DE60019158T2

DE60019158T2 - Neue oxabispidin-verbindungen zur behandlung von herzarrhythmien

Info

Publication number: DE60019158T2
Application number: DE60019158T
Authority: DE
Inventors: Annika Björe; Magnus Björsne; David Cladingboel; Kurt-Jürgen Hoffman; John Pavey; Fritiof Pontan; Gert Strandlund; Peder Svensson; Colin Thomson; Michael Wilstermann
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 1999-10-18
Filing date: 2000-10-13
Publication date: 2006-02-02
Anticipated expiration: 2020-10-14
Also published as: US20030153564A1; HK1049003B; IL183854A0; US7164017B2; EA005319B1; NO20021811D0; EP1235831A2; TWI283680B; ATE292134T1; WO2001028992A2; AU1069101A; HK1049003A1; CA2386910A1; AP1536A; CN101265262A; IL183853A0; EE04854B1; BG106588A; AR026064A1; AU769513B2

Description

Gegenstand der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue, pharmazeutisch wertvolle Verbindungen, insbesondere Verbindungen, die sich zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen eignen.
Hintergrund der Erfindung und Stand der Technik
Herzrhythmusstörungen können als Anomalien bei der Frequenz, der Regelmäßigkeit bzw. der Ausgangsstelle des kardialen Impulses oder als Leitungsstörungen, die zu einer anomalen Aktivierungssequenz führen, definiert werden. Klinisch lassen sich Arrhythmien nach der vermuteten Ursprungsstelle (d.h. als supraventrikuläre Arrhythmien, die atriale und atrioventrikuläre Arrhythmien einschließen, und ventrikuläre Arrhythmien) und/oder nach der Frequenz (d.h. Bradyarrhythmien (langsam) und Tachyarrhythmien (schnell)) klassifizieren.
Bei der Behandlung von Herzrhythmusstörungen waren die negativen Ergebnisse von klinischen Studien (siehe beispielsweise das Ergebnis des Cardiac Arrhythmia Suppression Trial (CAST), von dem im New England Journal of Medicine, 321, 406 (1989) berichtet wurde) mit „herkömmlichen" Antiarrhythmika, die vor allem durch eine Verlangsamung der Leitungsgeschwindigkeit wirken (Klasse-I-Antiarrhythmika) Anlaß zur Entwicklung von Arzneimitteln in Richtung auf Verbindungen, die selektiv die kardiale Repolarisierung verzögern und somit das QT-Intervall verlängern. Klasse-III-Antiarrhythmika können als Arzneimittel definiert werden, die das transmembrane Aktionspotential (das durch die Blockierung von nach außen gerichteten K⁺-Strömen oder vermehrte nach innen gerichtete Ionenströme verursacht werden kann) und die Refraktärität verlängern, ohne das kardiale Erregungsleitungssystem zu beeinflussen.
Einer der Hauptnachteile der bislang bekannten Arzneimittel, die durch eine Verzögerung der Repolarisierung wirken (Klasse III oder andere) ist, daß von allen diesen Verbindungen bekannt ist, daß sie eine als Torsades de Pointes (atypische ventrikuläre Tachykardie) bekannte, unverwechselbare Form von Proarrhythmie zeigen, die gelegentlich tödlich ausgehen kann. Unter Sicherheitsgesichtspunkten ist die Minimierung dieses Phänomens (von dem auch gezeigt wurde, daß es als Folge der Verabreichung von Nicht-Herzarzneimitteln wie Phenothiazinen, tricyclischen Antidepressiva, Antihistaminen und Antibiotika auftreten kann) ein Schlüsselproblem, das es bei der Bereitstellung wirksamer Antiarrhythmika zu lösen gilt.
Auf Bispidinen (3,7-Diazabicyclo[3.3.1]nonanen) basierende Antiarrhythmika sind unter anderem aus der internationalen Patentanmeldung WO 91/07405 und WO 99/31100, aus den europäischen Patentanmeldungen 306 871, 308 843 und 655 228 und aus den US-Patentschriften 3,962,449, 4,556,662, 4,550,112, 4,459,301 und 5,468,858, sowie aus Zeitschriftenartikeln einschließlich unter anderem J. Med. Chem. 39, 2559, (1996), Pharmacol. Res., 24, 149 (1991), Circulation, 90, 2032 (1994) und Anal. Sci. 9, 429, (1993) bekannt. Oxabispidinverbindungen werden in keinem dieser Dokumente offenbart oder nahegelegt.
In Chem. Ber., 96, 2827 (1963) werden bestimmte Oxabispidinverbindungen als chemische Kuriositäten offenbart. Daß diese Verbindungen sich zur Behandlung von Arrhythien eignen könnten, wird weder erwähnt noch nahegelegt.
Überraschenderweise wurde gefunden, daß eine neue Gruppe von auf Oxabispidin basierenden Verbindungen elektrophysiologische Wirkung, vorzugsweise elektrophysiologische Klasse-III-Wirkung, zeigt und von diesen Verbindungen daher zu erwarten steht, daß sie bei der Behandlung von Herzrhythmusstörungen von Nutzen sind.
Offenbarung der Erfindung
Erfindungsgemäß werden Verbindungen der Formel I
in welcher
R¹ für C_1-12-Alkyl steht (wobei die Alkylgruppe gegebenenfalls durch eine oder mehrere aus Halogen, Cyano, Nitro, Aryl, Het¹, -C(O)R^5a, -OR^5b, -N(R⁶)R^5c, -C(O)XR⁷, -C(O)N(R⁸)R^5d und -S(O)₂R⁹ ausgewählte Gruppen substituiert und/oder terminiert ist) oder R¹ für -C(O)XR⁷, -C(O)N(R⁸)R^5d oder -S(O)₂R⁹ steht;
R^5a bis R^5d jeweils unabhängig voneinander für H, C_1-6-Alkyl (wobei die letztgenannte Gruppe gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus -OH, Halogen, Cyano, Nitro, Aryl und Het² substituiert und/oder terminiert ist), Aryl oder Het³ stehen oder R^5d zusammen mit R⁸ für C_3-6-Alkylen steht (wobei die Alkylengruppe gegebenenfalls durch ein O-Atom unterbrochen ist und/oder gegebenenfalls durch eine oder mehrere C_1-3-Alkylgruppen substituiert ist);
R⁶ für H, C_1-6-Alkyl (gegebenenfalls substituiert und/oder terminiert durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus -OH, Halogen, Cyano, Nitro und Aryl), Aryl, -C(O)R^10a, -C(O)OR^10b oder -C(O)N(H)R^10c steht;
R^10a, R^10b und R^10c unabhängig voneinander für C_1-6-Alkyl (gegebenenfalls substituiert und/oder terminiert durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus -OH, Halogen, Cyano, Nitro und Aryl) oder Aryl stehen oder R^10a für H steht;
R⁷ für C_1-12-Alkyl (gegebenenfalls substituiert und/oder terminiert durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus -OH, Halogen, Cyano, Nitro, Aryl, C_1-6-Alkoxy und Het⁴) steht;
R⁸ für H, C_1-12-Alkyl, C_1-6-Alkoxy (wobei die beiden letztgenannten Gruppen gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus -OH, Halogen, Cyano, Nitro, C_1-4-Alkyl und C_1-4-Alkoxy substituiert und/oder terminiert sind), -D-Aryl, -D-Aryloxy, -D-Het⁵, -D-N(H)C(O)R^11a, -D-S(O)₂R^12a, -D-C(O)R^11b, -D-C(O)OR^12b oder -D-C(O)N(R^11c)R^11d steht, oder R⁸ zusammen mit R^5d für C_3-6-Alkylen steht (wobei die Alkylengruppe gegebenenfalls durch ein O-Atom unterbrochen und/oder gegebenenfalls durch eine oder mehrere C_1-3-Alkylgruppen substituiert ist);
R^11a bis R^11a unabhängig voneinander für H, C_1-6-Alkyl (gegebenenfalls substituiert und/oder terminiert durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus -OH, Halogen, Cyano, Nitro und Aryl) oder Aryl stehen oder R^11c und R^11d zusammen für C_3-6-Alkylen stehen;
R⁹, R^12a und R^12b unabhängig voneinander für C_1-6-Alkyl (gegebenenfalls substituiert und/oder terminiert durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus -OH, Halogen, Cyano, Nitro und Aryl) oder Aryl stehen;
D für eine direkte Bindung oder C_1-6-Alkylen steht;
X für O oder S steht;
R² für H, Halogen, C_1-6-Alkyl, -OR¹³ oder -E-N(R¹⁴)R¹⁵ oder zusammen mit R³ für =O steht;
R³ für H oder C_1-6-Alkyl steht oder zusammen mit R² für =O steht;
R¹³ für H, C_1-6-Alkyl, -E-Aryl, -E-Het⁶, -C(O)R^16a, -C(O)OR^16b oder -C(O)N (R^17a)R^17b steht;
R¹⁴ für H, C_1-6-Alkyl, -E-Aryl, -E-Het⁶, -C(O)R^16a, -C(O)OR^16b, -S(O)₂OR^16c, -[C(O)_pN(R^17a)R^17b oder -C(NH)NH₂ steht;
R¹⁵ für H, C_1-6-Alkyl, -E-Aryl oder -C(O)R^16d steht;
R^16a bis R^16d jeweils unabhängig voneinander für C_1-6-Alkyl (gegebenenfalls substituiert und/oder terminiert durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus Halogen, Aryl und Het⁷), Aryl oder Het⁸ stehen oder R^16a und R^16d unabhängig voneinander für H stehen;
R^17a und R^17b jeweils unabhängig voneinander für H oder C_1-6-Alkyl (gegebenenfalls substituiert und/oder terminiert durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus Halogen, Aryl und Het⁹), Aryl oder Het¹⁰ stehen oder zusammen für C_3-6-Alkylen, gegebenenfalls unterbrochen durch ein O-Atom, stehen;
E jeweils für eine direkte Bindung oder C_1-4-Alkylen steht;
p für 1 oder 2 steht;
Het¹ bis Het¹⁰ unabhängig voneinander für fünf- bis zwölfgliedrige heterocyclische Gruppen mit einem oder mehreren Heteroatomen ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und/oder Schwefel stehen, wobei diese Gruppen gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus -OH, Oxo, Halogen, Cyano, Nitro, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, Aryl, Aryloxy, -N(R^18a)R^18b, -C(O)R^18c, -C(O)OR^18d, -C(O)N(R^18e)R^18f, -N(R^18g)C(O)R^18h und -N(R¹⁸ⁱ)S(O)₂R^18j substituiert sind;
R^18a bis R^18j unabhängig voneinander für C_1-6-Alkyl oder Aryl stehen oder R^18a bis R¹⁸ⁱ unabhängig voneinander für H stehen;
A für eine direkte Bindung, -J-, -J-N(R¹⁹)- oder -J-O- steht (wobei in den beiden letztgenannten Gruppen N(R¹⁹)- bzw. O- an das Kohlenstoffatom gebunden ist, das R² und R³ trägt);
B für -Z-, -Z-N(R²⁰)-, -N(R²⁰)-Z-, -Z-S(O)_n-, -Z-O- (wobei in den beiden letztgenannten Gruppen Z an das Kohlenstoffatom gebunden ist, das R² und R³ trägt), -N(R²⁰)C(O)O-Z- (wobei in der letztgenannten Gruppe -N(R²⁰) an das Kohlenstoffatom gebunden ist, das R² und R³ trägt) oder -C(O)N(R²⁰)- (wobei in der letztgenannten Gruppe -C(O) an das Kohlenstoffatom gebunden ist, das R² und R³ trägt) steht;
J für C_1-6-Alkylen steht, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus -OH, Halogen und Amino;
Z für eine direkte Bindung oder C_1-4-Alkylen steht;
n für 0, 1 oder 2 steht;
R¹⁹ und R²⁰ unabhängig voneinander für H oder C_1-6-Alkyl stehen;
G für CH oder N steht;
R⁴ für einen oder mehrere gegebenenfalls vorhandene Substituenten ausgewählt aus -OH, Cyano, Halogen, Nitro, C_1-6-Alkyl (gegebenenfalls terminiert durch -N(H)C(O)OR^21a), C_1-6-Alkoxy, -N(R^22a)R^22b, -C(O)R^22c, -C(O)OR^22d, -C(O)N(R^22e)R^22f, -N(R^22g)C(O)R^22h, -N(R²²ⁱ)C(O)N(R^22j)R^22k, -N(R^22m)S(O)₂R^21b, -S(O)₂R^21c und/oder -OS(O)₂R^21d steht;
R^21a bis R^21d unabhängig voneinander für C_1-6-Alkyl stehen;
R^22a und R^22b unabhängig voneinander für H oder C_1-6-Alkyl stehen oder zusammen für C_3-6-Alkylen stehen, wodurch ein vier- bis siebengliedriger, stickstoffhaltiger Ring gebildet wird;
R^22c bis R^22m unabhängig voneinander für H oder C_1-6-Alkyl stehen; und
R⁴¹ bis R⁴⁶ unabhängig voneinander für H oder C_1-6-Alkyl stehen;
wobei die Aryl- und Aryloxygruppen, wenn nicht anders angegeben, jeweils gegebenenfalls substituiert sind:
mit der Maßgabe, daß

(a) es sich bei der Verbindung nicht: um 3,7-Dibenzoyl-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan handelt;
(b) wenn A für -J-N(R¹⁹)- oder -J-O- steht,
(i) J nicht für C₁-Alkylen steht; und
(ii) B nicht für -N(R²⁰)-, N(R²⁰)-Z- (wobei in der letztgenannten Gruppe N(R²⁰) an das Kohlenstoffatom gebunden ist, das R² und R³ trägt), -S(O)_n-, -O- oder -N(R²⁰)C(O)O-Z-, wobei R² und R³ zusammen nicht für =O stehen, steht; und
(c) wenn R² für -OR¹³ oder -N(R¹⁴)(R¹⁵) steht,
(i) A nicht für -J-N(R¹⁹)- oder -J-O- steht; und
(ii) B nicht für -N(R²⁰)-, -N(R²⁰)-Z- (wobei in der letztgenannten Gruppe N(R²⁰) an das Kohlenstoffatom gebunden ist, das R² und R³ trägt), -S(O)_n-, -O- oder -N(R²⁰)C(O)O-Z- steht;

Wenn nicht anders angegeben, können wie oben definierte Alkylgruppen und Alkoxygruppen geradkettig oder, bei einer ausreichenden Anzahl (d.h. mindestens drei) an Kohlenstoffatomen, verzweigt und/oder cyclisch sein. Weiterhin können, wenn eine ausreichende Anzahl (d.h. mindestens vier) an Kohlenstoffatomen vorliegt, solche Alkyl- und Alkoxygruppen auch teils cyclisch/acyclisch sein. Diese Alkyl- und Alkoxygruppen können weiterhin gesättigt oder, wenn eine ausreichende Anzahl (d.h. mindestens zwei) an Kohlenstoffatomen vorhanden ist, ungesättigt und/oder durch ein oder mehrere Sauerstoff- und/oder Schwefelatome unterbrochen sein. wenn nicht anders angegeben, können Alkyl- und Alkoxygruppen auch durch ein oder mehrere Halogen- und insbesondere Fluoratome substituiert sein.
Wenn nicht anders angegeben, können wie oben definierte Alkylengruppen geradkettig oder, wenn eine ausreichende Anzahl (d.h. mindestens zwei) an Kohlenstoffatomen vorhanden ist, verzweigt sein. Diese Alkylengruppen können ebenfalls gesättigt oder, wenn eine ausreichende Anzahl (d.h. mindestens zwei) an Kohlenstoffatomen vorhanden ist, ungesättigt und/oder durch ein oder mehrere Sauerstoff- und/oder Schwefelatome unterbrochen sein. Wenn nicht anders angegeben, können Alkylengruppen auch durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert sein.
Der Ausdruck "Aryl" schließt, so wie er hier verwendet wird, C_6-10-Arylgruppen wie Phenyl, Naphthyl und dergleichen ein. Der Ausdruck "Aryloxy" schließt, so wie er hier verwendet wird, C_6-10-Aryloxygruppen wie Phenoxy, Naphthoxy und dergleichen ein. Um Zweifel auszuschließen: Aryloxygruppen, auf die hier Bezug genommen wird, sind über das Sauerstoffatom der Oxygruppe mit dem Rest des Moleküls verbunden. Wenn nicht anders angegeben, können Aryl- und Aryloxygruppen durch einen oder mehrere Substituenten einschließlich -OH, Halogen, Cyano, Nitro, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, -N(R^22a)R^22b, -C(O)R^22c, -C(O)OR^22d, -C(O)N(R^22e)R^22f, -N(R^22g)C(O)R^22h, -N(R^22m)S(O)₂R^21b, -S(O)₂R^21c, und/oder -OS(O)₂R^21d (wobei R^21b bis R^21d und R^22a bis R^22m wie oben definiert sind) substituiert sein. Substituierte Aryl- und Aryloxygruppen sind vorzugsweise durch einen bis drei Substituenten substituiert.
Der Ausdruck „Halogen" schließt, wie er hier verwendet wird, Fluor, Chlor, Brom und Iod ein.
Zu den Het-Gruppen (Het¹, Het², Het³, Het⁴, Het⁵, Het⁶, Het⁷, Het⁸, Het⁹ und Het¹⁰), die erwähnt werden können, zählen die mit 1 bis 4 Heteroatomen (ausgewählt aus der aus Sauerstoff, Stickstoff und/oder Schwefel bestehenden Gruppe), wobei die Gesamtzahl der Atome im Ringsystem zwischen fünf und zwölf liegt. Het-Gruppen (Het¹, Het², Het³, Het⁴, Het⁵, Het⁶, Het⁷, Het⁸, Het⁹ und Het¹⁰) können vollgesättigt, ganz oder teilweise aromatisch und/oder bicyclisch sein. Zu den heterocyclischen Gruppen, die erwähnt werden können, zählen Benzodioxanyl, Benzodioxepanyl, Benzodioxolyl, Benzofuranyl, Benzimidazolyl, Benzomorpholinyl, Benzoxazinonyl, Benzothiophenyl, Chromanyl, Cinnolinyl, Dioxanyl, Furanyl, Imidazolyl, Imidazo[1,2-α]pyridinyl, Indolyl, Isochinolinyl, Isoxazolyl, Morpholinyl, Oxazolyl, Phthalazinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Purinyl, Pyranyl, Pyrazinyl, Pyrazolyl, Pyridinyl, Pyrimindinyl, Pyrrolidinonyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Pyrrolyl, Chinazolinyl, Chinolinyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrofuranyl, Thiazolyl, Thienyl, Thiochromanyl, Triazolyl und dergleichen. Als Werte für Het¹ können beispielsweise Pyridinyl, Benzodioxanyl, Imidazolyl, Imidazo[1,2-α]pyridinyl, Piperazinyl, Pyrazolyl, Pyrrolyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydropyranyl und Thiazolyl erwähnt werden. Als Werte für Het³ können beispielsweise Benzodioxanyl und Benzomorpholinyl erwähnt werden. Als ein Wert von Het⁴ kann beispielsweise Piperazinyl erwähnt werden. Substituenten an Het-Gruppen (Het¹, Het², Het³, Het⁴, Het⁵, Het⁶, Het⁷, Het⁸, Het⁹ und Het¹⁰) können sich gegebenenfalls an einem beliebigen Atom des Ringsystems einschließlich eines Heteroatoms befinden.
Die Het-Gruppen (Het¹, Het², Het³, Het⁴, Het⁵, Het⁶, Het⁷, Het⁸, Het⁹ und Het¹⁰) können an ein beliebiges Atom des Ringsystems einschließlich (falls angemessen) ein Heteroatom oder ein Atom an einem kondensierten carbocyclischen Ring, der als Teil des Ringsystems vorhanden sein kann, gebunden sein. Het-Gruppen (Het¹, Het², Het³, Het⁴, Het⁵, Het⁶, Het⁷, Het⁸, Het⁹ und Het¹⁰) können auch in der N- oder S-oxidierten Form vorliegen.
Zu den pharmazeutisch annehmbaren Derivaten zählen Salze und Solvate. Als Salze können Säureadditionssalze erwähnt werden. Speziell können als Salze beispielsweise Arylsulfonatsalze wie Toluolsulfonat und insbesondere Benzolsulfonatsalze erwähnt werden. Als Solvate können beispielsweise Hydrate wie Monohydrate der erfindungsgemäßen Verbindungen erwähnt werden.
Zu den pharmazeutisch annehmbaren Derivaten zählen weiterhin quarternäre C_1-4-Alkylammoniumsalze und N-Oxide an den Oxabispidin- oder (wenn G für N steht) Pyridylstickstoffen, mit der Maßgabe, daß, wenn ein N-Oxid vorhanden ist:

(a) keine der Het-Gruppen (Het¹, Het², Het³, Het⁴, Het⁵, Het⁶, Het⁷, Het⁸, Het⁹ und Het¹⁰) ein nicht oxidiertes S-Atom enthält; und/oder
(b) n nicht für 0 steht, wenn B für -Z-S(O)_n- steht.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können tautomer sein. In den Schutzbereich der Erfindung fallen alle tautomeren Formen und deren Mischungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können weiterhin ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten und daher optisch isomer und/oder diastereoisomer sein. Diastereoisomere lassen sich durch herkömmliche Verfahren, z.B. Chromatographie oder fraktionelle Kristallisation, trennen. Die verschiedenen Stereoisomere können durch Auftrennung eines Racemats oder einer anderen Mischung der Verbindungen durch herkömmliche Verfahren, z.B. fraktionelle Kristallisation oder HPLC, isoliert werden. Alternativ dazu lassen sich die gewünschten optischen Isomere darstellen, indem man die entsprechenden optisch aktiven Ausgangsmaterialien unter Bedingungen umsetzt, bei denen es nicht zu einer Racemisierung bzw. Epimerisierung kommt, oder durch Derivatisierung, beispielsweise mit einer homochiralen Säure, und anschließender Trennung der diastereomeren Ester auf herkömmliche Weise (z.B. HPLC, Kieselgelchromatographie). Alle Stereoisomere fallen in den Schutzumfang der Erfindung.
Abkürzungen sind am Ende dieser Beschreibung aufgeführt.
Als Verbindungen der Formel I können beispielsweise die erwähnt werden, in denen, wenn R² und R³ zusammen für =O stehen, A und B nicht gleichzeitig für direkte Bindungen stehen.
Zu den bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen zählen die, in denen:
R¹ für C_1-8-Alkyl steht (wobei die Alkylgruppe gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus Halogen, gegebenenfalls substituiertem Aryl, gegebenenfalls substituiertem Het¹, -C(O)R^5a, -OR^5b, -N(R⁶)R^5c, -C(O)N(R⁸)R^5d und -S(O)₂R⁹ substituiert und/oder terminiert ist) steht oder R¹ für -C(O)OR⁷, -C(O)N(R⁸)R^5d oder -S(O)₂R⁹ steht;
R^5a bis R^5d jeweils unabhängig voneinander für H, C_1-6-Alkyl (wobei die letztgenannte Gruppe gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus Halogen, Cyano, Nitro und Aryl substituiert und/oder terminiert ist), Aryl (wobei die letztgenannte Gruppe gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, N(R^22a)R^22b (wobei in der letztgenannten Gruppe R^22a und R^22b zusammen für C_3-6-Alkylen stehen), C_1-4-Alkyl und C_1-4-Alkoxy (wobei die beiden letztgenannten Gruppen gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert sind) substituiert ist) oder Het³ stehen oder R^5d zusammen mit R⁸ für C_4-5-Alkylen steht (wobei die Alkylengruppe gegebenenfalls durch ein O-Atom unterbrochen ist);
R⁶ für H, C_1-6-Alkyl, Aryl (wobei die letztgenannte Gruppe gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus Halogen, Cyano, Nitro, C_1-4-Alkyl und C_1-4-Alkoxy substituiert ist), -C(O)R^10a, -C(O)OR^10b oder C(O)N(H)R^10c steht;
R^10a und R^10b unabhängig voneinander für C_1-4-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus Halogen und Aryl) oder Aryl (wobei die lebtgenannte Gruppe gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus Halogen, Cyano, Nitro, C_1-4-Alkyl und C_1-4-Alkoxy substituiert ist) stehen;
R^10c für C_1-4-Alkyl steht;
R⁷ für C_1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert und/oder terminiert durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus Halogen, Aryl, C_1-4-Alkoxy und Het⁴, steht;
R⁸ für H, C_1-6-Alkyl (wobei die letztgenannte Gruppe gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus Halogen, Cyano und Nitro substituiert und/oder terminiert ist), -D-Aryl, -D-Aryloxy, -D-Het⁵, -D-N(H)C(O)R^11a oder -D-C(O)R^11b steht oder R⁸ zusammen mit R^5d für C_4-5-Alkylen steht (wobei die Alkylengruppe gegebenenfalls durch ein O-Atom unterbrochen ist);
R^11a und R^11b unabhängig voneinander für C_1-4-Alkyl (gegebenenfalls substituiert und/oder terminiert durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus Halogen, Cyano, Nitro und Aryl) oder Aryl stehen;
D für eine direkte Bindung oder C_1-3-Alkylen steht;
R⁹ für C_1-6-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere Halogengruppen) oder Aryl (wobei die letztgenannte Gruppe gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, Halogen, Nitro und Cyano substituiert ist) steht;
R² für H, Halogen, C_1-3-Alkyl, -OR¹³ oder -N(H)R¹⁴ steht oder zusammen mit R³ für =O steht;
R³ für H oder C_1-3-Alkyl steht oder zusammen mit R² für =O steht;
R¹³ für H, C_1-4-Alkyl, -E-Aryl (gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus Cyano, Halogen, Nitro, C_1-4-Alkyl und C_1-4-Alkoxy) oder -E-Het⁶ steht;
R¹⁴ für H, C_1-6-Alkyl, -E-Aryl (wobei die Arylgruppe gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus Cyano, Halogen, Nitro, C_1-4-Alkyl und C_1-4-Alkoxy substituiert ist), -C(O)R^16a, -C(O)OR^16b, -S(O)₂R^16c, -C(O)N(R^17a)R^17b oder -C(NH)NH₂ steht;
R^16a bis R^16c unabhängig voneinander für C_1-6-Alkyl stehen oder R^16a für H steht;
R^17a und R^17b unabhängig voneinander für H oder C_1-4-Alkyl stehen;
E für eine direkte Bindung oder C_1-2-Alkylen steht;
Het¹ bis Het⁶ gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus Oxo, Halogen, Cyano Nitro, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, -N(R^18a)R^18b, -C(O)R^18c oder -C(O)OR^18d substituiert sind;
R^18a bis R^18d unabhängig voneinander für H, C_1-4-Alkyl oder Aryl stehen;
wobei A für -J-, -J-N(R¹⁹)- oder -J-O- steht;
wobei B für -Z-, -Z-N(R²⁰)-, -N(R²⁰)-Z-, -Z-S(O)_n-, -Z-O- oder -N(R²⁰)C(O)O-Z- steht;
J für C_1-4-Alkylen steht;
Z für eine direkte Bindung oder C_1-3-Alkylen steht;
n für 0 oder 2 steht;
R¹⁹ und R²⁰ unabhängig voneinander für H oder C_1-4-Alkyl stehen;
wenn G für N steht, sich G in der ortho- oder insbesondere der para-Stellung relativ zur Verknüpfungsstelle von B befindet;
wenn G für N steht, R⁴ fehlt oder für eine einzelne Cyanogruppe steht;
R⁴ aus -OH, Cyano, Halogen, Nitro, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, -C(O)N(R^22e)R^22f, -N(R^22g)C(O)R^22h und/oder -N(R^22m)S(O)₂-C_1-4-Alkyl ausgewählt ist;
R^22e bis R^22m unabhängig voneinander für H oder C_1-4-Alkyl stehen;
R⁴¹ bis R⁴⁶ unabhängig voneinander für H stehen.
Weiter bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen schließen die ein, in denen:
R¹ für geradkettiges oder verzweigtes oder teils cyclisches/acyclisches C_1-6-Alkyl steht, das gegebenenfalls durch Sauerstoff unterbrochen und/oder gegebenenfalls substituiert und/oder terminiert ist durch: (i) eine oder mehrere Halogen- oder -OR^5b-Gruppen; und/oder (ii) eine Gruppe ausgewählt aus Phenyl (wobei die letztgenannte Gruppe gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus Halogen, Cyano und C_1-4-Alkoxy substituiert ist (wobei die letztgenannte Gruppe gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert ist)), Het¹, -C(O)R^5a, -N(H)R⁶, -C(O)N(R⁸)R^5d, und -S(O)₂-C_1-4-Alkyl, oder R¹ für -C(O)OR⁷, -C(O)N(R⁸)R^5d oder -S(O)₂-C_1-5-Alkyl steht;
Het¹ für eine vier- (beispielsweise fünf-) bis zehngliedrige heterocyclische Gruppe mit einem oder zwei Heteroatomen ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und/oder Schwefel steht, die gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus C_1-2-Alkyl und -C(O)-C_1-4-Alkyl substituiert ist;
R^5a, R^5b und R^5d unabhängig voneinander für H, C_1-5-Alkyl, Phenyl (wobei die letztgenannte Gruppe gegebenenfalls durch ein oder mehrere Substituenten ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Cyano, Pyrrolidinyl, C_1-4-Alkyl und C_1-5-Alkoxy substituiert ist (wobei die letztgenannte Gruppe gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert ist)) oder Het³ stehen;
Het³ für eine fünf- bis zehngliedrige heterocyclische Gruppe mit einem oder zwei Heteroatomen ausgewählt aus Sauerstoff und Stickstoff steht, die gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus Oxo, C_1-2-Alkyl und -C(O)-C_1-4-Alkyl substituiert ist;
R⁶ für H, C_1-4-Alkyl, Phenyl (wobei die letztgenannte Gruppe gegebenenfalls durch eine oder mehrere Cyanogruppen substituiert ist) oder -C(O)O-C_1-5-Alkyl steht;
R⁷ für C_1-5-Alkyl steht, das gegebenenfalls durch Het⁴ substituiert oder terminiert ist;
Het⁴ für eine fünf- bis zehngliedrige heterocyclische Gruppe mit einem oder zwei Heteroatomen ausgewählt aus Sauerstoff und Stickstoff steht, die gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus C_1-2-Alkyl und -C(O)-C_1-4-Alkyl substituiert ist;
R⁸ für H oder C_1-4-Alkyl steht;
R² für H, -OR¹³ oder -N(H)R¹⁴ steht;
R³ für H steht;
R¹³ für H oder Phenyl (gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus Cyano und C_1-2-Alkoxy) steht;
R¹⁴ für H, Phenyl (gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere Cyanogruppen) oder -C(O)O-C_1-5-Alkyl steht;
A für C_1-3-Alkylen steht;
B für -Z-, -Z-N(H)-, -Z-S(O)₂- oder -Z-O- steht (wobei in den drei letztgenannten Gruppen Z an das Kohlenstoffatom gebunden ist, das R² und R³ trägt);
Z für eine direkte Bindung oder C_1-2-Alkylen steht;
G für CH steht;
R⁴ für eine oder zwei Cyanogruppen in der ortho- und/oder insbesondere der para-Stellung relativ zu B steht.
Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen schließen die ein, in denen:
R¹ für geradkettiges oder verzweigtes oder teils cyclisches/acyclisches C_1-6-Alkyl steht, das gegebenenfalls durch Sauerstoff unterbrochen und/oder gegebenenfalls substituiert und/oder terminiert ist durch: (i) eine oder mehrere Halogen- oder -OR^5b-Gruppen; und/oder (ii) eine Gruppe ausgewählt aus Phenyl (wobei die letztgenannte Gruppe gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus Halogen, Cyano und C_1-4-Alkoxy substituiert ist (wobei die letztgenannte Gruppe gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert ist)), Het¹, -C(O)R^5a, -N(H)R⁶, -C(O)N(R⁸)R^5d, und -S(O)₂-C_1-4-Alkyl.
Ganz besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen schließen die ein, in denen:
R¹ für geradkettiges oder verzweigtes C_1-4-Alkyl (beispielsweise C_1-3-Alkyl) steht, das durch -C(O)R^5a oder -N(H)C(O)OR^10b terminiert ist;
R^5a und R^10b unabhängig voneinander für geradkettiges oder verzweigtes C_2-6-Alkyl (beispielsweise C_3-5-Alkyl wie Butyl (beispielsweise t-Butyl)) stehen;
R² für H oder OH steht;
A für C_1-2-Alkylen steht;
B für -Z-, -Z-N(H)- oder -Z-O- steht (wobei in den beiden letztgenannten Gruppen Z an das Kohlenstoffatom gebunden ist, das R² und R³ trägt, und für C_1-2-Alkylen steht);
R⁴ für eine einzelne Cyanogruppe in der para-Stellung relativ zu B steht.
Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen schließen die in den folgenden Beispielen offenbarten Verbindungen ein.
Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen schließen weiterhin die ein, in denen:
R⁶ nicht für -C(O)N(H)R^10c steht;
R^22a und R^22b nicht zusammen für C_3-6-Alkylen stehen.
Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen schließen weiterhin die ein, bei denen es sich nicht um:
7-Benzyl-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäuretert.-butylester; oder 7-[(2S)-3-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäureethylester
handelt.
Darstellung
Erfindungsgemäß wird weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I bereitgestellt, bei dem man:

(a) eine Verbindung der Formel II
in welcher R², R³, R⁴, R⁴¹ bis R⁴⁶, A, B und G wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel III R¹-L¹ IIIin welcher L¹ für eine Abgangsgruppe wie Halogen, Alkansulfonat, Perfluoralkansulfonat, Arensulfonat, -OC(O)XR⁷, Imidazol oder R²³O- (wobei R²³ beispielsweise für C_1-10-Alkyl oder Aryl steht, wobei diese Gruppen gegebenenfalls durch eine oder mehrere Halogen- oder Nitrogruppen substituiert sind) steht und X, R¹ und R⁷ wie oben definiert sind, beispielsweise bei einer Temperatur zwischen Raum- und Rückflußtemperatur in Gegenwart einer geeigneten Base (beispielsweise Triethylamin, Kaliumcarbonat oder einem Hydrogencarbonat wie Natriumhydrogencarbonat) und eines geeigneten Lösungsmittels (beispielsweise Dichlormethan, Chloroform, Acetonitril, N,N-Dimethylformamid, THF, Toluol, Wasser, einem niederen Alkylalkohol (beispielsweise Ethanol) oder Mischungen davon) umsetzt;
(b) bei Verbindungen der Formel I, in denen R¹ für -C(O)XR⁷ oder -C(O)N(R⁸)R^5d steht, eine Verbindung der Formel IV
in welcher R², R³, R⁴, R⁴¹ bis R⁴⁶, A, B, G und L¹ wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel V R²⁴-H Vin welcher R²⁴ für -XR⁷ oder -N(R⁸)R^5d steht und R^5d, R⁷, R⁸ und X wie oben definiert sind, beispielsweise unter Bedingungen ähnlich den oben beschriebenen (Verfahrensschritt (a)) umsetzt;
(c) bei Verbindungen, in denen R¹ für -C(O)N(H)R⁸ steht, eine wie oben definierte Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel VI R⁸-N=C=O VIin welcher R⁸ wie oben definiert ist, beispielsweise bei einer Temperatur zwischen 0°C und Rückflußtemperatur in Gegenwart eines geeigneten organischen Lösungsmittels (beispielsweise Dichlormethan) oder mittels Festphasensynthese unter dem Fachmann bekannten Bedingungen umsetzt;
(d) eine Verbindung der Formel VII
in welcher R¹ und R⁴¹ bis R⁴⁶ wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel VIII
in welcher L² für eine Abgangsgruppe wie Halogen, Alkansulfonat (beispielsweise Mesylat), Perfluoralkansulfonat oder Arensulfonat (beispielsweise 2- oder 4-Nitrobenzolsulfonat, Toluolsulfonat oder Benzolsulfonat) steht und R², R³, R⁴, A, B und G wie oben definiert sind, beispielsweise bei erhöhter Temperatur (beispielsweise zwischen 35°C und Rückflußtemperatur) in Gegenwart einer geeigneten Base (beispielsweise Triethylamin oder Kaliumcarbonat) und eines geeigneten organischen Lösungsmittels (beispielsweise Acetonitril, Dichlormethan, Chloroform, Dimethylsulfoxid, N,N-Dimethylformamid, einem niederen Alkylalkohol (beispielsweise Ethanol), Essigsäureisopropylester oder Mischungen davon) umsetzt;
(e) bei Verbindungen der Formel I, in denen A für CH₂ steht und R² für -OH oder -N(H)R¹⁴ steht, eine wie oben definierte Verbindung der Formel VII mit einer Verbindung der Formel IX
in welcher Y für O oder N(R¹⁴) steht und R³, R⁴, R¹⁴, B und G wie oben definiert sind, beispielsweise bei erhöhter Temperatur (beispielsweise 60°C bis Rückfluß) in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels (beispielsweise einem niederen Alkylalkohol (beispielsweise IPA), Acetonitril oder einer Mischung eines niederen Alkylalkohols mit Wasser) umsetzt;
(f) bei Verbindungen der Formel I, in denen B für -Z-O- steht, eine Verbindung der Formel X
in welcher R¹, R², R³, R⁴¹ bis R⁴⁶, A und Z wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel XI
in welcher R⁴ und G wie oben definiert sind, beispielsweise unter Bedingungen vom Mitsunobu-Typ, beispielsweise bei einer Temperatur zwischen Raum- (beispielsweise 25°C) und Rückflußtemperatur in Gegenwart eines tertiären Phosphins (beispielsweise Tributylphosphin oder Triphenylphosphin), eines Azodicarbonsäureesterderivats (beispielsweise Azodicarbonsäurediethylester oder 1,1'-(Azodicarbonyl)dipiperidin) und eines geeigneten organischen Lösungsmittels (beispielsweise Dichlormethan oder Toluol) umsetzt;
(g) bei Verbindungen der Formel I, in welchen G für N und B für -Z-O- steht, eine wie oben definierte Verbindung der Formel X mit einer Verbindung der Formel XII
in welcher R⁴ und L² wie oben definiert sind, beispielsweise bei einer Temperatur zwischen 10°C und Rückflußtemperatur in Gegenwart einer geeigneten Base (beispielsweise Natriumhydrid) und eines geeigneten Lösungsmittels (beispielsweise N,N-Dimethylformamid) umsetzt;
(h) bei Verbindungen der Formel I, in denen R² für -OR¹³ steht, wobei R¹³ für C_1-6-Alkyl, -E-Aryl oder -E-Het⁶ steht, eine Verbindung der Formel I, in welcher R² für OH steht, mit einer Verbindung der Formel XIII R^13aOH XIIIin welcher R^13a für C_1-6-Alkyl, -E-Aryl oder -E-Het⁶ steht und E und Het⁶ wie oben definiert sind, beispielsweise unter Bedingungen vom Mitsunobu-Typ (beispielsweise wie oben in Verfahrensschritt (f) beschrieben) umsetzt;
(i) bei Verbindungen der Formel I, in denen R² für -OR¹³ steht, wobei R¹³ für C_1-6-Alkyl, -E-Aryl oder -E-Het⁶ steht, eine Verbindung der Formel XIV
in welcher R¹, R³, R⁴, R⁴¹ bis R⁴⁶, A, B, G und L² wie oben definiert sind, mit einer wie oben definierten Verbindung der Formel XIII umsetzt, beispielsweise bei einer Temperatur zwischen Raum- beispielsweise 25°C) und Rückflußtemperatur, unter Bedingungen vom Williamson-Typ (d.h. in Gegenwart einer geeigneten Base (beispielsweise KOH oder NaH) und eines geeigneten organischen Lösungsmittels (beispielsweise Dimethylsulfoxid oder N,N-Dimethylformamid)) (dem Fachmann wird einleuchten, daß bestimmte Verbindungen der Formel XIV (beispielsweise die, in denen L² für Halogen steht) ebenfalls als wie oben definierte Verbindungen der Formel I angesehen werden können);
(j) bei Verbindungen der Formel I, in denen R² für -E-NH₂ steht, eine Verbindung der Formel XV
in welcher R¹, R³, R⁴, R⁴¹ bis R⁴⁶, A, B, E und G wie oben definiert sind, beispielsweise durch Hydrieren bei einem geeigneten Druck in Gegenwart eines geeigneten Katalysators (z.B. Palladium-auf-Aktivkohle) und eines geeigneten Lösungsmittels (z.B. einer Wasser-Ethanol-Mischung) reduziert;
(k) bei Verbindungen der Formel I, in denen R² für -E-N(R¹⁴)R¹⁵ steht, wobei R¹⁴ für C_1-6-Alkyl, -E-Aryl, -E-Het⁶, -C(O)R^16a, -C(O)OR^16b, -S(O)₂R^16c oder -C(O)N(R^17a)R^17b steht, eine Verbindung der Formel I, in welcher R² für -E-N(H)R¹⁵ steht, mit einer Verbindung der Formel XVI R^14a-L¹ XVI,in welcher R^14a für C_1-6-Alkyl, -E-Aryl -E-Het⁶, -C(O)R^16a, C(O)OR^16b, -S(O)₂R^16c oder -C(O)N(R^17a)R^17b steht und R^16a, R^16b, R^16c, R^17a, R^17b, Het⁶, E und L¹ wie oben definiert sind, beispielsweise unter den oben beschriebenen Bedingungen (Verfahrensschritt (a)) umsetzt;
(l) bei Verbindungen der Formel I, in denen R² für -E-N(R¹⁵)C(O)N(H)R^17a steht, eine Verbindung der Formel I, in welcher R² für -E-N(H)R¹⁵ steht, mit einer Verbindung der Formel XVII R^17a-N=C=O XVII,wobei R^17a wie oben definiert ist, umsetzt, beispielsweise unter den oben beschriebenen Bedingungen (Verfahrensschritt (c));
(m) bei Verbindungen der Formel I, in denen R² für -E-N(H)[C(O)]₂NH₂ steht, eine Verbindung der Formel I, in welcher R² für -E-NH₂ steht, mit Oxalsäurediamid umsetzt, beispielsweise bei einer Temperatur zwischen –10 und 25°C in Gegenwart eines geeigneten Kupplungsreagens (beispielsweise 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid), eines geeigneten Aktivierungsmittels (beispielsweise 1-Hydroxybenzotriazol), einer geeigneten Base (beispielsweise Triethylamin) und eines reaktionsinerten Lösungsmittels (beispielsweise N,N-Dimethylformamid);
(n) bei Verbindungen der Formel I, in denen R² für -E-N(H)C(NH)NH₂ steht, eine Verbindung der Formel I, in welcher R² für -E-NH₂ steht, mit einer Verbindung der Formel XVIII R²³O-C(=NH)NH₂ XVIIIoder einem N-geschützten Derivat davon, wobei R²³ wie oben definiert ist, umsetzt, beispielsweise bei einer Temperatur zwischen Raum- und Rückflußtemperatur, gegebenenfalls in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels (beispielsweise Toluol) und/oder eines geeigneten sauren Katalysators (beispielsweise Essigsäure in einer Konzentration von 10 mol-%);
(o) bei Verbindungen der Formel I, in denen R² für -OR¹³ steht, wobei R¹³ für -C(O)R^16a, -C(O)OR^16b oder -C(O)N(R^17a)R^17b steht, eine Verbindung der Formel I, in welcher R² für -OH steht, mit einer Verbindung der Formel XIX R^13b-L³ XIX,wobei R^13b für -C(O)R^16a, -C(O)OR^16b oder -C(O)N(R^17a)R^17b, L³ für eine Abgangsgruppe wie Halogen, p-Nitrophenoxy, -OC(O)R^16a, -OC(O)OR^16b, -OH oder Imidazol steht, und R^16a, R^16b, R^17a, und R^17b wie oben definiert sind, umsetzt, beispielsweise bei einer Temperatur zwischen –10°C und Rückflußtemperatur in Gegenwart einer geeigneten Base (beispielsweise Triethylamin, Pyridin oder Kaliumcarbonat), eines geeigneten organischen Lösungsmittels (beispielsweise THF, Dichlormethan oder Acetonitril) und (falls erforderlich) eines geeigneten Kupplungsmittels (beispielsweise 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid);
(p) bei Verbindungen der Formel I, in denen R² für H oder -OH steht und R³ für H steht, eine Verbindung der Formel I, in welcher R² und R³ zusammen für =O stehen, in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels und unter geeigneten Reaktionsbedingungen reduziert; zur Bildung von Verbindungen der Formel I, in denen R² für OH steht, kann man die Reduktion beispielsweise unter milden Reaktionsbedingungen in Gegenwart von z.B. Natriumborhydrid und einem geeigneten organischen Lösungsmittel (beispielsweise THF) durchführen; zur Bildung von Verbindungen der Formel I, in denen R² für OH steht, wobei die Verbindung an dem chiralen Zentrum, an das R² gebunden ist, enantiomerenangereichert ist (oder es sich bei der Verbindung um ein einzelnes Enantiomer handelt), kann die Reduktion enzymatisch erfolgen (beispielsweise unter dem Fachmann bekannten Bedingungen wie in Gegenwart von Pferdeleber-Alkoholdehydrogenase und NADPH) oder durch Hydrieren in Gegenwart eines geeigneten Lösungsphasenkatalysators (homogenen Katalysators) unter dem Fachmann bekannten Bedingungen; und zur Bildung von Verbindungen der Formel I, in denen R² für H steht, kann man die Reduktion entweder unter dem Fachmann bekannten Wolff-Kischner-Bedingungen oder durch Aktivieren der betreffenden C=O-Gruppe mit einem geeigneten Mittel (wie Tosylhydrazin) in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels (beispielsweise Natriumborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid) und eines geeigneten organischen Lösungsmittels (beispielsweise einem niederen (beispielsweise C_1-6-)Alkylalkohol) durchführen;
(q) bei Verbindungen der Formel I, in denen R² für Halogen steht, eine entsprechende Verbindung der Formel I, in welcher R² für -OH steht, mit einem entsprechenden Halogenierungsmittel (beispielsweise für Verbindungen, in denen R² für Fluor steht, die Umsetzung mit (Diethylamino)schwefeltrifluorid) substituiert;
(r) bei Verbindungen der Formel I, in denen R² und R³ für H stehen, A für -J- steht, und B für -N(R²⁰)-Z- steht (wobei -N(R²⁰) an das Kohlenstoffatom gebunden ist, das R² und R³ trägt), eine Verbindung der Formel XX
in welcher R¹, R², R³, R²⁰, R⁴¹ bis R⁴⁶ und J wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel XXI
in welcher R⁴, G, Z und L² wie oben definiert sind, umsetzt, beispielsweise bei erhöhter Temperatur (beispielsweise 40°C bis Rückfluß) in Gegenwart eines geeigneten organischen Lösungsmittels (beispielsweise Acetonitril);
(s) bei Verbindungen der Formel I, in denen A für C₂-Alkylen steht und R² und R³ zusammen für =O stehen, eine wie oben definierte Verbindung der Formel VII mit einer Verbindung der Formel XXII
in welcher B, G und R⁴ wie oben definiert sind, beispielsweise bei einer Temperatur zwischen Raum- und Rückflußtemperatur in Gegenwart einer geeigneten Base (beispielsweise Triethylamin, Kaliumcarbonat oder Tetrabutylammoniumhydroxid) und eines geeigneten organischen Lösungsmittels (beispielsweise einem niederen Alkyl- (beispielsweise C_1-6-)Alkohol) umsetzt;
(t) bei Verbindungen der Formel I, in denen R¹ für -C(O)XR⁷, -C(O)N(R⁸)R^5d oder -S(O)₂R⁹ steht, eine Verbindung der Formel XXIII
in welcher R^1a für -C(O)XR⁷, -C(O)N(R⁸)R^5d oder -S(O)₂R⁹ steht und R^5d, R⁷, R⁸, R⁹ und R⁴¹ bis R⁴⁶ und L² wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel XXIV
in welcher R², R³, R⁴, A, B und G wie oben definiert sind, umsetzt, beispielsweise bei einer Temperatur zwischen Raum- und Rückflußtemperatur in Gegenwart einer geeigneten Base (beispielsweise Natriumhydrogencarbonat oder Kaliumcarbonat) und eines geeigneten organischen Lösungsmittels (beispielsweise Acetonitril);
(u) bei Verbindungen der Formel I, bei denen es sich um Oxabispidin-Stickstoff-N-Oxidderivate handelt, den entsprechenden Oxabispidinstickstoff einer entsprechenden Verbindung der Formel I in Gegenwart eines geeigneten Oxidationsmittels (beispielsweise mCPBA), beispielsweise bei 0°C in Gegenwart eines geeigneten organischen Lösungsmittels (beispielsweise Dichlormethan) oxidiert;
(v) bei Verbindungen der Formel I, bei denen es sich um quaternäre C_1-4-Alkylammoniumsalzderivate handelt, in denen die Alkylgruppe an einen Oxabispidinstickstoff gebunden ist, eine entsprechende Verbindung der Formel I am Oxabispidinstickstoff mit einer Verbindung der Formel XXV R²⁵-L⁴ XXV,in welcher R²⁵ für C_1-4-Alkyl steht und L⁴ für eine Abgangsgruppe wie Halogen, Alkansulfonat oder Arensulfonat steht, beispielsweise bei Raumtemperatur in Gegenwart eines geeigneten organischen Lösungsmittels (beispielsweise N,N-Dimethylformamid) umsetzt und anschließend in Gegenwart einer geeigneten gegenionenbereitstellenden Verbindung (beispielsweise NH₄OAc) auf reinigt (beispielsweise durch HPLC);
(w) einen R⁴-Substituenten unter Anwendung von dem Fachmann gut bekannten Verfahren in einen anderen umwandelt; oder
(x) einen oder mehrere (weitere) R⁴-Substituenten unter Anwendung von dem Fachmann gut bekannten Verfahren (beispielsweise Chlorierung) in den aromatischen Ring einführt;

Verbindungen der Formel II lassen sich darstellen, indem man eine Verbindung der Formel XXVI,
in welcher R⁴¹ bis R⁴⁶ wie oben definiert sind, mit einer wie oben definierten Verbindung der Formel VIII umsetzt, beispielsweise wie oben für die Synthese von Verbindungen der Formel I beschrieben (Verfahrensschritt (d)), oder, für Verbindungen der Formel II, in denen A für CH₂ steht und R² für -OH oder N(H)R¹⁴ steht, wobei R¹⁴ wie oben definiert ist, mit einer wie oben definierten Verbindung der Formel IX umsetzt, beispielsweise wie oben für die Synthese von Verbindungen der Formel I beschrieben (Verfahrensschritt (e)).
Verbindungen der Formel IV lassen sich darstellen, indem man eine wie oben definierte Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel XXVII, L¹-C(O)-L¹ XXVII,in welcher L¹ wie oben definiert ist und in welcher die beiden L¹-Gruppen gleich oder verschieden sein können, beispielsweise bei einer Temperatur zwischen 0°C und Rückflußtemperatur in Gegenwart einer geeigneten Base (beispielsweise Triethylamin oder Kaliumcarbonat) und eines geeigneten organischen Lösungsmittels (beispielsweise Toluol oder Dichlormethan) umsetzt.
Verbindungen der Formel VII lassen sich darstellen, indem man eine wie oben definierte Verbindung der Formel XXVI mit einer wie oben definierten Verbindung der Formel III umsetzt, beispielsweise wie oben für die Synthese von Verbindungen der Formel I beschrieben (Verfahrensschritt (a)), oder, für Verbindungen der Formel VII, in denen R¹ für -C(O)N(H)R⁸ steht, mit einer wie oben definierten Verbindung der Formel VI umsetzt, beispielsweise wie oben für die Synthese von Verbindungen der Formel I beschrieben (Verfahrensschritt (c)).
Verbindungen der Formel VII, in denen R¹ für -C(O)XR⁷ oder -C(O)N(R⁸)R^5d steht, lassen sich alternativ dazu darstellen, indem man eine wie oben definierte Verbindung der Formel XXVI mit einer wie oben definierten Verbindung der Formel XXVII umsetzt, beispielsweise wie oben für die Synthese von Verbindungen der Formel IV beschrieben, und anschließend das so erhaltene Zwischenprodukt mit einer wie oben definierten Verbindung der Formel V umsetzt, beispielsweise wie oben für die Synthese von Verbindungen der Formel I beschrieben (Verfahrensschritt (b)).
Verbindungen der Formel VIII lassen sich durch Standardverfahren darstellen. So kann man beispielsweise Verbindungen der Formel VIII, in denen:

(1) B für -Z-O- steht, darstellen, indem man eine wie oben definierte Verbindung der Formel XI mit einer Verbindung der Formel XXVIII, L²-Z-C(R²)(R³)-A-L² XXVIII,in welcher R², R³, A, Z und L² wie oben definiert sind und die beiden L²-Gruppen gleich oder verschieden sein können, kuppelt; oder
(2) B für -C(O)N(R²⁰)- steht, darstellen, indem man eine Verbindung der Formel XXIX,
in welcher G, R⁴ und R²⁰ wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel XXX, L⁵-C(O)-C(R²)(R³)-A-L² XXX in welcher L⁵ für eine geeignete Abgangsgruppe (beispielsweise -OH oder Halogen) steht und R², R³, A und L² wie oben definiert sind, kuppelt;

Verbindungen der Formel VIII, in denen A für -(CH₂)₂- steht, R² und R³ beide für H stehen, B für -CH₂- steht und G für CH steht, lassen sich darstellen, indem man eine Verbindung der Formel XXXA,
in welcher R⁴ wie oben definiert ist, jedoch vorzugsweise eine einzelne ortho- oder paradirigierende substituierbare Gruppe wie Halogen umfaßt, unter Standardbedingungen für die Friedel-Crafts-Acylierung mit Bernsteinsäureanhydrid umsetzt und anschließend:

(i) das so erhaltene Zwischenprodukt reduziert (gegebenenfalls in einem Zweistufenverfahren);
(ii) die terminale Hydroxygruppe in eine entsprechende L²-Gruppe umwandelt; und, falls erforderlich,
(iii) eine R⁴-Gruppe in eine andere umwandelt,

Verbindungen der Formel VIII, in denen A für C_1-6-Alkylen steht, B für eine direkte Bindung oder C_1-4-Alkylen steht, R² und R³ unabhängig voneinander für H oder C_1-6-Alkyl stehen, mit der Maßgabe, daß wenn A für C₁-Alkylen steht und B für eine Einfachbindung steht, R² und R³ beide für H stehen und G für CH steht, lassen sich darstellen, indem man eine Verbindung der Formel XXXB,
in welcher Hal für Fluor, Chlor, Brom oder Iod steht und R⁴ wie oben definiert ist, mit einer Verbindung der Formel XXXC,
in welcher R^2a und R^3a für H beziehungsweise C_1-6-Alkyl steht, A^a für eine direkte Bindung oder C_1-4-Alkylen steht, B^b für eine direkte Bindung oder C_1-4-Alkylen steht und Hal, R² und R³ wie oben definiert sind, oder mit einem Vinylmagnesiumhalogenid, beispielsweise bei einer Temperatur zwischen –25°C und Raumtemperatur in Gegenwart eines geeigneten Zink(II)-salzes (beispielsweise wasserfreiem ZnBr₂), eines geeigneten Katalysators (beispielsweise Pd(PPh₃)₄ oder Ni(PPh₃)₄) und eines reaktionsinerten organischen Lösungsmittels (beispielsweise THF, Toluol oder Diethylether) kuppelt und anschließend:

(i) das so erhaltene Zwischenprodukt in Gegenwart eines geeigneten Borans oder Boran-Lewisbase-Komplexes (beispielsweise Boran-Dimethylsulfid), eines geeigneten Lösungsmittels (beispielsweise Diethylether, THF oder einer Mischung davon) reduziert;
(ii) das so erhaltene Boranaddukt mit einem geeigneten Oxidationsmittel (beispielsweise Natriumperborat) oxidiert; und
(iii) die so erhaltene OH-Gruppe unter dem Fachmann bekannten Bedingungen in eine L²-Gruppe umwandelt.

Verbindungen der Formel VIII, in denen A für eine direkte Bindung oder C_1-6-Alkylen steht, B für C_2-4-Alkylen steht, R² und R³ unabhängig voneinander für H oder C_1-6-Alkyl stehen und G für CH steht, lassen sich darstellen, indem man eine Verbindung der Formel XXXD,
in welcher A^b für eine direkte Bindung oder C_1-6-Alkylen steht, B^c für eine direkte Bindung oder C_1-2-Alkylen steht und R^2a und R^3a wie oben definiert oder ein terminales Alkinäquivalent davon sind, mit einer wie oben definierten Verbindung der Formel XXXB kuppelt, beispielsweise unter Standardbedingungen für die metallkatalysierte Vinylierung wie Heck-Bedingungen (beispielsweise in Gegenwart eines geeigneten Palladiumkatalysatorsystems (beispielsweise Pd(OAc)₂ und o-Tolylphosphin), beispielsweise bei einer Temperatur zwischen Raum- und Rückflußtemperatur in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels (beispielsweise THF, DMF, Dimethylether, Toluol, Wasser, Ethanol oder Mischungen davon) und gegebenenfalls in Gegenwart einer geeigneten Base (beispielsweise Triethylamin)), oder, wenn die Umsetzung mit einem terminalen Alken durchgeführt wird, unter dem Fachmann bekannten Kupplungsbedingungen (beispielsweise bei einer Temperatur zwischen Raum- und Rückflußtemperatur in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels (beispielsweise THF, DMF, Dimethylether, Toluol, Wasser, Ethanol oder Mischungen davon), einer geeigneten Base (beispielsweise Diethylamin) und gegebenenfalls in Gegenwart eines geeigneten Katalysators (beispielsweise einem Kupfersalz wie Kupfer(I)-iodid)), und anschließend:

(i) das so erhaltene Alken- (oder Alken-)Zwischenprodukt hydriert, beispielsweise in Gegenwart eines geeigneten geträgerten Palladiumkatalysators (beispielsweise Pd auf CaCO₃ oder Pd/C), beispielsweise bei Raumtemperatur in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels (beispielsweise einem niederen Alkylalkohol wie Methanol); und
(ii) die OH-Gruppe unter dem Fachmann bekannten Bedingungen in eine L²-Gruppe umwandelt.

Verbindungen der Formel VIII, in denen die Gruppe -A-C(R²)(R³)-B- für -(CH₂)_3-11- steht, lassen sich darstellen, indem man eine entsprechende Verbindung der Formel VIII, in welcher die Gruppe -A-C(R²)(R³)-B- für -(CH₂)_1-9- steht, unter Standardbedingungen für die Malonsäureestersynthese mit Malonsäurediethylester umsetzt und anschließend:

(i) das so erhaltene Zwischenprodukt reduziert; und
(ii) die terminale Hydroxygruppe in eine entsprechende L²-Gruppe umwandelt, wobei sich beide Schritte unter dem Fachmann gut bekannten Bedingungen durchführen lassen.

Verbindungen der Formel VIII, in denen A für C_1-6-Alkylen steht, B für -Z-N(R²⁰)- steht (wobei in letzterem Fall Z an das Kohlenstoffatom gebunden ist, das R² und R³ trägt), G für CH steht und Z und R²⁰ wie oben definiert sind, lassen sich darstellen, indem man eine wie oben definierte Verbindung der Formel XXXB mit einer Verbindung der Formel XXXE,
in welcher A^c für C_1-6-Alkylen steht und Z, R²⁰, R² und R³ wie oben definiert sind, kuppelt, beispielsweise bei erhöhter Temperatur unter dem Fachmann gut bekannten Bedingungen, und anschließend die Hydroxylgruppe unter dem Fachmann bekannten Bedingungen in eine L²-Gruppe umwandelt (beispielsweise kann man, wenn es sich bei der L²-Gruppe um p-Toluolsulfonato handelt, die Umwandlung durchführen, indem man das Hydroxyl-Zwischenprodukt und p-Toluolsulfonylchlorid in Gegenwart einer geeigneten Base (beispielsweise Triethylamin) und eines geeigneten Lösungsmittels (beispielsweise Dichlormethan) und gegebenenfalls in Gegenwart eines geeigneten Katalysators (beispielsweise DMAP, beispielsweise zwischen 0,1 und 10 Gew.-% (beispielsweise 1 Gew.-%) bezogen auf die Masse des Hydroxyl-Zwischenprodukts) umsetzt.
Verbindungen der Formel VIII, in denen A für eine direkte Bindung oder C_1-6-Alkylen steht, B für C_1-4-Alkylen steht und G für N steht, lassen sich darstellen, indem man eine Verbindung der Formel XXXF
in welcher R⁴ wie oben definiert ist, mit einer Verbindung der Formel XXXG,
in welcher B^c für eine direkte Bindung oder C_1-3-Alkylen steht und A^c, L², L⁵, R² und R³ wie oben definiert sind, kuppelt, beispielsweise indem man die Verbindung der Formel XXXF mit einer starken Base wie Butyllithium oder Phenyllithium umsetzt (beispielsweise bei –60°C in Gegenwart eines polaren Lösungsmittels wie THF) und anschließend das deprotonierte Zwischenprodukt in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels (wie THF) an eine Verbindung der Formel XXXG addiert (beispielsweise bei –65°C).
Verbindungen der Formel VIII, in denen A für C₂-Alkylen steht und R² für -OR¹³ steht, wobei R¹³ für C_1-6-Alkyl, -E-Aryl oder -E-Het⁶ steht, lassen sich alternativ dazu darstellen, indem man eine wie oben definierte Verbindung der Formel XIII mit einer Verbindung der Formel XXXI,
in welcher R³, R⁴, R²⁵, B und G wie oben definiert sind, umsetzt, beispielsweise bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur (beispielsweise 25°C) und Rückflußtemperatur in Gegenwart einer geeigneten Base (beispielsweise Kaliumcarbonat) und eines geeigneten organischen Lösungsmittels (beispielsweise Acetonitril), und anschließend die Esterfunktionalität unter dem Fachmann gut bekannten Bedingungen in eine L²-Gruppe umwandelt (wobei L² wie oben definiert ist).
Verbindungen der Formel IX lassen sich nach dem Fachmann bekannten Verfahren darstellen. So kann man beispielsweise Verbindungen der Formel IX, in denen:

(1) B für -CH₂O- steht und Y für O steht, darstellen, indem man eine wie oben definierte Verbindung der Formel XI mit einer Verbindung der Formel XXXII,
in welcher R³ und L² wie oben definiert sind, beispielsweise bei erhöhter Temperatur (beispielsweise zwischen 60°C und Rückflußtemperatur) in Gegenwart einer geeigneten Base (beispielsweise Kaliumcarbonat oder NaOH) und eines geeigneten organischen Lösungsmittels (beispielsweise Acetonitril oder Toluol/Wasser), oder wie sonst im Stand der Technik beschrieben, umsetzt;
(2) R³ für H steht, B für eine direkte Bindung, C_1-4-Alkylen, -Z-N(R²⁰)-, -Z-S(O)_n- oder -Z-O- steht (wobei die Gruppe -Z jeweils für C_1-4-Alkylen steht, das an das Kohlenstoffatom gebunden ist, das R³ trägt) und Y für O steht, darstellen, indem man eine Verbindung der Formel XXXIIIA oder XXXIIIB,
in welchen B^a für -Z^a-N(R²⁰), -Z^a-S(O)_n- oder -Z^a-O- steht (wobei in diesen Gruppen Z^a für eine direkte Bindung oder C_1-4-Alkylen steht, das an das Kohlenstoffatom gebunden ist, das R³ trägt), und B^b, R⁴, R²⁰, G und n wie oben definiert sind, umsetzt, beispielsweise bei einer Temperatur zwischen –15°C und Raumtemperatur in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels (beispielsweise NaBH₄) und eines geeigneten organischen Lösungsmittels (beispielsweise THF) und anschließend mit dem so erhaltenen Zwischenprodukt eine interne Verdrängungsreaktion durchführt, beispielsweise bei Raumtemperatur in Gegenwart einer geeigneten Base (beispielsweise Kaliumcarbonat) und eines geeigneten organischen Lösungsmittels (beispielsweise Acetonitril);
(3) B für eine direkte Bindung, C_1-4-Alkylen, -Z-N(R²⁰)-, -Z-S(O)₂- oder -Z-O- steht (wobei in diesen die Gruppe Z jeweils für C_1-4-Alkylen steht, das an das Kohlenstoffatom gebunden ist, das R³ trägt) und Y für O steht, darstellen, indem man eine Verbindung der Formel XXXIVA oder XXXIVB,
in welchen R³, R⁴, B^a, B^b und G wie oben definiert sind, in Gegenwart eines geeigneten Oxidationsmittels (beispielsweise mCPBA) oxidiert, beispielsweise durch Erhitzen unter Rückfluß in Gegenwart eines geeigneten organischen Lösungsmittels (beispielsweise Dichlormethan); oder
(4) B für -Z-O- steht, wobei die Gruppe Z für C_1-4-Alkylen steht, das an das Kohlenstoffatom gebunden ist, das R³ trägt, und Y für -N(R¹⁴) steht, wobei R¹⁴ für -C(O)OR^16b oder -S(O)₂R^16c steht, darstellen, indem man eine Verbindung der Formel XXXV,
in welcher R^14b für -C(O)OR^16b oder -S(O)₂R^16c steht, Z^b für C_1-4-Alkylen steht, das an das Kohlenstoffatom gebunden ist, das R³ trägt, und R³, R⁴, R^16b, R^16c, G und L² wie oben definiert sind, cyclisiert, beispielsweise bei einer Temperatur zwischen 0°C und Rückflußtemperatur in Gegenwart einer geeigneten Base (beispielsweise Natriumhydroxid), eines geeigneten Lösungsmittels (beispielsweise Dichlormethan, Wasser, oder einer Mischung davon) und, falls erforderlich, eines Phasentransferkatalysators (wie Tetrabutylammoniumhydrogensulfat).

