JP2003502327A - 心臓不整脈の治療に有用な新規ビスピジン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 不整脈、特に心房性及び心室性の不整脈の予防及び治療に有用である、式（Ｉ）の化合物群（ここでＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ^5a、Ｒ^5b、Ｒ^5c、Ｒ^5d、Ｒ^5e、Ｒ ^5f、Ｒ⁶、Ｘ、Ａ、Ｂ及びＤは本明細書に示される意味を有する）が提供される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 発明の分野 本発明は、新規な医薬品として有用な化合物、特に心臓不整脈の治療に有用で
ある化合物に関する。

【０００２】 背景及び先行技術 心臓不整脈は、心衝動の速度、規則性又は発生部位における種々の異常、又は
異常な活性化の連続を引き起こす伝導障害として定義され得る。不整脈は、臨床
的には、推定される発生部位（即ち、心房及び房室を含む、上室性不整脈と心室
性不整脈）及び／又は速度（即ち、徐脈性不整脈（遅い）及び頻拍性不整脈（速
い））により分類され得る。

【０００３】 心臓不整脈の治療では、主に伝導速度を遅延させることにより作用する「伝統
的な」抗不整脈薬（クラスＩの抗不整脈薬）を用いた臨床試験におけるネガティ
ブな転帰（例えば、 New England Journal of Medicine, 321, 406 (1989) に報
告された心臓不整脈抑制試験（ＣＡＳＴ）の転帰を参照のこと）により、心臓の
再分極化を選択的に遅延させ、それによりＱＴ間隔を延長する化合物へ向けての
医薬開発が促進された。クラスＩＩＩの抗不整脈薬は、心臓の伝導に影響するこ
となく、膜間活動電位（外側のＫ⁺流のブロック、又は内側へのイオン流の増加
により引き起こし得る）の持続及び難治性を延長する薬物として定義され得る。

【０００４】 再分極化を遅延することによって作用する、これまでに知られた薬物（クラス
ＩＩＩ又は他の薬物）の主たる短所の１つは、いずれもトルサード・ド・ポアン
ト（多形性心室頻拍）として知られる催不整脈の独特な形態を示すことが知られ
ていることであり、これは時に致命的になる場合もある。この安全性の視点から
みて、この現象（フェノチアジン、三環系抗うつ薬、抗ヒスタミン剤及び抗生物
質のような非心臓薬の投与の結果としても現れることが示されている）を最少化
することが有効な抗不整脈薬の提供において解決されるべき主要な問題である。

【０００５】 ビスピジン（３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン）に基づいた抗不
整脈薬は、とりわけ、国際特許出願ＷＯ９１／０７４０５号、欧州特許出願３０
６ ８７１、３０８ ８４３及び６５５ ２２８号、及び米国特許第３，９６２
，４４９、４，５５６，６６２、４，５５０，１１２、４，４５９，３０１及び
５，４６８，８５８号、並びに、特に J. Med. Chem. 39, 2559, (1996), Pharm
acol. Res., 24, 149 (1991), Circulation, 90, 2032 (1994) 及び Anal. Sci.
9, 429, (1993) を包含する学術論文から知られる。既知のビスピジンをベース
とする抗不整脈化合物には、ビサラミル（３−メチル−７−エチル−９α，４’
−（Ｃｌ−ベンゾイルオキシ）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン
）、テジサミル（３’，７’−ビス（シクロプロピルメチル）スピロ−（シクロ
ペンタン−１，９’）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン）、ＳＡ
Ｚ−ＶＩＩ−２２（３−（４−クロロベンゾイル）−７−イソプロピル−３，７
−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン）、ＳＡＺ−ＶＩＩ−２３（３−ベンゾ
イル−７−イソプロピル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン）、Ｇ
ＬＧ−Ｖ−１３（３−［４−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）ベンゾイル］−７
−イソプロピル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン）、ＫＭＣ−Ｉ
Ｖ−８４（７−［４’−（１Ｈ−イミダゾロ−１−イル）ベンゼンスルホニル］
−３−イソプロピル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン・ジヒドロ
過塩素酸塩）及びアムバシリド（３−４−（アミノベンゾイル）−７−ベンジル
−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン）が含まれる。

【０００６】 我々は、驚くべきことに、新規のビスピジンをベースとする化合物の群が電気
生理学的な活性、好ましくはクラスＩＩＩの電気生理学的活性を示し、それ故、
心臓不整脈の治療に有用であることが期待されることを見出した。

【０００７】 発明の開示 本発明によれば、式Ｉの化合物群

【０００８】

【化１６】

【０００９】 ［式中： Ｒ¹は、Ｃ_1-12アルキル、−（ＣＨ₂）_a−アリール、又は−（ＣＨ₂）_a−Ｈｅ
ｔ¹（これらはいずれも、−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ_1-4アルキル及び／
又はＣ_1-4アルコキシから選択される１つ又はそれ以上の置換基により、所望に
より（適宜）置換される及び／又は終結される）を表し； ａは０、１、２、３又は４を表し； Ｈｅｔ¹は、酸素、窒素及び／又はイオウから選択される１つ又はそれ以上の
ヘテロ原子を含有し、さらに所望により１つ又はそれ以上の＝Ｏ置換基を包含す
る、５〜１０員の複素環式環を表し； ＸはＯ又はＳを表し； Ｒ^5a、Ｒ^5b、Ｒ^5c、Ｒ^5d、Ｒ^5e及びＲ^5fは、独立してＨ又はＣ_1-3アルキルを
表し； Ｒ²及びＲ³は、独立してＨ、Ｃ_1-4アルキル（１つ又はそれ以上のニトロ又は
シアノ基で所望により置換される及び／又は終結される）、ＯＲ⁷、Ｎ（Ｒ^7a）
Ｒ^7b、ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁸を表すか、又は一緒に−Ｏ−（ＣＨ₂）₂−Ｏ−、−（ＣＨ₂ ）₃−、−（ＣＨ₂）₄−又は−（ＣＨ₂）₅−を形成し； Ｒ⁷及びＲ⁸は、独立してＨ、Ｃ_1-6アルキル又は−（ＣＨ₂）_b−アリール（後
の２つの基は、−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ_1-4アルキル及び／又はＣ_1-4 アルコキシから選択される１つ又はそれ以上の置換基により、所望により置換さ
れる及び／又は終結される）を表し； Ｒ^7a及びＲ^7bは、独立してＨ又はＣ_1-6アルキルを表し； ｂは０、１、２、３又は４を表し； Ｒ⁴はＨ又はＣ_1-6アルキルを表し； ＤはＨ、Ｃ_1-4アルキル、−ＯＲ⁹、又は−（ＣＨ₂）_cＮ（Ｒ¹⁰）（Ｒ¹¹）を表
し； Ｒ⁹は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ¹²、−（ＣＨ₂）_d−アリール又は−
（ＣＨ₂）_d−Ｈｅｔ²（後の３つの基は、−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ_1-4 アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｒ¹³、Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁴及び／又は−Ｎ（
Ｈ）Ｓ（Ｏ）_eＲ¹⁵から選択される１つ又はそれ以上の置換基により所望により
置換される）を表し； Ｒ¹⁰は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、−（ＣＨ₂）_f−アリール、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ₂、
−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ^15a、−［Ｃ（Ｏ）］_gＮ（Ｒ¹⁶）（Ｒ¹⁷）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁸又は
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁹を表し； ｅは０、１又は２を表し； ｇは１又は２を表し； Ｒ¹¹は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ²⁰又は−（ＣＨ₂）_h−アリール（
最後の基は、−ＯＨ、シアノ、ハロ、アミノ、ニトロ、Ｃ_1-6アルキル及び／又
はＣ_1-6アルコキシから選択される１つ又はそれ以上の置換基により所望により
（適宜）置換される及び／又は終結される）を表し； Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹及びＲ²⁰は、独立して、Ｈ、Ｃ_{1- 6} アルキル、Ｈｅｔ³又は−（ＣＨ₂）_j−アリール（後の３つの基は、−ＯＨ、シ
アノ、ハロ、アミノ、ニトロ、Ｃ_1-6アルキル及び／又はＣ_1-6アルコキシから選
択される１つ又はそれ以上の置換基により所望により（適宜）置換される及び／
又は終結される）を表し； Ｒ¹⁵及びＲ^15aは、独立して、Ｃ_1-6アルキル、アリール又は−（ＣＨ₂）_k−ア
リール（これらはいずれも、ハロ、ニトロ、Ｃ_1-6アルキル及び／又はＣ_1-6アル
コキシから選択される１つ又はそれ以上の置換基により、所望により（適宜）置
換される及び／又は終結される）を表し； ｃ、ｄ、ｆ、ｈ、ｊ及びｋは、独立して、０、１、２、３又は４を表し； Ｈｅｔ²及びＨｅｔ³は、独立して、酸素、窒素及び／又はイオウから選択され
る１つ又はそれ以上のヘテロ原子を含有し、さらに１つ又はそれ以上の＝Ｏ置換
基を所望により包含する、５〜１０員の複素環式環を表し； Ｒ⁶は、−ＯＨ、シアノ、ハロ、アミノ、ニトロ、Ｃ_1-6アルキル（所望により
Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^20aにより終結される）、Ｃ_1-6アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ
（Ｈ）Ｒ²¹、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ²²、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）₂Ｒ²³及び／又
は−ＯＳ（Ｏ）₂Ｒ²⁴から選択される１つ又はそれ以上の所望の置換基を表し； Ｒ²¹及びＲ²²は、独立してＨ又はＣ_1-6アルキルを表し； Ｒ^20a、Ｒ²³及びＲ²⁴は、独立してＣ_1-6アルキルを表し； Ａは、単結合、Ｃ_1-6アルキレン、−Ｎ（Ｒ²⁵）（ＣＨ₂）_m−、−Ｏ（ＣＨ₂） _m −又は−（ＣＨ₂）_mＣ（Ｈ）（ＯＲ²⁵）（ＣＨ₂）_n−（後の３つの基では、−
（ＣＨ₂）_m−基がビスピジン窒素原子に付き、後の４つの基は１つ又はそれ以上
の−ＯＨ基により所望により置換される）を表し； Ｂは、単結合、Ｃ_1-4アルキレン、−（ＣＨ₂）_pＮ（Ｒ²⁶）−、−（ＣＨ₂）_p
Ｓ（Ｏ）_q−、−（ＣＨ₂）_pＯ−（この後の３つの基では、−（ＣＨ₂）_p−基が
、Ｄ及びＲ⁴を担う炭素原子に付く）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²⁶）−（この後の基で
は、−Ｃ（Ｏ）−基が、Ｄ及びＲ⁴を担う炭素原子に付く）、−Ｎ（Ｒ²⁶）Ｃ（
Ｏ）Ｏ（ＣＨ₂）_p−又は−Ｎ（Ｒ²⁶）（ＣＨ₂）_p−（この後の２つの基では、−
Ｎ（Ｒ²⁶）基が、Ｄ及びＲ⁴を担う炭素原子に付く）を表し； ｍ、ｎ及びｐは、独立して、０、１、２、３又は４を表し； ｑは０、１又は２を表し； Ｒ²⁵は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル又はＣ（Ｏ）Ｒ²⁷を表し； Ｒ²⁶は、Ｈ又はＣ_1-6アルキルを表し； Ｒ²⁷は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ｈｅｔ⁴又は−（ＣＨ₂）_r−アリール（後の２つ
の基は、−ＯＨ、シアノ、ハロ、アミノ、ニトロ、Ｃ_1-6アルキル及び／又はＣ_{1 -6} アルコキシから選択される１つ又はそれ以上の置換基により所望により（適宜
）置換される及び／又は終結される）を表し； Ｈｅｔ⁴は、酸素、窒素及び／又はイオウから選択される１つ又はそれ以上の
ヘテロ原子を含有し、さらに１つ又はそれ以上の＝Ｏ置換基を所望により包含す
る、５〜１０員の複素環式環を表し； ｒは０、１、２、３又は４を表す］、 又はその製剤的に許容される誘導体が提供される； ［但し： （ａ）Ｒ^5a、Ｒ^5b、Ｒ^5c、Ｒ^5d、Ｒ^5e及びＲ^5fが、すべて同時にＨを表すことは
なく； （ｂ）Ｒ^5c、Ｒ^5d、Ｒ^5e及びＲ^5fがすべてＨを表すとき、Ｒ^5a及びＲ^5bは、Ｃ_{1- 3} アルキルを表さず；及び （ｃ）Ｄが−ＯＨ又は−（ＣＨ₂）_cＮ（Ｒ¹⁰）Ｒ¹¹（ここでｃは０を表す）を表
すならば： （ｉ）Ａは−Ｎ（Ｒ²⁵）（ＣＨ₂）_m−、−Ｏ（ＣＨ₂）_m−又は−（ＣＨ₂）_mＣ
（Ｈ）（ＯＲ²⁵）（ＣＨ₂）_n−（ここでｎは０である）を表さず；及び／又は
（ｉｉ）Ｂが−（ＣＨ₂）_pＮ（Ｒ²⁶）−、−（ＣＨ₂）_pＳ（Ｏ）_q−又は−（Ｃ
Ｈ₂）_pＯ−を表すとき、ｐは０を表さない］。

【００１０】 以下、本明細書では、上記の化合物群を「本発明の化合物」と呼ぶ。 言及され得るアリール基には、フェニル、ナフチル等のようなＣ_6-10アリール
基が含まれる。言及され得るオキシアリール基には、オキシフェニル（フェノキ
シ）、オキシナフチル（ナフトキシ）等のようなＣ_6-10オキシアリール基が含ま
れる。置換されるとき、アリール及びアリールオキシ基は、好ましくは１〜３個
の置換基により置換される。

