCl en el curso de 30 minutos. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 4 horas adicionales antes de que se concentrara a vacío para dar 1.8 g (99%) de la sal de clorhidrato del compuesto del subtítulo. d) N- (4-cianofenil) -7- [3- (etansulfonil) propil] -3, 7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-3-carboxamida Una mezcla de N- (4-cianofenil) -3, 7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-3-carboxamida (67.6 mg, 0.25 mmol, del paso (c) anterior) y carbonato de potasio (80 mg, 0.57 mmol) en 0.5 ml de DMF se trató con una solución de 4-metilbencensulfonato de 3- (etansulfonil) propilo (153 mg, 0.50 mmol, del paso (a) anterior), en 1.0 ml de MeCN. La suspensión resultante se agitó por 5 días a 50°C antes de que se enfriara y se filtrara. El filtrado se agregó luego a un tapón de extracción en fase sólida de intercambio iónico (CBA, 2 g de ISOLUTE) . Después de 1 hora el tapón se lavó con 3 porciones de 2.5 ml de cloroformo y el producto se eluyó con cloroformo :metanol : trietilamina (8:1:1) para f. dar el compuesto del título (63.6 mg, 63%) con una pureza mayor de 90% (como se determinó mediante HPLC:UV a 254 nm y detección por ELS) .

MS (ES): m/z = 405 (M+l)+, m/z = 403 (M-l)" Ejemplo 32 7- {3- [ (2-ciano-ÍH-indol-4-il) oxi] -2-hidroxipropil } -N-fenil- 3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-3-carboxamida Una mezcla de 4- (2-oxiranilmetoxi) -lH-indol-2- carbonitrilo (1.0 g, 4.7 mmol, Pitha et al., J". Med. Chem., 30 (1987) 612) y N-fenil-3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-3- carboxamida (1.4 g, 5.5 mmol, ver Ejemplo 30 (d) anterior) en iso-propanol : agua (10 ml de 9:1) se agitó a reflujo por 3 horas antes de que se concentrara a vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de DCM:MeOH (99.1 a 97:3), para producir 0.8 g (37%) del compuesto del título.

RMN 13C (CDC13) : d 29.03, 29.39, 31.27, 48.37, 49.31, 57.89, 60.42, 61.41, 66.07, 70.04, 100.72, 104.39, 105.13, 111.31, 114.95, 117.66, 120.18, 120.30, 123.00, 126.54, 128.84, 138.39, 139.16, 152.55, 156.29 Ejemplo 33 7- [ (7-ciano-2, 3-dihidro-1, 4-benzodioxin-2-il) metil] -N-etil-3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-3-carboxamida a) 5-bromo-2- (3 -cloro-2-hidroxipropoxi) benzaldehído Una mezcla de 5-bromo-2-hidroxibenzaldehído (20.1 g, 0.1 mol), epiclorohidrina (25 ml, 0.32 mol) y 6 gotas de piperidina se agitó a reflujo por 6 horas antes de que se concentrara a vacío. El residuo resultante se disolvió en 25 ml de cloroformo y se trató con 10 ml de HCl concentrado. La mezcla resultante se agitó por 3 horas a temperatura ambiente antes de que la capa orgánica se lavara con agua, se separara, se secara y se concentrara a vacío para producir 28.2 g (96%) del compuesto del subtítulo. Este se utilizó directamente en el siguiente paso sin ninguna purificación adicional. b) formiato de 5-bromo-2- (3-cloro-2-hidroxipropoxi) fenilo Una solución de 5-bromo-2- (3-cloro-2-hidroxipropoxi) benzaldehído (28.2 g, 96 mmol, del paso (a) anterioro) en 200 ml de DCM se trató con ácido 3-cloroperoxibenzoico (25 g de pureza de 70-75%, aproximadamente 100 mmol) . La reacción exotérmica resultante provocó que la mezcla refluyera por 20 minutos. La agitación fue continuada por 3 días adicionales antes de que la mezcla se filtrara (para eliminar el ácido 3-clorobenzoico precipitado) . El filtrado se lavó con solución de carbonato de potasio y agua, se secó y se concentró a vacío para producir 26.1 g del compuesto del subtítulo. Este se utilizó directamente en el siguiente paso sin ninguna purificación. c) (7-bromo-2 , 3 -dihidro-1 , 4-benzodioxin-2 -il) etanol Una solución de formiato de 5-bromo-2- (3-cloro-2-hidroxipropoxi) fenilo (26.1 g, 84 mmol, del paso (b) anterior) en 100 ml de etanol se trató con una solución de hidróxido de potasio (6.1 g de 85% de pureza, aproximadamente 92 mmol) en 10 ml de agua. La mezcla resultante se calentó a reflujo por 1.5 horas antes de se filtrara y se concentrara a vacío. El residuo resultante se t* a^r disolvió en acetato de etilo y se lavó con salmuera. La capa orgánica se separó, se secó y se concentró a vacío para dar 28.8 g del producto crudo. Este se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con éter dietílico:hexano (70:30), para producir 10.0 g (49.1%) del compuesto del subtítulo. d) 3- (hidroximetil) -2, 3-dihidro-1, 4-benzodioxin-6-carbonitrilo Una mezcla de (7-bromo-2, 3-dihidro-1, 4-benzodioxin-2-il) metanol (10.0 g, 41.2 mmol, del paso (c) anterior y CuCN (4.0 g, 45.3 mmol) en 10 ml de DMF secado sobre tamices moleculares, se agitó a 70°C por 4.5 horas. La mezcla de reacción se vació en una solución acuosa caliente de cianuro de sodio (8.10 g, 165 mmol de NaCN en 25 ml de agua) . La mezcla resultante se extrajo con tolueno y DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y luego con salmuera, se secaron y se concentraron a vacío. El residuo obtenido así se cristalizó a partir de tolueno y DCM para producir 2.8 g (35%) del compuesto del subtítulo. e) metansulfonato de (7-ciano-2 , 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-2-il)metilo Una solución de cloruro de metansulfonilo (1.81 g, 15.8 mmol) en 5 ml de diclorometano se agregó gota a gota a una mezcla enfriada a 0°C de 3- (hidroximetil) -2 , 3-dihidro- 1, 4-benzodioxin-6-carbonitrilo (2.75 g, 14.4 mmol, del paso (d) anterior) y piridina (1.26 g, 16 mmol) en 25 ml de DCM.

Después de que se completó la adición, la mezcla se agitó a 0°C por 1 hora y luego a temperatura ambiente toda la noche.

El análisis de TLC indicó la reacción incompleta después de este tiempo, y así pues se agregaron porciones adicionales de cloruro de metansulfonilo (0.4 g, 3.5 mmol) y piridina (0.5 ml, 0.49 g, 6.2 mmol). La mezcla se calentó a reflujo por 3.5 horas antes de que se lavara dos veces con solución saturada de carbonato de sodio, se secó y se concentró a vacío. El producto crudo (4.5 g) así obtenido se purificó mediante cromatografía instantánea, eluyendo con DCM, para dar 3.5 g del compuesto del subtítulo, el cual cristalizó con el reposo. f) 7- (7-ciano-2, 3-dihidro-1 , -benzodioxan-2-il) metil] -N-etil-3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-3 -carboxamida Una mezcla de metansulfonato de (7-ciano-2, 3-dihidro-1, 4-benzodioxin-2-il) metilo (150 mg, 0.9 mmol, del paso (e) anterior), N-etil-3, 7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-3-carboxamida (186 mg, 0.94 mmol, ver Ejemplo 6 (b) anterior), carbonato de potasio (265 mg, 2.0 mmol) y yoduro de sodio (14 mg, 0.09 mmol) en CH3CN se calentó a reflujo por 20 horas. El solvente se eliminó a vacío y el residuo resultante se trató con DCM y agua. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía instantánea, eluyendo con DCM:MeOH (95:5) para producir 113.2 mg (34%) del compuesto del título.

