CN101265262A - 用于治疗心律失常的氧杂双皮丁化合物 - Google Patents

Abstract

本发明提供了用于治疗心律失常的氧杂双皮丁化合物，特别是可用于预防和治疗心律失常(尤其是房性和室性心律失常)的式(I)化合物，其中R¹，R²，R³，R⁴，R⁴¹－R⁴⁶，A，B和G具有说明书中给出的含义。

Description

用于治疗心律失常的氧杂双皮丁化合物

本申请是申请日为2000年10月13日，申请号为00816231.X，发明名称为“用于治疗心律失常的新型氧杂双皮丁化合物”的发明专利申请的分案申请。

发明领域

本发明涉及新的药用化合物，特别是用于治疗心律失常的化合物。

背景与现有技术

心律失常可定义为心搏动的频率、规律或起始位点的异常，或者定义为能够导致激活顺序发生异常的传导障碍。在临床上根据推定的心搏起始位点(site of origin)(即包括前房性和房室性的室上性心律失常和室性心律失常)和/或心率(即缓慢性心律失常(缓慢)和过速性心律失常(快速))来对心律失常进行分类。

在心律失常的治疗中，采用主要通过减慢传导速率而起作用的“传统”抗心律失常药(I类抗心律失常药)的临床试验负性效果(例如参见New England Journal of Medicine，321，406(1989)中报道的心律失常抑制试验(CAST)效果)促进了能选择性延缓心肌复极化从而延长QT间期的化合物的药物研发。III类抗心律失常药可定义为能延长跨膜动作电位时程(通过阻滞K⁺外流或增加离子内流引起)和不应期但不影响心肌传导的药物。

迄今为止，通过延迟复极化而起作用的已知药物(III类或其它类型)的主要缺点之一是它们均显示出称为torsades de pointes(扭转型心动过速(turning of points))的独特形式的前心律失常，有时它可能是致命的。从安全角度来看，尽可能减少这种现象(业已证明通过给予非心脏类药物例如酚噻嗪、三环抗抑郁药、抗组胺药和抗生素也可以显示该现象)是提供有效抗心律失常药物要解决的关键问题。

基于双皮丁(bispidines)(3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷化合物)的抗心律失常药是已知的，尤其见于国际专利申请WO 91/07405和WO99/31100，欧洲专利申请306871、308843和665228和US专利3,962,449、4,556,662、4,550,112、4,459,301和5,468,858，以及期刊文章尤其包括J.Med.Chem.39，2559，(1996)，Pharmacol.Res.，24，149(1991)，Circulation，90，2032(1994)和Anal.Sci.9，429，(1993)。但这些文献中并没有公开也没有暗示这些氧杂双皮丁(oxabispidine)化合物。

某些氧杂双皮丁化合物作为化学稀有物公开于Chem.Ber.，96，2872(1963)。但其中并没有提及或暗示这些化合物可用于治疗心律失常。

令人惊奇的是，我们业已发现一类基于氧杂双皮丁的新化合物显示出电生理活性，优选III类电生理活性，从而预期它们可用来治疗心律失常。

发明内容

本发明提供了式I化合物或其药学上可接受的衍生物：

其中

R¹代表C_1-12烷基(该烷基任选被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、芳基、Het¹、-C(O)R^5a、-OR^5b、-N(R⁶)R^5c、-C(O)XR⁷、-C(O)N(R⁸)R^5d、和-S(O)₂R⁹的基团取代和/或封端)，或者R¹代表-C(O)XR⁷，-C(O)N(R⁸)R^5d或-S(O)₂R⁹；

R^5a-R^5d在每种情况下独立代表H，C_1-6烷基(后一基团任选被一个或多个选自-OH、卤素、氰基、硝基、芳基和Het²的取代基取代和/或封端)，芳基或Het³，或者R^5d与R⁸一起代表C_3-6亚烷基(该亚烷基任选被氧原子间断和/或任选被一个或多个C_1-3烷基基团取代)；

R⁶代表H，C_1-6烷基(任选被一个或多个选自-OH、卤素、氰基、硝基和芳基的取代基取代和/或封端)，芳基，-C(O)R^10a，-C(O)OR^10b或-C(O)N(H)R^10c；

R^10a，R^10b和R^10c独立代表C_1-6烷基(任选被一个或多个选自-OH、卤素、氰基、硝基和芳基的取代基取代和/或封端)，芳基，或者R^10a代表H；

R⁷代表C_1-12烷基(任选被一个或多个选自-OH、卤素、氰基、硝基、芳基、C_1-6烷氧基和Het⁴的取代基取代和/或封端)；

R⁸代表H，C_1-12烷基，C_1-6烷氧基(后两个基团任选被一个或多个选自-OH、卤素、氰基、硝基、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基的取代基取代和/或封端)，-D-芳基，-D-芳氧基，-D-Het⁵，-D-N(H)C(O)R^11a，-D-S(O)₂R^12a，-D-C(O)R^11b，-D-C(O)OR^12b，-D-C(O)N(R^11c)R^11d，或者R⁸与R^5d一起代表C_3-6亚烷基(该亚烷基基团任选被氧原子间断和/或任选被一个或多个C_1-3烷基基团取代)；

R^11a-R^11d独立代表H，C_1-6烷基(任选被一个或多个选自-OH、卤素、氰基、硝基和芳基的取代基取代和/或封端)，芳基，或者R^11c与R^11d一起代表C_3-6亚烷基；

R⁹，R^12a和R^12b独立代表C_1-6烷基(任选被一个或多个选自-OH、卤素、氰基、硝基和芳基的取代基取代和/或封端)或芳基；

D代表直接键或C_1-6亚烷基；

X代表O或S；

R²代表H，卤素，C_1-6烷基，-OR¹³，-E-N(R¹⁴)R¹⁵，或者与R³一起代表＝O；

R³代表H，C_1-6烷基，或者与R²一起代表＝O；

R¹³代表H，C_1-6烷基，-E-芳基，-E-Het⁶，-C(O)R^16a，-C(O)OR^16b或-C(O)N(R^17a)R^17b；

R¹⁴代表H，C_1-6烷基，-E-芳基，-E-Het⁶，-C(O)R^16a，-C(O)OR^16b，-S(O)₂R^16c，-[C(O)]_pN(R^17a)R^17b或-C(NH)NH₂；

R¹⁵代表H，C_1-6烷基，-E-芳基或-C(O)R^16d；

R^16a-R^16d在本文使用的每种情况下独立代表C_1-6烷基(任选被一个或多个选自卤素、芳基和Het⁷的取代基取代和/或封端)，芳基，Het⁸，或者R^16a和R^16d独立代表H；

R^17a和R^17b在本文使用的每种情况下独立代表H或C_1-6烷基(任选被一个或多个选自卤素、芳基和Het⁹的取代基取代和/或封端)，芳基，Het¹⁰，或者一起代表任选被氧原子间断的C_3-6亚烷基；

E在本文使用的每种情况下独立代表直接键或C_1-4亚烷基；

p代表1或2；

Het¹-Het¹⁰独立代表含有一个或多个选自氧、氮和/或硫的杂原子的5-12元杂环基，所述基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代：-OH、氧代、卤素、氰基、硝基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、芳基、芳氧基、-N(R^18a)R^18b、-C(O)R^18c、-C(O)OR^18d、-C(O)N(R^18e)R^18f、-N(R^18g)C(O)R^18h和-N(R¹⁸ⁱ)S(O)₂R^18j；

R^18a-R^18j独立代表C_1-6烷基，芳基，或者R^18a-R¹⁸ⁱ独立代表H；

A代表直接键，-J-，-J-N(R¹⁹)-或-J-O-(后两个基团中的N(R¹⁹)-或O-与带有R²和R³的碳原子相连接)；

B代表-Z-，-Z-N(R²⁰)-，-N(R²⁰)-Z-，-Z-S(O)_n-，-Z-O-(在后两个基团中，Z与带有R²和R³的碳原子相连接)，-N(R²⁰)C(O)O-Z-(该基团中的-N(R²⁰)与带有R²和R³的碳原子相连接)或-C(O)N(R²⁰)-(该基团中的-C(O)与带有R²和R³的碳原子相连接)；

J代表任选被一个或多个选自-OH、卤素和氨基的取代基取代的C_1-6亚烷基；

Z代表直接键或C_1-4亚烷基；

n代表0，1或2；

R¹⁹和R²⁰独立代表H或C_1-6烷基；

G代表CH或N；

R⁴代表一个或多个选自以下的任选取代基：-OH，氰基，卤素，硝基，C_1-6烷基(任选被-N(H)C(O)OR^21a)封端)，C_1-6烷氧基，-N(R^22a)R^22b，-C(O)R^22c，-C(O)OR^22d，-C(O)N(R^22e)R^22f，-N(R^22g)C(O)R^22h，-N(R²²ⁱ)C(O)N(R^22j)R^22k，-N(R^22m)S(O)₂R^21b，-S(O)₂R^21c，和/或-OS(O)₂R^21d；

R^21a-R^21d独立代表C_1-6烷基；

R^22a和R^22b独立代表H，C_1-6烷基或者一起表示C_3-6亚烷基，从而形成4-7元含氮环；

R^22c-R^22m独立代表H或C_1-6烷基；和

R⁴¹-R⁴⁶独立代表H或C_1-3烷基；

其中芳基和芳氧基基团除另有说明外各自为任选取代的；

条件是：

(a)所述化合物不能为：

3，7-二苯甲酰基-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷；

(b)当A代表-J-N(R¹⁹)-或-J-O-时，则：

(i)J不能代表C₁亚烷基；并且

(ii)B不能代表-N(R²⁰)-，-N(R²⁰)-Z-(其中后一基团中的N(R²⁰)与带有R²和R³的碳原子相连接)，-S(O)_n-，-O-或-N(R²⁰)C(O)O-Z，当R²和R³不一起代表＝0时；和

(c)当R²代表-OR¹³或-N(R¹⁴)(R¹⁵)时，则：

(i)A不能代表-J-N(R¹⁹)-或-J-O-；以及

(ii)B不能代表-N(R²⁰)-，-N(R²⁰)-Z-(其中后一基团中的N(R²⁰)与带有R²和R³的碳原子相连接)，-S(O)_n-，-O-或-N(R²⁰)C(O)O-Z-。

这些化合物以下称作“本发明化合物”。

除另有说明外，本文所述烷基和烷氧基可以是直链或者当含有足够数目(即至少三个)碳原子时是支链的，和/或环状的。而且当含有足够数目(即至少4个)碳原子时，这些烷基和烷氧基还可以是环/开链的。这些烷基和烷氧基基团也可以是饱和的，或者当含有足够数目(即至少两个)碳原子是不饱和的，和/或被一个或多个氧和/或硫原子所间断。除另有说明外，烷基和烷氧基基团还可以被一个或多个卤素(尤其是氟)原子取代。

除另有说明外，本文所述亚烷基可以是直链或者当含有足够数目(即至少两个)碳原子时是支链的。这些亚烷基链还可以是饱和的，或者当含有足够数目(即至少两个)碳原子是不饱和的，和/或被一个或多个氧和/或硫原子所间断。除另有说明外，亚烷基基团也可以被一个或多个卤原子所取代。

本文所用的术语“芳基”包括C_6-10芳基，如苯基、萘基等。本文所用的术语“芳氧基”包括C_6-10芳氧基如苯氧基、萘氧基等。为避免产生疑虑，本文所述的芳氧基是通过氧基的氧原子与分子的剩余部分连接的。除非另有说明，芳基和芳氧基基团均可以被一个或多个包括下列基团在内的取代基取代：-OH，卤素，氰基，硝基，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，-N(R^22a)R^22b，-C(O)R^22c，-C(O)OR^22d，-C(O)N(R^22e)R^22f，-N(R^22g)C(O)R^22h，-N(R^22m)S(O)₂R^21b，-S(O)₂R^21c，和/或-OS(O)₂R^21d(其中R^21b-R^21d和R^22a-R^22m如前定义)。当被取代时，芳基和芳氧基均优选被1-3个取代基取代。

本文所用的术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。

可提及的Het(Het¹，Het²，Het³，Het⁴，Het⁵，Het⁶，Het⁷，Het⁸，Het⁹和Het¹⁰)基团包括这些含有1-4个杂原子(选自氧、氮和/或硫)并且环系中的原子总数目为5-12个的基团。Het(Het¹，Het²，Het³，Het⁴，Het⁵，Het⁶，Het⁷，Het⁸，Het⁹和Het¹⁰)基团的性质可以是全饱和的，全芳香性的、部分芳香性的和/或二环的。可提及的杂环基包括苯并二噁烷基，苯并二氧庚环基，苯并间二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并吗啉基、苯并噁嗪酮基，苯并噻吩基，苯并二氢吡喃基，噌啉基，二噁烷基，呋喃基，咪唑基，咪唑并[1，2-α]吡啶基，吲哚基，异喹啉基，异噁唑基，吗啉基，噁唑基，2，3-二氮杂萘基，哌嗪基，哌啶基，嘌呤基，吡喃基，吡嗪基，吡唑基，吡啶基，嘧啶基，吡咯烷酮基，吡咯烷基，吡咯啉基，吡咯基，喹唑啉基，喹啉基，四氢吡喃基，四氢呋喃基，噻唑基，噻吩基，二氢苯并噻喃基，三唑基等。可提及的Het¹的含义包括吡啶基，苯并二噁烷基，咪唑基，咪唑并[1，2-α]吡啶基，哌嗪基，吡唑基，吡咯基，吡咯烷基，四氢吡喃基和三唑基。可提及的Het³的含义包括苯并二噁烷基和苯并吗啉基。可提及的Het⁴的含义包括哌嗪基。Het(Het¹，Het²，Het³，Het⁴，Het⁵，Het⁶，Het⁷，Het⁸，Het⁹和Het¹⁰)基团上的取代基如果合适的话可以位于环系中的任何原子包括杂原子上。Het(Het¹，Het²，Het³，Het⁴，Het⁵，Het⁶，Het⁷，Het⁸，Het⁹和Het¹⁰)基团的连接位点可以经由环系中的任何原子，包括(如果合适的话)杂原子在内，或者经由作为环系一部分所存在的任何稠合碳环上的原子。Het(Het¹，Het²，Het³，Het⁴，Het⁵，Het⁶，Het⁷，Het⁸，Het⁹和Het¹⁰)基团还可以为N-或S-氧化形式。

药学上可接受的衍生物包括盐和溶剂化物。可提及的盐包括酸加成盐。可提到的具体盐包括芳基磺酸盐，如甲苯磺酸盐，而且尤其是苯磺酸盐。可提及的溶剂化物包括水合物，如本发明化合物的一水合物。

药学上可接受的衍生物还包括位于氧杂双皮丁或者(当G代表N时)吡啶基氮上的C_1-4烷基季铵盐和N-氧化物，条件是当存在N-氧化物时：

(a)Het(Het¹，Het²，Het³，Het⁴，Het⁵，Het⁶，Het⁷，Het⁸，Het⁹和Het¹⁰)基团不含未氧化的S-原子；和/或

(b)当B代表-Z-S(O)_n-时，n不代表0。

本发明化合物可能显示互变异构现象。所有互变异构体及其混合物都包括在本发明范围之内。

本发明化合物还可能含有一个或多个不对称碳原子，从而可能显示旋光性和/或非对映异构现象。非对映异构体可以使用常规技术例如色谱法或分级结晶加以分离。通过使用常规技术例如分级结晶或HPLC分离本发明化合物的外消旋或其它混合物，可以分离得到各种立体异构体。另一方面，通过使合适的旋光性原料在不会引起外消旋化或差向异构化的条件下反应，或者通过例如用纯手性酸衍生化接着用常规方法(例如HPLC，硅胶层析)分离非对映体酯，可以得到所需的旋光异构体。所有的立体异构体均包括在本发明范围之内。

在本发明的结尾列出了缩写词。

可提及的式I化合物包括这些化合物，其中当R²和R³一起代表＝O时，则A和B不能同时代表直接键。

优选的本发明化合物包括这些，其中：

R¹代表C_1-8烷基(该烷基任选被一个或多个选自卤素、任选取代的芳基、任选取代的Het¹、-C(O)R^5a、-OR^5b、-N(R⁶)R^5c、-C(O)N(R⁸)R^5d、和-S(O)₂R⁹的基团取代和/或封端)，或者R¹代表-C(O)OR⁷，-C(O)N(R⁸)R^5d或-S(O)₂R⁹；