【００１１】 言及され得るＨｅｔ¹、Ｈｅｔ²、Ｈｅｔ³及びＨｅｔ⁴基には、（酸素、窒素及
び／又はイオウの群から選択される）１〜４個のヘテロ原子を含有し、環系にお
ける全体の原子数が５〜１０であるものが含まれる。Ｈｅｔ（Ｈｅｔ¹、Ｈｅｔ² 、Ｈｅｔ³及びＨｅｔ⁴）基は、特性において全体的／部分的に芳香族であり得て
、２環式である場合がある。言及され得る複素環式基には、モルホリニル、チア
ゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、シンノリニル、キナゾリニル、フタラ
ジニル、プリニル、ベンゾイミダゾリル、ピリミジニル、ピペラジニル、ピラジ
ニル、ピペリジニル、ピリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、ピロリジノニル
、トリアゾリル、イミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ジオキサニル、
ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキセパニル、ベンゾモル
ホリニル、インドリル、ピラゾリル、ピロリル、ベンゾチオフェニル、チオフェ
ニル、クロマニル、チオクロマニル、ベンゾフラニル、ピラニル、テトラヒドロ
ピラニル、テトラヒドロフラニル、フラニル、等が含まれる。Ｈｅｔ（Ｈｅｔ¹
、Ｈｅｔ²、Ｈｅｔ³及びＨｅｔ⁴）基上の置換基は、適宜、ヘテロ原子を含む、
環系の任意の原子上に位置づけられ得る。Ｈｅｔ（Ｈｅｔ¹、Ｈｅｔ²、Ｈｅｔ³
及びＨｅｔ⁴）基の付く位置は、（適宜）ヘテロ原子を含む環系の任意の原子を
介する場合がある。Ｈｅｔ（Ｈｅｔ¹、Ｈｅｔ²、Ｈｅｔ³及びＨｅｔ⁴）は、所望
により、Ｎ−又はＳ−酸化された形態であり得る。

【００１２】 製剤的に許容される誘導体には、塩及び溶媒和物が含まれる。言及され得る塩
には、酸付加塩が含まれる。製剤的に許容される誘導体にはまた、Ｃ_1-4アルキ
ル４級アンモニウム塩とＮ−オキシドも含まれるが、但し、Ｎ−オキシドが存在
する場合： （ａ）どのＨｅｔ（Ｈｅｔ¹、Ｈｅｔ²、Ｈｅｔ³及びＨｅｔ⁴）基も非酸化Ｓ原子
を含有せず； （ｂ）ＸはＳを表さず； （ｃ）Ｂが−（ＣＨ₂）_pＳ（Ｏ）_q−を表す場合、ｑは０を表さず；及び／又は
（ｄ）Ｒ⁹が−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）_eＲ¹⁵により置換される場合、ｅは０を表さない
。

【００１３】 本発明の化合物は互変異性を示す場合がある。すべての互変異性形態とその混
合物が本発明の範囲内に含まれる。 本発明の化合物はまた、１つ又はそれ以上の不斉炭素を含有する場合もあり、
従って、光学及び／又はジアステレオ異性を示し得る。ジアステレオマーは、従
来技術、例えばクロマトグラフィー又は分別結晶化を使用して分離され得る。様
々な立体異性体が、例えば、分別結晶化又はＨＰＬＣのような従来の技術を使用
して、化合物のラセミ又は他の混合物を分離することによって単離され得る。他
のやり方では、所望の光学異性体が、ラセミ化やエピマー化を引き起こさない条
件下での適切な光学活性出発材料の反応、又は、例えばホモキラル酸を用いた誘
導化の後で、ジアステレオマーのエステルを従来の手段（例、ＨＰＬＣ、シリカ
上のクロマトグラフィー）により分離することによって、合成され得る。すべて
の立体異性体が本発明の範囲内に含まれる。

【００１４】 Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ^5a、Ｒ^5b、Ｒ^5c、Ｒ^5d、Ｒ^5e、Ｒ^5f、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ^7a 、Ｒ^7b、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ^15a、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷
、Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹、Ｒ²⁰、Ｒ^20a、Ｒ²¹、Ｒ²²、Ｒ²³、Ｒ²⁴、Ｒ²⁵、Ｒ²⁶、Ｒ²⁷及び
Ｄが表し得て、Ｒ¹、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ^15a、
Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹、Ｒ²⁰及びＲ²⁷が置換され得るアルキル基；及びＲ⁶が
表し得て、Ｒ¹、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ^15a、Ｒ¹⁶
、Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹、Ｒ²⁰及びＲ²⁷が置換され得るアルコキシ基は、線状である
か、又は、十分な数（即ち、３個）の炭素原子が存在する場合は、分岐及び／又
は環式であり得る。さらに、十分な数（即ち、４個）の炭素原子が存在する場合
は、そのようなアルキル及びアルコキシ基はまた、一部が環式／非環式であり得
る。そのようなアルキル及びアルコキシ基はまた飽和であるか、または十分な数
（即ち、２個）の炭素原子が存在する場合は、不飽和である、及び／又は酸素に
より中断される、及び／又は１つ又はそれ以上のフルオロ基で置換され得る。

【００１５】 Ａ及びＢが表し得るアルキレン基、及び、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³（一緒に）、Ｒ⁷、
Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ^15a、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸、
Ｒ¹⁹、Ｒ²⁰、Ｒ²⁷、Ａ、Ｂ及びＤに含まれ得る−（ＣＨ₂）−含有基は、線状で
あるか、又は、十分な数（即ち、２個）の炭素原子が存在する場合は、分岐であ
り得る。そのようなアルキレン基及び−（ＣＨ₂）−含有鎖はまた、飽和であり
得るか、または十分な数（即ち、２個）の炭素原子が存在する場合は、不飽和で
あり得る、及び／又は酸素により中断され得る。

【００１６】 本明細書で使用されるように「ハロ」という用語には、フルオロ、クロロ、ブ
ロモ又はヨードが含まれる。 略号は本明細書の末尾に列挙される。

【００１７】 本発明のさらなる側面によれば、上記に定義されるような式Ｉの化合物が提供
される。但し： （ａ）Ａが−Ｎ（Ｒ²⁵）（ＣＨ₂）_m−又は−Ｏ（ＣＨ₂）_m−を表すときは、ｍは
０も１も表さず； （ｂ）Ｄが−ＯＨ又は（ｃが０を表す）−（ＣＨ₂）_cＮ（Ｒ¹⁰）Ｒ¹¹を表すとき
は、Ｂは−Ｎ（Ｒ²⁶）Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ₂）_p−も−Ｎ（Ｒ²⁶）（ＣＨ₂）_p−も表
さない。

【００１８】 本発明の好ましい化合物には： ［Ｒ¹が所望により置換される−（ＣＨ₂）_a−フェニル（ここでａは０、１、２
又は３である）、又は、好ましくは、所望により置換され、所望により不飽和の
、線状、分岐又は環式のＣ_1-8アルキルを表し（この後の基は酸素原子により中
断され得る）； Ｒ²がＨを表し； Ｒ³がＨを表し； Ｒ⁴がＨ又はＣ_1-3アルキルを表し； Ｒ^5a及びＲ^5bがいずれもＨを表すか、又はいずれもメチルを表し； Ｒ^5c、Ｒ^5d、Ｒ^5e及びＲ^5fが、独立して、Ｈ又はＣ_1-2アルキルを表し； Ｒ⁶が、Ｃ_1-6アルキル｛このアルキル基はＮ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^20a基（ここ
でＲ^20aはＣ_1-5アルキルを表す）により終結される場合がある｝、シアノ、ニト
ロ、アミノ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ²¹及び／又は−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）₂Ｒ²³から選
択される１つ又はそれ以上の置換基を表し； ＸがＯを表し； Ａが、単結合か線状、又は分岐のＣ_1-4アルキレン（この基はまた所望により
Ｏにより中断される）を表し； Ｂが、単結合、Ｃ_1-4アルキレン、−（ＣＨ₂）_pＯ−又は−（ＣＨ₂）_pＮ（Ｒ^{2 6} ）−（この後の２つの場合、ｐは１、２又は３である）を表し； ＤがＨ、ＯＲ⁹（ここでＲ⁹はＨ、Ｃ_1-3アルキル、又は所望により置換される
フェニルを表す）又はＮ（Ｈ）Ｒ¹⁰（ここでＲ¹⁰はＨ又はＣ_1-4アルキルを表す
）を表す］ものが含まれるが； Ａを担うビスピジン窒素原子がＣ_1-4アルキル基を担い、従って４級アンモニウ
ム塩を形成する場合、アルキル基はメチル基である。

【００１９】 本発明のより好ましい化合物には： ［Ｒ¹が線状又は分岐のＣ_2-6アルキルを表し； Ｒ⁴がＨを表し； Ｒ^5a及びＲ^5bがいずれもＨを表し； Ｒ⁶が、好ましくはＢに対してパラ位にある、シアノを表し； ＡがＣ_1-4アルキレンを表し； Ｂが単結合又は−（ＣＨ₂）_pＯ−（ここでｐは１又は２である）を表し； ＤがＨ、ＯＨ、ＮＨ₂又はフェノキシ（所望により、フェニル環上で１つ又は
それ以上のＣ_1-3アルコキシ基により置換される）を表す］ものが含まれる。 本発明の好ましい化合物には、本明細書の以下に記載の実施例の化合物群が含
まれる。

【００２０】 製造 本発明によれば、以下を含む、式Ｉの化合物の製造法が提供される： （ａ）式ＩＩの化合物

【００２１】

【化１７】

【００２２】 （式中、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ^5a、Ｒ^5b、Ｒ^5c、Ｒ^5d、Ｒ^5e、Ｒ^5f、Ｒ⁶、Ａ、Ｂ及
びＤは上記に定義される通りである）の、式ＩＩＩの化合物 Ｒ¹ＸＣ（Ｏ）Ｌ¹ ＩＩＩ （ここでＬ¹は、Ｈａｌ、イミダゾリル又は−ＯＣ（Ｏ）ＸＲ¹のような脱離基を
表し、ＨａｌはＣｌ、Ｂｒ又はＩを表し、Ｒ¹及びＸは上記に定義される通りで
ある）との、例えば、好適な塩基（例えば、水性ＮａＯＨ、Ｋ₂ＣＯ₃又はトリエ
チルアミン）と適切な有機溶媒（例えば、ＣＨ₂Ｃｌ₂、ＴＨＦ、アセトニトリル
、トルエン、又はそのような溶媒の混合液）の存在下での室温又はそれ以上の温
度での反応； （ｂ）ＡがＣＨ₂を表し、Ｄが−ＯＨ又は−Ｎ（Ｈ）Ｒ¹⁰（ここでＲ¹⁰は上記
に定義される通りである）を表す式Ｉの化合物群については、式ＩＶの化合物

【００２３】

【化１８】

【００２４】 （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ^5a、Ｒ^5b、Ｒ^5c、Ｒ^5d、Ｒ^5e、Ｒ^5f及びＸは上記に
定義される通りである）の、式Ｖの化合物

【００２５】

【化１９】

【００２６】 （ここでＹはＯ又はＮ（Ｒ¹⁰）を表し、Ｒ⁴、Ｒ⁶、Ｒ¹⁰及びＢは上記に定義され
る通りである）との、例えば、好適な溶媒（例えば、低級アルキルアルコール（
例えばＩＰＡ）、アセトニトリル、又は低級アルキルアルコールと水の混合液）
の存在下での上昇温度（例えば、６０℃〜還流）での反応； （ｃ）上記に定義される式ＩＶの化合物の、式ＶＩの化合物

【００２７】

【化２０】

【００２８】 （ここでＬ²は脱離基（例えば、メシレート、トシレート又はＨａｌ、ここでＨ
ａｌは上記に定義される通りである）を表し、Ｒ⁴、Ｒ⁶、Ａ、Ｂ及びＤは上記に
定義される通りである）との、例えば、好適な塩基（例えば、トリエチルアミン
又はＫ₂ＣＯ₃）と適切な有機溶媒（例えば、アセトニトリル又はジメチルスルホ
キシド）の存在下での上昇温度（例えば、３５℃〜還流温度）での反応； （ｄ）ＤがＨ又はＯＨを表し、Ｒ⁴がＨを表す式Ｉの化合物群については、式
ＶＩＩの化合物

【００２９】

【化２１】

【００３０】 （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ^5a、Ｒ^5b、Ｒ^5c、Ｒ^5d、Ｒ^5e、Ｒ^5f、Ｒ⁶、Ａ、Ｂ及
びＸは上記に定義される通りである）の、好適な還元剤の存在下と適切な反応条
件下での還元；［例えば、Ｄが−ＯＨを表す式Ｉの化合物群の形成については、
還元は、例えばボロヒドリドナトリウムと適当な有機溶媒（例、ＴＨＦ）の存在
下、穏和な反応条件の下で実施され得る；及びＤがＨを表す式Ｉの化合物群の形
成については、好適な還元剤（例えば、ボロヒドリドナトリウム又はシアノボロ
ヒドリドナトリウム）と適当な有機溶媒（例えば、低級アルキルアルコール）の
存在下で、（トシルヒドラジンのような）適当な薬剤を使用して、関連するＣ＝
Ｏ基を活性化することによって実施され得る］； （ｅ）Ｒ²とＲ³がいずれもＨを表す式Ｉの化合物群については、式ＶＩＩＩの
対応する化合物

