SK286723B6

SK286723B6 - Oxabispidínové zlúčeniny využiteľné na liečenie srdcových arytmií a spôsob ich prípravy

Info

Publication number: SK286723B6
Application number: SK506-2002A
Authority: SK
Inventors: Annika BJ�RE; Magnus BJ�RSNE; David Clading-Boel; Kurt-J�Rgen Hoffman; John Pavey; Fritiof Pont�N; Gert Strandlund; Peder Svensson; Colin Thomson; Michael Wilstermann
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 1999-10-18
Filing date: 2000-10-13
Publication date: 2009-04-06
Also published as: ATE292134T1; BR0014804A; HUP0204085A2; NO327977B1; RS50760B; CN101265262A; KR20020038956A; MXPA02003848A; IL183854A0; CU23210A3; UA75052C2; DE60019158D1; IS6346A; EP1235831A2; HRP20020336B1; AR039226A2; IS2224B; EE200200203A; AU769513B2; JP2003512352A

Abstract

Opísané sú oxabispidínové zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktoré sú využiteľné pri profylaxii a liečení arytmií, predovšetkým atriálnych a ventrikulárnych arytmií, a spôsob ich prípravy.

Description

Predložený vynález sa týka nových farmaceutický využiteľných oxabispidinových zlúčenín, predovšetkým zlúčenín, ktoré sú využiteľné pri liečení srdcových arytmií a spôsobu ich prípravy.

Doterajší stav techniky

Srdcové arytmie sa dajú definovať ako abnormality frekvencie, pravidelnosti alebo miesta pôvodu srdcového impulzu alebo ako porúch kondukcie, ktoré spôsobuje abnormálny sled aktivácie. Arytmie sa môžu klasifikovať klinicky prostredníctvom predpokladaného miesta pôvodu (t. j. ako supraventrikulárne vrátane atriálnych a atrioventrikulárnych, arytmie a ventrikuláme arytmie) a/alebo prostredníctvom frekvencie (t. j. bradyarytmie (pomalé) a tachyarytmie (rýchle)).

Pri liečení srdcových arytmií, negatívny záver v klinických pokusoch (pozri napríklad záver (Cardiac Arrhythmia Suppression Trial (CAST) uvedený v New England Joumal of Medicíne, 321, 406 (1989)) s „tradičnými“ antiarytmickými liečivami, ktoré pôsobia primáme spomalením rýchlosti kondukcie (trieda I antiarytmických liečiv), naznačila vývoj liečiv smerom k zlúčeninám, ktoré selektívne spomaľujú repolarizáciu srdca, teda predlžujú QT interval. Trieda III antiarytmických liečiv sa môže definovať ako liečivá, ktoré predlžujú trans-membránový účinok potenciálneho trvania (ktoré môže byť spôsobené blokovaním vonkajších prúdov K⁺ alebo zvýšením vnútorných prúdov iónov) a odolnosť, bez ovplyvnenia srdcovej kondukcie.

Jednou z kľúčových nevýhod doteraz známych liečiv, ktoré pôsobia spomaľovaním repolarizácie (trieda III alebo ďalšie) je to, že o všetkých je známe, že vykazujú osobitú formu proarytmie známu ako torsades de pointes („otočenie bodov“), čo môže byť niekedy fatálne. Z hľadiska bezpečnosti, minimalizácia tohto fenomému (o ktorom sa tiež zistilo, že sa vyskytuje ako následok podávania ne-kardiálnych liečiv, ako sú fenotiazíny, tricyklické antidepresíva, antihistamíny a antibiotiká) je kľúčovým problémom, ktorý je potrebné riešiť pri zabezpečovaní účinných antiarytmických liečiv.

Antiarytmické liečivá na báze bispidínov (3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonány) sú známe okrem iného z medzinárodných patentových prihlášok WO 91/07405 a WO 99/31100, európskych patentových prihlášok EP 306 871, EP 308 843 a EP 655 228 a amerických patentov US 3,962,449, US 4,556,662, US 4,550,112, US 4,459,301 a US 5,468,858, ako aj z publikácií, ktoré okrem iného zahrnujú J. Med. Chem. 39, 2559, (1996), Pharmacol. Res., 24, 149 (1991), Circulation, 90, 2032 (1994) a Anál. Sci. 9, 429, (1993). Oxabispidínové zlúčeniny nie sú ani opísané ani odporúčané v žiadnom z týchto dokumentov.

Určité oxabispidínové zlúčeniny sú opísané ako chemické rarity v Chem. Ber., 96, 2872 (1963). To, že sa tieto zlúčeniny môžu použiť pri liečení arytmií, nie je spomenuté ani naznačené.

Prekvapujúco sme zistili, že nová skupina zlúčenín na báze oxabispidínu vykazuje elektrofyziologickú aktivitu, výhodne elektrofyziologickú aktivitu triedy III, a očakáva sa, že tieto zlúčeniny budú využiteľné pri liečení srdcových arytmií.

Podstata vy nálezu

Predložený vynález sa týka oxabispidinových zlúčenín všeobecného vzorca (I),

R^:

v ktorom

R¹ znamená C].|2-alkylovú skupinu (pričom táto alkylová skupina je prípadne substituovaná a/alebo zakončená jednou alebo viacerými skupinami zvolenými zo súboru zahrnujúceho halogén, kyanoskupinu, nitroskupinu, arylovú skupinu, Het¹, -C(O)R^>a, -OR^5b, -N(R⁶)R^5c,

-C(O)XR⁷, -C(O)N(R⁸)R^5d, a -S(O)2R⁹), alebo R¹ predstavuje -C(O)XR⁷, -C(O)N(R⁸)R^5d alebo -S(O)2R⁹;

R^5a až R^5d navzájom nezávisle od seba, znamenajú vždy H, C,.5-alkylovú skupinu (pričom posledne uvedená skupina je prípadne substituovaná a/alebo zakončená jedným alebo viacerými substituentmi zvolenými zo súboru zahrnujúceho -OH, halogén, kyanoskupinu, nitroskupinu, arylovú skupinu a Het²), arylová skupina alebo Het³, alebo R^5d, spolu s R⁸, predstavuje C3.₆-alkylénovú skupinu (pričom alkylénová skupina je prípadne prerušená atómom kyslíka a/alebo je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými C|_₃-alkylovými skupinami);

R⁶ znamená H, Ci_₆-alkylovú skupinu (prípadne substituovanú a/alebo zakončenú jedným alebo viacerými substituentmi zvolenými zo súboru zahrnujúceho -OH, halogén, kyanoskupinu, nitroskupinu a arylovú skupinu), arylovú skupinu, -C(O)R^l0a, -C(O)OR^l0b alebo -C(O)N(H)R^10c;

R^IOa, R¹⁰“ a R^IOc, navzájom nezávisle od seba, predstavujú C₁.₆-alkylovú skupinu (prípadne substituovanú a/alebo zakončenú jedným alebo viacerými substituentmi zvolenými zo súboru zahrnujúceho -OH, halogén, kyanoskupinu, nitroskupinu a arylovú skupinu), arylovú skupinu, alebo R^,Oa znamená H;

R⁷ predstavuje C|.i₂-alkylovú skupinu (prípadne substituovanú a/alebo zakončenú jedným alebo viacerými substituentmi zvolenými zo súboru zahrnujúceho -OH, halogén, kyanoskupinu, nitroskupinu, arylovú skupinu, C|.₆-alkoxyskupinu a Het⁴);

R⁸ znamená H, Ci_|2-alkylovú skupinu, C1.6-alkoxyskupinu (pričom posledné dve uvedené skupiny sú prípadne substituované a/alebo zakončené jedným alebo viacerými substituentmi zvolenými zo súboru zahrnujúceho -OH, halogén, kyanoskupinu, nitroskupinu, Ci_4-alkylovú skupinu a C1.4-alkoxyskupinu), -D-aryl, -D-aryloxy, -D-Het⁵, -D-N(H)C(O)R^lla, -D-S(O)2R^l2a, -D-C(O)R^llb, -D-C(O)OR^12b, -D-C(O)N(R^llc)R^lld, alebo R⁸, spolu s R^5d, predstavuje C₃.₆-alkylénovú skupinu (pričom alkylénová skupina je prípadne prerušená atómom kyslíka a/alebo je prípadne substituovaná jednou alebo viacerými Ci_₃-alkylovými skupinami);

R^llaažR^lld navzájom nezávisle od seba predstavujú H, C|.6-alkylovú skupinu (prípadne substituovanú a/alebo zakončenú jedným alebo viacerými substituentmi zvolenými zo súboru zahrnujúceho -OH, halogén, kyanoskupinu, nitroskupinu a arylovú skupinu), arylovú skupinu, alebo R^llc a R^lld spolu znamenajú C3.₆-alkylénovú skupinu;

R⁹, R^12a a R^12b, navzájom nezávisle od seba, predstavujú C_b6-alkylovú skupinu (pripadne substituovanú a/alebo zakončenú jedným alebo viacerými substituentmi zvolenými zo súboru zahrnujúceho -OH, halogén, kyanoskupinu, nitroskupinu a arylovú skupinu) alebo arylovú skupinu;

D znamená priamu väzbu alebo C|.₆-alkylénovú skupinu;

X predstavuje O alebo S;

R² znamená H, halogén, C_w-alkylovú skupinu, -OR¹³, -E-N(R^I4)R¹⁵ alebo, spolu s R³, predstavuje =0;

R^J znamená H, C|.₆-alkylovú skupinu alebo, spolu s R², predstavuje -O;

R'³znamená H, C,._s-alkyloú skupinu, -E-aryl, -E-Het⁶, -C(O)R^l6a, -C(O)OR^16b alebo -C(O)N(R^l7a)R^17b;

R¹⁴ predstavuje H, C^-alkylovú skupinu, -E-aryl, -E-Het⁶, -C(O)R^l6a, -C(O)OR^l6b, -S(O)2R^16c, -[C(O)]pN(R^l7a)R^17balebo -C(NH)NH₂;

R¹⁵ znamená H, C|.₆-alkyl, -E-aryl alebo -C(O)R^l6d;

R^l6a až R^l6d navzájom nezávisle od seba, predstavuje v každom tu uvedenom prípade, C[.₆-alkylovú skupinu (prípadne substituovanú a/alebo zakončenú jedným alebo viacerými substituentmi zvolenými zo súboru zahrnujúceho halogén, arylovú skupinu a Het⁷), arylovú skupinu, Het⁸, alebo R^l6a a R^l6d navzájom nezávisle predstavujú H;

R^,a aR^bbnavzájom nezávisle od seba, znamenajú, v každom tu uvedenom prípade, H alebo C|.₆-alkylovú skupinu (prípadne substituovanú a/alebo zakončenú jedným alebo viacerými substituentmi zvolenými zo súboru zahrnujúceho halogén, arylovú skupinu a Het⁹), arylovú skupinu, Het¹⁰, alebo spolu predstavujú C₃.₆-alkylénovú skupinu, prípadne prerušenú atómom O;

E znamená, v každom tu uvedenom prípade, priamu väzbu alebo C].₄-alkylénovú skupinu;

p predstavuje 1 alebo 2;

Het¹ až Het¹⁰ navzájom nezávisle od seba, znamenajú päť- až dvanásť-členné heterocyklické skupiny obsahujúce jednej alebo viac heteroatómov zvolených zo súboru zahrnujúceho kyslík, dusík a/alebo síru, pričom tieto skupiny sú prípadne substituované jedným alebo viacerými substituentmi zvolenými zo súboru zahrnujúceho -OH, oxoskupinu, halogén, kyanoskupinu, nitroskupinu, C|.6-alkylovú skupinu, CK)-alkoxy-skupinu, arylovú skupinu, aryloxyskupinu, -N(R^18a)R^18b, -C(O)R^l8c, -C(O)OR^18d, -C(O)N(R^18e)R^18f, -N(R^l8B)C(O)R^18ha -N(R^l8i)S(O)2R^l8j;

R^l8a až R^ľ8j navzájom nezávisle od seba, predstavujú C|.6-alkylovú skupinu, arylovú skupinu alebo R^läa až R¹⁸' navzájom nezávisle znamenajú H;

A predstavuje priamu väzbu, -J-, -J-N(R¹⁹)- alebo -J-O- (pričom v posledných dvoch uvedených skupinách, N(R¹⁹)- alebo O-je pripojené k atómu uhlíka nesúcemu R² a R³);

B znamená -Z-, -Z-N(R²⁰)-, -N(R²⁰)-Z-, -Z-S(O)_n-, -Z-O- (pričom v posledných dvoch uvedených skupinách, Z je pripojený k atómu uhlíka nesúcemu R² a R³), -N(R²⁰)C(O)O-Z-, (pričom v poslednej skupine, -N(R²⁰) je pripojená k atómu uhlíka nesúcemu R² a R³) alebo -C(O)N(R²⁰)- (pričom v poslednej skupine, -C(O) je pripojené a atómu uhlíka nesúcemu R² a R³);

J predstavuje C| ₆₁-alkylénovú skupinu, prípadne substituovanú jedným alebo viacerými substituentmi zvolenými zo súboru zahrňujúceho -OH, halogén a aminoskupinu;

Z znamená priamu väzbu alebo C^-alkylénovú skupinu;

n predstavuje 0, 1 alebo 2;

R¹⁹ a R²⁰ navzájom nezávisle od seba, predstavujú H alebo Ci^-alkylovú skupinu;

G znamená CH alebo N;

R⁴ predstavuje jeden alebo viac ľubovoľných substituentov zvolených zo súboru zahrnujúceho -OH, kyanoskupinu, halogén, nitroskupinu, Ci_6-alkylovú skupinu (prípadne zakončenú skupinou -N(H)C(O)OR^2la), Cb6-alkoxyskupinu, skupinu -N(R^22a)R^22b, -C(O)R^22c, -C(O)OR^22d, -C(O)N(R^22e)R^22ľ, -N(R^22g)C(O)R^22h, -N(R^22l)C(O)N(R^22j)R^22k, -N(R^22m)S(O)2R^21b, -S(O)2R^2lc, a/alebo skupinu -OS(O)₂R^2ld;

R^2la až R^2ld navzájom nezávisle od seba, znamenajú C_b6-alkylovú skupinu;

R^22a a R^22b navzájom nezávisle od seba, prestavujú H, C|.₆-alkylovú skupinu alebo spolu predstavujú C₃.₆-alkylénovú skupinu, pričom výsledkom je štvor- až sedem-členný kruh obsahujúci dusík;

R^22c až R^22nl navzájom nezávisle od seba, predstavujú H alebo Cu,-alkylovú skupinu; a R⁴¹ až R⁴⁶ navzájom nezávisle od seba, znamenajú H alebo Ci_3-alkylovú skupinu; pričom každá arylová skupina a aryloxyskupina, pokiaľ nie je definované inak, je ľubovoľne substituovaná; pod podmienkou, že (a) zlúčenina neznamená:

3,7-dibenzoyl-9-oxa-3,7-diazabicyklo [3.3.1 J nonán:

(b) ak A predstavuje -J-N(R¹⁹)- alebo -J-Ο-, potom:

(i) J neznamená C_ralkylénovú skupinu; a (ii) B neznamená -N(R²⁰)-, -N(R²⁰)-Z- (pričom v posledne uvedenej skupine N(R²⁰) je pripojené k atómu uhlíka nesúcemu R² a R³), -S(O)_n-, -O- alebo -N(R²⁰)C(O)O-Z- ak R² a R³ spolu neznamenajú ^_O; a (c) ak R² predstavuje -OR¹³ alebo -N(R¹⁴)(R¹⁵), potom:

(i) A neznamená -J-N(R¹⁹)- alebo -J-O-; a (ii) B nepredstavuje -N(R²⁰)-, -N(R²⁰)-Z- (pričom v posledne uvedenej skupine N(R²⁰) je pripojené k atómu uhlíka nesúcemu R² a R³), -S(O)_n-, -O- alebo -N(R²⁰)C(O)O-Z-;

alebo ich farmaceutický prijateľného derivátu; pričom zlúčeniny sa v ďalšom uvádzajú ako „zlúčeniny podľa vynálezu“.

Pokiaľ nie jc definované inak, tu uvedené alkylové skupiny a alkoxyskupiny môžu mať lineárny reťazec alebo v prípade dostatočného počtu (t. j. najmenej troch) atómov uhlíka byť rozvetvené a/alebo cyklické. Okrem toho, v prípade dostatočného počtu (t. j. najmenej štyroch) atómov uhlíka, môžu byť takéto alkylové skupiny a alkoxyskupiny tiež sčasti cyklické/’acyklické. Takéto alkylové skupiny a alkoxyskupiny môžu byť tiež nasýtené alebo v prípade dostatočného počtu (t. j. najmenej dvoch) atómov uhlíka byť nenasýtené a/alebo prerušené jedným alebo viacerými atómami kyslíka a/alebo atómami síry. Pokiaľ nie je uvedené inak, alkylové skupiny a alkoxyskupiny môžu byť tiež substituované jedným alebo viacerými atómami halogénu, a predovšetkým atómami fluóru.

Pokiaľ nie je uvedené inak, tu definované alkylénové skupiny môžu mať lineárny reťazec alebo v prípade dostatočného počtu (t. j. najmenej dvoch) atómov uhlíka mať rozvetvený reťazec. Takéto alkylénové reťazce môžu byť tiež nasýtené alebo v prípade dostatočného počtu (t. j. najmenej dvoch) atómov uhlíka, môžu byť nenasýtené a/alebo prerušené jedným alebo viacerými atómami kyslíka a/alebo síry. Pokiaľ nie je uvedené inak, alkylénové skupiny môžu byť tiež substituované jedným alebo viacerými atómami halogénu.

Výraz „arylová skupina“, ako sa tu používa, znamená C₆.,₀-arylové skupiny, ako je fenyl, naftyl a podobne. Výraz „aryloxyskupina“, ako sa tu používa, znamená C₆.|₀-aryloxyskupiny, ako je fenoxy, naftoxy a podobne. Aby sa zabránilo pochybnostiam, aryloxyskupiny, na ktoré sa tu odkazuje, sú pripojené ku zvyšku molekuly prostredníctvom atómu kyslíka oxyskupiny. Pokiaľ nie je uvedené inak, arylové skupiny a aryloxyskupiny môžu byť substituované jedným alebo viacerými substituentmi, ako sú substituenty zvolené sú súboru zahrnujúceho -OH, halogén, kyanoskupinu, nitroskupinu, C-alkylovú skupinu, Cj.e-alkoxyskupinu, -N(R^22a)R^22b, -C(O)R^22c, -C(O)OR^22d, -C(O)N(R^22e)R^22f, -N(R^22g)C(O)R^22b, -N(R^Í2m)S(O)2R^2lb, -S(O)2R^2|C, a/alebo -OS(O)₂R^21d (kde R^21b až R^2ld a R^22a až R^22m majú definované významy). V prípade substituenta, arylové skupiny a aryloxyskupiny sú výhodne substituované jedným až tromi substitutentmi.

Výraz „halogén“, ako sa tu používa, zahrnuje fluór-, chlór-, bróm- a jód-.

Skupiny Het (Het¹, Het², Het³, Het⁴, Het⁵, Het⁶, Het⁷, Het⁸, Het⁹ a Het¹⁰), ktoré možno uviesť, zahrnujú také skupiny, ktoré obsahujú 1 až 4 heteroatómy (zvolené zo skupiny zahrnujúcej kyslík, dusík a/alebo síru) a v ktorých celkový počet atómov v kruhovom systéme predstavuje medzi päť a dvanásť. Skupiny Het (Het¹, Het², Het³, Het⁴, Het⁵, Het⁶, Het⁷, Het⁸, Het⁹ a Het¹⁰) môžu byť úplne nasýtené, celkom aromatické, čiastočne aromatické a/alebo bicyklické, pokiaľ ide o ich charakter. Heterocyklické skupiny, ktoré možno spomenúť, zahrnujú benzodioxanyl, benzodioxepanyl, benzodioxolyl, benzoťuranyl, benzimidazolyl, benzomorfolinyl, benzoxazinonyl, benzotiofenyl, chromanyl, cinolinyl, dioxanyl, furanyl, imidazolyl, imidazo[l,2-«]pyridinyl, indolyl, izochinolinyl, izoxazolyl. morfolinyl, oxazolyl, ftalazinyl, piperazinyl, piperidinyl, purinyl, pyranyl, pyrazinyl, pyrazolyl, pyridinyl, pyrimindinyl, pyrolidinonyl, pyrolidinyl, pyrolinyl, pyrolyl, chinazolinyl, chinolinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, tiazolyl, tienyl, tiochromanyl, triazolyl a podobne. Významné Het¹, ktoré možno spomenúť, zahrnujú pyridinyl, benzodioxanyl, imidazolyl, imidazo[l,2-a]pyridinyl, piperazinyl, pyrazolyl, pyrolyl, pyrolidinyl, tetrahydropyranyl a tiazolyl. Významné Het³, ktoré možno spomenúť, zahrnujú benzodioxanyl a benzomorfolinyl. Významné Het⁴, ktoré možno spomenúť, zahrnujú piperazinyl. Substituenty na skupinách Het (Het¹, Het², Het³, Het⁴, Het⁵, Het⁶, Het⁷, Het⁸, Het⁹ a Het¹⁰) môžu byť tam, kde je to vhodné, umiestnené na ktoromkoľvek atóme kruhového systému obsahujúceho heteroatóm. Miesto naviazania skupín Het (Het¹, Het², Het³, Het⁴, Het⁵, Het⁶, Het⁷, Het⁸, Het⁹ a Het¹⁰) môže byť prostredníctvom ktoréhokoľvek atómu v kruhovom systéme zahrnujúcom (tam kde je to vhodné) heteroatóm, alebo atóm na ktoromkoľvek kondenzovanom karbocyklickom kruhu, ktorý môže byť prítomný ako časť kruhového systému. Skupiny Het (Het¹, Het², Het³, Het⁴, Het⁵, Het⁶, Het⁷, Het⁸, Het⁹ a Het¹⁰) môžu byť tiež v N- alebo S-oxidovanej forme.

Farmaceutický prijateľné deriváty zahrnujú soli a solváty. Medzi soli, ktoré možno spomenúť, patria kyslé adičné soli. Špecifické soli, ktoré možno spomenúť, zahrnujú arylsulfonátové soli, ako je toluénsulfonátové a predovšetkým benzénsulfonátové soli. Solváty, ktoré možno spomenúť, zahrnujú hydráty, ako sú monohydráty zlúčenín podľa vynálezu.

Farmaceutický prijateľné deriváty tiež zahrnujú na oxabispidíne alebo (ak G predstavuje N) pyridylových dusíkoch, C|_4-alkylové kvatérne amóniové soli a N-oxidy pod podmienkou, že ak je prítomný N-oxid:

(a) žiadna Het (Het¹, Het², Het³, Het⁴, Het⁵, Het⁶, Het⁷, Het⁸, Het⁹ a Het¹⁰) skupina neobsahuje neoxidovaný S-atóm; a/alebo (b) n neznamená 0, ak B predstavuje -Z-S(O)„-.

Zlúčeniny podľa vynálezu môžu vykazovať tautomerizmus. Všetky tautoméme formy a ich zmesi sú zahrnuté do rozsahu predloženého vynálezu.

Zlúčeniny podľa vynálezu môžu tiež obsahovať jeden alebo viac asymetrických atómov uhlíka a môžu teda vykazovať optický a/alebo diastereoizomerizmus. Diastereoizoméry sa môžu oddeliť s použitím konvenčných postupov, napríklad chromatograficky alebo frakčnou kryštalizáciou. Rozličné stereoizoméry sa môžu izolovať separáciou racemickej zmesi alebo inej zmesi zlúčenín s použitím konvenčných postupov, napríklad frakčnej kryštalizácie alebo HPLC. Alternatívne sa požadované optické izoméry môžu pripraviť reakciou vhodných, opticky aktívnych východiskových materiálov pri podmienkach, ktoré nebudú spôsobovať racemizáciu alebo epimerizáciu, alebo s použitím derivatizácie, napríklad s homochirálnou kyselinou a následným rozdelením diastereoizomérnych esterov pomocou konvenčných postupov (napríklad s použitím HPLC, chromatografie na oxide kremičitom). Všetky stereoizoméry sú zahrnuté do rozsahu predloženého vynálezu.

Skratky sú uvedené na konci tohto opisu.

Zlúčeniny vzorca (I), ktoré možno spomenúť, zahrnujú také zlúčeniny, v ktorých ak R² a R³ spolu predstavujú =0, potom A a B súčasne neznamenajú priame väzby.

Výhodné zlúčeniny podľa predloženého vynálezu zahrnujú také zlúčeniny, v ktorých:

R¹ predstavuje C^s-alkylovú skupinu (pričom táto alkylová skupina je prípadne substituovaná a/alebo zakončená jednou alebo viacerými skupinami zvolenými zo súboru zahrnujúceho halogén, pripadne substituovanú arylovú skupinu, prípadne substituovanú skupinu Het¹, -C(O)R^5a, -OR^5b, -N(R⁶)R^5c, -C(O)N(R⁸)R^5d, a -S(O)2R⁹), alebo R¹ predstavuje -C(O)OR⁷, -C(O)N(R⁸)R^5d alebo -S(O)2R⁹;

R^5a až R’^d navzájom nezávisle od seba znamenajú vždy H, C^-alkylovú skupinu (pričom posledne uvedená skupina je prípadne substituovaná a/alebo zakončená jedným alebo viacerými substituentmi zvolenými zo súboru zahrnujúceho halogén, kyanoskupinu, nitroskupinu a arylovú skupinu), arylovú skupinu (pričom posledne uvedená skupina je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi zvolenými zo súboru zahrnujúceho halogén, hydroxylovú skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, N(R^22a)R^22b (kde posledne uvedená skupina R^22a a R^22b spolu predstavujú C3.6-alkylénovú skupinu), C1.4-alkylovú skupinu a C].4-alkoxyskupinu (pričom posledné dve uvedené skupiny sú prípadne substituované jedným alebo viacerými atómami halogénu)), Het³, alebo R^5d, spolu s R⁸, znamenajú C4.₅-alkylénovú skupinu (pričom táto alkylénová skupina je prípadne prerušená atómom O);

R⁶ predstavuje H, C|.₆-alkylovú skupinu, arylovú skupinu (pričom posledne uvedená skupina je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi zvolenými zo súboru zahrnujúceho halogén, kyanoskupinu, nitroskupinu, C_M-alkylovú skupinu a C_M-alkoxyskupinu), -C(O)R^10a, -C(O)OR^10b alebo C(O)N(H)R^l0c;

R'°a _a R^,0b _navzáj_om nezávisle od seba, znamenajú C_M-alkylovú skupinu (prípadne substituovanú jedným alebo viacerými substituentmi zvolenými z halogénu a arylovej skupiny) alebo arylovú skupinu (pričom posledne uvedená je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi zvolenými zo súboru zahrnujúceho halogén, kyanoskupinu, nitroskupinu, Cj.₄-alkylovú skupinu a C_w-alkoxyskupinu);

R^10c predstavuje C|_₄-alkylovú skupinu;

R⁷ znamená C|.₆-alkylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná a/alebo zakončená jedným alebo viacerými substituentmi zvolenými zo súboru zahrnujúceho halogén, arylovú skupinu, C,.₄-alkoxyskupinu a Het⁴;

R⁸ predstavuje H, C^-alkylovú skupinu (pričom posledne uvedená skupina je prípadne substituovaná a/alebo zakončená jedným alebo viacerými substituentmi zvolenými zo súboru zahrnujúceho halogén, kyanoskupinu a nitroskupinu), -D-aryl, -D-aryloxy, -D-Het⁵, -D-N(H)C(O)R^lla, -D-C(O)R^llb, alebo R⁸, spolu s R^5d, predstavuje C4.5-alkylénovú skupinu (pričom táto alkylénová skupina je prípadne prerušená atómom O); R^lla a R^llbnavzájom nezávisle od seba, znamená Ci.4-alkylovú skupinu (prípadne substituovanú a/alebo zakončenú jedným alebo viacerými substituentmi zvolenými zo súboru zahrnujúceho halogén, kyanoskupinu, nitroskupinu a arylovú skupinu) alebo arylovú skupinu;

D predstavuje priamu väzbu alebo C^-alkylénovú skupinu;

R⁹ znamená Cj.j-alkylovú skupinu (prípadne substituovanú jedným alebo viacerými halogénovými skupinami) alebo arylovú skupinu (pričom posledne uvedená skupina je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi zvolenými zo súboru zahrnujúceho C|.₄-alkylovú skupinu, C^-alkoxyskupinu, halogén, nitroskupinu a kyanoskupinu);

R² predstavuje H, halogén, C^-alkylovú skupinu, -OR¹³, -N(H)R¹⁴ alebo, spolu s R³, znamená =O;

R³ znamená H, C|.₃-alkylovú skupinu alebo, spolu s R², predstavuje =0;

R¹³znamená H, Cj.₄-alkylovú skupinu, -E-arylovú skupinu (prípadne substituovanú jedným alebo viacerými substituentmi zvolenými zo súboru zahrnujúceho kyanoskupinu, halogén, nitroskupinu, Ci_₄-alkylovú skupinu a C|.₄-alkoxyskupinu) alebo -E-Het^e;

R¹⁴predstavuje H, C].6-alkylovú skupinu, -E-arylovú skupinu (pričom táto arylová skupina je pripadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi zvolenými zo súboru zahrnujúceho kyanoskupinu, halogén, nitroskupinu, CM-alkylovú skupinu a C1.4-alkoxyskupinu), -C(O)R^16a, -C(O)OR^l0b, -S(O)2R^l6c, -C(O)N(R^17a)R^l7balebo -C(NH)NH₂;

R^l<5a až R^l6c navzájom nezávisle od seba, predstavujú C_w-alkylovú skupinu alebo R^l6a znamená H;

R^l7a a R^l7bnavzájom nezávisle od seba, znamenajú H alebo C].₄-alkylovú skupinu;

E predstavuje priamu väzbu alebo C|.₂-alkylénovú skupinu;

Het¹ až Het⁶ sú prípadne substituované jedným alebo viacerými substituentmi zvolenými zo súboru zahrnujúceho oxoskupinu, halogén, kyanoskupinu, nitroskupinu, C_M-alkylovú skupinu, C|.₄-alkoxyskupinu, -N(R^18a)R^18b, -C(O)R^I8c alebo -C(O)OR^18d;

R^18a až R^l8d navzájom nezávisle od seba, predstavujú H, Cj.₄-alkylovú skupinu alebo arylovú skupinu;

A znamená -J-, -J-N(R¹⁹)- alebo -J-O-;

B predstavuje -Z-, -Z-N(R²⁰)-, -N(R²⁰)-Z-, -Z-S(O)„-, -Z-O- alebo -N(R²⁰)C(O)O-Z-;

J znamená C,.₄-alkylénovú skupinu;

Z predstavuje priamu väzbu alebo C|.₃-alkylénovú skupinu;

n znamená 0 alebo 2;

R¹⁹ a R²⁰ navzájom nezávisle od seba, predstavujú H alebo C_b4-alkylovú skupinu;

ak G znamená N, G je v orto- alebo výhodne v para-polohe, vzhľadom na miesto naviazania B;

ak G predstavuje N, R⁴ nie je prítomný alebo znamená jednu kyanoskupinu;

R⁴ je zvolené zo súboru zahrnujúceho -OH, kyanoskupinu, halogén, nitro-skupinu, C|.6-alkylovú skupinu, C,.6-alkoxyskupinu, -C(O)N(R^22e)R^22f, -N(R²²⁸)C(O)R^22b a/alebo -N(R^22m)S(O)2-C₁.₄-alkylovú skupinu;

R*^2c až R^22m navzájom nezávisle od seba, predstavuje H alebo C₁.₄-alkylovú skupinu;

R⁴¹ až R⁴⁶ navzájom nezávisle od seba, znamená H.

Výhodnejšími zlúčeninami podľa vynálezu sú také zlúčeniny, v ktorých:

R¹ predstavuje Ci^-alkylovú skupinu s lineárnym alebo rozvetveným reťazcom alebo čiastočne cyklickú/acyklickú skupinu prípadne prerušené atómom kyslíka a/alebo prípadne substituované a/alebo zakončené:

(i) jedným alebo viacerými halogénmi alebo -OR^5b skupinami; a/alebo (ii) jednou skupinou zvolenou z fenylu (pričom posledne uvedená skupina je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi zvolenými zo súboru zahrnujúceho halogén, kyanoskupinu a C].4-alkoxyskupinu (pričom posledne uvedená skupina je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými atómami halogénu)), Het¹, -C(O)R^5a, -N(II)R⁶, -C(O)N(R⁸)R^5d, a -S(O)2-C|.₄-alkylovú skupinu, alebo R¹ predstavuje skupinu -C(O)OR⁷, -C(O)N(R⁸)R^5d alebo -S(O)₂-C|.5-alkylovú skupinu;

Het¹ znamená stvor - (napríklad päť-) až desaťčlennú heterocyklickú skupinu obsahujúcu jeden až dva heteroatómy zvolené z kyslíka, dusíka a/alebo síry, pričom táto skupina je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi zvolenými z C|.₂-alkylovej skupiny a -C(O)-C|.₄-alkylovej skupiny;

R^5a, R^5b a R^5d navzájom nezávisle od seba, znamenajú H, C|_₅-alkylovú skupinu, fenylovú skupinu (pričom táto posledne uvedená skupina je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi zvolenými zo súboru zahrnujúceho halogén, hydroxylovú skupinu, kyanoskupinu, pyrolidinylovú skupinu, Ci.₄-alkylovú skupinu a Ci_₅-alkoxyskupinu (kde posledne uvedená skupina je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými atómami halogénu)) alebo Het³;

Het³ predstavuje päť- až desaťčlennú heterocyklickú skupinu obsahujúcu jeden alebo dva heteroatómy zvolené z kyslíka a dusíka, pričom táto skupina je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi zvolenými zo súboru zahrnujúceho oxoskupinu, C^-alkylovú skupinu a -CiOj-Ci^-alkylovú skupinu;

R⁶ znamená H, C^-alkylovú skupinu, fenylovú skupinu (pričom posledne uvedená skupina je prípadne substituovaná jednou alebo viacerými kyanoskupinami) alebo -C(O)O-Ci_₅-alkylovú skupinu;

R' predstavuje C₁.₅-alkylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná alebo zakončená skupinou Het⁴;

Het⁴ znamená päť- až desať-člennú heterocyklickú skupinu obsahujúcu jeden alebo dva heteroatómy zvolené z kyslíka a dusíka, pričom táto skupina je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi zvolenými z C^-alkylovej skupiny a -C(O)-Ci_4-alkylovej skupiny;

R⁸ predstavuje H alebo Ci.₄-alkylovú skupinu;

R² znamená H, -OR¹³ alebo -N(H)R¹⁴;

R³ predstavuje H;

R¹³ znamená H alebo fenylovú skupinu (prípadne substituovanú jedným alebo viacerými substituentmi zvolenými z kyanoskupiny a Ci.2-alkoxylovej skupiny);

R^l4predstavuje H, fenylovú skupinu (prípadne substituovanú jednou alebo viacerými kyanoskupinami) alebo -C(O)O-C|.₅-alkylovú skupinu;

A znamená C^-alkylénovú skupinu;

B predstavuje -Z-, -Z-N(H)-, -Z-S(O)₂- alebo -Z-O- (kde v posledných troch skupinách Zje pripojené k atómu uhlíka nesúcemu substituenty R² a R³);

Z znamená priamu väzbu alebo C|.₂-alkylénovú skupinu;

G predstavuje CH;

R⁴ znamená jednu alebo dve kyanoskupiny v orto- a/alebo, výhodne v para-polohe vzhľadom na B.

Predovšetkým výhodné zlúčeniny podľa vynálezu zahrnujú také zlúčeniny, v ktorých:

R¹ predstavuje Ci.6-alkylovú skupinu s lineárnym alebo rozvetveným reťazcom alebo čiastočne cyklickú/acyklickú skupinu prípadne prerušené atómom kyslíka a/alebo prípadne substituované a/alebo zakončené: (i) jednou alebo viacerými halogénmi alebo -OR^sb skupinami; a/alebo (ii) jednou skupinou zvolenou z fenylu (pričom posledne uvedená skupina je pripadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi zvolenými zo súboru zahrnujúceho halogén, kyanoskupinu a C|.4-alkoxyskupinu (kde posledne uvedená skupina je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými atómami halogénu)), Het¹, -C(O)R⁵, -N(H)R⁶, -C(O)N(R⁸)R^5d a -S(O)₂-C,.₄-alkylovú skupinu.

Špecificky výhodné zlúčeniny podľa vynálezu zahrnujú také zlúčeniny, v ktorých:

R¹ predstavuje C_l.₄-alkylovú skupinu s lineárnym alebo rozvetveným reťazcom (napríklad Cj._ralkylovú skupinu) zakončenú skupinou -C(O)R^5a alebo skupinou -N(H)C(O)OR^l0b;

Ria _a j^iob _navzáj_om nezávisle od seba, znamenajú C₂.₆-alkylovú skupinu s lineárnym alebo rozvetveným reťazcom (napríklad C₃.₅-alkylovú skupinu, ako je butyl (napríklad íerc-butyl));

R² predstavuje H alebo OH;

A znamená Ci.₂-alkylénovú skupinu;

B predstavuje -Z-, -Z-N(H)- alebo -Z-O- (kde v posledných dvoch uvedených skupinách Z je pripojené k atómu uhlíka, ktorý nesie substituenty R² a R³, a znamená C|.₂-alkylénovú skupinu);

R⁴ predstavuje jednu kyanoskupinu v para-polohe vzhľadom na B.

Výhodné zlúčeniny podľa vynálezu zahrnujú zlúčeniny, ktoré sú opísané v ďalej uvedených príkladoch.

Výhodné zlúčeniny podľa vynálezu zahrnujú tiež také zlúčeniny, v ktorých:

R⁶ neznamená-C(O)N(H)R^l0c;

R^22a a R^22b spolu neznamenajú C₃.₆-alkylénovú skupinu.

Výhodné zlúčeniny podľa vynálezu zahrnujú tiež také zlúčeniny, ktorými neznamenajú:

/erc-butylester kyseliny 7-benzyl-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-karboxylovej; alebo etylester kyseliny 7- [(25)-3 -(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl] -9-oxa-3,7-diaza-bicyclo [3.3.1 ]nonan-3 -karboxylovej.

Príprava

Predložený vynález sa tiež týka spôsobu prípravy zlúčenín vzorca (I), ktorý zahrnuje:

(a) reakciu zlúčeniny vzorca (II),

v ktorom R², R³, R⁴, R⁴¹ až R⁴⁶, A, B a G majú definované významy, so zlúčeninou vzorca (III),

R’-Ľ (III), kde L¹ predstavuje odstupujúcu skupinu, ako je halogén, alkánsulfonát, perfluóralkánsulfonát, arénsulfonát, -OC(O)XR⁷, imidazol alebo R²³O- (kde R²³ znamená napríklad C|.₁₀-alkyloú skupinu alebo arylovú skupinu, pričom tieto skupiny sú prípadne substituované jedným alebo viacerými halogénmi alebo nitroskupinami) a X, R¹ a R' majú definovaný význam, napríklad pri teplote medzi laboratórnou teplotou a teplotou refluxu, v prítomnosti vhodnej zásady (napríklad trietylamínu, uhličitanu draselného alebo hydrogcnuhličitanu, ako jc hydrogenuhličitan sodný) a vhodného rozpúšťadla (ako je napríklad dichlórmetán, chloroform, acetonitril, Λ',/V-dimetylforrnamid, THF, toluén, voda, nižší alkylalkohol (napríklad etanol) alebo ich zmesi);

(b) pre zlúčeniny vzorca (I), v ktorých R¹ predstavuje -C(C))XR' alebo -C(O)N(R⁸)R^5d, reakciu zlúčeniny vzorca (IV),

R²⁴-H (V), kde R²⁴ predstavuje -XR⁷ alebo -N(R⁸)R^5d a R^5d, R⁷, R⁸ a X majú definované významy, napríklad pri podobných podmienkach, ako boli opísané (spôsob kroku (a));

(c) pre zlúčeniny, v ktorých R¹ predstavuje -C(O)N(H)R⁸, reakciu zlúčeniny vzorca (II), definovanej skôr, so zlúčeninou vzorca (VI),

R⁸-N=C=O (VI), kde R⁸ má definovaný význam, napríklad pri teplote medzi 0°C a teplotou refluxu, v prítomnosti vhodného organického rozpúšťadla (napríklad dichlór-metánu), alebo prostredníctvom syntézy v tuhej fáze pri podmienkach, ktoré sú pre odborníkov v odbore známe;

(d) reakciu zlúčeniny vzorca (VII),

(VII), v ktorom R¹ a R⁴¹ až R⁴⁶ majú definované významy, so zlúčeninou vzorca (VIII),

R2

L² (VIII),

kde L² predstavuje odstupujúcu skupinu, ako je halogén, alkánsulfonát (napríklad mezylát), perfluóralkánsulfonát alebo arénsulfonát (napríklad 2- alebo 4-nitro-benzén-sulfonát, toluénsulfonát alebo benzénsulfonát) a R², R³, R⁴, A, B a G majú definované významy, napríklad pri zvýšenej teplote (napríklad medzi 35 °C a teplotou refluxu) v prítomnosti vhodnej zásady (napríklad trietylamínu alebo uhličitanu draselného) a vhodného organického rozpúšťadla (ako je napríklad acetonitril, dichlórmetán, chloroform, dimetylsulfoxid, N,Ndimetylformamid, nižší alkylalkohol (napríklad etanol), izopropylacetát alebo ich zmes);

(e) pre zlúčeniny vzorca (I), v ktorom A znamená CH₂ a R² predstavuje -OH alebo -N(H)R¹⁴, reakciu zlúčeniny vzorca (VII), definovanej skôr, so zlúčeninou vzorca (IX),

Y

kde Y predstavuje O alebo N(R¹⁴) a R³, R⁴, R¹⁴, B a G majú definované významy, napríklad pri zvýšenej teplote (napríklad 60 °C až reflux), v prítomnosti vhodného rozpúšťadla (ako je napríklad nižší alkylalkohol (napríklad IPA), acetonitril, alebo zmes nižšieho alkylalkoholu a vody);

(f) pre zlúčeniny vzorca (I), v ktorom B predstavuje -Z-Ο-, reakciu zlúčeniny vzorca (X),

\

OH kde R¹, R², R³, R⁴¹ až R⁴⁶, A a Z majú definované významy, so zlúčeninou vzorca (XI),

OH

kde R⁴ a G majú definované významy, napríklad pri podmienkach Mitsunobuho typu, napríklad pri teplote medzi laboratórnou teplotou (napríklad 25 °C) a teplotou refluxu, v prítomnosti terciámeho fosílnu (napríklad tributylfosfánu alebo trifenylfosflnu), azodikarboxylátového derivátu (napríklad dietylazodi-karboxylátu alebo 1,1 ’-(azodikarbonyl)dipiperidínu) a vhodného organického rozpúšťadla (napríklad dichlórmetánu alebo toluénu);

(g) pre zlúčeniny vzorca (I), v ktorom G predstavuje N a B znamená -Z-Ο-, reakcia zlúčeniny vzorca (X), de-

kde R⁴ a L² majú definované významy, napríklad pri teplote medzi 10 °C a teplotou refluxu, v prítomnosti vhodnej zásady (napríklad hydridu sodného) a vhodného rozpúšťadla (napríklad Α',Α'-dimetylformamidu);

(h) pre zlúčeniny vzorca (I), v ktorom R² predstavuje -OR¹³, kde R¹³ znamená C|.₆-alkylovú skupinu, -E-arylovú skupinu alebo -E-Het⁶, reakcia zlúčeniny vzorca (I), v ktorom R² znamená OH, so zlúčeninou vzorca (XIII),

R^l3aOH (XIII), kde R^l3a predstavuje C|.₆-alkylovú skupinu, -E-arylovú skupinu alebo -E-Het⁶ a E a Het⁶ majú definované významy, napríklad pri podmienkach Mitsunobuho typu (napríklad, ako je opísané pri spôsobe v kroku (f));

(i) pre zlúčeniny vzorca (I), v ktorom R² predstavuje -OR¹³, kde R¹³ znamená C|.₆-alkylovú skupinu, -E-arylovú skupinu alebo -E-Het⁶, reakcia zlúčeniny vzorca (XIV),

(xiv),

v ktorom R¹, R³, R⁴, R⁴¹ až R⁴⁶, A, B, G a L² majú definované významy, so zlúčeninou vzorca (XIII), definovanou skôr, napríklad pri teplote medzi teplotou prostredia (napríklad 25 °C) a teplotou refluxu, pri podmienkach Williamsonovho typu (t. j. v prítomnosti vhodnej zásady (napríklad KOH alebo NaH) a vhodného organického rozpúšťadla (napríklad dimetylsulfoxidu alebo Λ',Λ'-dimetylforrnamidu)) (odborník skúsený v odbore si bude vedomý toho, že určité zlúčeniny vzorca (XIV) (napríklad zlúčeniny, v ktorých L² predstavuje halogén) sa môžu tiež pokladať za zlúčeniny vzorca (I), definované skôr);

(j) pre zlúčeniny vzorca (I), v ktorom R² predstavuje -E-NH₂, redukcia zlúčeniny vzorca (XV),

(xv), kde R¹, R³, R⁴, R⁴¹ až R⁴⁶, A, B, E a G majú definované významy, napríklad hydrogenáciou pri vhodnom tlaku v prítomnosti vhodného katalyzátora (napríklad paládia na uhlíku) a vhodného rozpúšťadla (napríklad zmesi voda-etanol);

(k) pre zlúčeniny vzorca (I), v ktorom R² predstavuje -E-N(R¹⁴)R¹⁵, kde R¹⁴ znamená C^-alkylovú skupinu, -E-arylovú skupinu, -E-Het⁶, -C(O)R^l6a, -C(O)OR^l6b, -S(O)₂R^16c alebo -C(O)N(R^17a)R^17b, reakcia zlúčeniny vzorca (I), v ktorom R² predstavuje -E-N(H)R¹⁵ so zlúčeninou vzorca (XVI),

R^l4a-Ľ (XVI), kde R^14a znamená Ci.6-alkylovú skupinu, -E-arylovú skupinu, -E-Het⁶, -C(O)R^l6a, -C(O)OR^l6b, -S(O)2R^l6calebo -C(O)N(R^17a)R^17b, a R^16a, R^l6b, R^l6c, R^l7a, R^l7b, Het⁶, E a Ľ majú definované významy, napríklad pri opísaných podmienkach (spôsob podľa kroku (a));

(l) pre zlúčeniny vzorca (I), v ktorom R² predstavuje -E-N(R^l5)C(O)N(H)R^l7a, reakciu zlúčeniny vzorca (I), kde R² znamená -E-N(H)R¹⁵, so zlúčeninou vzorca (XVII),

R^17a-N=C=O (XVII), kde R^l7a má definovaný význam, napríklad pri opísaných podmienkach (spôsob podľa kroku (c));

(m) pre zlúčeniny vzorca (I), v ktorom R² predstavuje -E-N(H)[C(O)]2NH2, reakcia zlúčeniny vzorca (I), v ktorom R² znamená -E-NH2, s diamidom kyseliny šťavelovej, napríklad pri teplote medzi -10 a 25 °C, v prítomnosti vhodného kopulačného činidla (napríklad l-(3-dimetylaminopropyl)-3-ctylkarbodiimidu), vhodného aktivačného činidla (napríklad 1 -hydroxybenzotriazolu), vhodnej zásady (napríklad trietyl-aminu) a rozpúšťadla inertného proti reakcii (napríklad A,AMimctylformamidu);

(n) pre zlúčeniny vzorca (I), v ktorom R² predstavuje -E-N(H)C(NH)NH2, reakcia zlúčeniny vzorca (I), v ktorom R² znamená -E-NII2, so zlúčeninou vzorca (XVIII),

R²³O-C(=NH)NH₂ (XVIII) alebo jej N-chráneným derivátom, kde R²³ má definovaný význam, napríklad pri teplote medzi laboratórnou teplotou a refluxom, prípadne v prítomnosti vhodného rozpúšťadla (napríklad toluénu) a/alebo vhodného kyslého katalyzátora (napríklad kyseliny octovej, napríklad pri 10 mol percent);

(o) pre zlúčeniny vzorca (I), v ktorom R² predstavuje -OR¹³, kde R¹³ znamená -C(O)R^16a, -C(O)OR^16b alebo -C(O)N(R^17a)R^l7b, reakcia zlúčeniny vzorca (I), v ktorom R² predstavuje -OH, so zlúčeninou vzorca (XIX),

R^l3b-L³ (XIX), kde R^13b znamená -C(O)R^16a, -C(O)OR^l6b alebo -C(O)N(R^17a)R^17b, L³ predstavuje odštepujúcu skupinu, ako halogén, p-nitroícnoxyskupina, -OC(O)R^l6a, -OC(O)OR^l6b, -OH alebo imidazol a R^l6a, R^l6b, R^17a a R^1/b majú definované významy, napríklad pri teplote medzi -10 °C a teplotou refluxu, v prítomnosti vhodnej zásady (ako je napríklad trietylamín, pyridín alebo uhličitan draselný), vhodného organického rozpúšťadla (ako je napríklad THF, dichlórmetán alebo acetonitril) a (tam kde je to vhodné) vhodného kopulačného činidla (napríklad l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etyl-karbodiimidu);

(p) pre zlúčeniny vzorca (I), v ktorom R² predstavuje H alebo -OH a R³ znamená H, redukcia zlúčeniny vzorca (I), v ktorom R² a R³ spolu znamenajú =0, v prítomnosti vhodného redukčného činidla a pri vhodných reakčných podmienkach; napríklad na prípravu zlúčenín vzorca (I), v ktorom R² predstavuje OH, sa redukcia môže uskutočňovať pri miernych reakčných podmienkach v prítomnosti napríklad hydridoboritanu sodného a vhodného organického rozpúšťadla (napríklad THF); na prípravu zlúčenín vzorca (I), v ktorom R² predstavuje OH, pričom zlúčenina je enantioméme obohatená (alebo je jednotlivým enantiomérom) na chirálnom centre, ku ktorému je R² pripojený, redukcia sa môže uskutočňovať enzymaticky (napríklad pri podmienkach, ktoré sú pre odborníkov v odbore známe, ako v prítomnosti alkohol-dehydrogenázy konskej pečene a NADPH) alebo hydrogenáciou v prítomnosti vhodného (homogénneho) katalyzátora vo fáze roztoku, pri podmienkach, ktoré sú pre odborníkov v odbore známe; a na prípravu zlúčenín vzorca (I), v ktorom R² predstavuje H, redukcia sa môže uskutočňovať buď pri Wolff-Kischnerových podmienkach, ktoré sú pre odborníkov v odbore známe, alebo aktiváciou príslušnej C=O skupiny s použitím vhodného činidla (ako je tozylhydrazín) v prítomnosti vhodného redukčného činidla (napríklad hydridoboritanu sodného alebo kyánhydridoboritanu sodného) a vhodného organického rozpúšťadla (ako je napríklad nižší (napr. C_b6) alkylalkohol);

(q) pre zlúčeniny vzorca (I), v ktorom R² predstavuje halogén, substitúcia zodpovedajúcej zlúčeniny vzorca (I), kde R² znamená -OH, s použitím vhodného halogenačného činidla (napríklad pre zlúčeniny, v ktorých R²predstavuje fluór, reakcia s (dietylamino)sulfuryl trifluoridom);

(r) pre zlúčeniny vzorca (I), v ktorom R² a R³ predstavujú H, A znamená -J- a B predstavuje -N(R²⁰)-Z- (kde -N(R²⁰) je pripojený k atómu uhlíka nesúcemu R² a R³), reakcia zlúčeniny vzorca (XX),

v ktorom R¹, R², R³, R²⁰, R⁴¹ až R⁴⁶ a J majú definované významy, so zlúčeninou vzorca (XXI),

(XXI), v ktorom R⁴, G, Z a L² majú definované významy, napríklad pri zvýšenej teplote (napríklad 40°C až reflux) v prítomnosti vhodného organického rozpúšťadla (napríklad acetonitrilu);

(s) pre zlúčeniny vzorca (I), v ktorom A predstavuje C₂-alkylénovú skupinu a R² a R³ spolu znamenajú =0, reakcia zlúčeniny vzorca (VII), definovanej skôr, so zlúčeninou vzorca (XXII),

(ΧΧΠ), kde B, G a R⁴ majú definované významy, napríklad pri teplote medzi laboratórnou teplotou a teplotou refluxu, v prítomnosti vhodnej zásady (ako je napríklad trietylamín, uhličitan draselný alebo hydroxid tetrabutylamónia) a vhodného organického rozpúšťadla (napríklad nižšieho alkylu (napríklad C|.₆)-alkoholu);

(t) pre zlúčeniny vzorca (I), v ktorom R¹ predstavuje -C(O)XR⁷, -C(O)N(R⁸)R^5d alebo -S(O)2R⁹, reakcia zlú-

(XXIII), kde R^la predstavuje -C(O)XR⁷, -C(O)N(R⁸)R^5d alebo -S(O)₂R⁹ a R^5d, R⁷, R^s, R⁹, R⁴¹ až R⁴⁶ a L² majú definované významy, so zlúčeninou vzorca (XXIV),

(xxiv), v ktorom R², R³, R⁴, A, B a G majú definované významy, napríklad pri teplote medzi laboratórnou teplotou a teplotou refluxu, v prítomnosti vhodnej zásady (ako je napríklad hydrogenuhličitan sodný alebo uhličitan draselný) a vhodného organického rozpúšťadla (napríklad acetonitrilu);

(u) pre zlúčeniny vzorca (I), ktorými sú Λ'’-oxidové deriváty oxabispidínového dusíka, oxidácia zodpovedajúceho dusíka oxabispidínu zodpovedajúcej zlúčeniny vzorca (I), v prítomnosti vhodného oxidačného činidla (napríklad mCPBA), napríklad pri teplote 0 °C, v prítomnosti vhodného organického rozpúšťadla (napríklad dichlórmetánu);

(v) pre zlúčeniny vzorca (I), ktorými sú Ci.₄-alkylové deriváty kvartémych amóniových solí, v ktorých alkylová skupina je pripojená k oxabispidínovému dusíku, reakcia, na oxabispidinovom dusíku, zodpovedajúcej zlúčeniny vzorca (I) so zlúčeninou vzorca (XXV),

kde R²⁵ predstavuje C1.4-alkylovú skupinu a L⁴ znamená odstupujúcu skupinu, ako je halogén, alkánsulfonátová skupina alebo arénsulfonátová skupina, napríklad pri laboratórnej teplote, v prítomnosti vhodného organického rozpúšťadla (ako je napríklad .V,/V-dimetylformamid), s následným prečistením (s použitím napríklad HPLC) v prítomnosti vhodného čitača iónov (counter-ion provider) (napríklad NH4OAc);

(w) konverzia jedného R⁴ substituenta na iný s použitím postupov, ktoré sú pre odborníkov v odbore dobre známe; alebo (x) zavedenie jedného alebo viacerých (ďalších) R⁴ substituentov na aromatický kruh s použitím postupov, ktoré sú pre odborníkov v odbore dobre známe; (napríklad chlorácia).

Zlúčeniny vzorca (II) sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca (XXVI),

(XXVI), v ktorom R⁴¹ až R⁴⁶ majú definované významy, so zlúčeninou vzorca (VIII), definovanou skôr, napríklad, ako je opísané pre syntézu zlúčeniny vzorca (I) (spôsob z kroku (d)), alebo, v prípade zlúčenín vzorca (II), v ktorom A predstavuje CH₂ a R² znamená -OH alebo N(H)R¹⁴, kde R¹⁴ má definovaný význam, so zlúčeninou vzorca (IX), definovanou skôr, napríklad, ako je opísané pre syntézu zlúčenín vzorca (I) (spôsob z kroku (e)).

Zlúčeniny vzorca (IV) sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca (II), definovanej skôr, so zlúčeninou vzorca (XXVII),

L'-C(O)-Ľ (XXVII), v ktorom L¹ má definovaný význam a v ktorom dve Ľ skupiny môžu byť rovnaké alebo rozdielne, napríklad pri teplote medzi 0 °C a teplotou refluxu, v prítomnosti vhodnej zásady (ako je napríklad trietylamin alebo uhličitan draselný) a vhodného organického rozpúšťadla (ako je napríklad toluén alebo dichlórmetán).

Zlúčeniny vzorca (VII) sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca (XXVI), definovanou skôr, so zlúčeninou vzorca (III), definovanou skôr, ako je napríklad opísané pre syntézu zlúčenín vzorca (I) (spôsob z kroku (a)), alebo, v prípade zlúčenín vzorca (VII), v ktorom R¹ predstavuje -C(O)N(H)R⁸, so zlúčeninou vzorca (VI), definovanou skôr, ako je napríklad opísané pre syntézu zlúčenín vzorca (I) (spôsob z kroku (c)).

Zlúčeniny vzorca (VII), v ktorom R¹ predstavuje -C(O)XR⁷ alebo -C(O)N(R^s)R^5d, sa môžu alternatívne pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca (XXVI), definovanej skôr, so zlúčeninou vzorca (XXVII), definovanou skôr, ako je napríklad opísané pre syntézu zlúčenín vzorca (IV), s následnou reakciou výsledného rmedziproduktu so zlúčeninou vzorca (V), definovanou skôr, ako je napríklad opísané pre syntézu zlúčenín vzorca (I) (spôsob z kroku (b)).

Zlúčeniny vzorca (VIII) sa môžu pripraviť s použitím štandardných postupov. Napríklad zlúčeniny vzorca (VIII), v ktorom:

(1) B predstavuje -Z-O- sa môžu pripraviť kopuláciou zlúčeniny vzorca (XI), definovanej skôr, so zlúčeninou vzorca (XXVIII),

L²-Z-C(R²)(R³)-A-L² (XXVIII), kde R², R³, A, Z a L² majú definované významy, a dve L² skupiny môžu byť rovnaké alebo rozdielne; alebo (2) B predstavuje -C(O)N(R²⁰)- sa môžu pripraviť kopuláciou zlúčeniny vzorca (XXIX),

(XXIX), kde G, R⁴ a R²⁰ majú definovaný význam, so zlúčeninou vzorca (XXX),

L⁵-C(O)-C(R²)(R³)-A-L² (XXX), kde L⁵ predstavuje vhodnú odstupujúcu skupinu (napríklad -OH alebo halogén) a R², R³, A a L² majú definovaný význam;

v obidvoch prípadoch pri podmienkach, ktoré sú pre odborníkov v odbore dobre známe.

Zlúčeniny vzorca (VIII), v ktorom A predstavuj e-(CH₂)₂-, R² a R³ obidva znamenajú H, B predstavuje -CH₂- a G znamená CH, sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca (XXXA),

(XXXA), v ktorom R⁴ má vyššie definovaný význam, ale výhodne obsahuje jednu substituovateľnú skupinu, ako je halogén, v orto- pura-polohe, s anhydridom kyseliny jantárovej pri štandardných podmienkach Friedel-Craftsovej acylácie, s následnou:

(i) redukciou výsledného medziproduktu (ktorá môže byť dvojstupňovým procesom);

(ii) konverziou terminálnej hydroxylovej skupiny na vhodnú L² skupinu; a ak je to potrebné, (iii) konverziu jednej R⁴ skupiny na ďalšiu, pričom všetky z týchto korkov sa môžu uskutočniť pri podmienkach, ktoré sú pre odborníkov skúsených v odbore dobre známe.

Zlúčeniny vzorca (VIII), v ktorom A predstavuje C].₆-alkylénovú skupinu, B znamená priamu väzbu alebo Ci.₄-alkylénovú skupinu, R² a R³, navzájom nezávisle od seba, predstavujú H alebo Ci_₆-alkylovú skupinu, pod podmienkou, že ak A znamená C_ralkylénovú skupinu a B predstavuje jednoduchú väzbu, potom R² a R³obidva znamenajú H a G predstavuje CH, sa môžu pripraviť kopulovaním zlúčeniny vzorca (XXXB),

(XXXB), v ktorom Hal znamená fluór, chlór-, bróm- alebo jód- a R⁴ má definovaný význam, so zlúčeninou vzorca (XXXC),

R2a R3a

(XXXC), v ktorom R^2a a R^3a predstavujú H alebo C w-alkylovú skupinu, ako je vhodné, A^a znamená priamu väzbu alebo Cj^-alkylénovú skupinu, B^b predstavuje priamu väzbu alebo C|_.(-alkylénovú skupinu, a Hal, R² a R³ majú definované významy, alebo s vinylmagnéziumhalogenidom, napríklad pri teplote medzi -25 °C a laboratórnou teplotou, v prítomnosti vhodnej zinočnatej soli (napríklad bezvodého ZnBr₂), vhodného katalyzátora (napríklad Pd(PPh₃)₄ alebo Ni(PPh₃)₄) a proti reakcii inertného organického rozpúšťadla (ako je napríklad THF, toluén alebo dietyléter), a následne:

(i) redukciou výsledného medziproduktu, v prítomnosti vhodného boránu alebo boránového-Lewisovho zásaditého komplexu (napríklad borán-dimetylsulfid), vhodného rozpúšťadla (ako je napríklad dietyléter, THF alebo ich zmes);

(ii) oxidáciou výsledného boránového aduktu s vhodným oxidačným činidlom (napríklad perborátom sodným); a (iii) konverziou výslednej OH skupiny na L² skupinu pri podmienkach, ktoré sú pre odborníkov skúsených v odbore dobre známe.

Zlúčeniny vzorca (VIII), v ktorom A predstavuje priamu väzbu alebo C .₆-alkylénovú skupinu, B predstavuje C₂.₄-alkylénovú skupinu, R² a R^J, navzájom nezávisle od seba, znamenajú H alebo C|,₆-alkylovú skupi nu a G predstavuje CH, sa môžu pripraviť kopulovaním zlúčeniny vzorca (XXXD),

(XXXD), v ktorom A^b predstavuje priamu väzbu alebo C^-alkylénovú skupinu, B^c predstavuje priamu väzbu alebo C|.2-alkylénovú skupinu a R^2a a R^3a majú definované významy, alebo jej terminálneho alkínového ekvivalentu so zlúčeninou vzorca (XXXB), definovanou skôr, napríklad pri štandardných podmienkach kovom katalyzovanej vinylácie, ako sú Hečkove podmienky (napríklad v prítomnosti vhodného paládiového katalyzátorového systému (napríklad Pd(OAc)2 a o-tolylfosfín), napríklad pri teplote medzi laboratórnou teplotou a teplotou refluxu, v prítomnosti vhodného rozpúšťadla (ako je napríklad THF, DMF, dimetyléter, toluén, voda, etanol alebo ich zmesi) a prípadne v prítomnosti vhodnej zásady (napríklad trietylamínu)), alebo, ak sa reakcia uskutočňuje s použitím terminálneho alkínu, pri podmienkach kopulácie, ktoré sú pre odborníkov skúsených v odbore dobre známe (napríklad pri teplote medzi laboratórnou teplotou a teplotou refluxu, v prítomnosti vhodného rozpúšťadla (ako je napríklad THF, DMF, dimetyléter, toluén, voda, etanol alebo ich zmesi), vhodnej zásady (napríklad dietylaminu) a prípadne v prítomnosti vhodného katalyzátora (ako je napríklad soľ medi, ako jodid med’ný)), a následne:

(i) hydrogenáciou výsledného alkénového (alebo alkínového) medziproduktu, napríklad v prítomnosti vhodného paládiového katalyzátora na nosiči (napríklad Pd na CaCO₃ alebo Pd/C), napríklad pri laboratórnej teplote, v prítomnosti vhodného rozpúšťadla (ako je napríklad nižší alkylalkohol, ako je metanol); a (ii) konverziou OH skupiny na L² skupinu, pri podmienkach, ktoré sú pre odborníkov v odbore dobre známe.

Zlúčeniny vzorca (VIII), v ktorom skupina -A-C(R²)(R³)-B- predstavuje -(CH2)3.u- sa môže pripraviť reakciou zodpovedajúcej zlúčeniny vzorca (VIII), v ktorom skupina -A-C(R²)(R³)-B- predstavuje-(CH2)i.₉-, s dietylmalonátom s použitím štandardnej syntézy esteru malónovej kyseliny, a následne:

(i) redukciou výsledného medziproduktu; a (ii) konverziou terminálnej hydroxylovej skupiny na vhodnú L² skupinu, pričom obidva tieto kroky sa môžu uskutočňovať pri podmienkach, ktoré sú pre odborníkov v odbore dobre známe.

Zlúčeniny vzorca (VIII), v ktorom A predstavuje Ci.6-alkylénovú skupinu, B znamená skupinu -Z-N(R²⁰)(pričom v takomto prípade Z je pripojené k atómu uhlíka, ktoré nesie substituenty R² a R³), G predstavuje CH a Z a R²⁰ majú definované významy, sa môžu pripraviť kopulovaním zlúčeniny vzorca (XXXB), definovanej skôr, so zlúčeninou vzorca (XXXE),

R² R3

v ktorom A^c predstavuje C _w-alkylénovú skupinu a Z, R²⁰, R² a R³ majú definované významy, napríklad pri zvýšenej teplote pri podmienkach, ktoré sú pre odborníkov v odbore dobre známe, s následnou konverziou hydroxylovej skupiny na skupinu L² pri podmienkach, ktoré sú pre odborníkov v odbore dobre známe (napríklad, ak skupina L² znamená p-toluénsulfonátovú skupinu, konverzia sa môže uskutočniť reakciou medzi medziproduktovou hydroxylovou zlúčeninou a p-toluénsulfonylchloridom, v prítomnosti vhodnej zásady (napríklad trietylamínu) a vhodného rozpúšťadla (napríklad dichlórmetánu) a prípadne v prítomnosti vhodného katalyzátora (napríklad DMAP, napríklad medzi 0,1 a 10 % (hmotn./hmotn.) (napríklad 1 % (hmotn./hmotn.)), vztiahnuté na relatívnu hmotnosť medziproduktovej hydroxylovej zlúčeniny).

Zlúčeniny vzorca (VIII), v ktorom A predstavuje priamu väzbu alebo Ci_₆-alkylénovú skupinu, B znamená C|.₄-alkylénovú skupinu a G predstavuje N, sa môžu pripraviť kopulovaním zlúčeniny vzorca (XXXF)

CH (XXXF), ^N \_R4 v ktorom R⁴ má definovaný význam, so zlúčeninou vzorca (XXXG),

R² R³ (XXXG),

v ktorom B^c predstavuje priamu väzbu alebo C^-alkylénovú skupinu a A^c, L², L⁵, R² a R^J majú definovaný význam, napríklad reakciou zlúčeniny vzorca (XXXF) so silnou zásadou, ako je butyllítium alebo fenyllitium (napríklad pri teplote -60 °C, v prítomnosti polárneho rozpúšťadla, ako je THF) a potom pridaním deprotónovaného medziproduktu ku zlúčenine vzorca (XXXG) (napríklad pri teplote -65 °C) v prítomnosti vhodného rozpúšťadla (ako je THF).

Zlúčeniny vzorca (VIII). v ktorom A predstavuje C₂-alkylénovú skupinu a R² znamená -OR¹³, kde R¹³znamená C|.₆-alkylovú skupinu, -E-aryl alebo -E-Het⁶, sa môžu alternatívne pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca (XIII), definovanej skôr, so zlúčeninou vzorca (XXXI), (XXXI),

R⁴ v ktorom R³, R⁴, R²⁵, B a G majú definované významy, napríklad pri teplote medzi teplotou prostredia (napríklad 25 °C) a teplotou refluxu, v prítomnosti vhodnej zásady (napríklad uhličitanu draselného) a vhodného organického rozpúšťadla (napríklad acetonitrilu), a následnou konverziou esterovej funkcie na skupinu L²(kde L“ má definovaný význam), pri podmienkach, ktoré sú pre odborníkov v odbore dobre známe.

Zlúčeniny vzorca (IX) sa môžu pripraviť v súlade s postupmi, ktoré sú pre odborníkov v odbore dobre známe. Napríklad, zlúčeniny vzorca (IX), v ktorých:

(1) B predstavuje -CH₂O- a Y znamená O sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca (XI), definovaného skôr, so zlúčeninou vzorca (XXXII) (XXXII), v ktorom R³ a L² majú definované významy, napríklad pri zvýšenej teplote (napríklad medzi 60 °C a teplotou refluxu) v prítomnosti vhodnej zásady (napríklad uhličitanu draselného alebo NaOH) a vhodného organického rozpúšťadla (ako je napríklad acetonitril alebo zmes toluén/voda), alebo ako je opísané inde v doterajšom stave techniky;

(2) R³ predstavuje H, B znamená priamu väzbu, C|.4-alkylénovú skupinu, -Z-N(R²⁹)-, -Z-S(O)_n- alebo -Z-O(kde, v každom prípade, skupina -Z predstavuje Cw-alkylén pripojený k atómu uhlíka, ktorý nesie R³) a Y znamená O, sa môžu pripraviť redukciou zlúčeniny vzorca (XXXIIIA) alebo (XXXIIIB),

(XXXIIIA) (XXXIIIB), kde B^a predstavuje -Z^a-N(R²⁰), -Z^a-S(O)n- alebo -Z^a-O- (v ktorých skupina Z^a znamená priamu väzbu alebo C|.3-alkylén, pripojený k atómu uhlíka, ktorý nesie R³) a B^b, R⁴, R²⁰, G a n majú uvedené významy, napríklad pri teplote medzi -15 °C a laboratórnou teplotou, v prítomnosti vhodného redukčného činidla (napríklad NaBH₄) a vhodného organického rozpúšťadla (napríklad THF), a následne reakciou vnútorného vytesňovania vo výslednom medziprodukte, napríklad pri laboratórnej teplote v prítomnosti vhodnej zásady (napríklad uhličitanu draselného) a vhodného organického rozpúšťadla (ako je napríklad acetonitril);

(3) B predstavuje priamu väzbu, C_M-alkylénovú skupinu, -Z-N(R²⁰)-, -Z-S(O)₂- alebo -Z-O- (kde, v každom prípade, skupina Z predstavuje Ci.₄-alkylén pripojený k atómu uhlíka, ktorý nesie R³) a Y znamená O, sa môžu pripraviť oxidáciou zlúčeniny vzorca (XXXIVA) alebo (XXXIVB),

(XXXIVA) (XXXIVB), kde R³, R⁴, B^a, B^b a G majú definované významy, v prítomnosti vhodného oxidačného činidla (napríklad wCPBA), napríklad refluxovaním v prítomnosti vhodného organického rozpúšťadla (ako je napríklad dichlórmetán); alebo (4) B predstavuje -Z-Ο-, kde skupina Z znamená Ci_₄-alkylén pripojený k atómu uhlíka, ktorý nesie R³, a Y znamená -N(R¹⁴), pričom R¹⁴ predstavuje -C(O)OR^16b alebo -S(O)₂R^l6c, sa môžu pripraviť cyklizáciou zlúčeniny vzorca (XXXV),

N(H)R^Ub (XXXV), v ktorom R^l4b predstavuje -C(O)OR^l6b alebo -S(O)2R^l6c, Z^b znamená Ct.₄-alkylénovú skupinu pripojenú k atómu uhlíka, ktorý nesie R³, a R³, R⁴, R^16b, R^l6c, G a L² majú definované významy, napríklad pri teplote medzi 0 °C a teplotou refluxu, v prítomnosti vhodnej zásady (napríklad hydroxidu sodného), vhodného rozpúšťadla (ako je napríklad dichlórmetán, voda alebo ich zmes) a, ak je to potrebné, katalyzátora fázového prechodu (ako je hydrogensulfátu tetrabutylamónia).

Zlúčeniny vzorca (X) sa môžu pripraviť podobným spôsobom ako zlúčeniny vzorca (I) (pozri napríklad spôsob z krokov (a) až (e)).

Zlúčeniny vzorca (XIV) sa môžu pripraviť nahradením -OH skupiny zlúčeniny vzorca (I), v ktorom R²predstavuje -OH, so skupinou L², pri podmienkach, ktoré sú pre odborníkov skúsených v odbore dobre známe.

Zlúčeniny vzorca (XV), v ktorom E predstavuje priamu väzbu sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca (I), v ktorom R² predstavuje -OH, so zlúčeninou vzorca (XXXVI),

R²⁶S(O)₂C1 (XXXVI), v ktorom R²⁶ znamená C|.₄-alkylovú skupinu alebo arylovú skupinu (pričom tieto dve skupiny sú prípadne substituované jedným alebo viacerými substituentmi zvolenými zo súboru zahrnujúceho C|.4-alkylovú skupinu, halogén a nitroskupinu), napríklad pri teplote medzi -10 a 25 °C, v prítomnosti vhodného rozpúšťadla (napríklad dichlórmetánu), a následne reakciou s vhodným zdrojom azidového iónu (napríklad azidu sodného), napríklad pri teplote medzi teplotou prostredia a teplotou refluxu, v prítomnosti vhodného rozpúšťadla (ako je napríklad N.N-dimetylformamid) a vhodnej zásady (napríklad hydrogenuhličitanu sodného).

Zlúčeniny vzorca (XV) sa môžu alternatívne pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca (VII), definovaného skôr, so zlúčeninou vzorca (XXXVII),

(XXXVII), v ktorom R³, R⁴, A, B, E, G a L² majú definované významy, napríklad pri analogických podmienkach ako sú opísané pre syntézu zlúčeniny vzorca (I) (spôsob z kroku (d)).

Zlúčeniny vzorca (XX) sa môžu pripraviť odstránením prípadne substituovanej benzyloxykarbonylovej jednotky (t. j. deproteciou) zo zodpovedajúcej zlúčeniny vzorca (I), v ktorej B predstavuje -N(R²⁰)C(O)OCH₂- a A znamená J, pričom R²⁰ a J majú definované významy, napríklad pri podmienkach, ktoré sú pre odborníkov v odbore dobre známe.

Zlúčeniny vzorca (XXIII) sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca (XXXVIII),

(XXXVIII),

v ktorom vlnovkové väzby znamenajú prípadne E-, Z- alebo zmiešané E- a Z- priestorové usporiadanie, pokiaľ ide o dvojité väzby, a R^la a R⁴¹ až R⁴⁶ majú definované významy, s vodou a vhodným zdrojom ortuťnatého iónu (napríklad octanu ortuťnatého), napríklad pri teplote medzi 0 a 30 °C, prípadne v prítomnosti vhodného organického rozpúšťadla (napríklad THF), s následnou konverziou dvoch výsledných ortuťnatoalkylových funkcií na skupiny L², kde L² má definovaný význam, pri podmienkach, ktoré sú pre odborníkov v odbore dobre známe (napríklad, v prípade ak L² predstavuje jód-, reakciou s jódom pri teplote medzi laboratórnou teplotou a teplotou refluxu, v prítomnosti vhodného rozpúšťadla (ako je napríklad chloroform, voda alebo ich zmes)).

Zlúčeniny vzorca (XXIII) sa môžu alternatívne pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca (XXXIX),

(XXXIX), v ktorom R^la a R⁴’ až R⁴⁶ majú definované významy, s reakčným činidlom, ktoré bude konvertovať dve -OH funkčné skupiny na skupiny L², pri podmienkach, ktoré sú pre odborníkov v odbore dobre známe. Napríklad, táto konverzia sa môže dosiahnuť, v prípade zlúčenín vzorca (XXIII), v ktorých L² predstavuje chlór-, brómalebo jód-, reakciou zlúčeniny vzorca (XXXIX) s vhodným halogenačným činidlom (ako je napríklad: trifenylfosfín alebo bis(difenylfosfino)etán spojeným s halogénom (napríklad brómom alebo jódom)) v prítomnosti vhodnej zásady (napríklad imidazolu) a vhodného rozpúšťadla (ako je napríklad dichlórmetán, éter a/alebo acetonitril), napríklad ako je opísané v Synth. Commun. 1990, 20 (10), 1473. Vhodné halogenačné činidlá zahrnujú tiež: trifenylfosfín spojený s tetrachloridom uhličitým, tetrabromidom uhličitým, hexachló retánom alebo hexachlóracetónom; trifcnylfosfíndibromid; alebo trifenylfosfín spojený s dietylazodikarboxylátom a metyljdidom. V prípade zlúčenín vzorca (XXIII), v ktorom L² predstavuje arénsulfonát alebo alkánsulfonát (napríklad y?-toluénsulfonát, 2- alebo 4-nitrobenzénsulfonät, metánsulfonát alebo trifluórmetánsulfonát), konverzia sa môže alternatívne dosiahnuť reakciou zlúčeniny vzorca (XXXIX) s vhodným arénsulfonylovým alebo alkánesulfonylovým derivátom (napríklad p-toluénsulfonyl-chloridom, 4-nitrobenzénsulfonylchloridom alebo anhydridom trifluórmetánsulfónovej kyseliny) v prítomnosti vhodnej zásady (ako je napríklad trietylamín, pyridín alebo .VjV-diizopropyletylamín) a vhodného organického rozpúšťadla (ako je napríklad dichlórmetán alebo acetonitril).

Zlúčeniny vzorca (XXVI) (alebo ich N-chránený derivát) sa môžu pripraviť zo zodpovedajúcej zlúčeniny vzorca (XL),

alebo jej N-chráneného derivátu (napríklad, ak chrániacou skupinou je R^la skupina, kde R^la má definovaný význam), pričom R⁴¹ až R⁴⁶ a L² majú definované významy, s amoniakom (alebo jeho chráneným derivátom (ako je napríklad benzylamín)), napríklad pri podmienkach, ktoré sú opísané pre syntézu zlúčenín vzorca (I) (spôsob z kroku (t)).

Zlúčeniny vzorca (XXXVII) sa môžu pripraviť analogickým spôsobom ako zlúčeniny vzorca (XV) (t. j. zo zodpovedajúceho alkoholu).

Zlúčeniny vzorca (XXXVIII) sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca (XLI),

v ktorom vlnovkové väzby znamenajú prípadne E-, Z- alebo zmiešané E- a Z- priestorové usporiadanie, pokiaľ ide o dvojité väzby, a R⁴¹ až R⁴⁶ majú definované významy, so zlúčeninou vzorca (ΠΙ), v ktorom R¹predstavuje -C(O)XR⁷, -C(O)N(R⁸)R^5d alebo -S(O)₂R⁹, pričom R^5d, R⁷, R⁸ a R⁹ majú definované významy, napríklad pri teplote medzi -10 a 25 °C, v prítomnosti vhodnej zásady (ako je napríklad NaOH, trietylamín, pyridín alebo uhličitan draselný) a vhodného rozpúšťadla (ako je napríklad éter, voda, dichlórmetán, THF alebo ich zmesi).

Zlúčeniny vzorca (XXXIX) sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca (XLII),

(XLII), kde vlnovkové väzby znamenajú prípadne R-, S- alebo zmiešané R- a S- stereochemické usporiadanie na asymetrických atómoch uhlíka, a R^la a R⁴¹ až R⁴⁶ majú definované významy, s vodou, napríklad pri teplote medzi laboratórnou teplotou a teplotou refluxu, v prítomnosti vhodného katalyzátora (ako je napríklad protická kyselina, ako je kyselina sírová, kyselina metánsulfónová alebo kyselina trifluóroctová, kyslej iónomeničovej živice, ako je Amberlyst® 15 alebo Nafion®, Lewisovej kyseliny, ako je ZnSO₄ alebo Yb(III) trifluórmetánsulfonát alebo zásady, ako je hydroxid sodný alebo tetrabutylamóniumhydroxid), vhodného rozpúšťadla (ako je napríklad THF, voda, 1,4-dioxán alebo 1-metyl-2-pyrolidinón, alebo ich zmesi (napríklad THF/voda)), a prípadne (ak sa použije zásaditý katalyzátor) v prítomnosti vhodného katalyzátora fázového prenosu (ako je napríklad Triton® B).

Reakcia sa môže výhodne uskutočňovať s použitím zlúčenín vzorca (XLII), ktoré majú enantiomérne (alebo diastereoizoméme) obohatenie na označených chirálnych centrách. Použitie takýchto enantiomérne (alebo diastereoizoméme) obohatených zlúčenín vzorca (XLII) pri tvorbe zlúčenín vzorca (XXXIX) môže poskytovať výhodu v tom, že sa získa väčší podiel produktu diolu vo forme rá-izomér u (t. j. konformácie zlúčenín vzorca (XXXIX) zobrazenej skôr). Odborníci skúsení v odbore si budú vedomí, že takýto zvýšený podiel cú-izoméru sa môže zachovať pri konverzii zlúčenín vzorca (XXXIX) na zlúčeniny vzorca (XXIII), a teda môže prípadne viesť k vyššiemu výťažku zlúčenín vzorca (I) (prostredníctvom spôsobu podľa kroku (t)).

Reakcia sa môže tiež výhodne uskutočňovať s použitím zlúčenín vzorca (XLII), v ktorom R^la predstavuje -S(O)2R⁹ (napríklad ak R⁹ predstavuje prípadne substituovaný fenyl, ako je 2- alebo 4-fluórfcnyl, 2- alebo 4-chlórfenyl, 4-brómfenyl, 4-metylfenyl, 4-metoxyfenyl, 2- alebo 4-nitrofenyl, 2,4,6-trimetylfenyl). Použitie takýchto na kruhu substituovaných benzénsulfonylových derivátov môže byť výhodné v tom, že prečistenie výslednej zlúčeniny vzorca (XXXIX) sa môže uskutočniť jednoduchšie (napríklad preto, že sa vyžaduje len jeden krok rekryštalizácie) a/alebo že v zlúčenine vzorca (I) (syntetizovanej prostredníctvom zlúčenín vzorcov (XXXIX) a (XXIII)), odstránením skupiny -S(O)2R⁹ (čo umožňuje jej nahradenie s inou skupinou R¹) sa môže uskutočniť jednoduchšie (napríklad tým, že sa môžu použiť miernejšie reakčné podmienky).

Zlúčeniny vzorca (XL) sa môžu pripraviť analogickým spôsobom ako zlúčeniny vzorca (XXIII), definované skôr (t. j. napríklad zo zodpovedajúceho dialylaminu).

Zlúčeniny vzorca (XLII), v ktorých substituent R⁴² má rovnaký význam ako R⁴¹, R⁴⁴ má rovnaký význam ako R⁴³ a R⁴⁶ má rovnaký význam ako R⁴⁵, sa môžu pripraviť reakciou dvoch alebo viacerých ekvivalentov zlúčeniny vzorca (XLIII),

R41 (XLIII), v ktorom vlnovková väzba znamená prípadne R-, S- alebo zmiešané R- a S- stereochemické usporiadanie na asymetrickom atóme uhlíka, a R⁴¹, R⁴³, R⁴⁵ a L² majú definované významy, s jedným ekvivalentom zlúčeniny vzorca (XLIV),

R^laNH₂ (XLIV), v ktorom R^la má definovaný význam, napríklad pri teplote medzi laboratórnou teplotou a teplotou refluxu, v prítomnosti vhodnej zásady (ako je napríklad uhličitan alkalického kovu, ako je uhličitan cézny, hydroxide sodný, hydrid sodný alebo diizopropylamid lítny), vhodného rozpúšťadla (ako je napríklad acetonitril, N,N-dimetylformamid, THF, toluén, voda alebo ich zmesi), a prípadne v prítomnosti katalyzátora fázového prechodu (napríklad trikaprylyl-metylamóniumchloridu). Výhodné zásady zahrnujú hydroxid sodný a výhodným rozpúšťadlom je voda. Reakcia sa výhodne uskutočňuje so zlúčeninami vzorca (XLIV), v ktorom R^lapredstavuje -S(O)₂R⁹ (napríklad ak R⁹ znamená prípadne substituovaný fenyl, ako je 2- alebo 4-fluórfenyl, 2alebo 4-chlórfenyl, 4-brómfenyl, 4-metylfenyl, 4-metoxyfenyl, 2- alebo 4-nitrofenyl, 2,4,6-trimetylfenyl). Použitie takýchto na kruhu substituovaných benzénsulfonylových derivátov môže byť výhodné v tom, že prečistenie výslednej zlúčeniny vzorca (XLII) sa môže uskutočniť jednoduchšie (napríklad preto, že sa vyžaduje len jeden krok rekryštalizácie).

Zlúčeniny vzorcov (XLIII) a (XLIV) sa môžu tiež nechať týmto spôsobom reagovať navzájom v prítomnosti vody, aby sa dosiahol priamy „one-pot“ proces (proces reakcie v jednej reakčnej nádobe) za získania zlúčeniny vzorca (XXXIX). Takéto „one-pot“ reakcie sa môžu uskutočňovať napríklad použitím dvojfázovej reakčnej zmesi obsahujúcej roztok XLIII a XLIV v organickom rozpúšťadlo (napríklad v toluéne), a vodný roztok zásady (napríklad hydroxidu sodného). Alternatívne sa vodný roztok zásady môže, po ukončení tvorby medziproduktu zlúčeniny vzorca (XLII), vymeniť za vodný roztok kyseliny (napríklad buď protickej alebo Lewisovej kyseliny). Ktorýkoľvek z reakčných krokov v takýchto dvojfázových zmesiach sa môžu uskutočniť v prítomnosti vhodného katalyzátora fázového prechodu.

Zlúčeniny vzorca (XLII), ktoré majú enantioméme (alebo diastereoizomérne) obohatenie na chirálnych centrách uvedených skôr, sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca (XLIV), definovanej skôr, so zlúčeninou vzorca (XLIII), definovanou skôr, ktorá má enantioméme obohatenie na atóme uhlíka, ku ktorému je R⁴³pripojený. Odborníci skúsení v danej oblasti si budú vedomí toho, že toto povedie k viacerým izomérom požadovaným na ďalšie spracovanie na zlúčeniny vzorca (I).

Zlúčeniny vzorca (XLII) sa môžu alternatívne pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca (XXXVIII), definovanej skôr, s vhodným oxidačným činidlom. Vhodné podmienky na túto oxidáciu zahrnujú napríklad reakciu pri teplote medzi -25 °C a teplotou refluxu, s vhodným peroxidom alebo perkyselinou (ako je napríklad peroxid vodíka, ŕerc-butylhydroperoxid alebo znCPBA), prípadne v prítomnosti vhodného rozpúšťadla (ako je napríklad dichlórmetán, terc-butanol, nitrometán, toluén, voda alebo ich zmesi), vhodného katalyzátora (ako je napríklad protická kyselina, Lewisova kyselina alebo kovový komplex schopný vytvoriť peroxidový adukt, ako je metyltrioxorénium(VII) alebo kombinácia volframanu sodného a kyseliny (aminometyl)fosfónovej), a/alebo ďalších vhodných prísad (napríklad: v prípade oxidácii uskutočňovaných s metyltrioxo-réniom(VII) a peroxidom vodíka, zásaditej prísady, ako je pyridin alebo pyrazol; a v prípade oxidácií s volframanom sodným a peroxidom vodíka, katalyzátor fázového prechodu, ako je metyltri-n-oktylamóniumhydrogensulfát).

Príslušné uskutočnenia takejto oxidácie sú opísané v patentových prihláškach EP A1 0 380 085 a WO 98/33786 Al, pričom opis týchto dokumentov je tu začlenený formou odkazu. Ak sa oxidácia uskutočňuje v prítomnosti tak katalyzátora, ako aj vody, jedno uskutočnenie reakcie umožňuje „one-pot“ konverziu zlúčeniny vzorca (XXXVIII) na zlúčeninu vzorca (XXXIX), definovanú skôr. Táto reakcia sa uskutočňuje pomocou katalyzovanej hydrolýzy medziproduktu zlúčeniny vzorca (XLII).

Zlúčeniny vzorca (XLII), v ktorom dva epoxidové reťazce nie sú identické (napríklad kde R⁴¹ a R⁴² nie sú rovnaké), sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca (XLIII), definovanej skôr, so zlúčeninou vzorca (XLV),

(XLV), v ktorom vlnovková väzba znamená prípadne R-, S- alebo zmiešané R- a S- stereochemické usporiadanie na asymetrickom atóme uhlíka, a R^la, R⁴², R⁴⁴ a R⁴⁶ majú definované významy, napríklad pri podmienkach opísaných pre syntézu symetrických zlúčenín vzorca (XLII).

Zlúčeniny vzorca (XLV) sa môžu pripraviť reakciou jedného alebo viacerých ekvivalentov zlúčeniny vzorca (XLIV), definovanej skôr, s jedným ekvivalentom zlúčeniny vzorca (XLIII), napríklad pri podmienkach, ktoré sú opísané pre reakciu medzi týmito dvomi zlúčeninami.

Zlúčeniny vzorca (XLV) sa môžu alternatívne pripraviť oxidáciou zodpovedajúcej zlúčeniny vzorca (XLVI),

H v ktorom vlnovková väzba znamená prípadne E-, Z- alebo zmiešané E- a Z- priestorové usporiadanie, pokiaľ ide o dvojitú väzbu, a R^la, R⁴², R⁴⁴ a R⁴⁶ majú definované významy, napríklad pri podmienkach, aké sú opísané pre syntézu zlúčenín vzorca (XLII).

Zlúčeniny vzorca (I) sa môžu pripraviť, výhodne dehydratačnou cyklizáciou zlúčeniny vzorca (XLVII),

(XLVII), v ktorom A, B, G, R¹, R², R³, R⁴ a R⁴¹ až R⁴⁶ majú definované významy, napríklad v prítomnosti vhodného dehydratačného činidla (ako je: silná kyselina (napríklad kyselina sírová (napríklad koncentrovaná kyselina sírová), kyselina metánsulfónová (napríklad bezvodá kyselina metánsulfónová) a podobne; anhydrid kyseliny, ako je anhydrid kyseliny octovej alebo anhydrid kyseliny trifluórmetán-sulfónovej; P₂O₅ v kyseline metánsulfónovej; halogenačné činidlo na báze fosforu, ako je P(O)C1₃, PC1₃ alebo PC1₅; a tionylchlorid).

Tento proces cyklizácie sa môže uskutočňovať v prítomnosti vhodného organického rozpúšťadlového systému, pričom rozpúšťadlový systém by nemal byť významne chemicky reagovať s, alebo významne spôsobovať stereochemické zmeny v reaktantoch alebo v už vytvorenom produkte, alebo významne poskytovať iné vedľajšie reakcie. Výhodné rozpúšťadlové systémy zahrnujú aromatické uhľovodíky (napríklad toluén alebo xylén).

Tento proces cyklizácie sa môže uskutočňovať pri zvýšenej teplote (napríklad až po teplotu refluxu príslušného rozpúšťadlového systému, alebo vyššej, ak sa použije systém pod tlakom). Vhodné reakčné časy a reakčné teploty samozrejme závisia od rozpúšťadlového systému, ktorý sa použije, ako aj od reaktantov, ktoré sa použijú a zlúčeniny, ktorá sa má pripraviť, avšak tieto môže odborník skúsený v odbore stanoviť zvyčajným postupom.

Zlúčeniny vzorca (XLVII) sa môžu výhodne pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca (XLVIII),

(XLVIII), v ktorom vlnovkové väzby znamenajú prípadne R-, S- alebo zmiešané R- a S- stereochemické usporiadanie na asymetrických atómoch uhlíka, a R¹ a R⁴¹ až R⁴⁶ majú definované významy, so zlúčeninou vzorca (XXIV) definovanou skôr. Táto reakcia sa môže uskutočňovať pri teplote medzi laboratórnou teplotou a teplotou refluxu príslušného použitého rozpúšťadla. Vhodné rozpúšťadlové systémy, ktoré sa môžu použiť, zahrnujú organické rozpúšťadlové systémy, pričom systém by nemal významne chemicky reagovať s, alebo významne spôsobovať stereochemické zmeny v reaktantoch alebo v už vytvorenom produkte, alebo významne poskytovať iné vedľajšie reakcie. Výhodné rozpúšťadlové systémy zahrnujú nižšie alkylalkoholy (predovšetkým primáme alkoholy (napríklad etanol)) prípadne v prítomnosti vody, IMS, aromatické uhľovodíky (napríklad toluén) alebo ich zmesi.

Zlúčeniny vzorca (XXIV) sa môžu pripraviť, ako je opísané v tomto dokumente. Zlúčeniny vzorca (XLVIII) sa môžu pripraviť v súlade s alebo analogicky s postupmi opísaným v tomto dokumente, pokiaľ ide o prípravu zlúčenín vzorca (XLIT).

Príprava zlúčenín vzorca (XLVII) sa môže tiež uskutočňovať s použitím zlúčenín vzorca (XLVIII), ktoré majú enantioméme (alebo diastereoizoméme) obohatenie na chirálnych centrách, ktoré sú tu definované. Použitie takýchto enantioméme (alebo diastereoizoméme) obohatených zlúčenín vzorca (XLVIII) pri príprave zlúčenín vzorca (XLVII) môže byť tiež výhodné v tom, že sa získa väčší podiel produktu diolu vo forme (napríklad v Zrans-forme), čo uľahčí následnú cyklizáciu, vedúcu k vyššiemu výťažku zlúčenín vzorca (I).

Príprava zlúčenín vzorca (XLVII) sa výhodne uskutočňuje s použitím zlúčenín vzorca (XLVIII), v ktorom R¹ predstavuje R^la, kde R^la má definovaný význam. Príprava zlúčenín vzorca (XLVII) sa výhodnejšie uskutočňuje s použitím zlúčenín vzorca (XLVIII), v ktorom R¹ predstavuje -S(O)₂R⁹ (napríklad ak R⁹ znamená prípadne substituovaný fenyl, ako je 2- alebo 4-fluórfenyl, 2- alebo 4-chlórfenyl, 4-brómfenyl, 4-metylfenyl, 4-metoxyfenyl, 2- alebo 4-nitrofenyl, 2,4,6-trimetylfenyl a, predovšetkým nesubstituovaný fenyl).

Výhodné zlúčeniny vzorca (XXIV) zahrnujú také zlúčeniny, v ktorých:

G predstavuje CH;

A znamená priamu väzbu;

B predstavuje priamu väzbu;

R² predstavuje H alebo C].₆-alkylovú skupinu;

R^J znamená H alebo C|.₆-alkylovú skupinu;

R⁴ nie je prítomný alebo predstavuje jeden alebo tri substituenty zvolené zo súboru zahrnujúceho halogén, metylovú skupinu, metoxyskupinu alebo nitroskupinu, predovšetkým 2- alebo 4-fluór, 2- alebo 4-chlór, 4-bróm, 4-metyl, 2,4,6-trimetyl, 4-metoxy alebo 2- alebo 4-nitro.

Prekvapujúco sme zistili, že ak sa zlúčeniny vzorca (I) pripravia s použitím tohto spôsobu (t. j. cez zlúčeniny vzorca (XLVII)), použitie derivátov vzorca (XLVIII), v ktorom R¹ predstavuje R^la (napríklad ak R^laznamená prípadne substituovaný benzénsulfonyl, ako je opísané vyššie) a benzylamínový typ derivátov vzorca (XXIV) (ako sú deriváty opísané skôr) môže byť výhodné v tom, že vo výslednej zlúčenine vzorca (I), prítomnosť skupiny R^la (napríklad skupiny -S(O)₂R⁹) a/alebo skupiny benzylamínového typu umožňuje priame a jednoduché nahradenie tejto/týchto skupiny(skupín) s inými R¹ skupinami, a/alebo

R2

fragmentmi, ako je vhodné, napríklad s použitím reakcií, ktoré podobné „deprotekčným“ reakciám (pozri neskôr), a následne uskutočnením kopulačných reakcii (pozri napríklad spôsob z krokov (a), (c), (d) a (e)). Zistili sme, že ak sa použijú tieto benzénsulfonylové deriváty vzorca (XLVIII) a deriváty benzylamínového typu vzorca (XXIV), následný krok nahradenia sa môže uskutočniť jednoduchšie, (napríklad je možné použiť miernejšie reakčné podmienky).

Z tohto hľadiska sa niektoré zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu ďalej použiť ako medziprodukty, využiteľné pri príprave ďalších zlúčenín podľa vynálezu. Takéto zlúčeniny zahrnujú, ale nie sú obmedzené na zlúčeniny vzorca (I), v ktorom:

R¹ predstavuje -S(O)₂R⁹, kde R⁹ znamená prípadne substituovaný fenyl, ako je 2- alebo 4-fluórfenyl, 2- alebo 4-chlórfenyl, 4-brómfenyl, 4-metylfenyl, 4-metoxyfenyl, 2- alebo 4-nitrofenyl, 2,4,6-trimetylfenyl a predovšetkým nesubstituovaný;

R⁴¹ až R⁴⁶ všetky znamenajú H;

G predstavuje CH;

A predstavuje priamu väzbu;

B predstavuje priamu väzbu;

R² znamená H alebo C|.₍₎-alkylovú skupinu;

R³ znamená H alebo C).₆-alkylovú skupinu;

Zlúčeniny vzorca (I), ktoré sa môžu špecificky môžu použiť ako medziprodukty zahrnujú, ale nie sú obmedzené na zlúčeniny, v ktorých: R² a R³ obidva znamenajú H;

R⁴ nie je prítomný; a/alebo

R⁹ predstavuje nesubstituovaný fenyl.

Ďalej, zlúčeniny vzorca (I), v ktorých:

R⁴¹ až R⁴⁶ všetky predstavujú H;

R¹ predstavuje C^-alkylovú skupinu s lineárnym alebo rozvetveným reťazcom (napríklad C_b3-alkylovú skupinu, ako je metyl) zakončenú skupinou C(O)R^5a alebo -N(H)C(O)OR^10b;

r5h _a riob _navzáj_om nezávisle od seba, predstavujú C₂.6-alkylovú skupinu s lineárnym alebo rozvetveným reťazcom (napríklad C₃.₅-alkylovú skupinu, ako je butyl (napríklad íerc-butyl));

R² znamená H alebo OH;

R³ predstavuje H;

A znamená C].alkylénovú skupinu alebo lineárnu C₂-alkylénovú skupinu;

B predstavuje -Z-, -Z-N(H)- alebo -Z-O- (kde v posledných dvoch skupinách Z je pripojené k atómu uhlíka, ktorý nesie R² a R³, a predstavuje Ci.alkylénovú skupinu alebo lineárnu C₂-alkylénovú skupinu);

G znamená CH; a

R⁴ znamená jednu kyanoskupinu v para-polohe vzhľadom na B, sa môžu pripraviť spôsobom, ktorý zahrnuje kroky:

(i) odstránenia -SO₂R⁹ skupiny zo zlúčeniny vzorca (I), v ktorom R¹ predstavuje skupinu -S(O)2R⁹, kde R⁹znamená prípadne substituovaný fenyl, R⁴¹ až R⁴⁶ všetky znamenajú H, G predstavuje CH, A a B obidva znamenajú priame väzby, R² a R³, navzájom nezávisle od seba, znamenajú H alebo C|.6-alkylovú skupinu a R⁴nie je prítomný alebo predstavuje jeden až tri substituenty zvolené zo súboru zahrnujúceho halogén, metylovú skupinu, metoxyskupinu alebo nitroskupinu, predovšetkým 2- alebo 4-fluór, 2- alebo 4-chlór, 4-bróm, 4-metyl, 2,4,6-trimetyl, 4-metoxy alebo 2- alebo 4-nitro, pričom sa získa zlúčenina vzorca (II), definovaná skôr, kde R⁴¹ až R⁴⁶ všetky predstavujú H, G znamená CH, A a B obidva znamenajú priamu väzbu, R² a R³, navzájom nezávisle od seba, predstavujú H alebo C16-alkylovú skupinu a R⁴ nie je prítomný alebo predstavuje jeden až tri substituenty zvolené zo súboru zahrnujúceho halogén, metylovú skupinu, metoxyskupinu alebo nitroskupinu, predovšetkým 2- alebo 4-fluór, 2- alebo 4-chlór, 4-bróm, 4-metyl, 2,4,6-trimetyl, 4-metoxy alebo 2- alebo 4-nitro, napríklad s použitím štandardných podmienok na odstránenie chrániacej skupiny (napríklad v prítomnosti štandardného deprotekčného činidla (ako je halogenovodíková kyselina (napríklad HBr, predovšetkým koncentrovaná vodná HBr) alebo redukčného činidla, ako je LíA1H4), pri teplote vyššej ako laboratórna teplota (napríklad pri refluxe) v prítomnosti alebo bez prítomnosti rozpúšťadla;

(ii) reakcie výslednej zlúčeniny vzorca (II) so zlúčeninou vzorca (III), definovanou skôr, kde R¹ predstavuje CM-alkylovú skupinu s lineárnym alebo rozvetveným reťazcom (napríklad C[.3-alkylovú skupinu, ako je metyl) zakončenú skupinou C(O)R^5a alebo -N(H)C(O)OR^10b, v ktorých R^5a a R^lob, navzájom nezávisle od seba, predstavujú C2_6-alkylovú skupinu s lineárnym alebo rozvetveným reťazcom (napríklad C₃.₅-alkylovú skupinu, ako je butyl (napríklad terc-butyl)), za vzniku zlúčeniny vzorca (I), v ktorom R¹ znamená C|.4-alkylovú skupinu s lineárnym alebo rozvetveným reťazcom (napríklad Ci_3-alkylovú skupinu, ako jc metyl) zakončenú skupinou C(O)R^Sa alebo -N(H)C(O)OR^10b, R^Sa a R^10b, navzájom nezávisle od seba, predstavujú C2_6-alkylovú skupinu s lineárnym alebo rozvetveným reťazcom (napríklad C₃.₅-alkylovú skupinu, ako je butyl (napríklad ŕerc-butyl)), R⁴¹ až R⁴⁶ všetky znamenajú H, G predstavuje CH, A a B obidva znamenajú priamu väzbu, R² a R³, navzájom nezávisle od seba, znamenajú H alebo Cj.₍₎-alkylovú skupinu a R⁴ nie je prítomný alebo predstavuje jeden až tri substituenty zvolené zo súboru zahrnujúceho halogén, metylovú skupinu, metoxyskupinu alebo nitroskupinu, predovšetkým 2- alebo 4-fluór, 2- alebo 4-chlór, 4-bróm, 4-metyl, 2,4,6-trimetyl, 4-metoxy alebo 2- alebo 4-nitro, napríklad pri podmienkach, ktoré sú opísané (pozri napríklad spôsob (a)), napríklad v prítomnosti vhodného rozpúšťadla (ako je napríklad voda, nižší alkylalkohol, acetonitril alebo ich zmesi) a vhodnej zásady (ako je napríklad hydrogenuhličitan sodný alebo uhličitan draselný);

(iii) odstránenia

fragmentu z výslednej zlúčeniny vzorca (I), pričom sa získa zlúčenina vzorca (VII), v ktorom R¹ predstavuje C|.4-alkylovú skupinu s lineárnym alebo rozvetveným reťazcom (napríklad C].3-alkylovú skupinu, ako je metyl) zakončenú skupinou C(O)R^5a alebo -N(H)C(O)OR^l0b, R’^a a R^lob, navzájom nezávisle od seba, predstavujú Cj-6-alkylovú skupinu s lineárnym alebo rozvetveným reťazcom (napríklad C3.₅-alkylovú skupinu, ako je butyl (napríklad terc -butyl)), a R⁴¹ až R⁴⁶ všetky znamenajú H, napríklad pri podmienkach vhodných na odstránenie chrániacej skupiny, ako je hydrogenácia v prítomnosti paládiového katalyzátora na nosiči (napríklad Pd/C), napríklad pri laboratórnej teplote, v prítomnosti vhodného rozpúšťadla (ako je napríklad nižší alkylalkohol, napríklad etanol)); a (iv) reakcie výslednej zlúčeniny vzorca (VII) so zlúčeninou vzorca (VIII), definovanou skôr, kde R² predstavuje H alebo OH, R³ znamená H, A predstavuje Cj.alkylénová skupinu alebo lineárnu C2-alkylénovú skupinu, B znamená skupinu -Z-, -Z-N(H)- alebo -Z-O- (kde v posledných dvoch skupinách Z je pripojené k atómu uhlíka, ktorý nesie R² a R³, a znamená Cbalkylénovú skupinu alebo lineárnu C₂-alkylénovú skupinu), G predstavuje CH a R⁴ predstavuje jednu kyanoskupinu v pura-polohe vzhľadom na B, a L² znamená napríklad arénsulfonát (napríklad toluénsulfonát), napríklad pri podmienkach, ktoré sú opísané skôr (pozri napríklad spôsob (d)), ako pri teplote medzi laboratórnou teplotou a teplotou refluxu, v prítomnosti vhodnej zásady (napríklad uhličitanu draselného) a vhodného organického rozpúšťadla (napríklad nižšieho alkylalkoholu, ako je etanol).

Odborník skúsený v odbore si bude vedomý toho, že, ak je to potrebné, uvedené kroky sa môžu uskutočniť v odlišnom poradí, než ako je uvedené, pričom sa získajú príslušné zlúčeniny vzorca (I). Napríklad, kroky (iii) a (iv) sa môžu uskutočniť pred krokmi (i) a (ii). Alternatívne, kroky (i) a (iii) (v akomkoľvek poradí) sa môžu dokončiť pred krokmi (ii) a (iv) (v akomkoľvek poradí). Avšak, uprednostňujeme, ak sa kroky uskutočňujú v uvedenom poradí.

Spôsob prípravy zlúčenín vzorca (I) zo zlúčenín vzorcov (XLVIII) a (XXIV) (t. j. cez zlúčeniny vzorca (XLVII)) môže byť výhodný v tom, že oxabispidínové kruhové systémy sa môžu vytvárať s použitím menšieho počtu krokov než pri postupoch opísaných v doterajšom stave techniky, a predovšetkým, vylučuje použitie ortuť-obsahujúcich zlúčenín (čím eliminuje produkciu toxických, ortuť-obsahujúcich odpadov). Tento spôsob poskytuje konvenčný syntetický spôsob prípravy kľúčových oxabispidinových zlúčenín a umožňuje rozličnú chránenie atómov dusíka.

Okrem toho tento spôsob môže byť výhodný v tom, že zlúčeniny obsahujúce oxabispidínový kruh sa môžu pripraviť v kratšom čase, pohodlnejšie a/alebo pri nižších nákladoch, než ako keby sa pripravili s použitím spôsobov opísaných v doterajšom stave techniky.

Zlúčeniny vzorcov (III), (V), (VI), (XI), (XII), (XIII), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XXI), (XXII), (XXIV), (XXV), (XXVII), (XXVIII), (XXIX), (XXX), (XXXA), (XXXB), (XXXC), (XXXD), (XXXE), (XXXF), (XXXG), (XXXI), (XXXII), (XXXIIIA), (XXXIIIB), (XXXIVA), (XXXIVB), (XXXV), (XXXVI), (XLI), (XLIII), (XLIV) a (XLVI) a ich deriváty, sú buď komerčne dostupné, buď známe z literatúry, alebo sa môžu získať analogicky podľa spôsobov opísaných v tomto dokumente, alebo s použitím konvenčných syntetických postupov, v súlade so štandardnými postupmi, z ľahko dostupných východiskových materiálov s použitím vhodných reakčných činidiel a reakčných podmienok.

Substituenty na arylových skupinách (ako je napríklad fenyl) a (ak je to vhodné) heterocyklická skupina (skupiny) v zlúčeninách definovaných v tomto dokumente sa môžu konvertovať na iné nárokované substituenty s použitím postupov, ktoré sú pre odborníkov v odbore dobre známe. Napríklad, hydroxylovú skupina sa môže konvertovať na alkoxyskupinu, fenylová skupina sa môže halogénovať, pričom sa získa halogénfenylová skupina, nitroskupina sa môže redukovať za vzniku aminoskupiny, halogén sa môže nahradiť kyanoskupinou a podobne.

Odborník skúsený v odbore si bude tiež vedomý toho, že rozličné štandardné substituenty alebo interkonverzie a transformácie funkčných skupín v niektorých zlúčeninách vzorca (I) budú poskytovať ďalšie zlúčeniny vzorcov (I). Napríklad, karbonylová skupina sa môže redukovať na hydroxylovú skupinu alebo alkylénovú skupinu a hydroxylová skupina sa môže konvertovať na halogén.

Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa môžu izolovať zo svojich reakčných zmesí s použitím konvenčných postupov.

Odborníci skúsení v odbore si budú vedomí toho, že opísanom spôsobe sa funkčné skupiny medziproduktových zlúčenín môžu chrániť, alebo je potrebné , aby sa chránili, s použitím chrániacich skupín.

Funkčné skupiny, ktoré je potrebné chrániť, zahrnujú hydroxylovú skupinu, aminoskupinu a skupinu karboxylovej kyseliny. Vhodnými chrániacimi skupinami pre hydroxylovú skupinu sú trialkylsilylová a diarylalkylsilylová skupina (napríklad Zerc-butyldimetylsilylová, íerc-butyldifenylsilylová alebo trimetylsilylová skupina), tetrahydropyranylová a alkylkarbonylová skupina (napríklad metylkarbonylová a etylkarbonylová skupina). Vhodnými chrániacimi skupinami pre aminoskupinu sú benzylová skupina, sulfónamidoskupina (napríklad benzénsulfónamidoskupina), ŕerc-butyloxykarbonylová, 9-fluorenyl-metoxykarbonylová alebo benzyloxy-karbonylová skupina. Vhodnými chrániacimi skupinami pre amidino- a guanidinoskupinu je benzyloxykarbonylová skupina. Vhodnými chrániacimi skupinami pre skupinu karboxylovej kyseliny je Ci_₆-alkylester alebo benzylestcr.

Chránenie s použitím chrániacich skupín a odstránenie chrániacich skupín sa môže uskutočňovať pred reakčnými krokmi alebo po opísaných reakčných krokoch.

Chrániace skupiny sa môžu odstrániť v súlade s postupmi, ktoré sú pre odborníkov v odbore dobre známe a ako je opísané ďalej v tomto dokumente. Napríklad sme zistili, že odstránenie skupiny-SO₂R⁹ z oxabispidínového kruhu sa môže uskutočniť zvyčajne tak, že sa použije vhodná silná kyselina, ako je kyselina halogenovodíková (predovšetkým HBr), napríklad ako je už opísané.

Použitie chrániacich skupín je podrobne opísané v „Protective Groups in Organic Chemistry“, ed. J.W.F. McOmie, Plénum Press (1973), a „Protective Groups in Organic Synthesis“, 3^rd edition, T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience (1999).

Odborníci skúsení v odbore si budú vedomí toho, že aby sa získali zlúčeniny podľa vynálezu alternatívnym, a v niektorých prípadoch vhodnejším spôsobom, jednotlivé kroky spôsobu, uvedené v tomto dokumente, sa môžu uskutočniť v odlišnom poradí a/alebo sa jednotlivé reakcie môžu uskutočniť v odlišnom stupni celkového spôsobu (t. j. substituenty sa môžu pridať k odlišným medziproduktom a/alebo chemické transformácie sa môžu uskutočniť na odlišných medziproduktoch, než ako sú medziprodukty uvedené pri príslušných reakciách). Toto bude závisieť okrem iného od faktorov, ako sú povaha ďalších funkčných skupín prítomných v príslušnom substráte, dostupnosť kľúčových medziproduktov a stratégia chrániacich skupín (ak táto je), ktorá sa má prijať. Samozrejme, typ chemického zloženia bude ovplyvňovať výber reakčných činidiel, ktoré sa použijú pri uvedených krokoch syntézy, potreba a typ chrániacich skupín, ktoré sa použijú a postupnosť uskutočnenia syntézy.

Pre odborníkov skúsených v odbore bude taktiež zrejmé, že napriek tomu, že niektoré chránené deriváty zlúčenín vzorca (I), ktoré sa môžu pripraviť pred finálnym stupňom odstránenie chrániacich skupín, samotné nemusia vykazovať farmakologickú účinnosť, môžu sa podávať parenterálne alebo orálne a následne sa metabolizovať v tele za vzniku zlúčenín podľa vynálezu, ktoré sú farmakologicky účinné. Takéto deriváty sa potom môžu označiť ako „prekurzory“. Navyše niektoré zlúčeniny vzorca (I) môžu pôsobiť ako prekurzory iných zlúčenín vzorca (I).

Všetky prekurzory zlúčenín vzorca (I) sú zahrnuté do rozsahu predloženého vynálezu.

Niektoré uvedené medziprodukty sú nové. Predložený vynález sa teda ďalej týka: (a) zlúčeniny vzorca (II), definovanej skôr, alebo jej chráneného derivátu, prípadne vo forme soli a/alebo solvátu; (b) zlúčeniny vzorca (IV), definovanej skôr, alebo jej chráneného derivátu; (c) zlúčeniny vzorca (VII), definovanej skôr, alebo jej chráneného derivátu (pod podmienkou, že R¹ neznamená skupinu -S(O)₂R⁹, kde R⁹ predstavuje nesubstituovanú fenylovú skupinu). Výhodné zlúčeniny vzorca (VII) zahrnujú také zlúčeniny, v ktorých R¹ neznamená skupinu C(O)OR⁷, kde R⁷ predstavuje terc-butyl; (d) zlúčeniny vzorca (X), definovanej skôr, alebo jej chráneného derivátu; (e) zlúčeniny vzorca (XIV), definovanej skôr, alebo jej chráneného derivátu; (f) zlúčeniny vzorca (XV), definovanej skôr, alebo jej chráneného derivátu; (g) zlúčeniny vzorca (XX), definovanej skôr, alebo jej chráneného derivátu; (h) zlúčeniny vzorca (XXIII), definovanej skôr, alebo jej chráneného derivátu, pod podmienkou, že L² neznamená jód; (i) zlúčeniny vzorca (XXXIX), alebo jej chráneného derivátu; a (j) zlúčeniny vzorca (XLII), alebo jej chráneného derivátu.

Výhodné zlúčeniny vzorca (II) zahrnujú také zlúčeniny, v ktorých:

R⁴¹ až R⁴⁶ všetky predstavujú H;

G znamená CH;

A predstavuje priamu väzbu;

B predstavuje priamu väzbu;

R² znamená H alebo C|.₆-alkylovú skupinu;

R³ znamená H alebo -alkylovú skupinu; a/alebo

R⁴ nie je prítomný alebo predstavuje jeden až tri substituenty zvolené zo súboru zahrnujúceho halogén, metylovú skupinu, metoxyskupinu alebo nitroskupinu.

Predovšetkým výhodné zlúčeniny vzorca (II) zahrňujú také zlúčeniny, v ktorých:

R² a R³ obidva predstavujú H, a R⁴ nie je prítomný, prípadne vo forme sulfátu, hemisulfátu alebo, výhodne vo forme hydrochloridovej soli (ako je dihydrochloridová soľ), pričom táto soľ je prípadne hydrátom (napríklad hemihydrátom).

Výhodné zlúčeniny vzorca (VII) zahrnujú také zlúčeniny, ktorými nie je:

íerc-butylester kyseliny 9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxylovej.

Výhodné zlúčeniny vzorca (XLVII) zahrnujú také zlúčeniny, v ktorých skupina R¹ a skupina

sú odlišné, a také zlúčeniny vzorca (XLVII), v ktorých:

R¹ predstavuje -C(O)XR⁷, -C(O)N(R⁸)R^5d alebo -S(O)₂R⁹ (kde X, R^5d, R', R⁸ a R⁹ majú definované významy);

R² a R³ spoločne neznamenajú =0 ak A predstavuje priamu väzbu.

Predovšetkým výhodné zlúčeniny vzorca (XLVII) zahrnujú také zlúčeniny, v ktorých R¹ predstavuje skupinu -S(O)₂R⁹, kde R⁹ znamená arylovú skupinu (ako je fenyl, predovšetkým nesubstituovaný fenyl); G predstavuje CH;

A znamená priamu väzbu;

B predstavuje priamu väzbu;

R² znamená H alebo C].₆-alkylovú skupinu;

R³ predstavuje H alebo Ci_6-alkylovú skupinu;

R⁴ nie je prítomný alebo predstavuje jeden až tri substituenty zvolené zo súboru zahrnujúceho halogén, metylovú skupinu, metoxyskupinu alebo nitroskupinu, predovšetkým 2- alebo 4-fluór, 2- alebo 4-chór, 4-bróm, 4-metyl, 2,4,6-trimetyl, 4-metoxy alebo 2- alebo 4-nitro.

Lekárske a farmaceutické použitie

Zlúčeniny podľa vynálezu sú využiteľné, pretože vykazujú farmakologickú účinnosť. Preto sú indikované ako farmaceutické prípravky.

Predložený vynález sa preto v ďalšom týka zlúčenín podľa vynálezu na použitie ako farmaceutické prostriedky.

Zlúčeniny podľa vynálezu vykazujú najmä myokardiálnu elektrofyziologickú aktivitu, napríklad ako je demonštrované v uvedenom teste.

Očakáva sa, že zlúčeniny podľa vynálezu budú využiteľné tak pri profylaxii, ako i pri liečbe arytmií, a to predovšetkým pri liečbe atriálnych a ventrikulámych arytmií.

Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú preto indikované na liečenie alebo profylaxiu srdcových ochorení alebo pri indikáciách v súvislosti s ochoreniami srdca, pri ktorých sa predpokladá, že arytmie hrajú hlavnú úlohu vrátane ischemickej choroby srdca, náhlej srdcovej príhody, infarktu myokardu, zlyhania srdca, srdcovej chirurgii a tromboembolických prípadoch.

Zistilo sa, že zlúčeniny podľa predloženého vynálezu pri liečení arytmií selektívne spomaľujú repolarizáciu srdca, teda predlžujú QT interval, a najmä vykazujú aktivitu triedy III. Hoci sa zistilo, že zlúčeniny podľa tohto vynálezu vykazujú aktivitu triedy III, predovšetkým pri liečení arytmií, spôsob ich účinku (účinkov) nie je/nie sú nevyhnutne obmedzené na túto triedu.

Podľa ďalšieho aspektu sa predložený vynález týka spôsobu liečenia arytmií, pričom tento spôsob zahrnuje podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa vynálezu osobe, ktorá trpí alebo je náchylná na takýto stav.

Farmaceutické prípravky

Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa bežne budú podávať orálne, subkutánne, intravenózne, intraarteriálne, transdermálne, intranazálne, inhaláciou alebo niektorým ďalším parenterálnym spôsobom, vo forme farmaceutických prípravkov obsahujúcich účinnú zložku buď vo forme voľnej bázy, alebo netoxickej organickej alebo anorganickej kyslej adičnej soli, vo farmaceutický prijateľnej dávkovej forme. V závislosti od ochore nia a pacienta, ktorý sa má liečiť, ako aj v závislosti od spôsobu podávania sa kompozície môžu podávať v rozličných dávkach.

Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu tiež kombinovať s niektorými ďalšími liekmi, ktoré sa používajú pri liečení arytmií a/alebo iných kardiovaskulárnych ochorení.

Predložený vynález sa teda týka farmaceutických prípravkov obsahujúcich zlúčeninu podľa vynálezu v zmesi s farmaceutický prijateľnou pomocnou látkou, riedidlom alebo nosičom.

Vhodné denné dávky zlúčenín podľa vynálezu pri terapeutickom liečení človeka predstavujú asi 0,005 až 25,0 mg/kg telesnej hmotnosti pri orálnom podávaní a asi 0,005 až 10,0 mg/kg telesnej hmotnosti pri parenterálnom podávaní. Výhodné rozsahy denných dávok zlúčenín podľa vynálezu pri terapeutickom liečení človeka predstavujú asi 0,005 až 10,0 mg/kg telesnej hmotnosti pri orálnom podávaní a asi 0,005 až 5,0 mg/kg telesnej hmotnosti pri parenterálnom podávaní.

Zlúčeniny podľa vynálezu sú výhodné v tom, že sú účinné proti srdcovým arytmiám.

Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť tiež výhodné v tom, že môžu byť účinnejšie, mať nižšiu toxicitu, širší rozsah účinku (vrátane toho, že vykazujú kombinácie aktivity triedy I, triedy II, triedy III a/alebo triedy IV (predovšetkým aktivity triedy I a/alebo triedy IV, okrem aktivity triedy III)), byť silnejšie, poskytovať dlhší čas účinku, poskytovať menej vedľajších účinkov (vrátane menšieho výskytu proarytmií, ako je torsades de pointes), ľahšie sa absorbovať alebo môžu vykazovať ďalšie užitočné farmakologické vlastnosti, ktoré sú výhodnejšie v porovnaní so zlúčeninami známymi z doterajšieho stavu techniky.

Biologické testy

Test A

Primáme elektrofyziologické účinky na anestetizované morčatá

Použili sa morčatá s hmotnosťou medzi 660 a 1100 g. Zvieratá sa ustajnili najmenej na jeden týždeň pred experimentom a počas tohto obdobia mali voľný prístup k potrave a vodovodnej vode.

Anestézia sa vyvolala intraperitoneálnou injekciou pentobarbitalu (40 až 50 mg/kg) a katétre sa zaviedli do jednej krčnej artérie (na zaznamenávanie krvného tlaku a odoberanie vzoriek krvi) a do jugulámej žily (na infúzie liekov). Ihlové elektródy sa umiestnili na končatiny na zaznamenávanie ECGs (zvod II). Termistor sa umiestnil do konečníka a zvieratá sa umiestili na vyhrievanú podložku, nastavenú na rektálnu teplotu medzi 37,5 a 38,5 °C.

Vykonala sa tracheotómia a zvieratá sa umelo ventilovali s laboratórnym vzduchom s použitím malého ventilátora pre zvieratá, nastaveného tak, aby sa udržiavali krvné plyny v normálnom rozsahu pre dané druhy. Aby sa znížili autonómne vplyvy, obidva vagi sa na krku prerezali a intravenózne sa podalo 0,5 mg/kg propranololu, 15 minút pred začiatkom experimentu.

Ľavý ventrikulámy epikard sa vystavil prostredníctvom ľavostrannej torakotómie a na ľavú ventrikulárnu voľnú stenu sa aplikovala odsávacia elektróda s konštrukciou vyrobenou na zákazku na zaznamenávanie monofázového akčného potenciálu (monophasic action potential, MAP). Elektróda sa udržiavala v polohe tak dlho, pokým sa dal zaznamenávať prijateľný signál, inak sa presunula do novej polohy. Bipoláma elektróda na stimuláciu srdca sa prichytila k ľavej predsieni. Stimulácia srdca (trvanie 2 ms, dvojnásobok diastolického prahu) sa uskutočnila s použitím na zákazku vyrobeného stimulátora konštantného prúdu. Srdce sa stimulovalo pri frekvencii práve nad normálnu sínusovú frekvenciu počas jednej minúty každých päť minút v priebehu štúdie.

Krvný tlak, MAP signál a zvod II ECG sa zaznamenávali na zaznamenávacom zariadení Mingograph inkjet (Siemens-Elema, Švédsko). Všetky signály sa zhromaždili (frekvencia snímania vzoriek 1000 Hz) na PC počas posledných 10 sekúnd každej sekvencie stimulovania a posledných 10 sekúnd nasledujúcej minúty sínusového rytmu. Signály sa spracovali s použitím na zákazku vytvoreného programu na akvizíciu a analýzu fyziologických signálov meraných v pokusných zvieratách (pozri Axenborg a Hirsch, Comput. Methods Programs Biomed. 41. 55 (1993)).

Testovací postup pozostával zo zaznamenania dvoch základných kontrolných záznamov, v rozpätí 5 minút, počas dvoch stimulácií srdca a sínusového rytmu. Po druhom kontrolnom zázname sa infúzne podala prvá dávka testovanej látky v objeme 0,2 ml do katétra jugulárnej žily počas 30 sekúnd. O tri minúty neskôr sa začala stimulácia a urobili sa nové záznamy. O päť minút po predchádzajúcej dávke sa podala ďalšia dávka testovanej látky. Počas každého experimentu sa podalo šesť až desať po sebe idúcich dávok.

Analýza dát

Z početných premenných meraných v tejto analýze sa zvolili tri ako najdôležitejšie na porovnanie a výber účinnej zlúčeniny. Tri zvolené premenné boli trvanie MAP pri 75 percentnej repolarizácii počas stimulácie srdca, atrio-ventrikulámy (AV) kondukčný čas (definovaný ako interval medzi pulzom atriálneho kroku a začiatkom ventrikulámeho MAP) počas stimulácie, a frekvenciou tepu (definovanou ako RR interval počas sí nusového rytmu). Meral sa systolický a diastolický krvný tlak, na zhodnotenie hemodynamického stavu anestetizovancho zvieraťa. Okrem toho sa kontrolovalo ECG na arytmia a/alebo morfologické zmeny.

Priemer dvoch kontrolných záznamov sa položil rovnajúci sa nule a zaznamenané účinky po konzekutívnych dávkach testovanej látky sa vyjadrili ako percento zmien od tejto hodnoty. Grafickým zobrazením týchto percentuálnych hodnôt oproti kumulatívnej dávke podanej pred každým záznamom sa dali skonštruovať krivky reakcie na dávku. Týmto spôsobom sa v každom experimente vygenerovali tri krivky reakcie na dávku, jedna pre trvanie MAP, jedna pre AV-kondukčný čas a jedna pre sínusovú frekvenciu (RR interval). Vypočítala sa priemerná krivka pre všetky experimenty uskutočnené s testovanou látkou a hodnoty účinnosti sa odvodili z priemernej krivky. Všetky krivky reakcie na dávku sa v týchto experimentoch skonštruovali lineárnym spojením získaných bodov dát. Kumulatívna dávka predlžujúca trvanie MAP o 10 % od základnej línie sa použila ako index na posúdenie triedy III elektrofyziologickej účinnosti skúmaného činidla (D_l0).

Test B

Glukokortikoidom ošetrované fibroblasty myší ako model na detegovanie blokátorov oneskoreného usmernenia K prúdu

IC50 pre blokovanie K kanálikov sa stanovilo s použitím skíningovej metódy na báze mikrotitračnej platničky, založenej na zmenách membránového potenciálu glukokortikoidom ošetrovaných fibroblastov myší. Membránový potenciál glukokortikoidom ošetrovaných fibroblastov myši sa meral s použitím fluorescencie bisoxonolového farbiva DiBac4₍₃₎, ktoré by sa mohlo spoľahlivo detegovať s použitím fluorescenčného laserového zobrazovacieho čítača platničiek (fluorescence laser imaging plate reader, FLIPR). Expresia spomaleného usmernenia draslíkového kanálika sa vyvolala vo fibroblastoch myší prostredníctvom 24-hodinovej expozície s glukokortikoid-dexamehazónom (5 μΜ). Blokáda týchto draslíkovými kanálikmi depolarizovaných fibroblastov spôsobovala zvýšenie fluorescencie DiBac₄₍₃₎.

ltk fibroblasty myší (L-bunky) sa získali z Americkej zbierky typu kultúr (Američan Type Culture Collection, ATCC, Manassa, VA) a kultivovali sa v Dulbeccos modifikovanom eagle médiu doplnenom s fetálnym teľacím sérom (5 % obj,/obj.), penicilínom (500 jednotiek/ml), streptomycínom (500 pg/ml) a L-alanín-L-glutamínom (0,862 mg/ml), Bunky sa pasážovali každé 3 až 4 dni s použitím trypsínu (0,5 mg/ml vo fosfátovom tlmivom fyziologickom roztoku bez obsahu vápnika, Gibco BRL). Tri dni pred pokusmi sa bunková suspenzia napipetovala do čiernych plastikových 96-jamkových platničiek s čírym dnom (Costar) pri 25 000 buniek/jamku.

Fluorescenčná sonda DiBac₄(₃j (DiBac molekulárne sondy) sa použila na meranie membránového potenciálu. DiBac4(₃j maximálne absorbuje pri 488 nM a emituje pri 513 nM. DiBac₄₍₃) je bisoxonol a teda je negatívne nabitý pri pH Ί. Z dôvodu jeho negatívneho náboja distribúcia DiBac4₍₃₎ cez membránu závisí od transmembránového potenciálu: ak sa bunka depolarizuje (t. j. vnútrajšok bunky sa stáva menej negatívnym vo vzťahu k vonkajšku bunky), koncentrácia DiBac₄₍₃) vnútri bunky sa zvyšuje, z dôvodu elektrostatických sil. Ak už sú vnútri bunky, molekuly DiBac4₍₃₎ sa môžu viazať k lipidom a proteínom, ktoré spôsobujú zvýšenie fluorescenčnej emisie. Teda depolarizácia sa bude odzrkadľovať zvýšením fluorescencie DiBac4₍₃₎. Zmena fluorescencie DiBac4₍₃₎ sa detegovala pomocou FLIPR.

Pred každým experimentom sa bunky premyli štyrikrát vo fosfátovom tlmivom fyziologickom roztoku (PBS), aby sa odstránilo všetko kultivačné médium. Bunky sa potom spracovali s 5 μΜ DiBac₄₍₃₎ (v 180 μΐ PBS) pri teplote 35 °C. Keď sa už raz dosiahla stabilná fluorescencia (zvyčajne po 10 minútach), pridalo sa 20 μΐ testovanej látky, s použitím FLIPR vnútorného 96 jamkového pipetovacieho systému. Merania fluorescencie sa potom uskutočňovali každých 20 sekúnd počas ďalších 10 minút. Všetky experimenty sa uskutočnili pri teplote 35 °C, z dôvodu citlivosti k vysokej teplote, tak vodivosti oneskorených rektifikačných draslíkových kanálikov, ako aj DiBac₄₍₃ fluorescencie. Testované látky sa pripravili v druhej 96-jamkovej platničke, v PBS obsahujúcom 5 μΜ DiBac₄(₃₎. Koncentrácia pripravených látok bola 10-násobná ako požadovaná koncentrácia pri experimente, pretože sa počas pridávania látok v priebehu experimentu uskutočnilo ďalšie riedenie v pomere 1 : 10. Dofetilid (10 μΜ) sa použil ako pozitívna kontrola, t. j. na stanovenie maximálneho zvýšenia fluorescencie.

Kreslenie krivky, použité na stanovenie hodnôt IC50, sa uskutočnilo pomocou programu Graphpad Prism (Graphpad Software Inc., San Diego, CA).

Test C

Metabolická stabilita testovaných zlúčenín

Nastavila sa in vitro ochrana na stanovenie metabolickej stability zlúčenín podľa predloženého vynálezu.

Použila sa hepatická S-9 frakcia zo psa, človeka, králika a potkana s NADPH ako ko-faktorom. Podmienky pre vzorky boli nasledovné: S-9 (3 mg/ml), NADPH (0,83 mM), Tris-HCl pufer (50 mM) pri pH 7,4 a 10 μΜ testovanej zlúčeniny.

Reakcia sa začala pridaním testovanej zlúčeniny a zakončila sa po 0, 1, 5, 15 a 30 minútach zvýšením hodnoty pH vo vzorke na viac ako 10 (NaOH; 1 mM), Po extrakcii rozpúšťadla sa koncentrácia testovanej zlúčeniny merala oproti vnútornému štandardu pomocou LC (fluorescencie/UV detekcie).

Percento testovanej zlúčeniny, ktorá zostala po 30 minútach (a teda ti/₂) sa vypočítalo a použilo ako kritérium metabolickej stability.

Predložený vynález je ďalej znázornený pomocou nasledujúcich príkladov.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Všeobecné experimentálne postupy

Hmotnostné spektrá sa zaznamenali na jednom z nasledujúcich prístrojov: Perkin-Elmer SciX API 150ex spektrometer; VG Quattro II trojitý kvadrupólový; VG Platform II jednoduchý kvadrupólový; alebo Micromass Platform LCZ jednoduchý kvadrupólový hmotnostný spektrometer (tri posledne uvedené prístroje boli vybavené s pneumaticky podporovaným elektrosprejovým rozhraním (LC-MS)). ‘H NMR a ¹³C NMR merania sa uskutočnili na spektrometroch BRUKER ACP 300 a Varian 300, 400 a 500, pracujúcich pri *H frekvenciách 300, 400 a 500 MHz, a pri ^l3C frekvenciách 75,5, 100,6 a 125,7 MHz. Alternatívne, ¹³C NMR merania sa uskutočnili na spektrometre BRUKER ACE 200 pri frekvencii 50,3 MHz.

Rotaméry sa môžu alebo nemusia zaznamenať v spektre, v závislosti od zložitosti interpretácie spektra. Pokiaľ nie je uvedené inak, chemické posuny sú uvedené v ppm s rozpúšťadlom ako vnútorným štandardom.

Syntéza medziproduktov

Nasledujúce medziprodukty neboli komerčne dostupné a preto sa pripravili s použitím uvedených postupov.

Príprava A ierc-Butylester kyseliny 9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxylovej, hydrochlorid (i) 2,6-Bis(jódmetyl)-4-(fenylsulfonyl)morfolín

Zlúčenina uvedená v podnázve sa pripravila podľa oboch z dvoch nasledujúcich postupov:

(a) K miešanej zmesi vody (835 ml), chloroformu (1,25 1) a jódu (418,7 g, 1,65 mol) pod inertnou atmosférou (N₂) sa po častiach v priebehu 30 minút, pridal 2,6-bis[(acetoxymerkuri)metyl]-4-(fenylsulfonyl)morfolín (pripravený, ako je opísané v Chem. Ber. 96, 2827 (1963); 421,3 g, 0.55 mol), pričom počas tejto doby sa reakčná zmes zahriala na reflux. Po ukončení pridávania sa v refluxovaní pokračovalo cez noc, zmes sa potom nechala ochladiť na laboratórnu teplotu. Zmes sa prefiltrovala a chloroformová vrstva sa oddelila. K organickému roztoku sa pridal nasýtený vodný roztok Na₂S₂O₃, pokým sfarbenie jódu nezmizlo. Organická vrstva sa znova oddelila, potom sa vysušila (Na₂SO₄), prefiltrovala a zahustila vo vákuu, pričom sa získalo 279,9 g (100 %) zlúčeniny uvedenej v podnázve, vo forme svetložltej kryštalickej pevnej látky. HPLC analýza ukázala, že tento produkt pozostáva z 46 % m-izoméru a 54 % tra/rs-izoméru.

(b) Acetonitril (50 ml) a potom éter (150 ml) sa pridali k trifenylfosfínu (20,1 g, 77 mmol). Pridal sa imidazol (5,24 g, 77 mmol) a roztok sa ochladil na teplotu 5 °C. Pridal sa jód (19,5 g, 77 mmol), čo spôsobilo zvýšenie teploty na 17 °C. Pridal sa roztok 2,6-bis-(hydroxymetyl)-4-(fenylsulfonyl)morfolínu (Príprava L; 10,65 g, 37 mmol) v acetonitrile (50 ml) a reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 22 hodín. Pridal sa vodný tiosulfát sodný (5 %, 100 ml) a vrstva sa oddelili. Organická fáza sa premyla so zriedenou kyselinou sírovou (100 ml) a potom sa zahustila pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistil pomocou chromatografie cez oxid kremičitý (200 g), eluovaním s dichlórmetánom (1,5 1), čím sa získal žltý olej. Tento sa trituroval s éterom, pričom sa získala zlúčenina uvedená v názve vo forme žltej pevnej látky (zmes cis- a trans- izomérov v pomere 1 : 1; 6,1 g, 37 %). Eterové výplachy obsahovali znečistený produkt (1,90 g).

API MS: m/z = 508 [C₁₂H_I5I₂NO₃S+H]⁺.

(ii) 3-Benzyl-7-(fenylsulfonyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.ljnonán

Zmes benzylaminu (173,3 g, 1,62 mol), cis- a írans-2,6-bis(jódmetyl)-4-(fenylsulfonyl)morfolínu (z kroku (i) (a); 275 g, 0,54 mol), a hydrogenuhličitan sodný (182,2 g, 2,17 mol) v acetonitrile (13,5 1) sa refluxovali počas 24 hodín. Po tomto čase sa alikvotná časť odobrala a zriedila sa s etylacetátom. HPLC analýza tejto vzorky ukázala, že približne 9 % cfr-izoméru východiskového materiálu zostalo nezreagovaných. V refluxe sa pokračovalo počas ďalších 6 hodín, avšak toto neposkytlo žiadnu zmenu, pokiaľ ide o percento nezreagovaného východiskového materiálu (ako sa ukázalo pri analýze pomocou HPLC). Reakčná zmes sa potom nechala ochladiť na laboratórnu teplotu a zmes sa potom prefiltrovala a filtrát sa zahustil vo vákuu. Výsledný surový produkt sa rozdelil medzi dichlórmetán a 0,5 N roztok NaOH. Organická vrstva sa oddelila, premyla sa so soľankou, vysušila (Na₂SO₄), prefiltrovala a potom sa zahustila vo vákuu, čím sa získala zmes oleja a kryštálov. Táto zmes sa suspendovala v toluéne (300 ml) a kryštalický produkt sa zachytil filtráciou. Filtračný koláč kryštálov sa premyl s chladným toluénom (100 ml) a potom sa vysušil vo vákuu cez noc (40 °C, 13,3 Pa (0,1 mm Hg)), čím sa získalo 61,7 g (31,9 % výťažok, 72,8 % konverzia cú-izoméru) zlúčeniny uvedenej v podnázve.

API MS: m/z = 359 [C₁₉H₂₂N₂O₃S+H]⁺.

(iii) 3-Benzyl-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1 jnonán, dihydrochlorid

K zmesi bezvodého THF (1,1 1) a granúl LiAlH₄ (48,5 g, 1,2 mol) sa pod inertnou atmosférou (N₂) pridal

3- benzyl-7-(fenylsulfonyl)-9-oxa-3,7-diazabi-cyklo[3.3.1]-nonán (z kroku (ii): 61,7 g, 0,17 mol) po častiach v priebehu 30 minút. Zmes sa refluxovala počas 48 hodín a potom sa ochladila na teplotu -10 °C. Ochladená zmes sa potom postupne (a opatrne) spracovala s vodou (45,8 ml), 15 % roztokom NaOH (45,8 ml) a potom znova s vodou (137.4 ml). Výsledná zmes sa prefiltrovala cez Celíte® a filtrát sa odložil. Anorganické soli z filtračného koláča sa preniesli do kádinky a miešali sa s etylacetátom (1 1) počas 30 minút. Táto suspenzia sa potom znova prefiltrovala cez Celíte®. Dva filtráty sa spojili a potom sa zahustili vo vákuu, čím sa získal olej (32,2 g). Tento olej sa rozpustil v metanole (120 ml) a spracoval sa s roztokom HC1 v IPA (100 ml) a následne sa hodnota pH roztoku preskúšala na kyslosť. Po státí počas 24 hodín sa kryštalický produkt zachytil filtráciou a vysušil sa do konštantnej hmotnosti 26,8 g. Druhý výťažok kryštálov (7 g) sa získal neskôr kryštalizáciou zostávajúceho surového produktu z IPA, pričom sa získal celový výťažok 33,8 g (68 %) zlúčeniny uvedenej v podnázve.

'H NMR (CD₃OD + 4 kvapky D₂O): δ 2,70 (br d, 2H), 3,09 (d, 2H), 3,47 (br s, 4H), 3,60 (s, 2H), 4,12 (br s, 2H), 7,30 - 7,45 (m, 5H).

API MS: m/z = 219 [C₁₃H₁₈N₂O+H]⁺.

(iv) íerc-Butylester kyseliny 7-benzyl-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonán-3-karboxylovej

Zmes vody (400 ml), dichlórmetánu (400 ml), hydrogenuhličitanu sodného (40,3 g, 0,48 mol) a dihydrochloridu 3-benzyl-9-oxa-3,7-diaza-bicyklo[3.3.1]nonánu (z kroku (iii); 33,7 g, 0,12 mol) sa rýchlo miešal počas 10 minút a potom sa po častiach pridal di-íerc-butyldikarbonát (27,8 g, 0,13 mol). Po ukončení pridávania sa reakčná zmes miešala počas ďalších 2 hodín. Organická vrstva sa oddelila, vysušila (Na₂SO₄), prefiltrovala a zahustila vo vákuu, pričom sa získalo 39,6 g nie celkom bielej kryštalickej pevnej látky. Táto látka sa použila priamo v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.

'H NMR (CD₃OD): δ 1,5 (s, 9H), 2,42 (br t, 2H), 2,88 (d, 2H), 3,18 - 3,28 (m, 2H), 3,38 (d, 2H), 3,80 (br d, 2H), 4,00 (d, 2H), 7,16 - 7,38 (m, 5H).

(v) terc-Butylester kyseliny 7-benzyl-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonán-3-karboxylovej, hydrochlorid

Roztok íerc-butylesteru kyseliny 7-benzyl-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]-nonán-3-karboxylovej (39,5 g, 0,12 mol) v etylacetáte (200 ml) sa ochladil na teplotu -10 °C pod inertnou atmosférou (N₂). V priebehu jednej hodiny sa pridal roztok HC1 v dietyléteri (1 M), pričom počas tejto doby sa vytvorila zrazenina. Po ukončení pridávania sa výsledná zmes miešala počas ďalšej hodiny a potom sa kryštalická zrazenina zachytila filtráciou a vysušila sa vo vákuovej sušiarni (40 °C, 13,3 Pa (0,1 mm Hg)). Takto sa získalo 42,6 g (100 % podľa zlúčeniny z kroku (iii)) zlúčeniny uvedenej v podnázve, vo forme nie celkom bielej kryštalickej látky. API MS: m/z = 219 [C_I8H₂₆N₂O₃-C₅H₉O₂]’.

(vi) Zerc-Butylester kyseliny 9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonán-3-karboxylovej, hydrochlorid

Zmes dihydrochloridu íerc-butylesteru kyseliny 7-benzyl-9-oxa-3,7-diazabicyklo-[3.3.1]nonán-3-karboxylovej (z kroku (vi); 42,6 g, 0,12 mol), 10 % paládia na uhlíku (2,5 g) a metanol (450 ml) sa podrobili hydrogenácii pri atmosférickom tlaku. Po ukončení reakcie (ako sa stanovilo pomocou TLC), sa zmes prefiltrovala a filtrát sa zahustil vo vákuu, pričom sa získalo 31,6 g nie celkom bieleho kryštalického produktu. Tento surový produkt sa rozpustil v horúcom acetonitrile (450 ml), prefiltroval sa a filtrát sa zriedil s etylacetátom (450 ml). Po státí pri laboratórnej teplote počas 6 hodín sa zmes prefiltrovala, čím sa odstránil prvý vykryštalizovaný produkt (19.8 g). Materský lúh sa potom zahustil takmer do sucha, pričom sa získal zvyšok, ktorý sa rozpustil v horúcom acetonitrile (150 ml). K tomuto roztoku sa pridal etylacetát (150 ml) a zmes sa nechala stáť pri laboratórnej teplote cez noc. Druhý kryštalický produkt (8,7 g) sa potom zachytil filtráciou a zistilo sa, že má identické 'H NMR spektrum a teplotu topenia ako prv získaný produkt. Spojený výťažok zlúčeniny uvedenej v názve predstavoval teda 28,5 g (89 %).

1.1. = 207 až 208 °C.

Príprava B

4- {[(25)-2-Hydroxy-3-(9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl)propyl]-oxy}benzonitril (i) 4-[(25)-Oxiranylmetoxy]bcnzonitril

Uhličitan draselný (414 g) a (R)-(-)-epichlórhydrín (800 ml) sa za miešania pridali k roztoku p-kyánfenolu (238 g) v 2,0 1 MeCN a reakčná zmes sa refluxovala pod inertnou atmosférou počas 2 hodín. Horúci roztok sa prefiltroval a filtrát sa zahustil, pričom sa získal číry olej, ktorý sa kryštalizoval z di-ízo-propyléteru, pričom sa získal produkt vo výťažku 90 %.

(ii) íerc-Butylester kyseliny 7-[(2S)-3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonán-3 -karboxylovej

Zmes tórc-butylesteru kyseliny 9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonáne-3-karboxylovej (pripravený analogickým spôsobom ako zlúčenina z prípravy A (vi); 0,72 g, 3,2 mmol) a 4-[(25)-oxiranylmetoxy]benzonitril (z kroku (i); 0,56 g, 3,2 mmol) v zmesi IPA/voda (11 ml, v pomere 10 : 1) sa miešala pri teplote 60 °C počas 18 hodín. Rozpúšťadlo sa potom odparilo, čím sa získalo 1,3 g (100 %) zlúčeniny uvedenej v podnázve, ktorá sa použila v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.

(iii) 4-{[(25)-2-Hydroxy-3-(9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl)propyl]oxy}-benzonitril

Roztok íerc-butylesteru kyseliny 7-[(25)-3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxy-propyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonán-3-karboxylovej (z kroku (ii); 1,0 g, 2,47 mmol) v etylacetáte (13 ml) sa ochladila na teplotu 0 °C. Pridal sa etylacetát (26 ml) nasýtený s plynným HC1 a zmes sa miešala počas 4 hodín pri laboratórnej teplote. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu a potom sa pridali MeCN (25 ml), voda (1,3 ml) a K₂CO₃ (2,0 g). Výsledná zmes sa miešala cez noc a následne sa pridal CHC1₃ a zmes sa prefiltroval cez Celíte®. Filtrát sa zahustil vo vákuu, pričom sa získalo 682 mg (91 %) zlúčeniny uvedenej v názve.

Príprava C 4-{[3-(9-Oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1 ]non-3 - yljpropy 1] amino jbenzonitril (i) 4-[(3-Hydroxypropyl)amino]benzonitril

Zmes 4-fluórbenzonitrilu (12,0 g, 99,1 mmol) a 3-amino-l-propanolu (59,6 g, 793 mmol) sa miešala pri teplote 80 °C pod inertnou atmosférou počas 3 hodín a potom sa pridala voda (150 ml). Zmes sa nechala ochladiť na laboratórnu teplotu a potom sa extrahovala s dietyléterom. Organická vrstva sa oddelila, vysušila (Na₂SO₄), prefiltrovala a zahustila vo vákuu, pričom sa získalo 17 g (97 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme oleja, ktorý státím vykryštalizoval.

(ii) 3-(4-Kyanoanilino)propylester kyseliny 4-metylbenzénsulfónovej

Ochladený (0 °C) roztok 4-[(3-hydroxypropyl)amino]bcnzonitrilu (z kroku (i); 17 g, 96,5 mmol) v suchom MeCN (195 ml) sa nechal reagovať s trietylamínom (9,8 g, 96,5 mmol) a potom p-toluénsulfonylchloridom (20,2 g, 106 mmol). Zmes sa miešala pri teplote 0 °C počas 90 minút a potom sa zahustila vo vákuu. Ku zvyšku sa pridala voda (200 ml) a vodný roztok sa extrahoval s DCM. Organická fáza sa vysušila (Na₂SO₄), prefiltrovala a zahustila vo vákuu. Zostávajúci zvyšok sa prečistil kryštalizáciou z ;zo-propanolu, čím sa získalo 24.6 g (77 %) zlúčeniny uvedenej v podnázve.

(iii) terc-Butylester kyseliny 7-[3-(4-kyanoanilino)propyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo-[3.3.1]nonán-3-karboxylovej

Hydrochloridová soľ /erobutylesteru kyseliny 9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]-nonán-3-karboxylovej (z prípravy A (vi); 1,1 g, 4,15 mmol) sa zmiešala s MeCN (46 ml), vodou (2,5 ml) a K₂CO₃ (3,5 g, 25 mmol). Zmes sa miešala počas 4 hodín a potom sa pridal CHC1₃ a zmes sa prefiltrovala cez Celíte®. Filtrát sa zahustil vo vákuu, čim sa získalo 0,933 g voľnej bázy. Táto sa potom zmiešala s 3-(4-kyanoanilino)-propylesterom kyseliny 4-metylbenzénsulfónovej (z kroku (ii); 2,1 g, 6,2 mmol) a K₂CO₃ (0,86 g, 6,2 mmol) v MeCN (18 ml). Výsledná zmes sa miešala cez noc pri teplote 60 °C a potom sa zahustila vo vákuu. Zvyšok sa spracoval s DCM (250 ml) a 1 M NaOH (50 ml). Vrstvy sa oddelili a DCM vrstva sa dvakrát premyla s vodným NaHCO₃ a potom sa vysušila (Na₂SO₄) a zahustila vo vákuu. Produkt sa prečistil pomocou bleskovej chromatografie, eluovaním s gradientom toluén : etylacetát : trietylamín (v pomere 2 : 1 : 0 až 1000 : : 1000 :1), čím sa získalo 1,47 g (91 %) zlúčeniny uvedenej v podnázve.

(iv) 4-{[3-(9-Oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl)propyl]amino}-benzonitril

Zlúčenina uvedená v názve sa získala vo výťažku 96 % s použitím postupu opísaného v príprave B (iii), s použitím íerc-butylesteru kyseliny 7-[3-(4-kyanoanilino)propyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonán-3-karboxylovej (z kroku (iii) uvedeného) namiesto terc-butylesteru kyseliny 7-[(25)-3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1 ]nonán-3-karboxylovej.

Príprava D

4-[2-(9-Oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl)etoxy]benzonitril (i) 4-(2-Brómetoxy)benzonitril

Zmes 4-kyanofenolu (35,7 g, 0,3 mol), K₂CO₃ (41,4 g, 0,3 mol) a 1,2-dibrómetánu (561 g, 3,0 mol) v MeCN (450 ml) sa miešala pod refluxom cez noc. Zmes sa prefiltrovala a odparila, čím sa získalo 30,2 g (45 %) zlúčeniny uvedenej v podnázve, ktorá sa použila bez ďalšieho čistenia.

(ii) terc-Butylester kyseliny 7-[2-(4-kyanofenoxy)etyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]-nonán-3-karboxylovej

Zlúčenina uvedená v podnázve sa pripravila v 85 %-nom výťažku podľa postupu opísaného v príprave C(iii), s použitím 4-(2-brómetoxy)-benzonitrilu (0,8 g, 3,5 mmol, 1,03 ekv.) a trietylamínu (1,5 ekv.) namiesto 3-(4-kyanoanilino)propylesteru kyseliny 4-metylbenzénsulfónovej a K₂CO₃.

(iii) 4-[2-(9-Oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl)etoxy]benzonitril

Zlúčenina uvedená v názve sa získala v 95 %-nom výťažku podľa postupu opísaného v príprave B(iii), s použitím íerc-butylesteru kyseliny 7-[2-(4-kyanofenoxy)etyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3. l]nonán-3-karboxylovej (z kroku (ii)) namiesto íerc-butylesteru kyseliny 7-[(25)-3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxy-propyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonán-3-karboxylovej.

Príprava E

4-[3 -(9-Oxa-3,7-diazabicyklo [3.3.1 ]non-3 -yl)propoxy]benzonitril (i) 4-(3-Brómpropoxy)benzonitril

1,3-Dibrómpropán (1,02 1, 10 mol) sa za miešania pridal suspenzii p-kyánfenolu (238 g, 2 mol), K₂CO₃(276.4 g, 2 mol) MeCN (2,7 1). Reakčná zmes sa refluxovala počas 4 hodín, prefiltrovala sa a zahustila. Zvyšok sa rekryštalizoval z zzo-propyléteru, pričom sa získala zlúčenina uvedená v podnázve vo výťažku 69 %.

(ii) terc-Butylester kyseliny 7-[3-(4-kyanofenoxy)propyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo-[3.3.1]-nonán-3-karboxylovej

Zlúčenina uvedená v podnázve sa pripravila v 97 %-nom výťažku podľa postupu opísaného v príprave C (iii) , s použitím 4-(3-brómpropoxy)-benzonitrilu (z kroku (i)) namiesto 3-(4-kyanoanilino)propylesteru kyseliny 4-metylbenzénsulfónovej.

(iii) 4-[3-(9-Oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl)propoxy]benzonitril

Zlúčeniny uvedená v názve sa získala v 90 %-nom výťažku podľa postupu opísaného v príprave B (iii), s použitím íerc-butylesteru kyseliny 7-[3-(4-kyano-fenoxy)propyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonán-3-karboxylovej (z kroku (ii)) namiesto íerc-butylesteru kyseliny 7-[(25)-3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1 ]nonán-3-karboxylovej.

Príprava F 4-[2-(9-Oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl)etoxy]izoftalonitril (i) 4-(2-Brómetoxy)izoftalonitril

Zlúčenina uvedená v podnázve sa pripravila v 64 %-nom výťažku podľa postupu opísaného v príprave D(i), s použitím 4-hydroxyizoftalonitrilu namiesto 4-kyanofenolu.

(ii) Zerc-Butylester kyseliny 7-(2-(2,4-dikyanofenoxy)etyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo-[3.3. l]-nonán-3-karboxylovej

Zlúčenina uvedená v podnázve sa pripravil v 62,7 %-nom výťažku podľa postupu opísaného v príprave C(iii), s použitím 4-(2-brómetoxy)-izoftalonitrilu (z kroku (i)) namiesto 3-(4-kyanoanilino)propylesteru kyseliny 4-metylbenzén-sulfónovej.

(iii) 4-[2-(9-Oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl)etoxy]izoftalonitril

Zlúčenina uvedená v názve sa získala podľa postupu opísaného v príprave B(iii), s použitím terc-butylesteru kyseliny 7-(2-(2,4-dikyanofenoxy)etyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonán-3-karboxylovej (z kroku (ii)) namiesto terc-butylesteru kyseliny 7-[(2S)-3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]-nonán-3-karboxylovej.

Príprava G 4-[4-(9-Oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1 ]non-3-yl)butyl]benzonitril (i) 4-(3-Butenyl)benzonitril

Horčík (4,2 g, 173 mmol) sa aktivoval premytím so zriedenou HC1, vodou a acetónom a potom sa vysušil vo vákuu. ZnBr₂ (37 g, 165 mmol) sa sublimoval pri zníženom tlaku (približne 5 až 20 mm Hg) miernym zahrievaním v rukavicovej ochrannej komore. Rukavicová ochranná komora sa použila preto, že v laboratóriu bola extrémne vysoká vlhkosť. Mg a ZnBr₂ sa zmiešali v suchej 3-hrdlej banke pod N₂ a pridal sa suchý THF (30 ml). K suspenzii Mg/ZnBr₂ sa po kvapkách pridal 4-bróm-l-butén (25,1 g, 186 mmol) rozpustený v suchom THF (175 ml) a počas pridávania sa reakčná zmes sfarbila do sivasta a potom do čierna. Vyvíjalo sa teplo (>40 °C). Po ukončení pridávania sa zmes zahrievala pri teplote 50 °C cez noc. 4-Brómbenzonitril (30,5 g, 167 mmol) sa dvakrát odparil spolu s toluénom a potom sa rozpustil v suchom THF (250 ml) spolu s Pd(PPh₃)₄ (5 g, 4,3 mmol, 2,5 mole). Suspenzia sa pridala k Grignardovmu činidlu a reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote cez noc. K reakčnej zmesi sa po kvapkách pridala HC1 (500 ml, 3 M) a výsledný roztok sa extrahoval s éterom (1000 + 3 x 500 ml), spojené éterové roztoky sa premyli s NaHCO₃ (nasýtený 3 x 250 ml), vysušili sa, prefiltrovali a odparili. Surový produkt (29,7 g) sa podrobil bleskovej chromatografii za sucha (priemer 12 cm, výška 5 cm, heptán : EtOAc (99 : 1 až 90 : 10)), pričom sa získalo 21,2 g zlúčeniny uvedenej v podnázve, ktorá bola znečistená s 4-brómbenzonitrilom (približne 20 %). Táto látka sa použila v nasledujúcom kroku.

(ii) 4-(4-Hydroxybutyl)benzonitril

4-(3-Butenyl)benzonitril (z kroku (i), 10,8 g, 69 mmol) sa rozpustil v suchom THF (140 ml) a ochladil sa na teplotu 0 °C. Po kvapkách sa pri teplote 0 °C v priebehu 45 minút pridal komplex BH₃-Me₂S (20 ml, 2 M) a po 7 hodinách sa pridala voda (70 ml) a NaBO₃-4H₂O (25 g) a zmes sa miešala cez noc a potom sa zriedila s éterom (700 ml) a soľankou (nasýtená, 250 ml). Po oddelení sa vodná fáza extrahovala s éterom (2 x 200 ml) a spojené extrakty sa vysušili, prefiltrovali a odparili, pričom sa získala surová zlúčenina uvedená v podnázve. Prečistenie pomocou bleskovej chromatografie na SiO₂ (300 g) so zmesou heptán : EtOAc (3 : 1 až 1 : 1) poskytlo zlúčeninu uvedenú v podnázve (6.99 g).

(iii) 4-(4-Kyanofenyl)butylester kyseliny metánsulfónovej

Metánsulfonylchlorid (2,32 ml, 30 mmol) sa za miešania pridal k ochladenému (0 °C) roztoku 4-(4-hydroxybutyljbenzonitrilu (z kroku (ii), 5,2 g, 29,7 mmol) a trietylamínu (4,35 ml) v dichlórmetáne (50 ml). Výsledná zmes sa miešala počas 4 hodín a potom sa pridala voda (150 ml) a organická vrstva sa oddelila, vysušila a zahustila, pričom sa získala zlúčenina uvedená v podnázve. Tento produkt sa použil priamo v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.

(iv) íerc-Butylester kyseliny 7-[4-(4-kyanofenyl)butyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3. l]-nonán-3-karboxylovej

Zlúčenina uvedená v podnázve sa pripravila v 69,3 %-nom výťažku podľa postupu opísaného v príprave C(iii), s použitím 4-(4-kyanofenyl)-butylesteru kyseliny metánsulfónovej (z kroku (iii)) namiesto 3-(4-kyanoanilinojpropylesteru kyseliny 4-metylbenzénsulfónovej.

(v) 4- [4-(9-Oxa-3,7-diazabicyklo [3.3.1 ]non-3 -yl)butyl]benzonitril

Zlúčenina uvedená v názve sa získala v 88 %-nom výťažku podľa postupu opísaného v príprave B(iii) vyššie, s použitím íerc-butylesteru kyseliny 7-[4-(4-kyanofenyl)butyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonán-3-karboxylovej (z kroku (iv)) namiesto ŕerc-butylesteru kyseliny 7-[(25)-3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl] -9-oxa-3,7-diazabicyklo [3.3.1 ]nonán-3 -karboxylovej.

Príprava H 4-[l-(3,4-Dimetoxyfenoxy)-4-(9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl)butyl]benzonitril (i) 4-[l-(3,4-Dimetoxyťenoxy)-3-butenyl]benzonitril

Ochladená (0 °C) zmes 4-(l-hydroxy-3-butenyl)benzonitrilu (14,6 g, 84,3 mmol) a 3,4-dimetoxyfenolu (19,5 g, 125,4 mmol) v toluéne (500 ml) sa nechala reagovať s tributylfosfínom (32,14 ml, čistota 97 %, 25,6 g, 126,4 mmol) a následne s l,ľ-(azodikarbonyl)dipiperidínom (31,8 g, 126,4 mmol). Po ukončení pridávania sa reakčná zmes zahustila a teplota sa zvýšila na 15 °C. Pridal sa ďalší toluén (500 ml) a zmes sa miešala pri laboratórnej teplote cez noc. Zrazenina tributylťosfínoxidu sa potom odstránila filtráciou a filtrát sa zahustil vo vákuu, čím sa získalo 65,8 g surového produktu. Tento sa prečistil chromatografiou na silikagéli, eluovaním so zmesou toluén : metanol (98 : 2), pričom sa získalo 17,9 g zlúčeniny uvedenej v podnázve.

(ii) 4-[l-(3,4-Dimetoxyfenoxy)-4-hydroxybutyl]benzonitril

Komplex borán-metylsulfid (2 M v étere, 11 ml, 22 mmol) sa po kvapkách pridal k ochladenému (-5 °C) roztoku 4-[l-(3,4-dimetoxyfenoxy)-3-butenyl]benzo-nitrilu (z kroku (i); 17,6 g, 56,8 mmol) v suchom THF (15 ml) v priebehu 15 minút (pričom v priebehu tohto času sa teplota reakčnej zmesi zvýšila na 0 °C). Výsledná zmes sa miešala pri teplote medzi 0 a 10 °C počas 1,5 hodín a potom sa nechala zahriať na laboratórnu teplotu. V miešaní sa pokračovalo počas ďalších 3,5 hodín pri tejto teplote a potom sa pridala voda (22 ml) a tetrahydrát peroxoboritanu sodného (11 g, 66 mmol). Dvojfázová zmes sa miešala počas 2 hodín pri laboratórnej teplote a vodná vrstva sa potom oddelila a extrahovala sa s éterom. Spojené organické vrstvy sa premyli soľankou, vysušili sa a zahustili vo vákuu. Zostávajúci zvyšok sa prečistil chromatografiou na silikagéli eluovaním so zmesou IPA : etylacetát: heptán (v pomere 5 : 25 : 70), čím sa získalo 14,5 g (77 %) zlúčeniny uvedenej v podnázve.

(iii) 4-(4-Kyanofenyl)-4-(3,4-dimetoxyfenoxy)butylester kyseliny metánsulfónovej

Roztok metánsulfonylchloridu (3,4 ml, 5,0 g, 44 mmol) v DCM (15 ml) sa pomaly pridal k chladnej zmesi (-5 °C) 4-[l-(3,4-dimetoxyfenoxy)-4-hydroxybutyl]-benzonitrilu (z kroku (ii); 11 g, 34 mmol) a trietylamínu (7 ml, 5,2 g, 50,6 mmol) v DCM (50 ml), pričom počas pridávania sa teplota nezvýšila nad 2 °C. V miešaní sa pokračovalo pri teplote medzi 0 a 5 °C počas ďalších 2 hodín a potom sa pridala voda. Výsledná organická vrstva sa oddelila a premyla sa s vodou, znova sa oddelila a potom sa vysušila, pričom sa získala zlúčenina uvedená v podnázve vo výťažku 100 %.

(iv) terc-Butylester kyseliny 7-[4-(4-kyanofenyl)-4-(3,4-dimetoxyfenoxy)butyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonán-3 -karboxylovej

Zlúčenina uvedená v podnázve sa pripravila v 82 %-nom výťažku podľa postupu opísaného v príprave C(iii), s použitím 4-(4-kyanofenyl)-4-(3,4-dimetoxyfenoxy)-butylesteru kyseliny metánsulfónovej (z kroku (iii)) namiesto 3-(4-kyanoanilino)-propylesteru kyseliny 4-metylbenzénsulfónovej.

(v) 4-[ 1 -(3,4-Dimetoxyfenoxy)-4-(9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1 ]non-3-yl)butyl]-benzonitril

Zlúčenina uvedená v názve sa získala v kvantitatívnom výťažku podľa postupu opísaného v príprave B(iii), s použitím terc-butylesteru kyseliny 7-[4-(4-kyano-fenyl)-4-(3,4-dimetoxyfenoxy)butyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo-[3.3.1]nonán-3-karboxylovej (z kroku (iv)) namiesto terc-butylesteru kyseliny 7-[(2.S’)-3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo-[3.3.1]nonán-3-karboxylovej.

Príprava I 4-{[3-(9-Oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl)propyl]sulfonyl}benzonitril (i) 4-[(3-Brómpropyl)sulfanyl]benzonitril

Zmes 4-kyántiofenolu (20,8 g, 154 mmol), 1,3-dibrómpropánu (155 g, 0,77 mol) a K₂CO₃ (21,3 g, 154 mmol) v MeCN (300 ml) sa refluxovala cez noc. Odfiltrovaním a odparením rozpúšťadla sa získal hnedý olej, ktorý po spracovaní s EtOH vykryštalizoval. Kryštály sa izolovali odfiltrovaním, pričom sa získala zlúčenina uvedená v podnázve (24,5 g, 62 %).

(ii) 4-[(3-Brómpropyl)sulfonyl]benzonitril

3-Chlórperoxybenzoová kyselina (44,9 g, 70 %-ná, 182 mmol) sa pomaly pridala k ochladenému (0 °C) roztoku 4-[(3-brómpropyl)sulfanyl]benzonitrilu (z kroku (i); 23,4 g, 91 mmol) v DCM (250 ml). Zmes sa potom miešala pri laboratórnej teplote cez noc a výsledná zrazenina sa odfiltrovala. Filtrát sa zahustil vo vákuu, pričom sa získal zvyšok, pre ktorý sa zistilo (pomocou NMR analýzy), že okrem požadovaného produktu obsahuje 25 % sulfoxidu. Zvyšok sa znova rozpustil v DCM (250 ml), pridala sa ďalšia 3-chlórperoxybenzoová kyselina (5,6 g, 70 %-ná, 23 mmol) a zmes sa miešala počas 30 minút. Pridal sa dimetylsulfoxid (20 mmol) na rozloženie nadbytku mCPB A a DCM roztok sa potom premyl s vodným NaHCO₃, oddelil sa, vysušil a zahustil vo vákuu. Takto sa získala zlúčenina uvedená v podnázve vo výťažku 76 %.

(iii) terc-Butylester kyseliny 7-{3-[(4-kyanofenyl)sulfonyl]propyl}-9-oxa-3,7-diaza-bicyklo-[3.3.1]nonán-3-karboxylovej

Zlúčenina uvedená v podnázve sa pripravila v 64 %-nom výťažku podľa postupu opísaného v príprave C(iii), s použitím 4-[(3-brómpropyl)-sulfonyl]benzonitrilu (z kroku (ii)) namiesto 3-(4-kyanoanilino)propylesteru kyseliny 4-metyl-benzénsulfónovej.

(iv) 4-{[3-(9-Oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1 ]non-3-yl)propyl]sulfonyl} -benzonitril

Zlúčenina uvedená v názve sa získala v 84 %-nom výťažku podľa postupu opísaného v príprave B(iii), s použitím terc-butylesteru kyseliny 7-{3-[(4-kyanofenyl)sulfonyl]propyl}-9-oxa-3,7-diazabicyklo-3.3.1]no nán-3-karboxylovej (z kroku (iii)) namiesto terc-butylesteru kyseliny 7-[(2S)-3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxy-propyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonán-3-karboxylovej.

Príprava J terc-Butylester kyseliny (15)-2-(4-kyanofenoxy)-l -(9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1 ]-non-3-ylmetyl)etylkarbámovej (i) 4-(2-Oxiranylmetoxy)benzonitril

Zlúčenina uvedená v podnázve sa pripravila v 75 %-nom výťažku podľa postupu opísaného v príprave B(i), s použitím epichlórhydrínu namiesto (7?)-(-)-epichlórhydrínu.

(ii) 4-[(3-Amino-2-hydroxypropyl)oxy]benzonitril

4-(Oxiranylmetoxy)benzonitril (z kroku (i); 100 g, 0,57 mol) sa pridal k zmesi koncentrovaného vodného hydroxidu amónneho (500 ml) a zzo-propanolu (300 ml). Výsledná suspenzia sa miešala pri laboratórnej teplote počas 3 dni. Reakčná zmes sa prefiltrovala, aby sa odstránili nerozpustný vedľajší produkt a filtrát sa zahustil vo vákuu, pričom sa získal surový produkt, ktorý sa kryštalizoval z acetonitrilu, čím sa získalo 50 g (46 %) zlúčeniny uvedenej v podnázve.

(iii) terc-Butylester kyseliny 3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropylkarbámovej

Ochladený (0 °C) roztok 4-[(3-amino-2-hydroxypropyl)oxy]benzonitrilu (z kroku (ii); 44,6 g, 0,23 mol) v zmesi THF : H₂O (1,5 1 v pomere 1 : 1) sa nechal reagovať s di-terc-butyldikarbonátom (53 g, 0,24 mol). Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote cez noc, potom sa pridal NaCl a výsledná organická vrstva sa separovala. Vodná vrstva sa extrahovala s éterom a spojené organické podiely sa vysušili a zahustili vo vákuu. Výsledný olej (70 g) sa prefiltroval cez stĺpik oxidu kremičitého a potom sa kryštalizoval zo zmesi dietyléter : di-izo-propyléter, pričom sa získalo 50 g zlúčeniny uvedenej v podnázve.

(iv) 2-[(terc-Butoxykarbonyl)amino]-l-[(4-kyanofenoxy)metyl]etylester kyseliny metánsulfónovej

Metánsulfonylchloride (22,3 g 0,195 mol) sa pridal v priebehu 1,5 hodín k ochladenému (0 °C) roztoku terc-butylesteru kyseliny 3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxy-propylkarbámovej (z kroku (iii); 51,2 g, 0,177 mol) a 4-(dimetylamino)pyridínu (1,3 g, 10,6 mmol) v pyridíne (250 ml), udržiavanom pod inertnou atmosférou. Reakčná zmes sa miešala počas 2 hodín pri laboratórnej teplote a potom sa pridala voda a DCM. Organická vrstva sa oddelila, premyla s vodou, vysušila (MgSO₄) a zahustila vo vákuu, pričom sa získalo 68,1 g (100 %) zlúčeniny uvedenej v podnázve.

(v) terc-Butylester kyseliny 2-[(4-kyanofenoxy)metyl]-l-aziridínkarboxylovej

Ochladený (0 °C) roztok 2-[(ŕerc-butoxykarbonyl)amino]-l-[(4-kyanofenoxy)-metyl]etylesteru kyseliny metánsulfónovej (z kroku (iv); 30,6 g, 82,6 mmol) a hydrogensíran tetrabutylamónia (3 g, 8,8 mmol) v DCM (100 ml) sa nechali reagovať s 50 hmotnostných percent vodného NaOH (60 ml) pod inertnou atmosférou. Výsledná zmes sa miešala a teplota sa pomaly v priebehu 4 hodín nechala vystúpiť na laboratórnu teplotu a potom sa extrahovala s éterom. Organická vrstva sa premyla s vodou a zahustila sa vo vákuu, pričom sa získal zvyšok, ktorý sa prečistil stĺpcovou chromatografiou (elučné činidlo dichlórmetán). Kryštalizáciou zo zmesi dietyléter: di-ŕzo-propyléter poskytla zlúčeninu uvedenú v podnázve v kvantitatívnom výťažku.

(vi) terc-Butylester kyseliny (25)-2-[(4-kyanofenoxy)metyl]-l-aziridínkarboxylovej

Zlúčenina uvedená v podnázve sa pripravila podľa postupov opísaných v krokoch (i) až (v) skôr, pre syntézu ŕerc-butylesteru kyseliny 2-[(4-kyanofenoxy)-metyl]-l-aziridínkarboxylovej, ale s použitím (£)-(+)-epichlórhydrínu namiesto epichlórhydrínu v kroku (i).

(vii) 3-Benzyl-7-(terc-butyl)ester kyseliny 9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.l]nonán-3,7-di-karboxylovej

Hydrochloridová soľ /erc-butvlesteru kyseliny 9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]-nonán-3-karboxylovej (z prípravy A(vi); 2,17 g, 8,2 mmol) sa rozpustila v CHC1₃ (25 ml) a zmes sa ochladila na teplotu 0 °C. Pridal sa trietylamín (2,1 g, 20,6 mmol) a následne sa pridal V-(benzyloxykarbonyloxy)sukcínimid (2,24 g. 9,0 mmol) a zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 24 hodín. Reakčná zmes sa premyla s vodou (4 x x 15 ml) a organická vrstva sa potom oddelila, vysušila (MgSO₄) a zahustila vo vákuu. Takto sa získala zlúčenina uvedená v podnázve (4,4 g, obsahujúca určité množstvo TEA), ktorá sa použila v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.

(viii) Benzylester kyseliny 9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.l]nonán-3-karboxylovej

Zlúčenina uvedená v názve sa získala v 55 %-nom výťažku podľa postupu opísaného v príprave B(iii), s použitím 3-benzyl-7-(íerc-butyl)esteru kyseliny 9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonán-3,7-dikarboxylovej (z kroku (vii)) namiesto terc-butylesteru kyseliny 7-[(25j-3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-9-oxa-3,7-diaza-bicyklo [3.3.1 ]nonán-3-karboxylovej.

(íx) Benzylester kyseliny 7-[(2S)-2-[(terc-butoxykarbonyl)amino]-3-(4-kyanofenoxy)-propyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3. l]nonán-3-karboxylovej

Zlúčenina uvedená v podnázve sa získala v 71 %-nom výťažku podľa postupu opísaného v príprave B(ii), s použitím benzylesteru kyseliny 9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonán-3-karboxylovej (z kroku (viii)) a terc-butylesteru kyseliny (25)-2-[(4-kyanofenoxy)metyl]-l-aziridínkarboxylovej (z kroku (vi)) namiesto terc-butylesteru kyseliny 9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonán-3-karboxylovej a 4-[(25)-oxiranylmetoxy]benzonitrilu.

(x) íerc-Butylester kyseliny (ló)-2-(4-kyanofenoxy)-1 -(9-oxa-3,7-diazabicyklo-[3.3.1 ]-non-3-ylmetyl)etylkarbámovej

Roztok benzylesteru kyseliny 7-[(25)-2-[(íerc-butoxykarbonyl)amino]-3-(4-kyano-fenoxy)propyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonán-3-karboxylovej (z kroku (ix); 2,55 g, 4,7 mmol) v 95 % etanole (50 ml) sa hydrogenoval nad 5 % PcL-'C (0,8 g) pri tlaku 30 kPa. Keď sa množstvo vodíka, vypočítané pre kompletnú reakciu spotrebovalo, reakcia sa zastavila. Zmes sa prefiltrovala cez Celíte® a filtrát sa zahustil vo vákuu. Zostávajúci zvyšok sa prečistil chromatografiou na oxide kremičitom, eluovaním so zmesou CHC1₃ : amoniakálny metanol (v pomere 95 : 5), pričom sa získala zlúčenina uvedená v názve, 1,39 g (75 %).

Príprava K

4- {[2-Hydroxy-3-(9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1 ]non-3-yl)propyl]oxy} -benzonitril

Zlúčenina uvedená v názve sa pripravila podľa postupu opísaného v príprave B, s použitím epichlórhydrínu namiesto (/?)-(-(-epichlórhydrinu v kroku (i).

Príprava L 2,6-Bis(hydroxymetyl)-4-(fenylsulfonyl)morfolín (i) A^,,A^í-Bis(2-oxiranylmetyl)benzénsulfónamid

Táto reakcia je veľmi exotermická, preto je potrebné byť opatrným, ak sa reakcia uskutočňuje vo väčšom rozsahu. Acetonitril (400 ml) a (±)-epichlórhydrín (100 ml, 118,3 g, 0,78 mol) sa pridali k benzénsulfónamidu (50,0 g, 0,32 mol) a potom sa pridal uhličitan cézny (228 g, 0,70 mol). Zmes sa zahrievala na reflux počas 15 hodín za mechanického miešania. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa pridala voda (250 ml) a organická fáza sa oddelila a zahustila sa pri zníženom tlaku. Zostávajúci olej sa chromatografoval na oxide kremičitom (300 g) eluovaním s dichlórmetánom (1 1) a potom so zmesou dichlórmetán : etylacetát (3 1, v pomere 19 : 1), pričom sa získala zlúčenina uvedená v podnázve vo forme oleja (39,4 g, 46 %).

’H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 2,.55 - 2,65 (2H, m), 2,79 (2H, t, J 4,4), 3,10 - 3,22 (4H, m), 3,58 - 3,73 (2H, m), 7,50 - 7,56 (2H, m), 7,58 - 7,63 (1H, m), 7,83 - 7,87 (2H, m).

(ii) 2,6-Bis(hydroxymetyl)-4-(fenylsulfonyl)morfolín

Tetrahydrofurán (40 ml) sa pridal k N,/V-bis(2-oxiranylmetyl)benzén-sulfónamidu (z kroku (i) (alternatívne A); 10 g, 37,1 mmol) a potom sa pridala zriedená kyselina sírová (10 ml, 1 M) zmes sa miešala počas 6 dní (reakcia sa ukončila v rozpätí jedného dňa). Pridal sa pevný chlorid sodný (3 g) a etylacetát (40 ml) a zmes sa miešala počas jednej hodiny. Organická fáza sa oddelila a premyla sa s vodným chloridom amónnym (10 ml, 10 %). Organická fáza sa zahustila pri zníženom tlaku a potom sa pridal toluén (50 ml). Zmes sa znova zahustila, čím sa získala zlúčenina uvedená v názve vo forme surového oleja (10,65 g). Táto látka sa použila priamo v nasledujúcich reakciách bez ďalšieho čistenia.

Príprava M c/.v-2,6-Bis(hydroxymetyl)-4-(fenylsulfonyl)morfolín (i) Chirálne obohatený ,'V,A'-bis(2-oxiranylmetyl)benzénsulf6namid

Táto reakcia je veľmi exotermická, preto je potrebné byť opatrným, ak sa reakcia uskutočňuje vo väčšom rozsahu, k benzénsulfónamidu (20,0 g, 0,127 mol) sa pridal acetonitril (100 ml) a (A)-(-)-epiclilórhydrín (47 ml, 55,6 g, 0,60 mol) a potom sa pridal uhličitan cézny (83 g, 0,255 mol). Zmes sa zahrievala na reflux počas 6 hodín za mechanického miešania a potom sa miešala cez noc pri laboratórnej teplote. Pridala sa voda (100 ml), organická fáza sa oddelila a potom sa zahustila pri zníženom tlaku. Zostávajúci olej sa chromatografoval na oxide kremičitom eluovaním s dichlórmetánom a potom so zmesou dichlórmetán : etylacetát (v pomerel9 : 1), čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve vo forme oleja (14,8 g, 43 %).

(ii) cw-2,6-Bis(hydroxymetyl)-4-(fenylsulfonyl)morfolm

Tetrahydrofurán (60 ml) sa pridal k chirálne obohatenému A,A-bis(2-oxiranylmetyl)benzénsulfónamidu (z kroku (i); 14,8 g, 55 mmol) a potom sa pridala zriedená kyselina sírová (15 ml, 1 M) a zmes sa miešala počas 3 dní. Pridal sa pevný chlorid sodný (11 g) a zmes sa miešala ďalej jednu hodinu. Organická fáza sa oddelila a zahustila pri zníženom tlaku, pričom sa získal surový produkt (22,4 g). Táto látka sa prečistila pomocou stĺpcovej chromatografie na oxide kremičitom, eluovanim so zmesou dichlórmetán : etanol (v pomere 19 : 1), čím sa získala zlúčenina uvedená v názve (4 g, 25 %) a znečistená frakcie, ktorá predstavovala zmes 2 : 1 cis- a trans- izomérov (8 g, 75 %).

m-ízomér taktiež predovšetkým vznikal ako hlavný produkt vtedy, ak sa (S)-(+)-epichlórhydrín použil v kroku (i) namiesto (R)-(-)-epichlórhydrínu.

Príprava N 3,3-Dimetyl-1 -(9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1 ]non-3-yl)-2-butanón (i) /V.A'-Bis(2-oxiranylmetyl)benzénsulfónamid

Nasledujúca príprava je alternatívnou ku príprave opísanej v L(i).

Voda (2,5 1, 10 obj.) a následne epichlórhydrín (500 ml, 4 ekv.) sa pridali k benzénsulfónamidu (250 g, 1 ekv.). Reaktanty sa zahriali na teplotu 40 °C. Pridal sa vodný hydroxid sodný (130 g v 275 ml vody), tak sa aby teplota reakčnej zmesi udržala medzi 40 °C a 43 °C. Toto trvalo približne 2 hodiny. (Rýchlosť pridávania hydroxidu sodného musela byť nižšia na začiatku pridávania ako na konci, aby sa teplota udržala v rámci stanoveného rozsahu.) Po ukončení pridávania hydroxidu sodného sa reakčná zmes miešala pri teplote 40 °C počas 2 hodín, potom pri teplote prostredia cez noc. Nadbytok epichlórhydrínu sa odstránil ako vodný azeotrop vákuovou destiláciou (približne 40 mbar, vnútorná teplota 30 °C), až pokým sa už neoddestilovával žiaden epichlórhydrín. Pridal sa dichlórmetán (1 1) a zmes sa rýchle miešala počas 15 minút. Fázy sa nechali oddeliť (toto trvalo 10 minút, hoci celkom číre fázy sa získali po státí cez noc). Fázy sa oddelili a dichlórmetánový roztok sa použil v nasledujúcom kroku, ktorý je uvedený neskôr.

'H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 2,55 - 2,65 (2H, m), 2,79 (2H, t, J 4,4), 3,10 - 3,22 (4H, m), 3,58 - 3,73 (2H, m), 7,50 - 7,56 (2H, m), 7,58 - 7,63 (1H, m), 7,83 - 7,87 (2H, m).

(ii) 5-Benzyl-3,7-dihydroxy-l-fenylsulfonyl-l,5-diazacyklooktán

IMS (2,5 1, 10 obj.) sa pridal k dichlórmetánovému roztoku z kroku (i). Roztok sa destiloval až pokým vnútorná teplota nedosiahla 70 °C. Zachytilo sa približne 1250 ml rozpúšťadla. Pridal sa ďalší IMS (2,5 1, 10 obj.) a následne sa pridal benzylamín (120 ml, 0,7 ekv.) v jednom podiele (nepozorovala sa žiadna exotermická reakcia), a reakčná zmes sa zahrievala na reflux počas 6 hodín (nepozorovali sa žiadne zmeny od druhej hodiny odoberania vzoriek). Pridal sa ďalší benzylamín (15 ml) a roztok sa zahrieval počas ďalších 2 hodín. IMS sa oddestiloval (približne 3,25 1) a pridal sa toluén (2,5 1). Oddestilovala sa ďalšia časť rozpúšťadla (približne 2,4 1) a potom sa pridal ďalší toluén (1 1). Teplota na hlave kolóny teraz predstavovala 110 °C. Ďalších 250 ml rozpúšťadla sa zachytilo pri teplote 110 °C. Teoreticky, takto sa získal produkt v približne 2,4 1 toluénu pri teplote 110 °C. Tento roztok sa použil v nasledujúcom kroku.

'H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 7,83 - 7,80 (4H, m, ArH), 7,63 - 7,51 (6H, m, ArH), 7,30 - 7,21 (10H, ArH). 3,89 - 3,80 (4H, m, CH(a) +CH(b)), 3,73 (2H, s, CH₂Ph(a)), 3,70 (2H, s, CH₂Ph(b)), 3,59 (2H, dd, CHHNSO₂Ar(a)), 3,54 (2H, dd, CHHNSO₂Ar(b)), 3,40 (2H, dd, CHHNSO₂Ar(b)), 3,23 (2H, dd, CHHNSO₂Ar(a)), 3,09 - 2,97 (4H, m, CHHNBn(a) + CHHNBn(b)), 2,83 (2H, dd, CHHNBn(b)), 2,71 (2H, dd, CHHNBn(a)).

(Dáta stanovené z prečisteného materiálu preukázali, že obsahuje zmes 1 : 1 trans- (a), a cA-diolu (b)) (i i i) 3-B enzyl-7-(fenylsulfonyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo [3.3.1 jnonán

Nasledujúca príprava je alternatívnou ku príprave opísanej v A(ii).

Roztok toluénu z predchádzajúceho kroku (ii) sa ochladil na teplotu 50 °C. Pridala sa bezvodá kyselina metánsulfónová (0,2 1). Toto spôsobilo zvýšenie teploty z 50 °C na 64 °C. Po 10 minútach sa pridala kyselina metánsulfónová (1 1) a reakčná zmes sa zahrievala pri teplote 110 °C počas 5 hodín. Toluén sa potom z reakčnej zmesi oddestiloval; zachytilo sa 1,23 1. (Je potrebné si povšimnúť, že vnútorná teplota nesmie byť v žiadnom stupni vyššia ako 110 °C, inak sa výťažok zníži.) Reakčná zmes sa potom ochladila na 50 °C a vo vákuu sa odstránil zvyšok toluénu. Zahriatie na teplotu 110 °C pri 650 mbar poskytlo odstránenie ďalších 0,53 1. (Ak je možné toluén odstrániť pri nižšej teplote a tlaku, potom je to výhodné.) Reakčná zmes sa potom nechala ochladiť na 30 °C a pridala sa deionizovaná voda (250 ml). Toto spôsobilo zvýšenie teploty z 30 °C na 45 °C. Pridala sa ďalšia voda (2,15 1), celkove počas 30 minút, takže teplota bola nižšia ako 54 °C. Roztok sa ochladil na teplotu 30 °C a potom sa pridal dichlórmetán (2 1). Pri vonkajšom chladení a rýchlom miešaní sa reakčná zmes zalkalizovala pridaním vodného hydroxidu sodného (10 M, 2 1) takou rýchlosťou, aby sa vnútorná teplota udržala pod 38 °C. Toto trvalo 80 minút. Miešanie sa ukončilo a fázy sa oddelili v priebehu 3 minút. Vrstvy sa rozdelili. K dichlórmetánovému roztoku sa pridal IMS (2 1) a začala sa destilácia. Rozpúšťadlo (2,44 1) sa zachytilo až po dosiahnutie teploty na hlave kolóny 70 °C. Teoreticky sa takto získal produkt v 1,56 1 IMS. Roztok sa potom cez noc nechal ochladiť na teplotu prostredia, za pomalého miešania. Pevný produkt, ktorý sa vyzrážal, sa odfiltroval a premyl sa s IMS (0,5 1), pričom sa získal svetložltohnedý produkt, ktorý, po vysušení pri teplote 50 °C vo vákuu, poskytol 50,8 g (8,9 % cez 3 kroky). 20.0 g tohto produktu sa rozpustilo v acetonitrile (100 ml) za refluxu, čím sa získal bledožltý roztok. Po ochladení na teplom prostredia sa vytvorené kryštály zachytilo filtráciou a premyli sa s acetonitrilom (100 ml). Produkt sa vysušil vo vákuu pri teplote 40 °C počas jednej hodiny, čím sa získalo 17,5 g (87 %) zlúčeniny uvedenej v podnázve.

'H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 7,18 - 7,.3 (10H, m), 3,86 - 3,84 (2H, m), 3,67 (2H, d), 3,46 (2H, s), 2,91 (2H, d), 2,85 (2H, dd), 2,56 (2H, dd).

(iv) 3-Benzyl-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonán x 2 HC1

Táto príprava je alternatívnou ku príprave opísanej v A(iii).

Koncentrovaná kyselina bromovodíková (1,2 1, 3 rel. obj.) sa pridala k pevnému 3-benzyl-7-(fenylsulfonyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonánu (400 g, pozri krok (iii)) a zmes sa zahrievala na reflux pod dusíkovou atmosférou. Pevná látka sa rozpustila v kyseline pri teplote 95 °C. Po zahrievaní reakčnej zmesi počas 8 hodín sa pomocou HPLC analýzy ukázalo, že reakcia bola ukončená. Obsahy sa ochladili na laboratórnu teplom. Pridal sa toluén (1,2 1, 3 rel. obj.) a zmes sa intenzívne miešala počas 15 minút. Miešanie sa zastavilo a fázy sa rozdelil. Toluénová fáza sa odhodila spolu s malým množstvom medzifázového materiálu. Kyslá fáza sa vrátila do pôvodnej reakčnej nádoby a v jednom podiele sa pridal hydroxid sodný (10 M, 1,4 1, 3,5 rel. obj.). Vnútorná teplota sa zvýšila z 30 °C na 80 °C. Overila sa hodnota pH, aby sa zaistilo, že je >14. Pridal sa toluén (1,6 1, 4 rel. obj.) a teplota klesla z 80 °C na 60 °C. Po intenzívnom miešaní počas 30 minút sa fázy rozdelil. Vodná vrstva sa odhodila spolu s malým množstvom medzifázového materiálu. Toluénová fáza sa vrátila do pôvodnej reakčnej nádoby a pridal sa 2-propanol (4 1, 10 rel. obj.). Teplota sa nastavila medzi 40 °C a 45 °C. Pridala sa koncentrovaná kyseliny chlorovodíková (200 ml), v priebehu 45 minút, tak že teplota sa udržiavala na hodnote medzi 40 °C a 45 °C. Vytvorila sa biela zrazenina. Zmes sa miešala počas 30 minút a potom sa ochladila na 7 °C. Produkt sa zachytil filtráciou, premyl sa s 2-propanolom (0,8 1, 2 rel obj.), vysušil sa odsatím a potom sa ďalej sušil vo vákuovej sušiarni pri teplote 40 °C. Výťažok = 297 g (91 %).

API MS: m/z = 219 [C₁₃H₁₈N₂O+H]⁺.

(v) 3,3-Dimetyl-l-[9-oxa-7-(fenylmetyl)-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]-2-butanón

Voda (500 ml, 5 obj.) a následne 1-chlórpinakolón (45,8 ml, 1 ekv.) sa pridali k hydrogenuhličitanu sodnému (114,2 g, 4 ekv.). Pomaly sa pridal roztok 3-benzyl-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonánu x 2 HC1 (100,0 g; pozri krok (iv)) vo vode (300 ml, 3 obj.) tak, aby sa regulovalo vyvíjanie oxidu uhličitého (20 minút.). Reakčná zmes sa zahrievala pri teplote 65 až 70 °C počas 4 hodín. Po ochladení na teplotu prostredia sa pridal dichlórmetán (400 ml, 4 obj.) a po miešaní počas 15 minút sa fázy oddelili. Vodná fáza sa premyla s dichlórmetánom (400 ml, 4 obj.) a organické extrakty sa spojili. Roztok sa oddestiloval a rozpúšťadlo sa zachytilo (550 ml). Pridal sa etanol (1 1) a v destilácii sa pokračovalo. Ďalšie rozpúšťadlo sa zachytilo (600 ml). Pridal sa etanol (1 1) a v destilácii sa pokračovalo. Ďalšie rozpúšťadlo sa zachytilo (500 ml) (teplota na hlave kolóny bola teraz 77 °C). Tento roztok (teoreticky obsahujúci 1150 ml etanolu) sa použil priamo v nasledujúcom kroku.

'H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 1,21 (9H, s), 2,01 - 2,59 (2H, m), 2,61 - 2,65 (2H, m), 2,87 - 2,98 (4H, m), 3,30 (2H, s), 3,52 (2H, s), 3,87 (2H, br s), 7,26 (2H, d, J 7,6), 7,33 (1H, dd, J 1,6, 7,6), 7,47 (2H, d, J 7,6).

(vi) 3,3-Dimetyl-l-(9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl)-2-butanón

Paládium na aktívnom uhlí (44 g, 0,4 hmotn. ekv. 61 % vlhkosť katalyzátora, Typ Johnson Matthey 440L) sa pridal k etanolovému roztoku z predchádzajúceho kroku (v) uvedeného skôr. Zmes sa hydrogenovala pri tlaku 4 bar. Reakcia sa pokladala za ukončenú po 5 hodinách. Katalyzátor sa odstránil filtráciou a premyl sa s etanolom (200 ml). Spojené etanolové filtráty sa použili v príklade 3, uvedenom neskôr. Skúška vzorky poskytla 61,8 g titulného produkt v etanol (teoreticky 1,35 1; stanovené 1,65 1). Časť produktu sa izolovala a prečistila. Analýza sa uskutočnila na prečistenom produkte.

'H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 1,17 (9H, s), 2,69 (2H, dt, J 11,4, 2,4), 2,93 (2H, d, J 10,8), 3,02 (2H, d, J 13,8), 3,26 (2H, s), 3,32 (2H, dt, J 14,1), 3,61 (2H, br s).

Príprava O

2-(4-Acetyl-1 -piperazinyljetylester kyseliny 1 H-imidazol-1 -karboxylovej (i) 1 -(4-(2-Hydroxyetyl)-1 -piperazinyl]-l -etanón

Roztok 2-(l-piperazinyl)-l-etanolu (6,5 g, 0,05 mol) v DCM (5 ml) sa nechal reagovať s anhydridom kyseliny octovej (5,1 g, 0,05 mol), pridávaným po kvapkách. Počas pridávania sa reakčná teplota zvýšila z 22 na 60 °C. Reakčná zmes sa niekoľkokrát odparila s toluénom, čím sa získalo 5,6 g (65 %) zlúčeniny uvedenej v podnázve.

(ii) 2-(4-Acetyl-l-piperazinyl)etylester kyseliny lH-imidazol-1-karboxylovej

Roztok l,ľ-karbonyldiimidazolu (5 g, 31 mmol) v DCM (200 ml) sa nechal reagovať s roztokom l-[4-(2-hydroxyetyl)-l-piperazinyl]-l-etanónu (z kroku (i); 5 g, 29 mmol) v DCM (50 ml). Reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote cez noc a potom sa pridala voda. Vrstvy sa oddelili a organická vrstva sa premyla s vodou, vysušila sa a zahustila vo vákuu, čim sa získalo 7,4 g (96 %) zlúčeniny uvedenej v názve.

Príprava P

-[4-(3-Brómpropyl)-1 -piperazinyl]-1 -etanón

Zmes 1-(1-piperazinyl)-1-etanónu (6,7 g, 0,052 mol), dibrómpropánu (330 ml, nadbytok) a K₂CO₃ (10,2 g, 0,.079 mol) sa miešala pri laboratórnej teplote počas 4 hodín. Zmes sa premyla s 4 x 100 ml vody a organická fáza (zriedená s DCM) sa okyslila s vodnou kyselinou bromovodíkovou (7 ml, 62 % HBr rozpustená v 150 ml vody). Organická vrstva sa oddelila a premyla sa s vodou (2 x 50 ml). Spojené vodné vrstvy sa extrahovali s éterom, neutralizovali sa (na pH 7) s 13 ml 10 M NaOH a potom sa extrahovali s DCM. Spojené organické vrstvy sa vysušili a zahustili vo vákuu, pričom sa získalo 4,1 g (32 %) zlúčeniny uvedenej v názve.

Príprava Q

3-(Etylsulfonyl)propylester kyseliny 4-metylbenzénsulfónovej (i) 3-(Etylsulfonyl)-l-propanol

Roztok 3-(etyltio)-l-propanolu (13 g, 0,11 mol) v kyseline octovej (40 ml) sa nechal reagovať s H₂O₂(30 % vo vode, 12,2 g, 0,11 mol), pridaným po kvapkách. Zmes sa miešala počas 2 hodín pri laboratórnej teplote a potom sa zahustila vo vákuu. NMR analýza ukázala, že zostávajúci zvyšok pozostával zo 40 % požadovaného produktu a 60 % zodpovedajúceho O-acetátu. Acetát sa hydrolyzoval rozpustením reakčnej zmesi v 200 ml metanolu a pridaním 3 g NaOH (rozpusteného v malom množstve vody). Táto zmes sa miešala cez noc pri laboratórnej teplote, potom sa zahustila vo vákuu. Výsledný surový produkt sa rozpustil v DCM a nerozpustný materiál sa odfiltroval. DCM sa odstránilo odparením, pričom sa získalo 13,4 g (88 %) zlúčeniny uvedenej v podnázve.

(ii) 3-(Etylsulfonyl)propylester kyseliny 4-metylbenzénsulfónovej

Zmes 3-(etylsulfonyl)-l-propanolu (z kroku (i); 13,4 g, 88 mmol) a p-toluénsulfonylchloridu (16,8 g, 88 mmol) v DCM (150 ml) sa nechalo reagovať s TEA (13,4 g, 132 mmol), pridávanom po kvapkách. Výsledná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 3 hodín a potom sa premyla s vodným roztokom chloridu amónneho. Organická vrstva sa oddelila, vysušila a zahustila vo vákuu. Produkt sa kryštalizoval z éteru obsahujúcom malé množstvo DCM, pričom sa získalo 17,9 g (66 %) zlúčeniny uvedenej v názve.

Príprava R íerc-Butylester kyseliny 2-brómetylkarbámovej

Hydrogenuhličitan sodný (6,15 g, 0,073 mol) a di-íerc-butyldikarbonát (11,18 g, 0,051 mol) sa rozpustili v zmesi H₂O (50 ml) a dichlórmetánu (150 ml), potom sa ochladili na teplotu 0 °C. Pomaly sa pridal hydrobromid 2-brómetylamínu (10,0 g, 0,049 mol) vo forme pevnej látky a reakčná zmes sa miešala cez noc pri teplote 25 °C. Dichlórmetánová vrstva sa oddelila, premyla sa s H₂O (200 ml) a potom sa premyla s roztokom hydrogensíranu draselného (150 ml, pH = 3,5). Organická vrstva sa vysušila (Na₂SO₄) a zahustila vo vákuu. Surový olej sa chromatografoval na silikagéli, eluovaním s dichlórmetánom, pričom sa získalo 7,87 g (72 %) zlúčeniny uvedenej v podnázve, vo forme číreho, bezfarebného oleja.

'H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 4,98 (bs, 1H), 3,45 - 3,57 (m, 4H), 1,47 (s, 9H).

ΑΡΙ-MS: (M+1-C₅H₈O₂) 126 m/z

Príprava S

2-(3,5-Dimetyl-177-pyrazol-1 -yl)etylester kyseliny 4-metylbenzénsulfónovej

Ochladená (0 °C) zmes 2-(3,5-dimetyl-l//-pyrazol-l-yl)-l-etanolu (0,48 g, 3,4 mmol) a trietylamínu (0,47 ml, 3,4 mmol) v MeCN (5 ml) sa nechala reagovať so 4-metylbenzénsulfonylchloridom (0,72 g, 3,8 mmol) a zmes sa potom udržiavala za chladu v chladničke počas 2 dní. Zmes sa zahustila vo vákuu, pričom sa získal zvyšok, ktorý sa prečistil pomocou chromatografie na silikagéli, eluovaním so zmesou etylacetát : : hexán (1 : 1), čím sa získalo 0,46 g (46 %) zlúčeniny uvedenej v názve.

Príprava T

4- (2-Brómetoxy)fenyl-Zerc-butyléter

Roztok KOH (0,224 g, 4 mmol) v MeOH (3 ml) sa pridal, v priebehu 30 minút, k zahriatej (70 °C) zmesi 1,2-dibrómetánu (3 g, 0,016 mol) a 4-(terc-butoxy)fenolu (0,66 g, 0,004 mol). Zmes sa miešala pri teplote 70 °C počas 15 hodín a potom sa pridala voda a CHC1₃. Vrstvy sa oddelili, organická vrstva sa premyla s 10 % vodným NaOH a potom sa vysušila (Na₂SO₄) a zahustila vo vákuu, čím sa získalo 0,32 g (28 %) zlúčeniny uvedenej v podnázve.

Príprava U

3- Benzyl-7-(fenylsulfonyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonán cez chirálne obohatený 5-benzyl-3,7-dihydroxy-1 -fenylsufonyl-1,5-diazacyklooktán (i) Chirálne obohatený jV,7V-bis(2-oxiranylmetyl)benzénsulfónamid

Nasledujúca príprava jc alternatívnym postupom ku postupu opísanému v príprave M(i):

Voda (100 ml, 10 obj) a následne (.Sj-epichlórhydrín (20 ml, 4 ekv.) sa pridali k benzénsulfónamidu (10 g, 1 ekv.). Reaktanty sa zahriali na teplotu 40 °C. V priebehu jednej hodiny sa pridal vodný hydroxid sodný (10 M, 13 ml) tak, aby teplota reakčnej zmesi zostala medzi 37 °C a 43 °C. Reakčná zmes sa potom miešala pri 40 °C počas 2 hodín a pri teplote prostredia cez noc. Nadbytok epichlórhydrínu sa odstránil ako vodný azeotrop pomocou vákuovej destilácie (približne 30 mbar, vnútorná teplota 30 °C) až pokým sa už neoddestilovával epichlórhydrín. Pridal sa dichlórmetán (200 ml) a zmes sa intenzívne miešala počas 15 minút. Zmes sa potom oddelila a dichlórmetánová vrstva sa zahustila vo vákuu, čím sa získal bezfarebný olej, ktorý sa použil v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.

'H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 7,51 - 7,87 (m, 5H), 3,65 - 3,54 (4H, m), 3,24 - 3,08 (4H, m), 2,82 - 2,77 (1H, m), 2,61 -2,55(IH, m).

(ii) Chirálne obohatený 5-benzyl-3,7-dihydroxy-l-fenylsufonyl-l,5-diazacyklooktán

Surový produkt, z kroku (i) uvedeného skôr, sa rozpustil v etanole (200 ml) a nechal sa reagovať pri laboratórnej teplote s benzylamínom (6,9 ml, 1 ekv.), pridanom v jednom podiele (nepozorovala sa žiadna exotermická reakcia). Zmes sa zahrievala pod refluxom počas 4 hodín a potom sa miešala pri teplote prostredia cez noc. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, pričom sa získal viskózny, bezfarebný olej, ktorý sa použil v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.

'H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 7,83 - 7,80 (2H, m, ArH), 7,63 - 7,51 (3H, m, ArH), 7,30 - 7,21 (5H, ArH), 3,89 - 3,80 (2H, m, CH), 3,73 (2H, s, CH.Ph), 3,59 (2H, dd, CHHNSO₂Ar), 3,23 (2H, dd, CHHNSO₂Ar), 3,09 - 2,97 (2H, m, CHHNBn), 2,71 (2H, dd, CHHNBn).

(iii) 3-Benzyl-7-(fenylsulfonyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonán

Surový produkt, z kroku (ii) uvedeného skôr, sa rozpustil v teplom toluéne (150 ml) a nechal sa reagovať s bezvodou kyselinou metánsulfónovou (50 ml). Toluén (105 ml) sa odstránil zo zmesi destiláciou pri zníženom tlaku (28 mbar). Zostávajúca zmes sa potom zahrievala pri teplote 110 °C počas 6,5 hodín. Zmes sa nechala ochladiť na 30 °C a zostávajúci toluén sa odstránil destiláciou pri zníženom tlaku (25 mbar). Zmes sa ochladila na kúpeli ľad/voda na teplotu 40 ^CC a potom sa spracovala s vodou (100 ml), ktorá spôsobila zvýšenie vnútornej teploty na 70 °C. Po ochladení na 20 °C sa pridal dichlórmetán (80 ml). Zmes sa zalkalizovala pridávaním vodného roztoku hydroxidu sodného, po častiach (10 M, 80 ml) tak, aby sa vnútorná teplota udržiavala pod 30 °C. Toto trvalo 20 minút. Dichlórmetánová vrstva sa oddelila a odparila sa takmer do sucha vo vákuu. Pridal sa metanol (50 ml) a rozpúšťadlo sa znova odstránilo vo vákuu. Výsledná pevná látka sa suspendovala v MeOH (50 ml) a prefiltrovala sa. Filtračný koláč sa premyl s metanolom (20 ml) a výsledná pevná látka sa vysušila odsatím vzduchu, čim sa získal zlúčenina uvedená v názve, vo forme bielej kryštalickej pevnej látky (3,46 g, 15 % cez 3 kroky).

Nasledujúce medziprodukty boli buď komerčne dostupne, alebo sa pripravili podľa publikovaných postupov: etylizokyanát;

-butánsulfonylchlorid;

1- chlórpinakolón;

3,4-dimetoxyfenetylmctánsulfonát;

-(chlórmetyl)cyklopropán;

2- bróm-l-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-6-yl)-l-etanón;

5- (2-chlóretyl)-4-metyl-l,3-tiazol;

2-chlór-/V-izopropylacetamid;

-bróm-2-(2-metoxyetoxy)etán;

4- fluórbenzylbromid;

2-bróm-4 ’ -metoxyacetofenón;

2-chlór-1 -(4-fluórfenyl)-l -etanón; 2-(brómometyl)tetrahydro-2//-pyrán;

-bróm-3,3 -dimetylbután; chlóracetón;

/V,iV-dietylchlóracetamid;

4-chlór-1 -(4-fluórfenyl)-1 -butanón; 4-(brómmetyl)benzonitril;

-(brómmetyl)-2,4-difluórbenzén;

4-(difluórmetoxy)benzylbromid;

-(2-brómetyl)pyrol;

-(4-brómfenyl)-3-chlór-1 -propanón;

2-bróm-1,1 -difluóretán;

-(2-brómetoxy)benzén;

2-(chlórmetyl)imidazo[ 1,2-a]pyridín; 4-(2-chlóretyl)- 1/7-imidazol;

-bróm-1 - [4-( 1 -pyrolidinyl)fenyl] -1 -etanón;

2-chlór-1 -(4-hydroxyfenyl)-1 -etanón;

2-bróm-1 -(4-metylfenyl)- 1-etanón;

2-bróm-1 -(4-metoxyfenyl)-1 -etanón;

2-bróm-1 -(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)-1 -etanón;

6-( 2-chlórace t y 1)-2ΑΛ1,4-benzoxazin-3(4H)-ón;

A'-(íerc-butyl)-7V-(2-chlóretyl)močovina;

l-(chlórmetyl)benzén; a terc-butylester kyseliny 2-(brómmetyl)-l-pyrolidínkarboxylovej.

Syntéza zlúčenín vzorca (I)

Príklad 1 4-{2-[7-(3,3-Dimetyl-2-oxobutyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]etyl}benzonitril (i) ŕerc-Butylcstcr kyseliny 7-(3,3-dimetyl-2-oxobutyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]-nonán-3-karboxylovej

Zmes hydrochloridu íerc-butylesteru kyseliny 9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]-nonán-3-karboxylovej (Príprava A; 0,26 g, 1,0 mmol) a K₂CO₃ (1,45 g, 10,5 mmol) v MeCN (8 ml) sa nechal reagovať s 1-chlórpinakolónom (0,216 g, 1,6 mmol) a zmes sa miešala pri teplote 40 °C cez noc. Nasledujúce ráno sa teplota zvýšila na 50 °C na 4 hodiny a potom sa pevné podiely zo zmesi odfiltrovali a filtrát sa zahustil vo vákuu. Surový produkt sa rozpustil v DCM a roztok sa pridal k extrakčnej vložke iónomeničovej pevnej fázy (10 g CBA (kyselina karboxylová na nosiči oxidu kremičitého)). Po jednej hodine sa vložka premyla s DCM (15 ml) a potom sa produkt nakoniec eluoval so zmesou dichlórmetán : MeOH : TEA (90 : 5 : 5). Rozpúšťadlá sa odparili, pričom sa získalo 0,276 g (85,5 %) zlúčeniny uvedenej v podnázve.

(ii) 3,3-Dimetyl-l-(9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl)-2-butanón

Nasledujúca príprava je alternatívnym postupom ku postupu opísanému v príprave N(v):

Roztok terc-butylesteru kyseliny 7-(3,3-dimetyl-2-oxobutyl)-9-oxa-3,7-diaza-bicyklo[3.3.1 ]nonán-3-karboxylovej (z kroku (i); 0,265 g, 0,812 mmol) v etylacetáte (10 ml) sa nechal, pri teplote 0 °C, reagovať s etylacetátom nasýteným s plynnou kyselinou chlorovodíkovou. Zmes sa miešala pri 0 °C počas 5 hodín a potom sa odparila. Pridal sa acetonitril (15 ml) a K₂CO₃ (1 g, 7,2 mmol) a zmes sa miešala cez noc a potom sa prefiltrovala a odparila, pričom sa získalo 0,159 g (86 %) zlúčeniny uvedenej v podnázve.

(iii) 4-Kyanofenetylester kyseliny metánsulfónovej

Metánsulfonylchlorid (18,6 g, 164 mmol) sa za miešania pridal k roztoku 4-(2-hydroxyetyl)benzonitrilu (20 g, 136 mmol) a trietylamínu (20,6 g, 204 mmol) v DCM (200 ml) pri teplote 0 °C. Reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote až do ukončenia reakcie (ako sa stanovilo pomocou TLC). Pridala sa voda (200 ml) a organická vrstva sa oddelila, vysušila a zahustila, pričom sa získala zlúčenina uvedená v podnázve v kvantitatívnom výťažku.

(iv) 4-{2-[7-(3,3-Dimetyl-2-oxobutyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]etyl}-benzo-nitril

Zmes 3,3-dimetyl-l-(9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl)-2-butanónu (z kroku (ii); 56 mg, 0,25 mmol), TEA (0,35 ml, 2,5 mmol) a MeCN (2 ml) sa nechala reagovať so 4-kyanofenetylesterom kyseliny metánsulfónovej (pozri krok (iii) vyššie; 84 mg, 0,37 mmol). Výsledná zmes sa miešala pri teplote 50 °C počas 24 ho dín. Rozpúšťadlá sa odstránili odparením, surový produkt sa rozpustil v DCM a roztok sa potom pridal k extrakčnej vložke iónomeničovej pevnej fázy (2 g, CBA (kyselina karboxylová na nosiči oxidu kremičitého)). Po jednej hodine sa vložka premyla s DCM (15 ml), potom sa produkt nakoniec eluoval so zmesou DCM : MeOH : TEA (v pomere 90 : 5 : 5), pričom sa získalo 84 mg (95 %) zlúčeniny uvedenej v názve.

MS (ES): m/z = 355,9 (M)⁺.

Príklad 2

7-[4-(4-Kyanofenyl)-4-(3,4-dimetoxyfenoxy)butyl]-A^r-etyl-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]-nonán-3-karboxamid

Roztok etylizokyanátu (18,8 mg, 0,25 mmol) v MeCN (2 ml) sa pridal, spolu s K₂CO₃ (34,5 mg, 0,25 mmol), k roztoku 4-[l-(3,4-dimetoxyfenoxy)-4-(9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl)-butyl]benzonitrilu (príprava H; 109,4 mg, 0,25 mmol) v chloroforme (0,5 ml). Reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 4 dní, potom sa pridala k extrakčnej vložke pevnej fázy (SiO₂, 0,5 g). Vložka sa premyla so zmesou CHC1₃ : MeCN (2,5 ml, v pomere 80 : 20) a produkt sa napokon eluoval so zmesou CHC1₃ : MeOH (3 x 2,5 ml, v pomere 95 : 5), pričom sa získala zlúčenina uvedená v názve.

MS (ES): m/z = 508,3 (M)⁺

Príklad 3

4-({3-[7-(3,3-Dimetyl-2-oxobutyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]propyl}amino)-benzonitril

Alternatíva A

Zmes 4-{[3-(9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl)propyl]amino}-benzonitrilu (príprava C; 5,73 g, 0,02 mol), K₂CO₃ (11,05 g, 0,08 mol) v MeCN (300 ml) sa nechala reagovať s 1 -chlórpinakolónom (4,44 g, 0,032 mol). Zmes sa miešala pri teplote 50 °C cez noc a potom sa pridal DCM a zmes sa prefíltrovala. Filtračný koláč sa premyl so zmesou DCM a MeCN a rozpúšťadlo sa potom z filtrátu odparilo. Zostávajúci zvyšok sa prečistil chromatografiou na oxide kremičitom, eluovaním s gradientom etylacetát : metanol : amoniakálny metanol (95 : 5 : 0 až 95 : 0 : 5), pričom sa získala zlúčenina uvedená v názve (5,8 g, 73,9 %).

Alternatíva B - Príprava cez soľ benzénsulfónovej kyseliny (i) 4-({3-[7-(3,3-Dimetyl-2-oxobutyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]propyl}-amino)benzonitril, monohydrát soli benzénsulfónovej kyseliny

Uhličitan draselný (56,6 g, 1,5 ekv.) a 3-(4-kyanoanilino)propylester kyseliny 4-metylbenzénsulfónovej (pozri príprava C(ii) vyššie, 90,3 g, 1 ekv.) sa pridali k etanolovému roztoku 3,3-dimetyl-l-(9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl)-2-butanónu (pozri príprava N; 61,8 g zo vzorky v 1,65 1). Reakčná zmes sa zahrievala pri teplote 80 °C počas 4 hodín. Vzorka vykazovala určitý zostatok reaktantu (8,3 g), preto sa pridal ďalší 3-(4-kyanoanilino)propylester kyseliny 4-metylbenzénsulfónovej (12,2 g) a zvyšok sa zahrieval pri teplote 80 °C počas 4 hodín. Rozpúšťadlo (1,35 1) sa oddestilovalo, potom sa pridal izopropylacetát (2,5 1). Rozpúšťadlo (2,51 1) sa odstránilo. Pridal sa izopropylacetát (2,5 1). Rozpúšťadlo (0,725 1) sa odstránilo. Vnútorná teplota teraz predstavovala 88 °C. Rozpúšťadlo (0,825 1) sa odstránilo, pričom zostal produkt vo forme izopropylacetátového roztoku (teoreticky v 2,04 1). Po ochladení na teplotu 34 °C sa pridala voda (0,5 1). Získala sa čierna suspenzia, asi Pd, v zmesi. Hodnota pH vodnej fázy bola 11. Pridal sa hydroxid sodný (1 M, 0,31 1) tak, aby teplota bola nižšia ako 25 °C, a zmes sa intenzívne miešala počas 5 minút. pH vodnej fázy bolo 12. Fázy sa oddelili a vodná fáza sa odhodila. Pridala sa ďalšia voda (0,5 1) a fázy sa oddelili. Vodná fáza sa odhodila. Zostávajúci esterový roztok sa prefiltroval, aby sa odstránili suspendované častice, a filtrát sa potom spracoval na presne 2 litre. Roztok sa rozdelil na 2 x 1 1 podiely.

(Aby sa zabránilo tvorbe produktu uvedeného v podnázve, obsahujúceho vysoký podiel paládia, môže sa uskutočniť ďalšie spracovanie: Deloxan®-ová živica (12,5 g, 25 hmotn. %) sa pridala k roztoku voľnej bázy (1 1) a zmes sa zahrievala na reflux za intenzívneho miešania počas 5 hodín. Roztok sa potom ochladil na laboratórnu teplotu a miešal sa počas 2 dní. Živica sa odstránila filtráciou.)

Uskutočnila sa skúška, aby sa vypočítalo požadované množstvo kyseliny benzénsulfónovej, na prípravu benzénsulfonátovej soli.

Roztok kyseliny benzénsulfónovej (20,04 g, 1 ekv., za predpokladu, že kyselina bola čistým monohydrátom) v izopropylacetáte (200 ml) sa pridal v priebehu 5 minút (ak jc to možné, je lepšie, ak sa pridáva pomalšie) za intenzívneho miešania k roztoku voľnej bázy (1 1) a vytvorila sa bledožltá zrazenina. Teplota sa zvýšila z 18 °C na 22 °C. Po 10 minútach sa zmes ochladila na 10 °C a produkt sa zachytil filtráciou. Produkt sa premyl s izopropylacetátom (250 ml), odsal sa do sucha na filtri a potom sa sušil vo vákuu pri teplote 40 °C počas 2 dní, pričom sa získalo 59,0 g (61 % z 3-benzyl-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonánu x 2 HC1).

(Surová benzénsulfonátová soľ sa alternatívne pripravila pridávaním 70 % (hmotn./hmotn.) vodného roztoku kyseliny benzénsulfónovej k etanolickému roztoku voľnej bázy.)

Surový produkt uvedený v podnázve sa izoloval vo forme monohydrátu.

Etanol (500 ml) a voda (250 ml) sa pridali k surovej zlúčenine uvedenej v podnázve (50,0 g). Roztok sa zahrial na teplotu 75 °C. Všetok materiál sa rozpustil pri teplote 55 °C. Roztok sa udržiaval pri teplote 75 °C počas 5 minút, potom sa v priebehu jednej hodiny ochladil na 5 °C. Vyzrážanie sa začalo pri 18 °C. Ochladený roztok sa prefiltroval a filtrát sa premyl so zmesou etanol: voda (v pomere 2 : 1; 150 ml), odsal sa do sucha na filtri a potom sa sušil vo vákuu pri teplote 40 °C, čím sa získal čistý produkt uvedený v podnázve (41,2 g, 82%).

(Ak je to potrebné, táto rekryštalizácia sa môže uskutočniť s väčším objemom rozpúšťadla, napríklad aby to zodpovedalo reakčným nádobám.

EtOH : voda 2 : 1, 45 obj. (poskytlo opätovné získanie 62 %) EtOH : voda 6 : 1, 35 obj. (poskytlo opätovné získanie 70 %).)

Produkt uvedený v podnázve sa izoloval vo forme monohydrátu, s následnou rekryštalizáciou (ako sa stanovilo pomocou monokryštalickcj difrakcie rôntgenového žiarenia).

(ii) 4-({3-[7-(3,3-Dimetyl-2-oxobutyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]propyl}-amino)benzonitril

Surová benzénsulfonátová soľ (50,0 g, 1,0 ekv, z kroku (i)) sa pridala k vodnému hydroxidu sodnému (1 M, 500 ml) prepranému s dichlórmetánom (1,0 1, 20 obj.). Spojená zmes sa miešala počas 15 minút. Vrstvy sa potom oddelili a malé množstvo medzifázového materiálu zostalo v hornej vodnej vrstve. K dichlórmetánovému roztoku sa pridal etanol (500 ml, 10 obj.) a rozpúšťadlo sa potom odstránilo destiláciou (1,25 1). Teplota na hlave destilačného prístroja teraz prestavovala 78 °C. Roztok sa nechal ochladiť na teplotu nižšiu ako teplota refluxu a pridal sa etanol (250 ml, 5 obj.). Rozpúšťadlo sa odstránilo (250 ml). Tento horúci roztok sa zriedil s etanolom na 890 ml, 17,8 obj. (25 obj., za predpokladu 100 %-nej konverzie voľnej bázy). Po zahriatí na reflux sa roztok pomaly ochladil. Pri teplote 5 °C sa pridal zárodočný kryštál zlúčeniny uvedenej v názve. Kryštalizácia začala a zmes sa miešala pri teplote 5 °C počas 30 minút. Produkt sa zachytil filtráciou a premyl sa s etanolom (2 x 50 ml, 2 x 1 obj.). Produkt sa potom sušil vo vákuovej sušiarni pri teplote 40 °C počas 60 hodín, pričom sa získal nie celkom biely prášok (26,3 g; 74 %).

'H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 7,86 - 7,82 (2H, m), 7,39 - 7,32 (3H. m), 7,30 - 7,26 (2H, m), 6,47 (2H, m), 4,11 - 4,07 (4H, m). 3,70 (2H, s), 3,36 - 3,33 (4H, m), 3,26 (2H, t), 3,12 (2H, d), 2,90 (2H, d), 2,28 - 2,21 (2H,m), 1,06 (9H, s).

^I3C NMR (CDCI3): δ 24,07, 26,38, 41,52, 43,52, 56,17, 56,47, 63,17, 68,46, 96,61, 111,64, 121,03, 133,43.

MS (ES): m/z -385,1 (M+H)*

Príklad 4

4-{3-[7-(4-Fluórbenzyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1 ]non-3-yl]-2-hydroxypropoxy)-benzonitril

Roztok 4-fluórbenzylbromidu (14,17 mg, 0,075 mmol) v DCM (0,5 ml) sa pridal, spolu s TEA (20 mg, 0,2 mmol) k roztoku 4-{[2-hydroxy-3-(9-oxa-3,7-diazabicyklo-[3.3.1]non-3-yl)-propyl]oxy}benzonitrilu (príprava K; 15,2 mg, 0,05 mmol) v MeCN (0,5 ml). Zmes sa miešala pri teplote 50 °C počas 4 dní a potom sa zahustila vo vákuu. Zostávajúci zvyšok sa rozpustil v CHC1₃ a pridal sa k extrakčnej vložke pevnej fázy (CBA, 0,4 g). Vložka sa premyla s CHC1₃ (4 x 0,3 ml) a produkt sa nakoniec eluoval so zmesou CHC1₃ : : MeOH : TEA (5 x 0,3 ml, v pomere 8:1: 1), pričom sa získala zlúčenina uvedená v názve. MS (ES): m/z = 412,5 (M+H)⁺.

Príklad 5 4-(2-{7-[2-(4-Metoxyfenyl)-2-oxoetyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]-non-3-yl}etoxy)-benzonitril

Zmes 4-[2-(9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl)etoxy]benzonitrilu (príprava D; 68,3 mg, 0,25 mmol),

2-bróm-4’-metoxyacetofenónu (68,7 mg, 0,3 mmol) a TEA (37,94 mg, 0,37 mmol) v DMF (2,5 ml) sa miešala pri laboratórnej teplote počas 2 dní a potom (pretože sa zistilo, že reakcia nie je ukončená) pri teplote 50 °C počas 24 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa rozpustil v zmesi MeCN (2,5 ml) a H₂O (0,13 ml). Pridal sa uhličitan draselný (100 mg, 0,72 mmol) a zmes sa miešala cez noc pri laboratórnej teplote. Zmes sa potom prefiltrovala a filtrát sa zahustil vo vákuu. Zostávajúci surový produkt sa rozpustil v DCM (2 ml), pričom tento roztok sa potom pridal k extrakčnej vložke iónomeničovej pevnej fázy (CBA, 2 g). Po 80 minútach sa produkt eluoval so zmesou DCM : MeCN (v pomere 4 : 1) a potom so zmesou DCM : MeOH : TEA (8:1: 1), pričom sa získal znečistený materiál. Tento materiál sa prečistil na vložke oxidu kremičitého, eluovaním s CHC1₃ (2 ml), CHC1₃ : CH₃CN (3 x 2.5 ml, v pomere 4 : 1) a potom so zmesou CHC1₃ : MeOH (v pomere 10 : 1), čím sa získalo 71,5 mg (67,9 %) zlúčeniny uvedenej v názve.

MS (ES): m/z = 422,4 (M+H)⁺.

^I3C NMR (CDCI3): δ 55,47, 55,89, 56,27, 57,17, 66,57, 66,81, 67,41, 102.99, 113,57, 115,73, 119,29, 131,56, 134,32,162,09, 163,21, 196,25.

Príklad 6 4-[((25)-2-Amino-3-{7-[2-(17/-pyrol-l-yl)etyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo-[3.3.1]non-3-yl}-propyl)oxy]benzonitril

Zmes /erc-butylesteru (lS)-2-(4-kyanofenoxy)-l-(9-oxa-3,7-diaza-bicyklo-[3.3. l]non-3-ylmetyl)etylkarbámovej (príprava J; 100,62 mg, 0,25 mmol), l-(2-brómetyl)pyrolu (52,21 mg, 0,30 mmol) a TEA (37,9 mg, 0,375 mmol) v DMF (2,5 ml) sa miešala pri laboratórnej teplote počas 2 dní a potom pri teplote 50 °C počas 1 dní. Rozpúšťadlo sa odparilo a zostávajúci zvyšok sa rozpustil v etylacetáte (0,5 ml). Pridal sa etylacetát nasýtený s plynnou kyselinou chlorovodíkovou (2 ml) a reakčná zmes sa miešala počas 1,5 hodiny pri laboratórnej teplote. Rozpúšťadlo sa odparilo a zostávajúci zvyšok sa rozpustil v zmesi MeCN (2,5 ml) a H₂O (0,13 ml). Pridal sa uhličitan draselný (100 mg, 0,72 mmol) a zmes sa mrešala cez noc pri laboratórnej teplote. Zmes sa prefiltrovala a filtrát sa zahustil vo vákuu. Zostávajúci surový produkt sa rozpustil v DCM (2 ml), pričom tento roztok sa pridal k extrakčnej vložke iónomeničovej pevnej fázy (CBA, 2 g). Po 80 minútach sa produkt eluoval so zmesou DCM : MeCN (4x2 ml, v pomere 4 : 1) a následne so zmesou DCM : MeOH : : TEA (v pomere 8:1:1), čím sa získalo 89,7 mg (90,7 %) zlúčeniny uvedenej v názve.

MS (ES): m/z = 396,0 (M)'

Príklad 7 terc-Butylester kyseliny 2-{7-[3-(4-kyanoanilino)propyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo-[3.3.1]non-3-yl}etylkarbámovej

K roztoku ferc-butylesteru kyseliny 2-brómetylkarbámovej (4,21 g, 0,019 mol; pozri príprava R), v DMF (65 ml) sa pridal 4-{[3-(9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]-non-3-yl)propyl]amino}benzonitril (pozri príprava C, 4,48 g, 0,016 mol) a trietylamín (3,27 ml, 0,024 mol). Zmes sa miešala cez noc pri teplote 35 °C a potom sa zahustila vo vákuu. Zvyšok sa rozpustil v dichlórmetáne (80 ml) a premyl sa s nasýteným chloridom sodným. Vodná vrstva sa extrahovala s dichlórmetánomfl x 150 ml). Spojené organické extrakty sa vysušili (Na₂SO₄) a zahustili vo vákuu. Surový červenohnedý olej sa chromatografoval (2 x) na silikagéli eluovaním so zmesou chloroform : metanol: kone. NH₄OH (v pomere 9:1: 0,02), čím sa získalo 3,75 g (56 %) zlúčeniny uvedenej v názve.

'H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 7,37 - 7,40 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,64 - 6,67 (d, J - 8,8 Hz, 2H), 3,94 (bs, 2H), 3,21 - 3,31 (m, 4H), 3,01 (bs, 4H), 2,47 - 2,59 (m, 8H), 1,90 (bs, 2H), 1,39 (s, 9H) ¹³C NMR (75 MHz, CD₃OD) δ 158,5, 134,7, 121,9, 113,2, 97,7, 80,3, 69,2, 58,8, 58,1, 57,5, 57,3, 41,9, 38,3, 28,9, 26,2.

ΑΡΙ-MS: (M+l) = 430m/z

Príklad 8 íerc-Butylester kyseliny 2-{7-[4-(4-kyanofenyl)butyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]-non-3-yl}etylkarbámovej

Trietylamín (2,2 ml, 0,016 mol) a ŕerc-butylester kyseliny 2-brómetylkarbámovej (pozri príprava R, 2,83 g, 0,013 mol) sa pridali k roztoku 4-[4-(9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl)butyl]benzonitrilu (pozri príprava G, 3,0 g, 0,011 mol) v DMF (50 ml). Zmes sa miešala počas 24 hodín pri teplote 54 °C, ochladila sa na 25 ^CC a zahustila vo vákuu. Zvyšok sa rozpustil v chloroforme a premyl sa s nasýteným chloridom sodným. Vodná vrstva sa oddelila a extrahovala s chloroformom (2 x 150 ml). Spojené organické vrstvy sa vysušili (Na₂SO₄) a zahustili vo vákuu. Výsledný materiál sa chromatografoval na silikagéli, eluovaním najskôr so zmesou chloroform : acetonitril : kone, hydroxid amónny (v pomere 9:1: 0,02) až pokým sa neodstránili nečistoty s vyšším R_f. Potom sa elučné činidlo zmenilo na zmes chloroform : metanol: kone, hydroxid amónny (v pomere 9:1: 0,02). Takto sa získalo 2,76 g (61 %) zlúčeniny uvedenej v názve.

'H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 7,62 - 7,64 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,38 - 7,40 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 3,84 (s, 2H), 3,14 - 3,18 (t, J= 6,0 Hz, 2H), 2,83 - 2,93 (m, 4H), 2,72 - 2,77 (t, J= 6,9 Hz, 2H), 2,30 - 2,50 (m, 8H), 1,64 - 1,68 (m, 4H), 1,43 (s, 9H).

^I3CNMR(75 MHz, CD₃OD) δ 158,4, 149,6, 133,4, 130,7, 120,1, 110,7, 79,9, 69,8,61,1,58,7,57,7, 57,1, 38,0, 36,9, 30,2, 29,0, 26,7.

Príklad 9 íerc-Butylester kyseliny 2-{7-[(2S)-3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-9-oxa-3,7-di-azabicyklo[3.3.1]non-3 -yl} etylkarbámovej

Trietylamín (8,56 ml, 0,061 mol) a terc-butylester kyseliny 2-brómetylkarbámovej (pozri príprava R, 11,0 g, 0,049 mol) sa pridali k roztoku 4-{[(25)-2-hydroxy-3-(9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl)-propyl]oxy}-benzonitrilu (pozri príprava B, 12,41 g, 0,038 mol) v DMF (100 ml). Zmes sa miešala počas 20 hodín pri teplote 40 °C, potom sa zahustila vo vákuu. Zvyšok sa rozpustil v chloroforme (100 ml) a premyl sa s nasýteným chloridom sodným. Vodná vrstva sa oddelila a extrahovala sa s chloroformom (2 x 150 ml). Spojené organické vrstvy sa vysušili (Na₂SO₄) a zahustili sa vo vákuu. Surový hnedý olej sa chromatografoval (2 x) na silikagéli, eluovaním najskôr so zmesou chloroform: metanol (9 : 1) a potom chloroform : metanol: kone, hydroxid amónny (v pomere 9:1: 0,05), pričom sa získalo 4,13 g (24 %) zlúčeniny uvedenej v názve.

*H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 7,62 - 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,09 - 7,14 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 4,00 až 4,17 (m, 3H), 3,87 (s, 2Η), 3,18 - 3,24 (m, 2H), 2,88 - 3,03 (m, 4Η), 2,65 - 2,70 (m, 2H), 2,47 - 2,55 (m, 4H), 2,31 -2,39 (m, 2H), 1,41 (s, 9H).

^I3CNMR (75 MHz, CD₃OD) δ 163,9, 158,3, 135,3, 120,2, 116,7, 104,9, 80,0, 72,1,70,1,69,9, 67,0, 60,6, 60,2,58,4,57,8,55,7,38,31,28,99.

ΑΡΙ-MS: (M+l) -447 m/z

Príklad 10

4-(2-{7-[4-(4-Pyridinyl)butyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl}etoxy)benzonitril (i) 4-(4-Chlórbutyl)pyridín

4-Metylpyridín (8,4 g, 90 mmol) a THF (40 ml) sa zmiešali v suchej sklenenej nádobe, premyl sa s dusíkom a ochladil sa na teplotu -60 °C. Po kvapkách sa v priebehu 1,5 hodiny pridal n-BuLi (1,6 M roztok, 61,9 ml, 99 mmol). Teplota sa nechala vystúpiť nad -50 °C. Zmes sa potom nechala dosiahnuť laboratórnu teplotu, Pridal sa THF (20 ml) a zmes sa miešala pri teplote 45 °C počas 2 hodín. Pridal sa ďalší THF (20 ml). Táto zmes sa ochladila na 0 °C a po kvapkách sa pridávala cez vychladený prikvapkávací lievik k 65 °C roztoku 3-bróm-l-chlórpropánu (14,9 g, 94,5 mmol) v THF (15 ml). Reakčná zmes sa pomaly cez noc nechala dosiahnuť teplotu 0 °C. Pridala sa voda (90 ml) a zmes sa miešala počas 10 minút. Organická vrstva sa oddelila a vysušila (Na₂SO₄), čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve vo výťažku 97,6 %.

(ii) 4-(2- {7-[4-(4-Pyridinyl)butyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1 ]non-3-yl} -etoxy)-benzonitril

4-[2-(9-Oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl)etoxy]benzonitril (0,80 g, 2,92 mmol, pozri príprava D) sa rozpustil v MeCN (30 ml) a zmiešal sa so 4-(4-chlórbutyl)pyridínom (0,74 g, 4,39 mmol, z kroku (i)) a K₂CO₃ (1,62 g, 11,71 mmol). Pridala sa jedna kvapka Br₂ a zmes sa refluxovala počas 24 hodín. Zmes sa prefiltrovala a odparila. Prečistením pomocou chromatografie na oxide kremičitom, eluovaním s DCM : 4 % MeOH (nasýtený s amoniakom), sa získalo 0,68 g (57,2 %) zlúčeniny uvedenej v názve.

^I3C NMR (CDClj) δ 25,78, 27,82, 34,92, 56,28, 56,50, 57,63, 58,99, 66,57, 68,11, 103,94, 115,20, 119,07,123,75,133,88,149,57, 151,35, 161,91.

Príklad 11 terc-Butylester kyseliny 2-{7-[4-(4-pyridinyl)butyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl}etylkarbámovej (i) terc-Butylester kyseliny 7-[4-(4-pyridinyl)butyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]-nonán-3-karboxylovej terc-Butylester kyseliny 9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonán-3-karboxylovej (1,35 g, 5,9 mmol, pozri príprava A a príprava C(iii)) sa zmiešalo so 4-(4-chlórbutyl)pyridínom (1,35 g, 7,37 mmol, pozri príklad 10(i)), Br₂ (0,094 g, 0,59 mmol) a K₂CO₃ (3,26 g, 23,6 mmol). Zmes sa refluxovala pod argónom počas 3 dní. Reakčná zmes sa prefiltrovala, odparila a prečistila pomocou chromatografie (DCM, 2 až 5 % MeOH), čím sa získalo 0,97 g (44 %) zlúčeniny uvedenej v podnázve.

^I3C NMR (CDClj) δ 25,83, 27,78, 28,48, 35,09, 45,80, 47,16, 56,57, 57,42, 58,99, 67,47, 67,72, 79,00, 123,88,149,60, 151,26, 154,49.