RMN 13C (CDC13) : d 15.61, 29.19, 30.72, 35.72, 47.78, 58.34, 59.02, 60.64, 67.01, 71.38, 71.49, 71.60, 104.10, 120.76, 120.89, 125.39, 125.79, 143.50, 147.80, 157.46 Ejemplo 34 7-{ [ (2S) -6-ciano-4- (metansulfonil) -3,4-dihidro-2H-l, 4-benzoxazin-2-il] metil } -N-etil-3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-3 -carboxamida Í -* ? tt i..-a) (2R) -2- (hidroximetil) -3, 4-dihidro-2H-l, 4 -benzoxazin-6-carbonitrilo Una mezcla de 3-amino-4-hidroxibenzonitrilo (25 g, 0.186 mol) y S-epiclorohidrina (10.7 g, 0.22 mol) en etanol acuoso (500 ml de 99%) se agitó a 60°C por 24 horas. La mezcla se concentró a vacío antes de que se agregaran 500 ml de etanol, seguido por carbonato de potasio (27 g, 0.195 mol) . La mezcla resultante se calentó a reflujo por 1 hora antes de que se filtrara. El filtrado se concentró a vacío para dar 61 g de un aceite negro. Este se diluyó con 500 ml de agua, y luego se extrajo dos veces con DCM y acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron y se concentraron a vacío para producir 20 g (57%) del compuesto del subtítulo como cristales amarillos. b) metansulfonato de (2R) -6-ciano-4- (metansulfonil) -3, 4-dihidro-2H-l, 4 -benzoxazin-2-il] metilo Se agregó gota a gota cloruro de metansulfonilo (45 g, 0.395 ml) a una mezcla enfriada a 0°C del (2R) -2-(hidroximetil) -3, 4 -dihidro-2H-1, 4 -benzoxazin-6-carbonitrilo (30 g, 0.158 mol, del paso (a) anterior) y piridina (200 ml, exceso) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche antes de que se concentrara a vacío. El residuo resultante se trató con agua y los cristales del producto fueron obtenidos mediante filtración. Estos fueron recristalizados a partir de MeCN para dar 29 g del material puro. El licor madre se concentró a vacío para dar un residuo que se cristalizó a partir de cloroformo para dar una cosecha adicional (7.5 g) del producto. El rendimiento total del compuesto del subtítulo fue de 36.5 g (67%). c) 7-{ [ (2S) -6-ciano-4- (metansulfonil) -3 , 4-dihidro-2H-l, 4-benzoxazin-2-ilmetil} -N-etil-3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-3-carboxamida Una solución de metansulfonato de (2R) -6-ciano-4- (metansulfonil) -3, 4-dihidro-2H-l,4-benzoxazin-2-il]metilo (1 g, 2.89 mmol, del paso (b) anterior) en 5 ml de MeCN se trató con trietilamina (8 ml, 5.8 g, 57.4 mmol), seguido por N-etil-3, 7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-3-carboxamida (0.85 g, 4.33 mmol, ver Ejemplo 6 (b) anterior). La mezcla resultante se agitó a 70°C por 5 horas, y luego a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla se concentró a vacío y se purificó mediante extracción con ácido/base, seguido por cromatografía instantánea, eluyendo con DCM:MeOH, para producir 100 mg (14%) del compuesto del título.

RMN 13C (CDCI3) : d 15.63, 28.87, 29.09, 30.48, 35.73, 39.50, 45.96, 47.65, 48.11, 59.03, 59.19, 60.59, 73.40 104.15, 118.72, 119.90, 124.92, 126.51, 128.92, 150.04, 157.74 Ejemplo 35 7- [2- ({2- [4, 5-bis (4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il] acetil}amino) etil] -N-etil-3, 7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-3-carboxamida a) 4- [ (E) -1- (4-cianobenzoil) -2- (dimetilamino) etenil] benzonitrilo El dimetilacetal de la N, N-dimetilformamida (135.2 g, 0.29 mol) se agregó gota a gota bajo una atmósfera inerte, a una solución calentada a 60°C de 4- [2- (4-cianofenil) acetil] benzonitrilo (60.2 g, 0.24 mol, Ashley et al., J. Chem. Soc. (1942) 103, 110) en 1, 2-dimetoxietano. La mezcla resultante se filtró luego y se concentró a vacío APRA dar un residuo que se cristalizó a partir de metanol. Esto dio 27.9 g (38%) del compuesto del subtítulo. b) 2- [4, 5-bis (4-cianofenil-lH-pirazol-l-il] acetato de etilo Una solución de 4- [ (E) -1- (4-cianobenzoil) -2- (dimetilamino) etenil] -benzonitrilo (6.2 g, 20 mmol del paso (a) anterior) en etanol (100 ml de 99%) se trató con clorhidrato de 2-hidrazinoacetato de etilo (3.5 g, 22.6 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche antes de que se concentrara a vacío. El residuo resultante se diluyó con agua, cuya mezcla acuosa se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó luego, se secó y se concentró a vacío para dar un residuo el cual se recristalizó a partir de éter dietílico para producir 1.7 g (23.5%) del compuesto del subtítulo. c) 2- [4, 5-bis (4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il] -N- (2-hidroxietil) -acetamida Una mezcla de 2- [4, 5-bis (4-cianofenil) -lH-pirazol-1-il] acetato de etilo (3.9 g, 10.9 mmol, del paso (b) anterior), 2 -amino- 1-etanol (1.3 g, 21.8 mmol) y trietilamina (0.8 g, 76 mmol) se agitó a 100°C toda la noche. Se agregaron agua y DCM, el producto cristalizó y se aisló mediante filtración para producir 3.53 g del compuesto del subtítulo. d) 2- [4,5-bis(4-cianofenil) -lH-pirazol-lil] -N- (2- bromoetil) -acetamida Una mezcla de 2- [4, 5-bis (4-cianofenil) -lH-pirazol- 1-il] -N- (2-hidroxietil) acetamida (0.7 g, 1.88 mmol, del paso (c) anterior), N-bromosuccinimida (0.75 g, 5.64 mmol) y trifenilfosfina (2.22 g, 8.4 mmol) en 100 ml de DCM se agitó a reflujo por 3 horas. La mezcla de reacción se dejó luego enfriar antes de que se lavara con agua. La capa orgánica se separó, se secó y se concentró a vacío para dar un residuo que se purificó mediante cromatografía instantánea, eluyendo con éter dietílico:metanol (95:5), para producir 0.7 g del compuesto del subtítulo contaminado con óxido de trifenilfosfina. Este producto se utilizó directamente en el siguiente paso sin ninguna purificación adicional. e) 7- [2- ({2- [4, 5-bis (4-cianofenil) -lH-pirazol-1- il] acetil}amino) etil] -N-etil -3, 7 -diazabiciclo [3.3.1] nonan-3- carboxamida Una mezcla de 2- [4, 5-bis (4-cianofenil) -lH-pirazol- 1-il] -N- (2-bromo-etil) acetamida (0.7 g, 1.6 mmol, del paso (d) anterior), N-etil-3, 7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-3- carboxamida (0.32 g, 1.6 mmol, ver Ejemplo 6 (b) anterior) y carbonato de potasio (0.55 g, 4 mmol) en 15 ml de i' a llt ,t.,Ja acetonitrilo se agitó a reflujo toda la noche. La extracción con éter dietílico y agua dio una capa orgánica que se separó, se secó y se concentró a vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con éter dietílico :metanol (95:5) para producir 0.27 g del compuesto del título.