R^5a-R^5d在每种情况下独立代表H，C_1-6烷基(后一基团任选被一个或多个选自卤素、氰基、硝基和芳基的取代基取代和/或封端)，芳基(后面这一基团任选被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、硝基、N(R^22a)R^22b(其中后一基团中的R^22a和R^22b一起代表C_3-6亚烷基)，C_1-4烷基和C_1-4烷氧基(后两个基团均任选被一个或多个卤原子取代)的取代基取代)，Het³，或者R^5d与R⁸一起代表C_4-5亚烷基(该亚烷基任选被氧原子间断)；

R⁶代表H，C_1-6烷基，芳基(后一基团任选被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基的取代基取代)，-C(O)R^10a，-C(O)OR^10b或C(O)N(H)R^10c；

R^10a和R^10b独立代表C_1-4烷基(任选被一个或多个选自卤素和芳基的取代基取代)或芳基(后一基团任选被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基的取代基取代)；

R^10c代表C_1-4烷基；

R⁷代表任选被一个或多个选自卤素、芳基、C_1-4烷氧基和Het⁴的取代基取代和/或封端的C_1-6烷基；

R⁸代表H，C_1-6烷基(后一基团任选被一个或多个选自卤素、氰基和硝基的取代基取代和/或封端)，-D-芳基，-D-芳氧基，-D-Het⁵，-D-N(H)C(O)R^11a，-D-C(O)R^11b，或者R⁸与R^5d一起代表C_4-5亚烷基(该亚烷基基团任选被氧原子间断)；

R^11a和R^11b独立代表C_1-4烷基(任选被一个或多个选自卤素、氰基、硝基和芳基的取代基取代和/或封端)或芳基；

D代表直接键或C_1-3亚烷基；

R⁹代表C_1-6烷基(任选被一个或多个卤素基团取代)或芳基(后一基团任选被一个或多个选自C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、卤素、硝基和氰基的取代基取代)；

R²代表H，卤素，C_1-3烷基，-OR¹³，-N(H)R¹⁴，或者与R³一起代表＝O；

R³代表H，C_1-3烷基，或者与R²一起代表＝O；

R¹³代表H，C_1-4烷基，-E-芳基(任选被一个或多个选自氰基、卤素、硝基、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基的取代基取代)或-E-Het⁶；

R¹⁴代表H，C_1-6烷基，-E-芳基(该芳基任选被一个或多个选自氰基、卤素、硝基、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基的取代基取代)，-C(O)R^16a，-C(O)OR^16b，-S(O)₂R^16c，-C(O)N(R^17a)R^17b或-C(NH)NH₂；

R^16a-R^16c独立代表C_1-6烷基，或者R^16a代表H；

R^17a和R^17b独立代表H或C_1-4烷基；

E代表直接键或C_1-2亚烷基；

Het¹-Het⁶任选被一个或多个选自以下的取代基取代：氧代、卤素、氰基、硝基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、-N(R^18a)R^18b、-C(O)R^18c或-C(O)OR^18d；

R^18a-R^18d独立代表H，C_1-4烷基或芳基；

A代表-J-，-J-N(R¹⁹)-或-J-O-；

B代表-Z-，-Z-N(R²⁰)-，-N(R₂₀)-Z-，-Z-S(O)_n-，-Z-O-或-N(R²⁰)C(O)O-Z-；

J代表C_1-4亚烷基；

Z代表直接键或C_1-3亚烷基；

n代表0或2；

R¹⁹和R²⁰独立代表H或C_1-4烷基；

当G代表N时，G位于B连接位点的邻位，或者尤其是对位上；

当G代表N时，R⁴不存在或者代表单个氰基基团；

R⁴选自-OH，氰基，卤素，硝基，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，-C(O)N(R^22e)R^22f，-N(R^22g)C(O)R^22h，和/或-N(R^22m)S(O)₂-C_1-4烷基；

R^22e-R^22m独立代表H或C_1-4烷基；

R⁴¹-R⁴⁶代表H。

更优选的本发明化合物包括这些化合物，其中：

R¹代表直链或支链或部分环状/开链的C_1-6烷基，该烷基任选被氧间断和/或任选被下述基团取代和/或封端：(i)一个或多个卤素或-OR^5b基团；和/或(ii)一个选自苯基(该基团任选被一个或多个选自卤素、氰基和C_1-4烷氧基(后一基团任选被一个或多个卤原子取代)的取代基取代)、Het¹、-C(O)R^5a、-N(H)R⁶、-C(O)N(R⁸)R^5d和-S(O)₂-C_1-4烷基的基团，或者R¹代表-C(O)OR⁷，-C(O)N(R⁸)R^5d或-S(O)₂-C_1-5烷基；

Het¹代表含有一个或两个选自氧、氮和/或硫的杂原子的四-(例如五-)至十元杂环基，该基团任选被一个或多个选自C_1-2烷基和-C(O)-C_1-4烷基的取代基取代；

R^5a，R^5b和R^5d独立代表H，C_1-5烷基，苯基(后一基团任选被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、吡咯烷基、C_1-4烷基和C_1-5烷氧基(后一基团任选被一个或多个卤原子取代)的取代基取代)或Het³；

Het³代表含有一个或两个选自氧和氮的杂原子的5-10元杂环基，该基团任选被一个或多个选自氧代、C_1-2烷基和-C(O)-C_1-4烷基的取代基取代；

R⁶代表H，C_1-4烷基，苯基(后一基团任选被一个或多个氰基基团取代)或-C(O)O-C_1-5烷基；

R⁷代表任选被Het⁴取代或封端的C_1-5烷基；

Het⁴代表含有一个或两个选自氧和氮的杂原子的5-10元杂环基，该基团任选被一个或多个选自C_1-2烷基和-C(O)-C_1-4烷基的取代基取代；

R⁸代表H或C_1-4烷基；

R²代表H，-OR¹³或-N(H)R¹⁴；

R³代表H；

R¹³代表H或苯基(任选被一个或多个选自氰基和C_1-2烷氧基的取代基取代)；

R¹⁴代表H，苯基(任选被一个或多个氰基基团取代)或-C(O)O-C_1-5烷基；

A代表C_1-3亚烷基；

B代表-Z-，-Z-N(H)-，-Z-S(O)₂-，或-Z-O-(在后三个基团中，Z与带有R²和R³的碳原子相连接)；

Z代表直接键或C_1-2亚烷基；

G代表CH；

R⁴代表一个或两个位于B的邻位-和/或特别是对位上的氰基基团。

特别优选的本发明化合物包括这些化合物，其中：

R¹代表直链或支链或部分环状/开链的C_1-6烷基，该烷基任选被氧间断和/或任选被下述基团取代和/或封端：(i)一个或多个卤素或-OR^5b基团；和/或(ii)一个选自苯基(该基团任选被一个或多个选自卤素、氰基和C_1-4烷氧基(后一基团任选被一个或多个卤原子取代)的取代基取代)、Het¹、-C(O)R^5a、-N(H)R⁶、-C(O)N(R⁸)R^5d和-S(O)₂-C_1-4烷基的基团。

尤为优选的本发明化合物包括这些化合物，其中：

R¹代表被-C(O)R^5a或-N(H)C(O)OR^10b封端的直链或支链C_1-4烷基(例如C_1-3烷基)。

R^5a和R^5b独立代表直链或支链C_2-6烷基(如C_3-5烷基，例如丁基(如叔丁基))；

R²代表H或OH；

A代表C_1-2亚烷基；

B代表-Z-，-Z-N(H)-或-Z-O-(在后两个基团中，Z与带有R²和R³的碳原子相连接，并且代表C_1-2亚烷基)；

R⁴为位于B的对位上的单个氰基基团。

优选的本发明化合物包括下文所公开的实施例化合物。

优选的本发明化合物还包括这样一些化合物，其中：

R⁶不能代表-C(O)N(H)R^10c；

R^22a和R^22b不能一起代表C_3-6亚烷基。

优选的本发明化合物还包括这些化合物，即它们不能为；7-苄基-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯；或7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯。

制备

本发明还提供了制备式I化合物的方法，该方法包括：

(a)使式II化合物：

其中R²，R³，R⁴，R⁴¹-R⁴⁶，A，B和G如前定义，

与式III化合物反应：

R¹-L¹    III

其中L¹代表离去基团如卤素、烷烃磺酸酯、全氟烷烃磺酸酯、芳烃磺酸酯、-OC(O)XR⁷、咪唑或R²³O-(其中R²³代表例如C_1-10烷基或芳基，这些基团均任选被一个或多个卤素或硝基基团取代)，而X，R¹和R⁷则如前定义，反应例如于室温-回流温度下，在适当碱(例如三乙胺、碳酸钾或碳酸氢盐，如碳酸氢钠)和合适溶剂(例如二氯甲烷、氯仿、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、THF、甲苯、水、低级烷基醇(例如乙醇)或其混合物)存在下进行；

(b)对于其中R¹代表-C(O)XR⁷或-C(O)N(R⁸)R^5d的式I化合物，可使式IV化合物：

其中R²，R³，R⁴，R⁴¹-R⁴⁶，A，B，G和L¹如前定义，

与式V化合物在例如上面(方法步骤(a))所述的类似条件下反应：

R²⁴-H    V

其中R²⁴代表-XR⁷或-N(R⁸)R^5d，并且R^5d，R⁷，R⁸和X如前定义；

(c)对于其中R¹代表-C(O)N(H)R⁸的化合物，可使上述式II化合物与式VI化合物反应：

R⁸-N＝C＝O    VI

其中R⁸如上定义，反应例如于0℃-回流温度下和适当的有机溶剂(例如二氯甲烷)存在下进行，或者在本领域技术人员已知的条件下通过固相合成；

(d)使式VII化合物：

其中R¹和R⁴¹-R⁴⁶如前定义，

与式VIII化合物反应：

其中L²代表离去基团如卤素、烷烃磺酸酯(如甲磺酸酯)、全氟烷烃磺酸酯或芳烃磺酸酯(例如2-或4-硝基苯磺酸酯、甲苯磺酸酯或苯磺酸酯)，且R²，R³，R⁴，A，B和G如前定义，反应例如于高温(例如35℃-回流温度)下，在合适的碱(例如三乙胺或碳酸钾)和适当有机溶剂(如乙腈、二氯甲烷、氯仿、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、低级烷基醇(例如乙醇)、乙酸异丙酯或其混合物)存在下进行；

(e)对于其中A代表CH₂和R²代表-OH或-N(H)R¹⁴的式I化合物，可使前面定义的式VII化合物与式IX化合物反应：

其中Y代表O或N(R¹⁴)，且R³，R⁴，R¹⁴，B和G如前定义，反应例如于高温(例如60℃-回流)下，在合适溶剂(例如低级烷基醇(例如IPA)、乙腈、或低级烷基醇与水混合液)存在下进行。

(f)对于B代表-Z-O-的式I化合物，可使式X化合物：

其中R¹，R²，R³，R⁴¹-R⁴⁶，A和Z如前定义，与式XI化合物反应：

其中R⁴和G如前定义，反应例如在Mitsunobu-型条件下进行，例如于室温(如25℃)-回流温度下，在叔膦(如三丁膦或三苯膦)、偶氮二羧酸酯衍生物(如偶氮二羧酸二乙酯或1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶)和适当的有机溶剂(如二氯甲烷或甲苯)存在下进行；

(g)对于其中G代表N和B代表-Z-O-的式I化合物，可使上文定义的式X化合物与式XII化合物反应：

其中R⁴和L²如上定义，反应例如在10℃-回流温度下，在合适的碱(如氢化钠)和适当溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺)存在下进行；

(h)对于其中R²代表-OR¹³(其中R¹³代表C_1-6烷基，-E-芳基或-E-Het⁶)的式I化合物，可使其中R²代表OH的式I化合物与式XIII化合物反应：

R^13aOH    XIII

其中R^13a代表C_1-6烷基，-E-芳基或-E-Het⁶，且E和Het⁶如前定义，反应例如在Mitsunobu-型条件(如前面方法步骤(f)所述的条件)下进行；

(i)对于其中R²代表-OR¹³(其中R¹³代表C_1-6烷基，-E-芳基或-E-Het⁶)的式I化合物，可使式XIV化合物：

其中R¹，R³，R⁴，R⁴¹-R⁴⁶，A，B，G和L²如前定义，

与上文定义的式XIII化合物反应，反应例如于室温(如25℃)-回流温度下，在Williamson-型条件下进行(即在适当碱(如KOH或NaH)和合适的有机溶剂(如二甲亚砜或N，N-二甲基甲酰胺)存在下进行)(本领域技术人员应当理解，某些式XIV化合物(如其中L²代表卤素的这些化合物)也可以被认为是上文所定义的式I化合物)；

(j)对于R²代表-E-NH₂的式I化合物，可还原式XV化合物：

其中R¹，R³，R⁴，R⁴¹-R⁴⁶，A，B，E和G如前定义，例如在适当催化剂(例如钯-碳)和合适溶剂(如水-乙醇混合物)存在下，在适当压力下氢化还原；

(k)对于其中R²代表-E-N(R¹⁴)R¹⁵(其中R¹⁴代表C_1-6烷基，-E-芳基，-E-Het⁶，-C(O)R^16a，-C(O)OR^16b，-S(O)₂R^16c或-C(O)N(R^17a)R^17b)的式I化合物，可使其中R²代表-E-N(H)R¹⁵的式I化合物与式XVI化合物反应：

R^14a-L¹    XVI

其中R^14a代表C_1-6烷基，-E-芳基，-E-Het⁶，-C(O)R^16a，-C(O)OR^16b，-S(O)₂R^16c或-C(O)N(R^17a)R^17b)，且R^16a，R^16b，R^16c，R^17a，R^17b，Het⁶，E和L¹如前定义，例如在上文(方法步骤(a))所述的条件下进行反应；

(1)对于其中R²代表-E-N(R¹⁵)C(O)N(H)R^17a的式I化合物，可使其中R²代表-E-N(H)R¹⁵的式I化合物与式XVII化合物反应：

R^17a-N＝C＝O    XVII

其中R^17a如前定义，反应例如在上文(方法步骤(c))所述的条件下进行；

(m)对于其中R²代表-E-N(H)[C(O)]₂NH₂的式I化合物，可使其中R²代表-E-NH₂的式I化合物与草酸二酰胺反应，例如在-10至25℃下，在合适的偶联剂(例如1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺)、适当活化剂(例如1-羟基苯并三唑)、合适的碱(如三乙胺)和反应惰性溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺)存在下进行；

(n)对于其中R²代表-E-N(H)C(NH)NH₂的式I化合物，可使其中R²代表-E-NH₂的式I化合物与式XVIII化合物反应：

R²³O-C(＝NH)NH₂    XVIII

或其N-被护衍生物反应，其中R²³如前定义，反应例如在室温-回流温度下，任选地在适当溶剂(例如甲苯)和/或适当酸性催化剂(例如10mol％乙酸)存在下进行；

(o)对于其中R²代表-OR¹³(其中R¹³代表-C(O)R^16a，-C(O)OR^16b或-C(O)N(R^17a)R^17b)的式I化合物，可使其中R²代表-OH的式I化合物与式XIX化合物反应：

R^13b-L³    XIX

其中R^13b代表-C(O)R^16a，-C(O)OR^16b或-C(O)N(R^17a)R^17b，L³代表离去基团如卤素、对-硝基苯氧基、-OC(O)R^16a、-OC(O)OR^16b、-OH或咪唑，且R^16a，R^16b，R^17a和R^17b如前定义，反应例如于-10℃至回流温度下，在适当碱(例如三乙胺、吡啶或碳酸钾)、适当有机溶剂(如THF、二氯甲烷或乙腈)和(如果合适的话)适当的偶联剂(如1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺)存在下进行；

(p)对于其中R²代表H或-OH且R³代表H的式I化合物而言，可在适当还原剂存在下，于适当反应条件下还原其中R²和R³一起代表＝O的式I化合物；例如，对于其中R²代表OH的式I化合物的形成，还原可以在例如硼氢化钠和适当有机溶剂(例如THF)存在下于温和的反应条件下进行；对于其中R²代表OH的式I化合物的形成(其中所述化合物在连接R²的手性中心上为对映体富积的(或为单一对映体))，还原可以通过酶法进行(例如在本领域技术人员已知的条件下进行，如在马肝脏醇脱氢酶和NADPH存在下进行)，或者通过在适当溶液相(均相)催化剂存在下于本领域技术人员已知的条件下氢化进行；而对于其中R²代表H的式I化合物的形成，还原可以在本领域技术人员已知的Wollf-Kischner条件下进行，或者在适当还原剂(例如硼氢化钠或氰基硼氢化钠)及合适的有机溶剂(例如低级(如C_1-6)烷基醇)存在下，使用适当试剂(如甲苯磺酰肼)活化相关的C＝O基团来进行；