Verbindungen der Formel X lassen sich auf eine Weise ähnlich wie bei Verbindungen der Formel I darstellen (siehe beispielsweise Verfahrensschritte (a) bis (e)).
Verbindungen der Formel XIV lassen sich darstellen, indem man die -OH-Gruppe einer Verbindung der Formel I, in welcher R² für -OH steht, unter dem Fachmann bekannten Bedingungen durch eine L²-Gruppe ersetzt.
Verbindungen der Formel XV, in denen E für eine direkte Bindung steht, lassen sich darstellen, indem man eine Verbindung der Formel I, in welcher R² für -OH steht, mit einer Verbindung der Formel XXXVI, R²⁶S(O)₂Cl XXXVIin welcher R²⁶ für C_1-4-Alkyl oder Aryl steht (wobei die beiden Gruppen gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus C_1-4-Alkyl, Halogen und Nitro substituiert sind), umsetzt, beispielsweise bei einer Temperatur zwischen –10 und 25°C in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels (beispielsweise Dichlormethan), und anschließend mit einer geeigneten Azidionenquelle (beispielsweise Natriumazid) reagieren läßt, beispielsweise bei einer Temperatur zwischen Raum- und Rückflußtemperatur in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels (beispielsweise N,N-Dimethylformamid) und einer geeigneten Base (beispielsweise Natriumhydrogencarbonat).
Verbindungen der Formel XV lassen sich alternativ dazu darstellen, indem man eine wie oben definierte Verbindung der Formel VII mit einer Verbindung der Formel XXXVII,
in welcher R³, R⁴, A, B, E, G und L² wie oben definiert sind, umsetzt, beispielsweise unter Bedingungen analog den oben für die Synthese von Verbindungen der Formel I beschriebenen (Verfahrensschritt (d)).
Verbindungen der Formel XX lassen sich darstellen, indem man eine gegebenenfalls substituierte Benzyloxycarbonyleinheit von einer entsprechenden Verbindung der Formel I, in welcher B für -N(R²⁰)C(O)OCH₂- steht und A für J steht, wobei R²⁰ und J wie oben definiert sind, entfernt (d.h. entschützt), beispielsweise unter dem Fachmann bekannten Bedingungen.
Verbindungen der Formel XXIII lassen sich darstellen, indem man eine Verbindung der Formel XXXVIII,
in welcher die wellenförmigen Bindungen wahlweise für eine E-, eine Z- oder eine gemischte E- und Z-Geometrie an den Doppelbindungen stehen und R^1a und R⁴¹ bis R⁴⁶ wie oben definiert sind, mit Wasser und einer geeigneten Quelle für das Quecksilber(II)-ion (beispielsweise Quecksilber(II)-acetat) umsetzt, beispielsweise bei einer Temperatur zwischen 0 und 30°C, gegebenenfalls in Gegenwart eines geeigneten organischen Lösungsmittels (beispielsweise THF), und anschließend die beiden so erhaltenen Quecksilberalkylfunktionen unter dem Fachmann bekannten Bedingungen (beispielsweise, wenn L² für Iod steht, der Umsetzung mit Iod bei einer Temperatur zwischen Raum- und Rückflußtemperatur in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels (beispielsweise Chloroform, Wasser oder einer Mischung davon)) in L²-Gruppen umwandelt, wobei L² wie oben definiert ist.
Verbindungen der Formel XXIII lassen sich alternativ dazu darstellen, indem man eine Verbindung der Formel XXXIX,
in welcher R^1a und R⁴¹ bis R⁴⁶ wie oben definiert sind, mit einem Reagens umsetzt, das die beiden -OH-Funktionalitäten unter dem Fachmann bekannten Bedingungen in L²-Gruppen umwandelt. Diese Umwandlung läßt sich beispielsweise für Verbindungen der Formel XXIII, in welchen L² für Chlor, Brom oder Iod steht, bewerkstelligen, indem man eine Verbindung der Formel XXXIX mit einem geeigneten Halogenierungsmittel (beispielsweise: Triphenylphosphin oder Bis(diphenylphosphino)ethan kombiniert mit dem Halogen (beispielsweise Brom oder Iod)) in Gegenwart einer geeigneten Base (beispielsweise Imidazol) und eines geeigneten Lösungsmittels (beispielsweise Dichlormethan, Ether und/oder Acetonitril) umsetzt, beispielsweise wie in Synth. Commun. 1990, 20(10), 1473 beschrieben. Als Halogenierungsmittel eignen sich zum Beispiel auch: Triphenylphosphin kombiniert mit Tetrachlorkohlenstoff, Tetrabromkohlenstoff, Hexachlorethan oder Hexachloraceton; Triphenylphosphindibromid; oder Triphenylphosphin kombiniert mit Azodicarbonsäurediethylester und Methyliodid. Für Verbindungen der Formel XXIII, in denen L² für ein Arensulfonat oder Alkansulfonat (beispielsweise p-Toluolsulfonat, 2- oder 4-Nitrobenzolsulfonat, Methansulfonat oder Trifluormethansulfonat) steht, kann man die Umwandlung alternativ dazu durchführen, indem man eine Verbindung der Formel XXXIX in Gegenwart einer geeigneten Base (beispielsweise Triethylamin, Pyridin oder N,N-Diisopropylethylamin) und eines geeigneten organischen Lösungsmittels (beispielsweise Dichlormethan oder Acetonitril) mit einem geeigneten Arensulfonyl- oder Alkansulfonylderivat (beispielsweise p-Toluolsulfonylchlorid, 4-Nitrobenzolsulfonylchlorid oder Trifluormethansulfonsäureanhydrid) umsetzt.
Verbindungen der Formel XXVI (bzw. N-geschützte Derivate davon) lassen sich aus einer entsprechenden Verbindung der Formel XL,
bzw. einem N-geschützten Derivat davon (wobei es sich bei der Schutzgruppe beispielsweise um eine R^1a-Gruppe handelt, wobei R^1a wie oben definiert ist), wobei R⁴¹ bis R⁴⁶ und L² wie oben definiert sind, mit Ammonia (bzw. einem geschützten Derivat davon (beispielsweise Benzylamin)) darstellen, beispielsweise unter den oben für die Synthese von Verbindungen der Formel I beschriebenen Bedingungen (Verfahrensschritt (t)).
Verbindungen der Formel XXXVII lassen sich auf eine Weise analog den Verbindungen der Formel XV darstellen (d.h. aus dem entsprechenden Alkohol).
Verbindungen der Formel XXXVIII lassen sich darstellen, indem man eine Verbindung der Formel XLI,
in welcher die wellenförmigen Bindungen wahlweise für eine E-, eine Z- oder eine gemischte E- und Z-Geometrie an den Doppelbindungen stehen und R⁴¹ bis R⁴⁶ wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel III, in welcher R¹ für -C(O)XR⁷, -C(O)N(R⁸)R^5d oder -S(O)₂R⁹ steht, wobei R^5d, R⁷, R⁸ und R⁹ wie oben definiert sind, umsetzt, beispielsweise bei einer Temperatur zwischen –10 und 25°C in Gegenwart einer geeigneten Base (beispielsweise NaOH, Triethylamin, Pyridin oder Kaliumcarbonat) und eines geeigneten Lösungsmittels (beispielsweise Ether, Wasser, Dichlormethan, THF, oder Mischungen davon).
Verbindungen der Formel XXXIX lassen sich darstellen, indem man eine Verbindung der Formel XLII,
in welcher die wellenförmigen Bindungen wahlweise für eine R-, eine S- oder eine gemischte R- und S-Stereochemie an den asymmetrischen Kohlenstoffatomen stehen und R^1a und R⁴¹ bis R⁴⁶ wie oben definiert sind, mit Wasser umsetzt, beispielsweise bei einer Temperatur zwischen Raum- und Rückflußtemperatur in Gegenwart eines geeigneten Katalysators (beispielsweise einer protischen Säure wie Schwefel-, Methansulfon- oder Trifluoressigsäure, einem sauren Ionenaustauscherharz wie Amberlyst^® 15 oder Nafion^®, einer Lewissäure wie ZnSO₄ oder Yb(III)-trifluormethansulfonat oder einer Base wie Natriumhydroxid oder Tetrabutylammoniumhydroxid), eines geeigneten Lösungsmittels (beispielsweise THF, Wasser, 1,4-Dioxan oder 1-Methyl-2-pyrrolidinon, oder Mischungen davon (beispielsweise THF/Wasser)), und gegebenenfalls (bei Verwendung eines basischen Katalysators) in Gegenwart eines geeigneten Phasentransferkatalysators (beispielsweise Triton^® B).
Die Umsetzung wird vorteilhaft mit Verbindungen der Formel XLII durchgeführt, die in Bezug auf die oben angegebenen Chiralitätszentren enantiomer (oder diastereomer) angereichert sind. Die Verwendung solcher enantiomer (oder diastereomer) angereicherten Verbindungen der Formel XLII bei der Bildung von Verbindungen der Formel XXXIX kann den Vorteil haben, daß man einen größeren Anteil des Diolprodukts als cis-Isomer (d.h. der oben gezeigten Konformation der Verbindungen der Formel XXXIX) erhält. Dem Fachmann wird einleuchten, daß ein solcher erhöhter Anteil an cis-Isomer bei der Umwandlung von Verbindungen der Formel XXXIX in Verbindungen der Formel XXIII erhalten bleiben und somit letztendlich zu einer höheren Ausbeute an Verbindungen der Formel I (via Verfahrensschritt (t)) führen kann.
Die Umsetzung läßt sich weiterhin vorteilhaft mit Verbindungen der Formel XLII durchführen, in denen R^1a für -S(O)₂R⁹ steht (wobei R⁹ beispielsweise für gegebenenfalls substituiertes Phenyl wie 2- oder 4-Fluorphenyl, 2- oder 4-Chlorphenyl, 4-Bromphenyl, 4-Methylphenyl, 4-Methoxyphenyl, 2- oder 4-Nitrophenyl, 2,4,6-Trimethylphenyl steht). Die Verwendung solcher ringsubstituierten Benzolsulfonylderivate kann den Vorteil bieten, daß die Aufreinigung der so erhaltenen Verbindung der Formel XXXIX erleichtert wird (so daß beispielsweise nur ein Umkristallisationsschritt erforderlich ist) und/oder daß bei einer Verbindung der Formel I (synthetisiert über Verbindungen der Formeln XXXIX und XXIII) die Entfernung der -S(O)₂R⁹-Gruppe (die dann durch eine andere R¹-Gruppe ersetzt werden kann) erleichtert wird (was es beispielsweise ermöglicht, mildere Reaktionsbedingungen anzuwenden).
Verbindungen der Formel XL lassen sich analog zu wie oben definierten Verbindungen der Formel XXIII darstellen (d.h. beispielsweise aus dem entsprechenden Diallylamin).
Verbindungen der Formel XLII, in denen der Substituent R⁴² dem Substituenten R⁴¹ entspricht, R⁴⁴ dem Substituenten R⁴³ entspricht und R⁴⁶ dem Substituenten R⁴⁵ entspricht, lassen sich darstellen, indem man zwei oder mehr Äquivalente einer Verbindung der Formel XLIII,
in welcher die wellenförmigen Bindungen wahlweise für eine R-, eine S- oder eine gemischte R- und S-Stereochemie an den asymmetrischen Kohlenstoffatomen stehen und R⁴¹, R⁴³, R⁴⁵ und L² wie oben definiert sind, mit einem Äquivalent einer Verbindung der Formel XLIV, R^1aNH₂ XLIVin welcher R^1a wie oben definiert ist, umsetzt, beispielsweise bei einer Temperatur zwischen Raum- und Rückflußtemperatur in Gegenwart einer geeigneten Base (beispielsweise eines Alkalicarbonats wie Caesiumcarbonat, Natriumhydroxid, Natriumhydrid oder Lithiumdiisopropylamid), eines geeigneten Lösungsmittels (beispielsweise Acetonitril, N,N-Dimethylformamid, THF, Toluol, Wasser oder Mischungen davon), und gegebenenfalls in Gegenwart eines Phasentransferkatalysators (beispielsweise Tricaprylylmethylammoniumchlorid). Zu den bevorzugten Basen zählt Natriumhydroxid und zu den bevorzugten Lösungsmitteln zählt Wasser. Die Umsetzung wird vorteilhaft mit Verbindungen der Formel XLIV durchgeführt, in denen R^1a für -S(O)₂R⁹ steht (wobei beispielsweise R⁹ für gegebenenfalls substituiertes Phenyl wie 2- oder 4-Fluorphenyl, 2- oder 4-Chlorphenyl, 4-Bromphenyl, 4-Methylphenyl, 4-Methoxyphenyl, 2- oder 4-Nitrophenyl, 2,4,6-Trimethylphenyl steht). Die Verwendung solcher ringsubstituierten Benzolsulfonylderivate kann den Vorteil bieten, daß die Aufreinigung der so erhaltenen Verbindung der Formel XLII erleichtert wird (so daß beispielsweise nur ein Umkristallisationsschritt erforderlich ist).
Verbindungen der Formeln XLIII und XLIV können auf diese Weise auch in Gegenwart von Wasser miteinander umgesetzt werden, wodurch man über ein direktes "Eintopfverfahren" verfügt, mit dem Verbindungen der Formel XXXIX bereitgestellt werden. Solche "Eintopfreaktionen" lassen sich beispielsweise durchführen, indem man eine zweiphasige Reaktionsmischung verwendet, die aus einer Lösung von XLIII und XLIV in einem organischen Lösungsmittel (beispielsweise Toluol) und einer wäßrigen Lösung einer Base (beispielsweise Natriumhydroxid) besteht. Alternativ dazu kann man die wäßrige Lösung der Base nach erfolgter Bildung des Zwischenprodukts der Formel XLII gegen eine wäßrige Lösung einer Säure (beispielsweise einer protischen Säure oder einer Lewissäure) austauschen. Alle Reaktionsschritte in solchen zweiphasigen Mischungen können in Gegenwart eines geeigneten Phasetransferkatalysators durchgeführt werden.
Verbindungen der Formel XLII, die an den oben angegebenen Chiralitätszentren enantiomer (oder diastereomer) angereichert sind, lassen sich darstellen, indem man eine wie oben definierte Verbindung der Formel XLIV mit einer wie oben definierten Verbindung der Formel XLIII, die an dem Kohlenstoffatom, an das R⁴³ gebunden ist, enantiomer angereichert ist, umsetzt. Dem Fachmann wird einleuchten, daß dies zu einem höheren Anteil des/der für die weiteren Umsetzungen zu den Verbindungen der Formel I benötigten Isomers/Isomeren führt.
Alternativ dazu lassen sich Verbindungen der Formel XLII darstellen, indem man eine wie oben definierte Verbindung der Formel XXXVIII mit einem geeigneten Oxidationsmittel umsetzt. Als Bedingungen für diese Oxidation eignen sich beispielsweise die Umsetzung bei einer Temperatur zwischen –25°C und Rückflußtemperatur mit einem geeigneten Peroxid oder einer geeigneten Persäure (beispielsweise Wasserstoffperoxid, tert.-Butylhydroperoxid oder mCPBA), gegebenenfalls in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels (beispielsweise Dichlormethan, t-Butanol, Nitromethan, Toluol, Wasser, oder Mischungen davon), eines geeigneten Katalysators (beispielsweise einer protischen Säure, einer Lewissäure oder einem Metallkomplex, der dazu in der Lage ist, ein Peroxidaddukt zu bilden, wie Methyltrioxorhenium(VII) oder eine Kombination von Natriumwolframat und (Aminomethyl)phosphonsäure), und/oder weiterer geeigneter Additive (beispielsweise: bei mit Methyltrioxorhenium(VII) und Wasserstoffperoxid durchgeführten Oxidationen einem basischen Additiv wie Pyridin oder Pyrazol; und bei mit Natriumwolframat und Wasserstoffperoxid durchgeführten Oxidationen einem Phasentransferkatalysator wie Methyltri-n-octylammoniumhydrogensulfat). Besondere Ausführungsformen dieser Oxidation sind in den Patentanmeldungen EP A1 0 380 085 und WO 98/33786 A1, deren Offenbarungen hiermit durch Verweis Bestandteil der vorliegenden Anmeldung werden, beschrieben. Wird die Oxidation in Gegenwart von sowohl einem Katalysator als auch Wasser durchgeführt, so bedient man sich bei einer Ausführungsform der Umsetzung einer "Eintopfumwandlung" der Verbindung der Formel XXXVIII in eine wie oben definierte Verbindung der Formel XXXIX. Diese Reaktion verläuft über die katalysierte Hydrolyse des Zwischenprodukts der Formel XLII.
Verbindungen der Formel XLII, in denen die beiden Epoxidketten nicht identisch sind (wobei beispielsweise R⁴¹ und R⁴² nicht identisch sind) lassen sich darstellen, indem man eine wie oben definierte Verbindung der Formel XLIII mit einer Verbindung der Formel XLV,
in welcher die wellenförmigen Bindungen wahlweise für eine R-, eine S- oder eine gemischte R- und S-Stereochemie an den asymmetrischen Kohlenstoffatomen stehen und R^1a, R⁴², R⁴⁴ und R⁴⁶ wie oben definiert sind, umsetzt, beispielsweise unter den oben für die Synthese von symmetrischen Verbindungen der Formel XLII beschriebenen Bedingungen.
Verbindungen der Formel XLV lassen sich darstellen, indem man ein oder mehrere Äquivalente einer wie oben definierten Verbindung der Formel XLIV mit einem Äquivalent einer Verbindung der Formel XLIII umsetzt, beispielsweise unter den oben für die Umsetzung dieser beiden Verbindungen beschriebenen Bedingungen.
Verbindungen der Formel XLV lassen sich alternativ dazu durch Oxidation einer entsprechenden Verbindung der Formel XLVI,
in welcher die wellenförmigen Bindungen wahlweise für eine E-, eine Z- oder eine gemischte E- und Z-Geometrie an der Doppelbindung stehen und R^1a, R⁴², R⁴⁴ und R⁴⁶ wie oben definiert sind, darstellen, beispielsweise unter den oben für die Synthese von Verbindungen der Formel XLII beschriebenen Bedingungen.
Verbindungen der Formel I lassen sich auch vorteilhaft durch dehydratisierende Cyclisierung von Verbindung der Formel XLVII,
in welcher A, B, G, R¹, R³, R², R⁴ und R⁴¹ bis R⁴⁶ wie oben definiert sind, darstellen, beispielsweise in Gegenwart eines geeigneten Dehydratisierungsmittels (wie: einer starken Säure (beispielsweise Schwefelsäure (beispielsweise konzentrierter Schwefelsäure), Methansulfonsäure (beispielsweise wasserfreier Methansulfonsäure) und dergleichen; einem Säureanhydrid wie Essigsäureanhydrid oder Trifluormethansulfonsäureanhydrid; P₂O₅ in Methansulfonsäure; einem auf Phosphor basierenden Halogenierungsmittel wie P(O)Cl₃, PCl₃ oder PCl₅; und Thionylchlorid).
Dieses Cyclisierungsverfahren läßt sich in Gegenwart eines geeigneten organischen Lösungsmittelsystems durchführen, wobei das Lösungsmittelsystem mit den Reaktionspartnern bzw. dem einmal gebildeten Produkt keine signifikanten chemischen Reaktionen eingehen sollte bzw. in diesen keine signifikanten stereochemischen Veränderungen bewirken sollte bzw. keine signifikanten anderen Nebenreaktionen eingehen sollte. Zu den bevorzugten Lösungsmittelsystemen zählen aromatische Kohlenwasserstoffe (beispielsweise Toluol oder Xylol).
Dieses Cyclisierungsverfahren kann bei erhöhter Temperatur (beispielsweise bis zur Rückflußtemperatur des betreffenden Lösungsmittelsystems oder, bei Verwendung eines unter Druck stehenden Systems, darüber hinaus) zur Anwendung gelangen. Es ist klar, daß geeignete Reaktionszeiten und Reaktionstemperaturen vom verwendeten Lösungsmittelsystem sowie von den eingesetzten Reaktionspartnern und der zu bildenden Verbindung abhängen, sie lassen sich jedoch vom Fachmann routinemäßig bestimmen.
Verbindungen der Formel XLVII lassen sich vorteilhaft darstellen, indem man eine Verbindung der Formel XLVIII,
in welcher die wellenförmigen Bindungen wahlweise für eine R-, eine S- oder eine gemischte R- und S-Stereochemie an den asymmetrischen Kohlenstoffatomen stehen und R¹ und R⁴¹ bis R⁴⁶ wie oben definiert sind, mit einer wie oben definierten Verbindung der Formel XXIV umsetzt. Diese Reaktion kann bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur des jeweiligen verwendeten Lösungsmittels durchgeführt werden. Zu den für eine Verwendung geeigneten Lösungsmittelsystemen zählen organische Lösungsmittelsysteme, wobei das Lösungsmittelsystem mit den Reaktionspartnern bzw. dem einmal gebildeten Produkt keine signifikanten chemischen Reaktionen eingehen sollte bzw, in diesen keine signifikanten stereochemischen Veränderungen bewirken sollte bzw. keine signifikanten anderen Nebenreaktionen eingehen sollte. Zu den bevorzugten Lösungsmittelsystemen zählen niedere Alkylalkohole (insbesondere primäre Alkohole (beispielsweise Ethanol)), gegebenenfalls in Gegenwart von Wasser, IMS, aromatische Kohlenwasserstoffe (beispielsweise Toluol) oder Mischungen davon.
Verbindungen der Formel XXIV lassen sich wie oben beschrieben darstellen. Verbindungen der Formel XLVIII lassen sich gemäß oder analog den oben in bezug auf die Darstellung von Verbindungen der Formel XLII beschriebenen Vorschriften darstellen.
Verbindungen der Formel XLVII lassen sich auch unter Verwendung von Verbindungen der Formel XLVIII, die an den oben angegebenen Chiralitätszentren enantiomer (oder diastereomer) angereichert sind, darstellen. Die Verwendung solcher enantiomer (oder diastereomer) angereicherter Verbindungen der Formel XLVIII für die Bildung von Verbindungen der Formel XLVII kann den Vorteil haben, daß man einen größeren Anteil des Diolprodukts in einer Form (beispielsweise der trans-Form) erhält, die die anschließende Cyclisierung erleichtert, was zu einer höheren Ausbeute an Verbindungen der Formel I führt.
Die Bildung von Verbindungen der Formel XLVII erfolgt vorzugsweise unter Verwendung von Verbindungen der Formel XLVIII, in denen R¹ für R^1a steht, wobei R^1a wie oben definiert ist. Die Bildung von Verbindungen der Formel XLVII wird besonders bevorzugt unter Verwendung von Verbindungen der Formel XLVIII durchgeführt, in denen R¹ für -S(O)₂R⁹ steht (wobei beispielsweise R⁹ für gegebenenfalls substituiertes Phenyl wie 2- oder 4-Fluorphenyl, 2- oder 4-Chlorphenyl, 4-Bromphenyl, 4-Methylphenyl, 4-Methoxyphenyl, 2- oder 4-Nitrophenyl, 2,4,6-Trimethylphenyl und vor allem unsubstituiertes Phenyl steht).
Zu den bevorzugten Verbindungen der Formel XXIV zählen die, in denen:
G für CH steht;
A für eine direkte Bindung steht;
B für eine direkte Bindung steht;
R² für H oder C_1-6-Alkyl steht;
R³ für H oder C_1-6-Alkyl steht;
R⁴ fehlt oder für ein bis drei Halogen-, Methyl-, Methoxy- oder Nitrogruppen, insbesondere 2- oder 4-Fluor, 2- oder 4-Chlor, 4-Brom, 4-Methyl, 2,4,6-Trimethyl, 4-Methoxy, oder 2- oder 4-Nitro, steht.
Überraschenderweise wurde gefunden, daß, wenn man unter Anwendung dieses Verfahrens Verbindungen der Formel I bildet (d.h. über Verbindungen der Formel XLVII), der Einsatz von Derivaten der Formel XLVIII, in welchen R¹ für R^1a steht (wobei beispielsweise R^1a für wie oben beschriebenes gegebenenfalls substituiertes Benzolsulfonyl steht), und Derivaten der Formel XXIV vom Benzylamin-Typ (wie den oben beschriebenen) den Vorteil bieten kann, daß das Vorhandensein der R^1a- (beispielsweise der -S(O)₂R⁹-)Gruppe und/oder der Gruppe vom Benzylamin-Typ in der so erhaltenen Verbindung der Formel I ein direktes und einfaches Ersetzen dieser Gruppe(n) durch andere R¹-Gruppen, und/oder
Fragmente ermöglicht, beispielsweise indem man Reaktionen ähnlich "Entschützungsreaktionen" anwendet (siehe unten), und anschließend Kupplungsreaktionen durchführt (siehe beispielsweise Verfahrensschritte (a), (c), (d) und (e)). Es wurde gefunden, daß, wenn man Benzolsulfonylderivate der Formel XLVIII und Derivate der Formel XXIV vom Benzylamin-Typ einsetzt, die anschließenden Austauschschritte vereinfacht werden können (beispielsweise indem mildere Reaktionsbedingungen angewendet werden können).
In dieser Hinsicht lassen sich bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen weiter als für die Herstellung anderer erfindungsgemäßer Verbindungen geeignete Zwischenprodukte einsetzen. Zu diesen Verbindungen zählen (wobei diese Aufzählung nicht einschränkend verstanden werden sollte) Verbindungen der Formel I, in denen:
R¹ für -S(O)₂R⁹ steht, wobei R⁹ für gegebenenfalls substituiertes Phenyl wie 2- oder 4-Fluorphenyl, 2- oder 4-Chlorphenyl, 4-Bromphenyl, 4-Methylphenyl, 4-Methoxyphenyl, 2- oder 4-Nitrophenyl, 2,4,6-Trimethylphenyl und vor allem unsubstituiertes Phenyl steht;
R⁴¹ bis R⁴⁶ alle für H stehen;
G für CH steht;
A für eine direkte Bindung steht;
B für eine direkte Bindung steht;
R² für H oder C_1-6-Alkyl steht;
R³ für H oder C_1-6-Alkyl steht;
R⁴ fehlt oder für ein bis drei Halogen-, Methyl-, Methoxy- oder Nitrogruppen, insbesondere 2- oder 4-Fluor, 2- oder 4-Chlor, 4-Brom, 4-Methyl, 2,4,6-Trimethyl, 4-Methoxy, oder 2- oder 4-Nitro, steht.
Zu den Verbindungen der Formel I, die sich insbesondere als Zwischenprodukte eignen, zählen (wobei diese Aufzählung nicht einschränkend verstanden werden sollte) diejenigen, in denen:
R² und R³ beide für H stehen;
R⁴ fehlt; und/oder
R⁹ für unsubstituiertes Phenyl steht.
Weiterhin lassen sich Verbindungen der Formel I, in denen:
R⁴¹ bis R⁴⁶ alle für H stehen;
R¹ für geradkettiges oder verzweigtes C_1-4-Alkyl (beispielsweise C_1-3-Alkyl wie Methyl) steht, das durch C(O)R^5a oder -N(H)C(O)OR^10b terminiert ist;
R^5a und R^10b unabhängig voneinander für geradkettiges oder verzweigtes C_2-6-Alkyl (beispielsweise C_3-5-Alkyl wie Butyl (beispielsweise t-Butyl)) stehen;
R² für H oder OH steht;
R³ für H steht;
A für C₁-Alkylen oder geradkettiges C₂-Alkylen steht;
B für -Z-, -Z-N(H)- oder -Z-O- steht (wobei in den beiden letztgenannten Gruppen Z an das Kohlenstoffatom gebunden ist, das R² und R³ trägt, und für C₁-Alkylen oder geradkettiges C₂-Alkylen steht);
G für CH steht; und
R⁴ für eine einzelne Cyanogruppe in der para-Stellung relativ zu B steht,
durch ein Verfahren darstellen, das die folgenden Schritte umfaßt:

(i) Entfernen der -SO₂R⁹-Gruppe aus einer Verbindung der Formel I, in welcher R¹ für -S(O)₂R⁹ steht, wobei R⁹ für gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht, R⁴¹ bis R⁴⁶ alle für H stehen, G für CH steht, A und B beide für direkte Bindungen stehen, R² und R³ unabhängig voneinander für H oder C_1-6-Alkyl stehen und R⁴ fehlt oder für eine bis drei Halogen-, Methyl-, Methoxy- oder Nitrogruppen, insbesondere 2- oder 4-Fluor, 2- oder 4-Chlor, 4-Brom, 4-Methyl, 2,4,6-Trimethyl, 4-Methoxy oder 2- oder 4-Nitro, steht, wodurch man eine wie oben definierte Verbindung der Formel II erhält, in welcher R⁴¹ bis R⁴⁶ alle für H stehen, G für CH steht, A und B beide für direkte Bindungen stehen, R² und R³ unabhängig voneinander für H oder C_1-6-Alkyl stehen und R⁴ fehlt oder für eine bis drei Halogen-, Methyl-, Methoxy- oder Nitrogruppen, insbesondere 2- oder 4-Fluor, 2- oder 4-Chlor, 4-Brom, 4-Methyl, 2,4,6-Trimethyl, 4-Methoxy oder 2- oder 4-Nitro, steht, beispielsweise unter Anwendung von Standardbedingungen für die Entschützung (beispielsweise in Gegenwart eines Standardentschützungsmittels (wie einer Halogenwasserstoffsäure (beispielsweise HBr, insbesondere konzentrierte wäßrige HBr) oder eines Reduktionsmittels wie LiAlH₄), bei oder oberhalb Raumtemperatur (beispielsweise unter Rückfluß) in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittel;
(ii) Umsetzung der so erhaltenen Verbindung der Formel II mit einer wie oben definierten Verbindung der Formel III, in welcher R¹ für geradkettiges oder verzweigtes C_1-4-Alkyl (beispielsweise C_1-3-Alkyl wie Methyl) steht, das durch C(O)R^5a oder -N(H)C(O)OR^10b terminiert ist, wobei R^5a und R^10b unabhängig voneinander für geradkettiges oder verzweigtes C_2-6-Alkyl (beispielsweise C_3-5-Alkyl wie Butyl (beispielsweise t-Butyl)) stehen, unter Bildung einer Verbindung der Formel I in welcher R¹ für geradkettiges oder verzweigtes C_1-4-Alkyl (beispielsweise C_1-3-Alkyl wie Methyl) steht, das durch C(O)R^5a oder -N(H)C(O)OR^10b terminiert ist, R^5a und R^10b unabhängig voneinander für geradkettiges oder verzweigtes C_2-6-Alkyl (beispielsweise C_3-5-Alkyl wie Butyl (beispielsweise t-Butyl)) stehen, R⁴¹ bis R⁴⁶ alle für H stehen, G für CH steht, A und B beide für eine direkte Bindung stehen, R² und R³ unabhängig voneinander für H oder C_1-6-Alkyl stehen und R⁴ fehlt oder für eine bis drei Halogen-, Methyl-, Methoxy- oder Nitrogrup pen, insbesondere 2- oder 4-Fluor, 2- oder 4-Chlor, 4-Brom, 4-Methyl, 2,4,6-Trimethyl, 4-Methoxy oder 2- oder 4-Nitro, steht, beispielsweise unter wie oben beschriebenen Bedingungen (siehe beispielsweise Verfahren (a)), beispielsweise in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels (beispielsweise Wasser, eines niederen Alkylalkohols, Acetonitril, oder Mischungen davon) und einer geeigneten Base (beispielsweise Natriumhydrogencarbonat oder Kaliumcarbonat);
(iii) Entfernen des
-Fragments aus der so erhaltenen Verbindung der Formel I, wodurch man eine Verbindung der Formel VII erhält, in welcher R¹ für geradkettiges oder verzweigtes C_1-4-Alkyl (beispielsweise C_1-3-Alkyl wie Methyl) steht, das durch C(O)R^5a oder -N(H)C(O)OR^10b terminiert ist, R^5a und R^10b unabhängig voneinander für geradkettiges oder verzweigtes C_2-6-Alkyl (beispielsweise C_3-5-Alkyl wie Butyl (beispielsweise t-Butyl)) stehen, und R⁴¹ bis R⁴⁶ alle für H stehen, beispielsweise unter geeigneten Entschützungsbedingungen wie Hydrieren in Gegenwart eines geträgerten Palladiumkatalysators (beispielsweise Pd/C), beispielsweise bei Raumtemperatur in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels (beispielsweise eines niederen Alkylalkohols wie Ethanol)); und
(iv) Umsetzung der so erhaltenen Verbindung der Formel VII mit einer wie oben definierten Verbin dung der Formel VIII, in welcher R² für H oder OH steht, R³ für H steht, A für C₁-Alkylen oder geradkettiges C₂-Alkylen steht, B für -Z-, -Z-N(H)- oder -Z-O- steht (wobei in den beiden letztgenannten Gruppen Z über das Kohlenstoffatom, das R² und R³ trägt, gebunden ist und für C₁-Alkylen oder geradkettiges C₂-Alkylen steht), G für CH steht und R⁴ für eine einzelne Cyanogruppe in der para-Stellung relativ zu B steht, und L² beispielsweise für Arensulfonat (beispielsweise Toluolsulfonat) steht, beispielsweise unter wie oben beschriebenen Bedingungen (siehe beispielsweise Verfahren (d)), wie bei einer Temperatur zwischen Raum- und Rückflußtemperatur, in Gegenwart einer geeigneten Base (beispielsweise Kaliumcarbonat) und eines geeigneten organischen Lösungsmittels (beispielsweise eines niederen Alkylalkohols wie Ethanol).