RMN 13C (CDC13) : d 15.77, 29.18, 32.37, 36.13, 48.72, 52.27, 56.32, 109.83, 113.13, 118.27, 118.93, 120.10, 127.80, 131.39, 132.46, 132.73, 134.62, 138.75, 159.14, 167.09 Ejemplo 36 Los siguientes compuestos (todos los cuales son compuestos del título de este Ejemplo 36) son también preparados, utilizando métodos análogos a aquellos descritos en la presente: 7- [3- (4-cianofenoxi) -2 -hidroxipropil] -N-etil-3, 7- diazabiciclo [3.3.1] nonan- 3 -carboxamida ; 7- [ (2R) -3- (4-cianofenoxi) -2 -hidroxipropil] -N-etil-3, 7- diazabiciclo [3.3.1] nonan-3 -carboxamida; 7- [3- (4-cianofenoxi) -2 -hidroxipropil] -N-propil-3 , 7- diazabiciclo [3.3.1] nonan-3 -carboxamida; 7- [2- (4-cianofenoxi) etil] -N-etil-3, 7- diazabiciclo [3.3.1] nonan-3-carboxamida; 7- [3- (4-cianofenoxi) -2-hidroxipropil] -N-tetrahidro-2H-piran- 2-Í1-3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-3-carboxamida; 7- [3- (4-cianofenoxi) -2-hidroxipropil] -3, 7- diazabiciclo [3.3.1] nonan-3-carboxamida; 7- (4-cianofenetil) -N-etil-3, 7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-3 - carboxamida; 7- [ (2S) -3- (4-cianofenoxi) -2-hidroxipropil] -N,N-dimetil-3, 7- diazabiciclo [3.3.1] nonan-3-carboxamida; 2- (4-cianofenoxi) -1- ({7- [ (etilamino) carbonil] -3, 7- diazabiciclo [3.3.1] non-3-il}metil) etilcarbamato de ter-butilo; 7- (3- (4-cianofenoxi) -2-{ [ (etilamino) carbonil] amino}propil) - N-etil-3, 7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-3 -carboxamida; 7- (3- (4-cianofenoxi) -2- { [ (etilamino) carbonil] aminojpropil) - N-etil-3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-3-carboxamida; 7- (3- (4-cianofenoxi) -2- { [ (dimetilamino) carbonil] amino} - propil) -N-etil-3, 7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-3 - carboxamida; - (4 -cianofenoxi) -1- ( {7- [ (etilamino) carbonil] -3 , 7- diazabiciclo [3.3.1] non-3-il}metil) etilcarbamato de metilo; - [2- (acetilamino) -3- (4-cianofenoxi) propil] -N-etil-3, 7- diazabiciclo [3.3.1] nonan-3 -carboxamida; *. , ??? A * , i -a¿ i 7- [3- (2,4-dicianofenoxi) -2-hidroxipropil] -N-etil-3, 7- diazabiciclo [3.3.1] nonan-3-carboxamida; (ÍS) -2- (4-cianofenoxi) -1- ({7- [ (etilamino) carbonil] -3,7- diazabiciclo [3.3.1] non-3-il}metil) etilcarbamato de ter-butilo; 7- [ (2S) -2- [ (aminocarbonil) amino] -3- (4-cianofenoxi)propil] -N- etil-3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-3-carboxamida; (IR) -2- (4-cianofenoxi) -1- ({7- [ (etilamino) carbonil] -3, 7- diazabiciclo [3.3.1] non-3-il}metil) etilcarbamato de ter-butilo; N-acetil-7- [ (2R) -3- (4-cianofenoxi) -2-hidroxipropil] -3, 7- diazabiciclo [3.3.1] onan-3-carboxamida; N-acetil-7- [ (2S) -3- (4 -cianofenoxi) -2-hidroxipropil] -3,7- diazabiciclo [3.3.1] nonan-3-carboxamida; 7- [ (2R) -3- (4-cianofenoxi) -2-hidroxipropil] -N-metil-3 , 7- diazabiciclo [3.3.1] nonan-3-carboxamida; 7- [ (2S) -3- (4-cianofenoxi) -2 -hidroxipropil] -N-metil-3, 7- diazabiciclo [3.3.1] nonan-3-carboxamida; 7- [ (2S) -3- (4-ciano-2- { [ (2-cianoetil) amino] carbonil } fenoxi) - 2-hidroxipropil] -N-etil-3, 7-diazabiciclo [3.3. l]nonan- 3 -carboxamida; (IR) -2- (4-cianofenoxi) -1- ( {7 [ (etilamino) carbonil] -3, 7- diazabiciclo [3.3.1] non-3-il}metil) etilcarbamato de metilo; 7- [ (2R) -3- (4-cianofenoxi) -2 -hidroxipropil] -N-propil-3, 7- diazabiciclo [3.3.1] nonan-3-carboxamida; 7- [ (2S) -3- (4 -cianofenoxi) -2 -hidroxipropil] -N-propil-3 , 7- diazabiciclo [3.3.1] nonan-3-carboxamida; 7- ( (2S) -3- {4-ciano-2- [ (metilamino) carbonil] fenoxi} -2- hidroxipropil) -N-etil-3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-3- carboxamida; 7- [ (2S) -3- (4 -cianofenoxi) -2 -hidroxipropil] -N-propionil-3 , 7- diazabiciclo [3.3.1] nonan-3 -carboxamida; 7- [ (2R) -3- (4 -cianofenoxi) -2 -hidroxipropil] -N-propionil-3 , 7- diazabiciclo [3.3.1] nonan-3-carboxamida; 7- [2- (4-cianofenil) -2-hidroxietil] -N-etil-3,7- diazabiciclo [3.3.1] nonan-3 -carboxamida; 7- [ (2S) -3- (4-cianofenoxi) -2 -hidroxipropil] -N- (2-propinil) - 3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-3 -carboxamida; 7- (4-cianofenetil) -N-iso-propil-3 , 7- diazabiciclo [3.3.1] nonan-3 -carboxamida ; N-etil-7- [ (2S) -2-hidroxi-3- (4-nitrofenoxi) propil] -3,7- diazabiciclo [3.3.1] nonan-3 -carboxamida; (ÍS) -2- (4-cianofenoxi) -1- ({7- [ (etilamino) carbonil] -3,7- diazabiciclo [3.3.1] non-3-il}metil) etilcarbamato de metilo; 7- [ (2S) -3- (4-cianofenoxi) -2 -hidroxipropil] -N- (ciclopropilmetil) -3, 7-diazabiciclo [3.3. l]nonan-3- carboxamida; N- (4-nitrofenil) -7- (4-oxoheptil) -3, 7- diazabiciclo [3.3.1] nonan-3 -carboxamida; 7- [ (2R) -3- (4-cianofenoxi) -2-hidroxipropil] -N- (2-propinil) - 3, 7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-3-carboxamida; 7- (3- {4-ciano-2- [ (ciclopropilamino) carbonil] fenoxi} -2- hidroxipropil) -N-propionil-3 , 7-diazabiciclo- [3.3.1] nonan-3-carboxamida; 7- [ (2S) -3- (4-cianofenoxi) -2-hidroxipropil] -N-fenil-3 , 7- diazabiciclo [3.3.1] nonan-3 -carboxamida; 7- [ (2R) -3- (4-cianofenoxi) -2 -hidroxipropil] -N- (ciclopropilmetil) -3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-3- carboxamida; (IR) -2- (4-cianofenoxi) -1- ({7- [ (propionilamino) carbonil] -3,7- diazabiciclo [3.3.1] non-3-il}metil) etilcarbamato de ter-butilo; 7- (3- {4-ciano-2- [ (iso-propilamino) carbonil] fenoxi} -2- hidroxipropil) -N-etil-3, 7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-3- carboxamida; 2- (4-cianofenoxi) -1- ( {7- [ (propionilamino) carbonil] -3,7- diazabiciclo [3.3.1] non-3-il}metil) etilcarbamato de ter-butilo; 2- (4-cianofenoxi) -1- ({7- [ (isopropilamino) carbonil] -3,7- diazabiciclo [3.3.1] non-3-il }metil) etil (metil) carbamato de ter-butilo; 7- [3- (4-cianofenoxi) -2- (metilamino) propil] -N-iso-propil-3 , 7- diazabiciclo [3.3.1] nonan-3 -carboxamida; 7- [3- (4-cianofenoxi) -2- [metil (metilsulfonil) amino] propil } -N- iso-propil-3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-3 -carboxamida; N- (ter-butil) -7- [3-4-cianofenoxi) -2-hidroxipropil-3 , 7- diazabiciclo [3.3.1] nonan-3-carboxamida; 7- [2-amino-3- (4-cianofenoxi) propil] -3, 7- diazabiciclo [3.3.1] nonan-3-carboxamida; 2- [7- (aminocarbonil) -3, 7-diazabiciclo [3.3.1] non-3-il] -1- [ (4- cianofenoxi) metil] etilcarbamato de ter-butilo; 2- (4-cianofenoxi) -1- ({7- [ (tetrahidro-2H-piran-2-ilamino) - carbonil] -3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] non-Sil }metil) etilcarbamato de ter-butilo; N-4-cianofenil) -7- (4-oxoheptil) -3, 7-diazabiciclo- [3.3.1] nonan-3-carboxamida; 7- [3- (4-cianofenoxi) -2-hidroxipropil] -N- (2,2- dimetilpropanoil) -3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-3- carboxamida; N- (ter-butoxi) -7- [3- (4-cianofenoxi) -2-hidroxipropil] -3 , 7- diazabiciclo [3.3.1] nonan-3-carboxamida; ter-butilcarbamato de 2- [7- (aminocarbonil) -3 , 7- diazabiciclo [3.3.1] non-3-il] -1- [ (4-ciano-2- metilfenoxi) metil] etilo; 7- [ (2S) -3- (4-cianofenoxi) -2-hidroxipropil] -N-iso-propil-N- metil-3, 7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-3-carboxamida; :, -í k ? ..