DE60008377T2 - Bispidin-derivate zur behandlung von herzarrhythmien - Google Patents

Bispidin-derivate zur behandlung von herzarrhythmien Download PDF

Info

Publication number
DE60008377T2
DE60008377T2 DE60008377T DE60008377T DE60008377T2 DE 60008377 T2 DE60008377 T2 DE 60008377T2 DE 60008377 T DE60008377 T DE 60008377T DE 60008377 T DE60008377 T DE 60008377T DE 60008377 T2 DE60008377 T2 DE 60008377T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
formula
alkyl
compound
compounds
case
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE60008377T
Other languages
English (en)
Other versions
DE60008377D1 (de
Inventor
Magnus Björsne
Marianne Frantsi
Kurt-Jürgen Hoffmann
Bengt Ohlsson
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AstraZeneca AB
Original Assignee
AstraZeneca AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by AstraZeneca AB filed Critical AstraZeneca AB
Application granted granted Critical
Publication of DE60008377D1 publication Critical patent/DE60008377D1/de
Publication of DE60008377T2 publication Critical patent/DE60008377T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue, pharmazeutisch wertvolle Verbindungen, insbesondere Verbindungen, die sich zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen eignen.
  • Hintergrund und Stand der Technik
  • Herzrhythmusstörungen können als Anomalien bei der Frequenz, der Regelmäßigkeit bzw. der Ausgangsstelle des kardialen Impulses oder als Leitungsstörungen, die zu einer anomalen Aktivierungssequenz führen, definiert werden. Klinisch lassen sich Arrhythmien nach der vermuteten Ursprungsstelle (d. h. als supraventrikuläre Arrhythmien, die atriale und atrioventrikuläre Arrhythmien einschließen, und ventrikuläre Arrhythmien) und/oder nach der Frequenz (d. h. Bradyarrhythmien (langsam) und Tachyarrhythmien (schnell)) klassifizieren.
  • Bei der Behandlung von Herzrhythmusstörungen waren die negativen Ergebnisse von klinischen Studien (siehe beispielsweise das Ergebnis des Cardiac Arrhythmia Suppression Trial (CAST), von dem im New England Journal of Medicine, 321, 406 (1989) berichtet wurde) mit „herkömmlichen" Antiarrhythmika, die vor allem durch eine Verlangsamung der Leitungsgeschwindigkeit wirken (Klasse-I-Antiarrhythmika) Anlaß zur Entwicklung von Arzneimitteln in Richtung auf Verbindungen, die selektiv die kardiale Repolarisierung verzögern und somit das QT-Intervall verlängern. Klasse-III-Antiarrhythmika können als Arzneimittel definiert werden, die das transmembrane Aktionspotential (das durch die Blockierung von nach außen gerichteten K+-Strömen oder vermehrte nach innen gerichtete Ionenströme verursacht werden kann) und die Refraktärität verlängern, ohne das kardiale Erregungsleitungssystem zu beeinflussen.
  • Einer der Hauptnachteile der bislang bekannten Arzneimittel, die durch eine Verzögerung der Repolarisierung wirken (Klasse III oder andere) ist, daß von allen diesen Verbindungen bekannt ist, daß sie eine als Torsades de Pointes (atypische ventrikuläre Tachykardie) bekannte, unverwechselbare Form von Proarrhythmie zeigen, die gelegentlich tödlich ausgehen kann. Unter Sicherheitsgesichtspunkten ist die Minimierung dieses Phänomens (von dem auch gezeigt wurde, daß es als Folge der Verabreichung von Nicht-Herzarzneimitteln wie Phenothiazinen, tricyclischen Antidepressiva, Antihistaminen und Antibiotika auftreten kann) ein Schlüsselproblem, das es bei der Bereitstellung wirksamer Antiarrhythmika zu lösen gilt.
  • Auf Bispidinen (3,7-Diazabicyclo[3.3.1]nonanen) basierende Antiarrhythmika sind unter anderem aus der internationalen Patentanmeldung WO 91/07405, aus den europäischen Patentanmeldungen 306 871, 308 843 und 665 228 und aus den US-Patentschriften 3,962,449, 4,556,662, 4,550,112, 4,459,301 und 5,468,858, sowie aus Zeitschriftenartikeln einschließlich unter anderem J. Med. Chem. 39, 2559, (1996), Pharmacol. Res., 24, 149 (1991), Circulation, 90, 2032 (1994) und Anal. Sci. 9, 429, (1993) bekannt. Zu den bekannten antiarrhythmischen Verbindungen auf Bispidinbasis gehören Bisaramil (3-Methyl-7-ethyl-9a,4'-(C1-benzoyloxy)-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan), Tedisamil (3',7'-Bis(cyclopropylmethyl)spiro(cyclopentan-1,9')-3,7-diazabicyclo [3.3.1]nonan), SAZ-VII-22 (3-(4-Chlorbenzoyl)-7-isopropyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan), SAZ-VII-23 (3-Benzoyl-7-isopropyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan), GLG-V-13 (3-[4-(1H-Imidazol-1-yl)benzoyl]-7-isopropyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan), KMC-IV-84 (7-[4'-(1H-Imidazolo-1-yl)benzolsulfonyl]-3-isopropyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-dihydroperchlorat und Ambasilid (3-(4-Aminobenzoyl)-7-benzyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan).
  • Überraschenderweise wurde gefunden, daß eine neue Gruppe von auf Bispidin basierenden Verbindungen elektrophysiologische Wirkung, vorzugsweise elektrophysiologische Klasse-III-Wirkung, zeigt und von diesen Verbindungen daher zu erwarten steht, daß sie bei der Behandlung von Herzrhythmusstörungen von Nutzen sind.
  • Offenbarung der Erfindung
  • Erfindungsgemäß werden Verbindungen der Formel I bereitgestellt
    Figure 00030001
    wobei
    R1 für C1-12-Alkyl, -(CH2)a-Aryl oder -(CH2)a-Het1 steht (die jeweils gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus -OH, Halogen, Cyano, Nitro, C1-4-Alkyl und/oder C1-4-Alkoxy (je nach Fall) substituiert und/oder terminiert sind);
    a für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht;
    Het1 für einen fünf- bis zehngliedrigen heterocyclischen Ring mit einem oder mehreren Heteroatomen ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und/oder Schwefel steht, der gegebenenfalls auch einen oder mehrere =O-Substituenten umfaßt;
    X für O oder S steht;
    R5a, R5b, R5c, R5d, R5e und R5f unabhängig voneinander für H oder C1-3-Alkyl stehen;
    R2 und R3 unabhängig voneinander für H, C1-4-Alkyl (gegebenenfalls durch eine oder mehrere Nitro- oder Cyanogruppen substituiert und/oder terminiert), OR7, N(R7a)R7b oder OC(O)R8 stehen oder zusammen -O-(CH2)2-O-, -(CH2)3-, -(CH2)4- oder -(CH2)5- bilden;
    R7 und R8 unabhängig voneinander für H, C1-6-Alkyl oder - (CH2)b-Aryl stehen (wobei die beiden letztgenannten Gruppen gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus -OH, Halogen, Cyano, Nitro, C1-4-Alkyl und/oder C1-4-Alkoxy substituiert und/oder terminiert sind);
    R7a und R7b unabhängig für H oder C1-6-Alkyl stehen;
    b für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht;
    R4 für H oder C1-6-Alkyl steht;
    D für H, C1-4-Alkyl, -OR9 oder -(CH2)cN(R10) (R11) steht;
    R9 für H, C1-6-Alkyl, -C(O)R12, -(CH2)d-Aryl oder -(CH2)d-Het2 steht (wobei die drei letztgenannten Gruppen gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus -OH, Halogen, Cyano, Nitro, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C(O)R13, C(O)OR14 und/oder -N(H)S(O)eR15 substituiert sind);
    R10 für H, C1-6-Alkyl, -(CH2)f-Aryl, -C(NH)NH2, -S(O)2R15a, -[C(O)]gN(R16)(R17), -C(O)R18 oder -C(O)OR19 steht;
    e für 0, 1 oder 2 steht;
    g für 1 oder 2 steht;
    R11 für H, C1-6-Alkyl, -C(O)R20 oder -(CH2)h-Aryl steht (wobei die letztgenannte Gruppe gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus -OH, Cyano, Halogen, Amino, Nitro, C1-6-Alkyl und/oder C1-6-Alkoxy (je nach Fall) substituiert und/oder terminiert ist);
    R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19 und R20 unabhängig voneinander für H, C1-6-Alkyl, Het3 oder -(CH2)j-Aryl stehen (wobei die drei letztgenannten Gruppen gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus -OH, Cyano, Halogen, Amino, Nitro, C1-6-Alkyl und/oder C1-6-Alkoxy (je nach Fall) substituiert und/oder terminiert sind);
    R15 und R15a unabhängig voneinander für C1-6-Alkyl, Aryl oder -(CH2)k-Aryl stehen (die jeweils gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus Halogen, Nitro, C1-6-Alkyl und/oder C1-6-Alkoxy (je nach Fall) substituiert und/oder terminiert sind);
    c, d, f, h, j und k unabhängig voneinander für 0, 1, 2, 3 oder 4 stehen;
    Het2 und Het3 unabhängig voneinander für fünf- bis zehngliedrige heterocyclische Ringe mit einem oder mehreren Heteroatomen ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und/oder Schwefel stehen, die gegebenenfalls auch einen oder mehrere =O-Substituenten umfassen;
    R6 für einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus -OH, Cyano, Halogen, Amino, Nitro, C1-6-Alkyl (gegebenenfalls terminiert durch N(H)C(O)OR20a), C1-6-Alkoxy, -C(O)N(H)R21, -NHC(O)N(H)R22, -N(H)S(O)2R23 und/oder -OS(O)2R24 steht;
    R21 und R22 unabhängig voneinander für H oder C1-6-Alkyl stehen;
    R20a, R23 und R24 unabhängig voneinander für C1-6-Alkyl stehen;
    A für eine Einfachbindung, C1-6-Alkylen, -N(R25)(CH2)m-, -O(CH2)m- oder -(CH2)mC(H)(OR25)(CH2)n- steht (wobei in den drei letztgenannten Gruppen die -(CH2)m-Gruppe an das Bispidin-Stickstoffatom gebunden ist und wobei die vier letztgenannten Gruppen gegebenenfalls durch eine oder mehrere -OH-Gruppen substituiert sind);
    B für eine Einfachbindung, C1-4-Alkylen, -(CH2)pN(R26)-, -(CH2)pS(O)q-, –(CH2)pO- (wobei in den drei letztgenannten Gruppen die -(CH2)p-Gruppe an das Kohlenstoffatom gebunden ist, das D und R4 trägt), - C(O)N(R26)- (wobei in der letztgenannten Gruppe die -C(O)-Gruppe an das Kohlenstoffatom gebunden ist, das D und R4 trägt), -N(R26)C(O)O(CH2)p- oder -N(R26)(CH2)p- steht (wobei in den beiden letztgenannten Gruppen die N(R26)-Gruppe an das Kohlenstoffatom gebunden ist, das D und R4 trägt);
    m, n und p unabhängig voneinander für 0, 1, 2, 3 oder 4 stehen;
    q für 0, 1 oder 2 steht;
    R25 für H, C1-6-Alkyl oder C(O)R27 steht; R26 für H oder C1-6-Alkyl steht; R27 für H, C1-6-Alkyl, Het4 oder -(CH2)r-Aryl steht (wobei die beiden letztgenannten Gruppen gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus -OH, Cyano, Halogen, Amino, Nitro, C1-6-Alkyl und/oder C1-6-Alkoxy (je nach Fall) substituiert und/oder terminiert sind);
    Het4 für einen fünf- bis zehngliedrigen heterocyclischen Ring mit einem oder mehreren Heteroatomen ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und/oder Schwefel steht, der gegebenenfalls auch einen oder mehrere =O-Substituenten umfaßt;
    r für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht;
    und deren pharmazeutisch unbedenkliche Derivate; mit der Maßgabe, daß:
    • (a) R5a, R5b, R5c, R5d, R5e und R5f nicht alle gleichzeitig für H stehen;
    • (b) R5a und R5b nicht für C1-3-Alkyl stehen, wenn R5c, R5d, R5e und R5f alle für H stehen; und
    • (c) wenn D für -OH oder -(CH2)cN(R10)R11, wobei c für 0 steht, steht:
    • (i) A nicht für -N(R25)(CH2)m, -O(CH2)m- oder -(CH2)mC(H)(OR25)(CH2)n- (wobei n für 0 steht) steht; und/oder
    • (ii) p nicht für 0 steht, wenn B für -(CH2)p(N(R26)-, -(CH2)pS(O)q- oder -(CH2)pO- steht,
    wobei diese Verbindungen im folgenden als „erfindungsgemäße Verbindungen" bezeichnet werden.
  • Als Arylgruppen können beispielsweise C6-10-Arylgruppen wie Phenyl, Naphthyl und dergleichen erwähnt werden. Als Oxyarylgruppen können beispielsweise C6-10-Oxyarylgruppen wie Oxyphenyl (Phenoxy), Oxynaphthyl (Naphthoxy) und dergleichen erwähnt werden. Substituierte Aryl- und Aryloxygruppen sind vorzugsweise mit einem bis drei Substituenten substituiert.
  • Als Het1-, Het2-, Het3- und Het4-Gruppen können beispielsweise Gruppen mit 1 bis 4 Heteroatomen (ausgewählt aus der aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel bestehenden Gruppe) erwähnt werden, wobei die Gesamtzahl an Atomen im Ringsystem zwischen fünf und zehn liegt. Het- (Het1-, Het2-, Het3- und Het4-) Gruppen können ganz oder teilweise aromatisch und/oder bicyclisch sein. Als heterocyclische Gruppen können beispielsweise Morpholinyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Cinnolinyl, Chinazolinyl, Phthalazinyl, Purinyl, Benzimidazolyl, Pyrimindinyl, Piperazinyl, Pyrazinyl, Piperidinyl, Pyridinyl, Pyrrolinyl, Pyrrolidinyl, Pyrollidinonyl, Triazolyl, Imidazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Dioxanyl, Benzodioxanyl, Benzodioxolyl, Benzodioxepanyl, Benzomorpholinyl, Indolyl, Pyrazolyl, Pyrrolyl, Benzothiophenyl, Thiophenyl, Chromanyl, Thiochromanyl, Benzofuranyl, Pyranyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrofuranyl, Furanyl und dergleichen erwähnt werden. Gegebenenfalls vorhandene Substituenten an Het- (Het1-, Het2-, Het3- und Het4-) Gruppen können sich an einem beliebigen Atom des Ringsystems einschließlich eines Heteroatoms befinden. Der Punkt, an dem die Het- (Het1-, Het2-, Het3- und Het4-) Gruppen gebunden sind, kann ein beliebiges Atom im Ringsystem einschließlich (gegebenenfalls) eines Heteroatoms sein. Het- (Het1-, Het2-, Het3- und Het4-) Gruppen können gegebenenfalls in der N- oder S-oxidierten Form vorliegen.