Dem Fachmann wird bewußt sein, daß man zum Erhalt der betreffenden Verbindungen der Formel I, falls gewünscht, die obigen Schritte in einer anderen Reihenfolge als der oben angegebenen durchführen kann. So kann man beispielsweise die Schritte (iii) und (iv) vor den Schritten (i) und (ii) durchführen. Alternativ dazu kann man die Schritte (i) und (iii) (in beliebiger Reihenfolge) ausführen, bevor man die Schritte (ii) und (iv) (in beliebiger Reihenfolge) durchführt. Die Schritte werden jedoch bevorzugt in der oben angegebenen Reihenfolge durchgeführt.
Das Verfahren der Herstellung der Verbindungen der Formel I aus den Verbindungen der Formeln XLVIII und XXIV (d.h. über Verbindungen der Formel XLVII) kann den Vorteil bieten, daß die Oxabispidinringsysteme in weniger Schritten als im Stand der Technik beschrieben gebildet werden; insbesondere wird die Verwendung von quecksilberhaltigen Verbindungen vermieden (so daß keine toxischen, quecksilberhaltigen Abfälle produziert werden). Dieses Verfahren bietet einen bequemen Syntheseweg zu Oxabispidin-Schlüsselverbindungen und erlaubt es, die Stickstoffatome mit unterschiedlichen Schutzgruppen zu versehen.
Weiterhin kann dieses Verfahren den Vorteil bieten, daß sich die den Oxabispidinring enthaltenden Verbindungen schneller, bequemer und/oder billiger herstellen lassen, als wenn man sie nach den im Stand der Technik bekannten Verfahren herstellt.
Verbindungen der Formeln III, V, VI, XI, XII, XIII, XVI, XVII, XVIII, XIX, XXI, XXII, XXIV, XXV, XXVII, XXVIII, XXIX, XXX, XXXA, XXXB, XXXC, XXXD, XXXE, XXXF, XXXG, XXXI, XXXII, XXXIIIA, XXXIIIB, XXXIVA, XXXIVB, XXXV, XXXVI, XLI, XLIII, XLIV und XLVI und deren Derivate sind entweder im Handel erhältlich, aus der Literatur bekannt, oder sie sind entweder analog der hier beschriebenen Verfahren oder durch herkömmliche synthetische Vorschriften nach Standardverfahren aus leicht zugänglichen Ausgangsmaterialien unter Verwendung geeigneter Reagentien und Anwendung geeigneter Reaktionsbedingungen erhältlich.
Substituenten an Arylgruppen (z.B. Phenylgruppen) und (je nach Fall) heterocyclischen Gruppen in den hier definierten Verbindungen können nach dem Fachmann gut bekannten Verfahren in andere beanspruchte Substituenten umgewandelt werden. So kann man beispielsweise Hydroxy in Alkoxy umwandeln, Phenyl zu Halogenphenyl halogenieren, Nitro zu Amino reduzieren, Halogen durch Cyano verdrängen, usw.
Dem Fachmann wird weiterhin bewußt sein, daß man über verschiedene Standardumwandlungen und -transformationen von Substituenten und funktionellen Gruppen an bestimmten Verbindungen der Formel I zu anderen Verbindungen der Formel I gelangt. So kann man beispielsweise Carbonyl zu Hydroxy oder Alkylen reduzieren und Hydroxy in Halogen umwandeln.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch herkömmliche Verfahren aus ihren Reaktionsmischungen isoliert werden.
Es wird dem Fachmann einleuchten, daß die funktionellen Gruppen von Zwischenprodukten in den oben beschriebenen Verfahren durch Schutzgruppen geschützt sein können bzw. geschützt werden müssen.
Funktionelle Gruppen, die wünschenswerterweise geschützt werden, schließen Hydroxy, Amino und Carbonsäure ein. Als Schutzgruppen für Hydroxy eignen sich beispielsweise Trialkylsilyl- und Diarylalkylsilylgruppen (z.B. tert.-Butyldimethylsilyl, tert.-Butyldiphenylsilyl oder Trimethylsilyl), Tetrahydropyranyl und Alkylcarbonylgruppen (z.B. Methyl- und Ethylcarbonylgruppen). Als Schutzgruppen für Amino eignen sich beispielsweise Benzyl, Sulfonamido (z.B. Benzolsulfonamido), tert.-Butyloxycarbonyl, 9-Fluorenylmethoxycarbonyl oder Benzyloxycarbonyl. Als Schutzgruppe für Amidino und Guanidino eignet sich beispielsweise Benzyloxycarbonyl. Als Schutzgruppen für Carbonsäure eignen sich beispielsweise C_1-6-Alkyl- oder Benzylester.
Das Schützen und Entschützen von funktionellen Gruppen kann vor oder nach einem der hier beschriebenen Reaktionsschritte erfolgen.
Schutzgruppen lassen sich nach dem Fachmann gut bekannten Verfahren und wie im folgenden beschrieben entfernen. So wurde beispielsweise gefunden, daß sich die Abspaltung einer -SO₂R⁹-Gruppe aus einem Oxabispidinring bequem unter Einsatz einer geeigneten starken Säure wie einer Halogenwasserstoffsäure (insbesondere HBr) bewerkstelligen läßt, beispielsweise wie oben beschrieben.
Die Anwendung von Schutzgruppen ist in „Protective Groups in Organic Chemistry", herausgegeben von J W F McOmie, Plenum Press (1973) und „Protective Groups in Organic Synthesis", 3. Auflage, T. W. Greene & P. G. M. Wutz, Wiley-Interscience (1999), umfassend beschrieben.
Wie für den Fachmann leicht ersichtlich ist, kann man zur Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen auf alternative und gelegentlich zweckmäßigere Art und Weise die einzelnen oben erwähnten Verfahrensschritte in einer anderen Reihenfolge durchführen und/oder die einzelnen Umsetzungen auf einer anderen Stufe der Gesamtroute durchführen (d.h. die Einführung von Substituenten und/oder chemische Transformationen können unter Verwendung von anderen Zwischenprodukten als den oben in Verbindung mit einer bestimmten Umsetzung erwähnten durchgeführt werden). Dies hängt unter anderem von Faktoren wie der Beschaffenheit von anderen in einem bestimmten Substrat vorhandenen funktionellen Gruppen, der Verfügbarkeit von wichtigen Zwischenprodukten und der anzuwendenden Schutzgruppenstrategie (falls es eine solche gibt) ab. Somit beeinflußt die Art der beteiligten Chemie klar die Wahl der in den Syntheseschritten verwendeten Reagentien, die Notwendigkeit und die Art von angewandten Schutzgruppen und die Reihenfolge, in der die Synthese durchgeführt wird.
Für den Fachmann ist es ferner leicht ersichtlich, daß bestimmte geschützte Derivate von Verbindungen der Formel I, die vor einem abschließenden Entschützungsschritt hergestellt werden können, zwar an sich möglicherweise nicht pharmakologisch wirksam sind, aber nach parenteraler oder oraler Verabreichung im Körper unter Bildung von pharmakologisch wirksamen erfindungsgemäßen Verbindungen metabolisiert werden können. Derartige Derivate können daher als „Prodrugs" beschrieben werden. Weiterhin können bestimmte Verbindungen der Formel I als Prodrugs für andere Verbindungen der Formel I wirken.
Alle Prodrugs der Verbindungen der Formel I fallen in den Schutzbereich der Erfindung.
Einige der hier angesprochenen Zwischenprodukte sind neu. Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird somit folgendes bereitgestellt: (a) eine wie oben definierte Verbindung der Formel II oder ein geschütztes Derivat davon, gegebenenfalls in Form eines Salzes und/oder eines Solvats; (b) eine wie oben definierte Verbindung der Formel IV oder ein geschütztes Derivat davon; (c) eine wie oben definierte Verbindung der Formel VII oder ein geschütztes Derivat davon (mit der Maßgabe, daß R¹ nicht für -S(O)₂R⁹ steht, wobei R⁹ für unsubstituiertes Phenyl steht). Bevorzugte Verbindungen der Formel VII schließen die ein, in denen R¹ nicht für C(O)OR⁷ steht, wobei R⁷ für tert.-Butyl steht; (d) eine wie oben definierte Verbindung der Formel X oder ein geschütztes Derivat davon; (e) eine wie oben definierte Verbindung der Formel XIV oder ein geschütztes Derivat davon; (f) eine wie oben definierte Verbindung der Formel XV oder ein geschütztes Derivat davon; (g) eine wie oben definierte Verbindung der Formel XX oder ein geschütztes Derivat davon; (h) eine wie oben definierte Verbindung der Formel XXIII oder ein geschütztes Derivat davon, mit der Maßgabe, daß L² nicht für Iod steht; (i) eine Verbindung der Formel XXXIX oder ein geschütztes Derivat davon; und (j) eine Verbindung der Formel XLII oder ein geschütztes Derivat davon.
Bevorzugte Verbindungen der Formel II schließen die ein, in denen:
R⁴¹ bis R⁴⁶ alle für H stehen;
G für CH steht;
A für eine direkte Bindung steht;
B für eine direkte Bindung steht;
R² für H oder C_1-6-Alkyl steht;
R³ für H oder C_1-6-Alkyl steht; und/oder
R⁴ fehlt oder für eine bis drei Halogen-, Methyl-, Methoxy- oder Nitrogruppen steht.
Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel II schließen die ein, in denen:
R² und R³ beide für H stehen und R⁴ fehlt, gegebenenfalls in Form eines Sulfat-, eines Hemisulfat- oder insbesondere eines Hydrochlorid- (wie eines Dihydrochlorid-)Salzes, wobei es sich bei dem Salz gegebenenfalls um ein Hydrat (beispielsweise ein Hemihydrat) handelt.
Bevorzugte Verbindungen der Formel VII schließen die ein, bei denen es sich nicht um:
9-Oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester
handelt.
Bevorzugte Verbindungen der Formel XLVII schließen die ein, in denen sich die Gruppe R¹ und die Gruppe
unterscheiden, und schließen als solche die Verbindungen der Formel XLVII ein, in denen:
R¹ für -C(O)XR⁷, -C(O)N(R⁸)R^5d oder -S(O)₂R⁹ steht (wobei X, R^5d, R⁷, R⁸ und R⁹ wie oben definiert sind);
R² und R³ nicht zusammen für =O stehen, wenn A für eine direkte Bindung steht.
Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel XLVII schließen die ein, in denen
R¹ für -S(O)₂R⁹ steht, wobei R⁹ für Aryl (wie Phenyl, insbesondere unsubstituiertes Phenyl) steht;
G für CH steht;
A für eine direkte Bindung steht;
B für eine direkte Bindung steht;
R² für H oder C_1-6-Alkyl steht;
R³ für H oder C_1-6-Alkyl steht;
R⁴ fehlt oder für eine bis drei Halogen-, Methyl-, Methoxy- oder Nitrogruppen, insbesondere 2- oder 4-Fluor, 2- oder 4-Chlor, 4-Brom, 4-Methyl, 2,4,6-Trimethyl, 4-Methoxy oder 2- oder 4-Nitro, steht.
Medizinische und pharmazeutische Verwendung
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind von Wert, da sie pharmakologisch wirksam sind. Sie sind daher als Pharmazeutika indiziert.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung werden daher die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung als Pharmazeutika bereitgestellt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen insbesondere myokardiale elektrophysiologische Aktivität, wie beispielsweise im unten beschriebenen Test gezeigt wird.
Es ist daher zu erwarten, daß sich die erfindungsgemäßen Verbindungen sowohl für die Prophylaxe als auch die Behandlung von Arrhythmien und insbesondere atrialen und ventrikulären Arrhythmien eignen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind somit für die Behandlung bzw. Prophylaxe von Herzkrankheiten oder für mit Herzkrankheiten in Zusammenhang stehende Indikationen, von denen angenommen wird, daß bei ihnen Arrhythmien eine wichtige Rolle spielen, einschließlich ischämischer Herzkrankheit, plötzlich eintretendem Herzanfall, Herzinfarkt, Herzinsuffizienz, Operationen am Herzen und thromboembolischen Ereignissen indiziert.
Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Behandlung von Arrhythmien selektiv die kardiale Repolarisierung verzögern, somit das QT-Intervall verlängern, und insbesondere Klasse-III-Aktivität zeigen. Wenngleich gefunden wurde, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen insbesondere Klasse-III-Aktivität zeigen, so ist/sind bei der Behandlung von Arrhythmien ihre Wirkungsweise(n) nicht notwendigerweise auf diese Klasse beschränkt.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung einer Arrhythmie bereitgestellt, bei dem man einer an einem solchen Zustand leidenden Person bzw. einer Person, bei der das Risiko eines solchen Zustands besteht, eine therapeutisch wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung verabreicht.
Pharmazeutische Zubereitungen
Die Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt normalerweise auf oralem, subkutanem, intravenösem, intraarteriellem, transdermalem oder intranasalem Weg, durch Inhalation oder über eine andere parenterale Route, in Form von pharmazeutischen Zubereitungen, die den Wirkstoff entweder in Form einer freien Base oder als nichttoxisches organisches oder anorganisches Säureadditionssalz enthalten, in einer pharmazeutisch annehmbaren Dosierungsform. Je nach zu behandelnder Störung und zu behandelndem Patienten sowie Verabreichungsweg können die Zusammensetzungen in verschiedenen Dosen verabreicht werden.
Es ist weiterhin möglich, die erfindungsgemäßen Verbindungen mit anderen zur Behandlung von Arrhythmien und/oder anderen kardiovaskulären Erkrankungen geeigneten Arzneimitteln zu verabreichen.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird somit eine pharmazeutische Formulierung bereitgestellt, die eine erfindungsgemäße Verbindung in Abmischung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Zusatzstoff, Verdünnungsmittel oder Träger enthält.
Geeignete Tagesdosen der erfindungsgemäßen Verbindungen bei der therapeutischen Behandlung von Menschen liegen bei oraler Verabreichung bei etwa 0,005 bis 25,0 mg/kg Körpergewicht und bei parenteraler Verabreichung bei etwa 0,005 bis 10,0 mg/kg Körpergewicht. Bevorzugte Tagesdosisbereiche der erfindungsgemäßen Verbindungen bei der therapeutischen Behandlung von Menschen liegen bei oraler Verabreichung bei etwa 0,005 bis 10,0 mg/kg Körpergewicht und bei parenteraler Verabreichung bei etwa 0,005 bis 5,0 mg/kg Körpergewicht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben den Vorteil, daß sie gegen Herzrhythmusstörungen wirken.
Erfindungsgemäße Verbindungen können auch den Vorteil aufweisen, daß sie im Vergleich zu vorbekannten Verbindungen eine höhere Wirksamkeit, eine geringere Toxizität, ein breiteres Wirkungsspektrum (einschließlich Fällen, in denen sie eine Kombination von Klasse-I-, Klasse-II-, Klasse-III- und/oder Klasse-IV-Wirkung (insbesondere Klasse-I- und/oder Klasse-IV-Wirkung zusätzlich zur Klasse-III-Wirkung) aufweisen) besitzen können, stärker sein können, länger wirksam sein können weniger Nebenwirkungen hervorrufen (einschließlich weniger Fällen, in denen es zu Proarrhythmien wie Torsades de Pointes kommt), leichter resorbiert werden können oder andere wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen können.
Biologische Tests
Test A
Primäre elektrophysiologische Wirkungen in betäubten Meerschweinchen
Es wurden Meerschweinchen mit einem Gewicht zwischen 660 und 1100 g verwendet. Die Tiere wurden vor dem Experiment wenigstens eine Woche lang in Käfigen gehalten und hatten während dieser Zeit freien Zugang zu Futter und Leitungswasser.
Die Betäubung erfolgte durch intraperitoneale Injektion von Pentobarbital (40 bis 50 mg/kg), und in eine A. carotis (zur Aufzeichnung des Blutdrucks und der Entnahme von Blutproben) und in eine V. jugularis (zur Arzneimittelinfusion) wurden Katheter gelegt. Die Extremitäten wurden zur Aufnahme von EKGs (Leitung II) mit Nadelelektroden versehen. Ein Thermistor wurde in das Rektum eingeführt und das Tier wurde auf ein Heizkissen gesetzt, das auf eine Rektaltemperatur zwischen 37,5 und 38,5°C eingestellt war.
Man führte eine Tracheotomie durch und beatmete das Tier künstlich mit Zimmerluft unter Verwendung eines Beatmungsgerätes für kleine Tiere, wodurch die Blutgase in dem für die Spezies normalen Bereich gehalten wurden. Um autonome Einflüsse zu vermindern, wurden beide N. vagi im Hals durchgetrennt und 15 Minuten vor Beginn des Experiments 0,5 mg/kg Propranolol intravenös verabreicht.
Durch eine Thorakotomie auf der linken Seite wurde das linke ventrikuläre Epikard freigelegt, und eine für diesen Zweck entwickelte Saugelektrode zur Aufzeichnung des monophasischen Aktionspotentials (MAP) wurde an die freie linke Ventrikelwand angelegt. Die Elektrode wurde solange in dieser Position belassen, wie ein annehmbares Signal aufgezeichnet werden konnte, war dies nicht mehr der Fall, so wurde sie in eine neue Position verschoben. Als Schrittmacher wurde eine bipolare Elektrode an das linke Atrium angeheftet. Das Schrittmachen (Dauer 2 ms, doppelter diastolischer Schwellenwert) erfolgte mit einem für diesen Zweck hergestellten Stimulator mit konstanter Stromstärke. Das Schrittmachen am Herzen erfolgte während der gesamten Studie 1 Minute lang jede fünfte Minute, mit einer Frequenz, die knapp über der normalen Sinusrate lag.
Blutdruck, MAP-Signal und das EKG von Ableitung II wurden auf einem Mingograph-Ink-Jet Recorder (Siemens-Elema, Schweden) aufgezeichnet. Alle Signale der letzten 10 Sekunden der einzelnen Schrittmachersequenzen und der letzten 10 Sekunden der darauffolgenden Minute des Sinusrhythmus wurden auf einem PC gesammelt (Probenfrequenz 1000 Hz). Die Signale wurden mit einem für diesen Zweck entwickelten Programm zur Akquisition und Analyse von in Labortieren gemessenen physiologischen Signalen verarbeitet (siehe Axenborg und Hirsch, Comput. Methods Programs Biomed. 41, 55 (1993)).
Die Testvorschrift bestand in der Aufnahme von zwei basalen Kontrollaufzeichnungen im Abstand von 5 Minuten sowohl während des Schrittmachens als auch vom Sinusrhythmus. Nach der zweiten Kontrollaufnahme wurde die erste Dosis der Testsubstanz im Verlauf von 30 Sekunden in einem Volumen von 0,2 ml in den Katheter in der V. jugularis infundiert. Drei Minuten später wurde mit dem Schrittmachen begonnen und eine neue Aufzeichnung angefertigt. Fünf Minuten nach der vorherigen Dosis wurde die nächste Dosis der Testsubstanz verabreicht. In jedem Experiment wurden sechs bis zehn aufeinanderfolgende Dosen verabreicht.
Datenanalyse
Von der Vielzahl der in dieser Analyse gemessenen Variablen wurden drei als die wichtigsten für den Vergleich und die Auswahl von Wirkstoffen ausgewählt. Bei den drei ausgewählten Variablen handelte es sich um die MAP-Dauer bei 75 Prozent Repolarisierung während des Schrittmachens, die atrioventrikuläre (AV) Überleitungszeit (definiert als das Intervall zwischen dem atrialen Schrittmacherpuls und dem Beginn des ventrikulären MAP) während des Schrittmachens, und die Herzfrequenz (definiert als RR-Intervall während des Sinusrhythmus). Zur Beurteilung des hämodynamischen Status des betäubten Tieres wurde systolischer und diastolischer Blutdruck gemessen. Weiterhin wurde das EKG auf Arrhythmien und/oder morphologische Veränderungen untersucht.
Als Nullwert wurde der Mittelwert der beiden Kontrollaufzeichnungen genommen, und die nach aufeinanderfolgenden Dosen der Testsubstanz aufgezeichneten Wirkungen wurden als prozentuale Abweichungen von diesem Wert ausgedrückt. Durch Auftragen dieser Prozentwerte gegen die vor der jeweiligen Aufzeichnung verabreichte kumulative Dosis war es möglich, Dosis-Reaktions-Kurven zu konstruieren. Auf diese Weise erhielt man für jedes Experiment drei Dosis-Reaktions-Kurven, eine für die MAP-Dauer, eine für die AV-Überleitungszeit und eine für die Sinusfrequenz (RR-Intervall). Für alle mit einer Testsubstanz durchgeführten Experimente wurde eine mittlere Kurve berechnet, und von dieser mittleren Kurve wurden die Wirksamkeitswerte abgeleitet. Alle Dosis-Reaktions-Kurven in diesen Experimenten wurden durch Verbinden der erhaltenen Datenpunkte durch Linien konstruiert. Zur Abschätzung der elektrophysiologischen Klasse- III-Wirksamkeit des untersuchten Mittels wurde die kumulative Dosis, bei der die MAP-Dauer im Vergleich zum Ausgangswert um 10% verlängert war, verwendet (D₁₀).
Test B
Glucocorticoidbehandelte Mäusefibroblasten als Modell zum Nachweis von Blockern des Delayed-Rectifier- (verzögerter Gleichrichter) K-Stroms
Der IC50 für die K-Kanal-Blockade wurde mit einem auf Mikrotiterplatten basierenden Screeningverfahren, das auf Membranpotentialveränderungen von glucocorticoidbehandelten Mäusefibroblasten beruhte, bestimmt. Das Membranpotential von glucocorticoidbehandelten Mäusefibroblasten wurde über die Fluoreszenz des Bisoxonolfarbstoffs DiBac₄₍₃₎ gemessen, die mit einem "Fluorescence Laser Imaging Plate Reader" (FLIPR) zuverlässig nachgewiesen werden konnte. Die Expression eines Delayed-Rectifier-Kaliumkanals in Mäusefibroblasten wurde induziert, indem man die Fibroblasten 24 Stunden lang dem Glucocorticoid Dexamehason (5 μM) aussetzte. Durch die Blockade dieser Kaliumkanäle wurden die Fibroblasten depolarisiert, was eine erhöhte Fluoreszenz von DiBac₄₍₃₎ zur Folge hatte.
Mäuse-ltk-Fibroblasten (L-Zellen) wurden von der American Type Culture Collection (ATCC, Manassa, VA) erworben und in Dulbeccos Modified Eagle Medium, dem fetales Kälberserum (5 Vol.-%), Penicillin (500 Einheiten/ml), Streptomycin (500 μg/ml) und L-Alanin-L-glutamin (0,862 mg/ml) zugesetzt worden waren, kultiviert. Die Zellen wurden alle 3–4 Tage mit Trypsin (0,5 mg/ml in calciumfreier phosphatgepufferter Kochsalzlösung, Gibco BRL) passiert. Drei Tage vor den Experimenten wurde die Zellsuspension zu 25000 Zellen/Vertiefung in schwarze Kunststoffplatten mit 96 Vertiefungen und mit durchsichtigem Boden (Costar) pipettiert.
Zur Messung des Membranpotentials wurde die Fluoreszenzsonde DiBac₄₍₃₎ (DiBac Molecular probes) verwendet. DiBac₄₍₃₎ absorbiert maximal bei 488 nM und emittiert bei 513 nM. Bei DiBac₄₍₃₎ handelt es sich um ein Bisoxonol, und es ist somit bei einem pH-Wert von 7 negativ geladen. Aufgrund seiner negativen Ladung hängt die Verteilung von DiBac₄₍₃₎ über die Membran vom Transmembranpotential ab: depolarisiert die Zelle (d.h. wird das Zellinnere relativ zum Zellaußenraum weniger negativ), so nimmt die DiBac₄₍₃₎-Konzentration in der Zelle aufgrund elektrostatischer Kräfte zu. Befinden sich die DiBac₄₍₃₎-Moleküle erst einmal in der Zelle, so können sie sich an Lipide und Proteine binden, was eine erhöhte Fluoreszenzemission zur Folge hat. Eine Depolarisierung äußert sich somit in einer erhöhten DiBac₄₍₃₎-Fluoreszenz. Die veränderte DiBac₄₍₃₎-Fluoreszenz wurde durch FLIPR nachgewiesen.
Vor jedem Experiment wurden die Zellen 4mal in phosphatgepufferter Kochsalzlösung (PBS) gewaschen, um alles Kulturmedium zu entfernen. Die Zellen wurden dann bei 35°C mit 5 μM DiBac₄₍₃₎ (in 180 μl PBS) versetzt. Nach Eintritt einer stabilen Fluoreszenz (gewöhnlich nach 10 min) wurden 20 μl der Testsubstanz unter Verwendung des FLIPR-internen Pipettiersystems für 96 Vertiefungen zugesetzt. Dann wurden weitere 10 min alle 20 sec Fluoreszenzmessungen vorgenommen. Alle Experimente wurden aufgrund der hohen Temperaturempfindlichkeit von sowohl der Leitfähigkeit des Delayed-Rectifier-Kaliumkanals als auch der DiBac₄₍₃₎-Fluoreszenz bei 35°C durchgeführt. Die Testsubstanzen wurden in einer zweiten Platte mit 96 Vertiefungen in PBS, das 5 μM DiBac₄₍₃₎ enthielt, zubereitet. Die Konzentration der zubereiteten Substanz belief sich auf das 10fache der für das Experiment gewünschten Konzentration, da es während der Zugabe der Substanz während des Experiments zu einer weiteren 1:10-Verdünnung kam. Als positive Kontrolle, d.h. zur Bestimmung der maximalen Fluoreszenzzunahme, wurde Dofetilid (10 μM) verwendet.
Die Anpassung der zur Bestimmung der IC50-Werte verwendeten Kurve erfolgte mit dem Graphpad-Prism-Programm (Graphpad Software Inc., San Diego, Calif.).
Test C
Metabolische Stabilität der Testverbindungen
Zur Bestimmung der metabolischen Stabilität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde ein in-vitro-Screen erstellt.
Es wurden die hepatischen S-9-Fraktionen von Hund, Mensch, Kaninchen und Ratte mit NADPH als Cofaktor verwendet. Die Assaybedingungen waren wie folgt: S-9 (3 mg/ml), NADPH (0,83 mM), Tris-HCl-Puffer (50 mM), pH 7,4, und 10 μM Testverbindung.
Die Reaktion wurde durch Zugabe der Testverbindung gestartet und nach 0, 1, 5, 15 und 30 Minuten durch Erhöhen des pH-Wertes in der Probe auf über 10 (NaOH; 1 mM) terminiert. Nach einer Lösungsmittelextraktion wurde mittels LC (Fluoreszenz/UV-Detektion) die Konzentration der Testverbindung gegen einen internen Standard gemessen.
Der nach 30 Minuten verbliebene Prozentanteil an Testverbindung (und somit die t_1/2) wurde berechnet und als Maß für die metabolische Stabilität verwendet.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht.
Beispiele
Allgemeine experimentelle Vorschriften
Massenspektren wurden auf einem der folgenden Instrumente aufgenommen: einem Perkin-Elmer SciX API 150ex Spektrometer, einem VG Quattro II Dreifachquadrupol-, einem VG Platform II Einzelquadrupol- oder einem Micromass Platform LCZ Einzelquadrupol-Massenspektrometer (wobei die drei letztgenannten Instrumente mit einer pneumatisch unterstützten Elektrosprayschnittstelle (LC-MS) ausgestattet waren). ¹H-NMR- und ¹³C-NMR-Messungen wurden auf BRUKER ACP 300 und Varian 300-, 400- und 500-Spektrometern, die bei ¹H-Frequenzen von 300, 400 bzw. 500 MHz und bei ¹³C-Frequenzen von 75,5, 100,6 bzw. 125,7 MHz betrieben wurden, durchgeführt. Alternativ dazu wurden ¹³C-NMR-Messungen auf einem BRUKER ACE 200-Spektrometer bei einer Frequenz von 50,3 MHz durchgeführt.
Je nachdem, wie leicht die Spektren zu interpretieren waren, sind Rotamere in den Spektren aufgeführt oder auch nicht. Wenn nicht anders angegeben, sind die chemischen Verschiebungen in ppm mit dem Lösungsmittel als internem Standard aufgeführt.
Synthese von Zwischenprodukten
Die folgenden Zwischenprodukte waren nicht im Handel erhältlich und wurden daher nach den unten beschriebenen Verfahren hergestellt.
Darstellung A
9-Oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester-hydrochlorid
(i) 2,6-Bis(iodmethyl)-4-(phenylsulfonyl)morpholin
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde nach einer der beiden folgenden Verfahren dargestellt:

(a) Eine gerührte Mischung von Wasser (835 ml), Chloroform (1,25 l) und Iod (418,7 g, 1,65 mol) wurde unter einer inerten Atmosphäre (N₂) im Verlauf von 30 min portionsweise mit 2,6-Bis[(acetoxymercuri)methyl]-4-(phenylsulfonyl)morpholin (hergestellt wie in Chem. Ber. 96, 2827 (1963) beschrieben; 421,3 g, 0,55 mol) versetzt, wobei die Reaktionsmischung während dieser Zeit auf Rückfluß erhitzt wurde. Nach Ende der Zugabe wurde über Nacht weiter auf Rückfluß erhitzt, und die Mischung wurde dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Die Mischung wurde filtriert und die Chloroformphase wurde abgetrennt. Die organische Lösung wurde mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Na₂S₂O₃ versetzt, bis die Iodfarbe verschwunden war. Die organische Phase wurde nochmals abgetrennt und dann getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch man 279,9 g (100%) der im Untertitel genannten Verbindung als einen hellgelben kristallinen Feststoff erhielt. Die HPLC-Analyse zeigte, daß dieses Produkt zu 46% aus dem cis-Isomer und zu 54% aus dem trans-Isomer bestand.
(b) Acetonitril (50 ml) und dann Ether (150 ml) wurden zu Triphenylphosphin (20,1 g, 77 mmol) gegeben. Imidazol (5,24 g, 77 mmol) wurde zugesetzt, und die Lösung wurde auf 5°C abgekühlt. Iod (19,5 g, 77 mmol) wurde zugegeben, wodurch die Temperatur auf 17°C anstieg. Eine Lösung von 2,6-Bis(hydroxymethyl)-4-(phenylsulfonyl)morpholin (Darstellung L; 10,65 g, 37 mmol) in Acetonitril (50 ml) wurde zugesetzt, und der Ansatz wurde 22 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde mit wäßriger Natriumthiosulfatlösung (5%, 100 ml) versetzt, und die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde mit verdünnter Schwefelsäure (100 ml) gewaschen und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatographie (200 g) unter Verwendung von Dichlormethan (1,5 l) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man ein gelbes Öl erhielt. Dieses wurde mit Ether verrieben, was die Titelverbindung als einen gelben Feststoff (eine 1:1-Mischung der cis- und trans-Isomere; 6,1 g, 37%) lieferte. Die Ether-Waschlösung enthielt verunreinigtes Produkt (1,90 g). API MS: m/z = 508 [C₁₂H₁₅I₂NO₃S + H]⁺.