-a i l *.**. £ N- (4-cianofenetil) -7-iso-propil-3 , 7- diazabiciclo [3.3.1] nonan-3-carboxamida; N- (ter-butoxi) -7- [3- (4-cianofenoxi) -2-hidroxipropil] -N- metil-3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-3-carboxamida; N- (4-cianofenetil) -7- (3, 4-dimetoxifenetil) -3, 7- diazabiciclo [3.3.1] nonan-3-carboxamida; 7- [3- (4-cianofenoxi) -2 -hidroxipropil] -N-ciclopropil-3 , 7- diazabiciclo [3.3.1] nonan-3-carboxamida; 7- [2-amino-3- (4-cianofenoxi) propil] -N- (ter-butil) -3, 7- diazabiciclo [3.3.1] nonan-3-carboxamida; N- [3- (4-cianofenoxi) propil] -7- [5- (etilamino) -5-oxopentil] - 3, 7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-3 -carboxamida; 7- [3- (4-cianofenoxi) -2-hidroxipropil] -N- (3 , 5-dimetil-4- isoxazolil) -3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-3- carboxamida; 7- [3- (4-cianoanilino) propil] -N-iso-propil-3 , 7- diazabiciclo [3.3.1] nonan-3 -carboxamida; 7- [4- (4-cianofenil) -4-hidroxibutil] -N-etil-3,7- diazabiciclo [3.3.1] nonan-3 -carboxamida; {7- [3- (4-cianofenoxi) -2-hidroxipropil] -3, 7- diazabiciclo [3.3.1] non-3-il}carbonilcarbamato de etilo; 7- [3- (4-cianofenoxi) -2-hidroxipropil] -N- (2, 6-dimetoxifenil) - 3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-3-carboxamida; X A 7- [3- (4-cianofenoxi) -2-hidroxipropil] -N- (4-cianofenil) -3 , 7- diazabiciclo [3.3.1] nonan-3-carboxamida; N-bencil-7- [3- (4-cianofenoxi) -2-hidroxipropil] -3,7- diazabiciclo [3.3.1] nonan-3-carboxamida; 7- [3- (4-cianofenoxi) -2-hidroxipropil] -N-hexil-3, 7- diazabiciclo [3.3.1] nonan-3-carboxamida; 3- [ ( {7- [3- (4-cianofenoxi) -2-hidroxipropil] -3,7- diazabiciclo [3.3.1] non-3-il}carbonil) amino] propanoato de etilo; N- (4-butoxifenil) -7- [3- (4-cianofenoxi) -2 -hidroxipropil] -3, 7- diazabiciclo [3.3.1] nonan-3-carboxamida; 7- [3- (4-cianofenoxi) -2-hidroxipropil] -N- (3-cianofenil) -3 , 7- diazabiciclo [3.3.1] nonan-3 -carboxamida; 7- [3- (4-cianofenoxi) -2 -hidroxipropil] -N- (3,4-dimetoxifenil) - 3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-3-carboxamida; 2- [ ({7- [3- (4-cianofenoxi) -2 -hidroxipropil] -3, 7- diazabiciclo [3.3.1] non-3-il}carbonil) amino] acetato de butilo; 7- [3- (4 -cianofenoxi) -2-hidroxipropil] -N- (4-metoxifenil) -3, 7- diazabiciclo [3.3.1] nonan-3-carboxamida; 7- [3- (4-cianofenoxi) -2-hidroxipropil] -N- (3,4- dimetoxifenetil) -3, 7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-3- carboxamida; '¡l¿,*í-í*L.*¡A-mA ¿. Ju mÚAi*. 7- [3- (4-cianofenoxi) -2 -hidroxipropil] -N- (3,4- dimetoxibencil) -3, 7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-3- carboxamida; 7- [3- (4-cianofenoxi) -2-hidroxipropil] -N-3,4, 5- trimetoxifenil) -3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-3- carboxamida; 7- [3- (4-cianofenoxi) -2-hidroxipropil] -N- (3 , 4-dihidro-2H-l, 5- benzodioxepin-7-il) -3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-3- carboxamida; 7- [3- (4-cianofenoxi) -2-hidroxipropil] -N- (2, 6-dimetilfenil) - 3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-3-carboxamida; {7- [3- (4-cianofenoxi) -2 -hidroxipropil] -3 , 7- diazabiciclo [3.3.1] non-3-il}carbonilcarbamato de isopropilo; 7- [3- (4-cianofenoxi) -2 -hidroxipropil] -N- (2-fluoroetil) -3, 7- diazabiciclo [3.3.1] nonan-3-carboxamida; 7-3- (4-cianofenoxi) -2 -hidroxipropil] -N-{2- [ (ciclopropilmetil) -amino] -2-oxoetil} -3 , 7- diazabiciclo [3.3.1] nonan-3-carboxamida; N- (ter-butil) -7- {2-hidroxi-3- [ (2-metil-l-oxo-l , 2-dihidro-4- isoquinolinil) oxi] propil} -3, 7- diazabiciclo [3.3.1] nonan-3 -carboxamida; N- (1-ciano-l-metiletil) -7- [3- (4-cianofenoxi) -2- hidroxipropil] -3, 7-diazabiciclo [3.3. l]nonan-3- carboxamida; í z*. ? l 7- [2-amino-3- ( -cianofenoxi) propil] -N- (1, 3-benzodioxol-5- ilmetil) -3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-3-carboxamida; 7- [3- (4-cianofenoxi) -2-hidroxipropil) -N-iso-propil-3 , 7- diazabiciclo [3.3.1] nonan-3-carboxamida; 4- (3-{7- [ (2, 6-dimetil-4-morfolinil) carbonil] -3, 7- diazabiciclo [3.3.1] non-3-il} -2- hidroxipropoxi) benzonitrilo; N- [ciano (4-fluorofenil) metil] -7- [3- (4-cianofenoxi) -2- hidroxipropil] -3, 7-diazabiciclo [3.3. l]nonan-3- carboxamida; N- (cianometil) -7- [3- (4-cianofenoxi) -2-hidroxipropil] -N- metil-3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-3-carboxamida; 7- [4- (4-cianofenoxi) -2-hidroxibutil] -N-etil-3 , 7- diazabiciclo [3.3.1] nonan-3-carboxamida; 7- [4- (4-cianofenil) butil] -N- [2-oxo-2 (propilamino) etil] -3, 7- diazabiciclo [3.3.1] nonan-3 -carboxamida; 7- [4- (4-cianofenil)butil] -N-propil-3, 7- diazabiciclo [3.3.1] nonan-3-carboxamida; 7- [2-amino-4- (4-cianofenoxi) butil] -N-propil-3, 7- diazabiciclo [3.3.1] nonan-3 -carboxamida; 7- [4- (4-cianofenil) butil] -N-etil-3, 7- diazabiciclo [3.3.1] nonan-3 -carboxamida; 7- [3- (4-cianofenoxi) -2-hidroxipropil] -N- [2- (2- metoxietoxi) etil] -3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-3- carboxamida; N- (4-cianofenil) -7- (3, 3-dimetil-2-oxobutil) -3, 7- diazabiciclo [3.3.1] nonan-3 -carboxamida; N- (4-cianofenil) -7- (3 , 4-dimetoxifenetil) -3,7- diazabiciclo [3.3.1] nonan-3-carboxamida; N- (4-cianofenil) -7- (ciclopropilmetil) -3, 7- diazabiciclo [3.3.1] nonan-3-carboxamida; N- (4-cianofenil) -7- [2- (2-metoxietoxi) etil] -3, 7- diazabiciclo [3.3. l]nonan-3-carboxamida; N- (4-cianofenil) -7- [2- (2, 3-dihidro-l,4-benzodioxin-6-il) -2- oxoetil] -3, 7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-3-carboxamida; 7- [3- (4-acetil-l-piperazinil)propil] -N- (4-cianofenil) -3, 7- diazabiciclo [3.3.1] nonan-3-carboxamida; y 7- [ (2S) -3- (4-cianofenoxi) -2-hidroxipropil] -N- [2-oxo-2- (propilamino) -etil] -3 , 7-diazabiciclo [3.3.1] nonan-3- carboxamida.