(ii) 3-[4-(4-Pyridinyljbutyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1 jnonán terc-Butylester kyseliny 7-[4-(4-pyridinyl)butyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]-nonán-3-karboxylovej (0,9 g, 2,5 mmol, z kroku (i)) sa rozpustil v etylacetáte a potom sa nechal reagovať s etylacetátom nasýtením s HC1 pri teplote 0 °C. Zmes sa miešala počas jednej hodiny pri teplote 0 °C a potom pri laboratórnej teplote cez noc. Rozpúšťadlo sa odparilo. Pridal sa CH₃CN (100 ml) a voda (2 ml) spolu s K₂CO₃ (3,22 g). Zmes sa miešala cez noc. Filtrácia a odparenie poskytlo zlúčeninu uvedenú v podnázve vo výťažku 94 %.

(iii) terc-Butylester kyseliny 2- {7-[4-(4-pyridiny ljbutyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1 ]-non-3-yl} etylkarbámovej

3-[4-(4-Pyridinyl)butyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonán (0,25 g, 0,96 mmol, z kroku (ii)), fôrc-butylester kyseliny 2-brómetylkarbámovej (0,26 g, 0,98 mmol, pozri príprava R) a K₂CO₃ (0,4 g, 2,9 mmol) sa zmiešali v CH₃CN (10 ml) a miešali sa pri teplote 50 °C cez noc. Reakčná zmes sa prefiltrovala, odparila a prečistila pomocou chromatografie na oxide kremičitom (DCM : 6 % MeOH (nasýtený s NH₃)). Ďalším prečistením extrakciou so zmesou éter: KHSO₄, zalkalizovaním organickej fázy a extrakciou s DCM sa získala zlúčenina uvedená v názve vo výťažku 51 %.

^I3C NMR (CD₃OD) δ 26,65, 28,86, 29,38, 36,02, 38,00, 56,93, 57,58, 58,47, 60,93, 69,85, 79,93, 125,65, 149,85, 154,43, 158,40.

Príklad 12

Nasledujúce zlúčeniny sa pripravili z vhodných medziproduktov (ako sú opísané medziprodukty), podľa alebo analogicky s tu opísanými postupmi a/alebo pomocou štandardných kombinačných chemických metodík v pevnej fáze alebo vo fáze roztoku (hmotnostné spektrá zlúčenín, ak sú zaznamenané, sú uvedené v zátvorkách):

4-{3-[7-(3,3-dimetyl-2-oxobutyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]-2-hydroxy-propoxy}benzonitril (m/z = 402,5);

4-{3-[7-(3,4-dimetoxyfenetyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]-2-hydroxy-propoxy}benzonitril (m/z = 467,2);

4-(2-(7-(3,3-dimetyl-2-oxobutyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3. ljnon-3-yl]-etoxy}-benzonitril (m/z = 371,2);

4-({3-[7-(butylsulfonyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]propyl}-amino)benzo-nitril (m/z = 406,2);

4-({3-[7-(3,4-dimetoxyfenetyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]propyl}amino)-benzonitril (m/z = 450,3);

4-(4-[7-(butylsulfonyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]-l-(3,4-dimetoxy-fenoxy)butyl]benzonitril (m/z = 557,3);

4-{l-(3,4-dimetoxyfenoxy)-4-[7-(3,3-dimetyl-2-oxobutyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo-[3.3.1]non-3-yl]butyl}benzonitril (m/z = 535,.3);

4-(4-(7-(3,4-dimetoxyfcnctyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3. l]non-3-yl]-l-(3,4-dimetoxyfenoxy)butyl]benzonitril (m/z = 601.3);

2-(4-acetyl-l-piperazinyl)etylester kyseliny 7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonán-3-karboxylovej (m/z = 501,3);

7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-/V-etyl-9-oxa-3,7-diazabicyklo-[3.3.1]nonán-3-karboxamid (m/z = 374,2);

4-{3-[7-(butylsulfonyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yľ|-2-hydroxy-propoxy}-benzonitril (m/z = 423,4);

2- (4-acetyl-l-piperazinyl)etylester kyseliny 7-[2-(4-kyanofenoxy)etyl]-9-oxa-3,7-diaza-bicyklo[3.3.1]nonán-

3- karboxylovej (m/z = 471,2);

7-[2-(4-kyanofenoxy)etyl]-A^r-etyl-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]-nonán-3-karboxamid (m/z = 344,2);

4- {2-[7-(butylsulfonyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]etoxy}-benzonitril (m/z = 393,2);

4-{2-[7-(3,4-dimetoxyfenetyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]etoxy}-benzonitril (m/z = 437,2);

2-(4-acetyl-1 -piperazinyl)etylester kyseliny 7-[3-(4-kyanoanilino)propyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1 Jnonán-3-karboxylovej (m/z = 484,3);

7-[3-(4-kyanoanilino)propyl]-jV-etyl-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]-nonán-3-karbox-amid (m/z = 357,2);

2-(4-acetyl-l-piperazinyl)etylester kyseliny 7-[4-(4-kyanofenyl)-4-(3,4-dimetoxy-fenoxy)-butyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonán-3-karboxylovej (m/z = 635,3);

4-{3-(7-(cyklopropylmetyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]-2-hydroxy-propoxy}benzonitril (m/z = 358,5);

4-(3-(7-(2-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-6-yl)-2-oxoetyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo-[3.3. l]non-3-yl}-2-hydroxypropoxyjbenzonitril (m/z = 480,5);

4-(3-{7-[3-(4-acetyl-l-piperazinyl)propyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]-non-3-yl}-2-hydroxypropoxy)benzonitril (m/z = 472,5);

2-{7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo-[3.3.1]non-3-yl}JV-izopropylacetamid (m/z = 403,5);

4-(3-{7-[3-(etylsulfonyl)propyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl}-2-hydroxy-propoxy)benzonitril (m/z = 438,5); 4-(2-hydroxy-3-{7-[2-(2-metoxyetoxy)etyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo-[3.3.1]non-3-yl}-propoxy)benzonitril (m/z = 406,5);

4-(2-hydroxy-3-{7-[2-(4-metoxyfenyl)-2-oxoetyl]-9-oxa-3,7-diaza-bicyklo[3.3.1]non-3-yl}propoxy)benzonitril (m/z = 452,5);

4-({3-[7-(cyklopropylmetyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]-propyl}amino)-benzonitril (m/z = 341,5);

4-[(3-{7.[2-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-6-yl)-2-oxoetyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo-[3.3.1]-non-3-yl}propyl)aminojbenzonitril (m/z = 463,5);

4-[(3-{7-[2-(4-metyl-l,3-tiazol-5-yl)etyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo-[3.3.1]non-3-yl}-propyl)-amino]benzonitril (m/z = 412,5);

4-[(3-{7-[3-(4-acetyl-l-piperazinyl)propyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]-non-3-yl}-propyl)amino]benzonitril (m/z = 455,6);

2-{7-[3-(4-kyanoanilino)propyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl}-A^r-izopropyl-acetamid (m/z = 386,5);

4-[(3-{7-[3-(etylsulfonyl)propyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl}propyl)-amino]benzonitril (m/z = 421,5);

4-[(3-{7-[2-(2-metoxyetoxy)etyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl}propyl)-ammo]benzonitril (m/z = 389,5); 4-({3-[7-(4-fluórbenzyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3. l]non-3-yl]propyl}amino)-benzonitril (m/z = 395,5);

4-[(3- {7- [2-(4-metoxyfenyl)-2 -oxoetyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo [3.3.1 ]-non-3 -yl} -propyl)amino]benzonitril (m/z = 435,5);

4-{2-[7-(cyklopropylmetyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.l]non-3-yl]-etoxy}benzonitril (m/z = 328,4);

4-(2-{7-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-6-yl)-2-oxoetyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo-[3.3.1]non-3-yl}etoxy)benzonitril (m/z = 450,5);

4-(2-{7-[2-(4-metyl-l,3-tiazol-5-yl)etyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]-non-3-yl}-etoxy)benzomtril (m/z = 399,5);

4-(2-{7-[3-(4-acetyl-l-piperazinyl)propyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]-non-3-yl}etoxy)-benzonitril (m/z ~= 442,5);

2- {7- [2-(4-kyanofenoxy)etyl] -9-oxa-3,7-diazabicyklo [3.3.1 ]non-3 -yl} -N- izopropyl-acetamid (m/z = 373,5);

4-(2-{7-[3-(etylsulfonyl)propyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl}etoxy)-benzonitril (m/z = 408,5);

4-(2-{7-[2-(2-metoxyetoxy)etyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl}etoxy)-benzonitril (m/z = 376,5); 4-{2-[7-(4-fluórbenzyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]etoxy}benzonitril (m/z = 382,5);

4-({3-[7-(3,3-dimetyl-2-oxobutyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]propyl}-sulfonyl)-benzonitril (m/z = = 434,5);

4-({3-[7-(cyklopropylmetyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]-propyl)sulfonyl)-benzonitril (m/z = 390,5);

4-[(3-{7-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-6-yl)-2-oxoetyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo-[3.3.1]non-3-yl}propyl)sulfonyljbenzonitril (m/z = 512,4);

4-[(3-{7-[2-(4-metyl-l,3-tiazol-5-yl)etyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo-[3.3.1]non-3-yl}-propyl)sulfonyl]benzonitril (m/z = 461,4);

4-[(3-{7-[3-(4-acetyl-l-piperazinyl)propyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]-non-3-yl}-propyl)sulfonyl]benzonitril (m/z = 504,5);

2-(7-{3-[(4-kyanofenyl)sulfonyl]propyl}-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]-non-3-yl)-/V-izopropylacetamid(m/z=435,5);

4-[(3-{7-[3-(etylsulfonyl)propyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl}-propyl)-sulfonyl]benzonitril (m/z=470,4);

4-[(3-{7-[2-(2-metoxyetoxy)etyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl}propyl)-sulfonyl]benzonitril (m/z = 438,5);

4-({3-[7-(4-fluórbenzyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]propyl}sulfonyl)-benzonitril (m/z = 4444);

4-[(3-{7-[2-(4-metoxyfenyl)-2-oxoetyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]-non-3-yl}-propyl)sulfonyl]benzonitril (m/z = 484,4):

4-[(3-{7-[2-(4-fluórfenyl)-2-oxoetyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]-non-3-yl}propyl)-amino]benzonitril (m/z = 423,4);

4-(2-{7-[2-(4-fluórfenyl)-2-oxoetyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl}etoxy)-benzomtril (m/z = 410,4);

4-{2-[7-(tetrahydro-2H-pyran-2-ylmetyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]-non-3-yl]etoxy}-benzonitril (m/z = = 372,4);

4-(3-{7-[2-(4-fluórfenyl)-2-oxoetyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl}-2-hydroxy-propoxy)benzonitril (m/z = 440,4);

4- {2-hydroxy-3-[7-(tetrahydro-2//-pyran-2-ylmetyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1 ]-non-3-yl]propoxy}benzanitril (m/z = 402,4);

4-({3-[7-(2-fluór-3,3-dimetylbutyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]propyl}-amino)benzonitril (m/z = = 389,3);

4-({3-[7-(2-hydroxy-3,3-dimetylbutyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]propyl}-amino)benzonitril (m/z = 387,0);

4-({3-[7-(3,3-dimetylbutyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]-propyl}amino)-benzonitril (m/z = 371,01);

4-({3-[7-(2-oxopropyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]propyl}amino)-benzonitril (m/z = 342,92);

4-(2-{7-[3-(4-kyanoanilino)propyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl}etoxy)-benzonitril (m/z = 431,9);

4-(2-{7-[2-(4-kyanofenoxy)etyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl}etoxy)-benzonitril (m/z = 418,9);

4-(2-{7-[2-(4-kyanofenoxy)etyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.l]non-3-yl}etyl)-benzonitril (m/z = 402,9);

4-{4-[7-(3,3-dimetyl-2-oxobutyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]-butyl}-benzonitril (m/z = 383,9);

4-{2-[7-(2-fenoxyetyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]etoxy}-benzonitril (m/z = 393,9);

2-{7-[2-(4-kyanofenoxy)etyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl}-/V,jV-dietylacetamid (m/z = 387,0);

4-[(3-{7-[4-(4-fluórfenyl)-4-oxobutyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]-non-3-yl}propyl)-amino]benzonitril (m/z = 450,9);

4-( {7- [3-(4-kyanoanilino)propyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1 ]non-3-yl) metyl)-benzonitril (m/z = 401,9);

4-{2-[7-(2,4-difluórbenzyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3. l]non-3-yl]-etoxy}benzonitril (m/z = 400,0);

4-[(3- {7-[4-(diíluórnietoxy)benzyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3. l]non-3-yl}propyl)-ammo]benzonitril (m/z = 442,9);

4-[(3-{7-[2-(17/-pyrol-l-yl)etyl]-9-oxa-3,7-diazabicykío[3.3.1]non-3-yl}-propyl)-ammo]benzonitril (m/z = 379,9);

SK 286723 Β6

4-[(3-{7-[3-(4-brómfenyl)-3-oxopropyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]-non-3-yl}propyl)-amino]benzonitril (m/z = 496,8);

4-{2-[7-(2,2-difluóretyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]etoxy}-benzonitril (m/z = 337,8); 4-({3-[7-(2-fenoxyetyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.l]non-3-yl]propyl}amino)-benzonitril (m/z = 407,4); 4-(2-{7-[2-(12/-pyrol-l-yl)etyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl}-etoxy)benzonitril (m/z = 367,4);

4-[((25)-3-{7-[(2S)-3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]-non-3-yl}-2-hydroxypropyl)oxy]benzonitril;

4-[((25j-2-hydroxy-3-{7-[2-(l//-pyrol-l-yl)etyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo-[3.3.1]non-3-yl}propyl)oxy]benzonitril (m/z = 397,4);

4-{2-[7-(3,3-dimetyl-2-oxobutyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]-etoxy}izoftalo-nitril (m/z = 397,4);

4-(2-{7-[2-(4-metoxyfenyl)-2-oxoetyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]-non-3-yl}etoxy)-izoftalonitril (m/z = 447,4);

4-(2-{7-[2-(l//-pyrol-l-yl)etyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl}-etoxy)izoftalonitril (m/z = 392,4);

/erc-butylester kyseliny 2-{7-[2-(2,4-dikyanofenoxy)etyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo-[3.3.1]-non-3-yl}etylkarbámovej (m/z = 442,4);

4-({(2S)-2-amino-3-[7-(3,3-dimetyl-2-oxobutyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo-[3.3.1]non-3-yl]propyl}oxy)benzonitril (m/z = 401,0);

4-[((2S)-2-amino-3-{7-[2-(4-metoxyfenyl)-2-oxoetyl]-9-oxa-3,7-diaza-bicyklo[3.3.1]non-3-yl}propyl)oxy]benzonitril (m/z = 451,0);

4-{3-[7-(3,3-dimetyl-2-oxobutyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1 ]non-3-yl]-propoxy}benzo-nitril (m/z = 386,4);

4-(3-{7-[2-(4-fluórfenyl)-2-oxoetyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl}propoxy)-benzonitril (m/z = 424,4);

4-(3-{7-[2-(l/í-pyrol-l-yl)etyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl}-propoxy)benzo-nitril (m/z = 381,4);

4-(4-{7-[2-(l/7-pyrol-l-yl)etyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl}-butyl)benzonitril (m/z = 379,4);

4-{[(2ď)-3-(7-{2-[4-(terc-butoxy)fenoxy]etyl}-9-oxa-3,7-diazabicyklo-[3.3.1]non-3-yl)-2-hydroxypropyl |oxy}benzonitril (m/z = 496,6);

4-[((25)-3-{7-[2-(3,5-dinietyl-l//-pyrazol-l-yl)etyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl}-2-hydroxypropyl)oxy]benzonitril (m/z = 426,5);

4-{3-[7-(imidazo[l,2-a]pyridin-2-ylmetyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]-non-3-yl]-propoxy}benzonitril (m/z = 418,5);

4-{3-[7-(2-fenoxyetyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]propoxy}benzonitril (m/z = 408,5);

4-(3-{7-[2-(3,5-dimetyl-l//-pyrazol-l-yl)etyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo-[3.3.1]non-3-yl}-propoxy)benzonitril (m/z = 410,5);

4-({3-[7-(imidazo[l,2-a]pyridin-2-ylmetyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo-[3.3.1]non-3-yl]-propyl}amino)benzonitril (m/z = 417,5);

4-({3-[7-(2,4-difluórbenzyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]-propyl}amino)-benzonitril (m/z = 413,5);

4-{[3-(7-{2-[4-(terc-butoxy)fenoxy]etyl}-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]-non-3-yl)propyl]-amino}benzonitril (m/z = 479,6);

4-{2-[7-(imidazo[l,2-a]pyridin-2-ylmetyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]-non-3-yl]etoxy}-benzonitril (m/z = = 404,5);

terc-butylester kyseliny 2-{7-[2-(4-kyanofenoxy)etyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]-non-3-yl}etylkarbámovej (m/z - 417,5);

4-{[3-(7-{2-[4-(í<?rc-butoxy)fenoxy]etyl}-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]-non-3-yl)propyl]-sulfbnyl}benzonitril (m/z = 528,5);

4-[(3-{7-[2-(3,5-dimetyl-l//-pyrazol-l-yl)etyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo-[3.3.1]non-3-yl}-propyl)sulfonyl]benzonitril (m/z = 458,5);

4-({3-[7-(2,4-difluó±enzyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]-propyl}sulfonyl)-benzonitril(/n/z = 462,0);

4-{2-[7-(imidazo[l,2-a]pyridm-2-ylmetyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]-non-3-yl]etoxy}-izoftalonitnl(«/z = 429,0);

4-[2-(7-{2-[4-(ten?-butoxy)fenoxy]etyl}-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]-non-3-l)etoxy]-izoftalonitril(ff!/z=491,6);

4-(2-{7-[2-(3,5-dimetyl-12/-pyrazol-l-yl)etyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo-[3.3.1]non-3-yl}-etoxy)izoftalonitril (m/z = 421,5);

4-(4-{7-[2-(l//-imidazol-4-yl)etyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl}butyl)benzonitril (m/z = 380,1);

4-{4-[7-(irnidazo[l,2-a]pyridin-2-ylmetyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]-non-3-yl]butyl}-benzonitril(w/z = 416,5);

4-{4-[7-(2-fenoxyetyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]butyl}-benzonitril (m/z - 406,5);

4-(4-{7-[2-(3,5-dimetyl-12/-pyrazol-l-yl)ctyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo-[3.3.1]non-3-yl}-butyl)benzonitril (m/z = 408,6);

4-[3-(7-{2-oxo-2-[4-(l-pyrolidinyl)fenyl]etyl}-9-oxa-3,7-diazabicyklo-[3.3.1]non-3-yl)-propoxy]benzonitril (m/z = 475);

4-(3-{7-[2-(4-hydroxyfenyl)-2-oxoetyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3. l]-non-3-l}propoxy)-benzonitril (m/z = 422);

4-(3-{7-[2-(4-metylfenyl)-2-oxoetyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]-non-3-yl}propoxy)-benzonitril (m/z = 420);

4-(3-{7-[2-(4-metoxyfenyl)-2-oxoetyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]-non-3-yl}propoxy)-benzonitril (m/z = 436);

4-(3-{7-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-6-yl)-2-oxoetyl]-9-oxa-3,7-di-azabicyklo[3.3.1]-non-3-yl}propoxy)benzonitril (m/z = 464);

4-(2-{7-[2-(2,6-dimetylfenoxy)-l-metyletyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo-[3.3.1]non-3-yl}-etoxy)benzonitril (m/z = 436);

4-(3-{7-[2-oxo-2-(3-oxo-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazin-6-yl)etyl]-9-oxa-3,7-diaza-bicyklo[3.3.1]non-3-yl}propoxy)benzonitril (m/z = 477);

Zerc-butylester kyseliny 2-{7-[3-(4-kyanofenoxy)propyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo-[3.3.1]-non-3-yl}etylkarbámovej (m/z = 431);

yV-(Zerc-butyl)-N'-(2-{7-[3-(4-kyanofenoxy)propyl]-9-oxa-3,7-diazabi-cyklo[3.3.1]non-3-yl}etyl)močovina (m/z = 430);

íerc-butylester kyseliny 2-({7-[2-(4-kyanofenoxy)etyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]-non-3-yl}metyl)-l-pyrolidínkarboxylovej (m/z = 457);

4-{[3-(7-benzyl-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl)propyl]amino}-benzonitril (m/z = 377);

4-[(3-{7-[3-(4-kyanoanilino)propyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl}propyl)amino]-benzonitril (m/z = 445);

terc-butylester kyseliny 2-{7-[2-(4-nitrofenoxy)etyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]-non-3-yl}etylkarbámovej (m/z = 437);

terc-butylester kyseliny 2-[7-(2-{4-[(metylsulfonyl)amino]fenoxy}etyl)-9-oxa-3,7-diaza-bicyklo[3.3.1 Jnon5 3-yl]etylkarbámovej;

terc-butylester kyseliny 2-{7-[2-(4-aminofenoxy)etyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]-non-3-yl}etylkarbámovej;

4-({3-[7-(fenylsu1fonyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]propyl}amino)-benzonitril; a

4-( {3-[7-(3,3-dimetyl-2-oxobutyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1 ]non-3-yl]propyl} -amino)benzamid.

Príklad 13

Titulné zlúčeniny z uvedených príkladov sa testovali v teste A uvedenom skôr a zistilo sa, že vykazujú

D io hodnoty vyššie ako 6,0.
	Skratky Ac	_	acetyl
20	ΛΡΙ	=	ionizácia atmosférického tlaku (vo vzťahu k MS)
	br	=	široký (vo vzťahu k NMR)
	Bt	=	benzotriazol
	terc-BuOH	=	íerc-butanol
	Cl	=	chemická ionizácia (vo vzťahu k MS)
25	Λ/CPBA	=	me/a-chlórperoxybenzová kyselina
	d	=	dub let (vo vzťahu k NMR)
	DBU	=	diazabicyklo[5.4.0]undec-7-én
	DCM	=	dichlórmetán
	dd	=	dublet dubletov (vo vzťahu k NMR)
30	DMAP	=	4-dimetylaminopyridin
	DMF	=	/V,,V-dimetylformamid
	DMSO	=	dimetylsulfoxid
	EDC	=	1 - [3 -(dimetylamino)propyl]-3 -etylkarbodiimid
	Et	=	etyl
35	EtOAc	=	etylacetát
	ES	=	elektro-rozprašovanie (vo vzťahu k MS)
	FAB	=	bombardovanie rýchlymi atómami (vo vzťahu k MS)
	HC1	=	chlorovodíková kyselina
	HEPES	=	4-(2-hydroxyetyl)-1 -piperazínetánsulfóvá kyselina
40	HPLC	=	vysokoúčinná kvapalinová chromatografia
	IMS	=	priemyselné metylované liehy
	IPA	=	zzo-propylalkohol (propan-2-ol)
	m	=	multiplet (vo vzťahu k NMR)
	Me	=	metyl
45	MeCN	=	acetonitril
	MeOH	=	metanol
	t.t.	=	teplota topenia
	MS	=	hmotnostná spektroskopia
	NADPH	=	dinukleotidfosfát nikotinamidadeninu, redukovaná forma
50	OAc	=	acetát
	Pd/C	=	paládium na uhlíku
	Q	=	kvartet (vo vzťahu k NMR)
	s	=	singlet (vo vzťahu k NMR)
	t	=	triplet (vo vzťahu k NMR)
55	TEA	=	trietylamín
	THF	=	tetrahydrofurán
	TLC	=	chromatografia na tenkej vrstve

Predpony n-, s-, i- a terc- majú svoje zvyčajné významy: normálny, sekundárny, izo a tcrciámy.

Claims

1. Oxabispidínová zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom

R¹ znamená C^^-alkylovú skupinu (pričom táto alkylová skupina je prípadne substituovaná a/alebo zakončená jednou alebo viacerými skupinami zvolenými zo súboru zahrnujúceho halogén, kyanoskupinu, nitroskupinu, arylovú skupinu, skupinu Het¹, -C(O)R^5a, -OR^5b, -N(R⁶)R^5c, -C(O)XR⁷, -C(O)N(R⁸)R^Sd, a -S(O)2R⁹), alebo R¹ predstavuje -C(O)XR⁷, -C(O)N(R⁸)R^5d alebo -S(O)2R⁹;

R^5a až R^5d navzájom nezávisle od seba, znamenajú vždy H, C^-alkylovú skupinu (pričom posledne uvedená skupina je prípadne substituovaná a/alebo zakončená jedným alebo viacerými substituentmi zvolenými zo súboru zahrnujúceho -OH, halogén, kyanoskupinu, nitroskupinu, arylovú skupinu a Het²), arylová skupina alebo Het³, alebo R^5d, spolu s R⁸, predstavuje C₃.₆-alkylénovú skupinu (pričom alkylénová skupina je prípadne prerušená atómom kyslíka a/alebo je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými C|.₃-alkylovými skupinami);

R⁶ znamená H, C ^-alkvlovú skupinu (prípadne substituovanú a/alebo zakončenú jedným alebo viacerými substituentmi zvolenými zo súboru zahrnujúceho -OH, halogén, kyanoskupinu, nitroskupinu a arylovú skupinu), arylovú skupinu, -C(O)R^10a, -C(O)OR^10b alebo -C(O)N(H)R^10c;

R^10a, R^l0b a R^IOc, navzájom nezávisle od seba, predstavujú C|.₆-alkylovú skupinu (prípadne substituovanú a/alebo zakončenú jedným alebo viacerými substituentmi zvolenými zo súboru zahrnujúceho -OH, halogén, kyanoskupinu, nitroskupinu a arylovú skupinu), arylovú skupinu, alebo R^IOa znamená H;

R⁷ predstavuje C|.|₂-alkylovú skupinu (prípadne substituovanú a/alebo zakončenú jedným alebo viacerými substituentmi zvolenými zo súboru zahrnujúceho -OH, halogén, kyanoskupinu, nitroskupinu, arylovú skupinu, Ci.₆-alkoxyskupinu a Het⁴);

R⁸ znamená H, C _|2-alkýlovú skupinu, C|.6-alkoxyskupinu (pričom posledné dve uvedené skupiny sú prípadne substituované a/alebo zakončené jedným alebo viacerými substituentmi zvolenými zo súboru zahrnujúceho -OH, halogén, kyanoskupinu, nitroskupinu, C1.4-alkylovú skupinu a C|.4-alkoxyskupinu), skupinu -D-aryl, -D-aryloxy, -D-Het⁵, -D-N(H)C(O)R'^la, -D-S(O)2R^12a, -D-C(O)R^,lb, -D-C(O)OR^l2b, -D-C(O)N(R^c)R'^ld, alebo R⁸, spolu s R^5d, predstavuje C₃.₆-alkylénovú skupinu (pričom alkylénová skupina je prípadne prerušená atómom kyslíka a/alebo je prípadne substituovaná jednou alebo viacerými C|.₃-alkylovými skupinami);

R^llaažR^l,d navzájom nezávisle od seba predstavujú H, (j.6-alkylovú skupinu (prípadne substituovanú a/alebo zakončenú jedným alebo viacerými substituentmi zvolenými zo súboru zahrnujúceho -OH, halogén, kyanoskupinu, nitroskupinu a arylovú skupinu), arylovú skupinu, alebo R^llc a R^lld spolu znamenajú C3.₆-alkylénovú skupinu;

R⁹, R^12a a R^12b, navzájom nezávisle od seba, predstavujú C|.₆-alkylovú skupinu (prípadne substituovanú a/alebo zakončenú jedným alebo viacerými substituentmi zvolenými zo súboru zahrnujúceho -OH, halogén, kyanoskupinu, nitroskupinu a arylovú skupinu) alebo arylovú skupinu;

D znamená priamu väzbu alebo C|.₆-alkylénovú skupinu;

X predstavuje O alebo S;

R² znamená H, halogén, C|.₆-alkylovú skupinu, -OR¹³, -E-N(R^I4)R¹⁵ alebo, spolu s R³, predstavuje =0;

R³ znamená H, C|.₆-alkylovú skupinu alebo, spolu s R², predstavuje =0;

R¹³znamená H, C|.₆-alkyloú skupinu, -E-aryl, -E-Het⁶, -C(O)R^16a, -C(O)OR^16b alebo -C(O)N(R^l7a)R^l7b;

R^l4predstavuje H, C|.6-alkylovú skupinu, -E-arylovú skupinu, skupinu -E-Het⁶, -C(O)R^16a, -C(O)OR^16b, -S(O),R^16c, -[C(O)]pN(R^l7a)R^17b alebo -C(NH)NH₂;

R^l5znamenáH, C_b6-alkyl, -E-aryl alebo -C(O)R^16d;

R^16a až R^l6d navzájom nezávisle od seba, predstavuje v každom tu uvedenom prípade, Cj.₆-alkylovú skupinu (prípadne substituovanú a/alebo zakončenú jedným alebo viacerými substituentmi zvolenými zo súboru zahrnujúceho halogén, arylovú skupinu a Het⁷), arylovú skupinu, Het⁸, alebo R^lba a R^16d, navzájom nezávisle od seba, predstavujú H;

R^l7a a R^17bnavzájom nezávisle od seba, znamenajú, v každom tu uvedenom prípade, H alebo Ci_6-alkylovú skupinu (prípadne substituovanú a/alebo zakončenú jedným alebo viacerými substituentmi zvolenými zo súboru zahrnujúceho halogén, arylovú skupinu a Het⁹), arylovú skupinu, Het¹⁰, alebo spolu predstavujú C3.₆-alkylénovú skupinu, prípadne prerušenú atómom O;

E znamená, v každom tu uvedenom prípade, priamu väzbu alebo C _M-al kylénovú skupinu;

p predstavuje 1 alebo 2;

Het¹ až Het¹⁰ navzájom nezávisle od seba, znamenajú päť- až dvanásť-členné heterocyklické skupiny obsahujúce jednej alebo viac heteroatómov zvolených zo súboru zahrnujúceho kyslík, dusík a/alebo síru, pričom tieto skupiny sú prípadne substituované jedným alebo viacerými substituentmi zvolenými zo súboru zahrnujúceho -OH, oxoskupinu, halogén, kyanoskupinu, nitroskupinu, C].6-alkylovú skupinu, Ci.6-alkoxyskupinu, arylovú skupinu, aryloxyskupinu, -N(R^18a)R^l8b, -C(O)R^1Sc, -C(O)OR^l8d, -C(O)N(R^18e)R^18f, -N(R^18s)C(O)R^l8ha -N(R¹⁸ⁱ)S(O)2R^18j;

R^18a až R^l8j navzájom nezávisle od seba, predstavujú Cj^-alkylovú skupinu, arylovú skupinu alebo R^l8a až R¹⁸' navzájom nezávisle znamenajú H;

A predstavuje priamu väzbu, -J-, -J-N(R¹⁹)- alebo -J-O- (pričom v posledných dvoch uvedených skupinách, N(R¹⁹)- alebo O- je pripojené k atómu uhlíka nesúcemu R² a R³);

J predstavuje Ci.6-alkylénovú skupinu, prípadne substituovanú jedným alebo viacerými substituentmi zvolenými zo súboru zahrnujúceho -OH, halogén a aminoskupinu;

Z znamená priamu väzbu alebo C|.₄-alkylénovú skupinu;

n predstavuje 0, 1 alebo 2;

R¹⁹ a R²⁰ navzájom nezávisle od seba, predstavujú H alebo C.<,-alkylovú skupinu;

G znamená CH alebo N;

R⁴ predstavuje jeden alebo viac ľubovoľných substituentov zvolených zo súboru zahrnujúceho -OH, kyanoskupinu, halogén, nitroskupinu, Ci.6-alkylovú skupinu (prípadne zakončenú skupinou -N(H)C(O)OR^2la), C|.6-alkoxyskupinu, skupinu -N(R^22a)R^22b, -C(O)R^22c, -C(O)OR^22d, -C(O)N(R^22e)R^22f, -N(R^22s)C(O)R^22h, -N(R²²ⁱ)C(O)N(R^22j)R^22k, -N(R^22nl)S-(O)2R^21b, -S(O)2R^2lc, a/alebo skupinu -OS(O)2R^2ld;

R^2la až R^21d navzájom nezávisle od seba, znamenajú C_M-alkylovú skupinu;

R^22a a R^22b navzájom nezávisle od seba, prestavujú H, C₁.₆-alkylovú skupinu alebo spolu predstavujú C₃.₆-alkylénovú skupinu, pričom výsledkom je stvor- až sedem-členný kruh obsahujúci dusík;

R^22c až R^22m navzájom nezávisle od seba, predstavujú H alebo C|.₆-alkylovú skupinu; a

R⁴¹ až R⁴⁶ navzájom nezávisle od seba, znamenajú H alebo C^-alkylovú skupinu;

pričom každá arylová skupina a aryloxyskupina, pokiaľ nie je definované inak, je ľubovoľne substituovaná; pod podmienkou, že (a) zlúčenina neznamená: 3,7-dibenzoyl-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonán;

(b) ak A predstavuje -J-N(R¹⁹)- alebo -J-Ο-, potom:

(i) J neznamená Ci-alkylénovú skupinu; a (ii) B neznamená -N(R²⁰)-, -N(R²⁰)-Z- (pričom v posledne uvedenej skupine N(R²⁹) je pripojené k atómu uhlíka nesúcemu R² a R³), -S(O)_n-, -O- alebo -N(R²⁰)C(O)O-Z- ak R² a R³ spolu neznamenajú =0; a (c) ak R² predstavuje -OR¹³ alebo -N(R¹⁴)(R¹⁵), potom:

alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo solvát.

2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde prípadné substituenty na arylovej skupine a aryloxyskupine znamenajú jednu alebo viac skupín zvolených zo súboru zahrnujúceho -OH, halogén, kyanoskupinu, nitroskupinu, Ci.ň-alkylovú skupinu, C₁.₆-alkoxyskupinu, skupinu -N(R^22a)R^22b, -C(O)R^22c, -C(O)OR^22d, -C(O)N(R^22e)R^22f, -N(R²²⁸)C(O)R^22h, -N(R^22m)S(O)2R^2lb, -S(O)2R^21c a/alebo -OS(O)₂R^21d, kde R^21b až R^21d a R^22a až R²²’ majú významy definované v nároku 1.

3. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo 2, kde R⁴¹ až R⁴⁶, navzájom nezávisle od seba, predstavujú vodík.

4. Zlúčenina podľa niektorého z nárokov 1 až 3, kde R¹ predstavuje Ci.j-alkylovú skupinu (pričom táto alkylová skupina je prípadne substituovaná a/alebo zakončená jednou alebo viacerými skupinami zvolenými zo súboru zahrnujúceho halogén, prípadne substituovanú arylovú skupinu, prípadne substituovanú skupinu Het¹, -C(O)R^5a, -OR^5b, -N(R⁶)R^5c, -C(O)N(R⁸)R^5d, a -S(O)2R⁹) alebo R¹ znamená skupinu -C(O)OR⁷, -C(O)N(R⁸)R^5d alebo -S(O)2R⁹.

5. Zlúčenina podľa niektorého z nárokov 1 až 4, kde R^Sa až R^sd, navzájom nezávisle od seba, znamenajú vždy H, CM,-alkylovú skupinu (kde posledne uvedená skupina je prípadne substituovaná a/alebo zakončená jedným alebo viacerými substituentmi zvolenými zo súboru zahrnujúceho halogén, kyanoskupinu, nitroskupinu a arylovú skupinu), arylovú skupinu ((kde posledne uvedená skupina je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi zvolenými zo súboru zahrnujúceho halogén, hydroxylovú skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, skupinu N(R^22a)R^22b ((kde posledne uvedená skupina R^22a a R^22b spolu znamenajú C3.₆-alkylénovú skupinu), C|.₄-alkylovú skupinu a C|.₄-alkoxyskupinu (kde dve posledne uvedené skupiny sú prípadne substituované jedným alebo viacerými atómami halogénu)), Het³, alebo R^sd, spolu s R⁸, predstavuje C₄.₅-alkylénovú skupinu (pričom alkylénová skupina je prípadne prerušená atómom O).

6. Zlúčenina podľa niektorého z nárokov 1 až 5, kde R⁶ predstavuje H, C|.6-alkylovú skupinu, arylovú skupinu ((kde posledne uvedená skupina je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi zvolenými zo súboru zahrnujúceho halogén, kyanoskupinu, nitroskupinu, C|.4-alkylovú skupinu a C].4-alkoxyskupinu), skupinu -C(O)R^10a, -C(O)OR^10b alebo C(O)N(H)R^l0c (kde R^IOc znamená C|.4-alkylovú skupinu).

7. Zlúčenina podľa niektorého z nárokov 1 až 6, kde R⁸ predstavuje H, C|.6-alkylovú skupinu ((kde posledne uvedená skupina je prípadne substituovaná a/alebo zakončená jedným alebo viacerými substituentmi zvolenými zo súboru zahrnujúceho halogén, kyanoskupinu a nitroskupinu), skupinu -D-aryl, -D-aryloxy, -D-Het⁵, -D-N(H)C(O)R^lla, -D-C(O)R^llb, alebo R⁸, spolu s R^5d, predstavuje C4.₅-alkylénovú skupinu (kde alkylénová skupina je prípadne prerušená atómom O).

8. Zlúčenina podľa niektorého z nárokov 1 až 7, kde R⁷ predstavuje C|.₆-alkylovú skupinu, prípadne substituovanú a/alebo zakončenú jedným alebo viacerými substituentmi zvolenými zo súboru zahrnujúceho halogén, arylovú skupinu, C|.₄-alkoxyskupinu a skupinu Het⁴.

9. Zlúčenina podľa niektorého z nárokov 1 až 8, kde R⁹ predstavuje Ci.₆-alkylovú skupinu (prípadne substituovanú jednou alebo viacerými halogénovými skupinami) alebo arylovú skupinu (kde posledne uvedená skupina je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi zvolenými zo súboru zahrnujúceho C_M-alkylovú skupinu, Cj^-alkoxyskupinu, halogén, nitroskupinu a kyanoskupinu).

10. Zlúčenina podľa niektorého z nárokov 1 až 9, kde D predstavuje priamu väzbu alebo Ci.₃-alkylénovú skupinu.

11. Zlúčenina podľa niektorého z nárokov 1 až 10, kde R^10a a R^lob predstavujú Cj.₄-alkylovú skupinu (prípadne substituovanú jedným alebo viacerými substituentmi zvolenými zo súboru zahrnujúceho halogén a arylovú skupinu) alebo arylovú skupinu (pričom posledne uvedená skupina je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi zvolenými zo súboru zahrnujúceho halogén, kyanoskupinu, nitroskupinu, Ci_₄-alkylovú skupinu a C₁.₄-alkoxyskupinu).

12. Zlúčenina podľa niektorého z nárokov 1 až 11, kde R^lla a R^llb, navzájom nezávisle od seba, predstavujú Ci_₄-alkylovú skupinu (prípadne substituovanú a/alebo zakončenú jedným alebo viacerými substituentmi zvolenými zo súboru zahrnujúceho halogén, kyanoskupinu, nitroskupinu a arylovú skupinu) alebo arylovú skupinu.

13. Zlúčenina podľa niektorého z nárokov 1 až 12, kde R² predstavuje H, halogén, C^-alkylovú skupinu, skupinu -OR¹³, -N(H)R¹⁴ alebo, spolu s R³, znamená =0.

14. Zlúčenina podľa niektorého z nárokov 1 až 13, kde R³ predstavuje H, C^-alkylovú skupinu alebo, spolu s R², znamená =0.

15. Zlúčenina podľa niektorého z nárokov 1 až 14, kde R¹³ predstavuje H, Cj.₄-alkylovú skupinu, -E-arylovú skupinu (prípadne substituovanú jedným alebo viacerými substituentmi zvolenými zo súboru zahrnujúceho kyanoskupinu, halogén, nitroskupinu, C|.₄-alkylovú skupinu a Ci_₄-alkoxyskupinu), alebo skupinu -E-Het⁶

16. Zlúčenina podľa niektorého z nárokov 1 až 14, kde R¹⁴ predstavuje H, C|.f,-alkylovú skupinu, -E-arylovú skupinu (pričom arylová skupina je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi zvolenými zo súboru zahrnujúceho kyanoskupinu, halogén, nitroskupinu, C|.4-alkylovú skupinu a C|.4-alkoxyskupinu), skupinu -C(O)R^16a, -C(O)OR^l6b, -S(O)2R^16c, -C(O)N(R^17a)R^17b alebo -C(NH)NH₂.

17. Zlúčenina podľa niektorého z nárokov 1 až 14 a 16, kde R^16a až R^16c, navzájom nezávisle od seba, predstavujú C|.₆-alkylovú skupinu alebo R^l6a znamená H.

18. Zlúčenina podľa niektorého z nárokov 1 až 14, 16 a 17, kde R¹⁷’ a R^l7b, navzájom nezávisle od seba, predstavujú H alebo C|.₄-alkylovú skupinu.

19. Zlúčenina podľa niektorého z nárokov 1 až 18, kde E predstavuje priamu väzbu alebo C|.₂-alkylénovú skupinu.

20. Zlúčenina podľa niektorého z nárokov 1 až 19, kde Het¹ až Het⁶ sú prípadne substituované jedným alebo viacerými substituentmi zvolenými zo súboru zahrnujúceho oxoskupinu, halogén, kyanoskupinu, nitroskupinu, Ci.₄-alkylovú skupinu, C_M-alkoxyskupinu, skupinu -N(R^18a)R¹⁸, -C(O)R^18c alebo -C(O)OR^l8d.

21. Zlúčenina podľa nároku 20, kde R^l8a až R^18d, navzájom nezávisle od seba, predstavujú H, C,.₄-alkylovú skupinu alebo arylovú skupinu.

22. Zlúčenina podľa niektorého z nárokov 1 až 21, kde A predstavuje -J-, -J-N(R¹⁹)- alebo -J-O-.

23. Zlúčenina podľa niektorého z nárokov 1 až 22, kde B predstavuje -Z-, -Z-N(R²⁰)-, -N(R²⁰)-Z-, -Z-S(O)_n-, -Z-O- alebo -N(R²⁰)C(O)O-Z-.

24. Zlúčenina podľa niektorého z nárokov 1 až 23, kde J predstavuje C₁.₄-alkylénovú skupinu.

25. Zlúčenina podľa niektorého z nárokov 1 až 24, kde Z predstavuje priamu väzbu alebo Ci.₃-alkylénovú skupinu.

26. Zlúčenina podľa niektorého z nárokov 1 až 25, kde n predstavuje 0 alebo 2.

27. Zlúčenina podľa niektorého z nárokov 1 až 26, kde R¹⁹ a R²⁰ (ako je vhodné) predstavujú H alebo C|.₄-alkylovú skupinu.

28. Zlúčenina podľa niektorého z nárokov 1 až 27, kde ak G predstavuje N, G je v orto- alebo v parapolohe, vzhľadom na miesto naviazania B.

29. Zlúčenina podľa niektorého z nárokov 1 až 28, kde ak G predstavuje N, R⁴ nie je prítomné alebo znamená jednu kyanoskupinu.

30. Zlúčenina podľa niektorého z nárokov 1 až 28, kde R⁴ je zvolené zo súboru zahrnujúceho -OH, kyanoskupinu, halogén, nitroskupinu, C|.6-alkylovú skupinu, C|.6-alkoxyskupinu, -C(O)N(R²‘^e)R^22f, -N(R^22g)C(O)R^22h, a/alebo -N(R^22m)S(O)2-C_M-alkylovú skupinu.

31. Zlúčenina podľa nároku 30, kde R⁴ predstavuje jednu alebo dve kyanoskupiny v orto- a/alebo v para-polohe, vzhľadom na B.

32. Zlúčenina podľa niektorého z nárokov 1 až 28, 30 a 31, kde R^22e až R^22m, navzájom nezávisle od seba, predstavujú H alebo C|.₄-alkylovú skupinu.

33. Zlúčenina podľa niektorého z nárokov 1 až 27 a 30 až 32, kde G predstavuje CH.

34. Zlúčenina, ktorou je

4-{2-[7-(3,3-dimetyl-2-oxobutyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]etyl}benzonitril;

7-[4-(4-kyanofenyl)-4-(3,4-dimetoxyfenoxy)butyl]-A'-etyl-9-oxa-3,7-diazabicyklo-[3.3.1 ]nonán-3-karboxamid;

4-({3-[7-(3,3-dimetyl-2-oxobutyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]propyl}-amino)benzonitril;

4-{3-[7-(4-fluórbenzyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]-2-hydroxypropoxy}-benzonitril;

4-(2-{7-[2-(4-metoxyfenyl)-2-oxoetyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]-non-3-yl}etoxy)-benzonitril;

4-[((25j-2-amino-3-{ 7-[2-( l//-pyrol-1 -yl)etyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo-[3.3.1 ]non-3-yl}propyl)oxy]benzonitril;

íerc-butylester kyseliny 2-{7-[3-(4-kyanoanilino)propyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo-[3.3.1]non-3-yl}etylkarbámovej;

ŕerc-butylester kyseliny 2-{7-[4-(4-kyanofenyl)butyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]-non-3-yl}etylkarbámovej;

íerc-butylester kyseliny 2-{7-[(2S)-3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-9-oxa-3,7-di-azabicyklo[3.3.1]non-3-y 1} etylkarbámovej;

4-(2- {7-[4-(4-pyridinyl)butyl] -9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1 ]non-3-yl} -etoxy)benzonitril;

terc-butylester kyseliny 2-{7-[4-(4-pyridinyl)butyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl}etylkarbámovej;

4-{3-[7-(3,3-dimetyl-2-oxobutyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]-2-hydroxy-propoxy}benzonitril;

4-{3-[7-(3,4-dimetoxyfenetyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]-2-hydroxy-propoxy}benzonitril;

4-{2-[7-(3,3-dimetyl-2-oxobutyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]etoxy}-benzonitril;

4-({3-[7-(butylsulfonyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]propyl}amino)-benzonitril;

4-({3-[7-(3,4-dimetoxyfenetyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]propyl}amino)-benzonitril;

4-[4-[7-(butylsulfonyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]-l-(3,4-dimetoxy-fenoxy)butyl]benzonitril;

4-{l-(3,4-dimetoxyfenoxy)-4-[7-(3,3-dimetyl-2-oxobutyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo-[3.3.1]non-3-yl]butyl}benzonitril;

4-[4-[7-(3,4-dimetoxyfenetyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]-l-(3,4-dimetoxyfenoxy)butyl]benzonitril;

2-(4-acetyl-l-piperazinyl)etylester kyseliny 7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1 ]nonán-3-karboxylovej;

7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-A-etyl-9-oxa-3,7-diazabicyklo-[3.3.1]nonán-3-karboxamid;

4-{3-[7-(butylsulfonyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]-2-hydroxypropoxy}-benzonitril;

2-(4-acetyl-1 -piperazinyl)etylester kyseliny 7-[2-(4-kyanofenoxy)etyl] -9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1 Jnonán-3-karboxylovej;

7-[2-(4-kyanofenoxy)etyl]-X-etyl-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]-nonán-3-karboxamid;

4-{2-[7-(butylsulfonyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]etoxy)benzonitril;

4-{2-[7-(3,4-dimetoxyfenetyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]etoxy}benzonitril;

2-(4-acetyl-l-piperazinyl)etylester kyseliny 7-[3-(4-kyanoanilino)propyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonán-3-karboxylovcj;

7-[3-(4-kyanoanilino)propyl]-A-etyl-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]-nonán-3-karboxamid;

2-(4-acetyl-l-piperazinyl)etylester kyseliny 7-[4-(4-kyanofenyl)-4-(3,4-dimetoxy-fenoxy)butyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo [3.3.1 ]nonán-3-karboxylovej;

4-{3-[7-(cyklopropylmetyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]-2-hydroxy-propoxy}benzonitril;

4-(3-{7-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-6-yl)-2-oxoetyl]-9-oxa-3,7-diaza-bicyklo[3.3.1]-non-3-yl}-2-hydroxypropoxy)benzonitril;

4-(3-{7-[3-(4-acetyl-l-piperazinyl)propyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]-non-3-yl}-2-hydroxypropoxy)benzonitril;

2-{7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo-[3.3.1]non-3-yl}-/V-izopropylacetamid;

4-(3-{7-[3-(etylsulfonyl)propyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl}-2-hydroxy-propoxy)benzonitTÍl;

4-(2-hydroxy-3-{7-[2-(2-metoxyetoxy)etyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo-[3.3.1]non-3-yl}-propoxy)bcnzonitril;

4-(2-hydroxy-3-{7-[2-(4-metoxyfenyl)-2-oxoetyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl}propoxy)benzonitril;

4-({3-[7-(cyklopropylmctyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]propyl}amino)-benzonitril;

4-[(3-{7-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-6-yl)-2-oxoetyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo-[3.3.1]non-3-yl}propyl)aminojbenzonitril;

4-[(3-{7-[2-(4-metyl-l,3-tiazol-5-yl)etyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo-[3.3.1]non-3-yl}-propyl)amino]benzonitril;

4-[(3-{7-[3-(4-acetyl-l-piperazinyl)propyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]-non-3-yl}-propyl)amino]benzonitril;

2-{7-[3-(4-kyanoanilino)propyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl}-A^f-izopropyl-acetamid;

4-[(3-{7-[3-(etylsulfonyl)propyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl}-propyl)-amino]benzonitril;

4-[(3-{7-[2-(2-metoxyetoxy)etyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl}propyl)-amino]benzonitril;

4-({3-[7-(4-fluórbenzyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]propyl}-amino)-benzonitril;

4-[(3-{7-[2-(4-metoxyfenyl)-2-oxoetyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]-non-3-yl}-propyl)amino]benzonitril;

4-{2-[7-(cyklopropylmetyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]etoxy}benzonitril;

4-(2-{7-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-6-yl)-2-oxoetyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo-[3.3.1]non-3-yl}etoxy)benzonitril;

4-(2-{7-[2-(4-metyl-l,3-tiazol-5-yl)etyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]-non-3-yl}-etoxy)benzonitril;

4-(2-{7-[3-(4-acetyl-l-piperazinyl)propyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]-non-3-yl}-etoxy)benzonitril;

2- {7- [2-(4-kyanofenoxy)etyl] -9-oxa-3,7-diazabicyklo [3.3.1 ]non-3-yl} - >V-izopropyl-acctamid;

4-(2-{7-[3-(etylsulfonyl)propyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl}etoxy)-benzonitril;

4-(2-{7-[2-(2-metoxyetoxy)etyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl}etoxy)-benzonitril;

4-{2-[7-(4-fluórbenzyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]etoxy}benzonitril;

4-({3-[7-(3,3-dimetyl-2-oxobutyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]propyl}-sulfonyl)benzonitril;

4-({3-[7-(cyklopropylmetyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]-propyl}sulfonyl)-benzonitril;

4-[(3-{7-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-6-yl)-2-oxoetyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo-[3.3.1]non-3-yl}propyl)sulfonyl]benzonitril;

4-[(3-{7-[2-(4-metyl-l,3-tiazol-5-yl)etyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo-[3.3.1]non-3-yl}-propyl)sulfonyl]benzonitril;

4-[(3-{7-[3-(4-acetyl-l-piperazinyl)propyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl}-propyl)sulfonyl]benzonitril;

2-(7-{3-[(4-kyanofenyl)sulfonyl]propyl}-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl)-M-izopropylacetamid;

4-[(3-{7-[3-(etylsulfonyl)propyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl}-propyl)-sulfonyl]benzonitril;

4-[(3-{7-[2-(2-metoxyetoxy)etyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl}propyl)-sulfonyl]benzonitril;

4-({3-[7-(4-fluórbenzyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]propyl}sulfonyl)-benzonitnl;

4-[(3-{7-[2-(4-metoxyfenyl)-2-oxoetyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]-non-3-yl}-propyl)sulfonyl]benzonitril;

4-[(3-{7-[2-(4-fluórfenyl)-2-oxoetyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]-non-3-yl}propyl)-amino]benzonitril;

4-(2-{7-[2-(4-fluórfenyl)-2-oxoetyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl}etoxy)-benzonitril;

4-{2-[7-(tetrahydro-23/-pyran-2-ylmetyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]-non-3-yl]-etoxy}benzonitril;

4-(3-{7-[2-(4-fluórfenyl)-2-oxoetyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl}-2-hydroxy-propoxy)benzonitril;

4-{2-hydroxy-3-[7-(tetrahydro-2//-pyran-2-ylmetyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]-non-3-yl]propoxy}benzonitril;

4-({3-[7-(2-fluór-3,3-dimetylbutyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]propyl}-amino)benzonitril;

4-({3-[7-(2-hydroxy-3,3-dimetylbutyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]propyl}-amino)benzonitril;

4-({3-[7-(3,3-dimetylbutyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]propyl}amino)-benzonitril;

4-({3-[7-(2-oxopropyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]propyl}amino)-benzonitril;

4-(2-{7-[3-(4-kyanoanilino)propyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl}etoxy)-benzonitril;

4-(2-{7-[2-(4-kyanofenoxy)etyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl}etoxy)-benzonitril;

4-(2-{7-[2-(4-kyanofenoxy)etyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3. l]non-3-yl}etyl)-benzo nitril;

4-{4-[7-(3,3-dimetyl-2-oxobutyl)-9-oxa-3,7-diazabícyklo[3.3.1]non-3-yl]-butyl}-benzonitril;

4-{2-[7-(2-fenoxyetyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]etoxy}benzonitril;

2- {7- [2-(4-kyanofenoxy)etyl] -9-oxa-3,7-diazabicyklo [3.3.1 ]non-3 -yl} -/V,-V-die ty lacetamid;

4-[(3-{7-[4-(4-nuóifenyl)-4-oxobutyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl}propyl)-amino]benzonitril;

4-({7-[3-(4-kyanoanilino)propyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl}metyl)benzonitril;

4-{2-[7-(2,4-difluórbenzyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]etoxy}benzonitril;

4-[(3-{7-[4-(diíluórmetoxy)benzyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl}propyl)-amíno]benzonitril;

4-[(3-{7-[2-(lH-pyrol-l-yl)etyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl}-propyl)amino]-benzonitril;

4-[(3-{7-[3-(4-brómfenyl)-3-oxopropyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]-non-3-yl}propyl)-amino]benzonitril;

4-{2-[7-(2,2-difluóretyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]etoxy}benzonitril;

4-({3-[7-(2-fenoxyetyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]propyl}amino)-benzonitril;

4-(2-{7-[2-(l//-pyrol-l-yl)etyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl}etoxy)-benzonitril;

4-[((2S)-3-{7-[(2S)-3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo-[3.3.1]non-3-yl}-2-hydroxypropyl)oxy]benzonitril;

4-[((25)-2-hydroxy-3-{7-[2-(l//-pyrol-l-yl)ctyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl}propyl)oxy]benzonitril;

4-{2-[7-(3,3-dimetyl-2-oxobutyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]-etoxy}-izoftalonitril;

4-(2-{7-[2-(4-metoxyfenyl)-2-oxoetyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl}etoxy)-izoftalonitril;

4-(2-{7-[2-(l//-pyrol-l-yl)etyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl}-etoxy)-izoftalonitril;

terc-butylester kyseliny 2-{7-[2-(2,4-dikyanofenoxy)etyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo-[3.3.1]-non-3-yl}etylkarbámovej;

4-({(2S)-2-amino-3-[7-(3,3-dimetyl-2-oxobutyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo-[3.3.1]non-3-yl]propyl}oxy)benzonitril;

4-[((2S)-2-amino-3-(7-[2-(4-metoxyfenyl)-2-oxoetyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]-non-3-yl}propyl)oxy]benzonitril;

4-{3-[7-(3,3-dimetyl-2-oxobutyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3. l]non-3-yl]-propoxy}-benzonitril;

4-(3-{7-[2-(4-fluórfenyl)-2-oxoetyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl}propoxy)-benzonitril;

4-(3- {7-[2-( l//-pyrol-l -yl)etyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1 ]non-3-yl}propoxy)-benzonitril;

4-(4-{7-[2-(l//-pyrol-l-yl)etyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl)butyl)-benzonitril;

4-{[(25)-3-(7-{2-[4-(íerc-butoxy)fenoxy]etyl}-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl)-2-hydroxypropyljoxy} benzonitril;

4-[((2S)-3-{7-[2-(3,5-dimetyl-l/f-pyrazol-l-yl)etyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl}-2-hydroxypropyl)oxy]benzonitril;

4-{3-[7-(imidazo[l,2-a]pyridin-2-ylmetyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]-propoxy}benzonitril;

4-{3-[7-(2-fenoxyetyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]propoxy}benzonitril;

4-(3-{7-[2-(3,5-dimetyl-l//-pyrazol-l-yl)etyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo-[3.3.1]non-3-yl}-propoxy)benzonitril;

4-({3-[7-(imidazo[l,2-a]pyridin-2-ylmetyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo-[3.3.1]non-3-yl]-propyl}amino)benzonitril;

4-({3-[7-(2,4-difluórbenzyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]-propyl}amino)-benzonitril;

4-{[3-(7-{2-[4-(Zerc-butoxy)fenoxy]etyl}-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl)-propyl]amino}benzonitril:

4-{2-[7-(imidazo[l,2-a]pyridin-2-ylmetyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]-etoxy}benzonitril;

Zerc-butylester kyseliny 2-{7-[2-(4-kyanofenoxy)etyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]-non-3-yl}etylkarbámovej;

4-{[3-(7-{2-[4-(íerc-butoxy)fenoxy]etyl}-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]-non-3-yl)-propyl]sulfonyl}benzonitril;

4-[(3-{7-[2-(3,5-dimetyl-127-pyrazol-l-yl)etyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl}-propyl)sulfonylJbenzonitril;

4-({3-[7-(2,4-difluórbenzyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]-propyl}sulfonyl)-benzonitril;

4-{2-[7-(imidazo[l,2-a]pyridin-2-ylmetyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]-etoxy}izoftalonitril;

4-[2-(7-{2-[4-(Zerc-butoxy)fenoxy]etyl}-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl)etoxy]-izoftalonitril;

4-(2-{7-[2-(3,5-dimetyl-l/f-pyrazol-l-yl)etyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo-[3.3.1]non-3-yl}-etoxy)izoftalonitril;

4-(4-{7-[2-(l//-imidazol-4-yl)etyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl}butyl)benzonitril;

4-{4-[7-(imidazo[l,2-a]pyridin-2-ylmetyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]-butyl}benzonitril;

4-{4-[7-(2-fenoxyetyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl]butyl}benzonitril;

4-(4-{7-[2-(3,5-dimetyl-l//-pyrazol-l-yl)etyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo-[3.3.1]non-3-yl}-butyl)benzonitril;

4-[3-(7-{2-oxo-2-[4-(l-pyrolidinyl)fenyl]etyl}-9-oxa-3,7-diazabicyklo-[3.3.1]non-3-yl)-propoxy]benzonitril;

4-(3-{7-[2-(4-hydroxyfenyl)-2-oxoetyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]-non-3-yl}-propoxy)benzonitril;

4-(3-{7-[2-(4-metylfenyl)-2-oxoetyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]-non-3-yl}propoxy)-benzonitril;

4-(3-{7-[2-(4-metoxyfenyI)-2-oxoetyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]-non-3-yl}-propoxy)benzonitril;

4-(3-{7-(2-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-6-yl)-2-oxoetyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3. l]-non-3-yl}propoxy)benzonitril;

4-(2- {7-[2-(2,6-dimetylfenoxy)-1 -metyletyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo-[3.3.1 ]non-3-yl} -etoxy)benzonitril;

4-(3- {7-[2-oxo-2-(3-oxo-3,4-dihydro-2H-l ,4-benzoxazin-6-yl)etyl]-9-oxa-3,7-diaza-bicyklo[3.3.1 ]non-3-yl}propoxy)benzonitril;

terc-butylester kyseliny 2-{7-[3-(4-kyanofenoxy)propyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo-[3.3. l]non-3-yl}etylkarbámovej;

yV-(terc-butyl)-N'-(2-{7-[3-(4-kyanofenoxy)propyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl}-ctyl)močovina;

terc-butylester kyseliny 2-( {7-[2-(4-kyanofenoxy)etyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3. l]-non-3-yl}metyl)-l -pyrolidínkarboxylovej;

4-{[3-(7-benzyl-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl)propyl]amino}benzonitril;

4-((3-{7-[3-(4-kyanoanilino)propyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3. l]non-3-yl}propyl)-amino]benzoni trií;

terc-butylester kyseliny 2-{7-[2-(4-nitrofenoxy)etyl]-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3.1]-non-3-yl}etylkarbámovej;

terc-butylester kyseliny 2-(7-(2-{4-[(metylsulfonyl)amino]fenoxy} etyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3. l]non-3-yl] etylkarbámo vej;

4-( {3-(7-( fenylsulfonyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3. l]non-3-yl]propyl}amino)benzo-nitril; alebo

4-( {3-(7-(3,3-dimetyl-2-oxobutyl)-9-oxa-3,7-diazabicyklo[3.3. l]non-3-yl]propyl}-amino)benzamid.

35. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu definovanú v niektorom z nárokov 1 až 34 v zmesi s farmaceutický prijateľnou pomocnou látkou, riedidlom alebo nosičom.

36. Farmaceutický prípravok na použitie pri profylaxii alebo liečení arytmie, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu definovanú v niektorom z nárokov 1 až 34.

37. Zlúčenina podľa niektorého z nárokov 1 až 34 na použitie ako liečivo.

38. Zlúčenina definovaná v niektorom z nárokov 1 až 34, na použitie pri profylaxii alebo liečení arytmie.

39. Použitie zlúčeniny definovanej v niektorom z nárokov 1 až 34 ako účinnej zložky na výrobu lieku na profylaxiu alebo liečenie arytmie.

40. Použitie podľa nároku 39, kde arytmiou je atriálna alebo ventrikuláma arytmia.

41. Spôsob prípravy zlúčeniny vzorca (I) definovanej v nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje (a) reakciu zlúčeniny vzorca (II),

R² kde R², R³, R⁴, R⁴¹ až R⁴⁶, A, B a G majú významy definované v nároku 1, so zlúčeninou vzorca (III),

R'-L¹ (ΠΙ), kde L¹ predstavuje odstupujúcu skupinu a R¹ a R⁷ majú významy definované v nároku 1;

(b) pre zlúčeniny vzorca (I), v ktorom R¹ predstavuje skupinu -C(O)XR⁷ alebo skupinu -C(O)N(R⁸)R^5d, reak- kde R², R³, R⁴, R⁴¹ až R⁴⁶, A, B a G majú významy definované v nároku 1 a Ľ je definované, so zlúčeninou vzorca (V),

R²⁴-H (V), kde R²⁴ predstavuje skupinu -XR' alebo -N(R⁸)R^5d a R^5d, R', R⁸ a X majú významy definované v nároku 1;

(c) pre zlúčeniny, v ktorých R¹ predstavuje skupinu -C(O)N(H)R⁸, reakciu zlúčeniny vzorca (II), ktorá je definovaná, so zlúčeninou vzorca (VI),

R^:i-N~C~O kde R⁸ má význam definovaný v nároku 1;

(VI), (d) reakciu zlúčeniny vzorca (VII), (VII), kde R¹ a R⁴¹ až R⁴⁶ majú významy definované v nároku 1, so zlúčeninou vzorca (VIII),

R2

B (Vili), kde L² predstavuje odstupujúcu skupinu a R², R³, R⁴, A, B a G majú významy definovane v nároku 1;

(e) pre zlúčeniny vzorca (I), v ktorom A predstavuje CH₂ a R² znamená -OH alebo -N(H)R¹⁴, reakciu zlúčeniny vzorca (VII), ktorá je definovaná, so zlúčeninou vzorca (IX), kde Y predstavuje O alebo skupinu N(R¹⁴) a R³, R⁴, R¹⁴, B a G majú významy definované v nároku 1;

(f) pre zlúčeniny vzorca (I), v ktorom B predstavuje skupinu -Z-Ο-, reakciu zlúčeniny vzorca (X),

Z \

OH kde R¹, R², R³, R⁴¹ až R⁴⁶, A a Z majú významy definované v nároku 1, so zlúčeninou vzorca (XI),

OH kde R⁴ a G majú významy definované v nároku 1;

(g) pre zlúčeniny vzorca (I), v ktorom G predstavuje N a B znamená skupinu -Z-Ο-, reakciu zlúčeniny vzorca (X), ktorá je definovaná, so zlúčeninou vzorca (XII), kde R⁴ má význam definovaný v nároku 1 a L² je definovaný skôr;

(h) pre zlúčeniny vzorca (I), v ktorom R² predstavuje skupinu -OR¹³, kde R¹³ znamená C|.₆-alkylovú skupinu, -E-arylovú skupinu alebo skupinu -E-Het⁶, reakciu zlúčeniny vzorca (I), v ktorom R² predstavuje OH, so zlúčeninou vzorca (XIII),

R^13aOH (XIII), kde R¹³“ predstavuje C|.₆-alkylovú skupinu, -E-arylovú skupinu alebo skupinu -E-Het⁶ a E a Het⁶ majú významy definované v nároku 1;

(i) pre zlúčeniny vzorca (I), v ktorom R² predstavuje skupinu -OR¹³, kde R¹³ znamená Ο_μ6 alkylovú skupinu,

-E-arylovú skupinu alebo skupinu -E-Het⁶, reakciu zlúčeniny vzorca (XIV),

R3

B kde R¹, R³, R⁴, R⁴¹ až R⁴⁶, A, B a G majú významy definované v nároku 1 a L² je definované skôr, so zlúčeninou vzorca (XIII), definovanou skôr;

(j) pre zlúčeniny vzorca (I), v ktorom R² predstavuje skupinu -E-NH₂, redukciu zlúčeniny vzorca (XV), kde R¹, R³, R⁴, R⁴¹ až R⁴⁶, A, B, E a G majú významy definované v nároku 1;

(k) pre zlúčeniny vzorca (I), v ktorom R² predstavuje skupinu -E-N(R¹⁴)R¹⁵, kde R¹⁴ znamená C|.6-alkylovú skupinu, -E-arylovú skupinu, -E-Het⁶, -C(O)R^16a, -C(O)OR^l6b, -S(O)2R^l6c alebo -C(O)N(R^17a)R^17b, reakciu zlúčeniny vzorca (I), v ktorom R² predstavuje skupinu -E-N(H)R¹⁵, so zlúčeninou vzorca (XVI),

R^14a-Ľ (XVI), kde R^l4a predstavuje C]_6-alkylovú skupinu, -E-arylovú skupinu, skupinu -E-Het⁶, -C(O)R^l6a, -C(O)OR^16b, -S(O)2R^16c alebo -C(O)N(R^17a)R^17b, a R^16a, R^16b, R^l6c, R^l7a, R^l7b, Het⁶ a E majú význam definovaný v nároku 1 a Ľ je definované skôr;

(1) pre zlúčeniny vzorca (I), v ktorom R² predstavuje -E-N(R¹⁵)C(O)N(H)R^17a, reakciu zlúčeniny vzorca (I), v ktorom R² znamená skupinu -E-N(H)R¹⁵, so zlúčeninou vzorca (XVII),

R^l7a-N=C=O (XVII), kde R^l7a má význam definovaný v nároku 1;

(m) pre zlúčeniny vzorca (I), v ktorom R² predstavuje skupinu -E-N(H)[C(O)]2NH2, reakciu zlúčeniny vzorca (I), v ktorom R² znamená skupinu -E-NH2, s diamidom kyseliny šťavelovej;

(n) pre zlúčeniny vzorca (I), v ktorom R² predstavuje skupinu -E-N(H)C(NH)NH2, reakciu zlúčeniny vzorca (I), kde R² znamená skupinu -E-NH2, so zlúčeninou vzorca (XVIII),

R²³O-C(=NH)NH₂ (XVIII), alebo jej N-chráneným derivátom, kde R²³ je definované skôr;

(o) pre zlúčeniny vzorca (I), v ktorom R² predstavuje skupinu -OR¹³, kde R¹³ znamená skupinu -C(O)R^l6a, -C(O)OR^l6b alebo -C(O)N(R^l7a)R^l7b, reakciu zlúčeniny vzorca (I), v ktorom R² predstavuje -OH, so zlúčeninou vzorca (XIX), (XIX), kde R^l3b predstavuje skupinu -C(O)R^16a, -C(O)OR^16b alebo -C(O)N(R^l7a)R^17b, L³ znamená odstupujúcu skupinu a R^16a, R^lsb, R^17a a R^l7b majú významy definované v nároku 1;

(p) pre zlúčeniny vzorca (I), v ktorom R² predstavuje H alebo -OH a R³ znamená H, redukciu zlúčeniny vzorca (I), v ktorom R² a R³ spolu znamenajú =0;

(q) pre zlúčeniny vzorca (I), v ktorom R² predstavuje halogén, substitúciu zodpovedajúcej zlúčeniny vzorca (I), v ktorom R² znamená -OH, s použitím vhodného halogenačného činidla;

(r) pre zlúčeniny vzorca (I), v ktorom R² a R³ predstavujú H, A znamená -J- a B predstavuje skupinu -N(R^2o)-Z- (kde -N(R²⁰) je pripojená k atómu uhlíka, ktorý nesie R² a R³), reakciu zlúčeniny vzorca (XX), kde R¹, R², R³, R²⁰, R⁴¹ až R⁴⁶ a J majú významy definované v nároku 1, so zlúčeninou vzorca (XXI), ^L²

Z (XXI), kde R⁴, G a Z majú významy definované v nároku 1 a L² je definované skôr, (s) pre zlúčeniny vzorca (I), v ktorom A predstavuje C₂-alkylénovú skupinu a R² a R³ spolu znamenajú =0, reakciu zlúčeniny vzorca (VII), ktorá je definovaná skôr, so zlúčeninou vzorca (XXII), (XXII), kde B, G a R⁴ majú významy definované v nároku 1;

(t) pre zlúčeniny vzorca (I), v ktorom R¹ predstavuje skupinu -C(O)XR⁷, -C(O)N(R⁸)R^5d alebo -S(O)₂R⁹, reakciu zlúčeniny vzorca (XXIII), (XXIII), kde R^la predstavuje skupinu -C(O)XR⁷, -C(O)N(R⁸)R^5d alebo -S(O)₂R⁹ a R^5d, R⁷, R⁸, R⁹ a R⁴¹ až R⁴⁶ majú významy definované v nároku 1 a L² je definované skôr, so zlúčeninou vzorca (XXIV), (xxiv), kde R², R³, R⁴, A, B a G majú významy definované v nároku 1;

(u) pre zlúčeniny vzorca (I), ktoré sú derivátmi N-oxidu oxabispidínového dusíka, oxidáciu zodpovedajúceho oxabispidinového dusíka zodpovedajúcej zlúčeniny vzorca (I);

(v) pre zlúčeniny vzorca (I), ktoré sú derivátmi C|.₄-alkylovej kvatémej amóniovej soli, kde alkylová skupina je pripojená k oxabispidínovému dusíku, reakciu, na oxabispidínovom dusíku, zodpovedajúcej zlúčeniny vzorca (I) so zlúčeninou vzorca (XXV), (XLVII), kde A, B, G, R¹, R², R³, R⁴ a R⁴¹ až R⁴⁶ majú významy definované v nároku 1;

(x) konverziu jedného R⁴ substituenta na iný;

(y) zavedenie jedného alebo viacerých (ďalších) R⁴ substituentov na aromatický kruh; alebo (z) odstránenie chrániacej skupiny z chráneného derivátu zlúčeniny vzorca (I), definovanej v nároku 1.

42. Zlúčeniny vzorca (I), v ktorom

R¹ predstavuje -S(O)₂R⁹, kde R⁹ znamená prípadne substituovanú fenylovú skupinu;

R⁴¹ až R⁴⁶ všetky znamenajú H;

G predstavuje CH;

A znamená priamu väzbu;

B predstavuje priamu väzbu;

R² znamená H alebo Cve-alkylovú skupinu;

R³ predstavuje H alebo C^-alkylovú skupinu; a/alcbo

R⁴ nie je prítomné alebo predstavuje jednu až tri halogénové skupiny, metylové skupiny, metoxyskupiny alebo nitroskupiny.

43. Zlúčenina podľa nároku 42, kde R⁹ predstavuje 2- alebo 4-fluórfenyl, 2- alebo 4-chlórfenyl, 4-brómfenyl, 4-metylfenyl, 4-metoxyfenyl, 2- alebo 4-nitrofenyl, 2,4,6-trimetylfenyl alebo nesubstituovaný fenyl.

44. Zlúčenina podľa nároku 43, kde R² a R³ obidva predstavujú H, R⁴ nie je prítomné a R⁹ znamená nesubstituovaný fenyl.

45. Zlúčenina vzorca (II), definovaná v nároku 41, alebo jej soľ a/alebo solvát.

46. Zlúčenina podľa nároku 45, kde

R⁴¹ až R⁴⁶ všetky prestavujú H;

G znamená CH;

A predstavuje priamu väzbu;

B predstavuje priamu väzbu;

R² znamená H alebo C].₆-alkylovú skupinu;

R³ predstavuje H alebo C|.₆-alkylovú skupinu; a/alebo

R⁴ nie je prítomné alebo predstavuje jednu až tri halogénové skupiny, metylové skupiny , metoxyskupiny alebo nitroskupiny.

47. Zlúčenina podľa nároku 46, kde R² a R³ obidva predstavujú H a R⁴ nie je prítomné.

48. Zlúčenina podľa niektorého z nárokov 45 až 47, kde soľou je hydrochloridová, sulfátová alebo hemisulfátová soľ.

49. Zlúčenina podľa nároku 48, kde soľou je dihydrochlorid.

50. Zlúčenina podľa nároku 49, kde soľou je hydrát dihydrochloridu.

51. Zlúčenina podľa nároku 50, kde hydrátom je hemihydrát.

52. Zlúčenina vzorca (IV), definovaná v nároku 41, alebo jej soľ alebo solvát.

53. Zlúčenina vzorca (Vil), definovaná v nároku 41, alebo jej soľ alebo solvát, za predpokladu, že R¹ neznamená -S(O)₂R⁹, pričom R⁹ predstavuje nesubstituovaný fenyl.

54. Zlúčenina vzorca (X), definovaná v nároku 41, alebo jej soľ alebo solvát.

55. Zlúčenina vzorca (XIV), definovaná v nároku 41, alebo jej soľ alebo solvát.

56. Zlúčenina vzorca (XV), definovaná v nároku 41, alebo jej soľ alebo solvát.

57. Zlúčenina vzorca (XX), definovaná v nároku 41, alebo jej soľ alebo solvát.

58. Zlúčenina vzorca (XXIII), definovaná v nároku 41, alebo jej soľ alebo solvát, za predpokladu, že L* neznamená j ód.

59. Zlúčenina vzorca (XXXIX), (XXXIX) alebo jej soľ alebo solvát, kde R^laje definovaný v nároku 41 a R⁴¹ až R⁴⁶ majú významy definované v nároku 1.

60. Zlúčenina vzorca (XLII),

R1a----- (XLII) alebo jej soľ alebo solvát, pričom zlúčenina je enantiomérne (alebo diastereoizoméme) obohatená atómoch uhlíka, ku ktorým sú viazané substituenty R⁴’ a R⁴⁴, R^la je definované v nároku v nároku 41 a R⁴¹ až R⁴⁶ majú významy definované v nároku 1.

61. Spôsob prípravy zlúčeniny vzorca (XXIII), definovanej v nároku 41, kde L² predstavuje halogén, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje reakciu zlúčeniny vzorca (XXXIX), definovanej v nároku 59, s halogenačným činidlom.

62. Spôsob prípravy podľa nároku 61, vyznačujúci sa tým, že halogenačným činidlom je trifenylfosfm alebo bis(difenylfosfino)etán spojený s halogénom.

63. Spôsob podľa nároku 62, vyznačujúci sa tým, že halogénom je jód.

64. Spôsob prípravy zlúčeniny vzorca (XXXIX), definovanej v nároku 59, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje reakciu zlúčeniny vzorca (XLII), definovanej v nároku 60, s vodou.

65. Spôsob prípravy podľa nároku 64, vyznačujúci sa tým, že v zlúčeninách vzorcov (XXXIX) a (XLII), R^la predstavuje skupinu -S(O)₂R⁹.

66. Spôsob prípravy podľa nároku 65, v y z n a č u j ú c i sa tým, že R⁹ predstavuje prípadne substituovaný fenyl.

67. Spôsob prípravy podľa niektorého z nárokov 64 až 66, vyznačujúci sa tým, že reakcia sa uskutočňuje v prítomnosti kyslého katalyzátora.

68. Spôsob prípravy podľa nároku 67, vyznačujúci sa tým, že kyslým katalyzátorom je kyselina sírová.

69. Spôsob prípravy zlúčeniny vzorca (XLII), nárokovanej v nároku 60 alebo definovanej v nároku 65 alebo 66, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje reakciu zlúčeniny vzorca (XLIII),

R45 (XLIII),

R41 v ktorom vlnovková väzba znamená prípadne R-, S- alebo zmesné R- a S- stereochemické usporiadanie na asymetrickom atóme uhlíka a R⁴¹, R⁴³, R⁴⁵ majú významy definované v nároku 1 a L² je definovaný v nároku 41, so zlúčeninou vzorca (XLIV),

R^laNH₂ (XLIV), pričom zlúčenina vzorca (XLIII) je enantiomérne obohatená na atóme uhlíka, ku ktorému je naviazaný substituent R⁴³ a R^la má význam definovaný v nároku 41.

70. Spôsob podľa nároku 69, v y z n a č u j ú c i sa tým, že reakcia sa uskutočňuje v prítomnosti zásady.

71. Spôsob podľa nároku 70, v y z n a č u j ú c i sa tým, že zásadou je hydroxid sodný.

72. Spôsob podľa niektorého z nárokov 69 až 71, vyznačujúci sa tým, že spôsob sa uskutočňuje v prítomnosti vody ako rozpúšťadla.