JP2003502329A - 心不整脈の治療に有用な新規ビスピジン化合物 - Google Patents

心不整脈の治療に有用な新規ビスピジン化合物

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Abstract

(57)【要約】 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ41、Ｒ42、Ｒ43、Ｒ44、Ｒ45、Ｒ46、ＡおよびＢが、説明に記載した意味を有する、式（Ｉ）の化合物を提供し、該化合物は、不整脈、詳細には心房性および心室性不整脈の予防および治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 発明の分野 本発明は、医薬的に有用な新規化合物、詳細には、心不整脈の治療に有用な化
合物に関する。
【０００２】 従来技術の背景 不整脈は、心尖拍動の速度、規則性もしくは発生部位の異常または刺激伝導の
障害と定義することができ、活動化の順序の異常を引き起こす。不整脈は、推定
される発生部位により（すなわち、上室性（心房および房室を含む）不整脈およ
び心室性不整脈など）、および／または速度により（すなわち、徐脈型不整脈（
緩慢）および頻脈性不整脈（迅速））、臨床的に分類することができる。
【０００３】 心不整脈の治療では、主として刺激伝導速度を緩慢化することにより作用する
“伝統的”不整脈薬を用いた治験の転帰が否定的なものであるため（例えば、Ｎ
ｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，３２１，４
０６（１９８９年）に報告されているＣａｒｄｉａｃ Ａｒｒｈｙｔｈｍｉａ
Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｔｒｉａｌ（ＣＡＳＴ）の転帰参照）、心臓の再分極
を選択的に遅らせてＱＴ間隔を延長する化合物を得るための医薬品開発が促進さ
れている。クラスＩＩＩの抗不整脈薬は、心臓の刺激伝達に作用を及ぼすことな
く、膜内外での活動電位の持続（外向きＫ+電流を遮断することにより、または
内向きイオン電流の向上により、起こすことができる）および不応性を延長する
医薬、と定義することができる。
【０００４】 再分極を遅らせることにより作用するこれまでに公知の医薬（クラスＩＩＩま
たはその他）のおもな欠点の一つは、これらがすべて、トルサード・ド・ポアン
ト（頂点の回転）として知られる副調律の独特な形状を示し、場合によっては致
死的でありうることが知られている点である。安全の観点から、この現象（フェ
ノチアジン、三環系抗うつ薬、抗ヒスタミン薬および抗生物質のような非強心薬
(non-cardiac drugs)の投与の結果として示されることも、立証されている）を
最小限に抑えることが、有効な抗不整脈薬を供給する際に解決すべき重要な問題
点である。
【０００５】 ビスピジン（３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン）系の抗不整脈薬
は、とりわけ国際特許出願ＷＯ９１／０７４０５、欧州特許出願３０６８７１、
３０８８４３および６５５２２８、ならびに米国特許第３９６２４４９号、４５
５６６６２号、４５５０１１２号、４４５９３０１号および５４６８８５８号、
そして、とりわけＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９，２５５９（１９９６年）、Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｓ．，２４，１４９（１９９１年）、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉ
ｏｎ，９０，２０３２（１９９４年）およびＡｎａｌ．Ｓｃｉ．９，４２９（１
９９３年）などの雑誌記事により知られている。公知のビスピジン系抗不整脈化
合物は、ビサラミル(bisaramil)（３−メチル−７−エチル−９α，４’−（Ｃ
ｌ−ベンゾイルオキシ）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン）、テ
ジサミル(tedisamil)（３’，７’−ビス（シクロプロピルメチル）スピロ−（
シクロペンタン−１，９’）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン）
、ＳＡＺ−ＶＩＩ−２２（３−（４−クロロベンゾイル）−７−イソ−プロピル
−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン）、ＳＡＺ−ＶＩＩ−２３（３
−ベンゾイル−７−イソ−プロピル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノ
ナン）、ＧＬＧ−Ｖ−１３（３−［４−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）ベンゾ
イル］−７−イソ−プロピル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン）
、ＫＭＣ−ＩＶ−８４（７−［４’−（１Ｈ−イミダゾロ−１−イル）ベンゼン
スルホニル］−３−イソ−プロピル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノ
ナンジヒドロペルクロレート）およびアンバシリド(ambasilide)（３−（４−ア
ミノベンゾイル）−７−ベンジル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ
ン）を含む。
【０００６】 我々は、驚くべきことに、ビスピジン系化合物の新規群が、電気生理学的活性
、好ましくはクラスＩＩＩの電気生理学的活性を示し、したがって、心不整脈の
治療に有用であると予想されることを、確認した。
【０００７】 発明の開示 本発明に従い、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる誘導体を提供し、
該化合物を以後“本発明の化合物”とよぶ
【０００８】
【化１７】
【０００９】 ［式中、 Ｒ1およびＲ2は、独立して、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、ＯＲ2bもしくはＮ（Ｒ2c）
Ｒ2dを表すか、または一緒になって、−Ｏ−（ＣＨ2）2−Ｏ−、−（ＣＨ2）3−
、−（ＣＨ2）4−もしくは−（ＣＨ2）5−を形成し； Ｒ2b、Ｒ2cおよびＲ2dは、独立してＨまたはＣ1-6アルキルを表し； Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1-6アルキルを表すか、またはＲ4と一緒になってＣ3-6アルキレ
ン（アルキレン基は、Ｏ原子で中断されていてもよく、および／または１個また
はそれ以上のＣ1-3アルキル基で置換されていてもよい）を表し； Ｒ4は、Ｈ、Ｃ1-12アルキル、Ｃ1-6アルコキシ（最後の２個の基は共に、−Ｏ
Ｈ、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ1-4アルキルおよび／もしくはＣ1-4アルコキシか
ら選択される１個またはそれ以上の置換基により、置換および／または終結され
ていてもよい）、−（ＣＨ2）q−アリール、−（ＣＨ2）q−オキシアリール、−
（ＣＨ2）q−Ｈｅｔ1（最後の３個の基は、−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ、−
Ｃ（Ｏ）Ｒ10、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ11、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）2Ｒ11a、Ｃ1-6アルキル
および／もしくはＣ1-6アルコキシから選択される１個またはそれ以上の置換基
により、（−（ＣＨ2）q−部分および／またはアリール／Ｈｅｔ1部分において
）置換されていてもよい）、−（ＣＨ2）qＮ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ8、−（ＣＨ2）q
Ｓ（Ｏ）2Ｒ8、−（ＣＨ2）qＣ（Ｏ）Ｒ8、−（ＣＨ2）qＣ（Ｏ）ＯＲ8、−（Ｃ
Ｈ2）qＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9）Ｒ8を表すか、または、Ｒ3と一緒になってＣ3-6アルキ
レン（アルキレン基は、Ｏ原子で中断されていてもよく、および／または１個ま
たはそれ以上のＣ1-3アルキル基で置換されていてもよい）を表し； ｑは、０、１、２、３、４、５または６を表し； Ｒ8は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、アリール（最後の基は、−ＯＨ、ハロ、シアノ、
ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ11、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）2Ｒ11a、Ｃ1- 6 アルキルおよび／もしくはＣ1-6アルコキシから選択される１個またはそれ以上
の置換基により、置換および／または終結されていてもよい）を表すか、または
Ｒ9と一緒になってＣ3-7アルキレンを表し； Ｒ9は、Ｈ、Ｃ1-4アルキルを表すか、またはＲ8と一緒になってＣ3-7アルキレ
ンを表し； Ｈｅｔ1は、酸素、窒素および／もしくは硫黄から選択される１個またはそれ
以上のヘテロ原子を含有する５〜１２員複素環式環であって、１個またはそれ以
上の＝Ｏ置換基を含んでいてもよい複素環式環を表し； Ｒ41、Ｒ42、Ｒ43、Ｒ44、Ｒ45またはＲ46は、独立してＨまたはＣ1-3アルキ
ルを表し； Ｒ5は、Ｈ、ハロ、Ｃ1-3アルキル、−ＯＲ12、−Ｎ（Ｒ13）Ｒ12を表すか、ま
たはＲ6と一緒になって＝Ｏを表し； Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1-4アルキルを表すか、またはＲ5と一緒になって＝Ｏを表し； Ｒ12は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1-4−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ1 4 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ14、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ15）Ｒ15aまたはアリール（最後の基は
、−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ11、−Ｎ（
Ｈ）Ｓ（Ｏ）2Ｒ11a、Ｃ1-6アルキルおよび／もしくはＣ1-6アルコキシから選択
される１個またはそれ以上の置換基により、置換および／または終結されていて
もよい）を表し； Ｒ13は、ＨまたはＣ1-4アルキルを表し； Ｒ14は、ＨまたはＣ1-6アルキルを表し； Ｒ15およびＲ15aは、独立してＨまたはＣ1-4アルキルを表すか、または一緒に
なって、Ｏ原子で中断されていてもよいＣ3-6アルキレンを表し； Ａは、単結合、Ｃ1-6アルキレン、−Ｎ（Ｒ16）（ＣＨ2）r−または−Ｏ（Ｃ
Ｈ2）r−（最後の２個の基において、−（ＣＨ2）r−基はビスピジン窒素原子に
連結している）を表し； Ｂは、単結合、Ｃ1-4アルキレン、−（ＣＨ2）nＮ（Ｒ17）−、−（ＣＨ2）n
Ｓ（Ｏ）p−、−（ＣＨ2）nＯ−（最後の３個の基において、−（ＣＨ2）n−基
は、Ｒ5とＲ6を支える炭素原子に連結している）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ17）−（最
後の基において、−Ｃ（Ｏ）−基は、Ｒ5とＲ6を支える炭素原子に連結している
）、−Ｎ（Ｒ17）Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ2）n−、−Ｎ（Ｒ17）（ＣＨ2）n−（最後の
２個の基において、Ｎ（Ｒ17）基は、Ｒ5とＲ6を支える炭素原子に連結している
）、または−（ＣＨ2）mＣ（Ｈ）（ＯＨ）（ＣＨ2）n−（最後の基において、−
（ＣＨ2）m−基は、Ｒ5とＲ6を支える炭素原子に連結している）を表し； ｍは、１、２または３を表し； ｎおよびｒは、独立して、０、１、２、３または４を表し； ｐは、０、１または２を表し； Ｒ16およびＲ17は、独立してＨまたはＣ1-4アルキルを表し； Ｒ7は、Ｃ1-6アルキル、アリールまたはＨｅｔ2を表し、該基はすべて、−Ｏ
Ｈ、シアノ、ハロ、アミノ、ニトロ、Ｈｅｔ3、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10、−Ｃ（Ｏ）Ｏ
Ｒ11、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）2Ｒ18、−Ｓ（Ｏ
）2Ｒ19、−ＯＳ（Ｏ）2Ｒ20、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ21、−Ｃ（Ｏ）Ｎ
（Ｈ）Ｒ22および／またはアリール（最後の基は、１個またはそれ以上のシアノ
基で置換されていてもよい）から選択される１個またはそれ以上の置換基により
、（適宜）置換および／または終結されていてもよく； Ｈｅｔ2およびＨｅｔ3は、酸素、窒素および／もしくは硫黄から選択される１
個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する５〜１２員複素環式環であって、１個
またはそれ以上の＝Ｏ置換基を含んでいてもよい複素環式環を、独立して表し； Ｒ18、Ｒ19およびＲ20は、独立してＣ1-6アルキルを表し； Ｒ21およびＲ22は、独立してＨまたはＣ1-6アルキル（シアノにより終結され
ていてもよい）を表し；そして Ｒ10およびＲ11は、それぞれ各場合において、独立してＨまたはＣ1-6アルキ
ルを表し； Ｒ11aは、それぞれ各場合において、Ｃ1-6アルキルを表す； ただし： （ａ）ＡおよびＢが共に単結合で、Ｒ7が、置換されていてもよいアリールであ
る場合、Ｒ5およびＲ6は同時にＨを表すことはなく； （ｂ）Ａが単結合を表す場合、Ｒ5およびＲ6は、一緒になって＝Ｏを表すことは
なく；そして （ｃ）Ｒ5が−ＯＲ12または−Ｎ（Ｒ13）Ｒ12を表す場合： （ｉ）Ａは、−Ｎ（Ｒ16）（ＣＨ2）r−もしくは−Ｏ（ＣＨ2）r−を表さず；お
よび／または （ｉｉ）Ｂが、−（ＣＨ2）nＮ（Ｒ17）−、−（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）p−もしくは
−（ＣＨ2）nＯ−を表す場合、ｎは０を表さない］。
【００１０】 記載することができるアリール基は、フェニル、ナフチルなどのようなＣ6-10 アリール基を含む。記載することができるオキシアリール基は、オキシフェニル
（フェノキシ）、オキシナフチル（ナフトキシ）などのようなＣ6-10オキシアリ
ール基を含む。置換されている場合、アリールおよびアリールオキシ基は、１〜
３個の置換基で置換されていることが好ましい。
【００１１】 記載することができるＨｅｔ1、Ｈｅｔ2およびＨｅｔ3基は、１〜４個のヘテ
ロ原子（酸素、窒素および／または硫黄の群から選択される）を含有する基を含
み、環系の原子の総数は５〜１２である。Ｈｅｔ（Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ2およびＨｅ
ｔ3）基は、完全／部分的に芳香族の性質を有することができ、二環式であって
もよい。記載することができる複素環式基は、モルホリニル、チアゾリル、オキ
サゾリル、イソオキサゾリル、シンノリニル、キナゾリニル、フタラジニル、プ
リニル、ベンゾイミダゾリル、ピリミンジニル、ピペラジニル、ピラジニル、ピ
ペリジニル、ピリジニル、トリアゾリル、イミダゾリル、キノリニル、イソキノ
リニル、ジオキサニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオ
キセパニル、ベンゾモルホリニル、インドリル、ピラゾリル、ピロリル、ベンゾ
チオフェニル、チオフェニル、クロマニル、チオクロマニル、ベンゾフラニル、
ピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、フラニルなどを含む
。記載することができるＨｅｔ1のうち重要なものは、テトラヒドロピラニル、
イソオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキセパニルおよびチオフェ
ニルを含む。記載することができるＨｅｔ2のうち重要なものは、キノリニル、
イソキノリニル、ベンゾモルホリニル、ベンゾジオキサニル、ピペラジニル、イ
ンドリルおよびピラゾリルを含む。記載することができるＨｅｔ3のうち重要な
ものは、イミダゾリルを含む。Ｈｅｔ（Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ2およびＨｅｔ3）基上
の置換基は、適切な場合、ヘテロ原子を含有する環系のあらゆる原子上に位置す
ることができる。Ｈｅｔ（Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ2およびＨｅｔ3）基の連結点は、ヘ
テロ原子を含有（適宜）する環系のあらゆる原子を介していることができる。Ｈ
ｅｔ（Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ2およびＨｅｔ3）基はまた、Ｎ−またはＳ−酸化形であ
ってもよい。
【００１２】 医薬的に許容しうる誘導体は、塩および溶媒和物を含む。記載することができ
る塩は、酸付加塩を含む。医薬的に許容しうる誘導体はまた、ビスピジン窒素に
おいて、Ｃ1-4アルキルの第四級アンモニウム塩およびＮ−酸化物を含有し、た
だし、Ｎ−酸化物が存在する場合： （ａ）Ｈｅｔ（Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ2、Ｈｅｔ3）基はすべて、酸化されていないＳ
−原子を含有せず；および／または （ｂ）Ｂが−（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）p−を表す場合、ｐは０を表さない。
【００１３】 本発明の化合物は、互変異性を示していてもよい。互変異性形およびその混合
物はすべて、本発明の範囲内に含まれる。 本発明の化合物はまた、１個またはそれ以上の不斉炭素原子を含有していても
よく、したがって、光学および／またはジアステレオ異性を示していてもよい。
ジアステレオ異性体は、従来技術（例えば、クロマトグラフィーまたは分別晶出
）を用いて分離することができる。さまざまな立体異性体の単離は、従来技術（
例えば、分別晶出またはＨＰＬＣ）を用いて、化合物のラセミ混合物または他の
混合物を分離することにより行うことができる。あるいは、所望の光学異性体を
、ラセミ化もしくはエピマー化を引き起こさない条件下で、適切な光学的に活性
な出発物質を反応させるか、または、例えばホモキラルな酸を用いて誘導体化し
た後、従来の手段（例えば、ＨＰＬＣ、シリカ上でのクロマトグラフィー）によ
りジアステレオマーエステルを分離することにより、製造することができる。立
体異性体はすべて、本発明の範囲内に含まれる。
【００１４】 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ2b、Ｒ2c、Ｒ2d、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、
Ｒ11、Ｒ11a、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ15a、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20 、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ41、Ｒ42、Ｒ43、Ｒ44、Ｒ45およびＲ46が表すことができ、Ｒ 12 が含有することができ、そしてＲ3、Ｒ4、Ｒ7、Ｒ8およびＲ12を置換していて
もよいアルキル基；ならびに、Ｒ4が表すことができ、Ｒ4、Ｒ7、Ｒ8およびＲ12 を置換していてもよいアルコキシ基は、線状であることができ、または、十分な
数（すなわち３個）の炭素原子が存在する場合、分枝状および／もしくは環状で
あってもよい。さらに、十分な数（すなわち４個）の炭素原子が存在する場合、
そのようなアルキルおよびアルコキシ基はまた、部分的に環状／非環状であって
もよい。そのようなアルキルおよびアルコキシ基はまた、飽和または、十分な数
（すなわち２個）の炭素原子が存在する場合、不飽和であってもよく、および／
または酸素により中断されていてもよい。
【００１５】 Ｒ3およびＲ4、Ｒ8およびＲ9、Ｒ15およびＲ15a、Ａ、ならびにＢが表すこと
ができるアルキレン基；ならびに、Ａ、ＢおよびＲ4（適宜）が含有することが
できる−（ＣＨ2）m−、−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）q−および−（ＣＨ2）r−
鎖は、線状であることができ、または、十分な数（すなわち２個）の炭素原子が
存在する場合、分枝状であってもよい。そのようなアルキレン基および−（ＣＨ 2 ）−含有鎖はまた、飽和または、十分な数（すなわち２個）の炭素原子が存在
する場合、不飽和であってもよく、および／または酸素により中断されていても
よい。
【００１６】 Ｒ5が表すことができ、Ｒ4、Ｒ7、Ｒ8およびＲ12を置換していてもよいハロ基
は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含む。 疑念を避けるために、本明細書中で識別する各Ｒ10、Ｒ11およびＲ11a基は、
それぞれ他のＲ10、Ｒ11およびＲ11a基から独立している。例えば、Ｒ4およびＲ 7 が共に−Ｃ（Ｏ）Ｒ10で置換されているアリールを表している場合、２個の各
−Ｃ（Ｏ）Ｒ10置換基は互いに独立しており、必ずしも同一ではない（しかし、
この可能性を除外しない）。
【００１７】 略語については、本明細書の最後にあげる。 本発明の他の一面に従い、本明細書中で先に定義した式Ｉの化合物であって、
さらに： （ａ）Ａが−Ｎ（Ｒ16）（ＣＨ2）r−または−Ｏ（ＣＨ2）r−を表す場合、ｒは
０または１を表さない；そして （ｂ）Ｒ5が−ＯＨまたは−Ｎ（Ｒ13）Ｒ12を表す場合、Ｂは−Ｎ（Ｒ17）Ｃ（
Ｏ）Ｏ（ＣＨ2）n−または−Ｎ（Ｒ17）（ＣＨ2）n−を表さない、 という条件が付く化合物を提供する。
【００１８】 本発明の好ましい化合物は、 Ｒ1がＨを表し； Ｒ2がＨを表し； Ｒ3が、Ｈ； Ｃ1-2アルキルを表すか；あるいは、 Ｒ4と一緒になって、Ｏ原子で中断されていてもよく、および／または１個もし
くはそれ以上のメチル基で置換されていてもよいＣ4-5アルキレンを表し； Ｒ4が、Ｈ； 線状もしくは分枝状および／または飽和もしくは不飽和および／または環状、非
環状および／もしくは部分的環状／非環状Ｃ1-8アルキル（アルキル基は、１個
またはそれ以上のシアノまたはハロ基で置換されていてもよく、および／あるい
はＯ原子で中断されていてもよい）； Ｃ1-6アルコキシ； −（ＣＨ2）qＳ（Ｏ）2Ｒ8、−（ＣＨ2）qＣ（Ｏ）ＯＲ8、−（ＣＨ2）qＮ（Ｈ
）Ｃ（Ｏ）Ｒ8、−（ＣＨ2）qＣ（Ｏ）Ｒ8（最後の４個の基において、ｑは、０
、１もしくは２を表し、Ｒ8は、線状もしくは分枝状および／または非環状、環
状および／もしくは部分的環状／非環状Ｃ1-4アルキル、またはフェニル（フェ
ニル基は、１個またはそれ以上のシアノおよび／またはＣ1-3アルキル基で置換
されていてもよい）を表す）； −（ＣＨ2）qＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9）Ｒ8（最後の基において、ｑは、０、１もしくは
２を表し、Ｒ8およびＲ9は、独立して、Ｈ、線状もしくは分枝状および／または
非環状、環状および／もしくは部分的環状／非環状Ｃ1-4アルキルを表すか、あ
るいは一緒になってＣ4-6アルキレンを表す）； −（ＣＨ2）q−フェニル、−（ＣＨ2）q−オキシフェニル、または−（ＣＨ2）q −Ｈｅｔ1（最後の３個の基において、ｑは、０、１、２または３を表し、−（
ＣＨ2）q−部分は、シアノ基で置換されていてもよく、そして、フェニル、また
はＨｅｔ1部分は、シアノ、ニトロ、線状もしくは分枝状Ｃ1-4アルキル、線状も
しくは分枝状Ｃ1-4アルコキシおよびＮ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）2Ｒ11aから選択される１
個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）を表すか；あるいは、 Ｒ3と一緒になって、Ｏ原子で中断されていてもよく、および／または１個もし
くはそれ以上のメチル基で置換されていてもよいＣ4-5アルキレンを表し； Ｒ5が、Ｈ； フルオロ； ＯＲ12（Ｒ12は、Ｈ、フェニル（１個もしくはそれ以上のメトキシ基で置換され
ていてもよい）、またはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ15a（Ｒ15aは、線状もしくは分枝状
Ｃ1-4アルキルを表す）を表す）； −Ｎ（Ｒ13）Ｒ12（Ｒ12は、Ｈ、Ｃ1-2アルキル、−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1-2アルキル
、−Ｃ（Ｏ）Ｒ14（Ｒ14はＣ1-2アルキルを表す）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ14（Ｒ14は
、線状もしくは分枝状Ｃ1-5アルキルを表す）、あるいは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ15）
（Ｒ15a）（Ｒ15およびＲ15aは、独立して、Ｈまたは線状もしくは分枝状Ｃ1-3
アルキルを表すか、または、一緒になってＣ4-5アルキレンを表し、該アルキレ
ン基は、Ｏ原子で中断されていてもよい）を表し、Ｒ13は、ＨまたはＣ1-2アル
キルを表す）を表すか；あるいは、 Ｒ6と一緒になって＝Ｏを表し（特に、Ｒ7が、アルキルまたはＨｅｔ2を表す場
合）； Ｒ6が、ＨもしくはＣ1-2アルキルを表すか、またはＲ5と一緒になって＝Ｏを
表し（特に、Ｒ7が、アルキルまたはＨｅｔ2を表す場合）； Ａが、単結合、線状もしくは分枝状Ｃ1-4アルキレン（該基はまた、Ｏで中断
されていてもよい）、−Ｎ（Ｈ）（ＣＨ2）r−または−Ｏ（ＣＨ2）r−（最後の
２個の基において、ｒは１または２である）を表し； Ｂが、単結合、Ｃ1-4アルキレン、−（ＣＨ2）nＯ−、−（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）2 −、−（ＣＨ2）nＮ（Ｈ）−または−Ｎ（Ｈ）（ＣＨ2）n−（最後の４個の場合
において、ｎは、０、１、２または３である）を表し； Ｒ7が、線状もしくは分枝状および／または非環状、環状および／もしくは部
分的環状／非環状Ｃ1-6アルキル（ＯＨにより置換および／または終結されてい
てもよい）； Ｈｅｔ2（シアノ、Ｃ1-3アルキル、フェニル（最後の基は、１個またはそれ以上
のシアノ基で置換されていてもよい）、＝Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｒ10（Ｒ10は、線状また
は分枝状Ｃ1-3アルキルである）、またはＳ（Ｏ）2Ｒ19（Ｒ19はＣ1-2アルキル
である）から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）
；あるいは、 フェニル（シアノ、ニトロ、線状もしくは分枝状Ｃ1-3アルキル、線状もしくは
分枝状Ｃ1-3アルコキシ、フルオロ、クロロ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ22（Ｒ22は、 線状もしくは分枝状および／または非環状、環状および／もしくは部分的環状／
非環状Ｃ1-4アルキルを表し、該アルキル基は、シアノで終結されていてもよい
）、Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）2Ｒ18（Ｒ18はＣ1-2アルキルを表す）、またはＨｅｔ3か
ら選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）を表し； Ｒ41、Ｒ42、Ｒ43、Ｒ44、Ｒ45およびＲ46がすべて、Ｈを表す、 化合物を含む。
【００１９】 本発明のより好ましい化合物は、 Ｒ3がＨを表し； Ｒ5が、Ｈ、ＯＨまたは−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ15）（Ｒ15a）を表し； Ｒ6がＨを表し； Ａが、−ＣＨ2−または−（ＣＨ2）2−を表し； Ｂが、単結合、−ＣＨ2Ｎ（Ｈ）−または−ＣＨ2Ｏ−（ここで、疑念を避ける
ために、−ＣＨ2−部分は、Ｒ5とＲ6を支える炭素原子に連結している）を表し
； Ｒ7が、フェニル（シアノ基（好ましくはＢに関して４位において）および１
個またはそれ以上の所望によるＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ22置換基で置換されている）
を表す、 化合物を含む。 本発明の好ましい化合物は、以下に開示する実施例の化合物を含む。
【００２０】 製造例 本発明に従い、式Ｉの化合物を調製するための方法であって、 （ａ）Ｒ3がＨである式Ｉの化合物について、式ＩＩの化合物
【００２１】
【化１８】
【００２２】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ41、Ｒ42、Ｒ43、Ｒ44、Ｒ45、Ｒ46、Ａ
およびＢは、先に定義したとおりである］と、式ＩＩＩの化合物 Ｒ4−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ ＩＩＩ ［式中、Ｒ4は先に定義したとおりである］との反応であって、例えば、適切な