  • Zu den pharmazeutisch unbedenklichen Derivaten gehören Salze und Solvate. Als Salze können beispielsweise Säureadditionssalze erwähnt werden. Zu den pharmazeutisch unbedenklichen Derivaten gehören auch quaternäre C1-4-Alkylammoniumsalze und N-Oxide, mit der Maßgabe, daß, wenn ein N-Oxid vorliegt:
    • (a) die Het- (Het1-, Het2-, Het3-, Het4-) Gruppen kein nichtoxidiertes S-Atom enthalten;
    • (b) X nicht für S steht;
    • (c) q nicht für 0 steht, wenn B für -(CH2)pS(O)q- steht; und/oder (d) e nicht für 0 steht, wenn R9 durch -N(H)S(O)eR15 substituiert ist.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können tautomer sein. In den Schutzbereich der Erfindung fallen alle tautomeren Formen und deren Mischungen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können weiterhin ein oder mehrere asymmetrisch substituierte Kohlenstoffatome enthalten und daher optisch isomer und/oder diastereoisomer sein. Diastereoisomere lassen sich durch herkömmliche Verfahren, z. B. Chromatographie oder fraktionelle Kristallisation, trennen. Die verschiedenen Stereoisomere können durch Auftrennung eines Racemats oder einer anderen Mischung der Verbindungen durch herkömmliche Verfahren, z. B. fraktionelle Kristallisation oder HPLC, isoliert werden. Alternativ dazu lassen sich die gewünschten optischen Isomere darstellen, indem man die entsprechenden optisch aktiven Ausgangsmaterialien unter Bedingungen umsetzt, bei denen es nicht zu einer Racemisierung bzw. Epimerisierung kommt, oder durch Derivatisierung, beispielsweise mit einer homochiralen Säure, und anschließender Trennung der diastereomeren Ester auf herkömmliche Weise (z. B. HPLC, Kieselgelchromatographie). Alle Stereoisomere fallen in den Schutzumfang der Erfindung.
  • Von R1, R2, R3, R4, R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f, R6, R7, R7a, R7b, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R15a, R16, R17, R18, R19, R20, R20a, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27 und D dargestellte Alkylgruppen und Alkylgruppen, mit denen R1, R7, R8, R9, R11, R12, R13, R14, R15, R15a, R16, R17, R18, R19, R20 und R27 substituiert sein können, sowie von R6 dargestellte Alkoxygruppen und Alkoxygruppen, mit denen R1, R7, R8, R9, R11, R12, R13, R14, R15, R15a, R16, R17, R18, R19, R20 und R27 substituiert sein können, können geradkettig oder, wenn eine ausreichende Anzahl (d. h. drei) Kohlenstoffatome vorhanden ist, verzweigt und/oder cyclisch sein. Weiterhin können, wenn eine ausreichende Anzahl (d. h. vier) Kohlenstoffatome vorhanden ist, solche Alkyl- und Alkoxygruppen auch teilweise cyclisch/acyclisch sein. Weiterhin können diese Alkyl- und Alkoxygruppen auch gesättigt oder, wenn eine ausreichende Anzahl (d. h. zwei) Kohlenstoffatome vorhanden ist, ungesättigt sein, und/oder durch Sauerstoff unterbrochen sein, und/oder durch eine oder mehrere Fluorgruppen substituiert sein.
  • Von A und B dargestellte Alkylengruppen und -(CH2)- enthaltende Gruppen, die in R1, R2 und R3 (zusammen), R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R15a, R16, R17, R18, R19, R20, R27, A, B und D enthalten sein können, können geradkettig oder, wenn eine ausreichende Anzahl (d. h. zwei) Kohlenstoffatome vorhanden ist, verzweigt sein. Solche Alkylengruppen und -(CH2)- enthaltenden Gruppen können auch gesättigt oder, wenn eine ausreichende Anzahl (d. h. zwei) Kohlenstoffatome vorhanden ist, ungesättigt sein, und/oder durch Sauerstoff unterbrochen sein.
  • Der hier verwendete Ausdruck „Halogen" schließt Fluor, Chlor, Brom und Iod ein.
  • Abkürzungen sind am Ende dieser Beschreibung aufgeführt.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung werden wie oben definierte Verbindungen der Formel I bereitgestellt, jedoch mit den folgenden weiteren Maßgaben:
    • (a) wenn A für -N(R25)(CH2)m- oder -O(CH2)m- steht, steht m nicht für 0 oder 1; und
    • (b) wenn D für -OH oder -(CH2)cN(R10)R11 steht, wobei c für 0 steht, steht B nicht für -N(R26)C(O)O(CH2)p- oder -N(R26)(CH2)p-.
  • Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen schließen die Verbindungen ein, in denen:
    R1 für gegebenenfalls substituiertes -(CH2)a-Phenyl steht, wobei a für 0, 1, 2 oder 3 steht, oder vorzugsweise für gegebenenfalls substituiertes, gegebenenfalls ungesättigtes, geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches C1-8-Alkyl steht (wobei die letztgenannte Gruppe auch durch ein Sauerstoffatom unterbrochen sein kann);
    R2 für H steht;
    R3 für H steht;
    R4 für H oder C1-3-Alkyl steht;
    R5a und R5b entweder beide für H oder beide für Methyl stehen;
    R5c, R5d, R5e und R5f unabhängig voneinander für H oder C1-2-Alkyl stehen;
    R6 für einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus C1-6-Alkyl (wobei die Alkylgruppe gegebenenfalls durch eine N(H)C(O)OR20a-Gruppe (in der R20a für C1-5-Alkyl steht) terminiert ist), Cyano, Nitro, Amino, C(O)N(H)R21 und/oder -N(H)S(O)2R23 steht;
    X für O steht;
    A für eine Einfachbindung oder geradkettiges oder verzweigtes C1-4-Alkylen steht (wobei diese Gruppe auch gegebenenfalls durch O unterbrochen ist);
    B für eine Einfachbindung, C1-4-Alkylen, -(CH2)pO- oder -(CH2)pN(R26)- steht (wobei in den beiden letztgenannten Fällen p für 1, 2 oder 3 steht);
    D für H, OR9 (wobei R9 für H, C1-3-Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht) oder N(H)R10 (wobei R10 für H oder C1-4-Alkyl steht) steht;
    wenn der A tragende Bispidinstickstoff gegebenenfalls eine C1-4-Alkylgruppe trägt und so ein quaternäres Ammoniumsalz gebildet wird, die Alkylgruppe für eine Methylgruppe steht.
  • Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen schließen die Verbindungen ein, in denen:
    R1 für geradkettiges oder verzweigtes C2-6-Alkyl steht;
    R4 für H steht;
    R5a und R5b beide für H stehen;
    R6 für Cyano steht, vorzugsweise in der para-Position, bezogen auf B;
    A für C1-4-Alkylen steht;
    B für eine Einfachbindung oder -(CH2)pO- (wobei p für 1 oder 2 steht) steht;
    D für H, OH, NH2 oder Phenoxy (das gegebenenfalls am Phenylring durch eine oder mehrere C1-3-Alkoxygruppen substituiert ist) steht.
  • Zu den bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen gehören die Verbindungen der im folgenden beschriebenen Beispiele.
  • Darstellung
  • Erfindungsgemäß wird weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I bereitgestellt, bei dem man:
    • (a) eine Verbindung der Formel II
      Figure 00130001
      in welcher R2, R3, R4, R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f, R6, A, B und D wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel III R1XC(O)L1 III, in welcher L1 für eine Abgangsgruppe wie Hal, Imidazolyl oder -OC(O)XR1 steht, Hal für Cl, Br oder I steht und R1 und X wie oben definiert sind, beispielsweise bei oder über Raumtemperatur in Gegenwart einer geeigneten Base (z. B. Natronlauge, K2CO3 oder Triethylamin) und eines geeigneten organischen Lösungsmittels (z. B. CH2Cl2, THF, Acetonitril, Toluol oder Mischungen solcher Lösungsmittel) umsetzt;
    • (b) bei Verbindungen der Formel I, in denen A für CH2 und D für -OH oder -N(H)R10 steht, wobei R10 wie oben definiert ist, eine Verbindung der Formel IV
      Figure 00140001
      in welcher R1, R2, R3, R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f und X wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel V
      Figure 00150001
      in welcher Y für O oder N(R10) steht und R4, R6, R10 und B wie oben definiert sind, beispielsweise bei erhöhter Temperatur (z. B. 60°C bis Rückfluß) in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels (z. B. einem niederen Alkylalkohol (z. B. IPA), Acetonitril oder einer Mischung von einem niederen Alkylalkohol und Wasser) umsetzt;
    • (c) eine wie oben definierte Verbindung der Formel IV mit einer Verbindung der Formel VI
      Figure 00150002
      in welcher L2 für eine Abgangsgruppe (z. B. Mesylat, Tosylat oder Hal, wobei Hal wie oben definiert ist) steht und R4, R6, A, B und D wie oben definiert sind, beispielsweise bei erhöhter Temperatur (z. B. zwischen 35°C und Rückflußtemperatur) in Gegenwart einer geeigneten Base (z. B. Triethylamin oder K2CO3) und eines geeigneten organischen Lösungsmittels (z. B. Acetonitril oder Dimethylsulfoxid) umsetzt;
    • (d) bei Verbindungen der Formel I, in denen D für H oder OH steht und R4 für H steht, eine Verbindung der Formel VII
      Figure 00160001
      in welcher R1, R2, R3, R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f, R6, A, B und X wie oben definiert sind, in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels und unter geeigneten Reaktionsbedingungen reduziert; zur Darstellung beispielsweise von Verbindungen der Formel I, in denen D für -OH steht, kann man die Reduktion unter milden Reaktionsbedingungen in Gegenwart von z. B. Natriumborhydrid und einem geeigneten organischen Lösungsmittel (z. B. THF) durchführen; und zur Darstellung von Verbindungen der Formel I, in denen D für H steht, kann man die Reduktion durch Aktivieren der betreffenden C=O-Gruppe mit einem geeigneten Mittel (wie Tosylhydrazin) in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels (z. B. Natriumborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid) und eines geeigneten organischen Lösungsmittels (z. B. eines niederen Alkylalkohols) durchführen;
    • (e) bei Verbindungen der Formel I, in denen die Reste R2 und R3 beide für H stehen, eine entsprechende Verbindung der Formel VIII
      Figure 00170001
      in welcher R1, R4, R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f, R6, A, B, D und X wie oben definiert sind und wobei die C=O-Gruppe am Brückenkopf mit einem geeigneten Mittel wie Tosylhydrazin aktiviert werden kann, in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels (z. B. Natriumborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid) und eines geeigneten organischen Lösungsmittels (z. B. eines niederen Alkylalkohols) reduziert; wird die C=O-Gruppe aktiviert, so kann man den Aktivierungsschritt bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und Rückflußtemperatur in Gegenwart eines geeigneten organischen Lösungsmittels (z. B. eines niederen Alkylalkohols wie Methanol, Ethanol oder IPA) durchführen, woraufhin man der Reaktionsmischung das Reduktionsmittel zusetzen und die Reduktion zwischen 60°C und Rückfluß, vorteilhaft in Gegenwart einer geeigneten organischen Säure (z. B. Essigsäure) durchführen kann;
    • (f) bei Verbindungen der Formel I, in denen einer der Reste R2 und R3 für H und der andere für -OH steht, eine entsprechende, wie oben definierte Verbindung der Formel VIII in Gegenwart eines milden Reduktionsmittels, z. B. Natriumborhydrid, und eines geeigneten organischen Lösungsmittels (z. B. eines niederen Alkohols wie Methanol oder Ethanol) reduziert;
    • (g) bei Verbindungen der Formel I, in denen R2 und/oder R3 für OC(O)R8 stehen/steht und R8 wie oben definiert ist, eine entsprechende Verbindung der Formel I, in der R2 und/oder R3 (je nach Fall) für OH stehen/steht und eine Verbindung der Formel VIIIA R8CO2H VIIIA,in welcher R8 wie oben definiert ist, beispielsweise bei Raumtemperatur (z. B. 25°C) in Gegenwart eines geeigneten Kupplungsmittels (z. B. 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid), eines geeigneten Katalysators (z. B. 4-Dimethylaminopyridin) und eines reaktionsinerten organischen Lösungsmittels (z. B. THF) kuppelt;
    • (h) bei Verbindungen der Formel I, in denen D für -(CH2)cNH2 steht, eine entsprechende Verbindung der Formel IX
      Figure 00190001
      in welcher c, R1, R2, R3, R4, R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f, R6, A, B und X wie oben definiert sind, beispielsweise durch Hydrieren bei einem geeigneten Druck in Gegenwart eines geeigneten Katalysators (z. B. Palladium auf Aktivkohle) und eines geeigneten Lösungsmittels (z. B. einer Wasser-Ethanol-Mischung) reduziert;
    • (i) bei Verbindungen der Formel I, in denen D für -N(R11)C(O)NH(R17) steht, wobei R11 und R17 wie oben definiert sind, R11 jedoch nicht für C(O)R20 steht, eine entsprechende Verbindung der Formel I, in der D für -N(R11)H steht, wobei R11 wie oben definiert ist, jedoch nicht für C(O)R20 steht, wobei R20 wie oben definiert ist, mit einer Verbindung der Formel X R17N=C=O X,in welcher R17 wie oben definiert ist, beispielsweise bei Raumtemperatur (z. B. 25°C) in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels (z. B. Benzol) umsetzt;
    • (j) bei Verbindungen der Formel I, in denen D für -N(H)[C(O)]2NH2 steht, eine entsprechende Verbindung der Formel I, in der D für -NH2 steht, mit Oxalsäurediamid, beispielsweise bei zwischen –10 und 25°C in Gegenwart eines geeigneten Kupplungsmittels (z. B. 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid), eines geeigneten Aktivierungsmittels (z. B. 1-Hydroxybenzotriazol), einer geeigneten Base (z. B. Triethylamin) und eines reaktionsinerten organischen Lösungsmittels (z. B. DMF) umsetzt;