(q)对于其中R²代表卤素的式I化合物，可以使用适当卤化剂取代其中R²代表-OH的式I相应化合物(例如对于其中R²代表氟的化合物，使用(二乙基氨基)三氟化硫进行反应)；

(r)对于其中R²和R³代表H，A代表-J-和B代表-N(R²⁰)-Z-的式I化合物(其中的-N(R²⁰)与带有R²和R³的碳相连接)，可使式XX化合物：

其中R¹，R²，R³，R²⁰，R⁴¹-R⁴⁶和J如前定义，

与式XXI化合物反应：

其中R⁴，G，Z和L²如前定义，反应例如在高温(例如40℃-回流温度)和适当有机溶剂(例如乙腈)存在下进行；

(s)对于其中A代表C₂亚烷基和R²与R³一起代表＝O的式I化合物，可使前面定义的式VII化合物与式XXII化合物：

其中B和G及R⁴如前定义，例如于室温-回流温度下，在适当碱(例如三乙胺、碳酸钾或四丁基氢氧化铵)和合适的有机溶剂(例如低级烷基(如C_1-6)醇)存在下进行反应；

(t)对于其中R¹代表-C(O)XR⁷，-C(O)N(R⁸)R^5d或-S(O)₂R⁹的式I化合物，可使式XXIII化合物：

其中R^1a代表-C(O)XR⁷，-C(O)N(R⁸)R^5d或-S(O)₂R⁹，且R^5d，R⁷，R⁸，R⁹，R⁴¹-R⁴⁶及L²如前定义，与式XXIV化合物反应：

其中R²，R³，R⁴，A，B和G如前定义，反应例如于室温-回流温度下，在适当碱(如碳酸氢钠或碳酸钾)以及适当有机溶剂(如乙腈)存在下进行；

(u)对于作为氧杂双皮丁-氮的N-氧化物衍生物的式I化合物，可在适当氧化剂(如mCPBA)存在下，例如于0℃及适当有机溶剂(如二氯甲烷)存在下，氧化相应的式I化合物的相应氧杂双皮丁氮；

(v)对于C_1-4烷基季铵盐衍生物形式的式I化合物而言(其中所述烷基与氧杂双皮丁氮相连接)，可使相应的式I化合物与下面的式XXV化合物例如于室温下，在适当有机溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺)存在下于氧杂双皮丁氮上进行反应：

R²⁵-L⁴    XXV

其中R²⁵代表C_1-4烷基且L⁴代表离去基团如卤素、烷烃磺酸酯或芳烃磺酸酯，随后在适当的抗衡离子提供剂(如NH₄OAc)存在下进行纯化(例如采用HPLC)；

(w)采用本领域技术人员公知的技术将一个R⁴取代基转化为另一个；或

(x)采用本领域技术人员公知的技术(例如氯化)在芳环上引入一个或多个(另外的)R⁴取代基。

式II化合物可以通过式XXVI化合物：

其中R⁴¹-R⁴⁶如前定义，

与前面定义的式VIII化合物反应而制备，例如如前面式I化合物的合成部分(方法步骤(d))所述，或者，就其中A代表CH₂且R²代表-OH或N(H)R¹⁴(其中R¹⁴如前定义)的式II化合物来讲，可如前面式I化合物的合成部分(方法步骤(e))所述与上文所定义的式IX化合物反应。

式IV化合物可以由前面定义的式II化合物与下述式XXVII化合物例如于0℃-回流温度下，在适当碱(如三乙胺或碳酸钾)和适当有机溶剂(如甲苯或二氯甲烷)存在下反应制得：

L¹-C(O)-L¹    XXVII

其中L¹如前定义，并且其中的两个L¹基团可以相同或不同。

式VII化合物可以由前面定义的式XXVI化合物与前面定义的式III化合物反应制备，例如如前面式I化合物的合成部分(方法步骤(a))所述，或者，就其中R¹代表-C(O)N(H)R⁸的式VII化合物来讲，可如前面式I化合物的合成部分(方法步骤(c))所述与上文所定义的式VI化合物反应。

另一方面，其中R¹代表-C(O)XR⁷或-C(O)N(R⁸)R^5d的式VII化合物也可以按下所述制备：如前面式IV化合物的合成所述使上面定义的式XXVI化合物与上面定义的式XXVII化合物反应，接着如前面式I化合物的合成(方法步骤(b))所述将所得中间体与前面定义的式V化合物反应。

式VIII化合物可以用标准方法制备。例如，

(1)其中B代表-Z-O-的式VIII化合物可通过偶联前面定义的式XI化合物与式XXVIII化合物而制备：

L²-Z-C(R²)(R³)-A-L²    XXVIII

其中R²，R³，A，Z和L²如前定义，并且两个L²基团可以相同或者不同；

或者

(2)其中B代表-C(O)N(R²⁰)-的式VIII化合物可以通过将式XXIX化合物：

其中G，R⁴和R²⁰如前定义，

偶联到式XXX化合物上来制备：

L⁵-C(O)-C(R²)(R³)-A-L²    XXX

其中L⁵代表合适的离去基团(如-OH或卤素)，并且R²，R³，A和L²如前定义；

上述这两种情况下的反应是在本领域技术人员公知的条件下进行的。

其中A代表-(CH₂)₂-，R²和R³均代表H，B代表-CH₂-且G代表CH的式VIII化合物的制备，可包括使式XXXA化合物：

(其中R⁴如前定义，但优选包括单个邻位-或对位-定向取代基，如卤素)，在标准的Friedel-Crafts酰化条件下与琥珀酸酐反应，接着：

(i)还原所得中间体(可以是两步法)；

(ii)将端羟基转化为适当的L²基团；并且，如果必要的话，

(iii)将一个R⁴基团转化为另一个基团，

所有这些步骤都可以在本领域技术人员公知的条件下进行。

其中A代表C_1-6亚烷基，B代表直接键或C_1-4亚烷基，R²和R³独立代表H或C_1-6烷基，条件是当A代表C₁亚烷基和B代表单键时，R²和R³均代表H，并且G代表CH的式VIII化合物的制备，可包括使式XXXB化合物：

其中Hal代表氟，氯，溴或碘，且R⁴如前定义，

与式XXXC化合物进行偶联反应：

其中R^2a和R^3a代表H或C_1-6烷基(视情况而定)，A^a代表直接键或C_1-4亚烷基，B^b代表直接键或C_1-4亚烷基，且Hal、R²和R³如前定义，

或者与乙烯基卤化镁反应，所述反应例如在-25℃至室温下，在合适的锌(II)盐(例如无水ZnBr₂)、适当催化剂(例如Pd(PPh₃)₄或Ni(PPh₃)₄)和反应惰性有机溶剂(例如THF，甲苯或乙醚)的存在下进行，接着：

(i)在适当硼烷或硼烷-路易斯酸复合物(如硼烷-二甲硫醚)和合适溶剂(例如乙醚、THF、或其混合物)存在下还原所得中间体；

(ii)用合适的氧化剂(如过硼酸钠)氧化所得硼烷加合物；和

(iii)在本领域技术人员已知的条件下，将所得OH基团转化为L²基团。

其中A代表直接键或C_1-6亚烷基，B代表C_2-4亚烷基，R²和R³独立代表H或C_1-6烷基且G代表CH的式VIII化合物可按下所述制备：例如在标准的金属催化乙烯化作用条件下，如Heck条件(例如在适当钯催化剂体系(如Pd(OAc)₂和邻甲苯膦)存在下，例如于室温-回流温度和适当溶剂(如THF、DMF、二甲醚、甲苯、水、乙醇或其混合物)存在下，并且任选在适当碱(如三乙胺)存在下，使式XXXD化合物：

其中A^b代表直接键或C_1-6亚烷基，B^c代表直接键或C_1-2亚烷基，且R^2a和R^3a如前定义，或其端炔烃等价物，与上文定义的式XXXB化合物进行偶联反应，或者，当采用端炔烃进行反应时，反应在本领域技术人员已知的偶联条件下进行(例如于室温-回流温度下，在适当溶剂(如THF、DMF、二甲醚、甲苯、水、乙醇或其混合物)和适当碱(如二乙胺)存在下，并且任选在适当催化剂(例如铜盐如碘化铜(I)存在下进行)，接着：

(i)氢化所得烯烃(或炔烃)中间体，例如在适当负载型钯催化剂(如Pd/CaCO₃，或Pd/C)存在下，于例如室温以及有适当溶剂(如低级烷基醇，例如甲醇)存在的情形下进行；和

(ii)在本领域技术人员已知的条件下将OH基团转化为L²基团。

其中基团-A-C(R²)(R³)-B-代表-(CH₂)_3-11的式VIII化合物的制备方法，包括应用标准的丙二酸酯合成法使其中基团-A-C(R²)(R³)-B-代表-(CH₂)_1-9的相应式VIII化合物与丙二酸二乙酯反应，接着：

(i)还原所得中间体；和

(ii)将端羟基转化为合适的L²基团，

这两步反应均可以在本领域技术人员熟知的条件下进行。

其中A代表C_1-6亚烷基，B代表-Z-N(R²⁰)-(在后一基团中，Z与带有R²和R³的碳原子相连接)，G代表CH且Z和R²⁰均如前定义的式VIII化合物的制备包括在本领域技术人员公知的条件下，于例如高温下偶联上文定义的式XXXB化合物与式XXXE化合物：

其中A^c代表C_1-6亚烷基，且Z、R²⁰、R²和R³如前定义，

接着在本领域技术人员熟知的条件下将羟基转化为L²基团(例如，当L²基团为对-甲苯磺酸基时，转化可以在适当碱(如三乙胺)和合适溶剂(如二氯甲烷)存在下，并且任选在有适当催化剂(如DMAP，其用量相对于中间体羟基化合物的质量例如为0.1-10％(w/w)(如1％(w/w))存在下，通过中间体羟基化合物与对甲苯磺酰氯反应来进行)。

其中A代表直接键或C_1-6亚烷基，B代表C_1-4亚烷基和G代表N的式VIII化合物的制备，可包括使式XXXF化合物：

其中R⁴如上定义，与式XXXG化合物进行偶联反应：

其中B^c代表直接键或C_1-3亚烷基，且A^c、L²、L⁵、R²和R³如前定义，例如使式XXXF化合物与强碱如丁基锂或苯基锂反应(例如于-60℃，在极性溶剂如THF的存在下进行)，接着在适当溶剂(如THF)存在下，将得到的脱质子化中间体加成到式XXXG化合物上(例如于-65℃下进行)。

另一方面，其中A代表C₂亚烷基和R²代表-OR¹³(其中R¹³代表C_1-6烷基，-E-芳基或-E-Het⁶)的式VIII化合物还可以按下所述制备：在适当碱(如碳酸钾)和适当有机溶剂(如乙腈)存在下，例如于室温(如25℃)-回流温度下使上文定义的式XIII化合物与式XXXI化合物反应：

其中R³，R⁴，R²⁵，B和G如上定义，

接着在本领域技术人员熟知的条件下将酯官能团转化为L²基团(其中L²如前定义)。

式IX化合物可以按照本领域技术人员公知的方法制备。例如，其中：

(1)B代表-CH₂O-和Y代表O的式IX化合物的制备可以由上文定义的式XI化合物与式XXXII化合物：

其中R³和L²如上定义，

在适当碱(例如碳酸钾或NaOH)和适当有机溶剂(如乙腈或甲苯/水)存在下例如于高温(如60℃-回流温度)下反应完成，或者用现有技术中描述的其他方法制备。

(2)R³代表H，B代表直接键，C_1-4亚烷基，-Z-N(R²⁰)-，-Z-S(O)_n-或-Z-O-(其中在每种情况下，基团-Z-均代表与带有R³的碳原子相连的C_1-4亚烷基)且Y代表O的式IX化合物的制备，可包括例如在-15℃至室温下，在适当还原剂(如NaBH₄)和合适的有机溶剂(如THF)存在下还原式XXXIIIA或XXXIIIB的化合物：

其中B^a代表-Z^a-N(R²⁰)-，-Z^a-S(O)_n-或-Z^a-O-(其中在每种情况下，基团-Z^a-均代表直接键或与带有R³的碳原子相连的C_1-3亚烷基)，且B^b，R⁴，R²⁰，G和n如前定义，

接着例如于室温下在合适的碱(如碳酸钾)和适当有机溶剂(如乙腈)存在下，将所得中间体进行内置换反应；

(3)其中B代表直接键，C_1-4亚烷基，-Z-N(R²⁰)-，-Z-S(O)₂-或-Z-O-(其中在每种情况下，基团-Z-均代表与带有R³的碳原子相连的C_1-4亚烷基)且Y代表O的式IX化合物的制备是在适当氧化剂(例如mCPBA)存在下氧化式XXXIVA或XXXIVB的化合物进行的，例如在适当有机溶剂(如二氯甲烷)中通过回流进行；

其中R³，R⁴，B^a，B^b和G如上定义，或

(4)其中B代表-Z-O-(其中基团-Z-代表与带有R³的碳原子相连的C_1-4亚烷基)且Y代表-N(R¹⁴)(其中R¹⁴代表-C(O)OR^16b或-S(O)₂R^16c)的式IX化合物的制备可在适当碱(例如氢氧化钠)、合适溶剂(如二氯甲烷、水、或其混合物)以及(如果需要的话)相转移催化剂(例如四丁基硫酸氢铵)存在下，例如于0℃-回流温度下环化式XXXV化合物来进行：

其中R^14b代表-C(O)OR^16b或-S(O)₂R^16c，Z^b代表与带有R³的碳原子相连的C_1-4亚烷基，且R³，R⁴，R^16b，R^16c，G和L²如上定义。

式X的化合物可以用式I化合物所述的类似方法制备(例如参见方法步骤(a)-(e))。

在本领域技术人员已知的条件下，用L²基团置换其中R²代表-OH的式I化合物的-OH基团，可以制得式XIV化合物。

其中E代表直接键的式XV化合物的制备，包括例如于-10至25℃下，在适当溶剂(如二氯甲烷)存在下使R²代表-OH的式I化合物与式XXXVI化合物反应：

R²⁶S(O)₂Cl    XXXVI

其中R²⁶代表C_1-4烷基或芳基(这两个基团任选被一个或多个选自C_1-4烷基，卤素和硝基的取代基取代)，接着在适当溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺)和合适的碱(如碳酸氢钠)存在下，例如于室温-回流温度下再与合适的叠氮离子源(如叠氮化钠)反应。

另一方面，式XV化合物还可以通过上文定义的式VII化合物与式XXXVII化合物反应制备：

其中R³，R⁴，A，B，E，G和L²如上定义，

反应例如在上文合成式I化合物(方法步骤(d))所述的类似条件下进行。

式XX化合物的制备例如是在本领域技术人员已知的条件下，通过从其中B代表-N(R²⁰)C(O)OCH₂-且A代表J(其中R²⁰和J如上定义)的相应式I化合物中除去任选取代的苄氧基羰基单元(即脱保护)完成的。

式XXIII化合物的制备包括例如在0-30℃下，任选在适当有机溶剂(如THF)存在下，使式XXXVIII化合物：

其中的波折键表示围绕双键任选的E-，Z-或混合E-和Z-几何构型，且R^1a和R⁴¹-R⁴⁶如上定义，与水和合适的汞(II)离子源(如乙酸汞(II))反应，接着在本领域技术人员公知的条件下将所产生的两个汞烷基官能团转化为L²基团(其中L²如上定义)(例如，当L²代表碘时，与碘的反应是在适当溶剂(如氯仿、水或其混合物)存在下于室温-回流温度下进行)。

另一方面，在本领域技术人员已知的条件下，通过式XXXIX化合物：

其中R^1a和R⁴¹-R⁴⁶如上定义，

与能将两个-OH官能团转化为L²基团的试剂反应，也可以制备式XXIII化合物。例如，就其中L²代表氯、溴或碘的式XXIII化合物而言，这种转化可以按下所述实现：例如如Synth.Commun.1990，20(10)，1473中所述，在适当碱(如咪唑)和合适溶剂(例如二氯甲烷、乙醚和/或乙腈)存在下，使式XXXIX化合物与合适的卤化剂(例如：与卤素(如溴或碘)复合的三苯膦或双(二苯膦基)乙烷)反应。合适的卤化剂还包括：与四氯化碳、四溴化碳、六氯乙烷或六氯丙酮复合的三苯膦；二溴化三苯膦；或与偶氮二羧酸二乙酯和甲基碘复合的三苯膦。对于其中L²代表芳烃磺酸酯或烷烃磺酸酯(例如对甲苯磺酸酯，2-或4-硝基苯磺酸酯，甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯)的式XXIII化合物，上述转化还可以在合适的碱(如三乙胺、吡啶或N，N-二异丙基乙胺)和适当有机溶剂(如二氯甲烷或乙腈)存在下由式XXXIX化合物与合适的芳烃磺酰基或烷烃磺酰基衍生物(如对-甲苯磺酰氯，4-硝基苯磺酰氯或三氟甲磺酸酐)反应实现。