有機溶媒（例えばジクロロメタン）存在下での０℃から還流温度における、ある
いは、当分野の技術者に周知の条件下での固相合成による、反応； （ｂ）先に定義した式ＩＩの化合物と、式ＩＶの炭酸誘導体 （Ｒ3）（Ｒ4）ＮＣ（Ｏ）−Ｌ1 ＩＶ ［式中、Ｌ1は、ハロ、イミダゾールもしくはＲ23Ｏ−（Ｒ23は、例えば、Ｃ1-1 0 アルキル、アリールまたはＣ1-3アルキルアリールを表し、該基は、１個または
それ以上のハロまたはニトロ基で置換されていてもよい）などの脱離基を表し、
Ｒ3およびＲ4は、先に定義したとおりである］との反応であって、例えば、適切
な塩基（例えば、トリエチルアミンまたは炭酸カリウム）および適切な有機溶媒
（例えば、ジクロロメタン、ＴＨＦ、アセトニトリル、トルエンまたはその混合
物）の存在下、室温から還流温度における反応； （ｃ）式Ｖの化合物
【００２３】
【化１９】
【００２４】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ41、Ｒ42、Ｒ43、Ｒ44、Ｒ45、Ｒ46、Ａ
、ＢおよびＬ1は、先に定義したとおりである］と、式ＶＡの化合物 （Ｒ3）（Ｒ4）ＮＨ ＶＡ ［式中、Ｒ3およびＲ4は、先に定義したとおりである］との反応であって、例え
ば、適切な塩基（例えば、トリエチルアミンまたは炭酸カリウム）および適切な
有機溶媒（例えば、ジクロロメタン、ＴＨＦ、アセトニトリル、トルエンまたは
その混合物）存在下での室温から還流温度における、あるいは、当分野の技術者
に周知の条件下での固相合成による、反応； （ｄ）ＡがＣＨ2を表し、Ｒ5が−ＯＨまたは−Ｎ（Ｈ）Ｒ12を表す式Ｉの化合物
であって、Ｒ12が先に定義したとおりである化合物について、式ＶＩの化合物
【００２５】
【化２０】
【００２６】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ41、Ｒ42、Ｒ43、Ｒ44、Ｒ45およびＲ46は、先
に定義したとおりである］と、式ＶＩＩの化合物
【００２７】
【化２１】
【００２８】 ［式中、ＸはＯまたはＮ（Ｒ12）を表し、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ12およびＢは、先に定義
したとおりである］との反応であって、例えば、適切な溶媒（例えば、低級アル
キルアルコール（例えばＩＰＡ）、アセトニトリル、または低級アルキルアルコ
ールと水の混合物）の存在下、高温（例えば、６０℃から還流温度）における反
応； （ｅ）先に定義した式ＶＩの化合物と、式ＶＩＩＩの化合物
【００２９】
【化２２】
【００３０】 ［式中、Ｌ2は脱離基（例えば、メシレート、トシレートまたはハロ）を表し、
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、ＡおよびＢは、先に定義したとおりである］との反応であって
、例えば、適切な塩基（例えば、トリエチルアミンまたはＫ2ＣＯ3）および適切
な有機溶媒（例えば、アセトニトリルまたはＤＭＳＯ）の存在下、高温（例えば
、３５℃から還流温度）における反応； （ｆ）Ｒ5がＨまたはＯＨを表し、Ｒ6がＨを表す式Ｉの化合物について、式ＩＸ
の化合物
【００３１】
【化２３】
【００３２】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ7、Ｒ41、Ｒ42、Ｒ43、Ｒ44、Ｒ45、Ｒ46、Ａ
およびＢは、先に定義したとおりである］の還元であって、適切な還元剤の存在
下かつ適切な反応条件下における還元；例えば、Ｒ5がＯＨを表す式Ｉの化合物
を形成する場合、例えば、ホウ水素化ナトリウムおよび適切な有機溶媒（例えば
ＴＨＦ）の存在下での穏やかな反応条件下で、還元を行うことができる；そして
、Ｒ5がＨを表す式Ｉの化合物を形成する場合、適切な還元剤（例えば、ホウ水
素化ナトリウムまたはシアノホウ水素化ナトリウム）および適切な有機溶媒（例
えば、低級（例えばＣ1-6）アルキルアルコール）の存在下で適切な物質（トシ
ルヒドラジン(tosylhydrazine)など）を用いて、関連するＣ＝Ｏ基を活性化する
ことにより、還元を行うことができる； （ｇ）Ｒ1およびＲ2が共にＨを表す式Ｉの化合物について、式Ｘの対応化合物
【００３３】
【化２４】
【００３４】 ［式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ41、Ｒ42、Ｒ43、Ｒ44、Ｒ45、Ｒ46、Ａ
およびＢは、先に定義したとおりである］の還元であって、橋頭Ｃ＝Ｏ基を、適
切な還元剤（例えば、ホウ水素化ナトリウム、シアノホウ水素化ナトリウム）お
よび適切な有機溶媒（例えば低級アルキルアルコール）の存在下、あるいは、当
分野の技術者に公知の標準的ウォルフ−キッシュナー条件下で、トシルヒドラジ
ンのような適切な物質を用いて活性化することができる還元；Ｃ＝Ｏ基を活性化
する場合、活性化段階は、適切な有機溶媒（例えば、メタノール、エタノールも
しくはＩＰＡのような低級アルキルアルコール）の存在下、室温から還流温度に
おいて実施することができ、その後、反応混合物に還元剤を加えて、６０℃から
還流温度において、有利には適切な有機酸（例えば酢酸）の存在下で、還元を実
施することができる； （ｈ）Ｒ1およびＲ2が一緒になって−Ｏ（ＣＨ2）2Ｏ−を表す式Ｉの化合物につ
いて、先に定義した式Ｘの対応化合物とエタン−１，２−ジオールとの、適切な
反応条件下における反応であって、例えば、ｐＴＳＡおよび適切な有機溶媒（例
えばトルエン）の存在下で還流することによる反応； （ｉ）Ｂが−（ＣＨ2）nＯ−を表す式Ｉの化合物について、式ＸＩの化合物
【００３５】
【化２５】
【００３６】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ41、Ｒ42、Ｒ43、Ｒ44、Ｒ45、Ｒ46 、Ａおよびｎは、先に定義したとおりである］と、式ＸＩＡの化合物 Ｒ7ＯＨ ＸＩＡ ［式中、Ｒ7は先に定義したとおりである］との反応であって、例えば、Ｍｉｔ
ｓｕｎｏｂｕ型条件下、例えば、第三級ホスフィン（例えば、トリブチルホスフ
ィンまたはトリフェニルホスフィン）、アゾジカルボキシレート誘導体（例えば
、ジエチルアゾジカルボキシレートまたは１，１’−（アゾジカルボニル）ジピ
ペリジン）および適切な有機溶媒（例えば、ジクロロメタンまたはトルエン）の
存在下での室温（例えば２５℃）から還流温度における、反応； （ｊ）ビスピジン−窒素Ｎ−酸化物誘導体である式Ｉの化合物について、式Ｉの
対応化合物の対応ビスピジン窒素の、適切な酸化剤（例えばｍＣＰＢＡ）存在下
での酸化であって、例えば、適切な有機溶媒（例えばＤＣＭ）存在下での０℃に
おける酸化； （ｋ）Ｃ1-4アルキルの第四級アンモニウム塩誘導体である式Ｉの化合物であっ
て、アルキル基がビスピジン窒素に連結している化合物について、式Ｉの対応化
合物と、式ＸＩＩの化合物 ＲbＬ3 ＸＩＩ ［式中、ＲbはＣ1-4アルキルを表し、Ｌ3は、ハロ、スルホン酸アルカンまたは
スルホン酸アリールなどの脱離基である］との、ビスピジン窒素における反応で
あって、例えば、適切な有機溶媒（例えばＤＭＦ）の存在下、室温で反応した後
、適切な対イオン供給物（例えばＮＨ4ＯＡｃ）の存在下で精製（例えばＨＰＬ
Ｃを用いて）することによる、反応； （ｌ）Ｒ5およびＲ6がＨを表し、ＡがＣ1-6アルキレンを表し、Ｂが−Ｎ（Ｒ17
）（ＣＨ2）n−を表す式Ｉの化合物について、式ＸＩＩＩの化合物
【００３７】
【化２６】
【００３８】 ［式中、ＡaはＣ1-6アルキレンを表し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ41、Ｒ42、Ｒ43 、Ｒ44、Ｒ45、Ｒ46およびＲ17は、先に定義したとおりである］と、式ＸＩＶの
化合物 Ｒ7−（ＣＨ2）n−Ｌ2 ＸＩＶ ［式中、Ｒ7、ｎおよびＬ2は、先に定義したとおりである］との反応であって、
例えば、適切な有機溶媒（例えばアセトニトリル）の存在下、４０℃における反
応； （ｍ）Ｒ5が−ＮＨ2を表す式Ｉの化合物について、式ＸＶの対応化合物
【００３９】
【化２７】
【００４０】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ41、Ｒ42、Ｒ43、Ｒ44、Ｒ45、Ｒ46 、ＡおよびＢは、先に定義したとおりである］の還元であって、例えば、適切な
触媒（例えば、パラジウム担持炭素）および適切な溶媒（例えば水−エタノール
混合物）の存在下、適切な圧力下における水素化による還元； （ｎ）Ｒ5が−Ｎ（Ｒ13）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ15）を表す式Ｉの化合物について、
Ｒ5が−Ｎ（Ｒ13）Ｈを表す式Ｉの対応化合物と、式ＸＶＩの化合物 Ｒ15Ｎ＝Ｃ＝Ｏ ＸＶＩ ［式中、Ｒ15は先に定義したとおりである］との反応であって、例えば、適切な
溶媒（例えばベンゼン）の存在下、室温（例えば２５℃）における反応； （ｏ）Ｒ5が−Ｎ（Ｒ13）Ｃ（Ｏ）Ｒ14を表す式Ｉの化合物について、Ｒ5が−Ｎ
（Ｒ13）Ｈを表す式Ｉの対応化合物と、式ＸＶＩＩの化合物 Ｒ14Ｃ（Ｏ）ＲX ＸＶＩＩ ［式中、ＲXは、Ｃ1-4アルコキシ、ハロ（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ）またはｐ−ニト
ロフェニルなどの適切な脱離基を表し、Ｒ14は先に定義したとおりである］との
反応であって、例えば、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタンまたはアセトニト
リル）の存在下、および所望により適切な塩基（例えば、トリエチルアミンまた
は炭酸カリウム）の存在下、室温から還流温度における反応； （ｐ）Ｒ5が−Ｎ（Ｈ）Ｒ12を表す式Ｉの化合物であって、Ｒ12が先に定義した
とおり（ただし、Ｈを表さない）である化合物について、Ｒ5が−ＮＨ2を表す式
Ｉの対応化合物と、式ＸＶＩＩＩの化合物 Ｒ12aＬ1 ＸＶＩＩＩ ［式中、Ｒ12aは、先に定義したとおりのＲ12を表し（ただし、Ｈを表さない）
、Ｌ1は先に定義したとおりである］との反応であって、例えば、当分野の技術
者に周知の条件下での反応； （ｑ）Ｒ5が−ＯＲ12を表す式Ｉの化合物であって、Ｒ12がＣ1-6アルキルまたは
置換されていてもよいアリールを表す化合物について、Ｒ5が−ＯＨを表す式Ｉ
の対応化合物と、式ＸＩＸの化合物 Ｒ12aＯＨ ＸＩＸ ［式中、Ｒ12aは、Ｃ1-6アルキルまたは置換されていてもよいアリールを表す］
との反応であって、例えば、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ型条件下（すなわち、例えば、
トリフェニルホスフィン、アゾジカルボキシレート誘導体（例えば、１，１’−
（アゾジカルボニル）ジピペリジン）および適切な有機溶媒（例えばジクロロメ
タン）の存在下）での室温（例えば２５℃）から還流温度における反応； （ｒ）Ｒ5が−ＯＲ12を表す式Ｉの化合物であって、Ｒ12がＣ1-6アルキルまたは
置換されていてもよいアリールを表す化合物について、式ＸＸの化合物
【００４１】
【化２８】
【００４２】 ［式中、Ｌ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ41、Ｒ42、Ｒ43、Ｒ44、Ｒ45
、Ｒ46、ＡおよびＢは、先に定義したとおりである］と、先に定義した式ＸＩＸ
の化合物との反応であって、例えば、ウィリアムソン型条件下（すなわち、適切
な塩基（例えば、ＫＯＨまたはＮａＨ）および適切な有機溶媒（例えば、ジメチ
ルスルホキシドまたはＤＭＦ）の存在下）での室温（例えば２５℃）から還流温
度における反応； （ｓ）Ｒ5がＯＲ12を表し、Ｒ12がＣ（Ｏ）Ｒ14を表し、Ｒ14が先に定義したと
おりである式Ｉの化合物について、Ｒ5がＯＨを表す先に定義した式Ｉの対応化
合物と、式ＸＸＩの化合物 Ｒ14ＣＯ2Ｈ ＸＸＩ ［式中、Ｒ14は、先に定義したとおりである］との反応であって、例えば、適切
なカップリング剤（例えば１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカ
ルボジイミド）、適切な触媒（例えば４−ジメチルアミノピリジン）および反応
不活性有機溶媒（例えばＴＨＦ）の存在下、室温（例えば２５℃）における反応
； （ｔ）Ｒ5がハロを表す式Ｉの化合物について、Ｒ5が−ＯＨを表す式Ｉの対応化
合物の、適切なハロゲン化剤を用いた置換（例えば、Ｒ5がフルオロを表す化合
物の場合、三フッ化ジメチルアミノ硫黄との反応）； （ｕ）Ｒ3および／またはＲ4が適切な場合アルキル基（すなわち、適切な場合、
Ｃ1-6またはＣ1-12アルキル）を表す式Ｉの化合物について、Ｒ3および／または
Ｒ4が（適宜）Ｈを表す式Ｉの対応化合物の、当分野の技術者に周知の条件下に
おけるアルキル化； （ｖ）当分野の技術者に周知の技術を用いた、Ｒ4基１個の他の基への転化（例
えば、−（ＣＨ2）qＣ（Ｏ）ＯＲ8の−（ＣＨ2）qＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9）Ｒ8への転
化であり、Ｒ8、Ｒ9およびｑは先に定義したとおりである）；あるいは （ｗ）Ｒ1およびＲ2の一方がＨを表し、他方が−ＯＨを表す式Ｉの化合物につい
て、先に定義した式Ｘの対応化合物の、弱い還元剤（例えばホウ水素化ナトリウ
ム）および適切な有機溶媒（例えば、メタノールまたはエタノールのような低級
アルコール）存在下での還元； （ｘ）Ｒ2およびＲ3の一方が−ＮＨ2を表し、他方がＨを表す式Ｉの化合物につ
いて、式ＸＸＩＡの化合物
【００４３】
【化２９】
【００４４】 ［式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ41、Ｒ42、Ｒ43、Ｒ44、Ｒ45、Ｒ46、Ａ
およびＢは、先に定義したとおりである］の、適切な還元剤（例えばＬｉＡｌＨ 4 ）存在下での還元であって、例えば、当分野の技術者に周知の条件下での還元
； （ｙ）Ｒ1およびＲ2の一方または両方が−Ｎ（Ｒ2c）Ｒ2dを表す式Ｉの化合物で
あって、Ｒ2cおよびＲ2dの一方または両方がＣ1-6アルキルを表す化合物につい
て、Ｒ1および／またはＲ2が−Ｎ（Ｒ2c）Ｒ2dを表し（適宜）、Ｒ2cおよび／ま
たはＲ2dが（適宜）Ｈを表す式Ｉの対応化合物の、式ＸＸＩＢの化合物 Ｒ2eＬ1 ＸＸＩＢ ［式中、Ｒ2eはＣ1-6アルキルを表し、Ｌ1は先に定義したとおりである］を用い
たアルキル化であって、例えば、当分野の技術者に周知の条件下でのアルキル化
；あるいは （ｚ）当分野の技術者に周知の技術を用いた、Ｒ7上の置換基１個の他の置換基
への転化、 を含む方法も提供する。
【００４５】 式ＩＩの化合物は、式ＸＸＩＩの化合物
【００４６】
【化３０】
【００４７】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ41、Ｒ42、Ｒ43、Ｒ44、Ｒ45およびＲ46は、先に定義した
とおりである］と、先に定義したとおり、例えば、式Ｉの化合物の合成について
先に記載したような（工程段階（ｅ））式ＶＩＩＩの化合物との反応により、あ
るいは、式ＩＩの化合物においてＡがＣＨ2を表し、Ｒ5がＯＨまたはＮ（Ｈ）Ｒ 12 を表す場合、先に定義したとおり、例えば、式Ｉの化合物の合成について先に
記載したような（工程段階（ｄ））式ＶＩＩの化合物との反応により、調製する
ことができる。
【００４８】 Ｒ1およびＲ2が共にＨを表す式ＩＩの化合物は、式ＸＸＩＩＩの化合物
【００４９】
【化３１】
【００５０】 ［式中、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ41、Ｒ42、Ｒ43、Ｒ44、Ｒ45、Ｒ46、ＡおよびＢは
、先に定義したとおりである］の還元であって、Ｃ＝Ｏ基を、トシルヒドラジン
などの適切な物質を用いて、例えば、式Ｉの化合物の合成について先に記載した
ように（工程段階（ｇ））活性化することができる還元により、調製することが
できる。
【００５１】 式ＩＶの化合物は、先に定義した式ＶＡの化合物と、式ＸＸＩＶの化合物 Ｌ1−Ｃ（Ｏ）−Ｌ1 ＸＸＩＶ ［式中、Ｌ1は先に定義したとおりであり、２個のＬ1基は、同一または異なって
いてもよい］との反応であって、例えば、適切な塩基（例えば、トリエチルアミ
ンまたは炭酸カリウム）および適切な有機溶媒（例えば、トルエンまたはジクロ
ロメタン）の存在下、０℃から還流温度における反応により、調製することがで
きる。
【００５２】 式Ｖの化合物は、先に定義した式ＩＩの化合物と、先に定義した式ＸＸＩＶの
化合物との、例えば、式ＩＶの化合物の合成について先に記載したような反応に
より、調製することができる。
【００５３】 式ＶＩの化合物は、先に定義した式ＸＸＩＩの化合物と、先に定義した式ＩＩ
Ｉの化合物との反応であって、例えば、式Ｉの化合物の合成について先に記載し
たような反応（工程段階（ａ））により、あるいは、先に定義した式ＩＶの化合
物との、例えば、式Ｉの化合物の合成について先に記載したような反応（工程段
階（ｂ））により、調製することができる。
【００５４】 あるいは、式ＶＩの化合物は、先に定義した式ＸＸＩＩの化合物と、先に定義
した式ＸＸＩＶの化合物とを、例えば、式ＩＶの化合物の合成について先に記載
したように反応させた後、得られた中間体と、先に定義した式ＶＡの化合物とを
、例えば、式Ｉの化合物の合成について先に記載したように反応させることによ
り（工程段階（ｃ））、調製することができる。
【００５５】 あるいは、Ｒ1およびＲ2がＨを表す式ＶＩの化合物は、式ＸＸＶの対応化合物
【００５６】
【化３２】
【００５７】 ［式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ41、Ｒ42、Ｒ43、Ｒ44、Ｒ45およびＲ46は、先に定義した
とおりである］の還元であって、Ｃ＝Ｏ基を、トシルヒドラジンなどの適切な物
質を用いて、例えば、式Ｉの化合物について先に記載したように（工程段階（ｇ
））活性化することができる還元により、調製することができる。
【００５８】 １個またはそれ以上のＲ41、Ｒ42、Ｒ45および／またはＲ46がＣ1-3アルキル
を表す式ＶＩの化合物は、Ｒ41、Ｒ42、Ｒ45および／またはＲ46が（適宜）Ｈを
表す式ＶＩの化合物と、適切なアルキル化剤（例えば硫酸ジメチル）との反応で
あって、例えば、適切な強塩基（例えばｓ−ＢｕＬｉ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−
テトラメチルエチレンジアミンおよび反応−不活性溶媒（例えばＴＨＦ）の存在
下での反応により、調製することができる。
【００５９】 式ＶＩＩの化合物は、当分野の技術者に公知の技術に従って調製することがで
きる。例えば、式ＶＩＩの化合物において、 （１）Ｂが−ＣＨ2Ｏ−を表し、ＸがOを表す場合、先に定義した式ＸＩＡの化合
物と、式ＸＸＶＩの化合物
【００６０】
【化３３】
【００６１】 ［式中、Ｒ6およびＬ2は、先に定義したとおりである］との反応であって、例え
ば、適切な塩基（例えば、Ｋ2ＣＯ3またはＮａＯＨ）および適切な有機溶媒（例
えば、アセトニトリルまたはトルエン／水）の存在下、高温（例えば、６０℃か
ら還流温度）での反応により、あるいは、他に従来の技術に記載したように、調
製することができ； （２）Ｒ6がＨを表し、ＸがＯを表す場合、式ＸＸＶＩＩ
【００６２】
【化３４】
【００６３】 ［式中、Ｒ7およびＢは、先に定義したとおりである］の還元であって、例えば
、適切な還元剤（例えばＮａＢＨ4）および適切な有機溶媒（例えばＴＨＦ）の
存在下、−１５℃から室温での還元を行った後、得られた中間体の内部置換反応
を、例えば、適切な塩基（例えばＫ2ＣＯ3）および適切な有機溶媒（例えばアセ
トニトリル）の存在下、室温において行うことにより、調製することができ； （３）Ｂが、Ｃ1-4アルキレン、−（ＣＨ2）nＮ（Ｒ17）−、−（ＣＨ2）nＳ（
Ｏ）2−もしくは−（ＣＨ2）nＯ−（最後の３個の基において、ｎは、１、２、
３または４を表す）または−（ＣＨ2）mＣ（Ｈ）（ＯＨ）（ＣＨ2）n−を表し、
ＸがＯを表す場合、式ＸＸＶＩＩＩの化合物
【００６４】
【化３５】
【００６５】 ［式中、Ｂaは、単結合、Ｃ1-3アルキル、−（ＣＨ2）n-1Ｎ（Ｒ17）−、−（Ｃ
Ｈ2）n-1Ｓ（Ｏ）2−もしくは−（ＣＨ2）n-1Ｏ−（最後の３個の基において、
ｎは、１、２、３または４を表す）または−（ＣＨ2）m-1Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）（Ｃ
Ｈ2）n−（最後の基において、ｎは先に定義したとおりである）を表し、すべて
の場合において、Ｒ17およびｍは、先に定義したとおりである］の、適切な酸化
剤（例えばｍＣＰＢＡ）存在下での酸化であって、例えば、適切な有機溶媒（例
えばＤＣＭ）存在下で還流することによる酸化により、調製することができ；あ
るいは、 （４）Ｂが−（ＣＨ2）nＯ−を表し、ＸがＮ（Ｒ12）を表し、Ｒ12が−Ｓ（Ｏ） 2 −Ｃ1-4アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ14を表す場合、式ＸＸＶＩＩＩＡの化合
物
【００６６】
【化３６】
【００６７】 ［式中、Ｒ12aは−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1-4−アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ14を表し
、ｎ、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ14およびＬ2は、先に定義したとおりである］の環化であっ
て、例えば、適切な塩基（例えば水酸化ナトリウム）、適切な溶媒（例えば、ジ
クロロメタン、水またはその混合物）および、必要な場合は相転位触媒（硫酸水
素テトラブチルアンモニウムなど）の存在下、０℃から還流温度における環化に
より、調製することができる。
【００６８】 式ＶＩＩＩの化合物は、標準的技術により調製することができる。例えば、式
ＶＩＩＩの化合物において、 （１）Ｂが−（ＣＨ2）nＯ−を表す場合、先に定義した式ＸＩＡの化合物の、式
ＸＸＩＸの化合物 Ｌ4−（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−Ａ−Ｌ2 ＸＸＩＸ ［式中、Ｌ4は、適切な脱離基（例えばハロ）を表し、ｎ、Ｒ5、Ｒ6、Ａおよび
Ｌ2は、先に定義したとおりである］へのカップリングにより、調製することが
でき；あるいは （２）Ｂが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ17）−を表す場合、式ＸＸＸの化合物 Ｒ7Ｎ（Ｈ）Ｒ17 ＸＸＸ ［式中、Ｒ7およびＲ17は、先に定義したとおりである］の、式ＸＸＸＩの化合
物 Ｌ4−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−Ａ−Ｌ2 ＸＸＸＩ ［式中、Ｌ4、Ｒ5、Ｒ6、ＡおよびＬ2は、先に定義したとおりである］へのカッ
プリングにより、調製することができ； どちらの場合も、当分野の技術者に周知の条件下で調製することができる。
【００６９】 あるいは、ＡがＣ2−アルキレンを表し、Ｒ5がＯＲ12を表す式ＶＩＩＩの化合
物であって、Ｒ12がＣ1-6−アルキルまたは置換されていてもよいアリールを表
す化合物は、先に定義した式ＸＩＸの化合物と、式ＸＸＸＩＡの化合物
【００７０】
【化３７】
【００７１】 ［式中、Ｒyは、Ｃ1-4−アルキルまたはアリール（これら２個の基は、Ｃ1-4−
アルキルまたはハロから選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されてい
てもよい）を表し、Ｒ6、Ｒ7およびＢは、先に定義したとおりである］との反応
であって、例えば、適切な塩基（例えばＫ2ＣＯ3）および適切な有機溶媒（例え
ばアセトニトリル）の存在下、室温（例えば２５℃）から還流温度での反応を行
い、続いて、当分野の技術者に周知の条件下で、エステル官能基をＬ2基（Ｌ2は
先に定義したとおりである）に転化することにより、調製することができる。
【００７２】 Ｂが−（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）−または−（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）2−を表す式ＶＩＩ
および式ＶＩＩＩの化合物は、Ｂが−（ＣＨ2）nＳ−（ｎは先に定義したとおり
である）を表す式ＶＩＩおよびＶＩＩＩの対応化合物の、適量の適切な酸化剤（
例えばｍＣＰＢＡ）および適切な有機溶媒の存在下での酸化により、調製するこ
とができる。
【００７３】 式ＩＸおよびＸＩの化合物は、式Ｉの化合物と同様の方法で調製することがで
きる（例えば、工程段階（ａ）、（ｂ）、（ｃ）または（ｄ）参照）。 あるいは、ＡがＣ2アルキレンを表す式ＩＸの化合物は、先に定義した式ＶＩ
の化合物と、式ＸＸＸＩＩの化合物 Ｒ7−Ｂ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ2 ＸＸＸＩＩ ［式中、ＢおよびＲ7は、先に定義したとおりである］との反応であって、例え
ば、適切な有機溶媒（例えばエタノール）の存在下、室温での反応により、調製
することができる。
【００７４】 式ＸＩＩＩの化合物は、Ｒ7が、置換されていてもよいフェニルを表し、Ｒ5お
よびＲ6が、共にＨを表し、Ｂが−Ｎ（Ｒ17）Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ2）−を表し、Ａ
がＡaを表し、そしてＡaが先に定義したとおりである式Ｉの対応化合物から、置
換されていてもよいベンジルオキシカルボニル単位を、当分野の技術者に周知の
条件下で除去（すなわち脱保護）することにより、調製することができる。
【００７５】 式ＸＶの化合物は、Ｒ5が−ＯＨを表す先に定義した式Ｉの対応化合物と、式
ＸＸＸＩＩＩの化合物 ＲyＳ（Ｏ）2Ｃｌ ＸＸＸＩＩＩ ［式中、Ｒyは先に定義したとおりである］との反応であって、例えば、適切な
溶媒（例えばジクロロメタン）の存在下、−１０〜２５℃で反応を行い、続いて
、適切なアジ化物イオン（例えばアジ化ナトリウム）と、例えば、適切な溶媒（
例えばＤＭＦ）および適切な塩基（例えばＮａＨＣＯ3）の存在下、室温から還
流温度で反応を行うことにより、調製することができる。
【００７６】 あるいは、式ＸＶの化合物は、先に定義した式ＶＩの対応化合物と、式ＸＸＸ
ＩＩＩＡの化合物 Ｒ7−Ｂ−Ｃ（Ｒ6）（Ｎ3）−Ａ−Ｌ2 ＸＸＸＩＩＩＡ ［式中、Ｌ2、Ｒ6、Ｒ7、ＡおよびＢは、先に定義したとおりである］との反応
であって、例えば、式Ｉの化合物の調製について先に記載した条件（工程段階（
ｅ））と類似の条件下での反応により、調製することができる。
【００７７】 式ＸＸの化合物は、当分野の技術者に周知の条件下で、Ｒ5がＯＨを表す式Ｉ
の化合物のＯＨ基を、Ｌ2基で置換することにより、調製することができる。 式ＸＸＩＡの化合物は、式Ｘの対応化合物とヒドロキシルアミンとの、例えば
、適切な有機溶媒（例えばメタノール）存在下、高温（例えば還流温度）での反
応により、調製することができる。
【００７８】 式ＸＸＩＩの化合物は、文献で知られており、または、公知の技術を用いて簡
単に入手することができる。例えば、Ｒ1とＲ2が、一緒になって−Ｏ−（ＣＨ2
）2−Ｏ−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−または−（ＣＨ2）5−を表し、Ｒ4 1 、Ｒ42、Ｒ43、Ｒ44、Ｒ45およびＲ46がすべてＨを表す式ＸＸＩＩの化合物は
、式ＸＸＸＩＶの化合物
【００７９】
【化３８】
【００８０】 ［式中、Ｒ1aおよびＲ2aは、一緒になって−Ｏ−（ＣＨ2）2−Ｏ−、−（ＣＨ2
）3−、−（ＣＨ2）4−または−（ＣＨ2）5−を表す］の、当分野の技術者に周
知の条件下における適切な還元剤（例えばＬｉＡｌＨ4）存在下での還元により
、調製することができる。
【００８１】 式ＸＸＸＩＩＩＡの化合物は、式ＸＶの化合物と類似の方法により（すなわち
、対応するアルコールから）、調製することができる。 式Ｘ、ＸＸＩＩＩおよびＸＸＶの化合物（ここで、すべての場合において、Ｒ 45 およびＲ46は共にＨを表す）は、有利には、（ｉ）式ＸＸＸＶの化合物
【００８２】
【化３９】
【００８３】 ［式中、ＲzはＣ1-10アルキルまたはＣ1-3アルキルアリール（例えば、ベンジル
のようなアルキルフェニル）を表し、Ｒ41、Ｒ42、Ｒ43およびＲ44は、先に定義
したとおりである］、または（ｉｉ）４−ピペリドン（またはその保護された誘
導体）のいずれか（適宜）と、（１）式ＸＸＸＶＩの化合物 Ｒ7−Ｂ−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−Ａ−ＮＨ2 ＸＸＸＶＩ ［式中、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、ＡおよびＢは、先に定義したとおりである］、または
（２）ＮＨ3（またはその保護（例えばベンジル）された誘導体）のいずれか（
適宜）との、すべての場合においてホルムアルデヒド（すなわち、パラホルムア
ルデヒドまたはホルマリン溶液などの適切なホルムアルデヒド源）存在下での反
応、ならびに、式ＸおよびＸＸＶの化合物の場合、本明細書中に記載したような
技術（例えば、上記工程段階（ｃ））を用いた、得られる中間体のＣ（Ｏ）ＯＲ z 基のＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3）（Ｒ4）基への転化により、調製することができる。
【００８４】 式Ｘ、ＸＸＩＩＩおよびＸＸＶの化合物の形成は、この方法により、例えば、
適切な溶媒（例えば、エタノールまたはメタノール）存在下、および、好ましく
は、有機酸（例えば、Ｃ1-6カルボン酸、特に酢酸）存在下、室温から還流温度
（反応物の濃度に依存する）において、実施することができる。
【００８５】 Ｒ1およびＲ2が共にＨを表す式ＸＸＩＩの化合物はまた、この方法（すなわち
、ホルムアルデヒド存在下での、４−ピペリドン（またはその保護された誘導体