Ejemplo 37 Los compuestos del título de los Ejemplos anteriores fueron probados en la Prueba A anterior y se encontró que muestran valores de D10 mayores de 6.0.

Abreviaturas AcOH = ácido acético ADDP = 1, 1' - (azodicarbonil) dipiperidina aq. = acuoso atm. = atmósferas CBz = benciloxicarbonilo CDI = carbonildiimidazol Bu = butilo DCM = diclorometano DMF = dimetilformamida DMSO = sulfóxido de dimetilo Et = etilo EtOAc = acetato de etilo EtOH = etanol ESI = interfaz de rocío de electrones eq. = equivalentes FAB = bombardeo rápido de átomos h = horas IPA = iso-propanol i-PrOH = iso-propanol LC = cromatografía líquida HPLC = cromatografía líquida de alta resolución mCPBA = ácido meta-cloroperbenzoico Me = metilo ?uL? *. A.* t**ki, MeCN = acetonitrilo MeOH = metanol mesilo = metansulfonato min. = minutos MS = mesilato NADPH = nicotinamida adenina dinucleótido fosfato, forma reducida RMN = resonancia magnética nuclear OSu = O-succinilo Pd/C paladio sobre carbono pTSA = ácido para-toluensulfónico ta = temperatura ambiente satd. = saturado TEA = trietilamina THF = tetrahidrofurano tic = cromatografía en capa delgada TMS = tetrametilsilano Los prefijos n-, s-, i-, iso-, t- y ter- tienen sus significados usuales: normal, iso, secundario y terciario. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (36)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto de la fórmula I, caracterizado porque R1 y R2 representan independientemente hidrógeno, alquilo de