【００３１】

【化２２】

【００３２】 （式中、Ｒ¹、Ｒ⁴、Ｒ^5a、Ｒ^5b、Ｒ^5c、Ｒ^5d、Ｒ^5e、Ｒ^5f、Ｒ⁶、Ａ、Ｂ、Ｄ及
びＸは上記に定義される通りである）の還元［ここでブリッジヘッドのＣ＝Ｏ基
は、好適な還元剤（例えば、ボロヒドリドナトリウム又はシアノボロヒドリドナ
トリウム）と適当な有機溶媒（例えば、低級アルキルアルコール）の存在下で、
トシルヒドラジンのような適当な薬剤を使用して活性化され得る；このＣ＝Ｏ基
が活性化される場合、この活性化工程は、適当な有機溶媒（例えば、メタノール
、エタノール又はＩＰＡのような低級アルコール）の存在下、室温〜還流温度で
実行することが可能であり、その後この反応混合液へ還元剤を加え、還元は、有
利には好適な有機酸（例えば、酢酸）の存在下、６０℃〜還流で実行され得る］
； （ｆ）Ｒ²及びＲ³の一方がＨを表し、他方がＯＨを表す式Ｉの化合物群につい
ては、（上記のように定義される）式ＶＩＩＩの対応する化合物の、穏和な還元
剤（例えば、ボロヒドリドナトリウム）と適当な有機溶媒（例えば、メタノール
又はエタノールのような低級アルコール）の存在下での還元； （ｇ）Ｒ²及び／又はＲ³がＯＣ（Ｏ）Ｒ⁸を表し、Ｒ⁸が上記に定義される通り
である式Ｉの化合物群については、Ｒ²及び／又はＲ³が（適宜）ＯＨを表す式Ｉ
の対応する化合物と、式ＶＩＩＩＡの化合物 Ｒ⁸ＣＯ₂Ｈ ＶＩＩＩＡ （ここでＲ⁸は上記に定義される通りである）との、好適なカップリング剤（例
えば、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド）、適
当な触媒（例えば、４−ジメチルアミノピリジン）、及び反応不活性な有機溶媒
（例えば、ＴＨＦ）の存在下、例えば周囲温度（例えば、２５℃）でのカップリ
ング； （ｈ）Ｄが−（ＣＨ₂）_cＮＨ₂を表す式Ｉの化合物群については、式ＩＸの対
応する化合物

【００３３】

【化２３】

【００３４】 （式中、ｃ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ^5a、Ｒ^5b、Ｒ^5c、Ｒ^5d、Ｒ^5e、Ｒ^5f、Ｒ⁶
、Ａ、Ｂ及びＸは上記に定義される通りである）の、例えば好適な触媒（例、パ
ラジウム／カーボン）と適当な溶媒（例、水−エタノール混合液）の存在下での
、好適な気圧下の水素添加による還元； （ｉ）Ｄが−Ｎ（Ｒ¹¹）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ¹⁷）（ここで、Ｒ¹¹及びＲ¹⁷は上記
に定義される通りであるが、Ｒ¹¹はＣ（Ｏ）Ｒ²⁰を表さない）を表す式Ｉの化合
物群については、Ｄが−Ｎ（Ｒ¹¹）Ｈ（ここでＲ¹¹は上記に定義される通りであ
るが、それはＣ（Ｏ）Ｒ²⁰を表さず、Ｒ²⁰は上記に定義される通りである）を表
す式Ｉの対応する化合物の、式Ｘの化合物 Ｒ¹⁷Ｎ＝Ｃ＝Ｏ Ｘ （ここでＲ¹⁷は上記に定義される通りである）との、例えば好適な溶媒（例、ベ
ンゼン）の存在下、周囲温度（例、２５℃）での反応； （ｊ）Ｄが−Ｎ（Ｈ）［Ｃ（Ｏ）］₂ＮＨ₂を表す式Ｉの化合物群については、
Ｄが−ＮＨ₂を表す式Ｉの対応する化合物の、例えば、好適なカップリング剤 （例、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド）、適
当な活性化剤（例、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）、好適な塩基（例、ト
リエチルアミン）及び反応不活性な有機溶媒（例、ＤＭＦ）の存在下、−１０〜
２５℃でのシュウ酸ジアミドとの反応； （ｋ）Ｄが−Ｎ（Ｒ¹¹）Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁸（ここで、Ｒ¹¹及びＲ¹⁸は上記に定義さ
れる通りであるが、Ｒ¹¹はＣ（Ｏ）Ｒ²⁰を表さない）を表す式Ｉの化合物群につ
いては、Ｄが−Ｎ（Ｒ¹¹）Ｈ（ここでＲ¹¹は上記に定義される通りであるが、そ
れはＣ（Ｏ）Ｒ²⁰を表さない）を表す式Ｉの対応する化合物の、式ＸＩの化合物 Ｒ¹⁸Ｃ（Ｏ）Ｒ^x ＸＩ （ここでＲ^xは、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｈａｌ（例、Ｃｌ、Ｂｒ）又はｐ−ニトロフ
ェニルのような好適な脱離基を表し、Ｒ¹⁸は上記に定義される通りである）との
、例えば、好適な溶媒（例、メタノール又はＤＭＳＯ）と（適宜）好適な塩基（
例、Ｋ₂ＣＯ₃又はＴＥＡ）の存在下での、周囲温度〜還流温度での反応； （ｌ）Ｄが−Ｎ（Ｈ）Ｒ¹⁰を表し、Ｒ¹⁰が上記に定義される通りであるが、そ
れがＨも−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ₂も表さない式Ｉの化合物群については、Ｄが−ＮＨ₂ を表す式Ｉの対応する化合物の、式ＸＩＡの化合物 Ｒ^10aＬ¹ ＸＩＡ （ここでＲ^10aは上記に定義されるＲ¹⁰を表すが、それはＨも−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ₂ も表さず、Ｌ¹は上記に定義される通りである）との、例えば当業者に知られた
条件下での反応； （ｍ）ビスピジン窒素Ｎ−オキシド誘導体である式Ｉの化合物群については、
式Ｉの対応する化合物の対応するビスピジン窒素の、好適な酸化剤（例えば、ｍ
−クロロ過安息香酸）の存在下、好適な有機溶媒（例えば、ＤＣＭ）の存在下、
例えば０℃での酸化； （ｎ）Ｃ_1-4アルキル４級アンモニウム塩誘導体（ここで、アルキル基はビス
ピジン窒素に付いている）である式Ｉの化合物群については、式Ｉの対応する化
合物の、式ＸＩＩの化合物 Ｒ^aＨａｌ ＸＩＩ （ここでＲ^aはＣ_1-4アルキルを表し、Ｈａｌは上記に定義される通りである）と
の、例えば適当な有機溶媒（例えば、ＤＭＦ）の存在下、室温での、ビスピジン
窒素での反応、それに続く好適な対イオン提供物（例えば、ＮＨ₄ＯＡｃ）の存
在下での（例えば、ＨＰＬＣを使用する）精製； （ｏ）Ｄ及びＲ⁴が両方ともＨを表し、ＡがＣ_1-6アルキレンを表し、Ｂが−Ｎ
（Ｒ²⁶）（ＣＨ₂）_p−を表し、Ｒ²⁶及びｐが上記に定義される通りである式Ｉの
化合物群については、式ＸＩＩＩの化合物

【００３５】

【化２４】

【００３６】 （ここでＡ^aはＣ_1-6アルキレンを表し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ^5a、Ｒ^5b、Ｒ^5c、Ｒ^{5 d} 、Ｒ^5e、Ｒ^5f、Ｒ²⁶及びＸは上記に定義される通りである）の、式ＸＩＶの化
合物

【００３７】

【化２５】

【００３８】 （ここでＲ⁶、ｐ及びＨａｌは上記に定義される通りである）との、例えば好適
な有機溶媒（例、アセトニトリル）の存在下、４０℃での反応； （ｐ）上記に定義される式ＩＩの化合物の、式ＸＶの化合物 Ｒ¹ＸＨ ＸＶ （ここでＲ¹及びＸは上記に定義される通りである）との、例えば好適な有機溶
媒（例、ＴＨＦ）の存在下で還流することによる、１，１’−カルボニルジイミ
ダゾールの存在下での反応； （ｑ）Ｒ⁹が、所望により置換されるＣ_1-6アルキル、所望により置換される−
（ＣＨ₂）_d−アリール、又は所望により置換される−（ＣＨ₂）_d−Ｈｅｔ²を表
す式Ｉの化合物群については、ＤがＯＨを表す式Ｉの対応する化合物の、式ＸＶ
Ｉの化合物 Ｒ^9aＯＨ ＸＶＩ （ここでＲ^9aは、所望により置換されるＣ_1-6アルキル、所望により置換される
−（ＣＨ₂）_d−アリール、又は所望により置換される−（ＣＨ₂）_d−Ｈｅｔ²を
表し、ｄ及びＨｅｔ²は上記に定義される通りである）との、Mitsunobu 型の条
件［即ち、例えば、トリフェニルホスフィン、アゾジカルボキシレート誘導体（
例えば、１、１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン）と好適な有機溶媒（例
えば、ジクロロメタン）の存在］下、例えば周囲温度（例えば２５℃）〜還流温
度での反応； （ｒ）Ｒ⁹が、所望により置換されるＣ_1-6アルキル、所望により置換される−
（ＣＨ₂）_d−アリール、又は所望により置換される−（ＣＨ₂）_d−Ｈｅｔ²を表
す式Ｉの化合物群については、式ＸＶＩＩの化合物

【００３９】

【化２６】

【００４０】 （式中、Ｌ²、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ^5a、Ｒ^5b、Ｒ^5c、Ｒ^5d、Ｒ^5e、Ｒ^5f、Ｒ⁶ 、Ｘ、Ａ及びＢは上記に定義される通りである）の、上記に定義される式ＸＶＩ
の化合物との、Williamson 型の条件［即ち、好適な塩基（例えば、ＫＯＨ又は
ＮａＨ）と好適な有機溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド又はＤＭＦ）の存在
］下、例えば周囲温度（例えば２５℃）〜還流温度での反応； （ｓ）Ｒ⁹がＣ（Ｏ）Ｒ¹²を表し、Ｒ¹²が上記に定義される通りである式Ｉの
化合物群については、ＤがＯＨを表す式Ｉの対応する化合物の、式ＸＶＩＩＩの
化合物 Ｒ¹²ＣＯ₂Ｈ ＸＶＩＩＩ （ここでＲ¹²は上記に定義される通りである）との、好適なカップリング剤（例
えば、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド）、適
当な触媒（例えば、４−ジメチルアミノピリジン）及び反応不活性な有機溶媒（
例えば、ＴＨＦ）の存在下、例えば周囲温度（例えば、２５℃）での反応； （ｔ）Ｒ²及びＲ³の一方又は両方が−Ｎ（Ｒ^7a）Ｒ^7b（ここでＲ^7a及びＲ^7bの
一方又は両方はＣ_1-6アルキルを表す）を表す式Ｉの化合物群については、Ｒ²及
び／又はＲ³が（適宜）−Ｎ（Ｒ^7a）Ｒ^7b（ここでＲ^7a及び／又はＲ^7bは（適宜
）Ｈを表す）を表す式Ｉの対応する化合物の、式ＸＶＩＩＩＡの化合物 Ｒ^7cＬ¹ ＸＶＩＩＩＡ （ここでＲ^7cはＣ_1-6アルキルを表し、Ｌ¹は上記の定義通りである）を使用する
、例えば当業者に周知である条件下でのアルキル化；又は （ｔ）当業者に周知である技術を使用して１つのＲ⁶置換基を別の置換基へ変
換すること。

【００４１】 式ＩＩの化合物群は、式ＸＩＸの化合物

【００４２】

【化２７】

【００４３】 （ここで、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ^5a、Ｒ^5b、Ｒ^5c、Ｒ^5d、Ｒ^5e及びＲ^5fは上記に定義され
る通りである）の、上記に定義されるような式ＶＩの化合物との、例えば式Ｉの
化合物群の合成（方法の工程（ｃ））について上記に記載のような反応により製
造され得る。

【００４４】 ＡがＣＨ₂を表し、ＤがＯＨ又はＮ（Ｈ）Ｒ¹⁰を表す式ＩＩの化合物群は、上
記に定義されるような式ＸＩＸの化合物の、上記に定義されるような式Ｖの化合
物との、例えば式Ｉの化合物群の合成（方法の工程（ｂ））について上記に記載
のような反応により製造され得る。

【００４５】 Ｒ²及びＲ³の両方がＨを表す式ＩＩの化合物群は、式ＸＸの化合物

【００４６】

【化２８】

【００４７】 （式中、Ｒ⁴、Ｒ^5a、Ｒ^5b、Ｒ^5c、Ｒ^5d、Ｒ^5e、Ｒ^5f、Ｒ⁶、Ａ、Ｂ及びＤは上記
に定義される通りである）の還元により製造され得るが、ここでＣ＝Ｏ基は、例
えば式Ｉの化合物群の合成（方法の工程（ｅ））について上記に記載のように、
トシルヒドラジンのような適当な薬剤を使用して活性化され得る。

【００４８】 Ｒ²がＯＨを表し、Ｒ³が所望により置換されるＣ_1-4アルキルを表す式ＩＩの
化合物群は、式ＸＸの化合物又はその保護化誘導体の、式ＸＸＩの化合物 Ｒ^3aＭｇＨａｌ ＸＸＩ ［ここでＲ^3aは（１つ又はそれ以上のシアノ基で所望により置換される及び／又
は終結される）Ｃ_1-4アルキルを表し、Ｈａｌは上記に定義される通りである］
との、好適な溶媒（例えば、ジエチルエーテル）の存在下、例えば−２５℃〜周
囲温度での反応により製造され得る。

【００４９】 式ＩＶの化合物群は、上記に定義されるような式ＸＩＸの化合物の、上記に定
義されるような式ＩＩＩの化合物との、例えば式Ｉの化合物群の合成（方法の工
程（ａ））について上記に記載されるような反応により製造され得る。

【００５０】 式ＩＶの化合物群は、他のやり方では、上記に定義されるような式ＸＩＸの化
合物の、上記に定義されるような式ＸＶの化合物との、例えば式Ｉの化合物群の
合成（方法の工程（ｐ））について上記に記載されるような、１，１’−カルボ
ニルジイミダゾールの存在下での反応により製造され得る。

【００５１】 Ｒ²及びＲ³がＨを表す式ＩＶの化合物群は、他のやり方では、式ＸＸＩＩの対
応する化合物

【００５２】

【化２９】

【００５３】 （式中、Ｒ¹、Ｒ^5a、Ｒ^5b、Ｒ^5c、Ｒ^5d、Ｒ^5e、Ｒ^5f及びＸは上記に定義される
通りであり、ここでブリッジヘッドのＣ＝Ｏ基は、トシルヒドラジンのような適
当な薬剤を使用して活性化され得る）の、例えば式Ｉの化合物群について上記に
記載されるような（方法の工程（ｅ））、還元により製造され得る。