）とＮＨ3（またはその保護された誘導体）との反応により）により調製するこ
とができることを（ただし、そのように形成された中間体を、続いて、適切な反
応条件下で還元する）、当分野の技術者なら理解するであろう。
【００８６】 技術者はまた、この方法を用いて、Ｒ41およびＲ42がＨであり、Ｒ45および／
またはＲ46がＨではない式Ｉの化合物を、例えば、当分野の技術者に周知の条件
下（先に記載した条件を含む）での、 （ｉ）Ｒ41および／またはＲ42がＨではない式ＸＸＸＶの化合物と、例えば、ベ
ンジルアミンまたはその誘導体との反応； （ｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲz単位の除去； （ｉｉｉ）得られる化合物の自由な(free)ビスピジン窒素における、先に定義し
た式ＶＩＩＩの化合物との反応； （ｉｖ）ベンジル保護基の除去；ならびに （ｖ）得られる化合物の自由なビスピジン窒素における、例えば、先に定義した
式ＩＩＩまたはＩＶの化合物との反応、 により調製することができることを理解するであろう。いくつかの点で、この反
応と同時に、橋頭カルボニル官能基が所望のＲ1／Ｒ2基に転化するであろう。
【００８７】 式ＸＸＸＩＶの化合物は、当分野の技術者に周知の技術に従い調製することが
できる。例えば、Ｒ1aおよびＲ2aが、一緒になって−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2
）4−または−（ＣＨ2）5−を表す式ＸＸＸＩＶの化合物は、式ＸＸＸＶＩＩの
化合物
【００８８】
【化４０】
【００８９】 ［式中、Ｒ1a'およびＲ2a'は、一緒になって−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−ま
たは−（ＣＨ2）5−を表す］と、リン酸および硫酸の混合物との、例えば１２０
℃における反応により、調製することができる。
【００９０】 式ＸＸＸＶＩの化合物は、文献で知られており、または、公知の技術を用いて
簡単に入手することができる。例えば、Ｒ5がＯＨを表し、Ｒ6がＨを表し、Ａが
ＣＨ2を表す式ＸＸＸＶＩの化合物は、Ｒ6がＨを表し、ＸがＯを表す式ＶＩＩの
化合物と、水酸化アンモニウムとの、当分野の技術者に周知の条件下での反応に
より、調製することができる。
【００９１】 式ＩＩＩ、ＶＡ、ＸＩＡ、ＸＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、
ＸＩＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＢ、ＸＸＩＶ、ＸＸＶＩ、ＸＸＶＩＩ、ＸＸＶＩＩＩ、
ＸＸＶＩＩＩＡ、ＸＸＩＸ、ＸＸＸ、ＸＸＸＩ、ＸＸＸＩＡ、ＸＸＸＩＩ、ＸＸ
ＸＩＩＩ、ＸＸＸＶおよびＸＸＸＶＩＩの化合物ならびにその誘導体は、標準的
技術に従い、市販されているか、文献で知られているか、あるいは、本明細書中
に記載した方法に類似の方法により、または従来の合成手順により、容易に入手
できる出発物質から、適切な試薬および反応条件を用いて得ることができる。
【００９２】 本明細書中で定義された化合物中のアリール（例えばフェニル）、及び（当て
はまる場合）複素環基の置換基は、当業者にとって公知の技術を使用して、他の
特許請求された置換基に転換することができる。例えば、ニトロベンゼンは、ア
ミノベンゼンに還元することができ、ヒドロキシは、アルコキシに還元すること
ができ、アルコキシはヒドロキシに加水分解することができる、等である。
【００９３】 本発明の化合物は、その反応混合物から慣用的な技術を使用して単離すること
ができる。 先に記載した方法において、中間化合物の官能基は、保護基によって保護する
ことができる、又は保護する必要があり得ることは、当業者によって認識される
ものである。
【００９４】 保護されることが好ましい官能基は、ヒドロキシ、アミノ及びカルボン酸を含
む。ヒドロキシに対する適当な保護基は、トリアルキルシリル及びジアリールア
ルキルシリル基（例えばｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジ
フェニルシリル又はトリメチルシリル）、テトラヒドロピラニル及びアルキルカ
ルボニルオキシ基（例えばメチル−及びエチルカルボニルオキシ基）を含む。ア
ミノに対する適当な保護基は、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、
９−フルオレニルメトキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニルを含む。カ
ルボン酸に対する適当な保護基は、Ｃ1-6アルキル又はベンジルエステルを含む
。
【００９５】 官能器の保護及び脱保護は、本明細書中で先に記載した反応工程のいずれもの
前又は後で行うことができる。 保護基は、当業者にとって公知の技術及び本明細書中で以下に記載される技術
によって除去することができる。
【００９６】 保護基の使用は、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎ
ｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｊ Ｗ Ｆ ＭｃＯｍｉｅ
，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ（１９７３）、及び“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒ
ｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，２ｎｄ ｅｄｉｔｉ
ｏｎ，Ｔ Ｗ Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ Ｇ Ｍ Ｗｕｔｚ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔ
ｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９９１）中に充分に記載されている。
【００９７】 本発明の化合物を、別の方法で、そしてある場合には更に都合のよい方法で得
るために、本明細書中に記載した個々の操作工程を異なった順序で行うことがで
き、及び／又は個々の反応を全体の経路中の異なった段階で行うことができるこ
とは、当業者は認識するものである（即ち、本明細書中で先に記載した特定の反
応に伴なう異なった中間体に、置換基を添加することができ及び／又は化学的転
換を行うことができる）。これは、特に、特定の基質に存在する他の置換基の特
質、鍵となる置換基の利用の可能性及び適用される保護基戦略（もしあれば）の
ような要因に依存するものである。明らかなように、関係する化学反応の種類は
、前記の合成工程に使用される試薬の選択、使用される保護基の必要性及び種類
、並びに合成を達成するための順序に影響を与えるものである。
【００９８】 最終的な脱保護段階に先立って製造することができる、式Ｉの化合物のある種
の保護された誘導体は、それ自体薬理学的な活性を保有することができないが、
これらを非経口的に又は経口的に投与し、そしてその後、体内で代謝されて、薬
理学的に活性な本発明の化合物を形成することができることは、当業者によって
更に認識されるものである。従ってこのような誘導体は、“プロドラッグ”とし
て記載することができる。更に、式Ｉのある種の化合物が、他の式Ｉの化合物の
プロドラッグとして作用することができることが見出された。
【００９９】 式Ｉの化合物の全てのプロドラッグは、本発明の範囲に含まれる。 本明細書中で先に言及されたいくつかの中間体は新規である。従って本発明の
更なる側面によれば：（ａ）本明細書中で先に定義された式ＩＩの化合物又はそ
の保護された誘導体、但しＲ7は、置換されていてもよいフェニルではない；（
ｂ）本明細書中で先に定義された式Ｖの化合物又はその保護された誘導体、但し
Ｒ7は、置換されていてもよいフェニルではない；（ｃ）本明細書中で先に定義
された式Ｘの化合物又はその保護された誘導体；（ｄ）本明細書中で先に定義さ
れた式ＸＩの化合物又はその保護された誘導体；（ｅ）本明細書中で先に定義さ
れた式ＸＩＩＩの化合物又はその保護された誘導体；（ｆ）本明細書中で先に定
義された式ＸＶの化合物又はその保護された誘導体；（ｇ）本明細書中で先に定
義された式ＸＸの化合物又はその保護された誘導体；（ｈ）本明細書中で先に定
義された式ＸＸＩＩＩの化合物又はその保護された誘導体、但しＲ7は、置換さ
れていてもよいフェニルではない；及び（ｉ）本明細書中で先に定義された式Ｘ
ＸＶの化合物又はその保護された誘導体；が提供される。
【０１００】 医学的及び医薬的使用 本発明の化合物は、薬理学的な活性を保有するために有用である。従ってこれ
らは、医薬として指示される。
【０１０１】 従って、本発明の更なる側面によれば、医薬として使用するための本発明の化
合物が提供される。 特に本発明の化合物は、例えば以下に記載される試験において証明される、心
筋の電気生理学的活性を示す。
【０１０２】 従って本発明の化合物は、不整脈、そして特に心房性及び心室性不整脈の予防
並びに治療の両方に有用であることが期待される。 従って本発明の化合物は、心臓疾患、又は不整脈が主要な役割を演じていると
信じられる、虚血性心疾患、突然の心臓発作、心筋梗塞、心不全、心臓手術及び
血栓塞栓症の発生を含む、心臓疾患に関連する徴候の治療又は予防において指示
される。
【０１０３】 不整脈の治療において、本発明の化合物は、心臓の再分極を選択的に遅延し、
従ってＱＴ時間を延長し、そして特に、クラスＩＩＩの活性を示すことが見出さ
れた。本発明の化合物が特に不整脈の治療において、クラスＩＩＩの活性を示す
ことが見出されたが、これらの活性の機構は、必ずしもこのクラスに制限されな
い。
【０１０４】 本発明の更なる側面によれば、不整脈の治療の方法が提供され、この方法は、
このような症状にかかった又はかかりやすいヒトに、治療的に有効な量の本発明
の化合物を投与することを含む。
【０１０５】 医薬的製剤 本発明の化合物は、通常、経口、皮下、静脈内、動脈内、経皮的、鼻腔内に、
吸入によって、又はいかなる非経口的経路によっても、医薬的に受容可能な投与
剤形中に、活性成分を遊離塩基、医薬的に受容可能なイオン交換体又は非毒性有
機若しくは無機酸付加塩のいずれかとして含む、医薬的製剤の形で投与されるも
のである。疾患及び治療される患者、並びに投与の経路によって、組成物は、投
与量を変化させて投与することができる。
【０１０６】 本発明の化合物は、更に不整脈及び／又は他の心臓血管疾患の治療に有用な他
のいかなる薬物とも組み合わせることができる。 従って本発明の更なる側面によれば、医薬的に受容可能なアジュバント、希釈
剤又は担体との混合物中に、本発明の化合物を含む医薬的製剤が提供される。
【０１０７】 ヒトの治療的処置における本発明の化合物の適当な一日当たりの投与量は、非
経口投与で約０．０５ないし５．０ｍｇ／ｋｇ体重である。 本発明の化合物は、これらが心臓性不整脈に対して有効である利益を有する。
【０１０８】 本発明の化合物は、更にこれらが、従来の技術で既知の化合物に対して、更に
効果があり、更に毒性が低く、更に広い活性の範囲（クラスＩ、クラスＩＩ、ク
ラスＩＩＩ及び／又はクラスＩＶ活性のいかなる組み合わせ（特にクラスＩＩＩ
活性に加えてクラスＩ、クラスＩＩ及び／又はクラスＩＶ活性）をも示すことを
含み）を有し、更に効力があり、更に長期に作用し、更に副作用が少なく（ｔｏ
ｒｓａｄｅｓ ｄｅ ｐｏｉｎｔｅｓのような心室頻拍のより低い発生率を含む
）、更に容易に吸収されることができ、又はこれらは、他の有用な薬理学的特性
を有することができる利益を有する。
【０１０９】 生物学的試験 試験Ａ 麻酔されたモルモットにおける予備的電気生理学的効果 体重６６０ないし１１００ｇのモルモットを使用した。モルモットを実験前少
なくとも１週間飼育し、そしてこの期間食餌及び水道水に自由に接近させた。
【０１１０】 麻酔を、ペントバルビタール（４０ないし５０ｍｇ／ｋｇ）の腹膜内注射によ
って導入し、そしてカテーテルを片方の頚動脈（血圧記録及び血液試料採取のた
め）及び片方の頚静脈（薬物注入のため）に導入した。ＥＣＧ（第ＩＩ誘導）の
記録のために、針電極を脚に置いた。サーミスターを直腸に入れ、そしてモルモ
ットを、３７．５ないし３８．５℃間の直腸温度に設定した加熱パッド上に置い
た。
【０１１１】 気管切開を行い、そしてモルモットを、その種に対する正常範囲の血中ガスを
維持するように設定した、小さい動物用のベンチレータの使用によって室内空気
で人工呼吸させた。実験開始の１５分前に、自律神経系の影響を減少するために
、両方の迷走神経を頸部で切断し、そして０．５ｍｇ／ｋｇのプロプラノールを
静脈から与えた。
【０１１２】 左心室心外膜を、左側開胸によって露出し、そして単相活動電位（ＭＡＰ）を
記録するための特別製の吸引電極を左心室遊離壁（left ventricular free wall
）に適用した。電極は、受容可能な信号を記録することができる限りはその位置
に保持され、さもなければ新しい位置に移動された。ペーシングのための二極性
電極を左心房に取り付けた。ペーシング（２ｍｓの時間、拡張期閾値の２倍）を
特別製の定電流刺激装置で行った。心臓を、５分毎の１分間、正常な洞性心拍数
の僅か上の周期で実験を通してペーシングした。
【０１１３】 血圧、ＭＡＰ信号及び第ＩＩ誘導ＥＣＧを、Ｍｉｎｇｏｇｒａｐｈインクジェ
ット記録装置（Ｓｉｅｍｅｎｓ−Ｅｌｅｍａ，Ｓｗｅｄｅｎ）で記録した。それ
ぞれのペーシング期間の最後の１０秒間及び洞リズムの次の１分間の最後の１０
秒間の全ての信号を、ＰＣに収集（試料収集周期１０００Ｈｚ）した。信号を、
実験動物で測定した生理学的信号の取得及び分析のために開発された特別製のプ
ログラムを使用して処理した（Ａｘｅｎｂｏｒｇ ａｎｄ Ｈｉｒｓｃｈ，Ｃｏ
ｍｐｕｔ．Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｐｒｏｇｒａｍｓ Ｂｉｏｍｅｄ．４１，５５（１
９９３）を参照されたい）。
【０１１４】 試験方法は、５分間隔のペーシング及び洞リズムの両方の期間の、二つの基本
的対照記録を取ることからなっていた。２回目の対照を記録した後、試験物質の
最初の投与を、０．２ｍＬの体積で頚静脈のカテーテルに３０秒間で注入した。
３分後、ペーシングを開始し、そして新しい記録を得た。先の投与から５分後、
試験物質の次の投与量を投与した。それぞれの実験中に、６ないし１０回の連続
した投与が与えられた。
【０１１５】 データ分析 この分析で測定された多くの変数のうち、活性化合物の比較及び選択に対して
最も重要なものとして、三つが選択された。選択された三つの変数は、ペーシン
グ中の７５パーセント再極性化におけるＭＡＰ期間、ペーシング中の房室（ＡＶ
）伝導時間（心房のペーシングパルス及び心室ＭＡＰの開始間の間隔として定義
される）、及び心拍数（洞リズム中のＲＲ間隔として定義される）であった。麻
酔にかけられたモルモットの血行力学的状態を判定するために、心収縮期及び拡
張期の血圧を測定した。更に、不整脈及び／又は形態学的変化のために、ＥＣＧ
を検討した。
【０１１６】 二つの対照記録の平均を、ゼロと設定し、そして試験物質の連続的投与後に記
録された影響を、この値からの変化のパーセントとして表現した。これらのパー
セント値を、それぞれの記録以前に投与された累積投与量に対してプロットする
ことにより、用量作用曲線を作ることが可能である。この方法によって、それぞ
れの実験は、ＭＡＰ期間に対して一つ、ＡＶ−伝導期間に対して一つ、そして洞
周期（ＲＲ間隔）に対して一つの、三つの容量作用曲線を発生させた。試験物質
で行った全ての実験の平均曲線を計算し、そして平均曲線から効力値を誘導した
。これらの実験の全ての用量作用曲線は、得られたデータの点の直線による接続
によって作られた。ＭＡＰ期間を基線から１０％延長させる累積投与量を、研究
中の薬剤のクラスＩＩＩの電気生理学的効力を評価するための指数（Ｄ10）とし
て使用した。
【０１１７】 試験Ｂ 試験化合物の代謝安定性 Ｉｎ ｖｉｔｒｏスクリーニングを、本発明の化合物の代謝安定性を測定する
ために設定した。
【０１１８】 イヌ、ヒト、ウサギ及びラットからの肝臓のＳ−９画分を、ＮＡＤＰＨを補因
子として伴なって使用した。アッセイの条件は、次の通り：Ｓ−９（３ｍｇ／ｍ
Ｌ）、ＮＡＤＰＨ（０．８３ｍＭ）、Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭ）ｐＨ
７．４、及び１０μＭの試験化合物であった。
【０１１９】 反応は、試験化合物の添加によって開始され、そして０、１、５、１５、及び
３０分後、試料のｐＨを１０より高く上げることによって（ＮａＯＨ；１ｍＭ）
終結した。溶媒抽出後、試験化合物の濃度を、内部標準に対してＬＣ（蛍光／Ｕ
Ｖ検出）によって測定した。
【０１２０】 ３０分後、残存する試験化合物のパーセント（そして従ってｔ1/2）を計算し
、そして代謝安定性の測定値として使用した。 本発明は、以下の実施例によって例示される。
【０１２１】 実施例 一般的実験方法 質量スペクトルは、エレクトロスプレーインターフェースを備えたＦｉｎｎｉ
ｎｇａｎ ＭＡＴ ＴＳＱ ７００三重四重極質量分析計（ＦＡＢ−ＭＳ）及び
エレクトロスプレーを備えたＶＧ Ｐｌａｔｆｏｒｍ ＩＩ質量分析計（ＬＣ−
ＭＳ）、Ｈｅｗｅｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄモデル５９７３Ａ質量分析計に、Ｈ
ｅｗｅｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ ＨＰ−５−ＭＳ ＧＣカラム経由で接続され
たＨｅｗｅｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄモデル６８９０ガスクロマトグラフ、又は
Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＱＰ−５０００ ＧＣ／質量分析計（ＣＩ、メタン）で記録
された。1Ｈ ＮＭＲ及び13Ｃ ＮＭＲの測定は、それぞれ３００、４００及び
５００ＭＨｚの1Ｈ周波数、及びそれぞれ７５．５、１００．６及び１２５．７
ＭＨｚの13Ｃ周波数で操作される、ＢＲＵＫＥＲ ＡＣＰ ３００及びＶａｒｉ
ａｎ ＵＮＩＴＹ プラス４００及び５００分光器で行った。別の方法として、 13 Ｃ ＮＭＲ測定は、ＢＲＵＫＥＲ ＡＣＥ ２００分光計で、５０．３ＭＨｚ
で行った。
【０１２２】 ロータマーは、スペクトルの解釈の容易さによってスペクトルに表示すること
ができるし又は表示できない。他に記載しない限り、化学シフトは内部標準とし
ての溶媒に対するｐｐｍで与えられる。
【０１２３】 中間体の合成 実施例Ａ ４−（２−オキシラニルメトキシ）ベンゾニトリル エピクロロヒドリン（８００ｍＬ）及びＫ2ＣＯ3（４１４ｇ）を、ｐ−シアノ
フェノール（２３８ｇ）の、２．０ＬのＭｅＣＮ中の撹拌された溶液に加え、そ
して反応混合物を不活性雰囲気下で２時間還流した。熱溶液を濾過し、そして濾
液を濃縮して、透明な油状物を得て、これをジ−イソ−プロピルエーテルから結
晶化して、産物を７５％の収率で得た。
【０１２４】
【化４１】
【０１２５】 実施例Ｂ ３−ニトロベンゼンスルホン酸２（Ｓ）−オキシラニルメチル 塩化ｍ−ニトロベンゼンスルホニル（１２．６ｇ；５７ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）
−（＋）−グリシドール（５．５ｇ；７４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１０．３ｍＬ
；７４ｍｍｏｌ）の、冷却（−２０℃）された溶液に加えた。反応混合物を−２
０℃で９６時間撹拌した。溶液を濾過し、そして濾液を、酒石酸（１０ｗ／ｗ％
）、食塩水、Ｈ2Ｏで洗浄し、そして濃縮して、表題化合物を９７％の収率で得
た。
【０１２６】
【化４２】
【０１２７】 実施例Ｃ ４−［（２Ｓ）−オキシラニルメトキシ］ベンゾニトリル 表題化合物を、（Ｒ）−（−）−エピクロロヒドリンから出発して、上記実施
例Ａに記載した方法によって、９０％の収率で調製した。
【０１２８】 実施例Ｄ ４−［（２Ｒ）−オキシラニルメトキシ］ベンゾニトリル 表題化合物を、（Ｓ）−（−）−エピクロロヒドリンから出発して、上記実施
例Ａに記載した方法によって調製した。
【０１２９】
【化４３】
【０１３０】 実施例Ｅ ３−ベンジル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン （ａ）３，７−ジベンジル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン 副表題の化合物を、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４１，１５９３，（１９７６）に
記載されている方法によって、３，７−ジベンジル−３，７−ジアザビシクロ［
３．３．１］ノナン−９−オン（これもまたＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４１，１５
９３，（１９７６）に記載されている方法によって調製）を、Ｎ−ベンジル−Ｎ
−メチルビスピドン（ｂｉｓｐｉｄｏｎｅ）の代わりに使用して調製した。
【０１３１】 （ｂ）３−ベンジル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン ３，７−ジベンジル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン（１．９
７ｇ；６．４ｍｍｏｌ；上記工程（ａ）から）を、ＥｔＯＨ（９５％）中に溶解
し、そして５％Ｐｄ／Ｃで１気圧で、ｔｌｃが反応が完結したことを示すまで水
素化した。触媒をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通す濾過によって除去し
、そして残留物を減圧下で濃縮して、表題化合物を定量的収率で得た。
【０１３２】
【化４４】
【０１３３】 実施例Ｆ ３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチ ル （ａ）７−ベンジル−９−オキシ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノ ナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル パラホルムアルデヒド（４．００ｇ；１２７ｍｍｏｌ）を、ベンジルアミン（
１３．７ｇ；１２６ｍｍｏｌ）のエタノール（１９０ｍＬ）中の溶液に加えた。
溶液を６０℃に加熱し、そして酢酸（１５．２ｇ；２５２ｍｍｏｌ）のエタノー
ル（１６０ｍＬ）中の溶液を２時間にわたって加えた。更に１時間の撹拌後、溶
液を室温まで冷却した。この溶液を、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−
ピペリドン（２５．５ｇ；１２７ｍｍｏｌ）及びパラホルムアルデヒド（４．８
０ｇ；１５２ｍｍｏｌ）の、エタノール（２７０ｍＬ）中の、６０℃に加熱され
た混合物に加え（２時間にわたって）た。一晩還流した後、溶液を室温に冷却し
た。エタノールを蒸発によって除去した。トルエン：水中で抽出作業を行い、そ
して物質をトルエン：酢酸エチル系中でシリカを通して濾過した。溶離剤を蒸発
して、固体物質（３７．４ｇ）を得た。純度は、９０面積％（ＨＰＬＣ）であり
、収率は６０％であった。イソ−プロパノールから再結晶を行うことによって、
化合物を、９８面積％（ＨＰＬＣ）の純度及び７０％の収率で得た。
【０１３４】
【化４５】
【０１３５】 （ｂ）７−ベンジル−９−オキシ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノ ナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（別法による調製） ベンジルアミン（６．５１ｇ；６０．２ｍｍｏｌ）、酢酸（７２．３ｇ、１２
００ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（３．７１ｇ；１２０ｍｍｏｌ）及び１
−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリドン（１２．０ｇ；６０．２ｍｍ
ｏｌ）を、エタノール（３００ｍＬ）に加えた。溶液を６５℃に加熱し、そして
この温度で２時間撹拌した。上記工程（ａ）に記載したと同様の作業手順を行っ
て、１５．７８ｇの物質を９２面積％（ＨＰＬＣ）の純度及び７０％の収率で得
た。イソ−プロパノールから再結晶して、化合物を、９４面積％（ＨＰＬＣ）の
純度で５４％の収率で得た。
【０１３６】 （ｃ）７−ベンジル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カ ルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル ４−トルエンスルホンヒドラジド（１２．４ｍｍｏｌ；２．３０ｇ）及び７−
ベンジル−９−オキシ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カ
ルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０．１ｍｍｏｌ；４．００ｇ；８３．３％；上記
工程（ａ）から）の混合物を、イソ−プロパノール（３０ｍＬ）中に溶解し、そ
して還流で２時間加熱した。酢酸（２．５ｍｍｏｌ；０．１５ｇ）及び水素化シ
アノホウ素ナトリウム（１２．１ｍｍｏｌ；０．７６ｇ）を加え、そして混合物
を再び還流で２時間加熱した。スラリーを周囲温度まで冷却し、そして濾過した
。濾液を濃縮し、そしてトルエン：水中で抽出作業を行った。トルエン溶液を濃
縮して、０．９５ｇの副表題の化合物を、９０面積％（ＧＣ）の純度で、６０％
の収率で得た。
【０１３７】
【化４６】
【０１３８】 （ｄ）３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒ ｔ−ブチル ７−ベンジル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン
酸ｔｅｒｔ−ブチル（上記工程（ｃ）から）を、上記実施例Ｅ（ｂ）に記載した
方法によって脱ベンジル化して、表題化合物を定量的収率で得た。
【０１３９】
【化４７】
【０１４０】 実施例Ｇ ４−［３−（３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−ヒ ドロキシプロポキシ］ベンゾニトリル ＨＣｌで飽和したＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）を、７−［３−（４−シアノフェ
ノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］
ノナン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６２ｇ；国際特許出願ＰＣＴ／ＳＥ
９８／０２２７６の実施例２を参照）の、ＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）中の溶液に
加え、そして混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を
ＭｅＣＮ（１．３Ｌ）に溶解し、そしてＫ2ＣＯ3（１００ｇ）を加えた。懸濁液
を１２時間撹拌し、そして濾過した。濾液を濃縮して、表題化合物を９０％の収
率で得た。
【０１４１】
【化４８】
【０１４２】 （表題化合物は、更に標準的な技術を使用して、容易に塩酸塩に転換される。） 式Ｉの化合物の調製 実施例１ ７−［（２Ｓ）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］− Ｎ−エチル−３，７−ジアザビシクロ−［３．３．１］ノナン−３−カルボキシ アミド イソシアン酸エチル（１．４２ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）を、４−｛［（２Ｓ）
−３−（３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−ヒドロ
キシプロピル］オキシ｝ベンゾニトリル（５．０ｇ、２０ｍｍｏｌ、上記実施例
Ｇ参照）の、３０ｍＬのジクロロメタン中の溶液に加えた。混合物を４時間室温
で撹拌し、そして次いで真空中で濃縮し、そしてシリカゲルのカラムクロマトグ
ラフィーで、ジクロロメタン：メタノール（９５：５）で溶出して精製して、３
．２ｇ（５１％）の表題化合物を得た。
【０１４３】
【化４９】
【０１４４】 実施例２ ７−［３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−Ｎ−（シク ロプロピルメチル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カル ボキシアミド （ａ）イソシアン酸シクロプロピルメチル シクロプロピルメチルアミン（１．４ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）を、１，１’−
カルボニルジイミダゾール（３．２ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０ｍ
Ｌ）中の懸濁液に加えた。得られた溶液を一晩室温で撹拌してから、蒸留にかけ
て、０．４ｇ（２１％）の副表題の化合物を得た。
【０１４５】 （ｂ）７−［３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−Ｎ −（シクロプロピルメチル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン− ３−カルボキシアミド イソシアン酸シクロプロピルメチル（０．４ｇ、４ｍｍｏｌ、上記工程（ａ）
から）を、４−［３−（３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル
）−２−ヒドロキシプロポキシ］ベンゾニトリル（１．２ｇ、４ｍｍｏｌ、上記