式XXVI化合物(或其N-被护衍生物)可以由相应的式XL化合物：

或其N-被护衍生物(例如，当保护基为R^1a基团时(其中R^1a如上定义))，其中R⁴¹-R⁴⁶和L²如上定义，与氨(或其被护衍生物(例如苄胺))制备，例如在上文合成式I化合物(方法步骤(t))所述的条件下进行。

式XXXVII的化合物可以用制备式XV化合物所述的类似方式制备(即用相应的醇制备)。

式XXXVIII化合物的制备，包括在合适碱(如NaOH、三乙胺、吡啶或碳酸钾)和适当溶剂(如乙醚、水、二氯甲烷、THF或其混合物)存在下，例如于-10℃至25℃下使式XLI化合物：

其中的波折键指示围绕双键任选的E-，Z-或混合的E-和Z-几何构型，且R⁴¹-R⁴⁶如上定义，与其中R¹代表-C(O)XR⁷，-C(O)N(R⁸)R^5d或-S(O)₂R⁹(其中R^5d，R⁷，R⁸和R⁹如上定义)的式III化合物反应。

式XXXIX化合物的制备包括使式XLII化合物：

其中波折键表示不对称碳原子上任选的R-，S-或混合的R-和S-立体化学，且R^1a和R⁴¹-R⁴⁶如上定义，与水反应，例如在室温-回流温度下，在适当催化剂(例如质子酸如硫酸、甲磺酸或三氟乙酸，酸性离子交换树脂如

15或

路易斯酸如ZnSO₄或三氟甲磺酸镱(III)或碱如氢氧化钠或四丁基氢氧化铵)、合适的溶剂(如THF、水、1，4-二噁烷或1-甲基-2-吡咯烷酮，或其混合物(如THF/水))、以及任选地(当使用碱性催化剂时)在合适的相转移催化剂(如

B)存在下进行。

反应宜使用上面标记的手性中心为对映体(或非对映体)富积的式XLII化合物来进行。形成式XXXIX化合物中使用这种对映体-(或非对映体-)富积的式XLII化合物的优点在于大部分产物二醇能够以顺式异构体形式获得(即式XXXIX化合物的构型如上所示)。本领域技术人员不难理解，这种顺式异构体比例的增加在式XXXIX化合物向式XXIII化合物的转化过程中可以继续保持，因此最后能够得到更高产量的式I化合物(经由方法步骤(t))。

反应还宜使用式XLII化合物来进行，其中R^1a代表-S(O)₂R⁹(例如其中的R⁹代表任选取代的苯基，如2-或4-氟苯基，2-或4-氯苯基，4-溴苯基，4-甲基苯基，4-甲氧基苯基，2-或4-硝基苯基，2，4，6-三甲基苯基)。使用这种环取代苯磺酰基衍生物的优点在于所产生的式XXXIX化合物的纯化更简便(例如仅需要简单的重结晶步骤)，和/或在式I化合物中(经由式XXXIX和XXIII化合物合成)，-S(O)₂R⁹基团的除去(允许用其他R¹基团对其进行置换)能够更简便地进行(例如能够使用更温和的反应条件)。

如上文所述，式XL化合物可以用制备式XXIII化合物的类似方法制备(亦即例如使用相应的二烯丙胺制备)。

其中取代基R⁴²的定义同R⁴¹、R⁴⁴的定义同R⁴³，且R⁴⁶的定义同R⁴⁵的式XLII化合物可按下所述制备：例如在室温-回流温度下，在合适的碱(如碱金属碳酸盐如碳酸铯，氢氧化钠，氢化钠或二异丙基氨化锂)、适当溶剂(如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、THF、甲苯、水或其混合物)存在下，并且任选地在相转移催化剂(如三辛基甲基氯化铵)存在下，使两当量或更多当量的式XLIII化合物：

其中波折键表示不对称碳原子上任选的R-，S-或混合的R-和S-立体化学，且R⁴¹，R⁴³，R⁴⁵和L²如上定义，

与一当量的式XLIV化合物反应：

R^1aNH₂    XLIV

其中R^1a如上定义。优选的碱包括氢氧化钠，且优选的溶剂包括水。反应宜使用其中R^1a代表-S(O)₂R⁹(例如其中的R⁹代表任选取代的苯基，如2-或4-氟苯基，2-或4-氯苯基，4-溴苯基，4-甲基苯基，4-甲氧基苯基，2-或4-硝基苯基，2，4，6-三甲基苯基)的式XLIV化合物来进行。使用这种环取代苯磺酰基衍生物的优点在于所产生的式XLII化合物的纯化更简便(例如仅需要简单的重结晶步骤)。

式XLIII与XLIV的化合物还可以按照这种方式在水存在下一起反应，以便提供一种能直接生成式XXXIX化合物的“一釜”法。这种“一釜”反应例如可以使用包括XLIII和XLIV在有机溶剂(如甲苯)中的溶液、以及碱(如氢氧化钠)水溶液的两相反应混合物来进行。另一方面，碱水溶液可以在式XLII中间体化合物完全形成之后交换为酸水溶液(例如可以是质子酸或路易斯酸)。在这种两相混合物中进行的任何反应步骤都可以在适当的相转移催化剂存在下进行。

在上面标记的手性中心上具有对映体(或非对映体)富积的式XLII化合物可以由上文定义的式XLIV化合物与在同R⁴³相连的碳原子上具有对映体富积的上文所定义的式XLIII化合物反应而制备。本领域技术人员不难认识到，这样将产生更多的进一步加工式I化合物所需要的异构体。

另一方面，式XLII化合物还可以通过上文定义的式XXXVIII化合物与适当氧化剂反应来制备。适合这一氧化反应的条件包括，例如，在-25℃至回流温度下，使用适当的过氧化物或过酸(如过氧化氢，叔丁基过氧氢或mCPBA)，任选地在适当溶剂(如二氯甲烷、叔丁醇、硝基甲烷、甲苯、水、或其混合物)、合适催化剂(例如质子酸、路易斯酸、或能形成过氧化物加合物的金属复合物，如甲基三羟基铼(VII)(methyltrioxorhenium)或钨酸钠与(氨甲基)膦酸的复合物)、和/或其他适当添加剂(例如：在采用甲基三羟基铼(VII)和过氧化氢进行氧化的情形下，使用碱性添加剂如吡啶或吡唑；以及在使用钨酸钠和过氧化氢进行氧化的情形下，使用相转移催化剂如甲基三正辛基硫酸氢铵)存在下进行反应。这种氧化反应的具体实施方案记载于专利申请EP A1 0380085和WO 98/33786 A1内，这两篇文献的内容在此并入引作参考。当氧化是在催化剂和水同时存在的情况下进行时，这种反应的一种实施方案包括“一釜”法转化式XXXVIII化合物形成上文定义的式XXXIX化合物。此反应通过催化水解式XLII中间体来进行。

其中两个环氧链不相同(例如其中的R⁴¹和R⁴²不相同)的式XLII化合物的制备方法，可包括使上文定义的式XLIII化合物与式XLV化合物反应：

其中波折键表示不对称碳原子上任选的R-，S-或混合的R-和S-立体化学，且R^1a，R⁴²、R⁴⁴和R⁴⁶如上定义，例如在上文合成式XLII不对称化合物所述的条件下进行。

式XLV化合物可以由一当量或更多当量的上述式XLIV化合物与一当量的式XLIII化合物反应而制备，反应例如在上文所述的这两种化合物反应的条件下进行。

另一方面，式XLV化合物还可以例如在上面合成式XLII化合物所得条件下氧化相应的式XLVI化合物来制备：

其中波折键表示围绕双键任选的E-，Z-或混合的E-和Z-几何学，且R^1a，R⁴²，R⁴⁴和R⁴⁶如上定义。

有利的是，例如在适当脱水剂存在下(例如：强酸(如硫酸(像浓硫酸)，甲磺酸(像无水甲磺酸)等；酸酐如乙酐或三氟甲磺酸酐；P₂O₅/甲磺酸；含磷卤化剂如P(O)Cl₃，PCl₃或PCl₅；以及亚硫酰氯)，通过脱水环化式XLVII的化合物也可以制得式I化合物：

其中A，B，G，R¹，R²，R³，R⁴和R⁴¹-R⁴⁶如上定义。

此环化方法可以在适当的有机溶剂体系存在下进行，这种溶剂体系应当不能与反应物或所形成的产物发生明显的化学反应、或者引起反应物或所形成产物的立体化学发生显著变化、或者产生明显的其他副反应。优选的溶剂体系包括芳香烃(如甲苯或二甲苯)。

这一环化方法可以在高温下进行(例如高至相关溶剂体系的回流温度，或者更高(当使用加压体系时))。显然，合适的反应时间与反应温度取决于所用溶剂体系，以及所用反应物和形成的化合物，但这些可以由专业技术人员根据常规知识确定。

式XLVII化合物宜通过下述式XLVIII化合物与上述式XXIV化合物反应制备：

其中波折键表示不对称碳原子上的任选R-，S-或混合的R-和S-立体化学，且R¹和R⁴¹-R⁴⁶如上定义。该反应可以在室温-所用溶剂的回流温度下进行。可使用的适当溶剂体系包括有机溶剂体系，这种体系应当不能与反应物或所形成的产物发生明显的化学反应、或者使反应物或所形成产物的立体化学发生显著变化、或者产生明显的其他副反应。优选的溶剂体系包括任选含有水的低级烷基醇(特别是伯醇(如乙醇))，IMS，芳烃(如甲苯)或其混合物。

式XXIV化合物可如本文所述制备。

式XLVIII化合物可以按照本文制备式XLII化合物所述的方法或其类似方法制备。

式XLVII化合物的形成还可以采用在上面标记的手性中心具有对映体(或非对映体)富积的式XLVIII化合物来进行。在式XLVII化合物的形成反应中，使用这种对映体(或非对映体)富积的式XLVIII化合物的优点在于能够获得更高比例具有利于后续环化反应的构型(例如反式构型)的产物二醇，从而得到更高产量的式I化合物。

式XLVII化合物的形成优选使用其中R¹代表R^1a(其中R^1a如上定义)的式XLVIII化合物来进行。式XLVII化合物的形成更优选使用式XLVIII化合物来进行，其中的R¹代表-S(O)₂R⁹(例如其中R⁹代表任选取代的苯基，如2-或4-氟苯基，2-或4-氯苯基，4-溴苯基，4-甲基苯基，4-甲氧基苯基，2-或4-硝基苯基，2，4，6-三甲基苯基，尤其是未取代的苯基)。

优选的式XXIV化合物包括这些化合物，其中

G代表CH；

A代表直接键；

B代表直接键；

R²代表H或C_1-6烷基；

R³代表H或C_1-6烷基；

R⁴不存在，或者代表1-3个卤素、甲基、甲氧基或硝基基团，尤其是2-或4-氟，2-或4-氯，4-溴，4-甲基，2，4，6-三甲基，4-甲氧基，或2-或4-硝基。

我们惊奇地发现，当使用这一方法(即经由式XLVII化合物)形成式I化合物时，使用其中R¹代表R^1a(例如其中的R^1a代表任选取代的苯磺酰基，如上文所述的基团)的式XLVIII衍生物、和式XXIV的苄胺型衍生物(如上文所述的那些化合物)可能具有下述优点，即在所生成的式I化合物中，R^1a(如-S(O)₂R⁹)基团和/或苄胺型基团的存在便于用其它R¹基团，和/或适当时用片断：

直接、容易地置换这种/这些基团，例如使用与“脱保护”反应(见下文)同类的反应，随后进行偶联反应(例如参见方法步骤(a)，(c)，(d)和(e))。我们业已发现，如果使用式XLVIII苯磺酰基衍生物，和式XXIV的苄胺型衍生物，后续置换步骤可以更简便地进行(例如，能够使用更温和的反应条件)。

在此，某些本发明化合物还可以进一步用作中间体，用于制备本发明的其他化合物。这些化合物包括但不限于下述式I化合物，其中：R¹代表-S(O)₂R⁹，其中R⁹代表任选取代的苯基，如2-或4-氟苯基，2-或4-氯苯基，4-溴苯基，4-甲基苯基，4-甲氧基苯基，2-或4-硝基苯基，2，4，6-三甲基苯基，尤其是未取代的苯基；

R⁴¹-R⁴⁶均代表H；

G代表CH；

A代表直接键；

B代表直接键；

R²代表H或C_1-6烷基；

R³代表H或C_1-6烷基；

R⁴不存在，或者代表1-3个卤素、甲基、甲氧基或硝基基团，尤其是2-或4-氟，2-或4-氯，4-溴，4-甲基，2，4，6-三甲基，4-甲氧基，或2-或4-硝基。

特别适于用作中间体的式I化合物包括但不限于这些，其中：

R²和R³均代表H；

R⁴不存在；和/或

R⁹代表未取代的苯基。

进一步地，其中：

R⁴¹-R⁴⁶均代表H；

R¹代表被C(O)R^5a或-N(H)C(O)OR^10b封端的直链或支链C_1-4烷基(如C_1-3烷基，例如甲基)；

R^5a和R^10b独立代表直链或支链C_2-6烷基(如C_3-5烷基，例如丁基(像叔丁基))；

R²代表H或OH；

R³代表H；

A代表C₁亚烷基或直链C₂亚烷基；

B代表-Z-，-Z-N(H)-或-Z-O-(在后两个基团中，Z与带有R²和R³的碳原子相连，并且代表C₁亚烷基或直链C₂亚烷基)；

G代表CH；和

R⁴代表单个位于B的邻位上的氰基，的式I化合物可以按照下述方法制备，该方法包括步骤：

(i)例如使用标准的脱保护条件(如在标准脱保护剂(如氢卤酸(像HBr，尤其是浓HBr水溶液)或还原剂如LiAlH₄存在下)，于室温或高于室温的温度下(例如回流状态)，在有或无溶剂存在的情形下除去式I化合物中的-SO₂R⁹基团，其中式I化合物中的R¹代表-S(O)₂R⁹，其中的R⁹代表任选取代的苯基，R⁴¹-R⁴⁶均代表H，G代表CH，A和B均代表直接键，R²和R³独立代表H或C_1-6烷基，且R⁴不存在或者代表1-3个卤素、甲基、甲氧基或硝基基团，尤其是2-或4-氟，2-或4-氯，4-溴，4-甲基，2，4，6-三甲基，4-甲氧基，或2-或4-硝基，得到如上面定义的式II化合物，其中R⁴¹-R⁴⁶均代表H，G代表CH，A和B都代表直接键，R²和R³独立代表H或C_1-6烷基，且R⁴不存在或者代表1-3个卤素、甲基、甲氧基或硝基基团，尤其是2-或4-氟，2-或4-氯，4-溴，4-甲基，2，4，6-三甲基，4-甲氧基，或2-或4-硝基；

(ii)例如在上文所述条件下(例如参见方法(a))，如在适当溶剂(如水、低级烷基醇、乙腈或其混合物)和合适的碱(如碳酸氢钠或碳酸钾)存在下，使所得式II化合物与上文定义的式III化合物反应，其中式III中的R¹代表被C(O)R^5a或-N(H)C(O)OR^10b封端的直链或支链C_1-4烷基(如C_1-3烷基，像甲基)，其中的R^5a和R^10b独立代表直链或支链C_2-6烷基(如C_3-5烷基，比如丁基(像叔丁基))，生成式I化合物，其中R¹代表被C(O)R^5a或-N(H)C(O)OR^10b封端的直链或支链C_1-4烷基(如C_1-3烷基，像甲基)，R^5a和R^10b独立代表直链或支链C_2-6烷基(如C_3-5烷基，比如丁基(像叔丁基))，其中R⁴¹-R⁴⁶均代表H，G代表CH，A和B都代表直接键，R²和R³独立代表H或C_1-6烷基，且R⁴不存在或者代表1-3个卤素、甲基、甲氧基或硝基基团，尤其是2-或4-氟，2-或4-氯，4-溴，4-甲基，2，4，6-三甲基，4-甲氧基，或2-或4-硝基；

(iii)例如在合适的脱保护条件下，如在负载型钯催化剂(如Pd/C)存在下，于室温和适当溶剂(如低级烷基醇，如乙醇)存在下，从所产生的式I化合物中除去片断：

得到式VII化合物，其中R¹代表被C(O)R^5a或-N(H)C(O)OR^10b封端的直链或支链C_1-4烷基(如C_1-3烷基，像甲基)，R^5a和R^10b独立代表直链或支链C_2-6烷基(如C_3-5烷基，比如丁基(像叔丁基))，其中R⁴¹-R⁴⁶均代表H；和