【００５４】 Ｒ^5c、Ｒ^5d、Ｒ^5e及び／又はＲ^5fの１つ又はそれ以上がＣ_1-3アルキルを表す
式ＩＶの化合物群は、Ｒ^5c、Ｒ^5d、Ｒ^5e及び／又はＲ^5fが（適宜）Ｈを表す式Ｉ
Ｖの化合物の、適当なアルキル化剤（例えば、硫酸ジメチル）との、例えば、好
適な強塩基（例、ｓ−ＢｕＬｉ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレン
ジアミン及び反応不活性溶媒（例、ＴＨＦ）の存在下での反応により製造され得
る。

【００５５】 式Ｖの化合物群は当業者に周知である技術により製造され得る。例えば、 （１）Ｂが−ＣＨ₂Ｏ−を表し、ＹがＯを表す式Ｖの化合物群は、式ＸＸＩＩＩ
の化合物

【００５６】

【化３０】

【００５７】 （ここでＲ⁶は上記に定義される通りである）の、式ＸＸＩＶの化合物

【００５８】

【化３１】

【００５９】 （ここでＲ⁴は上記に定義される通りである）との、好適な塩基（例えば、Ｋ₂Ｃ
Ｏ₃又はＮａＯＨ）と適切な有機溶媒（例えば、アセトニトリル又はトルエン／
水）の存在下での上昇温度（例えば、６０℃〜還流温度）で、又は先行技術に記
載の他のやり方での反応により製造され得る； （２）Ｂが−ＣＨ₂Ｏ−を表し、ＹがＯを表す式Ｖの化合物群は、他のやり方で
は、上記に定義されるような式ＸＸＩＩＩの化合物の、式ＸＸＶの化合物

【００６０】

【化３２】

【００６１】 （ここでＲ⁴は上記に定義される通りである）との、好適な塩基（例えば、Ｋ₂Ｃ
Ｏ₃又はカリウムエトキシド）と適切な有機溶媒（例えば、アセトニトリル又は
ＤＭＦ）の存在下での室温〜上昇温度（例えば、４０℃）での反応により製造さ
れ得る； （３）Ｂが単結合を表し、ＹがＯを表し、Ｒ⁴がＨを表す式Ｖの化合物群は、式
ＸＸＶＩの化合物

【００６２】

【化３３】

【００６３】 （ここでＲ⁶は上記に定義される通りである）の、例えば、好適な還元剤（例え
ば、ＮａＢＨ₄）と適当な有機溶媒（例えば、ＴＨＦ）の存在下での−１５℃〜
室温での還元に次いで、生成した中間体を好適な塩基（例、Ｋ₂ＣＯ₃）と適当な
有機溶媒（例、アセトニトリル）の存在下、例えば室温で内部置換することによ
り製造され得る； （４）ＢがＣ_1-4アルキレン、−（ＣＨ₂）_pＮ（Ｒ²⁶）−、−（ＣＨ₂）_pＳ（Ｏ
）₂−又は−（ＣＨ₂）_pＯ−（この後の３つの基では、ｐは１、２、３又は４を
表す）を表し、ＹがＯを表す式Ｖの化合物群は、式ＸＸＶＩＩの化合物

【００６４】

【化３４】

【００６５】 （ここでＢ^aは、単結合、Ｃ_1-3アルキレン、−（ＣＨ₂）_p-1Ｎ（Ｒ²⁶）−、−（
ＣＨ₂）_p-1Ｓ（Ｏ）₂−又は−（ＣＨ₂）_p-1Ｏ−（この後の３つの基では、ｐは
１、２、３又は４を表し、Ｒ²⁶は上記に定義される通りである）の、好適な酸化
剤（例えば、ｍ−クロロ過安息香酸）の存在下、例えば好適な有機溶媒（例、ジ
クロロメタン）の存在下で還流することによる、酸化により製造され得る；又は
（５）Ｂが−（ＣＨ₂）_pＯ−を表し、ＹがＮ（Ｒ¹⁰）を表し、Ｒ¹⁰が−Ｓ（Ｏ） ₂ Ｒ^15a又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁹を表す式Ｖの化合物群は、式ＸＸＶＩＩＡの化合物

【００６６】

【化３５】

【００６７】 （ここでＲ^10aは−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ^15a又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁹を表し、ｐ、Ｒ⁴、Ｒ⁶
、Ｒ^15a、Ｒ¹⁹及びＬ²は上記に定義される通りである）の、好適な塩基（例、水
酸化ナトリウム）と適当な溶媒（例、ジクロロメタン、水、又はその混合液）、
及び必要ならば（硫酸水素テトラブチルアンモニウムのような）相転移触媒の存
在下、例えば０℃〜還流温度での環化により製造され得る。

【００６８】 式ＶＩの化合物群は標準技術により製造され得る。例えば、 （１）Ｂが−（ＣＨ₂）_pＯ−を表す式ＶＩの化合物群は、式ＸＸＶＩＩＩの化合
物

【００６９】

【化３６】

【００７０】 （ここでＲ⁶は上記に定義される通りである）を、式ＸＸＩＸの化合物 Ｌ⁴−（ＣＨ₂）_p−Ｃ（Ｄ）（Ｒ⁴）−Ａ−Ｌ² ＸＸＩＸ （ここでＬ⁴は好適な脱離基（例、Ｈａｌ）を表し、Ｈａｌ、ｐ、Ｒ⁴、Ａ、Ｄ及
びＬ²は上記に定義される通りである）へカップリングすることにより製造され
得る； （２）Ｂが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²⁶）−を表す式ＶＩの化合物群は、式ＸＸＸの化合
物

【００７１】

【化３７】

【００７２】 （ここでＲ⁶及びＲ²⁶は上記に定義される通りである）を、式ＸＸＸＩの化合物 Ｌ⁴−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｄ）（Ｒ⁴）−Ａ−Ｌ² ＸＸＸＩ （ここでＬ⁴、Ｒ⁴、Ａ、Ｄ及びＬ²は上記に定義される通りである）へカップリ
ングすることにより製造され得る；いずれの場合も、当業者に周知の条件下であ
る。

【００７３】 ＡがＣ₂−アルキレンを表し、ＤがＯＲ⁹（ここでＲ⁹は所望により置換される
Ｃ_1-6アルキル、所望により置換される−（ＣＨ₂）_d−アリール又は所望により
置換される−（ＣＨ₂）_d−Ｈｅｔ²を表す）を表す、式ＶＩの化合物群は、他の
やり方では、上記に定義されるような式ＸＶＩの化合物の、式ＸＸＸＩＩの化合
物

【００７４】

【化３８】

【００７５】 ［式中、Ｒ^yはＣ_1-4アルキル又はアリール（この２つの基は、Ｃ_1-4アルキル又
はハロから選択される１つ又はそれ以上の置換基で所望により置換される）を表
し、Ｒ⁴、Ｒ⁶及びＢは上記に定義される通りである］との、例えば、好適な塩基
（例えば、Ｋ₂ＣＯ₃）と適当な有機溶媒（例えば、アセトニトリル）の存在下で
の周囲温度（例えば、２５℃）〜還流温度での反応に次いで、エステル官能基を
、当業者に周知である条件下でＬ²基（ここでＬ²は上記に定義される通りである
）へ変換することによって製造され得る。

【００７６】 Ｂが−（ＣＨ₂）_pＳ（Ｏ）−又は−（ＣＨ₂）_pＳ（Ｏ）₂−を表す式Ｖ及びＶ
Ｉの化合物群は、Ｂが−（ＣＨ₂）_pＳ−（ここでｐは上記に定義される通りであ
る）である式Ｖ又はＶＩの対応する化合物の、適当な量の好適な酸化剤（例えば
、ｍ−クロロ過安息香酸）と適当な有機溶媒の存在下での酸化により製造され得
る。

【００７７】 式ＶＩＩの化合物群は、式Ｉの化合物群に類似したやり方で製造され得る（例
えば、方法の工程（ａ）、（ｂ）又は（ｃ）を参照のこと）。 他のやり方では、ＡがＣ₂アルキレンを表す式ＶＩＩの化合物群は、上記に定
義されるような式ＩＶの対応する化合物の、式ＸＸＸＩＩＩの化合物

【００７８】

【化３９】

【００７９】 （ここでＲ⁶及びＢは上記に定義される通りである）との、例えば好適な有機溶
媒（例、エタノール）の存在下での、室温での反応により製造され得る。 式ＩＸの化合物群は、式ＸＸＸＩＩＩＡの対応する化合物

【００８０】

【化４０】

【００８１】 （ここでｃ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ^5a、Ｒ^5b、Ｒ^5c、Ｒ^5d、Ｒ^5e、Ｒ^5f、Ｒ⁶
、Ｘ、Ａ及びＢは上記に定義される通りである）の、式ＸＸＸＩＶの化合物 Ｒ^yＳ（Ｏ）₂Ｃｌ ＸＸＸＩＶ （ここでＲ^yは上記に定義される通りである）との、好適な溶媒（例、ジクロロ
メタン）の存在下、例えば−１０〜２５℃での反応に次いで、適当な溶媒（例、
ＤＭＦ）と好適な塩基（例、ＮａＨＣＯ₃）の存在下、例えば周囲温度〜還流温
度での、アジドイオンの好適な供給物（例えば、ナトリウムアジド）との反応に
より製造され得る。

【００８２】 式ＩＸの化合物群は、他のやり方では、上記に定義されるような式ＩＶの化合
物の、式ＸＸＸＩＶＡの化合物

【００８３】

【化４１】

【００８４】 （ここでＬ²、Ｒ⁴、Ｒ⁶、Ａ、Ｂ及びｃは上記に定義される通りである）との、
例えば式Ｉの化合物の製造について上記に記載されたもの（方法の工程（ｃ））
と類似の条件下で製造され得る。

【００８５】 式ＸＩＩＩの化合物群は、ＤとＲ⁴がともにＨを表し、Ｂが−Ｎ（Ｒ²⁶）Ｃ（
Ｏ）Ｏ（ＣＨ₂）−を表し、ＡがＡ^aを表し、Ａ^aが上記に定義される通りである
式Ｉの対応する化合物から、当業者に周知である条件下で、所望により置換さ れるベンジルオキシカルボニル単位を除去する（即ち、脱保護化する）ことによ
って、製造され得る。

【００８６】 式ＸＶＩＩの化合物群は、式Ｉの対応する化合物（ここでＤはＯＨを表す）の
ＯＨ基を、当業者に周知である条件の下でＬ²基に置換することにより製造され
得る。

【００８７】 Ｒ²及びＲ³がともにＨを表す式ＸＩＸの化合物群は、式ＸＸＸＶの化合物

【００８８】

【化４２】

【００８９】 （ここでＲ^5a、Ｒ^5b、Ｒ^5c、Ｒ^5d、Ｒ^5e及びＲ^5fは上記に定義される通りである
）の、適当な条件（例えば、式Ｉの化合物群の製造（方法工程（ｅ））に関して
記載されているような条件）の下での還元により製造され得る。

【００９０】 Ｒ²がＯＨを表し、Ｒ³がＲ^3aを表す式ＸＩＸの化合物群は、上記に定義される
ような式ＸＸＸＶの対応する化合物の、上記に定義されるような式ＸＸＩの化合
物との、適当な条件（例えば、Ｒ²がＯＨを表し、Ｒ³がＲ^3aを表す式ＩＩの化合
物群の製造について上記に記載したような条件）下での反応により製造され得る
。

【００９１】 式ＸＸＸＩＩＩＡの化合物群は、式Ｉの対応する化合物群に類似したやり方で
製造され得る。 式ＸＸＸＩＶＡの化合物群は、式ＩＸの化合物群に類似したやり方で、（即ち
、−（ＣＨ₂）_cＯＨ基を含む、対応するアルコールから）製造され得る。

【００９２】 式ＶＩＩＩ、ＸＸ、ＸＸＩＩ及びＸＸＸＶの化合物群（いずれの場合も、Ｒ^5c 及びＲ^5dは、いずれもＨを表す）は、有利には、式ＸＸＸＶＩの化合物

【００９３】

【化４３】

【００９４】 （ここでＲ^zはＨ又は−Ｃ（Ｏ）ＸＲ¹を表し、Ｒ¹、Ｒ^5a、Ｒ^5b、Ｒ^5e、Ｒ^5f及
びＸは上記に定義される通りである）又はそれらの保護化誘導体の、（１）式Ｘ
ＸＸＶＩＩの化合物

【００９５】

【化４４】

【００９６】 又はその保護化誘導体（ここで、Ｒ⁴、Ｒ⁶、Ａ、Ｂ及びＤは上記に定義される通
りである）、又は（２）ＮＨ₃（又はその保護化（例えばベンジル）誘導体）の
（適宜）いずれか一方との反応により、いずれの場合でもホルムアルデヒド（即
ち、パラホルムアルデヒドやホルマリン溶液のような、ホルムアルデヒドの適当
な供給物）の存在下で、製造され得る。

【００９７】 式ＶＩＩＩ、ＸＸ、ＸＸＩＩ及びＸＸＸＶの化合物群の形成は、適当な溶媒（
例えば、エタノール又はメタノール）の存在下、好ましくは、有機酸（例えば、
Ｃ_1-6カルボン酸、特に酢酸）の存在下で、例えば、室温〜還流（反応体の濃度
に依存する）の間で、上記のように実施し得る。