    • (k) bei Verbindungen der Formel I, in denen D für -N(R11)C(O)R18 steht, wobei R11 und R18 wie oben definiert sind, R11 jedoch nicht für C(O)R20 steht, eine entsprechende Verbindung der Formel I, in der D für -N(R11)H steht, wobei R11 wie oben definiert ist, jedoch nicht für C(O)R20 steht, mit einer Verbindung der Formel XI R18C(O)Rx XI in welcher Rx für eine geeignete Abgangsgruppe wie C1-4-Alkoxy, Hal (z. B. Cl, Br) oder p-Nitrophenyl steht und R18 wie oben definiert ist, beispielsweise bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und Rückflußtemperatur in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels (z. B. Methanol oder DMSO) und (falls erforderlich) einer geeigneten Base (z. B. K2CO3 oder TEA) umsetzt;
    • (l) bei Verbindungen der Formel I, in denen D für -N(H)R10 steht und R10 wie oben definiert ist, jedoch nicht für H oder -C(NH)NH2 steht, eine entsprechende Verbindung der Formel I, in der D für -NH2 steht, mit einer Verbindung der Formel XIA R10aL1 XIA,in welcher R10a für wie oben definiertes R10 steht, jedoch nicht für H oder -C(NH)NH2, und L1 wie oben definiert ist, beispielsweise unter dem Fachmann bekannten Bedingungen umsetzt;
    • (m) bei Verbindungen der Formel I, bei denen es sich um Bispidin-Stickstoff-N-Oxidderivate handelt, den entsprechenden Bispidin-Stickstoff einer entsprechenden Verbindung der Formel I in Gegenwart eines geeigneten Oxidationsmittels (z. B. m-Chlorperbenzoesäure) beispielsweise bei 0°C in Gegenwart eines geeigneten organischen Lösungsmittels (z. B. DCM) oxidiert;
    • (n) bei Verbindungen der Formel I, bei denen es sich um quaternäre C1-4-Alkylammoniumsalzderivate handelt, in denen die Alkylgruppe an einen Bispidin-Stickstoff gebunden ist, eine entsprechende Verbindung der Formel I am Bispidin-Stickstoff mit einer Verbindung der Formel XII RaHal XII,in welcher Ra für C1-4-Alkyl steht und Hal wie oben definiert ist, beispielsweise bei Raumtemperatur in Gegenwart eines geeigneten organischen Lösungsmittels (z. B. DMF) umsetzt und anschließend in Gegenwart einer geeigneten Gegenionenquelle (z. B. NH4OAc) auf reinigt (z. B. durch HPLC);
    • (o) bei Verbindungen der Formel I, in denen D und R4 beide für H stehen, A für C1-6-Alkylen steht, B für -N(R26)(CH2)p- steht und R26 und p wie oben definiert sind, eine Verbindung der Formel XIII
      Figure 00220001
      in welcher Aa für C1-6-Alkylen steht und R1, R2, R3, R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f, R26 und X wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel XIV
      Figure 00230001
      wobei R6, p und Hal wie oben definiert sind, beispielsweise bei 40°C in Gegenwart eines geeigneten organischen Lösungsmittels (z. B. Acetonitril) umsetzt;
    • (p) eine wie oben definierte Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel XV R1XH XV,in welcher R1 und X wie oben definiert sind, in Gegenwart von 1,1'-Carbonyldiimidazol umsetzt, beispielsweise indem man in Gegenwart eines geeigneten organischen Lösungsmittels (z. B. THF) auf Rückfluß erhitzt;
    • (q) bei Verbindungen der Formel I, in denen R9 für gegebenenfalls substituiertes C1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes -(CH2)d-Aryl oder gegebenenfalls substituiertes -(CH2)d-Het2 steht, eine entsprechende Verbindung der Formel I, in der D für OH steht, mit einer Verbindung der Formel XVI R9aOH XVI, in welcher R9a für gegebenenfalls substituiertes C1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes -(CH2)d-Aryl oder gegebenenfalls substituiertes -(CH2)d-Het2 steht und d und Het2 wie oben definiert sind, beispielsweise bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur (z. B. 25°C) und Rückflußtemperatur unter Mitsunobu-Bedingungen (d. h. in Gegenwart von beispielsweise Triphenylphosphin, einem Azodicarboxylatderivat (z. B. 1,1'-(Azodicarbonyl)dipiperidin) und einem geeigneten organischen Lösungsmittel (z. B. Dichlormethan)) umsetzt;
    • (r) bei Verbindungen der Formel I, in denen R9 für gegebenenfalls substituiertes C1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes -(CH2)d-Aryl oder gegebenenfalls substituiertes -(CH2)d-Het2 steht, eine Verbindung der Formel XVII
      Figure 00240001
      wobei L2, R1, R2, R3, R4, R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f, R6, X, A und B wie oben definiert sind, mit einer wie oben definierten Verbindung der Formel XVI beispielsweise bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur (z. B. 25°C) und Rückflußtemperatur unter Williamson-Bedingungen (d. h. in Gegenwart einer geeigneten Base (z. B. KOH oder NaH) und eines geeigneten organischen Lösungsmittels (z. B. Dimethylsulfoxid oder DMF)) umsetzt;
    • (s) bei Verbindungen der Formel I, in denen R9 für C(O)R12 steht und R12 wie oben definiert ist, eine entsprechende Verbindung der Formel I, in der D für OH steht, mit einer Verbindung der Formel XVIII R12CO2H XVII,in welcher R12 wie oben definiert ist, beispielsweise bei Raumtemperatur (z. B. 25°C) in Gegenwart eines geeigneten Kupplungsmittels (z. B. 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid), eines geeigneten Katalysators (z. B. 4-Dimethylaminopyridin) und eines reaktionsinerten organischen Lösungsmittels (z. B. THF) umsetzt;
    • (t) bei Verbindungen der Formel I, in denen einer oder beide der Reste R2 und R3 für -N(R7a)R7b stehen, wobei einer oder beide der Reste R7a und R7b für C1-6-Alkyl stehen, eine entsprechende Verbindung der Formel I, in der R2 und/oder R3 (je nach Fall) für -N(R7a)R7b stehen, wobei R7a und/oder R7b (je nach Fall) für H stehen, unter Verwendung einer Verbindung der Formel XVIIIA R7cL1 XVIIIA, in welcher R7c für C1-6-Alkyl steht und L1 wie oben definiert ist, beispielsweise unter dem Fachmann gut bekannten Bedingungen alkyliert; oder
    • (u) einen R6-Substituenten unter Anwendung von dem Fachmann gut bekannten Verfahren in einen anderen R6-Substituenten umwandelt.
  • Verbindungen der Formel II können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel XIX,
    Figure 00260001
    wobei R2, R3, R5a, R5b, R5c, R5d, R5e und R5f wie oben definiert sind, mit einer wie oben definierten Verbindung der Formel VI, beispielsweise wie oben für die Synthese von Verbindungen der Formel I (Verfahrensschritt (c)) beschrieben, dargestellt werden.
  • Verbindungen der Formel II, in denen A für CH2 steht und D für OH oder N(H)R10 steht, können durch Umsetzung einer wie oben definierten Verbindung der Formel XIX mit einer wie oben definierten Verbindung der Formel V beispielsweise wie oben für die Synthese von Verbindungen der Formel I (Verfahrensschritt (b)) beschrieben, dargestellt werden.
  • Verbindungen der Formel II, in denen sowohl R2 als auch R3 für H stehen, lassen sich durch Reduktion einer Verbindung der Formel XX,
    Figure 00270001
    wobei R4, R5a, R5b, R5c, R5d, R5e und R5f, R6, A, B und D wie oben definiert sind und wobei die C=O-Gruppe mit einem geeigneten Mittel wie Tosylhydrazin aktiviert werden kann, beispielsweise wie oben für die Synthese von Verbindungen der Formel I (Verfahrensschritt (e)) beschrieben, darstellen.
  • Verbindungen der Formel II, in denen R2 für OH steht und R3 für gegebenenfalls substituiertes C1-4-Alkyl steht, lassen sich durch Umsetzung einer Verbindung der Formel XX oder eines geschützten Derivats davon mit einer Verbindung der Formel XXI, R3aMgHal XXIwobei R3a für C1-4-Alkyl (gegebenenfalls substituiert und/oder terminiert durch eine oder mehrere Cyanogruppen) steht und Hal wie oben definiert ist, beispielsweise bei einer Temperatur zwischen –25°C und Raumtemperatur in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels (z. B. Diethylether) darstellen.
  • Verbindungen der Formel IV können durch Umsetzung einer wie oben definierten Verbindung der Formel XIX mit einer wie oben definierten Verbindung der Formel III beispielsweise wie oben für die Synthese von Verbindungen der Formel I (Verfahrensschritt (a)) beschrieben, dargestellt werden.
  • Alternativ dazu lassen sich Verbindungen der Formel IV durch Umsetzung einer wie oben definierten Verbindung der Formel XIX mit einer wie oben definierten Verbindung der Formel XV in Gegenwart von 1,1'-Carbonyldiimidazol, beispielsweise wie oben für die Synthese von Verbindungen der Formel I (Verfahrensschritt (p)) beschrieben, darstellen.
  • Alternativ dazu können Verbindungen der Formel IV, in denen R2 und R3 für H stehen, durch Reduktion einer entsprechenden Verbindung der Formel XXII,
    Figure 00280001
    wobei R1, R5a, R5b, R5c, R5d, R5e und R5f und X wie oben definiert sind und wobei die C=O-Gruppe am Brückenkopf mit einem geeigneten Mittel wie Tosylhydrazin aktiviert werden kann, beispielsweise wie oben für Verbindungen der Formel I (Verfahrensschritt (e)) beschrieben, dargestellt werden.
  • Verbindungen der Formel IV, in denen einer oder mehrere der Reste R5c, R5d, R5e und/oder R5f für C1-3-Alkyl stehen, lassen sich durch Umsetzung einer Verbindung der Formel IV, in welcher R5c, R5d, R5e und/oder R5f (je nach Fall) für H stehen, mit einem geeigneten Alkylierungsmittel (z. B. Dimethylsulfat), beispielsweise in Gegenwart einer geeigneten starken Base (z. B. s-BuLi), N,N,N',N'-Tetramethylethylendiamin und einem reaktionsinerten Lösungsmittel (z. B. THF) darstellen.
  • Verbindungen der Formel V lassen sich gemäß dem Fachmann gut bekannten Verfahren darstellen. So kann man beispielsweise die Verbindungen der Formel V, in denen:
    • (1) B für -CH2O- steht und Y für O steht, durch Umsetzung einer Verbindung der Formel XXIII,
      Figure 00290001
      in welcher R6 wie oben definiert ist, mit einer Verbindung der Formel XXIV,
      Figure 00290002
      in welcher R4 wie oben definiert ist, beispielsweise bei erhöhter Temperatur (z. B. zwischen 60°C und Rückflußtemperatur) in Gegenwart einer geeigneten Base (z. B. K2CO3 oder NaOH) und eines geeigneten organischen Lösungsmittels (z. B. Acetonitril oder Toluol/Wasser), oder wie sonst im Stand der Technik beschrieben, darstellen;
    • (2) B für -CH2O- steht und Y für O steht, alternativ dazu durch Umsetzung einer wie oben definierten Verbindung der Formel XXIII mit einer Verbindung der Formel XXV,
      Figure 00300001
      in welcher R4 wie oben definiert ist, beispielsweise zwischen Raumtemperatur und erhöhter Temperatur (z. B. 40°C) in Gegenwart einer geeigneten Base (z. B. K2CO3 oder Kaliumethanolat) und eines geeigneten organischen Lösungsmittels (z. B. Acetonitril oder DMF) darstellen;
    • (3) B für eine Einfachbindung steht, Y für Osteht und R4 für H steht, durch Reduktion einer Verbindung der Formel XXVI,
      Figure 00300002
      in welcher R6 wie oben definiert ist, beispielsweise zwischen –15°C und Raumtemperatur in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels (z. B. NaBH4) und eines geeigneten organischen Lösungsmittels (z. B. THF), und eine anschließende interne Verdrängungsreaktion des so erhaltenen Zwischenprodukts, beispielsweise bei Raumtemperatur in Gegenwart einer geeigneten Base (z. B. K2CO3) und eines geeigneten organischen Lösungsmittels (z. B. Acetonitril) darstellen;
    • (4) B für C1-4-Alkylen, -(CH2)pN(R26)-, -(CH2)pS(O)2- oder -(CH2)pO- steht (wobei in den letzten drei Gruppen p für 1, 2, 3 oder 4 steht) und Y für O steht, durch Oxidation einer Verbindung der Formel XXVII,
      Figure 00310001
      in welcher Ba für eine Einfachbindung, C1-3-Alkylen, - (CH2)p–1N(R26)-, -(CH2)p–1S(O)2- oder -(CH2)p–1O- steht (wobei in den letzten drei Gruppen p für 1, 2, 3 oder 4 steht) und R26 wie oben definiert ist, in Gegenwart eines geeigneten Oxidationsmittels (z. B. m-Chlorperbenzoesäure), beispielsweise durch Erhitzen unter Rückfluß in Gegenwart eines geeigneten organischen Lösungsmittels (z. B. Dichlormethan) darstellen; oder
    • (5) B für -(CH2)pO- steht, Y für N(R10) steht und R10 für -S(O)2R15a oder C(O)OR19 steht, durch Cyclisierung einer Verbindung der Formel XXVIIA,
      Figure 00320001
      in welcher R10a für -S(O)2R15a oder -C(O)OR19 steht und p, R4, R6, R15a, R19 und L2 wie oben definiert sind, beispielsweise zwischen 0°C und Rückflußtemperatur, in Gegenwart einer geeigneten Base (z. B. Natriumhydroxid) und eines geeigneten Lösungsmittels (z. B. Dichlormethan, Wasser oder einer Mischung davon) und, falls erforderlich, eines Phasentransferkatalysators (wie Tetrabutylammoniumhydrogensulfat) darstellen.
  • Verbindungen der Formel VI lassen sich durch Standardverfahren herstellen. So kann man beispielsweise Verbindungen der Formel VI, in denen:
    • (1) B für -(CH2)pO- steht, durch Kupplung einer Verbindung der Formel XXVIII,