実施例Ｇ参照）の、ＤＭＣ中の溶液に加えた。溶液を一晩撹拌し、次いで真空中
で濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーで、ジ
クロロメタン：メタノール（９３：７）で溶出して精製して、０．８５ｇ（５０
％）の表題化合物を得た。
【０１４６】
【化５０】
【０１４７】 実施例３ ４−（｛（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［７−（４−モルホリニルカルボニル ）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］プロピル｝オキシ ）ベンゾニトリル ４−｛［（２Ｓ）−３−（３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−
イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］オキシ｝ベンゾニトリル（２．０ｇ、６．
６ｍｍｏｌ、上記実施例Ｇに記載した方法に類似的に調製）の、ＤＣＭ（１０ｍ
Ｌ）中の溶液を、ＮａＯＨ水溶液（１０Ｍの０．８ｍＬ）、続いて塩化４−モル
ホリンカルボニル（１．２ｇ、８ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温
で３０分間撹拌してから、水を加えた。有機層を分離し、２ＭのＮａＯＨ続いて
食塩水で洗浄してから、分離し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そして真空中で濃縮し
た。残留物を、２回、最初イソ−プロパノール、そして次いでエタノールから再
結晶して、０．７３ｇ（２６．５％）の表題化合物を得た。
【０１４８】
【化５１】
【０１４９】 実施例４ ７−｛３−（４−シアノフェノキシ）−２−［（メタンスルホニル）アミノ］− プロピル｝−Ｎ−エチル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３− カルボキシアミド （ａ）４−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）ベンゾニトリル ４−（２−オキシラニルメトキシ）ベンゾニトリル（１００ｇ、０．５７ｍｏ
ｌ、上記実施例Ａ参照）を、濃水酸化アンモニウム水溶液（５００ｍＬ）及びイ
ソ−プロパノール（３００ｍＬ）の混合物に加えた。得られたスラリーを室温で
３日間撹拌した。反応混合物を濾過して、不溶性副産物を除去し、そして濾液を
真空中で濃縮して、粗製産物を得て、これをアセトニトリルから結晶化して、５
０ｇ（４６％）の副表題の化合物を得た。
【０１５０】 （ｂ）２−（４−シアノフェノキシ）−１−｛［（メタンスルホニル）アミノ ］メチル｝メタンスルホン酸エチル 塩化メタンスルホニル（１７．５ｇ、１５３ｍｍｏｌ）を、４−（３−アミノ
−２−ヒドロキシプロポキシ）ベンゾニトリル（１３．３ｇ、６９ｍｍｏｌ、上
記工程（ａ）から）及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．２ｇ、１．６４
ｍｍｏｌ）の、ピリジン（１００ｍＬ）中の冷却（−１０℃）された溶液にゆっ
くりと加えた。黄色の溶液を室温で１．５時間撹拌し、真空中で濃縮し、そして
次いでＤＭＣに再溶解した。この溶液を２ＭのＨＣｌで２回及びＮａＨＣＯ3で
１回洗浄してから、有機相を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そして真空中で濃
縮して、２３．５ｇ（１００％）の副表題の化合物を得た。
【０１５１】 （ｃ）４−｛［１−（メタンスルホニル）アジリジン−２−イル］メトキシ｝ ベンゾニトリル ２−（４−シアノフェノキシ）−１−｛［（メタンスルホニル）アミノ］メチ
ル｝メタンスルホン酸エチル（２３．５ｇ、６７ｍｍｏｌ、上記工程（ｂ）から
）の、アセトニトリル（２００ｍＬ）中の撹拌された溶液を、炭酸カリウム（３
０ｇ、２１０ｍｍｏｌ）で処理して、濃厚な沈殿物が形成された。１時間後、Ｋ 2 ＣＯ3の更なる部分（３０ｇ、２１０ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌を室温で２時間
継続してから、反応混合物を濾過し、そして濾液を真空中で濃縮した。得られた
油状物（１３ｇ）をトルエンから結晶化して、８ｇ（４７％）の副表題の化合物
を得た。 融点７９−８１℃。
【０１５２】 （ｄ）Ｎ−｛２−（７−ベンジル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノ ン−３−イル）−１−［（４−シアノフェノキシ）−メチル］エチル｝メタンス ルホンアミド ３−ベンジル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン（２ｇ、１０ｍ
ｍｏｌ、上記実施例Ｅ参照）及び４−｛［１−（メタンスルホニル）アジリジン
−２−イル］メトキシ｝ベンゾニトリル（２．５ｇ、１０ｍｍｏｌ、上記工程（
ｃ）から）のイソ−プロパノール中の混合物を、一晩還流した。次いで混合物を
真空中で濃縮し、残留物を得て、次いでこれを水に溶解し（ｐＨ３）、そしてエ
ーテルで抽出した。水層を２ＭのＮａＯＨで塩基性にし、そしてＤＣＭで抽出し
た。ジクロロメタン層を分離し、乾燥し、そして真空中で濃縮して、残留物を得
て、これをカラムクロマトグラフィーで、ＤＣＭ：メタノール：メタノール性ア
ンモニア（９８：２：０から９７：０：３）の勾配で溶出して精製して、２．５
ｇ（５３％）の副表題の化合物を得た。
【０１５３】 （ｅ）Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）−１−（３，７−ジアザビシクロ ［３．３．１］ノン−３−イルメチル）−エチル］メタンスルホンアミド Ｎ−｛２−（７−ベンジル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３
−イル）−１−［（４−シアノフェノキシ）−メチル］エチル｝メタンスルホン
アミド（２．３ｇ、４．９ｍｍｏｌ、上記工程（ｄ）から）のエタノール水溶液
（９５％；５５ｍＬ）中の溶液を、５％Ｐｄ／Ｃで常圧で水素化した。触媒をＣ
ｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通す濾過によって除去し、そして残留物を真
空中で濃縮して、１．６ｇの粗製産物を得た。これをメタノールから再結晶して
、０．３ｇ（１６％）の副表題の化合物を得た。
【０１５４】 （ｆ）７−｛３−（４−シアノフェノキシ）−２−［（メタンスルホニル）ア ミノ］プロピル｝−Ｎ−エチル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン −３−カルボキシアミド Ｎ−［２−（４−シアノフェノキシ）−１−（３，７−ジアザビシクロ［３．
３．１］ノン−３−イルメチル）−エチル］メタンスルホンアミド（０．２９ｇ
、０．７７ｍｍｏｌ、上記工程（ｅ）から）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の懸濁液を
、イソシアン酸エチル（６６μＬ、 Ｒ2及びＲ3は、独立にＨ、Ｃ1-4アルキル（一つ又はそれ以上のニトロ又はシ
アノで置換及び／又は終結されていてもよい）、ＯＲ7、Ｎ（Ｒ7a）Ｒ7b、ＯＣ
（Ｏ）Ｒ8であり、或いはいっしょに−Ｏ−（ＣＨ2）2−Ｏ−、−（ＣＨ2）3−
、−（ＣＨ2）4−又は−（ＣＨ2）5−を形成し； Ｒ7及びＲ8は、独立にＨ、Ｃ1-6アルキル又は−（ＣＨ2）b−アリール（最後
の二つの基は、−ＯＨ、ハロ、シアノ、Ｃ1-4アルキル及び／又はＣ1-4アルコキ
シから選択される一つ又はそれ以上の置換基で置換及び／又は終結されていても
よい）であり； Ｒ7a及びＲ7bは、独立にＨ又はＣ1-6アルキルであり； ｂは、０、１、２、３又は４であり； Ｒ4は、Ｈ又はＣ1-6アルキルであり； Ｄは、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、−ＯＲ9、又は−（ＣＨ2）cＮ（Ｒ10）（Ｒ11）で
あり； Ｒ9は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ12、−（ＣＨ2）d−アリール又は−
（ＣＨ2）d−Ｈｅｔ2（最後の三つの基は、−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ1 -4 アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｒ13、Ｃ（Ｏ）ＯＲ14及び／又は−Ｎ
（Ｈ）Ｓ（Ｏ）eＲ15から選択される一つ又はそれ以上の置換基で置換されてい
てもよい）であり； Ｒ10は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、−（ＣＨ2）f−アリール、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2、
−Ｓ（Ｏ）2Ｒ15a、−Ｃ［Ｃ（Ｏ）］gＮ（Ｒ16）（Ｒ17）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ18又
は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ19であり； ｅは、０、１又は２であり； ｇは、１又は２であり； Ｒ11は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ20又は−（ＣＨ2）h−アリール（
最後の基は、−ＯＨ、シアノ、ハロ、アミノ、ニトロ、Ｃ1-6アルキル及び／又
はＣ1-6アルコキシから選択される一つ又はそれ以上の置換基で置換及び／又は
終結（当てはまるように）されていてもよい）であり； Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19及びＲ20は、独立にＨ、Ｃ1-6ア
ルキル、ＨＥＴ3又は−（ＣＨ2）j−アリール（最後の三つの基は、所望により
０．８４ｍｍｏｌ）で処理して、透明な溶液を得た。混合物を１時間室温で撹拌
し、真空中で濃縮し、そして次いでカラムクロマトグラフィーで、ＤＣＭ中の５
％ＭｅＯＨで溶出して精製して、表題化合物を７３％の収率で得た。
【０１５５】
【化５２】
【０１５６】 実施例５ ７−［（２Ｓ）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］− Ｎ−イソ−プロピル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カル ボキシアミド （ａ）７−ベンジル−Ｎ−イソ−プロピル−３，７−ジアザビシクロ［３．３ ．１］ノナン−３−カルボキシアミド イソシアン酸イソ−プロピル（１．７ｇ、２０ｍｍｏｌ）を、３−ベンジル−
３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン（３．１ｇ、１４．３ｍｍｏｌ、
上記実施例Ｅ参照）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液にゆっくりと加えた。混合物
を室温で一晩撹拌し、そして次いで真空中で濃縮して、４．２ｇ（９７％）の副
表題の化合物を得た。
【０１５７】 （ｂ）Ｎ−イソ−プロピル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン− ３−カルボキシアミド ７−ベンジル−Ｎ−イソ−プロピル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］
ノナン−３−カルボキシアミド（４．２ｇ、１４ｍｍｏｌ、上記工程（ａ）から
）のメタノール／水（１５：２の混合物の１７ｍＬ）中の溶液を、５％Ｐｄ／Ｃ
で、常圧で水素化した。触媒をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通す濾過に
よって除去し、そして濾液を真空中で濃縮して、２．６ｇ（８７％）の副表題の
化合物を得た。
【０１５８】 （ｃ）７−［（２Ｓ）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロ ピル］−Ｎ−イソ−プロピル−３，７−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン −３−カルボキシアミド ４−［（２Ｓ）−オキシラニルメトキシ］ベンゾニトリル（０．５５ｇ、３．
１４ｍｍｏｌ、上記実施例Ｃ参照）及びＮ−イソ−プロピル−３，７−ジアザビ
シクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボキシアミド（０．８５ｇ、４ｍｍｏｌ
、上記工程（ｂ）から）のイソ−プロパノール／水（１２：１の混合物の６．５
ｍＬ）中の混合物を、６０℃で一晩撹拌した。次いで混合物を真空中で濃縮し、
そして残留物をＤＣＭに再溶解した。有機溶液を水、次いで食塩水で洗浄し、乾
燥（ＭｇＳＯ4）し、そして真空中で濃縮して、表題化合物を９１％の収率で得
た。
【０１５９】
【化５３】
【０１６０】 実施例６ ７−［（２Ｒ）−３−（４−シアノ−２−｛［（２−シアノエチル）アミノ］カ ルボニル｝−フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−Ｎ−エチル−３，７− ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボキシアミド （ａ）７−ベンジル−Ｎ−エチル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノ ナン−３−カルボキシアミド ３−ベンジル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン（３２．４５ｇ
、０．１５ｍｍｏｌ、上記実施例Ｅ参照）の、ＤＣＭ（３００ｍＬ）中の冷却（
０℃）された溶液を、イソシアン酸エチル（１１．４ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を
滴下により加えて処理した。溶液を２時間室温で撹拌してから、真空中で濃縮し
た。得られた残留物を、シリカゲルのクロマトグラフィーで、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ
（１００：０から９０：１０）の勾配で溶出して精製して、３６．４ｇ（８４％
）の副表題の化合物を得た。
【０１６１】 （ｂ）Ｎ−エチル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カル ボキシアミド ７−ベンジル−Ｎ−エチル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−
３−カルボキシアミド（４．４ｇ、１５．３ｍｍｏｌ、上記工程（ａ）から）の
、エタノール水溶液（９５％の２５ｍＬ）中の溶液を、５％Ｐｄ／Ｃで、常圧で
水素化した。触媒をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通す濾過によって除去
し、そして残留物を真空中で濃縮して、２．８８ｇ（９５％）の副表題の化合物
を得た。
【０１６２】 （ｃ）５−ブロモ−２−ヒドロキシ安息香酸メチル Ｂｒ2（５２ｇ）を、サリチル酸メチル（５０ｇ；３３０ｍｍｏｌ）の、３０
０ｍＬの酢酸中の撹拌された溶液にゆっくりと加えた。反応混合物を室温で１０
時間撹拌し、氷水上に注ぎ、そして沈殿物をＭｅＯＨから再結晶して副表題の化
合物を８３％の収率で得た。
【０１６３】 （ｄ）５−シアノ−２−ヒドロキシ安息香酸メチル ５−ブロモ−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（１９０．８ｇ；上記工程（ｃ）
から）及びＣｕＣＮ（７３．９ｇ）を、ＤＭＦ（５００ｍＬ）中で７時間還流し
た。温度を８０℃に降下させ、そしてＨＣｌ（５００ｍＬ）及びＦｅＣｌ3（１
６５．０ｇ）を加えた。反応混合物を３０分間撹拌し、濃縮し、そしてＨ2Ｏ及
びＤＣＭ間に分配した。有機層を乾燥し、濃縮し、残留物をメチルエチルケトン
から再結晶して、副表題の化合物を６１％の収率で得た。
【０１６４】 （ｅ）５−シアノ−Ｎ−（２−シアノエチル）−２−ヒドロキシベンズアミド ５−シアノ−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（２０ｇ、０．１１３ｍｏｌ、上
記工程（ｄ）から）、３−アミノプロパンニトリル（１５．４ｇ、０．２２ｍｏ
ｌ）及びシアン化ナトリウム（１ｇ、２０ｍｍｏｌ）の、メタノール（２００ｍ
Ｌ）中の混合物を、一晩還流した。Ｔｌｃが不完全な反応を示したので、ＤＭＳ
Ｏ（５０ｍＬ）を加え、そして還流を更に５時間継続した。溶液を真空中で濃縮
し、水を加え、続いて濃ＨＣｌを沈殿物が形成されるまで加えた。産物を濾過し
て取り出し、水で洗浄し、そして乾燥して、１９．４ｇ（８０％）の副表題の化
合物を得た。
【０１６５】 （ｆ）５−シアノ−Ｎ−（２−シアノエチル）−２−［（２Ｒ）−オキシラニ ルメトキシ］ベンズアミド ５−シアノ−Ｎ−（２−シアノエチル）−２−ヒドロキシベンズアミド（２．
１ｇ、９．８ｍｍｏｌ、上記工程（ｅ）から）及び１０当量の（Ｓ）−エピクロ
ロヒドリンのイソ−プロパノール：水（１０：１の５５ｍＬ）中の混合物を、一
晩撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、そして残留物をカラムクロマトグラフィ
ーで、酢酸エチルで溶出して精製して、０．６３ｇ（２４％）の副表題の化合物
を得た。
【０１６６】 （ｇ）７−［（２Ｒ）−３−（４−シアノ−２−｛［（２−シアノエチル）ア ミノ］カルボニル｝−フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−Ｎ−エチル− ３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボキシアミド ５−シアノ−Ｎ−（２−シアノエチル）−２−［（２Ｒ）−オキシラニルメト
キシ］ベンズアミド（０．６３ｇ、２．３ｍｍｏｌ、上記工程（ｆ）から）及び
Ｎ−エチル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボキシア
ミド（０．５９ｇ、３ｍｍｏｌ、上記工程（ｂ）から）の、イソ−プロパノール
：水（１０：１の３３ｍＬ）中の混合物を、還流下で一晩撹拌した。反応物を真
空中で濃縮し、そして残留物をカラムクロマトグラフィーで、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ
（９：１）で溶出して精製して、０．７８ｇ（７３％）の表題化合物を得た。
【０１６７】
【化５４】
【０１６８】 実施例７ ７−（（２Ｓ）−３−｛４−シアノ−２−［（シクロプロピルアミノ）カルボニ ル］−フェノキシ｝−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−エチル−３，７−ジアザ ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボキシアミド （ａ）Ｎ1−シクロプロピル−５−シアノ−２−ヒドロキシベンズアミド シクロプロピルアミン（１４．３ｇ）及びＮａ（１００ｍｇ）を、５−シアノ
−２−ヒドロキシ安息香酸（１０．０ｇ；上記工程（ｄ）から）のＤＭＳＯ（４
０ｍＬ）中の溶液に加えた。反応混合物を密封した鋼製容器中で８０℃で一晩加
熱し、Ｈ2Ｏで希釈し、酸性化し、そしてＥｔＯＡｃで抽出して、有機層を濃縮
した後、副表題化合物（１１．０ｇ）を得た。
【０１６９】 （ｂ）５−シアノ−Ｎ−シクロプロピル−２−［（２Ｓ）−オキシラニルメト キシ］ベンズアミド Ｎ1−シクロプロピル−５−シアノ−２−ヒドロキシベンズアミド（１．５６
ｇ、７．７ｍｍｏｌ、上記工程（ａ）から）、３−ニトロベンゼンスルホン酸２
（Ｓ）−オキシラニルメチル（２ｇ、７．７ｍｍｏｌ、上記実施例Ｂ参照）及び
Ｋ2ＣＯ3（１．１６ｇ、８．４ｍｍｏｌ）の、２−ブタノン（１５ｍＬ）中の混
合物を、６０℃で１８時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、そして残留物を
ジ−イソ−プロピルエーテル：ＭｅＣＮ（９：１）から結晶化して、０．９７ｇ
（９７％）の副表題の化合物を得た。
【０１７０】 （ｃ）７−（（２Ｓ）−３−｛４−シアノ−２−［（シクロプロピルアミノ） カルボニル］−フェノキシ｝−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−エチル−３，７ −ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボキシアミド ５−シアノ−Ｎ−シクロプロピル−２−［（２Ｓ）−オキシラニルメトキシ］
ベンズアミド（０．９７ｇ、３．８ｍｍｏｌ、上記工程（ｂ）から）及びＮ−エ
チル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボキシアミド（
０．８９ｇ、４．５ｍｍｏｌ、上記実施例６（ｂ）参照）の、イソ−プロパノー
ル：水（１０：１の２２ｍＬ）中の混合物を、一晩還流した。溶媒を真空中で除
去し、そして得られた残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーで、Ｄ
ＣＭ：ＭｅＯＨ（９：１）で溶出して精製して１．３７ｇ（７９％）の表題化合
物を得た。
【０１７１】
【化５５】
【０１７２】 実施例８ Ｎ−エチル−７−（４−ニトロフェネチル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３ ．１］ノナン−３−カルボキシアミド １−（２−ブロモエチル）−４−ニトロベンゼン（１．６ｇ、７．０ｍｍｏｌ
）、Ｎ−エチル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボキ
シアミド（１．０ｇ、５．１ｍｍｏｌ、上記実施例６（ｂ）参照）及びＫ2ＣＯ3 （１．３８ｇ、１０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。次いで混合物
を濾過し、そして真空中で濃縮し、そして得られた残留物をカラムクロマトグラ
フィーで、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１００：０から９０：１０）の勾配で溶出して精
製して、１．５ｇ（８５％）の表題化合物を得た。
【０１７３】
【化５６】
【０１７４】 実施例９ Ｎ−（シアノメチル）−７−［（２Ｓ）−３−（４−シアノフェノキシ）−２− ヒドロキシプロピル］−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カ ルボキシアミド （ａ）イソシアン酸シアノメチル 表題化合物を、上記実施例２（ａ）に記載した方法によって、２−アミノアセ
トニトリルを、シクロプロピルメチルアミンの代わりに使用して調製した。
【０１７５】 （ｂ）Ｎ−（シアノメチル）−７−［（２Ｓ）−３−（４−シアノフェノキシ ）−２−ヒドロキシプロピル］−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン −３−カルボキシアミド 表題化合物を、実施例２（ｂ）に記載した方法によって、イソシアン酸シアノ
メチル（上記工程（ａ）から）を、イソシアン酸シクロプロピルメチルの代わり
に使用して、２６％の収率（工程（ａ）及び（ｂ）をいっしょに計算して）で調
製した。
【０１７６】
【化５７】
【０１７７】 実施例１０ Ｎ−エチル−７−｛４−［（メタンスルホニル）アミノ］フェネチル｝−３，７ −ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボキシアミド （ａ）メタンスルホン酸４−［（メタンスルホニル）アミノ］フェネチル 塩化メタンスルホニル（４５ｇ、０．３９ｍｏｌ）を、４−アミノフェネチル
アルコール（２５．２ｇ、０．１８ｍｏｌ）の、ピリジン（２００ｍＬ）中の冷
却（−５℃）された溶液に、３０分間にわたって滴下により加えた。混合物を０
℃で１時間、そして次いで室温で一晩撹拌した。得られた赤色の懸濁液を氷（３
００ｍＬ）及び濃ＨＣｌ（６０ｍＬ）の混合物中に注いだ。形成されたピンク色
の沈殿物を濾過して取り出し、ＤＣＭに再溶解し、乾燥し、そして活性炭で処理
した。得られた溶液を真空中で濃縮して、残留物を得て、これを酢酸エチルから
再結晶して、３４．５ｇ（６４％）の副表題の化合物を得た。 融点１３３−１３４℃。
【０１７８】 （ｂ）Ｎ−エチル−７−｛４−［（メタンスルホニル）アミノ］フェネチル｝ −３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボキシアミド Ｎ−エチル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボキシ
アミド（１ｇ、５ｍｍｏｌ、上記実施例６（ｂ）参照）、メタンスルホン酸４−
［（メタンスルホニル）アミノ］フェネチル（１．５ｇ、５ｍｍｏｌ、上記工程
（ａ）から）及びＮａＨＣＯ3（３ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（５０
ｍＬ）中の混合物を、３時間窒素下で還流した。反応混合物を濾過し、そして真
空中で濃縮して、２．２ｇの粗製産物を得て、これを、ＭｅＯＨ／２ＮのＨＣｌ
と共にシリカ充填剤を通して濾過した。画分のｐＨをｐＨ６に上げ、そしてＤＣ
Ｍで抽出して、０．２ｇの表題化合物を得た。
【０１７９】
【化５８】
【０１８０】 実施例１１ ７−［３−（４−シアノフェノキシ）−２−フルオロプロピル］−Ｎ−エチル− ３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボキシアミド （ａ）７−［３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−Ｎ −エチル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボキシアミ ド 表題化合物を、上記実施例１に記載した方法によって、４−［３−（３，７−
ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−ヒドロキシプロピル］ベ
ンゾニトリル（上記実施例Ｇ参照）を、４−｛［（２Ｓ）−３−（３，７−ジア
ザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−ヒドロキシプロピル］オキシ
｝ベンゾニトリルの代わりに使用して調製した。
【０１８１】 （ｂ）７−［３−（４−シアノフェノキシ）−２−フルオロプロピル］−Ｎ− エチル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボキシアミド ７−［３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−Ｎ−エチ
ル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボキシアミド（１
．０ｇ、２．７ｍｍｏｌ、上記工程（ａ）から）の、ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中の
溶液を、−７８℃に冷却した。三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄のＤＣＭ（２．
５ｍＬ）中の溶液を、撹拌下でゆっくりと加えた。撹拌を３５分間継続し、この
間に反応物を室温まで温まらせた。ジクロロメタンを加え、そして次いで反応混
合物をＮａＨＣＯ3で洗浄し、乾燥し、そして真空中で濃縮した。得られた残留
物をカラムクロマトグラフィーで、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９８：２）で溶出して精
製して、０．６８ｇ（６７％）の表題化合物を得た。
【０１８２】
【化５９】
【０１８３】 実施例１２ ７−［３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−Ｎ−［２− オキソ−２−（プロピルアミノ）−エチル］−３，７−ジアザビシクロ［３．３ ．１］ノナン−３−カルボキシアミド （ａ）２−［（｛７−［３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロ ピル］−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝カルボニル） アミノ］酢酸エチル ４−［３−（３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−２−
ヒドロキシプロポキシ］ベンゾニトリル（２３．１ｇ、７７ｍｍｏｌ、上記実施
例Ｇ参照）の、ＤＣＭ（７００ｍＬ）中の冷却（０℃）された溶液を、２−イソ
シアナト酢酸エチル（９．９２ｇ、７７ｍｍｏｌ）で処理し、そして次いで室温
で７時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、３３．６ｇ（１００％）の
副表題の化合物を得た。
【０１８４】 （ｂ）７−［３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−Ｎ −［２−オキソ−２−（プロピルアミノ）−エチル］−３，７−ジアザビシクロ ［３．３．１］ノナン−３−カルボキシアミド ２−［（｛７−［３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］
−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝カルボニル）アミノ
］酢酸エチル（０．７６ｇ、１．８ｍｍｏｌ、上記工程（ａ）から）、プロピル
アミン（５ｍＬ、３．６ｇ、６９．１ｍｍｏｌ）及びＮａＣＮ（０．０１ｇ、０
．２ｍｍｏｌ）の、メタノール（１０ｍＬ）中の混合物を、密封した管の中で７