(ii) 3-Benzyl-7-(phenylsulfonyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan
Eine Mischung von Benzylamin (173,3 g, 1,62 mol), cis- und trans-2,6-Bis(iodmethyl)-4-(phenylsulfonyl)morpholin (aus Schritt (i)(a) oben; 275 g, 0,54 mol), und Natriumhydrogencarbonat (182,2 g, 2,17 mol) in Acetonitril (13,5 l) wurde 24 h unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde ein Aliquot entnommen und mit Essigsäureethylester verdünnt. Die HPLC-Analyse dieser Probe zeigte, daß ungefähr 9% des cis-Isomers des Ausgangsmaterials noch nicht reagiert hatten. Es wurde weitere 6 h unter Rückfluß erhitzt, jedoch führte dies (gemäß HPLC) zu keiner Veränderung bei dem Prozentsatz des nicht umgesetzten Ausgangsmaterials. Der Ansatz wurde dann auf RT abkühlen gelassen, und die Mischung wurde anschließend filtriert und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde zwischen Dichlormethan und einer 0,5 N NaOH-Lösung verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und dann im Vakuum eingeengt, wodurch man eine Mischung aus Öl und Kristallen erhielt. Diese Mischung wurde in Toluol (300 ml) aufgeschlämmt, und das kristalline Produkt wurde abfiltriert. Der Filterkuchen der Kristalle wurde mit kaltem Toluol (100 ml) gewaschen und dann über Nacht in einem Vakuumofen getrocknet (40°C, 13,3 Pa (0,1 mmHg)), was 61,7 g (31,9% Ausbeute, 72,8% Umwandlung des cis-Isomers) der im Untertitel genannten Verbindung lieferte.
API MS: m/z = 359 [C₁₉H₂₂N₂O₃S + H]⁺.
(iii) 3-Benzyl-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-dihydrochlorid
Eine Mischung von wasserfreiem THF (1,1 l) und LiAlH₄-Pellets (48,5 g, 1,2 mol) wurde unter einer inerten Atmosphäre (N₂) im Verlauf von 30 min portionsweise mit 3-Benzyl-7-(phenylsulfonyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan (aus Schritt (ii) oben; 61,7 g, 0,17 mol) versetzt. Die Mischung wurde 48 h unter Rückfluß erhitzt und anschließend auf –10°C abgekühlt. Die abgekühlte Mischung wurde dann nacheinander (und vorsichtig) mit Wasser (45,8 ml), 15%iger NaOH-Lösung (45,8 ml) und dann nochmals Wasser (137,4 ml) versetzt. Die so erhaltene Mischung wurde über Celite^® filtriert, und das Filtrat wurde zur Seite gestellt. Die anorganischen Salze aus dem Filterkuchen wurden in ein Becherglas gegeben und 30 min mit Essigsäureethylester (1 l) gerührt. Diese Aufschlämmung wurde dann nochmals über Celite^® filtriert. Die beiden Filtrate wurden vereinigt und dann im Vakuum zu einem Öl (32,2 g) eingeengt. Dieses Öl wurde in Methanol (120 ml) gelöst und mit einer Lösung von HCl in IPA (100 ml) behandelt, worauf der pH-Wert der Lösung daraufhin untersucht wurde, ob er sauer war. Nach 24 h Stehenlassen wurde eine Fraktion Kristalle abfiltriert und bis zur Gewichtskonstanz (26,8 g) getrocknet. Eine zweite Kristallfraktion (7 g) wurde später durch Kristallisieren des verbliebenen Rohprodukts aus IPA erhalten, was eine Gesamtausbeute von 33,8 g (68%) der im Untertitel genannten Verbindung lieferte.
¹H-NMR (CD₃OD + 4 Tropfen D₂O): δ 2,70 (br d, 2H), 3,09 (d, 2H), 3,47 (br s, 4H), 3,60 (s, 2H), 4,12 (br s, 2H), 7,30–7,45 (m, 5H).
API MS: m/z = 219 [C₁₃H₁₈N₂O + H]⁺.
(iv) 7-Benzyl-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester
Eine Mischung von Wasser (400 ml), Dichlormethan (400 ml), Natriumhydrogencarbonat (40,3 g, 0,48 mol) und 3-Benzyl-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-dihydrochlorid (aus Schritt (iii) oben; 33,7 g, 0,12 mol) wurde 10 min kräftig gerührt und dann portionsweise mit Dikohlensäuredi-tert.-butylester (27,8 g, 0,13 mol) versetzt. Nach Ende der Zugabe wurde der Ansatz weitere 2 h gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch man 39,6 g eines schmutzigweißen kristallinen Feststoffs erhielt. Dieses Material wurde direkt, ohne weitere Aufreinigung, für den nächsten Schritt verwendet.
¹H-NMR (CD₃OD): δ 1,5 (s, 9H), 2,42 (br t, 2H), 2,88 (d, 2H), 3,18–3,28 (m, 2H), 3,38 (d, 2H), 3,80 (br d, 2H), 4,00 (d, 2H), 7,16–7,38 (m, 5H).
(v) 7-Benzyl-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester-hydrochlorid
Eine Lösung von 7-Benzyl-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester (39,5 g, 0,12 mol) in Essigsäureethylester (200 ml) wurde unter einer inerten Atmosphäre (N₂) auf –10°C abgekühlt. Eine Lösung von HCl in Diethylether (1 M) wurde im Verlauf von 1 h zugesetzt, wobei sich während dieser Zeit ein Niederschlag bildete. Nach Ende der Zugabe wurde die so erhaltene Mischung weitere 1 h gerührt, und der kristalline Niederschlag wurde dann abfiltriert und in einem Vakuumofen (40°C, 13,3 Pa (0,1 mmHg)) getrocknet. Hierdurch erhielt man 42,6 g (100% ausgehend von der Verbindung aus Schritt (iii) oben) der im Untertitel genannten Verbindung als ein schmutzigweißes kristallines Material.
API MS: m/z = 219 [C₁₈H₂₆N₂O₃ – C₅H₉O₂]⁺.
(vi) 9-Oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester-hydrochlorid
Eine Mischung von 7-Benzyl-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester-hydrochlorid (aus Schritt (vi) oben; 42,6 g, 0,12 mol), 10% Palladium-auf-Aktivkohle (2,5 g) und Methanol (450 ml) wurde bei Normaldruck hydriert. Nachdem die Umsetzung beendet war (gemäß DC) wurde die Mischung filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt, wodurch man 31,6 g eines schmutzigweißen kristallinen Produkts erhielt. Dieses Rohprodukt wurde in heißem Acetonitril (450 ml) gelöst und filtriert, und das Filtrat wurde mit Essigsäureethylester (450 ml) verdünnt. Die Mischung wurde 6 h bei Raumtemperatur stehengelassen und dann filtriert, um die erste Fraktion kristallisiertes Produkt (19,8 g) abzunehmen. Die Mutterlauge wurde dann bis fast zur Trockne eingedampft, wodurch man einen Rückstand erhielt, der in heißem Acetonitril (150 ml) gelöst wurde. Diese Lösung wurde mit Essigsäureethylester (150 ml) versetzt, und die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Anschließend wurde eine zweite Fraktion kristallines Produkt (8,7 g) abfiltriert, deren ¹H-NMR-Spektrum und Schmelzpunkt dem der ersten Fraktion entsprach. Die Gesamtausbeute an Titelverbindung betrug also 28,5 g (89%).
Schmp. = 207–208°C
Darstellung B
4-{[(2S)-2-Hydroxy-3-(9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl)propyl]oxy}benzonitril
(i) 4-[(2S)-Oxiranylmethoxy]benzonitril
Kaliumcarbonat (414 g) und (R)-(–)-Epichlorhydrin (800 ml) wurden zu einer gerührten Lösung von p-Cyanophenol (238 g) in 2,0 l MeCN gegeben, und die Reaktionsmischung wurde unter einer inerten Atmosphäre 2 h auf Rückfluß erhitzt. Die heiße Lösung wurde filtriert und das Filtrat wurde eingeengt, was ein klares Öl lieferte, das aus Diisopropylether kristallisiert wurde, wodurch man das Produkt in einer Ausbeute von 90% erhielt.
(ii) 7-[(2S)-3-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester
Eine Mischung von 9-Oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester (hergestellt analog zur Verbindung von Darstellung A(vi) oben; 0,72 g, 3,2 mmol) und 4-[(2S)-Oxiranylmethoxy]benzonitril (aus Schritt (i) oben; 0,56 g, 3,2 mmol) in IPA/Wasser (11 ml einer 10:1-Mischung) wurde 18 h bei 60°C gerührt. Anschließend wurde das Lösungsmittel abgedampft, wodurch man 1,3 g (100%) der im Untertitel genannten Verbindung erhielt, die ohne weitere Aufreinigung für den nächsten Schritt verwendet wurde.
(iii) 4-{[(2S)-2-Hydroxy-3-(9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl)propyl]oxy}benzonitril
Eine Lösung von 7-[(2S)-3-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester (aus Schritt (ii) oben; 1,0 g, 2,47 mmol) in Essigsäureethylester (13 ml) wurde auf 0°C abgekühlt. Mit gasförmigem HCl gesättigter Essigsäureethylester (26 ml) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde 4 h bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakkum abgezogen, und dann wurden MeCN (25 ml), Wasser (1,3 ml) und K₂CO₃ (2,0 g) zugegeben. Die so erhaltene Mischung wurde über Nacht gerührt und dann mit CHCl₃ versetzt, und die Mischung wurde über Celite^® filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, wodurch man 682 mg (91%) der Titelverbindung erhielt.
Darstellung C
4-{[3-(9-Oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl)propyl]-amino}benzonitril
(i) 4-[(3-Hydroxypropyl)amino]benzonitril
Eine Mischung von 4-Fluorobenzonitril (12,0 g, 99,1 mmol) und 3-Amino-1-propanol (59,6 g, 793 mmol) wurde unter einer inerten Atmosphäre 3 Stunden lang bei 80°C gerührt und dann mit Wasser (150 ml) versetzt. Die Mischung wurde auf RT abkühlen gelassen und dann mit Diethylether extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch man 17 g (97%) der Titelverbindung als ein Öl erhielt, das beim Stehenlassen kristallisierte.
(ii) 4-Methylbenzolsulfonsäure-3-(4-cyanoanilino)propylester
Eine gekühlte (0°C) Lösung von 4-[(3-Hydroxypropyl)-amino]benzonitril (aus Schritt (i) oben; 17 g, 96,5 mmol) in trockenem MeCN (195 ml) wurde mit Triethylamin (9,8 g, 96,5 mmol) und dann p-Toluolsulfonylchlorid (20,2 g, 106 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 90 Minuten lang bei 0°C gerührt und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser (200 ml) versetzt, und die wäßrige Lösung wurde mit DCM extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und im Vakuum eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wurde durch Kristallisieren aus Isopropanol aufgereinigt, wodurch man 24,6 g (77%) der im Untertitel genannten Verbindung erhielt.
(iii) 7-[3-(4-Cyanoanilino)propyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester
Das Hydrochloridsalz von 9-Oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester (aus Darstellung A(vi) oben; 1,1 g, 4,15 mmol) wurde mit MeCN (46 ml), Wasser (2,5 ml) und K₂CO₃ (3,5 g, 25 mmol) gemischt. Die Mischung wurde 4 h gerührt und dann mit CHCl₃ versetzt und über Celite^® filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, was 0,933 g der freien Base lieferte. Diese wurde dann mit 4-Methylbenzolsulfonsäure-3-(4-cyanoanilino)propylester (aus Schritt (ii) oben; 2,1 g, 6,2 mmol) und K₂CO₃ (0,86 g, 6,2 mmol) in MeCN (18 ml) gemischt. Die so erhaltene Mischung wurde über Nacht bei 60°C gerührt und anschließend im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit DCM (250 ml) und 1 M NaOH (50 ml) versetzt. Die Phasen wurden getrennt, und die DCM-Phase wurde zweimal mit wäßriger NaHCO₃-Lösung gewaschen und dann getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum eingeengt. Das Produkt wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung eines Toluol:Essigsäureethylester:Triethylamin-Gradienten (2:1:0 bis 1000:1000:1) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man 1,47 g (91%) der im Untertitel genannten Verbindung erhielt.
(iv) 4-{[3-(9-Oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl)propyl)amino}benzonitril
Die Titelverbindung wurde nach der in Darstellung B(iii) oben beschriebenen Vorschrift, wobei 7-[3-(4-Cyanoanilino)propyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester (aus Schritt (iii) oben) anstelle von 7-[(2S)-3-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester verwendet wurde, in einer Ausbeute von 96% erhalten.
Darstellung D
4-[2-(9-Oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl)ethoxy]benzonitril
(i) 4-(2-Bromethoxy)benzonitril
Eine Mischung von 4-Cyanophenol (35,7 g, 0,3 mol), K₂CO₃ (41,4 g, 0,3 mol) und 1,2-Dibromethan (561 g, 3,0 mol) in MeCN (450 ml) wurde über Nacht unter Rückfluß gerührt. Die Mischung wurde filtriert und eingedampft, wodurch man 30,2 g (45%) der im Untertitel genannten Verbindung erhielt, die ohne weitere Aufreinigung verwendet wurde.
(ii) 7-[2-(4-Cyanophenoxy)ethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde nach der in Darstellung C(iii) oben beschriebenen Vorschrift, wobei 4-(2-Bromethoxy)benzonitril (0,8 g, 3,5 mmol, 1,03 Äq.) und Triethylamin (1,5 Äq.) anstelle von 4-Methylbenzolsulfonsäure-3-(4-cyanoanilino)propylester bzw. K₂CO₃ verwendet wurde, in einer Ausbeute von 85% dargestellt.
4-[2-(9-Oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl)ethoxy]benzonitril
Die Titelverbindung wurde nach der in Darstellung B(iii) oben beschriebenen Vorschrift, wobei 7-[2-(4-Cyanophenoxy)ethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester (aus Schritt (ii) oben) anstelle von 7-[(2S)-3-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester verwendet wurde, in einer Ausbeute von 95% erhalten.
Darstellung E
4-[3-(9-Oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl)propoxy]benzonitril
(i) 4-(3-Brompropoxy)benzonitril
1,3-Dibrompropan (1,02 l, 10 mol) wurde zu einer gerührten Suspension von p-Cyanophenol (238 g, 2 mol) und K₂CO₃ (276,4 g, 2 mol) in MeCN (2,7 l) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 4 h unter Rückfluß erhitzt, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde aus Isopropylether umkristallisiert, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung in einer Ausbeute von 69% erhielt.
(ii) 7-[3-(4-Cyanophenoxy)propyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde nach der in Darstellung C(iii) oben beschriebenen Vorschrift, wobei 4-(3-Brompropoxy) benzonitril (aus Schritt (i) oben) anstelle von 4-Methylbenzolsulfonsäure-3-(4-cyanoanilino)propylester verwendet wurde, in einer Ausbeute von 97% dargestellt.
(iii) 4-[3-(9-Oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl)propoxy]benzonitril
Die Titelverbindung wurde nach der in Darstellung B(iii) oben beschriebenen Vorschrift, wobei 7-[3-(4-Cyanophenoxy)propyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester (aus Schritt (ii) oben) anstelle von 7-[(2S)-3-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester verwendet wurde, in einer Ausbeute von 90% erhalten.
Darstellung F
4-[2-(9-Oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl)ethoxy]isophthalsäurenitril
(i) 4-(2-Bromethoxy)isophthalsäurenitril
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde nach der in Darstellung D(i) oben beschriebenen Vorschrift, wobei 4-Hydroxyisophthalsäurenitril anstelle von 4-Cyanophenol verwendet wurde, in einer Ausbeute von 64% dargestellt.
(ii) 7-[2-(2,4-Dicyanophenoxy)ethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde nach der in Darstellung C(iii) oben beschriebenen Vorschrift, wobei 4-(2-Bromethoxy)isophthalsäurenitril (aus Schritt (i) oben) anstelle von 4-Methylbenzolsulfonsäure-3-(4-cyanoanilino)propylester verwendet wurde, in einer Ausbeute von 62,7% dargestellt.
(iii) 4-[2-(9-Oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl)ethoxy]isophthalsäurenitril
Die Titelverbindung wurde nach der in Darstellung B(iii) oben beschriebenen Vorschrift, wobei 7-[2-(2,4-Dicyanophenoxy)ethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester (aus Schritt (ii) oben) anstelle von 7-[(2S)-3-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester verwendet wurde, erhalten.
Darstellung G
4-[4-(9-Oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl)butyl]benzonitril
(i) 4-(3-Butenyl)benzonitril
Magnesium (4,2 g, 173 mmol) wurde durch Waschen mit verdünnter HCl, Wasser und Aceton aktiviert und dann im Vakuum getrocknet. ZnBr₂ (37 g, 165 mmol) wurde im Vakuum (etwa 5–20 mmHg) sublimiert, indem man in einer Manipulationskammer leicht erhitzte. Die Manipulationskammer wurde verwendet, weil im Labor eine extrem hohe Luftfeuchtigkeit herrschte. Mg und ZnBr₂ wurde unter N₂ in einem trockenen Dreihalskolben gemischt und mit trockenem THF (30 ml) versetzt. In trockenem THF (175 ml) gelöstes 4-Brom-1-buten (25,1 g, 186 mmol) wurde zu der Mg/ZnBr₂-Aufschlämmung getropft, wobei die Farbe der Reaktionsmischung während der Zugabe über grau nach schwarz umschlug. Es wurde auch etwas Hitze freigesetzt (> 40°C). Nach Ende der Zugabe wurde die Mischung über Nacht auf 50°C erhitzt. 4-Brombenzonitril (30,5 g, 167 mmol) wurde zweimal zusammen mit Toluol abgedampft und dann zusammen mit Pd(PPh₃)₄ (5 g, 4,3 mmol, 2,5 mol) in trockenem THF (250 ml) gelöst. Die Aufschlämmung wurde zu dem Grignard-Reagens gegeben, und die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde tropfenweise mit HCl (500 ml, 3 M) versetzt, und die so erhaltene Lösung wurde mit Ether (1000 + 3 × 500 ml) extrahiert, die vereinigten Etherlösungen wurden mit NaHCO₃ (gesättigt 3 × 250 ml) gewaschen, getrocknet, filtriert und evaporated. Das Rohprodukt (29,7 g) wurde einer Dry-Flash-Chromatographie (Durchmesser 12 cm, Höhe 5 cm, Heptan:EtOAc (99:1 bis 90:10)) unterzogen, wodurch man 21,2 g der im Untertitel genannten Verbindung verunreinigt mit 4-Brombenzonitril (etwa 20%) erhielt. Dieses Material wurde in den nächsten Schritt eingesetzt.
(ii) 4-(4-Hydroxybutyl)benzonitril
4-(3-Butenyl)benzonitril (aus Schritt (i) oben, 10,8 g, 69 mmol) wurde in trockenem THF (140 ml) gelöst und auf 0°C abgekühlt. Bei 0°C wurde im Verlauf von 45 Minuten BH₃-Me₂S-Komplex (20 ml, 2 M) zugetropft, und nach 7 Stunden wurden Wasser (70 ml) und NaBO₃-4H₂O (25 g) zugegeben und die Mischung wurde über Nacht gerührt und anschließend mit Ether (700 ml) und Kochsalzlösung (gesättigt, 250 ml) verdünnt. Nach der Trennung wurde die wäßrige Phase mit Ether (2 × 200 ml) extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden getrocknet, filtriert und eingedampft, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung als Rohprodukt erhielt. Aufreinigung durch Flash-Chromatographie an SiO₂ (300 g) mit Heptan:EtOAc (3:1 bis 1:1) lieferte die im Untertitel genannte Verbindung (6,99 g).
(iii) Methansulfonsäure-4-(4-cyanophenyl)butylester
Methansulfonylchlorid (2,32 ml, 30 mmol) wurde zu einer gekühlten (0°C), gerührten Lösung von 4-(4-Hydroxybutyl)benzonitril (aus Schritt (ii) oben, 5,2 g, 29,7 mmol) und Triethylamin (4,35 ml) in Dichlormethan (50 ml) gegeben. Die so erhaltene Mischung wurde 4 h gerührt und anschließend mit Wasser (150 ml) versetzt, und die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und eingeengt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung erhielt. Dieses Produkt wurde direkt, ohne weitere Aufreinigung für den nächsten Schritt verwendet.
(iv) 7-[4-(4-Cyanophenyl)butyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde nach der in Darstellung C(iii) oben beschriebenen Vorschrift, wobei Methansulfonsäure-4-(4-cyanophenyl)butylester (aus Schritt (iii) oben) anstelle von 4-Methylbenzolsulfonsäure-3-(4-cyanoanilino)propylester verwendet wurde, in einer Ausbeute von 69,3% dargestellt.
(v) 4-[4-(9-Oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl)butyl]benzonitril
Die Titelverbindung wurde nach der in Darstellung B(iii) oben beschriebenen Vorschrift, wobei 7-[4-(4-Cyanophenyl)butyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester (aus Schritt (iv) oben) anstelle von 7-[(2S)-3-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäuretert.-butylester verwendet wurde, in einer Ausbeute von 88% erhalten.
Darstellung H
4-[1-(3,4-Dimethoxyphenoxy)-4-(9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl)butyl]benzonitril
(i) 4-[1-(3,4-Dimethoxyphenoxy)-3-butenyl]benzonitril
Eine gekühlte (0°C) Mischung von 4-(1-Hydroxy-3-butenyl)benzonitril (14,6 g, 84,3 mmol) und 3,4-Dimethoxyphenol (19,5 g, 125,4 mmol) in Toluol (500 ml) wurde mit Tributylphosphin (32,14 ml, Reinheit 97%, 25,6 g, 126,4 mmol) und anschließend mit 1,1'-(Azodicarbonyl)dipiperidin (31,8 g, 126,4 mmol) versetzt. Nach Ende der Zugabe verdickte sich die Reaktionsmischung und die Temperatur stieg auf 15°C. Weiteres Toluol (500 ml) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde über Nacht bei RT gerührt. Dann wurde der Tributylphosphinoxid-Niederschlag abfiltriert und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, wodurch man 65,8 g Rohprodukt erhielt. Dieses wurde durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Toluol:Methanol (98:2) als Laufmittel aufgereinigt, was 17,9 g der im Untertitel genannten Verbindung lieferte.
(ii) 4-[1-(3,4-Dimethoxyphenoxy)-4-hydroxybutyl]benzonitril
Boran-Methylsulfid-Komplex (2 M in Ether, 11 ml, 22 mmol) wurde im Verlauf von 15 Minuten tropfenweise zu einer gekühlten (–5°C) Lösung von 4-[1-(3,4-Dimethoxyphenoxy)-3-butenyl]benzonitril (aus Schritt (i) oben; 17,6 g, 56,8 mmol) in trockenem THF (15 ml) gegeben (wobei die Temperatur des Ansatzes während der Zugabe auf 0°C anstieg). Die so erhaltene Mischung wurde 1,5 h zwischen 0 und 10°C gerührt und dann auf RT erwärmen gelassen. Es wurde weitere 3,5 h bei dieser Temperatur gerührt und dann mit Wasser (22 ml) und Natriumperborat-tetrahydrat (11 g, 66 mmol) versetzt. The zweiphasige Mischung wurde 2 h bei RT gerührt, und anschließend wurde die wäßrige Phase abgetrennt und mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von IPA:Essigsäureethylester:Heptan (5:25:70) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man 14,5 g (77%) der im Untertitel genannten Verbindung erhielt.
(iii) Methansulfonsäure-4-(4-cyanophenyl)-4-(3,4-dimethoxyphenoxy)butylester
Eine Lösung von Methansulfonylchlorid (3,4 ml, 5,0 g, 44 mmol) in DCM (15 ml) wurde langsam zu einer gekühlten (–5°C) Mischung von 4-[1-(3,4-Dimethoxyphenoxy)-4-hydroxybutyl]benzonitril (aus Schritt (ii) oben; 11 g, 34 mmol) und Triethylamin (7 ml, 5,2 g, 50,6 mmol) in DCM (50 ml) gegeben, wobei die Temperatur während der Zugabe nicht über 2°C anstieg. Es wurde weitere 2 h bei zwischen 0 und 5°C gerührt und dann mit Wasser versetzt. Die so erhaltene organische Phase wurde abgetrennt und mit Wasser gewaschen, nochmals abgetrennt und dann getrocknet, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung in einer Ausbeute von 100% erhielt.
(iv) 7-[4-(4-Cyanophenyl)-4-(3,4-dimethoxyphenoxy)butyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde nach der in Darstellung C(iii) oben beschriebenen Vorschrift, wobei Methansulfonsäure-4-(4-cyanophenyl)-4-(3,4-dimethoxyphenoxy)butylester (aus Schritt (iii) oben) anstelle von 4-Methylbenzolsulfonsäure-3-(4-cyanoanilino)-propylester verwendet wurde, in einer Ausbeute von 82% dargestellt.
(v) 4-[1-(3,4-Dimethoxyphenoxy)-4-(9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl)butyl]benzonitril
Die Titelverbindung wurde nach der in Darstellung B(iii) oben beschriebenen Vorschrift, wobei 7-[4-(4-Cyanophenyl)-4-(3,4-dimethoxyphenoxy)butyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester (aus Schritt (iv) oben) anstelle von 7-[(2S)-3-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester verwendet wurde, in quantitativer Ausbeute erhalten.
Darstellung I
4-{[3-(9-Oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl)propyl}sulfonyl]benzonitril
(i) 4-[(3-Brompropyl)sulfanyl]benzonitril
Eine Mischung von 4-Cyanothiophenol (20,8 g, 154 mmol), 1,3-Dibrompropan (155 g, 0,77 mol) und K₂CO₃ (21,3 g, 154 mmol) in MeCN (300 ml) wurde über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Filtrieren und Abdampfen des Lösungsmittels lieferte ein braunes Öl, das beim Behandeln mit EtOH kristallisierte. Die Kristalle wurden abfiltriert, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung (24,5 g, 62%) erhielt.
(ii) 4-[(3-Brompropyl)sulfonyl]benzonitril
3-Chlorperoxybenzoesäure (44,9 g, Reinheit 70%, 182 mmol) wurde langsam zu einer gekühlten (0°C) Lösung von 4-[(3-Brompropyl)sulfanyl]benzonitril (aus Schritt (i) oben; 23,4 g, 91 mmol) in DCM (250 ml) gegeben. Die Mischung wurde dann über Nacht bei RT gerührt, und der so erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, wodurch man einen Rückstand erhielt, von dem sich zeigte (durch NMR-Analyse), daß er zusätzlich zu dem gewünschten Produkt 25% Sulfoxid enthielt. Der Rückstand wurde nochmals in DCM (250 ml) gelöst, weitere 3-Chlorperoxybenzoesäure (5,6 g, Reinheit 70%, 23 mmol) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde 30 min gerührt. Zum Zerstören überschüssiger mCPBA wurde Dimethylsulfoxid (20 mmol) zugegeben, und die DCM-Lösung wurde dann mit wäßriger NaHCO₃-Lösung gewaschen, abgetrennt, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Dies lieferte die im Untertitel genannte Verbindung in 76% Ausbeute.
(iii) 7-{3-[(4-Cyanophenyl)sulfonyl]propyl}-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde nach der in Darstellung C(iii) oben beschriebenen Vorschrift, wobei 4-[(3-Brompropyl)sulfonyl]benzonitril (aus Schritt (ii) oben) anstelle von 4-Methylbenzolsulfonsäure-3-(4-cyanoanilino)propylester verwendet wurde, in einer Ausbeute von 64% dargestellt.
(iv) 4-{[3-(9-Oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl)propyl]sulfonyl}benzonitril
Die Titelverbindung wurde nach der in Darstellung B(iii) oben beschriebenen Vorschrift, wobei 7-{3-[(4-Cyanophenyl)sulfonyl]propyl}-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester (aus Schritt (iii) oben) anstelle von 7-[(2S)-3-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester verwendet wurde, in einer Ausbeute von 84% dargestellt.
Darstellung J
(1S)-2-(4-Cyanophenoxy)-1-(9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-ylmethyl)ethylcarbaminsäure-tert.-butylester
(i) 4-(2-Oxiranylmethoxy)benzonitril
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde nach der in Darstellung B(i) oben beschriebenen Vorschrift, wobei Epichlorhydrin anstelle von (R)-(–)-Epichlorhydrin verwendet wurde, in einer Ausbeute von 75% dargestellt.
(ii) 4-[(3-Amino-2-hydroxypropyl)oxy]benzonitril
4-(Oxiranylmethoxy)benzotutril (aus Schritt (i) oben; 100 g, 0,57 mol) wurde zu einer Mischung von konzentriertem wäßrigem Ammoniumhydroxid (500 ml) und Isopropanol (300 ml) gegeben. Die so erhaltene Aufschlämmung wurde 3 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, um das unlösliche Nebenprodukt zu entfernen, und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, wodurch man ein Rohprodukt erhielt, das aus Acetonitril kristallisiert wurde, was 50 g (46%) der im Untertitel genannten Verbindung lieferte.
(iii) 3-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxypropylcarbaminsäure-tert.-butylester
Eine gekühlte (0°C) Lösung von 4-[(3-Amino-2-hydroxypropyl)oxy]benzonitril (aus Schritt (ii) oben; 44,6 g, 0,23 mol) in THF:H₂O (1,5 l, 1:1) wurde mit Dikohlensäuredi-tert.-butylester (53 g, 0,24 mol) versetzt. Die Mischung wurde über Nacht bei RT gerührt und dann mit NaCl versetzt, und die so erhaltene organische Phase wurde abgetrennt. Die wäßrige Phase wurde mit Ether extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das so erhaltene Öl (70 g) wurde über eine Schicht Kieselgel filtriert und dann aus Diethylether:Diisopropylether kristallisiert, wodurch man 50 g der im Untertitel genannten Verbindung erhielt.
(iv) Methansulfonsäure-2-[(tert.-butoxycarbonyl)amino]- 1-[(4-cyanophenoxy)methyl]ethylester
Methansulfonylchlorid (22,3 g 0,195 mol) wurde im Verlauf von 1,5 Stunden zu einer gekühlten (0°C), unter einer inerten Atmosphäre befindlichen Lösung von 3-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxypropylcarbaminsäure-tert.-butylester (aus Schritt (iii) oben; 51,2 g, 0,177 mol) und 4-(Dimethylamino)pyridin (1,3 g, 10,6 mmol) in Pyridin (250 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 2 h bei RT gerührt und dann mit Wasser und DCM versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum eingeengt, wodurch man 68,1 g (100%) der im Untertitel genannten Verbindung erhielt.
(v) 2-[(4-Cyanophenoxy)methyl]-1-aziridincarbonsäure-tert.-butylester
Eine gekühlte (0°C) Lösung von Methansulfonsäure-2-[(tert.-butoxycarbonyl)amino]-1-[(4-cyanophenoxy)-methyl]ethylester (aus Schritt (iv) oben; 30,6 g, 82,6 mmol) und Tetrabutylammoniumhydrogensulfat (3 g, 8,8 mmol) in DCM (100 ml) wurde unter einer inerten Atmosphäre mit einer 50 Gew.-%igen Natronlauge (60 ml) versetzt. Die so erhaltene Mischung wurde gerührt, die Temperatur wurde im Verlauf von 4 h langsam auf RT ansteigen gelassen und die Mischung wurde dann mit Ether extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und im Vakuum eingeengt, wodurch man einen Rückstand erhielt, der durch Säulenchromatographie (Laufmittel Dichlormethan) aufgereinigt wurde. Kristallisieren aus Diethylether:Diisopropylether lieferte die im Untertitel genannte Verbindung in quantitativer Ausbeute.
(vi) (2S)-2-[(4-Cyanophenoxy)methyl]-1-aziridincarbonsäure-tert.-butylester
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde nach den oben in Schritten (i) bis (v) für die Synthese von 2-[(4-Cyanophenoxy)methyl]-1-aziridincarbonsäure-tert.-butylester beschriebenen Vorschriften dargestellt, wobei allerdings in Schritt (i) (S)-(+)-Epichlorhydrin anstelle von Epichlorhydrin verwendet wurde.
(vii) 9-Oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3,7-dicarbonsäure-3-benzyl-7-(tert.-butyl)ester
Das Hydrochloridsalz von 9-Oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester (aus Darstellung A(vi) oben; 2,17 g, 8,2 mmol) wurde in CHCl₃ (25 ml) gelöst, und die Mischung wurde auf 0°C abgekühlt. Triethylamin (2,1 g, 20,6 mmol) und dann N-(Benzyloxycarbonyloxy)succinimid (2,24 g. 9,0 mmol) wurden zugesetzt, und die Mischung wurde 24 h bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (4 × 15 ml) gewaschen, und die organische Phase wurde anschließend abgetrennt, getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum eingeengt. Dies lieferte die im Untertitel genannte Verbindung (4,4 g, mit etwas TEA), die ohne weitere Aufreinigung für den nächsten Schritt verwendet wurde.
(viii) 9-Oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäurebenzylester
Die Titelverbindung wurde nach der oben in Darstellung B(iii) beschriebenen Vorschrift, wobei 9-Oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3,7-dicarbonsäure-3-benzyl-7-(tert.-butyl)ester (aus Schritt (vii) oben) anstelle von 7-[(2S)-3-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester verwendet wurde, in einer Ausbeute von 55% erhalten.
(ix) 7-[(2S)-2-[(tert.-Butoxycarbonyl)amino]-3-(4-cyanophenoxy)propyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäurebenzylester
Die im Untertitel genannte Verbindung wurde nach der in Darstellung B(ii) oben beschriebenen Vorschrift, wobei 9-Oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäurebenzylester (aus Schritt (viii) oben) und (2S)-2-[(4-Cyanophenoxy)methyl]-1-aziridincarbonsäure-tert.-butylester (aus Schritt (vi) oben) anstelle von 9-Oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester bzw. 4-[(2S)-Oxiranylmethoxy]benzonitril verwendet wurden, in einer Ausbeute von 71% erhalten.
(x) (1S)-2-(4-Cyanophenoxy)-1-(9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-ylmethyl)ethylcarbaminsäure-tert.-butylester
Eine Lösung von 7-[(2S)-2-[(tert.-Butoxycarbonyl)amino]-3-(4-Cyanophenoxy)propyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäurebenzylester (aus Schritt (ix) oben; 2,55 g, 4,7 mmol) in 95%igem Ethanol (50 ml) wurde bei 30 kPa über 5% Pd/C (0,8 g) hydriert. Nach Aufnahme der für die Umsetzung berechneten Menge an Wasserstoff wurde die Umsetzung gestoppt. Die Mischung wurde über Celite^® filtriert, und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von CHCl₃:ammoniakalisches Methanol (95:5) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung, 1,39 g (75%), erhielt.
Darstellung K
4-{[2-Hydroxy-3-(9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl)propyl]oxy}benzonitril
Die Titelverbindung wurde nach dem oben in Darstellung B beschriebenen Verfahren dargestellt, wobei allerdings in Schritt (i) Epichlorhydrin anstelle von (R)-(–)-Epichlorhydrin verwendet wurde.
Darstellung L
2,6-Bis(hydroxymethyl)-4-(phenylsulfonyl)morpholin
(i) N,N-Bis(2-oxiranylmethyl)benzolsulfonsäureamid
Diese Umsetzung ist stark exotherm, so daß man beim Durchführen der Reaktion in größerem Maßstab Vorsicht walten lassen sollte. Acetonitril (400 ml) und (+)-Epichlorhydrin (100 ml, 118,3 g, 0,78 mol) und anschließend Caesiumcarbonat (228 g, 0,70 mol) wurden zu Benzolsulfonsäureamid (50,0 g, 0,32 mol) gegeben. Die Mischung wurde unter mechanischem Rühren 15 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde mit Wasser (250 ml) versetzt, und die organische Phase wurde abgetrennt und im Vakuum eingeengt. Das verbliebene Öl wurde unter Verwendung von Dichlormethan (1 l) und dann Dichlormethan:Essigsäureethylester (3 l, 19:1) als Laufmittel an Kieselgel (300 g) chromatographiert, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung als ein Öl (39,4 g, 46%) erhielt.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 2,55–2,65 (2H, m), 2,79 (2H, t, J 4,4), 3,10–3,22 (4H, m), 3,58–3,73 (2H, m), 7,50–7,56 (2H, m), 7,58–7,63 (1H, m), 7,83–7,87 (2H, m).
(ii) 2,6-Bis(hydroxymethyl)-4-(phenylsulfonyl)morpholin
Tetrahydrofuran (40 ml) und dann verdünnte Schwefelsäure (10 ml, 1 M) wurden zu N,N-Bis(2-oxiranylmethyl)benzolsulfonsäureamid (aus Schritt (i) (Alternative A) oben; 10 g, 37,1 mmol) gegeben, und die Mischung wurde 6 Tage lang gerührt (die Umsetzung ist innerhalb eines Tages beendet). Festes Natriumchlorid (3 g) und Essigsäureethylester (40 ml) wurden zugesetzt, und die Mischung wurde eine Stunde lang gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit wäßriger Ammoniumchloridlösung (10 ml, 10%) gewaschen. Die organische Phase wurde im Vakuum eingeengt und anschließend mit Toluol (50 ml) versetzt. Die Mischung wurde nochmals eingeengt, worauf die Titelverbindung als ein rohes Öl (10,65 g) zurückblieb. Dieses Material wurde ohne weitere Aufreinigung direkt für Folgereaktionen verwendet.
Darstellung M
cis-2,6-Bis(hydroxymethyl)-4-(phenylsulfonyl)morpholin
(i) Chiral angereichertes N,N-Bis(2-oxiranylmethyl)benzolsulfonsäureamid
Diese Umsetzung ist stark exotherm, so daß man beim Durchführen der Reaktion in größerem Maßstab Vorsicht walten lassen sollte. Acetonitril (100 ml) und (R)-(–)-Epichlorhydrin (47 ml, 55,6 g, 0,60 mol) und anschließend Caesiumcarbonat (83 g, 0,255 mol) wurden zu Benzolsulfonsäureamid (20,0 g, 0,127 mol) gegeben. Die Mischung wurde unter mechanischem Rühren 6 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Wasser (100 ml) wurde zugesetzt, und die organische Phase wurde abgetrennt und dann im Vakuum eingeengt. Das verbliebene Öl wurde unter Verwendung von Dichlormethan und dann Dichlor methan:Essigsäureethylester (19:1) als Laufmittel an Kieselgel chromatographiert, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung als ein Öl (14,8 g, 43%) erhielt.
(ii) cis-2,6-Bis(hydroxymethyl)-4-(phenylsulfonyl)morpholin
Tetrahydrofuran (60 ml) und dann verdünnte Schwefelsäure (15 ml, 1 M) wurden zu chiral angereichertem N,N-Bis(2-oxiranylmethyl)benzolsulfonsäureamid (aus Schritt (i) oben; 14,8 g, 55 mmol) gegeben, und die Mischung wurde 3 Tage lang gerührt. Festes Natriumchlorid (11 g) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde 1 Stunde lang gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt und im Vakuum zu einem Rohprodukt (22,4 g) eingeengt. Das Material wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan:Ethanol (19:1) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (4 g, 25%) und eine verunreinigte Fraktion, bei der es sich um eine 2:1-Mischung von cis- und trans-Isomeren (8 g, 75%) handelte, erhielt.
Das cis-Isomer wird letztendlich auch dann als Hauptprodukt gebildet, wenn man in Schritt (i) (S)-(+)-Epichlorhydrin anstelle von (R)-(–)-Epichlorhydrin verwendet.
Darstellung N
3,3-Dimethyl-1-(9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl)-2-butanon
(i) N,N-Bis(2-oxiranylmethyl)benzolsulfonsäureamid
Bei dem folgenden handelt es sich um eine alternative Darstellung zu der oben in Darstellung L(i) beschriebenen.
Wasser (2,5 l, 10 Vol.) und dann Epichlorhydrin (500 ml, 4 Äq.) wurden zu Benzolsulfonsäureamid (250 g, 1 Äq.) gegeben. Die Reaktionspartner wurden auf 40°C erhitzt. Natriumhydroxid (130 g in 275 ml Wasser) wurde so zugesetzt, daß die Temperatur der Reaktionsmischung zwischen 40°C und 43°C blieb. Dies dauerte ungefähr 2 Stunden. (Damit der angegebene Temperaturbereich eingehalten wird, muß die Geschwindigkeit der Zugabe der Natronlauge zu Beginn langsamer sein als zum Ende hin.) Nach Ende der Natronlaugezugabe wurde der Ansatz 2 Stunden lang bei 40°C und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Überschüssiges Epichlorhydrin wurde als Azeotrop mit Wasser durch Vakuumdestillation (ca. 40 mbar, Innentemperatur 30°C) entfernt, bis kein weiteres Epichlorhydrin mehr überdestillierte. Dichlormethan (1 l) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde 15 Minuten lang kräftig gerührt. Die Phasen wurden sich trennen gelassen (dies dauerte 10 Minuten; obwohl man ganz klare Phasen erhält, wenn man die Mischung über Nacht stehenläßt). Die Phasen wurden getrennt, und die Dichlormethanlösung wurde für den nächsten Schritt unten verwendet.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 2,55–2,65 (2H, m), 2,79 (2H, t, J 4,4), 3,10–3,22 (4H, m), 3,58–3,73 (2H, m), 7,50–7,56 (2H, m), 7,58–7,63 (1H, m), 7,83–7,87 (2H, m).
(ii) 5-Benzyl-3,7-dihydroxy-1-phenylsulfonyl-1,5-diazacyclooctan
IMS (2,5 l, 10 Vol) wurde zu der Dichlormethanlösung aus Schritt (i) oben gegeben. Die Lösung wurde destilliert, bis die Innentemperatur 70°C erreicht hatte. Es wurden ungefähr 1250 ml Lösungsmittel gesammelt. Weiteres IMS (2,5 l, 10 Vol) wurde zugesetzt, gefolgt von Benzylamin (120 ml, 0,7 Äq.) in einer Portion (es wird keine exotherme Reaktion beobachtet), und der Ansatz wurde 6 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt (keine Veränderung zur Probenentnahme nach 2 Stunden). Weiteres Benzylamin (15 ml) wurde zugefügt, und die Lösung wurde weitere 2 Stunden lang erhitzt. Das IMS wurde abdestilliert (ca. 3,25 l), und Toluol (2,5 l) wurde zugegeben. Weiteres Lösungsmittel (ca. 2,4 l) wurde abdestilliert, und dann wurde weiteres Toluol (1 l) zugegeben. Die Kopftemperatur betrug jetzt 110°C. Weitere 250 ml Lösungsmittel wurden bei 110°C gesammelt. Theoretisch verblieb damit das Produkt in ca. 2,4 l Toluol bei 110°C. Diese Lösung wurde für den nächsten Schritt verwendet.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7,83–7,80 (4H, m, ArH), 7,63–7,51 (6H, m, ArH), 7,30–7,21 (10H, ArH), 3,89–3,80 (4H, m, CH(a) + CH(b)), 3,73 (2H, s, CH₂Ph(a)), 3,70 (2H, s, CH₂Ph(b)), 3,59 (2H, dd, CHHNSO₂Ar(a)), 3,54 (2H, dd, CHHNSO₂Ar(b)), 3,40 (2H, dd, CHHNSO₂Ar(b)), 3,23 (2H, dd, CHHNSO₂Ar(a)), 3,09–2,97 (4H, m, CHHNBn(a) + CHHNBn(b)), 2,83 (2H, dd, CHHNBn(b)), 2,71 (2H, dd, CHHNBn(a))
(Die Daten stammen von aufgereinigtem Material, das aus einer 1:1-Mischung von trans- (a) und cis-Diol (b) bestand)
(iii) 3-Benzyl-7-(phenylsulfonyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan
Bei dem folgenden handelt es sich um eine alternative Darstellung zu der in Darstellung A(ii) oben beschriebenen.
Die Toluollösung aus dem vorherigen Schritt (ii) oben wurde auf 50°C abgekühlt. Wasserfreie Methansulfonsäure (0,2 l) wurde zugegeben. Dies führte zu einem Anstieg der Temperatur von 50°C auf 64°C. Nach 10 Minuten wurde mit Methansulfonsäure (1 l) versetzt, und der Ansatz wurde 5 Stunden lang auf 110°C erhitzt. Dann wurde Toluol aus der Reaktionsmischung abdestilliert; 1,23 l wurden gesammelt. (Es ist zu beachten, daß die Innentemperatur zu keinem Zeitpunkt 110°C überschreiten sollte, da dies eine Verminderung der Ausbeute zur Folge hat.) Der Ansatz wurde dann auf 50°C abgekühlt, und zum Entfernen des restlichen Toluols wurde ein Vakuum angelegt. Durch Erhitzen auf 110°C und 650 mbar konnten weitere 0,53 l entfernt werden. (Wenn sich das Toluol bei einer niedrigeren Temperatur und bei niedrigerem Druck abziehen läßt, so ist dies von Vorteil.) Die Reaktionsmischung wurde dann auf 30°C abkühlen gelassen und mit vollentsalztem Wasser (250 ml) versetzt. Hierdurch kam es zu einem Anstieg der Temperatur von 30°C auf 45°C. Weiteres Wasser (2,15 l) wurde über eine Zeitspanne von insgesamt 30 Minuten so zugesetzt, daß die Temperatur unter 54°C blieb. Die Lösung wurde auf 30°C abgekühlt und dann mit Dichlormethan (2 l) versetzt. Mit Außenkühlung und unter kräftigem Rühren wurde die Reaktionsmischung durch Zugabe von Natronlauge (10 M, 2 l) basisch gestellt, wobei die Zugabegeschwindigkeit so eingestellt wurde, daß die Innentemperatur unter 38°C blieb. Dies dauerte 80 Minuten. Das Rühren wurde gestoppt, und die Phasen trennten sich innerhalb von 3 Minuten. Die Phasen wurden getrennt. Die Dichlormethanlösung wurde mit IMS (2 l) versetzt, und die Destillation wurde begonnen. Es wurde Lösungsmittel (2,44 l) gesammelt, bis die Kopftemperatur 70°C erreicht hatte. Theoretisch lag das Produkt somit in 1,56 l IMS vor. Die Lösung wurde dann über Nacht unter langsamem Rühren auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Das ausgefallene feste Produkt wurde abfiltriert und mit IMS (0,5 l) gewaschen, wodurch man ein beigefarbenes Produkt erhielt, das nach Trocknen bei 50°C im Vakuum 50,8 g (8,9% über 3 Schritte) lieferte. 20,0 g dieses Produkts wurden unter Rückfluß in Acetonitril (100 ml) gelöst, wodurch man eine hellgelbe Lösung erhielt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurden die gebildeten Kristalle abfiltriert und mit Acetonitril (100 ml) gewaschen. Das Produkt wurde 1 Stunde lang bei 40°C im Vakuum getrocknet, was 17,5 g (87%) der im Untertitel genannten Verbindung ergab.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7,18–7,23 (10H, m), 3,86–3,84 (2H, m), 3,67 (2H, d), 3,46 (2H, s), 2,91 (2H, d), 2,85 (2H, dd), 2,56 (2H, dd)
(iv) 3-Benzyl-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan × 2 HCl
Hierbei handelt es sich um eine alternative Darstellung zu der oben in Darstellung A(iii) beschriebenen.
Konzentrierte Bromwasserstoffsäure (1,2 l, 3 rel. Vol.) wurde zu festem 3-Benzyl-7-(phenylsulfonyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan (400 g, siehe Schritt (iii) oben) gegeben, und die Mischung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre auf Rückfluß erhitzt. Bei 95°C löste sich der Feststoff in der Säure. Nachdem der Ansatz 8 Stunden lang erhitzt worden war, zeigte die HPLC-Analyse, daß die Umsetzung beendet war. Der Ansatz wurde auf Raumtemperatur abgekühlt. Toluol (1,2 l, 3 rel. Vol.) wurde zugegeben, und die Mischung wurde 15 Minuten lang kräftig gerührt. Das Rühren wurde eingestellt, und die Phasen wurden getrennt. Die Toluolphase wurde zusammen mit etwas Material von der Phasengrenze verworfen. Die saure Phase wurde in das ursprüngliche Reaktionsgefäß zurückgegeben und in einer Portion mit Natronlauge (10 M, 1,4 l, 3,5 rel. Vol.) versetzt. Die Innentemperatur stieg von 30°C auf 80°C. Der pH-Wert wurde geprüft, um sicherzustellen, daß er > 14 war. Toluol (1,6 l, 4 rel. Vol.) wurde zugegeben, wobei die Temperatur von 80°C auf 60°C fiel. Nach 30 Minuten kräftigem Rühren wurden die Phasen getrennt. Die wäßrige Phase wurde zusammen mit etwas Material von der Phasengrenze verworfen. Die Toluolphase wurde in das ursprüngliche Reaktionsgefäß zurückgegeben und mit 2-Propanol (4 l, 10 rel. Vol.) versetzt. Die Temperatur wurde auf einen Wert zwischen 40°C und 45°C eingestellt. Konzentrierte Salzsäure (200 ml) wurde im Verlauf von 45 Minuten so zugegeben, daß die Temperatur zwischen 40°C und 45°C verblieb. Es bildete sich ein weißer Niederschlag. Die Mischung wurde 30 Minuten lang gerührt und dann auf 7°C abgekühlt. Das Produkt wurde abfiltriert, mit 2-Propanol (0,8 l, 2 rel. Vol.) gewaschen, durch Absaugen getrocknet und dann weiter in einem Vakuumofen bei 40°C getrocknet. Ausbeute 297 g (91%).
¹H-NMR (CD₃OD + 4 Tropfen D₂O): δ 2,70 (br d, 2H), 3,09 (d, 2H), 3,47 (br s, 4H), 3,60 (s, 2H), 4,12 (br s, 2H), 7,30–7,45 (m, 5H).
API MS: m/z = 219 [C₁₃H₁₈N₂O + H]⁺.
(v) 3,3-Dimethyl-1-[9-oxa-7-(phenylmethyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl]-2-butanon
Wasser (500 ml, 5 Vol.) und dann 1-Chlorpinacolon (45,8 ml, 1 Äq.) wurden zu Natriumhydrogencarbonat (114,2 g, 4 Äq.) gegeben. Eine Lösung von 3-Benzyl-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan × 2 HCl (100,0 g; siehe Schritt (iv) oben) in Wasser (300 ml, 3 Vol.) wurde langsam so zugesetzt, daß die Kohlendioxidentwicklung kontrolliert verlief (20 min). Die Reaktionsmischung wurde 4 Stunden lang auf 65 bis 70°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde mit Dichlormethan (400 ml, 4 Vol.) versetzt, und nach 15 Minuten Rühren wurden die Phasen getrennt. Die wäßrige Phase wurde mit Dichlormethan (400 ml, 4 Vol.) gewaschen, und die organischen Extrakte wurden vereinigt. Die Lösung wurde destilliert und das Lösungsmittel (550 ml) wurde gesammelt. Ethanol (1 l) wurde zugesetzt, und es wurde weiter destilliert. Weiteres Lösungsmittel (600 ml) wurde gesammelt. Ethanol (1 l) wurde zugesetzt, und es wurde weiter destilliert. Weiteres Lösungsmittel (500 ml) wurde gesammelt (die Kopftemperatur betrug jetzt 77°C). Diese Lösung (die theoretisch 1150 ml Ethanol enthielt) wurde direkt für den nächsten Schritt verwendet.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1,21 (9H, s), 2,01–2,59 (2H, m), 2,61–2,65 (2H, m), 2,87–2,98 (4H, m), 3,30 (2H,s), 3,52 (2H, s), 3,87 (2H, br s), 7,26 (2H, d, J 7,6), 7,33 (1H, dd, J 7,6, 7,6), 7,47 (2H, d, J 7,6).
(vi) 3,3-Dimethyl-1-(9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl)-2-butanon
Palladium-auf-Aktivkohle (44 g, 0,4 Gew.-Äq. eines 61%igen nassen Katalysators, Johnson Matthey Typ 440L) wurde zu der Ethanollösung aus dem vorherigen Schritt (v) oben gegeben. Die Mischung wurde bei 4 bar hydriert. Nach 5 Stunden wurde die Umsetzung als beendet betrachtet. Der Katalysator wurde abfiltriert und mit Ethanol (200 ml) gewaschen. Die vereinigten Ethanolfiltrate wurden für Beispiel 3 unten verwendet. Eine Untersuchung der Lösung zeigte 61,8 g des Titelprodukts in Ethanol (theoretisch 1,35 l; gemessen 1,65 l). Ein Teil des Produkts wurde isoliert und aufgereinigt. Die Analyse erfolgte an dem aufgereinigten Produkt.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 1,17 (9H, s), 2,69 (2H, dt, J 11,4, 2,4), 2,93 (2H, d, J 10,8), 3,02 (2H, d, J 13,8), 3,26 (2H, s), 3,32 (2H, dt, J 14.1), 3,61 (2H, br s).
Darstellung O
1H-Imidazol-1-carbonsäure-2-(4-acetyl-1-piperazinyl)-ethylester
(i) 1-[4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinyl]-1-ethanon
Eine Lösung von 2-(1-Piperazinyl)-1-ethanol (6,5 g, 0,05 mol) in DCM (5 ml) wurde tropfenweise mit Essigsäureanhydrid (5,1 g, 0,05 mol) versetzt. Während der Zugabe stieg die Temperatur des Ansatzes von 22 auf 60°C. Die Reaktionsmischung wurde mehrmals mit Toluol eingedampft, wodurch man 5,6 g (65%) der im Untertitel genannten Verbindung erhielt.
(ii) 1H-Imidazol-1-carbonsäure-2-(4-acetyl-1-piperazinyl)ethylester
Eine Lösung von 1,1'-Carbonyldiimidazol (5 g, 31 mmol) in DCM (200 ml) wurde mit einer Lösung von 1-[4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinyl]-1-ethanon (aus Schritt (i) oben; 5 g, 29 mmol) in DCM (50 ml) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei RT gerührt und anschließend mit Wasser versetzt. Die Phasen wurden getrennt, und die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt, wodurch man 7,4 g (96%) der Titelverbindung erhielt.
Darstellung P
1-[4-(3-Brompropyl)-1-piperazinyl]-1-ethanon
Eine Mischung von 1-(1-Piperazinyl)-1-ethanon (6,7 g, 0,052 mol), Dibrompropan (330 ml, Überschuß) und K₂CO₃ (10,2 g, 0,079 mol) wurde 4 h bei RT gerührt. Die Mischung wurde mit 4 × 100 ml Wasser gewaschen, und die (mit DCM verdünnte) organische Phase wurde mit wäßriger Bromwasserstoffsäure (7 ml 62%iger HBr, gelöst in 150 ml Wasser) angesäuert. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit Wasser (2 × 50 ml) gewaschen. Die vereinigten wäßrigen Phasen wurden mit Ether extrahiert, mit 13 ml 10 M NaOH neutralisiert (auf einen pH-Wert von 7) und dann mit DCM extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet und im Vakuum eingeengt, wodurch man 4,1 g (32%) der Titelverbindung erhielt.
Darstellung Q
4-Methylbenzolsulfonsäure-3-(ethylsulfonyl)propylester
(i) 3-(Ethylsulfonyl)-1-propanol
Eine Lösung von 3-(Ethylthio)-1-propanol (13 g, 0,11 mol) in Essigsäure (40 ml) wurde tropfenweise mit H₂O₂ (30% in Wasser, 12,2 g, 0,11 mol) versetzt. Die Mischung wurde 2 h bei RT gerührt und anschließend im Vakuum eingeengt. Die NMR-Analyse zeigte, daß der so erhaltene Rückstand zu 40% aus dem gewünschten Produkt und zu 60% aus dem entsprechenden O-Acetat bestand. Das Acetat wurde durch Lösen der Reaktionsmischung in 200 ml Methanol und Zugabe von 3 g NaOH (gelöst in einer kleinen Menge Wasser) hydrolysiert. Diese Mischung wurde über Nacht bei RT gerührt und dann im Vakuum eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde in DCM gelöst, und unlösliches Material wurde abfiltriert. Das DCM wurde abgedampft, wodurch man 13,4 g (88%) der im Untertitel genannten Verbindung erhielt.