(iv)例如在上文所述条件下(参见例如方法(d))，如在室温-回流温度下，在适当碱(如碳酸钾)和适当有机溶剂(如低级烷基醇，像乙醇)存在下，使所产生的式VII化合物与如上定义的式VIII化合物反应，其中R²代表H或OH，R³代表H，A代表C₁亚烷基或直链C₂亚烷基，B代表-Z-，-Z-N(H)-或-Z-O-(在后两个基团中，Z与带有R²和R³的碳原子相连接，且代表C₁亚烷基或直链C₂亚烷基)，G代表CH，R⁴代表单个位于B对位上的氰基基团，并且L²代表例如芳烃磺酸酯(如甲苯磺酸酯)。

本领域技术人员应当理解，为了获得合适的式I化合物，上述步骤可以根据需要以不同于上文所述的次序来进行。例如，步骤(iii)和(iv)可以在步骤(i)和(ii)之前进行。另一方面，步骤(i)、(iii)(两种次序都行)可以在步骤(ii)、(iv)(两种次序都行)进行之前完成。但优选所述步骤按上述次序进行。

由式XLVIII和XXIV化合物制备式I化合物的方法(即经由式XLVII化合物)的优点是与现有技术所述方法相比，氧杂双皮丁环系可以使用较少的步骤生成，特别是避免了使用含汞化合物(从而排除了生成含汞毒性废液的可能性)。这一方法提供了一种合成氧杂双皮丁重要化合物的简便途径，并且允许对不同的氮原子进行分别保护。

进一步地，此方法的优点还在于与现有技术中描述的方法相比，包含氧杂双皮丁环的化合物能够以更短的时间、更简便的方式，和/或更低的成本制备。

式III、V、VI、XI、XII、XIII、XVI、XVII、XVIII、XIX、XXI、XXII、XXIV、XXV、XXVII、XXVIII、XXIX、XXX、XXXA、XXXB、XXXC、XXXD、XXXE、XXXF、XXXG、XXXI、XXXII、XXXIIIA、XXXIIIB、XXXIVA、XXXIVB、XXXV、XXXVI、XLI、XLIII、XLIV和XLVI的化合物及其衍生物为市售品或是文献中已知的，或者可以通过类似于本文所述的方法或者通过常规合成方法，按照标准技术，由易得原料使用适当试剂和反应条件制得。

本发明所述化合物中芳基(如苯基)以及(适当时)杂环基基团上的取代基可以使用本领域技术人员公知的技术转化为其它所要求的取代基。例如可以将羟基转化为烷氧基、苯基卤化成卤代苯基、硝基还原生成氨基、卤素用氰基置换等等。

本领域技术人员还应当理解，某些式I化合物中不同的标准取代基或官能团之间可以相互转换和转化，从而获得其它式I化合物。例如，羰基可以还原成羟基或亚烷基，而羟基则可以转化为卤素。

本发明化合物可以使用常规技术从反应混合物中分离出来。

本领域技术人员不难理解，在上述方法中，中间体化合物的官能团可以或者必需用保护基加以保护。

需要保护的官能团包括羟基，氨基和羧酸。羟基的合适保护基包括三烷基甲硅烷基和二芳基烷基甲硅烷基(例如叔丁基二甲基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)，四氢吡喃基和烷基羰基(如甲基-和乙基羰基基团)。氨基的合适保护基包括苄基、磺酰氨基(苯磺酰氨基)、叔丁氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基或苄氧基羰基。用于脒基和胍基的合适保护基包括苄氧基羰基。羧酸的合适保护基包括C_1-6烷基或苄基酯。

官能团的保护与去保护可以在上述反应步骤之前或之后进行。

保护基可以按照本领域技术人员公知的以及上文所述的方法除去。例如我们已经发现，如上文所述使用合适的强酸如氢卤酸(尤其是HBr)可以很方便地从氧杂双皮丁环中除去-SO₂R⁹基团。

保护基的应用详细记载于下列文献之内：J.W.F.McOmie编辑的“Protective Groups in Organic Chemistry”(Plenum Press(1973))，和“Protective Groups in Organic Synthesis”，第三版，T.W.Greene&P.G.M.Wutz，Wiley-Interscience(1999)。

本领域技术人员应当理解，为了以一种可替代的，有时更简便的方式获得本发明化合物，本文所述的各方法步骤可以以不同的顺序进行，和/或各种反应可以在总路线的不同阶段进行(即取代基可以加入到与此前具体反应有关的不同中间体上和/或在其上进行化学转化)。这尤其取决于以下因素，例如特定作用物中存在的其它官能团的性质、重要中间体的可用性以及采用的保护基策略(如果采用的话)。显然，所涉及的化学类型将会影响所述合成步骤中使用试剂的选择，对所用保护基的要求及保护基的类型，以及完成所述合成的反应顺序。

本领域的技术人员还可以理解，尽管在最终脱保护阶段之前获得的某些式I化合物的被护衍生物可能不具有化合物本身的药理活性，但它们仍可以通过胃肠外或口服途径给药，此后在体内代谢生成具有药理活性的本发明化合物。因此这些衍生物被称为“前药”。此外，某些式I化合物还可以作为其它式I化合物的前药。

式I化合物的所有前药都包括在本发明范围之内。

部分此前提到的中间体是新化合物。因此本发明的另一方面提供了：(a)上文定义的式II化合物或其被护衍生物，它们任选为盐和/或溶剂化物形式；(b)上文定义的式IV化合物，或其被护衍生物；(c)上文定义的式VII化合物，或其被护衍生物(条件是R¹不能代表-S(O)₂R⁹，其中的R⁹代表未取代的苯基)。优选的式VII化合物包括这些，其中R¹不代表C(O)OR⁷，其中R⁷为叔丁基；(d)上文定义的式X化合物，或其被护衍生物；(e)上文定义的式XIV化合物，或其被护衍生物；(f)上文定义的式XV化合物，或其被护衍生物；(g)上文定义的式XX化合物，或其被护衍生物；(h)上文定义的式XXIII化合物，或其被护衍生物，条件是L²不能代表碘；(i)上文定义的式XXXIX化合物，或其被护衍生物；和(j)上文定义的式XLII化合物，或其被护衍生物。

优选的式II化合物包括这些化合物，其中：

R⁴¹-R⁴⁶均为氢；

G代表CH；

A代表直接键；

B代表直接键；

R²代表H或C_1-6烷基；

R³代表H或C_1-6烷基；和/或

R⁴不存在或者代表1-3个卤素、甲基、甲氧基或硝基基团。

特别优选的式II化合物包括其中R²和R³均代表H且R⁴不存在的化合物，这些化合物任选为硫酸盐、半硫酸盐或者尤其是盐酸盐(如二盐酸盐)的形式，并且所述盐任选为水合物(例如半水合物)。

优选的式VII化合物包括这些化合物，但它们不得为9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯。

优选的式XLVII化合物包括这些化合物，其中基团R¹与基团：

不相同，因此它们包括这些式XLVII化合物，其中：

R¹代表-C(O)XR⁷，-C(O)N(R⁸)R^5d或-S(O)₂R⁹(其中X，R^5d，R⁷，R⁸和R⁹如前定义)；

当A代表直接键时，R²和R³不能一起代表＝O。

特别优选的式XLVII化合物包括这些化合物，其中：

R¹代表-S(O)₂R⁹，其中R⁹代表芳基(如苯基，特别是未取代的苯基)；

G代表CH；

A代表直接键；

B代表直接键；

R²代表H或C_1-6烷基；

R³代表H或C_1-6烷基；

R⁴不存在，或者代表1-3个卤素、甲基、甲氧基或硝基基团，尤其是2-或4-氟，2-或4-氯，4-溴，4-甲基，2，4，6-三甲基，4-甲氧基，或2-或4-硝基。

医药用途

本发明化合物是有用的，因为它们具有药理活性，因而可以用作药物。

因此，本发明的再一方面提供了用作药物的本发明化合物。

具体讲，如下文中描述的试验所示，本发明化合物显示出心肌电生理活性。

从而预计本发明化合物可用于预防和治疗心律失常，特别是房性和室性心律失常。

由此表明本发明化合物可用于治疗或预防心脏病，或者与心脏病有关的，其中心律失常被认为起主要作用的病症，包括局部缺血性心脏病、突发性心脏病发作、心肌梗塞、心力衰竭、心脏手术和血栓栓塞。

在心律失常的治疗中，已发现本发明化合物能选择性延迟心肌复极化，从而延长QT间期，而且尤为显示III类活性。尽管在心律失常的治疗过程中已经发现本发明化合物尤为显示III类活性，但其活性模式不一定就限于该类型。

本发明的又一方面提供了治疗心律失常的方法，该方法包括对患有或者易感染这种疾病的人给药治疗有效量的本发明化合物。

药物制剂

本发明化合物通常以药物制剂形式，以药学上可接受的剂型通过口服、皮下、静脉内、动脉内、透皮、鼻内、吸入或任何其它胃肠外途径给药，其中所述药物制剂包括游离碱或无毒的有机或无机酸加成盐形式的活性成分。依据所治疗的疾病和患者以及给药途径，可以以不同的剂量给药所述组合物。

本发明化合物还可以与可用于治疗心律失常和/或其它心血管疾病的任何其它药物合用。

本发明的再一方面提供了药物制剂，其包括本发明化合物以及药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体。

就人类患者的治疗性治疗而言，本发明化合物的适宜日剂量约为0.005-25.0mg/kg体重(口服给药)和大约0.005-10.0mg/kg体重(胃肠外给药)。本发明化合物在治疗性治疗人类患者方面的优选剂量范围约为0.005-10.0mg/kg体重(口服给药)和大约0.005-5.0mg/kg体重(胃肠外给药)。

本发明化合物的优点在于它们能有效地对抗心律失常。

我们也发现，与现有技术中的已知化合物相比，本发明化合物具有更高的效力、较低的毒性、活性范围更广(包括显示任何I类、II类、III类和/或IV类活性的组合(尤其是I类和/或IV类活性再加入III类活性的组合))、效力更强、作用时间更长、副作用较低(包括前心律失常如torsades de pointes的发生率较低)、更易吸收等优点，或者它们具有其它有益药理性质的优点。

生物试验

试验A

麻醉豚鼠的基本电生理作用

选用体重660-1100g的豚鼠。试验前饲养动物至少一周，期间可以自由进食和饮水。

腹膜内注射戊巴比妥(40-50mg/kg)诱发麻醉，分别在一条颈动脉中(用于记录血压和采集血样)和一条颈静脉中(用于输入药物)插入导管。将针电极置于肢体上用于记录ECGs(II导联)。将热敏电阻置于直肠中并将动物置于加热板上，调节直肠温度介于37.5-38.5℃。

施行气管切开术，利用小型动物通气机用室内空气对动物人工换气，保持血液气体在所述物种的正常范围。为了降低自发影响，在颈部切断两侧迷走神经，在试验开始前15分钟静脉给药0.5mg/kg普萘洛尔。

通过左侧胸廓切开术暴露出左心室外膜，将用于记录单相动作电位(MAP)的定制抽吸电极贴到左心室游离壁上。只要能记录到接受信号，就将所述电极一直保持在一个位置上，否则将移动到新的位置。用于起博(pacing)的双极电极夹在左前房上。起博(2ms持续时间，两倍舒张阀值)采用定制恒定电流刺激器进行。在整个研究过程中每隔5分钟在刚好高于1分钟内正常窦性心率的频率下起博心脏。

用Mingograph喷墨描记仪(Siements-Elema，Sweden)记录血压、MAP信号和II导联ECG。在每次起博顺序的最后10秒钟和窦性节律后一分钟的最后10秒钟期间在PC上收集所有信号(采样频率1000Hz)。应用为获取或分析在实验性动物体中测定的生理信号而开发的定制程序处理信号(参见Axenborg和Hirsch，Comput.Methods ProgramsBiomed.41，55(1993))。

试验步骤包括在起博和窦性节律过程中取两个间隔5分钟的基本控制记录值。在获取第二个控制记录值后，向颈静脉导管内注入第一剂量受试物质(0.2mL体积)，30秒内注完。三分钟后，开始起博并作新记录。在初次剂量后5分钟，给予下一剂量受试物质。每次试验给予6-10个连续剂量。

数据分析

在该分析测得的的众多变量中，选择三个作为比较和选择活性化合物的最重要的数据。所选择的三个变量为起博过程中75％复极时的MAP时程，起博期间房室(AV)传导时间(定义为前房起博点和室性MAP开始之间的间期)和心率(定义为窦性心率过程中的RR间期)。为了判别麻醉动物的血流动力学状态，测量收缩和压舒张血压。此外，检测心律失常和/或形态学变化的ECG。

设定两次对照记录值的平均值为0，将给予受试物质连续剂量后记录的效果值以根据该数值的百分变化率表示。通过将这些百分值对每次记录之前给予的累积剂量作图，可以构建剂量-应答曲线。按此方式，每个试验产生三条剂量-应答曲线，一条为MAP时程，一条为AV传导时间，一条为窦性频率(RR间期)。计算采用受试物质进行的所有试验的平均曲线，并根据该平均曲线算出效力值。通过线性连接所得数据点，作图这些试验的所有剂量-应答曲线。使用由基线延长MAP时程10％的累积剂量作为评价研究的药物的III类电生理效力的指标(D₁₀)。

试验B

作为检测延迟整流K流阻断剂的模型的糖皮质素处理小鼠成纤维细胞

根据糖皮质素处理小鼠成纤维细胞的膜电位变化，使用微量滴定板基筛选法测定K通道阻断剂的IC50。利用bisoxonol染料DiBac₄₍₃₎的荧光测量糖皮质素处理小鼠成纤维细胞的膜电位，而荧光可以使用荧光激光成像平板读数器(FLIPR)可靠地测定。通过与糖皮质素地塞米松(5μM)接触24小时，在小鼠成纤维细胞中诱导延迟整流钾通道的表达。阻滞这些钾通道能够去极化成纤维细胞，结果导致DiBac₄₍₃₎的荧光强度增高。

小鼠1tk成纤维细胞(L-细胞)购自美国典型培养物保藏中心(ATCC，Manassa，VA)，并且在补加有胎牛血清(5％vol/vol)、青霉素(500单位/mL)、链霉素(500μg/mL)和L-丙氨酸-L-谷氨酰胺(0.862mg/mL)的Dulbeccos改良的eagle培养液(Dulbeccos modified eagle medium)中培养。利用胰蛋白酶(0.5mg/mL，无钙磷酸缓冲盐水，Gibco BRL)每隔3-4天传代细胞。试验前三天，吸出细胞悬液以25000细胞/孔加到黑色塑料96孔底部透明板中(Costar)。

使用荧光探针DiBac₄₍₃₎(DiBac分子探针)测量膜电位。DiBac₄₍₃₎的最大吸收为488nM，发射波长为513nM。DiBac₄₍₃₎为bisoxonol，因此在pH 7时是带阴电荷的。由于其阴电性，因此DiBac₄₍₃₎的垮膜分布取决于垮膜电位：如果细胞去极化(即细胞内部的电负性低于细胞外部)，胞内D iBac₄₍₃₎的浓度因静电力的作用而增高。只要进入细胞，DiBac₄₍₃₎分子就能够与脂质和蛋白质结合，从而引起荧光的发射强度增强。因此，根据DiBac₄₍₃₎荧光的增加可以反映出去极化情况。用FLIPR检测DiBac₄₍₃₎荧光的变化。

每次试验前，细胞用磷酸缓冲盐水(PBS)洗涤4遍以除去所有培养液。细胞然后用5μM DiBac₄₍₃₎(180μL PBS溶液)35℃处理。一旦获得稳定荧光(通常10分钟之后)，加入20μL受试物质，使用FLIPR内部96孔移液管系统。然后每隔20秒测量荧光，测量10分钟。由于延迟整流钾通道传导和DiBac₄₍₃₎荧光的高温敏感性，所有试验均在35℃进行。受试物质在另一96孔板中在含5μM DiBac₄₍₃₎的PBS中制备。所制物质的浓度为试验中所需浓度的10倍，因此在试验过程中加入受试物质时另需进行1∶10的稀释。Dofetilide(10μM)用作阳性对照，即用于测定荧光的最大增加值。