      Figure 00320002
      wobei R6 wie oben definiert ist, mit einer Verbindung der Formel XXIX, L4-(CH2)p-C(D)(R4)-A-L2 XXIXwobei L4 für eine geeignete Abgangsgruppe (z. B. Hal) steht und Hal, p, R4, A, D und L2 wie oben definiert sind, darstellen;
    • (2) B für -C(O)N(R26)- steht, durch Kupplung einer Verbindung der Formel XXX,
      Figure 00330001
      wobei R6 und R26 wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel XXXI, L4-C(O)-C(D)(R4)-A-L2 XXX XXXIwobei L4, R4, A, D und L2 wie oben definiert sind, darstellen;
    in beiden Fällen unter Bedingungen, die dem Fachmann gut bekannt sind.
  • Verbindungen der Formel VI, in denen A für C2-Alkylen steht und D für OR9 steht, wobei R9 für gegebenenfalls substituiertes C1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes -(CH2)d-Aryl oder gegebenenfalls substituiertes -(CH2)d-Het2 steht, können alternativ dazu durch Umsetzung einer wie oben definierten Verbindung der Formel XVI mit einer Verbindung der Formel XXXII,
    Figure 00340001
    wobei Ry für C1-4-Alkyl oder Aryl steht (wobei die beiden Gruppen gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus C1-4-Alkyl und Halogen substituiert sind) und R4, R6 und B wie oben definiert sind, beispielsweise bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur (z. B. 25°C) und Rückflußtemperatur in Gegenwart einer geeigneten Base (z. B. K2CO3) und eines geeigneten organischen Lösungsmittels (z. B. Acetonitril) und anschließender Umwandlung der Esterfunktion in eine L2-Gruppe (wobei L2 wie oben definiert ist) unter dem Fachmann gut bekannten Bedingungen dargestellt werden.
  • Verbindungen der Formeln V und VI, in denen B für - (CH2)pS(O)- oder -(CH2)pS(O)2- steht, lassen sich darstellen, indem man eine entsprechende Verbindung der Formel V bzw. VI, in der B für -(CH2)pS- steht, wobei p wie oben definiert ist, in Gegenwart einer ausreichenden Menge eines geeigneten Oxidationsmittels (z. B. m-Chlorperbenzoesäure) und eines geeigneten organischen Lösungsmittels oxidiert.
  • Verbindungen der Formel VII lassen sich ähnlich wie Verbindungen der Formel I darstellen (siehe beispielsweise Verfahrensschritte (a), (b) oder (c)).
  • Alternativ dazu kann man Verbindungen der Formel VII, in denen A für C2-Alkylen steht, darstellen, indem man eine entsprechende, wie oben definierte Verbindung der Formel IV mit einer Verbindung der Formel XXXIII,
    Figure 00350001
    in welcher R6 und B wie oben definiert sind, beispielsweise bei Raumtemperatur in Gegenwart eines geeigneten organischen Lösungsmittels (z. B. Ethanol) umsetzt.
  • Verbindungen der Formel IX lassen sich darstellen, indem man eine entsprechende Verbindung der Formel XXXIIIA,
    Figure 00350002
    in welcher c R1, R2, R3, R4, R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f, R6, X, A und B wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel XXXIV, RyS(O)2Cl XXXIV in welcher Ry wie oben definiert ist, beispielsweise zwischen –10 und –25°C in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels (z. B. Dichlormethan) umsetzt und anschließend mit einer geeigneten Azidionenquelle (z. B. Natriumazid), beispielsweise zwischen Raumtemperatur und Rückflußtemperatur in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels (z. B. DMF) und einer geeigneten Base (z. B. NaHCO3) umsetzt.
  • Verbindungen der Formel IX lassen sich alternativ dazu darstellen, indem man eine wie oben definierte Verbindung der Formel IV mit einer Verbindung der Formel XXXIVA,
    Figure 00360001
    in welcher L2, R4, R6, A, B und c wie oben definiert sind, beispielsweise unter Bedingungen analog den oben für die Darstellung von Verbindungen der Formel I (Verfahrensschritt (c)) beschriebenen umsetzt.
  • Verbindungen der Formel XIII lassen sich darstellen, indem man von einer entsprechenden Verbindung der Formel I, in welcher D und R4 beide für H stehen und B für -N(R26)C(O)O(CH2)- steht, A für Aa steht und Aa wie oben definiert ist, eine gegebenenfalls substituierte Benzyloxycarbonylgruppe unter dem Fachmann gut bekannten Bedingungen abspaltet (d. h. Entschützen).
  • Verbindungen der Formel XVII lassen sich darstellen, indem man die OH-Gruppe in einer entsprechenden Verbindung der Formel I, in welcher D für OH steht, unter dem Fachmann gut bekannten Bedingungen durch eine Gruppe L2 ersetzt.
  • Verbindungen der Formel XIX, in denen R2 und R3 beide für H stehen, lassen sich durch Reduktion einer Verbindung der Formel XXXV,
    Figure 00370001
    in welcher R5a, R5b, R5c, R5d, R5e und R5f wie oben definiert sind, unter geeigneten Bedingungen (beispielsweise Bedingungen, wie sie für die Darstellung von Verbindungen der Formel I (Verfahrensschritt (e)) beschrieben wurden) darstellen.
  • Verbindungen der Formel XIX, in denen R2 für OH steht und R3 für R3a steht, lassen sich durch Umsetzung einer entsprechenden, wie oben definierten Verbindung der Formel XXXV mit einer wie oben definierten Verbindung der Formel XXI unter geeigneten Bedingungen (beispielsweise Bedingungen, wie sie für die Darstellung von Verbindungen der Formel II, in denen R2 für OH steht und R3 für R3a steht, beschrieben wurden) darstellen.
  • Verbindungen der Formel XXXIIIA lassen sich analog den entsprechenden Verbindungen der Formel I darstellen.
  • Verbindungen der Formel XXXIVA lassen sich analog den Verbindungen der Formel IX darstellen (d. h. vom entsprechenden, eine -(CH2)cOH-Gruppe enthaltenden Alkohol).
  • Verbindungen der Formeln VIII, XX, XXII und XXXV (in denen in allen Fällen R5c und R5d beide für H stehen) lassen sich vorteilhaft durch Umsetzung einer Verbindung der Formel XXXVI,
    Figure 00380001
    in welcher R2 für H oder -C(O)XR1 steht und R1, R5a, R5b, R5e, R5f und X wie oben definiert sind, oder eines geschützten Derivats davon, mit (je nach Fall) entweder (1) einer Verbindung der Formel XXXVII,
    Figure 00380002
    oder einem geschützten Derivat davon, wobei R4, R6, A, B und D wie oben definiert sind, oder (2) NH3 (oder einem geschützten (z. B. Benzyl-)Derivat davon), in allen Fällen in Gegenwart von Formaldehyd (d. h. einer geeigneten Formaldehydquelle wie Paraformaldehyd oder einer Formollösung) darstellen.
  • Die Bildung von Verbindungen der Formeln VIII, XX, XXII und XXXV kann auf diese Weise beispielsweise zwischen Raumtemperatur und Rückflußtemperatur (je nach Konzentration der Reaktionspartner) in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels (z. B. Ethanol oder Methanol) und vorzugsweise in Gegenwart einer organischen Säure (z. B. einer C1-6-Carbonsäure, insbesondere Essigsäure) erfolgen.
  • Dem Fachmann wird weiterhin bewußt sein, daß sich dieses Verfahren auch zur Darstellung von Verbindungen der Formel I, in denen R5e und R5f für H stehen, und R5c und/oder R5a nicht für H stehen, anwenden läßt, beispielsweise indem man:
    • (i) eine Verbindung der Formel XXXVI, in welcher Rz für -C(O)XR1 steht und R5e und/oder R5f nicht für H steht/stehen, beispielsweise mit Benzylamin oder einem Derivat davon umsetzt;
    • (ii) die -C(O)XR1-Gruppe entfernt;
    • (iii) die so erhaltene Verbindung am freien Bispidin-Stickstoff mit einer wie oben definierten Verbindung der Formel VI umsetzt;
    • (iv) die Benzylschutzgruppe entfernt; und
    • (v) die so erhaltene Verbindung am freien Bispidin-Stickstoff beispielsweise mit einer wie oben definierten Verbindung der Formel III oder XV umsetzt,
    unter dem Fachmann gut bekannten Bedingungen, einschließlich den oben beschriebenen. Dieser Reaktion wird sich zu einem passenden Zeitpunkt eine Umwandlung der Carbonylfunktion am Brückenkopf in die gewünschten R2/R3-Gruppen anschließen.
  • Verbindungen der Formel XXXVII sind aus der Literatur gut bekannt oder unter Anwendung bekannter Verfahren leicht erhältlich. Verbindungen der Formel XXXVII, in welcher D für -OH steht, R4 für H steht und A für CH2 steht, lassen sich beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel V, in welcher R4 für H steht, mit Ammoniumhydroxid unter dem Fachmann gut bekannten Bedingungen darstellen.
  • Die Verbindungen der Formeln III, VIIIA, X, XI, XIA, XII, XIV, XV, XVI, XVIII, XVIIIA, XXI, XXIII, XXIV, XXV, XXVI, XXVII, XXVIIA, XXVIII, XXIX, XXX, XXXI, XXXII, XXXIII, XXXIV und XXXVI und deren Derivate sind entweder im Handel erhältlich, literaturbekannt oder können analog den hier beschriebenen Verfahren oder durch herkömmliche Synthesevorschriften nach Standardverfahren aus leicht erhältlichen Ausgangsmaterialien unter Verwendung geeigneter Reagentien und Reaktionsbedingungen erhalten werden.
  • Substituenten an der/den Arylgruppe(n) (z. B. Phenylgruppe(n)) und (falls vorhanden), der/den heterocyclischen Gruppe(n) in den hier definierten Verbindungen lassen sich durch Anwendung von dem Fachmann gut bekannten Verfahren in andere Substituenten umwandeln. So kann man beispielsweise Nitrobenzol zu einem Aminobenzol reduzieren, Hydroxy in Alkoxy umwandeln, Alkoxy zu Hydroxy hydrolysieren, usw.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch herkömmliche Verfahren aus ihren Reaktionsmischungen isoliert werden.
  • Es wird dem Fachmann einleuchten, daß die funktionellen Gruppen von Zwischenprodukten in den oben beschriebenen Verfahren durch Schutzgruppen geschützt sein können bzw. geschützt werden müssen.
  • Funktionelle Gruppen, die wünschenswerterweise geschützt werden, schließen Hydroxy, Amino und Carbonsäure ein. Als Schutzgruppen für Hydroxy eignen sich beispielsweise Trialkylsilyl- und Diarylalkylsilylgruppen (z. B. tert.-Butyldimethylsilyl, tert.-Butyldiphenylsilyl oder Trimethylsilyl), Tetrahydropyranyl und Alkylcarbonyloxygruppen (z. B. Methyl- und Ethylcarbonyloxygruppen). Als Schutzgruppen für Amino eignen sich beispielsweise Benzyl, tert.-Butyloxycarbonyl, 9-Fluorenylmethoxycarbonyl oder Benzyloxycarbonyl. Als Schutzgruppen für Carbonsäure eignen sich beispielsweise C1-6-Alkyl- oder Benzylester.
  • Das Schützen und Entschützen von funktionellen Gruppen kann vor oder nach einem der hier beschriebenen Reaktionsschritte erfolgen.
  • Schutzgruppen lassen sich nach dem Fachmann gut bekannten Verfahren und wie im folgenden beschrieben entfernen.
  • Die Anwendung von Schutzgruppen ist in „Protective Groups in Organic Chemistry", herausgegeben von J W F McOmie, Plenum Press (1973) und „Protective Groups in Organic Synthesis", 2. Auflage, T W Greene & P G M Wutz, Wiley-Interscience (1991), umfassend beschrieben.
  • Wie für den Fachmann leicht ersichtlich ist, kann man zur Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen auf alternative und gelegentlich zweckmäßigere Art und Weise die einzelnen obenerwähnten Verfahrensschritte in einer anderen Reihenfolge durchführen und/oder die einzelnen Umsetzungen auf einer anderen Stufe der Gesamtroute durchführen (d. h. die Einführung von Substituenten und/oder chemische Transformationen können unter Verwendung von anderen Zwischenprodukten als den oben in Verbindung mit einer bestimmten Umsetzung erwähnten durchgeführt werden). Dies hängt unter anderem von Faktoren wie der Beschaffenheit von anderen in einem bestimmten Substrat vorhandenen funktionellen Gruppen, der Verfügbarkeit von wichtigen Zwischenprodukten und der anzuwendenden Schutzgruppenstrategie (falls es eine solche gibt) ab. Somit beeinflußt die Art der beteiligten Chemie klar die Wahl der in den Syntheseschritten verwendeten Reagentien, die Notwendigkeit und die Art von angewandten Schutzgruppen und die Reihenfolge, in der die Synthese durchgeführt wird.
  • Für den Fachmann ist es ferner leicht ersichtlich, daß bestimmte geschützte Derivate von Verbindungen der Formel I, die vor einem abschließenden Entschützungsschritt hergestellt werden können, zwar an sich möglicherweise nicht pharmakologisch wirksam sind, aber nach parenteraler oder oraler Verabreichung im Körper unter Bildung von pharmakologisch wirksamen erfindungsgemäßen Verbindungen metabolisiert werden können. Derartige Derivate können daher als „Prodrugs" beschrieben werden. Weiterhin können bestimmte Verbindungen der Formel I als Prodrugs für andere Verbindungen der Formel I wirken.
  • Alle Prodrugs der Verbindungen der Formel I fallen in den Schutzbereich der Erfindung.
  • Einige der hier angesprochenen Zwischenprodukte sind neu. Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung werden somit bereitgestellt: (a) eine wie oben definierte Verbindung der Formel II oder ein geschütztes Derivat davon; (b) eine wie oben definierte Verbindung der Formel IV oder ein geschütztes Derivat davon; (c) eine wie oben definierte Verbindung der Formel VIII oder ein geschütztes Derivat davon; (d) eine wie oben definierte Verbindung der Formel XX oder ein geschütztes Derivat davon; und (e) eine wie oben definierte Verbindung der Formel XXII oder ein geschütztes Derivat davon.
  • Medizinische und pharmazeutische Verwendung