(ii) 4-Methylbenzolsulfonsäure-3-(ethylsulfonyl)propylester
Eine Mischung von 3-(Ethylsulfonyl)-1-propanol (aus Schritt (i) oben; 13,4 g, 88 mmol) und p-Toluolsulfonylchlorid (16,8 g, 88 mmol) in DCM (150 ml) wurde tropfenweise mit TEA (13,4 g, 132 mmol) versetzt. Die so erhaltene Mischung wurde 3 h bei RT gerührt und dann mit wäßriger Ammoniumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wurde dann abgetrennt, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Produkt wurde aus Ether, der etwas DCM enthielt, kristallisiert, wodurch man 17,9 g (66%) der Titelverbindung erhielt.
Darstellung R
2-Bromethylcarbaminsäure-tert.-butylester
Natriumhydrogencarbonat (6,15 g, 0,073 mol) und Dikohlensäuredi-t-butylester (11,18 g, 0,051 mol) wurden in einer Mischung von H₂O (50 ml) und Dichlormethan (150 ml) gelöst und dann auf 0°C abgekühlt. 2-Bromethylamin-hydrobromid (10,0 g, 0,049 mol) wurde langsam als Feststoff zugesetzt, und der Ansatz wurde über Nacht bei 25°C gerührt. Die Dichlormethanphase wurde abgetrennt und mit H₂O (200 ml) und einer Kaliumhydrogensulfatlösung (150 ml, pH = 3,5) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum eingeengt. Das rohe Öl wurde unter Verwendung von Dichlormethan als Laufmittel an Kieselgel chromatographiert, wodurch man 7,87 g (72%) der im Untertitel genannten Verbindung als ein klares, farbloses Öl erhielt.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 4,98 (bs, 1H), 3,45–3,57 (m, 4H), 1,47 (s, 9H)
API-MS: (M + 1 – C₅H₈O₂) 126 m/z
Darstellung S
4-Methylbenzolsulfonsäure-2-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl)ethylester
Eine gekühlte (0°C) Mischung von 2-(3,5-Dimethyl-1H-pyrazol-1-yl)-1-ethanol (0,48 g, 3,4 mmol) und Triethylamin (0,47 ml, 3,4 mmol) in MeCN (5 ml) wurde mit 4-Methylbenzolsulfonylchlorid (0,72 g, 3,8 mmol) versetzt, worauf die Mischung 2 Tage lang in einem Kühlschrank aufbewahrt wurde. Die Mischung wurde dann im Vakuum eingeengt, wodurch man einen Rückstand erhielt, der durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Essigsäureethylester-Hexan (1:1) als Laufmittel aufgereinigt wurde, was 0,46 g (46%) der Titelverbindung lieferte.
Darstellung T
4-(2-Bromethoxy)phenyl-tert.-butylether
Eine Lösung von KOH (0,224 g, 4 mmol) in MeOH (3 ml) wurde im Verlauf von 30 min zu einer erwärmten (70°C) Mischung von 1,2-Dibromethan (3 g, 0,016 mol) und 4-(tert.-Butoxy)phenol (0,66 g, 0,004 mol) gegeben. Die Mischung wurde 15 h bei 70°C gerührt und dann mit Wasser und CHCl₃ versetzt. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase wurde mit 10%iger Natronlauge gewaschen und dann getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum eingeengt, wodurch man 0,32 g (28%) der im Untertitel genannten Verbindung erhielt.
Darstellung U
3-Benzyl-7-(phenylsulfonyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo [3.3.1]nonan über chiral angereichertes 5-Benzyl-3,7-dihydroxy-1-phenylsufonyl-1,5-diazacyclooctan
(i) Chiral angereichertes N,N-Bis(2-oxiranylmethyl)benzolsulfonsäureamid
Bei dem folgenden handelt es sich um eine alternative Vorschrift zu der oben in Darstellung M(i) beschriebenen:
Wasser (100 ml, 10 Vol.) und dann (S)-Epichlorhydrin (20 ml, 4 Äq.) wurden zu Benzolsulfonsäureamid (10 g, 1 Äq.) gegeben. Die Reaktionspartner wurden auf 40°C erhitzt. Natronlauge (10 M, 13 ml) wurde im Verlauf von einer Stunde so zugesetzt, daß die Temperatur der Reaktionsmischung zwischen 37°C und 43°C blieb. Der Ansatz wurde dann 2 Stunden lang bei 40°C und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Überschüssiges Epichlorhydrin wurde als Azeotrop mit Wasser durch Vakuumdestillation (ca. 30 mbar, Innentemp. 30°C) entfernt, bis kein Epichlorhydrin mehr überdestillierte. Dichlormethan (200 ml) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde 15 Minuten lang kräftig gerührt. Die Mischung wurde dann getrennt und die Dichlormethanphase wurde im Vakuum eingeengt, wodurch man ein farbloses Öl erhielt, das ohne weitere Aufreinigung für den nächsten Schritt verwendet wurde.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7,51–7,87 (m, 5H), 3,65–3,54 (4H, m), 3,24–3,08 (4H, m), 2,82–2,77 (1H, m), 2,61–2,55 (1H, m)
(ii) Chiral angereichertes 5-Benzyl-3,7-dihydroxy-1-phenylsufonyl-1,5-diazacyclooctan
Das Rohprodukt aus Schritt (i) oben wurde in Ethanol (200 ml) gelöst und bei Raumtemperatur in einer Portion mit Benzylamin (6,9 ml, 1 Äquiv.) versetzt (es wurde keine exotherme Reaktion beobachtet). Die Mischung wurde 4 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, wodurch man ein zähflüssiges, farbloses Öl erhielt, das ohne weitere Aufreinigung für den nächsten Schritt verwendet wurde.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7,83–7,80 (2H, m, ArH), 7,63–7,51 (3H, m, ArH), 7,30–7,21 (5H, ArH), 3,89–3,80 (2H, m, CH), 3,73 (2H, s, CH₂Ph), 3,59 (2H, dd, CHHNSO₂Ar), 3,23 (2H, dd, CHHNSO₂Ar), 3,09–2,97 (2H, m, CHHNBn), 2,71 (2H, dd, CHHNBn).
(iii) 3-Benzyl-7-(phenylsulfonyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan
Das Rohprodukt aus Schritt (ii) oben wurde in warmem Toluol (150 ml) gelöst und mit wasserfreier Methansulfonsäure (50 ml) versetzt. Durch Destillieren im Vakuum (28 mbar) wurde Toluol (105 ml) aus der Mischung abgezogen. Die verbliebene Mischung wurde dann 6,5 h auf 110°C erhitzt. Die Mischung wurde auf 30°C abkühlen gelassen, und das verbliebene Toluol wurde durch Destillieren im Vakuum (25 mbar) entfernt. Die Mischung wurde in einem Eiswasserbad auf 40°C abgekühlt und dann mit Wasser (100 ml) versetzt, wodurch die Innentempera tur auf 70°C anstieg. Nach Abkühlen auf 20°C wurde mit Dichlormethan (80 ml) versetzt. Die Mischung wurde durch die portionsweise Zugabe von Natronlauge (10 M, 80 ml) so basisch gestellt, daß die Innentemperatur unter 30°C blieb. Dies dauerte 20 Minuten. Die Dichlormethanphase wurde abgetrennt und im Vakuum bis nahezu zur Trockne eingedampft. Es wurde mit Methanol (50 ml) versetzt, und das Lösungsmittel wurde wiederum im Vakuum abgezogen. Der verbliebene Feststoff wurde in MeOH (50 ml) suspendiert und filtriert. Der Filterkuchen wurde mit Methanol (20 ml) gewaschen und der so erhaltene Feststoff wurde an der Luft trockengesaugt, wodurch man die Titelverbindung als einen weißen kristallinen Feststoff (3,46 g, 15% über 3 Schritte) erhielt.
Die folgenden Zwischenprodukte waren entweder im Handel erhältlich oder wurden nach veröffentlichten Methoden dargestellt:
Ethylisocyanat;
1-Butansulfonylchlorid;
1-Chlorpinacolon;
Methansulfonsäure-3,4-dimethoxyphenethylester;
1-(Chlormethyl)cyclopropan;
2-Brom-1-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)-1-ethanon;
5-(2-Chlorethyl)-4-methyl-1,3-thiazol;
2-Chlor-N-isopropylacetamid;
1-Brom-2-(2-methoxyethoxy)ethan;
4-Fluorbenzylbromid;
2-Brom-4'-methoxyacetophenon;
2-Chlor-1-(4-fluorphenyl)-1-ethanon;
2-(Brommethyl)tetrahydro-2H-pyran;
1-Brom-3,3-dimethylbutan;
Chloraceton;
N,N-Diethylchloracetamid;
4-Chlor-1-(4-fluorphenyl)-1-butanon;
4-(Brommethyl)benzonitril;
1-(Brommethyl)-2,4-difluorbenzol;
4-(Difluormethoxy)benzylbromid;
1-(2-Bromethyl)pyrrol;
1-(4-Bromphenyl)-3-chlor-1-propanon;
2-Brom-1,1-difluorethan;
1-(2-Bromethoxy)benzol;
2-(Chlormethyl)imidazo[1,2-a]pyridin;
4-(2-Chlorethyl)-1H-imidazol;
2-Brom-1-[4-(1-pyrrolidinyl)phenyl]-1-ethanon;
2-Chlor-1-(4-hydroxyphenyl)-1-ethanon;
2-Brom-1-(4-methylphenyl)-1-ethanon;
2-Brom-1-(4-methoxyphenyl)-1-ethanon;
2-Brom-1-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)-1-ethanon;
6-(2-Chloracetyl)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-on;
N-(tert.-Butyl)-N'-(2-chlorethyl)harnstoff;
1-(Chlormethyl)benzol; und
2-(Brommethyl)-1-pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester.
Synthese von Verbindungen der Formel I
Beispiel 1
4-{2-[7-(3,3-Dimethyl-2-oxobutyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl]ethyl}benzonitril
(i) 7-(3,3-Dimethyl-2-oxobutyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester
Eine Mischung von 9-Oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester-hydrochlorid (Darstellung A; 0,26 g, 1,0 mmol) und K₂CO₃ (1,45 g, 10,5 mmol) in MeCN (8 ml) wurde mit 1-Chlorpinacolon (0,216 g, 1,6 mmol) versetzt, und die Mischung wurde über Nacht bei 40°C gerührt. Am nächsten Morgen wurde die Temperatur 4 h auf 50°C erhöht, und dann wurden die Feststoffe aus der Mischung abfiltriert und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde in DCM gelöst, und die Lösung wurde auf einen Ionenaustauscher-Festphasenextraktionsstopfen (10 g CBA (Carbonsäure geträgert auf Kieselgel)) gegeben. Nach 1 h wurde der Stopfen mit DCM (15 ml) gewaschen, worauf das Produkt schließlich mit Dichlormethan:MeOH:TEA (90:5:5) eluiert wurde. Die Lösungsmittel wurden abgedampft, wodurch man 0,276 g (85,5%) der im Untertitel genannten Verbindung erhielt.
(ii) 3,3-Dimethyl-1-(9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl)-2-butanon
Bei dem folgenden handelt es sich um eine alternative Darstellung zu der oben in Darstellung N(v) beschriebenen:
Eine Lösung von 7-(3,3-Dimethyl-2-oxobutyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester (aus Schritt (i) oben; 0,265 g, 0,812 mmol) in Essigsäureethylester (10 ml) wurde bei 0°C mit mit gasförmiger Salzsäure gesättigtem Essigsäureethylester versetzt. Die Mischung wurde 5 h bei 0°C gerührt und dann eingedampft. Acetonitril (15 ml) und K₂CO₃ (1 g, 7,2 mmol) wurden zugesetzt, und die Mischung wurde über Nacht gerührt und dann filtriert und eingedampft, wodurch man 0,159 g (86%) der im Untertitel genannten Verbindung erhielt.
(iii) Methansulfonsäure-4-cyanophenethylester
Methansulfonylchlorid (18,6 g, 164 mmol) wurde bei 0°C zu einer gerührten Lösung von 4-(2-Hydroxyethyl)benzonitril (20 g, 136 mmol) und Triethylamin (20,6 g, 204 mmol) in DCM (200 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei RT gerührt, bis die Umsetzung (gemäß DC) beendet war. Wasser (200 ml) wurde zugefügt und die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und eingeengt, wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung in quantitativer Ausbeute erhielt.
(iv) 4-{2-[7-(3,3-Dimethyl-2-oxobutyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl]ethyl}benzonitril
Eine Mischung von 3,3-Dimethyl-1-(9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl)-2-butanon (aus Schritt (ii) oben; 56 mg, 0,25 mmol), TEA (0,35 ml, 2,5 mmol) und MeCN (2 ml) wurde mit Methansulfonsäure-4-cyanophenethylester (siehe Schritt (iii) oben; 84 mg, 0,37 mmol) versetzt. Die so erhaltene Mischung wurde 24 h bei 50°C gerührt. Die Lösungsmittel wurden abgedampft, das Rohprodukt wurde in DCM gelöst und die Lösung wurde dann auf einen Ionenaustauscher-Festphasenextraktionsstopfen (2 g CBA (Carbonsäure geträgert auf Kieselgel)) gegeben. Nach 1 h wurde der Stopfen mit DCM (15 ml) gewaschen, worauf das Produkt schließlich mit DCM:MeOH:TEA (90:5:5) eluiert wurde, was 84 mg (95%) der Titelverbindung lieferte.
MS (ES): m/z = 355,9 (M)⁺.
Beispiel 2
7-[4-(4-Cyanophenyl)-4-(3,4-dimethoxyphenoxy)butyl]-N-ethyl-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carboxamid
Eine Lösung von Ethylisocyanat (18,8 mg, 0,25 mmol) in MeCN (2 ml) wurde zusammen mit K₂CO₃ (34.5 mg, 0,25 mmol) zu einer Lösung von 4-[1-(3,4-Dimethoxyphenoxy)-4-(9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl)butyl]benzonitril (Darstellung H; 109,4 mg, 0,25 mmol) in Chloroform (0,5 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 4 Tage lang bei RT gerührt und dann auf einen Festphasenextraktionsstopfen (SiO₂, 0,5 g) gegeben. Der Stopfen wurde mit CHCl₃:MeCN (2,5 ml, 80:20) gewaschen und das Produkt wurde schließlich mit CHCl₃:MeOH (3 × 2,5 ml, 95:5) eluiert, wodurch man die Titelverbindung erhielt.
MS (ES): m/z = 508,3 (M)⁺.
Beispiel 3
4-({3-[7-(3,3-Dimethyl-2-oxobutyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl]propyl}amino)benzonitril
Alternative A
Eine Mischung von 4-{[3-(9-Oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl)propyl]amino}benzonitril (Darstellung C; 5,73 g, 0,02 mol) und K₂CO₃ (11,05 g, 0,08 mol) in MeCN (300 ml) wurde mit 1-Chlorpinacolon (4,44 g, 0,032 mol) versetzt. Die Mischung wurde über Nacht bei 50°C gerührt und dann mit DCM versetzt, und die Mischung wurde filtriert. Der Filterkuchen wurde dann mit einer Mischung von DCM und MeCN gewaschen, bevor das Lösungsmittel vom Filtrat abgedampft wurde. Der so erhaltene Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Gradienten von Essigsäureethylester:Methanol:ammoniakalisches Methanol (95:5:0 bis 95:0:5) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (5,8 g, 73,9%) erhielt.
Alternative B – Darstellung über das Benzolsulfonsäuresalz
(i) 4-({3-[7-(3,3-Dimethyl-2-oxobutyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl]propyl}amino)benzonitril, Benzolsulfonsäuresalz-monohydrat
Kaliumcarbonat (56,6 g, 1,5 Äquiv.) und 3-(4-Cyanoanilino)propyl-4-methylbenzolsulfonat (siehe Darstellung C(ii) oben, 90,3 g, 1 Äquiv.) wurden zu der Ethanollösung von 3,3-Dimethyl-1-(9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl)-2-butanon (siehe Darstellung N; 61,8 g vom Assay in 1,65 l) gegeben. Der Ansatz wurde 4 Stunden lang auf 80°C erhitzt. Ein Assay zeigte, daß noch etwas Ausgangsmaterial (8,3 g) verblieben war, so daß weiteres 3-(4-Cyanoanilino)propyl-4-methylbenzolsulfonat (12,2 g) zugesetzt wurde und die so erhaltene Mischung 4 Stunden lang auf 80°C erhitzt wurde. Das Lösungsmittel (1,35 l) wurde destilliert, und dann wurde Essigsäureisopropylester (2,5 l) zugefügt. Lösungsmittel (2,51 l) wurde entfernt. Essigsäureisopropylester (2,5 l) wurde zugefügt. Lösungsmittel (0,725 l) wurde entfernt. Die Innentemperatur betrug jetzt 88°C. Lösungsmittel (0,825 l) wurde entfernt, wodurch das Produkt als Essigsäureisopropylesterlösung (theoretisch in 2,04 l) verblieb. Nach dem Abkühlen auf 34°C wurde mit Wasser (0,5 l) versetzt. In der Mischung befand sich eine schwarze Suspension, möglicherweise von Pd. Der pH-Wert der wäßrigen Phase betrug 11. Natriumhydroxid (1 M, 0,31 l) wurde so zugesetzt, daß die Temperatur unter 25°C blieb, und die Mischung wurde 5 Minuten lang kräftig gerührt. Der pH-Wert der wäßrigen Phase betrug 12. Die Phasen wurden getrennt, und die wäßrige Phase wurde verworfen. Mehr Wasser (0,5 l) wurde zugegeben, und die Phasen wurden getrennt. Die wäßrige Phase wurde verworfen. Die verbliebene Esterlösung wurde filtriert, um suspendierte Teilchen zu entfernen, und das Filtrat wurde dann auf genau 2 l aufgefüllt. Die Lösung wurde dann in 2 1-l-Portionen geteilt.
(Um zu vermeiden, daß das hergestellte, im Untertitel genannte Produkt einen hohen Palladiumgehalt aufweist, kann man die folgende Behandlung durchführen: Deloxan^®-Harz (12,5 g, 25 Gew.-%) wurde zur Lösung der freien Base (1 l) gegeben, und die Mischung wurde 5 Stunden lang unter kräftigem Rühren auf Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und 2 Tage lang gerührt. Das Harz wurde abfiltriert.)
Zur Berechnung der zur Herstellung des Benzolsulfonatsalzes erforderlichen Menge an Benzolsulfonsäure wurde ein Assay durchgeführt.
Eine Lösung von Benzolsulfonsäure (20,04 g, 1 Äq., wenn man annimmt, daß es sich bei der Säure um reines Mono hydrat handelte) in Essigsäureisopropylester (200 ml) wurde im Verlauf von 5 Minuten (wenn möglich besser noch langsamer) unter kräftigem Rühren zu der Lösung der freien Base (1 l) gegeben, wobei sich ein hellgelber Niederschlag bildete. Die Temperatur stieg von 18°C auf 22°C. Nach 10 Minuten wurde die Mischung auf 10°C abgekühlt und das Produkt abfiltriert. Das Produkt wurde mit Essigsäureisopropylester (250 ml) gewaschen, auf dem Filter trockengesaugt und dann 2 Tage lang bei 40°C im Vakuum getrocknet, wodurch man 59,0 g (61% ausgehend von 3-Benzyl-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan × 2 HCl) erhielt.
(Alternativ dazu wurde das rohe Benzolsulfonsäuresalz dargestellt, indem man eine 70%ige (w/w) wäßrige Lösung von Benzolsulfonsäure zu einer ethanolischen Lösung der freien Base gab.)
Das rohe im Untertitel genannte Produkt wird als Monohydrat isoliert.
Ethanol (500 ml) und Wasser (250 ml) wurden zu der rohen im Untertitel genannten Verbindung (50,0 g) gegeben. Die Lösung wurde auf 75°C erhitzt. Das gesamte Material war bei 55°C in Lösung gegangen. Die Lösung wurde 5 Minuten lang auf 75°C gehalten und dann im Verlauf von 1 Stunde auf 5°C abgekühlt. Die Ausfällung setzte bei 18°C ein. Die kalte Lösung wurde filtriert und das Filtrat wurde mit Ethanol:Wasser (2:1; 150 ml) gewaschen, auf dem Filter trockengesaugt und dann im Vakuum bei 40°C getrocknet, wodurch man das reine im Untertitel genannte Produkt (41,2 g, 82%) erhielt.
(Diese Umkristallisierung kann, falls erforderlich, mit größeren Lösungsmittelmengen entsprechend der Gefäßgröße durchgeführt werden, beispielsweise
EtOH: Wasser 2:1, 45 Vol. (Rückgewinnung 62%)
EtOH: Wasser 6:1, 35 Vol. (Rückgewinnung 70%).)
Das im Untertitel genannte Produkt wurde nach dem Umkristallisieren als Monohydrat (gemäß Einkristall-Röntgenstrahlbeugung) isoliert.
ii) 4-({3-[7-(3,3-Dimethyl-2-oxobutyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl]propyl}amino)benzonitril
Das rohe Benzolsulfonatsalz (50,0 g, 1,0 Äquiv., aus Schritt (i) oben) wurde zu Natronlauge (1 M, 500 ml) gegeben, wobei die Verbindung mit Dichlormethan (1,0 1, 20 Vol.) eingewaschen wurde. Die vereinigte Mischung wurde 15 Minuten lang gerührt. Die Phasen wurden dann getrennt, wobei eine kleine Menge von an der Phasengrenze befindlichem Material mit der oberen, wäßrigen Phase verblieb. Die Dichlormethanlösung wurde mit Ethanol (500 ml, 10 Vol.) versetzt, und das Lösungsmittel wurde dann abdestilliert (1,25 l). Die Kopftemperatur betrug jetzt 78°C. Die Lösung wurde auf eine Temperatur unter der Rückflußtemperatur abkühlen gelassen und mit Ethanol (250 ml, 5 Vol.) versetzt. Das Lösungsmittel wurde entfernt (250 ml). Diese warme Lösung wurde mit Ethanol auf 890 ml, 17,8 Vol. (25 Vol. unter Annahme einer 100%igen Umwandlung in die freie Base) verdünnt. Nach Erhitzen auf Rückfluß wurde die Lösung langsam abgekühlt. Bei 5°C wurde ein Impfkristall der Titelverbindung zugefügt. Die Kristallisation setzte ein und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei 5°C gerührt. Das Produkt wurde abfiltriert und mit Ethanol (2 × 50 ml, 2 × 1 Vol.) gewaschen. Das Produkt wurde dann in einem Vakuumofen 60 Stunden lang bei 40°C getrocknet, wodurch man ein schutzigweißes Pulver (26,3 g; 74%) erhielt.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7,86–7,82 (2H, m), 7,39–7,32 (3H, m), 7,30–7,26 (2H, m), 6,47 (2H, m), 4,11–4,07 (4H, m), 3,70 (2H, s), 3,36–3,33 (4H, m), 3,26 (2H, t), 3,12 (2H, d), 2,90 (2H, d), 2,28–2,21 (2H, m), 1,06 (9H, s).
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 24,07, 26,38, 41,52, 43,52, 56,17, 56,47, 63,17, 68,46, 96,61, 111,64, 121,03, 133,43.
MS (ES): m/z = 385,1 (M + H)⁺
Beispiel 4
4-{3-[7-(4-Fluorbenzyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl]-2-hydroxypropoxy}benzonitril
Eine Lösung von 4-Fluorbenzylbromid (14,17 mg, 0,075 mmol) in DCM (0,5 ml) wurde zusammen mit TEA (20 mg, 0,2 mmol) zu einer Lösung von 4-{[2-Hydroxy-3-(9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl)propyl]oxy}benzonitril (Darstellung K; 15,2 mg, 0,05 mmol) in MeCN (0,5 ml) gegeben. Die Mischung wurde 4 Tage lang bei 50°C gerührt und anschließend im Vakuum eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wurde in CHCl₃ gelöst und zu einem Festphasenextraktionsstopfen (CBA, 0,4 g) gegeben. Der Stopfen wurde mit CHCl₃ (4 × 0,3 ml) gewaschen und das Produkt wurde schließlich mit CHCl₃ : MeOH : TEA (5 × 0,3 ml, 8 : 1 : 1) eluiert, wodurch man die Titelverbindung erhielt.
MS (ES): m/z = 412,5 (M + H)⁺.
Beispiel 5
4-(2-{7-[2-(4-Methoxyphenyl)-2-oxoethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}ethoxy)benzonitril
Eine Mischung von 4-[2-(9-Oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl)ethoxy]benzonitril (Darstellung D; 68,3 mg, 0,25 mmol), 2-Brom-4'-methoxyacetophenon (68,7 mg, 0,3 mmol) und TEA (37,94 mg, 0,37 mmol) in DMF (2,5 ml) wurde 2 Tage lang bei RT und dann (da festgestellt wurde, daß die Umsetzung unvollständig war) 24 h bei 50°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und der Rückstand wurde in einer Mischung von MeCN (2,5 ml) und H₂O (0,13 ml) gelöst. Kaliumcarbonat (100 mg, 0,72 mmol) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde über Nacht bei RT gerührt. Die Mischung wurde dann filtriert, und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde in DCM (2 ml) gelöst, und diese Lösung wurde zu einem Ionenaustauscher-Festphasenextraktionsstopfen (CBA, 2 g) gegeben. Nach 80 min wurde das Produkt mit DCM:MeCN (4:1) und dann mit DCM:MeOH:TEA (8:1:1) eluiert, wodurch man ein verunreinigtes Material erhielt. Dieses Material wurde auf einem Kieselgelstopfen unter Verwendung von CHCl₃ (2 ml), CHCl₃:CH₃CN (3 × 2,5 ml, 4:1) und dann CHCl₃:MeOH (10:1) als Laufmittel aufgereinigt, was 71,5 mg (67,9%) der Titelverbindung lieferte.
MS (ES): m/z = 422,4 (M + H)⁺.
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 55,47, 55,89, 56,27, 57,17, 66,57, 66,81, 67,41, 102,99, 113,57, 115,73, 119,29, 131,56, 134,32, 162,09, 163,21, 196,25,
Beispiel 6
4-[((2S)-2-Amino-3-{7-[2-(1H-pyrrol-1-yl)ethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}propyl)oxy]benzonitril
Eine Mischung von (1S)-2-(4-Cyanophenoxy)-1-(9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-ylmethyl)ethylcarbaminsäure-tert.-butylester (Darstellung J; 100,62 mg, 0,25 mmol), 1-(2-Bromethyl)pyrrol (52,21 mg, 0,30 mmol) und TEA (37,9 mg, 0,375 mmol) in DMF (2,5 ml) wurde 2 Tage lang bei RT und dann 1 Tag lang bei 50°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der so erhaltene Rückstand wurde in Essigsäureethylester (0,5 ml) gelöst. Mit gasförmiger Salzsäure gesättigter Essigsäureethylester (2 ml) wurde zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde 1,5 h bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der so erhaltene Rückstand wurde in einer Mischung von MeCN (2,5 ml) und H₂O (0,13 ml) gelöst. Kaliumcarbonat (100 mg, 0,72 mmol) wurde zugegeben, und die Mischung wurde über Nacht bei RT gerührt. Die Mischung wurde filtriert, und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde in DCM (2 ml) gelöst, und diese Lösung wurde zu einem Ionenaustauscher-Festphasenextraktionsstopfen (CBA, 2 g) gegeben. Nach 80 min wurde das Produkt mit DCM:MeCN (4 × 2 ml, 4:1) und dann mit DCM:MeOH:TEA (8:1:1) eluiert, wodurch man 89,7 mg (90,7%) der Titelverbindung erhielt.
MS (ES): m/z = 396,0 (M)⁺
Beispiel 7
2-{7-[3-(4-Cyanoanilino)propyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}ethylcarbaminsäure-tert.-butylester
Eine Lösung von 2-Bromethylcarbaminsäure-tert.-butylester (4,21 g, 0,019 mol; siehe Darstellung R oben) in DMF (65 ml) wurde mit 4-{[3-(9-Oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl)propyl]amino}benzonitril (siehe Darstellung C oben, 4,48 g, 0,016 mol) und Triethylamin (3,27 ml, 0,024 mol) versetzt. Die Mischung wurde über Nacht bei 35°C gerührt und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (80 ml) gelöst und mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die wäßrige Phase wurde mit Dichlormethan (1 × 150 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum eingeengt. Das rohe, rotbraune Öl wurde unter Verwendung von Chloroform:Methanol:konz. NH₄OH (9:1:0,02) als Laufmittel an Kieselgel chromatographiert (×2), wodurch man 3,75 g (56%) der Titelverbindung erhielt.
¹H-NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 7,37–7,40 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,64–6,67 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,94 (bs, 2H), 3,21–3,31 (m, 4H), 3,01 (bs, 4H), 2,47–2,59 (m, 8H), 1,90 (bs, 2H), 1,39 (s, 9H)
¹³C-NMR (75 MHz, CD₃OD) δ 158,5, 134,7, 121,9, 113,2, 97,7, 80,3, 69,2, 58,8, 58,1, 57,5, 57,3, 41,9, 38,3, 28,9, 26,2.
API-MS: (M + 1) = 430 m/z
Beispiel 8
2-{7-[4-(4-Cyanophenyl)butyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}ethylcarbaminsäure-tert.-butylester
Triethylamin (2,2 ml, 0,016 mol) und 2-Bromethylcarbaminsäure-tert.-butyl (siehe Darstellung R oben, 2,83 g, 0,013 mol) wurden zu einer Lösung von 4-[4-(9-Oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl)butyl]benzonitril (siehe Darstellung G oben, 3,0 g, 0,011 mol) in DMF (50 ml) gegeben. Die Mischung wurde 24 h bei 54°C gerührt, auf 25°C abgekühlt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Chloroform gelöst und mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt und mit Chloroform (2 × 150 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum eingeengt. Das so erhaltene Material wurde an Kieselgel chromatographiert, wobei zunächst Chloroform:Acetonitril:konz. Ammoniumhydroxid (9:1:0,02) als Laufmittel verwendet wurde, bis die Verunreinigungen mit höherem R_f entfernt worden waren. Dann wurde das Laufmittel zu Chloroform:Methanol:konz. Ammoniumhydroxid (9:1:0,02) geändert. Dies lieferte 2,76 g (61%) der Titelverbindung.
¹H-NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 7,62–7,64 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,38–7,40 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 3,84 (s, 2H), 3,14–3,18 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,83–2,93 (m, 4H), 2,72–2,77 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,30–2,50 (m, 8H), 1,64–1,68 (m, 4H), 1,43 (s, 9H)
¹³C-NMR (75 MHz, CD₃OD) δ 158,4, 149,6, 133,4, 130,7, 120,1, 110,7, 79,9, 69,8, 61,1, 58,7, 57,7, 57,1, 38,0, 36,9, 30,2, 29,0, 26,7
Beispiel 9
2-{7-[(2S)-3-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}ethylcarbaminsäure-tert.-butylester
Triethylamin (8,56 ml, 0,061 mol) und 2-Bromethylcarbaminsäure-tert.-butylester (siehe Darstellung R oben, 11,0 g, 0,049 mol) wurden zu einer Lösung von 4-{[(2S)-2-Hydroxy-3-(9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl)propyl]oxy}benzonitril (siehe Darstellung B oben, 12,41 g, 0,038 mol) in DMF (100 ml) gegeben. Die Mischung wurde 20 h bei 40°C gerührt und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Chloroform (100 ml) gelöst und mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt und mit Chloroform (2 × 150 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum eingeengt.
Das rohe, braune Öl wurde an Kieselgel chromatographiert (×2), wobei zunächst Chloroform:Methanol (9:1) und dann Chloroform:Methanol:konz. Ammoniumhydroxid (9:1:0,05) als Laufmittel verwendet wurde, wodurch man 4,13 g (24%) der Titelverbindung erhielt.
¹H-NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 7,62–7,69 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,09–7,14 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,00–4,17 (m, 3H), 3,87 (s, 2H), 3,18–3,24 (m, 2H), 2,88–3,03 (m, 4H), 2,65–2,70 (m, 2H), 2,47–2,55 (m, 4H), 2,31–2,39 (m, 2H), 1,41 (s, 9H)
¹³C-NMR (75 MHz, CD₃OD) δ 163,9, 158,3, 135,3, 120,2, 116,7, 104,9, 80,0, 72,1, 70,1, 69,9, 67,0, 60,6, 60,2, 58,4, 57,8, 55,7, 38,31, 28,99.
API-MS: (M + 1) = 447 m/z
Beispiel 10
4-(2-{7-[4-(4-Pyridinyl)butyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}ethoxy)benzonitril
(i) 4-(4-Chlorbutyl)pyridin
4-Methylpyridin (8,4 g, 90 mmol) und THF (40 ml) wurden in einem getrockneten Glasgefäß gemischt, mit Stickstoff gespült und auf –60°C abgekühlt. n-BuLi (1,6 M Lösung, 61,9 ml, 99 mmol) wurde im Verlauf von 1,5 h tropfenweise zugesetzt. Die Temperatur durfte –50°C nicht übersteigen. Die Mischung wurde dann auf RT kommen gelassen, THF (20 ml) wurde zugesetzt und die Mischung wurde dann 2 h bei 45°C gerührt. Weiteres THF (20 ml) wurde zugegeben. Diese Mischung wurde auf 0°C abgekühlt und mittels gekühltem Tropftrichter zu einer 65°C heißen Lösung von 3-Brom-1-chlorpropan (14,9 g, 94,5 mmol) in THF (15 ml) getropft. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht langsam auf 0°C abkühlen gelassen. Wasser (90 ml) wurde zugegeben, und die Mischung wurde 10 min gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt und getrocknet (Na₂SO₄), wodurch man die im Untertitel genannte Verbindung in einer Ausbeute von 97,6% erhielt.
(ii) 4-(2-{7-[4-(4-Pyridinyl)butyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}ethoxy)benzonitril
4-[2-(9-Oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl)ethoxy]benzonitril (0,80 g, 2,92 mmol, siehe Darstellung D oben) wurde in MeCN (30 ml) gelöst und mit 4-(4-Chlorbutyl)pyridin (0,74 g, 4,39 mmol, aus Schritt (i) oben) und K₂CO₃ (1,62 g, 11,71 mmol) gemischt. 1 Tropfen Br₂ wurde zugegeben, und die Mischung wurde 24 h unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde filtriert und eingedampft. Aufreinigung durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von DCM:4% MeOH (gesättigt mit Ammoniak) als Laufmittel lieferte 0,68 g (57,2%) der Titelverbindung.
¹³C-NMR (CDCl₃) δ 25,78, 27,82, 34,92, 56,28, 56,50, 57,63, 58,99, 66,57, 68,11, 103,94, 115,20, 119,07, 123,75, 133,88, 149,57, 151,35, 161,91
Beispiel 11
2-{7-[4-(4-Pyridinyl)butyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}ethylcarbaminsäure-tert.-butylester
(i) 7-[4-(4-Pyridinyl)butyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester
9-Oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester (1,35 g, 5,9 mmol, siehe Darstellung A und Darstellung C(iii) oben) wurde mit 4-(4-Chlorbutyl)pyridin (1,35 g, 7,37 mmol, siehe Beispiel 10(i) oben), Br₂ (0,094 g, 0,59 mmol) und K₂CO₃ (3,26 g, 23,6 mmol) gemischt. Die Mischung wurde 3 Tage lang unter Argon auf Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, eingedampft und chromatographisch (DCM, 2–5% MeOH) aufgereinigt, wodurch man 0,97 g (44%) der im Untertitel genannten Verbindung erhielt.
¹³C-NMR (CDCl₃) δ 25,83, 27,78, 28,48, 35,09, 45,80, 47,16, 56,57, 57,42, 58,99, 67,47, 67,72, 79,00, 123,88, 149,60, 151,26, 154,49
(ii) 3-[4-(4-Pyridinyl)butyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan
7-[4-(4-Pyridinyl)butyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert.-butylester (0,9 g, 2,5 mmol, aus Schritt (i) oben) wurde in Essigsäureethylester gelöst und dann bei 0°C mit mit HCl gesättigtem Essigsäureethylester versetzt. Die Mischung wurde 1 h bei 0°C und dann über Nacht bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. CH₃CN (100 ml) und Wasser (2 ml) wurden zusammen mit K₂CO₃ (3,22 g) zugegeben. Die Mischung wurde über Nacht gerührt. Durch Filtrieren und Eindampfen erhielt man die im Untertitel genannte Verbindung in einer Ausbeute von 94%.
(iii) 2-{7-[4-(4-Pyridinyl)butyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}ethylcarbaminsäure-tert.-butyl-ester
3-[4-(4-Pyridinyl)butyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan (0,25 g, 0,96 mmol, aus Schritt (ii) oben), 2-Bromethylcarbaminsäure-tert.-butylester (0,26 g, 0,98 mmol, siehe Darstellung R oben) und K₂CO₃ (0,4 g, 2,9 mmol) wurden in CH₃CN (10 ml) gemischt und über Nacht bei 50°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, eingedampft und durch Chromatographie an Kieselgel (DCM:6% MeOH (gesättigt mit NH₃)) aufgereinigt. Weiteres Aufreinigen durch Extrahieren mit Ether:KHSO₄, Basischstellen der organischen Phase und Extraktion mit DCM lieferte die Titelverbindung in einer Ausbeute von 51%.
¹³C-NMR (CD₃OD) δ 26,65, 28,86, 29,38, 36,02, 38,00, 56,93, 57,58, 58,47, 60,93, 69,85, 79,93, 125,65, 149,85, 154,43, 158,40
Beispiel 12
Die folgenden Verbindungen wurden gemäß bzw. analog den hier beschriebenen Verfahren und/oder durch Standardverfahren der kombinatorischen Chemie in fester oder flüssiger Phase aus den entsprechenden Zwischenprodukten (wie den oben beschriebenen) dargestellt (die Massenspektren der Verbindungen sind gegebenenfalls in Klammern angeführt):
4-{3-[7-(3,3-Dimethyl-2-oxobutyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl]-2-hydroxypropoxy}benzonitril (m/z = 402,5);
4-{3-[7-(3,4-Dimethoxyphenethyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl]-2-hydroxypropoxy}benzonitril (m/z = 467,2);
4-{2-[7-(3,3-Dimethyl-2-oxobutyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl]ethoxy}benzonitril (m/z = 371,2);
4-({3-[7-(Butylsulfonyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl]propyl}amino)benzonitril (m/z = 406,2);
4-({3-[7-(3,4-Dimethoxyphenethyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl]propyl}amino)benzonitril (m/z = 450,3);
4-[4-[7-(Butylsulfonyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl]-1-(3,4-dimethoxyphenoxy)butyl]-benzonitril (m/z = 557,3);
4-{1-(3,4-Dimethoxyphenoxy)-4-[7-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl]-butyl}benzonitril (m/z = 535,3);
4-[4-[7-(3,4-Dimethoxyphenethyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl]-1-(3,4-dimethoxyphenoxy)butyl]benzonitril (m/z = 601,3);
7-[3-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-2-(4-acetyl-1-piperazinyl)ethylester (m/z = 501,3);
7-[3-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]-N-ethyl-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carboxamid (m/z = 374,2);
4-{3-[7-(Butylsulfonyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl]-2-hydroxypropoxy}benzonitril (m/z = 423,4);
7-[2-(4-Cyanophenoxy)ethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-2-(4-acetyl-1-piperazinyl)ethylester (m/z = 471,2);
7-[2-(4-Cyanophenoxy)ethyl]-N-ethyl-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carboxamid (m/z = 344,2);
4-{2-[7-(Butylsulfonyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl]ethoxy}benzonitril (m/z = 393,2);
4-{2-[7-(3,4-Dimethoxyphenethyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl]ethoxy}benzonitril (m/z = 437,2);
7-[3-(4-Cyanoanilino)propyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-2-(4-acetyl-1-piperazinyl)ethylester (m/z = 484,3);
7-[3-(4-Cyanoanilino)propyl]-N-ethyl-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carboxamid (m/z = 357,2);
7-[4-(4-Cyanophenyl)-4-(3,4-dimethoxyphenoxy)-butyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-2-(4-acetyl-1-piperazinyl)ethylester (m/z = 635,3);
4-{3-[7-(Cyclopropylmethyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl]-2-hydroxypropoxy}benzonitril (m/z = 358,5);
4-(3-{7-[2-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)-2-oxoethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}-2-hydroxypropoxy)benzonitril (m/z = 480,5);
4-(3-{7-[3-(4-Acetyl-1-piperazinyl)propyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}-2-hydroxypropoxy)benzonitril (m/z = 472,5);
2-{7-[3-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}-N-isopropylacetamid (m/z = 403,5);
4-(3-{7-[3-(Ethylsulfonyl)propyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}-2-hydroxypropoxy)benzonitril (m/z = 438,5);
4-(2-Hydroxy-3-{7-[2-(2-methoxyethoxy)ethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}propoxy)benzonitril (m/z = 406,5);
4-(2-Hydroxy-3-{7-[2-(4-methoxyphenyl)-2-oxoethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}propoxy)benzonitril (m/z = 452,5);
4-({3-[7-(Cyclopropylmethyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl]propyl}amino)benzonitril (m/z = 341,5);
4-[(3-{7-[2-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)-2-oxoethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}-propyl)amino]benzonitril (m/z = 463,5);
4-[(3-{7-[2-(4-Methyl-1,3-thiazol-5-yl)ethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}propyl)amino]benzonitril (m/z = 412,5);
4-[(3-{7-[3-(4-Acetyl-1-piperazinyl)propyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}propyl)amino]benzonitril (m/z = 455,6);
2-{7-[3-(4-Cyanoanilino)propyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}-N-isopropylacetamid (m/z = 386,5);
4-[(3-{7-[3-(Ethylsulfonyl)propyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}propyl)amino]benzonitril (m/z = 421,5);
4-[(3-{7-[2-(2-Methoxyethoxy)ethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}propyl)amino]benzonitril (m/z = 389,5);
4-({3-[7-(4-Fluorbenzyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl]propyl}amino)benzonitril (m/z = 395,5);
4-[(3-{7-[2-(4-Methoxyphenyl)-2-oxoethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}propyl)amino]benzonitril (m/z = 435,5);
4-{2-[7-(Cyclopropylmethyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl]ethoxy}benzonitril (m/z = 328,4);
4-(2-{7-[2-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)-2-oxoethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}-ethoxy)benzonitril (m/z = 450,5);
4-(2-{7-[2-(4-Methyl-1,3-thiazol-5-yl)ethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}ethoxy)benzonitril (m/z = 399,5);
4-(2-{7-[3-(4-Acetyl-1-piperazinyl)propyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}ethoxy)benzonitril (m/z = 442,5);
2-{7-[2-(4-Cyanophenoxy)ethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}-N-isopropylacetamid (m/z = 373,5);
4-(2-{7-[3-(Ethylsulfonyl)propyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}ethoxy)benzonitril (m/z = 408,5);
4-(2-{7-[2-(2-Methoxyethoxy)ethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}ethoxy)benzonitril (m/z = 376,5);
4-{2-[7-(4-Fluorbenzyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl]ethoxy}benzonitril (m/z = 382,5);
4-({3-[7-(3,3-Dimethyl-2-oxobutyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl]propyl}sulfonyl)benzonitril (m/z = 434,5);
4-({3-[7-(Cyclopropylmethyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl]propyl}sulfonyl)benzonitril (m/z = 390,5);
4-[(3-{7-[2-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)-2-oxoethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}-propyl)sulfonyl]benzonitril (m/z = 512,4);
4-[(3-{7-[2-(4-Methyl-1,3-thiazol-5-yl)ethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}propyl)sulfonyl]benzonitril (m/z = 461,4);
4-[(3-{7-[3-(4-Acetyl-1-piperazinyl)propyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}propyl)sulfonyl]benzonitril (m/z = 504,5);
2-(7-{3-[(4-Cyanophenyl)sulfonyl]propyl}-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl)-N-isopropylacetamid (m/z = 435,5);
4-[(3-{7-[3-(Ethylsulfonyl)propyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}propyl)sulfonyl]benzonitril (m/z = 470,4);
4-[(3-{7-[2-(2-Methoxyethoxy)ethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}propyl)sulfonyl]benzonitril (m/z = 438,5);
4-({3-[7-(4-Fluorbenzyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl]propyl}sulfonyl)benzonitril (m/z = 444,4);
4-[(3-{7-[2-(4-Methoxyphenyl)-2-oxoethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}propyl)sulfonyl]-benzonitril (m/z = 484,4);
4-[(3-{7-[2-(4-Fluorphenyl)-2-oxoethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}propyl)amino]benzonitril(m/z = 423,4);
4-(2-{7-[2-(4-Fluorphenyl)-2-oxoethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}ethoxy)benzonitril (m/z = 410,4);
4-{2-[7-(Tetrahydro-2H-pyran-2-ylmethyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl]ethoxy}benzonitril (m/z = 372,4);
4-(3-{7-[2-(4-Fluorphenyl)-2-oxoethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}-2-hydroxypropoxy)benzonitril (m/z = 440,4);
4-{2-Hydroxy-3-[7-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl-methyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl]propoxy}benzonitril (m/z = 402,4);
4-({3-[7-(2-Fluor-3,3-dimethylbutyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl]propyl}amino)benzonitril (m/z = 389,3);
4-({3-[7-(2-Hydroxy-3,3-dimethylbutyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl]propyl}amino)benzonitril (m/z = 387,0);
4-({3-[7-(3,3-Dimethylbutyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl]propyl}amino)benzonitril (m/z = 371,01);
4-({3-[7-(2-Oxopropyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl]propyl}amino)benzonitril (m/z = 342,92);
4-(2-{7-[3-(4-Cyanoanilino)propyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}ethoxy)benzonitril (m/z = 431,9);
4-(2-{7-[2-(4-Cyanophenoxy)ethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}ethoxy)benzonitril (m/z = 418,9);
4-(2-{7-[2-(4-Cyanophenoxy)ethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}ethyl)benzonitril (m/z = 402,9);
4-{4-[7-(3,3-Dimethyl-2-oxobutyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl]butyl}benzonitril (m/z = 383,9);
4-{2-[7-(2-Phenoxyethyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl]ethoxy}benzonitril (m/z = 393,9);
2-{7-[2-(4-Cyanophenoxy)ethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}-N,N-diethylacetamid (m/z = 387,0);
4-[(3-{7-[4-(4-Fluorphenyl)-4-oxobutyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}propyl)amino]benzonitril (m/z = 450,9);
4-({7-[3-(4-Cyanoanilino)propyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}methyl)benzonitril (m/z = 401,9);
4-{2-[7-(2,4-Difluorbenzyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl]ethoxy}benzonitril (m/z = 400,0);
4-[(3-{7-[4-(Difluormethoxy)benzyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}propyl)amino]benzonitril (m/z = 442,9);
4-[(3-{7-[2-(1H-Pyrrol-1-yl)ethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}propyl)amino]benzonitril (m/z = 379,9);
4-[(3-{7-[3-(4-Bromphenyl)-3-oxopropyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}propyl)amino]benzonitril (m/z = 496,8);
4-{2-[7-(2,2-Difluorethyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl]ethoxy}benzonitril (m/z = 337,8);
4-({3-[7-(2-Phenoxyethyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl]propyl}amino)benzonitril (m/z = 407,4);
4-(2-{7-[2-(1H-Pyrrol-1-yl)ethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}ethoxy)benzonitril (m/z = 367,4);
4-[((2S)-3-{7-[(2S)-3-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}-2-hydroxypropyl)oxy]benzonitril;
4-[((2S)-2-Hydroxy-3-{7-[2-(1H-pyrrol-1-yl)ethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}propyl)oxy]benzonitril (m/z = 397,4);
4-{2-[7-(3,3-Dimethyl-2-oxobutyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl]ethoxy}isophthalsäurenitril (m/z = 397,4);
4-(2-{7-[2-(4-Methoxyphenyl)-2-oxoethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}ethoxy)isophthalsäurenitril (m/z = 447,4);
4-(2-{7-[2-(1H-Pyrrol-1-yl)ethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}ethoxy)isophthalsäurenitril (m/z = 392,4);
2-{7-[2-(2,4-Dicyanophenoxy)ethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}ethylcarbaminsäuretert.-butylester (m/z = 442,4);
4-({(2S)-2-Amino-3-[7-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl]propyl}oxy)benzonitril (m/z = 401,0);
4-[((2S)-2-Amino-3-{7-[2-(4-methoxyphenyl)-2-oxoethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}propyl)oxy]benzonitril (m/z = 451,0);
4-{3-[7-(3,3-Dimethyl-2-oxobutyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl]propoxy}benzonitril (m/z = 386,4);
4-(3-{7-[2-(4-Fluorphenyl)-2-oxoethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}propoxy)benzonitril (m/z = 424,4);
4-(3-{7-[2-(1H-Pyrrol-1-yl)ethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}propoxy)benzonitril (m/z = 381,4);
4-(4-{7-[2-(1H-Pyrrol-1-yl)ethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}butyl)benzonitril (m/z = 379,4);
4-{[(2S)-3-(7-{2-[4-(tert.-Butoxy)phenoxy]ethyl}-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}benzonitril (m/z = 496,6);
4-[((2S)-3-{7-[2-(3,5-Dimethyl-1H-pyrazol-1-yl)ethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}-2-hydroxypropyl)oxy]benzonitril (m/z = 426,5);
4-{3-[7-(Imidazo[1,2-a]pyridin-2-ylmethyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl]propoxy}benzonitril (m/z = 418,5);
4-{3-[7-(2-Phenoxyethyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl]propoxy}benzonitril (m/z = 408,5);
4-(3-{7-[2-(3,5-Dimethyl-1H-pyrazol-1-yl)ethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}propoxy)benzonitril (m/z = 410,5);
4-({3-[7-(Imidazo[1,2-a]pyridin-2-ylmethyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl]propyl}amino)benzonitril (m/z = 417,5);
4-({3-[7-(2,4-Difluorbenzyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl]propyl}amino)benzonitril (m/z = 413,5);
4-{[3-(7-{2-[4-(tert.-Butoxy)phenoxy]ethyl}-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl)propyl]amino}benzonitril (m/z = 479,6);
4-{2-[7-(Imidazo[1,2-a]pyridin-2-ylmethyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl]ethoxy}benzonitril (m/z = 404,5);
2-{7-[2-(4-Cyanophenoxy)ethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}ethylcarbaminsäure-tert.-butylester (m/z = 417,5);
4-{[3-(7-{2-[4-(tert.-Butoxy)phenoxy]ethyl}-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl)propyl]sulfonyl}benzonitril (m/z = 528,5);
4-[(3-{7-[2-(3,5-Dimethyl-1H-pyrazol-1-yl)ethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}propyl)sulfonyl]benzonitril (m/z = 458,5);
4-({3-[7-(2,4-Difluorbenzyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl]propyl}sulfonyl)benzonitril (m/z = 462,0);
4-{2-[7-(Imidazo[1,2-a]pyridin-2-ylmethyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl]ethoxy}isophthalsäurenitril (m/z = 429,0);
4-[2-(7-{2-[4-(tert.-Butoxy)phenoxy]ethyl}-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl)ethoxy]isophthalsäurenitril (m/z = 491,6);
4-(2-{7-[2-(3,5-Dimethyl-1H-pyrazol-1-yl)ethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}ethoxy)isophthalsäurenitril (m/z = 421,5);
4-(4-{7-[2-(1H-Imidazol-4-yl)ethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}butyl)benzonitril (m/z = 380,1);
4-{4-[7-(Imidazo[1,2-a]pyridin-2-ylmethyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl]butyl}benzonitril (m/z = 416,5);
4-{4-[7-(2-Phenoxyethyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl]butyl}benzonitril (m/z = 406,5);
4-(4-{7-[2-(3,5-Dimethyl-1H-pyrazol-1-yl)ethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}butyl)benzonitril (m/z = 408,6);
4-[3-(7-{2-Oxo-2-[4-(1-pyrrolidinyl)phenyl]ethyl}-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl)propoxy]benzonitril (m/z = 475);
4-(3-{7-[2-(4-Hydroxyphenyl)-2-oxoethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}propoxy)benzonitril (m/z = 422);
4-(3-{7-[2-(4-Methylphenyl)-2-oxoethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}propoxy)benzonitril (m/z = 420);
4-(3-{7-[2-(4-Methoxyphenyl)-2-oxoethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}propoxy)benzonitril (m/z = 436);
4-(3-{7-[2-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)-2-oxoethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}propoxy)benzonitril (m/z = 464);
4-(2-{7-[2-(2,6-Dimethylphenoxy)-1-methylethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}ethoxy)benzonitril (m/z = 436);
4-(3-{7-[2-Oxo-2-(3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-6-yl)ethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}propoxy)benzonitril (m/z = 477);
2-{7-[3-(4-Cyanophenoxy)propyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}ethylcarbaminsäure-tert.-butylester (m/z = 431);
N-(tert.-Butyl)-N'-(2-{7-[3-(4-cyanophenoxy)propyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}ethyl)harnstoff (m/z = 430);
2-({7-[2-(4-Cyanophenoxy)ethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}methyl)-1-pyrrolidincarbonsäure-tert.-butylester (m/z = 457);
4-{[3-(7-Benzyl-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl)propyl]amino}benzonitril (m/z = 377);
4-[(3-{7-[3-(4-Cyanoanilino)propyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}propyl)amino]benzonitril (m/z = 445);
2-{7-[2-(4-Nitrophenoxy)ethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}ethylcarbaminsäure-tert.-butylester (m/z = 437);
2-[7-(2-{4-[(Methylsulfonyl)amino]phenoxy}ethyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl]ethylcarbaminsäure-tert.-butylester;
2-{7-[2-(4-Aminophenoxy)ethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}ethylcarbaminsäure-tert.-butylester;
4-({3-[7-(Phenylsulfonyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl]propyl}amino)benzonitril; und
4-({3-[7-(3,3-Dimethyl-2-oxobutyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl]propyl}amino)benzamid.
Beispiel 13
Die Titelverbindungen der obigen Beispiele wurden in Test A oben getestet, wobei gefunden wurde, daß alle D₁₀-Werte von über 6,0 haben.
Abkürzungen

Ac

= Acetyl

API

= Ionisierung bei Normaldruck (in bezug auf MS)

aq.

= wäßrig

br

= breit (in bezug auf NMR)

Bt

= Benzotriazol

t-BuOH

= tert.-Butanol

CI

= chemische Ionisierung (in bezug auf MS)

mCPBA

= meta-Chlorperoxybenzoesäure

d

= Dublett (in bezug auf NMR)

DBU =

= Diazabicyclo[5.4.0]-7-undecen

DCM

= Dichlormethan

dd

= Dublett von Dubletts (in Bezug auf NMR)

DMAP

= 4-Dimethylaminopyridin

DMF

= N,N-Dimethylformamid

DMSO

= Dimethylsulfoxid

EDC

= 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimid

Et

= Ethyl

EtOAc

= Essigsäureethylester

Äq.

= Äquivalente

ES

= elektrobesproeiing (in Bezug auf MS)

FAB

= Fast Atom Bombardement (in Bezug auf MS)

h

= Stunde(n)

HCl

= Salzsäure

HEPES

= 4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinethansulfonsäure

HPLC

= Hochleistungsflüssigchromatographie

IMS

= vergällter Alkohol

IPA

= Isopropylalkohol (2-Propanol)

m

= Multiplett (in Bezug auf NMR)

Me

= Methyl

MeCN

= Acetonitril

MeOH

= Methanol

min.

= Minute (n)

Schmp.

= Schmelzpunkt

MS

= Massenspektroskopie

NADPH

= Nicotinamid-Adenindinukleotidphosphat, reduzierte Form

OAc

= Acetat

Pd/C

= Palladium-auf-Aktivkohle

q

= Quartett (in Bezug auf NMR)

RT

= Raumtemperatur

s

= Singlett (in Bezug auf NMR)

t

= Triplett (in Bezug auf NMR)

TEA

= Triethylamin

THF

= Tetrahydrofuran

DC

= Dünnschichtchromatographie

Die Präfixe n, s, i, t und tert haben ihre üblichen Bedeutungen: normal, iso, sekundär und tertiär.