应用Graphpad Prism程序(Graphpad Sof tware Inc.，San Diego，CA)进行曲线拟合以测定IC50值。

试验C

受试化合物的代谢稳定性

进行体外筛选以便测定本发明化合物的代谢稳定性。

使用采用NADPH作为辅助因子的狗、人、兔和大鼠的肝S-9组分。测定条件如下：S-9(3mg/mL)、NADPH(0.83mM)、pH 7.4的Tris-HCl缓冲液(50mM)和10μM受试化合物。

加入受试化合物启动反应，并且分别在0、1、5、15和30分钟后通过提高样品中的pH高于10(NaOH；1μM)而终止反应。溶剂提取后，通过LC(荧光/UV检测)测定相对于内标物受试化合物的浓度。

计算30分钟后剩余受试化合物的百分比(并由此可以得到t_1/2)，用作代谢稳定性的量度。

本发明化合物用下列实施例说明。

实施例

通用实验方法

质谱用下列仪器之一记录：Perkin-Elmer SciX API 150ex光谱仪；VG Quattro II三重四极质谱仪；VG Platform II单重四极质谱仪；或Micromass Platform LCZ单重四极质谱仪(后三种仪器带有充气协助电子喷雾界面(LC-MS))。¹H NMR和¹³C NMR的测量使用BRUKER ACP300和Varian 300，400和500光谱仪，分别在300、400和500MHz的¹H频率下和75.5、100.6和125.7MHz的¹³频率下进行。或者，¹³C NMR的测量使用BRUKER ACE 200光谱仪在50.3Mhz频率下进行。

根据光谱解释的容易程度，光谱中可能指明或未指明旋转异构体情况。除非另有说明，化学位移以ppm给出，并以所用溶剂作为内标。

中间体的合成

下列中间体不能从市场上购得，因此需要用下述方法加以制备。

制备例A

9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯盐酸盐

(i)2，6-双(碘甲基)-4-(苯磺酰基)吗啉

小标题化合物用下述两种方法制备：

(a)惰性气氛(N₂)下，30分钟内分批向水(835mL)、氯仿(1.25L)与碘(418.7g，1.65mol)的搅拌混合物中加入2，6-双[(乙酰氧基汞基)甲基]-4-(苯磺酰基)吗啉(如Chem.Ber.96，2827(1963)所述制备；421.3g，0.55mol)，加料期间温热反应混合物至回流状态。加毕后，继续回流过夜，之后冷却混合物到室温。过滤混合物，分出氯仿层。向有机溶液中加入Na₂S₂O₃饱和水溶液，直至碘颜色消失。再次分出有机层，然后干燥(Na₂SO₄)，过滤和真空浓缩，得到279.9g(100％)亮黄色结晶固体小标题化合物。HPLC分析表明该产物由46％顺式异构体和54％反式异构体组成。

(b)向三苯膦(20.1g，77mmol)中顺序加入乙腈(50mL)、乙醚(150mL)。加入咪唑(5.24g，77mmol)，冷却溶液到5℃。加入碘(19.5g，77mmol)，导致温度升至17℃。加入2，6-双(羟甲基)-4-(苯磺酰基)吗啉(制备例L；10.65g，37mmol)的乙腈(50mL)溶液，室温搅拌反应物22小时。加入硫代硫酸钠水溶液(5％，100mL)，分离各层。有机相用稀硫酸(100mL)洗涤，然后在减压下浓缩。残留物通过硅胶(200g)色谱纯化，以二氯甲烷(1.5L)洗脱，得到一黄色油状物。用乙醚研制，得到黄色固体标题化合物(1∶1顺式与反式异构体混合物；6.1g，37％)。乙醚洗涤物中含有不纯产物(1.90g)。

API MS：m/z＝508[C₁₂H₁₅I₂NO₃S+H]⁺.

(ii)3-苄基-7-(苯磺酰基)-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷

回流苄胺(173.3g，1.62mol)、顺式-和反式-2，6-双(碘甲基)-4-(苯磺酰基)吗啉(得自上面的步骤(i)(a)；275g，0.54mol)、与碳酸氢钠(182.2g，2.17mol)在乙腈(13.5L)中的混合物24小时。此后取出等分试样加乙酸乙酯稀释。HPLC分析该液样表明仍有大约9％顺式异构体原料未反应。继续回流6小时，但发现未反应原料的百分比没有改变(HPLC显示)。然后冷却反应物到室温，过滤此混合物，进而真空浓缩滤液。将所得粗产物分配到二氯甲烷与0.5N NaOH溶液之内。分出有机层，用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤、然后真空浓缩，得到油状物和结晶混合物。在甲苯(300mL)中淤浆此混合物，过滤收集结晶产物。结晶滤饼用冷甲苯(100mL)冲洗，然后在真空烘箱中干燥过夜(40℃，13.3Pa(0.1mHg))，得到61.7g(31.9％收率，72.8％顺式异构体转化率)小标题化合物。

API MS：m/z＝359[C₁₉H₂₂N₂O₃S+H]⁺.

(iii)3-苄基-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷盐酸盐

惰性气氛(N₂)下，30分钟内分批向无水THF(1.1L)和片状LiAlH₄(48.5g，1.2mol)的混合物中加入3-苄基-7-(苯磺酰基)-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷(得自上面的步骤(ii)；61.7g，0.17mol)。回流混合物48小时，然后冷却到-10℃。冷却混合物然后小心用水(45.8mL)、15％NaOH溶液(45.8mL)、水(137.4mL)顺序处理。通过

过滤所得混合物，滤液放置一边。将无机盐滤饼转移到烧杯内，与乙酸乙酯(1L)一同搅拌30分钟。然后再次通过过滤此浆液。合并两批滤液，然后真空浓缩得到一油状物(32.2g)。将此油状物溶于甲醇(120mL)，用HCl/IPA溶液(100mL)处理，此时溶液的pH检测为酸性。放置24小时，过滤收集第一批结晶，干燥至恒重(26.8g)。随后用IPA结晶剩余的粗产物，得到第二批结晶(7g)。总计得到33.8g(68％)小标题化合物。

¹H NMR(CD₃OD+4drops D₂O)：δ2.70(br d，2H)，3.09(d，2H)，3.47(br s，4H)，3.60(s，2H)，4.12(br s，2H)，7.30-7.45(m，5H).

API MS：m/z＝219[C₁₃H₁₈N₂O+H]⁺.

(iv)7-苄基-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯

快速搅拌水(400mL)、二氯甲烷(400mL)、碳酸氢钠(40.3g，0.48mol))以及3-苄基-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷二盐酸盐(得自上面的步骤(iii)；33.7g，0.12mol)的混合物10分钟，然后分批加入二碳酸二叔丁酯(27.8g，0.13mol)。加毕后，进一步搅拌反应物2小时。分离有机层，干燥(Na₂SO₄)，过滤并且真空浓缩，从而得到39.6g灰白色结晶固体。该物质无需进一步纯化而直接用于下一步骤。

¹H NMR(CD₃OD)：δ1.5(s，9H)，2.42(br t，2H)，2.88(d，2H)，3.18-3.28(m，2H)，3.38(d，2H)，3.80(br d，2H)，4.00(d，2H)，7.16-7.38(m，5H).

(v)7-苄基-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯盐 酸盐

惰性气氛(N₂)下冷却7-苄基-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯(39.5g，0.12mol)的乙酸乙酯(200mL)溶液至-10℃。1小时内加入HCl的乙醚溶液(1M)，加料期间有沉淀物形成。加毕后，进一步搅拌所得混合物1小时，之后过滤收集结晶沉淀物，置于真空烘箱中干燥(40℃，13.3Pa(0.1mmHg))。从而得到42.6g(100％，按上面步骤(iii)的化合物计)灰白色结晶物小标题化合物。

API MS：m/z＝219[C₁₈H₂₆N₂O₃-C₅H₉O₂]⁺.

(vi)9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯盐酸盐

在大气压力下氢化7-苄基-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯盐酸盐(得自上面的步骤(vi)；42.6g，0.12mol)、10％钯-碳(2.5g)与甲醇(450mL)的混合物。一旦反应完成(根据t1c指示)，过滤混合物，真空浓缩滤液后得到31.6g灰白色结晶产物。将此粗产物溶于热乙腈(450mL)，过滤，滤液用乙酸乙酯(450mL)稀释。室温静置6小时后，过滤混合物移出第一批产物(19.8g)。母液然后浓缩至近干，将残留物溶于热乙腈(150mL)。向此溶液中加入乙酸乙酯(150mL)，室温静置混合物过夜。之后过滤收集第二批结晶产物(8.7g)，其¹H NMR光谱和熔点同第一批产物。合并得到28.5g(89％)标题化合物.m.D.＝207-208℃。

制备例B

4-{[(2S)-2-羟基-3-(9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基)丙 基]-氧基}苄腈

(i)4-[(2S)-环氧乙烷基甲氧基]苄腈

向对-氰基苯酚(238g)的2.0L MeCN搅拌溶液中加入碳酸钾(414g)和(R)-(-)表氯醇(800mL)，在惰性氛围中回流反应混合物2小时。过滤热溶液并浓缩滤液，从而得到一清亮透明油状物，进而以二异丙基醚结晶，得到90％收率产物。

(ii)7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂 二环[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯

60℃搅拌9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯(类似上面制备例A(vi)化合物所述方法制备；0.72g，3.2mmol)和4-[(2S)-环氧乙烷基甲氧基]苄腈(得自上面的步骤(i)；0.56g，3.2mmol)在IPA/水(11mL，10∶1)中的混合物共计18小时。然后蒸发溶剂得到1.3g(100％)小标题化合物，该产物无需进一步纯化直接用于下一步骤。

(iii)4-{[(2S)-2-羟基-3-(9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3- 基)丙基]氧基}苄腈

冷却7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯(得自上面的步骤(ii)；1.0g，2.47mmol)的乙酸乙酯(13mL)溶液至0℃。加入HCl气体饱和的乙酸乙酯(26mL)，室温搅拌混合物4小时。真空除去溶剂，然后加入MeCN(25mL)、水(1.3mL)和K₂CO₃(2.0g)。搅拌所得混合物过夜，之后加入CHCl₃，通过

过滤混合物。真空浓缩滤液得到682mg(91％)标题化合物。

制备例C

4-{[3-(9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基)丙基]氨基}苄腈

(i)4-[(3-羟基丙基)氨基]苄腈

惰性气氛下，80℃搅拌4-氟苄腈(12.0g，99.1mmol)与3-氨基-1-丙醇(59.6g，793mmol)的混合物3小时，之后加入水(150mL)。冷却混合物到室温，然后用乙醚提取。分离有机层，干燥(Na₂SO₄)，过滤并真空浓缩，得到17g(97％)油状标题化合物，放置后结晶。

(ii)4-甲基苯磺酸3-(4-氰基苯氨基)丙酯

将4-[(3-羟基丙基)氨基]苄腈(得自上面的步骤(I)；17g，96.5mmol)的无水MeCN(195mL)冷(0℃)溶液顺序用三乙胺(9.8g，96.5mmol)和对甲苯磺酰氯(20.2g，106mmol)处理。0℃搅拌混合物90分钟，之后真空浓缩。向残留物中加入水(200mL)，并用DCM提取所得水溶液。干燥(Na₂SO₄)有机相，过滤和真空浓缩。所余残留物用异丙醇结晶提纯，从而得到24.6g(77％)小标题化合物。

(iii)7-[3-(4-氰基苯氨基)丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1] 壬烷-3-羧酸叔丁酯

混合9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯盐酸盐(得自上面的制备例A(vi)；1.1g，4.15mmol)与MeCN(46mL)、水(2.5mL)和K₂CO₃(3.5g，25mmol)。搅拌混合物4小时，然后加入CHCl₃，将混合物通过

过滤。真空浓缩滤液得到0.933g游离碱。然后将此产物与4-甲基苯磺酸3-(4-氰基苯氨基)丙酯(得自上面的步骤(ii)；2.1g，6.2mmol)和K₂CO₃(0.86g，6.2mmol)在MeCN(18mL)中混合。60℃搅拌所形成的混合物过夜，尔后真空浓缩。残留物用DCM(250mL)和1M NaOH(50mL)处理。分离各层，并将DCM层用碳酸氢钠水溶液洗涤两遍，之后干燥(Na₂SO₄)和真空浓缩。产物通过快速色谱纯化，以甲苯∶乙酸乙酯∶三乙胺(2∶1∶0-1000∶1000∶1)梯度洗脱，得1.47g(91％)小标题化合物。

(iv)4-{[3-(9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基)丙基]氨基} 苄腈

按照上面制备例B(iii)所述方法，使用7-[3-(4-氰基苯氨基)丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯(得自上面的步骤(iii))代替7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯制备标题化合物，收率96％。

制备例D

4-[2-(9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基)乙氧基]苄腈

(i)4-(2-溴乙氧基)苄腈

回流状态下搅拌4-氰基苯酚(35.7g，0.3mol)、K₂CO₃(41.4g，0.3mol)和1，2-二溴乙烷(561g，3.0mol)在MeCN(450mL)中的混合物过夜。过滤混合物，蒸发得到30.2g(45％)小标题化合物，该产物无需进一步纯化直接使用。

(ii)7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1] 壬烷-3-羧酸叔丁酯

按照上面制备例C(iii)所述方法，使用4-(2-溴乙氧基)苄腈(0.8g，3.5mmol，1.03eq.)和三乙胺(1.5eq)分别代替4-甲基苯磺酸3-(4-氰基苯氨基)丙基酯和K₂CO₃，从而以85％的收率制得小标题化合物。

(iii)4-[2-(9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基)乙氧基]苄腈

按照上面制备例B(iii)所述方法，使用7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯(得自上面的步骤(ii))代替7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯制备标题化合物，收率95％。

制备例E

4-[3-(9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基)丙氧基]苄腈

(i)4-(3-溴丙氧基)苄腈

搅拌下，向对-氰基苯酚(238g，2mol)、K₂CO₃(276.4g，2mol)在MeCN(2.7L)中的悬浮液内加入1，3-二溴丙烷(1.02L，10mol)。回流反应混合物4小时，过滤并浓缩。残留物用异丙基醚重结晶，得到小标题化合物，收率69％。

(ii)7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1] 壬烷-3-羧酸叔丁酯

按照上面制备例C(iii)所述方法，使用4-(3-溴丙氧基)苄腈(得自上面的步骤(i))代替4-甲基苯磺酸3-(4-氰基苯氨基)丙基酯制备小标题化合物，收率97％。

(iii)4-[3-(9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基)丙氧基]苄腈

按照上面制备例B(iii)所述方法，使用7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯(得自上面的步骤(ii))代替7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯制备小标题化合物，收率90％。

制备例F

4-[2-(9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基)乙氧基]间苯二氰

(i)4-(2-溴乙氧基)间苯二腈

按照上面制备例D(i)所述方法，使用4-羟基间苯二氰代替4-氰基苯酚制备小标题化合物，收率64％。

(ii)7-[2-(2，4-二氰基苯氧基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环 [3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯

按照上面制备例C(iii)所述方法，使用4-(2-溴乙氧基)间苯二氰(得自上面的步骤(i))代替4-甲基苯磺酸3-(4-氰基苯氨基)丙基酯制备小标题化合物，收率62.7％。

(iii)4-[2-(9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基)乙氧基]间苯 二氰

按照上面制备例B(iii)所述方法，使用7-[2-(2，4-二氰基苯氧基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯(得自上面的步骤(ii))代替7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯制备标题化合物。

制备例G

4-[4-(9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基)丁基]苄腈

(i)4-(3-丁烯基)苄腈

镁(4.2g，173mmol)通过用稀盐酸、水及丙酮洗涤、然后真空干燥加以活化。减压下(大约5-20mmHg)通过在手套箱中缓和加热升华ZnBr₂(37g，165mmol)。使用手套箱是因为在实验室中它是极度潮湿的。N₂氛下在3-颈干燥烧瓶中混合Mg与ZnBr₂，加入无水THF(30mL)。向Mg/ZnBr₂浆液中加入4-溴-1-丁烯(25.1g，186mmol)的无水THF(175mL)溶液，加料期间反应混合物先变为淡灰色，随后再变为黑色。同时还放出一些热量(＞40℃)。加毕后，加热化合物至50℃过夜。4-溴苄腈(30.5g，167mmol)与甲苯共蒸发两次，然后溶于含Pd(PPh₃)₄(5g，4.3mmol，2.5摩尔)的无水THF(250ml)中。将此浆液加到格氏试剂中，室温搅拌反应混合物过夜。向反应混合物中逐滴加入HCl(500mL，3M)，所得溶液用乙醚(1000+3×500mL)提取，合并的乙醚溶液用NaHCO₃(饱和，3×250mL)洗涤，干燥，过滤并蒸发。粗产物(29.7g)通过Dry-Flash层析(直径12cm，高5cm，庚烷∶EtOAc(99∶1-90∶10))，得到21.2g含4-溴苄腈(约20％)的小标题化合物。该产物直接用于下一步骤。

(ii)4-(4-羟基丁基)苄腈

将4-(3-丁烯基)苄腈(得自上面的步骤(i)，10.8g，69mmol)溶于无水THF(140mL)，冷却到0℃。0℃下，45分钟内逐滴加入BH₃-Me₂S复合物(20mL，2M)，7小时后加入水(70mL)和NaBO₃-4H₂O(25g)，搅拌混合物过夜，然后加乙醚(700mL)和盐水(饱和，250mL)稀释。分离后，水相用乙醚(2×200mL)提取，干燥合并的提取物，过滤并且蒸发，得到小标题化合物粗品。以SiO₂(300g)庚烷∶EtOAc(3∶1-1∶1)为洗脱剂进行快速色谱纯化，得到小标题化合物(6.99g)。

(iii)甲磺酸4-(4-氰基苯基)丁基酯

甲磺酰氯(2.32mL，30mmol)加到4-(4-羟基丁基)苄腈(得自上面的步骤(ii)，5.2g，29.7mmol)和三乙胺(4.35mL)在二氯甲烷(50mL)中的搅拌冷(0℃)溶液内。搅拌所形成的混合物4小时，之后加入水(150mL)，分离有机层，干燥并且浓缩，得到小标题化合物。该产物无需进一步纯化直接用于下一步骤。

(iv)7-[4-(4-氰基苯基)丁基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬 烷-3-羧酸叔丁酯

按照上面制备例C(iii)所述方法，使用甲磺酸4-(4-氰基苯基)丁酯(得自上面的步骤(iii))代替4-甲基苯磺酸3-(4-氰基苯氨基)丙酯制备小标题化合物，收率69.3％。

(v)4-[4-(9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基)丁基]苄腈

按照上面制备例B(iii)所述方法，使用7-[4-(4-氰基苯基)丁基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯(得自上面的步骤(iv))代替7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯制备小标题化合物，收率88％。

制备例H

4-[1-(3，4-二甲氧基苯氧基)-4-(9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬 -3-基)丁基]苄腈

(i)4-[1-(3，4-二甲氧基苯氧基)-3-丁烯基]苄腈

4-(1-羟基-3-丁烯基)苄腈(14.6g，84.3mmol)和3，4-二甲氧基苯酚(19.5g，125.4mmol)在甲苯(500mL)中的冷却(0℃)混合物顺序用三丁膦(32.14mL，97％纯度，25.6g，126.4mmol)、1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶(31.8g，126.4mmol)处理。加毕后，反应混合物变稠，且温度升至15℃。再加入500mL甲苯，室温搅拌混合物过夜。然后过滤除去氧化三丁膦沉淀，真空浓缩滤液得到65.8g粗产物。进而通过硅胶色谱纯化，以甲苯∶甲醇(98∶2)洗脱，得到17.9g小标题化合物。

(ii)4-[1-(3，4-二甲氧基苯氧基)-4-羟基丁基]苄腈

15分钟内，向4-[1-(3，4-二甲氧基苯氧基)-3-丁烯基]苄腈(得自上面的步骤(i)；17.6g，56.8mmol)的无水THF(15mL)冷却(-5℃)溶液中逐滴加入硼烷-甲硫醚复合物(2M乙醚溶液，11mL，22mmol)(加料期间反应温度升至0℃)。在0-10℃下搅拌所得混合物1.5小时，之后温热到室温。在此温度下进一步搅拌3.5小时，然后加入水(22mL)和过硼酸钠四水合物(11g，66mmol)。室温搅拌该两相混合物2小时，尔后分离水层，用乙醚提取。合并的有机层用盐水洗涤，干燥并真空浓缩。所得残留物进而通过硅胶色谱纯化，以IPA∶乙酸乙酯∶庚烷(5∶25∶70)洗脱，得14.5g(77％)小标题化合物。

(iii)甲磺酸4-(4-氰基苯基)-4-(3，4-二甲氧基苯氧基)丁基酯

将甲磺酰氯(3.4mL，5.0g，44mmol)的DCM(15mL)溶液缓慢加到4-[1-(3，4-二甲氧基苯氧基)-4-羟基丁基]苄腈(得自上面的步骤(ii)；11g，34mmol)和三乙胺(7mL，5.2g，50.6mmol)在DCM(50mL)中的混合物内，加料期间温度不能高于2℃。在0-5℃下继续搅拌2小时，之后加入水。分离所形成的有机层，用水洗涤，再次分离，然后干燥得到小标题化合物，收率100％。

(iv)7-[4-(4-氰基苯基)-4-(3，4-二甲氧基苯氧基)丁基]-9-氧杂 -3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯

按照上面制备例C(iii)所述方法，使用甲磺酸4-(4-氰基苯基)-4-(3，4-二甲氧基苯氧基)丁酯(得自上面的步骤(iii))代替4-甲基苯磺酸3-(4-氰基苯氨基)丙酯制备小标题化合物，收率82％。

(v)4-[1-(3，4-二甲氧基苯氧基)-4-(9-氧杂-3，7-二氮杂二环 [3.3.1]壬-3-基)丁基]苄腈

按照上面制备例B(iii)所述方法，使用7-[4-(4-氰基苯基)-4-(3，4-二甲氧基苯氧基)丁基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯(得自上面的步骤(iv))代替7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯，以定量收率制得标题化合物。

制备例I

4-{[3-(9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基)丙基]磺酰基}苄腈

(i)4-[(3-溴丙基)硫基]苄腈

回流4-氰基苯硫酚(20.8g，154mmol)、1，3-二溴丙烷(155g，0.77mol)和碳酸钾(21.3g，154mmol)在MeCN(300mL)中的混合物过夜。过滤、蒸发溶剂得到一棕色油状物，进而用EtOH处理结晶。过滤分离得到小标题化合物(24.5g，62％)。

(ii)4-[(3-溴丙基)磺酰基]苄腈

3-氯过苯甲酸(44.9g，70％，182mmol)缓慢加到4-[(3-溴丙基)硫基]苄腈(得自上面的步骤(i)；23.4g，91mmol)的DCM(250mL)冷却(0℃)溶液。然后室温搅拌混合物过夜，滤出产生的沉淀物。真空浓缩滤液得到一残留物，其中除所需产物外还含有25％的亚砜(根据NMR分析)。将残留物再溶于DCM(250mL)，另加入3-氯过苯甲酸(5.6g，70％，23mmol)，搅拌混合物30分钟。加入二甲亚砜(20mmol)以分解过量的mCPBA，然后用碳酸氢钠水溶液洗涤DCM溶液，分离，干燥和真空浓缩。从而得到小标题化合物，收率76％。

(iii)7-{3-[(4-氰基苯基)磺酰基]丙基}-9-氧杂-3，7-二氮杂二环 [3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯

按照上面制备例C(iii)所述方法，使用4-[(3-溴丙基)磺酰基]苄腈(得自上面的步骤(ii))代替4-甲基苯磺酸3-(4-氰基苯氨基)丙酯制备小标题化合物，收率64％。

(iv)4-{[3-(9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基)丙基]磺酰基} 苄腈

按照上面制备例B(iii)所述方法，使用7-{3-[(4-氰基苯基)磺酰基]丙基}-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯(得自上面的步骤(iii))代替7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯制备标题化合物，收率84％。

制备例J

(1S)-2-(4-氰基苯氧基)-1-(9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.31]壬-3-基 甲基)乙基氨基甲酸叔丁酯

(i)4-(2-环氧乙烷基甲氧基)苄腈

按照上面制备例B(i)所述方法，使用表氯醇代替(R)-(-)-表氯醇制备小标题化合物，收率75％。

(ii)4-[(3-氨基-2-羟基丙基)氧基]苄腈

4-(环氧乙烷基甲氧基)苄腈(得自上面的步骤(i)；100g，0.57mol)加到氢氧化铵浓水溶液(500mL)与异丙醇(300mL)混合液中。室温搅拌所得浆液3天。过滤反应混合物除去不溶的副产物，真空浓缩滤液得到粗产物，进而以乙腈结晶得到50g(46％)小标题化合物。

(iii)3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基氨基甲酸叔丁酯

用二碳酸二叔丁酯(53g，0.24mol)处理4-[(3-氨基-2-羟基丙基)氧基]苄腈(得自上面的步骤(ii)；44.6g，0.23mol)在THF∶H₂O(1.5L，1∶1)中的冷却(0℃)溶液。室温搅拌混合物过夜，之后加入NaCl，并分离所形成的有机层。水层用乙醚提取，干燥合并的有机层，真空浓缩。所得油状物(70g)通过二氧化硅填料过滤，然后以乙醚∶二异丙基醚结晶，得到50g小标题化合物。

(iv)甲磺酸2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1-[4-氰基苯氧基)甲基]乙 基酯

惰性气氛下，1.5小时内向3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基氨基甲酸叔丁酯(得自上面的步骤(iii)；51.2g，0.177mol)和4-(二甲氨基)吡啶(1.3g，10.6mmol)在吡啶(250mL)中的冷却(0℃)溶液内加入22.3g(0.195mol)甲磺酰氯。室温搅拌反应混合物2小时，然后加入水和DCM。分离有机层，水洗、干燥(MgSO₄)和真空浓缩，从而得到68.1g(100％)小标题化合物。

(v)2-[(4-氰基苯氧基)甲基]-1-吖丙啶羧酸叔丁酯

惰性气氛下，用50wt.％氢氧化钠水溶液(60mL)处理甲磺酸2-[(叔丁氧羰基)氨基]-1-[(4-氰基苯氧基)甲基]乙酯(得自上面的步骤(iv)；30.6g，82.6mmol)和四丁基硫酸氢铵(3g，8.8mmol)在DCM(100mL)中的冷却(0℃)溶液。搅拌所得混合物，4小时内缓慢回升至室温，之后用乙醚提取。水洗有机层，真空浓缩，所得残留物进而通过柱层析(二氯甲烷为洗脱剂)纯化。经乙醚∶二异丙基醚结晶定量得到小标题化合物。

(vi)(2S)-2-[(4-氰基苯氧基)甲基]-1-吖丙啶羧酸叔丁酯

按照上面步骤(i)-(v)合成2-[(4-氰基苯氧基)甲基]-1-吖丙啶羧酸叔丁酯所述方法，但在步骤(i)中使用(S)-(-)-表氯醇代替表氯醇，从而制得小标题化合物。

(vii)9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷-3，7-二羧酸3-苄基 -7-(叔丁基)酯

将9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯盐酸盐(得自上面的制备例A(vi)；2.17g，8.2mmol)溶于CHCl₃(25mL)，冷却混合物到0℃。顺序加入三乙胺(2.1g，20.6mmol)、N-(苄氧基羰氧基)琥珀酰亚胺(2.24g，9.0mmol)，室温搅拌混合物24小时。反应混合物用水(4×15mL)洗涤，之后分离有机层，干燥(MgSO₄)并真空浓缩。从而得到小标题化合物(4.4g，含一些TEA)，该产物无需进一步纯化直接用于下一步骤。

(viii)9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-羧酸苄酯

按照上面制备例B(iii)所述方法，使用9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷-3，7-二羧酸3-苄基-7-(叔丁基)酯(得自上面的步骤(vii))代替7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯小制备标题化合物，收率55％。

(ix)7-[(2S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-(4-氰基苯氧基)-丙基]-9- 氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-羧酸苄酯

按照上面制备例B(ii)所述方法，分别使用9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-羧酸苄酯(得自上面的步骤(viii))和(2S)-2-[(4-氰基苯氧基)甲基]-1-吖丙啶羧酸叔丁酯(得自上面的步骤(vi))代替9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯和4-[(2S)-环氧乙烷基甲氧基]苄腈制备小标题化合物，收率71％。

(x)(1S)-2-(4-氰基苯氧基)-1-(9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬 -3-基甲基)乙基氨基甲酸叔丁酯

在5％Pd/C(0.8g)存在下，于30kPa下氢化7-[(2S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-羧酸苄酯(得自上面的步骤(ix)；2.55g，4.7mmol)的95％乙醇(50mL)溶液。当消耗了完全反应需要的计算量氢气之后，停止反应。混合物通过过滤，并且真空浓缩滤液。所得残留物进而通过硅胶色谱纯化，以CHCl₃∶氨合甲醇(95∶5)洗脱，得到1.39g(75％)标题化合物。

制备例K

4-{[2-羟基-3-(9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基)丙基]氧基} 苄腈

按照上面制备例B所述方法，在步骤(i)中使用表氯醇代替(R)-(-)表氯醇，从而制得标题化合物。

制备例L

2，6-二(羟甲基)-4-(苯磺酰基)吗啉

(i)N，N-双(2-环氧乙烷基甲基)苯磺酰胺

该反应剧烈放热，因此当反应规模化进行时必须小心。乙腈(400mL)和(±)-表氯醇(100mL，118.3g，0.78mol)加到苯磺酰胺(50.0g，0.32mol)中，接着再加入碳酸铯(228g，0.70mol)。在机械搅拌下，加热回流混合物15小时。冷却到室温后加入250mL水，分离有机相，减压浓缩。残留油状物通过硅胶(300g)层析，顺序使用二氯甲烷(1L)和二氯甲烷∶乙酸乙酯(3L，19∶1)洗脱，得到油状小标题化合物(39.4g，46％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ2.55-2.65(2H，m)，2.79(2H，t，J 4.4)，3.10-3.22(4H，m)，3.58-3.73(2H，m)，7.50-7.56(2H，m)，7.58-7.63(1H，m)，7.83-7.87(2H，m).

(ii)2，6-二(羟甲基)-4-(苯磺酰基)吗啉

向N，N-双(2-环氧乙烷基甲基)苯磺酰胺(得自上面的步骤(i)(或者A)；10g，37.1mmol)中顺序加入四氢呋喃(60mL)、稀硫酸(10mL，1M)，然后搅拌混合物6天(1天内完全反应)。加入固体氯化钠(3g)和乙酸乙酯(40mL)，搅拌混合物1小时。分离有机相，用氯化铵水溶液(10mL，10％)洗涤。减压浓缩有机相，之后加入甲苯(50mL)。再次浓缩混合物，剩下油状标题化合物粗品(10.65g)。该物质无需进一步纯化直接用于后续反应。

制备例M

顺式-2，6-二(羟甲基)-4-(苯磺酰基)吗啉

(i)富手性的N，N-双(2-环氧乙烷基甲基)苯磺酰胺

该反应剧烈放热，因此当反应规模化进行时必须小心。乙腈(100mL)和(R)-(-)-表氯醇(47mL，55.6g，0.60mol)加到苯磺酰胺(20.0g，0.127mol)中，接着再加入碳酸铯(83g，0.255mol)。在机械搅拌下，加热回流混合物6小时，然后再室温搅拌过夜。加入水(100mL)，分离有机相，之后减压浓缩。残留油状物通过硅胶层析，顺序使用二氯甲烷、二氯甲烷∶乙酸乙酯(19∶1)洗脱，得到油状小标题化合物(14.8g，43％)。

(ii)顺式-2，6-二(羟甲基)-4-(苯磺酰基)吗啉

向富手性的N，N-双(2-环氧乙烷基甲基)苯磺酰胺(得自上面的步骤(i)(或者A)；14.8g，55mmol)顺序加入四氢呋喃(60mL)、稀硫酸(15mL，1M)，然后搅拌混合物3天。加入固体氯化钠(11g)，搅拌混合物1小时。分离有机相，减压浓缩得到粗产物(22.4g)。产物通过硅胶柱色谱纯化，以二氯甲烷∶乙醇(19∶1)洗脱，得到标题化合物(4g，25％)和2∶1顺式-与反式-异构体混合物的杂质部分(8g，75％)。

如果在步骤(i)中使用(S)-(+)-表氯醇代替(R)-(-)-表氯醇，最后也形成顺式异构体，并且为主要产物。

制备例N

3，3-二甲基-1-(9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基)-2-丁酮

(i)N，N-双(2-环氧乙烷基甲基)苯磺酰胺

下述制备方法系上文制备例L(i)所述的替代方法。

顺序向苯磺酰胺(250g，1eq.)中加入水(2.5L，10vol.)、表氯醇(500mL，4eq.)。加热反应物到40℃。加入氢氧化钠水溶液(130g/275ml水)，加料速度应使反应温度保持在40℃至43℃之间，加料过程大约需2小时(为了保持温度介于上述范围，氢氧化钠加料开始时的加入速度慢于结束时的速度)。氢氧化钠加毕后，40℃搅拌反应物2小时，然后室温搅拌过夜。通过真空蒸馏(约40mbar，内部温度30℃)，以水共沸物形式除去过量的表氯醇，直至不再有表氯醇馏出为止。加入二氯甲烷(1L)，快速搅拌混合物15分钟。然后进行析相(需10分钟，不过放置过夜后能得各相能完全分开)。分离各相，并且将二氯甲烷溶液用于下面的后续步骤中。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ2.55-2.65(2H，m)，2.79(2H，t，J4.4)，3.10-3.22(4H，m)，3.58-3.73(2H，m)，7.50-7.56(2H，m)，7.58-7.63(1H，m)，7.83-7.87(2H，m).