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind von Wert, da sie pharmakologisch wirksam sind. Sie sind daher als Pharmazeutika indiziert.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung werden daher die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung als Pharmazeutika bereitgestellt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen insbesondere myokardiale elektrophysiologische Aktivität, wie beispielsweise im unten beschriebenen Test gezeigt wird.
  • Es ist daher zu erwarten, daß sich die erfindungsgemäßen Verbindungen sowohl für die Prophylaxe als auch die Behandlung von Arrhythmien und insbesondere atrialen und ventrikulären Arrhythmien eignen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind somit für die Behandlung bzw. Prophylaxe von Herzkrankheiten oder für mit Herzkrankheiten in Zusammenhang stehende Indikationen, von denen angenommen wird, daß bei ihnen Arrhythmien eine wichtige Rolle spielen, einschließlich ischämischer Herzkrankheit, plötzlich eintretendem Herzanfall, Herzinfarkt, Herzinsuffizienz, Operationen am Herzen und thromboembolischen Ereignissen indiziert.
  • Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Behandlung von Arrhythmien selektiv die kardiale Repolarisierung verzögern, somit das QT-Intervall verlängern, und insbesondere Klasse-III-Aktivität zeigen. Wenngleich gefunden wurde, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen insbesondere Klasse-III-Aktivität zeigen, so ist/sind bei der Behandlung von Arrhythmien ihre Wirkungsweise(n) nicht notwendigerweise auf diese Klasse beschränkt.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung als Wirkstoff bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung für die Prophylaxe oder die Behandlung einer Arrhythmie bereitgestellt.
  • Pharmazeutische Zubereitungen
  • Die Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt normalerweise auf oralem, subkutanem, intravenösem, intraarteriellem, transdermalem oder intranasalem Weg, durch Inhalation oder über eine andere parenterale Route, in Form von pharmazeutischen Zubereitungen, die den Wirkstoff entweder in Form einer freien Base, als pharmazeutisch unbedenklichen Ionenaustauscher oder als nichttoxisches organisches oder anorganisches Säureadditionssalz enthalten, in einer pharmazeutisch unbedenklichen Dosierungsform. Je nach zu behandelnder Störung und zu behandelndem Patienten sowie Verabreichungsweg können die Zusammensetzungen in verschiedenen Dosen verabreicht werden.
  • Es ist weiterhin möglich, die erfindungsgemäßen Verbindungen mit anderen zur Behandlung von Arrhythmien und/oder anderen kardiovaskulären Erkrankungen geeigneten Arzneimitteln zu verabreichen.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird somit eine pharmazeutische Formulierung bereitgestellt, die eine erfindungsgemäße Verbindung in Abmischung mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Zusatzstoff, Verdünnungsmittel oder Träger enthält.
  • Geeignete Tagesdosen der erfindungsgemäßen Verbindungen bei der therapeutischen Behandlung von Menschen liegen bei parenteraler Verabreichung bei etwa 0,05 bis 5,0 mg/kg Körpergewicht.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben den Vorteil, daß sie gegen Herzrhythmusstörungen wirken.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen können auch den Vorteil aufweisen, daß sie im Vergleich zu vorbekannten Verbindungen eine höhere Wirksamkeit, eine geringere Toxizität, ein breiteres Wirkungsspektrum (einschließlich Fällen, in denen sie eine Kombination von Klasse-I-, Klasse-II-, Klasse-III- und/oder Klasse-IV-Wirkung (insbesondere Klasse-I-, Klasse-II- und/oder Klasse-IV-Wirkung zusätzlich zur Klasse-III-Wirkung) aufweisen) besitzen können, stärker sein können, weniger Nebenwirkungen hervorrufen (einschließlich weniger Fällen, in denen es zu Proarrhythmien wie Torsades de Pointes kommt), leichter resorbiert werden können oder andere wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen können.
  • Biologische Tests
  • Test A
  • Primäre elektrophysiologische Wirkungen in betäubten Meerschweinchen
  • Es wurden Meerschweinchen mit einem Gewicht zwischen 660 und 1100 g verwendet. Die Tiere wurden vor dem Experiment wenigstens eine Woche lang in Käfigen gehalten und hatten während dieser Zeit freien Zugang zu Futter und Leitungswasser.
  • Die Betäubung erfolgte durch intraperitoneale Injektion von Pentobarbital (40 bis 50 mg/kg), und in eine A. carotis (zur Aufzeichnung des Blutdrucks und der Entnahme von Blutproben) und in eine V. jugularis (zur Arzneimittelinfusion) wurden Katheter gelegt. Die Extremitäten wurden zur Aufnahme von EKGs (Leitung II) mit Nadelelektroden versehen. Ein Thermistor wurde in das Rektum eingeführt und das Tier wurde auf ein Heizkissen gesetzt, das auf eine Rektaltemperatur zwischen 37,5 und 38,5°C eingestellt war.
  • Man führte eine Tracheotomie durch und beatmete das Tier künstlich mit Zimmerluft unter Verwendung eines Beatmungsgerätes für kleine Tiere, wodurch die Blutgase in dem für die Spezies normalen Bereich gehalten wurden. Um autonome Einflüsse zu vermindern, wurden beide N. vagi im Hals durchgetrennt und 15 Minuten vor Beginn des Experiments 0,5 mg/kg Propranolol intravenös verabreicht.
  • Durch eine Thorakotomie auf der linken Seite wurde das linke ventrikuläre Epikard freigelegt, und eine für diesen Zweck entwickelte Saugelektrode zur Aufzeichnung des monophasischen Aktionspotentials (MAP) wurde an die freie linke Ventrikelwand angelegt. Die Elektrode wurde solange in dieser Position belassen, wie ein annehmbares Signal aufgezeichnet werden konnte, war dies nicht mehr der Fall, so wurde sie in eine neue Position verschoben. Als Schrittmacher wurde eine bipolare Elektrode an das linke Atrium angeheftet. Das Schrittmachen (Dauer 2 ms, doppelter diastolischer Schwellenwert) erfolgte mit einem für diesen Zweck hergestellten Stimulator mit konstanter Stromstärke. Das Schrittmachen am Herzen erfolgte während der gesamten Studie 1 Minute lang jede fünfte Minute, mit einer Frequenz, die knapp über der normalen Sinusrate lag.
  • Blutdruck, MAP-Signal und das EKG von Ableitung II wurden auf einem Mingograph-Ink-Jet Recorder (Siemens-Elema, Schweden) aufgezeichnet. Alle Signale der letzten 10 Sekunden der einzelnen Schrittmachersequenzen und der letzten 10 Sekunden der darauffolgenden Minute des Sinusrhythmus wurden auf einem PC gesammelt (Probenfrequenz 1000 Hz). Die Signale wurden mit einem für diesen Zweck entwickelten Programm zur Akquisition und Analyse von in Labortieren gemessenen physiologischen Signalen verarbeitet (siehe Axenborg und Hirsch, Comput. Methods Programs Biomed. 41, 55 (1993)).
  • Die Testvorschrift bestand in der Aufnahme von zwei basalen Kontrollaufzeichnungen im Abstand von 5 Minuten sowohl während des Schrittmachens als auch vom Sinusrhythmus. Nach der zweiten Kontrollaufnahme wurde die erste Dosis der Testsubstanz im Verlauf von 30 Sekunden in einem Volumen von 0,2 ml in den Katheter in der V. jugularis infundiert. Drei Minuten später wurde mit dem Schrittmachen begonnen und eine neue Aufzeichnung angefertigt. Fünf Minuten nach der vorherigen Dosis wurde die nächste Dosis der Testsubstanz verabreicht. In jedem Experiment wurden sechs bis zehn aufeinanderfolgende Dosen verabreicht.
  • Datenanalyse
  • Von der Vielzahl der in dieser Analyse gemessenen Variablen wurden drei als die wichtigsten für den Vergleich und die Auswahl von Wirkstoffen ausgewählt. Bei den drei ausgewählten Variablen handelte es sich um die MAP-Dauer bei 75 Prozent Repolarisierung während des Schrittmachens, die atrioventrikuläre (AV) Überleitungszeit (definiert als das Intervall zwischen dem atrialen Schrittmacherpuls und dem Beginn des ventrikulären MAP) während des Schrittmachens, und die Herzfrequenz (definiert als RR-Intervall während des Sinusrhythmus). Zur Beurteilung des hämodynamischen Status des betäubten Tieres wurde systolischer und diastolischer Blutdruck gemessen. Weiterhin wurde das EKG auf Arrhythmien und/oder morphologische Veränderungen untersucht.
  • Als Nullwert wurde der Mittelwert der beiden Kontrollaufzeichnungen genommen, und die nach aufeinanderfolgenden Dosen der Testsubstanz aufgezeichneten Wirkungen wurden als prozentuale Abweichungen von diesem Wert ausgedrückt. Durch Auftragen dieser Prozentwerte gegen die vor der jeweiligen Aufzeichnung verabreichte kumulative Dosis war es möglich, Dosis-Reaktions-Kurven zu konstruieren. Auf diese Weise erhielt man für jedes Experiment drei Dosis-Reaktions-Kurven, eine für die MAP-Dauer, eine für die AV-Überleitungszeit und eine für die Sinusfrequenz (RR-Intervall). Für alle mit einer Testsubstanz durchgeführten Experimente wurde eine mittlere Kurve berechnet, und von dieser mittleren Kurve wurden die Wirksamkeitswerte abgeleitet. Alle Dosis-Reaktions-Kurven in diesen Experimenten wurden durch Verbinden der erhaltenen Datenpunkte durch Linien konstruiert. Zur Abschätzung der elektrophysiologischen Klasse-III-Wirksamkeit des untersuchten Mittels wurde die kumulative Dosis, bei der die MAP-Dauer im Vergleich zum Ausgangswert um 10% verlängert war, verwendet (D10).
  • Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht.
  • Beispiele
  • Allgemeine experimentelle Vorschriften
  • Massenspektren wurden auf einem Finnigan MAT TSQ 700 Triple-Quadrupole-Massenspektrometer (FAB-MS), das mit einer Elektrospray-Schnittstelle ausgestattet war, und einem mit einer Elektrospray-Schnittstelle ausgestatteten VG Platform II-Massenspektrometer (LC-MS), einem über eine Hewlett Packard HP-5-MS-GC-Säule mit einem Hewlett-Packard Modell 5973A-Massenspektrometer verbundenen Hewlett Packard Modell 6890-Gaschromatographen oder einem Shimadzu QP-5000 GC/Massenspektrometer (Cl, Methan) aufgenommen. 1H-NMR- und 13C-NMR-Messungen wurden auf BRUKER ACP 300 und Varian UNITY Plus 400- und 500-Spektrometern, die bei 1H-Frequenzen von 300, 400 bzw. 500 MHz und bei 13C-Frequenzen von 75,5, 100,6 bzw. 125,7 MHz betrieben wurden, durchgeführt. Alternativ dazu wurden 13C-NMR-Messungen auf einem BRUKER ACE 200-Spektrometer bei einer Frequenz von 50,3 MHz durchgeführt.
  • Je nachdem, wie leicht die Spektren zu interpretieren waren, sind Rotamere in den Spektren aufgeführt oder auch nicht. Wenn nicht anders angegeben, sind die chemischen Verschiebungen in ppm mit dem Lösungsmittel als internem Standard aufgeführt.
  • Beispiel 1
  • 7-[3-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]-2,4-dimethyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.- butylester
  • (i) 3,7-Dibenzyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-9-on
  • Die im Untertitel genannte Verbindung wurde nach der in J. Org. Chem., 41 (1976) 1593–1597 beschriebenen Vorschrift dargestellt.
  • (ii) 3,7-Dibenzyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan
  • Die im Untertitel genannte Verbindung wurde nach der in J. Org. Chem., 41 (1976) 1593–1597 beschriebenen Vorschrift dargestellt, wobei 3,7-Dibenzyl-3,7-diaza bicyclo[3.3.1]nonan-9-on (aus Schritt (i) oben) anstelle von N-Benzyl-N'-methylbispidon verwendet wurde.
  • (iii) 3-Benzyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan
  • Eine Lösung von 3,7-Dibenzyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan (aus Schritt (ii) oben; 97 g; 6,4 mmol) in wäßrigem Ethanol (95%) wurde bei 1 atm. über 5% Pd/C hydriert, bis die Umsetzung gemäß DC beendet war. Der Katalysator wurde durch Filtrieren über eine Schicht Celite® entfernt und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung in quantitativer Ausbeute erhielt.
    13C-NMR in CDCl3: δ 30,1, 33,4, 36,0, 52,5, 59,6, 64,3, 126,9, 128,3, 128,7, 138,8.
  • (iv) 7-Benzyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester
  • Eine Lösung von 3-Benzyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan (aus Schritt (iii) oben; 60 g; 277 mmol) in THF (600 ml) wurde langsam mit Dicarbonsäure-di-tert.-butylester versetzt. Der Ansatz wurde bei RT gerührt, bis das gesamte Ausgangsmaterial (gemäß DC) verbraucht war. Dann wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung in quantitativer Ausbeute erhielt.
  • (v) 7-Benzyl-2-methyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester
  • N,N,N',N'-Tetramethylethylendiamin (0,98 g; 8,4 mmol) und anschließend s-BuLi in Cyclohexan (8,46 ml; 1,3 M; 11,0 mmol) wurden unter einer inerten Atmosphäre (N2) zu einer gekühlten (–70°C), gerührten Lösung von 7-Benzyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester (aus Schritt (iv) oben; 2,65 g; 8,4 mmol) in THF (17 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde dann auf –40°C erwärmen gelassen und 1 Stunde lang bei dieser Temperatur gerührt. Die Temperatur wurde wieder auf –70°C gesenkt, und eine Lösung von Dimethylsulfat (1,64 g; 13,0 mmol) in THF (5 ml) wurde zugesetzt. Die Temperatur wurde dann auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, bevor das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand zwischen Diethylether und Wasser verteilt wurde. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (Na2SO4), eingeengt und einer Säulenchromatographie (CH2Cl2 : MeOH; 40 : 1) unterzogen, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung in einer Ausbeute von 30% erhielt.