Claims

Verbindungen der Formel I
in welcher R¹ für C_1-12-Alkyl steht (wobei die Alkylgruppe gegebenenfalls durch eine oder mehrere aus Halogen, Cyano, Nitro, Aryl, Het¹, -C(O)R^5a, -OR^5b, -N(R⁶)R^5c, -C(O)XR⁷, -C(O)N(R⁸)R^5d und -S(O)₂R⁹ ausgewählte Gruppen substituiert und/oder terminiert ist) oder R¹ für -C(O)XR⁷, -C(O)N(R⁸)R^5d oder -S(O)₂R⁹ steht; R^5a bis R^5d jeweils unabhängig voneinander für H, C_1-6-Alkyl (wobei die letztgenannte Gruppe gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus -OH, Halogen, Cyano, Nitro, Aryl und Het² substituiert und/oder terminiert ist), Aryl oder Het³ stehen oder R^5d zusammen mit R⁸ für C_3-6-Alkylen steht (wobei die Alkylengruppe gegebenenfalls durch ein O-Atom unterbrochen ist und/oder gegebenenfalls durch eine oder mehrere C_1-3-Alkylgruppen substituiert ist); R⁶ für H, C_1-6-Alkyl (gegebenenfalls substituiert und/oder terminiert durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus -OH, Halogen, Cyano, Nitro und Aryl), Aryl, -C(O)R^10a, -C(O)OR^10b oder -C(O)N(H)R^10c steht; R^10a, R^10b und R^10c unabhängig voneinander für C_1-6-Alkyl (gegebenenfalls substituiert und/oder terminiert durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus -OH, Halogen, Cyano, Nitro und Aryl) oder Aryl stehen oder R^10a für H steht; R⁷ für C_1-12-Alkyl (gegebenenfalls substituiert und/oder terminiert durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus -OH, Halogen, Cyano, Nitro, Aryl, C_1-6-Alkoxy und Het⁴) steht; R⁸ für H, C_1-12-Alkyl, C_1-6-Alkoxy (wobei die beiden letztgenannten Gruppen gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus -OH, Halogen, Cyano, Nitro, C_1-4-Alkyl und C_1-4-Alkoxy substituiert und/oder terminiert sind), -D-Aryl, -D-Aryloxy, -D-Het⁵, -D-N(H)C(O)R^11a, -D-S(O)₂R^12a, -D-C(O)R^11b, -D-C(O)OR^12b oder -D-C(O)N(R^11c)R^11d steht, oder R⁸ zusammen mit R^5d für C_3-6-Alkylen steht (wobei die Alkylengruppe gegebenenfalls durch ein O-Atom unterbrochen und/oder gegebenenfalls durch eine oder mehrere C_1-3-Alkylgruppen substituiert ist); R^11a bis R^11d unabhängig voneinander für H, C_1-6-Alkyl (gegebenenfalls substituiert und/oder terminiert durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus -OH, Halogen, Cyano, Nitro und Aryl) oder Aryl stehen oder R^11c und R^11d zusammen für C_3-6-Alkylen stehen; R⁹, R^12a und R^12b unabhängig voneinander für C_1-6-Alkyl (gegebenenfalls substituiert und/oder terminiert durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus -OH, Halogen, Cyano, Nitro und Aryl) oder Aryl stehen; D für eine direkte Bindung oder C_1-6-Alkylen steht; X für O oder S steht; R² für H, Halogen, C_1-6-Alkyl, -OR¹³ oder -E-N(R¹⁴)R¹⁵ oder zusammen mit R³ für =O steht; R³ für H oder C_1-6-Alkyl steht oder zusammen mit R² für =O steht; R¹³ für H, C_1-6-Alkyl, -E-Aryl, -E-Het⁶, -C(O)R^16a, -C(O)OR^16b oder -C(O)N(R^17a)R^17b steht; R¹⁴ für H, C_1-6-Alkyl, -E-Aryl, -E-Het⁶, -C(O)R^16a, -C(O)OR^16b, -S(O)₂OR^16c, -[C(O)]_pN(R^17a)R^17b oder -C(NH)NH₂ steht; R¹⁵ für H, C_1-6-Alkyl, -E-Aryl oder -C(O)R^16d steht; R^16a bis R^16d jeweils unabhängig voneinander für C_1-6-Alkyl (gegebenenfalls substituiert und/oder terminiert durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus Halogen, Aryl und Het⁷), Aryl oder Het⁸ stehen oder R^16a und R^16d unabhängig voneinander für H stehen; R^17a und R^17b jeweils unabhängig voneinander für H oder C_1-6-Alkyl (gegebenenfalls substituiert und/oder terminiert durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus Halogen, Aryl und Het⁹), Aryl oder Het¹⁰ stehen oder zusammen für C_3-6-Alkylen, gegebenenfalls unterbrochen durch ein O-Atom, stehen; E jeweils für eine direkte Bindung oder C_1-4-Alkylen steht; p für 1 oder 2 steht; Het¹ bis Het¹⁰ unabhängig voneinander für fünf- bis zwölfgliedrige heterocyclische Gruppen mit einem oder mehreren Heteroatomen ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und/oder Schwefel stehen, wobei diese Gruppen gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus -OH, Oxo, Halogen, Cyano, Nitro, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, Aryl, Aryloxy, -N(R^18a)R^18b, -C(O)R^18c, -C(O)OR^18d, -C(O)N(R^18e)R^18f, -N(R^18g)C(O)R^18h und -N(R^18h)S(O)₂R^18j substituiert sind; R^18a bis R^18j unabhängig voneinander für C_1-6-Alkyl oder Aryl stehen oder R^18a bis R¹⁸ⁱ unabhängig voneinander für H stehen; A für eine direkte Bindung, -J-, -J-N(R¹⁹)- oder -J-O- steht (wobei in den beiden letztgenannten Gruppen N(R¹⁹)- bzw. O- an das Kohlenstoffatom gebunden ist, das R² und R³ trägt); B für -Z-, -Z-N(R²⁰)-, -N(R²⁰)-Z-, -Z-S(O)_n-, -Z-O- (wobei in den beiden letztgenannten Gruppen Z an das Kohlenstoffatom gebunden ist, das R² und R³ trägt), -N(R²⁰)C(O)O-Z- (wobei in der letztgenannten Gruppe -N(R²⁰) an das Kohlenstoffatom gebunden ist, das R² und R³ trägt) oder -C(O)N(R²⁰)- (wobei in der letztgenannten Gruppe -C(O) an das Kohlenstoffatom gebunden ist, das R² und R³ trägt) steht; J für C_1-6-Alkylen steht, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus -OH, Halogen und Amino; Z für eine direkte Bindung oder C_1-4-Alkylen steht; n für 0, 1 oder 2 steht; R¹⁹ und R²⁰ unabhängig voneinander für H oder C_1-6-Alkyl stehen; G für CH oder N steht; R⁴ für einen oder mehrere gegebenenfalls vorhandene Substituenten ausgewählt aus -OH, Cyano, Halogen, Nitro, C_1-6-Alkyl (gegebenenfalls terminiert durch -N(H)C(O)OR^21a), C_1-6-Alkoxy, -N(R^22a)R^22b, -C(O)R^22c, -C(O)OR^22d, -C(O)N(R^22e)R^22f, -N(R^22g)C(O)R^22h, -N(R²²ⁱ)C(O)N(R^22j)R^22k, -N(R^22m)S(O)₂R^21b, -S(O)₂R^21c und/oder -OS(O)₂R^21d steht; R^21a bis R^21d unabhängig voneinander für C_1-6-Alkyl stehen; R^22a und R^22b unabhängig voneinander für H oder C_1-6-Alkyl stehen oder zusammen für C_3-6-Alkylen stehen, wodurch ein vier- bis siebengliedriger, stickstoffhaltiger Ring gebildet wird; R^22c bis R^22m unabhängig voneinander für H oder C_1-6-Alkyl stehen; und R⁴¹ bis R⁴⁶ unabhängig voneinander für H oder C_1-3-Alkyl stehen; wobei die Aryl- und Aryloxygruppen, wenn nicht anders angegeben, jeweils gegebenenfalls substituiert sind: mit der Maßgabe, daß (a) es sich bei der Verbindung nicht: um 3,7-Dibenzoyl-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan handelt; (b) wenn A für -J-N (R¹⁹)- oder -J-O- steht, (i) J nicht für C₁-Alkylen steht; und (ii) B nicht für -N(R²⁰)-, N(R²⁰)-Z- (wobei in der letztgenannten Gruppe N(R²⁰) an das Kohlenstoffatom gebunden ist, das R² und R³ trägt), -S(O)_n-, -O- oder -N(R²⁰)C(O)O-Z-, wobei R² und R³ zusammen nicht für =O stehen, steht; und (c) wenn R² für -OR¹³ oder -N(R¹⁴)(R¹⁵) steht, (i) A nicht für -J-N R¹⁹)- oder -J-O- steht; und (ii) B nicht für -N(R²⁰)-, -N(R²⁰)-Z- (wobei in der letztgenannten Gruppe N(R²⁰) an das Kohlenstoffatom gebunden ist, das R² und R³ trägt), -S(O)_n-, -O- oder -N(R²⁰)C(O)O-Z- steht; und deren pharmazeutisch annehmbare Salze und Solvate.
Verbindungen nach Anspruch 1, wobei es sich bei den gegebenenfalls an Aryl- und Aryloxygruppen vorhandenen Substituenten um eine oder mehrere Gruppe ausgewählt aus -OH, Halogen, Cyano, Nitro, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, -N(R^22a)R^22b, -C(O)R^22c, -C(O)OR^22d, -C(O)N(R^22e)R^22f, -N(R^22g)C(O)R^22h, -N(R^22m)S(O)₂R^21b, -S(O)₂R^21c und/oder -OS(O)₂R^21d handelt, wobei R^21b bis R^21d und R^22a bis R^22m wie in Anspruch 1 definiert sind.
Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, wobei R⁴¹ bis R⁴⁶ unabhängig voneinander für H stehen.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei R¹ für C_1-8-Alkyl steht (wobei die Alkylgruppe gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus Halogen, gegebenenfalls substituiertem Aryl, gegebenenfalls substituiertem Het¹, -C(O)R^5a, -OR^5b, -N(R⁶)R^5c, -C(O)N(R⁸)R^5d und -S(O)₂R⁹) substituiert und/oder terminiert ist) steht oder R¹ für -C(O)OR⁷, -C(O)N(R⁸)R^5d oder -S(O)₂R⁹ steht.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei R^5a bis R^5d jeweils unabhängig voneinander für H, C_1-6-Alkyl (wobei die letztgenannte Gruppe gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus Halogen, Cyano, Nitro und Aryl substituiert und/oder terminiert ist), Aryl (wobei die letztgenannte Gruppe gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, N (R^22a)R^22b (wobei in der letztgenannten Gruppe R^22a und R^22b zusammen für C_3-6-Alkylen stehen), C_1-4-Alkyl und C_1-4-Alkoxy (wobei die beiden letztgenannten Gruppen gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert sind) substituiert ist) oder Het³ stehen oder R^5d zusammen mit R⁸ für C_4-5-Alkylen steht (wobei die Alkylengruppe gegebenenfalls durch ein O-Atom unterbrochen ist).
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei R⁶ für H, C_1-6-Alkyl, Aryl (wobei die letztgenannte Gruppe gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus Halogen, Cyano, Nitro, C_1-4-Alkyl und C_1-4-Alkoxy -C(O)R^10a, -C(O)OR^10b oder substituiert ist), C(O)N(H)R^10c (wobei R^10c für C_1-4-Alkyl steht) steht.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei R⁸ für H, C_1-6-Alkyl (wobei die letztgenannte Gruppe gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus Halogen, Cyano und Nitro substituiert und/oder terminiert ist), -D-Aryl, -D-Aryloxy, -D-Het⁵, -D-N(H)C(O)R^11a oder -D-C(O)R^11b steht oder R⁸ zusammen mit R^5d für C_4-5-Alkylen steht (wobei die Alkylengruppe gegebenenfalls durch ein O-Atom unterbrochen ist).
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei R⁷ für C_1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert und/oder terminiert durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus Halogen, Aryl, C_1-4-Alkoxy und Het⁴, steht.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei R⁹ für C_1-6-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere Halogengruppen) oder Aryl (wobei die letztgenannte Gruppe gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, Halogen, Nitro und Cyano substituiert ist) steht.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei D für eine direkte Bindung oder C_1-3-Alkylen steht.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei R^10a und R^10b für C_1-4-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus Halogen und Aryl) oder Aryl (wobei die letztgenannte Gruppe gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus Halogen, Cyano, Nitro, C_1-4-Alkyl und C_1-4-Alkoxy substituiert ist) stehen.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 11, wobei R^11a und R^11b unabhängig voneinander für C_1-4-Alkyl (gegebenenfalls substituiert und/oder terminiert durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus Halogen, Cyano, Nitro und Aryl) oder Aryl stehen.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 12, wobei R² für H, Halogen, C_1-3-Alkyl, -OR¹³ oder -N(H)R¹⁴ steht oder zusammen mit R³ für =O steht.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 13, wobei R³ für H oder C_1-3-Alkyl steht oder zusammen mit R² für =O steht.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 14, wobei R¹³ für H, C_1-4-Alkyl, -E-Aryl (gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus Cyano, Halogen, Nitro, C_1-4-Alkyl und C_1-4-Alkoxy) oder -E-Het⁶ steht.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 14, wobei R¹⁴ für H, C_1-6-Alkyl, -E-Aryl (wobei die Arylgruppe gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus Cyano, Halogen, Nitro, C_1-4-Alkyl und C_1-4-Alkoxy substituiert ist), -C(O)R^16a -C(O)OR^16b, -S(O)₂R^16c, -C(O)N(R^17a)R^17b oder -C(NH)NH₂ steht.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 14 und 16, wobei R^16a bis R^16c unabhängig voneinander für C_1-6-Alkyl stehen oder R^16a für H steht.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 14, 16 und 17, wobei R^17a und R^17b unabhängig voneinander für H oder C_1-4-Alkyl stehen.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 18, wobei E für eine direkte Bindung oder C_1-2-Alkylen steht.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 19, wobei Het¹ bis Het⁶ gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus Oxo, Halogen, Cyano, Nitro, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, -N(R^18a)R^18b, -C(O)R^18c oder -C(O)OR^18d substituiert sind.
Verbindungen nach Anspruch 20, wobei R^18a bis R^18d unabhängig voneinander für H, C_1-4-Alkyl oder Aryl stehen.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 21, wobei A für -J-, -J-N(R¹⁹)- oder -J-O- steht.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 22, wobei B für -Z-, -Z-N(R²⁰)-, -N(R²⁰)-Z-, -Z-S(O)_n-, -Z-O- oder -N(R²⁰)C(O)O-Z- steht.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 23, wobei J für C_1-4-Alkylen steht.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 24, wobei Z für eine direkte Bindung oder C_1-3-Alkylen steht.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 25, wobei n für 0 oder 2 steht.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 26, wobei R¹⁹ und R²⁰ (je nach Fall) für H oder C_1-4-Alkyl stehen.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 27, wobei, wenn G für N steht, sich G in der ortho- oder der para-Stellung relativ zur Verknüpfungsstelle von B befindet.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 28, wobei, wenn G für N steht, R⁴ fehlt oder für eine einzelne Cyanogruppe steht.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 28, wobei R⁴ aus -OH, Cyano, Halogen, Nitro, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, -C(O)N(R^22e)R^22f, -N(R^22g)C(O)R^22h und/oder -N(R^22m)S(O)₂-C_1-4-Alkyl ausgewählt ist.
Verbindungen nach Anspruch 30, wobei R⁴ für eine oder zwei Cyanogruppen in der ortho- und/oder para-Stellung zu B steht.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 28, 30 und 31, wobei R^22e bis R^22m unabhängig voneinander für H oder C_1-4-Alkyl stehen.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 27 und 30 bis 32, wobei G für CH steht.
Verbindungen, bei denen es sich um: 4-{2-[7-(3,3-Dimethyl-2-oxobutyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl]ethyl}benzonitril; 7-[4-(4-Cyanophenyl)-4-(3,4-dimethoxyphenoxy)butyl]-N-ethyl-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäureamid; 4-({3-[7-(3,3-Dimethyl-2-oxobutyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl]propyl}amino)benzonitril; 4-{3-[7-(4-Fluorbenzyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl]-2-hydroxypropoxy}benzonitril; 4-(2-{7-[2-(4-Methoxyphenyl)-2-oxoethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}ethoxy)benzonitril; 4-[((2S)-2-Amino-3-{7-[2-(1H-pyrrol-1-yl)ethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}propyl)oxy]benzonitril; 2-{7-[3-(4-Cyanoanilino)propyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}ethylcarbaminsäure-tert.-butylester; 2-{7-[4-(4-Cyanophenyl)butyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}ethylcarbaminsäure-tert.-butylester; 2-{7-[(2S)-3-(4-cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}ethylcarbaminsäure-tert.-butylester; 4-(2-{7-[4-(4-Pyridinyl)butyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}ethoxy)benzonitril; 2-{7-[4-(4-Pyridinyl)butyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}ethylcarbaminsäure-tert.-butylester; 4-{3-[7-(3,3-Dimethyl-2-oxobutyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl]-2-hydroxypropoxy}benzonitril; 4-{3-[7-(3,4-Dimethoxphenethyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl]-2-hydroxypropoxy}benzonitril; 4-{2-[7-(3,3-Dimethyl-2-oxobutyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl]-ethoxy}benzonitril; 4-({3-[7-(Butylsulfonyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl]propyl}amino)benzonitril; 4-({3-[7-(3,4-Dimethoxyphenethyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl]propyl}amino)benzonitril; 4-[4-[7-(Butylsulfonyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl]-1-(3,4-dimethoxyphenoxy)butyl]-benzonitril; 4-{1-(3,4-Dimethoxyphenoxy)-4-[7-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl]butyl}benzonitril; 4-[4-[7-(3,4-Dimethoxyphenethyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl]-1-(3,4-dimethoxyphenoxy)-butyl]benzonitril; 2-(4-Acetyl-1-piperazinyl)ethyl-7-[3-(4-cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carboxylat; 7-[3-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]-N-ethyl-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carboxamid; 4-{3-[7-(Butylsulfonyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl]-2-hydroxypropoxy}benzonitril; 2-(4-Acetyl-1-piperazinyl)ethyl-7-[2-(4-cyanophenoxy)ethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carboxylat; 7-[2-(4-Cyanophenoxy)ethyl]-N-ethyl-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carboxamid; 4-{2-[7-(Butylsulfonyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl]ethoxy}benzonitril; 4-{2-[7-(3,4-Dimethoxyphenethyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl]ethoxy}benzonitril; 2-(4-Acetyl-1-piperazinyl)ethyl-7-[3-(4-cyanoanilino)propyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carboxylat; 7-[3-(4-Cyanoanilino)propyl]-N-ethyl-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carboxamid; 2-(4-Acetyl-1-piperazinyl)ethyl-7-[4-(4-cyanophenyl-4-(3,4-dimethoxyphenoxy)butyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carboxylat; 4-{3-[7-(Cyclopropylmethyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl]-2-hydroxypropoxy}benzonitril; 4-(3-{7-[2-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)-2-oxoethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}-2-hydroxypropoxy)benzonitril; 4-(3-{7-[3-(4-Acetyl-1-piperazinyl)propyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}-2-hydroxypropoxy)benzonitril; 2-{7-[3-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}-N-isopropylacetamid; 4-(3-{7-[3-(Ethylsulfonyl)propyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}-2-hydroxypropoxy)benzonitril; 4-(2-Hydroxy-3-{7-[2-(2-methoxyethoxy)ethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-y}propoxy)benzonitril; 4-(2-Hydroxy-3-{7-[2-(4-methoxphenyl)-2-oxoethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-y}propoxy)benzonitril; 4-({3-[7-(Cyclopropylmethyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-y]propyl}amino)benzonitril; 4-[(3-{7-[2-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)-2-oxoethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-y}propyl)amino]benzonitril; 4-[(3-{7-[2-(4-Methyl-1,3-thiazol-5-yl)ethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-y}propyl)amino]benzonitril; 4-[(3-{7-[3-(4-Acetyl-1-piperazinyl)propyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-y}propyl)amino]benzonitril; 2-{7-[3-(4-Cyanoanilino)propyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}-N-isopropylacetamid; 4-[(3-{7-[3-(Ethylsulfonyl)propyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}propyl)amino]benzonitril; 4-[(3-{7-[2-(2-Methoxyethoxy)ethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}propyl)amino]benzonitril; 4-({3-[7-(4-Fluorbenzyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl]propyl}amino)benzonitril; 4-[(3-{7-[2-(4-Methoxyphenyl)-2-oxoethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}propyl)amino]benzonitril; 4-{2-[7-(Cyclopropylmethyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl]ethoxy}benzonitril; 4-(2-{7-[2-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)-2-oxoethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}ethoxy)benzonitril; 4-(2-{7-[2-(4-Methyl-1,3-thiazol-5-yl)ethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}ethoxy)benzonitril; 4-(2-{7-[3-(4-Acetyl-1-piperazinyl)propyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}ethoxy)benzonitril; 2-{7-[2-(4-Cyanophenoxy)ethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}-N-isopropylacetamid; 4-(2-{7-[3-(Ethylsulfonyl)propyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}ethoxy)benzonitril; 4-(2-{7-[2-(2-Methoxyethoxy)ethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}ethoxy)benzonitril; 4-{2-[7-(4-Fluorbenzyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl]ethoxy}benzonitril; 4-({3-[7-(3,3-Dimethyl-2-oxobutyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl]propyl}sulfonyl)benzonitril; 4-({3-[7-(Cyclopropylmethyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl]propyl}sulfonyl)benzonitril; 4-[(3-{7-[2-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)-2-oxoethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl]propyl}sulfonyl)benzonitril; 4-[(3-{7-[2-(4-Methyl-1,3-thiazol-5-yl)ethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}propyl)sulfonyl]benzonitril; 4-[(3-{7-[3-(4-Acetyl-1-piperazinyl)propyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}propyl)sulfonyl]-benzonitril; 2-(7-{3-[(4-Cyanophenyl)sulfonyl]propyl}-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl)-N-isopropylacetamid; 4-[(3-{7-[3-(Ethylsulfonyl)propyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}propyl)sulfonyl]benzonitril; 4-[(3-{7-[2-(2-Methoxyethoxy)ethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}propyl)sulfonyl]benzonitril; 4-({3-[7-(4-Fluorbenzyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl]propyl}sulfonyl)benzonitril; 4-[(3-{7-[2-(4-Methoxyphenyl)-2-oxoethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}propyl)sulfonyl]benzonitril; 4-[(3-{7-[2-(4-Fluorphenyl)-2-oxoethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}propyl)amino]benzonitril; 4-(2-{7-[2-(4-Fluorphenyl)-2-oxoethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}ethoxy)benzonitril; 4-{2-[7-(Tetrahydro-2H-pyran-2-ylmethyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl]ethoxy}benzonitril; 4-(3-{7-[2-(4-Fluorphenyl)-2-oxoethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}-2-hydroxypropoxy)benzonitril; 4-{2-Hydroxy-3-[7-(tetrahydro-2H-pyran-2-ylmethyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl]propoxy}benzonitril; 4-({3-[7-(2-Fluor-3,3-dimethylbutyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-y]propyl}amino)benzonitril; 4-({3-[7-(2-Hydroxy-3,3-dimethylbutyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-y]propyl}amino)benzonitril; 4-({3-[7-(3,3-Dimethylbutyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-y]propyl}amino)benzonitril; 4-({3-[7-(2-Oxopropyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-y]propyl}amino)benzonitril; 4-(2-{7-[3-(4-Cyanoanilino)propyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-y}ethoxy)benzonitril; 4-(2-{7-[2-(4-Cyanophenoxy)ethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-y}ethoxy)benzonitril; 4-(2-{7-[2-(4-Cyanophenoxy)ethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}ethyl)benzonitril; 4-{4-[7-(3,3-Dimethyl-2-oxobutyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl]butyl}benzonitril; 4-{2-[7-(2-Phenoxyethyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl]ethoxy}benzonitril; 2-{7-[2-(4-Cyanophenoxy)ethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}-N,N-diethylacetamid; 4-[(3-{7-[4-(4-Fluorphenyl)-4-oxobutyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}propyl)amino]benzonitril; 4-({7-[3-(4-Cyanoanilino)propyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}methyl)benzonitril; 4-{2-[7-(2,4-Difluorbenzyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl]ethoxy}benzonitril; 4-[(3-{7-[4-(Difluormethoxy)benzyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}propyl)amino]benzonitril; 4-[(3-{7-[2-(1H-Pyrrol-1-yl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}propyl)amino]benzonitril; 4-[(3-{7-[3-(4-Bromphenyl)-3-oxopropyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}propyl)amino]benzonitril; 4-{2-[7-(2,2-Difluorethyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl]ethoxy}benzonitril; 4-({3-[7-(2-Phenoxyethyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl]propyl}amino)benzonitril; 4-(2-{7-[2-(1H-Pyrrol-1-yl)ethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}ethoxy)benzonitril; 4-[((2S)-3-{7-[(2S)-3-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}-2-hydroxypropyl)oxy]benzonitril; 4-[((2S)-2-Hydroxy-3-{7-[2-(1H-Pyrrol-1-yl)ethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}propyl)oxy]benzonitril; 4-{2-[7-(3,3-Dimethyl-2-oxobutyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl]ethoxy}isophthalsäuredinitril; 4-(2-{7-[2-(4-Methoxyphenyl)-2-oxoethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}ethoxy)isophthalsäuredinitril; 4-(2-{7-[2-(1H-Pyrrol-1-yl)ethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}ethoxy)isophthalsäuredinitril; 2-{7-[2-(2,4-Dicyanophenoxy)ethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}ethylcarbaminsäure-tert.-butylester; 4-({(2S)-2-Amino-3-[7-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl]propyl}oxy)benzonitril; 4-[((2S)-2-Amino-3-{7-[2-(4-methoxyphenyl)-2-oxoethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}propyl)oxy]benzonitril; 4-{3-[7-(3,3-Dimethyl-2-oxobutyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl]propoxy}benzonitril; 4-(3-{7-[2-(4-Fluorphenyl)-2-oxoethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}propoxy)benzonitril; 4-(3-{7-[2-(1H-Pyrrol-1-yl)ethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}propoxy)benzonitril; 4-(4-{7-[2-(1H-Pyrrol-1-yl)ethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}butyl)benzonitril; 4-{[(2S)-3-(7-{2-[4-tert.-Butoxy)phenoxy]ethyl}-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}benzonitril; 4-[((2S)-3-{7-[2-(3,5-Dimethyl-1H-pyrazol-1-yl)-ethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}-2-hydroxypropyl)oxy]benzonitril; 4-{3-[7(Imidazol[1,2-a]pyridin-2-ylmethyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl]propoxy}benzonitril; 4-{3-[7(2-Phenoxyethyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl]propoxy}benzonitril; 4-(3-{7-[2-(3,5-Dimethyl-1H-pyrazol-1-yl)ethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}propoxy)benzonitril; 4-({3-[7-(Imidazo[1,2-a]pyridin-2-ylmethyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl]propyl}amino)benzonitril; 4-({3-[7-(2,4-Difluorbenzyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl]propyl}amino)benzonitril; 4-{[3-(7-{2-(tert.-Butoxy)phenoxy]ethyl}-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl)propyl]amino}benzonitril; 4-{2-[7-(Imidazo[1,2-a]pyridin-2-ylmethyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl]ethoxy}benzonitril; 2-{7-[2-(4-Cyanophenoxy)ethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}ethylcarbaminsäure-tert.-butylester; 4-{[3-(7-{2-[4-(tert.-Butoxy)phenoxy]ethyl}-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl)propyl]sulfonyl}benzonitril; 4-[(3-{7-[2-(3,5-Dimethyl-1H-pyrazol-1-yl)ethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}propyl)sulfonyl]benzonitril; 4-({3-[7-(2,4-Difluorbenzyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl]propyl}sulfonyl)benzonitril; 4-{2-[7-(Imidazo[1,2-a]pyridin-2-ylmethyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl]ethoxy}isophthalsäuredinitril; 4-[2-(7-{2-[4-(tert.-Butoxy)phenoxy]ethyl}-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl)ethoxy]isophthalsäuredinitril; 4-(2-{7-[2-(3,5-Dimethyl-1H-pyrazol-1-yl)ethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}ethoxy)isophthalsäuredinitril; 4-(4-{7-[2-(1H-Imidazol-4-yl)ethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}butyl)benzonitril; 4-{4-[7-(Imidazo[1,2-a]pyridin-2-ylmethyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl]butyl}benzonitril; 4-{4-[7-(2-Phenoxyethyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl]butyl}benzonitril; 4-(4-{7-[2-(3,5-Dimethyl-1H-pyrazol-1-yl)ethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}butyl)benzonitril; 4-[3-(7-{2-Oxo-2-[4-(1-pyrrolidinyl)phenyl]ethyl}-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl)propoxy]benzonitril; 4-(3-{7-[2-(4-Hydroxyphenyl)-2-oxoethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}propoxy)benzonitril; 4-(3-{7-[2-(4-Methylphenyl)-2-oxoethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}propoxy)benzonitril; 4-(3-{7-[2-(4-Methoxyphenyl)-2-oxoethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}propoxy)benzonitril; 4-(3-{7-[2-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)-2-oxoethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}propoxy)benzonitril; 4-(2-{7-[2-(2,6-Dimethylphenoxy)-1-methylethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}ethoxy)benzonitril; 4-(3-{7-[2-Oxo-2-(3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-6-yl)ethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}propoxy)benzonitril; 2-{7-[3-(4-Cyanophenoxy)propyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}ethylcarbaminsäure-tert.-butylester; N-(tert.-Butyl)-N'-(2-{7-[3-(4-cyanophenoxy)propyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}ethyl)harnstoff; 2-({7-[2-(4-Cyanophenoxy)ethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}methyl)-1-pyrrolidincarboxylat-tert.-butylester; 4-{[3-(7-Benzyl-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl)propyl]amino}benzonitril; 4-[(3-{7-[3-(4-Cyanoanilino)propyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}propyl)amino]benzonitril; 2-{7-[2-(4-Nitrophenoxy)ethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}ethylcarbaminsäure-tert.-butylester (m/z = 437); 2-[7-(2-{4-[(Methylsulfonyl)amino]phenoxy}ethyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl]ethyl-carbaminsäure-tert.-butylester; 2-{7-[2-(4-Aminophenoxy)ethyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl}ethylcarbaminsäure-tert.-butylester; 4-({3-[7-(Phenylsulfonyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl]propyl}amino)benzonitril oder 4-({3-[7-(3,3-Dimethyl-2-oxobutyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-3-yl]propyl}amino)benzamid handelt.
Pharmazeutische Formulierung, enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 34 in einer Mischung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Adjuvans, Verdünnungsmittel oder Träger.
Pharmazeutische Formulierung zur Verwendung für die Prophylaxe oder die Behandlung einer Arrhythmie, enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 34.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 34 zur Verwendung als Arzneimittel.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 34 zur Verwendung für die Prophylaxe oder die Behandlung einer Arrhythmie.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 34 als Wirkstoff zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung für die Prophylaxis oder die Behandlung einer Arrhythmie.
Verwendung nach Anspruch 39, wobei es sich bei der Arrhythmie um eine Vorhofarrhythmie oder eine ventrikuläre Arrhythmie handelt.
Verfahren zur Herstellung einer wie in Anspruch 1 definierten Verbindung der Formel I, bei dem man: (a) eine Verbindung der Formel II
in welcher R², R³, R⁴, R⁴¹ bis R⁴⁶, A, B und G wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einer Verbindung der Formel III R¹-L¹ IIIin welcher L¹ für eine Abgangsgruppe steht und R¹ wie in Anspruch 1 definiert ist, umsetzt; (b) bei Verbindungen der Formel I, in denen R¹ für -C(O)XR⁷ oder -C(O)N(R⁸)R^5d steht, eine Verbindung der Formel IV
in welcher R², R³, R⁴, R⁴¹ bis R⁴⁶, A, B und G wie in Anspruch 1 definiert sind und L¹ wie oben definiert ist, mit einer Verbindung der Formel V R²⁴-H Vin welcher R²⁴ für -XR⁷ oder -N(R⁸)R^5d steht und R^5d, R⁷, R⁸ und X wie in Anspruch 1 definiert sind, umsetzt; (c) bei Verbindungen, in denen R¹ für -C(O)N(H)R⁸ steht, eine wie oben definierte Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel VI R⁸-N=C=O VIin welcher R⁸ wie in Anspruch 1 definiert ist, umsetzt; (d) eine Verbindung der Formel VII
in welcher R¹ und R⁴¹ bis R⁴⁶ wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einer Verbindung der Formel VIII
in welcher L² für eine Abgangsgruppe steht und R², R³, R⁴, A, B und G wie in Anspruch 1 definiert sind, umsetzt; (e) bei Verbindungen der Formel I, in denen A für CH₂ steht und R² für -OH oder -N(H)R¹⁴ steht, eine wie oben definierte Verbindung der Formel VII mit einer Verbindung der Formel IX
in welcher Y for O oder N(R¹⁴) steht und R³, R⁴, R¹⁴, B und G wie in Anspruch 1 definiert sind, umsetzt; (f) bei Verbindungen der Formel I, in denen B für -Z-O- steht, eine Verbindung der Formel X
in welcher R¹, R², R³, R⁴¹ bis R⁴⁶, A und Z wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einer Verbindung der Formel XI
in welcher R⁴ und G wie in Anspruch 1 definiert sind, umsetzt; (g) bei Verbindungen der Formel I, in welchen G für N und B für -Z-O- steht, eine wie oben definierte Verbindung der Formel X mit einer Verbindung der Formel XII
in welcher R⁴ wie in Anspruch 1 definiert ist und L² wie oben definiert ist, umsetzt; (h) bei Verbindungen der Formel I, in denen R² für -OR¹³ steht, wobei R¹³ für C_1-6-Alkyl, -E-Aryl oder -E-Het⁶ steht, eine Verbindung der Formel I, in welcher R² für OH steht, mit einer Verbindung der Formel XIII R^13aOH XIIIin welcher R^13a für C_1-6-Alkyl, -E-Aryl oder -E-Het⁶ steht und E und Het⁶ wie in Anspruch 1 definiert sind, umsetzt; (i) bei Verbindungen der Formel I, in denen R² für -OR¹³ steht, wobei R¹³ für C_1-6-Alkyl, -E-Aryl oder -E-Het⁶ steht, eine Verbindung der Formel XIV
in welcher R¹, R³, R⁴, R⁴¹ bis R⁴⁶, A, B und G wie in Anspruch 1 definiert sind und L² wie oben definiert ist, mit einer wie oben definierten Verbindung der Formel XIII umsetzt; (j) bei Verbindungen der Formel I, in denen R² für -E-NH₂ steht, eine Verbindung der Formel XV
in welcher R¹, R³, R⁴, R⁴¹ bis R⁴⁶, A, B, E und G wie in Anspruch 1 definiert sind, reduziert; (k) bei Verbindungen der Formel I, in denen R² für -E-N(R¹⁴)R¹⁵ steht, wobei R¹⁴ für C_1-6-Alkyl, -E-Aryl, -E-Het⁶, -C(O)R^16a, -C(O)OR^16b, -S(O)₂R^16c oder -C(O)N(R^17a)R^17b steht, eine Verbindung der Formel I, in welcher R² für -E-N(H)R¹⁵ steht, mit einer Verbindung der Formel XVI R^14a-L¹ XVI,in welcher R^14a für C_1-6-Alkyl, -E-Aryl, -E-Het⁶, -C(O)R^16a, C(O)OR^16b, -S(O)₂R^16c oder -C(O)N(R^17a)R^17b steht und R^16a, R^16b, R^16c, R^17a, R^17b, Het⁶ und E wie in Anspruch 1 definiert sind und L¹ wie oben definiert ist, umsetzt; (l) bei Verbindungen der Formel I, in denen R² für -E-N(R¹⁵)C(O)N(H)R^17a steht, eine Verbindung der Formel I, in welcher R² für -E-N(H)R¹⁵ steht, mit einer Verbindung der Formel XVII R^17a-N=C=O XVII,wobei R^17a wie in Anspruch 1 definiert ist, umsetzt; (m) bei Verbindungen der Formel I, in denen R² für -E-N(H)[C(O)]₂NH₂ steht, eine Verbindung der Formel I, in welcher R² für -E-NH₂ steht, mit Oxalsäurediamid umsetzt; (n) bei Verbindungen der Formel I, in denen R² für -E-N(H)C(NH)NH₂ steht, eine Verbindung der Formel I, in welcher R² für -E-NH₂ steht, mit einer Verbindung der Formel XVIII R²³O-C(=NH)NH₂ XVIIIoder einem N-geschützten Derivat davon, wobei R²³ wie oben definiert ist, umsetzt; (o) bei Verbindungen der Formel I, in denen R² für -OR¹³ steht, wobei R¹³ für -C(O)R^16a-C(O)OR^16b oder -C(O)N(R^17a)R^17b steht, eine Verbindung der Formel I, in welcher R² für -OH steht, mit einer Verbindung der Formel XIX R^13b-L³ XIX,wobei R^13b für -C(O)R^16a, -C(O)OR^16b oder -C(O)N(R^17a)R^17b, L³ für eine Abgangsgruppe steht, und R^16a, R^16b, R^17a und R^17b wie in Anspruch 1 definiert sind, umsetzt; (p) bei Verbindungen der Formel I, in denen R² für H oder -OH steht und R³ für H steht, eine Verbindung der Formel I, in welcher R² und R³ zusammen für =O stehen, reduziert; (q) bei Verbindungen der Formel I, in denen R² für Halogen steht, eine entsprechende Verbindung der Formel I, in welcher R² für -OH steht, mit einem entsprechenden Halogenierungsmittel substituiert; (r) bei Verbindungen der Formel I, in denen R² und R³ für H stehen, A für -J- steht, und B für -N(R²⁰)-Z- steht (wobei -N(R²⁰) an das Kohlenstoffatom gebunden ist, das R² und R³ trägt), eine Verbindung der Formel XX
in welcher R¹, R², R³, R²⁰, R⁴¹ bis R⁴⁶ und J wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einer Verbindung der Formel XXI
in welcher R⁴, G und Z wie in Anspruch 1 definiert sind und L² wie oben definiert ist, umsetzt; (s) bei Verbindungen der Formel I, in denen A für C₂-Alkylen steht und R² und R³ zusammen für =O stehen, eine wie oben definierte Verbindung der Formel VII mit einer Verbindung der Formel XXII
in welcher B, G und R⁴ wie in Anspruch 1 definiert sind, umsetzt; (t) bei Verbindungen der Formel I, in denen R¹ für -C(O)XR⁷, -C(O)N(R⁸)R^5d oder -S(O)₂R⁹ steht, eine Verbindung der Formel XXIII
in welcher R^1a für -C(O)XR⁷, -C(O)N(R⁸)R^5d oder -S(O)₂R⁹ steht und R^5d, R⁷, R⁸, R⁹ und R⁴¹ bis R⁴⁶ wie in Anspruch 1 definiert sind und L² wie oben definiert ist, mit einer Verbindung der Formel XXIV
in welcher R², R³, R⁴, A, B und G wie in Anspruch 1 definiert sind, umsetzt; (u) bei Verbindungen der Formel I, bei denen es sich um Oxabispidin-Stickstoff-N-Oxidderivate handelt, den entsprechenden Oxabispidinstickstoff einer entsprechenden Verbindung der Formel I oxidiert; (v) bei Verbindungen der Formel I, bei denen es sich um quaternäre C_1-4-Alkylammoniumsalzderivate handelt, in denen die Alkylgruppe an einen Oxabispidinstickstoff gebunden ist, eine entsprechende Verbindung der Formel I am Oxabispidinstickstoff mit einer Verbindung der Formel XXV R²⁵-L⁴ XXVin welcher R²⁵ für C_1-4-Alkyl steht und L⁴ für eine Abgangsgruppe steht, umsetzt; (w) bei Verbindungen der Formel I, in denen R¹ für -C(O)XR⁷, -C(O)N(R⁸)R^5d oder -S(O)₂R⁹ steht, eine Verbindung der Formel XLVII
in welcher A, B, G, R¹, R², R³, R⁴ und R⁴¹ bis R⁴⁶ wie in Anspruch 1 definiert sind, einer dehydratisierenden Cyclisierung unterzieht; (x) einen R⁴-Substituenten in einen anderen umwandelt; (y) einen oder mehrere (weitere) R⁴-Substituenten in den aromatischen Ring einführt; oder (z) ein geschütztes Derivat einer wie in Anspruch 1 definierten Verbindung der Formel I entschützt.
Verbindungen der Formel I, in denen R¹ für -S(O)₂R⁹ steht, wobei R⁹ für gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht; R⁴¹ bis R⁴⁶ alle für H stehen; G für CH steht; A für eine direkte Bindung steht; B für eine direkte Bindung steht; R² für H oder C_1-6-Alkyl steht; R³ für H oder C_1-6-Alkyl steht; und/oder R⁴ fehlt oder für eine bis drei Halogen-, Methyl-, Methoxy- oder Nitrogruppen steht.
Verbindungen nach Anspruch 42, wobei R⁹ für 2- oder 4-Fluorphenyl, 2- oder 4-Chlorphenyl, 4-Bromphenyl, 4-Methylphenyl, 4-Methoxyphenyl, 2- oder 4-Nitrophenyl, 2,4,6-Trimethylphenyl oder unsubstituiertes Phenyl steht.
Verbindungen nach Anspruch 43, wobei R² und R³ beide für H stehen, R⁴ fehlt und R⁹ für unsubstituiertes Phenyl steht.
Verbindungen der Formel II, wie in Anspruch 41 definiert, und deren Salze und Solvate.
Verbindungen nach Anspruch 45, in welchen R⁴¹ bis R⁴⁶ alle für H stehen; G für CH steht; A für eine direkte Bindung steht; B für eine direkte Bindung steht; R² für H oder C_1-6-Alkyl steht; R³ für H oder C_1-6-Alkyl steht; und/oder R⁴ fehlt oder für eine bis drei Halogen-, Methyl-, Methoxy- oder Nitrogruppen steht.
Verbindungen nach Anspruch 46, wobei R² und R³ beide für H stehen und R⁴ fehlt.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 45 bis 47, wobei es sich bei dem Salz um ein Hydrochlorid-, Sulfat- oder Hemisulfatsalz handelt.
Verbindungen nach Anspruch 48, wobei es sich bei dem Salz um ein Dihydrochlorid handelt.
Verbindungen nach Anspruch 49, wobei es sich bei dem Salz um ein Dihydrochlorid-hydrat handelt.
Verbindungen nach Anspruch 50, wobei es sich bei dem Hydrat um ein Hemihydrat handelt.
Verbindungen der Formel IV, wie in Anspruch 41 definiert, und deren Salze und Solvate.
Verbindungen der Formel VII, wie in Anspruch 41 definiert, und deren Salze und Solvate, mit der Maßgabe, daß R¹ nicht für -S(O)₂R⁹ steht, wobei R⁹ für unsubstituiertes Phenyl steht.
Verbindungen der Formel X, wie in Anspruch 41 definiert, und deren Salze und Solvate.
Verbindungen der Formel XIV, wie in Anspruch 41 definiert, und deren Salze und Solvate.
Verbindungen der Formel XV, wie in Anspruch 41 definiert, und deren Salze und Solvate.
Verbindungen der Formel XX, wie in Anspruch 41 definiert, und deren Salze und Solvate.
Verbindungen der Formel XXIII, wie in Anspruch 41 definiert, und deren Salze und Solvate, mit der Maßgabe, daß L² nicht für Iod steht.
Verbindungen der Formel XXXIX
und deren geschützte Derivate, wobei R^1a wie in Anspruch 42 definiert ist und R⁴¹ bis R⁴⁶ wie in Anspruch 1 definiert sind.
Verbindungen der der Formel XLII
und deren Salze und Solvate, wobei die Verbindung an den Kohlenstoffatomen, an die die Substituenten R⁴³ und R⁴⁴ gebunden sind enantiomerisch (oder diastereomerisch) angereichert ist, R^1a wie in Anspruch 41 definiert ist und R⁴¹ bis R⁴⁶ wie in Anspruch 1 definiert sind.
Verfahren zur Herstellung einer wie in Anspruch 41 definierten Verbindung der Formel XXIII, in welcher L² für Halogen steht, bei dem man eine wie in Anspruch 59 definierte Verbindung der Formel XXXIX mit einem Halogenierungsmittel umsetzt.
Verfahren nach Anspruch 61, wobei es sich bei dem Halogenierungsmittel um Triphenylphosphin oder Bis(diphenylphosphino)ethan kombiniert mit Halogen handelt.
Verfahren nach Anspruch 62, wobei es sich bei dem Halogen um Iod handelt.
Verfahren zur Herstellung einer wie in Anspruch 59 definierten Verbindung der Formel XXXIX, bei dem man eine wie in Anspruch 60 definierte Verbindung der Formel XLII mit Wasser umsetzt.
Verfahren nach Anspruch 64, wobei in den Verbindungen der Formeln XXXIX und XLII R^1a für -S(O)₂R⁹ steht.
Verfahren nach Anspruch 65, wobei R⁹ für gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht.
Verfahren nach einem der Ansprüche 64 bis 66, wobei die Umsetzung in Gegenwart eines sauren Katalysators durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 67, wobei es sich bei dem sauren Katalysator um Schwefelsäure handelt.
Verfahren zur Herstellung einer wie in Anspruch 60 oder in Anspruch 65 oder in Anspruch 66 definierten Verbindung der Formel XLII, bei dem man eine Verbindung der Formel XLIII
in welcher die wellenförmige Bindung auf eine gegebenenfalls R-, S- oder gemischte R- und S-Stereochemie am asymmetrischen Kohlenstoffatom hindeutet und R⁴¹, R⁴³ und R⁴⁵ wie in Anspruch 1 definiert sind und L² wie in Anspruch 41 definiert ist, mit einer Verbindung der Formel XLIV R^1aNH₂ XLIVumsetzt, wobei die Verbindung der Formel XLIII am Kohlenstoffatom, an das der R⁴³-Substituent gebunden ist, enantiomerisch angereichert ist und R^1a wie in Anspruch 41 definiert ist.
Verfahren nach Anspruch 69, wobei die Umsetzung in Gegenwart einer Base durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 70, wobei es sich bei der Base um Natriumhydroxid handelt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 69 bis 71, wobei das Verfahren in Gegenwart von Wasser als Lösungsmittel durchgeführt wird.