【００９８】 当業者はまた、Ｒ^5eとＲ^5fがＨであって、Ｒ^5c及び／又はＲ^5dがＨ以外である
式Ｉの化合物群を、例えば、上記に記載のものを含む、当業者に周知の条件下で
、 （ｉ）Ｒ^zが−Ｃ（Ｏ）ＸＲ¹を表し、Ｒ^5e及び／又はＲ^5fがＨ以外である式ＸＸ
ＸＶＩの化合物を、例えばベンジルアミン又はその誘導体と反応させること； （ｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＸＲ¹単位の除去； （ｉｉｉ）生成する化合物のフリーのビスピジン窒素での、上記に定義されるよ
うな式ＶＩの化合物との反応； （ｉｖ）ベンジル保護基の除去；及び （ｖ）生成する化合物のフリーのビスピジン窒素での、例えば上記に定義される
ような式ＩＩＩ又はＸＶの化合物との反応；によって製造するためにこの方法が
使用され得ることも理解されよう。この反応には、ある点で、ブリッジヘッドカ
ルボニル官能基の所望されるＲ²／Ｒ³基への変換が伴うだろう。

【００９９】 式ＸＸＸＶＩＩの化合物群は、文献によく知られているか、又は既知の技術を
使用して容易に入手できる。例えば、Ｄが−ＯＨを表し、Ｒ⁴がＨを表し、Ａが
ＣＨ₂を表す式ＸＸＸＶＩＩの化合物群は、Ｒ⁴がＨを表す式Ｖの化合物の、当業
者に周知である条件下での水酸化アンモニウムとの反応により製造され得る。

【０１００】 式ＩＩＩ、ＶＩＩＩＡ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＡ、ＸＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、
ＸＶＩＩＩ、ＸＶＩＩＩＡ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩＩ、ＸＸＩＶ、ＸＸＶ、ＸＸＶＩ
、ＸＸＶＩＩ、ＸＸＶＩＩＡ、ＸＸＶＩＩＩ、ＸＸＩＸ、ＸＸＸ、ＸＸＸＩ、Ｘ
ＸＸＩＩ、ＸＸＸＩＩＩ、ＸＸＸＩＶ及びＸＸＸＶＩの化合物群、及びその誘導
体は、市販されていて、文献に知られているか、又は適当な試薬及び反応条件を
使用して、すぐに入手可能な出発材料から、本明細書に記載の方法に類似してか
、又は標準技術による従来の合成法によって得ることが可能である。

【０１０１】 本明細書に定義される化合物のアリール（例えば、フェニル）及び（適宜）複
素環式基の置換基は、当業者に周知の技術を使用して他の置換基へ変換し得る。
例えば、ニトロベンゼンはアミノベンゼンへ還元され、ヒドロキシはアルコキシ
へ変換され、アルコキシはヒドロキシへ加水分解され得る、等。

【０１０２】 本発明の化合物は、従来技術を使用して、その反応混合物から単離され得る。 当業者には、上記の方法において、中間化合物の官能基が保護基により保護さ
れ得るか、又は保護される必要があり得ることが理解されよう。

【０１０３】 保護することが望まれる官能基には、ヒドロキシ、アミノ及びカルボン酸が含
まれる。ヒドロキシに適した保護基には、トリアルキルシリル及びジアリールア
ルキルシリル基（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチル
ジフェニルシリル又はトリメチルシリル）、テトラヒドロキシピラニル及びアル
キルカルボニルオキシ基（例えば、メチル−及びエチルカルボニルオキシ基）が
含まれる。アミノに適した保護基には、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカル
ボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニルが
含まれる。カルボン酸に適した保護基には、Ｃ_1-6アルキル又はベンジルエステ
ルが含まれる。

【０１０４】 官能基の保護及び脱保護は、上記に記載の反応工程の前又は後で起こり得る。 保護基は、当業者に周知であり、以下に記載されるような技術により除去され
得る。

【０１０５】 保護基の使用については、"Protective Groups in Organic Chemistry（有機
化学における保護基）", J. W. F. McOmie 編、プレナムプレス（１９７３）及
び "Protective Groups in Organic Synthesis（有機合成における保護基）",
第２版、T. W. Greene & P. G. M. Wutz, ウィリーインターサイエンス（１９９
１）に十分説明されている。

【０１０６】 当業者は、他の、場合によってはより簡便な方法で、本発明の化合物を得るた
めには、本明細書で言及した個別の方法の工程が別の順序で実施し得るか、及び
／又は、個別の反応が全体の経路の異なる段階で実施し得る（即ち、特定の反応
について上記に関連したものとは異なる中間体へ、置換基が加えられるか、及び
／又は化学変換がなされ得る）ことを理解されよう。このことは、特に、特定の
基質に存在する他の官能基の性質、重要な中間体の利用可能性、及び（適宜）採
用され得る保護基の戦略といった要因に依存する。関与する化学のタイプが、前
記合成工程において使用される試薬の選択、利用される保護基の必要性及びタイ
プ、及び反応を達成するための順序に影響を及ぼすことは明らかである。

【０１０７】 また、式Ｉの化合物群のある種の保護化誘導体（最終の脱保護段階に先立って
つくられる場合がある）は、そのままでは薬理活性を有さない場合があり、それ
らは腸管外又は経口で投与され、その後体内で代謝されて、薬理学的に有効であ
る本発明の化合物を形成し得ることも理解されよう。従って、そのような誘導体
は「プロドラッグ」として記載され得る。さらに、式Ｉのある種の化合物群は、
式Ｉの他の化合物群のプロドラッグとして作用し得る。

【０１０８】 式Ｉの化合物群のあらゆるプロドラッグが本発明の特許請求の範囲内に含まれ
る。 本明細書の上記に言及される中間体のいくつかは新規である。従って、本発明
のさらなる側面によれば：（ａ）上記に定義されるような式ＩＩの化合物、又は
その保護化誘導体；（ｂ）上記に定義されるような式ＩＶの化合物、又はその保
護化誘導体；（ｃ）上記に定義されるような式ＶＩＩＩの化合物、又はその保護
化誘導体；（ｄ）上記に定義されるような式ＸＸの化合物、又はその保護化誘導
体；及び（ｅ）上記に定義されるような式ＸＸＩＩの化合物、又はその保護化誘
導体が提供される。

【０１０９】 医療及び医薬上の使用 本発明の化合物は薬理活性を有するので有用である。従って、それらは医薬品
として望ましい。

【０１１０】 従って、本発明のさらなる側面によれば、医薬品としての使用に本発明の化合
物が提供される。 特に、本発明の化合物は、例えば以下に記載の試験に示されるように、心筋の
電気生理学的な活性を示す。

【０１１１】 従って、本発明の化合物は、不整脈、特に心房性及び心室性の不整脈の予防と
治療の両方に有用であることが期待される。 このように、本発明の化合物は、虚血性心疾患、突発性心臓発作、心筋梗塞、
心不全、心臓手術、及び血栓塞栓の病変（events）を含む、不整脈が主要な役割
を担うと考えられている心臓病、又は心臓病に関連した適応症の治療又は予防に
望ましい。

【０１１２】 不整脈の治療では、本発明の化合物は心臓の再分極化を選択的に遅らせて、Ｑ
Ｔ間隔を延長させ、特にクラスＩＩＩ活性を示すことが見出されている。本発明
の化合物は特にクラスＩＩＩ活性を示すことが見出されているが、不整脈の治療
では、その活性の形式は必ずしもこのクラスに制限されない。

【０１１３】 本発明のさらなる側面によれば、不整脈の治療の方法が提供され、この方法は
、そのような病態に罹っているか又は罹りやすい人間へ、本発明の化合物の治療
有効量を投与することを含む。

【０１１４】 医薬調製物 本発明の化合物は、通常は、フリー塩基の製剤的に許容されるイオン交換体、
又は無毒の有機又は無機の酸付加塩のいずれかとして有効成分を含んでなる医薬
調製物の形態で、製剤的に許容される剤形において、経口、皮下、静脈内、動脈
内、経皮、鼻腔内、吸入、又は他の腸管外経路により投与され得る。治療される
障害及び患者、並びに投与の経路に依存して、本発明の組成物は様々な用量で投
与され得る。

【０１１５】 本発明の化合物はまた、不整脈及び／又は他の心臓血管障害の治療に有用な他
の薬剤と組み合わせてもよい。 従って、本発明のさらなる側面によれば、製剤的に許容されるアジュバント、
希釈剤又は担体と混合して本発明の化合物を包含する医薬製剤が提供される。

【０１１６】 ヒトの治療的処置に適した本発明の化合物の１日用量は、腸管外投与では約０
．０５〜５．０ｍｇ／ｋｇ体重である。 本発明の化合物は、それらが心臓不整脈に対して有効であるという利点を有す
。

【０１１７】 本発明の化合物はまた、当技術分野で知られている化合物よりも、より有効で
あり、より毒性が少なく、より広い活性の範囲（クラスＩ、クラスＩＩ、クラス
ＩＩＩ及び／又はクラスＩＶの活性のあらゆる組み合わせ（特に、クラスＩＩＩ
活性にクラスＩ、クラスＩＩ及び／又はクラスＩＶ活性が加わること）を示すこ
とを含む）を有し、より強力であり、より少ない副作用（多形性心室頻拍のよう
な催不整脈のより低い発症率を含む）を産生し、より容易に吸収され得るか、又
はそれらに優る他の有用な薬理学的特性を有し得るという利点も有する可能性が
ある。

【０１１８】 生物学的試験 試験Ａ 麻酔モルモットにおける電気生理学的な一次効果 体重６６０〜１１００ｇのモルモットを使用した。この動物は実験前の少なく
とも１週間収容し、その間、餌と水道水が自由に摂れるようにした。

【０１１９】 ペントバルビタール（４０〜５０ｍｇ／ｋｇ）の腹腔内注射により麻酔を導入
し、（血圧測定と血液サンプリングのために）１方の頚動脈と（薬剤注入のため
に）１方の頚静脈にカテーテルを導入した。ＥＣＧ（第ＩＩ誘導）の記録のため
に四肢上に針電極を置いた。直腸内にサーミスタを置き、この動物を加熱パッド
上に置いて、３７．５〜３８．５℃の直腸温度にセットした。

【０１２０】 気管切開を実施し、小動物用ベンチレータの使用により、動物を室内空気で人
工呼吸させ、血液ガスをこの生物種の正常範囲内に設定した。自律的な影響を減
らすために、両方の迷走神経を頚部において切断し、実験開始の１５分前に、プ
ロプラノロール０．５ｍｇ／ｋｇを静脈内で与えた。

【０１２１】 左心室の心外膜を左側開胸により曝し、単相活動電位（ＭＡＰ）の記録のため
に特別設計の吸引電極を左心室のフリー壁（ｆｒｅｅ ｗａｌｌ）へ適用した。
この電極を、許容し得るシグナルが記録される間は１つの位置に保ち、そうでな
くなれば、新しい位置へ動かした。ペーシング用の双極性電極を左心房へクリッ
プ付けした。特別設計の定電流刺激装置を用いてペーシング（２ｍｓ間隔、２回
の拡張期閾値）を実施した。試験全体で、５分につき１分間の間、正常洞率より
やや高い脈拍数に心臓のペースを保った。

【０１２２】 血圧、ＭＡＰシグナル、及び第ＩＩ誘導ＥＣＧをＭｉｎｇｏｇｒａｐｈインク
ジェットレコーダー（ジーメンス−エレマ、スウェーデン）に記録した。各ペー
シング系列の最終１０秒と洞リズムに続く１分の最終１０秒間のあらゆるシグナ
ルをＰＣ上に採取（サンプリング振動数：１０００Ｈｚ）した。実験動物で測定
される生理学的シグナルの獲得及び分析のために開発された特別作成プログラム
を使用して、このシグナルを処理した（Axenborg and Hirsch, Comput. Methods
Programs Biomed. 41, 55 (1993) を参照のこと）。

【０１２３】 試験法は、ペーシングと洞リズムの両方の間で、５分ごとに、２種の基本コン
トロール記録を取ることから構成された。２回目のコントロール記録の後で、試
験物質の第一用量を０．２ｍＬの量で３０秒間頚静脈カテーテルへ注入した。３
分後、ペーシングを開始し、新たな記録取りをした。先の投薬から５分後、第二
用量の試験物質を投与した。各実験の間、６〜１０回の連続用量を与えた。

【０１２４】 データ解析 この分析で測定される様々な変数のなかで、活性化合物の比較及び選択に最も
重要なものとして３つを選択した。選択された３つの変数とは、ペーシングの間
の７５％再分極におけるＭＡＰ時間、ペーシングの間の心房−心室（ＡＶ）伝導
時間（心房ペースパルスと心室ＭＡＰの開始の間隔として定義される）、及び心
拍数（洞リズムの間のＲＰ間隔として定義される）である。収縮期及び拡張期の
血圧を測定し、麻酔された動物の血行力学的な状態を判断した。さらに、不整脈
及び／又は形態学上の変化についてＥＣＧを確認した。

【０１２５】 ２回のコントロール記録の平均を０に設定し、試験物質の連続投与後に記録さ
れる効果をこの数値からの変化率として表現した。これらの比率を各記録の前に
投与される累積用量に対してプロットすることによって、用量−反応曲線を作成
することが可能になった。このようにして、各実験から３種の用量−反応曲線（
ＭＡＰ時間について１つ、ＡＶ伝導時間について１つ、及び洞脈拍数（ＲＰ間隔
）について１つ）を得た。試験物質について実施したすべての実験の平均曲線を
算出し、この平均曲線から効力値を導いた。上記の実験におけるすべての用量−
反応曲線は得られるデータ点の線形関係により作成した。基準ラインから１０％
ＭＡＰ時間を延長させる累積用量（Ｄ₁₀）を、研究下の薬剤のクラスＩＩＩ電気
生理学的強度を評価するための指標として使用した。

【０１２６】 本発明を以下の実施例により詳しく説明する。

【０１２７】

【実施例】

一般的な実験法 質量スペクトルは、エレクトロスプレーインターフェースの備わったＦｉｎｎ
ｉｇａｎ ＭＡＴ ＴＳＱ７００三重四極子質量分析計（ＦＡＢ−ＭＳ）、及び
エレクトロスプレーインターフェースの備わったＶＧ Ｐｌａｔｆｏｒｍ ＩＩ
質量分析計（ＬＳ−ＭＳ）、ヒューレットパッカードＨＰ−５−ＭＳ ＧＣカラ
ムによりヒューレットパッカードモデル５９７３Ａ質量分析計に連結したヒュー
レットパッカードモデル６８９０ガスクロマトグラフ、又は島津ＱＰ−５０００
ＧＣ／質量分析計（ＣＩ、メタン）で記録をとった。¹Ｈ ＮＭＲ及び¹³Ｃ Ｎ
ＭＲの測定は、それぞれ３００、４００及び５００ＭＨｚの¹Ｈ振動数で作動し
、それぞれ７５．５、１００．６及び１２５．７ＭＨｚの¹³Ｃ振動数で作動する
、ＢＲＵＫＥＲ ＡＣＰ３００とＶａｒｉａｎ ＵＮＩＴＹ＋４００及び５００
分光計で実施した。他のやり方では、¹³Ｃ ＮＭＲの測定は、５０．３ＭＨｚの
振動数でＢＲＵＫＥＲ ＡＣＥ２００分光計で実施された。

【０１２８】 ロータマーは、スペクトル解釈の容易さに依存して、スペクトルに示される場
合もあれば示されない場合もある。特に断らなければ、化学シフトは溶媒を内部
標準としてｐｐｍで与えられる。

【０１２９】 実施例１ ｔｅｒｔ−ブチル ７［３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピ
ル］−２，４−ジメチル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−
カルボキシレート （ｉ）３，７−ジベンジル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−９
−オン 副題の化合物を、J. Org. Chem., 41 (9), 1976, pp. 1593-1597 に記載の方
法により製造した。

【０１３０】 （ｉｉ）３，７−ジベンジル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン 副題の化合物を、Ｎ−ベンジル−Ｎ’−メチルビスピドンの代わりに（上記の
工程（ｉ）からの）３，７−ジベンジル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１
］ノナン−９−オンを使用して、J. Org. Chem., 41 (9), 1976, 1593-1597 に
記載の方法により製造した。

【０１３１】 （ｉｉｉ）３−ベンジル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン ３，７−ジベンジル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン（上記の
工程（ｉｉ）から；９７ｇ；６．４ミリモル）の水性エタノール（９５％）溶液
を、反応が終了したことをｔｌｃが示すまで、５％ Ｐｄ／Ｃ上、１気圧で水素
添加した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通した濾過により触媒を除去し
、濾液を減圧濃縮して副題の化合物を定量的な収量で得た。

【０１３２】

【化４５】

【０１３３】 （ｉｖ）ｔｅｒｔ−ブチル ７−ベンジル−３，７−ジアザビシクロ［３．３
．１］ノナン−３−カルボキシレート ３−ベンジル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン（上記の工程（
ｉｉｉ）から；６０ｇ；２７７ミリモル）のＴＨＦ（６００ｍＬ）溶液へ、重炭
酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルをゆっくりと加えた。（ｔｌｃにより示されるように）
出発材料がすべて消費されるまで室温で反応液を撹拌した。次いで、溶媒を減圧
除去して、副題の化合物の定量的な収量を得た。 （ｖ）ｔｅｒｔ−ブチル ７−ベンジル−２−メチル−３，７−ジアザビシクロ
［３．３．１］ノナン−３−カルボキシレート Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（０．９８ｇ；８．４ミ
リモル）にｓ−ＢｕＬｉ／シクロヘキサン（８．４６ｍＬ；１．３Ｍ；１１ミリ
モル）を加えた溶液を、ｔｅｒｔ−ブチル ７−ベンジル−３，７−ジアザビシ
クロ［３．３．１］ノナン−３−カルボキシレート（上記の工程（ｉｖ）から；
２．６５ｇ；８．４ミリモル）の冷却（−７０℃）され、撹拌されたＴＨＦ（１
７ｍＬ）溶液へ、不活性気体（Ｎ₂）下で加えた。次いでこの反応混合液を−４
０°まで温め、その温度で１時間撹拌した。温度を再び−７０℃へ下げ、硫酸ジ
メチル（１．６４ｇ；１３．０ミリモル）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を加えた。次
いで、温度が室温に至ってから、溶媒を蒸発させ、残渣をジエチルエーテルと水
の間に分画した。有機層を分離し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）させ、濃縮させて、カラ
ムクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ；４０：１）にかけ、副題の化合
物を収率３０％で得た。

【０１３４】 （ｖｉ）ｔｅｒｔ−ブチル ７−ベンジル−２，４−ジメチル−３，７−ジア
ザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボキシレート 副題の化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル ７−ベンジル−３，７−ジアザビシクロ
［３．３．１］ノナン−３−カルボキシレートの代わりに、（上記の工程（ｖ）
からの）ｔｅｒｔ−ブチル ７−ベンジル−２−メチル−３，７−ジアザビシク
ロ［３．３．１］ノナン−３−カルボキシレートを使用して、上記の工程（ｖ）
に記載の方法により、収率６５％で製造した。

【０１３５】 （ｖｉｉ）ｔｅｒｔ−ブチル ２，４−ジメチル−３，７−ジアザビシクロ［
３．３．１］ノナン−３−カルボキシレート 副題の化合物を、３，７−ジベンジル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１
］ノナンの代わりに、（上記の工程（ｖｉ）からの）ｔｅｒｔ−ブチル ７−ベ
ンジル−２，４−ジメチル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３
−カルボキシレートを使用して、上記の工程（ｉｉｉ）に記載の方法により、定
量的な収率で製造した。

【０１３６】 （ｖｉｉｉ）ｔｅｒｔ−ブチル ７［３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒ
ドロキシプロピル］−２，４−ジメチル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１
］ノナン−３−カルボキシレート 表題の化合物を、３−ベンジル−６，８−ジメチル−３，７−ジアザビシクロ
［３．３．１］ノナンの代わりに、（上記の工程（ｖｉ）からの）ｔｅｒｔ−ブ
チル ２，４−ジメチル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−
カルボキシレートを使用して、下記の実施例２（ｉｉｉ）に記載の方法により、
（カラムクロマトグラフィーによる精製後の）収率７５％で製造した。

【０１３７】

【化４６】

【０１３８】 実施例２ ｔｅｒｔ−ブチル ７［３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピ
ル］−６，８−ジメチル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−
カルボキシレート （ｉ）４−（２−オキシラニルメトキシ）ベンゾニトリル ｐ−シアノフェノール（２３８ｇ）の撹拌されたアセトニトリル（２．０Ｌ）
の溶液へ、エピクロロヒドリン（８００ｍＬ）及びＫ₂ＣＯ₃（４１４ｇ）を加え
た。この反応混合液を不活性気体下で２時間還流させた後、まだ熱い間に濾過し
た。精製した濾液を濃縮して澄明な油状物にした。これをジイソプロリルエーテ
ルから結晶化させて、副題の化合物を収率７５％で得た。

【０１３９】 （ｉｉ）３−ベンジル−６，８−ジメチル−３，７−ジアザビシクロ［３．３
．１］ノナン ＨＣｌで飽和した酢酸エチル（１０ｍＬ）を、ｔｅｒｔ−ブチル ７−ベンジ
ル−２，４−ジメチル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カ
ルボキシレート（上記の実施例１（ｖｉ）から；１．０４ｇ；３．０１ミリモル
）の撹拌された酢酸エチル（５ｍＬ）溶液へ加えた。この反応混合液を室温で２
時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＨに再び溶かし、イオ
ン交換樹脂（Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ（登録商標）ＩＲＡ４００）に通し、濃縮し、
次いで凍結乾燥して、副題の化合物を定量的な収率で得た。

【０１４０】 （ｉｉｉ）３−ベンジル−７−［３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロ
キシプロピル］−６，８−ジメチル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノ
ナン；ジアステレオマー１及び２ ３−ベンジル−６，８−ジメチル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノ
ナン（上記の工程（ｉｉ）から；１１．０ｇ；４５．５ミリモル）及び４−（２
−オキシラニルメトキシ）ベンゾニトリル（上記の工程（ｉ）から；７．９７ｇ
；４５．５ミリモル）のＩＰＡ−水（９９：１；４４ｍＬ）混合液を６０℃で１
２時間撹拌した。この反応混合液を減圧下で濃縮し、残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂に再び溶
かし、最初に鹹水で、次に水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）
し、濃縮した。粗混合物は、４種のジアステレオマー（２種のジアステレオマー
対の混合物）から構成された。このジアステレオマー対をシリカのクロマトグラ
フィー（ＮＨ₃飽和ＭｅＯＨを１０％含むＤＣＭ）により分離した。

【０１４１】 （ｉｖ）３−［３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−
２，４−ジメチル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン；ジアステレ
オマー１及び２ 副題の化合物対を、３，７−ジベンジル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．
１］ノナンの代わりに、３−ベンジル−７−［３−（４−シアノフェノキシ）−
２−ヒドロキシプロピル］−６，８−ジメチル−３，７−ジアザビシクロ［３．
３．１］ノナンのジアステレオマー対（上記の工程（ｉｉｉ）からの対）を使用
して、実施例１（ｉｉｉ）に記載の方法により、定量的な収率で製造した。

【０１４２】 （ｖ）ｔｅｒｔ−ブチル ７−［３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロ
キシプロピル］−６，８−ジメチル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノ
ナン−３−カルボキシレート；ジアステレオマー１ 表題の化合物を、３−ベンジル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ
ンの代わりに、３−［３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル
］−２，４−ジメチル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン（上記の
工程（ｉｖ）からのジアステレオマー１）を使用して、実施例１（ｉｖ）に記載
の方法により、収率５０％で製造した。

【０１４３】

【化４７】

【０１４４】 （ｖｉ）ｔｅｒｔ−ブチル ７−［３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒド
ロキシプロピル］−６，８−ジメチル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］
ノナン−３−カルボキシレート；ジアステレオマー２ 表題の化合物を、３−ベンジル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ
ンの代わりに、３−［３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル
］−２，４−ジメチル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン（上記の
工程（ｉｖ）からのジアステレオマー２）を使用して、実施例１（ｉｖ）に記載
の方法により、収率５０％で製造した。

【０１４５】

【化４８】

【０１４６】 実施例３ ｔｅｒｔ−ブチル ７−［３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロ
ピル］−６−メチル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カル
ボキシレート （ｉ）３−ベンジル−６−メチル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノ
ナン 副題の化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル ７−ベンジル−２，４−ジメチル−３，
７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボキシレートの代わりに、
（実施例１（ｖ）からの）ｔｅｒｔ−ブチル ７−ベンジル−２−メチル−３，
７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボキシレートを使用して、
上記の実施例２（ｉｉ）に記載の方法により製造した。

【０１４７】 （ｉｉ）３−ベンジル−７−［３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキ
シプロピル］−６−メチル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン 副題の化合物を、３−ベンジル−６，８−ジメチル−３，７−ジアザビシクロ
［３．３．１］ノナンの代わりに、（上記の工程（ｉ）からの）３−ベンジル−
６−メチル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナンを使用して、上記の
実施例２（ｉｉｉ）に記載の方法により製造した。

【０１４８】 （ｉｉｉ）３−［３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］
−２−メチル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン 副題の化合物を、３，７−ジベンジル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１
］ノナンの代わりに、（上記の工程（ｉｉ）からの）３−ベンジル−７−［３−
（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−６−メチル−３，７−
ジアザビシクロ［３．３．１］ノナンを使用して、上記の実施例１（ｉｉｉ）に
記載の方法により製造した。

【０１４９】 （ｉｖ）ｔｅｒｔ−ブチル ７−［３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒド
ロキシプロピル］−６−メチル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン
−３−カルボキシレート 表題の化合物を、３−ベンジル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ
ンの代わりに、（上記の工程（ｉｉｉ）からの）３−［３−（４−シアノフェノ
キシ）−２−ヒドロキシプロピル］−２−メチル−３，７−ジアザビシクロ［３
．３．１］ノナンを使用して、上記の実施例１（ｉｖ）に記載の方法により製造
した。

【０１５０】

【化４９】

【０１５１】 実施例４ ｔｅｒｔ−ブチル ７−［（２Ｓ）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒド
ロキシプロピル］−６，８−ジメチル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］
ノナン−３−カルボキシレート （ｉ）４−［（２Ｓ）−オキシラニルメトキシ］ベンゾニトリル （Ｒ）−（−）−エピクロロヒドリンを使用すること以外は、上記の実施例２
（ｉ）に記載の方法により、副題の化合物を収率９０％で製造した。

【０１５２】

【化５０】

【０１５３】 （ｉｉ）３−ベンジル−７−［（２Ｓ）−３−（４−シアノフェノキシ）−２
−ヒドロキシプロピル］−６，８−ジメチル−３，７−ジアザビシクロ［３．３
．１］ノナン；ジアステレオマー１及び２ 副題の化合物を、４−（２−オキシラニルメトキシ）ベンゾニトリルの代わり
に（上記の工程（ｉ）からの）４−［（２Ｓ）−オキシラニルメトキシ］ベンゾ
ニトリルを使用して、上記の実施例２（ｉｉｉ）に記載の方法により製造し、ジ
アステレオマーの対を得た。このジアステレオマーをシリカのカラムクロマトグ
ラフィー（ＤＣＭと１０％のＮＨ₃飽和ＭｅＯＨ）により分離した。

【０１５４】 （ｉｉｉ）３−［（２Ｓ）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシ
プロピル］−２，４−ジメチル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン
；ジアステレオマー１及び２ 副題の化合物を、３−ベンジル−７−［３−（４−シアノフェノキシ）−２−
ヒドロキシプロピル］−６−メチル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノ
ナンの代わりに、３−ベンジル−７−［（２Ｓ）−３−（４−シアノフェノキシ
）−２−ヒドロキシプロピル］−６，８−ジメチル−３，７−ジアザビシクロ［
３．３．１］ノナン（上記の工程（ｉｉ）からのジアステレオマー１及び２）を
使用して、上記の実施例３（ｉｉｉ）に記載の方法により製造した。