５℃に温めた。次いで溶媒を真空中で除去し、そして残留物をＮａ2ＣＯ3溶液で
希釈した。水性混合物をＤＣＭで抽出し、そして得られた有機層を分離し、乾燥
し、そして真空中で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーで、
ジクロロメタン：メタノール（１００：０から９０：１０）の勾配で溶出して精
製して、表題化合物を７０％の収率で得た。
【０１８５】
【化６０】
【０１８６】 実施例13 7-[3-(4-シアノフェノキシ)-2-[(4-モルホリニルカルボニル)アミノ]プロピル ]-N-エチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボキサミド (a) tert-ブチル 3-(4-シアノフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピルカルバメー ト 4-(3-アミノ-2-ヒドロキシプロポキシ)ベンゾニトリル(44.6g, 0.23モル, 前
記実施例4(a)を参照)をTHF:H2O(1:1にて1.5リットル)中に溶解して得た溶液0℃
に冷却し、これをジ-tert-ブチルジカーボネート(53g, 0.24モル)で処理した。
本混合物を室温で一晩撹拌した後、NaClを加え、形成された有機層を分離した。
水層をエーテルで抽出し、有機層を合わせて乾燥し、減圧にて濃縮した。得られ
た油状物(70g)をシリカのプラグを通して濾過し、ジエチルエーテル:ジイソプロ
ピルエーテルから再結晶して50gのサブタイトル化合物を得た。
【０１８７】 (b) 2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1-[(4-シアノフェノキシ)メチル ]エチルメタンスルホネート tert-ブチル 3-(4-シアノフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピルカルバメート(51
.2g, 0.177モル, 上記工程(a)より)と4-(ジメチルアミノ)ピリジン(1.3g, 10.6
ミリモル)をピリジン(250ml)中に溶解して得た溶液を0℃に冷却し、不活性雰囲
気下にて塩化メタンスルホニル(22.3g, 0.195モル)を1.5時間で加えた。反応混
合物を室温で2時間撹拌してから、水とDCMを加えた。有機層を分離し、水で洗浄
し、MgSO4で乾燥し、減圧にて濃縮して68.1g(100%)のサブタイトル化合物を得た
。
【０１８８】 (c) tert-ブチル-2-[(4-シアノフェノキシ)メチル]-1-アジリジンカルボキシ レート 2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1-[(4-シアノフェノキシ)メチル]エチ
ルメタンスルホネート(30.6g, 82.6ミリモル, 上記工程(b)より)と硫酸水素テト
ラブチルアンモニウム(3g, 8.8ミリモル)をDCM(100ml)中に溶解して得た溶液を0
℃に冷却し、これを不活性雰囲気下にて50重量%NaOH水溶液(60ml)で処理した。
本混合物を撹拌し、温度を徐々に上げて4時間で室温にし、次いでエーテルで抽
出した。有機層を水で洗浄し、減圧で濃縮して得た残留物をカラムクロマトグラ
フィー(溶離剤ジクロロメタン)により精製した。ジエチルエーテル:ジイソプロ
ピルエーテルから再結晶して、サブタイトル化合物を定量的な収率で得た。
【０１８９】 (d) tert-ブチル 2-(4-シアノフェノキシ)-1-([7-[(エチルアミノ)カルボニ
ル]-3,7-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル]メチル)エチルカルバメート N-エチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボキサミド(2.88g, 14.6
ミリモル, 前記実施例6(b)を参照)とtert-ブチル-2-[(4-シアノフェノキシ)メチ
ル]-1-アジリジンカルボキシレート(4.0g, 14.6ミリモル, 上記工程(c)より)を
イソプロパノール(20ml)中に混合して得た混合物を一晩還流した。減圧にて反応
混合物を7.4gの黄色油状物を得た。DCM:MeOH(100:0〜90:10)の勾配での溶離でカ
ラムクロマトグラフィーにより精製して3.33gのサブタイトル化合物を得た。
【０１９０】 (e) 7-[2-アミノ-3-(4-シアノフェノキシ)プロピル]-N-エチル-3,7-ジアザビ シクロ-[3.3.1]ノナン-3-カルボキサミド tert-ブチル 2-(4-シアノフェノキシ)-1-([7-[(エチルアミノ)カルボニル]-3,
7-ジアザビククロ[3.3.1]ノン-3-イル]メチル)エチルカルバメート(2.4g, 5.1ミ
リモル, 上記工程(d)より)をHClで飽和した酢酸エチル中に溶解して得た溶液を
室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧にて濃縮し、得られた残留物を再び水
中に溶解した。本水溶液をNaHCO3水溶液で処理し、DCMで抽出し、有機層を乾燥
し、減圧にて濃縮して2gのサブタイトル化合物を得た。
【０１９１】 (f) 7-[3-(4-シアノフェノキシ)-2-[(4-モルホリニルカルボニル)アミノ]プ
ロピル]-N-エチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボキサミド 7-[2-アミノ-3-(4-シアノフェノキシ)プロピル]-N-エチル-3,7-ジアザビシク
ロ-[3.3.1]ノナン-3-カルボキサミド(0.33g, 0.7ミリモル, 上記工程(e)より)と
トリエチルアミン(0.4ml, 3.0ミリモル)をDCM(5ml)中に溶解して得た溶液を5℃
に冷却し、これを塩化4-モルホリンカルボニル(0.11g, 0.7ミリモル)で処理し、
次いで5℃で3時間撹拌した。室温でさらに一晩撹拌した後、TLC分析にて反応が
充分に進行していないことがわかったので、さらに塩化4-モルホリンカルボニル
(40mg, 0.27ミリモル)加えた。再び室温で一晩撹拌してから、NaHCO3溶液を加え
た。有機層を分離し、乾燥、減圧にて濃縮して400mgの粗製物を得た。シリカゲ
ルを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して〔ジクロロメタン:アン
モニア含有メタノール(95:5)で溶離〕250mgのタイトル化合物を得た。
【０１９２】
【化６１】
【０１９３】 実施例14 N-(4-シアノフェネチル)-7-(4-オキソヘプチル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]
ノナン-3-カルボキサミド (a) 3-ベンジル-7-[3-(2-プロピル-1,3-ジオキソラン-2-イル)プロピル]-3,7 -ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン 3-ベンジル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン(10.5g, 48.5ミリモル, 前記実
施例Eを参照)、2-(3-ブロモプロピル)-2-プロピル-1,3-ジオキソラン(11.5g, 48
.5ミリモル, "Bajrowicsz et al., Tetrahedron, 41 (1985) 1833)、およびK2CO 3 (13.8g, 0.1モル)をMeCN(50ml)中に混合して得た混合物を一晩還流した。反応
混合物を濾過し、減圧にて濃縮して18.8g(100%)のサブタイトル化合物を得た。
【０１９４】 (b) 3-[3-(2-プロピル-1,3-ジオキソラン-2-イル)プロピル]-3,7-ジアザビシ クロ[3.3.1]ノナン 3-ベンジル-7-[3-(2-プロピル-1,3-ジオキソラン-2-イル)プロピル]-3,7-ジア
ザビシクロ[3.3.1]ノナン(18.8g, 4.85ミリモル, 上記工程(a)より)をエタノー
ル(100ml)中に溶解して得た溶液を、5%Pd/Cを使用して周囲圧力にて水素化した
。セライト(Celite)(登録商標)のパッドを介して濾過して触媒を除去し、減圧に
て濾液を濃縮して13.7g(100%)のサブタイトル化合物を得た。
【０１９５】 (c) N-(4-シアノフェネチル)-7-(4-オキソヘプチル)-3,7-ジアザビシクロ[3. 3.1]ノナン-3-カルボキサミド 4-(2-アミノエチル)ベンゾニトリル(1.0g, 6.9ミリモル, "Wiley et al., Bio org. Med. Chem. Lett ., 6 (1996) 2387")を乾燥THF(10ml)中に溶解して得た溶
液を1,1'-カルボニルジイミダゾール(1.17g, 7.2ミリモル)で処理し、本混合物
を30分撹拌した。本反応混合物に、3-[3-(2-プロピル-1,3-ジオキソラン-2-イル
)プロピル]-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン(1.3g, 4.6ミリモル, 上記工程(b
)より)をTHF(5ml)中に溶解して得た溶液を加え、室温にて一晩撹拌を続けた。減
圧にて溶液を濃縮し、得られた残留物をMeOHと2M HClで希釈し、本溶液を室温で
2時間撹拌した。反応混合物をアルカリ性にし、DCMで抽出した。有機層を分離し
、乾燥し、減圧にて濃縮して残留物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィ
ー〔DCM:MeOH(92:8)で溶離〕により精製して0.57g(30%)のタイトル化合物を得た
。
【０１９６】
【化６２】
【０１９７】 実施例15 N'-(4-シアノベンゾイル)-7-(4-オキソヘプチル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1] ノナン-3-カルボヒドラジド 4-シアノベンゾヒドラジド(0.82g, 5.0ミリモル)と1,1'-カルボニルジイミダ
ゾール(0.82g, 5ミリモル)をTHF(15ml)中に混合して得た混合物を室温で10分撹
拌してから、3-[3-(2-プロピル-1,3-ジオキソラン-2-イル)プロピル]-3,7-ジア
ザビシクロ[3.3.1]ノナン(1.44g, 5.0ミリモル, 前記実施例14(b)を参照)を加え
た。反応混合物を室温で一晩撹拌してから、減圧にて濃縮した。得られた残留物
をDCM中に溶解し、水で洗浄した。有機層を分離し、減圧にて濃縮して得られた
残留物をメタノール/2M HCl中に溶解した。MeOHを減圧にて蒸発除去し、残りの
水溶液をDCMで抽出し、シリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー〔
ジクロロメタン:アンモニア含有メタノールを溶離剤として〕により精製して0.5
g(25%)のタイトル化合物を得た。
【０１９８】
【化６３】
【０１９９】 実施例16 4-[2-アミノ-3-[7-(1-ピペリジニルカルボニル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]
ノン-3-イル]プロポキシ]ベンゾニトリル (a) 7-ベンジル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル(1-ピペリジニル)メ タノン 3-ベンジル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン(前記実施例Eを参照)と塩化1-
ピペリジンカルボニル(Boon, J. Chem. Soc., (1947) 307, 313)との反応により
サブタイトル化合物を製造した。
【０２００】 (b) 3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル(1-ピペリジニル)メタノン 3-ベンジル-7-[3-(2-プロピル-1,3-ジオキソラン-2-イル)プロピル]-3,7-ジア
ザビシクロ[3.3.1]ノナンの代わりに7-ベンジル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノ
ン-3-イル(1-ピペリジニル)メタノン(上記工程(a)より)を使用して、前記実施例
14(b)に記載の手順に従ってサブタイトル化合物を定量的収率で得た。
【０２０１】 (c) tert-ブチル 2-(4-シアノフェノキシ)-1-[[7-(1-ピペリジニルカルボニ
ル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル]メチル]エチルカルバメート tert-ブチル-2-[(4-シアノフェノキシ)メチル]-1-アジリジンカルボキシレー
ト(1.92g, 7ミリモル, 前記実施例13(c)を参照)と3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノ
ン-3-イル(1-ピペリジニル)メタノン(1.85g, 7ミリモル, 上記工程(a)より)をイ
ソプロパノール(15ml)中に混合して得た混合物を30時間還流した。本溶液を減圧
にて濃縮して3.7gの粗製物を得た。DCM中2.5%MeOHを使用するクロマトグラフィ
ーにより精製して2.0g(56%)のサブタイトル化合物を得た。
【０２０２】 (d) 4-[2-アミノ-3-[7-(1-ピペリジニルカルボニル)-3,7-ジアザビシクロ[3. 3.1]ノン-3-イル]プロポキシ]ベンゾニトリル tert-ブチル 2-(4-シアノフェノキシ)-1-[[7-(1-ピペリジニルカルボニル)-3,
7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル]メチル]エチルカルバメート(1.9g, 3.7ミ
リモル, 上記工程(c)より)を酢酸エチル中に溶解して得た溶液を0℃に冷却し、
これをHClで飽和した酢酸エチルで処理した。反応混合物を4時間撹拌してから減
圧にて濃縮した。得られた残留物を水中に溶解し、NaHCO3で塩基性にし、そして
DCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、減圧にて濃縮して1.5g(100%)のタイ
トル化合物を得た。
【０２０３】
【化６４】
【０２０４】 実施例17 N-エチル-7-[2-ヒドロキシ-3-[4-(1H-イミダゾール-1-イル)フェノキシ]プロ
ピル]-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボキサミド (a) 1-[4-(2-オキシラニルメトキシ)フェニル]-1H-イミダゾール 4-(1H-イミダゾール-1-イル)フェノール(10g, 60ミリモル)、K2CO3(8.63g, 60
ミリモル)、および2-オキシラニルメチル 3-ニトロベンゼンスルホネート(15.5g
, 60ミリモル, 前記実施例Bを参照)をDMF(140ml)中に混合して得た混合物を40℃
で一晩撹拌した。本混合物を減圧にて濃縮し、得られた残留物をDCMで希釈し、
水で洗浄し、乾燥し、そして減圧にて濃縮した。粗製物をフラッシュクロマトグ
ラフィー〔ジクロロメタン:メタノール(100:0〜70:30)の勾配にて溶離〕により
精製して3.4g(72.6%)のタイトル化合物を得た。
【０２０５】 (b) N-エチル-7-[2-ヒドロキシ-3-[4-(1H-イミダゾール-1-イル)フェノキシ] プロピル]-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボキサミド 1-[4-(2-オキシラニルメトキシ)フェニル]-1H-イミダゾール(3.16g, 14.6ミリ
モル, 上記工程(a)より)とN-エチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カル
ボキサミド(2.88g, 14.6ミリモル, 前記実施例6(b)を参照)をイソプロパノール:
H2O(9:1, 18ml)中に混合して得た混合物を3時間還流し、減圧にて濃縮し、酸/塩
基抽出により精製して4.4g(72.6%)のタイトル化合物を得た。
【０２０６】
【化６５】
【０２０７】 実施例18 N-[3-(4-シアノフェノキシ9プロピル]-7-(2-ヒドロキシエチル)-3,7-ジアザビ シクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボキサミド (a) 4-(3-ブロモプロポキシ)ベンゾニトリル p-シアノフェノール(238g, 2モル)とK2CO3(276.4g, 2モル)をMeCN(2.7リット
ル)中に混合して得た懸濁液を撹拌し、これに1,3-ジブロモプロパン(1.02リット
ル, 10モル)を加えた。反応混合物を4時間還流し、濾過し、濃縮した。得られた
残留物をイソプロピルエーテルから再結晶してサブタイトル化合物を69%の収率
で得た。
【０２０８】 (b) 4-[3-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)プロポキ シ]ベンゾニトリル 4-(3-ブロモプロポキシ)ベンゾニトリル(20g, 84ミリモル, 上記工程(a)を参
照)とフタルイミドカリウム(15.5g, 84ミリモル)をDMF(120ml)中に混合して得た
混合物を95℃で4時間撹拌した。本溶液を減圧にて濃縮し、得られた残留物をDCM
中に溶解し、水で洗浄した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥し、減圧にて濃縮し
て25.5g(99%)のサブタイトル化合物を得た。
【０２０９】 (c) 4-(3-アミノプロポキシ)ベンゾニトリル 4-[3-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)プロポキシ]ベ
ンゾニトリル(25.5g, 83ミリモル, 上記工程(b)より)とヒドラジン水和物(4.15g
, 83ミリモル)をメタノール(100ml)中に混合して得た混合物を1時間還流してか
ら水(120ml)を加えた。減圧にてメタノールを蒸発除去し、濃塩酸(120ml)を加え
た。得られた混合物をスチーム浴で1.5時間加熱し、次いで冷蔵庫で一晩冷却し
た。生成した沈殿物を濾別し、濾液を減圧にて濃縮した。残留物に水を加え、溶
液を酸性にした。この水溶液をDCMで抽出し、有機層を分離し、乾燥し、減圧に
て濃縮して6g(41%)のサブタイトル化合物を得た。
【０２１０】 (d) 7-ベンジル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-エタノール 本化合物は、3-ベンジル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン(前記実施例Eを参
照)と2-ブロモエタノールとを反応させることによって72%の収率で得られた。
【０２１１】 (e) 3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-エタノール 3-ベンジル-7-[3-(2-プロピル-1,3-ジオキソラン-2-イル)プロピル]-3,7-ジア
ザビシクロ[3.3.1]ノナンの代わりに7-ベンジル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノ
ナン-3-エタノール(上記工程(d)より)を使用して、前記実施例14(b)に記載の手
順に従って本サブタイトル化合物を製造した。
【０２１２】 (f) N-[3-(4-シアノフェノキシ)プロピル]-7-(2-ヒドロキシエチル)-3,7-ジ
アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボキサミド 3-[3-(2-プロピル-1,3-ジオキソラン-2-イル)プロピル]-3,7-ジアザビシクロ[
3.3.1]ノナンと4-(2-アミノエチル)ベンゾニトリルの代わりに、それぞれ3,7-ジ
アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-エタノール(上記工程(e)より)と4-(3-アミノプロ
ポキシ)ベンゾニトリル(上記工程(c)より)を使用して、前記実施例14(c)に記載
の手順に従ってタイトル化合物を11%の収率で製造した。
【０２１３】
【化６６】
【０２１４】 実施例19 N-[[7-[3-(4-シアノフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]-3,7-ジアザビシクロ [3.3.1]ノン-3-イル]カルボニル]-4-メチルベンゼンスルホンアミド 4-[3-(3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル)-2-ヒドロキシプロピル]-ベン
ゾニトリル(200mg, 0.66ミリモル, 前記実施例Gを参照)をクロロホルム(20ml)中
に溶解して得た溶液に、p-トルエンスルホニルイソシアネート(96%純度品110μl
, 0.136g, 0.69ミリモル)をクロロホルム(4ml)中に溶解して得た溶液を滴下して
処理した。直ちに白色沈殿物が生成し、本混合物を減圧にて濃縮した。得られた
粗製物をシリカゲルによるクロマトグラフィー〔ヘキサン:酢酸エチル:アンモニ
ア含有メタノール(75:75:50)で溶離〕にて処理してタイトル化合物を53%の収率
で得た。
【０２１５】
【化６７】
【０２１６】 実施例20 N-アリル-7-[3-(4-シアノフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]-3,7-ジアザビ
シクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボキサミド アリルアミン(125μl, 1.66ミリモル)と1,1'-カルボニル-ジイミダゾール(269
mg, 1.66ミリモル)をTHF(10ml)中に混合して得た混合物を室温で40分撹拌した。
本混合物を4-[3-(3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル)-2-ヒドロキシプロピ
ル]-ベンゾニトリル(前記実施例Gを参照)のTHF(5ml)溶液で処理し、撹拌を一晩
続けた。本混合物を減圧にて濃縮し、得られた残留物をシリカゲルによるクロマ
トグラフィー〔ヘキサン:アンモニア含有メタノール(1:1)で溶離〕にて精製して
タイトル化合物を57%の収率で得た。
【０２１７】
【化６８】
【０２１８】 実施例21 7-[3-(4-シアノフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]-N-[2-(2-チエニル)エチ
ル]-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボキサミド p-トルエンスルホニルイソシアネートの代わりに2-(2-イソシアナートエチル)
チオフェンを使用して、前記実施例19に記載の手順に従ってタイトル化合物を83
%の収率で製造した。
【０２１９】
【化６９】
【０２２０】 実施例22 7-[3-(4-シアノフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]-N-[3-(エチルアミノ)-3- オキソプロピル]-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボキサミド (a) エチル 3-[([7-[3-(4-シアノフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]-3,7-
ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル]カルボニル)アミノ]プロパノエート エチル 2-イソシアナートアセテートの代わりにエチル 3-イソシアナートプロ
パノエートを使用して、前記実施例12(a)に記載の手順に従ってサブタイトル化
合物を90%の収率で製造した。
【０２２１】 (b) 7-[3-(4-シアノフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]-N-[3-(エチルアミ
ノ)-3-オキソプロピル]-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボキサミド エチル 2-[([7-[3-(4-シアノフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]-3,7-ジアザ
ビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル]カルボニル)アミノ]アセテートとプロピルアミン
の代わりに、それぞれエチル 3-[([7-[3-(4-シアノフェノキシ)-2-ヒドロキシプ
ロピル]-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル]カルボニル)アミノ]プロパノ
エート(上記工程(a)より)とエチルアミンを使用して、前記実施例12(b)に記載の
手順に従ってタイトル化合物を22%の収率で得た。
【０２２２】
【化７０】
【０２２３】 実施例23 N-(1-シアノエチル)-7-[3-(4-シアノフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]-3,7 -ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボキサミド (a) 2-アミノプロパンニトリル 反応管中の−78℃の液体アンモニアにラクトニトリル(28g, 375ミリモル)を加
えた。反応管をシールし、本混合物を室温で一晩撹拌した。アンモニアを蒸発除
去し、得られた粗製物を、さらなる精製を行うことなく直接次の工程に使用した
。
【０２２４】 (b) N-(1-シアノエチル)-7-[3-(4-シアノフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル ]-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボキサミド 2-アミノプロパンニトリル(250mg, 3.58ミリモル, 上記工程(a)より)とN-エチ
ル-ジジイソプロピルアミン(0.67ml, 0.50g, 3.84ミリモル)をDCM(9ml)中に溶解
して得た溶液を、トリホスゲン(352mg, 1.19ミリモル)のDCM(7ml)溶液に、シリ
ンジポンプにより1時間で加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌してから、4-[3
-(3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル)-2-ヒドロキシプロピル]-ベンゾニト
リル(1.08g, 3.58ミリモル, 前記実施例Gを参照)とN-エチル-ジイソプロピルア
ミン(0.67ml, 0.50g, 3.84ミリモル)をDCM(14ml)中に混合して得た混合物を加え
た。撹拌をさらに20分続けてから、減圧にて溶液を濃縮し、得られた残留物をフ
ラッシュクロマトグラフィー〔ジクロロメタン:メタノール(95:5)で溶離〕によ
り精製してタイトル化合物を65%の収率で得た。
【０２２５】
【化７１】
【０２２６】 実施例24 7-[3-(4-シアノフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]-N-(2,2,2-トリフルオロ
エチル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボキサミド 2-アミノプロパンニトリルの代わりに2,2,2-トリフロオロエチルアミンを使用
して、前記実施例23(b)に記載の手順に従ってタイトル化合物を46%の収率で製造
した。
【０２２７】
【化７２】
【０２２８】 実施例25 7-[3-(4-シアノフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]-N-[2-オキソ-2-(1-ピペ
リジニル)-エチル]-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボキサミド プロピルアミンの代わりにピペリジンを使用して、前記実施例12(b)に記載の
手順に従ってタイトル化合物を49%の収率で製造した。
【０２２９】
【化７３】
【０２３０】 実施例26 N-(1,3-ベンゾジオキソル-5-イル)-7-[3-(4-シアノフェノキシ)-2-ヒドロキシ プロピル]-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボキサミド 2-アミノプロパンニトリルの代わりに1,3-ベンゾジオキソル-5-アミンを使用
して、前記実施例23(b)に記載の手順に従ってタイトル化合物を33%の収率で製造
した。
【０２３１】
【化７４】
【０２３２】 実施例27 7-[3-(4-シアノアニリノ)プロピル]-N-[2-オキソ-2-(プロピルアミノ)エチル] -3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボキサミド (a) 4-[(3-ヒドロキシプロピル)アミノ]ベンゾニトリル 4-フルオロベンゾニトリル(12.0g, 99.1ミリモル)と3-アミノ-1-プロパノール
(59.6g, 793ミリモル)との混合物を不活性雰囲気下にて80℃で3時間撹拌してか
ら、水(150ml)を加えた。本混合物を室温に冷却し、次いでジエチルエーテルで
抽出した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧にて濃縮して17g(97
%)のタイトル化合物を油状物として得た(静置後に結晶化)。
【０２３３】 (b) 3-(4-シアノアニリノ)プロピル 4-メチルベンゼンスルホネート 4-[(3-ヒドロキシプロピル)アミノ]ベンゾニトリル(17g, 96.5ミリモル, 上記
工程(a)より)を乾燥MeCN(195ml)中に溶解して得た溶液を0℃に冷却し、これをト
リエチルアミン(9.8g, 96.5ミリモル)で、次いで塩化p-トルエンスルホニル(20.