1 a 4 átomos de carbono, 0R2b o N(R2c)R2d, o conjuntamente forman -O- (CH2) 2-0-, -(CH2)3-, -(CH2)4- o -(CH2)5-; R2b, Rc y R2d independientemente representan hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R3 representa hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o, conjuntamente con R4, representa alquileno de 3 a 6 átomos de carbono (cuyo grupo alquileno está opcionalmente ~** ií... tjm. ¿ai *ímA- * ii nS?v.i ... . interrumpido con un átomo de oxígeno y/o está opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) ; R* representa hidrógeno, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono (cuyos últimos dos grupos están ambos opcionalmente sustituidos y/o terminados por uno o más sustituyentes seleccionados de -OH, halo, ciano, nitro, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y/o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono), - (CH2) q-arilo, -(CH2)q-oxiarilo, -(CH^g-Het1 (cuyos tres últimos grupos están opcionalmente sustituidos (en la parte -(CH2)q- y/o la parte aril/Het1) por uno o más sustituyentes seleccionados de -OH, halo, ciano, nitro, -C(0)R10, -CÍOJOR11, -N (H) S (0) 2Rlla, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y/o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono), - (CH2) qN(H) C (0) R8, - (CH2) qS (0) 2R8, -(CH2)qC(0)R8, - (CH2)qC(0)OR8, - (CH2) qC (0) N (R9) R8 o, conjuntamente con R3 representa alquileno de 3 a 6 átomos de carbono (cuyo grupo alquileno está opcionalmente interrumpido por un átomo de oxígeno y/o está opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) ; q representa 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6; R8 representa hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo (cuyo último grupo está opcionalmente sustituido y/o terminado por uno o más sustituyentes seleccionados de -OH, halo, ciano, nitro, -C(0)R10, -CÍOOR11, -N(H)S(0)2R , alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y/o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono) o, conjuntamente con R9, representa alquileno de 3 a 7 átomos de carbono; R9 representa hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o, conjuntamente con R8, representa alquileno de 3 a 7 átomos de carbono; Het1 representa un anillo heterocíclico de cinco a doce miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y/o azufre, y el cual también opcionalmente incluye uno o más sustituyentes =0; R41, R42, R43, R44, R45 o R46 independientemente representan hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; R5 representa hidrógeno, halo, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -OR12, -N(R13)R12 o, conjuntamente con R6, representa =0; R6 representa hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o, conjuntamente con R5 representa =0; R12 representa hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S (O) 2- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -C(0)R14, -C(0)0R14, -C(0)N(R15)R15a o arilo (cuyo último grupo está opcionalmente sustituido y/o terminado por uno o más sustituyentes seleccionados de -OH, halo, ciano, nitro, -C(0)R10, -CÍOJOR11, -N(H)S(0)2Rlla, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y/o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono) ; R13 representa hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R14 representa hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R15 y R15a independientemente representan hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o conjuntamente representan alquileno de 3 a 6 átomos de carbono, opcionalmente interrumpidos por un átomo de oxígeno; A representa un enlace sencillo, alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, -N(R16) (CH2) r- o -0(CH2)r- (en cuyos dos últimos grupos, el grupo -(CH2)r- está enlazado al átomo de nitrógeno de la bispidina) ; B representa un enlace sencillo, alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, - (CH2) nN(R17) - , - (CH2)nS (0)p- , -(CH2)nO- (en cuyos tres últimos grupos, el grupo -(CH2)n- está enlazado al átomo de carbono que posee R5 y r6) , -C(0)N(R17)- (en cuyo último grupo, el grupo -C(0)- está enlazado al átomo de carbono que posee R5 y R6) , -N(R17) C (0) O (CH2) n- , -N (R17) (CH2) „- (en cuyos dos últimos grupos, el grupo N(R17) está enlazado al átomo de carbono que posee R5 y R6) o -(CH2)mC(H) (OH) (CH2)n- (en cuyo último grupo, el grupo -(CH2)m- está enlazado al átomo de carbono que posee R5 y R6); m representa 1, 2 ó 3; n y r independientemente representan 0, 1, 2, 3 ó 4; i¡L,A.*£ ai rl.? IrAmA.-, * *!. p representa O , 1 ó 2 ; R16 y R17 independientemente representan hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R7 representa alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo o Het2, todos estos grupos están opcionalmente sustituidos y/o terminados (como sea apropiado) por uno o más sustituyentes seleccionados de -OH, ciano, halo, amino, nitro, Het3, C(0)R10, -CÍOJOR11, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, -N(H) S (O) 2R18, -S(0)2R19, -OS(0)2R20, -N(H)C(0)N(H)R21, -C(0)N(H)R22 y/o arilo (cuyo último grupo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos ciano) ; Het2 y Het3 independientemente representan un grupo heterocíclico de cinco a doce miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y/o azufre, y el cual también incluye opcionalmente uno o más sustituyentes =0; R18, R19 y R20 independientemente representan alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R21 y R22 independientemente representan hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (opcionalmente terminado por ciano) ; y R10 y R11 independientemente representan, en cada aparición individual, hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; Í*L?? a* J Rlla representa, en cada aparición individual, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o un derivado farmacéuticamente aceptable de los mismos; con la condición de que: a) cuando A y B sean ambos enlaces sencillos y R7 sea arilo opcionalmente sustituido, entonces R5 y R6 no representan ambos hidrógeno; b) cuando A represente un enlace sencillo, entonces R5 y R6 no representan conjuntamente =0; y c) cuando R5 represente -OR12 o -N(R13)R12, entonces: i) A no represente -N(R16) (CH2)r- o -0(CH2)r-; y/o ii) n no represente 0 cuando B represente -(CH2)nN(R17)-, -(CH2)nS(0)p- o -(CH2)n0-,

2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 representa hidrógeno .

3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizado porque R2 representa hidrógeno.

4. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R3 representa hidrógeno; alquilo de 1 a 2 átomos de carbono; o, conjuntamente con R4 representa alquileno de 4 a 5 átomos de carbono, opcionalmente interrumpido con un átomo de oxígeno y/o opcionalmente sustituido con uno o más grupos metilo.

5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque R3 representa hidrógeno.

6. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R4 representa hidrógeno; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono lineal o ramificado y/o saturado o insaturado y/o cíclico, acíclico y/o parte cíclico/acíclico (cuyo grupo alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos ciano o halo y/o interrumpido con un átomo de oxígeno) ; alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; - (CH2)qs (0) 2R8, - (CH2) qC (O) OR8, - (CH2)qN(H)C(0)R8, - (CH2)qC(0)R8, (en cuyos últimos cuatro grupos, q representa 0, 1 ó 2 y R8 representa alquilo de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado y/o acíclico, cíclico y/o parte ciclico/acíclico, o fenilo (cuyo grupo fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos ciano y/o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) ) ; - (CH2)qC(0)N(R9) R8 (en cuyo último grupo, q representa 0, 1 ó 2 y R8 y R9 independientemente representan hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado y/o acíclico, cíclico y/o parte cíclico/acíclico, o conjuntamente representan alquileno de 4 a 6 átomos de carbono); - (CH2) q-fenilo, - (CH2) q-oxifenilo o -(CH^g-Het1 (en cuyos últimos tres grupos, q representa 0, 1, 2 ó 3, la parte -(CH2)q- está opcionalmente sustituida con un grupo .l.afci aí li.il ??mí A. I ?*?* * í i * — ciano, y la parte fenilo o Het1 está opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados de ciano, nitro, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado y N(H) S (0) 2Rlla) ; o, conjuntamente con R3, representa alquileno de 4 a 5 átomos de carbono, opcionalmente interrumpido con un átomo de oxígeno y/o opcionalmente sustituido con uno o más grupos metilo.

7. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R5 representa hidrógeno; flúor; OR12 (en el cual R12 representa hidrógeno, fenilo (opcionalmente sustituido con uno o más grupos metoxi) o C(0)N(H)R15a (en el cual R15a representa alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, lineal o ramificado) ) ; -N(R13) (R12) (en el cual R12 representa hidrógeno, alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, -S (0) 2- (alquilo de 1 a 2 átomos de carbono), -C(0)R14 (en el cual R14 representa alquilo de 1 a 2 átomos de carbono), -C(0)0R14 (en el cual R14 representa alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, lineal o ramificado) o -C(0)N(R15) (R15a) (en el cual R15 y R15a independientemente representan hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, lineal o ramificado o conjuntamente representan alquileno de 4 a 5 átomos de carbono, cuyo grupo alquileno está opcionalmente interrumpido por un átomo de oxígeno) y R13 representa hidrógeno o alquilo de 1 a 2 átomos de carbono) ; o, conjuntamente con R6 representa =0.

8. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque R5 representa hidrógeno, OH o -N(H) C (0) N(R15) (R15a) .

9. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R6 representa hidrógeno o alquilo de 1 a 2 átomos de carbono o conjuntamente con R5 representa =0.

10. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque R6 representa hidrógeno.

11. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque A representa un enlace simple, alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, lineal o ramificado (cuyo grupo está también opcionalmente interrumpido con oxígeno), -N(H) (CH2)r- o -OC(CH2)r- (en cuyos dos últimos casos r es 1 ó 2) .

12. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque A representa -CH2- o -(CH2)2-.

13. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque B representa un enlace simple, alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, -(CH2)nO-, - (CH2)nS (0) 2- , -(CH2)nN(H)- o -N(H)(CH2)n- (en cuyos últimos cuatro casos n es 0, 1, 2 ó 3) .

14. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque B representa un enlace simple, -CH2N(H)- o -CH20- .

15. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R7 representa alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado y/o acíclico, cíclico y/o parte ciclico/acíclico (opcionalmente sustituido y/o terminado con OH) ; Het2 (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de ciano, alquilo de 1 a 3 de 1 a 3 átomos de carbono, fenilo (cuyo último grupo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos ciano), =0, C(0)R10 (en el cual R10 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono lineal o ramificado) o S(0)2R19 (en el cual R19 es alquilo de 1 a 2 átomos de carbono) ) ; o fenilo (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de ciano, nitro, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, lineal o ramificado, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, lineal o ramificado, fluoro, cloro, C(0)N(H)R22 (en el cual R22 representa alquilo de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado y/o acíclico, cíclico y/o parte cíclico/acíclico, cuyo grupo alquilo está opcionalmente terminado por ciano), N(H)S(0)2R18 (en el cual R18 representa alquilo de 1 a 2 átomos de carbono) o Het3) .

16. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque R7 representa fenilo (sustituido con un grupo ciano (preferentemente en la posición 4 con relación a B) y con uno o más sustituyentes C(0)N(H)R22) .

17. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R41, R42, R43, R44, R45 y R4e, todos representan hidrógeno.

18. Una formulación farmacéutica, caracterizada porque incluye un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, en mezcla con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.

19. Una formulación farmacéutica caracterizada porque es para el uso en la profilaxis o en el tratamiento de una arritmia, que comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17.

20. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, caracterizado porque es para el uso como un producto farmacéutico.

21. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, caracterizado porque es para el uso en la profilaxis o tratamiento de una arritmia.

22. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, como ingrediente íli? |- - --A.i i -"""••' activo en la fabricación de un medicamento para el uso en la profilaxis o el tratamiento de una arritmia.

23. El uso de conformidad con la reivindicación 22, en dopnde la arritmia es una arritmia atrial o ventricular.

24. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula I, como se define de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende: a) para los compuestos de la fórmula I en la cual R3 es hidrógeno, la reacción de un compuesto de la fórmula II, ill-i ? -a ?*A*Srj aák*.i. ? Jj^l^ i en donde R1, R2, R5, R6, R7, R41, R42, R43, R44, R45, R46, A y B son como se definen anteriormente en la presente, con un compuesto de la fórmula III, R4-N=C=0 III en donde R4 es como se define en la reivindicación 1; b) la reacción de un compuesto de la fórmula II, como se define anteriormente en la presente, con un derivado de ácido carbónico de la fórmula IV, (R3) (R4)NC(0) -L1 IV en donde L1 representa un grupo saliente y R3 y R4 son como se definen de conformidad con la reivindicación 1; c) la reacción de un compuesto de la fórmula V, t.?*í ? ..j?.:i.t t.it .. a». en donde L1 es como se define anteriormente y R1, R2, R5, R6, R7, R41, R42, R43, R44, R45, R46, A y B son como se definen de conformidad con la reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula VA, (R3) (R4)NH VA en donde R3 y R4 son como se definen en la reivindicación 1; d) para los compuestos de la fórmula I en los cuales a representa CH2 y R5 representa -OH o -N(H)R12, la reacción de un compuesto de la fórmula VI, en donde R1, R2, R3, R4, R41, R42, R43, R44, R45 y R46 son como se definen de conformidad con la reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula VII, en donde X representa 0 o N(R12) y R6, R7, R12, y B son como se definen de conformidad con la reivindicación 1; e) la reacción de un compuesto de la fórmula VI, como se define anteriormente, con un compuesto de la fórmula VIH, en donde L2 representa un grupo saliente y R5, R6, R7, A y B son como se definen de conformidad con la reivindicación 1; f) para los compuestos de la fórmula I en la cual R5 representa hidrógeno u OH y R6 representa hidrógeno, la reducción de un compuesto de la fórmula IX, en donde R1, R2, R3, R4, R7, R41, R42, R43, R44, R45, R46, A y B son como se definen de conformidad con la reivindicación 1; g) para los compuestos de la fórmula I en la cual uno de R1 y R2 representa hidrógeno u OH y el otro representa hidrógeno, la reducción de un compuesto correspondiente de la fórmula X, ir-i mi — -"' en donde R3, R4, R5, R6, R7, R41, R42, R43, R44, R45, R46, A y B son como se define de conformidad con la reivindicación 1; h) para los compuestos de la fórmula I en los cuales R1 y R2 representan conjuntamente -0(CH2)20-, la reacción de un compuesto correspondiente de la fórmula X como se define anteriormente con etan-1,2-diol; i) para los compuestos de la fórmula I en la cual B representa -(CH2)nO-, la reacción de un compuesto de la fórmula XI, en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R41, R42, R43, R44, R45, R46, A y n son como se definen de conformidad con la reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula XIA, R7OH XIA í? en la cual R7 es como se define de conformidad con la reivindicación 1; j) para los compuestos de la fórmula I que son derivados de N-óxido de nitrógeno de la bispidina, la oxidación del nitrógeno de la bispidina correspondiente de un compuesto correspondiente de la fórmula I, k) para los compuestos de la fórmula I que son los derivados de la sal de amonio cuaternario de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en el cual el grupo alquilo está enlazado a un nitrógeno de bispidina, la reacción, en el nitrógeno de la bispidina, de un compuesto correspondiente de la fórmula I con un compuesto de la fórmula XII, RbL3 XII en donde Rb representa un alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y L3 es un grupo saliente; 1) para los compuestos de la fórmula I en los cuales R5 y R6 representan hidrógeno, A representa alquileno de 1 a 6 átomos de carbono y B representa -N(R17) (CH2)n-, la reacción de un compuesto de la fórmula XIII, . tí --. Í.? .li, .. .- , MÉiA-ám****. .,.* i -í en donde Aa representa alquileno de 1 a 6 átomos de carbono y R1, R2, R3, R4, R41, R42, R43, R44, R45, R46, y R17 son como se definen de conformidad con la reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula XIV, R7-(CH2)nL2 XIV en donde L2 es como se define anteriormente y R7 y n son como se definen en la reivindicación 1; m) para los compuestos de la fórmula I en la cual R representa -NH2, la reducción de un compuesto correspondiente de la fórmula XV, i*,*. Á?L.* ? ? en donde R1, R2, R3, R4, R6, R7, R41, R42, R43, R44, R45, R46, A y B son como se definen de conformidad con la reivindicación 1; n) para los compuestos de la fórmula I en la cual Rs representa -N(R13) C (O)NH (R15) , la reacción de un compuesto correspondiente de la fórmula I en la cual Rs representa -N(R13)H con un compuesto de la fórmula XVI, R15N=C=0 XVI en donde R es como se define de conformidad con la reivindicación 1; o) para los compuestos de la fórmula I en la cual R5 representa -N(R ) C (O) R , la reacción de un compuesto correspondiente de la fórmula I en la cual R5 representa N(R )H con un compuesto de la fórmula XVII, R14C(0)Rx XVII en donde Rx representa un grupo saliente adecuado y R14 es como se define de conformidad con la reivindicación 1; p) para los compuestos de la fórmula I en la cual R5 representa -N(H)R12, en donde R12 es como se define de conformidad con la reivindicación 1 con la condición de que éste no represente hidrógeno, la reacción de un compuesto correspondiente de la fórmula I, en la cual R5 representa -NH2 con un compuesto de la fórmula XVIII, R12Lx XVIII en donde R12a representa R12 como se define de conformidad con la reivindicación 1, con la condición de que éste no represente hidrógeno y L1 es como se define anteriormente; q) para los compuestos de la fórmula I en la cual Rs representa -OR12, en el cual R12 representa alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o arilo opcionalmente sustituido, la reacción de un compuesto correspondiente de la fórmula I en la cual R5 representa -OH con un compuesto de la fórmula XIX, R12aOH XIX en donde R12a representa alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o arilo opcionalmente sustituido; r) para los compuestos de la fórmula I en la cual R5 representa -OR12, en el cual R12 representa alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o arilo opcionalmente sustituido, la reacción de un compuesto de la fórmula XX, en donde L2 es como se define anteriormente y R1, R2, R3, R4, R6, R7, R41, R42, R43, R44, R45, R46, A y B son como se definen de conformidad con la reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula XIX como se define anteriormente; s) para los compuestos de la fórmula I en la cual R5 representa OR12 y R12 representa C(0)R14, la reacción de un compuesto correspondiente de la fórmula I en la cual R5 representa OH con un compuesto de la fórmula XXI, R14C02H XXI il iiÉliíiiÜíi?ií í mi mi en donde R14 es como se define de conformidad con la reivindicación 1; t) para los compuestos de la fórmula I en la cual R5 representa halo, la sustitución de un compuesto correspondiente de la fórmula I en la cual R5 representa -OH, utilizando un agente de halogenación apropiado; u) para los compuestos de la fórmula I en la cual R3 y/o R4, como sea apropiado, representa grupos alquilo, la alquilación de un compuesto correspondiente de la fórmula I, en la cual R3 y/o R4 (como sea apropiado) representan hidrógeno; v) la conversión de un grupo R4 a otro; w) para los compuestos de la fórmula I en la cual uno de R2 y R3 representa -NH2 y el otro representa H, la reducción de un compuesto de la fórmula XXIA, en donde R3, R4, R5, R6, R7, R41, R42, R43, R44, R45, R46, A y B son como se definen de conformidad con la reivindicación 1; x) para los compuestos de la fórmula I en la cual uno o ambos de R1 y R2 representan -N(R2c)R2d en el cual R2c y R2d 5 representa alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, la alquilación de un compuesto correspondiente de la fórmula I en la cual R1 y/o R2 representa -N(R2c)R2d (como sea apropiado) en el cual R2c y/o R2d (como sea apropiado) representan hidrógeno, utilizando un compuesto de la fórmula 0 XXIB, R2eL XXIB en donde R2e representa alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y L1 es como se define anteriormente; y) la conversión de un sustituyente sobre R7 a otro más; o z) la desprotección de un derivado protegido de un compuesto de la fórmula I como se define de conformidad con la reivindicación 1.

25. Un compuesto de la fórmula II, como se define de conformidad con la reivindicación 24, o un derivado protegido del mismo, con la condición de que R7 no represente fenilo opcionalmente sustituido.

26. Un compuesto de la fórmula V, como se define de conformidad con la reivindicación 24, o un derivado ferfl protegido del mismo, con la condición de que R7 no represente fenilo opcionalmente sustituido.

27. Un compuesto de la fórmula X, de conformidad con la reivindicación 24, o un derivado protegido del mismo.

28. Un compuesto e la fórmula XI, de conformidad con la reivindicación 24, o un derivado protegido del mismo.

29. Un compuesto de la fórmula XIII, de conformidad con la reivindicación 24, o un derivado protegido del mismo.

30. Un compuesto de la fórmula XV, de conformidad con la reivindicación 24, o un derivado protegido del mismo.

31. Un compuesto de la fórmula XX, de conformidad con la reivindicación 24, o un derivado protegido del mismo.

32. Un compuesto de la fórmula XXIII, Í .. - í¡.,*-.mt,*? .. *,. .. A.-....*.. mt**, *%,, -**" IMMMIINlaitftfii en donde R5, R6, R7, R41, R42, R43, R44, R45, R46, A y B son como se definen de conformidad con la reivindicación 1, o un derivado protegido del mismo.

33. Un compuesto de la fórmula XXV, en donde R4b y R4b son como se definen de conformidad con la reivindicación 1, o un derivado protegido del mimso.

34. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula X, de la fórmula XXIII, o de la fórmula XXV (en los cuales, en todos los casos, R45 y R46 representan ambos hidrógeno) caracterizado el proceso porque comprende (como sea apropiado) la reacción ya sea de: i) un compuesto de la fórmula XXXV, -£.&*& en donde Rz representa alquilo de 1 a 10 átomos de carbono o alquilarilo de 1 a 3 átomos de carbono y R41, R42, R43 y R44 son como se definen de conformidad con la reivindicación 1, o ii) 4-piperidona (o un derivado protegido de la misma) , con (como sea apropiado) ya sea: 1) un compuesto de la fórmula XXXVI, R7-B-C(R5) (Rß) -A-NH2 XXXVI en donde R5, Re, R7, A y B son como se definen de conformidad con la reivindicación 1, o 2) NH3 (o un derivado protegido del mismo) , en todos los casos en presencia de un formaldehído y, en el caso de los compuestos de las fórmulas X y XXV, seguidos por la conversión del grupo C(0)ORz en el intermediario resultante a un grupo C(0)N(R3) (R4) .

35. Un proceso de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo en presencia de un ácido orgánico.

36. Un proceso de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque el ácido orgánico es ácido acético. »«-> » '. .i*** A*.^**»-*** -******.*