  • (vi) 7-Benzyl-2,4-dimethyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester
  • Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der oben in Schritt (v) beschriebenen Vorschrift unter Verwendung von 7-Benzyl-2-methyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester (aus Schritt (v) oben) anstelle von 7-Benzyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester in einer Ausbeute von 65% dargestellt.
  • (vii) 2,4-Dimethyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester
  • Die im Untertitel genannte Verbindung wurde in quantitativer Ausbeute gemäß der oben in Schritt (iii) beschriebenen Vorschrift unter Verwendung von 7-Benzyl-2,4-dimethyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester (aus Schritt (vi) oben) anstelle von 3,7-Dibenzyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan dargestellt.
  • (viii) 7-[3-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]-2,4-dimethyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester
  • Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 75% (nach Aufreinigung durch Säulenchromatographie) gemäß der in Beispiel 2(iii) unten beschriebenen Vorschrift unter Verwendung von 2,4-Dimethyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert-butylester (aus Schritt (vi) oben) anstelle von 3-Benzyl-6,8-dimethyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan dargestellt.
    FAB-MS: m/z = 430,0 (M + H)+
    13C-NMR in CD3CN: δ 18,75, 21,04, 28,32, 28,57, 35,38, 36,91, 51,37, 53,24, 55,69, 59,31, 61,03, 62,19, 66,18, 71,85, 79,09, 104,32, 116,23, 119,76, 134,83, 156,62, 163,26
  • Beispiel 2
  • 7-[3-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]-6,8-dimethyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester
  • (i) 4-(2-Oxiranylmethoxy)benzonitril
  • Epichlorhydrin (800 ml) und K2CO3 (414 g) wurden zur einer gerührten Lösung von p-Cyanophenol (238 g) in 2,0 l Acetonitril gegeben. Die Reaktionsmischung wurde unter einer inerten Atmosphäre 2 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt und dann heiß filtriert. Das so erhaltene Filtrat wurde eingeengt, wodurch man ein klares Öl erhielt. Dieses wurde aus Diisopropylether kristallisiert, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung in einer Ausbeute von 75% erhielt.
  • (ii) 3-Benzyl-6,8-dimethyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan
  • Mit HCl gesättigter Essigsäureethylester (10 ml) wurde zu einer gerührten Lösung von 7-Benzyl-2,4-dimethyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert-butylester (aus Beispiel 1(vi) oben; 1,04 g; 3,01 mmol) in Essigsäureethylester (5 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 2 h bei RT gerührt, und das Lösungsmittel wurde dann im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde in EtOH aufgenommen und über ein Ionenaustauscherharz (Amberlyst® IRA 400) gegeben, eingeengt und dann lyophilisiert, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung in quantitativer Ausbeute erhielt.
  • (iii) 3-Benzyl-7-[3-(4-cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]-6,8-dimethyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan; Diastereoisomere 1 und 2
  • Eine Mischung aus 3-Benzyl-6,8-dimethyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan (aus Schritt (ii) oben; 11,1 g; 45,5 mmol) und 4-(2-Oxiranylmethoxy)benzonitril (aus Schritt (i) oben; 7,97 g; 45,5 mmol) in IPA-Wasser (44 ml, 9 : 1) wurde 12 Stunden lang bei 60°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingeengt, und der Rückstand wurde in CH2Cl2 gelöst und erst mit Kochsalzlösung und dann mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (Na2SO4) und eingeengt. Die rohe Mischung bestand aus 4 Diastereoisomeren (eine Mischung von 2 Diastereoisomerenpaaren). Die Diastereoisomerenpaare wurden durch Kieselgelchromatographie (DCM mit 10% mit NH3 gesättigtem MeOH).
  • (iv) 3-[3-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]-2,4-dimethyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan; Diastereoisomere 1 und 2
  • Das im Untertitel genannte Paar von Verbindungen wurde in quantitativer Ausbeute gemäß der in Beispiel 1(iii) beschriebenen Vorschrift unter Einsatz des Diastereoisomerenpaars von 3-Benzyl-7-[3-(4-cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]-6,8-dimethyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan (das Paar aus Schritt (iii) oben) anstelle von 3,7-Dibenzyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan dargestellt.
  • (v) 7-[3-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]-6,8-dimethyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester; Diastereoisomere 1
  • Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 50% gemäß der in Beispiel 1(iv) beschriebenen Vorschrift unter Einsatz von 3-[3-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]-2,4-dimethyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan (Diastereomere 1 aus Schritt (iv) oben) anstelle von 3-Benzyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan dargestellt.
    FAB-MS: m/z = 429,9 (M + H)+
    13C-NMR in CDCl3: δ 11,13, 19,52, 28,15, 28,49, 34,46, 35,89, 44,80, 48,86, 53,27, 54,98, 61,15, 70,04, 70,72, 79,65, 103,87, 115,33, 119,15, 133,81, 156,23, 162,15
  • (vi) 7-[3-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]-6,8-dimethyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester; Diastereoisomere 2
  • Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 50% gemäß der in Beispiel 1(iv) beschriebenen Vorschrift unter Einsatz von 3-[3-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]-2,4-dimethyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan (Diastereoisomere 2 aus Schritt (iv) oben) anstelle von 3-Benzyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan dargestellt.
    FAB-MS: m/z = 429,7 (M + H)+
    13C-NMR in CDCl3: δ 10,10, 19,68, 27,67, 28,69, 34,73, 36,01, 44,99, 48,92, 51,25, 52,56, 54,72, 65,01, 71,09, 79,49, 103,97, 115,44, 119,24, 133,88, 155,56, 162,26
  • Beispiel 3
  • 7-[3-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl)-6-methyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester
  • (i) 3-Benzyl-6-methyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan
  • Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der in Beispiel 2(ii) oben beschriebenen Vorschrift unter Einsatz von 7-Benzyl-2-methyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester (Beispiel 1(v) oben) anstelle von 7-Benzyl-2,4-dimethyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester dargestellt.
  • (ii) 3-Benzyl-7-[3-(4-cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]-6-methyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan
  • Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der in Beispiel 2(iii) oben beschriebenen Vorschrift unter Einsatz von 3-Benzyl-6-methyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan (aus Schritt (i) oben) anstelle von 3-Benzyl-6,8-dimethyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan dargestellt.
  • (iii) 3-[3-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]-2-methyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan
  • Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der in Beispiel 1(iii) oben beschriebenen Vorschrift unter Einsatz von 3-Benzyl-7-[3-(4-cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]-6-methyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan (aus Schritt (ii) oben) anstelle von 3,7-Dibenzyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan dargestellt.
  • (iv) 7-[3-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]-6-methyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester
  • Die Titelverbindung wurde gemäß der in Beispiel 1(iv) oben beschriebenen Vorschrift unter Einsatz von 3-[3-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]-2-methyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan (aus Schritt (iii) oben) anstelle von 3-Benzyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan dargestellt.
    FAB-MS: m/z = 415,8 (M + H)+
    13C-NMR in CDCl3: δ 19,45, 28,55, 29,31, 33,77, 36,13, 44,54, 47,65, 57,32, 58,77, 59,84, 60,71, 62,28, 64,98, 70,48, 79,53, 103,96, 115,38, 119,17, 133,86, 155,42, 162,08
  • Beispiel 4
  • 7-[(2S)-3-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]-6,8-dimethyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester
  • (i) 4-[(2S)-Oxiranylmethoxy]benzonitril
  • Die im Untertitel genannte Verbindung wurde in einer Ausbeute von 90% gemäß der oben in Beispiel 2(i) beschriebenen Vorschrift, jedoch unter Einsatz von (R)-(–)-Epichlorhydrin, dargestellt.
    13C-NMR in CDCl3: δ 44,4, 49,7, 69,0, 104,6, 115,3, 119,0, 134,0, 161,6.
  • (ii) 3-Benzyl-7-[(2S)-3-(4-cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]-6,8-dimethyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan; Diastereoisomere 1 und 2
  • Die im Untertitel genannte Verbindung wurde gemäß der in Beispiel 2(iii) oben beschriebenen Vorschrift unter Einsatz von 4-[(2S)-Oxiranylmethoxy]benzonitril (aus Schritt (i) oben) anstelle von 4-(2-Oxiranylmethoxy)benzonitril dargestellt, wobei man ein Diastereoisomerenpaar erhielt. Die Diastereoisomeren wurden durch Säulenchromatographie an Kieselgel (DCM und 10% mit NH3 gesättigtes MeOH) getrennt.
  • (iii) 3-[(2S)-3-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]-2,4-dimethyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan; Diastereoisomere 1 und 2
  • Die im Untertitel genannten Verbindungen wurden gemäß der in Beispiel 3(iii) oben beschriebenen Vorschrift unter Einsatz von 3-Benzyl-7-[(2S)-3-(4-cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]-6,8-dimethyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan (Diastereoisomere 1 und 2 aus Schritt (ii) oben) anstelle von 3-Benzyl-7-[3-(4-cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]-6-methyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan dargestellt.
  • (iv) 7-[(2S)-3-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]-6,8-dimethyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester; Diastereoisomere 1
  • Dargestellt gemäß der in Beispiel 1(iv) oben beschriebenen Vorschrift unter Einsatz von 3-[(2S)-3-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]-2-methyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan (Diastereoisomere 1 aus Schritt (iii) oben) anstelle von 3-Benzyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan.
    ESI-MS: m/z = 429,9 (M + H)+
    13C-NMR in CDCl3: δ 10,09, 19,66, 27,67, 28,69, 34,72, 36,03, 44,99, 48,91, 51,24, 52,55, 54,71, 65,01, 71,09, 79,48, 103,96, 115,44, 119,23, 133,87, 155,56, 162,26
  • (v) 7-[(2S)-3-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]-6,8-dimethyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester; Diastereoisomere 2
  • Dargestellt gemäß der in Beispiel 1(iv) oben beschriebenen Vorschrift unter Einsatz von 3-[(2S)-3-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]-2-methyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan (Diastereoisomere 2 aus Schritt (iii) oben) anstelle von 3-Benzyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan.
    ESI-MS: m/z = 429,8 (M + H)+
    13C-NMR in CDCl3: δ 11,22, 19,59, 27,33, 28,57, 34,54, 35,98, 44,90, 48,94, 53,35, 55,14, 61,29, 70,16, 70,76, 79,75, 103,97, 115,37, 119,23, 133,90, 155,51, 162,20
  • Beispiel 5
  • Die Verbindungen von Beispielen 1 bis 4 oben wurden dem obigen Test A unterzogen, wobei gefunden wurde, daß ihre D10-Werte bei über 6,0 lagen. Abkürzungen
    AcOH = Essigsäure
    aq. = wäßrig
    atm. = Atmosphären
    Bu = Butyl
    DMF = Dimethylformamid
    EI = Elektronenionisation
    Et = Ethyl
    EtOAc = Essigsäureethylester
    EtOH = Ethanol
    ESI = Electron Spray Interface
    FAB = Fast Atom Bombardment
    h = Stunden
    IPA = Isopropanol
    LC = Flüssigchromatographie
    HPLC = Hochleistungsflüssigchromatographie
    Me = Methyl
    MeCN = Acetonitril
    MeOH = Methanol
    min. = Minuten
    MS = Massenspektroskopie
    NADPH = Nikotinamidadenindinukleotidphosphat, reduzierte Form
    NMR = kernmagnetische Resonanz
    Pd/C = Palladium auf Aktivkohle
    RT = Raumtemperatur
    ges. = gesättigt
    THF = Tetrahydrofuran
    DC = Dünnschichtchromatographie
  • Die Präfixe n, s, i und t haben ihre gewöhnlichen Bedeutungen: normal, iso, sekundär und tertiär.