2g, 106ミリモル)で処理した。本混合物を0℃で90分撹拌してから、減圧にて濃
縮した。残留物に水(200ml)を加え、水溶液をDCMで抽出した。有機相をNa2SO4で
乾燥し、濾過し、減圧にて濃縮した。得られた残留物をイソプロパノールからの
再結晶により精製して24.6g(77%)のサブタイトル化合物を得た。
【０２３４】 (c) エチル 2-[[(7-ベンジル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル)カル
ボニル]アミノ]-アセテート 3-ベンジル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナンとイソプロピルイソシアネート
の代わりに、それぞれ4-[3-(3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル)-2-ヒドロ
キシプロピル]-ベンゾニトリル(前記実施例Gを参照)とエチル 2-イソシアナート
アセテートを使用して、前記実施例5(a)に記載の手順に従ってサブタイトル化合
物を99%の収率で製造した。
【０２３５】 (d) 7-ベンジル-N-[2-オキソ-2-(プロピルアミノ)エチル]-3,7-ジアザビシク ロ[3.3.1]ノナン-3-カルボキサミド エチル 2-[([7-[3-(4-シアノフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]-3,7-ジアザ
ビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル]カルボニル)アミノ]アセテートの代わりにエチル
2-[[(7-ベンジル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル)カルボニル]アミノ]-
アセテート(上記工程(c)より)を使用して、前記実施例12(b)に記載の手順に従っ
てサブタイトル化合物を88%の収率で製造した。
【０２３６】 (e) N-[2-オキソ-2-(プロピルアミノ)エチル]-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノ ナン-3-カルボキサミド 7-ベンジル-N-イソプロピル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボキサ
ミドの代わりに7-ベンジル-N-[2-オキソ-2-(プロピルアミノ)エチル]-3,7-ジア
ザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボキサミド(上記工程(d)より)を使用して、前
記実施例5(b)に記載の手順に従ってタイトル化合物を製造した。
【０２３７】 (f) 7-[3-(4-シアノアニリノ)プロピル]-N-[2-オキソ-2-(プロピルアミノ)エ チル]-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボキサミド N-[2-オキソ-2-(プロピルアミノ)エチル]-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-
3-カルボキサミド(3.35g, 12.5ミリモル, 上記工程(e)より)、K2CO3(6.9g, 50ミ
リモル)、およびヨウ化ナトリウム(0.19g, 1.25ミリモル)の混合物を3-(4-シア
ノアニリノ)プロピル 4-メチルベンゼンスルホネート(4.2g, 12.7ミリモル, 上
記工程(b)より)で処理し、撹拌しながら5時間還流し、次いで室温で21時間撹拌
した。本混合物を濾過し、減圧にて濃縮し、得られた粗製物を水で希釈した。本
水溶液をDCMで抽出し、有機層を分離し、乾燥し、減圧にて濃縮した。得られた
粗製物をシリカゲルによるクロマトグラフィー〔DCM:MeOH(95:5)で溶離〕によっ
て精製して3.08g(58%)のタイトル化合物を得た。
【０２３８】
【化７５】
【０２３９】 ジクロロメタン:メタノール(9:1)で溶離して0.8g(30%)のタイトル化合物を得た
。
【０２４０】
【化７６】
【０２４１】 実施例29 7-[4-(4-シアノフェニル)-4-(3,4-ジメトキシフェノキシ)ブチル]-N-エチル-3 ,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボキサミド (a) 4-[1-(3,4-ジメトキシフェノキシ)-3-ブテニル]ベンゾニトリル 4-(1-ヒドロキシ-3-ブテニル)ベンゾニトリル(14.6g, 84.3ミリモル)と3,4-ジ
メトキシフェノール(19.5g, 125.4ミリモル)をトルエン(500ml)中に混合して得
た混合物を0℃に冷却し、これをトリブチルホスフィン(97%純度品32.14ml, 25.6
g, 126.4ミリモル)で処理し、次いで1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(31.
8g, 126.4ミリモル)で処理した。添加が完了すると反応混合物が増粘し、温度が
15℃に上昇した。トルエンをさらに加え(500ml)、本混合物を室温で一晩撹拌し
た。トリブチルホスフィンオキシドの沈殿物を濾過によって除去し、濾液を減圧
にて濃縮して65.8gの粗製物を得た。シリカゲルによるクロマトグラフィー〔ト
ルエン:メタノール(98:2)で溶離〕によって精製して17.9gのサブタイトル化合物
を得た。
【０２４２】 (b) 4-[1-(3,4-ジメトキシフェノキシ)-4-ヒドロキシブチル]ベンゾニトリル 4-[1-(3,4-ジメトキシフェノキシ)-3-ブテニル]ベンゾニトリル(17.6g, 56.8
ミリモル, 上記工程(a)より)を乾燥THF(15ml)中に溶解して得た溶液を−5℃に冷
却し、これにボラン-硫化メチル錯体(エーテル中2M, 11ml, 22ミリモル)を15分(
この時間中に、反応温度が0℃に上昇した)で滴下した。反応混合物を攪拌した。
【０２４３】 ジクロロメタン:メタノール(9:1)で溶離して0.8g(30%)のタイトル化合物を得
た。
【０２４４】
【化７７】
【０２４５】 実施例29 7-[4-(4-シアノフェニル)-4-(3,4-ジメトキシフェノキシ)ブチル]-N-エチル-3 ,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボキサミド (a) 4-(1-ヒドロキシ-3-ブテニル)ベンゾニトリル(14.6g, 84.3ミリモル)と3
,4-ジメトキシフェノール(19.5g, 125.4ミリモル)をトルエン(500ml)中に混合し
て得た混合物を0℃に冷却し、これをトリブチルホスフィン(97%純度品32.14ml,
25.6g, 126.4ミリモル)で処理し、次いで1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン
(31.8g, 126.4ミリモル)で処理した。添加が完了すると反応混合物が増粘し、温
度が15℃に上昇した。トルエンをさらに加え(500ml)、本混合物を室温で一晩撹
拌した。トリブチルホスフィンオキシドの沈殿物を濾過によって除去し、濾液を
減圧にて濃縮して65.8gの粗製物を得た。シリカゲルによるクロマトグラフィー
〔トルエン:メタノール(98:2)で溶離〕によって精製して17.9gのサブタイトル化
合物を得た。
【０２４６】 (b) 4-[1-(3,4-ジメトキシフェノキシ)-4-ヒドロキシブチル]ベンゾニトリル 4-[1-(3,4-ジメトキシフェノキシ)-3-ブテニル]ベンゾニトリル(17.6g, 56.8
ミリモル, 上記工程(a)より)を乾燥THF(15ml)中に溶解して得た溶液を−5℃に冷
却し、これにボラン-硫化メチル錯体(エーテル中2M, 11ml, 22ミリモル)を15分(
この時間中に、反応温度が0℃に上昇した)で滴下した。反応混合物を0〜10℃で1
.5時間撹拌してから、室温に加温した。この温度でさらに3.5時間撹拌を続けて
から、水(22ml)と過ホウ酸ナトリウム四水和物(11g, 66ミリモル)を加えた。二
相混合物を室温で2時間撹拌してから、水層を分離し、エーテルで抽出した。有
機層を合わせてブラインで洗浄し、乾燥し、減圧にて濃縮した。得られた残留物
をシリカゲルによるクロマトグラフィー〔イソプロパノール:酢酸エチル:ヘプタ
ン(5:25:70)で溶離〕によって精製して14.5g(77%)のサブタイトル化合物を得た
。
【０２４７】 (c) 4-(4-シアノフェニル)-4-(3,4-ジメトキシフェノキシ)ブチルメタンスル ホネート 4-[1-(3,4-ジメトキシフェノキシ)-4-ヒドロキシブチル]ベンゾニトリル(11g, 34ミリモル, 上記工程(b)より)とトリエチルアミン(7ml, 5.2g, 50.6ミリモル)
をDCM(50ml)中に混合して得た混合物を−5℃に冷却し、塩化メタンスルホニル(3
.4ml, 5.0g, 44ミリモル)のDCM(15ml)溶液を徐々に加えた。この添加時間中、温
度は2℃以上には上昇しなかった。0℃〜5℃の温度でさらに2時間撹拌を続けてか
ら水を加えた。有機層を分離し、水で洗浄し、再び分離し、そして乾燥してサブ
タイトル化合物を100%の収率で得た。
【０２４８】 (d) tert-ブチル 7-[4-(4-シアノフェニル)-4-(3,4-ジメトキシフェノキシ)
ブチル]-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボキシレート 4-(4-シアノフェニル)-4-(3,4-ジメトキシフェノキシ)ブチルメタンスルホネ
ート(522mg, 1.29ミリモル, 上記工程(c)より)、tert-ブチル 3,7-ジアザビシク
ロ[3.3.1]ノナン-3-カルボキシレート(307mg, 1.356ミリモル, 前記実施例Fを参
照)、およびK2CO3(216mg, 1.56ミリモル)をクロロホルム:アセトニトリル(1:1,
10ml)中にて混合して得た混合物を70℃で23時間撹拌した。反応混合物を濾過し
、濾液を濃縮して708mgの粗製物を得た。この粗製物をフラッシュクロマトグラ
フィー〔トルエン:メタノール(97:3〜10:1)の勾配にて溶離〕によって精製して6
07mg(88%)のサブタイトル化合物を得た。
【０２４９】 (e) 4-[4-(3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル)-1-(3,4-ジメトキシフェ ノキシ)-ブチル]ベンゾニトリル tert-ブチル 7-[4-(4-シアノフェニル)-4-(3,4-ジメトキシフェノキシ)ブチル
]-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボキシレート(1.92g, 3.6ミリモル, 上記工程(d)より)を酢酸エチル(20ml)中に溶解して得た溶液を0℃に冷却し、こ
れをHClで飽和した酢酸エチル(30ml)で処理した。本混合物を0℃〜5℃の温度で2
時間撹拌してから減圧にて濃縮した。得られた残留物をアセトニトリル(50ml)中
に溶解し、K2CO3(3.5g, 25.2ミリモル)と水(2.25ml)で処理した。本混合物を室
温で3時間撹拌し、固体を濾過により除去してから、減圧にて溶媒を除去して(水
の共沸除去を行うためにトルエンを加えた)1.5gのサブタイトル化合物を得た。
【０２５０】 (f) 7-[4-(4-シアノフェニル)-4-(3,4-ジメトキシフェノキシ)ブチル]-N-エ
チル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボキサミド 4-[4-(3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル)-1-(3,4-ジメトキシフェノキ
シ)-ブチル]ベンゾニトリル(109mg, 0.25ミリモル, 上記工程(e)より)をCHCl3(1
.43ml)中に溶解して得た溶液を、エチルイソシアネート(18.6μl, 16.8mg, 0.23
7ミリモル)のMeCN(0.5ml)溶液で処理した。本混合物を室温で30時間撹拌した。
この溶液をイオン交換固体相抽出プラグ(an ion-exchange solid phase extract
ion plug)(SiO2, ISOLUTEからの0.5g)上に加えた。プラグをCHCl3(2.5ml)で洗浄
し、生成物をMeCN(3×2.5ml)で溶離した。これにより、タイトル化合物(93mg, 7
3%)が90%以上の純度〔高速液体クロマトグラフィー(254nmでのUVおよびELS検出)
により測定〕で得られた。MS(ES)m/Z = 507(M+1)+, 505(M-1)-
【０２５１】 実施例30 7-(3-[4-シアノ-2-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]フェノキシ]-2-ヒド
ロキシ-プロピル)-N-フェニル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボキサ ミド (a) 5-シアノ-N-シクロプロピル-2-[2-オキシラニルメトキシ]ベンズアミド 2-オキシラニルメチル 3-ニトロベンゼンスルホネート(前記実施例Bに記載の
方法と同様に製造)を使用して、前記実施例7(b)に記載の方法に従ってサブタイ
トル化合物を製造した。
【０２５２】 (b) 7-ベンジル-N-フェニル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボキ
サミド 3-ベンジル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン(10g, 46ミリモル, 前記実施例
Eを参照)をDCM(100ml)中に溶解して得た溶液を0℃に冷却し、これをフェニルイ
ソシアネート(4.9ml, 45ミリモル)で処理した。本混合物を室温で30分撹拌した
。白色結晶が生成し、これを濾過によって採取して10g(66%)のサブタイトル化合
物を得た。
【０２５３】 (c) N-フェニル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボキサミド 7-ベンジル-N-フェニル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボキサミド
(10g, 29.8ミリモル, 上記工程(b)より)をエタノール(100ml)中に溶解して得た
溶液を、10%Pd/Cを使用して周囲圧力にて水素化した。セライト(Celite)(登録商
標)のパッドを介して濾過して触媒を除去し、減圧にて濾液を濃縮してサブタイ
トル化合物を定量的収率にて得た。
【０２５４】 (d) 7-(3-[4-シアノ-2-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]フェノキシ]-2- ヒドロキシ-プロピル)-N-フェニル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボ キサミド 5-シアノ-N-シクロプロピル-2-[2-オキシラニルメトキシ]ベンズアミド(0.8g, 3.1ミリモル, 上記工程(a)より)とN-フェニル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ
ン-3-カルボキサミド(0.9g, 3.6ミリモル, 上記工程(c)より)をイソプロパノー
ル:H2O(9:1, 10ml)中に混合して得た混合物を180分還流してから、ジクロロメタ
ンを加え、減圧にて溶媒を除去した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラ
フィー〔DCM:MeOH(9:1)で溶離〕により精製して1g(64%)のタイトル化合物を得た
。
【０２５５】
【化７８】
【０２５６】 実施例31 N-(4-シアノフェニル)-7-[3-(エタンスルホニル)プロピル]-3,7-ジアザビシク ロ[3.3.1]ノナン-3-カルボキサミド (a) 3-(エタンスルホニル)プロピル 4-メチルベンゼンスルホネート 3-(エタンスルホニル)-1-プロパノール(13.4g, 88ミリモル, "Martin-Smith e
t al., J. Pharm. Pharmacol., 19, (1967) 649")と塩化p-トルエンスルホニル(
16.78g, 88ミリモル)をDCM(150ml)中に混合して得た混合物にトリエチルアミン(
13.36g, 132ミリモル)を滴下した(穏やかな発熱反応が起こった)。滴下終了後、
反応混合物を塩化アンモニウム水溶液で2回洗浄し、有機層を分離し、乾燥し、
そして減圧にて濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテル/DCMから再結晶し
て17.9g(65%)のサブタイトル化合物を得た。
【０２５７】 (b) tert-ブチル 7-[(4-シアノアニリノ)カルボニル]-3,7-ジアザビシクロ[3 .3.1]ノナン-3-カルボキシレート tert-ブチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボキシレート(2.0g, 8
.8ミリモル, 前記実施例Fを参照)をクロロホルム(15ml)中に混合して得た懸濁液
を4-イソシアナートベンゾニトリル(1.53g, 10.6ミリモル)で処理した。本混合
物を室温で1.5時間撹拌し、このとき混合物中に幾らかの固体粒子が観察された
。この粒子を溶解するために、10mlのクロロホルムをさらに加えた。本混合物の
質量分析により出発物質が消費されたことがわかったので、溶媒を減圧にて除去
した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー〔DCM:MeCN(5:1〜2:1)の
勾配により溶離〕により精製して2.31g(71%)のサブタイトル化合物を得た。
【０２５８】 (c) N-(4-シアノフェニル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボキサ ミド tert-ブチル 7-[(4-シアノアニリノ)カルボニル]-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]
ノナン-3-カルボキシレート(2.2g, 5.94ミリモル, 上記工程(b)より)を酢酸エチ
ル(40ml)中に溶解して得た溶液を0℃に冷却し、これをHClで飽和した酢酸エチル
(65ml)で30分処理した。本混合物を室温でさらに4時間撹拌してから、減圧にて
濃縮して1.8g(99%)のサブタイトル化合物の塩酸塩を得た。
【０２５９】 (d) N-(4-シアノフェニル)-7-[3-(エタンスルホニル)プロピル]-3,7-ジアザ
ビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボキサミド N-(4-シアノフェニル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボキサミド(
67.6mg, 0.25ミリモル, 上記工程(c)より)とK2CO3(80mg, 0.57ミリモル)をDMF(0
.5ml)中に混合して得た混合物を、3-(エタンスルホニル)プロピル 4-メチルベン
ゼンスルホネート(153mg, 0.50ミリモル, 上記工程(a)より)のMeCN(1.0ml)溶液
で処理した。得られた懸濁液を50℃で5日間撹拌してから冷却・濾過した。次い
で、濾液をイオン交換固体相抽出プラグ(CBA, ISOLUTEからの2g)に加えた。プラ
グをCHCl3(3×2.5ml)で洗浄し、生成物をCHCl3:MeOH:Et3N(8:1:1)で溶離してタ
イトル化合物(63.6mg, 63%)を90%以上の純度で得た〔高速液体クロマトグラフィ
ー(254nmでのUVおよびELS検出)により測定〕。MS(ES): m/z = 405(M+1)+, m/z =
403(M-1)-
【０２６０】 実施例32 7-[3-[(2-シアノ-1H-インドール-4-イル)オキシ]-2-ヒドロキシプロピル]-N-
フェニル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボキサミド 4-(2-オキシラニルメトキシ)-1H-インドール-2-カルボニトリル(1.0g, 4.7ミ
リモル, "Pitha et al., J. Med. Chem., 30 (1987) 612")とN-フェニル-3,7-ジ
アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボキサミド(1.4g, 5.5ミリモル, 前記実施例
30(d)を参照)をイソプロパノール:H2O(9:1, 10ml)中に混合して得た混合物を3時
間撹拌還流してから減圧にて濃縮した。得られた残留物をシリカゲルによるカラ
ムクロマトグラフィー〔DCM:MeOH(99:1〜97:3)の勾配にて溶離〕によって精製し
て0.8g(37%)のタイトル化合物を得た。
【０２６１】
【化７９】
【０２６２】 実施例33 7-[(7-シアノ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル)メチル]-N-エチル -3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボキサミド (a) 5-ブロモ-2-(3-クロロ-2-ヒドロキシプロピル)ベンズアルデヒド 5-ブロモ-2-ヒドロキシベンズアルデヒド(20.1g, 0.1モル)、エピクロロヒド
リン(25μl, 0.32モル)、および6滴のピペリジンの混合物を6時間還流してから
減圧にて濃縮した。得られた残留物をクロロホルム(25ml)中に溶解し、濃塩酸(1
0ml)で処理した。本混合物を室温で3時間撹拌してから、有機層を水で洗浄し、
分離し、乾燥し、そして減圧にて濃縮して28.2g(96%)のサブタイトル化合物を得
た。本物質を、さらなる精製を施すことなく次の工程に直接使用した。
【０２６３】 (b) 5-ブロモ-2-(3-クロロ-2-ヒドロキシプロピル)フェニルホルメート 5-ブロモ-2-(3-クロロ-2-ヒドロキシプロピル)ベンズアルデヒド(28.2g, 96ミ
リモル, 上記工程(a)より)をDCM(200ml)中に溶解して得た溶液を3-クロロペルオ
キシ安息香酸(70〜75%純度品25g, 約100ミリモル)で処理した。発熱反応により
、混合物を20分還流した。撹拌をさらに3日間続けてから、混合物を濾過して沈
殿した3-クロロ安息香酸を除去した。濾液をK2CO3溶液と水で洗浄し、乾燥し、
減圧にて濃縮して26.1gのサブタイトル化合物を得た。本物質を、さらなる精製
を施すことなく次の工程に直接使用した。
【０２６４】 (c) (7-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル)メタノール 5-ブロモ-2-(3-クロロ-2-ヒドロキシプロピル)フェニルホルメート(26.1g, 84
ミリモル, 上記工程(b)より)をエタノール(100ml)中に溶解して得た溶液を、水
酸化カリウム(85%純度品6.1g, 約92ミリモル)の水(10ml)溶液で処理した。得ら
れた混合物を1.5時間還流してから、濾過し、減圧にて濃縮した。残留物を酢酸
エチル中に溶解し、ブラインで洗浄した。有機層を分離し、乾燥し、減圧にて乾
燥して28.8gの粗製物を得た。この粗製物をシリカゲルによるカラムクロマトグ
ラフィー〔ジエチルエーテル:ヘキサン(70:30)で溶離〕によって精製して10.0g(
49.1%)のサブタイトル化合物を得た。
【０２６５】 (d) 3-(ヒドロキシメチル)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボニ トリル (7-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル)メタノール(10.0g, 4
1.2ミリモル, 上記工程(c)より)とCuCN(4.0g, 45.3ミリモル)をDMF(10ml, モレ
キュラーシーブにより乾燥)中に混合して得た混合物を170℃で4.5時間撹拌した
。本反応混合物をシアン化ナトリウム(8.10g)の加温水溶液(25mlの水中NaCN 165
ミリモル)中に注ぎ込んだ。本混合物をトルエンとDCMで抽出した。有機層を合わ
せて水とブラインで洗浄し、乾燥し、減圧にて濃縮した。得られた残留物をトル
エンとDCMから再結晶して2.8g(35%)のサブタイトル化合物を得た。
【０２６６】 (e) (7-シアノ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル)メチルメタンス ルホネート 3-(ヒドロキシメチル)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルボニトリ
ル(2.75g, 14.4ミリモル, 上記工程(d)より)とピリジン(1.26g, 16ミリモル)をD
CM(25ml)中に混合して得た混合物を0℃に冷却し、これに塩化メタンスルホニル(
1.81g, 15.8ミリモル)のジクロロメタン(5ml)溶液を滴下した。滴下終了後、混
合物を0℃で1時間撹拌し、次いで室温で一晩撹拌した。TLC分析にて反応が充分
に進行していないことがわかったので、さらに塩化メタンスルホニル(0.4g, 3.5
ミリモル)加えた。本混合物を3.5時間還流してから、Na2CO3飽和水溶液で2回洗
浄し、乾燥し、減圧にて濃縮した。得られた粗製物(4.5g)をフラッシュクロマト
グラフィー(DCMで溶離)によって精製して3.5gのサブタイトル化合物を得た(静置
後に結晶化した)。
【０２６７】 (f) 7-[(7-シアノ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキサン-2-イル)メチル]-N-
エチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボキサミド (7-シアノ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル)メチルメタンスルホ
ネート(150mg, 0.9ミリモル, 上記工程(e)より)、N-エチル-3,7-ジアザビシクロ
[3.3.1]ノナン-3-カルボキサミド(186mg, 0.94ミリモル, 前記実施例6(b)を参照
)、K2CO3(265mg, 2.0ミリモル)、およびNaI(14mg, 0.09ミリモル)をCH3CN中に混
合して得た混合物を20時間還流した。溶媒を減圧にて除去し、得られた残留物を
DCMと水で処理した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥し、減圧にて濃縮した。残
留物をフラッシュクロマトグラフィー〔DCM:MeOH(95:5)で溶離〕により精製して
113.2mg(34%)のタイトル化合物を得た。
【０２６８】
【化８０】
【０２６９】 実施例34 7-[[(2S)-6-シアノ-4-(メタンスルホニル)-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキ
サジン-2-イル]メチル]-N-エチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボ
キサミド (a) (2R)-2-(ヒドロキシメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-6- カルボニトリル 3-アミノ-4-ヒドロキシベンゾニトリル(25g, 0.186モル)とS-エピクロロヒド
リン(10.7g, 0.22モル)を水性エタノール(99%品500ml)中に混合して得た混合物
を60℃で24時間撹拌した。本混合物を減圧にて濃縮してからエタノール(500ml)
を加え、次いでK2CO3(27g, 0.195モル)を加えた。本混合物を1時間還流してから
濾過した。濾液を減圧にて濃縮して61gの黒色油状物を得た。これを水(500ml)で
希釈し、DCMと酢酸エチルで2回抽出した。有機抽出物を合わせて乾燥し、減圧に
て濃縮して20g(57%)のサブタイトル化合物を黄色結晶として得た。
【０２７０】 (b) (2R)-6-シアノ-4-(メタルスルホニル)-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキ サジン-2-イル]メチルメタンスルホネート (2R)-2-(ヒドロキシメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-6-カル
ボニトリル(30g, 0.158モル, 上記工程(a)より)とピリジン(200ml, 過剰)との混
合物を0℃に冷却し、これに塩化メタンスルホニル(45g, 0.395モル)を滴下した
。本混合物を室温で一晩撹拌してから減圧にて濃縮した。得られた残留物を水で
処理し、結晶生成物を濾過によって単離した。これをMeCNから再結晶して29gの
高純度物質を得た。母液を減圧濃縮して得た残留物をクロロホルムから再結晶し
て、さらなる量(7.5g)の生成物を得た。サブタイトル化合物の合計収量は36.5g(
67%)であった。
【０２７１】 (c) 7-[[(2S)-6-シアノ-4-(メタンスルホニル)-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾ オキサジン-2-イル]メチル]-N-エチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カ
ルボキサミド (2R)-6-シアノ-4-(メタルスルホニル)-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジ
ン-2-イル]メチルメタンスルホネート(1g, 2.89ミリモル, 上記工程(b)より)をM
eCN(5ml)中に溶解して得た溶液をトリエチルアミン(8ml, 5.8g, 57.4ミリモル)
で処理し、次いでN-エチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボキサミ
ド(0.85g, 4.33ミリモル, 前記実施例6(b)を参照)で処理した。本混合物を70℃
で5時間撹拌し、次いで室温で一晩撹拌した。本混合物を減圧にて濃縮し、酸/塩
基抽出によって精製し、次いでフラッシュクロマトグラフィー(DCM:MeOHで溶離)
により精製して100mg(14%)のタイトル化合物を得た。
【０２７２】
【化８１】
【０２７３】 実施例35 7-[2-([2-[4,5-ビス(4-シアノフェニル)-1H-ピラゾール-1-イル]アセチル]ア
ミノ)エチル]-N-エチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボキサミド (a) 4-[(E)-1-(4-シアノベンジル)-2-(ジメチルアミノ)エテニル]ベンゾニト リル 4-[2-(4-シアノフェニル)アセチル]ベンゾニトリル(60.2g, 0.24モル, "Ashle
y et al., J. Chem. Soc. (1942) 103, 110")を1,2-ジメトキシエタン中に溶解
して得た溶液を60℃に加熱し、N,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(1
35.2g, 0.29モル)を不活性雰囲気下で滴下した。本混合物を濾過し、減圧にて濃
縮して得られた残留物をMeOHから再結晶した。これによって27.9g(38%)のサブタ
イトル化合物が得られた。
【０２７４】 (b) エチル 2-[4,5-ビス(4-シアノフェニル)-1H-ピラゾール-1-イル]アセテ
ート 4-[(E)-1-(4-シアノベンジル)-2-(ジメチルアミノ)エテニル]ベンゾニトリル(
6.2g, 20ミリモル, 上記工程(a)より)を水性エタノール(99%品100ml)中に溶解し
て得た溶液をエチル 2-ヒドラジノアセテート塩酸塩(3.5g, 22.6ミリモル)で処
理した。本混合物を室温で一晩撹拌してから減圧にて濃縮した。得られた残留物
を水で希釈し、この水性混合物をDCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、減
圧にて濃縮して得た残留物をジエチルエーテルから再結晶して1.7g(23.5%)のサ
ブタイトル化合物を得た。
【０２７５】 (c) 2-[4,5-ビス(4-シアノフェニル)-1H-ピラゾール-1-イル]-N-(2-ヒドロキ シエチル)-アセトアミド エチル 2-[4,5-ビス(4-シアノフェニル)-1H-ピラゾール-1-イル]アセテート(3
.9g, 10.9ミリモル, 上記工程(b)より)、2-アミノ-1-エタノール(1.3g, 21.8ミ
リモル)、およびトリエチルアミン(0.8g, 76ミリモル)の混合物を100℃で一晩撹
拌した。水とDCMを加え、生成物を結晶化させ、濾過により単離して3.53gのサブ
タイトル化合物を得た。
【０２７６】 (d) 2-[4,5-ビス(4-シアノフェニル)-1H-ピラゾール-1-イル]-N-(2-ブロモエ チル)-アセトアミド 2-[4,5-ビス(4-シアノフェニル)-1H-ピラゾール-1-イル]-N-(2-ヒドロキシエ
チル)-アセトアミド(0.7g, 1.88ミリモル, 上記工程(c)より)、N-ブロモスクシ
ンイミド(0.75g, 5.64ミリモル)、およびトリフェニルホスフィン(2.22g, 8.4ミ
リモル)をDCM(100ml)中に混合して得た混合物を撹拌しながら3時間還流した。反
応混合物を冷却してから水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し、減圧にて濃縮
して残留物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー〔ジエチルエーテル:
メタノール(95:5)で溶離〕により精製して0.7gのサブタイトル化合物を得た(ト
リフェニルホスフィンオキシドを不純物として含有)。本生成物を、さらなる精
製を施すこくなく次の工程に直接使用した。
【０２７７】 (e) 7-[2-([2-[4,5-ビス(4-シアノフェニル)-1H-ピラゾール-1-イル]アセチ
ル]アミノ)エチル]-N-エチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボキサ
ミド 2-[4,5-ビス(4-シアノフェニル)-1H-ピラゾール-1-イル]-N-(2-ブロモエチル)
-アセトアミド(0.7g, 1.6ミリモル, 上記工程(d)より)、N-エチル-3,7-ジアザビ
シクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボキサミド(0.32g, 1.6ミリモル, 前記実施例6(b)
を参照)、およびK2CO3(0.55g, 4ミリモル)をアセトニトリル(15ml)中に混合して
得た混合物を撹拌しながら一晩還流した。ジエチルエーテルと水を加えて抽出し
て有機層を分離し、乾燥し、減圧にて濃縮した。得られた残留物をシリカゲルに
よるクロマトグラフィー〔ジエチルエーテル:MeOH(95:5)で溶離〕によって精製
して0.27gのタイトル化合物を得た。
【０２７８】
【化８２】
【０２７９】 実施例36 本明細書に記載の方法と類似の方法を使用して下記の化合物(いずれも本実施
例36のタイトル化合物である)を製造した。
【０２８０】 7-[3-(4-シアノフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]-N-エチル-3,7-ジアザビ
シクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボキサミド; 7-[(2R)-3-(4-シアノフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]-N-エチル-3,7-ジア
ザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボキサミド; 7-[3-(4-シアノフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]-N-プロピル-3,7-ジアザ
ビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボキサミド; 7-[2-(4-シアノフェノキシ)エチル]-N-エチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノ
ナン-3-カルボキサミド; 7-[3-(4-シアノフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]-N-テトラヒドロ-2H-ピラ
ン-2-イル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボキサミド; 7-[3-(4-シアノフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]-3,7-ジアザビシクロ[3.3
.1]ノナン-3-カルボキサミド; 7-(4-シアノフェネチル)-N-エチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カル
ボキサミド; 7-[(2S)-3-(4-シアノフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]-N,N-ジメチル-3,7-
ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボキサミド; tert-ブチル 2-(4-シアノフェノキシ)-1-([7-[(エチルアミノ)カルボニル]-3,
7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル]メチル)エチルカルバメート; 7-(3-(4-シアノフェノキシ)-2-[[(エチルアミノ)カルボニル]アミノ]プロピル
)-N-エチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボキサミド; 7-(3-(4-シアノフェノキシ)-2-[[(エチルアミノ)カルボニル]アミノ]プロピル
)-N-エチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボキサミド; 7-(3-(4-シアノフェノキシ)-2-[[(ジメチルアミノ)カルボニル]アミノ]プロピ
ル)-N-エチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボキサミド; メチル 2-(4-シアノフェノキシ)-1-([7-[(エチルアミノ)カルボニル]-3,7-ジ
アザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル]メチル)エチルカルバメート; 7-[2-(アセチルアミノ)-3-(4-シアノフェノキシ)プロピル]-N-エチル-3,7-ジ
アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボキサミド; 7-[3-(2,4-ジシアノフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]-N-エチル-3,7-ジア
ザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボキサミド; tert-ブチル(1S)-2-(4-シアノフェノキシ)-1-([7-[(エチルアミノ)カルボニル
]-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1ノン-3-イル]メチル)エチルカルバメート; 7-[(2S)-2-[(アミノカルボニル)アミノ]-3-(4-シアノフェノキシ)プロピル]-N
-エチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボキサミド; tert-ブチル (1R)-2-(4-シアノフェノキシ)-1-([7-[(エチルアミノ)カルボニ
ル]-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル]メチル)エチルカルバメート; N-アセチル-7-[(2R)-3-(4-シアノフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]-3,7-ジ
アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボキサミド; N-アセチル-7-[(2S)-3-(4-シアノフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]-3,7-ジ
アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボキサミド; 7-[(2R)-3-(4-シアノフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]-N-メチル-3,7-ジア
ザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボキサミド; 7-[(2S)-3-(4-シアノフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]-N-メチル-3,7-ジア
ザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボキサミド; 7-[(2S)-3-(4-シアノ-2-[[(2-シアノエチル)アミノ]カルボニル]フェノキシ)-
2-ヒドロキシプロピル]-N-エチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボ
キサミド; メチル (1R)-2-(4-シアノフェノキシ)-1-([7-[(エチルアミノ)カルボニル]-3,
7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル]メチル)エチルカルバメート; 7-[(2R)-3-(4-シアノフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]-N-プロピル-3,7-ジ
アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボキサミド; 7-[(2S)-3-(4-シアノフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]-N-プロピル-3,7-ジ
アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボキサミド; 7-((2S)-3-[4-シアノ-2-[(メチルアミノ)カルボニル]フェノキシ]-2-ヒドロキ
シプロピル)-N-エチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボキサミド; 7-[(2S)-3-(4-シアノフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]-N-プロピオニル-3,
7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボキサミド; 7-[(2R)-3-(4-シアノフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]-N-プロピオニル-3,
7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボキサミド; 7-[2-(4-シアノフェニル)-2-ヒドロキシエチル]-N-エチル-3,7-ジアザビシク
ロ[3.3.1]ノナン-3-カルボキサミド; 7-[(2S)-3-(4-シアノフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]-N-(2-プロピニル)-
3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボキサミド; 7-(4-シアノフェネチル)-N-イソプロピル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-
3-カルボキサミド; N-エチル-7-[(2S)-2-ヒドロキシ-3-(4-ニトロフェノキシ)プロピル]-3,7-ジア
ザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボキサミド; メチル (1S)-2-(4-シアノフェノキシ)-1-([7-[(エチルアミノ)カルボニル]-3,
7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル]メチル)エチルカルバメート; 7-[(2S)-3-(4-シアノフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]-N-(シクロプロピル
メチル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボキサミド; N-(4-ニトロフェニル)-7-(4-オキソヘプチル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノ
ナン-3-カルボキサミド; 7-[(2R)-3-(4-シアノフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]-N-(2-プロピニル)-
3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボキサミド; 7-(3-[4-シアノ-2-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]フェノキシ]-2-ヒド
ロキプロピル)-N-プロピオニル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボキ
サミド; 7-[(2S)-3-(4-シアノフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]-N-フェニル-3,7-ジ
アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボキサミド; 7-[(2R)-3-(4-シアノフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]-N-(シクロプロピル
メチル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボキサミド; tert-ブチル (1R)-2-(4-シアノフェノキシ)-1-([7-[(プロピオニルアミノ)カ
ルボニル]-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル]メチル)エチルカルバメート
; 7-(3-[4-シアノ-2-[(イソプロピルアミノ)カルボニル]フェノキシ]-2-ヒドロ
キシプロピル)-N-エチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボキサミド; tert-ブチル 2-(4-シアノフェノキシ)-1-([7-[(プロピオニルアミノ)カルボニ
ル]-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル]メチル)エチルカルバメート; tert-ブチル 2-(4-シアノフェノキシ)-1-([7-[(プロピオニルアミノ)カルボニ
ル]-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル]メチル)エチル(メチル)カルバメー
ト; 7-[3-(4-シアノフェノキシ)-2-(メチルアミノ)プロピル]-N-イソプロピル-3,7
-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボキサミド; 7-[3-(4-シアノフェノキシ)-2-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]プロピル]-
N-イソプロピル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボキサミド; N-(tert-ブチル)-7-[3-(4-シアノフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]-3,7-ジ
アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボキサミド; 7-[2-アミノ-3-(4-シアノフェノキシ)プロピル]-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]
ノナン-3-カルボキサミド; tert-ブチル 2-[7-(アミノカルボニル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イ
ル]-1-[(4-シアノフェノキシ)メチル]エチルカルバメート; tert-ブチル 2-(4-シアノフェノキシ)-1-([7-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イ
ルアミノ)-カルボニル]-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル]メチル)エチル
カルバメート; N-(4-シアノフェニル)-7-(4-オキソヘプチル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノ
ナン-3-カルボキサミド; 7-[3-(4-シアノフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]-N-(2,2-ジメチルプロパ
ノイル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボキサミド; N-(tert-ブトキシ)-7-[3-(4-シアノフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]-3,7-
ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボキサミド; 2-[7-(アミノカルボニル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル]-1-[(4-シ
アノ-2-メチルフェノキシ)メチル]エチル-tert-ブチルカルバメート; 7-[(2S)-3-(4-シアノフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]-N-イソプロピル-N-
メチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボキサミド; N-(4-シアノフェネチル)-7-イソプロピル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-
3-カルボキサミド; N-(tert-ブトキシ)-7-[3-(4-シアノフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]-N-メ
チル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボキサミド; N-(4-シアノフェネチル)-7-(3,4-ジメトキシフェネチル)-3,7-ジアザビシクロ
[3.3.1]ノナン-3-カルボキサミド; 7-[3-(4-シアノフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]-N-シクロプロピル-3,7-
ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボキサミド; 7-[2-アミノ-3-(4-シアノフェノキシ)プロピル]-N-(tert-ブチル)-3,7-ジアザ
ビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボキサミド; N-[3-(4-シクロフェノキシ)プロピル]-7-[5-(エチルアミノ)-5-オキソペンチ
ル]-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボキサミド; 7-[3-(4-シアノフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]-N-(3,5-ジメチル-4-イソ
オキサゾリル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボキサミド; 7-[3-(4-シアノアニリノ)プロピル]-N-イソプロピル-3,7-ジアザビシクロ[3.3
.1]ノナン-3-カルボキサミド; 7-[4-(4-シアノフェニル)-4-ヒドロキシブチル]-N-エチル-3,7-ジアザビシク
ロ[3.3.1]ノナン-3-カルボキサミド; エチル [7-[3-(4-シアノフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]-3,7-ジアザビシ
クロ[3.3.1]ノン-3-イル]カルボニルカルバメート; 7-[3-(4-シアノフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]-N-(2,6-ジメトキシフェ
ニル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボキサミド; 7-[3-(4-シアノフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]-N-(4-シアノフェニル)-3
,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボキサミド; N-ベンジル-7-[3-(4-シアノフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル-3,7-ジアザビ
シクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボキサミド; 7-[3-(4-シアノフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]-N-ヘキシル-3,7-ジアザ
ビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボキサミド; エチル 3-[([7-[3-(4-シアノフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]-3,7-ジアザ
ビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル]カルボニル)アミノ]プロパノエート; N-(4-ブトキシフェニル)-7-[3-(4-シアノフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]
-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボキサミド; 7-[3-(4-シアノフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]-N-(3-シアノフェニル)-3
,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボキサミド; 7-[3-(4-シアノフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]-N-(3,4-ジメトキシフェ
ニル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボキサミド; ブチル 2-[([7-[3-(4-シアノフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]-3,7-ジアザ
ビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル]カルボニル)アミノ]アセテート; 7-[3-(4-シアノフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]-N-(4-メトキシフェニル)
-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボキサミド; 7-[3-(4-シアノフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]-N-(3,4-ジメトキシフェ
ネチル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボキサミド; 7-[3-(4-シアノフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]-N-(3,4-ジメトキシベン
ジル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボキサミド; 7-[3-(4-シアノフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]-N-(3,4,5-トリメトキシ
フェニル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボキサミド; 7-[3-(4-シアノフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]-N-(3,4-ジヒドロ-2H-1,5
-ベンゾジオキセピン-7-イル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボキサ
ミド; 7-[3-(4-シアノフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]-N-(2,6-ジメチルフェニ
ル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボキサミド; イソプロピル [7-[3-(4-シアノフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]-3,7-ジア
ザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル]カルボニルカルバメート; 7-[3-(4-シアノフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]-N-(2-フルオロエチル)-3
,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボキサミド; 7-[3-(4-シアノフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]-N-[2-[(シクロプロピル
メチル)-アミノ]-2-オキソエチル]-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボ
キサミド; N-(tert-ブチル)-7-[2-ヒドロキシ-3-[(2-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-4-
イソキノリニル)オキシ]プロピル]-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボ
キサミド; N-(1-シアノ-1-メチルエチル)-7-[3-(4-シアノフェノキシ)-2-ヒドロキシプロ
ピル]-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボキサミド; 7-[2-アミノ-3-(4-シアノフェノキシ)プロピル]-N-(1,3-ベンゾジオキソール-
5-イルメチル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボキサミド; 7-[3-(4-シアノフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]-N-イソプロピル-3,7-ジ
アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボキサミド; 4-(3-[7-[2,6-ジメチル-4-モルホリニル)カルボニル]-3,7-ジアザビシクロ[3.
