CN1187351C - 桥合二哌啶化合物及其用途，制备方法和中间体以及含有这些化合物的药物组合物 - Google Patents

桥合二哌啶化合物及其用途，制备方法和中间体以及含有这些化合物的药物组合物 Download PDF

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CN1187351C CNB008116075A CN00811607A CN1187351C CN 1187351 C CN1187351 C CN 1187351C CN B008116075 A CNB008116075 A CN B008116075A CN 00811607 A CN00811607 A CN 00811607A CN 1187351 C CN1187351 C CN 1187351C
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Abstract

本发明提供了式(I)化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5a、R5b、R5c、R5d、R5e、R5f、R6、X、A、B和D具有说明书中给出的含义，该化合物可用于用于预防和治疗心律失常、特别是房性和室性心律失常。

Description

桥合二哌啶化合物及其用途、制备方法和中间体 以及含有这些化合物的药物组合物
发明领域
本发明涉及新的药用化合物，尤其是用于治疗心脏心律失常的化合物。
背景和现有技术
心脏心律失常可定义为心脏搏动的速率、规律性或起点的异常或者引起活化顺序异常的传导障碍。临床上，心律失常可根据推定的起点(即室上性的，包括心房和房室的心律失常以及心室的心律失常)和/或速率(即心动过缓(缓慢型)和心律加快(快速型))来分类。
在心脏心律失常的治疗中，主要通过减慢传导速度起作用的“传统”抗心律失常药物(I类抗心律失常药)在临床试验中的阴性结果(参见，例如New England Journal of Medicine，321，406(1989)中报道的心脏心律失常抑制试验(CAST)的结果)促进了针对可以选择性延迟心脏复极化从而延长QT间断的化合物的药物开发。III类抗心律失常药可定义为延长跨膜动作电位持续时间(通过阻断向外的K+流或者增加向内的离子流产生)和不应性但不影响心脏传导的药物。
此前通过延迟复极化起作用的已知药物(III类或其它药物)的最主要缺点是已知它们都会表现出被称为尖端扭转型室速的独特的致心律失常形式，其有时是致命的。从安全性的角度来讲，这一现象(也是由于给药非心脏病药物，如吩噻嗪类、三环类抗抑郁药、抗组胺药和抗生素所表现出的现象)的最小化是提供有效抗心律失常药物所要解决的关键问题。
以桥合二哌啶(bispidine)(3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷)为基础的抗心律失常药物已知记载于国际专利申请WO 91/07405，欧洲专利申请306871、08343和655228，美国专利3962449、4556662、4550112、4459301和5468858，以及期刊文章，包括J.Med.Chem.，39，2559(1996)；Pharmacol.Res.，24，149(1991)；Circulation，90，2032(1994)和Anal.Sci.9，429(1993)。已知的以桥合二哌啶为基础的抗心律失常化合物包括比沙雷米(3-甲基-7-乙基-9α，4’-(Cl-苯甲酰氧基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷)、替地沙米(3’，7’-二(环丙基甲基)螺(环戊烷-1，9’)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷)、SAZ-VII-22(3-(4-氯苯甲酰)-7-异丙基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷)、SAZ-VII-23(3-苯甲酰基-7-异丙基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷)、GLG-V-13(3-[4-(1H-咪唑-1-基)苯甲酰基]-7-异丙基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷)、KMC-IV-84(7-[4’-(1H-咪唑-1-基)苯磺酰基]-3-异丙基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷二氢高氯酸盐和氨巴利特(3-(4-氨基苯甲酰基)-7-苄基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷)。
我们出人意料地发现以桥合二哌啶为基础的一组新化合物可以表现出电生理活性，优选III类药的电生理活性，因此预期可用于治疗心脏心律失常。
发明公开
本发明提供了式I化合物或其可药用衍生物，
Figure C0081160700091
其中
R1表示C1-12烷基、-(CH2)a-芳基或-(CH2)a-Het1(所有这些基团均可以选择性地被一个或多个选自下列的取代基取代和/或终止(如果合适的话)：-OH、卤素、氰基、硝基、C1-4烷基和/或C1-4烷氧基)；
a表示0、1、2、3或4；
Het1表示含有一个或多个选自氧、氮和/或硫的杂原子的5-10元杂环，该杂环还可以选择性地含有一个或多个＝O取代基；
X表示O或S；
R5a、R5b、R5c、R5d、R5e和R5f彼此独立地表示H或C1-3烷基；
R2和R3彼此独立地表示H、C1-4烷基(选择性地被一个或多个硝基或氰基取代和/或终止)、OR7、N(R7a)R7b、OC(O)R8或者合在一起形成-O-(CH2)2-O-、-(CH2)3-、-(CH2)4-或-(CH2)5-；
R7和R8彼此独立地表示H、C1-6烷基或-(CH2)b-芳基(后两个基团可以选择性地被一个或多个选自下列的取代基取代和/或终止：-OH、卤素、氰基、硝基、C1-4烷基和/或C1-4烷氧基)；
R7a和R7b彼此独立地表示H或C1-6烷基；
b表示0、1、2、3或4；
R4表示H或C1-6烷基；
D表示H、C1-4烷基、-OR9或-(CH2)cN(R10)(R11)；
R9表示H、C1-6烷基、-C(O)R12、-(CH2)d-芳基或-(CH2)d-Het2(其中，后三个基团选择性地被一个或多个选自下列的取代基取代：-OH、卤素、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)R13、C(O)OR14和/或-N(H)S(O)eR15)；
R10表示H、C1-6烷基、-(CH2)f-芳基、-C(NH)NH2、-S(O)2R15a、-[C(O)]gN(R16)(R17)、-C(O)R18或-C(O)OR19；
e表示0、1或2；
g表示1或2；
R11表示H、C1-6烷基、-C(O)R20或-(CH2)h-芳基(后一基团可以选择性地被一个或多个选自下列的取代基取代和/或终止(如果合适的话)：-OH、氰基、卤素、氨基、硝基、C1-6烷基和/或C1-6烷氧基)；
R12、R13、R14、R16、R17、R18、R19和R20彼此独立地表示H、C1-6烷基、Het3或-(CH2)j-芳基(后一基团可以选择性地被一个或多个选自下列的取代基取代和/或终止(如果合适的话)：-OH、氰基、卤素、氨基、硝基、C1-6烷基和/或C1-6烷氧基)；
R15和R15a彼此独立地表示C1-6烷基、芳基或-(CH2)k-芳基(所有这些基团均可以选择性地被一个或多个选自下列的取代基取代和/或终止(如果合适的话)：卤素、硝基、C1-6烷基和/或C1-6烷氧基)；
c、d、f、h、j和k彼此独立地表示0、1、2、3或4；
Het2和Het3彼此独立地表示含有一个或多个选自氧、氮和/或硫的杂原子的5-10元杂环，该杂环还可以选择性地含有一个或多个＝O取代基；
R6表示一个或多个选自下列的选择性的取代基：-OH、氰基、卤素、氨基、硝基、C1-6烷基(选择性地被N(H)C(O)OR20a终止)、C1-6烷氧基、-C(O)N(H)R21、-NHC(O)N(H)R22、-N(H)S(O)2R23和/或-OS(O)2R24；
R21和R22彼此独立地表示H或C1-6烷基；
R20a、R23和R24彼此独立地表示C1-6烷基；