【０１５５】 （ｉｖ）ｔｅｒｔ−ブチル ７−［（２Ｓ）−３−（４−シアノフェノキシ）
−２−ヒドロキシプロピル］−６，８−ジメチル−３，７−ジアザビシクロ［３
．３．１］ノナン−３−カルボキシレート；ジアステレオマー１ ３−ベンジル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナンの代わりに、３
−［（２Ｓ）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−２
−メチル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン（上記の工程（ｉｉｉ
）からのジアステレオマー１）を使用して、上記の実施例１（ｉｖ）に記載の方
法により製造した。

【０１５６】

【化５１】

【０１５７】 （ｖ）ｔｅｒｔ−ブチル ７−［（２Ｓ）−３−（４−シアノフェノキシ）−
２−ヒドロキシプロピル］−６，８−ジメチル−３，７−ジアザビシクロ［３．
３．１］ノナン−３−カルボキシレート；ジアステレオマー２ ３−ベンジル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナンの代わりに、３
−［（２Ｓ）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−２
−メチル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン（上記の工程（ｉｉｉ
）からのジアステレオマー２）を使用して、上記の実施例１（ｉｖ）に記載の方
法により製造した。

【０１５８】

【化５２】

【０１５９】 実施例５ 上記実施例１〜４の化合物群を上記の試験Ａで試験し、すべて６．０より高い
Ｄ₁₀値を示すことを見出した。

【０１６０】 略号 ＡｃＯＨ＝酢酸 ａｑ．＝水性 ａｔｍ．＝気体 Ｂｕ＝ブチル ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド ＥＩ＝電子イオン化 Ｅｔ＝エチル ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル ＥｔＯＨ＝エタノール ＥＳＩ＝電子スプレーインターフェース ＦＡＢ＝高速原子衝突 ｈ＝時間 ＩＰＡ＝イソプロパノール ＬＣ＝液体クロマトグラフィー ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー Ｍｅ＝メチル ＭｅＣＮ＝アセトニトリル ＭｅＯＨ＝メタノール ｍｉｎ．＝分 ＭＳ＝質量分析法 ＮＡＤＰＨ＝還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸 ＮＭＲ＝核磁気共鳴 Ｐｄ／Ｃ＝パラジウム／カーボン ｒｔ．＝室温 ｓａｔ．＝飽和 ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン ｔ．ｌ．ｃ．＝薄層クロマトグラフィー 添字のｎ、ｉ、ｓ及びｔは、その通常の意味を有する：ノルマル、イソ、２級、
３級。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/10 Ａ６１Ｐ 9/10 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ， ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，Ｋ Ｇ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ， ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ Ｄ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ， ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ホッフマン，クルト−ユーゲン スウェーデン国エス−431 83 メルンダ ル，アストラゼネカ・エアル・オー・デ ー・メルンダル (72)発明者 オールッソン，ベングト スウェーデン国エス−431 83 メルンダ ル，アストラゼネカ・エアル・オー・デ ー・メルンダル Ｆターム(参考） 4C065 AA09 BB09 CC01 DD02 EE02 HH09 JJ01 KK09 LL01 PP03 QQ04 QQ05 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 CB09 MA01 MA04 NA14 ZA36 ZA54

Claims (26)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式Ｉの化合物 【化１】 ［式中： Ｒ¹は、Ｃ_1-12アルキル、−（ＣＨ₂）_a−アリール、又は−（ＣＨ₂）_a−Ｈｅ
   ｔ¹（これらはいずれも、−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ_1-4アルキル及び／
   又はＣ_1-4アルコキシから選択される１つ又はそれ以上の置換基により、所望に
   より（適宜）置換される及び／又は終結される）を表し； ａは０、１、２、３又は４を表し； Ｈｅｔ¹は、酸素、窒素及び／又はイオウから選択される１つ又はそれ以上の
   ヘテロ原子を含有し、さらに所望により１つ又はそれ以上の＝Ｏ置換基を包含す
   る、５〜１０員の複素環式環を表し； ＸはＯ又はＳを表し； Ｒ^5a、Ｒ^5b、Ｒ^5c、Ｒ^5d、Ｒ^5e及びＲ^5fは、独立してＨ又はＣ_1-3アルキルを
   表し； Ｒ²及びＲ³は、独立してＨ、Ｃ_1-4アルキル（１つ又はそれ以上のニトロ又は
   シアノ基で所望により置換される及び／又は終結される）、ＯＲ⁷、Ｎ（Ｒ^7a）
   Ｒ^7b、ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁸を表すか、又は一緒に−Ｏ−（ＣＨ₂）₂−Ｏ−、−（ＣＨ₂ ）₃−、−（ＣＨ₂）₄−又は−（ＣＨ₂）₅−を形成し； Ｒ⁷及びＲ⁸は、独立してＨ、Ｃ_1-6アルキル又は−（ＣＨ₂）_b−アリール（後
   の２つの基は、−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ_1-4アルキル及び／又はＣ_1-4 アルコキシから選択される１つ又はそれ以上の置換基により、所望により置換さ
   れる及び／又は終結される）を表し； Ｒ^7a及びＲ^7bは、独立してＨ又はＣ_1-6アルキルを表し； ｂは０、１、２、３又は４を表し； Ｒ⁴はＨ又はＣ_1-6アルキルを表し； ＤはＨ、Ｃ_1-4アルキル、−ＯＲ⁹、又は−（ＣＨ₂）_cＮ（Ｒ¹⁰）（Ｒ¹¹）を表
   し； Ｒ⁹は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ¹²、−（ＣＨ₂）_d−アリール又は−
   （ＣＨ₂）_d−Ｈｅｔ²（後の３つの基は、−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ_1-4 アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｒ¹³、Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁴及び／又は−Ｎ（
   Ｈ）Ｓ（Ｏ）_eＲ¹⁵から選択される１つ又はそれ以上の置換基により所望により
   置換される）を表し； Ｒ¹⁰は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、−（ＣＨ₂）_f−アリール、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ₂、
   −Ｓ（Ｏ）₂Ｒ^15a、−［Ｃ（Ｏ）］_gＮ（Ｒ¹⁶）（Ｒ¹⁷）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁸又は
   −Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁹を表し； ｅは０、１又は２を表し； ｇは１又は２を表し； Ｒ¹¹は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ²⁰又は−（ＣＨ₂）_h−アリール（
   最後の基は、−ＯＨ、シアノ、ハロ、アミノ、ニトロ、Ｃ_1-6アルキル及び／又
   はＣ_1-6アルコキシから選択される１つ又はそれ以上の置換基により所望により
   （適宜）置換される及び／又は終結される）を表し； Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹及びＲ²⁰は、独立して、Ｈ、Ｃ_{1- 6} アルキル、Ｈｅｔ³又は−（ＣＨ₂）_j−アリール（後の３つの基は、−ＯＨ、シ
   アノ、ハロ、アミノ、ニトロ、Ｃ_1-6アルキル及び／又はＣ_1-6アルコキシから選
   択される１つ又はそれ以上の置換基により所望により（適宜）置換される及び／
   又は終結される）を表し； Ｒ¹⁵及びＲ^15aは、独立して、Ｃ_1-6アルキル、アリール又は−（ＣＨ₂）_k−ア
   リール（これらはいずれも、ハロ、ニトロ、Ｃ_1-6アルキル及び／又はＣ_1-6アル
   コキシから選択される１つ又はそれ以上の置換基により、所望により（適宜）置
   換される及び／又は終結される）を表し； ｃ、ｄ、ｆ、ｈ、ｊ及びｋは、独立して、０、１、２、３又は４を表し； Ｈｅｔ²及びＨｅｔ³は、独立して、酸素、窒素及び／又はイオウから選択され
   る１つ又はそれ以上のヘテロ原子を含有し、さらに１つ又はそれ以上の＝Ｏ置換
   基を所望により包含する、５〜１０員の複素環式環を表し； Ｒ⁶は、−ＯＨ、シアノ、ハロ、アミノ、ニトロ、Ｃ_1-6アルキル（所望により
   Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^20aにより終結される）、Ｃ_1-6アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ
   （Ｈ）Ｒ²¹、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ²²、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）₂Ｒ²³及び／又
   は−ＯＳ（Ｏ）₂Ｒ²⁴から選択される１つ又はそれ以上の所望の置換基を表し； Ｒ²¹及びＲ²²は、独立してＨ又はＣ_1-6アルキルを表し； Ｒ^20a、Ｒ²³及びＲ²⁴は、独立してＣ_1-6アルキルを表し； Ａは、単結合、Ｃ_1-6アルキレン、−Ｎ（Ｒ²⁵）（ＣＨ₂）_m−、−Ｏ（ＣＨ₂） _m −又は−（ＣＨ₂）_mＣ（Ｈ）（ＯＲ²⁵）（ＣＨ₂）_n−（後の３つの基では、−
   （ＣＨ₂）_m−基がビスピジン窒素原子に付き、後の４つの基は１つ又はそれ以上
   の−ＯＨ基により所望により置換される）を表し； Ｂは、単結合、Ｃ_1-4アルキレン、−（ＣＨ₂）_pＮ（Ｒ²⁶）−、−（ＣＨ₂）_p
   Ｓ（Ｏ）_q−、−（ＣＨ₂）_pＯ−（この後の３つの基では、−（ＣＨ₂）_p−基が
   、Ｄ及びＲ⁴を担う炭素原子に付く）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²⁶）−（この後の基で
   は、−Ｃ（Ｏ）−基が、Ｄ及びＲ⁴を担う炭素原子に付く）、−Ｎ（Ｒ²⁶）Ｃ（
   Ｏ）Ｏ（ＣＨ₂）_p−又は−Ｎ（Ｒ²⁶）（ＣＨ₂）_p−（この後の２つの基では、−
   Ｎ（Ｒ²⁶）基が、Ｄ及びＲ⁴を担う炭素原子に付く）を表し； ｍ、ｎ及びｐは、独立して、０、１、２、３又は４を表し； ｑは０、１又は２を表し； Ｒ²⁵は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル又はＣ（Ｏ）Ｒ²⁷を表し； Ｒ²⁶は、Ｈ又はＣ_1-6アルキルを表し； Ｒ²⁷は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ｈｅｔ⁴又は−（ＣＨ₂）_r−アリール（後の２つ
   の基は、−ＯＨ、シアノ、ハロ、アミノ、ニトロ、Ｃ_1-6アルキル及び／又はＣ_{1 -6} アルコキシから選択される１つ又はそれ以上の置換基により所望により（適宜
   ）置換される及び／又は終結される）を表し； Ｈｅｔ⁴は、酸素、窒素及び／又はイオウから選択される１つ又はそれ以上の
   ヘテロ原子を含有し、さらに１つ又はそれ以上の＝Ｏ置換基を所望により包含す
   る、５〜１０員の複素環式環を表し； ｒは０、１、２、３又は４を表す］、 又はその製剤的に許容される誘導体； ［但し： （ａ）Ｒ^5a、Ｒ^5b、Ｒ^5c、Ｒ^5d、Ｒ^5e及びＲ^5fが、すべて同時にＨを表すことは
   なく； （ｂ）Ｒ^5c、Ｒ^5d、Ｒ^5e及びＲ^5fがすべてＨを表すとき、Ｒ^5a及びＲ^5bはＣ_1-3
   アルキルを表さず；及び （ｃ）Ｄが−ＯＨ又は−（ＣＨ₂）_cＮ（Ｒ¹⁰）Ｒ¹¹（ここでｃは０を表す）を表
   すならば： （ｉ）Ａは−Ｎ（Ｒ²⁵）（ＣＨ₂）_m−、−Ｏ（ＣＨ₂）_m−又は−（ＣＨ₂）_mＣ
   （Ｈ）（ＯＲ²⁵）（ＣＨ₂）_n−（ここでｎは０である）を表さず；及び／又は
   （ｉｉ）Ｂが−（ＣＨ₂）_pＮ（Ｒ²⁶）−、−（ＣＨ₂）_pＳ（Ｏ）_q−又は−（Ｃ
   Ｈ₂）_pＯ−を表すとき、ｐは０を表さない］。
2. 【請求項２】 Ｒ¹が所望により置換される−（ＣＨ₂）_a−フェニル（ここ
   でａは０、１、２又は３である）、又は所望により置換され、所望により不飽和
   の、線状、分岐又は環式のＣ_1-8アルキルを表す（この後の基は酸素原子により
   中断され得る）、請求項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】 Ｒ²がＨを表す、請求項１又は請求項２に記載の化合物。
4. 【請求項４】 Ｒ³がＨを表す、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合
   物。
5. 【請求項５】 Ｒ⁴がＨ又はＣ_1-3アルキルを表す、請求項１〜４のいずれか
   １項に記載の化合物。
6. 【請求項６】 Ｒ^5a及びＲ^5bがいずれもＨを表すか、又はいずれもメチルを
   表す、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
7. 【請求項７】 Ｒ^5c、Ｒ^5d、Ｒ^5e及びＲ^5fが、独立して、Ｈ又はＣ_1-2アル
   キルを表す、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
8. 【請求項８】 Ｒ⁶が、Ｃ_1-6アルキル｛このアルキル基はＮ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）
   ＯＲ^20a基（ここでＲ^20aはＣ_1-5アルキルを表す）により終結される場合がある
   ｝、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ²¹及び／又は−Ｎ（Ｈ）Ｓ（
   Ｏ）₂Ｒ²³から選択される１つ又はそれ以上の置換基を表す、請求項１〜７のい
   ずれか１項に記載の化合物。
9. 【請求項９】 ＸがＯを表す、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物
   。
10. 【請求項１０】 Ａが、単結合か、線状又は分岐のＣ_1-4アルキレン（この
    基はまた所望によりＯにより中断される）を表す、請求項１〜９のいずれか１項
    に記載の化合物。
11. 【請求項１１】 Ｂが、単結合、Ｃ_1-4アルキレン、−（ＣＨ₂）_pＯ−又は
    −（ＣＨ₂）_pＮ（Ｒ²⁶）−（この後の２つの場合、ｐは１、２又は３である）を
    表す、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
12. 【請求項１２】 ＤがＨ、ＯＲ⁹（ここでＲ⁹はＨ、Ｃ_1-3アルキル、又は所
    望により置換されるフェニルを表す）又はＮ（Ｈ）Ｒ¹⁰（ここでＲ¹⁰はＨ又はＣ _1-4 アルキルを表す）を表す、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
13. 【請求項１３】 請求項１〜１２のいずれか１項に定義される化合物を製剤
    的に許容されるアジュバント、希釈剤又は担体とともに包含する医薬製剤。
14. 【請求項１４】 請求項１〜１２のいずれか１項に定義される化合物を含ん
    でなる、不整脈の予防又は治療における使用のための医薬製剤。
15. 【請求項１５】 医薬品としての使用のための、請求項１〜１２のいずれか
    １項に定義される化合物。
16. 【請求項１６】 不整脈の予防又は治療における使用のための、請求項１〜
    １２のいずれか１項に定義される化合物。
17. 【請求項１７】 不整脈の予防又は治療における使用のための医薬品を製造
    するときの有効成分としての、請求項１〜１２のいずれか１項に定義される化合
    物の使用。
18. 【請求項１８】 不整脈が心房性又は心室性の不整脈である、請求項１７に
    記載の使用。
19. 【請求項１９】 不整脈の予防又は治療の方法であって、そのような病態に
    罹っているか、又は罹患しやすいヒトへ、請求項１〜１２のいずれか１項に定義
    される化合物の治療有効量を投与することを含む、前記方法。
20. 【請求項２０】 請求項１に定義される式Ｉの化合物の製造法であって： （ａ）式ＩＩの化合物 【化２】 （式中、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ^5a、Ｒ^5b、Ｒ^5c、Ｒ^5d、Ｒ^5e、Ｒ^5f、Ｒ⁶、Ａ、Ｂ及
    びＤは請求項１に定義される通りである）の、式ＩＩＩの化合物 Ｒ¹ＸＣ（Ｏ）Ｌ¹ ＩＩＩ （ここでＬ¹は脱離基を表し、Ｒ¹及びＸは請求項１に定義される通りである）と
    の反応； （ｂ）ＡがＣＨ₂を表し、Ｄが−ＯＨ又は−Ｎ（Ｈ）Ｒ¹⁰（ここでＲ¹⁰は請求
    項１に定義される通りである）を表す式Ｉの化合物群については、式ＩＶの化合
    物 【化３】 （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ^5a、Ｒ^5b、Ｒ^5c、Ｒ^5d、Ｒ^5e、Ｒ^5f及びＸは請求項
    １に定義される通りである）の、式Ｖの化合物 【化４】 （ここでＹはＯ又はＮ（Ｒ¹⁰）を表し、Ｒ⁴、Ｒ⁶、Ｒ¹⁰及びＢは請求項１に定義
    される通りである）との反応； （ｃ）上記に定義される式ＩＶの化合物の、式ＶＩの化合物 【化５】 （ここでＬ²は脱離基を表し、Ｒ⁴、Ｒ⁶、Ａ、Ｂ及びＤは請求項１に定義される
    通りである）との反応； （ｄ）ＤがＨ又はＯＨを表し、Ｒ⁴がＨを表す式Ｉの化合物群については、式
    ＶＩＩの化合物 【化６】 （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ^5a、Ｒ^5b、Ｒ^5c、Ｒ^5d、Ｒ^5e、Ｒ^5f、Ｒ⁶、Ａ、Ｂ及
    びＸは請求項１に定義される通りである）の還元； （ｅ）Ｒ²及びＲ³の一方がＨ又はＯＨを表し、他方がＨを表す式Ｉの化合物群
    については、式ＶＩＩＩの対応する化合物 【化７】 （式中、Ｒ¹、Ｒ⁴、Ｒ^5a、Ｒ^5b、Ｒ^5c、Ｒ^5d、Ｒ^5e、Ｒ^5f、Ｒ⁶、Ａ、Ｂ、Ｄ及
    びＸは請求項１に定義される通りである）の還元； （ｆ）Ｒ²及び／又はＲ³がＯＣ（Ｏ）Ｒ⁸を表し、Ｒ⁸が請求項１に定義される
    通りである式Ｉの化合物群については、Ｒ²及び／又はＲ³が（適宜）ＯＨを表す
    式Ｉの対応する化合物の、式ＶＩＩＩＡの化合物 Ｒ⁸ＣＯ₂Ｈ ＶＩＩＩＡ （ここでＲ⁸は請求項１に定義される通りである）とのカップリング； （ｇ）Ｄが−（ＣＨ₂）_cＮＨ₂を表す式Ｉの化合物群については、対応する式
    ＩＸの化合物 【化８】 （式中、ｃ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ^5a、Ｒ^5b、Ｒ^5c、Ｒ^5d、Ｒ^5e、Ｒ^5f、Ｒ⁶
    、Ａ、Ｂ及びＸは請求項１に定義される通りである）の還元； （ｈ）Ｄが−Ｎ（Ｒ¹¹）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ¹⁷）（ここで、Ｒ¹¹及びＲ¹⁷は請求
    項１に定義される通りであるが、Ｒ¹¹はＣ（Ｏ）Ｒ²⁰を表さない）を表す式Ｉの
    化合物群については、Ｄが−Ｎ（Ｒ¹¹）Ｈ（ここでＲ¹¹は請求項１に定義される
    通りであるが、それはＣ（Ｏ）Ｒ²⁰を表さない）を表す式Ｉの対応する化合物の
    （ここでＲ²⁰は請求項１に定義される通りである）、式Ｘの化合物 Ｒ¹⁷Ｎ＝Ｃ＝Ｏ Ｘ （ここでＲ¹⁷は請求項１に定義される通りである）との反応； （ｉ）Ｄが−Ｎ（Ｈ）［Ｃ（Ｏ）］₂ＮＨ₂を表す式Ｉの化合物群については、
    Ｄが−ＮＨ₂を表す式Ｉの対応する化合物の、シュウ酸ジアミドとの反応； （ｊ）Ｄが−Ｎ（Ｒ¹¹）Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁸（ここで、Ｒ¹¹及びＲ¹⁸は請求項１に定
    義される通りであるが、Ｒ¹¹はＣ（Ｏ）Ｒ²⁰を表さない）を表す式Ｉの化合物群
    については、Ｄが−Ｎ（Ｒ¹¹）Ｈ（ここでＲ¹¹は請求項１に定義される通りであ
    るが、それはＣ（Ｏ）Ｒ²⁰を表さない）を表す式Ｉの対応する化合物の、式ＸＩ
    の化合物 Ｒ¹⁸Ｃ（Ｏ）Ｒ^x ＸＩ （ここでＲ^xは好適な脱離基を表し、Ｒ¹⁸は請求項１に定義される通りである）
    との反応； （ｋ）Ｄが−Ｎ（Ｈ）Ｒ¹⁰を表し、Ｒ¹⁰が請求項１に定義される通りであるが
    、それがＨも−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ₂も表さない式Ｉの化合物群については、Ｄが−
    ＮＨ₂を表す式Ｉの対応する化合物の、式ＸＩＡの化合物 Ｒ^10aＬ¹ ＸＩＡ （ここでＲ^10aは請求項１に定義されるＲ¹⁰を表すが、それはＨも−Ｃ（ＮＨ）
    ＮＨ₂も表さず、Ｌ¹は上記に定義される通りである）との反応； （ｌ）ビスピジン窒素Ｎ−オキシド誘導体である式Ｉの化合物群については、
    式Ｉの対応する化合物の対応するビスピジン窒素の酸化； （ｍ）Ｃ_1-4アルキル４級アンモニウム塩誘導体（ここで、アルキル基はビス
    ピジン窒素に付いている）である式Ｉの化合物群については、式Ｉの対応する化
    合物の、式ＸＩＩの化合物 Ｒ^aＨａｌ ＸＩＩ （ここでＲ^aはＣ_1-4アルキルを表し、ＨａｌはＣｌ、Ｂｒ又はＩを表す）とのビ
    スピジン窒素での反応； （ｎ）Ｄ及びＲ⁴が両方ともＨを表し、ＡがＣ_1-6アルキレンを表し、Ｂが−Ｎ
    （Ｒ²⁶）（ＣＨ₂）_p−を表し、Ｒ²⁶及びｐが請求項１に定義される通りである式
    Ｉの化合物群については、式ＸＩＩＩの化合物 【化９】 （ここでＡ^aはＣ_1-6アルキレンを表し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ^5a、Ｒ^5b、Ｒ^5c、Ｒ^{5 d} 、Ｒ^5e、Ｒ^5f、Ｒ²⁶及びＸは請求項１に定義される通りである）の、式ＸＩＶ
    の化合物 【化１０】 （ここでＲ⁶及びｐは請求項１に定義される通りであり、Ｈａｌは上記に定義さ
    れる通りである）との反応； （ｏ）上記に定義される式ＩＩの化合物の、式ＸＶの化合物 Ｒ¹ＸＨ ＸＶ （ここでＲ¹及びＸは請求項１に定義される通りである）との、１，１’−カル
    ボニルジイミダゾールの存在下での反応； （ｐ）Ｒ⁹が、所望により置換されるＣ_1-6アルキル、所望により置換される−
    （ＣＨ₂）_d−アリール、又は所望により置換される−（ＣＨ₂）_d−Ｈｅｔ²を表
    す式Ｉの化合物群については、ＤがＯＨを表す式Ｉの対応する化合物の、式ＸＶ
    Ｉの化合物 Ｒ^9aＯＨ ＸＶＩ （ここでＲ^9aは、所望により置換されるＣ_1-6アルキル、所望により置換される
    −（ＣＨ₂）_d−アリール、又は所望により置換される−（ＣＨ₂）_d−Ｈｅｔ²を
    表し、ｄ及びＨｅｔ²は請求項１に定義される通りである）との反応； （ｑ）Ｒ⁹が、所望により置換されるＣ_1-6アルキル、所望により置換される−
    （ＣＨ₂）_d−アリール、又は所望により置換される−（ＣＨ₂）_d−Ｈｅｔ²を表
    す式Ｉの化合物群については、式ＸＶＩＩの化合物 【化１１】 （式中、Ｌ²は上記の定義通りであり、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ^5a、Ｒ^5b、Ｒ^5c
    、Ｒ^5d、Ｒ^5e、Ｒ^5f、Ｒ⁶、Ｘ、Ａ及びＢは請求項１に定義される通りである）
    の、上記に定義される式ＸＶＩの化合物との反応； （ｒ）Ｒ⁹がＣ（Ｏ）Ｒ¹²を表し、Ｒ¹²が請求項１に定義される通りである式
    Ｉの化合物群については、ＤがＯＨを表す式Ｉの対応する化合物の、式ＸＶＩＩ
    Ｉの化合物 Ｒ¹²ＣＯ₂Ｈ ＸＶＩＩＩ （ここでＲ¹²は請求項１に定義される通りである）との反応； （ｓ）Ｒ²及びＲ³の一方又は両方が−Ｎ（Ｒ^7a）Ｒ^7b（ここでＲ^7a及びＲ^7bの
    一方又は両方はＣ_1-6アルキルを表す）を表す式Ｉの化合物群については、Ｒ²及
    び／又はＲ³が（適宜）−Ｎ（Ｒ^7a）Ｒ^7b（ここでＲ^7a及び／又はＲ^7bは（適宜
    ）Ｈを表す）を表す式Ｉの対応する化合物の、式ＸＶＩＩＩＡの化合物 Ｒ^7cＬ¹ ＸＶＩＩＩＡ （ここでＲ^7cはＣ_1-6アルキルを表し、Ｌ¹は上記の定義通りである）を使用する
    、アルキル化； （ｔ）１つのＲ⁶置換基を別の置換基へ変換すること；又は （ｕ）請求項１に定義される式Ｉの化合物の保護化誘導体を脱保護化すること
    を含む、前記方法。
21. 【請求項２１】 請求項２０に定義される式ＩＩの化合物、又はその保護化
    誘導体。
22. 【請求項２２】 請求項２０に定義される式ＩＶの化合物、又はその保護化
    誘導体。
23. 【請求項２３】 請求項２０に定義される式ＶＩＩＩの化合物、又はその保
    護化誘導体。
24. 【請求項２４】 式ＸＸの化合物 【化１２】 （ここでＲ⁴、Ｒ^5a、Ｒ^5b、Ｒ^5c、Ｒ^5d、Ｒ^5e、Ｒ^5f、Ｒ⁶、Ａ、Ｂ及びＤは請求
    項１に定義される通りである）、又はその保護化誘導体。
25. 【請求項２５】 式ＸＸＩＩの化合物 【化１３】 （ここでＲ¹、Ｒ^5a、Ｒ^5b、Ｒ^5c、Ｒ^5d、Ｒ^5e、Ｒ^5f及びＸは請求項１に定義さ
    れる通りである）、又はその保護化誘導体。
26. 【請求項２６】 式ＶＩＩＩ、ＸＸ、ＸＸＩＩ又はＸＸＸＶの化合物（本明
    細書で定義されるように、いずれの場合でも、Ｒ^5cとＲ^5dは両方ともＨを表す）
    の製造法であって、式ＸＸＸＶＩの化合物 【化１４】 （ここでＲ^zはＨ又は−Ｃ（Ｏ）ＸＲ¹を表し、Ｒ¹、Ｒ^5a、Ｒ^5b、Ｒ^5e、Ｒ^5f及
    びＸは請求項１に定義される通りである）又はその保護化誘導体の、 （１）式ＸＸＸＶＩＩの化合物 【化１５】 又はその保護化誘導体（ここでＲ⁴、Ｒ⁶、Ａ、Ｂ及びＤは請求項１に定義される
    通りである）；又は （２）ＮＨ₃（又はその保護化誘導体） の（適宜）いずれかとの、ホルムアルデヒド存在下での反応を含む方法。