Claims (24)

  1. Verbindungen der Formel I
    Figure 00620001
    wobei R1 für C1-12-Alkyl, -(CH2)a-Aryl oder -(CH2)a-Het1 steht (die jeweils gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus -OH, Halogen, Cyano, Nitro, C1-4-Alkyl und/oder C1-4-Alkoxy (je nach Fall) substituiert und/oder terminiert sind); a für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht; Het1 für einen fünf- bis zehngliedrigen heterocyclischen Ring mit einem oder mehreren Heteroatomen ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und/oder Schwefel steht, der gegebenenfalls auch einen oder mehrere =O-Substituenten umfaßt; X für O oder S steht; R5a, R5b, R5c, R5d, R5e und R5f unabhängig voneinander für H oder C1-3-Alkyl stehen; R2 und R3 unabhängig voneinander für H, C1-4-Alkyl (gegebenenfalls durch eine oder mehrere Nitro- oder Cyanogruppen substituiert und/oder terminiert), OR7, N(R7a)R7b oder OC(O)R8 stehen oder zusammen -O-(CH2)2-O-, -(CH2)3-, -(CH2)4- oder -(CH2)5- bilden; R7 und R8 unabhängig voneinander für H, C1-6-Alkyl oder -(CH2)b-Aryl stehen (wobei die beiden letztgenannten Gruppen gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus -OH, Halogen, Cyano, Nitro, C1-4-Alkyl und/oder C1-4-Alkoxy substituiert und/oder terminiert sind); R7a und R7b unabhängig für H oder C1-6-Alkyl stehen; b für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht; R4 für H oder C1-6-Alkyl steht; D für H, C1-4-Alkyl, -OR9 oder -(CH2)cN(R10)(R11) steht; R9 für H, C1-6-Alkyl, -C(O)R12, -(CH2)d-Aryl oder -(CH2)d-Het2 steht (wobei die drei letztgenannten Gruppen gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus -OH, Halogen, Cyano, Nitro, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C(O)R13, C(O)OR14 und/oder -N(H)S(O)eR15 substituiert sind); R10 für H, C1-6-Alkyl, -(CH2)f-Aryl, -C(NH)NH2, -S(O)2R15a, -[C(O)]gN(R16)(R17), -C(O)R18 oder -C(O)OR19 steht; e für 0, 1 oder 2 steht; g für 1 oder 2 steht; R11 für H, C1-6-Alkyl, -C(O)R20 oder -(CH2)h-Aryl steht (wobei die letztgenannte Gruppe gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus -OH, Cyano, Halogen, Amino, Nitro, C1-6-Alkyl und/oder C1-6-Alkoxy (je nach Fall) substituiert und/oder terminiert ist); R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19 und R20 unabhängig voneinander für H, C1-6-Alkyl, Het3 oder -(CH2)j-Aryl stehen (wobei die drei letztgenannten Gruppen gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus -OH, Cyano, Halogen, Amino, Nitro, C1-6-Alkyl und/oder C1-6-Alkoxy (je nach Fall) substituiert und/oder terminiert sind); R15 und R15a unabhängig voneinander für C1-6-Alkyl, Aryl oder -(CH2)k-Aryl stehen (die jeweils gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus Halogen, Nitro, C1-6-Alkyl und/oder C1-6-Alkoxy (je nach Fall) substituiert und/oder terminiert sind); c, d, f, h, j und k unabhängig voneinander für 0, 1, 2, 3 oder 4 stehen; Het2 und Het3 unabhängig voneinander für fünf- bis zehngliedrige heterocyclische Ringe mit einem oder mehreren Heteroatomen ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und/oder Schwefel stehen, die gegebenenfalls auch einen oder mehrere =O-Substituenten umfassen; R6 für H oder einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus -OH, Cyano, Halogen, Amino, Nitro, C1-6-Alkyl (gegebenenfalls terminiert durch N(H)C(O)OR20a), C1-6-Alkoxy, -C(O)N(H)R21, -NHC(O)N(H)R22, -N(H)S(O)2R23 und/oder -OS(O)2R24 steht; R21 und R22 unabhängig voneinander für H oder C1-6-Alkyl stehen; R20a, R23 und R24 unabhängig voneinander für C1-6-Alkyl stehen; A für eine Einfachbindung, C1-6-Alkylen, -N(R25)(CH2)m-, -O(CH2)m- oder -(CH2)mC(H)(OR25) (CH2)n- steht (wobei in den drei letztgenannten Gruppen die -(CH2)m-Gruppe an das Bispidin-Stickstoffatom gebunden ist und wobei die vier letztgenannten Gruppen gegebenenfalls durch eine oder mehrere -OH-Gruppen substituiert sind); B für eine Einzelbindung, C1-4-Alkylen, -(CH2)pN(R26)-, -(CH2)pS(O)q-, -(CH2)pO- (wobei in den drei letztgenannten Gruppen die -(CH2)p-Gruppe an das Kohlenstoffatom gebunden ist, das D und R4 trägt), -C(O)N(R26)- (wobei in der letztgenannten Gruppe die -C(O)-Gruppe an das Kohlenstoffatom gebunden ist, das D und R4 trägt), -N(R26)C(O)O(CH2)p- oder -N(R26)(CH2)p- steht (wobei in den beiden letztgenannten Gruppen die N(R26)-Gruppe an das Kohlenstoffatom gebunden ist, das D und R4 trägt); m, n und p unabhängig voneinander für 0, 1, 2, 3 oder 4 stehen; q für 0, 1 oder 2 steht; R25 für H, C1-6-Alkyl oder C(O)R27 steht; R26 für H oder C1-6-Alkyl steht; R27 für H, C1-6-Alkyl, Het4 oder -(CH2)r-Aryl steht (wobei die beiden letztgenannten Gruppen gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus -OH, Cyano, Halogen, Amino, Nitro, C1-6-Alkyl und/oder C1-6-Alkoxy (je nach Fall) substituiert und/oder terminiert sind); Het4 für einen fünf- bis zehngliedrigen heterocyclischen Ring mit einem oder mehreren Heteroatomen ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und/oder Schwefel steht, der gegebenenfalls auch einen oder mehrere =O-Substituenten umfaßt; r für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht; und deren Salze, Solvate und Prodrugs; mit der Massgabe, daß: (a) R5a, R5b, R5c, R5d, R5e und R5f nicht alle gleichzeitig für H stehen; (b) R5a und R5b nicht für C1-3-Alkyl stehen, wenn R5c, R5d, R5e und R5f alle für H stehen; und (c) wenn D für -OH oder -(CH2)cN(R10)R11, wobei c für 0 steht, steht: (i) A nicht für -N(R25)(CH2)m-, -O(CH2)m- oder -(CH2)mC(H)(OR25)(CH2)n- (wobei n für 0 steht) steht; und/oder (ii) p nicht für 0 steht, wenn B für -(CH2)p(N(R26)-, -(CH2)pS(O)q- oder -(CH2)pO- steht.
  2. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R1 für gegebenenfalls substituiertes -(CH2)a-Phenyl steht, wobei a für 0, 1, 2 oder 3 steht, oder für gegebenenfalls substituiertes, gegebenenfalls ungesättigtes, geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches C1-8-Alkyl steht (wobei die letztgenannte Gruppe auch durch ein Sauerstoffatom unterbrochen sein kann).
  3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, wobei R2 für H steht.
  4. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei R3 für H steht.
  5. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei R4 für H oder C1-3-Alkyl steht.
  6. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei R5a und R5b entweder beide für H oder beide für Methyl stehen.
  7. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei R5c, R5d, R5e und R5f unabhängig voneinander für H oder C1-2-Alkyl stehen.
  8. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei R6 für einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus C1-6-Alkyl (wobei die Alkylgruppe gegebenenfalls durch eine N(H)C(O)OR20a-Gruppe (in der R20a für C1-5-Alkyl steht) terminiert ist), Cyano, Nitro, Amino, C(O)N(H)R21 und/oder -N(H)S(O)2R23 steht.
  9. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei X für O steht.
  10. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei A für eine Einfachbindung oder geradkettiges oder verzweigtes C1-4-Alkylen steht (wobei diese Gruppe auch gegebenenfalls durch O unterbrochen ist).
  11. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei B für eine Einzelbindung, C1-4-Alkylen, -(CH2)pO- oder -(CH2)pN(R26)- steht (wobei in den beiden letztgenannten Fällen p für 1, 2 oder 3 steht).
  12. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei D für H, OR9 (wobei R9 für H, C1-3-Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht) oder N(H)R10 (wobei R10 für H oder C1-4-Alkyl steht) steht.
  13. Pharmazeutische Formulierung, enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 in einer Mischung mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Adjuvans, Verdünnungsmittel oder Träger.
  14. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Verwendung als Pharmazeutikum.
  15. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Verwendung bei der Prophylaxe oder der Behandlung einer Arrhythmie.
  16. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 als Wirkstoff bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Prophylaxe oder der Behandlung von Arrhythmie.
  17. Verwendung nach Anspruch 16, wobei es sich bei der Arrhytmie um Vorhofarrhythmie oder ventrikuläre Arrhythmie handelt.
  18. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, bei dem man: (a) eine Verbindung der Formel II
    Figure 00700001
    in welcher R2, R3, R4, R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f, R6, A, B und D wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einer Verbindung der Formel III R1XC(O)L1 III,in welcher L1 für eine Abgangsgruppe steht und R1 und X wie in Anspruch 1 definiert sind, umsetzt; (b) bei Verbindungen der Formel I, in denen A für CH2 und D für -OH oder -N(H)R10 steht, wobei R10 wie in Anspruch 1 definiert ist, eine Verbindung der Formel IV
    Figure 00710001
    in welcher R1, R2, R3, R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f und X wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einer Verbindung der Formel V
    Figure 00710002
    in welcher Y für O oder N(R10) steht und R4, R6, R10 und B wie in Anspruch 1 definiert sind, umsetzt; (c) eine wie oben definierte Verbindung der Formel IV mit einer Verbindung der Formel VI
    Figure 00720001
    in welcher L2 für eine Abgangsgruppe steht und R4, R6, A, B und D wie in Anspruch 1 definiert sind, umsetzt; (d) bei Verbindungen der Formel I, in denen D für H oder OH steht und R4 für H steht, eine Verbindung der Formel VII
    Figure 00720002
    in welcher welcher R1, R2, R3, R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R6, A, B und X wie in Anspruch 1 definiert sind, reduziert; (e) bei Verbindungen der Formel I, in denen einer der Reste R2 und R3 für H oder OH steht und der andere Rest für H steht, eine entsprechende Verbindung der Formel VIII
    Figure 00730001
    in welcher R1, R4, R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f, R6, A, B, D und X wie in Anspruch 1 definiert sind, reduziert; (f) bei Verbindungen der Formel I, in denen R2 und/oder R3 für OC(O)R8 stehen/steht und R8 wie in Anspruch 1 definiert ist, eine entsprechende Verbindung der Formel I in der R2 und/oder R3 (je nach Fall) für OH stehen/steht und eine Verbindung der Formel VIIIA R8CO2H VIIIA,in welcher R8 wie in Anspruch 1 definiert ist, kuppelt; (g) bei Verbindungen der Formel I, in denen D für -(CH2)cNH2 steht, eine entsprechende Verbindung der Formel IX
    Figure 00740001
    in welcher c R1, R2, R3, R4, R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f, R6, A, B und X wie in Anspruch 1 definiert sind, reduziert; (h) bei Verbindungen der Formel I, in denen D für -N(R11)C(O)NH(R17) steht, wobei R11 und R17 wie in Anspruch 1 definiert sind, R11 jedoch nicht für C(O)R20 steht, eine entsprechende Verbindung der Formel I, in der D für -N(R11)H steht, wobei R11 wie in Anspruch 1 definiert ist, jedoch nicht für C(O)R20 steht, wobei R20 wie in Anspruch 1 definiert ist, mit einer Verbindung der Formel X R17N=C=O X,in welcher R17 wie in Anspruch 1 definiert ist, umsetzt; (i) bei Verbindungen der Formel I, in denen D für -N(H)[C(O)]2NH2 steht, eine entsprechende Verbindung der Formel I, in der D für -NH2 steht, mit Oxalsäurediamid umsetzt; (j) bei Verbindungen der Formel I, in denen D für -N(R11)C(O)R18 steht, wobei R11 und R18 wie in Anspruch 1 definiert sind, R11 jedoch nicht für C(O)R20 steht, eine entsprechende Verbindung der Formel I, in der D für -N(R11)H steht, wobei R11 wie in Anspruch 1 definiert ist, jedoch nicht für C(O)R20 steht, mit einer Verbindung der Formel XI R18C(O)Rx XI, in welcher Rx für eine geeignete Abgangsgruppe steht und R18 wie in Anspruch 1 definiert ist, umsetzt; (k) bei Verbindungen der Formel I, in denen D für -N(H)R10 steht und R10 wie in Anspruch 1 definiert ist, jedoch nicht für H oder -C(NH)NH2 steht, eine entsprechende Verbindung der Formel I, in der D für -NH2 steht, mit einer Verbindung der Formel XIA R10aL1 XIA,in welcher R10a für wie in Anspruch 1 definiertes R10 steht, jedoch nicht für H oder -C(NH)NH2, und L1 wie oben definiert ist, umsetzt; (l) bei Verbindungen der Formel I, bei denen es sich um Bispidin-Stickstoff-N-Oxidderivate handelt, den entsprechenden Bispidin-Stickstoff einer entsprechenden Verbindung der Formel I oxidiert; (m) bei Verbindungen der Formel I, bei denen es sich um quaternäre C1-4-Alkylammoniumsalzderivate handelt, in denen die Alkylgruppe an einen Bispidin-Stickstoff gebunden ist, eine entsprechende Verbindung der Formel I am Bispidin-Stickstoff mit einer Verbindung der Formel XII RaHal XII,in welcher Ra für C1-4-Alkyl steht und Hal für Cl, Br oder I steht, umsetzt; (n) bei Verbindungen der Formel I, in denen D und R4 beide für H stehen, A für C1-6-Alkylen steht, B für -N(R26)(CH2)p- und R26 und p wie in Anspruch 1 definiert sind, eine Verbindung der Formel XIII
    Figure 00770001
    in welcher Aa für C1-6-Alkylen steht und R1, R2, R3, R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f, R26, und X wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einer Verbindung der Formel XIV
    Figure 00770002
    wobei R6 und p wie in Anspruch 1 definiert sind und Hal wie oben definiert ist, umsetzt; (o) eine wie oben definierte Verbindung der Formel II in Gegenwart von 1,1'-Carbonyldiimidazol mit einer Verbindung der Formel XV R1XH XV,in welcher R1 und X wie in Anspruch 1 definiert sind, umsetzt; (p) bei Verbindungen der Formel I, in denen R9 für gegebenenfalls substituiertes C1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes -(CH2)d-Aryl oder gegebenenfalls substituiertes -(CH2)d-Het2 steht, eine entsprechende Verbindung der Formel I, in der D für OH steht, mit einer Verbindung der Formel XVI R9aOH XVI,in welcher R9a für gegebenenfalls substituiertes C1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes -(CH2)d-Aryl oder gegebenenfalls substituiertes -(CH2)d-Het2 steht und d und Het2 wie in Anspruch 1 definiert sind, umsetzt; (q) bei Verbindungen der Formel I, in denen R9 für gegebenenfalls substituiertes C1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes -(CH2)d-Aryl oder gegebenenfalls substituiertes -(CH2)d-Het2 steht, eine Verbindung der Formel XVII
    Figure 00790001
    wobei L2 wie oben definiert ist und R1, R2, R3, R4, R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f, R6, X, A und B wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einer wie oben definierten Verbindung der Formel XVI umsetzt; (r) bei Verbindungen der Formel I, in denen R9 für C(O)R12 steht und R12 wie in Anspruch 1 definiert ist, eine entsprechende Verbindung der Formel I, in der D für OH steht, mit einer Verbindung der Formel XVIII R12CO2H XVIII in welcher R12 wie in Anspruch 1 definiert ist, umsetzt; (s) bei Verbindungen der Formel I, in denen einer oder beide der Reste R2 und R3 für -N(R7a)R7b stehen, wobei einer oder beide der Reste R7a und R7b für C1-6-Alkyl stehen, eine entsprechende Verbindung der Formel I, in der R2 und/oder R3 (je nach Fall) für -N(R7a)R7b stehen, wobei R7a und/oder R7b (je nach Fall) für H stehen, unter Verwendung einer Verbindung der Formel XVIIIA R7cL1 XVIIIA,in welcher R7c für C1-6-Alkyl steht und L1 wie oben definiert ist, alkyliert; (t) einen R6-Substituenten in einen anderen R6-Substituenten umwandelt; oder (u) ein geschütztes Derivat einer wie in Anspruch 1 definierten Verbindung der Formel I entschützt.
  19. Verbindung der Formel II, wie in Anspruch 18 definiert.
  20. Verbindungen der Formel IV, wie in Anspruch 18 definiert.
  21. Verbindungen der Formel VIII, wie in Anspruch 18 definiert.
  22. Verbindungen der Formel XX
    Figure 00810001
    wobei R4, R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f, R6, A, B und D wie in Anspruch 1 definiert sind.
  23. Verbindungen der Formel XXII
    Figure 00820001
    wobei R1, R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f und X wie in Anspruch 1 definiert sind.
  24. Verfahren zur Herstellung einer wie in Anspruch 18 definierten Verbindung der Formel VIII, einer wie in Anspruch 22 definierten Verbindung der Formel XX, einer wie in Anspruch 23 definierten Verbindung der Formel XXII oder einer Verbindung der Formel XXXV
    Figure 00820002
    wobei R5a bis R5f wie in Anspruch 1 definiert sind und wobei in allen Fällen R5c und R5d beide für H stehen, bei dem man eine Verbindung der Formel XXXVI
    Figure 00830001
    in welcher Rz für H oder -C(O)XR1 steht und R1, R5a, R5b, R5e, R5f und X wie in Anspruch 1 definiert sind oder ein geschütztes Derivat davon mit (je nach Fall) entweder: (1) einer Verbindung der Formel XXXVII
    Figure 00830002
    oder einem geschützten Derivat davon, wobei R4, R6, A, B und D wie in Anspruch 1 definiert sind; oder (2) NH3 (oder einem geschützten Derivat davon) umsetzt, jeweils in Gegenwart von Formaldehyd.
DE60008377T 1999-06-16 2000-06-15 Bispidin-derivate zur behandlung von herzarrhythmien Expired - Fee Related DE60008377T2 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9902269A SE9902269D0 (sv) 1999-06-16 1999-06-16 Pharmaceutically active compounds
SE9902269 1999-06-16
PCT/SE2000/001252 WO2000076998A1 (en) 1999-06-16 2000-06-15 New bispidine compounds useful in the treatment of cardiac arrhythmias