3.1]ノン-3-イル]-2-ヒドロキシプロピル)ベンゾニトリル; N-[シアノ(4-フルオロフェニル)メチル]-7-[3-(4-シアノフェノキシ)-2-ヒド
ロキシプロピル]-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボキサミド; N-(シアノメチル)-7-[3-(4-シアノフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]-N-メ
チル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボキサミド; 7-[4-(4-シアノフェノキシ)-2-ヒドロキシブチル]-N-エチル-3,7-ジアザビシ
クロ[3.3.1]ノナン-3-カルボキサミド; 7-[4-(4-シアノフェニル)ブチル]-N-[2-オキソ-2-(プロピルアミノ)エチル]-3
,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボキサミド; 7-[4-(4-シアノフェニル)ブチル]-N-プロピル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノ
ナン-3-カルボキサミド; 7-[2-アミノ-4-(4-シアノフェノキシ)ブチル]-N-プロピル-3,7-ジアザビシク
ロ[3.3.1]ノナン-3-カルボキサミド; 7-[4-(4-シアノフェニル)ブチル]-N-エチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナ
ン-3-カルボキサミド; 7-[3-(4-シアノフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]-N-[2-(2-メトキシエトキ
シ)エチル]-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボキサミド; N-(4-シアノフェニル)-7-(3,3-ジメチル-2-オキソブチル)-3,7-ジアザビシク
ロ[3.3.1]ノナン-3-カルボキサミド; N-(4-シアノフェニル)-7-(3,4-ジメトキシフェネチル)-3,7-ジアザビシクロ[3
.3.1]ノナン-3-カルボキサミド; N-(4-シアノフェニル)-7-(シクロプロピルメチル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1
]ノナン-3-カルボキサミド; N-(4-シアノフェニル)-7-[2-(2-メトキシエトキシ)エチル]-3,7-ジアザビシク
ロ[3.3.1]ノナン-3-カルボキサミド; N-(4-シアノフェニル)-7-[2-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)-2
-オキソエチル]-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボキサミド; 7-[3-(4-アセチル-1-ピペラジニル)プロピル]-N-(4-シアノフェニル)-3,7-ジ
アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボキサミド; および 7-[(2S)-3-(4-シアノフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]-N-[2-オキソ-2-(プ
ロピルアミノ)-エチル]-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボキサミド。
【０２８１】 実施例37 上記実施例のタイトル化合物をテストAに関して試験し、6.0以上のD10値を示
すことがわかった。
【０２８２】 略語 AcOH = 酢酸 ADDP = 1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン aq. = 水性 atm. = 気圧 CBz = ベンジルオキシカルボニル CDI = カルボニルジイミダゾール Bu = ブチル DCM = ジクロロメタン DMF = ジメチルホルムアミド DMSO = ジメチルスルホキシド Et = エチル EtOAc = 酢酸エチル EtOH = エタノール ESI = エレクトロン・スプレー・インターフェース(electron spray interfac
e) eq. = 当量 FAB = 高速原子衝撃 h = 時間 IPA = イソプロパノール i-PrOH = イソプロパノール LC = 液体クロマトグラフィー HPLC = 高速液体クロマトグラフィー mCPBA = メタ-クロロ過安息香酸 Me = メチル MeCN = アセトニトリル MeOH = メタノール mesyl = メタンスルホネート min. = 分 Ms = メシラート(mesylate) MS = 質量分析法 NADPH = ニコチン酸アミドアデニンジヌクレオチドリン酸、還元形 NMR = 核磁気共鳴 OSu = O-スクシニル Pd/C = 炭素担持パラジウム pTSA = パラ-トルエンスルホン酸 rt. = 室温 satd. = 飽和の TEA = トリエチルアミン THF = テトラヒドロフラン TLC = 薄層クロマトグラフィー TMS = テトラメチルシラン 接頭辞であるn-、s-、i-、iso-、およびtert-は通常の意味、すなわちノルマ
ル、イソ、第二、および第三を示している。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ， ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，Ｋ Ｇ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ， ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ Ｄ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ， ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ブョーレ，アンニカ スウェーデン国エス−431 83 メルンダ ル，アストラゼネカ・エアル・オー・デ ー・メルンダル (72)発明者 ブョースネ，マグヌス スウェーデン国エス−431 83 メルンダ ル，アストラゼネカ・エアル・オー・デ ー・メルンダル (72)発明者 リンドステドト，アルスターマーク・エヴ ァ−ロッテ スウェーデン国エス−431 83 メルンダ ル，アストラゼネカ・エアル・オー・デ ー・メルンダル (72)発明者 ニルッソン，ギョーラン スウェーデン国エス−431 83 メルンダ ル，アストラゼネカ・エアル・オー・デ ー・メルンダル (72)発明者 ポッラ，マグヌス スウェーデン国エス−431 83 メルンダ ル，アストラゼネカ・エアル・オー・デ ー・メルンダル (72)発明者 ストランドルンド，ゲルト スウェーデン国エス−431 83 メルンダ ル，アストラゼネカ・エアル・オー・デ ー・メルンダル (72)発明者 オールテングレン，イルヴァ スウェーデン国エス−431 83 メルンダ ル，アストラゼネカ・エアル・オー・デ ー・メルンダル Ｆターム(参考） 4C050 BB07 CC07 EE02 FF01 GG03 HH01 HH04 4C086 CB09 MA01 MA04 MA13 MA52 MA59 MA66 NA06 NA14 ZA36

Claims (37)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる誘導体 【化１】 ［式中、 Ｒ1およびＲ2は、独立して、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、ＯＲ2bもしくはＮ（Ｒ2c）
    Ｒ2dを表すか、または一緒になって、−Ｏ−（ＣＨ2）2−Ｏ−、−（ＣＨ2）3−
    、−（ＣＨ2）4−もしくは−（ＣＨ2）5−を形成し； Ｒ2b、Ｒ2cおよびＲ2dは、独立してＨまたはＣ1-6アルキルを表し； Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1-6アルキルを表すか、またはＲ4と一緒になってＣ3-6アルキレ
    ン（アルキレン基は、Ｏ原子で中断されていてもよく、および／または１個また
    はそれ以上のＣ1-3アルキル基で置換されていてもよい）を表し； Ｒ4は、Ｈ、Ｃ1-12アルキル、Ｃ1-6アルコキシ（最後の２個の基は共に、−Ｏ
    Ｈ、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ1-4アルキルおよび／もしくはＣ1-4アルコキシか
    ら選択される１個またはそれ以上の置換基により、置換および／または終結され
    ていてもよい）、−（ＣＨ2）q−アリール、−（ＣＨ2）q−オキシアリール、−
    （ＣＨ2）q−Ｈｅｔ1（最後の３個の基は、−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ、−
    Ｃ（Ｏ）Ｒ10、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ11、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）2Ｒ11a、Ｃ1-6アルキル
    および／もしくはＣ1-6アルコキシから選択される１個またはそれ以上の置換基
    により、（−（ＣＨ2）q−部分および／またはアリール／Ｈｅｔ1部分において
    ）置換されていてもよい）、−（ＣＨ2）qＮ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ8、−（ＣＨ2）q
    Ｓ（Ｏ）2Ｒ8、−（ＣＨ2）qＣ（Ｏ）Ｒ8、−（ＣＨ2）qＣ（Ｏ）ＯＲ8、−（Ｃ
    Ｈ2）qＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9）Ｒ8を表すか、または、Ｒ3と一緒になってＣ3-6アルキ
    レン（アルキレン基は、Ｏ原子で中断されていてもよく、および／または１個ま
    たはそれ以上のＣ1-3アルキル基で置換されていてもよい）を表し； ｑは、０、１、２、３、４、５または６を表し； Ｒ8は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、アリール（最後の基は、−ＯＨ、ハロ、シアノ、
    ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ11、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）2Ｒ11a、Ｃ1- 6 アルキルおよび／もしくはＣ1-6アルコキシから選択される１個またはそれ以上
    の置換基により、置換および／または終結されていてもよい）を表すか、または
    Ｒ9と一緒になってＣ3-7アルキレンを表し； Ｒ9は、Ｈ、Ｃ1-4アルキルを表すか、またはＲ8と一緒になってＣ3-7アルキレ
    ンを表し； Ｈｅｔ1は、酸素、窒素および／もしくは硫黄から選択される１個またはそれ
    以上のヘテロ原子を含有する５〜１２員複素環式環であって、１個またはそれ以
    上の＝Ｏ置換基を含んでいてもよい複素環式環を表し； Ｒ41、Ｒ42、Ｒ43、Ｒ44、Ｒ45またはＲ46は、独立してＨまたはＣ1-3アルキ
    ルを表し； Ｒ5は、Ｈ、ハロ、Ｃ1-3アルキル、−ＯＲ12、−Ｎ（Ｒ13）Ｒ12を表すか、ま
    たはＲ6と一緒になって＝Ｏを表し； Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1-4アルキルを表すか、またはＲ5と一緒になって＝Ｏを表し； Ｒ12は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1-4−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ1 4 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ14、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ15）Ｒ15aまたはアリール（最後の基は
    、−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ11、−Ｎ（
    Ｈ）Ｓ（Ｏ）2Ｒ11a、Ｃ1-6アルキルおよび／もしくはＣ1-6アルコキシから選択
    される１個またはそれ以上の置換基により、置換および／または終結されていて
    もよい）を表し； Ｒ13は、ＨまたはＣ1-4アルキルを表し； Ｒ14は、ＨまたはＣ1-6アルキルを表し； Ｒ15およびＲ15aは、独立してＨまたはＣ1-4アルキルを表すか、または一緒に
    なって、Ｏ原子で中断されていてもよいＣ3-6アルキレンを表し； Ａは、単結合、Ｃ1-6アルキレン、−Ｎ（Ｒ16）（ＣＨ2）r−または−Ｏ（Ｃ
    Ｈ2）r−（最後の２個の基において、−（ＣＨ2）r−基はビスピジン窒素原子に
    連結している）を表し； Ｂは、単結合、Ｃ1-4アルキレン、−（ＣＨ2）nＮ（Ｒ17）−、−（ＣＨ2）n
    Ｓ（Ｏ）p−、−（ＣＨ2）nＯ−（最後の３個の基において、−（ＣＨ2）n−基
    は、Ｒ5とＲ6を支える炭素原子に連結している）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ17）−（最
    後の基において、−Ｃ（Ｏ）−基は、Ｒ5とＲ6を支える炭素原子に連結している
    ）、−Ｎ（Ｒ17）Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ2）n−、−Ｎ（Ｒ17）（ＣＨ2）n−（最後の
    ２個の基において、Ｎ（Ｒ17）基は、Ｒ5とＲ6を支える炭素原子に連結している
    ）、または−（ＣＨ2）mＣ（Ｈ）（ＯＨ）（ＣＨ2）n−（最後の基において、−
    （ＣＨ2）m−基は、Ｒ5とＲ6を支える炭素原子に連結している）を表し； ｍは、１、２または３を表し； ｎおよびｒは、独立して、０、１、２、３または４を表し； ｐは、０、１または２を表し； Ｒ16およびＲ17は、独立してＨまたはＣ1-4アルキルを表し； Ｒ7は、Ｃ1-6アルキル、アリールまたはＨｅｔ2を表し、該基はすべて、−Ｏ
    Ｈ、シアノ、ハロ、アミノ、ニトロ、Ｈｅｔ3、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10、−Ｃ（Ｏ）Ｏ
    Ｒ11、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）2Ｒ18、−Ｓ（Ｏ
    ）2Ｒ19、−ＯＳ（Ｏ）2Ｒ20、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ21、−Ｃ（Ｏ）Ｎ
    （Ｈ）Ｒ22および／またはアリール（最後の基は、１個またはそれ以上のシアノ
    基で置換されていてもよい）から選択される１個またはそれ以上の置換基により
    、（適宜）置換および／または終結されていてもよく； Ｈｅｔ2およびＨｅｔ3は、酸素、窒素および／もしくは硫黄から選択される１
    個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する５〜１２員複素環式環であって、１個
    またはそれ以上の＝Ｏ置換基を含んでいてもよい複素環式環を、独立して表し； Ｒ18、Ｒ19およびＲ20は、独立してＣ1-6アルキルを表し； Ｒ21およびＲ22は、独立してＨまたはＣ1-6アルキル（シアノにより終結され
    ていてもよい）を表し；そして Ｒ10およびＲ11は、それぞれ各場合において、独立してＨまたはＣ1-6アルキ
    ルを表し； Ｒ11aは、それぞれ各場合において、Ｃ1-6アルキルを表す； ただし： （ａ）ＡおよびＢが共に単結合で、Ｒ7が、置換されていてもよいアリールであ
    る場合、Ｒ5およびＲ6は同時にＨを表すことはなく； （ｂ）Ａが単結合を表す場合、Ｒ5およびＲ6は、一緒になって＝Ｏを表すことは
    なく；そして （ｃ）Ｒ5が−ＯＲ12または−Ｎ（Ｒ13）Ｒ12を表す場合： （ｉ）Ａは、−Ｎ（Ｒ16）（ＣＨ2）r−もしくは−Ｏ（ＣＨ2）r−を表さず；お
    よび／または （ｉｉ）Ｂが、−（ＣＨ2）nＮ（Ｒ17）−、−（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）p−もしくは
    −（ＣＨ2）nＯ−を表す場合、ｎは０を表さない］。
  2. 【請求項２】 Ｒ1がＨを表す、請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ2がＨを表す、請求項１または請求項２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ3が、Ｈ；Ｃ1-2アルキルを表すか；あるいは、Ｒ4と一緒に
    なって、Ｏ原子で中断されていてもよく、および／または１個もしくはそれ以上
    のメチル基で置換されていてもよいＣ4-5アルキレンを表す、前記各請求項のい
    ずれか一項に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ3がＨを表す、請求項４に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ4が、Ｈ；線状もしくは分枝状および／または飽和もしくは
    不飽和および／または環状、非環状および／もしくは部分的環状／非環状Ｃ1-8
    アルキル（アルキル基は、１個またはそれ以上のシアノまたはハロ基で置換され
    ていてもよく、および／あるいはＯ原子で中断されていてもよい）；Ｃ1-6アル
    コキシ；−（ＣＨ2）qＳ（Ｏ）2Ｒ8、−（ＣＨ2）qＣ（Ｏ）ＯＲ8、−（ＣＨ2） q Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ8、−（ＣＨ2）qＣ（Ｏ）Ｒ8、（最後の４個の基において
    、ｑは、０、１もしくは２を表し、Ｒ8は、線状もしくは分枝状および／または
    非環状、環状および／もしくは部分的環状／非環状Ｃ1-4アルキル、またはフェ
    ニル（フェニル基は、１個またはそれ以上のシアノおよび／またはＣ1-3アルキ
    ル基で置換されていてもよい）を表す）；−（ＣＨ2）qＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9）Ｒ8（
    最後の基において、ｑは、０、１もしくは２を表し、Ｒ8およびＲ9は、独立して
    、Ｈ、線状もしくは分枝状および／または非環状、環状および／もしくは部分的
    環状／非環状Ｃ1-4アルキルを表すか、あるいは一緒になってＣ4-6アルキレンを
    表す）；−（ＣＨ2）q−フェニル、−（ＣＨ2）q−オキシフェニル、または−（
    ＣＨ2）q−Ｈｅｔ1（最後の３個の基において、ｑは、０、１、２または３を表
    し、−（ＣＨ2）q−部分は、シアノ基で置換されていてもよく、そして、フェニ
    ル、またはＨｅｔ1部分は、シアノ、ニトロ、線状もしくは分枝状Ｃ1-4アルキル
    、線状もしくは分枝状Ｃ1-4アルコキシおよびＮ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）2Ｒ11aから選択
    される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）を表すか；あるい
    は、Ｒ3と一緒になって、Ｏ原子で中断されていてもよく、および／または１個
    もしくはそれ以上のメチル基で置換されていてもよいＣ4-5アルキレンを表す、
    前記各請求項のいずれか一項に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ5が、Ｈ；フルオロ；ＯＲ12（Ｒ12は、Ｈ、フェニル（１個
    もしくはそれ以上のメトキシ基で置換されていてもよい）、またはＣ（Ｏ）Ｎ（
    Ｈ）Ｒ15a（Ｒ15aは、線状もしくは分枝状Ｃ1-4アルキルを表す）を表す）；−
    Ｎ（Ｒ13）Ｒ12（Ｒ12は、Ｈ、Ｃ1-2アルキル、−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1-2アルキル、
    −Ｃ（Ｏ）Ｒ14（Ｒ14はＣ1-2アルキルを表す）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ14（Ｒ14は、
    線状もしくは分枝状Ｃ1-5アルキルを表す）、あるいは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ15）（
    Ｒ15a）（Ｒ15およびＲ15aは、独立して、Ｈまたは線状もしくは分枝状Ｃ1-3ア
    ルキルを表すか、または、一緒になってＣ4-5アルキレンを表し、該アルキレン
    基は、Ｏ原子で中断されていてもよい）を表し、Ｒ13は、ＨまたはＣ1-2アルキ
    ルを表す）を表すか；あるいは、Ｒ6と一緒になって＝Ｏを表す、前記各請求項
    のいずれか一項に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｒ5が、Ｈ、ＯＨまたは−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ15）（Ｒ15a ）を表す、請求項７に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｒ6が、ＨもしくはＣ1-2アルキルを表すか、またはＲ5と一緒
    になって＝Ｏを表す、前記各項のいずれか一項に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｒ6がＨを表す、請求項９に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 Ａが、単結合、線状もしくは分枝状Ｃ1-4アルキレン（該基
    はまた、Ｏで中断されていてもよい）、−Ｎ（Ｈ）（ＣＨ2）r−または−Ｏ（Ｃ
    Ｈ2）r−（最後の２個の場合、ｒは１または２である）を表す、前記各項のいず
    れか一項に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 Ａが−ＣＨ2−または−（ＣＨ2）2−を表す、請求項１１に
    記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 Ｂが、単結合、Ｃ1-4アルキレン、−（ＣＨ2）nＯ−、−（
    ＣＨ2）nＳ（Ｏ）2−、−（ＣＨ2）nＮ（Ｈ）−または−Ｎ（Ｈ）（ＣＨ2）n−
    （最後の４個の場合、ｎは、０、１、２または３である）を表す、前記各請求項
    のいずれか一項に記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 Ｂが、単結合、−ＣＨ2Ｎ（Ｈ）−または−ＣＨ2Ｏ−を表す
    、請求項１３に記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 Ｒ7が、線状もしくは分枝状および／または非環状、環状お
    よび／もしくは部分的環状／非環状Ｃ1-6アルキル（ＯＨにより置換および／ま
    たは終結されていてもよい）；Ｈｅｔ2（シアノ、Ｃ1-3アルキル、フェニル（最
    後の基は、１個またはそれ以上のシアノ基で置換されていてもよい）、＝Ｏ、Ｃ
    （Ｏ）Ｒ10（Ｒ10は、線状または分枝状Ｃ1-3アルキルである）、またはＳ（Ｏ
    ）2Ｒ19（Ｒ19はＣ1-2アルキルである）から選択される１個またはそれ以上の置
    換基で置換されていてもよい）；あるいは、フェニル（シアノ、ニトロ、線状も
    しくは分枝状Ｃ1-3アルキル、線状もしくは分枝状Ｃ1-3アルコキシ、フルオロ、
    クロロ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ22（Ｒ22は、線状もしくは分枝状および／または非
    環状、環状および／もしくは部分的環状／非環状Ｃ1-4アルキルを表し、該アル
    キル基は、シアノで終結されていてもよい）、Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）2Ｒ18（Ｒ18は
    Ｃ1-2アルキルを表す）、またはＨｅｔ3から選択される１個またはそれ以上の置
    換基で置換されていてもよい）を表す、前記各請求項のいずれか一項に記載の化
    合物。
  16. 【請求項１６】 Ｒ7が、フェニル（シアノ基（好ましくはＢに関して４位に
    おいて）および１個またはそれ以上の所望によるＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ22置換基で
    置換されている）を表す、請求項１５に記載の化合物。
  17. 【請求項１７】 Ｒ41、Ｒ42、Ｒ43、Ｒ44、Ｒ45およびＲ46がすべてＨを表す
    、前記各請求項のいずれか一項に記載の化合物。
  18. 【請求項１８】 請求項１〜１７のいずれか一項に定義した化合物を、医薬的
    に許容しうるアジュバント、希釈剤または担体との混合物として含有する、医薬
    製剤。
  19. 【請求項１９】 請求項１〜１７のいずれか一項に定義した化合物を含む、不
    整脈の予防または治療に使用するための医薬製剤。
  20. 【請求項２０】 医薬として使用するための、請求項１〜１７のいずれか一項
    に定義した化合物。
  21. 【請求項２１】 不整脈の予防または治療に使用するための、請求項１〜１７
    のいずれか一項に定義した化合物。
  22. 【請求項２２】 請求項１〜１７のいずれか一項に定義した化合物の、不整脈
    の予防または治療に使用するための薬剤の製造における活性成分としての使用。
  23. 【請求項２３】 不整脈が、心房性または心室性不整脈である、請求項２２に
    記載の使用。
  24. 【請求項２４】 不整脈の予防または治療の方法であって、該方法が、そのよ
    うな状態を患っている、またはそのような状態に対し感受性が高い人に、治療的
    に有効な量の、請求項１〜１７のいずれか一項に定義した化合物を、投与するこ
    とを含む、前記方法。
  25. 【請求項２５】 請求項１に定義した式Ｉの化合物を調製するための方法であ
    って、 （ａ）Ｒ3がＨである式Ｉの化合物については、式ＩＩの化合物 【化２】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ41、Ｒ42、Ｒ43、Ｒ44、Ｒ45、Ｒ46、Ａ
    およびＢは、請求項１に定義したとおりである］と、式ＩＩＩの化合物 Ｒ4−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ ＩＩＩ ［式中、Ｒ4は請求項１に定義したとおりである］との反応； （ｂ）先に定義した式ＩＩの化合物と、式ＩＶの炭酸誘導体 （Ｒ3）（Ｒ4）ＮＣ（Ｏ）−Ｌ1 ＩＶ ［式中、Ｌ1は脱離基を表し、Ｒ3およびＲ4は、請求項１に定義したとおりであ
    る］との反応； （ｃ）式Ｖの化合物 【化３】 ［式中、Ｌ1は先に定義したとおりであり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ41、Ｒ 42 、Ｒ43、Ｒ44、Ｒ45、Ｒ46、ＡおよびＢは、請求項１に定義したとおりである
    ］と、式ＶＡの化合物 （Ｒ3）（Ｒ4）ＮＨ ＶＡ ［式中、Ｒ3およびＲ4は、請求項１に定義したとおりである］との反応； （ｄ）ＡがＣＨ2を表し、Ｒ5が−ＯＨまたは−Ｎ（Ｈ）Ｒ12を表す式Ｉの化合物
    については、式ＶＩの化合物 【化４】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ41、Ｒ42、Ｒ43、Ｒ44、Ｒ45およびＲ46は、請
    求項１に定義したとおりである］と、式ＶＩＩの化合物 【化５】 ［式中、ＸはＯまたはＮ（Ｒ12）を表し、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ12およびＢは、請求項１
    に定義したとおりである］との反応； （ｅ）先に定義した式ＶＩの化合物と、式ＶＩＩＩの化合物 【化６】 ［式中、Ｌ2は脱離基を表し、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、ＡおよびＢは、請求項１に定義し
    たとおりである］との反応； （ｆ）Ｒ5がＨまたはＯＨを表し、Ｒ6がＨを表す式Ｉの化合物については、式Ｉ
    Ｘの化合物 【化７】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ7、Ｒ41、Ｒ42、Ｒ43、Ｒ44、Ｒ45、Ｒ46、Ａ
    およびＢは、請求項１に定義したとおりである］の還元； （ｇ）Ｒ1およびＲ2の一方がＨまたはＯＨを表し、他方がＨを表す式Ｉの化合物
    については、式Ｘの対応化合物 【化８】 ［式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ41、Ｒ42、Ｒ43、Ｒ44、Ｒ45、Ｒ46、Ａ
    およびＢは、請求項１に定義したとおりである］の還元； （ｈ）Ｒ1およびＲ2が一緒になって−Ｏ（ＣＨ2）2Ｏ−を表す式Ｉの化合物につ
    いては、先に定義した式Ｘの対応化合物とエタン−１，２−ジオールとの反応；
    （ｉ）Ｂが−（ＣＨ2）nＯ−を表す式Ｉの化合物については、式ＸＩの化合物 【化９】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ41、Ｒ42、Ｒ43、Ｒ44、Ｒ45、Ｒ46 、Ａおよびｎは、請求項１に定義したとおりである］と、式ＸＩＡの化合物 Ｒ7ＯＨ ＸＩＡ ［式中、Ｒ7は請求項１に定義したとおりである］との反応； （ｊ）ビスピジン−窒素Ｎ−酸化物誘導体である式Ｉの化合物については、式Ｉ
    の対応化合物の対応ビスピジン窒素の酸化； （ｋ）Ｃ1-4アルキルの第四級アンモニウム塩誘導体である式Ｉの化合物であっ
    て、アルキル基がビスピジン窒素に連結している化合物については、式Ｉの対応
    化合物と、式ＸＩＩの化合物 ＲbＬ3 ＸＩＩ ［式中、ＲbはＣ1-4アルキルを表し、Ｌ3は脱離基である］との反応； （ｌ）Ｒ5およびＲ6がＨを表し、ＡがＣ1-6アルキレンを表し、Ｂが−Ｎ（Ｒ17
    ）（ＣＨ2）n−を表す式Ｉの化合物については、式ＸＩＩＩの化合物 【化１０】 ［式中、ＡaはＣ1-6アルキレンを表し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ41、Ｒ42、Ｒ43 、Ｒ44、Ｒ45、Ｒ46およびＲ17は、請求項１に定義したとおりである］と、式Ｘ
    ＩＶの化合物 Ｒ7−（ＣＨ2）n−Ｌ2 ＸＩＶ ［式中、Ｌ2は先に定義したとおりであり、Ｒ7およびｎは、請求項１に定義した
    とおりである］との反応； （ｍ）Ｒ5が−ＮＨ2を表す式Ｉの化合物については、式ＸＶの対応化合物 【化１１】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ41、Ｒ42、Ｒ43、Ｒ44、Ｒ45、Ｒ46 、ＡおよびＢは、請求項１に定義したとおりである］の還元； （ｎ）Ｒ5が−Ｎ（Ｒ13）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ15）を表す式Ｉの化合物については
    、Ｒ5が−Ｎ（Ｒ13）Ｈを表す式Ｉの対応化合物と、式ＸＶＩの化合物 Ｒ15Ｎ＝Ｃ＝Ｏ ＸＶＩ ［式中、Ｒ15は請求項１に定義したとおりである］との反応； （ｏ）Ｒ5が−Ｎ（Ｒ13）Ｃ（Ｏ）Ｒ14を表す式Ｉの化合物については、Ｒ5が−
    Ｎ（Ｒ13）Ｈを表す式Ｉの対応化合物と、式ＸＶＩＩの化合物 Ｒ14Ｃ（Ｏ）ＲX ＸＶＩＩ ［式中、ＲXは適切な脱離基を表し、Ｒ14は請求項１に定義したとおりである］
    との反応； （ｐ）Ｒ5が−Ｎ（Ｈ）Ｒ12を表す式Ｉの化合物であって、Ｒ12が請求項１に定
    義したとおり（ただし、Ｈを表さない）である化合物については、Ｒ5が−ＮＨ2 を表す式Ｉの対応化合物と、式ＸＶＩＩＩの化合物 Ｒ12aＬ1 ＸＶＩＩＩ ［式中、Ｒ12aは、請求項１に定義したとおりのＲ12を表し（ただし、Ｈを表さ
    ない）、Ｌ1は先に定義したとおりである］との反応； （ｑ）Ｒ5が−ＯＲ12を表す式Ｉの化合物であって、Ｒ12がＣ1-6アルキルまたは
    置換されていてもよいアリールを表す化合物については、Ｒ5が−ＯＨを表す式
    Ｉの対応化合物と、式ＸＩＸの化合物 Ｒ12aＯＨ ＸＩＸ ［式中、Ｒ12aは、Ｃ1-6アルキルまたは置換されていてもよいアリールを表す］
    との反応； （ｒ）Ｒ5が−ＯＲ12を表す式Ｉの化合物であって、Ｒ12がＣ1-6アルキルまたは
    置換されていてもよいアリールを表す化合物については、式ＸＸの化合物 【化１２】 ［式中、Ｌ2は先に定義したとおりであり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ4 1 、Ｒ42、Ｒ43、Ｒ44、Ｒ45、Ｒ46、ＡおよびＢは、請求項１に定義したとおり
    である］と、先に定義した式ＸＩＸの化合物との反応； （ｓ）Ｒ5がＯＲ12を表し、Ｒ12がＣ（Ｏ）Ｒ14を表す式Ｉの化合物については
    、Ｒ5がＯＨを表す式Ｉの対応化合物と、式ＸＸＩの化合物 Ｒ14ＣＯ2Ｈ ＸＸＩ ［式中、Ｒ14は、請求項１に定義したとおりである］との反応； （ｔ）Ｒ5がハロを表す式Ｉの化合物については、Ｒ5が−ＯＨを表す式Ｉの対応
    化合物の、適切なハロゲン化剤を用いた置換； （ｕ）Ｒ3および／またはＲ4が適切な場合アルキル基を表す式Ｉの化合物につい
    ては、Ｒ3および／またはＲ4が（適宜）Ｈを表す式Ｉの対応化合物のアルキル化
    ； （ｖ）Ｒ4基の他の基への転化； （ｗ）Ｒ2およびＲ3の一方が−ＮＨ2を表し、他方がＨを表す式Ｉの化合物につ
    いては、式ＸＸＩＡの化合物 【化１３】 ［式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ41、Ｒ42、Ｒ43、Ｒ44、Ｒ45、Ｒ46、Ａ
    およびＢは、請求項１に定義したとおりである］の還元； （ｘ）Ｒ1およびＲ2の一方または両方が−Ｎ（Ｒ2c）Ｒ2dを表す式Ｉの化合物で
    あって、Ｒ2cおよびＲ2dの一方または両方がＣ1-6アルキルを表す化合物につい
    ては、Ｒ1および／またはＲ2が−Ｎ（Ｒ2c）Ｒ2dを表し（適宜）、Ｒ2cおよび／
    またはＲ2dが（適宜）Ｈを表す式Ｉの対応化合物の、式ＸＸＩＢの化合物 Ｒ2eＬ1 ＸＸＩＢ ［式中、Ｒ2eはＣ1-6アルキルを表し、Ｌ1は先に定義したとおりである］を用い
    たアルキル化； （ｙ）Ｒ7上の置換基１個の他の置換基への転化；あるいは （ｚ）請求項１に定義した式Ｉの化合物の保護された誘導体の脱保護、 を含む方法。
  26. 【請求項２６】 請求項２５に定義した式ＩＩの化合物、またはその保護され
    た誘導体（ただし、Ｒ７は、置換されていてもよいフェニルを表さない）。
  27. 【請求項２７】 請求項２５に定義した式Ｖの化合物、またはその保護された
    誘導体（ただし、Ｒ７は、置換されていてもよいフェニルを表さない）。
  28. 【請求項２８】 請求項２５に定義した式Ｘの化合物、またはその保護された
    誘導体。
  29. 【請求項２９】 請求項２５に定義した式ＸＩの化合物、またはその保護され
    た誘導体。
  30. 【請求項３０】 請求項２５に定義した式ＸＩＩＩの化合物、またはその保護
    された誘導体。
  31. 【請求項３１】 請求項２５に定義した式ＸＶの化合物、またはその保護され
    た誘導体。
  32. 【請求項３２】 請求項２５に定義した式ＸＸの化合物、またはその保護され
    た誘導体。
  33. 【請求項３３】 式ＸＸＩＩＩの化合物またはその保護された誘導体 【化１４】 ［式中、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ41、Ｒ42、Ｒ43、Ｒ44、Ｒ45、Ｒ46、ＡおよびＢは
    、請求項１に定義したとおりである］。
  34. 【請求項３４】 式ＸＸＶの化合物またはその保護された誘導体 【化１５】 ［式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ41、Ｒ42、Ｒ43、Ｒ44、Ｒ45およびＲ46は、請求項１に定
    義したとおりである］。
  35. 【請求項３５】 式Ｘ、式ＸＸＩＩＩまたは式ＸＸＶの化合物（ここで、すべ
    ての場合において、Ｒ45およびＲ46は共にＨを表す）の調製方法であって、 （ｉ）式ＸＸＸＶの化合物 【化１６】 ［式中、ＲzはＣ1-10アルキルまたはＣ1-3アルキルアリールを表し、Ｒ41、Ｒ42 、Ｒ43およびＲ44は、請求項１に定義したとおりである］、または （ｉｉ）４−ピペリドン（またはその保護された誘導体） のいずれか（適宜）と、 （１）式ＸＸＸＶＩの化合物 Ｒ7−Ｂ−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−Ａ−ＮＨ2 ＸＸＸＶＩ ［式中、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、ＡおよびＢは、請求項１に定義したとおりである］、
    または （２）ＮＨ3（またはその保護された誘導体） のいずれか（適宜）との、 すべての場合においてホルムアルデヒド存在下での反応を含み、式ＸおよびＸＸ
    Ｖの化合物の場合には、続いて、得られる中間体のＣ（Ｏ）ＯＲz基のＣ（Ｏ）
    Ｎ（Ｒ3）（Ｒ4）基への転化を含む方法。
  36. 【請求項３６】 反応を有機酸の存在下で実施する、請求項３５に記載の方法
    。
  37. 【請求項３７】 有機酸が酢酸である、請求項３６に記載の方法。
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