A表示单键、C1-6亚烷基、-N(R25)(CH2)m-、-O(CH2)m-或-(CH2)m-C(H)(OR25)(CH2)n-(在后三个基团中，-(CH2)m-基团与桥合二哌啶的氮原子相连，并且后四个基团选择性地被一个或多个-OH基团取代)；
B表示单键、C1-4亚烷基、-(CH2)pN(R26)-、-(CH2)pS(O)q-、-(CH2)pO-(在后三个基团中，-(CH2)p-基团与带有D和R4的碳原子相连)、-C(O)N(R26)-(在该基团中，-C(O)-基团与带有D和R4的碳原子相连)、-N(R26)C(O)O(CH2)p-或-N(R26)(CH2)p-(在后两个基团中，N(R26)基团与带有D和R4的碳原子相连)；
m、n和p彼此独立地表示0、1、2、3或4；
q表示0、1或2；
R25表示H、C1-6烷基或C(O)R27；
R26表示H或C1-6烷基；
R27表示H、C1-6烷基、Het4或-(CH2)r-芳基(后两个基团选择性地被一个或多个选自下列的取代基取代和/或终止(如果合适的话)：-OH、氰基、卤素、氨基、硝基、C1-6烷基和/或C1-6烷氧基)；
Het4表示含有一个或多个选自氧、氮和/或硫的杂原子的5-10元杂环，该杂环还可以选择性地含有一个或多个＝O取代基；
r表示0、1、2、3或4；
条件是：
(a)R5a、R5b、R5c、R5d、R5e和R5f不同时表示H；
(b)当R5c、R5d、R5e和R5f均表示H时，R5a和R5b不表示C1-3烷基；以及
(c)当D表示-OH或是其中的c表示0的-(CH2)cN(R10)R11时，则：
(i)A不表示-N(R25)(CH2)m-、-O(CH2)m-或-(CH2)mC(H)(OR25)(CH2)n-(其中n是0)；和/或
(ii)当B表示-(CH2)pN(R26)-、-(CH2)pS(O)q-或-(CH2)pO-时，p不表示0，
这些化合物在下文中称为“本发明的化合物”。
可提及的芳基包括C6-10芳基，例如苯基、萘基等。可提及的氧芳基包括C6-10氧芳基，例如氧苯基(苯氧基)、氧萘基(萘氧基)等。当被取代时，芳基和芳氧基优选被1-3个取代基取代。
可提及的Het1、Het2、Het3和Het4基团包括含1-4个杂原子(选自氧、氮和/或硫)并且其中环原子总数为5-10的杂环。Het(Het1、Het2、Het3和Het4)基团可以是完全/部分芳香性的，并且可以是双环的。可提及的杂环基团包括吗啉基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噌啉基、喹唑啉基、二氮杂萘基、嘌呤基、苯并咪唑基、嘧啶基、哌嗪基、吡嗪基、哌啶基、吡啶基、吡咯啉基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、三唑基、咪唑基、喹啉基、异喹啉基、二噁烷基、苯并二噁烷基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二氧杂环庚烷基、苯并吗啉基、吲哚基、吡唑基、吡咯基、苯并噻吩基、噻吩基、苯并二氢吡喃基、苯并二氢噻喃基、苯并呋喃基、吡喃基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、呋喃基等。如果合适，Het(Het1、Het2、Het3和Het4)基团上的取代基可位于环系的任何原子、包括杂原子上。Het(Het1、Het2、Het3和Het4)基团的连接点可以是环系中的任何原子，包括杂原子(如果合适的话)。Het(Het1、Het2、Het3和Het4)基团可以选择性地是N-或S-氧化形式的。
可药用衍生物包括盐和溶剂化物。可提及的盐包括酸加成盐。可药用衍生物还包括C1-4烷基季铵盐和N-氧化物，条件是当N-氧化物存在时：
(a)Het(Het1、Het2、Het3和Het4)基团不含有未氧化的S-原子；
(b)X不表示S；
(c)当B表示-(CH2)pS(O)q-时，q不表示0；和/或
(d)当R9被N(H)S(O)eR15取代时，e不表示0。
本发明的化合物可以表现出互变异构现象。所有这些互变异构形式以及它们的混合物均包括在本发明的范围内。
本发明的化合物还可包含-个或多个不对称碳原子，因此可表现出旋光和/或非对映异构现象。非对映异构体可采用常规技术，例如色谱或分级结晶方法分离。各种立体异构体可通过采用常规技术，如分级结晶或HPLC分离外消旋体或化合物的其它混合物得到。或者，所需的旋光异构体可通过如下方法制备：在不会引起外消旋化或差向异构化的条件下用适宜的旋光活性原料进行反应；或者用例如纯手性的酸衍生化，然后通过常规方法(例如HPLC、硅胶色谱)分离非对映体形式的酯。所有立体异构体均包括在本发明范围内。
R1、R2、R3、R4、R5a、R5b、R5c、R5d、R5e、R5f、R6、R7、R7a、R7b、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R15a、R16、R17、R18、R19、R20、R20a、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27和D可以表示的烷基和可以对R1、R7、R8、R9、R11、R12、R13、R14、R15、R15a、R16、R17、R18、R19、R20和R27进行取代的烷基；以及R6可以表示的烷氧基和可以对R1、R7、R8、R9、R11、R12、R13、R14、R15、R15a、R16、R17、R18、R19、R20和R27进行取代的烷氧基可以是直链的，或者当存在足够数量的(即，三个)碳原子时，它们也可以是支链或环状的。此外，当存在足够数量的(即，四个)碳原子时，该烷基和烷氧基也可以是部分环状/无环形式的。该烷基和烷氧基还可以是饱和的，或者当存在足够数量的(即，两个)碳原子时，它们可以是不饱和的和/或被氧间断和/或被一个或多个氟基团取代。
A和B可表示的亚烷基基团，以及R1、R2和R3(合在一起)、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R15a、R16、R17、R18、R19、R20、R27、A、B和D可包括的含有-(CH2)-的基团，可以是直链的，或者当存在足够数量的(即，两个)碳原子时，可以是支链形式的。该亚烷基和包含-(CH2)-的链可以是饱和的，或者当存在足够数量的(即，两个)碳原子时，它们可以是不饱和的和/或被氧间断。
本文所用的术语“卤素”包括氟、氯、溴或碘。
缩写列在本说明书的最后。
另一方面，本发明提供了以上定义的式I化合物，但进一步的条件是：
(a)当A表示-N(R25)(CH2)m-或-O(CH2)m-时，则m不表示0或1；和
(b)当D表示-OH或是其中的c表示0的-(CH2)cN(R10)R11时，则B不表示-N(R26)C(O)O(CH2)p-或-N(R26)(CH2)p-。
优选的本发明化合物包括如下化合物，其中：
R1表示选择性取代的-(CH2)a-苯基，其中a是0、1、2或3，或者更优选的，选择性取代的、选择性不饱和的、直链、直链或环状的C1-8烷基(后一基团还可以被氧原子间断)；
R2表示H；
R3表示H；
R4表示H或C1-3烷基；
R5a和R5b同时表示H或者同时表示甲基；
R5c、R5d、R5e和R5f彼此独立地表示H或C1-2烷基；
R6表示一个或多个选自下列的取代基：C1-6烷基(该烷基可以选择性地被N(H)C(O)OR20a基团终止(其中R20a表示C1-5烷基))、氰基、硝基、氨基、C(O)N(H)R21和/或-N(H)S(O)2R23，
X表示O；
A表示单键或直链或支链的C1-4亚烷基(该基团还可以选择性被O间断)；
B表示单键、C1-4亚烷基、-(CH2)pO-或-(CH2)pN(R26)-(在后两种情况下，p是1、2或3)；
D表示H、OR9(其中R9表示H、C1-3烷基或选择性取代的苯基)或N(H)R10(其中R10表示H或C1-4烷基)；
当带有A的桥合二哌啶的氮选择性地带有C1-4烷基从而形成季铵盐时，该烷基是甲基。
更优选的本发明化合物包括如下化合物，其中：
R1表示直链或支链的C2-6烷基；
R4表示H；
R5a和R5b均表示H；
R6表示氰基，优选在B的对位；
A表示C1-4亚烷基；
B表示单键或-(CH2)pO-(其中p是1或2)；
D表示H、OH、NH2或苯氧基(在苯环上选择性地被一个或多个C1-3烷氧基取代)。
优选的本发明化合物包括以下实施例中描述的化合物。
制备方法
本发明还提供了制备式I化合物的方法，该方法包括：
(a)在室温或高于室温的温度下、在适宜的碱(例如氢氧化钠水溶液、碳酸钾或三乙胺)和适宜的有机溶剂(例如CH2Cl2、THF、乙腈、甲苯或这些溶剂的混合物)的存在下，将式II化合物
Figure C0081160700151
其中R2、R3、R4、R5a、R5b、R5c、R5d、R5e、R5f、R6、A、B和D如上所定义，与式III化合物反应，
               R1XC(O)L1                      III
其中L1表示离去基，例如Hal、咪唑基或-OC(O)XR1，Hal表示Cl、Br或I，R1和X如上所定义；
(b)对于其中A表示CH2，D表示-OH或-N(H)R10(其中的R10如上所定义)的式I化合物，在升高的温度(例如60℃至回流)下、在适宜的溶剂(例如低级烷基醇(例如IPA)、乙腈或低级烷基醇和水的混合物)的存在下，将式IV化合物
Figure C0081160700161
其中R1、R2、R3、R5a、R5b、R5c、R5d、R5e、R5f和X如上所定义，与式V化合物反应，
Figure C0081160700162
其中Y表示O或N(R10)，R4、R6、R10和B如上所定义；
(c)在升高的温度(例如35℃至回流温度)下、在适宜的碱(例如三乙胺或K2CO3)和适宜的有机溶剂(例如乙腈或二甲亚砜)的存在下，将以上定义的式IV化合物与式VI化合物反应，
其中L2表示离去基(例如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或Hal，其中Hal如上所定义)，R4、R6、A、B和D如上所定义；
(d)对于其中D表示H或OH并且R4表示H的式I化合物，在存在适宜的还原剂并且在适当的反应条件下，将式VII化合物还原
其中R1、R2、R3、R5a、R5b、R5c、R5d、R5e、R5f、R6、A、B和X如上所定义；例如，为了形成其中D表示-OH的式I化合物，可以在温和的反应条件下、在例如硼氢化钠和适宜有机溶剂(例如THF)的存在下进行还原；为了形成其中D表示H的式I化合物，可以通过将所涉及的C＝O基团用适宜的试剂(例如甲苯磺酰基肼)在适宜还原剂(例如硼氢化钠或氰基硼氢化钠)和适宜有机溶剂(例如低级烷基醇)的存在下活化来进行还原；
(e)对于其中R2和R3均表示H的式I化合物，将相应的式VIII化合物还原，
其中R1、R4、R5a、R5b、R5c、R5d、R5e、R5f、R6、A、B、D和X如上所定义，其中的桥头C＝O基团可以用适宜的试剂例如甲苯磺酰基肼在适宜还原剂(例如硼氢化钠或氰基硼氢化钠)和适宜有机溶剂(例如低级烷基醇)的存在下活化；当C＝O基团被活化时，活化步骤可以在室温至回流温度下、在适宜有机溶剂(例如低级烷基醇如甲醇、乙醇或IPA)的存在下进行，然后可向反应混合物中加入还原剂并在60℃至回流的温度下、优选在适宜的有机酸(例如乙酸)的存在下进行还原；
(f)对于其中R2和R3之一表示H而另一个表示-OH的式I化合物，将以上定义的式VIII化合物在温和还原剂例如硼氢化钠和适宜的有机溶剂(例如低级醇如甲醇或乙醇)的存在下还原；
(g)对于其中R2和/或R3表示OC(O)R8并且R8如上所定义的式I化合物，在室温(例如25℃)和适宜的偶联剂(例如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺)、适宜的催化剂(例如4-二甲基氨基吡啶)和反应惰性有机溶剂(例如THF)的存在下，将其中R2和/或R3(如果合适的话)表示OH的相应的式I化合物和式VIIIA化合物偶联，
            R8CO2H                        VIIIA
其中R8如上所定义；
(h)对于其中D表示-(CH2)cNH2的式I化合物，通过在适宜的压力下、在适宜的催化剂(例如钯/碳)和适宜溶剂(例如水-乙醇混合物)的存在下氢化将相应的式IX化合物还原，
其中c、R1、R2、R3、R4、R5a、R5b、R5c、R5d、R5e、R5f、R6、A、B和X如上所定义；
(i)对于其中D表示-N(R11)C(O)NH(R17)、其中R11和R17如上所定义但R11不表示C(O)R20的式I化合物，在室温(例如25℃)和适宜溶剂(例如苯)的存在下，将其中D表示-N(R11)H、其中R11如上所定义但不表示C(O)R20并且其中的R20如上所定义的相应的式I化合物与式X化合物反应，
            R17N＝C＝O                          X
其中R17如上所定义；
(j)对于其中D表示-N(H)[C(O)]2NH2的式I化合物，在-10℃至25℃和适宜偶联剂(例如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺)、适宜的活化剂(例如1-羟基苯并三唑)、适宜的碱(例如三乙胺)和反应惰性有机溶剂(例如DMF)的存在下，将其中D表示-NH2的相应的式I化合物与草酸二酰胺反应；
(k)对于其中D表示-N(R11)C(O)R18、其中R11和R18如上所定义但R11不表示C(O)R20的式I化合物，在室温至回流温度下、在适宜的溶剂(例如甲醇或DMSO)和(如果合适的话)适宜的碱(例如KCO3或TEA)的存在下，将其中D表示-N(R11)H、其中R11如上所定义但不表示C(O)R20的相应的式I化合物与式XI化合物反应，
       R18C(O)Rx                       XI
其中Rx表示适宜的离去基，例如C1-4烷氧基、Hal(例如Cl、Br)或对-硝基苯基，R18如上所定义；
(1)对于其中D表示-N(H)R10，R10如上所定义但不表示H或-C(NH)NH2的式I化合物，在本领域技术人员已知的的条件下，将其中D表示NH2的相应的式I化合物与式XIA化合物反应，
       R10aL1                          XIA
其中R10a表示以上所定义的R10，但不表示H或-C(NH)NH2，L1如上所定义；
(m)对于桥合二哌啶-氮的N-氧化物衍生物形式的式I化合物，在适宜氧化剂(例如间氯过苯甲酸)的存在下，在例如0℃和适宜有机溶剂(例如DCM)的存在下，氧化相应式I化合物的相应的桥合二哌啶氮原子；
(n)对于C1-4烷基季铵盐衍生物形式的式I化合物(其中的烷基与桥合二哌啶的氮原子相连)，在室温和适宜有机溶剂(例如DMF)的存在下，使相应的式I化合物的桥合二哌啶氮原子与式XII化合物反应，
              RaHal                              XII
其中Ra表示C1-4烷基并且Hal如上所定义；然后在适宜的抗衡离子提供剂(例如NH4OAc)的存在下(用例如HPLC)进行纯化；
(o)对于其中D和R4均表示H，A表示C1-6亚烷基，B表示-N(R26)(CH2)p-并且R26和p如上所定义的式I化合物，在40℃和适宜有机溶剂(例如乙腈)的存在下，将式XIII化合物
Figure C0081160700211
其中Aa表示C1-6亚烷基，R1、R2、R3、R5a、R5b、R5c、R5d、R5e、R5f、R26和X如上所定义，与式XIV化合物反应，
Figure C0081160700212
其中R6、p和Hal如上所定义；
(p)在1，1’-羰基二咪唑的存在下、通过在适宜有机溶剂(例如THF)的存在下回流，将以上定义的式II化合物与式XV化合物反应，
             R1XH                            XV
其中R1和X如上所定义；
(q)对于其中R9表示选择性取代的C1-6烷基、选择性取代的-(CH2)d-芳基或选择性取代的-(CH2)d-Het2的式I化合物，在室温(例如25℃)至回流的温度下，在Mitsunobu-类型的反应条件下(即，在例如三苯基膦、偶氮二甲酸衍生物(例如1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶)和适宜有机溶剂(如二氯甲烷)的存在下)，将其中D表示OH的相应的式I化合物与式XVI化合物反应，
           R9aOH                            XVI
其中R9a表示选择性取代的C1-6烷基、选择性取代的-(CH2)d-芳基或选择性取代的-(CH2)d-Het2，d和Het2如上所定义；
(r)对于其中R9表示选择性取代的C1-6烷基、选择性取代的-(CH2)d-芳基或选择性取代的-(CH2)d-Het2的式I化合物，在室温(例如25℃)至回流的温度下，在Williamson-类型的反应条件下(即，在适宜的碱(例如KOH或NaH)和适宜有机溶剂(例如二甲亚砜或DMF)的存在下)，将式XVII化合物，
其中L2、R1、R2、R3、R4、R5a、R5b、R5c、R5d、R5e、R5f、R6、X、A和B如上所定义，与以上所定义的式XVI化合物反应；
(s)对于其中R9表示C(O)R12并且R12如上所定义的式I化合物，在室温(例如25℃)和适宜的偶联剂(例如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺)、适宜的催化剂(例如4-二甲基氨基吡啶)和反应惰性有机溶剂(例如THF)的存在下，将其中D表示OH的相应的式I化合物与式XVIII化合物反应，
           R12CO2H                          XVIII
其中R12如上所定义；
(t)对于其中R2和R3之一或者二者均表示-N(R7a)R7b并且其中R7a和R7b之一或者二者均表示C1-6烷基的式I化合物，将其中R2和/或R3表示-N(R7a)R7b(如果合适的话)并且其中R7a和/或R7b(如果合适的话)表示H的相应的式I化合物用式XVIIIA化合物在本领域技术人员已知的条件下烷基化，
           R7cL1                         XVIIIA
其中R7c表示C1-6烷基，L1如上所定义；或
(u)用本领域技术人员已知的方法将一种R6取代基转化成另一种。
式II化合物可以通过将式XIX化合物，
Figure C0081160700231
其中R2、R3、R5a、R5b、R5c、R5d、R5e和R5f如上所定义，与以上所定义的式VI化合物按照以上合成式I化合物的描述(步骤(c))反应进行制备。
其中A表示CH2并且D表示OH或N(H)R10的式II化合物可以通过将以上所定义的式XIX的化合物与以上所定义的式V化合物按照以上合成式I化合物的描述(步骤(b))反应进行制备。
其中R2和R3均表示H的式II化合物可以通过将式XX化合物还原进行制备，
Figure C0081160700241
其中R4、R5a、R5b、R5c、R5d、R5e、R5f、R6、A、B和D如上所定义，其中的C＝O基团可以用适宜的试剂例如甲苯磺酰基肼按照以上合成式I化合物的描述(步骤(e))进行活化。
其中R2表示OH并且R3表示选择性取代的C1-4烷基的式II化合物可以通过在适宜溶剂(例如乙醚)的存在下于-25℃至室温下将式XX化合物或其保护了的衍生物与式XXI化合物反应进行制备，
           R3aMgHal                           XXI
其中R3a表示C1-4烷基(选择性地被一个或多个氰基取代和/或终止)，Hal如上所定义。
式IV化合物可以通过将以上所定义的式XIX化合物与以上所定义的式III化合物按照以上合成式I化合物的描述(步骤(a))反应进行制备。
式IV化合物还可以通过将以上所定义的式XIX化合物与以上所定义的式XV化合物在1，1’-羰基二咪唑的存在下按照以上合成式I化合物的描述(步骤(p))反应进行制备。
其中R2和R3表示H的式IV化合物还可以通过将相应的式XXII化合物还原进行制备，
其中R1、R5a、R5b、R5c、R5d、R5e、R5f和X如上所定义，其中的桥头C＝O基团可以用适宜的试剂例如甲苯磺酰基肼按照以上合成式I化合物的描述(步骤(e))进行活化。
其中有一个或多个R5c、R5d、R5e和/或R5f表示C1-3烷基的式IV化合物可以通过将其中R5c、R5d、R5e和/或R5f(如果合适的话)表示H的式IV化合物与适宜的烷基化试剂(例如硫酸二甲酯)在适宜的强碱(例如s-BuLi)、N，N，N’，N’-四甲基乙二胺和反应惰性溶剂(例如THF)的存在下反应进行制备。
式V化合物可以按照本领域技术人员已知的方法制备。例如，对于如下式V化合物：
(1)当B表示-CH2O-并且Y表示O时，可以通过在升高的温度(例如60℃至回流温度)和适宜的碱(例如K2CO3或NaOH)和适宜有机溶剂(例如乙腈或甲苯/水)的存在下，或者按照现有技术中的描述，将式XXIII化合物，
Figure C0081160700252
其中R6如上所定义，与式XXIV化合物反应进行制备，
Figure C0081160700261
其中R4如上所定义；
(2)当B表示-CH2O-并且Y表示O时，还可以通过在室温至升高的温度(例如40℃)下、在适宜的碱(例如K2CO3或乙醇钾)和适宜有机溶剂(例如乙腈或DMF)的存在下，将以上所定义的式XXIII化合物与式XXV化合物反应进行制备，
其中R4如上所定义；
(3)当B表示单键、Y表示O并且R4表示H时，可以通过如下方法制备：将式XXVI化合物，
Figure C0081160700263
其中R6如上所定义，在-15℃至室温下、在适宜的还原剂(例如NaBH4)和适宜的有机溶剂(例如THF)的存在下还原，然后将形成的中间体在室温和适宜的碱(例如K2CO3)和适宜有机溶剂(例如乙腈)的存在下进行分子内置换反应；
(4)当B表示C1-4亚烷基、-(CH2)pN(R26)-、-(CH2)pS(O)2-或-(CH2)pO-(后三个基团中的p表示1、2、3或4)并且Y表示O时，可以通过在适宜氧化剂(例如间-氯过苯甲酸)的存在下、通过在适宜有机溶剂(例如二氯甲烷)的存在下回流将式XXVII化合物氧化进行制备，
其中Ba表示单键、C1-3亚烷基、-(CH2)p-1N(R26)-、-(CH2)p-1S(O)2-或-(CH2)p-1O-(后三个基团中的p表示1、2、3或4)并且R26如上所定义；或者
(5)当B表示-(CH2)pO-、Y表示N(R10)并且R10表示-S(O)2R15a或-C(O)OR19时，可以通过在0℃至回流温度下、在适宜的碱(例如氢氧化钠)和适宜溶剂(例如二氯甲烷、水或其混合物)的存在下，以及，如果需要的话，在相转移催化剂(例如四丁基硫酸氢铵)的存在下，将式XXVIIA化合物环化进行制备，
Figure C0081160700272
其中R10a表示-S(O)2R15a或-C(O)OR19并且p、R4、R6、R15a、R19和L2如上所定义。
式VI化合物可以通过常规方法制备。例如，对于如下式VI化合物：
(1)当B表示-(CH2)pO-时，可以通过将式XXVIII化合物，
Figure C0081160700281
其中R6如上所定义，与式XXIX化合物偶联进行制备，
      L4-(CH2)p-C(D)(R4)-A-L2                XXIX
其中L4表示适宜的离去基(例如Hal)并且Hal、p、R4、A、D和L2如上所定义；
(2)当B表示-C(O)N(R26)-时，可以通过将式XXX化合物
Figure C0081160700282
其中R6和R26如上所定义，与XXXI化合物偶联进行制备，
      L4-C(O)-C(D)(R4)-A-L2                  XXXI
其中L4、R4、A、D和L2如上所定义；
以上两种情况均在本领域技术人员已知的条件下进行。
其中A表示C2-亚烷基并且D表示OR9，其中的R9表示选择性取代的C1-6烷基、选择性取代的-(CH2)d-芳基或选择性取代的-(CH2)d-Het2的式VI化合物还可以通过将以上所定义的式XVI化合物与式XXXII化合物反应进行制备，
其中Ry表示C1-4烷基或芳基(这两个基团选择性地被一个或多个选自C1-4烷基或卤素的取代基所取代)并且R4、R6和B如上所定义，反应在例如室温(例如25℃)至回流温度下、在适宜的碱(例如K2CO3)和适宜有机溶剂(例如乙腈)的存在下进行，然后将酯功能基在本领域技术人员已知的条件下转化成L2基团(其中L2如上所定义)。
其中B表示-(CH2)pS(O)-或-(CH2)pS(O)2-的式V和VI化合物可以通过在适宜量的适宜氧化剂(例如间-氯过苯甲酸)和适宜有机溶剂的存在下，将其中B表示-(CH2)pS-(其中p如上所定义)的相应的式V或VI化合物氧化(如果合适的话)进行制备。
式VII化合物可以按照与式I化合物类似的方式制备(参见，例如步骤(a)、(b)或(c))。
或者，其中A表示C2亚烷基的式VII化合物可以通过在室温和适宜有机溶剂(例如乙醇)的存在下，将以上所定义的相应的式IV化合物与式XXXIII化合物反应进行制备，
Figure C0081160700292
其中R6和B如上所定义。
式IX化合物可以通过如下方法制备：在-10至25℃和适宜溶剂(例如二氯甲烷)的存在下，将相应的式XXXIIIA化合物
其中c、R1、R2、R3、R4、R5a、R5b、R5c、R5d、R5e、R5f、R6、X、A和B如上所定义，与式XXXIV化合物反应，
           RyS(O)2Cl                       XXXIV
其中Ry如上所定义，然后与适宜的可以提供叠氮化物离子的物质(例如叠氮化钠)在室温至回流温度下、在适宜的溶剂(例如DMF)和适宜碱(例如NaHCO3)的存在下反应。
式IX化合物还可以通过在与以上制备式I化合物(步骤(c))时所述类似的条件下，将以上所定义的式IV化合物与式XXXIVA化合物反应进行制备，
Figure C0081160700302
其中L2、R4、R6、A、B和c如上所定义。
式XI II化合物还可以通过在本领域技术人员已知的条件下从其中D和，均表示H，B表示-N(R26)C(O)O(CH2)-，A表示Aa并且Aa如上所定义的相应的式I化合物上除去选择性取代的苄氧羰基单元(即，脱保护)进行制备。
式XVII化合物可以通过在本领域技术人员已知的条件下用L2基团置换其中D表示OH的相应式I化合物中的OH基团进行制备。
其中R2和R3均表示H的式XIX化合物可以通过将式XXXV化合物在适宜的条件下(例如制备式I化合物时(步骤(e))所描述的条件)还原进行制备，
其中R5a、R5b、R5c、R5d、R5e和R5f如上所定义。
其中R2表示OH并且R3表示R3a的式XIX化合物可以通过在适宜的条件(例如在制备其中R2表示OH并且R3表示R3a的式II化合物时所描述的条件)下，将以上所定义的相应的式XXXV化合物与以上所定义的式XXI化合物反应进行制备。
式XXXIIIA化合物可以按照与相应的式I化合物类似的方式制备。
式XXXIVA化合物可以按照与式IX化合物类似的方式制备(即，从包含-(CH2)cOH基团的相应的醇制备)。
式VIII、XX、XXII和XXXV化合物(其中，在所有情况下，R5c和R5d均表示H)可以通过如下方法进行制备：将式XXXVI化合物或其保护了的衍生物，
Figure C0081160700321
其中Rz表示H或-C(O)XR1并且R1、R5a、R5b、R5e、R5f和X如上所定义，与(如果合适的话)(1)式XXXVII化合物或其保护了的衍生物反应，
Figure C0081160700322
其中R4、R6、A、B和D如上所定义，或者(2)与NH3(或其保护了的(例如苄基)衍生物)反应，在所有情况下，反应均在甲醛(即，能够提供甲醛的适宜物质，例如低聚甲醛或福尔马林溶液)的存在下进行。
形成式VIII、XX、XXII和XXXV化合物的反应可以通过该方式在室温至回流下(取决于反应物的浓度)、在适宜溶剂(例如乙醇或甲醇)的存在下、优选在有机酸(例如C1-6羧酸、特别是乙酸)的存在下完成。
本领域技术人员还可以理解，该方法还可用于制备其中R5e和R5f是H并且R5c和/或R5d不是H的式I化合物，例如，通过：
(i)将其中Rz表示-C(O)XR1并且R5e和/或R5f不是H的式XXXVI化合物与例如苄基胺或其衍生物反应；
(ii)除去-C(O)XR1单元；
(iii)在所得化合物的游离的桥合二哌啶氮上与以上定义的式VI化合物反应；
(iv)除去苄基保护基；和
(v)在所得化合物的游离的桥合二哌啶氮上与例如以上所定义的式III或式XV化合物反应，
反应在本领域技术人员已知的条件、包括上述条件下进行。在某些情况下，桥头羰基官能团会伴随着该反应转化为所需的R2/R3基团。
式XXXVII化合物是文献中已知的或者很容易用已知的方法制得。例如，其中D表示-OH，R4表示H并且A表示CH2的式XXXVII化合物可以通过将其中R4表示H的式V化合物与氢氧化铵在本领域技术人员已知的条件下反应进行制备。
式III、VIIIA、X、XI、XIA、XII、XIV、XV、XVI、XVIII、XVIIIA、XXI、XXIII、XXIV、XXV、XXVI、XXVII、XXVIIA、XXVIII、XXIX、XXX、XXXI、XXXII、XXXIII、XXXIV和XXXVI的化合物及其衍生物可以购买到或是文献中已知的，或者可以通过类似于本文描述的方法，或者通过常规合成方法，按照标准技术，由简便易得的原料采用适宜的试剂和反应条件获得。
可用本领域技术人员熟知的技术，将本文定义的化合物中的芳基(如苯基)和(如果合适的话)杂环基团上的取代基转化为其它取代基。例如，可将硝基苯还原为氨基苯，将羟基转化为烷氧基，将烷氧基水解为羟基等。
本发明的化合物可采用常规技术从它们的反应混合物中分离。
本领域技术人员应该清楚，在上述方法中，中间体化合物的功能基可以，或者需通过保护基进行保护。
需要保护的功能基包括羟基、氨基和羧酸。羟基的适宜保护基包括三烷基硅烷基和二芳基烷基硅烷基(如叔丁基二甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基或者三甲硅烷基)、四氢吡喃基和烷基羰基氧基(如甲基-和乙基羰基氧基)。适宜的氨基保护基包括苄基、叔丁基氧羰基、9-芴基甲氧羰基或苄氧羰基。适宜的羧酸保护基包括C1-6烷基或苄基酯。
功能基的保护和脱保护可在上文所述的任何反应步骤之前或之后进行。
保护基可按照本领域技术人员熟知的技术并如下文所述除去。
JWF McOmie编辑的《有机化学中的保护基》(Protective Groupsin Organic Chemistry)，Plenum Press(1973)和《有机合成中的保护基》(Protective Groups in Organic Synthesis)，第2版，TWGreene&PGM Wutz，Wiley-Interscience(1991)全面描述了保护基的使用。
本领域技术人员应该清楚，为了以另一种、在某些情况下是更方便的方式获得本发明化合物，本文所提及的各方法步骤可以以不同的顺序进行，和/或将各反应在整个路线的不同阶段进行(即，对与上文有关的那些不同中间体，可用特定反应增加取代基和/或进行化学转化)。这取决于特定反应物中存在的其它功能基的性质、关键中间体的可利用性和采用的保护基策略(如果有的话)等因素。显然，所涉及的化学过程的类型将影响上述合成步骤中所用试剂的选择、对保护基的需求和所采用的保护基的类型，以及完成合成的顺序。
本领域技术人员还应该清楚，虽然某些式I化合物的保护了的衍生物(它们可在最终的脱保护阶段之前制得)可能不具有此类药理活性，但它们可经胃肠外或口服给药并在体内代谢之后形成药理活性的本发明化合物。此类衍生物可被描述为“前药”。此外，我们发现某些式I化合物可作为其它式I化合物的前药。
式I化合物的所有前药均包括在本发明的范围内。
上文提及的某些中间体是新的。因此，另一方面，本发明提供：(a)以上所定义的式II化合物或其保护了的衍生物；(b)以上所定义的式IV化合物或其保护了的衍生物；(c)以上所定义的式VIII化合物或其保护了的衍生物；(d)以上所定义的式XX化合物或其保护了的衍生物；(e)以上所定义的式XXII化合物或其保护了的衍生物。
医药用途
本发明化合物具有药理活性，因而是有用的。因此，可将它们标示为药物。
因此，另一个面，本发明提供用作药物的本发明化合物。
具体地讲，本发明的化合物表现出心肌电生理活性，例如在下述试验中证实的活性。
预期本发明的化合物可用于预防和治疗心律失常，尤其是房性心律失常和室性心律失常。
因此，本发明化合物可用于治疗或预防据信心律失常在其中起主要作用的心脏病或者与心脏病有关的适应症，包括缺血性心脏病、突发性心脏病、心肌梗塞、心衰、心脏手术和血栓栓塞性疾病。
在心律失常的治疗中，发现本发明的化合物可以选择性地延迟心脏的复极化，由此延长QT间隔，具体地说，它表现出III类药的活性。虽然发现本发明化合物表现出III类药活性，但在心律失常的治疗中，它们的活性模式并不一定局限于该类药。
另一方面，本发明提供了一种治疗心律失常的方法，该方法包括给患有或易患该病症的人施用治疗有效量的本发明化合物。
药物制剂
本发明化合物一般可经口服、皮下、静脉内、动脉内、透皮、鼻内、吸入或通过其它胃肠外途径以药物制剂的形式给药，所述药物制剂是可药用剂型，它包含游离碱、可药用离子交换剂或者无毒的有机或无机酸加成盐形式的活性成分。根据治疗的疾病和患者，以及给药途径，组合物可以以不同剂量施用。
本发明化合物还可与任何其它用于治疗心律失常和/或其它心血管疾病的药物联用。
另一方面，本发明提供了包含本发明化合物和可药用辅剂、稀释剂或载体的药物制剂。
在通过胃肠外给药对人进行治疗时，本发明化合物的适宜每日剂量为约0.05-5.0mg/kg体重。
本发明的化合物具有有效对抗心脏心律失常的优点。
与本领域的已知化合物相比，本发明化合物还具有如下优点：更有效、毒性更低、活性范围更宽(包括表现出I类、II类、III类和/或IV类药的联合活性(尤其是除III类药活性外，还表现出I类、II类和/或IV类药的活性))、更强效、作用时间更长、副作用较少(包括较低的致心律失常、例如尖端扭转型室速的发生率)、更易吸收或者还具有其它有用的药理学性质。
生物学试验
试验A
在麻醉的豚鼠中的主要电生理作用
使用重660-1100g的豚鼠。在实验前，将动物笼养至少一周，在该期间允许动物自由进食和饮水。
通过腹膜内注射戊巴比妥(40-50mg/kg)诱导麻醉，并将导管插入颈动脉(用于记录血压和采集血样)和颈静脉内(用于输注药物)。在四肢上放置针状电极以记录ECG(II导联)。在直肠中放入热敏电阻并将动物放置在加热垫上，使直肠温度调节到37.5-38.5℃。
施行气管切开术并用小型动物换气机用室内空气对动物进行人工换气，以使血气保持在其正常范围。为减少自主性影响，在颈部将两侧的迷走神经割断，在实验开始前15分钟静脉内施用0.5mg/kg普萘洛尔。
通过左侧的胸廓切开术使左心室的心外膜暴露，并在左心室游离壁上放置定制的吸引电极以记录单相动作电位(MAP)。使电极固定在能够记录到可接受的信号的位置上，否则将该电极移到新的位置上。将用于起搏的双极电极夹住左心房。用定制的恒电流刺激器进行起搏(持续时间为2秒，两倍舒张阈值)。在整个研究过程中，每5分钟内有1分钟的时间以刚好高于正常窦性心率的频率起搏心脏。
用Mingograph喷墨记录仪(Siemens-Elema，Sweden)记录血压、MAP信号和II导联ECG。在每次起搏的最后10秒和接下来的窦性节律的最后10秒内用PC收集所有信号(采样频率为1000Hz)。使用为采集和分析实验动物中测定的生理信号而开发的定制的程序处理这些信号(参见Axenborg和Hirsch，Comput.Methods ProgramsBiomed.41，55(1993))。
试验过程包括在起搏和窦性节律期间，间隔5分钟采集两组基础对照记录。在采集第二次对照记录后，用30秒钟将0.2mL体积的第一剂试验物质注入颈静脉导管。三分钟后，开始起搏并进行新的记录。前次给药5分钟后，给予下一剂试验物质。在每次实验期间，连续给药6-10次。
数据分析
从该分析中测定的众多可变参数中，选择3个最重要的参数用于比较和选择活性化合物。所选择的3个可变参数是起搏期间内75％再极化时的MAP持续时间、起搏期间的心房-心室(AV)传导时间(定义为心房起搏脉冲和心室MAP开始之间的间隔)和心率(定义为窦性节律期间的RR间隔)。为评价麻醉动物的血液动力学状况，测定收缩压和舒张压。此外，检查ECG以评价心律失常和/或形态学变化。
将两次对照记录的平均值设定为零，以该值的变化百分数表示连续给药试验物质后记录到的影响。通过绘制这些百分数对每次记录前施用的累积剂量的图，可构建剂量-反应曲线。以此方式，每次实验可产生三条剂量-反应曲线，一条是MAP持续时间曲线，一条是AV传导时间曲线，一条是窦性节律(RR间隔)曲线。计算用一种实验物质进行的所有实验的平均曲线，并由平均曲线得出效价值。通过线性关联所得的数据点，构建所有剂量-反应曲线。用使MAP持续时间延长10％(距基线)的累积剂量作为评估所研究物质的III类电生理效能的指标(D10)。
通过如下实施例对本发明进行说明。
实施例
一般实验方法
用下列装置记录质谱：安装有电子喷雾界面的Finnigan MAT TSQ700三联四极质谱仪(FAB-MS)和安装有电子喷雾界面的VG PlatformII质谱仪(LC-MS)，通过Hewlett Packard HP-5-MS GC柱与Hewlett-Packard 5973A型质谱仪相连的Hewlett Packard 6890型气相色谱仪，或Shimadzu QP-5000 GC/质谱仪(CI，甲烷)。1H NMR和13C NMR的测定用BRUKER ACP 300和Varian UNITY加400和500光谱仪进行，分别在300、400和500MHz的H1频率下和在75.5、100.6和125.7MHz的13C频率下进行操作。或者用BRUKER ACE 200光谱仪以50.3MHz的频率进行13C NMR测定。
根据光谱解析的难易程度，在光谱中注出或没有注出旋转异构体。除非另有说明，化学位移值以ppm给出，用溶剂作为内标。
实施例1
7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-2，4-二甲基-3，7-二氮杂双环 [3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯
(i)3，7-二苄基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-酮
小标题的化合物按照J.Org.Chem.，41(1976)1593-1597中描述的方法制备。
(ii)3，7-二苄基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷
小标题的化合物按照J.Org.Chem.，41(1976)1593-1597中描述的方法，用3，7-二苄基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-酮(由以上步骤(i)制得)代替N-苄基-N’-甲基bispidone制得。
(iii)3-苄基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷
将3，7-二苄基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷(由以上步骤(ii)制得；97g；6.4mmol)的含水乙醇(95％)溶液用5％Pd/C在1大气压下氢化，直至tlc显示反应已经完成。用Celite垫滤除催化剂，将滤液减压浓缩，以定量收率得到小标题的化合物。
13C NMR(CDCl3)：δ30.1，33.4，36.0，52.5，59.6，64.3，126.9，128.3，128.7，138.8。
(iv)7-苄基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯
将二碳酸二叔丁酯缓慢加入到3-苄基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷(由以上步骤(iii)制得；60g；277mmol)的THF(600ml)溶液中。将反应液室温搅拌至所有原料被消耗掉(tlc显示)。然后减压蒸除溶剂，以定量收率得到小标题的化合物。
(v)7-苄基-2-甲基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯
将N，N，N’，N’-四甲基乙二胺(0.98g；8.4mmol)和s-BuLi的环己烷溶液(8.46ml；1.3M；11.0mmol)在惰性气氛(N2)下依次加入到冷的(-70℃)、搅拌中的7-苄基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯(由以上步骤(iv)制得；2.65g；8.4mmol)的THF(17ml)溶液中。然后将反应混合物升温至-40℃并在该温度下搅拌1小时。将温度再次降至-70℃，然后加入硫酸二甲酯(1.64g；13.0mmol)的THF(5ml)溶液。然后将温度升温至室温，蒸除溶剂并将残余物在乙醚和水之间进行分配。分出有机层，干燥(Na2SO4)，浓缩并进行柱色谱处理(CH2Cl2∶MeOH；40∶1)得到小标题的化合物，收率30％。
(vi)7-苄基-2，4-二甲基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁 酯
小标题的化合物按照以上步骤(v)中描述的方法，用7-苄基-2-甲基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯(由以上步骤(v)制得)代替7-苄基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯制得，收率65％。
(vii)2，4-二甲基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯
小标题的化合物按照以上步骤(iii)中描述的方法，用7-苄基-2，4-二甲基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯(由以上步骤(vi)制得)代替3，7-二苄基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷以定量收率制得.