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE60008377D1 DE60008377D1 (de) 2004-03-25
DE60008377T2 true DE60008377T2 (de) 2004-12-09

Family

ID=20416101

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE60008377T Expired - Fee Related DE60008377T2 (de) 1999-06-16 2000-06-15 Bispidin-derivate zur behandlung von herzarrhythmien

Country Status (28)

Country Link
EP (1) EP1192156B1 (de)
JP (1) JP2003502327A (de)
KR (1) KR20020042534A (de)
CN (1) CN1187351C (de)
AR (1) AR024392A1 (de)
AT (1) ATE259809T1 (de)
AU (1) AU762040B2 (de)
BR (1) BR0011667A (de)
CA (1) CA2377395A1 (de)
CZ (1) CZ20014493A3 (de)
DE (1) DE60008377T2 (de)
DK (1) DK1192156T3 (de)
EE (1) EE200100679A (de)
ES (1) ES2214291T3 (de)
HK (1) HK1045689A1 (de)
HU (1) HUP0300244A3 (de)
IL (1) IL146751A0 (de)
IS (1) IS6200A (de)
MX (1) MXPA01012926A (de)
NO (1) NO20016120L (de)
NZ (1) NZ516014A (de)
PL (1) PL353155A1 (de)
PT (1) PT1192156E (de)
SE (1) SE9902269D0 (de)
SK (1) SK18292001A3 (de)
TR (1) TR200103635T2 (de)
WO (1) WO2000076998A1 (de)
ZA (1) ZA200109798B (de)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR030302A1 (es) * 2000-07-07 2003-08-20 Astrazeneca Ab Compuestos de bispidina, formulacion farmaceutica, uso para la fabricacion de medicamentos, proceso para la preparacion de estos compuestos y compuestos intermediarios

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT88381B (pt) * 1987-09-09 1995-07-06 Kali Chemie Pharma Gmbh Processo para a preparacao de novos compostos 3,7-diazabiciclo{3,3,1} nonano, e de composicoes farmaceuticas que contem estes compostos
DE3732094A1 (de) * 1987-09-24 1989-04-06 Basf Ag Bispidinderivate als klasse iii-antiarrhythmika
US5110933A (en) * 1989-11-13 1992-05-05 Board Of Regents Of Oklahoma State University Salts of 3-azabicyclo[3.3.1]nonanes as antiarrhythmic agents, and precursors thereof
US5468858A (en) * 1993-10-28 1995-11-21 The Board Of Regents Of Oklahoma State University Physical Sciences N-alkyl and n-acyl derivatives of 3,7-diazabicyclo-[3.3.1]nonanes and selected salts thereof as multi-class antiarrhythmic agents
SE9704709D0 (sv) * 1997-12-17 1997-12-17 Astra Ab Pharmaceutically active compounds

Also Published As

Publication number Publication date
SK18292001A3 (sk) 2002-12-03
MXPA01012926A (es) 2002-07-30
AU6032300A (en) 2001-01-02
NZ516014A (en) 2003-06-30
PT1192156E (pt) 2004-06-30
SE9902269D0 (sv) 1999-06-16
IS6200A (is) 2001-12-14
DK1192156T3 (da) 2004-05-17
EP1192156A1 (de) 2002-04-03
BR0011667A (pt) 2002-04-02
KR20020042534A (ko) 2002-06-05
CZ20014493A3 (cs) 2002-05-15
EE200100679A (et) 2003-02-17
JP2003502327A (ja) 2003-01-21
ES2214291T3 (es) 2004-09-16
CN1187351C (zh) 2005-02-02
NO20016120D0 (no) 2001-12-14
CN1370165A (zh) 2002-09-18
EP1192156B1 (de) 2004-02-18
IL146751A0 (en) 2002-07-25
HUP0300244A3 (en) 2003-12-29
DE60008377D1 (de) 2004-03-25
TR200103635T2 (tr) 2002-04-22
CA2377395A1 (en) 2000-12-21
AU762040B2 (en) 2003-06-19
NO20016120L (no) 2002-02-18
HK1045689A1 (zh) 2002-12-06
ATE259809T1 (de) 2004-03-15
AR024392A1 (es) 2002-10-02
WO2000076998A1 (en) 2000-12-21
ZA200109798B (en) 2003-02-28
WO2000076998B1 (en) 2001-03-08
HUP0300244A2 (hu) 2003-06-28
PL353155A1 (en) 2003-10-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69822513T2 (de) Neue antiarrhytmische bispidin-verbindungen
DE60019158T2 (de) Neue oxabispidin-verbindungen zur behandlung von herzarrhythmien
DE69830157T2 (de) Substituierte isochinoline als ultrakurz wirkende neuromuskuläre blocker
DE69735891T2 (de) Pyridon-kondensierte azabicyclische- oder cytisinderivate, ihre herstellung und verwendung in der suchttherapie
DE60204755T2 (de) "3,7-diazabicyclo(3.3.0)octane und deren verwendung bei der behandlung von herzrhythmusstörungen"
DD254007A5 (de) Verfahren zur herstellung von 3-oxadiazol- und 3-carbonsaeure-ester-beta-carbolinderivaten
DD201305A5 (de) Verfahren zur herstellung von in 7-stellung substituierten benzopyranen
DE19547958A1 (de) Anthracyclin-Derivate
EP0665228B1 (de) Neue 3-Phenylsulfonyl-3,7-diazabicyclo(3,3,1)nonan-Verbindungen enthaltende Arzneimittel
EP0563128B1 (de) Neue 3,4-dihydroisochinolinderivate und neue pharmazeutische verwendung carbocyclisch und heterocyclisch anellierter dihydropyridine
DE60009069T2 (de) Bispidin-derivate zur behandlung von herzarrhythmien
DE60008377T2 (de) Bispidin-derivate zur behandlung von herzarrhythmien
DE60104866T2 (de) Aminoalkenylbenzoyl-benzofurane oder benzothiophene, verfahren zur ihrer herstellung und sie enthaltende zubereitungen
EP0266336B1 (de) Neue 1-/ 3-(2-Dialkylaminoäthoxy)-2-thienyl/-3-phenyl-1-propanone und ihre Säureadditionssalze und Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
EP0665014A1 (de) 3-Benzoyl-3,7-diazabicyclo(3,3,1)nonan-Verbindungen mit anti-arrhythmischer Wirkung
DD229699A5 (de) Verfahren zur herstellung von neuen indolderivaten
EP1192155B1 (de) Neuartige bispidin-derivate, die sich zur behandlung von herzrhythmusstörungen eignen
DD299429A5 (de) Neue 1-oxa-2-oxo-8-aza-spiro[4,5]dekan-derivate und verfahren zur herstellung dieser verbindungen
EP0133578B1 (de) 3-Aryl-3-pyrrolin-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel für die Bekämpfung von Herz- und Gefässkrankheiten
CH626373A5 (de)
US20050004113A1 (en) New bispidine compounds useful in the treatment of cardiac arrhythmias
DE10217518A1 (de) Lactone
EP0411567A1 (de) Neue 5-(omega-Aminoacyl)-5,10-dihydro-11H-dibenzo[b,e][1,4]-diazepin-11-one, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE19731328A1 (de) Imidazol-Derivate mit Biphenylsulfonylcyanamid-Seitenkette, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Medikament
DD296926A5 (de) Neue pyridobenzoindolderivate, ihre herstellung und die sie enthaltenden zusammensetzungen

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee