ES2239047T3

ES2239047T3 - Nuevos compuestos de oxabispidina utiles en el tratamiento de arritmias cardiacas.

Info

Publication number: ES2239047T3
Application number: ES00971960T
Authority: ES
Inventors: Annika Bjore; Magnus Bjorsne; David Cladingboel; Kurt-Jurgen Hoffman; John Pavey; Fritiof Ponten; Gert Strandlund; Peder Svensson; Colin Thomson; Michael Wilstermann
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 1999-10-18
Filing date: 2000-10-13
Publication date: 2005-09-16
Anticipated expiration: 2020-10-13
Also published as: ATE292134T1; BR0014804A; HUP0204085A2; NO327977B1; RS50760B; SK286723B6; CN101265262A; KR20020038956A; MXPA02003848A; IL183854A0; CU23210A3; UA75052C2; DE60019158D1; IS6346A; EP1235831A2; HRP20020336B1; AR039226A2; IS2224B; EE200200203A; AU769513B2

Abstract

Un compuesto de **formula** en la que R1 representa alquilo C1-12 (grupo alquilo el cual está sustituido y/o terminado opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, arilo, Het1, -C(O)R5a, -OR5b, -N(R6)R5c, -C(O)XR7, -C(O)N(R8)R5d, y - S(O)2R9), o R1 representa -C(O)XR7, - C(O)N(R8)R5d o -S(O)2R9; R5a a R5d representan independientemente, en cada aparición, H, alquilo C1-6 (último grupo el cual está sustituido y/o terminado opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de -OH, halo, ciano, nitro, arilo y Het2), arilo o Het3, o R5d, junto con R8, representa alquileno C3-6 (grupo alquileno el cual está interrumpido opcionalmente por un átomo de O y/o sustituido opcionalmente con uno o más grupos alquilo C1- 3, o un derivado farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Description

Nuevos compuestos de oxabispidina útiles en el tratamiento de arritmias cardíacas.

Campo de la invención

Esta invención se refiere a nuevos compuestos farmacológicamente útiles, en particular a compuestos que son útiles en el tratamiento de arritmias cardíacas.

Antecedentes y técnica anterior

Las arritmias cardíacas se pueden definir como anormalidades en la frecuencia, la regularidad, o el sitio de origen del impulso cardíaco, o como perturbaciones en la conducciones, lo que provoca una secuencia anormal de activación. Las arritmias se pueden clasificar clínicamente por medio del sitio supuesto de origen (es decir, como arritmias supraventriculares, incluyendo las auriculares y auriculoventriculares, y las arritmias ventriculares), y/o por medio de la frecuencia (es decir, bradiarritmias (lenta) y taquiarritmias (rápida)).

En el tratamiento de arritmias cardíacas, el resultado negativo en ensayos clínicos (véase, por ejemplo, el resultado del Cardiac Arrhytmia Suppression Trial (CAST) dado a conocer en New England Journal of Medicine, 321, 406 (1989)) con fármacos antiarrítmicos "tradicionales", que actúan principalmente ralentizando la velocidad de conducción (fármacos antiarrítmicos de clase I), ha motivado el desarrollo de fármacos hacia compuestos que retrasan selectivamente la repolarización cardíaca, prolongando de este modo el intervalo QT. Los fármacos antiarrítmicos de clase III se pueden definir como fármacos que prolongan la duración del potencial de acción transmembránico (lo que se puede provocar mediante un bloqueo de las corrientes de K^{+} hacia fuera, o a partir de un aumento de las corrientes iónicas hacia dentro), y la resistencia, sin afectar a la conducción cardíaca.

Una de las desventajas clave de los fármacos conocidos hasta ahora, que actúan retrasando la repolarización (clase III o de otro tipo), es que se sabe que todos muestran una forma única de proarritmia conocida como taquicardias ventriculares polimorfas en entorchado (torsades de pointes), que en alguna ocasión puede ser mortal. Desde el punto de vista de la seguridad, la minimización de este fenómeno (que también se ha demostrado que se presenta como resultado de la administración de fármacos no cardíacos tales como fenotiazinas, antidepresivos tricíclicos, antihistaminas y antibióticos) es un problema clave a resolver a la hora de proporcionar fármacos antiarrítmicos eficaces.

Los fármacos antiarrítmicos basados en bispidinas (3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonanos) son conocidos a partir de, entre otras, las solicitudes de patentes internacionales WO 91/07405 y WO 99/31100, de las solicitudes de patente Europeas 306.871, 308.843 y 665.228, y de las patentes US 3.962.449, 4.556.662, 4.550.112, 4.459.301 y 5.468.858, así como a partir de artículos de revistas que incluyen, entre otras, J. Med. Chem. 39, 2559, (1996), Pharmacol. Res., 24, 149 (1991), Circulation, 90, 2032 (1994) y Anal. Sci. 9, 429, (1993). En ninguno de estos documentos se describen ni se sugieren los compuestos de oxabispidina.

Ciertos compuestos de oxabispidina se describen como curiosidades químicas en Chem. Ber. 96, 2827 (1963). Ni se menciona ni se sugiere que estos compuestos se pueden usar en el tratamiento de arritmias.

Sorprendentemente, se ha encontrado que un nuevo grupo de compuestos a base de oxabispidina muestran actividad electrofisiológica, preferiblemente actividad electrofisiológica de clase III, y por lo tanto es de esperar que sean útiles en el tratamiento de arritmias cardíacas.

Descripción de la invención

Según la invención, se proporcionan compuestos de fórmula I,

1

en la que

R^{1} representa alquilo C_{1-12} (grupo alquilo el cual está sustituido y/o terminado opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, arilo, Het^{1}, -C(O)R^{5a}, -OR^{5b}, -N(R^{6})R^{5c}, -C(O)XR^{7}, -C(O)N(R^{8})R^{5d}, y -S(O)_{2}R^{9}), o R^{1} representa -C(O)XR^{7}, -C(O)N(R^{8})R^{5d} o -S(O)_{2}R^{9};

R^{5a} a R^{5d} representan independientemente, en cada aparición, H, alquilo C_{1-6} (último grupo el cual está sustituido y/o terminado opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de -OH, halo, ciano, nitro, arilo y Het^{2}), arilo o Het^{3}, o R^{5d}, junto con R^{8}, representa alquileno C_{3-6} (grupo alquileno el cual está interrumpido opcionalmente por un átomo de O y/o sustituido opcionalmente con uno o más grupos alquilo C_{1-3});

R^{6} representa H, alquilo C_{1-6} (sustituido y/o terminado opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de -OH, halo, ciano, nitro y arilo), arilo, -C(O)R^{10a}, -C(O)OR^{10b} o -C(O)N(H)R^{10c};

R^{10a}, R^{10b} y R^{10c} representan independientemente alquilo C_{1-6} (sustituido y/o terminado opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de -OH, halo, ciano, nitro y arilo), arilo, o R^{10a} representa H;

R^{7} representa alquilo C_{1-12} (sustituido y/o terminado opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de -OH, halo, ciano, nitro, arilo, alcoxi C_{1-6} y Het^{4});

R^{8} representa H, alquilo C_{1-12}, alcoxi C_{1-6} (estos dos últimos grupos están sustituidos y/o terminados opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de -OH, halo, ciano, nitro, alquilo C_{1-4} y alcoxi C_{1-4}), -D-arilo, -D-ariloxi, -D-Het^{5}, -D-N(H)C(O)R^{11a}, -D-S(O)_{2}R^{12a}, -D-C(O)R^{11b}, -D-C(O)OR^{12b}, -D-C(O)N(R^{11c})R^{11d}, o R^{8}, junto con R^{5d},representa alquileno C_{3-6} (grupo alquileno el cual está interrumpido opcionalmente por un átomo de O y/o sustituido opcionalmente con uno o más grupos alquilo C_{1-3});

R^{11a} a R^{11d} representan independientemente H, alquilo C_{1-6} (sustituido y/o terminado opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de -OH, halo, ciano, nitro y arilo), arilo, o R^{11c} y R^{11d} representan juntos alquileno C_{3-6};

R^{9}, R^{12a} y R^{12b} representan independientemente alquilo C_{1-6} (sustituido y/o terminado opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de -OH, halo, ciano, nitro y arilo), o arilo;

D representa un enlace directo o alquileno C_{1-6};

X representa O ó S;

R^{2} representa H, halo, alquilo C_{1-6}, -OR^{13}, -E-N(R^{14})R^{15}, o, junto con R^{3}, representa =O;

R^{3} representa H, alquilo C_{1-6}, o, junto con R^{2}, representa =O;

R^{13} representa H, alquilo C_{1-6}, -E-arilo, -E-Het^{6}, -C(O)R^{16a}, -C(O)OR^{16b} o -C(O)N(R^{17a})R^{17b};

R^{14} representa H, alquilo C_{1-6}, -E-arilo, -E-Het^{6}, -C(O)R^{16a}, -C(O)OR^{16b}, -S(O)_{2}R^{16c}, -[C(O)]_{p}N(R^{17a})R^{17b} o -C(NH)NH_{2};

R^{15} representa H, alquilo C_{1-6}, -E-arilo o -C(O)R^{16d};

R^{16a} a R^{16d} representan independientemente, en cada aparición cuando se utilizan aquí, alquilo C_{1-6} (sustituido y/o terminado opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, arilo y Het^{7}), arilo, Het^{8}, o R^{16a} y R^{16d} representan independientemente H;

R^{17a} y R^{17b} representan independientemente, en cada aparición cuando se utilizan aquí, H o alquilo C_{1-6} (sustituido y/o terminado opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, arilo y Het^{9}), arilo, Het^{10}, o juntos representan alquileno C_{3-6}, interrumpido opcionalmente por un átomo de O;

E representa, en cada aparición cuando se utiliza aquí, un enlace directo o alquileno C_{1-4};

p representa 1 ó 2;

Het^{1} a Het^{10} representan independientemente grupos heterocíclicos de cinco a doce miembros, que contienen uno o más heteroátomos seleccinados de oxígeno, nitrógeno y/o azufre, grupos los cuales están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de -OH, oxo, halo, ciano, nitro, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, arilo, ariloxi, -N(R^{18a})R^{18b}, -C(O)R^{18c}, -C(O)OR^{18d}, -C(O)N(R^{18e})R^{18f}, -N(R^{18g})C(O)R^{18h} y -N(R^{18i})S(O)_{2}R^{18j};

R^{18a} a R^{18j} representan independientemente alquilo C_{1-6}, arilo, o R^{18a} a R^{18i} representan independientemente H;

A representa un enlace directo, -J-, -J-N(R^{19})- o -J-O- (en cuyos últimos dos grupos, N(R^{19})- ó O- está unido al átomo de carbono que soporta a R^{2} y a R^{3});

B representa -Z-, -Z-N(R^{20})-, -N(R^{20})-Z-, -Z-S(O)_{n}-, -Z-O- (en cuyos dos últimos grupos, Z está unido al átomo de carbono que soporta a R^{2} y a R^{3}), -N(R^{20})C(O)O-Z-, (en cuyo último grupo, -N(R^{20}) está unido al átomo de carbono que soporta a R^{2} y a R^{3}), o -C(O)N(R^{20})- (en cuyo último grupo, -C(O) está unido al átomo de carbono que soporta a R^{2} y a R^{3});

J representa alquileno C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de -OH, halo y amino;

Z representa un enlace directo o alquileno C_{1-4};

n representa 0, 1 ó 2;

R^{19} y R^{20} representan independientemente H o alquilo C_{1-6};

G representa CH o N;

R^{4} representa uno o más sustituyentes opcionales seleccionados de -OH, ciano, halo, nitro, alquilo C_{1-6} (opcionalmente terminado con -N(H)C(O)OR^{21a}), alcoxi C_{1-6}, -N(R^{22a})R^{22b}, -C(O)R^{22c}, -C(O)OR^{22d}, -C(O)N(R^{22e})R^{22f}, -N(R^{22g})C(O)R^{22h}, -N(R^{22i})C(O)N(R^{22j})R^{22k}, -NR^{22m})S(O)_{2}R^{21b}, -S(O)_{2}R^{21c}, y/o -OS(O)_{2}R^{21d};

R^{21a} a R^{21d} representan independientemente alquilo C_{1-6};

R^{22a} y R^{22b} representan independientemente H, alquilo C_{1-6}, o juntos representan alquileno C_{3-6}, dando como resultado un anillo que contiene nitrógeno, de cuatro a siete miembros;

R^{22c} a R^{22m} representan independientemente H o alquilo C_{1-6}; y

R^{41} a R^{46} representan independientemente H o alquilo C_{1-3};

en los que cada grupo arilo y ariloxi, excepto que se especifique de otro modo, está opcionalmente sustituido; con la condición de que

(a) el compuesto no sea:

: 3,7-dibenzoil-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano;

(b) cuando A represente -J-N(R^{19})- o -J-O-, entonces:

(i): J no represente alquileno C_{1}; y

(ii): B no represente -N(R^{20})-, -N(R^{20})-Z- (en cuyo último grupo, N(R^{20}) está unido al átomo de carbono que soporta a R^{2} y a R^{3}), -S(O)_{n}-, -O-, o -N(R^{20})C(O)O-Z- cuando R^{2} y R^{3} no representen juntos =O; y

(c) cuando R^{2} represente -OR^{13} o -N(R^{14})(R^{15}), entonces:

(i): A no represente -J-N(R^{19})- o -J-O-; y

(ii): B no represente -N(R^{20})-, -N(R^{20})-Z- (en cuyo último grupo, N(R^{20}) está unido al átomo de carbono que soporta a R^{2} y a R^{3}), -S(O)_{n}-, -O-, o -N(R^{20})C(O)O-Z-;

o un derivado farmacéuticamente aceptable de los mismos;

compuestos los cuales se denominan en lo sucesivo como "los compuestos de la invención".

Excepto que se especifique de otro modo, los grupos alquilo y grupos alcoxi, según se definen aquí, pueden ser de cadena lineal o, cuando hay un número suficiente (es decir un mínimo de tres) de átomos de carbono, pueden ser de cadena ramificada, y/o cíclicos. Además, cuando hay un número suficiente (es decir, un mínimo de cuatro) de átomos de carbono, tales grupos alquilo y alcoxi pueden ser también parte cíclica/acíclica. Tales grupos alquilo y alcoxi también pueden estar saturados o, cuando hay un número suficiente (es decir, un mínimo de dos) de átomos de carbono, pueden ser insaturados y/o pueden estar interrumpidos mediante uno o más átomos de oxígeno y/o de azufre. Excepto que se especifique de otro modo, los grupos alquilo y alcoxi también pueden estar sustituidos con uno o más átomos halo, y especialmente fluoro.

Excepto que se especifique de otro modo, los grupos alquileno, como se definen aquí, pueden ser de cadena lineal o, cuando hay un número suficiente (es decir, un mínimo de dos) de átomos de carbono, pueden ser de cadena ramificada. Tales cadenas alquilénicas también pueden estar saturadas o, cuando hay un número suficiente (es decir, un mínimo de dos) de átomos de carbono, pueden estar insaturadas y/o interrumpidas mediante uno o más átomos de oxígeno y/o de azufre. Excepto que se especifique de otro modo, los grupos alquileno también pueden estar sustituidos con uno o más átomos halo.

El término "arilo", cuando se usa aquí, incluye grupos arilo C_{6-10}, tales como fenilo, naftilo y similares. El término "ariloxi", cuando se usa aquí, incluye grupos ariloxi C_{6-10} tales como fenoxi, naftoxi y similares. Para evitar dudas, los grupos ariloxi citados aquí están unidos al resto de la molécula vía el átomo de oxígeno del grupo oxi. Excepto que se especifique de otro modo, los grupos arilo y ariloxi pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes que incluyen -OH, halo, ciano, nitro, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, -N(R^{22a})R^{22b}, -C(O)R^{22c}, -C(O)OR^{22d}, -C(O)N(R^{22e})R^{22f}, -N(R^{22g})C(O)R^{22h}, -N(R^{22m})S(O)_{2}R^{21b}, -S(O)_{2}R^{21c}, y/o -OS(O)_{2}R^{21d} (en los que R^{21b} a R^{21d} y R^{22a} a R^{22m} son como se definen aquí anteriormente). Cuando están sustituidos, los grupos arilo y ariloxi están sustituidos preferiblemente mediante uno a tres sustituyentes.

El término "halo", cuando se usa aquí, incluye fluoro, cloro, bromo y yodo.

Los grupos Het (Het^{1}, Het^{2}, Het^{3}, Het^{4}, Het^{5}, Het^{6}, Het^{7}, Het^{8}, Het^{9} y Het^{10}) que se pueden mencionar incluyen aquellos que contienen 1 a 4 heteroátomos (seleccionados del grupo de oxígeno, nitrógeno y/o azufre), y en los que el número total de átomos en el sistema anular está entre cinco y doce. Los grupos Het (Het^{1}, Het^{2}, Het^{3}, Het^{4}, Het^{5}, Het^{6}, Het^{7}, Het^{8}, Het^{9} y Het^{10}) pueden estar totalmente saturados, pueden ser completamente aromáticos, parcialmente aromáticos y/o bicíclicos. Los grupos heterocíclicos que se pueden mencionar incluyen benzodioxanilo, benzodioxepanilo, benzodioxolilo, benzofuranilo, bencimidazolilo, benzomorfolinilo, benzoxazinonilo, benzotiofenilo, cromanilo, cinolinilo, dioxanilo, furanilo, imidazolilo, imidazo[1,2-\alpha]piridinilo, indolilo, isoquinolinilo, isoxazolilo, morfolinilo, oxazolilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, tiazolilo, tienilo, tiocromanilo, triazolilo, y similares. Los valores de Het^{1} que se pueden mencionar incluyen piridinilo, benzodioxanilo, imidazolilo, imidazo[1,2-\alpha]piridinilo, piperazinilo, pirazolilo, pirrolilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo y tiazolilo. Los valores de Het^{3} que se pueden mencionar incluyen benzodioxanilo y benzomorfolinilo. Los valores de Het^{4} que se pueden mencionar incluyen piperazinilo. Los sustituyentes en los grupos Het (Het^{1}, Het^{2}, Het^{3}, Het^{4}, Het^{5}, Het^{6}, Het^{7}, Het^{8}, Het^{9} y Het^{10}) pueden estar localizados, cuando sea apropiado, sobre cualquier átomo en el sistema anular, incluyendo sobre un heteroátomo. El punto de unión de los grupos Het (Het^{1}, Het^{2}, Het^{3}, Het^{4}, Het^{5}, Het^{6}, Het^{7}, Het^{8}, Het^{9} y Het^{10}) puede ser vía cualquier átomo en el sistema anular, incluyendo (cuando sea apropiado) un heteroátomo, o un átomo en cualquier anillo carbocíclico condensado que pueda estar presente como parte del sistema anular. Los grupos Het (Het^{1}, Het^{2}, Het^{3}, Het^{4}, Het^{5}, Het^{6}, Het^{7}, Het^{8}, Het^{9} y Het^{10}) también pueden estar en la forma N- o S-oxidada.

Los derivados farmacéuticamente aceptables incluyen sales y solvatos. Las sales que se pueden mencionar incluyen las sales de adición de ácidos. Las sales específicas que se pueden mencionar incluyen sales de arilsulfonato, tales como sales de toluenosulfonato y, especialmente, bencenosulfonato. Los solvatos que se pueden mencionar incluyen hidratos, tales como monohidratos de los compuestos de la invención.

Los derivados farmacéuticamente aceptables también incluyen, en los nitrógenos de la oxabispidina o (cuando G representa N) del grupo piridilo, sales de amonio cuaternario de alquilo C_{1-4}, y N-óxidos, con la condición de que, cuando esté presente un N-óxido:

(a): ningún grupo Het (Het^{1}, Het^{2}, Het^{3}, Het^{4}, Het^{5}, Het^{6}, Het^{7}, Het^{8}, Het^{9} y Het^{10}) contenga un átomo de azufre sin oxidar; y/o

(b): n no represente 0 cuando B represente -Z-S(O)_{n}-.

Los compuestos de la invención pueden mostrar tautomería. Por lo tanto, todas las formas y mezclas tautómeras se incluyen dentro del alcance de la invención.

Los compuestos de la invención también pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricos, y por lo tanto pueden mostrar isomería óptica y/o diastereoisomería. Los diastereoisómeros se pueden separar usando técnicas convencionales, por ejemplo cromatografía o cristalización fraccionada. Los diversos estereoisómeros se pueden aislar mediante separación de una mezcla racémica o de otra mezcla de los compuestos, usando técnicas convencionales, por ejemplo cristalización fraccionada o HPLC. Como alternativa, los isómeros ópticos deseados se pueden obtener haciendo reaccionar los materiales de partida ópticamente activos apropiados, en condiciones que no provocarán la racemización o epimerización, o mediante derivatización, por ejemplo con un ácido homoquiral seguido de la separación de los ésteres diastereómeros por medios convencionales (por ejemplo HPLC, cromatografía sobre sílice). Todos los estereoisómeros están incluidos en el alcance de la invención.

Las abreviaturas se enumeran al final de esta memoria descriptiva.

Los compuestos de fórmula I que se pueden mencionar incluyen aquellos en los que, cuando R^{2} y R^{3} representan juntos =O, entonces A y B no representan simultáneamente enlaces directos.

Los compuestos preferidos de la invención incluyen aquellos en los que:

R^{1} representa alquilo C_{1-8} (grupo alquilo el cual está opcionalmente sustituido y/o terminado con uno o más grupos seleccionados de halo, arilo opcionalmente sustituido, Het^{1} opcionalmente sustituido, -C(O)R^{5a}, -OR^{5b}, -N(R^{6})R^{5c}, -C(O)N(R^{8})R^{5d}, y -S(O)_{2}R^{9}), o R^{1} representa -C(O)OR^{7}, -C(O)N(R^{8})R^{5d} o -S(O)_{2}R^{9};

R^{5a} a R^{5d} representan independientemente, en cada aparición, H, alquilo C_{1-6} (este último grupo está opcionalmente sustituido y/o terminado con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro y arilo), arilo (este último grupo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi, ciano, nitro, N(R^{22a})R^{22b} (en cuyo ultimo grupo, R^{22a} y R^{22b} representan juntos alquileno C_{3-6}), alquilo C_{1-4} y alcoxi C_{1-4} (estos dos últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de halógeno)), Het^{3}, o R^{5d}, junto con R^{8}, representa alquileno C_{4-5} (grupo alquileno el cual está opcionalmente interrumpido por un átomo de O);

R^{6} representa H, alquilo C_{1-6}, arilo (este último grupo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, alquilo C_{1-4} y alcoxi C_{1-4}), -C(O)R^{10a}, -C(O)OR^{10b} o C(O)N(H)R^{10c};

R^{10a} y R^{10b} representan independientemente alquilo C_{1-4} (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo y arilo) o arilo (este último grupo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, alquilo C_{1-4} y alcoxi C_{1-4});

R^{10c} representa alquilo C_{1-4};

R^{7} representa alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido y/o terminado con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, arilo, alcoxi C_{1-4} y Het^{4};

R^{8} representa H, alquilo C_{1-6} (este último grupo está opcionalmente sustituido y/o terminado con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, ciano y nitro), -D-arilo, -D-ariloxi, -D-Het^{5}, -D-N(H)C(O)R^{11a}, -D-C(O)R^{11b}, o R^{8}, junto con R^{5d}, representa alquileno C_{4-5} (grupo alquileno el cual está opcionalmente interrumpido por un átomo de O);

R^{11a} y R^{11b} representan indenpedientemente alquilo C_{1-4} (opcionalmente sustituido y/o terminado con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro y arilo), o arilo;

D representa un enlace directo o alquileno C_{1-3};

R^{9} representa alquilo C_{1-6} (opcionalmente sustituido con uno o más grupos halo), o arilo (este último grupo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, halo, nitro y ciano);

R^{2} representa H, halo, alquilo C_{1-3}, -OR^{13}, -N(H)R^{14}, o, junto con R^{3}, representa =O;

R^{3} representa H, alquilo C_{1-3}, o, junto con R^{2}, representa =O;

R^{13} representa H, alquilo C_{1-4}, -E-arilo (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de ciano, halo, nitro, alquilo C_{1-4} y alcoxi C_{1-4}), o -E-Het^{6};

R^{14} representa H, alquilo C_{1-6}, -E-arilo (grupo arilo el cual está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de ciano, halo, nitro, alquilo C_{1-4} y alcoxi C_{1-4}), -C(O)R^{16a}, -C(O)OR^{16b}, -S(O)_{2}R^{16c}, -C(O)N(R^{17a})R^{17b}, o -C(NH)NH_{2};

R^{16a} a R^{16c} representan independientemente alquilo C_{1-6}, o R^{16a} representa H;

R^{17a} y R^{17b} representan independientemente H o alquilo C_{1-4};

E representa un enlace directo o alquileno C_{1-2};

Het^{1} a Het^{6} están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de oxo, halo, ciano, nitro, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, -N(R^{18a})R^{18b}, -C(O)R^{18c}, o -C(O)OR^{18d};

R^{18a} a R^{18d} representan independientemente H, alquilo C_{1-4} o arilo;

A representa -J-, -J-N(R^{19})- o -J-O-;

B representa -Z-, -Z-N(R^{20})-, -N(R^{20})-Z-, -Z-S(O)_{n}-, -Z-O- o-N(R^{20})C(O)O-Z-;

J representa alquileno C_{1-4};

Z representa un enlace directo o alquileno C_{1-3};

n representa 0 ó 2;

R^{19} y R^{20} representan independientemente H o alquilo C_{1-4};

Cuando G representa N, G está en la posición orto o, en particular, en la posición para, con relación al punto de unión de B;

Cuando G representa N, R^{4} está ausente, o representa un único grupo ciano;

R^{4} se selecciona de -OH, ciano, halo, nitro, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, -C(O)N(R^{22e})R^{22f}, -N(R^{22g})C(O)R^{22h}, y/o -N(R^{22m})S(O)_{2}-alquilo C_{1-4};

R^{22e} a R^{22m} representan independientemente H o alquilo C_{1-4};

R^{41} a R^{46} representan independientemente H.

Los compuestos más preferidos de la invención incluyen aquellos en los que:

R^{1} representa alquilo C_{1-6} de cadena lineal o de cadena ramificada, o parte cíclico/acíclico, opcionalmente interrumpido por oxígeno, y/u opcionalmente sustituido y/o terminado con: (i) uno o más grupos halo o -OR^{5b}; y/o (ii) un grupo seleccionado de fenilo (estando este último grupo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, ciano y alcoxi C_{1-4} (estando este último grupo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno)), Het^{1}, -C(O)R^{5a}, -N(H)R^{6}, -C(O)N(R^{8})R^{5d}, y -S(O)_{2}-alquilo C_{1-4}, o R^{1} representa -C(O)OR^{7}, -C(O)N(R^{8})R^{5d} o -S(O)_{2}-alquilo C_{1-5};

Het^{1} representa un grupo heterocíclico de cuatro (por ejemplo cinco) hasta diez miembros, que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y/o azufre, grupo el cual está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C_{1-2} y -C(O)-alquilo C_{1-4};

R^{5a}, R^{5b} y R^{5d} representan independientemente H, alquilo C_{1-5}, fenilo (estando este últimogrupo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi, ciano, pirrolidinilo, alquilo C_{1-4} y alcoxi C_{1-5} (estando este último grupo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno)), o Het^{3};

Het^{3} representa un grupo heterocíclico de cinco a diez miembros, que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de oxígeno y nitrógeno, grupo el cual está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de oxo, alquilo C_{1-2} y -C(O)-alquilo C_{1-4};

R^{6} representa H, alquilo C_{1-4}, fenilo (estando este último grupo opcionalmente sustituido con uno o más grupos ciano), o -C(O)O-alquilo C_{1-5};

R^{7} representa alquilo C_{1-5} opcionalmente sustituido o terminado con Het^{4};

Het^{4} representa un grupo heterocíclico de cinco a diez miembros, que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de oxígeno y nitrógeno, grupo el cual está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C_{1-2} y -C(O)-alquilo C_{1-4};

R^{8} representa H o alquilo C_{1-4};

R^{2} representa H, -OR^{13} o -N(H)R^{14};

R^{3} representa H;

R^{13} representa H o fenilo (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de ciano y alcoxi C_{1-2});

R^{14} representa H, fenilo (opcionalmente sustituido con uno o más grupos ciano), o -C(O)O-alquilo C_{1-5};

A representa alquileno C_{1-3};

B representa -Z-, -Z-N(H)-, -Z-S(O)_{2}-, o -Z-O- (en cuyos últimos tres grupos, Z está unido al átomo de carbono que soporta a R^{2} y a R^{3});

Z representa un enlace directo o alquileno C_{1-2};

G representa CH;

R^{4} representa uno o dos grupos ciano en la posición orto y/o, en particular, en la posición para, con relación a B.

Los compuestos particularmente preferidos de la invención incluyen aquellos en los que: R^{1} representa alquilo C_{1-6} de cadena lineal o de cadena ramificada, o parte cíclico/acíclico, opcionalmente interrumpido por oxígeno, y/u opcionalmente sustituido y/o terminado con: (i) uno o más grupos halo o -OR^{5b}; y/o (ii) un grupo seleccionado de fenilo (estando este último grupo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, ciano y alcoxi C_{1-4} (estando este último grupo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno)), Het^{1}, -C(O)R^{5a}, -N(H)R^{6}, -C(O)N(R^{8})R^{5d}, y -S(O)_{2}-alquilo C_{1-4}.

Los compuestos especialmente preferidos de la invención incluyen aquellos en los que:

R^{1} representa alquilo C_{1-4} de cadena lineal o ramificada (por ejemplo, alquilo C_{1-3}), terminado con -C(O)R^{5a} o -N(H)C(O)OR^{10b};

R^{5a} y R^{10b} representan independientemente alquilo C_{2-6} de cadena lineal o ramificada (por ejemplo, alquilo C_{3-5}, tal como butilo (por ejemplo, t-butilo));

R^{2} representa H o OH;

A representa alquileno C_{1-2};

B representa -Z-, -Z-N(H)- o -Z-O- (en cuyos dos últimos grupos, Z está unido al átomo de carbono que soporta a R^{2} y a R^{3}, y representa alquileno C_{1-2});

R^{4} es un único grupo ciano en la posición para con relación a B.

Los compuestos preferidos de la invención incluyen los compuestos de los Ejemplos descritos a continuación.

Los compuestos preferidos de la invención incluyen también aquellos en los que:

R^{6} no representa -C(O)N(H)R^{10c};

R^{22a} y R^{22b} no representan juntos alquileno C_{3-6}.

Los compuestos preferidos de la invención también incluyen aquellos que no sean:

7-bencil-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]-nonan-3-carboxilato de terc-butilo; o 7-[(2S)-3-(4-cianofenoxi)-2-hidroxipropil]-9-oxa-3,7-diaza-biciclo[3.3.1]-nonan-3-carboxilato de etilo;

Preparación

Según la invención, también se proporciona un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I), que comprende:

(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula II,

2

en la que R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{41} a R^{46}, A, B y G son como se definen aquí anteriormente, con un compuesto de fórmula III,

IIIR^{1}-L^{1}

en la que L^{1} representa un grupo saliente tal como halo, alcanosulfonato, perfluoroalcanosulfonato, arenosulfonato, -OC(O)XR^{7}, imidazol o R^{23}O- (en el que R^{23} representa, por ejemplo, alquilo C_{1-10} o arilo, grupos los cuales están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos halo o nitro), y X, R^{1} y R^{7} son como se definen aquí anteriormente, por ejemplo a una temperatura entre la temperatura ambiente y la de reflujo, en presencia de una base adecuada (por ejemplo, trietilamina, carbonato potásico, o un bicarbonato tal como bicarbonato sódico), y en un disolvente apropiado (por ejemplo, diclorometano, cloroformo, acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, THF, tolueno, agua, un alcohol alquílico inferior (por ejemplo etanol), o mezclas de los mismos;

(b) para compuestos de fórmula I en la que R^{1} representa -C(O)XR^{7} o -C(O)N(R^{8})R^{5d}, hacer reaccionar un compuesto de fórmula IV,

\vskip1.000000\baselineskip

3

en la que R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{41} a R^{46}, A, B, G y L^{1} son como se definen aquí anteriormente, con un compuesto de fórmula V

VR^{24}-H

en la que R^{24} representa -XR^{7} o -N(R^{8})R^{5d}, y R^{5d}, R^{7}, R^{8} y X son como se definen aquí anteriormente, por ejemplo en condiciones similares a las descritas anteriormente (procedimiento de la etapa (a));

(c) para compuestos en los que R^{1} representa -C(O)N(H)R^{8}, hacer reaccionar un compuesto de fórmula II, como se define aquí anteriormente, con un compuesto de fórmula VI,

VIR^{8}-N=C=O

en la que R^{8} es como se define aquí anteriormente, por ejemplo a una temperatura entre 0ºC y la temperatura de reflujo, en presencia de un disolvente orgánico apropiado (por ejemplo, diclorometano), o vía la síntesis en fase sólida en condiciones conocidas por los expertos en la técnica;

(d) hacer reaccionar un compuesto de fórmula VII,

\vskip1.000000\baselineskip

4

en la que R^{1} y R^{41} a R^{46} son como se definen aquí anteriormente, con un compuesto de fórmula VIII,

\vskip1.000000\baselineskip

5

en la que L^{2} representa un grupo saliente tal como halo, alcanosulfonato (por ejemplo mesilato), perfluoroalcanosulfonato o arenosulfonato (por ejemplo 2- ó 4-nitrobencenosulfonato, toluenosulfonato o bencenosulfonato), y R^{2}, R^{3}, R^{4}, A, B y G son como se definen aquí anteriormente, por ejemplo a una temperatura elevada (por ejemplo, entre 35ºC y la temperatura de reflujo) en presencia de una base adecuada (por ejemplo, trietilamina o carbonato potásico) y un disolvente orgánico apropiado (por ejemplo, acetonitrilo, diclorometano, cloroformo, dimetilsulfóxido, N,N-dimetilformamida, un alcohol de alquilo inferior (por ejemplo etanol), acetato de isopropilo, o mezclas de los mismos);

(e) para compuestos de fórmula I en la que A representa CH_{2}, y R^{2} representa -OH o -N(H)R^{14}, hacer reaccionar un compuesto de fórmula VII, como se define aquí anteriormente, con un compuesto de fórmula IX,

6

en la que Y representa O o N(R^{14}), y R^{3}, R^{4}, R^{14}, B y G son como se definen aquí anteriormente, por ejemplo a una temperatura elevada (por ejemplo, 60ºC hasta la temperatura de reflujo), en presencia de un disolvente adecuado (por ejemplo, un alcohol de alquilo inferior (por ejemplo, IPA), acetonitrilo, o una mezcla de un alcohol de alquilo inferior y agua);

(f) para compuestos de fórmula I en la que B representa -Z-O-, hacer reaccionar un compuesto de fórmula X,

7

en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{41} a R^{46}, A y Z son como se definen aquí anteriormente, con un compuesto de fórmula XI,

8

en la que R^{4} y G son como se definen aquí anteriormente, por ejemplo en condiciones de tipo Mitsunobu, por ejemplo a una temperatura entre la temperatura ambiente (por ejemplo 25ºC) y la temperatura de reflujo, en presencia de una fosfina terciaria (por ejemplo, tributilfosfina o trifenilfosfina), un derivado de azodicarboxilato (por ejemplo, azodicarboxilato de dietilo, o 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina), y en un disolvente orgánico apropiado (por ejemplo, diclorometano o tolueno);

(g) para compuestos de fórmula I en la que G representa N, y B representa -Z-O-, hacer reaccionar un compuesto de fórmula X, como se define aquí anteriormente, con un compuesto de fórmula XII,

9

en la que R^{4} y L^{2} son como se definen aquí anteriormente, por ejemplo entre 10ºC y la temperatura de reflujo, en presencia de una base adecuada (por ejemplo, hidruro de sodio) y en un disolvente apropiado (por ejemplo, N,N-dimetilformamida);

(h) para compuestos de fórmula I en la que R^{2} representa -OR^{13}, en el que R^{13} representa alquilo C_{1-6}, -E-arilo o -E-Het^{6}, hacer reaccionar un compuesto de fórmula I, en la que R^{2} representa OH, con un compuesto de fórmula XIII,

XIIIR^{13a}OH

en la que R^{13a} representa alquilo C_{1-6}, -E-arilo o -E-Het^{6}, y E y Het^{6} son como se definen aquí anteriormente, por ejemplo en condiciones de tipo Mitsunobu (por ejemplo, como se describe aquí anteriormente en el procedimiento de la etapa (f));

(i) para compuestos de fórmula I en la que R^{2} representa -OR^{13}, en el que R^{13} representa alquilo C_{1-6}, -E-arilo o -E-Het^{6}, hacer reaccionar un compuesto de fórmula XIV,

10

en la que R^{1}, R^{3}, R^{4}, R^{41} a R^{46}, A, B, G y L^{2} son como se definen aquí anteriormente, con un compuesto de fórmula XIII, como se define aquí anteriormente, por ejemplo a una temperatura entre la temperatura ambiente (por ejemplo, 25ºC) y la temperatura de reflujo, en condiciones de tipo Williamson (es decir, en presencia de una base apropiada (por ejemplo KOH o NaH) y en un disolvente orgánico adecuado (por ejemplo, dimetilsulfóxido o N,N-dimetilformamida)) (la persona experta apreciará que ciertos compuestos de fórmula XIV (por ejemplo, aquellos en los que L^{2} representa halo) también se pueden considerar como compuestos de fórmula I como se define aquí anteriormente);

(i) para compuestos de fórmula I en la que R^{2} representa -E-NH_{2}, reducir un compuesto de fórmula XV,

11

en la que R^{1}, R^{3}, R^{4}, R^{41} a R^{46}, A, B, E y G son como se definen aquí anteriormente, por ejemplo mediante hidrogenación a una presión adecuada, en presencia de un catalizador adecuado (por ejemplo, paladio sobre carbón) y en un disolvente apropiado (por ejemplo, una mezcla de agua y etanol);

(k) para compuestos de fórmula I en la que R^{2} representa -E-N(R^{14})R^{15}, en el que R^{14} representa alquilo C_{1-6}, -E-arilo, -E-Het^{6}, -C(O)R^{16a}, -C(O)OR^{16b}, -S(O)_{2}R^{16c} o -C(O)N(R^{17a})R^{17b}, hacer reaccionar un compuesto de fórmula I, en la que R^{2} representa -E-N(H)R^{15}, con un compuesto de fórmula XVI,

XVIR^{14a}-L^{1}

en la que R^{14a} representa alquilo C_{1-6}, -E-arilo, -E-Het^{6}, -C(O)R^{16a}, -C(O)OR^{16b}, -S(O)_{2}R^{16c} o -C(O)N(R^{17a})R^{17b}, y R^{16a}, R^{16b}, R^{16c}, R^{17a}, R^{17b}, Het^{6}, E y L^{1} son como se definen aquí anteriormente, por ejemplo en condiciones descritas anteriormente (procedimiento de la etapa (a));

(l) para compuestos de fórmula I en la que R^{2} representa -E-N(R^{15})C(O)N(H)R^{17a}, hacer reaccionar un compuesto de fórmula I, en la que R^{2} representa -E-N(H)R^{15}, con un compuesto de fórmula XVII,

XVIIR^{17a}-N=C=O

en la que R^{17a} es como se define aquí anteriormente, por ejemplo en condiciones descritas anteriormente (procedimiento de la etapa (c));

(m) para compuestos de fórmula I en la que R^{2} representa -E-N(H)[C(O)]_{2}NH_{2}, hacer reaccionar un compuesto de fórmula I, en la que R^{2} representa -E-NH_{2}, con una diamida del ácido oxálico, por ejemplo entre -10 y 25ºC, en presencia de un agente de acoplamiento adecuado (por ejemplo, 1-(3-dimetil-aminopropil)-3-etilcarbodiimida), un agente activante apropiado (por ejemplo, 1-hidroxibenzotriazol), una base adecuada (por ejemplo trietilamina) y un disolvente inerte para la reacción (por ejemplo, N,N-dimetilformamida);

(n) para compuestos de fórmula I en la que R^{2} representa -E-N(H)C(NH)NH_{2}, hacer reaccionar un compuesto de fórmula I, en la que R^{2} representa -E-NH_{2}, con un compuesto de fórmula XVIII,

XVIIIR^{23}O-C(=NH)NH_{2}

o un derivado N-protegido del mismo, en la que R^{23} es como se define aquí anteriormente, por ejemplo a una temperatura entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo, opcionalmente en presencia de un disolvente adecuado (por ejemplo, tolueno) y/o en un catalizador ácido apropiado (por ejemplo, ácido acético a, por ejemplo, 10% en moles);

(o) para compuestos de fórmula I en la que R^{2} representa -OR^{13}, en el que R^{13} representa -C(O)R^{16a}, -C(O)OR^{16b} o -C(O)N(R^{17a})R^{17b}, hacer reaccionar un compuesto de fórmula I, en la que R^{2} representa -OH, con un compuesto de fórmula XIX,

XIXR^{13b}-L^{3}

en la que R^{13b} representa -C(O)R^{16a}, -C(O)OR^{16b} o -C(O)N(R^{17a})R^{17b}, L^{3} representa un grupo saliente tal como halo, p-nitrofenoxi, -OC(O)R^{16a}, -OC(O)OR^{16b}, -OH o imidazol, y R^{16a}, R^{16b}, R^{17a} y R^{17b} son como se definen aquí anteriormente, por ejemplo entre -10ºC y la temperatura de reflujo, en presencia de una base adecuada (por ejemplo, trietilamina, piridina o carbonato potásico), en un disolvente orgánico apropiado (por ejemplo, THF, diclorometano o acetonitrilo), y (cuando sea apropiado) un agente de acoplamiento adecuado (por ejemplo, 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida);

(p) para compuestos de fórmula I en la que R^{2} representa H o -OH, y R^{3} representa H, reducir un compuesto de fórmula I, en la que R^{2} y R^{3} representan juntos =O, en presencia de un agente reductor adecuado y en condiciones de reacción apropiadas; por ejemplo, para la formación de compuestos de fórmula I, en la que R^{2} representa OH, la reducción se puede realizar en condiciones de reacción suaves, en presencia de, por ejemplo, borohidruro sódico, y en un disolvente orgánico apropiado (por ejemplo THF); para la formación de compuestos de fórmula I, en la que R^{2} representa OH, en el que el compuesto está enantioméricamente enriquecido (o es un enantiómero individual) en el centro quiral al que está unido R^{2}, la reducción se puede realizar enzimáticamente (por ejemplo, en condiciones conocidas por los expertos en la técnica, tal como en presencia de alcohol deshidrogenasa de hígado de caballo y NADPH), o mediante hidrogenación en presencia de un catalizador en fase de disolución (homogénea) adecuado, en condiciones conocidas por los expertos en la técnica; y para la formación de compuestos de fórmula I, en la que R^{2} representa H, la reducción se puede realizar en condiciones de Wolff-Kischner conocidas por los expertos en la técnica, o activando el grupo C=O pertinente usando un agente apropiado (tal como tosilhidrazina) en presencia de un agente reductor adecuado (por ejemplo, borohidruro sódico o cianoborohidruro sódico) y en un disolvente orgánico apropiado (por ejemplo, un alcohol de alquilo inferior (por ejemplo C_{1-6}));

(q) para compuestos de fórmula I en la que R^{2} representa halo, sustituir un compuesto correspondiente de fórmula I, en la que R^{2} representa -OH, usando un agente halogenante apropiado (por ejemplo, para compuestos en los que R^{2} representa fluoro, hacer reaccionar con trifluoruro de (dietilamino)azufre);

(r) para compuestos de fórmula I en la que R^{2} y R^{3} representan H, A representa -J-, y B representa -N(R^{20})-Z- (en el que -N(R^{20}) está unido al átomo de carbono que soporta a R^{2} y a R^{3}), hacer reaccionar un compuesto de fórmula XX,

12

en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{20}, R^{41} a R^{46} y J son como se definen aquí anteriormente, con un compuesto de fórmula XXI,

13

en la que R^{4}, G, Z y L^{2} son como se definen aquí anteriormente, por ejemplo a temperatura elevada (por ejemplo 40ºC hasta reflujo), en presencia de un disolvente orgánico adecuado (por ejemplo acetonitrilo);

(s) para compuestos de fórmula I en la que A representa alquileno C_{2}, y R^{2} y R^{3} representan juntos =O, hacer reaccionar un compuesto de fórmula VII, como se define aquí anteriormente, con un compuesto de fórmula XXII,

14

en la que B, G y R^{4} son como se definen aquí anteriormente, por ejemplo a una temperatura entre la temperatura ambiente y la de reflujo, en presencia de una base adecuada (por ejemplo, trietilamina, carbonato potásico o hidróxido de tetrabutilamonio) y en un disolvente orgánico apropiado (por ejemplo, un alcohol de alquilo inferior (por ejemplo C_{1-6}));

(t) para compuestos de fórmula I en la que R^{1} representa -C(O)XR^{7}, -C(O)N(R^{8})R^{5d} o -S(O)_{2}R^{9}, hacer reaccionar un compuesto de fórmula XXIII,

15

en la que R^{1a} representa -C(O)XR^{7}, -C(O)N(R^{8})R^{5d} o -S(O)_{2}R^{9}, y R^{5d}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{41} a R^{46} y L^{2} son como se definen aquí anteriormente, con un compuesto de fórmula XXIV,

16

en la que R^{2}, R^{3}, R^{4}, A, B y G son como se definen aquí anteriormente, por ejemplo a una temperatura entre la temperatura ambiente y la de reflujo, en presencia de una base adecuada (por ejemplo, hidrogenocarbonato de sodio o carbonato de potasio) y en un disolvente orgánico apropiado (por ejemplo, acetonitrilo);

(u) para compuestos de fórmula I que son derivados de N-óxido de nitrógeno de oxabispidina, oxidar el nitrógeno de oxabispidina correspondiente, de un compuesto correspondiente de fórmula I, en presencia de un agente oxidante adecuado (por ejemplo, mCPBA), por ejemplo a 0ºC, en presencia de un disolvente orgánico adecuado (por ejemplo, diclorometano);

(v) para compuestos de fórmula I que son derivados de la sal de amonio cuaternario de alquilo C_{1-4}, en los que el grupo alquilo está unido a un nitrógeno de oxabispidina, hacer reaccionar, en el nitrógeno de oxabispidina, un compuesto correspondiente de fórmula I con un compuesto de fórmula XXV,

XXVR^{25}-L^{4}

en la que R^{25} representa alquilo C_{1-4}, y L^{4} es un grupo saliente tal como halo, alcanosulfonato o arenosulfonato, por ejemplo a la temperatura ambiente, en presencia de un disolvente orgánico apropiado (por ejemplo, N,N-dimetilformamida), seguido de la purificación (usando, por ejemplo, HPLC) en presencia de un proveedor de contraión adecuado (por ejemplo, NH_{4}OAc);

(w) convertir un sustituyente R^{4} en otro, usando técnicas bien conocidas por los expertos en la técnica; o

(x) introducir uno o más (adicionales) sustituyentes R^{4} en el anillo aromático, usando técnicas bien conocidas por los expertos en la técnica (por ejemplo, cloración).

Los compuestos de fórmula II se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula XXVI,

17

en la que R^{41} a R^{46} son como se definen aquí anteriormente, con un compuesto de fórmula VIII como se define aquí anteriormente, por ejemplo como se describe aquí anteriormente para la síntesis de compuestos de fórmula I (procedimiento de la etapa (d)), o, en el caso de compuestos de fórmula II en la que A representa CH_{2}, y R^{2} representa -OH o N(H)R^{14}, en el que R^{14} es como se define aquí anteriormente, con un compuesto de fórmula IX como se define aquí anteriormente, por ejemplo como se describe aquí anteriormente para la síntesis de compuestos de fórmula I (procedimiento de la etapa (e)).

Los compuestos de fórmula IV se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula II, como se define aquí anteriormente, con un compuesto de fórmula XXVII,

XXVIIL^{1}-C(O)-L^{1}

en la que L^{1} es como se define aquí anteriormente, y en la que los dos grupos L^{1} pueden ser iguales o diferentes, por ejemplo entre 0ºC y la temperatura de reflujo, en presencia de una base adecuada (por ejemplo, trietilamina o carbonato de potasio) y en un disolvente orgánico apropiado (por ejemplo, tolueno o diclorometano).

Los compuestos de fórmula VII se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula XXVI, como se define aquí anteriormente, con un compuesto de fórmula III, como se define aquí anteriormente, por ejemplo como se describe aquí anteriormente para la síntesis de compuestos de fórmula I (procedimiento de la etapa (a)), o, en el caso de compuestos de fórmula VII en la que R^{1} representa -C(O)N(H)R^{8}, con un compuesto de fórmula VI, como se define aquí anteriormente, por ejemplo como se describe aquí anteriormente para la síntesis de compuestos de fórmula I (procedimiento de la etapa (c)).

Los compuestos de fórmula VII, en la que R^{1} representa -C(O)XR^{7} o -C(O)N(R^{8})R^{5d}, se pueden preparar como alternativa haciendo reaccionar un compuesto de fórmula XXVI, como se define aquí anteriormente, con un compuesto de fórmula XXVII, como se define aquí anteriormente, por ejemplo como se describe aquí anteriormente para la síntesis de compuestos de fórmula IV, seguido de la reacción del intermedio resultante con un compuesto de fórmula V, como se define aquí anteriormente, por ejemplo como se describe aquí anteriormente para la síntesis de compuestos de fórmula I (procedimiento de la etapa (b)).

Los compuestos de fórmula VIII se pueden preparar mediante técnicas estándares. Por ejemplo, los compuestos de fórmula VIII, en la que:

(1): B representa -Z-O-, se pueden preparar acoplando un compuesto de fórmula XI, como se define aquí anteriormente, a un compuesto de fórmula XXVIII,

XXVIIIL^{2}-Z-C(R^{2})(R^{3})-A-L^{2}

: en la que R^{2}, R^{3}, A, Z y L^{2} son como se definen aquí anteriormente, y los dos grupos L^{2} pueden ser iguales o diferentes; o

(2): B representa -C(O)N(R^{20})-, se pueden preparar acoplando un compuesto de fórmula XXIX,

18

: en la que G, R^{4} y R^{20} son como se definen aquí anteriormente, a un compuesto de fórmula XXX,

XXXL^{5}-C(O)-C(R^{2})(R^{3})-A-L^{2}

: en la que L^{5} representa un grupo saliente adecuado (por ejemplo, -OH o halo), y R^{2}, R^{3}, A y L^{2} son como se definen aquí anteriormente;

en ambos casos en condiciones que son bien conocidas por los expertos en la técnica.

Los compuestos de fórmula VIII, en los que A representa -(CH_{2})_{2}-, R^{2} y R^{3}representan ambos H, B representa -CH_{2}-, y G representa CH, se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula XXXA,

19

en la que R^{4} es como se define aquí anteriormente, pero preferiblemente comprende un único grupo director orto o para, sustituible, tal como halo, con anhídrido succínico en condiciones estándares de acilación de Friedel-Crafts, seguido de:

(i): la reducción del intermedio resultante (que puede ser un procedimiento de dos etapas);

(ii): la conversión del grupo hidroxi terminal en un grupo L^{2} apropiado; y, si es necesario,

(iii): la conversión de un grupo R^{4} en otro,

etapas las cuales se pueden llevar a cabo en condiciones que son bien conocidas por los expertos en la técnica.

Los compuestos de fórmula VIII, en la que A representa alquileno C_{1-6}, B representa un enlace directo o alquileno C_{1-4}, R^{2} y R^{3} representan independientemente H o alquilo C_{1-6}, con la condición de que, cuando A represente alquileno C_{1} y B representa un enlace sencillo, R^{2} y R^{3} representen ambos H y G represente CH, se pueden preparar acoplando un compuesto de fórmula XXXB,

20

en la que Hal representa fluoro, cloro, bromo o yodo, y R^{4} es como se define aquí anteriormente, a un compuesto de fórmula XXXC,

21

en la que R^{2a} y R^{3a} representan H o alquilo C_{1-6} según sea apropiado, A^{a} representa un enlace directo o alquileno C_{1-4}, B^{b} representa un enlace directo o alquileno C_{1-4}, y Hal, R^{2} y R^{3} son como se definen aquí anteriormente, o con un haluro de vinilmagnesio, por ejemplo entre -25ºC y la temperatura ambiente, en presencia de una sal de cinc (II) adecuada (por ejemplo, ZnBr_{2} anhidro), un catalizador apropiado (por ejemplo, Pd(PPh_{3})_{4} o Ni(PPh_{3})_{4}) y en un disolvente orgánico inerte para la reacción (por ejemplo, THF, tolueno o éter dietílico), seguido de:

(i): la reducción del intermedio resultante, en presencia de un borano o un complejo de borano con base de Lewis (por ejemplo, borano-sulfuro de dimetilo) apropiados, y en un disolvente apropiado (por ejemplo, éter dietílico, THF, o una mezcla de los mismos);

(ii): la oxidación del aducto de borano resultante con un agente oxidante adecuado (por ejemplo, perborato sódico); y

(iii): la conversión del grupo OH resultante en un grupo L^{2} en condiciones conocidas por los expertos en la técnica.

Los compuestos de fórmula VIII, en la que A representa un enlace directo o alquileno C_{1-6}, B representa alquileno C_{2-4}, R^{2} y R^{3} representan independientemente H o alquilo C_{1-6}, y G representa CH, se pueden preparar acoplando un compuesto de fórmula XXXD,

22

en la que A^{b} representa un enlace directo o alquileno C_{1-6}, B^{c} representa un enlace directo o alquileno C_{1-2}, y R^{2a} y R^{3a} son como se definen aquí anteriormente, o un equivalente alquínico terminal de la misma, con un compuesto de fórmula XXXB, como se define aquí anteriormente, por ejemplo en condiciones estándares de vinilación catalizada por metales, tales como las condiciones de Heck (por ejemplo, en presencia de un sistema catalítico de paladio adecuado (por ejemplo, Pd(OAc)_{2} y o-tolilfosfina)), por ejemplo a una temperatura entre la temperatura ambiente y la de reflujo, en presencia de un disolvente adecuado (por ejemplo, THF, DMF, éter dimetílico, tolueno, agua, etanol, o mezclas de los mismos), y opcionalmente en presencia de una base apropiada (por ejemplo, trietilamina)), o, cuando la reacción se lleva a cabo usando un alquino terminal, en condiciones de acoplamiento que son conocidas por los expertos en la técnica (por ejemplo, a una temperatura entre la temperatura ambiente y la de reflujo, en presencia de un disolvente adecuado (por ejemplo, THF, DMF, éter dimetílico, tolueno, agua, etanol, o mezclas de los mismos), una base apropiada (por ejemplo dietilamina) y opcionalmente en presencia de un catalizador adecuado (por ejemplo, una sal de cobre, tal como yoduro de cobre (I))), seguido de:

(i): la hidrogenación del intermedio alquénico (o alquínico) resultante, por ejemplo en presencia de un catalizador de paladio soportado adecuado (por ejemplo, Pd sobre CaCO_{3} o Pd/C), por ejemplo a temperatura ambiente en presencia de un disolvente adecuado (por ejemplo, un alcohol de alquilo inferior, tal como metanol); y

(ii): la conversión del grupo OH en un grupo L^{2}, en condiciones conocidas por los expertos en la técnica.

Los compuestos de fórmula VIII, en la que el grupo -A-C(R^{2})(R^{3})-B- representa -(CH_{2})_{3-11}-, se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto correspondiente de fórmula VIII, en la que el grupo -A-C(R^{2})(R^{3})-B- representa -(CH_{2})_{1-9}-, con malonato de dietilo usando síntesis estándar de éster malónico, seguido de:

(i): la reducción del intermedio resultante; y

(ii): la conversión del grupo hidroxi terminal en un grupo L^{2} apropiado, etapas las cuales se pueden llevar a cabo en condiciones que son bien conocidas por el experto en la técnica.

Los compuestos de fórmula VIII, en la que A representa alquileno C_{1-6}, B representa -Z-N(R^{20})- (en cuyo último caso Z está unido al átomo de carbono que soporta a R^{2} y a R^{3}), G representa CH, y Z y R^{20} son como se definen aquí anteriormente, se pueden preparar acoplando un compuesto de fórmula XXXB, como se define aquí anteriormente, a un compuesto de fórmula XXXE:

23

en la que A^{c} representa alquileno C_{1-6}, y Z, R^{20}, R^{2} y R^{3} son como se definen aquí anteriormente, por ejemplo a temperatura elevada, en condiciones bien conocidas por los expertos en la técnica, seguido de la conversión del grupo hidroxi en un grupo L^{2}, en condiciones conocidas por los expertos en la técnica (por ejemplo, cuando el grupo L^{2} es p-toluenosulfonato, la conversión se puede llevar a cabo haciendo reaccionar el compuesto hidroxílico intermedio y cloruro de p-toluenosulfonilo en presencia de una base adecuada (por ejemplo, trietilamina) y en un disolvente apropiado (por ejemplo, diclorometano), y opcionalmente en presencia de un catalizador adecuado (por ejemplo, DMAP, por ejemplo entre 0,1 y 10% (p/p) (por ejemplo, 1% (p/p)) con relación a la masa del compuesto hidroxílico intermedio).

Los compuestos de fórmula VIII, en la que A representa un enlace directo o alquileno C_{1-6}, B representa alquileno C_{1-4}, y G representa N, se pueden preparar acoplando un compuesto de fórmula XXXF

24

en la que R^{4} es como se define aquí anteriormente, con un compuesto de fórmula XXXG,

25

en la que B^{c} representa un enlace directo o alquileno C_{1-3}, y A^{c}, L^{2}, L^{5}, R^{2} y R^{3} son como se definen aquí anteriormente, por ejemplo haciendo reaccionar el compuesto de fórmula XXXF con una base fuerte tal como butil-litio o fenil-litio (por ejemplo, a -60ºC, en presencia de un disolvente polar, tal como THF), seguido de la adición del intermedio desprotonado a un compuesto de fórmula XXXG (por ejemplo, a -65ºC) en presencia de un disolvente adecuado (tal como THF).

Los compuestos de fórmula VIII, en la que A representa alquileno C_{2}, y R^{2} representa -OR^{13}, en el que R^{13} representa alquilo C_{1-6}, -E-arilo o -E-Het^{6}, se pueden preparar alternativamente haciendo reaccionar un compuesto de fórmula XIII, como se define aquí anteriormente, con un compuesto de fórmula XXXI,

26

en la que R^{3}, R^{4}, R^{25}, B y G son como se definen aquí anteriormente, por ejemplo a una temperatura entre la temperatura ambiente (por ejemplo 25ºC) y la temperatura de reflujo, en presencia de una base adecuada (por ejemplo, carbonato de potasio) y en un disolvente orgánico apropiado (por ejemplo, acetonitrilo), seguido de la conversión de la funcionalidad de éster en un grupo L^{2} (en el que L^{2} es como se define aquí anteriormente), en condiciones que son bien conocidas por los expertos en la técnica.

Los compuestos de fórmula IX se pueden preparar según técnicas que son conocidas por los expertos en la técnica. Por ejemplo, los compuestos de fórmula IX, en la que:

(1) B representa -CH_{2}O-, e Y representa O, se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula XI, como se define aquí anteriormente, con un compuesto de fórmula XXXII

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en la que R^{3} y L^{2} son como se definen aquí anteriormente, por ejemplo a temperatura elevada (por ejemplo, entre 60ºC y la temperatura de reflujo), en presencia de una base adecuada (por ejemplo, carbonato potásico o NaOH) y en un disolvente orgánico apropiado (por ejemplo, acetonitrilo o tolueno/agua), o como se describe de otro modo en la técnica anterior;

(2) R^{3} representa H, B representa un enlace directo, alquileno C_{1-4}, -Z-N(R^{20})-, -Z-S(O)_{n}- o -Z-O- (en los que, en cada caso, el grupo -Z representa alquileno C_{1-4} unido al átomo de carbono que soporta a R^{3}), e Y representa O, se pueden preparar reduciendo un compuesto de fórmula XXXIIIA o XXXIIIB,

\vskip1.000000\baselineskip

28

en las que B^{a} representa -Z^{a}-N(R^{20})-, -Z^{a}-S(O)_{n}- o -Z^{a}-O- (en cuyos grupos, Z^{a} representa un enlace directo o alquileno C_{1-3} unido al átomo de carbono que soporta a R^{3}), y B^{b}, R^{4}, R^{20}, G y n son como se definen aquí anteriormente, por ejemplo entre -15ºC y la temperatura ambiente, en presencia de un agente reductor adecuado (por ejemplo, NaBH_{4}) y en un disolvente orgánico apropiado (por ejemplo, THF), seguido de una reacción de desplazamiento interno en el intermedio resultante, por ejemplo a temperatura ambiente en presencia de una base adecuada (por ejemplo, carbonato potásico) y en un disolvente orgánico apropiado (por ejemplo, acetonitrilo);

(3) B representa un enlace directo, alquileno C_{1-4}, -Z-N(R^{20})-, -Z-S(O)_{2}- o -Z-O- (en los cuales, en cada caso, el grupo Z representa alquileno C_{1-4} unido al átomo de carbono que soporta a R^{3}), e Y representa O, se pueden preparar oxidando un compuesto de fórmula XXXIVA o XXXIVB,

29

en las que R^{3}, R^{4}, B^{a}, B^{b} y G son como se definen aquí anteriormente, en presencia de un agente oxidante adecuado (por ejemplo, mCPBA), por ejemplo poniendo a reflujo en presencia de un disolvente orgánico adecuado (por ejemplo, diclorometano); o

(4) B representa -Z-O-, en cuyo grupo Z representa alquileno C_{1-4} unido al átomo de carbono que soporta a R^{3}, e Y representa -N(R^{14}), en el que R^{14} representa -C(O)OR^{16b} o -S(O)_{2}R^{16c}, se pueden preparar ciclando un compuesto de fórmula XXXV,

30

en la que R^{14b} representa -C(O)OR^{16b} o -S(O)_{2}R^{16c}, Z^{b} representa alquileno C_{1-4} unido al átomo de carbono que soporta a R^{3}, y R^{3}, R^{4}, R^{16b}, R^{16c}, G y L^{2} son como se definen aquí anteriormente, por ejemplo entre 0ºC y la temperatura de reflujo, en presencia de una base adecuada (por ejemplo, hidróxido sódico), en un disolvente apropiado (por ejemplo, diclorometano, agua, o una mezcla de los mismos), y, si es necesario, en presencia de un catalizador de transferencia de fases (tal como hidrogenosulfato de tetrabutilamonio).

Los compuestos de fórmula X se pueden preparar de forma similar a los compuestos de fórmula I (véase, por ejemplo, las etapas (a) a (e) del procedimiento).

Los compuestos de fórmula XIV se pueden preparar sustituyendo el grupo -OH de un compuesto de fórmula I, en la que R^{2} representa -OH, por un grupo L^{2}, en condiciones que son conocidas por los expertos en la técnica.

Los compuestos de fórmula XV, en la que E representa un enlace directo, se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula I, en la que R^{2} representa -OH, con un compuesto de fórmula XXXVI,

XXXVIR^{26}S(O)_{2}Cl

en la que R^{26} representa alquilo C_{1-4} o arilo (ambos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C_{1-4}, halo y nitro), por ejemplo entre -10 y 25ºC, en presencia de un disolvente adecuado (por ejemplo, diclorometano), seguido de la reacción con una fuente adecuada del ion azida (por ejemplo, azida sódica), por ejemplo a una temperatura entre la temperatura ambiente y la de reflujo, en presencia de un disolvente apropiado (por ejemplo N,N-dimetilformamida) y una base adecuada (por ejemplo, hidrogenocarbonato sódico).

Los compuestos de fórmula XV se pueden preparar alternativamente haciendo reaccionar un compuesto de fórmula VII, como se define aquí anteriormente, con un compuesto de fórmula XXXVII,

31

en la que R^{3}, R^{4}, A, B, E, G y L^{2} son como se definen aquí anteriormente, por ejemplo en condiciones análogas a las descritas aquí anteriormente para la síntesis de compuestos de fórmula I (etapa (d) del procedimiento).

Los compuestos de fórmula XX se pueden preparar eliminando una unidad benciloxicarbonílica, opcionalmente sustituida, a partir de (es decir, desprotegiendo) un compuesto correspondiente de fórmula I, en la que B representa -N(R^{20})C(O)OCH_{2}-, y A representa J, en los que R^{20} y J son como se definen aquí anteriormente, por ejemplo en condiciones que son conocidas por los expertos en la técnica.

Los compuestos de fórmula XXIII se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula XXXVIII,

32

en la que los enlaces ondulados indican la geometría opcional E-, Z-, o E- y Z- mixta alrededor de los dobles enlaces, y R^{1a} y R^{41} a R^{46} son como se definen aquí anteriormente, con agua y con una fuente adecuada del ion mercurio (II) (por ejemplo, acetato de mercurio (II)), por ejemplo entre 0 y 30ºC, opcionalmente en presencia de un disolvente orgánico apropiado (por ejemplo, THF), seguido de la conversión de las dos funciones mercurialquílicas resultantes en grupos L^{2}, en los que L^{2} es como se define aquí anteriormente, en condiciones conocidas por los expertos en la técnica (por ejemplo, en el caso en el que L^{2} represente yodo, hacer reaccionar yodo a una temperatura entre la temperatura ambiente y la de reflujo en presencia de un disolvente adecuado (por ejemplo, cloroformo, agua, o una mezcla de los mismos)).

Los compuestos de fórmula XXIII se pueden preparar alternativamente haciendo reaccionar un compuesto de fórmula XXXIX,

33

en la que R^{1a} y R^{41} a R^{46} es como se definen aquí anteriormente, con un reactivo que convertirá las dos funcionalidades -OH en grupos L^{2}, en condiciones conocidas por los expertos en la técnica. Por ejemplo, esta conversión se puede lograr, en el caso de compuestos de fórmula XXIII, en la que L^{2} representa cloro, bromo o yodo, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula XXXIX con un agente halogenante adecuado (por ejemplo: trifenilfosfina o bis-(difenilfosfino)etano combinado con el halógeno (por ejemplo, bromo o yodo)), en presencia de una base adecuada (por ejemplo, imidazol) y en un disolvente adecuado (por ejemplo, diclorometano, éter y/o acetonitrilo), por ejemplo como se describe en Synth. Commun. 1990, 20(10), 1473. Los agentes halogenantes adecuados también incluyen: trifenilfosfina combinada con tetracloruro de carbono, tetrabromuro de carbono, hexacloroetano o hexacloroacetona; dibromuro de trifenilfosfina; o trifenilfosfina combinada con azodicarboxilato de dietilo y yoduro de metilo. En el caso de compuestos de fórmula XXIII, en la que L^{2} representa un arenosulfonato o alcanosulfonato (por ejemplo, p-toluenosulfonato, 2- ó 4-nitrobencenosulfonato, metanosulfonato o trifluorometanosulfonato, la conversión se puede lograr alternativamente haciendo reaccionar un compuesto de fórmula XXXIX con un derivado arenosulfonílico o alcanosulfonílico apropiado (por ejemplo, cloruro de p-toluenosulfonilo, cloruro de 4-nitrobencenosulfonilo, o anhídrido trifluorometanosulfónico), en presencia de una base adecuada (por ejemplo, trietilamina, piridina o N,N-diisopropiletilamina) y en un disolvente orgánico apropiado (por ejemplo, diclorometano o acetonitrilo).

Los compuestos de fórmula XXVI (o un derivado N-protegido de los mismos) se pueden preparar a partir de un compuesto correspondiente de fórmula XL,

34

o de un derivado N-protegido del mismo (por ejemplo, en el que el grupo protector es un grupo R^{1a}, en el que R^{1a} es como se define aquí anteriormente), en la que R^{41} a R^{46} y L^{2} son como se definen aquí anteriormente, con amoníaco (o un derivado protegido del mismo (por ejemplo, bencilamina)), por ejemplo en condiciones descritas aquí anteriormente para la síntesis de compuestos de fórmula I (etapa (t) del procedimiento).

Los compuestos de fórmula XXXVII se pueden preparar de manera análoga a los compuestos de fórmula XV (es decir, a partir del alcohol correspondiente).

Los compuestos de fórmula XXXVIII se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula XLI,

35

en la que los enlaces ondulados indican geometría opcional E-, Z-, o E- y Z- mixta alrededor de los dobles enlaces, y R^{41} a R^{46} son como se definen aquí anteriormente, con un compuesto de fórmula III, en la que R^{1} representa -C(O)XR^{7}, -C(O)N(R^{8})R^{5d} o -S(O)_{2}R^{9}, en los que R^{5d}, R^{7}, R^{8} y R^{9} son como se definen anteriormente, por ejemplo entre -10 y 25ºC en presencia de una base adecuada (por ejemplo, NaOH, trietilamina, piridina o carbonato potásico) y en un disolvente apropiado (por ejemplo, éter, agua, diclorometano, THF, o mezclas de los mismos).

Los compuestos de fórmula XXXIX se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula XLII,

36

en la que los enlaces ondulantes indican la estereoquímica opcional R-, S-, o R- y S- mixta en los átomos de carbono asimétricos, y R^{1a} y R^{41} a R^{46} son como se definen aquí anteriormente, con agua, por ejemplo entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo en presencia de un catalizador adecuado (por ejemplo, un ácido prótico tal como ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico o ácido trifluoroacético, una resina de intercambio iónico ácida tal como Amberlyst® 15 o Nafion®, un ácido de Lewis tal como ZnSO_{4} o trifluorometanosulfonato de Yb(III), o una base tal como hidróxido sódico o hidróxido de tetrabutilamonio), un disolvente apropiado (por ejemplo, THF, agua, 1,4-dioxano o 1-metil-2-pirrolidinona, o mezclas de los mismos (por ejemplo, THF/agua)), y opcionalmente (cuando se use un catalizador básico) en presencia de un catalizador de transferencia de fases adecuado (por ejemplo, Triton® B).

La reacción se puede realizar ventajosamente usando compuestos de fórmula XLII que tienen un enriquecimiento enantiómero (o diastereómero) en los centros quirales identificados anteriormente. El uso de tales compuestos enriquecidos enantiómeramente (o diastereómeramente) de fórmula XLII, en la formación de compuestos de fórmula XXXIX, puede tener la ventaja de que se obtenga una mayor proporción del producto diólico como el isómero cis (es decir, la conformación de compuestos de fórmula XXXIX representada anteriormente). Los expertos en la técnica apreciarán que tal proporción incrementada de isómero cis se puede retener en la conversión de compuestos de fórmula XXXIX en compuestos de fórmula XXIII, y de este modo puede conducir eventualmente a un mayor rendimiento de los compuestos de fórmula I (vía la etapa (t) del procedimiento).

La reacción también se puede realizar ventajosamente usando compuestos de fórmula XLII, en la que R^{1a} representa -S(O)_{2}R^{9} (por ejemplo, en la que R^{9} representa fenilo opcionalmente sustituido, tal como 2- ó 4-fluorofenilo, 2- ó 4-clorofenilo, 4-bromofenilo, 4-metilfenilo, 4-metoxifenilo, 2- ó 4-nitrofenilo, 2,4,6-trimetilfenilo). El uso de tales derivados bencenosulfonílicos sustituidos en el anillo puede tener la ventaja de que la purificación del compuesto resultante de fórmula XXXIX se puede realizar de forma más sencilla (por ejemplo, necesitando solamente una simple etapa de recristalización), y/o que, en un compuesto de fórmula I (sintetizado vía los compuestos de fórmulas XXXIX y XXIII), la eliminación del grupo -S(O)_{2}R^{9} (permitiendo su sustitución por otro grupo R^{1}) se puede realizar de forma más sencilla (por ejemplo, permitiendo el uso de condiciones de reacción más suaves).

Los compuestos de fórmula XL se pueden preparar de manera análoga a los compuestos de fórmula XXIII, como se define aquí anteriormente (es decir, a partir de, por ejemplo, la dialilamina correspondiente).

Los compuestos de fórmula XLII, en la que el sustituyente R^{42} tiene la misma identidad que R^{41}, y R^{44} tiene la misma identidad que R^{43}, y R^{46} tiene la misma identidad que R^{45}, se pueden preparar haciendo reaccionar dos o más equivalentes de un compuesto de fórmula XLIII,

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en la que el enlace ondulado indica una estereoquímica opcional R-, S-, o R- y S- mixta en el átomo de carbono asimétrico, y R^{41}, R^{43}, R^{45} y L^{2} son como se definen aquí anteriormente, con un equivalente de un compuesto de fórmula XLIV,

XLIVR^{1a}NH_{2}

en la que R^{1a} es como se define aquí anteriormente, por ejemplo a una temperatura entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo, en presencia de una base adecuada (por ejemplo, un carbonato de metal alcalino, tal como carbonato de cesio, hidróxido sódico, hidruro de sodio o diisopropilamiduro de litio), en un disolvente apropiado (por ejemplo, acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, THF, tolueno, agua, o mezclas de los mismos), y opcionalmente en presencia de un catalizador de transferencia de fases (por ejemplo, cloruro de tricaprilil-metilamonio). Las bases preferidas incluyen hidróxido sódico, y los disolventes preferidos incluyen agua. La reacción se realiza ventajosamente con compuestos de fórmula XLIV, en la que R^{1a} representa -S(O)_{2}R^{9} (por ejemplo, en la que R^{9} representa fenilo opcionalmente sustituido, tal como 2- ó 4-fluorofenilo, 2- ó 4-clorofenilo, 4-bromofenilo, 4-metilfenilo, 4-metoxifenilo, 2- ó 4-nitrofenilo, 2,4,6-trimetilfenilo). El uso de tales derivados bencenosulfonílicos sustituidos en el anillo puede tener la ventaja de que la purificación del compuesto resultante de fórmula XLII se puede realizar de forma más sencilla (por ejemplo, requiriendo solamente una simple etapa de recristalización).

Los compuestos de fórmulas XLIII y XLIV también se pueden hacer reaccionar juntos de esta manera en presencia de agua, a fin de dar un procedimiento directo, "de una cazuela", que proporcione un compuesto de fórmula XXXIX. Tales reacciones "de una cazuela" se pueden llevar a cabo, por ejemplo, usando una mezcla de reacción bifásica que comprende una disolución de XLIII y XLIV en un disolvente orgánico (por ejemplo, tolueno), y en una disolución acuosa de una base (por ejemplo, hidróxido sódico). Como alternativa, la disolución acuosa de la base se puede cambiar, después de que la formación del compuesto intermedio de fórmula XLII esté terminada, por una disolución acuosa de un ácido (por ejemplo, un ácido prótico o un ácido de Lewis). Cualquiera de las etapas de reacción en tales mezclas bifásicas se puede llevar a cabo en presencia de un catalizador de transferencia de fases adecuado.

Los compuestos de fórmula XLII, que tienen un enriquecimiento enantiómero (o diastereómero) en los centros quirales identificados anteriormente, se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula XLIV, como se define aquí anteriormente, con un compuesto de fórmula XLIII, como se define aquí anteriormente, que tiene un enriquecimiento enantiómero en el átomo de carbono al que está unido R^{43}. Los expertos en la técnica se darán cuenta que esto conducirá a más cantidad del isómero o isómeros requeridos para la elaboración adicional de compuestos de fórmula I.

Los compuestos de fórmula XLII se pueden preparar alternativamente haciendo reaccionar un compuesto de fórmula XXXVIII, como se define aquí anteriormente, con un agente oxidante adecuado. Las condiciones adecuadas para esta oxidación incluyen, por ejemplo, hacer reaccionar entre -25ºC y la temperatura de reflujo con un peróxido o perácido adecuado (por ejemplo, peróxido de hidrógeno, hidroperóxido de terc-butilo, o mCPBA), opcionalmente en presencia de un disolvente apropiado (por ejemplo, diclorometano, t-butanol, nitrometano, tolueno, agua, o mezclas de los mismos), un catalizador adecuado (por ejemplo, un ácido prótico, un ácido de Lewis, o un complejo metálico capaz de formar un aducto con peróxido, tal como metiltrioxorrenio (VII), o una combinación de wolframato de sodio y ácido (aminometil)fosfónico), y/o en otros aditivos apropiados (por ejemplo: en el caso de oxidaciones llevadas a cabo con metiltrioxorrenio (VII) y peróxido de hidrógeno, un aditivo básico tal como piridina o pirazol; y en el caso de oxidaciones con wolframato de sodio y peróxido de hidrógeno, un catalizador de transferencia de fases tal como hidrogenosulfato de metiltri-n-octilamonio). En las solicitudes de patentes EP-A-10380085 y WO 98/33786 A1, cuyas descripciones se incorporan aquí como referencia, se describen realizaciones particulares de esta oxidación. Cuando la oxidación se lleva a cabo en presencia tanto de un catalizador como de agua, una realización de la reacción implica una conversión en "una cazuela" del compuesto de fórmula XXXVIII en un compuesto de fórmula XXXIX, como se define aquí anteriormente. Esta reacción transcurre vía la hidrólisis catalizada del compuesto intermedio de fórmula XLII.

Los compuestos de fórmula XLII, en la que las dos cadenas epoxídicas no son idénticas (por ejemplo, cuando R^{41} y R^{42} no son idénticos), se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula XLIII, como se define aquí anteriormente, con un compuesto de fórmula XLV,

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en la que el enlace ondulado indica una estereoquímica opcional R-, S-, o R- y S- mixta en el átomo de carbono asimétrico, y R^{1a}, R^{42}, R^{44} y R^{46} son como se definen aquí anteriormente, por ejemplo en condiciones descritas aquí anteriormente para la síntesis de compuestos simétricos de fórmula XLII.

Los compuestos de fórmula XLV se pueden preparar haciendo reaccionar uno o más equivalentes de un compuesto de fórmula XLIV, como se define aquí anteriormente, con un equivalente de un compuesto de fórmula XLIII, por ejemplo en condiciones como se describen aquí anteriormente para la reacción entre estos dos compuestos.

Los compuestos de fórmula XLV se pueden preparar alternativamente oxidando un compuesto correspondiente de fórmula XLVI,

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en la que el enlace ondulado indica geometría opcional E-, Z-, o E- y Z- mixta alrededor del doble enlace, y R^{1a}, R^{42}, R^{44} y R^{46} son como se definen aquí anteriormente, por ejemplo en condiciones como se describen aquí anteriormente para la síntesis de compuestos de fórmula XLII.

Los compuestos de fórmula I también se pueden preparar, ventajosamente, mediante ciclación deshidratante de compuesto de fórmula XLVII,

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en la que A, B, G, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{41} a R^{46} son como se definen aquí anteriormente, por ejemplo en presencia de un agente deshidratante adecuado (tal como: un ácido fuerte (por ejemplo, ácido sulfúrico (por ejemplo, ácido sulfúrico concentrado), ácido metanosulfónico (por ejemplo, ácido metanosulfónico anhidro) y similar; un anhídrido de ácido tal como anhídrido acético o anhídrido trifluorometanosulfónico; P_{2}O_{5} en ácido metanosulfónico; un agente halogenante a base de fósforo, tal como P(O)Cl_{3}, PCl_{3} o PCl_{5}; y cloruro de tionilo).

Este procedimiento de ciclación se puede llevar a cabo en presencia de un sistema disolvente orgánico adecuado, sistema disolvente el cual no debe reaccionar químicamente de forma significativa con, o no debe dar lugar significativamente a cambios estereoquímicos en, los agentes reaccionantes o el producto una vez formado, o no debe dar lugar significativamente a otras reacciones secundarias. Los sistemas disolventes preferidos incluyen hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, tolueno o xileno).

El procedimiento de ciclación se puede llevar a cabo a temperatura elevada (por ejemplo, hasta la temperatura de reflujo del sistema disolvente pertinente, o a mayor temperatura si se emplea un sistema a presión). De forma clara, los tiempos de reacción y temperaturas de reacción apropiados dependen del sistema de disolvente que se emplee, así como de los agentes reaccionantes que se usen y del compuesto que se va a formar, pero estos se pueden determinar de forma habitual por la persona experta.

Los compuestos de fórmula XLVII se pueden preparar ventajosamente haciendo reaccionar un compuesto de fórmula XLVIII,

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en la que los enlaces ondulados indican estereoquímica opcional R-, S-, o R- y S- mixta en los átomos de carbono asimétricos, y R^{1} y R^{41} a R^{46} son como se definen aquí anteriormente, con un compuesto de fórmula XXIV como se define aquí anteriormente. Esta reacción se puede llevar a cabo a una temperatura entre la temperatura ambiente y la de reflujo de cualquier disolvente que se emplee. Los sistemas de disolventes adecuados que se pueden emplear incluyen sistemas de disolventes orgánicos, sistemas los cuales no deben reaccionar químicamente de forma significativa con, o no deben dar lugar significativamente a cambios estereoquímicos en, los agentes reaccionantes o en los productos una vez formados, o no deben dar lugar significativamente a otras reacciones secundarias. Los sistemas de disolventes preferidos incluyen alcoholes de alquilo inferior (particularmente alcoholes primarios (por ejemplo, etanol)), opcionalmente en presencia de agua, IMS, hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, tolueno), o mezclas de los mismos.

Los compuestos de fórmula XXIV se pueden preparar como se describe aquí. Los compuestos de fórmula XLVIII se pueden preparar según o por analogía con los procedimientos descritos aquí con relación a la preparación de compuestos de fórmula XLII.

La formación de compuestos de fórmula XLVII también se puede realizar usando compuestos de fórmula XLVIII que tienen enriquecimiento enantiómero (o diastereómero) en los centros quirales identificados anteriormente aquí. El uso de tales compuestos enriquecidos enantiómeramente (o diastereómeramente) de fórmula XLVIII, en la formación de compuestos de fórmula XLVII, puede tener la ventaja de que se obtenga una mayor proporción del producto diólico en una forma (por ejemplo, la forma trans) que facilite la ciclación subsiguiente, conduciendo a un mayor rendimiento de compuestos de fórmula I.

La formación de compuestos de fórmula XLVII se lleva a cabo preferiblemente usando compuestos de fórmula XLVIII, en la que R^{1} representa R^{1a}, en la que R^{1a} es como se define aquí anteriormente. La formación de compuestos de fórmula XLVII se lleva a cabo más preferiblemente usando compuestos de fórmula XLVIII, en la que R^{1} representa-S(O)_{2}R^{9} (por ejemplo, en la que R^{9} representa fenilo opcionalmente sustituido, tal como 2- ó 4-fluorofenilo, 2- ó 4-clorofenilo, 4-bromofenilo, 4-metilfenilo, 4-metoxifenilo, 2- ó 4-nitrofenilo, 2,4,6-trimetilfenilo, y, especialmente, fenilo no sustituido).

Los compuestos preferidos de fórmula XXIV incluyen aquellos en los que:

G representa CH;

A representa un enlace directo;

B representa un enlace directo;

R^{2} representa H o alquilo C_{1-6};

R^{3} representa H o alquilo C_{1-6};

R^{4} está ausente o representa uno a tres grupos halo, metilo, metoxi o nitro, especialmente 2- o 4-fluoro, 2- o 4-cloro, 4-bromo, 4-metilo, 2,4,6-trimetilo, 4-metoxi, o 2- o 4-nitro.

Se ha encontrado sorprendentemente que, cuando los compuestos de fórmula I se forman usando este procedimiento (es decir, vía los compuestos de fórmula XLVII), el empleo de derivados de fórmula XLVIII, en la que R^{1} representa R^{1a} (por ejemplo, en la que R^{1a} representa bencenosulfonilo opcionalmente sustituido, tal como se describe anteriormente), y de derivados de tipo bencilamínicos de fórmula XXIV (tales como los descritos anteriormente), puede tener la ventaja de que, en el compuesto resultante de fórmula I, la presencia del grupo R^{1a} (por ejemplo -S(O)_{2}
R^{9}) y/o del grupo de tipo bencilamínico permite la sustitución directa y fácil de ese o de esos grupos por otros grupos R^{1}, y/o fragmentos, según sea apropiado,

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por ejemplo empleando reacciones que son parecidas a las reacciones de "desprotección" (véase más abajo), y realizando subsiguientemente reacciones de acoplamiento (véanse, por ejemplo, las etapas (a), (c), (d) y (e) del procedimiento). Se ha encontrado que, si se emplean esos derivados bencenosulfonílicos de fórmula XLVIII y los derivados de tipo bencilamínico de fórmula XXIV, las etapas de sustitución subsiguientes se pueden realizar de forma más sencilla (por ejemplo, permitiendo el uso de condiciones de reacción más suaves).

A este respecto, ciertos compuestos de la invención se pueden emplear adicionalmente como intermedios, útiles en la fabricación de otros compuestos de la invención. Tales compuestos incluyen, pero no se limitan a, compuestos de fórmula I en la que:

R^{1} representa -S(O)_{2}R^{9}, en la que R^{9} representa fenilo opcionalmente sutituido, tal como 2- o 4-fluorofenilo, 2- o 4-clorofenilo, 4-bromofenilo, 4-metilfenilo, 4-metoxifenilo, 2- o 4-nitrofenilo, 2,4,6-trimetilfenilo y, especialmente, fenilo no sustituido;

R^{41} a R^{46} representan todos H;

G representa CH;

A representa un enlace directo;

B representa un enlace directo;

R^{2} representa H o alquilo C_{1-6};

R^{3} representa H o alquilo C_{1-6};

Los compuestos de fórmula I que se pueden emplear, en particular, como intermedios incluyen, pero no se limitan a, aquellos en los que:

R^{2} y R^{3} representan ambos H;

R^{4} está ausente; y/o

R^{9} representa fenilo no sustituido.

Adicionalmente, los compuestos de fórmula I, en la que:

R^{41} a R^{46} representan todos H;

R^{1} representa alquilo C_{1-4} de cadena lineal o ramificada (por ejemplo, alquilo C_{1-3}, tal como metilo) terminado con C(O)R^{5a} o -N(H)C(O)OR^{10b};

R^{5a} y R^{10b} representan independientemente alquilo C_{2-6} de cadena lineal o ramificada (por ejemplo, alquilo C_{3-5}, como butilo (por ejemplo, t-butilo));

R^{2} representa H o OH;

R^{3} representa H;

A representa alquileno C_{1} o alquileno C_{2} lineal;

B representa -Z-, -Z-N(H)- o -Z-O- (en cuyos últimos dos grupos, Z está unido al átomo de carbono que soporta a R^{2} y a R^{3}, y representa alquileno C_{1} o alquileno C_{2} lineal);

G representa CH; y

R^{4} es un único grupo ciano en la posición para con relación a B,

se pueden preparar mediante un procedimiento que comprende las etapas de:

(i): eliminar el grupo -SO_{2}R^{9} a partir de un compuesto de fórmula I, en la que R^{1} representa -S(O)_{2}R^{9}, en el que R^{9} representa fenilo opcionalmente sustituido, R^{41} a R^{46} representan todos H, G representa CH, A y B representan ambos enlaces directos, R^{2} y R^{3} representan independientemente H o alquilo C_{1-6}, y R^{4} está ausente o representa uno a tres grupos halo, metilo, metoxi o nitro, especialmente 2- ó 4-fluoro, 2- ó 4-cloro, 4-bromo, 4-metilo, 2,4,6-trimetilo, 4-metoxi, o 2- ó 4-nitro, para proporcionar un compuesto de fórmula II como se define aquí anteriormente, en la que R^{41} a R^{46} representan todos H, G representa CH, A y B representan ambos enlaces directos, R^{2} y R^{3} representan independientemente H o alquilo C_{1-6}, y R^{4} está ausente o representa uno a tres grupos halo, metilo, metoxi o nitro, especialmente 2- ó 4-fluoro, 2- ó 4-cloro, 4-bromo, 4-metilo, 2,4,6-trimetilo, 4-metoxi, o 2- ó 4-nitro, por ejemplo usando condiciones estándares de desprotección (por ejemplo, en presencia de un agente de desprotección estándar (tal como un ácido halohídrico (por ejemplo, HBr, especialmente HBr acuoso concentrado) o un agente reductor tal como LiAlH_{4}), a la temperatura ambiente o por encima de ella (por ejemplo, a reflujo), con o sin presencia de un disolvente;

(ii): hacer reaccionar el compuesto resultante de fórmula II con un compuesto de fórmula III, como se define aquí anteriormente, en la que R^{1} representa alquilo C_{1-4} de cadena lineal o ramificada (por ejemplo alquilo C_{1-3}, tal como metilo) terminado con C(O)R^{5a} o -N(H)C(O)OR^{10b}, en los que R^{5a} y R^{10b} representan independientemente alquilo C_{2-6} de cadena lineal o ramificada (por ejemplo, alquilo C_{3-5}, tal como butilo (por ejemplo t-butilo)), para formar un compuesto de fórmula I en la que R^{1} representa alquilo C_{1-4} de cadena lineal o ramificada (por ejemplo, alquilo C_{1-3}, tal como metilo) terminado con C(O)R^{5a} o -N(H)C(O)OR^{10b}, R^{5a} y R^{10b} representan independientemente alquilo C_{2-6} de cadena lineal o ramificada (por ejemplo, alquilo C_{3-5}, tal como butilo (por ejemplo t-butilo)), R^{41} a R^{46} representan todos H, G representa CH, A y B representan ambos un enlace directo, R^{2} y R^{3} representan independientemente H o alquilo C_{1-6}, y R^{4} está ausente o representa uno o tres grupos halo, metilo, metoxi o nitro, especialmente 2- ó 4-fluoro, 2- ó 4-cloro, 4-bromo, 4-metilo, 2,4,6-trimetilo, 4-metoxi, o 2- ó 4-nitro, por ejemplo en condiciones descritas aquí anteriormente (véase, por ejemplo, el procedimiento (a)), por ejemplo en presencia de un disolvente adecuado (por ejemplo agua, un alcohol de alquilo inferior, acetonitrilo, o mezclas de los mismos) y en una base apropiada (por ejemplo, bicarbonato sódico o carbonato potásico);

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(iii): eliminar el fragmento del compuesto resultante de fórmula I para proporcionar un compuesto de fórmula VII, en la que R^{1} representa alquilo C_{1-4} de cadena lineal o ramificada (por ejemplo, alquilo C_{1-3}, tal como metilo) terminado con C(O)R^{5a} o -N(H)C(O)OR^{10b}, R^{5a} y R^{10b} representan independientemente alquilo C_{2-6} de cadena lineal o ramificada (por ejemplo, alquilo C_{3-5}, tal como butilo (por ejemplo, t-butilo)), y R^{41} a R^{46} representan todos H, por ejemplo en condiciones de desprotección apropiadas, tal como hidrogenación en presencia de un catalizador de paladio soportado (por ejemplo, Pd/C), por ejemplo a temperatura ambiente en presencia de un disolvente adecuado (por ejemplo, un alcohol de alquilo inferior, tal como etanol)); y

(iv): hacer reaccionar el compuesto resultante de fórmula VII con un compuesto de fórmula VIII como se define aquí anteriormente, en la que R^{2} representa H u OH, R^{3} representa H, A representa alquileno C_{1} o alquileno lineal C_{2}, B representa -Z-, -Z-N(H)- o -Z-O- (en cuyos dos últimos grupos, Z está unido al átomo de carbono que soporta a R^{2} y a R^{3}, y representa alquileno C_{1} o alquileno lineal C_{2}), G representa CH, y R^{4} es un único grupo ciano en la posición para con relación a B, y L^{2} representa, por ejemplo, arenosulfonato (por ejemplo, toluenosulfonato), por ejemplo en condiciones descritas aquí anteriormente (véase, por ejemplo, el procedimiento (d)), tal como entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo, en presencia de una base adecuada (por ejemplo, carbonato de potasio) y en un disolvente orgánico apropiado (por ejemplo, un alcohol de alquilo inferior), tal como etanol).

La persona experta observará que, si se desea, las etapas anteriores se pueden realizar en un orden diferente al dado anteriormente, para proporcionar los compuestos pertinentes de fórmula I. Por ejemplo, las etapas (iii) y (iv) se pueden llevar a cabo antes que las etapas (i) y (ii). Como alternativa, las etapas (i) y (iii) (en cualquier orden) se pueden completar antes de que se lleven a cabo las etapas (ii) y (iv) (en cualquier orden). Sin embargo, se prefiere que las etapas se realicen en el orden establecido anteriormente.

El procedimiento de obtención de los compuestos de fórmula I a partir de los compuestos de fórmulas XLVIII y XXIV (es decir, vía los compuestos de fórmula XLVII) puede tener la ventaja de que los sistemas anulares de oxabispidina se pueden formar usando un menor número de etapas que los métodos descritos en la técnica anterior, y, particularmente, evita el uso de compuestos que contienen mercurio (eliminando de ese modo la producción de un desecho tóxico que contiene mercurio). Este procedimiento ofrece una ruta sintética conveniente para los compuestos oxabispidínicos clave, y permite la protección diferencial en los átomos de nitrógeno.

Además, este procedimiento puede tener la ventaja de que los compuestos que comprenden el anillo oxabispidínico se pueden preparar en menos tiempo, más convenientemente, y/o a un coste menor que cuando se preparan en procedimientos descritos en la técnica anterior.

Los compuestos de fórmulas III, V, VI, XI, XII, XIII, XVI, XVII, XVIII, XIX, XXI, XXII, XXIV, XXV, XXVII, XXVIII, XXIX, XXX, XXXA, XXXB, XXXC, XXXD, XXXE, XXXF, XXXG, XXXI, XXXII, XXXIIIA, XXXIIIB, XXXIVA, XXXIVB, XXXV, XXXVI, XLI, XLIII, XLIV y XLVI, y sus derivados, están comercialmente disponibles, son conocidos en la bibliografía, o se pueden obtener mediante analogía con los procedimientos descritos aquí, o mediante procedimientos sintéticos convencionales, según técnicas estándares, a partir de materiales de partida fácilmente disponibles, usando reactivos y condiciones de reacción apropiados.

Los sustituyentes sobre el grupo arílico (por ejemplo fenílico) y (si es apropiado) heterocíclico, en los compuestos definidos aquí, se pueden convertir en otros sustituyentes reivindicados, usando técnicas bien conocidas por los expertos en la técnica. Por ejemplo, el hidroxi se puede convertir en alcoxi; el fenilo se puede halogenar para dar halofenilo; el nitro se puede reducir para dar amino; el halo se puede sustituir por ciano; etc.

La persona experta también observará que diversas interconversiones y transformaciones de sustituyentes o grupos funcionales estándares, en ciertos compuestos de fórmula I, proporcionarán otros compuestos de fórmulas I. Por ejemplo, el grupo carbonilo se puede reducir a hidroxi o a alquileno; y el grupo hidroxi se puede convertir en halo.

Los compuestos de la invención se pueden aislar de sus mezclas de reacción usando técnicas convencionales.

Los expertos en la técnica observarán que, en el procedimiento descrito anteriormente, los grupos funcionales de los compuestos intermedios se pueden proteger, o pueden necesitar que sean protegidos, mediante grupos protectores.

Los grupos funcionales que es deseable proteger incluyen hidroxi, amino y ácido carboxílico. Los grupos protectores adecuados para hidroxi incluyen grupos trialquilsililo y diarilalquilsililo (por ejemplo, terc-butildimetilsililo, terc-butildifenilsililo o trimetilsililo), grupos tetrahidropiranilo y alquilcarbonilo (por ejemplo, grupos metil- y etilcarbonilo). Los grupos protectores adecuados para amino incluyen bencilo, sulfonamido (por ejemplo bencenosulfonamido), terc-butiloxicarbonilo, 9-fluorenil-metoxicarbonilo o benciloxicarbonilo. Los grupos protectores adecuados para amidino y guanidino incluyen benciloxicarbonilo. Los grupos protectores adecuados para ácido carboxílico incluyen ésteres de alquilo C_{1-6} o de bencilo.

La protección y desprotección de los grupos funcionales puede tener lugar antes o después de cualquiera de las etapas de reacción descritas aquí anteriormente.

Los grupos protectores se pueden eliminar según técnicas que son bien conocidas por los expertos en la técnica, y que se describen en lo sucesivo. Por ejemplo, se ha encontrado que la eliminación de un grupo -SO_{2}R^{9}, a partir de un anillo oxabispidínico, puede tener lugar convenientemente empleando un ácido fuerte apropiado, tal como un ácido halohídrico (especialmente HBr), por ejemplo como se describe aquí anteriormente.

El uso de grupos protectores se describe completamente en "Protective Groups in Organic Chemistry", editado por J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973), y "Protective Groups in Organic Synthesis", 3ª edición, T.W. Greene y P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience (1999).

La persona experta en la técnica observará que, a fin de obtener compuestos de la invención de una manera alternativa y, en algunas ocasiones, más conveniente, las etapas individuales del procedimiento mencionadas aquí se pueden realizar en un orden diferente, y/o las reacciones individuales se pueden realizar en una etapa diferente en la ruta global (es decir, los sustituyentes se pueden añadir a, y/o las transformaciones químicas se pueden realizar sobre, diferentes intermedios a aquellos asociados aquí anteriormente con una reacción particular). Esto dependerá, entre otros, de factores tales como la naturaleza de los otros grupos funcionales presentes en un sustrato particular, de la disponibilidad de los intermedios clave, y de la estrategia de grupos protectores (si los hay) a adoptar. Claramente, el tipo de química implicada influirá en la elección del reactivo que se use en dichas etapas sintéticas, en la necesidad y tipo de grupos protectores que se empleen, y en la secuencia para lograr la síntesis.

Los expertos en la técnica también observarán que, aunque ciertos derivados protegidos de los compuestos de fórmula I, que se pueden obtener antes de una etapa final de desprotección, pueden no poseer actividad farmacológica como tal, se pueden administrar parenteral u oralmente y después se pueden metabolizar en el cuerpo para formar compuestos de la invención que son farmacológicamente activos. Por lo tanto, tales derivados se pueden describir como "profármacos". Además, ciertos compuestos de fórmula I pueden actuar como profármacos de otros compuestos de fórmula I.

Todos los profármacos de los compuestos de fórmula I están incluidos en el alcance de la invención.

Algunos de los intermedios citados aquí anteriormente son nuevos. Según un aspecto adicional de la invención, se proporciona de este modo: (a) un compuesto de fórmula II, como se define aquí anteriormente, o un derivado protegido del mismo, opcionalmente en forma de una sal y/o un solvato; (b) un compuesto de fórmula IV, como se define aquí anteriormente, o un derivado protegido del mismo; (c) un compuesto de fórmula VII, como se define aquí anteriormente, o un derivado protegido del mismo (con la condición de que R^{1} no represente -S(O)_{2}R^{9}, en el que R^{9} representa fenilo no sustituido). Los compuestos preferidos de fórmula VII incluyen aquellos en los que R^{1} no representa C(O)OR^{7}, en el que R^{7} es terc-butilo; (d) un compuesto de fórmula X, como se define aquí anteriormente, o un derivado protegido del mismo; (e) un compuesto de fórmula XIV, como se define aquí anteriormente, o un derivado protegido del mismo; (f) un compuesto de fórmula XV, como se define aquí anteriormente, o un derivado protegido del mismo; (g) un compuesto de fórmula XX, como se define aquí anteriormente, o un derivado protegido del mismo; (h) un compuesto de fórmula XXIII, como se define aquí anteriormente, o un derivado protegido del mismo, con la condición de que L^{2} no represente yodo; (i) un compuesto de fórmula XXXIX, o un derivado protegido del mismo; y (j) un compuesto de fórmula XLII, o un derivado protegido del mismo.

Los compuestos preferidos de fórmula II incluyen aquellos en los que:

R^{41} a R^{46} representan todos H;

G representa CH;

A representa un enlace directo;

B representa un enlace directo;

R^{2} representa H o alquilo C_{1-6};

R^{3} representa H o alquilo C_{1-6}; y/o

R^{4} está ausente o representa uno a tres grupos halo, metilo, metoxi o nitro.

Los compuestos particularmente preferidos de fórmula II incluyen aquellos en los que:

R^{2} y R^{3} representan ambos H, y R^{4} está ausente, opcionalmente en forma de una sal de sulfato, de hemisulfato o, especialmente, una sal de hidrocloruro (tal como un dihidrocloruro), sal la cual es opcionalmente un hidrato (por ejemplo, un hemihidrato).

Los compuestos preferidos de fórmula VII incluyen aquellos que no son:

9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-carboxilato de terc-butilo.

Los compuestos preferidos de fórmula XLVII incluyen aquellos en los que el grupo R^{1} y el grupo

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son diferentes, y como tales incluyen aquellos compuestos de fórmula XLVII en la que:

R^{1} representa -C(O)XR^{7}, -C(O)N(R^{8})R^{5d} o -S(O)_{2}R^{9} (en los que X, R^{5d}, R^{7}, R^{8} y R^{9} son como se definen aquí anteriormente);

R^{2} y R^{3} no representan juntos =O cuando A representa un enlace directo.

Los compuestos particularmente preferidos de fórmula XLVII incluyen aquellos en los que

R^{1} representa -S(O)_{2}R^{9}, en el que R^{9} representa arilo (tal como fenilo, particularmente fenilo no sustituido);

G representa CH;

A representa un enlace directo;

B representa un enlace directo;

R^{2} representa H o alquilo C_{1-6};

R^{3} representa H o alquilo C_{1-6};

R^{4} está ausente o representa uno a tres grupos halo, metilo, metoxi o nitro, especialmente 2- ó 4-fluoro, 2- ó 4-cloro, 4-bromo, 4-metilo, 2,4,6-trimetilo, 4-metoxi, o 2- ó 4-nitro.

Uso médico y farmacéutico

Los compuestos de la invención son útiles debido a que poseen actividad farmacológica. Por lo tanto, están indicados como productos farmacéuticos.

De este modo, según un aspecto adicional de la invención, se proporcionan compuestos de la invención para uso como productos farmacéuticos.

En particular, los compuestos de la invención muestran actividad electrofisiológica miocárdica, por ejemplo según se demuestra en el ensayo descrito a continuación.

De este modo, es de esperar que los compuestos de la invención sean útiles tanto en la profilaxis como en el tratamiento de arritmias, y en particular arritmias auriculares y ventriculares.

De este modo, los compuestos de la invención están indicados en el tratamiento o profilaxis de enfermedades cardíacas, o en indicaciones relacionadas con enfermedades cardíacas, en las que se cree que las arritmias desempeñan un papel principal, incluyendo cardiopatía isquémica, ataque fulminante al corazón, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca, cirugía cardíaca y sucesos tromboembólicos.

En el tratamiento de arritmias, se ha encontrado que los compuestos de la invención retrasan selectivamente la repolarización cardíaca, prolongando de este modo el intervalo QT, y, en particular, muestran actividad de clase III. Aunque se ha encontrado que los compuestos de la invención muestran actividad de clase III en particular, en el tratamiento de arritmias, su modo o modos de actividad no está o están necesariamente restringidos a esta cla-
se.

Según un aspecto adicional de la invención, se proporciona un método de tratamiento de una arritmia, método el cual comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención a una persona que sufre o es susceptible a tal patología.

Preparaciones farmacéuticas

Los compuestos de la invención se administrarán normalmente de forma oral, subcutánea, intravenosa, intraarterial, transdérmica, intranasal, mediante inhalación, o mediante cualquier otra vía parenteral, en forma de preparaciones farmacéuticas que comprenden el ingrediente activo como una base libre o como una sal de adición de ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos, en una forma de dosificación farmacéuticamente aceptable. Dependiendo del trastorno y del paciente a tratar, así como de la vía de administración, las composiciones se pueden administrar a dosis varia-
bles.

Los compuestos de la invención también se pueden combinar con cualesquiera otros fármacos útiles en el tratamiento de arritmias y/o de otros trastornos cardiovasculares.

Según un aspecto adicional de la invención, se proporciona de este modo una formulación farmacéutica que incluye un compuesto de la invención en mezcla con un coadyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

Las dosis diarias adecuadas de los compuestos de la invención, en el tratamiento terapéutico de seres humanos, son alrededor de 0,005 a 25,0 mg/kg de peso corporal en la administración oral, y alrededor de 0,005 a 10,0 mg/kg de peso corporal en la administración parenteral. Los intervalos preferibles de dosis diarias de los compuestos de la invención, en el tratamiento terapéutico de seres humanos, son alrededor de 0,005 a 10,0 mg/kg de peso corporal en la administración oral, y alrededor de 0,005 a 5,0 mg/kg de peso corporal en la administración parenteral.

Los compuestos de la invención tienen la ventaja de que son eficaces frente a arritmias cardíacas.

Los compuestos de la invención también pueden tener la ventaja de que pueden ser más eficaces, menos tóxicos, pueden tener un intervalo más amplio de actividad (incluyendo cualquier combinación de actividad de clase I, clase II, clase III y/o clase IV (especialmente actividad de clase I y/o clase IV, además de la actividad de clase III)), pueden ser más potentes, pueden actuar de forma más prolongada, pueden producir menores efectos secundarios (incluyendo una menor incidencia de proarritmias tales como taquicardias ventriculares polimorfas en entorchado), se pueden absorber más fácilmente, o pueden tener otras propiedades farmacológicas útiles con respecto a los compuestos conocidos en la técnica anterior.

Ensayos biológicos

Ensayo A

Efectos electrofisiológicos principales en cobayas anestesiados

Se usaron cobayas que pesan entre 660 y 1100 g. Estos animales se alojaron en jaulas durante al menos una semana antes del experimento, y tuvieron un acceso libre a comida y agua durante ese período.

La anestesia se indujo mediante una inyección intraperitoneal de pentobarbital (40 a 50 mg/kg), y se introdujeron catéteres en una arteria carótida (para el registro de la tensión arterial y para la toma de muestras) y en una vena yugular (para las infusiones de fármaco). Se colocaron electrodos de aguja en las extremidades, para el registro de los ECG (derivación II). Se colocó un termistor en el recto, y el animal se colocó en una almohadilla calefactora, ajustada a una temperatura rectal entre 37,5 y 38,5ºC.

Se realizó una traqueotomía, y el animal se ventiló artificialmente con aire ambiente mediante el uso de un pequeño ventilador para animales, ajustado para mantener los gases de la sangre dentro del intervalo normal para la especie. A fin de reducir las influencias neurovegetativas, se cortaron en el cuello ambos nervios vagos, y se administraron intravenosamente 0,5 mg/kg de propanolol, 15 minutos antes del comienzo del experimento.

El epicardio ventricular izquierdo se expuso mediante una toracotomía del lado izquierdo, y se aplicó a la pared libre ventricular izquierda un electrodo de succión diseñado por el experimentador, para registrar el potencial de acción monofásico (MAP). El electrodo se mantuvo en la posición en tanto que se pudo registrar una señal aceptable; de otro modo, se movió a una nueva posición. Se pinzó a la aurícula izquierda un electrodo bipolar para la estimulación. La estimulación (2 ms de duración, dos veces el umbral diastólico) se realizó con un estimulador de corriente constante diseñado por el experimentador. El corazón se estimuló a una frecuencia justo por encima de la velocidad sinusal normal durante 1 minuto cada quinto minuto durante el estudio.

Se registraron la tensión arterial, la señal de MAP y el ECG de derivación II en un aparato de registro con chorro de tinta Mingograph (Siemens-Elema, Suecia). Todas las señales se recogieron (frecuencia de la toma de muestras 1000 Hz) en un PC durante los últimos 10 segundos de cada secuencia de estimulación, y los últimos 10 segundos del siguiente minuto del ritmo sinusal. Las señales se procesaron usando un programa realizado por el experimentador y desarrollado para la adquisición y análisis de señales fisiológicas medidas en animales experimentales (véase Axenborg y Hirsch, Comput. Methods Programs Biomed. 41, 55 (1993)).

El procedimiento de ensayo consistió en tomar dos registros de control basales, 5 minutos entre sí, tanto durante la estimulación como durante el ritmo sinusal. Después del segundo registro de control, se infundió la primera dosis de la sustancia de ensayo en un volumen de 0,2 ml en el catéter de la vena yugular durante 30 segundos. Tres minutos más tarde, se comenzó la estimulación y se realizó un nuevo registro. Cinco minutos después de la dosis previa, se administró la siguiente dosis de sustancia de ensayo. Se suministraron seis a diez dosis consecutivas durante cada experimento.

Análisis de los datos

De las numerosas variables medidas en este análisis, se seleccionaron tres como las más importantes para la comparación y selección de los compuestos activos. Las tres variables seleccionadas fueron la duración de MAP al 75 por ciento de repolarización durante la estimulación, el tiempo de transmisión auriculoventricular (AV) (definido como el intervalo entre el pulso de la estimulación auricular y el comienzo del MAP ventricular) durante la estimulación, y el ritmo cardíaco (definido como el intervalo RR durante el ritmo sinusal). Se midieron la tensión arterial sistólica y diastólica a fin de juzgar el estatus hemodinámico del animal anestesiado. Además, se comprobó el ECG para determinar arritmias y/o cambios morfológicos.

La media de los dos registros de control se ajustó a cero, y los efectos registrados después de las dosis consecutivas de la sustancia de ensayo se expresaron como cambios en porcentaje de este valor. Representando estos valores en porcentaje frente a la dosis acumulada administrada antes de cada registro, fue posible construir las curvas de dosis y respuesta. De esta forma, cada experimento generó tres curvas de dosis y respuesta, una para la duración de MAP, una para el tiempo de transmisión AV y una para la frecuencia sinusal (intervalo de RR). Se calculó una curva media de todos los experimentos realizados con una sustancia de ensayo, y se derivaron valores de potencia a partir de la curva media. Todas las curvas de dosis y respuesta en estos experimentos se construyeron mediante conexión lineal de los puntos de los datos obtenidos. La dosis acumulada, prolongando la duración de MAP en un 10% a partir de la línea base, se usó como un índice para determinar la potencia electrofisiológica de clase III del agente bajo investigación (D_{10}).

Ensayo B

Fibroblastos de ratón tratados con glucocorticoides, como un modelo para detectar bloqueantes de la corriente K rectificadora retrasada

La IC50, para el bloqueo del canal de K, se determinó usando un método de identificación sistemática basado en placas de microtitulación, basándose en cambios del potencial de membrana de fibroblastos de ratón tratados con glucocorticoides. El potencial de membrana de fibroblastos de ratón tratados con glucocorticoides se midió usando fluorescencia del colorante bisoxonol DiBac_{4(3)}, que se podría detectar de forma fiable usando un lector de placas formador de imágenes mediante láser de fluorescencia (FLIPR). La expresión de un canal de potasio rectificador retrasado se indujo en fibroblastos de ratón mediante exposición durante 24 horas al glucocorticoide dexametasona (5 \muM). El bloqueo de estos canales de potasio despolarizó los fibroblastos, dando como resultado una fluorescencia aumentada de DiBac_{4(3)}.

Los fibroblastos ltk de ratón (células L) se adquirieron de la American Type Culture Collection (ATCC, Manassa, VA), y se cultivaron en medio Eagle modificado de Dulbecco, suplementado con suero fetal de ternera (5% vol/vol), penicilina (500 unidades/ml), estreptomicina (500 \mug/ml) y L-alanina-L-glutamina (0,862 mg/ml). Las células se hicieron pasar cada 3-4 días usando tripsina (0,5 mg/ml en disolución salina tamponada con fosfato libre de calcio, Gibco BRL). Tres días antes de los experimentos, la suspensión celular se pipeteó en placas de 96 pocillos de plástico negro, de fondo claro (Costar), a 25.000 células/pocillo.

La sonda de fluorescencia DiBac_{4(3)} (sondas moleculares DiBac) se usó para medir el potencial de membrana. La sonda DiBac_{4(3)} absorbe de forma máxima a 488 nM, y emite a 513 nM. La sonda DiBac_{4(3)} es un bisoxonol, y de este modo está cargada negativamente a pH 7. Debido a su carga negativa, la distribución de DiBac_{4(3)} a través de la membrana depende del potencial transmembránico: si la célula se despolariza (es decir, el interior de la célula se hace menos negativo con relación al exterior de la célula), la concentración de DiBac_{4(3)} en el interior de la célula aumenta, debido a fuerzas electrostáticas. Una vez en el interior de la célula, las moléculas de DiBac_{4(3)} se pueden unir a lípidos y proteínas, lo que provoca un aumento en la emisión de fluorescencia. De este modo, una despolarización se reflejará como un incremento en la fluorescencia de DiBac_{4(3)}. El cambio en la fluorescencia de DiBac_{4(3)} se detectó mediante un FLIPR.

Antes de cada experimento, las células se lavaron 4 veces en disolución salina tamponada con fosfato (PBS), para eliminar todos los medios de cultivo. Las células se trataron entonces con 5 \muM de DiBac_{4(3)} (en 180 \mul de PBS), a 35ºC. Una vez que se alcanzó una fluorescencia estable (habitualmente después de 10 minutos), se añadieron 20 \mul de la sustancia de ensayo, usando un sistema de pipeteo de 96 pocillos interno de FLIPR. Después, las medidas de fluorescencia se tomaron cada 20 s durante 10 minutos adicionales. Todos los experimentos se llevaron a cabo a 35ºC, debido a la elevada sensibilidad a la temperatura tanto de la conductancia del canal de potasio rectificador retrasado como de la fluorescencia del DiBac_{4(3)}. Las sustancias de ensayo se prepararon en una segunda placa de 96 pocillos, en PBS que contiene 5 \muM de DiBac_{4(3)}. La concentración de sustancia preparada fue 10 veces la de la concentración deseada en el experimento, puesto que durante la adición de la sustancia, durante el experimento, se produjo una dilución 1:10 adicional. Se usó dofetilida (10 \muM) como un control positivo, es decir, para determinar el aumento máximo de la fluorescencia.

Se realizó un ajuste de curvas, usado para determinar los valores de IC50, con el programa Graphpad Prism (Graphpad Software Inc., San Diego, CA).

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Ensayo C

Estabilidad metabólica de los compuestos de ensayo

Se estableció una identificación sistemática in vitro para determinar la estabilidad metabólica de los compuestos de la invención.

Se usó la fracción S-9 hepática procedente del perro, del hombre, del conejo y de la rata, con NADPH como cofactor. Las condiciones del ensayo fueron las siguientes: S-9 (3 mg/ml), NADPH (0,83 mM), tampón Tris-HCl (50 mM) a pH 7,4 y 10 \muM del compuesto de ensayo.

La reacción se comenzó añadiendo compuesto de ensayo, y se terminó, después de 0, 1, 5, 15 y 30 minutos, elevando el pH en la muestra por encima de 10 (NaOH; 1 mM). Después de la extracción del disolvente, la concentración del compuesto de ensayo se midió frente a un patrón interno mediante LC (detección por fluorescencia/UV).

Se calculó el porcentaje de compuesto de ensayo que queda después de 30 minutos (y de este modo t_{1/2}), y se usó como una medida de la estabilidad metabólica.

La invención se ilustra mediante los siguientes ejemplos.

Ejemplos Procedimientos experimentales generales

Los espectros de masas se registraron en uno de los siguientes instrumentos: un espectrómetro Perkin-Elmer SciX API 150ex; un VG Quattro II de cuadrupolo triple; un VG Platform II de cuadrupolo individual; o un espectrómetro de masas Micromass Platform LCZ de cuadrupolo individual (el último de estos tres instrumentos estaba equipado con una interfaz de electropulverización neumáticamente asistida (LC-MS)). Las medidas de RMN ^{1}H y RMN ^{13}C se realizaron en espectrómetros BRUKER ACP 300 y Varian 300, 400 y 500, que funcionan a frecuencias de ^{1}H de 300, 400 y 500 MHz, respectivamente, y a frecuencias de ^{13}C de 75,5, 100,6 y 125,7 MHz, respectivamente. Como alternativa, las medidas de RMN ^{13}C se realizaron en un espectrómetro BRUKER ACE 200, a una frecuencia de 50,3 MHz.

Los rotámeros se pueden señalar o no en los espectros, dependiendo de la facilidad de interpretación de los mismos. Excepto que se establezca de otro modo, los desplazamientos químicos se dan en ppm, con el disolvente como patrón interno.

Síntesis de Intermedios

Los siguientes intermedios no estaban comercialmente disponibles, y por lo tanto se prepararon mediante los métodos descritos a continuación.

Preparación A

Hidrocloruro de 9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-carboxilato de terc-butilo (i) 2,6-Bis(yodometil)-4-(fenilsulfonil)morfolina

El compuesto del subtítulo se preparó según uno de los dos métodos siguientes:

(a): A una mezcla agitada de agua (835 ml), cloroformo (1,25 l) y yodo (418,7 g, 1,65 moles), en una atmósfera inerte (N_{2}), se añadió en porciones, durante un período de 30 min., 2,6-bis[(acetoximercuri)metil]-4-(fenilsulfonil)morfolina (preparada como se describe en Chem. Ber. 96, 2827 (1963); 421,3 g, 0,55 moles), durante cuyo tiempo la mezcla de reacción se calentó hasta reflujo. Después de que la adición estuvo terminada, el reflujo se continuó toda la noche antes de permitir que la mezcla se enfriara hasta temperatura ambiente. La mezcla se filtró, y la capa de cloroformo se separó. A la disolución orgánica se le añadió una disolución acuosa saturada de Na_{2}S_{2}O_{3}, hasta que el color del yodo desapareció. La capa orgánica se separó nuevamente, después se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró a vacío para dar 279,9 g (100%) del compuesto del subtítulo como un sólido cristalino amarillo claro. El análisis de HPLC indicó que este producto comprendía 46% de isómero cis y 54% de isómero trans.

(b): Se añadió acetonitrilo (50 ml) y después éter (150 ml) a trifenilfosfina (20,1 g, 77 mmoles). Se añadió imidazol (5,24 g, 77 mmoles), y la disolución se enfrió hasta 5ºC. Se añadió yodo (19,5 g, 77 mmoles), provocando que la temperatura se elevara hasta 17ºC. Se añadió una disolución de 2,6-bis(hidroximetil)-4-(fenilsulfonil)morfolina(Preparación L; 10,65 g, 37 mmoles) en acetonitrilo (50 ml), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 22 horas. Se añadió tiosulfato sódico acuoso (5%, 100 ml), y las capas se separaron. La fase orgánica se lavó con ácido sulfúrico diluido (100 ml), y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre sílice (200 g), eluyendo con diclorometano (1,5 l), para dar un aceite amarillo. Éste se trituró con éter para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (una mezcla 1:1 de isómeros cis y trans; 6,1 g, 37%). El lavado de éter contenía producto impuro (1,90 g).

: API MS: m/z = 508 [C_{12}H_{15}I_{2}NO_{3}S+H]^{+}.

(ii) 3-Bencil-7-(fenilsulfonil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo-[3.3.1]nonano

Una mezcla de bencilamina (173,3 g, 1,62 moles), cis- y trans-2,6-bis(yodometil)-4-(fenilsulfonil)morfolina (procedente de la etapa (i)(a) anterior; 275 g, 0,54 moles), e hidrogenocarbonato de sodio (182,2 g, 2,17 moles) en acetonitrilo (13,5 l) se puso a reflujo durante 24 h. Después de este tiempo, se retiró una parte alícuota y se diluyó con acetato de etilo. El análisis mediante HPLC de esta muestra indicó que aproximadamente el 9% del isómero cis del material de partida permanecía sin reaccionar. El reflujo se continuó durante otras 6 h, pero esto no dio ningún cambio en el porcentaje de material de partida sin reaccionar (según se indica mediante HPLC). La reacción se dejó enfriar entonces hasta rt antes de que la mezcla se filtrara, y el filtrado se concentró a vacío. El producto bruto resultante se repartió entre diclorometano y una disolución de NaOH 0,5 N. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y después se concentró a vacío para dar una mezcla de aceite y cristales. Esta mezcla se suspendió en tolueno (300 ml), y el producto cristalino se recogió por filtración. La torta de cristales del filtro se enjuagó con tolueno frío (100 ml) y después se secó en un horno a vacío toda la noche (40ºC, 13,3 Pa (0,1 mmHg)) para dar 61,7 g (rendimiento 31,9%, conversión de 72,8% del isómero cis) del compuesto del subtítulo.

API MS: m/z = 359 [C_{19}H_{22}N_{2}O_{3}S+H]^{+}.

(iii) Dihidrocloruro de 3-bencil-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano

Se añadió 3-bencil-7-(fenil-sulfonil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano (procedente de la etapa (ii) anterior; 61,7 g, 0,17 moles) en porciones durante un período de 30 min. a una mezcla de THF anhidro (1,1 l) y peletes de LiAlH_{4} (48,5 g, 1,2 moles) en una atmósfera inerte (N_{2}). La mezcla se puso a reflujo durante 48 h antes de enfriarla hasta -10ºC. La mezcla enfriada se trató entonces secuencialmente (y con precaución) con agua (45,8 ml), con una disolución de NaOH al 15% (45,8 ml), y después nuevamente con agua (137,4 ml). La mezcla resultante se filtró a través de Celite®, y el filtrado se puso aparte. Las sales inorgánicas procedentes de la torta del filtro se transfirieron a un vaso de precipitados y se agitaron con acetato de etilo (1 l) durante 30 min. Esta suspensión se filtró entonces nuevamente a través de Celite®. Los dos filtrados se combinaron y después se concentraron a vacío para dar un aceite (32,2 g). Este aceite se disolvió en metanol (120 ml) y se trató con una disolución de HCl en IPA (100 ml), después de lo cual se comprobó el pH de la disolución para determinar la acidez. Después de dejar reposar durante 24 h, se recogió una cosecha de cristales mediante filtración y se secó hasta un peso constante de 26,8 g. Más tarde se obtuvo una segunda cosecha de cristales (7 g) mediante cristalización del producto bruto restante a partir de IPA, dando un rendimiento total de 33,8 g (68%) del compuesto del subtítulo.

RMN ^{1}H (CD_{3}OD + 4 gotas D_{2}O): \delta 2,70 (br d, 2H), 3,09 (d, 2H), 3,47 (br s, 4H), 3,60 (s, 2H), 4,12 (br s, 2H), 7,30-7,45 (m, 5H).

API MS: m/z = 219 [C_{13}H_{18}N_{2}O+H]^{+}.

(iv) 7-Bencil-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-carboxilato de terc-butilo

Una mezcla de agua (400 ml), diclorometano (400 ml), hidrogenocarbonato de sodio (40,3 g, 0,48 moles) y dihidrocloruro de 3-bencil-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano (procedente de la etapa (iii) anterior; 33,7 g, 0,12 moles) se agitó rápidamente durante 10 min. antes de que se añadiera dicarbonato de di-terc-butilo (27,8 g, 0,13 moles) en porciones. Después de que la adición estuvo terminada, la reacción se agitó durante otras 2 h. La capa orgánica se separó, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró a vacío para dar 39,6 g de un sólido cristalino blanquecino. Este material se usó directamente en la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional.

RMN ^{1}H (CD_{3}OD): \delta 1,5 (s, 9H), 2,42 (br t, 2H), 2,88 (d, 2H), 3,18-3,28 (m, 2H), 3,38 (d, 2H), 3,80 (br d, 2H), 4,00 (d, 2H), 7,16-7,38 (m, 5H).

(v) Hidrocloruro de 7-bencil-9-oxa-3,7-diazabiciclo-[3.3.1]nonan-3-carboxilato de terc-butilo

Una disolución de 7-bencil-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-carboxilato de terc-butilo (39,5 g, 0,12 moles) en acetato de etilo (200 ml) se enfrió hasta -10ºC en una atmósfera inerte (N_{2}). Se añadió una disolución de HCl en éter dietílico (1 M) durante el transcurso de 1 h, durante cuyo tiempo se formó un precipitado. Después de que la adición estuvo terminada, la mezcla resultante se agitó durante 1 h adicional, antes de que el precipitado cristalino se recogiera por filtración y se secara en un horno a vacío (40ºC, 13,3 Pa (0,1 mmHg)). Esto dio 42,6 g (100% a partir del compuesto de la etapa (iii) anterior) del compuesto del subtítulo como un material cristalino blanquecino.

API MS: m/z = 219 [C_{18}H_{26}N_{2}O_{3}-C_{5}H_{9}O_{2}]^{+}.

(vi) Hidrocloruro de 9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-carboxilato de terc-butilo

Una mezcla de hidrocloruro de 7-bencil-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-carboxilato de terc-butilo (procedente de la etapa (vi) anterior; 42,6 g, 0,12 moles), paladio al 10% sobre carbón (2,5 g) y metanol (450 ml) se sometió a hidrogenación a presión atmosférica. Una vez que la reacción estuvo terminada (según se indica mediante tlc), la mezcla se filtró y el filtrado se concentró a vacío para dar 31,6 g de un producto cristalino blanquecino. Este producto bruto se disolvió en acetonitrilo caliente (450 ml), se filtró, y el filtrado se diluyó con acetato de etilo (450 ml). Después de dejar reposar a rt durante 6 h, la mezcla se filtró para eliminar la primera cosecha de producto cristalizado (19,8 g). El licor madre se concentró entonces hasta casi sequedad para dar un residuo que se disolvió en acetonitrilo caliente (150 ml). Se añadió acetato de etilo (150 ml) a esta disolución, y la mezcla se dejó reposar a temperatura ambiente toda la noche. Entonces se recogió por filtración una segunda cosecha de producto cristalino (8,7 g), y se encontró que tenía un espectro de RMN ^{1}H y un punto de fusión idénticos a la primera cosecha. El rendimiento combinado del compuesto del título fue por lo tanto 28,5 g (89%).

P.f. = 207-208ºC.

Preparación B

4-{[(2S)-2-Hidroxi-3-(9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)propil]-oxi}benzonitrilo (i) 4-[(2S)-Oxiranilmetoxi]benzonitrilo

Se añadieron carbonato de potasio (414 g) y (R)-(-)-epiclorohidrina (800 ml) a una disolución agitada de p-cianofenol (238 g) en 2,0 l de MeCN, y la mezcla de reacción se puso a reflujo en una atmósfera inerte durante 2 h. La disolución caliente se filtró, y el filtrado se concentró dando un aceite claro que se cristalizó en éter di-iso-propílico, dando el producto con un rendimiento de 90%.

(ii) 7-[(2S)-3-(4-Cianofenoxi)-2-hidroxipropil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-carboxilato de terc-butilo

Una mezcla de 9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-carboxilato de terc-butilo (preparado de manera análoga al compuesto de la Preparación A(vi) anterior; 0,72 g, 3,2 mmoles) y 4-[(2S)-oxiranilmetoxi]benzonitrilo (a partir de la etapa (i) anterior; 0,56 g, 3,2 mmoles) en IPA/agua (11 ml de 10:1) se agitó a 60ºC durante 18 h. El disolvente se evaporó entonces para dar 1,3 g (100%) del compuesto del subtítulo, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.

(iii) 4-{[(2S)-2-Hidroxi-3-(9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)propil]-oxi}benzonitrilo

Una disolución de 7-[(2S)-3-(4-cianofenoxi)-2-hidroxipropil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-carboxilato de terc-butilo (procedente de la etapa (ii) anterior; 1,0 g, 2,47 mmoles) en acetato de etilo (13 ml) se enfrió hasta 0ºC. Se añadió acetato de etilo (26 ml) saturado con HCl gaseoso, y la mezcla se agitó durante 4 h a rt. El disolvente se eliminó a vacío antes de que se añadieran MeCN (25 ml), agua (1,3 ml) y K_{2}CO_{3} (2,0 g). La mezcla resultante se agitó toda la noche antes de que se añadiera CHCl_{3}, y la mezcla se filtró a través de Celite®. El filtrado se concentró a vacío para dar 682 mg (91%) del compuesto del título.

Preparación C

4-{[3-(9-Oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)propil]amino}benzonitrilo (i) 4-[(3-Hidroxipropil)amino]benzonitrilo

Una mezcla de 4-fluorobenzonitrilo (12,0 g, 99,1 mmoles) y 3-amino-1-propanol (59,6 g, 793 mmoles) se agitó a 80ºC en una atmósfera inerte durante 3 horas antes de que se añadiera agua (150 ml). La mezcla se dejó enfriar hasta rt, y entonces se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se separó, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró a vacío para dar 17 g (97%) del compuesto del título como un aceite que cristalizó al dejar reposar.

(ii) 4-Metilbencenosulfonato de 3-(4-cianoanilino)propilo

Una disolución enfriada (0ºC) de 4-[(3-hidroxipropil)amino]benzonitrilo (procedente de la etapa (i) anterior; 17 g, 96,5 mmoles), en MeCN seco (195 ml), se trató con trietilamina (9,8 g, 96,5 mmoles) y después con cloruro de p-toluenosulfonilo (20,2 g, 106 mmoles). La mezcla se agitó a 0ºC durante 90 minutos antes de ser concentrada a vacío. Al residuo se le añadió agua (200 ml), y la disolución acuosa se extrajo con DCM. La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró a vacío. El residuo resultante se purificó mediante cristalización en iso-propanol para dar 24,6 g (77%) del compuesto del subtítulo.

(iii) 7-[3-(4-Cianoanilino)propil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-carboxilato de terc-butilo

La sal de hidrocloruro de 9-oxa-3,7-diazabiciclo-[3.3.1]nonan-3-carboxilato de terc-butilo (procedente de la Preparación A(vi) anterior; 1,1 g, 4,15 mmoles) se mezcló con MeCN (46 ml), agua (2,5 ml) y K_{2}CO_{3} (3,5 g, 25 mmoles). La mezcla se agitó durante 4 h antes de que se añadiera CHCl_{3}, y la mezcla se filtró a través de Celite®. El filtrado se concentró a vacío para dar 0,933 g de la base libre. Ésta se mezcló entonces con 4-metilbencenosulfonato de 4-metilbencenosulfonato de 3-(4-cianoanilino)propilo (procedente de la etapa (ii) anterior; 2,1 g, 6,2 mmoles) y con K_{2}CO_{3} (0,86 g, 6,2 mmoles) en MeCN (18 ml). La mezcla resultante se agitó toda la noche a 60ºC antes de concentrarla a vacío. El residuo se trató con DCM (250 ml) y NaOH 1 M (50 ml). Las capas se separaron, y la capa de DCM se lavó dos veces con NaHCO_{3} acuoso, antes de secar (Na_{2}SO_{4}) y de concentrar a vacío. El producto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con un gradiente de tolueno:acetato de etilo:trietilamina (2:1:0 hasta 1000:1000:1), para dar 1,47 g (91%) del compuesto del subtítulo.

(iv) 4-{[3-(9-Oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)propil]-amino}benzonitrilo

El compuesto del título se obtuvo con un rendimiento de 96% según el procedimiento descrito en la Preparación B(iii) anterior, usando 7-[3-(4-cianoanilino)propil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-carboxilato de terc-butilo (procedente de la etapa (iii) anterior) en lugar de 7-[(2S)-3-(4-cianofenoxi)-2-hidroxipropil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-carboxilato de terc-butilo.

Preparación D

4-[2-(9-Oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)etoxi]-benzonitrilo (i) 4-(2-Bromoetoxi)benzonitrilo

Una mezcla de 4-cianofenol (35,7 g, 0,3 moles), K_{2}CO_{3} (41,4 g, 0,3 moles) y 1,2-dibromoetano (561 g, 3,0 moles) en MeCN (450 ml) se agitó a reflujo toda la noche. La mezcla se filtró y se evaporó para dar 30,2 g (45%) del compuesto del subtítulo, que se usó sin purificación adicional.

(ii) 7-[2-(4-Cianofenoxi)etil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo-[3.3.1]nonan-3-carboxilato de terc-butilo

El compuesto del subtítulo se preparó con un rendimiento de 85% según el procedimiento descrito en la Preparación C(iii) anterior, usando 4-(2-bromoetoxi)-benzonitrilo (0,8 g, 3,5 mmoles, 1,03 eq.) y trietilamina (1,5 eq.) en lugar de 4-metilbencenosulfonato de 3-(4-cianoanilino)propilo y de K_{2}CO_{3}, respectivamente.

(iii) 4-[2-(9-Oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)etoxi]benzonitrilo

El compuesto del título se obtuvo con un rendimiento de 95% según el procedimiento descrito en la Preparación B(iii) anterior, usando 7-[2-(4-cianofenoxi)etil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-carboxilato de terc-butilo (a partir de la etapa (ii) anterior) en lugar de 7-[(2S)-3-(4-cianofenoxi)-2-hidroxipropil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-carboxilato de terc-butilo.

Preparación E

4-[3-(9-Oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)propoxi]-benzonitrilo (i) 4-(3-Bromopropoxi)benzonitrilo

Se añadió 1,3-dibromopropano (1,02 l, 10 moles) a una suspensión agitada de p-cianofenol (238 g, 2 moles), K_{2}CO_{3} (276,4 g, 2 moles) en MeCN (2,7 l). La mezcla de reacción se puso a reflujo durante 4 h, se filtró y se concentró. El residuo se recristalizó en éter iso-propílico para dar el compuesto del subtítulo con un rendimiento de 69%.

(ii) 7-[3-(4-Cianofenoxi)propil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-carboxilato de terc-butilo

El compuesto del subtítulo se preparó con un rendimiento de 97% según el procedimiento descrito en la Preparación C(iii) anterior, usando 4-(3-bromo-propoxi)benzonitrilo (procedente de la etapa (i) anterior) en lugar de 4-metilbencenosulfonato de 3-(4-cianoanilino)-propilo.

(iii) 4-[3-(9-Oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)propoxi]benzonitrilo

El compuesto del título se obtuvo con un rendimiento de 90% según el procedimiento descrito en la Preparación B(iii) anterior, usando 7-[3-(4-ciano-fenoxi)propil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-carboxilato de terc-butilo (procedente de la etapa (ii) anterior) en lugar de 7-[(2S)-3-(4-cianofenoxi)-2-hidroxipropil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-carboxilato de terc-butilo.

\newpage

Preparación F

4-[2-(9-Oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)etoxi]-isoftalonitrilo (i) 4-(2-Bromoetoxi)isoftalonitrilo

El compuesto del subtítulo se preparó con un rendimiento de 64% según el procedimiento descrito en la preparación D(i) anterior, usando 4-hidroxi-isoftalonitrilo en lugar de 4-cianofenol.

(ii) 7-[2-(2,4-Dicianofenoxi)etil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-carboxilato de terc-butilo

El compuesto del subtítulo se preparó con un rendimiento de 62,7% según el procedimiento descrito en la Preparación C(iii) anterior, usando 4-(2-bromoetoxi)-isoftalonitrilo (procedente de la etapa (i) anterior) en lugar de 4-metilbencenosulfonato de 3-(4-cianoanilino)-propilo.

(iii) 4-[2-(9-Oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)etoxi]isoftalonitrilo

El compuesto del título se obtuvo según el procedimiento descrito en la Preparación B(iii) anterior, usando 7-[2-(2,4-dicianofenoxi)etil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-carboxilato de terc-butilo (procedente de la etapa (ii) anterior) en lugar de 7-[(2S)-3-(4-cianofenoxi)-2-hidroxipropil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-carboxilato de terc-butilo.

Preparación G

4-[4-(9-Oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)butil]-benzonitrilo (i) 4-(3-Butenil)benzonitrilo

Se activó magnesio (4,2 g, 173 mmoles) lavando con HCl diluido, con agua y con acetona, y entonces se secó a vacío. Se sublimó ZnBr_{2} (37 g, 165 mmoles) a presión reducida (aproximadamente 666,61 Pa-2,6664 kPa) mediante calentamiento suave en una caja de guantes. La caja de guantes se usó puesto que había una humedad extrema en el laboratorio. El Mg y el ZnBr_{2} se mezclaron en un matraz de 3 bocas seco, en N_{2}, y se añadió THF seco (30 ml). Se añadió gota a gota 4-bromo-1-buteno (25,1 g, 186 mmoles), disuelto en THF seco (175 ml), a la suspensión de Mg/ZnBr_{2}, y, durante la adición, la mezcla de reacción se puso grisácea y después negra. También se desprendió algo de calor (>40ºC). Después de la adición completa, la mezcla se calentó hasta 50ºC toda la noche. El 4-bromobenzonitrilo (30,5 g, 167 mmoles) se coevaporó con tolueno dos veces, y entonces se disolvió en THF seco (250 ml) junto con Pd(PPh_{3})_{4} (5 g, 4,3 mmoles, 2,5 moles). La suspensión se añadió al reactivo de Grignard, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche. Se añadió HCl (500 ml, 3 M) gota a gota a la mezcla de reacción, y la disolución resultante se extrajo con éter (1000 + 3 x 500 ml), las disoluciones de éter combinadas se lavaron con NaHCO_{3} (saturado, 3 x 250 ml), se secaron, se filtraron y se evaporaron. El producto bruto (29,7 g) se sometió a cromatografía ultrarrápida a sequedad (diámetro 12 cm, altura 5 cm, heptano:EtOAc (99:1 hasta 90:10)) para dar 21,2 g del compuesto del subtítulo contaminado con 4-bromobenzonitrilo (alrededor de 20%). Este material se usó en la siguiente etapa.

(ii) 4-(4-Hidroxibutil)benzonitrilo

El 4-(3-butenil)benzonitrilo (procedente de la etapa (i) anterior, 10,8 g, 69 mmoles) se disolvió en THF seco (140 ml), y se enfrió hasta 0ºC. Se añadió gota a gota el complejo BH_{3}-Me_{2}S (20 ml, 2 M) durante 45 minutos a 0ºC, y, después de 7 horas, se añadieron agua (70 ml) y NaBO_{3}-4H_{2}O (25 g), y la mezcla se agitó toda la noche antes de la dilución con éter (700 ml) y salmuera (saturada, 250 ml). Tras la separación, la fase acuosa se extrajo con éter (2 x 200 ml), y los extractos combinados se secaron, se filtraron y se evaporaron para dar el compuesto del subtítulo bruto. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida sobre SiO_{2} (300 g) con heptano:EtOAc (3:1 hasta 1:1) dio el compuesto del subtítulo (6,99 g).

(iii) Metanosulfonato de 4-(4-cianofenil)butilo

Se añadió cloruro de metanosulfonilo (2,32 ml, 30 mmoles) a una disolución enfriada (0ºC) agitada de 4-(4-hidroxibutil)benzonitrilo (procedente de la etapa (ii) anterior, 5,2 g, 29,7 mmoles) y trietilamina (4,35 ml) en diclorometano (50 ml). La mezcla resultante se agitó durante 4 h antes de que se añadiera agua (150 ml), y la capa orgánica se separó, se secó y se concentró para dar el compuesto del subtítulo. Este producto se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.

(iv) 7-[4-(4-Cianofenil)butil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo-[3.3.1]nonan-3-carboxilato de terc-butilo

El compuesto del subtítulo se preparó con un rendimiento de 69,3% según el procedimiento descrito en la Preparación C(iii) anterior, usando metanosulfonato de 4-(4-cianofenil)-butilo (procedente de la etapa (iii) anterior) en lugar de 4-metilbencenosulfonato de 3-(4-cianoanilino)propilo.

(v) 4-[4-(9-Oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)butil]-benzonitrilo

El compuesto del título se obtuvo con un rendimiento de 88% según el procedimiento descrito en la Preparación B(iii) anterior, usando 7-[4-(4-cianofenil)butil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-carboxilato de terc-butilo (procedente de la etapa (iv) anterior) en lugar de 7-[(2S)-3-(4-cianofenoxi)-2-hidroxipropil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-carboxilato de terc-butilo.

Preparación H

4-[1-(3,4-Dimetoxifenoxi)-4-(9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)butil]benzonitrilo (i) 4-[1-(3,4-Dimetoxifenoxi)-3-butenil]benzonitrilo

Una mezcla enfriada (0ºC) de 4-(1-hidroxi-3-butenil)benzonitrilo (14,6 g, 84,3 mmoles) y 3,4-dimetoxifenol (19,5 g, 125,4 mmoles), en tolueno (500 ml), se trató con tributilfosfina (32,14 ml de 97% de pureza, 25,6 g, 126,4 mmoles), seguido de 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (31,8 g, 126,4 mmoles). Después de que la adición estuvo terminada, la mezcla de reacción se espesó y la temperatura se elevó hasta 15ºC. Se añadió tolueno adicional (500 ml), y la mezcla se agitó a rt toda la noche. El precipitado de óxido de tributilfosfina se eliminó entonces mediante filtración, y el filtrado se concentró a vacío para dar 65,8 g de producto bruto. Éste se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con tolueno:metanol (98:2), para dar 17,9 g del compuesto del subtítulo.

(ii) 4-[1-(3,4-Dimetoxifenoxi)-4-hidroxibutil]benzonitrilo

Se añadió gota a gota complejo de borano-sulfuro de metilo (2 M en éter, 11 ml, 22 mmoles) a una disolución enfriada (-5ºC) de 4-[1-(3,4-dimetoxifenoxi)-3-butenil]benzonitrilo (procedente de la etapa (i) anterior; 17,6 g, 56,8 mmoles) en THF seco (15 ml), durante un período de 15 minutos (durante cuyo tiempo la temperatura de reacción se elevó hasta 0ºC). La mezcla resultante se agitó entre 0 y 10ºC durante 1,5 h, antes de dejarla calentar hasta rt. La agitación se continuó durante otras 3,5 h a esta temperatura antes de que se añadieran agua (22 ml) y perborato sódico tetrahidratado (11 g, 66 mmoles). La mezcla bifásica se agitó durante 2 h a rt antes de que la capa de agua se separara y se extrajera con éter. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron a vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con IPA:acetato de etilo:heptano (5:25:70), para producir 14,5 g (77%) del compuesto del subtítulo.

(iii) Metanosulfonato de 4-(4-cianofenil)-4-(3,4-dimetoxi-fenoxi)butilo

Se añadió lentamente una disolución de cloruro de metanosulfonilo (3,4 ml, 5,0 g, 44 mmoles), en DCM (15 ml), a una mezcla enfriada (-5ºC) de 4-[1-(3,4-dimetoxifenoxi)-4-hidroxibutil]benzonitrilo (procedente de la etapa (ii) anterior; 11 g, 34 mmoles) y trietilamina (7 ml, 5,2 g, 50,6 mmoles), en DCM (50 ml), durante cuya adición la temperatura no se elevó por encima de 2ºC. La agitación se continuó entre 0 y 5ºC durante otras 2 h antes de que se añadiera agua. La capa orgánica resultante se separó y se lavó con agua, se separó nuevamente y después se secó para dar el compuesto del subtítulo con un rendimiento de 100%.

(iv) 7-[4-(4-Cianofenil)-4-(3,4-dimetoxifenoxi)butil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-carboxilato de terc-butilo

El compuesto del subtítulo se preparó con un rendimiento de 82% según el procedimiento descrito en la Preparación C(iii) anterior, usando metanosulfonato de 4-(4-cianofenil)-4-(3,4-dimetoxifenoxi)butilo (procedente de la etapa (iii) anterior) en lugar de 4-metilbencenosulfonato de 3-(4-cianoanilino)propilo.

(v) 4-[1-(3,4-Dimetoxifenoxi)-4-(9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)butil]benzonitrilo

El compuesto del título se obtuvo con un rendimiento cuantitativo según el procedimiento descrito en la Preparación B(iii) anterior, usando 7-[4-(4-cianofenil)-4-(3,4-dimetoxifenoxi)butil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-carboxilato de terc-butilo (procedente de la etapa (iv) anterior) en lugar de 7-[(2S)-3-(4-cianofenoxi)-2-hidroxi-propil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-carboxilato de terc-butilo.

Preparación I

4-{[3-(9-Oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)propil]-sulfonil}benzonitrilo (i) 4-[(3-Bromopropil)sulfanil]benzonitrilo

Una mezcla de 4-cianotiofenol (20,8 g, 154 mmoles), 1,3-dibromopropano (155 g, 0,77 mmoles) y K_{2}CO_{3} (21,3 g, 154 mmoles), en MeCN (300 ml), se puso a reflujo toda la noche. La filtración y la evaporación del disolvente dieron un aceite marrón que cristalizó cuando se trató con EtOH. Los cristales se aislaron por filtración para dar el compuesto del subtítulo (24,5 g, 62%).

(ii) 4-[(3-Bromopropil)sulfonil]benzonitrilo

Se añadió lentamente ácido 3-cloroperoxibenzoico (44,9 g de 70%, 182 mmoles) a una disolución enfriada (0ºC) de 4-[(3-bromopropil)sulfanil]benzonitrilo (procedente de la etapa (i) anterior; 23,4 g, 91 mmoles) en DCM (250 ml). La mezcla se agitó entonces a rt toda la noche, y el precipitado resultante se separó por filtración. El filtrado se concentró a vacío para dar un residuo que mostró (mediante análisis de RMN) que contenía 25% de sulfóxido además del producto deseado. El residuo se redisolvió en DCM (250 ml), se añadió ácido 3-cloroperoxibenzoico adicional (5,6 g de 70%, 23 mmoles), y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Se añadió dimetilsulfóxido (20 mmoles) para destruir el exceso de mCPBA antes de que la disolución de DCM se lavara con NaHCO_{3} acuoso, se separara, se secara y se concentrara a vacío. Esto dio el compuesto del subtítulo con un rendimiento de 76%.

(iii) 7-{3-[(4-Cianofenil)sulfonil]propil}-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-carboxilato de terc-butilo

El compuesto del subtítulo se preparó con un rendimiento de 64% según el procedimiento descrito en la Preparación C(iii) anterior, usando 4-[(3-bromo-propil)-sulfonil]benzonitrilo (procedente de la etapa (ii) anterior) en lugar de 4-metilbencenosulfonato de 3-(4-ciano-anilino)propilo.

(iv) 4-{[3-(9-Oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)propil]sulfonil}benzonitrilo

El compuesto del título se obtuvo con un rendimiento de 84% según el procedimiento descrito en la Preparación B(iii) anterior, usando 7-{3-[(4-cianofenil)sulfonil]propil}-9-oxa-3,7-diaza-biciclo[3.3.1]nonan-3-carboxilato de terc-butilo (procedente de la etapa (iii) anterior) en lugar de 7-[(2S)-3-(4-cianofenoxi)-2-hidroxipropil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-carboxilato de terc-butilo.

Preparación J

(1S)-2-(4-Cianofenoxi)-1-(9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-ilmetil)etilcarbamato de terc-butilo (i) 4-(2-Oxiranilmetoxi)benzonitrilo

El compuesto del subtítulo se preparó con un rendimiento de 75% según el procedimiento descrito en la Preparación B(i) anterior, usando epiclorohidrina en lugar de (R)-(-)-epiclorohidrina.

(ii) 4-[(3-Amino-2-hidroxipropil)oxi]benzonitrilo

Se añadió 4-(oxiranilmetoxi)benzonitrilo (procedente de la etapa (i) anterior; 100 g, 0,57 moles) a una mezcla de hidróxido amónico acuoso concentrado (500 ml) e iso-propanol (300 ml). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla de reacción se filtró para eliminar el subproducto insoluble, y el filtrado se concentró a vacío para dar un producto bruto que se cristalizó en acetonitrilo para producir 50 g (46%) del compuesto del subtítulo.

(iii) 3-(4-Cianofenoxi)-2-hidroxipropilcarbamato de terc-butilo

Una disolución enfriada (0ºC) de 4-[(3-amino-2-hidroxipropil)oxi]benzonitrilo (procedente de la etapa (ii) anterior; 44,6 g, 0,23 moles), en THF:H_{2}O (1,5 l de 1:1), se trató con dicarbonato de di-terc-butilo (53 g, 0,24 moles). La mezcla se agitó a rt toda la noche, después de lo cual se añadió NaCl y la capa orgánica resultante se separó. La capa acuosa se extrajo con éter, y los orgánicos combinados se secaron y se concentraron a vacío. El aceite resultante (70 g) se filtró a través de un tapón de sílice, y después se cristalizó en éter dietílico:éter di-iso-propílico para producir 50 g del compuesto del subtítulo.

(iv) Metanosulfonato de 2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-1-[(4-cianofenoxi)metil]etilo

Se añadió cloruro de metanosulfonilo (22,3 g, 0,195 moles) a lo largo de 1,5 horas a una disolución enfriada (0ºC) de 3-(4-ciano-fenoxi)-2-hidroxipropilcarbamato de terc-butilo (procedente de la etapa (iii) anterior; 51,2 g, 0,177 moles) y 4-(dimetilamino)piridina(1,3 g, 10,6 mmoles) en piridina (250 ml), mantenida en una atmósfera inerte. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a rt antes de que se añadieran agua y DCM. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío para producir 68,1 g (100%) del compuesto del subtítulo.

(v) 2-[(4-Cianofenoxi)metil]-1-aziridincarboxilato de terc-butilo

Una disolución enfriada (0ºC) de metanosulfonato de 2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-1-[(4-cianofenoxi)metil]-etilo (procedente de la etapa (iv) anterior; 30,6 g, 82,6 mmoles) e hidrogenosulfato de tetrabutilamonio (3 g, 8,8 mmoles), en DCM (100 ml), se trató con NaOH acuoso al 50% en peso (60 ml), en una atmósfera inerte. La mezcla resultante se agitó, y se dejó que la temperatura se elevase lentamente a rt durante 4 h, y después se extrajo con éter. La capa orgánica se lavó con agua y se concentró a vacío para dar un residuo que se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: diclorometano). La cristalización en éter dietílico:éter di-iso-propílico dio el compuesto del subtítulo en un rendimiento cuantitativo.

(vi) (2S)-2-[(4-Cianofenoxi)metil]-1-aziridincarboxilato de terc-butilo

El compuesto del subtítulo se preparó según los procedimientos descritos en las etapas (i) a (v) anteriores para la síntesis de 2-[(4-cianofenoxi)metil]-1-aziridin-carboxilato de terc-butilo, pero usando (S)-(+)-epiclorohidrina en lugar de epiclorohidrina, en la etapa (i).

(vii) 9-Oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonan-3,7-dicarboxilato de 3-bencil-7-(terc-butilo)

La sal de hidrocloruro de 9-oxa-3,7-diazabiciclo-[3.3.1]nonan-3-carboxilato de terc-butilo (procedente de la Preparación A(vi) anterior; 2,17 g, 8,2 mmoles) se disolvió en CHCl_{3} (25 ml), y la mezcla se enfrió hasta 0ºC. Se añadió trietilamina (2,1 g, 20,6 mmoles), seguido de N-(benciloxi-carboniloxi)succinimida (2,24 g, 9,0 mmoles), y la mezcla se agitó a rt durante 24 h. La mezcla de reacción se lavó con agua (4 x 15 ml) antes de que la capa orgánica se separara, se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío. Esto dio el compuesto del subtítulo (4,4 g, que contiene algo de TEA), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.

(viii) 9-Oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-carboxilato de bencilo

El compuesto del título se obtuvo con un rendimiento de 55% según el procedimiento descrito en la Preparación B(iii) anterior, usando 9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonan-3,7-dicarboxilato de 3-bencil-7-(terc-butilo) (procedente de la etapa (vii) anterior) en lugar de 7-[(2S)-3-(4-cianofenoxi)-2-hidroxipropil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-carboxilato de terc-butilo.

(ix) 7-[(2S)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-(4-ciano-fenoxi)propil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-carboxilato de bencilo

El compuesto del subtítulo se obtuvo con un rendimiento de 71% según el procedimiento descrito en la Preparación B(ii) anterior, usando 9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-carboxilato de bencilo (procedente de la etapa (viii) anterior) y (2S)-2-[(4-cianofenoxi)metil]-1-aziridincarboxilato de terc-butilo (procedente de la etapa (vi) anterior) en lugar de 9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-carboxilato de terc-butilo y 4-[(2S)-oxiranilmetoxi]benzonitrilo, respectivamente.

(x) (1S)-2-(4-Cianofenoxi)-1-(9-oxa-3,7-diazabiciclo-[3.3.1]non-3-ilmetil)etilcarbamato de terc-butilo

Una disolución de 7-[(2S)-2-[(terc-butoxicarbonil)-amino]-3-(4-cianofenoxi)-propil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-carboxilato de bencilo (procedente de la etapa (ix) anterior; 2,55 g, 4,7 mmoles) en etanol al 95% (50 ml), se hidrogenó sobre Pd al 5%/C (0,8 g) a 30 kPa. Cuando se consumió la cantidad de hidrógeno calculada para terminar la reacción, ésta se detuvo. La mezcla se filtró a través de Celite®, y el filtrado se concentró a vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con CHCl_{3}:metanol amoniacal (95:5), para producir el compuesto del título, 1,39 g (75%).

Preparación K

4-{[2-Hidroxi-3-(9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)-propil]oxi}benzonitrilo

El compuesto del título se preparó según el método descrito en la preparación B anterior, usando epiclorohidrina en lugar de (R)-(-)-epiclorohidrina, en la etapa (i).

Preparación L

2,6-Bis(hidroximetil)-4-(fenilsulfonil)morfolina (i)N,N-Bis(2-oxiranilmetil)bencenosulfonamida

Esta reacción es muy exotérmica, de modo que se deben tomar precauciones si la reacción se aumenta de escala. Se añadió acetonitrilo (400 ml) y (\pm)-epiclorohidrina (100 ml, 118,3 g, 0,78 moles) a bencenosulfonamida (50,0 g, 0,32 moles), seguido de carbonato de cesio (228 g, 0,70 moles). La mezcla se calentó a reflujo durante 15 horas con agitación mecánica. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se añadió agua (250 ml), y la fase orgánica se separó y se concentró a presión reducida. El aceite residual se cromatografió sobre sílice (300 g), eluyendo con diclorometano (1 l) y después con diclorometano:acetato de etilo (3 l de 19:1), para dar el compuesto del subtítulo como un aceite (39,4 g, 46%).

RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 2,55-2,65 (2H, m), 2,79 (2H, t, J 4,4), 3,10-3,22 (4H, m), 3,58-3,73 (2H, m), 7,50-7,56 (2H, m), 7,58-7,63 (1H, m), 7,83-7,87 (2H, m).

(ii) 2,6-Bis(hidroximetil)-4-(fenilsulfonil)morfolina

Se añadió tetrahidrofurano (40 ml) a N,N-bis(2-oxiranilmetil)bencenosulfonamida (procedente de la etapa (i) (alternativa A) anterior; 10 g, 37,1 mmoles), seguido de ácido sulfúrico diluido (10 ml de 1 M), y la mezcla se agitó durante 6 días (la reacción está terminada en 1 día). Se añadieron cloruro de sodio sólido (3 g) y acetato de etilo (40 ml), y la mezcla se agitó durante 1 hora. La fase orgánica se separó y se lavó con cloruro amónico acuoso (10 ml de 10%). La fase orgánica se concentró a presión reducida antes de que se añadiera tolueno (50 ml). La mezcla se concentró nuevamente para dejar el compuesto del título como un aceite bruto (10,65 g). Este material se empleó directamente en las reacciones subsiguientes sin purificación adicional.

Preparación M

cis-2,6-Bis(hidroximetil)-4-(fenilsulfonil)morfolina (i)N,N-Bis(2-oxiranilmetil)bencenosulfonamida enriquecida quiralmente

Esta reacción es muy exotérmica, de modo que se deben tomar precauciones si la reacción se aumenta de escala. Se añadieron acetonitrilo (100 ml) y (R)-(-)-epiclorohidrina (47 ml, 55,6 g, 0,60 moles) a bencenosulfonamida (20,0 g, 0,127 moles), seguido de carbonato de cesio (83 g, 0,255 moles). La mezcla se calentó a reflujo durante 6 horas con agitación mecánica, y después se agitó toda la noche a temperatura ambiente. Se añadió agua (100 ml), la fase orgánica se separó y después se concentró a presión reducida. El aceite residual se cromatografió sobre sílice, eluyendo con diclorometano y después con diclorometano:acetato de etilo (19:1), para dar el compuesto del subtítulo como un aceite (14,8 g, 43%).

(ii)cis-2,6-Bis(hidroximetil)-4-(fenilsulfonil)morfolina

Se añadió tetrahidrofurano (60 ml) a N,N-bis(2-oxiranilmetil)bencenosulfonamidaenriquecida quiralmente (procedente de la etapa (i) anterior; 14,8 g, 55 mmoles), seguido de ácido sulfúrico diluido (15 ml de 1 M), y la mezcla se agitó durante 3 días. Se añadió cloruro sódico sólido (11 g), y la mezcla se agitó durante 1 hora. La fase orgánica se separó y se concentró a presión reducida para dar el producto bruto (22,4 g). El material se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo con diclorometano:etanol (19:1), para dar el compuesto del titulo (4 g, 25%) y una fracción impura que era una mezcla 2:1 de isómeros cis y trans (8 g, 75%).

El isómero cis también se formó finalmente como el producto principal si se usa (S)-(+)-epiclorohidrina, en la etapa (i), en lugar de (R)-(-)-epiclorohidrina.

Preparación N

3,3-Dimetil-1-(9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)-2-butanona (i)N,N-Bis(2-oxiranilmetil)bencenosulfonamida

La siguiente es una preparación alternativa a la descrita en la Preparación L(i) anterior.

Se añadió agua (2,5 l, 10 vol.) seguido de epiclorohidrina (500 ml, 4 eq.) a bencenosulfonamida (250 g, 1 eq.). Los agentes reaccionantes se calentaron hasta 40ºC. Se añadió hidróxido sódico acuoso (130 g en 275 ml de agua) de forma que la temperatura de la reacción permaneció entre 40ºC y 43ºC. Esto tomó aproximadamente 2 horas. (La velocidad de adición del hidróxido sódico necesita ser más lenta al comienzo de la adición que al final, a fin de mantenerse en el intervalo de temperatura establecido). Después de que la adición de hidróxido sódico estuvo terminada, la reacción se agitó a 40ºC durante 2 horas, y después a temperatura ambiente toda la noche. El exceso de epiclorohidrina se eliminó como un azeótropo con agua mediante destilación a vacío (aproximadamente 4 kPa, temperatura interna 30ºC), hasta que no destiló más epiclorohidrina.

Se añadió diclorometano (1 l), y la mezcla se agitó rápidamente durante 15 minutos. Se dejó que las fases se separaran (esto tomó 10 minutos, aunque las fases totalmente transparentes se obtuvieron después de dejar reposar toda la noche). Las fases se separaron, y la disolución de diclorometano se usó en la etapa subsiguiente a continuación.

(ii) 5-Bencil-3,7-dihidroxi-1-fenilsulfonil-1,5-diazaciclooctano

Se añadió IMS (2,5 l, 10 vol.) a la disolución de diclorometano procedente de la etapa (i) anterior. La disolución se destiló hasta que la temperatura interna alcanzó 70ºC. Se recogieron aproximadamente 1250 ml de disolvente. Se añadió más IMS (2,5 l, 10 vol.), seguido de bencilamina (120 ml, 0,7 eq.) de una sola vez (no se observa exotermia), y la reacción se calentó a reflujo durante 6 horas (no hay cambio a partir del punto de toma de muestras de las 2 horas). Se añadió más bencilamina (15 ml), y la disolución se calentó durante otras 2 horas. Se destiló el IMS (aproximadamente 3,25 l), y se añadió tolueno (2,5 l). Se destiló más disolvente (aproximadamente 2,4 l), y después se añadió más tolueno (1 l). La temperatura de cabeza era ahora 110ºC. Se recogieron otros 250 ml de disolvente a 110ºC. Teóricamente, esto dejó al producto en aproximadamente 2,4 l de tolueno a 110ºC. Esta disolución se usó en la siguiente
etapa.

RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,83-7,80 (4H, m, ArH), 7,63-7,51 (6H, m, ArH), 7,30-7,21 (10H, ArH), 3,89-3,80 (4H, m, CH(a) +CH(b)), 3,73 (2H, s, CH_{2}Ph(a)), 3,70 (2H, s, CH_{2}Ph(b)), 3,59 (2H, dd, CHHNSO_{2}Ar(a)), 3,54 (2H, dd, CHHNSO_{2}Ar(b)), 3,40 (2H, dd, CHHNSO_{2}Ar(b)), 3,23 (2H, dd, CHHNSO_{2}Ar(a)), 3,09-2,97 (4H, m, CHHNBn(a) + CHHNBn(b)), 2,83 (2H, dd, CHHNBn(b)), 2,71 (2H, dd, CHHNBn(a)).

(Datos tomados del material purificado, que comprende una mezcla 1:1 de trans-(a) y cis-diol (b)).

(iii) 3-Bencil-7-(fenilsulfonil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano

La siguiente es una preparación alternativa a la descrita en la Preparación A(ii) anterior.

La disolución de tolueno procedente de la etapa (ii) previa anterior se enfrió hasta 50ºC. Se añadió ácido metanosulfónico anhidro (0,2 l). Esto provocó un aumento de la temperatura desde 50ºC hasta 64ºC. Después de 10 minutos, se añadió ácido metanosulfónico (1 l), y la reacción se calentó hasta 110ºC durante 5 horas. El tolueno se destiló entonces de la reacción; se recogieron 1,23 l. (Obsérvese que no se debe permitir que la temperatura interna sea mayor que 110ºC en ninguna etapa, ya que de otro modo el rendimiento disminuirá). La reacción se enfrió entonces hasta 50ºC y se aplicó vacío para eliminar el tolueno restante. El calentamiento hasta 110ºC y 65 kPa permitió que se eliminaran otros 0,53 l. (Si el tolueno se puede eliminar a una temperatura y presión menores entonces ello es beneficioso). La reacción se dejó enfriar entonces hasta 30ºC, y se añadió agua desionizada (250 ml). Esto provocó que la temperatura se elevase desde 30ºC hasta 45ºC. Se añadió más agua (2,15 l) durante un tiempo total de 30 minutos, de forma que la temperatura fue menor que 54ºC. La disolución se enfrió hasta 30ºC, y después se añadió diclorometano (2 l). La mezcla de reacción se basificó, con enfriamiento externo y agitación rápida, añadiendo hidróxido sódico acuoso (10 M, 2 l) a una velocidad que mantuvo la temperatura interna por debajo de 38ºC. Esto tomó 80 minutos. La agitación se detuvo, y las fases se separaron en 3 minutos. Las capas se repartieron. Se añadió IMS (2 l) a la disolución de diclorometano, y se comenzó la destilación. Se recogió disolvente (2,44 l) hasta que la temperatura de la cabeza alcanzó 70ºC. Teóricamente, esto dejó el producto en 1,56 l de IMS. Después se dejó que la disolución se enfriase hasta temperatura ambiente toda la noche, con agitación lenta. El producto sólido que precipitó se filtró y se lavó con IMS (0,5 l) para dar un producto de color café claro que, al secar a 50ºC, a vacío, dio 50,8 g (8,9% a lo largo de 3 etapas). Se disolvieron 20,0 g de este producto en acetonitrilo (100 ml), a reflujo, para dar una disolución amarilla pálida. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, los cristales que se formaron se recogieron por filtración y se lavaron con acetonitrilo (100 ml). El producto se secó a vacío a 40ºC durante 1 hora para dar 17,5 g (87%) del compuesto del subtítulo.

RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,18-7,23 (10H, m), 3,86-3,84 (2H, m), 3,67 (2H, d), 3,46 (2H, s), 2,91 (2H, d), 2,85 (2H, dd), 2,56 (2H, dd).

(iv) 3-Bencil-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano x 2 HCl

Esta es una preparación alternativa a la descrita en la Preparación A(iii) anterior.

Se añadió ácido bromhídrico concentrado (1,2 l, 3 vol. rel.) a 3-bencil-7-(fenilsulfonil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano sólido (400 g, véase etapa (iii) anterior), y la mezcla se calentó hasta reflujo en una atmósfera de nitrógeno. El sólido se disolvió en el ácido a 95ºC. Después de calentar la reacción durante 8 horas, el análisis mediante HPLC mostró que la reacción estaba terminada. Los contenidos se enfriaron hasta la temperatura ambiente. Se añadió tolueno (1,2 l, 3 vol. rel.), y la mezcla se agitó vigorosamente durante 15 minutos. La agitación se detuvo y las fases se repartieron. La fase de tolueno se desechó junto con una pequeña cantidad de material interfacial. La fase ácida se devolvió a la vasija de reacción original, y se añadió de una vez hidróxido sódico (10 M, 1,4 l, 3,5 vol. rel.). La temperatura interna se elevó desde 30ºC hasta 80ºC. Se comprobó el pH para asegurarse de que era > 14. Se añadió tolueno (1,6 l, 4 vol. rel.), y la temperatura cayó desde 80ºC hasta 60ºC. Después de agitar vigorosamente durante 30 minutos, las fases se repartieron. La capa acuosa se desechó junto con una pequeña cantidad de material interfacial. La fase de tolueno se devolvió a la vasija de reacción original, y se añadió 2-propanol (4 l, 10 vol. rel.). La temperatura se ajustó entre 40ºC y 45ºC. Se añadió ácido clorhídrico concentrado (200 ml) durante 45 minutos, de forma que la temperatura permaneció entre 40ºC y 45ºC. Se formó un precipitado blanco. La mezcla se agitó durante 30 minutos y después se enfrió hasta 7ºC. El producto se recogió por filtración, se lavó con 2-propanol (0,8 l, 2 vol. rel.), se secó por succión y después se secó adicionalmente en un horno a vacío a 40ºC. Rendimiento = 297 g (91%).

API MS: m/z = 219 [C_{13}H_{18}N_{2}O+H]^{+}.

(v) 3,3-Dimetil-1-[9-oxa-7-(fenilmetil)-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il]-2-butanona

Se añadió agua (500 ml, 5 vol.) seguido de 1-cloropinacolona (45,8 ml, 1 eq.) a bicarbonato sódico (114,2 g, 4 eq.). Se añadió lentamente una disolución de 3-bencil-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano x 2 HCl (100,0 g; véase la etapa (iv) anterior) en agua (300 ml, 3 vol.), de forma que se controló la evolución de dióxido de carbono (20 minutos). La mezcla de reacción se calentó a 65 hasta 70ºC durante 4 horas. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, se añadió diclorometano (400 ml, 4 vol.), y, después de agitar durante 15 minutos, las fases se separaron. La fase acuosa se lavó con diclorometano (400 ml, 4 vol.), y los extractos orgánicos se combinaron. La disolución se destiló y el disolvente se recogió (550 ml). Se añadió etanol (1 l), y se continuó la destilación. Se recogió más disolvente (600 ml). Se añadió etanol (1 l), y se continuó la destilación. Se recogió más disolvente (500 ml) (la temperatura de la cabeza era ahora 77ºC). Esta disolución (que contiene teóricamente 1150 ml de etanol) se usó directamente en la siguiente etapa.

RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,21 (9H, s), 2,01-2,59 (2H, m), 2,61-2,65 (2H, m), 2,87-2,98 (4H, m), 3,30 (2H, s), 3,52 (2H, s), 3,87 (2H, br s), 7,26 (2H, d, J 7,6), 7,33 (1H, dd, J 7,6, 7,6), 7,47 (2H, d, J 7,6).

(vi) 3,3-Dimetil-1-(9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)-2-butanona

Se añadió paladio sobre carbón (44 g, 0,4 equivalentes en peso de 61% en peso de catalizador, Johnson Matthey Type 440 L) a la disolución etanólica procedente de la etapa (v) previa anterior. La mezcla se hidrogenó a 4 x 10^{5} Pa. La reacción se consideró terminada después de 5 horas. El catalizador se eliminó por filtración y se lavó con etanol (200 ml). Los filtrados de etanol combinados se usaron en el Ejemplo 3 más abajo. El ensayo de la disolución dio 61,8 g del producto del título en etanol (teóricamente 1,35 l; medido: 1,65 l). Una porción del producto se aisló y se purificó. El análisis se realizó sobre el producto purificado.

RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,17 (9H, s), 2,69 (2H, dt; J 11,4, 2,4), 2,93 (2H, d, J 10,8), 3,02 (2H, d, J 13,8), 3,26 (2H, s), 3,32 (2H, dt, J 14,1), 3,61 (2H, br s).

Preparación O

1H-Imidazol-1-carboxilato de 2-(4-acetil-1-piperazinil)etilo (i) 1-[4-(2-Hidroxietil)-1-piperazinil]-1-etanona

Una disolución de 2-(1-piperazinil)-1-etanol (6,5 g, 0,05 moles) en DCM (5 ml), se trató con anhídrido de ácido acético (5,1 g, 0,05 moles), añadido gota a gota. Durante la adición, la temperatura de la reacción se elevó desde 22 hasta 60ºC. La mezcla de reacción se evaporó varias veces con tolueno para producir 5,6 g (65%) del compuesto del subtítulo.

(ii) 1H-Imidazol-1-carboxilato de 2-(4-acetil-1-piperazinil)etilo

Se trató una disolución de 1,1'-carbonildiimidazol (5 g, 31 mmoles), en DCM (200 ml), con una disolución de 1-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]-1-etanona (procedente de la etapa (i) anterior; 5 g, 29 mmoles), en DCM (50 ml). La mezcla de reacción se agitó a rt toda la noche antes de que se añadiera agua. Las capas se separaron, y la capa orgánica se lavó con agua, se secó y se concentró a vacío para producir 7,4 g (96%) del compuesto del título.

Preparación P

1-[4-(3-Bromopropil)-1-piperazinil]-1-etanona

Una mezcla de 1-(1-piperazinil)-1-etanona (6,7 g, 0,052 moles), dibromopropano (330 ml, exceso) y K_{2}CO_{3} (10,2 g, 0,079 moles) se agitó a rt durante 4 h. La mezcla se lavó con 4 x 100 ml de agua, y la fase orgánica (diluida con DCM) se acidificó con ácido bromhídrico acuoso (7 ml de HBr al 62% disuelto en 150 ml de agua). La capa orgánica se separó y se lavó con agua (2 x 50 ml). Las capas acuosas combinadas se extrajeron con éter, se neutralizaron (hasta pH 7) con 13 ml de NaOH 10 M, y después se extrajeron con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron y se concentraron a vacío para dar 4,1 g (32%) del compuesto del título.

Preparación Q

4-Metilbencenosulfonato de 3-(etilsulfonil)propilo (i) 3-(Etilsulfonil)-1-propanol

Una disolución de 3-(etiltio)-1-propanol (13 g, 0,11 moles), en ácido acético (40 ml), se trató con H_{2}O_{2} (30% en agua, 12,2 g, 0,11 moles), añadido gota a gota. La mezcla se agitó durante 2 h a rt antes de concentrarla a vacío. El análisis mediante RMN mostró que el residuo resultante consistía en 40% del producto deseado y 60% del O-acetato correspondiente. El acetato se hidrolizó disolviendo la mezcla de reacción en 200 ml de metanol y añadiendo 3 g de NaOH (disuelto en una pequeña cantidad de agua). Esta mezcla se agitó toda la noche a rt, y después se concentró a vacío. El producto bruto resultante se disolvió en DCM, y el material insoluble se separó por filtración. El DCM se eliminó por evaporación para dar 13,4 g (88%) del compuesto del subtítulo.

(ii) 4-Metilbencenosulfonato de 3-(etilsulfonil)propilo

Una mezcla de 3-(etilsulfonil)-1-propanol (procedente de la etapa (i) anterior; 13,4 g, 88 mmoles) y cloruro de p-toluenosulfonilo (16,8 g, 88 mmoles), en DCM (150 ml), se trató con TEA (13,4 g, 132 mmoles), añadido gota a gota. La mezcla resultante se agitó a rt durante 3 h antes de lavarla con disolución de cloruro amónico acuosa. La capa orgánica se separó entonces, se secó y se concentró a vacío. El producto se cristalizó en éter que contiene una pequeña cantidad de DCM, para proporcionar 17,9 g (66%) del compuesto del título.

Preparación R

2-Bromoetilcarbamato de terc-butilo

Se disolvieron bicarbonato sódico (6,15 g, 0,073 moles) y bicarbonato de di-t-butilo (11,18 g, 0,051 moles) en una mezcla de H_{2}O (50 ml) y diclorometano (150 ml), y después se enfrió hasta 0ºC. Se añadió hidrobromuro de 2-bromoetilamina (10,0 g, 0,049 moles) lentamente como un sólido, y la reacción se agitó toda la noche a 25ºC. La capa de diclorometano se separó, se lavó con H_{2}O (200 ml) y se lavó con una disolución de hidrogenosulfato de potasio(150 ml, pH = 3,5). La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a vacío. El aceite bruto se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano, para dar 7,87 g (72%) del compuesto del subtítulo como un aceite incoloro transparente.

RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 4,98 (bs, 1H), 3,45-3,57 (m, 4H), 1,47 (s, 9H).

API-MS: (M+ 1-C_{5}H_{8}O_{2}) 126 m/z.

Preparación S

4-Metilbencenosulfonato de 2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)etilo

Una mezcla enfriada (0ºC) de 2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)-1-etanol (0,48 g, 3,4 mmoles) y trietilamina (0,47 ml, 3,4 mmoles), en MeCN (5 ml), se trató con cloruro de 4-metilbencenosulfonilo (0,72 g, 3,8 mmoles), después de lo cual la mezcla se mantuvo fría en un refrigerador durante 2 días. La mezcla se concentró entonces a vacío para dar un residuo que se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:hexano (1:1), para dar 0,46 g (46%) del compuesto del título.

Preparación T

4-(2-Bromoetoxi)fenil-terc-butil-éter

Se añadió una disolución de KOH (0,224 g, 4 mmoles) en MeOH (3 ml), durante 30 minutos, a una mezcla calentada (70ºC) de 1,2-dibromoetano (3 g, 0,016 moles) y 4-(terc-butoxi)fenol (0,66 g, 0,004 moles). La mezcla se agitó a 70ºC durante 15 h antes de que se añadieran agua y CHCl_{3}. Las capas se separaron, la capa orgánica se lavó con NaOH acuoso al 10%, y después se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a vacío para dar 0,32 g (28%) del compuesto del subtítulo.

Preparación U

3-Bencil-7-(fenilsulfonil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]-nonano vía 5-Bencil-3,7-dihidroxi-1-fenilsulfonil-1,5-diazaciclooctano enriquecido quiralmente (i)N,N-Bis(2-oxiranilmetil)bencenosulfonamida enriquecida quiralmente

El siguiente es un procedimiento alternativo al descrito en la Preparación M(i) anterior:

Se añadió agua (100 ml, 10 vol.) seguido de (S)-epiclorohidrina (20 ml, 4 eq.) a bencenosulfonamida (10 g, 1 eq.). Los agentes reaccionantes se calentaron hasta 40ºC. Se añadió hidróxido sódico acuoso (10 M, 13 ml) durante una hora, de forma que la temperatura de la mezcla de reacción permaneció entre 37ºC y 43ºC. La reacción se agitó entonces a 40ºC durante 2 horas, y a temperatura ambiente toda la noche. El exceso de epiclorohidrina se eliminó como un azeótropo con agua mediante destilación a vacío (aproximadamente 3 kPa, temperatura interna 30ºC) hasta que no destiló más epiclorohidrina. Se añadió diclorometano (200 ml), y la mezcla se agitó rápidamente durante 15 minutos. La mezcla se separó entonces, y la capa de diclorometano se concentró a vacío para dar un aceite incoloro que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.

RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,51-7,87 (m, 5H), 3,65-3,54 (4H, m), 3,24-3,08 (4H, m), 2,82-2,77 (1H, m), 2,61-2,55 (1H, m).

(ii) 5-Bencil-3,7-dihidroxi-1-fenilsulfonil-1,5-diaza-ciclooctano enriquecido quiralmente

El producto bruto procedente de la etapa (i) anterior se disolvió en etanol (200 ml), y se trató a temperatura ambiente con bencilamina (6,9 ml, 1 equiv.), de una sola vez (no se observó exotermia). La mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas, y entonces se agitó a temperatura ambiente toda la noche. El disolvente se eliminó a vacío para dar un aceite viscoso incoloro que se usó en la etapa subsiguiente sin purificación adicional.

RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,83-7,80 (2H, m, ArH), 7,63-7,51 (3H, m, ArH), 7,30-7,21 (5H, ArH), 3,89-3,80 (2H, m, CH), 3,73 (2H, s, CH_{2}Ph), 3,59 (2H, dd, CHHNSO_{2}Ar) 3,23 (2H, dd, CHHNSO_{2}Ar) 3,09-2,97 (2H, m, CHHNBn), 2,71 (2H, dd, CHHNBn).

(iii) 3-Bencil-7-(fenilsulfonil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano

El producto bruto procedente de la etapa (ii) anterior se disolvió en tolueno caliente (150 ml) y se trató con ácido metanosulfónico anhidro (50 ml). Se eliminó tolueno (105 ml) de la mezcla mediante destilación a presión reducida (2,8 kPa). La mezcla que queda se calentó entonces hasta 110ºC durante 6,5 h. La mezcla se dejó enfriar hasta 30ºC, y el tolueno que queda se eliminó por destilación a presión reducida (2,5 kPa). La mezcla se enfrió en un baño de hielo/agua hasta 40ºC, y después se trató con agua (100 ml), lo que provocó que la temperatura interna se elevase hasta 70ºC. Después de enfriar hasta 20ºC, se añadió diclorometano (80 ml). La mezcla se basificó mediante adición en porciones de disolución acuosa de hidróxido sódico (10 M, 80 ml), de forma que la temperatura interna permaneció por debajo de 30ºC. Esto tomó 20 minutos. La capa de diclorometano se separó y se evaporó casi hasta sequedad a vacío. Se añadió metanol (50 ml), y el disolvente se eliminó nuevamente a vacío. El sólido resultante se suspendió en MeOH (50 ml), y se filtró. La torta del filtro se lavó con metanol (20 ml), y el sólido resultante se secó mediante succión por aire para dar el compuesto del título como un sólido cristalino blanco (3,46 g, 15% a lo largo de 3 etapas).

Los siguientes intermedios estaban comercialmente disponibles o se prepararon según los métodos publicados:

isocianato de etilo;

cloruro de 1-butanosulfonilo;

1-cloropinacolona;

metanosulfonato de 3,4-dimetoxifenetilo;

1-(clorometil)ciclopropano;

2-bromo-1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-1-etanona;

5-(2-cloroetil)-4-metil-1,3-tiazol;

2-cloro-N-isopropilacetamida;

1-bromo-2-(2-metoxietoxi)etano;

bromuro de 4-fluorobencilo;

2-bromo-4'-metoxiacetofenona;

2-cloro-1-(4-fluorofenil)-1-etanona;

2-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano;

1-bromo-3,3-dimetilbutano;

cloroacetona;

N,N-dietilcloroacetamida;

4-cloro-1-(4-fluorofenil)-1-butanona;

4-(bromometil)benzonitrilo;

1-(bromometil)-2,4-difluorobenceno;

bromuro de 4-(difluorometoxi)bencilo;

1-(2-bromoetil)pirrol;

1-(4-bromofenil)-3-cloro-1-propanona;

2-bromo-1,1-difluoroetano;

1-(2-bromoetoxi)benceno;

2-(clorometilo)imidazo[1,2-a]piridina;

4-(2-cloroetil)-1H-imidazol;

2-bromo-1-[4-(1-pirrolidinil)fenil]-1-etanona;

2-cloro-1-(4-hidroxifenil)-1-etanona;

2-bromo-1-(4-metilofenil)-1-etanona;

2-bromo-1-(4-metoxifenil)-1-etanona;

2-bromo-1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-1-etanona;

6-(2-cloroacetil)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona;

N-(terc-butil)-N'-(2-cloroetil)urea;

1-(clorometil)benceno; y

2-(bromometil)-1-pirrolidincarboxilato de terc-butilo.

Síntesis de Compuestos de Fórmula I Ejemplo 1 4-{2-[7-(3,3-Dimetil-2-oxobutil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il]etil}benzonitrilo (i) 7-(3,3-Dimetil-2-oxobutil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo-[3.3.1]nonan-3-carboxilato de terc-butilo

Una mezcla de hidrocloruro de 9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-carboxilato de terc-butilo (Preparación A; 0,26 g, 1,0 mmoles) y K_{2}CO_{3} (1,45 g, 10,5 mmoles), en MeCN (8 ml), se trató con 1-cloropinacolona (0,216 g, 1,6 mmoles), y la mezcla se agitó a 40ºC toda la noche. A la mañana siguiente, la temperatura se elevó hasta 50ºC durante 4 h antes de que los sólidos se separaran por filtración a partir de la mezcla, y de que el filtrado se concentrase a vacío. El producto bruto se disolvió en DCM, y la disolución se añadió a un tapón de extracción en fase sólida de intercambio iónico (10 g de CBA (ácido carboxílico sobre soporte de sílice)). Después de 1 h, el tapón se lavó con DCM (15 ml), después de lo cual el producto se eluyó finalmente con diclorometano:MeOH:TEA (90:5:5). Los disolventes se evaporaron para dar 0,276 g (85,5%) del compuesto del subtítulo.

(ii) 3,3-Dimetil-1-(9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)-2-butanona

La siguiente es una preparación alternativa a la descrita en la Preparación N(v) anterior:

Una disolución de 7-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-carboxilato de terc-butilo (procedente de la etapa (i) anterior; 0,265 g, 0,812 mmoles), en acetato de etilo (10 ml), se trató, a 0ºC, con acetato de etilo saturado con ácido clorhídrico gaseoso. La mezcla se agitó a 0ºC durante 5 h, y después se evaporó. Se añadió acetonitrilo (15 ml) y K_{2}CO_{3} (1 g, 7,2 mmoles), y la mezcla se agitó toda la noche antes de filtrarla y evaporarla para producir 0,159 g (86%) del compuesto del subtítulo.

(iii) Metanosulfonato de 4-cianofenetilo

Se añadió cloruro de metanosulfonilo (18,6 g, 164 mmoles) a una disolución agitada de 4-(2-hidroxietil)-benzonitrilo (20 g, 136 mmoles) y trietilamina (20,6 g, 204 mmoles), en DCM (200 ml), a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a rt hasta que la reacción estuvo terminada (según se indica mediante tlc). Se añadió agua (200 ml), y la capa orgánica se separó, se secó y se concentró para dar el compuesto del subtítulo con un rendimiento cuantitativo.

(iv) 4-{2-[7-(3,3-Dimetil-2-oxobutil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il]etil}benzonitrilo

Una mezcla de 3,3-dimetil-1-(9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)-2-butanona (procedente de la etapa (ii) anterior; 56 mg, 0,25 mmoles), TEA (0,35 ml, 2,5 mmoles) y MeCN (2 ml) se trató con metanosulfonato de 4-cianofenetilo (véase la etapa (iii) anterior; 84 mg, 0,37 mmoles). La mezcla resultante se agitó a 50ºC durante 24 h. Los disolventes se eliminaron por evaporación, el producto bruto se disolvió en DCM, y después la disolución se añadió a un tapón de extracción en fase sólida de intercambio iónico (2 g, CBA (ácido carboxílico sobre soporte de sílice)). Después de 1 h, el tapón se lavó con DCM (15 ml), después de lo cual el producto se eluyó finalmente con DCM:MeOH:TEA (90:5:5), para dar 84 mg (95%) del compuesto del título.

MS (ES): m/z = 355,9 (M)^{+}.

Ejemplo 2 7-[4-(4-Cianofenil)-4-(3,4-dimetoxifenoxi)butil]-N-etil-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-carboxamida

Se añadió una disolución de isocianato de etilo (18,8 mg, 0,25 mmoles) en MeCN (2 ml), junto con K_{2}CO_{3} (34,5 mg, 0,25 mmoles), a una disolución de 4-[1-(3,4-dimetoxifenoxi)-4-(9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)-butil]benzonitrilo (Preparación H; 109,4 mg, 0,25 mmoles) en cloroformo (0,5 ml). La mezcla de reacción se agitó a rt durante 4 días antes de añadirla a un tapón de extracción en fase sólida (SiO_{2}, 0,5 g). El tapón se lavó con CHCl_{3}:MeCN (2,5 ml de 80:20), y el producto se eluyó finalmente con CHCl_{3}:MeOH (3 x 2,5 ml de 95:5) para dar el compuesto del título.

MS (ES): m/z = 508,3 (M)^{+}.

Ejemplo 3 4-({3-[7-(3,3-Dimetil-2-oxobutil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il]propil}amino)benzonitrilo

Alternativa A

Una mezcla de 4-{[3-(9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]-non-3-il)propil]amino}benzonitrilo (Preparación C; 5,73 g, 0,02 moles), K_{2}CO_{3} (11,05 g, 0,08 moles) en MeCN (300 ml) se trató con 1-cloropinacolona (4,44 g, 0,032 moles). La mezcla se agitó a 50ºC toda la noche antes de que se añadiese DCM y se filtrase la mezcla. La torta del filtro se lavó entonces con una mezcla de DCM y MeCN antes de que se evaporase el disolvente del filtrado. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en sílice, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo:metanol:metanol amoniacal (95:5:0 a 95:0:5), para dar el compuesto del título (5,8 g, 73,9%).

Alternativa B

Preparación vía Sal de Ácido Bencenosulfónico (i) Monohidrato de la sal del ácido bencenosulfónico de 4-({3-[7-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il]propil}amino)benzonitrilo

Se añadieron carbonato de potasio (56,6 g, 1,5 equiv.) y 4-metilbencenosulfonato de 3-(4-cianoanilino)propilo (véase Preparación C(ii) anterior; 90,3 g, 1 equiv.) a una disolución etanólica de 3,3-dimetil-1-(9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)-2-butanona (véase la Preparación N; 61,8 g a partir del ensayo en 1,65 l). La reacción se calentó a 80ºC durante 4 horas. Un ensayo demostró que quedaba algo de agente reaccionante (8,3 g), así que se añadió más 4-metilbencenosulfonato de 3-(4-cianoanilino)propilo (12,2 g), y el resultante se calentó a 80ºC durante 4 horas. Se destiló el disolvente (1,35 l, y después se añadió acetato de isopropilo (2,5 l). Se eliminó el disolvente (2,51 l). Se añadió acetato de isopropilo (2,5 l). Se eliminó el disolvente (0,725 l). La temperatura interna era ahora 88ºC. Se eliminó el disolvente (0,825 l), dejando el producto como una disolución en acetato de isopropilo (teóricamente en 2,04 l). Después de enfriar hasta 34ºC, se añadió agua (0,5 l). Había una suspensión negra, posiblemente de Pd, en la mezcla. El pH de la fase acuosa era 11. Se añadió hidróxido sódico (1 M, 0,31 l), de forma que la temperatura fue menor que 25ºC, y la mezcla se agitó vigorosamente durante 5 minutos. El pH de la fase acuosa fue 12. Las fases se separaron, y la fase acuosa se desechó. Se añadió más agua (0,5 l), y las fases se separaron. Se desechó la fase acuosa. La disolución de éster que queda se filtró para eliminar las partículas suspendidas, y el filtrado se completó entonces hasta exactamente 2 l. La disolución se dividió entonces en 2 porciones de 1 l.

(A fin de evitar la producción de producto del subtítulo que comprenda un contenido elevado de paladio, se puede realizar el siguiente tratamiento: Se añadió resina Deloxan® (12,5 g, 25% en peso) a la disolución de la base libre (1 l), y la mezcla se calentó a reflujo con agitación vigorosa durante 5 horas. La disolución se enfrió entonces hasta la temperatura ambiente, y se agitó durante 2 días. La resina se eliminó por filtración).

Se realizó un ensayo para calcular la cantidad requerida de ácido bencenosulfónico para obtener la sal de bencenosulfonato.

Se añadió durante 5 minutos (si es posible, es mejor añadirla lentamente), con agitación vigorosa, una disolución de ácido bencenosulfónico (20,04 g, 1 eq., suponiendo que el ácido era monohidrato puro), en acetato de isopropilo (200 ml), a la disolución de la base libre (1 l), y se formó un precipitado amarillo pálido. La temperatura se elevó desde 18ºC hasta 22ºC. Después de 10 minutos, la mezcla se enfrió hasta 10ºC, y el producto se recogió por filtración. El producto se lavó con acetato de isopropilo (250 ml), se succionó en seco sobre el filtro, después se secó a vacío a 40ºC durante 2 días para dar 59,0 g (61% a partir de 3-bencil-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonan x 2HCl).

(La sal de bencenosulfonato bruta se preparó alternativamente mediante adición de una disolución acuosa al 70% (p/p) de ácido bencenosulfónico a una disolución etanólica de la base libre).

El producto del subtítulo bruto se aisló como un monohidrato.

Se añadieron etanol (500 ml) y agua (250 ml) al compuesto del subtítulo bruto (50,0 g). La disolución se calentó hasta 75ºC. Todo el material se disolvió a 55ºC. La disolución se mantuvo a 75ºC durante 5 minutos, después se enfrió hasta 5ºC durante 1 hora. La precipitación comenzó a 18ºC. La disolución fría se filtró, y el filtrado se lavó con etanol:agua (2:1; 150 ml), se secó por succión sobre el filtro, y después se secó a vacío a 40ºC para dar el producto del subtítulo puro (41,2 g, 82%).

(Esta recristalización se puede llevar a cabo con mayores volúmenes de disolvente, si es necesario, para adecuarse a las vasijas de reacción; por ejemplo:

EtOH:agua 2:1, 45 vol. (dio una recuperación del 62%)

EtOH:agua 6:1, 35 vol. (dio una recuperación del 70%)).

El producto del subtítulo se aisló como el monohidrato tras la recristalización (según se determina mediante difracción de rayos X de cristal único).

(ii) 4-({3-[7-(3,3-Dimetil-2-oxobutil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il]propil}amino)benzonitrilo

Se añadió sal de bencenosulfonato bruta (50,0 g, 1,0 equiv., procedente de la etapa (i) anterior) a hidróxido sódico acuoso (1 M, 500 ml) lavando con diclorometano (1,0 l, 20 vol.). La mezcla combinada se agitó durante 15 minutos. Las capas se separaron entonces, y se dejó una pequeña cantidad de material interfacial con la capa acuosa superior. Se añadió etanol (500 ml, 10 vol.) a la disolución de diclorometano, y después el disolvente se eliminó por destilación (1,25 l). La temperatura de cabeza era ahora 78ºC. La disolución se dejó enfriar por debajo de la temperatura de reflujo, y se añadió etanol (250 ml, 5 vol.). Se eliminó el disolvente (250 ml). Esta disolución caliente se diluyó con etanol hasta 890 ml, 17,8 vol. (25 vol. suponiendo una conversión del 100% en base libre). Después de calentar a reflujo, la disolución se enfrió lentamente. A 5ºC se añadió una siembra del compuesto del título.

La cristalización comenzó, y la mezcla se agitó a 5ºC durante 30 minutos.

El producto se recogió por filtración y se lavó con etanol (2 x 50 ml, 2 x 1 vol.). El producto se secó entonces en un horno a vacío a 40ºC durante 60 horas para dar un polvo blanquecino (26,3 g, 74%).

RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,86-7,82 (2H, m), 7,39-7,32 (3H, m), 7,30-7,26 (2H, m), 6,47 (2H, m), 4,11-4,07 (4H, m), 3,70 (2H, s), 3,36-3,33 (4H, m), 3,26 (2H, t), 3,12 (2H, d), 2,90 (2H, d), 2,28-2,21 (2H, m), 1,06 (9H, s).

RMN ^{13}C (CDCl_{3}): \delta 24,07, 26,38, 41,52, 43,52, 56,17, 56,47, 63,17, 68,46, 96,61, 111,64, 121,03, 133,43.

MS (ES): m/z= 385,1 (M+H)^{+}.

Ejemplo 4 4-{3-[7-(4-Fluorobencil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il]-2-hidroxipropoxi}benzonitrilo

Se añadió una disolución de bromuro de 4-fluorobencilo (14,17 mg, 0,075 mmoles), en DCM (0,5 ml), junto con TEA (20 mg, 0,2 mmoles), a una disolución de 4-{[2-hidroxi-3-(9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)propil]oxi}-benzonitrilo (Preparación K; 15,2 mg, 0,05 mmoles) en MeCN (0,5 ml). La mezcla se agitó a 50ºC durante 4 días antes de concentrarla a vacío. El residuo resultante se disolvió en CHCl_{3}, y se añadió a un tapón de extracción en fase sólida (CBA, 0,4 g). El tapón se lavó con CHCl_{3} (4 x 0,3 ml), y el producto se eluyó finalmente con CHCl_{3}:MeOH:TEA (5 x 0,3 ml de 8:1:1) para dar el compuesto del título.

MS (ES): m/z = 412,5 (M+H)^{+}.

Ejemplo 5 4-(2-{7-[2-(4-Metoxifenil)-2-oxoetil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}etoxi)benzonitrilo

Se agitó a rt durante 2 días una mezcla de 4-[2-(9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)etoxi]benzonitrilo (Preparación D; 68,3 mg, 0,25 mmoles), 2-bromo-4'-metoxiacetofenona (68,7 mg, 0,3 mmoles) y TEA (37,94 mg, 0,37 mmoles) en DMF (2,5 ml), y después (puesto que se encontró que la reacción estaba sin terminar) a 50ºC durante 24 h. Se evaporó el disolvente, y el residuo se disolvió en una mezcla de MeCN (2,5 ml) y H_{2}O (0,13 ml). Se añadió carbonato potásico (100 mg, 0,72 mmoles), y la mezcla se agitó toda la noche a rt. Después, la mezcla se filtró, y el filtrado se concentró a vacío. El producto bruto resultante se disolvió en DCM (2 ml), disolución la cual se añadió a un tapón de extracción en fase sólida de intercambio iónico (CBA, 2 g). Después de 80 min., el producto se eluyó con DCM:MeCN (4:1), y después con DCM:MeOH:TEA (8:1:1), para dar un material impuro. Este material se purificó en un tapón de sílice, eluyendo con CHCl_{3} (2 ml), CHCl_{3}:CH_{3}CN (3 x 2,5 ml de 4:1), y después con CHCl_{3}:MeOH (10:1), para dar 71,5 mg (67,9%) del compuesto del título.

MS (ES): m/z = 422,4 (M+H)^{+}.

RMN ^{13}C (CDCl_{3}): \delta 55,47, 55,89, 56,27, 57,17, 66,57, 66,81, 67,41, 102,99, 113,57, 115,73, 119,29, 131,56, 134,32, 162,09, 163,21, 196,25.

Ejemplo 6 4-[((2S)-2-Amino-3-{7-[2-(1H-pirrol-1-il)etil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}propil)oxi]benzonitrilo

Una mezcla de (1S)-2-(4-cianofenoxi)-1-(9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-ilmetil)etilcarbamato de terc-butilo (Preparación J; 100,62 mg, 0,25 mmoles), 1-(2-bromoetil)pirrol (52,21 mg, 0,30 mmoles) y TEA (37,9 mg, 0,375 mmoles), en DMF (2,5 ml), se agitó a rt durante 2 días y después a 50ºC durante 1 día. El disolvente se evaporó, y el residuo resultante se disolvió en acetato de etilo (0,5 ml). Se añadió acetato de etilo saturado con ácido clorhídrico gaseoso (2 ml), y la mezcla de reacción se agitó durante 1,5 h a rt. El disolvente se evaporó y el residuo resultante se disolvió en una mezcla de MeCN (2,5 ml) y H_{2}O (0,13 ml). Se añadió carbonato potásico (100 mg, 0,72 mmoles), y la mezcla se agitó toda la noche a rt. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró a vacío. El producto bruto resultante se disolvió en DCM (2 ml), disolución la cual se añadió a un tapón de extracción en fase sólida de intercambio iónico (CBA, 2 g). Después de 80 min., el producto se eluyó con DCM:MeCN (4 x 2 ml de 4:1), seguido de DCM:MeOH:TEA (8:1:1), para dar 89,7 mg (90,7%) del compuesto del título.

MS (ES): m/z = 396,0 (M^{+}).

Ejemplo 7 2-{7-[3-(4-Cianoanilino)propil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo-[3.3.1]non-3-il}etilcarbamato de terc-butilo

A una disolución de 2-bromoetilcarbamato de terc-butilo (4,21 g, 0,019 moles; véase Preparación R anterior), en DMF (65 ml), se añadió 4-{[3-(9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)propil]amino}benzonitrilo (véase la Preparación C anterior, 4,48 g, 0,016 moles) y trietilamina (3,27 ml, 0,024 moles). La mezcla se agitó toda la noche a 35ºC, y después se concentró a vacío.

El residuo se disolvió en diclorometano (80 ml) y se lavó con cloruro sódico saturado. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (1 x 150 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a vacío. El aceite rojo pardo bruto se cromatografió (x 2) en gel de sílice, eluyendo con cloroformo:metanol:NH_{4}OH conc. (9:1:0,02), para dar 3,75 g (56%) del compuesto del título.

RMN ^{1}H (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,37-7,40 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,64-6,67 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,94 (bs, 2H), 3,21-3,31 (m, 4H), 3,01 (bs, 4H), 2,47-2,59 (m, 8H), 1,90 (bs, 2H), 1,39 (s, 9H).

RMN ^{13}C (75 MHz, CD_{3}OD) \delta 158,5, 134,7, 121,9, 113,2, 97,7, 80,3, 69,2, 58,8, 58,1, 57,5, 57,3, 41,9, 38,3, 28,9, 26,2.

API-MS: (M+1) = 430 m/z.

Ejemplo 8 2-{7-[4-(4-Cianofenil)butil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}etilcarbamato de terc-butilo

Se añadieron trietilamina (2,2 ml, 0,016 moles) y 2-bromoetilcarbamato de terc-butilo (véase la Preparación R anterior, 2,83 g, 0,013 moles) a una disolución de 4-[4-(9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)butil]benzonitrilo (véase la Preparación G anterior, 3,0 g, 0,011 moles), en DMF (50 ml). La mezcla se agitó durante 24 h a 54ºC, se enfrió hasta 25ºC, y se concentró a vacío.

El residuo se disolvió en cloroformo, y se lavó con cloruro sódico saturado. La capa acuosa se separó y se extrajo con cloroformo (2 x 150 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a vacío. El material resultante se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo primero con cloroformo:acetonitrilo:hidróxido amónico conc. (9:1:0,02) hasta que se eliminaron las impurezas con R_{f} más elevado. Después, el eluyente se cambió a cloroformo:metanol:hidróxido amónico conc. (9:1:0,02). Esto dio 2,76 g (61%) del compuesto del título.

RMN ^{1}H (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,62-7,64 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,38-7,40 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 3,84 (s, 2H), 3,14-3,18 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,83-2,93 (m, 4H), 2,72-2,77 (t, J = 6,9 Hz,2H), 2,30-2,50 (m, 8H), 1,64-1,68 (m, 4H), 1,43 (s, 9H).

RMN ^{13}C (75 MHz, CD_{3}OD) \delta 158,4, 149,6, 133,4, 130,7, 120,1, 110,7, 79,9, 69,8, 61,1, 58,7, 57,7, 57,1, 38,0, 36,9, 30,2, 29,0, 26,7.

Ejemplo 9 2-{7-[(2S)-3-(4-cianofenoxi)-2-hidroxipropil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}etilcarbamato de terc-butilo

Se añadieron trietilamina (8,56 ml, 0,061 moles) y 2-bromoetilcarbamato de terc-butilo (véase la Preparación R anterior, 11,0 g, 0,049 moles) a una disolución de 4-{[(2S)-2-hidroxi-3-(9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)-propil]oxi}benzonitrilo (véase la Preparación B anterior, 12,41 g, 0,038 moles), en DMF (100 ml). La mezcla se agitó durante 20 h a 40ºC, y después se concentró a vacío. El residuo se disolvió en cloroformo (100 ml), y se lavó con cloruro sódico saturado. La capa acuosa se separó y se extrajo con cloroformo (2 x 150 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a vacío.

El aceite marrón bruto se cromatografió (x 2) sobre gel de sílice, eluyendo primero con cloroformo:metanol (9:1), después con cloroformo:metanol:hidróxido amónico conc. (9:1:0,05), para dar 4,13 g (24%) del compuesto del título.

RMN ^{1}H (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,62-7,69 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,09-7,14 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,00-4,17 (m, 3H), 3,87 (s, 2H), 3,18-3,24 (m, 2H), 2,88-3,03 (m, 4H), 2,65-2,70 (m, 2H), 2,47-2,55 (m, 4H), 2,31-2,39 (m, 2H), 1,41 (s, 9H).

RMN ^{13}C (75 MHz, CD_{3}OD) \delta 163,9, 158,3, 135,3, 120,2, 116,7, 104,9, 80,0, 72,1, 70,1, 69,9, 67,0, 60,6, 60,2, 58,4, 57,8, 55,7, 38,31, 28,99.

API-MS: (M+1) = 447 m/z.

Ejemplo 10 4-(2-{7-[4-(4-Piridinil)butil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo-[3.3.1]non-3-il}-etoxi)benzonitrilo (i) 4-(4-Clorobutil)piridina

Se mezclaron 4-metilpiridina (8,4 g, 90 mmoles) y THF (40 ml) en un material de vidrio seco, se inundó con nitrógeno y se enfrió hasta -60ºC. Se añadió gota a gota, durante 1,5 h, n-BuLi (disolución 1,6 M, 61,9 ml, 99 mmoles). La temperatura no se dejó que superara -50ºC. La mezcla se dejó que alcanzara rt, se añadió THF (20 ml), y la mezcla se agitó después a 45ºC durante 2 h. Se añadió más THF (20 ml). Esta mezcla se enfrió hasta 0ºC y se añadió gota a gota a través de un embudo de goteo enfriado a una disolución a 65ºC de 3-bromo-1-cloropropano (14,9 g, 94,5 mmoles) en THF (15 ml). La mezcla de reacción se dejó que alcanzara lentamente 0ºC toda la noche. Se añadió agua (90 ml), y la mezcla se agitó durante 10 min. La capa orgánica se separó y se secó (Na_{2}SO_{4}) para dar el compuesto del subtítulo con un rendimiento de 97,6%.

(ii) 4-(2-{7-[4-(4-Piridinil)butil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}etoxi)benzonitrilo

Se disolvió 4-[2-(9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)etoxi]benzonitrilo (0,80 g, 2,92 mmoles, véase la Preparación D anterior) en MeCN (30 ml), y se mezcló con 4-(4-clorobutil)piridina (0,74 g, 4,39 mmoles, procedente de la etapa (i) anterior) y con K_{2}CO_{3} (1,62 g, 11,71 mmoles). Se añadió 1 gota de Br_{2}, y la mezcla se puso a reflujo durante 24 h. La mezcla se filtró y se evaporó. La purificación mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con DCM:MeOH al 4% (saturado con amoníaco), dio 0,68 g (57,2%) del compuesto del título.

RMN ^{13}C (CDCl_{3}) \delta 25,78, 27,82, 34,92, 56,28, 56,50, 57,63, 58,99, 66,57, 68,11, 103,94, 115,20, 119,07, 123,75, 133,88, 149,57, 151,35, 161,91.

Ejemplo 11 2-{7-[4-(4-Piridinil)butil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo-[3.3.1]non-3-il}etilcarbamato de terc-butilo (i) 7-[4-(4-Piridinil)butil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-carboxilato de terc-butilo

Se mezcló 9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-carboxilato de terc-butilo (1,35 g, 5,9 mmoles, véase la Preparación A y la Preparación C(iii) anterior) con 4-(4-clorobutil)piridina (1,35 g, 7,37 mmoles, véase el Ejemplo 10(i) anterior), Br_{2} (0,094 g, 0,59 mmoles) y K_{2}CO_{3} (3,26 g, 23,6 mmoles). La mezcla se puso a reflujo en argón durante 3 días. La mezcla de reacción se filtró, se evaporó y se purificó mediante cromatografía (DCM, MeOH 2-5%), dando 0,97 g (44%) del compuesto del subtítulo.

RMN ^{13}C (CDCl_{3}) \delta 25,83, 27,78, 28,48, 35,09, 45,80, 47,16, 56,57, 57,42, 58,99, 67,47, 67,72, 79,00, 123,88, 149,60, 151,26, 154,49.

(ii) 3-[4-(4-Piridinil)butil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo-[3.3.1]nonano

Se disolvió 7-[4-(4-piridinil)butil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-carboxilato de terc-butilo (0,9 g, 2,5 mmoles, procedente de la etapa (i) anterior) en acetato de etilo, y después se trató con acetato de etilo saturado con HCl, a 0ºC. La mezcla se agitó durante 1 h a 0ºC, y después a rt toda la noche. El disolvente se evaporó. Se añadieron CH_{3}CN (100 ml) y agua (2 ml) junto con K_{2}CO_{3} (3,22 g). La mezcla se agitó toda la noche. La filtración y la evaporación dieron el compuesto del subtítulo con un rendimiento de 94%.

(iii) 2-{7-[4-(4-Piridinil)butil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}etilcarbamato de terc-butilo

Se mezclaron 3-[4-(4-piridinil)butil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano (0,25 g, 0,96 mmoles, procedente de la etapa (ii) anterior), 2-bromoetilcarbamato de terc-butilo (0,26 g, 0,98 mmoles, véase la Preparación R anterior) y K_{2}CO_{3} (0,4 g, 2,9 mmoles) en CH_{3}CN (10 ml), y se agitó a 50ºC toda la noche. La mezcla de reacción se filtró, se evaporó y se purificó mediante cromatografía sobre sílice (DCM:MeOH al 6% (saturado con NH_{3})). La purificación adicional mediante extracción con éter:KHSO_{4}, la basificación de la fase orgánica y la extracción con DCM dieron el compuesto del título con un rendimiento de 51%.

RMN ^{13}C (CD_{3}OD) \delta 26,65, 28,86, 29,38, 36,02, 38,00, 56,93, 57,58, 58,47, 60,93, 69,85, 79,93, 125,65, 149,85, 154,43, 158,40.

Ejemplo 12

Los siguientes compuestos se prepararon, a partir de intermedios apropiados (tales como los descritos aquí anteriormente), según o por analogía con métodos descritos aquí y/o mediante técnicas estándares de química combinatoria en fase sólida o en disolución (los espectros de masas de los compuestos, cuando se registraron, están entre paréntesis):

4-{3-[7-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il]-2-hidroxipropoxi}benzonitrilo (m/z = 402,5);

4-{3-[7-(3,4-dimetoxifenetil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il]-2-hidroxipropoxi}benzonitrilo (m/z = 467,2);

4-{2-[7-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il]-etoxi}benzonitrilo (m/z = 371,2);

4-({3-[7-(butilsulfonil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il]propil}-amino)benzonitrilo (m/z= 406,2);

4-({3-[7-(3,4-dimetoxifenetil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il]propil}amino)benzonitrilo (m/z = 450,3);

4-[4-[7-(butilsulfonil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il]-1-(3,4-dimetoxifenoxi)butil]benzonitrilo (m/z = 557,3);

4-{1-(3,4-dimetoxifenoxi)-4-[7-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il]butil}benzonitrilo (m/z = 535,3);

4-[4-[7-(3,4-dimetoxifenetil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il]-1-(3,4-dimetoxifenoxi)butil]benzonitrilo (m/z = 601,3);

7-[3-(4-cianofenoxi)-2-hidroxipropil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-carboxilato de 2-(4-acetil-1-piperazinil)etilo (m/z = 501,3);

7-[3-(4-cianofenoxi)-2-hidroxipropil]-N-etil-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-carboxamida (m/z = 374,2);

4-{3-[7-(butilsulfonil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il]-2-hidroxi-propoxi}benzonitrilo (m/z = 423,4);

7-[2-(4-cianofenoxi)etil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-carboxilato de 2-(4-acetil-1-piperazinil)etilo (m/z = 471,2);

7-[2-(4-cianofenoxi)etil]-N-etil-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-carboxamida (m/z = 344,2);

4-{2-[7-(butilsulfonil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il]etoxi}benzonitrilo (m/z = 393,2);

4-{2-[7-(3,4-dimetoxifenetil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il]etoxi}benzonitrilo (m/z = 437,2);

7-[3-(4-cianoanilino)propil]-9-oxa-3,7-diazabicicio[3.3.1]nonan-3-carboxilato de 2-(4-acetil-1-piperazinil)etilo (m/z = 484,3);

7-[3-(4-cianoanilino)propil]-N-etil-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-carboxamida (m/z = 357,2);

7-[4-(4-cianofenil)-4-(3,4-dimetoxifenoxi)butil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-carboxilato de 2-(4-acetil-1-piperazinil)etilo (m/z = 635,3);

4-{3-[7-(ciclopropilmetil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il]-2-hidroxipropoxi}benzonitrilo (m/z = 358,5);

4-(3-{7-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-2-oxoetil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)-2-hidroxipropoxi)benzonitrilo (m/z= 480,5);

4-(3-{7-[3-(4-acetil-1-piperazinil)propil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}-2-hidroxipropoxi)benzonitrilo (m/z = 472,5);

2-{7-[3-(4-cianofenoxi)-2-hidroxipropil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}-N-isopropilacetamida (m/z = 403,5);

4-(3-{7-[3-(etilsulfonil)propil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}-2-hidroxipropoxi)benzonitrilo (m/z = 438,5);

4-(2-hidroxi-3-{7-[2-(2-metoxietoxi)etil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}propoxi)benzonitrilo (m/z = 406,5);

4-(2-hidroxi-3-{7-[2-(4-metoxifenil)-2-oxoetil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}propoxi)benzonitrilo (m/z = 452,5);

4-({3-[7-(ciclopropilmetil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il]-propil}amino)benzonitrilo (m/z = 341,5);

4-[(3-{7-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-2-oxoetil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}propil)amino]benzonitrilo (m/z = 463,5);

4-[(3-{7-[2-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)etil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}propil)amino]benzonitrilo (m/z = 412,5);

4-[(3-{7-[3-(4-acetil-1-piperazinil)propil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}propil)amino]benzonitrilo (m/z = 455,6);

2-{7-[3-(4-cianoanilino)propil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}-N-isopropilacetamida (m/z = 386,5);

4-[(3-{7-[3-(etilsulfonil)propil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}-propil)amino]benzonitrilo (m/z = 421,5);

4-[(3-{7-[2-(2-metoxietoxi)etil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}propil)amino]benzonitrilo (m/z = 389,5);

4-({3-[7-(4-fluorobencil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il]propil}-amino)benzonitrilo (m/z = 395,5);

4-[(3-{7-[2-(4-metoxifenil)-2-oxoetil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}propil)amino]benzonitrilo (m/z = 435,5);

4-{2-[7-(ciclopropilmetil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il]-etoxi}benzonitrilo (m/z = 328,4);

4-(2-{7-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-2-oxoetil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}etoxi)benzonitrilo (m/z = 450,5);

4-(2-{7-[2-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)etil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}etoxi)benzonitrilo (m/z = 399,5);

4-(2-{7-[3-(4-acetil-1-piperazinil)propil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}etoxi)benzonitrilo (m/z = 442,5);

2-{7-[2-(4-cianofenoxi)etil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}-N-isopropilacetamida (m/z = 373,5);

4-(2-{7-[3-(etilsulfonil)propil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}etoxi)benzonitrilo (m/z= 408,5);

4-(2-{7-[2-(2-metoxietoxi)etil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}etoxi)benzonitrilo (m/z = 376,5);

4-{2-[7-(4-fluorobencil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il]etoxi}benzonitrilo (m/z = 382,5);

4-({3-[7-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il]propil}sulfonil)-benzonitrilo (m/z = 434,5);

4-({3-[7-(ciclopropilmetil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il]-propil}sulfonil)benzonitrilo (m/z = 390,5);

4-[(3-{7-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-2-oxoetil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}propil)sulfonil]benzonitrilo (m/z= 512,4);

4-[(3-{7-[2-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)etil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}propil)sulfonil]-benzonitrilo (m/z = 461,4);

4-[(3-{7-[3-(4-acetil-1-piperazinil)propil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]-non-3-il}propil)sulfonil]-benzonitrilo (m/z = 504,5);

2-(7-{3-[(4-cianofenil)sulfonil]propil}-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]-non-3-il)-N-isopropilacetamida (m/z = 435,5);

4-[(3-{7-[3-(etilsulfonil)propil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}-propil)sulfonil]benzonitrilo (m/z= 470,4);

4-[(3-{7-[2-(2-metoxietoxi)etil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}propil)sulfonil]benzonitrilo (m/z = 438,5);

4-({3-(7-(4-fluorobencil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il]propil}-sulfonil)benzonitrilo (m/z = 444,4);

4-[(3-{7-[2-(4-metoxifenil)-2-oxoetil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}propil)sulfonil]-benzonitrilo (m/z = 484,4);

4-[(3-{7-[2-(4-fluorofenil)-2-oxoetil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}propil)amino]benzonitrilo (m/z = 423,4);

4-(2-{7-[2-(4-fluorofenil)-2-oxoetil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}etoxi)benzonitrilo (m/z = 410,4);

4-{2-[7-(tetrahidro-2H-piran-2-ilmetil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il]etoxi}benzonitrilo (m/z = 372,4);

4-(3-{7-[2-(4-fluorofenil)-2-oxoetil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}-2-hidroxipropoxi)benzonitrilo (m/z = 440,4);

4-{2-hidroxi-3-[7-(tetrahidro-2H-piran-2-ilmetil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il]propoxi}benzonitrilo (m/z = 402,4);

4-({3-[7-(2-fluoro-3,3-dimetilbutil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il]propil}amino)benzonitrilo (m/z = 389,3);

4-({3-[7-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il]propil}amino)benzonitrilo (m/z = 387,0);

4-({3-[7-(3,3-dimetilbutil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il]-propil}amino)benzonitrilo (m/z = 371,01);

4-({3-[7-(2-oxopropil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il]propil}-amino)benzonitrilo (m/z = 342,92);

4-(2-{7-[3-(4-cianoanilino)propil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}etoxi)benzonitrilo (m/z = 431,9);

4-(2-{7-[2-(4-cianofenoxi)etil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}etoxi)benzonitrilo (m/z = 418,9);

4-(2-{7-[2-(4-cianofenoxi)etil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}etil)benzonitrilo (m/z = 402,9);

4-{4-[7-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il]-butil}benzonitrilo (m/z = 383,9);

4-{2-[7-(2-fenoxietil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il]etoxi}benzonitrilo (m/z = 393,9);

2-{7-[2-(4-cianofenoxi)etil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}-N,N-dietilacetamida (m/z = 387,0);

4-[(3-{7-[4-(4-fluorofenil)-4-oxobutil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}propil)amino]benzonitrilo (m/z = 450,9);

4-({7-[3-(4-cianoanilino)propil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}-metil)benzonitrilo (m/z = 401,9);

4-{2-[7-(2,4-difluorobencil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il]-etoxi}benzonitrilo (m/z = 400,0);

4-[(3-{7-[4-(difluorometoxi)bencil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}propil)amino]benzonitrilo (m/z = 442,9);

4-[(3-{7-[2-(1H-pirrol-1-il)etil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}-propil)amino]benzonitrilo (m/z = 379,9);

4-[(3-{7-[3-(4-bromofenil)-3-oxopropil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}propil)amino]benzonitrilo (m/z = 496,8);

4-{2-[7-(2,2-difluoroetil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il]etoxi}benzonitrilo (m/z = 337,8);

4-({3-[7-(2-fenoxietil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il]propil}-amino)benzonitrilo (m/z = 407,4);

4-(2-{7-[2-(1H-pirrol-1-il)etil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}etoxi)benzonitrilo (m/z = 367,4);

4-[((2S)-3-{7-[(2S)-3-(4-cianofenoxi)-2-hidroxipropil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}-2-hidroxipropil)oxi]benzonitrilo;

4-[((2S)-2-hidroxi-3-{7-[2-(1H-pirrol-1-il)etil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}propil)oxi]benzonitrilo (m/z = 397,4);

4-{2-[7-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il]etoxi}isoftalonitrilo (m/z = 397,4);

4-(2-{7-[2-(4-metoxifenil)-2-oxoetil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}etoxi)isoftalonitrilo (m/z = 447,4);

4-(2-{7-[2-(1H-pirrol-1-il)etil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}etoxi)isoftalonitrilo (m/z = 392,4);

2-{7-[2-(2,4-dicianofenoxi)etil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}etilcarbamato de terc-butilo (m/z = 442,4);

4-({(2S)-2-amino-3-[7-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il]propil}oxi)benzonitrilo (m/z = 401,0);

4-[((2S)-2-amino-3-{7-[2-(4-metoxifenil)-2-oxoetil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}propil)oxi]benzonitrilo (m/z = 451,0);

4-{3-[7-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il]propoxi}benzonitrilo (m/z = 386,4);

4-(3-{7-[2-(4-fluorofenil)-2-oxoetil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}propoxi)benzonitrilo (m/z = 424,4);

4-(3-{7-[2-(1H-pirrol-1-il)etil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}propoxi)benzonitrilo (m/z = 381,4);

4-(4-{7-[2-(1H-pirrol-1-il)etil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}butil)benzonitrilo (m/z = 379,4);

4-{[(2S)-3-(7-{2-[4-(terc-butoxi)fenoxi]etil}-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)-2-hidroxipropil]oxi}benzonitrilo (m/z = 496,6);

4-[((2S)-3-{7-[2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)etil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}-2-hidroxipropil)oxi]benzonitrilo (m/z = 426,5);

4-{3-[7-(imidazo[1,2-a]piridin-2-ilmetil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il]propoxi}benzonitrilo (m/z = 418,5);

4-{3-[7-(2-fenoxietil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il]propoxi}benzonitrilo (m/z = 408,5);

4-(3-{7-[2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)etil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}propoxi)benzonitrilo (m/z = 410,5);

4-({3-[7-(imidazo[1,2-a]piridin-2-ilmetil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il]propil}amino)benzonitrilo (m/z = 417,5);

4-({3-[7-(2,4-difluorobencil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il]-propil}amino)benzonitrilo (m/z = 413,5);

4-{[3-(7-{2-[4-(terc-butoxi)fenoxi]etil}-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]-non-3-il)propil]amino}benzonitrilo (m/z = 479,6);

4-{2-[7-(imidazo[1,2-a]piridin-2-ilmetil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il]etoxi}benzonitrilo (m/z = 404,5);

2-{7-[2-(4-cianofenoxi)etil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}etilcarbamato de terc-butilo (m/z = 417,5);

4-{[3-(7-{2-(4-(terc-butoxi)fenoxi]etil}-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)propil]sulfonil}benzonitrilo (m/z = 528,5);

4-[(3-{7-[2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)etil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}propil)sulfonil]benzonitrilo (m/z = 458,5);

4-({3-(7-(2,4-difluorobencil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)-propil}sulfonil)benzonitrilo (m/z = 462,0);

4-{2-[7-(imidazo[1,2-a]piridin-2-ilmetil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il]etoxi}isoftalonitrilo (m/z = 429,0);

4-[2-(7-{2-[4-(terc-butoxi)fenoxi]etil}-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)etoxi]isoftalonitrilo (m/z = 491,6);

4-(2-{7-[2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)etil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}etoxi)isoftalonitrilo (m/z = 421,5);

4-(4-{7-[2-(1H-imidazol-4-il)etil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}butil)benzonitrilo (m/z = 380,1);

4-{4-[7-(imidazo[1,2-a]piridin-2-ilmetil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il]butil}benzonitrilo (m/z = 416,5);

4-{4-[7-(2-fenoxietil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il]butil}benzonitrilo (m/z = 406,5);

4-(4-{7-[2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)etil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}butil)benzonitrilo (m/z = 408,6);

4-[3-(7-{2-oxo-2-[4-(1-pirrolidinil)fenil]etil}-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)propoxi]benzonitrilo (m/z = 475);

4-(3-{7-[2-(4-hidroxifenil)-2-oxoetil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}propoxi)benzonitrilo (m/z = 422);

4-(3-{7-[2-(4-metilfenil)-2-oxoetil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}propoxi)benzonitrilo (m/z = 420);

4-(3-{7-[2-(4-metoxifenil)-2-oxoetil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}propoxi)benzonitrilo (m/z = 436);

4-(3-{7-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-2-oxoetil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}propoxi)benzonitrilo (m/z = 464);

4-(2-{7-[2-(2,6-dimetilfenoxi)-1-metiletil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}etoxi)benzonitrilo (m/z = 436);

4-{3-{7-[2-oxo-2-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-6-il)etil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}propoxi)benzonitrilo (m/z = 477);

2-{7-[3-(4-cianofenoxi)propil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}etilcarbamato de terc-butilo (m/z = 431);

N-(terc-butil)-N'-(2-{7-[3-(4-cianofenoxi)propil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3,3,1]non-3-il}etil)urea (m/z = 430);

2-({7-[2-(4-cianofenoxi)etil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}metil)-1-pirrolidincarboxilato de terc-butilo (m/z = 457);

4-{[3-(7-bencil-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)propil]amino}benzonitrilo (m/z= 377);

4-[(3-{7-[3-(4-cianoanilino)propil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}propil)amino]benzonitrilo (m/z = 445);

2-{7-[2-(4-nitrofenoxi)etil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}etilcarbamato de terc-butilo (m/z = 437);

2-[7-(2-{4-[(metilsulfonil)amino]fenoxi}etil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il]etilcarbamato de terc-butilo;

2-{7-(2-(4-aminofenoxi)etil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}etilcarbamato de terc-butilo;

4-({3-[7-(fenilsulfonil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il]propil}-amino)benzonitrilo; y

4-({3-[7-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il]propil}amino)benzamida.

Ejemplo 13

Los compuestos de los títulos de los Ejemplos anteriores se ensayaron en un Ensayo A anterior, y se encontró que mostraban valores D_{10} mayores que 6,0.

Abreviaturas

Ac =	acetilo
API =	ionización a presión atmosférica (en relación con MS)
aq. =	acuoso
br =	ancho (en relación con RMN)
Bt =	benzotriazol
t-BuOH =	terc-butanol
CI =	ionización química (en relación con MS)
mCPBA=	ácido meta-cloroperoxibenzoico
d =	doblete (en relación con RMN)

DBU =	diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
DCM =	diclorometano
dd =	doblete de dobletes (en relación con RMN)
DMAP =	4-dimetilaminopiridina
DMF =	N,N-dimetilformamida
DMSO =	dimetilsulfóxido
EDC =	1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida
Et =	etilo
EtOAc =	acetato de etilo
eq. =	equivalentes
ES =	electropulverización (en relación con MS)
FAB =	bombardeo con átomos rápidos (en relación con MS)
h =	hora(s)
HCl =	ácido clorhídrico
HEPES =	ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazin-etanosulfónico
HPLC =	cromatografía de líquidos de alto rendimiento
IMS =	alcoholes metilados industriales
IPA =	alcohol iso-propílico (propan-2-ol)
m =	multiplete (en relación con RMN)
Me =	metilo
MeCN =	acetonitrilo
MeOH =	metanol
min. =	minuto(s)
p.f. =	punto de fusión
MS =	espectroscopía de masas
NADPH =	forma reducida de nicotinamida adenin dinucleótidofosfato
OAc =	acetato
Pd/C =	paladio sobre carbón
q =	cuarteto (en relación con RMN)
rt =	temperatura ambiente
s =	singlete (en relación con RMN)
t =	triplete (en relación con RMN)
TEA =	trietilamina
THF =	tetrahidrofurano
tlc =	cromatografía de capa fina

Los prefijos n-, s-, i-, t- y terc- tienen sus significados habituales: normal, secundario, iso, y terciario.

Claims

1. Un compuesto de formula I,

45

en la que:

R^{5a} a R^{5d}representan independientemente, en cada aparición, H, alquilo C_{1-6} (último grupo el cual está sustituido y/o terminado opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de -OH, halo, ciano, nitro, arilo y Het^{2}), arilo o Het^{3}, o R^{5d}, junto con R^{8}, representa alquileno C_{3-6} (grupo alquileno el cual está interrumpido opcionalmente por un átomo de O y/o sustituido opcionalmente con uno o más grupos alquilo C_{1-3});

R^{8} representa H, alquilo C_{1-12}, alcoxi C_{1-6} (estos dos últimos grupos están sustituidos y/o terminados opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de -OH, halo, ciano, nitro, alquilo C_{1-4} y alcoxi C_{1-4}), -D-arilo, -D-ariloxi, -D-Het^{5}, -D-N(H)C(O)R^{11a}, -D-S(O)_{2}R^{12a}, -D-C(O)R^{11b}, -D-C(O)OR^{12b}, -D-C(O)N(R^{11c})R^{11d}, o R^{8}, junto con R^{5d}, representa alquileno C_{3-6} (grupo alquileno el cual está interrumpido opcionalmente por un átomo de O y/o sustituido opcionalmente con uno o más grupos alquilo C_{1-3});

D representa un enlace directo o alquileno C_{1-6};

X representa O ó S;

R^{3} representa H, alquilo C_{1-6}, o, junto con R^{2}, representa =O;

R^{15} representa H, alquilo C_{1-6}, -E-arilo o -C(O)R^{16d};

p representa 1 ó 2;

Het^{1} a Het^{10} representan independientemente grupos heterocíclicos de cinco a doce miembros, que contienen uno o más heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y/o azufre, grupos los cuales están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de -OH, oxo, halo, ciano, nitro, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, arilo, ariloxi, -N(R^{18a})R^{18b}, -C(O)R^{18c}, -C(O)OR^{18d}, -C(O)N(R^{18e})R^{18f}, -N(R^{18g})C(O)R^{18h} y -N(R^{18i})S(O)_{2}R^{18j};

B representa -Z-, -Z-N(R^{20})-, -N(R^{20})-Z-, -Z-S(O)_{n-}, -Z-O- (en cuyos dos últimos grupos, Z está unido al átomo de carbono que soporta a R^{2} y a R^{3}), -N(R^{20})C(O)O-Z-, (en cuyo último grupo, -N(R^{20}) está unido al átomo de carbono que soporta a R^{2} y a R^{3}), o -C(O)N(R^{20})- (en cuyo último grupo, -C(O) está unido al átomo de carbono que soporta a R^{2} y a R^{3});

Z representa un enlace directo o alquileno C_{1-4};

n representa 0, 1 ó 2;

R^{19} y R^{20} representan independientemente H o alquilo C_{1-6};

G representa CH o N;

R^{21a} a R^{21d} representan independientemente alquilo C_{1-6};

R^{22c} a R^{22m} representan independientemente H o alquilo C_{1-6}; y

R^{41} a R^{46} representan independientemente H o alquilo C_{1-3};

(a) el compuesto no sea:

: 3,7-dibenzoil-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano;

(b) cuando A represente -J-N(R^{19})- o -J-O-, entonces:

(i): J no represente alquileno C_{1}; y

(ii): B no represente -N(R^{20})-, -N(R^{20})-Z- (en cuyo último grupo, N(R^{20}) está unido al átomo de carbono que soporta a R^{2} y a R^{3}), -S(O)_{n}-, -O-, o-N(R^{20})C(O)O-Z- cuando R^{2} y R^{3} no representen juntos =O; y

(c) cuando R^{2} represente -OR^{13} o -N(R^{14})(R^{15}), entonces:

(i): A no represente -J-N(R^{19})- o -J-O-; y

o un derivado farmacéuticamente aceptable de los mismos.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que los sustituyentes opcionales sobre los grupos arilo y ariloxi son uno o más grupos seleccinados de -OH, halo, ciano, nitro, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, -N(R^{22a})R^{22b}, -C(O)R^{22c}, -C(O)OR^{22d}, -C(O)N(R^{22e})R^{22f}, -N(R^{22g})C(O)R^{22h}, -N(R^{22m})S(O)_{2}R^{21b}, -S(O)_{2}R^{21c}, y/o -OS(O)_{2}R^{21d}, en los que R^{21b} a R^{21d} y R^{22a} a R^{22m} son como se definen en la reivindicación 1.

3. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el que R^{41} a R^{46} representan independientemente H.

4. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R^{1} representa alquilo C_{1-8} (grupo alquilo el cual está opcionalmente sustituido y/o terminado con uno o más grupos seleccionados de halo, arilo opcionalmente sustituido, Het^{1} opcionalmente sustituido, -C(O)R^{5a}, -OR^{5b}, -N(R^{6})R^{5c}, -C(O)N(R^{8})R^{5d}, y -S(O)_{2}R^{9}), o R^{1} representa -C(O)OR^{7}, -C(O)N(R^{8})R^{5d} o -S(O)_{2}R^{9}.

5. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R^{5a} a R^{5d} representan independientemente, en cada aparición, H, alquilo C_{1-6} (este ultimo grupo está opcionalmente sustituido y/o terminado con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro y arilo), arilo (este ultimo grupo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi, ciano, nitro, N(R^{22a})R^{22b} (en cuyo ultimo grupo, R^{22a} y R^{22b} representan juntos alquileno C_{3-6}), alquilo C_{1-4} y alcoxi C_{1-4} (estos dos últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de halógeno)), Het^{3}, o R^{5d}, junto con R^{8}, representa alquileno C_{4-5} (grupo alquileno el cual está opcionalmente interrumpido por un átomo de O).

6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R^{6} representa H, alquilo C_{1-6}, arilo (este último grupo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, alquilo C_{1-4} y alcoxi C_{1-4}), -C(O)R^{10a}, -C(O)OR^{10b} o C(O)N(H)R^{10c} (en los que R^{10c} representa alquilo C_{1-4}).

7. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R^{8} representa H, alquilo C_{1-6} (este último grupo está opcionalmente sustituido y/o terminado con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, ciano y nitro), -D-arilo, -D-ariloxi, -D-Het^{5}, -D-N(H)C(O)R^{11a}, -D-C(O)R^{11b}, o R^{8}, junto con R^{5d},representa alquileno C_{4-5} (grupo alquileno el cual está opcionalmente interrumpido por un átomo de O).

8. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R^{7} representa alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido y/o terminado con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, arilo, alcoxi C_{1-4} y Het^{4}.

9. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que R^{9} representa alquilo C_{1-6} (opcionalmente sustituido con uno o más grupos halo), o arilo (este último grupo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, halo, nitro y ciano).

10. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que D representa un enlace directo o alquileno C_{1-3}.

11. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que R^{10a} y R^{10b} representan independientemente alquilo C_{1-4} (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo y arilo) o arilo (este último grupo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, alquilo C_{1-4} y alcoxi C_{1-4}).

12. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que R^{11a} y R^{11b} representan indenpedientemente alquilo C_{1-4} (opcionalmente sustituido y/o terminado con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro y arilo), o arilo.

13. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que R^{2} representa H, halo, alquilo C_{1-3}, -OR^{13}, -N(H)R^{14}, o, junto con R^{3}, representa =O.

14. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que R^{3} representa H, alquilo C_{1-3}, o, junto con R^{2}, representa =O.

15. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en el que R^{13} representa H, alquilo C_{1-4}, -E-arilo (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de ciano, halo, nitro, alquilo C_{1-4} y alcoxi C_{1-4}), o -E-Het^{6}.

16. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en el que R^{14}representa H, alquilo C_{1-6}, -E-arilo (grupo arilo el cual está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de ciano, halo, nitro, alquilo C_{1-4} y alcoxi C_{1-4}), -C(O)R^{16a}, -C(O)OR^{16b}, -S(O)_{2}R^{16c}, -C(O)N(R^{17a})R^{17b}, o -C(NH)NH_{2}.

\newpage

17. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 y 16, en el que R^{16a} a R^{16c} representan independientemente alquilo C_{1-6}, o R^{16a} representa H.

18. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, 16 y 17, en el que R^{17a} y R^{17b} representan independientemente H o alquilo C_{1-4}.

19. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en el que E representa un enlace directo o alquileno C_{1-2}.

20. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, en el que Het^{1} a Het^{6} están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de oxo, halo, ciano, nitro, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, -N(R^{18a})R^{18b}, -C(O)R^{18c}, o -C(O)OR^{18d}.

21. Un compuesto según la reivindicación 20, en el que R^{18a} a R^{18d} representan independientemente H, alquilo C_{1-4} o arilo.

22. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, en el que A representa -J-, -J-N(R^{19})- o -J-O-.

23. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, en el que B representa -Z-, -Z-N(R^{20})-, -N(R^{20})-Z-, -Z-S(O)_{n}-, -Z-O- o -N(R^{20})C(O)O-Z-.

24. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, en el que J representa alquileno C_{1-4}.

25. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, en el que Z representa un enlace directo o alquileno C_{1-3}.

26. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, en el que n representa 0 ó 2.

27. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, en el que R^{19} y R^{20} (según sea apropiado) representan H o alquilo C_{1-4}.

28. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27, en el que cuando G representa N, G está en la posición orto o, en particular, en la posición para, con relación al punto de unión de B.

29. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28, en el que cuando G representa N, R^{4} está ausente o representa un único grupo ciano.

30. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28, en el que R^{4} se selecciona de -OH, ciano, halo, nitro, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, -C(O)N(R^{22e})R^{22f}, -N(R^{22g})C(O)R^{22h}, y/o -N(R^{22m})S(O)_{2}-alquilo C_{1-4}.

31. Un compuesto según la reivindicación 30, en el que R^{4} representa uno o dos grupos ciano en la posición orto y/o en la posición para, con relación a B.

32. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28, 30 y 31, en el que R^{22e} a R^{22m} representan independientemente H o alquilo C_{1-4}.

33. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27 y 30 a 32, en el que G representa CH.

34. Un compuesto que es:

4-{2-[7-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il]etoxi}benzonitrilo;

7-[4-(4-cianofenil)-4-(3,4-dimetoxifenoxi)butil]-N-etil-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-carboxamida;

4-({3-[7-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il]propil}amino)benzonitrilo;

4-{3-[7-(4-fluorobencil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo-[3.3.1]non-3-il]-2-hidroxipropoxi}benzonitrilo;

4-(2-{7-[2-(4-metoxifenil)-2-oxoetil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}etoxi)benzonitrilo;

4-[((2S)-2-amino-3-{7-[2-(1H-pirrol-1-il)etil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}propil)oxi]-benzonitrilo;

2-{7-[3-(4-cianoanilino)propil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}etilcarbamato de terc-butilo;

2-{7-[4-(4-cianofenil)butil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}etilcarbamato de terc-butilo;

2-{7-[(2S)-3-(4-cianofenoxi)-2-hidroxipropil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}etilcarbamato de terc-butilo;

4-(2-{7-[4-(4-piridinil)butil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}etoxi)benzonitrilo;

2-{7-[4-(4-piridinil)butil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo-[3.3.1]non-3-il}etilcarbamato de terc-butilo;

4-{3-[7-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il]-2-hidroxipropoxi}-benzonitrilo;

4-{3-[7-(3,4-dimetoxifenetil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il]-2-hidroxipropoxi}benzonitrilo;

4-({3-[7-(butilsulfonil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il]propil}-amino)benzonitrilo;

4-({3-[7-(3,4-dimetoxifenetil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il]propil}amino)benzonitrilo;

4-[4-[7-(butilsulfonil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il]-1-(3,4-dimetoxifenoxi)butil]benzonitrilo;

4-{1-(3,4-dimetoxifenoxi)-4-[7-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il]butil}benzonitrilo;

4-[4-[7-(3,4-dimetoxifenetil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il]-1-(3,4-dimetoxifenoxi)butil]benzonitrilo;

7-[3-(4-cianofenoxi)-2-hidroxipropil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-carboxilato de 2-(4-acetil-1-piperazinil)etilo;

7-[3-(4-cianofenoxi)-2-hidroxipropil]-N-etil-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-carboxamida;

4-{3-[7-(butilsulfonil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il]-2-hidroxi-propoxi}benzonitrilo;

7-[2-(4-cianofenoxi)etil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-carboxilato de 2-(4-acetil-1-piperazinil)etilo;

7-[2-(4-cianofenoxi)etil]-N-etil-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-carboxamida;

4-{2-[7-(butilsulfonil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il]etoxi}benzonitrilo;

4-{2-[7-(3,4-dimetoxifenetil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il]etoxi}benzonitrilo;

7-[3-(4-cianoanilino)propil]-9-oxa-3,7-diazabicicio[3.3.1]nonan-3-carboxilato de 2-(4-acetil-1-piperazinil)etilo;

7-[3-(4-cianoanilino)propil]-N-etil-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-carboxamida;

7-[4-(4-cianofenil)-4-(3,4-dimetoxi-fenoxi)butil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-carboxilato de 2-(4-acetil-1-piperazinil)etilo;

4-{3-[7-(ciclopropilmetil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il]-2-hidroxipropoxi}benzonitrilo;

4-(3-{7-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-2-oxoetil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}-2-hidroxipropoxi)benzonitrilo;

4-(3-{7-[3-(4-acetil-1-piperazinil)propil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}-2-hidroxipropoxi)benzonitrilo;

2-{7-[3-(4-cianofenoxi)-2-hidroxipropil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}-N-isopropilacetamida;

4-(3-{7-[3-(etilsulfonil)propil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}-2-hidroxipropoxi)benzonitrilo;

4-(2-hidroxi-3-{7-[2-(2-metoxietoxi)etil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}propoxi)benzonitrilo;

4-(2-hidroxi-3-{7-[2-(4-metoxifenil)-2-oxoetil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}propoxi)benzonitrilo;

4-({3-[7-(ciclopropilmetil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo-[3.3.1]non-3-il]propil}amino)benzonitrilo;

4-[(3-{7-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-2-oxoetil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}propil)amino]benzonitrilo;

4-[(3-{7-[2-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)etil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}propil)amino]benzonitrilo;

4-[(3-{7-[3-(4-acetil-1-piperazinil)propil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}propil)amino]benzonitrilo;

2-{7-[3-(4-cianoanilino)propil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}-N-isopropilacetamida;

4-[(3-{7-[3-(etilsulfonil)propil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}-propil)amino]benzonitrilo;

4-[(3-{7-[2-(2-metoxietoxi)etil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}propil)amino]benzonitrilo;

4-({3-[7-(4-fluorobencil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il]propil}-amino)benzonitrilo;

4-[(3-{7-[2-(4-metoxifenil)-2-oxoetil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}propil)amino]benzonitrilo;

4-{2-[7-(ciclopropilmetil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il]etoxi}benzonitrilo;

4-(2-{7-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-2-oxoetil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}etoxi)benzonitrilo;

4-(2-{7-[2-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)etil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}etoxi)benzonitrilo;

4-(2-{7-[3-(4-acetil-1-piperazinil)propil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}etoxi)benzonitrilo;

2-{7-[2-(4-cianofenoxi)etil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}-N-isopropilacetamida;

4-(2-{7-[3-(etilsulfonil)propil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}etoxi)benzonitrilo;

4-(2-{7-[2-(2-metoxietoxi)etil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}etoxi)benzonitrilo;

4-{2-[7-(4-fluorobencil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il]etoxi}benzonitrilo;

4-({3-[7-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il]propil}sulfonil)-benzonitrilo;

4-({3-[7-(ciclopropilmetil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo-[3.3.1]non-3-il]propil}sulfonil)benzonitrilo;

4-[(3-{7-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-2-oxoetil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}propil)sulfonil]benzonitrilo;

4-[(3-{7-[2-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)etil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}propil)sulfonil]-benzonitrilo;

4-[(3-{7-[3-(4-acetil-1-piperazinil)propil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}propil)sulfonil]-benzonitrilo;

2-(7-{3-[(4-cianofenil)sulfonil]propil}-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)-N-isopropilacetamida;

4-[(3-{7-[3-(etilsulfonil)propil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}propil)sulfonil]-benzonitrilo;

4-[(3-{7-[2-(2-metoxietoxi)etil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}propil)sulfonil]-benzonitrilo;

4-({3-(7-(4-fluorobencil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo-[3.3.1]non-3-il]propil}sulfonil)benzonitrilo;

4-[(3-{7-[2-(4-metoxifenil)-2-oxoetil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}propil)sulfonil]-benzonitrilo;

4-[(3-{7-[2-(4-fluorofenil)-2-oxoetil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}propil)amino]benzonitrilo;

4-(2-{7-[2-(4-fluorofenil)-2-oxoetil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}etoxi)benzonitrilo;

4-{2-[7-(tetrahidro-2H-piran-2-ilmetil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il]etoxi}benzonitrilo;

4-(3-{7-[2-(4-fluorofenil)-2-oxoetil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}-2-hidroxipropoxi)-benzonitrilo;

4-{2-hidroxi-3-[7-(tetrahidro-2H-piran-2-ilmetil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il]propoxi}-benzonitrilo;

4-({3-[7-(2-fluoro-3,3-dimetilbutil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il]propil}amino)benzonitrilo;

4-({3-[7-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il]propil}amino)benzonitrilo;

4-({3-[7-(3,3-dimetilbutil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo-[3.3.1]non-3-il]propil}amino)benzonitrilo;

4-({3-[7-(2-oxopropil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il]propil}-amino)benzonitrilo;

4-(2-{7-[3-(4-cianoanilino)propil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}etoxi)benzonitrilo;

4-(2-{7-[2-(4-cianofenoxi)etil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}etoxi)benzonitrilo;

4-(2-{7-[2-(4-cianofenoxi)etil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}etil)benzonitrilo;

4-{4-[7-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il]butil}benzonitrilo;

4-{2-[7-(2-fenoxietil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il]etoxi}benzonitrilo;

2-{7-[2-(4-cianofenoxi)etil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}-N,N-dietilacetamida;

4-[(3-{7-[4-(4-fluorofenil)-4-oxobutil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}propil)amino]benzonitrilo;

4-({7-[3-(4-cianoanilino)propil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}metil)benzonitrilo;

4-{2-[7-(2,4-difluorobencil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il]etoxi}benzonitrilo;

4-[(3-{7-[4-(difluorometoxi)bencil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}propil)amino]benzonitrilo;

4-[(3-{7-[2-(1H-pirrol-1-il)etil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}-propil)amino]benzonitrilo;

4-[(3-{7-[3-(4-bromofenil)-3-oxopropil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}propil)amino]benzonitrilo;

4-{2-[7-(2,2-difluoroetil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il]etoxi}benzonitrilo;

4-({3-[7-(2-fenoxietil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il]propil}-amino)benzonitrilo;

4-(2-{7-[2-(1H-pirrol-1-il)etil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}etoxi)benzonitrilo;

4-[((2S)-2-hidroxi-3-{7-[2-(1H-pirrol-1-il)etil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}propil)oxi]benzonitrilo;

4-{2-[7-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il]-etoxi}isoftalonitrilo;

4-(2-{7-[2-(4-metoxifenil)-2-oxoetil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}etoxi)isoftalonitrilo;

4-(2-{7-[2-(1H-pirrol-1-il)etil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}etoxi)isoftalonitrilo;

2-{7-[2-(2,4-dicianofenoxi)etil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}etilcarbamato de terc-butilo;

4-({(2S)-2-amino-3-[7-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il]propil}oxi)-benzonitrilo;

4-[((2S)-2-amino-3-{7-[2-(4-metoxifenil)-2-oxoetil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}propil)oxi]benzonitrilo;

4-{3-[7-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il]propoxi}benzonitrilo;

4-(3-{7-[2-(4-fluorofenil)-2-oxoetil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}propoxi)benzonitrilo;

4-(3-{7-[2-(1H-pirrol-1-il)etil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}propoxi)benzonitrilo;

4-(4-{7-[2-(1H-pirrol-1-il)etil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}butil)benzonitrilo;

4-{[(2S)-3-(7-{2-[4-(terc-butoxi)fenoxi]etil}-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)-2-hidroxipropil]oxi}benzonitrilo;

4-[((2S)-3-{7-[2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)etil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}-2-hidroxipropil)oxi]benzonitrilo;

4-{3-[7-(imidazo[1,2-a]piridin-2-ilmetil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il]propoxi}benzonitrilo;

4-{3-[7-(2-fenoxietil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo-[3.3.1]non-3-il]propoxi}benzonitrilo;

4-(3-{7-[2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)etil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}propoxi)benzonitrilo;

4-({3-[7-(imidazo[1,2-a]piridin-2-ilmetil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il]propil}amino)benzonitrilo;

4-({3-[7-(2,4-difluorobencil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il]-propil}amino)benzonitrilo;

4-{[3-(7-{2-[4-(terc-butoxi)fenoxi]etil}-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)propil]amino}benzonitrilo;

4-{2-[7-(imidazo[1,2-a]piridin-2-ilmetil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il]etoxi}benzonitrilo;

2-{7-[2-(4-cianofenoxi)etil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}etilcarbamato de terc-butilo;

4-{[3-(7-{2-(4-(terc-butoxi)fenoxi]etil}-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)propil]sulfonil}-benzonitrilo;

4-[(3-{7-[2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)etil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}propil)sulfonil]benzonitrilo;

4-({3-(7-(2,4-difluorobencil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il-propil}sulfonil)-benzonitrilo;

4-{2-[7-(imidazo[1,2-a]piridin-2-ilmetil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il]etoxi}isoftalonitrilo;

4-[2-(7-{2-[4-(terc-butoxi)fenoxi]etil}-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)etoxi]isoftalonitrilo;

4-(2-{7-[2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)etil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}etoxi)isoftalonitrilo;

4-(4-{7-[2-(1H-imidazol-4-il)etil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}butil)benzonitrilo;

4-{4-[7-(imidazo[1,2-a]piridin-2-ilmetil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il]butil}benzonitrilo;

4-{4-[7-(2-fenoxietil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]-non-3-il]butil}benzonitrilo;

4-(4-{7-[2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)etil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}butil)benzonitrilo;

4-[3-(7-{2-oxo-2-[4-(1-pirrolidinil)fenil]etil}-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)propoxi]benzonitrilo;

4-(3-{7-[2-(4-hidroxifenil)-2-oxoetil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}propoxi)benzonitrilo;

4-(3-{7-[2-(4-metilfenil)-2-oxoetil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}propoxi)benzonitrilo;

4-(3-{7-[2-(4-metoxifenil)-2-oxoetil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}propoxi)benzonitrilo;

4-(3-{7-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-2-oxoetil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}propoxi)benzonitrilo;

4-(2-{7-[2-(2,6-dimetilfenoxi)-1-metiletil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}etoxi)benzonitrilo;

4-{3-{7-[2-oxo-2-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-6-il)etil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}propoxi)benzonitrilo;

2-{7-[3-(4-cianofenoxi)propil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}etilcarbamato de terc-butilo;

N-(terc-butil)-N'-(2-{7-[3-(4-cianofenoxi)propil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3,3,1]non-3-il}etil)urea;

2-({7-[2-(4-cianofenoxi)etil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}metil)-1-pirrolidincarboxilato de terc-butilo;

4-{[3-(7-bencil-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)propil]amino}benzonitrilo;

4-[(3-{7-[3-(4-cianoanilino)propil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}propil)amino]benzonitrilo;

2-{7-[2-(4-nitrofenoxi)etil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}etilcarbamato de terc-butilo; (m/2 = 437)

4-({3-[7-(fenilsulfonil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo-[3.3.1]non-3-il]propil}amino)benzonitrilo; o

4-({3-[7-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il]propil}amino)benzamida;

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable.

35. Una formulación farmacéutica, que incluye un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 34, en mezcla con un coadyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

\newpage

36. Una formulación farmacéutica para uso en la profilaxis o tratamiento de una arritmia, que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 34.

37. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 34, para uso como un producto farmacéutico.

38. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 34, para uso en la profilaxis o en el tratamiento de una arritmia.

39. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 34 como ingrediente activo para la fabricación de un medicamento para uso en la profilaxis o en el tratamiento de una arritmia.

40. El uso según la reivindicación 39, en el que la arritmia es una arritmia auricular o una arritmia ventricular.

41. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de formula I según la reivindicación 1, que comprende:

(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula II

46

en la que R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{41} a R^{46}, A, B y G son como se definen en la reivindicación 1, con un compuesto de fórmula III,

IIIR^{1}-L^{1}

en la que L^{1} representa un grupo saliente y R^{1} y R^{7} son como se definen en la reivindicación 1;

47

en la que R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{41} a R^{46}, A, B y G son como se definen en la reivindicación 1 y L^{1} es tal como se define anteriormente, con un compuesto de fórmula V

VR^{24}-H

en la que R^{24} representa -XR^{7} o -N(R^{8})R^{5d}, y R^{5d}, R^{7}, R^{8} y X son como se definen en la reivindicación 1;

VIR^{8}-N=C=O

en la que R^{8} es como se define en la reivindicación 1;

(d) hacer reaccionar un compuesto de fórmula VII,

\vskip1.000000\baselineskip

48

en la que R^{1} y R^{41} a R^{46} son como se definen en la reivindicación 1, con un compuesto de fórmula VIII,

49

en la que L^{2} representa un grupo saliente y R^{2}, R^{3}, R^{4}, A, B y G son como se definen en la reivindicación 1;

50

en la que Y representa O o N(R^{14}), y R^{3}, R^{4}, R^{14}, B y G son como se definen en la reivindicación 1;

51

en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{41} a R^{46}, A y Z son como se definen en la reivindicación 1, con un compuesto de fórmula XI,

52

en la que R^{4} y G son como se definen en la reivindicación 1;

53

en la que R^{4} es como se define en la reivindicación 1 y L^{2} es como se define anteriormente;

XIIIR^{13a}OH

en la que R^{13a} representa alquilo C_{1-6}, -E-arilo o -E-Het^{6}, y E y Het^{6} son como se definen en la reivindicación 1;

54

en la que R^{1}, R^{3}, R^{4}, R^{41} a R^{46}, A, B y G son como se definen en la reivindicación 1 y L^{2} es como se define aquí anteriormente, con un compuesto de fórmula XIII, como se define aquí anteriormente;

(j) para compuestos de fórmula I en la que R^{2} representa -E-NH_{2}, reducir un compuesto de fórmula XV,

55

en la que R^{1}, R^{3}, R^{4}, R^{41} a R^{46}, A, B, E y G son como se definen en la reivindicación 1;

XVIR^{14a}-L^{1}

en la que R^{14a} representa alquilo C_{1-6}, -E-arilo, -E-Het^{6}, -C(O)R^{16a}, -C(O)OR^{16b}, -S(O)_{2}R^{16c} o -C(O)N(R^{17a})R^{17b}, y R^{16a}, R^{16b}, R^{16c}, R^{17a}, R^{17b}, Het^{6} y E son como se definen en la reivindicación 1 y L^{1} es como se define anteriormente;

XVIIR^{17a}-N=C=O

en la que R^{17a} es como se define en la reivindicación 1;

(m) para compuestos de fórmula I en la que R^{2} representa -E-N(H)[C(O)]_{2}NH_{2}, hacer reaccionar un compuesto de fórmula I, en la que R^{2} representa -E-NH_{2}, con una diamida del ácido oxálico;

XVIIIR^{23}O-C(=NH)NH_{2}

o un derivado N-protegido del mismo, en la que R^{23} es como se define aquí anteriormente;

XIXR^{13b}-L^{3}

en la que R^{13b} representa -C(O)R^{16a}, -C(O)OR^{16b} o -C(O)N(R^{17a})R^{17b}, L^{3} representa un grupo saliente y R^{16a}, R^{16b}, R^{17a} y R^{17b} son como se definen en la reivindicación 1;

(p) para compuestos de fórmula I en la que R^{2} representa H o -OH, y R^{3} representa H, reducir un compuesto de fórmula I, en la que R^{2} y R^{3} representan juntos =O;

(q) para compuestos de fórmula I en la que R^{2} representa halo, sustituir un compuesto correspondiente de fórmula I, en la que R^{2} representa -OH, usando un agente halogenante apropiado;

56

en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{20}, R^{41} a R^{46} y J son como se definen en la reivindicación 1, con un compuesto de fórmula XXI,

57

en la que R^{4}, G y Z son como se definen en la reivindicación 1 y L^{2} es como se define anteriormente;

58

en la que B, G y R^{4} son como se definen en la reivindicación 1

59

en la que R^{1a} representa -C(O)XR^{7}, -C(O)N(R^{8})R^{5d} o -S(O)_{2}R^{9}, y R^{5d}, R^{7}, R^{8}, R^{9} y R^{41} a R^{46} son como se definen en la reivindicación 1 y L^{2} es como se define anteriormente, con un compuesto de fórmula XXIV,

60

en la que R^{2}, R^{3}, R^{4}, A, B y G son como se definen en la reivindicación 1;

(u) para compuestos de fórmula I que son derivados de N-óxido de nitrógeno de oxabispidina, oxidar el nitrógeno de oxabispidina correspondiente, de un compuesto correspondiente de fórmula I;

XXVR^{25}-L^{4}

en la que R^{25} representa alquilo C_{1-4}, y L^{4} es un grupo saliente;

(w) para compuestos de formula I, en la que R^{1} representa -C(O)XR^{7}, -C(O)N(R^{8})R^{5d} o -S(O)_{2}R^{9}, ciclar mediante deshidratación un compuesto de fórmula XLVII,

61

en la que A, B, G, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{41} a R^{46} son como se definen en la reivindicación 1;

(x) convertir un sustituyente R^{4} en otro;

(y) introducir uno o más (adicionales) sustituyentes R^{4} en el anillo aromático; o

(z) desproteger un derivado protegido de un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1.

42. Un compuesto de formula I, en la que

R^{1} representa -S(O)_{2}R^{9}, en la que R^{9} representa fenilo opcionalmente sutituido;

R^{41} a R^{46} representan todos H;

G representa CH;

A representa un enlace directo;

B representa un enlace directo;

R^{2} representa H o alquilo C_{1-6};

R^{3} representa H o alquilo C_{1-6}; y/o

\newpage

43. Un compuesto según la reivindicación 42, en el que R^{9} representa 2- ó 4-fluorofenilo, 2- ó 4-clorofenilo, 4-bromofenilo, 4-metilfenilo, 4-metoxifenilo, 2- ó 4-nitrofenilo, 2,4,6-trimetilfenilo, o fenilo no sustituido.

44. Un compuesto según la reivindicación 43, en el que R^{2} y R^{3} representan ambos H, R^{4} está ausente, y R^{9} representa fenilo no sustituido.

45. Un compuesto de fórmula II, según la reivindicación 41, o una sal o solvato del mismo.

46. Un compuesto según la reivindicación 45, en el que:

R^{41} a R^{46} representan todos H;

G representa CH;

A representa un enlace directo;

B representa un enlace directo;

R^{2} representa H o alquilo C_{1-6};

R^{3} representa H o alquilo C_{1-6}; y/o

47. Un compuesto según la reivindicación 46, en el que R^{2} y R^{3} representan ambos H, y R^{4} está ausente.

48. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 45 a 47, en el que la sal es una sal de hidrocloruro, de sulfato, o de hemisulfato.

49. Un compuesto según la reivindicación 48, en el que la sal es un dihidrocloruro.

50. Un compuesto según la reivindicación 49, en el que la sal es un dihidrocloruro hidratado.

51. Un compuesto según la reivindicación 50, en el que el hidrato es un hemihidrato.

52. Un compuesto de fórmula IV, según la reivindicación 41, o una sal o solvato del mismo.

53. Un compuesto de fórmula VII, según la reivindicación 41, o una sal o solvato del mismo, con la condición de que R^{1} no represente -S(O)_{2}R^{9}, en el que R^{9} representa fenilo no sustituido.

54. Un compuesto de fórmula X, según la reivindicación 41, o una sal o solvato del mismo.

55. Un compuesto de fórmula XIV, según la reivindicación 41, o una sal o solvato del mismo.

56. Un compuesto de fórmula XV, según la reivindicación 41, o una sal o solvato del mismo.

57. Un compuesto de fórmula XX, según la reivindicación 41, o una sal o solvato del mismo.

58. Un compuesto de fórmula XXIII, según la reivindicación 41, o una sal o solvato del mismo, con la condición de que L^{2} no represente yodo.

59. Un compuesto de formula XXXIX,

62

o un derivado protegido del mismo, en la que R^{1a} es como se define en la reivindicación 42, y R^{41} a R^{46} son como se definen en la reivindicación 1.

60. Un compuesto de formula XLII,

63

o una sal o solvato del mismo, en la que el compuesto está enantiómera (o diastereómeramente) enriquecido en los átomos de carbono a los que están unidos los sustituyentes R^{43} a R^{44}, R^{1a} es como se define en la reivindicación 41, y R^{41} a R^{46} son como se definen en la reivindicación 1.

61. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula XXIII, según la reivindicación 41, en la que L^{2} representa halo, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula XXXIX, según la reivindicación 59, con un agente halogenante.

62. Un procedimiento según la reivindicación 61, en el que el agente halogenante es trifenilfosfina o bis(difenilfosfino)etano combinado con un halógeno.

63. Un procedimiento según la reivindicación 62, en el que el halógeno es yodo.

64. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula XXXIX, según la reivindicación 59, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula XLII, según la reivindicación 60, con agua.

65. Un procedimiento según la reivindicación 64, en el que, en los compuestos de fórmulas XXXIX y XLII, R^{1a} representa -S(O)_{2}R^{9}.

66. Un procedimiento según la reivindicación 65, en el que R^{9} representa fenilo no sustituido.

67. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 64 a 66, en el que la reacción se lleva a cabo en presencia de un catalizador ácido.

68. Un procedimiento según la reivindicación 67, en el que el catalizador ácido es ácido sulfúrico.

69. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula XLII, según la reivindicación 60 o como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 66 a 68, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula XLIII,

64

en la que el enlace ondulado indica una estereoquímica opcional R-, S-, o R- y S- mixta en el átomo de carbono asimétrico, y R^{41}, R^{43}, R^{45} son como se definen en la reivindicación 1, y L^{2} es como se define en la reivindicación 1, L^{2} es como se define en la reivindicación 41, con un compuesto de fórmula XLIV,

XLIVR^{1a}NH_{2}

en la que el compuesto de fórmula XLIII está enantiómeramente enriquecido en el átomo de carbono al que está unido el sustituyente R^{43}, y R^{1a} es como se define en la reivindicación 41.

70. Un procedimiento según la reivindicación 69, en el que la reacción se lleva a cabo en presencia de una base.

71. Un procedimiento según la reivindicación 70, en el que la base es hidróxido de sodio.

72. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 69 a 71, en el que el procedimiento se lleva a cabo en presencia de agua como disolvente.