(viii)7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-2，4-二甲基-3，7-二氮 杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯
标题化合物按照以下实施例2(iii)中描述的方法，用2，4-二甲基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯(由以上步骤(vi)制得)代替3-苄基-6，8-二甲基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷制得，收率75％(经柱色谱纯化之后)。
FAB-MS：m/z＝430.0(M+H)+
13C NMR(CD3CN)：δ18.75，21.04，28.32，28.57，35.38，36.91，51.37，53.24，55.69，59.31，61.03，62.19，66.18，71.85，79.09，104.32，116.23，119.76，134.83，156.62，163.26
实施例2
7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-6，8-二甲基-3，7-二氮杂双环 [3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯
(i)4-(2-环氧乙基甲氧基)苄腈
将环氧氯丙烷(800ml)和K2CO3(414g)加入到搅拌中的对-氰基苯酚(238g)的2.0L乙腈溶液中。将反应混合物在惰性气氛下加热回流2小时，然后趁热过滤。将所得滤液浓缩得到澄清的油。将其用二异丙基醚结晶得到小标题的化合物，收率75％。
(ii)3-苄基-6，8-二甲基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷
将用氯化氢饱和的乙酸乙酯(10ml)加入到搅拌中的7-苄基-2，4-二甲基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯(由以上实施例1(vi)制得；1.04g；3.01mmol)的乙酸乙酯(5ml)溶液中。将反应混合物室温搅拌2小时，然后减压蒸除溶剂。将残余物重新溶于EtOH并通过离子交换树脂(Amberlyst IRA 400)，浓缩然后冷冻干燥，以定量收率得到小标题的化合物。
(iii)3-苄基-7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-6，8-二甲基- 3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷；非对映异物体1和2
将3-苄基-6，8-二甲基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷(由以上步骤(ii)制得；11.1g；45.5mmol)和4-(2-环氧乙基甲氧基)苄腈(由以上步骤(i)制得；7.97g；45.5mmol)在IPA-水(44ml 9∶1)中的混合物于60℃搅拌12小时。将反应混合物减压浓缩并将残余物重新溶于CH2Cl2，先用盐水洗涤，然后用水洗涤。分出有机层，干燥(Na2SO4)然后浓缩。粗品混合物由4种非对映异构体组成(2种非对映异构体对的混合物)。将非对映异构体对通过硅胶色谱分离(DCM和10％NH3饱和的MeOH)。
(iv)3-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-2，4-二甲基-3，7-二氮杂 双环[3.3.1]壬烷；非对映异构体1和2
小标题的化合物对按照实施例1(iii)中描述的方法，用3-苄基-7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-6，8-二甲基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷的非对映异构体对(由以上步骤(iii)制得的非对映体对)代替3，7-二苄基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷以定量收率制得。
(v)7-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-6，8-二甲基-3，7-二氮杂双 环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯；非对映异构体1
标题化合物按照实施例1(iv)中描述的方法，用3-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-2，4-二甲基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷(由以上步骤(iv)制得的非对映体1)代替3-苄基-3，7二氮杂双环[3.3.1]壬烷制得，收率50％。
FAB-MS：m/z＝429.9(M+H)+
13C NMR(CDCl3)：δ11.13，19.52，28.15，28.49，34.46，35.89，44.80，48.86，53.27，54.98，61.15，70.04，70.72，79.65，103.87，115.33，119.15，133.81，156.23，162.15
(vi)7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-6，8-二甲基-3，7-二氮杂 双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯；非对映异构体2
标题化合物按照实施例1(iv)中描述的方法，用3-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-2，4-二甲基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷(由以上步骤(iv)制得的非对映体2)代替3-苄基-3，7二氮杂双环[3.3.1]壬烷制得，收率50％。
FAB-MS：m/z＝429.7(M+H)+
13C NMR(CDCl3)：δ10.10，19.68，27.67，28.69，34.73，36.01，44.99，48.92，51.25，52.56，54.72，65.01，71.09，79.49，103.97，115.44，119.24，133.88，155.56，162.26
实施例3
7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-6-甲基-3，7-二氮杂双环 [3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯
(i)3-苄基-6-甲基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷
小标题的化合物按照以上实施例2(ii)中描述的方法，用7-苄基-2-甲基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯(由以上实施例1(v)制得)代替7-苄基-2，4-二甲基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯制得。
(ii)3-苄基-7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-6-甲基-3，7-二氮 杂双环[3.3.1]壬烷
小标题的化合物按照以上实施例2(iii)中描述的方法，用3-苄基-6-甲基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷(由以上步骤(i)制得)代替3-苄基-6，8-二甲基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷制得。
(iii)3-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-2-甲基-3，7-二氮杂双环 -[3.3.1]壬烷
小标题的化合物按照以上实施例1(iii)中描述的方法，用3-苄基-7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-6-甲基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷(由以上步骤(ii)制得)代替3，7-二苄基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷制得。
(iv)7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-6-甲基-3，7-二氮杂双环 [3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯
标题化合物按照以上实施例1(iv)中描述的方法，用3-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-2-甲基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷(由以上步骤(iii)制得)代替3-苄基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷制得。
FAB-MS：m/z＝415.8(M+H)+
13C NMR(CDCl3)：δ19.45，28.55，29.31，33.77，36.13，44.54，47.65，57.32，58.77，59.84，60.71，62.28，64.98，70.48，79.53，103.96，115.38，119.17，133.86，155.42，162.08
实施例4
7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-6，8-二甲基-3，7-二氮杂 双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯
(i)4-[(2S)-环氧乙基甲氧基]苄腈
小标题的化合物按照以上实施例2(i)中描述的方法用(R)-(-)-环氧氯丙烷制得，收率90％。
13C NMR(CDCl3)：δ44.4，49.7，69.0，104.6，115.3，119.0，134.0，161.6。
(ii)3-苄基-7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-6，8-二甲基 -3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷；非对映异构体1和2
小标题的化合物按照以上实施例2(iii)中描述的方法，用4-[(2S)-环氧乙基甲氧基]苄腈(由以上步骤(i)制得)代替4-(2-环氧乙基甲氧基)苄腈制得，得到非对映异构体对。将非对映异构体通过硅胶柱色谱分离(DCM和10％NH3饱和的MeOH)。
(iii)3-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-2，4-二甲基-3，7- 二氮杂双环[3，3，1]壬烷；非对映异构体1和2
小标题的化合物按照以上实施例3(iii)中描述的方法，用3-苄基-7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-6，8-二甲基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷(由以上步骤(ii)制得的非对映异构体1和2)代替3-苄基-7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-6-甲基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷制得。
(iv)7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-6，8-二甲基-3，7-二 氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯；非对映异构体1
按照以上实施例1(iv)中描述的方法制备，用3-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-2-甲基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷(由以上步骤(iii)制得的非对映异构体1)代替3-苄基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷。
ESI-MS：m/z＝429.9(M+H)+
13C NMR(CDCl3)：δ10.09，19.66，27.67，28.69，34.72，36.03，44.99，48.91，51.24，52.55，54.71，65.01，71.09，79.48，103.96，115.44，119.23，133.87，155.56，162.26
(v)7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-6，8-二甲基-3，7-二 氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯；非对映异构体2
按照以上实施例1(iv)中描述的方法制备，用3-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-2-甲基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷(由以上步骤(iii)制得的非对映异构体2)代替3-苄基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷。
ESI-MS：m/z＝429.8(M+H)+
13C NMR(CDCl3)：δ11.22，19.59，27.33，28.57，34.54，35.98，44.90，48.94，53.35，55.14，61.29，70.16，70.76，79.75，103.97，115.37，119.23，133.90，155.51，162.20
实施例5
将以上实施例1至4的化合物在上述试验A中进行测试，测得它们的D10值均大于6.0.
缩写
AcOH＝    乙酸
aq.＝     含水的
atm.＝    大气压
Bu＝      丁基
DMF＝     二甲基甲酰胺
EI＝      电子解离
Et＝      乙基
EtOAc＝   乙酸乙酯
EtOH＝    乙醇
ESI＝     电子喷雾界面
FAB＝     快原子轰击
h＝       小时
IPA＝     异丙醇
LC＝      液相色谱
HPLC＝    高效液相色谱
Me＝      甲基
MeCN＝    乙腈
MeOH＝    甲醇
min.＝    分钟
MS＝      质谱
NADPH＝   还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸
NMR＝     核磁共振
Pd/C＝ 钯碳
rt.＝     室温
satd.＝  饱和的
THF＝    四氢呋喃
t.l.c＝  薄层色谱
前缀n、s、i和t具有通常的含义：正、异、仲和叔。

Claims (19)

1.式I化合物或其可药用衍生物，
Figure C008116070002C1
其中
R1表示C1-12烷基，其可以选择性地被一个或多个选自下列的取代基取代：-OH、卤素和/或C1-4烷氧基；
X表示O；
R5a、R5b、R5c、R5d、R5e和R5f彼此独立地表示H或C1-3烷基；
R2和R3彼此独立地表示H或C1-4烷基；
R4表示H或C1-6烷基；
D表示H、C1-4烷基或-OR9；
R9表示H或C1-6烷基；
R6表示一个或多个选自下列的选择性的取代基：-OH、氰基、卤素、氨基、硝基、C1-6烷基和C1-6烷氧基；
A表示单键或C1-6亚烷基；
B表示单键、C1-4亚烷基或-(CH2)pO-，在后一个基团中，-(CH2)p-基团与带有D和R4的碳原子相连；
p表示0、1、2、3或4；
条件是：
(a)R5a、R5b、R5c、R5d、R5e和R5f不同时表示H；
(b)当R5c、R5d、R5e和R5f均表示H时，R5a和R5b不表示C1-3烷基。
2.权利要求1的化合物或其可药用衍生物，其中R1表示C1-8烷基。
3.权利要求1的化合物或其可药用衍生物，其中R2表示H。
4.权利要求1的化合物或其可药用衍生物，其中R3表示H。
5.权利要求1的化合物或其可药用衍生物，其中R4表示H或C1-3烷基。
6.权利要求1的化合物或其可药用衍生物，其中R5a和R5b同时表示H或者同时表示甲基。
7.权利要求1的化合物或其可药用衍生物，其中R5c、R5d、R5e和R5f彼此独立地表示H或C1-2烷基。
8.权利要求1的化合物或其可药用衍生物，其中R6表示一个或多个选自下列的取代基：C1-6烷基，氰基、硝基和/或氨基。
9.权利要求1的化合物或其可药用衍生物，其中A表示单键或直链或支链的C1-4亚烷基。
10.权利要求1的化合物或其可药用衍生物，其中B表示单键、C1-4亚烷基或-(CH2)pO-，其中，p是1、2或3。
11.权利要求1的化合物或其可药用衍生物，其中D表示H或OR9，其中R9表示H或C1-3烷基。
12.药物制剂，含有权利要求1-11中任意一项所定义的化合物或其可药用衍生物和可药用辅剂、稀释剂或载体。
13.权利要求12的药物制剂，用于预防或治疗心律失常。
14.权利要求1-11中任意一项所定义的化合物或其可药用衍生物作为活性成分在制备用于预防或治疗心律失常的药物中的用途。
15.权利要求14的用途，其中的心律失常是房性或室性心律失常。
16.权利要求1所定义的式I化合物或其可药用衍生物的制备方法，该方法包括：
(a)将式II化合物
Figure C008116070004C1
其中R2、R3、R4、R5a、R5b、R5c、R5d、R5e、R5f、R6、A、B和D如权利要求1所定义，与式III化合物反应，
           R1XC(O)L1                III其中L1表示离去基，R1和X如权利要求1所定义；
(b)对于其中A表示CH2，D表示-OH的式I化合物，将式IV化合物
Figure C008116070004C2
其中R1、R2、R3、R5a、R5b、R5c、R5d、R5e、R5f和X如权利要求1所定义，与式V化合物反应，
Figure C008116070005C1
其中Y表示O，R4、R6和B如权利要求1所定义；
(c)将以上定义的式IV化合物与式VI化合物反应，
Figure C008116070005C2
其中L2表示离去基，R4、R6、A、B和D如权利要求1所定义；
(d)对于其中D表示H或OH并且R4表示H的式I化合物，将式VII化合物还原
其中R1、R2、R3、R5a、R5b、R5c、R5d、R5e、R5f、R6、A、B和X如权利要求1所定义；
(e)对于其中R2和R3之一表示H或OH而另一个表示H的式I化合物，将相应的式VIII化合物还原，
Figure C008116070006C1
其中R1、R4、R5a、R5b、R5c、R5d、R5e、R5f、R6、A、B、D和X如权利要求1所定义；
(f)在1，1′-羰基二咪唑的存在下，将以上所定义的式II化合物与式XV化合物反应，
             R1XH            XV其中R1和X如权利要求1所定义；
(g)对于其中R9表示C1-6烷基的式I化合物，将其中D表示OH的相应的式I化合物与式XVI化合物反应，
             R9aOH           XVI其中R9a表示C1-6烷基；
(h)对于其中R9表示C1-6烷基的式I化合物，将式XVII化合物，
其中L2如上所定义，R1、R2、R3、R4、R5a、R5b、R5c、R5d、R5e、R5f、R6、X、A和B如权利要求1所定义，与以上所定义的式XVI化合物反应；
(i)将一种R6取代基转化成另一种。
17.权利要求16所定义的式II化合物或其保护了的衍生物。
18.权利要求16所定义的式IV化合物或其保护了的衍生物。
19.权利要求16所定义的式VIII化合物或其保护了的衍生物。
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