(ii)5-苄基-3，7-二羟基-1-苯磺酰基-1，5-二氮杂环辛烷

向上步(i)中得到的二氯甲烷溶液内加入IMS(2.5L，10vol)。蒸馏溶液直至内部温度达到70℃。收集大约1250mL溶剂。再加入IMS(2.5L，10vol)，接着一次性加入苄胺(120mL，0.7eq.)(未观察到放热)，加热回流反应6小时(2小时时样品点没有变化)。再加入苄胺(15mL)，进一步加热溶液2小时。馏除IMS(约3.25L)，加入甲苯(2.5L)。再次蒸馏溶剂(约2.4L)，然后进一步加入甲苯(1L)。蒸馏头温度此时为110℃。110℃收集250mL溶剂。从理论上讲，由此剩下处于大约2.4L甲苯中(110℃)的产物。该溶液用于下一步骤。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.83-7.80(4H，m，ArH)，7.63-7.51(6H，m，ArH)，7.30-7.21(10H，ArH)，3.89-3.80(4H，m，CH(a)+CH(b))，3.73(2H，s，CH₂Ph(a))，3.70(2H，s，CH₂Ph(b))，3.59(2H，dd，CHHNSO₂Ar(a))，3.54(2H，dd，CHHNSO₂Ar(b))，3.40(2H，dd，CHHNSO₂Ar(b))，3.23(2H，dd，CHHNSO₂Ar(a))，3.09-2.97(4H，m，CHHNBn(a)+CHHNBn(b))，2.83(2H，dd，CHHNBn(b))，2.71(2H，dd，CHHNBn(a))

(数据得自包括1∶1反式-(a)和顺式-二醇(b)混合物的提纯物质)

(iii)3-苄基-7-(苯磺酰基)-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷

下述制备方法系上面制备例A(ii)所述的替代方法。

冷却前面步骤(ii)的甲苯溶液至50℃。加入无水甲磺酸(0.2L)，导致温度从50℃升至64℃。10分钟后，加入甲磺酸(1L)，加热反应物到110℃反应5小时。然后蒸除反应物中的甲苯；收集到1.23L。(注意内部温度在任何阶段都不得高于110℃，否则收率将会降低)。然后冷却反应物到50℃，真空除去剩余的甲苯。加热到110℃，在650mbar下进一步除去0.53L甲苯(如果甲苯能在更低温度和压力下除去，则将是有利的)。然后冷却反应物到30℃，加入去离子水(250mL)。结果导致温度从30℃升温到45℃。在30分钟内再加入2.15L水，控制加水速度使温度不低于54℃。冷却溶液到30℃，然后加入二氯甲烷(2L)。在外部冷却和快速搅拌下，反应混合物通过加氢氧化钠水溶液(10M，2L)进行碱化，控制加料速度使内部温度低于38℃。此过程需80分钟。停止搅拌，3分钟内进行析相。分离各层。向二氯甲烷溶液中加入IMS(2L)，开始蒸馏。收集溶剂(2.44L)直至蒸馏头温度达到70℃。从理论上讲，由此剩下处于1.56L IMS中的产物。然后在缓慢搅拌下冷却溶液到室温过夜。过滤析出的固体产物，用IMS(0.5L)洗涤得到鹿色产物，50℃真空干燥后得到50.8g(8.9％，三步产率)。取20.0g该产物溶于回流着的乙腈(100mL)中，得到浅黄色溶液。冷却到室温后，过滤收集形成的结晶体，用乙腈(100mL)洗涤。40℃真空干燥产物1小时，得到17.5g(87％)小标题化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.18-7.23(10H，m)，3.86-3.84(2H，m)，3.67(2H，d)，3.46(2H，s)，2.91(2H，d)，2.85(2H，dd)，2.56(2H，dd)

(iv)3-苄基-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷x2HCl

本方法系制备上面制备例A(iii)所述的替代方法

向固体3-苄基-7-(苯磺酰基)-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷(400g，见上面的步骤(iii))中加入浓氢溴酸(1.2L，3rel.vol.)，在氮气氛下加热混合物至回流状态。固体物在95℃下溶于酸中。加热反应8小时后，HPLC分析显示反应完全。冷却内容物到室温。加入甲苯(1.2L，3rel.vol.)，剧烈搅拌混合物15分钟。停止搅拌，进行析相。弃去甲苯相及少量界面物。酸相再返回到原来的反应容器内，一次性加入氢氧化钠(10M，1.4L，3.5rel.vol.)。内部温度从30℃升至80℃。检测pH以确保其＞14。加入甲苯(1.6L，4rel.vol.)，温度从80℃降到60℃。剧烈搅拌30分钟后分配各相。弃去水层及少量界面物。甲苯相再返回到原来的反应容器内，加入2-丙醇(4L，10rel.vol.)。调整温度介于40℃-45℃之间。在保持温度介于40-45℃下的情形下45分钟内加入200mL浓盐酸。有白色沉淀物形成。搅拌混合物30分钟，然后冷却到7℃。过滤收集产物，用2-丙醇(0.8L，2rel.vol.)洗涤，抽吸干燥，然后进一步在真空烘箱中于40℃干燥。产量＝297g(91％)。

¹H NMR(CD₃OD+4drops D₂O)：δ2.70(br d，2H)，3.09(d，2H)，3.47(br s，4H)，3.60(s，2H)，4.12(br s，2H)，7.30-7.45(m，5H).

API MS：m/z＝219[C₁₃H₁₈N₂O+H]⁺.

(v)3，3-二甲基-1-[9-氧杂-7-(苯甲基)-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬 -3-基]-2-丁酮

向碳酸氢钠(114.2g，4eq.)中顺序加入水(500mL，5vol.)、1-氯频哪酮(45.8mL，1eq.)。缓慢加入3-苄基-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷x 2HCl(100.0g；见上面的步骤(iv))的水(300mL，3vol.)溶液，以便控制二氧化碳的逸出(20mins)。65-70℃加热反应混合物4小时。冷却到室温后，加入二氯甲烷(400mL，4vol.)，搅拌15分钟后分离各相。水相用二氯甲烷(400mL，4vol.)洗涤，合并有机提取物。蒸馏溶液，并且收集溶剂(550mL)。加入乙醇(1L)，继续蒸馏。进一步收集溶剂(600mL)。再加入乙醇(1L)，继续蒸馏。进一步收集溶剂(500mL)(蒸馏头温度此时为77℃)。所得溶液(理论上讲，其中含有1150mL乙醇)直接用于下一步骤。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ1.21(9H，s)，2.01-2.59(2H，m)，2.61-2.65(2H，m)，2.87-2.98(4H，m)，3.30(2H，s)，3.52(2H，s)，3.87(2H，br s)，7.26(2H，d，J 7.6)，7.33(1H，dd，J 7.6，7.6)，7.47(2H，d，J 7.6).

(vi)3，3-二甲基-1-(9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基)-2- 丁酮

在前一步骤(v)中得到的乙醇溶液内加入钯-碳(44g，0.4wt.eq.，61％湿度催化剂，Johns on Matthey 440L型)。在4巴下氢化混合物。5小时后认为反应已经完成。滤除催化剂，用乙醇(200mL)洗涤。合并的乙醇滤液用于下面的实施例3。分析溶液发现含有61.8g溶在乙醇(理论值为1.35L；实测值1.65L)中的标题产物。分离出部分产物并加以纯化。对纯化产物进行分析。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ1.17(9H，s)，2.69(2H，dt，J 11.4，2.4)，2.93(2H，d，J 10.8)，3.02(2H，d，J 13.8)，3.26(2H，s)，3.32(2H，dt，J14.1)，3.61(2H，br s).

制备例O

1H-咪唑-1-羧酸2-(4-乙酰基-1-哌嗪基)-乙基酯

(i)1-[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]-1-乙酮

2-(1-哌嗪基)-1-乙醇(6.5g，0.05mol)的DCM(5mL)溶液滴加乙酐(5.1g，0.05mol)处理。加料过程中，反应温度自22℃升温到60℃。反应混合物与甲苯一起蒸发数次，得到5.6g(65％)小标题化合物。

(ii)1H-咪唑-1-羧酸2-(4-乙酰基-1-哌嗪基)乙基酯

1，1’-羰基二咪唑(5g，31mmol)的DCM(200mL)溶液用1-[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]-1-乙酮(得自上面的步骤(i)；5g，29mmol)的DCM(50mL)溶液处理。室温搅拌反应混合物过夜，之后加入水。分离各层，有机层用水洗涤，干燥并真空浓缩，从而得到7.4g(96％)标题化合物。

制备例P

1-[4-(3-溴丙基)-1-哌嗪基]-1-乙酮

室温搅拌1-(1-哌嗪基)-1-乙酮(6.7g，0.052mol)、二溴丙烷(330mL，过量)和K₂CO₃(10.2g，0.079mol)的混合物4小时。混合物用4×100mL水洗涤，并将有机相(已加DCM稀释)用氢溴酸水溶液(7mL62％HBr的150mL水溶液)。分离有机层，水洗(2×50mL)。合并的水层用乙醚提取，再用13mL 10M NaOH中和(至pH 7)，然后再以DCM提取。干燥合并的有机层，真空浓缩得到4.1g(32％)标题化合物。

制备例Q

4-甲基苯磺酸3-(乙磺酰基)丙酯

(i)3-(乙磺酰基)-1-丙醇

3-(乙硫基)-1-丙醇(13g，0.11mol)的乙酸(40mL)溶液滴加H₂O₂(30％水溶液，12.2g，0.11mol)处理。室温搅拌混合物2小时，之后真空浓缩。NMR分析表明所余残留物由40％所需产物和60％相应的O-乙酸酯组成。其中的乙酸酯通过将反应混合物溶于200mL甲醇、加入3gNaOH(溶于少量水中)加以水解。室温搅拌此混合物过夜，然后真空浓缩。将所得粗产物溶于DCM，滤除不溶物。蒸发除去DCM，得到13.4g(88％)小标题化合物。

(ii)4-甲基苯磺酸3-(乙磺酰基)丙酯

滴加TEA(13.4g，132mmol)处理3-(乙磺酰基)-1-丙醇(得自上面的步骤(i)；13.4g，88mmol)和对-甲苯磺酰氯(16.8g，88mmol)在DCM(150mL)中的混合物。室温搅拌所得混合物3小时，然后用氯化铵水溶液洗涤。分离有机层、干燥并且真空浓缩。产物用含少量DCM的乙醚结晶，得17.9g(66％)标题化合物。

制备例R

2-溴乙基氨基甲酸叔丁酯

将碳酸氢钠(6.15g，0.073mol)和二碳酸二叔丁酯(11.18g，0.051mol)溶于H₂O(50mL)与二氯甲烷(150mL)混合液中，然后冷却到0℃。缓慢加入固体2-溴乙胺氢溴酸盐(10.0g，0.049mol)，25℃搅拌反应物过夜。分离二氯甲烷层，用水(200mL)和硫酸氢钾溶液(150mL，pH＝3.5)洗涤。干燥(Na₂SO₄)有机层并且真空浓缩。硅胶层析油状粗品，以二氯甲烷洗脱，从而得到7.87g(72％)透明无色油状小标题化合物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ4.98(bs，1H)，3.45-3.57(m，4H)，1.47(s，9H)

API-MS：(M+1-C₅H₈O₂)126m/z

制备例S

4-甲基苯磺酸2-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙酯

用4-甲基苯磺酰氯(0.72g，3.8mmol)处理2-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-1-乙醇(0.48g，3.4mmol)和三乙胺(0.47mL，3.4mmol)在MeCN(5mL)中的冷却(0℃)溶液，之后在冰箱中冷却混合物2天。然后真空浓缩混合物，所得残留物进而通过硅胶层析纯化，以乙酸乙酯∶己烷(1∶1)为洗脱剂，从而得到0.46g(46％)标题化合物。

制备例T

4-(2-溴乙氧基)苯基叔丁基醚

30分钟内，向1，2-二溴乙烷(3g，0.016mol)与4-(叔丁氧基)苯酚(0.66g，0.004mol)的温热(70℃)混合物中加入KOH(0.224g，4mmol)的MeOH(3mL)溶液。70℃搅拌混合物15小时，然后加入水和氯仿。分离各层，有机层用10％氢氧化钠水溶液洗涤，之后干燥(Na₂SO₄)和真空浓缩，得到0.32g(28％)小标题化合物。

制备例U

3-苄基-7-(苯磺酰基)-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷(经由富 手性的5-苄基-3，7-二羟基-1-苯磺酰基-1，5-二氮杂环辛烷制备)

(i)富手性的N，N-双(2-环氧乙烷基甲基)苯磺酰胺

下述方法系上面制备例M(i)所述的替代方法：

顺序向苯磺酰胺(10g，1eq.)中加入水(100mL，10vol)和(S)-表氯醇(20mL，4eq.)。加热反应物到40℃。一小时内加入氢氧化钠水溶液(10M，13mL)，使反应混合物的温度保持在37℃-43℃之间。然后40℃搅拌反应物2小时，继而室温搅拌过夜。通过真空蒸馏(约30毫巴，内部温度30℃)以水共沸物形式除去过量的表氯醇，直至不再有表氯醇馏出为止。加入二氯甲烷(200mL)，快速搅拌混合物15分钟。然后分离混合物，真空浓缩二氯甲烷层得到一无色油状物，该产物无需进一步纯化直接用于下一步骤。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.51-7.87(m，5H)，3.65-3.54(4H，m)，3.24-3.08(4H，m)，2.82-2.77(1H，m)，2.61-2.55(1H，m)

(ii)富手性的5-苄基-3，7-二羟基-1-苯磺酰基-1，5-二氮杂环辛烷

将上面步骤(i)的粗产物溶于乙醇(200mL)，在室温下一次性加入苄胺(6.9mL，1equiv)进行处理(未观察到放热现象)。加热回流混合物4小时，然后室温搅拌过夜。真空除去溶剂得到一无色粘性油状物，后者无需进一步纯化直接用于后续步骤。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.83-7.80(2H，m，ArH)，7.63-7.51(3H，m，ArH)，7.30-7.21(5H，ArH)，3.89-3.80(2H，m，CH)，3.73(2H，s，CH₂Ph)，3.59(2H，dd，CHHNSO₂Ar)，3.23(2H，dd，CHHNSO₂Ar)，3.09-2.97(2H，m，CHHNBn)，2.71(2H，dd，CHHNBn).

(iii)3-苄基-7-(苯磺酰基)-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷

将上面步骤(ii)的粗产物溶于温热甲苯(150mL)，用无水甲磺酸(50mL)处理。通过减压(28mbar)蒸馏自混合物中除去甲苯(105mL)。剩余混合物然后加热到110℃持续6.5小时。冷却混合物到30℃，在减压(25mbar)下蒸馏除去剩余的甲苯。在冰水浴中冷却混合物到40℃，之后用水(100mL)处理，导致内部温度升至70℃。冷却到20℃后，加入二氯甲烷(80mL)。混合物通过分批加氢氧化钠溶液(10M，80mL)进行碱化，加料速度应维持内部温度低于30℃。加料过程需要20分钟。分出二氯甲烷层，真空蒸发至近干。加入甲醇(50mL)，再次真空除去溶剂。将所得固体物悬浮于MeOH(50mL)，之后过滤。滤饼用甲醇(20mL)洗涤，通过空气抽吸干燥所得固体，从而得到白色结晶固体标题化合物(3.46g，3步收率15％)。

下列中间体是市场上可以购得的或者可按照公开方法制备：

异氰酸乙酯；

1-丁烷磺酰氯；

1-氯频哪酮；

甲磺酸3，4-二甲氧基苯乙酯；

1-(氯甲基)环丙烷；

2-溴-1-(2，3-二氢-1，4-二苯并二噁英-6-基)-1-乙酮；

5-(2-氯乙基)-4-甲基-1，3-噻唑；

2-氯-N-异丙基乙酰胺；

1-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷；

4-氟苄基溴；

2-溴-4’-甲氧基苯乙酮；

2-氯-1-(4-氟苯基)-1-乙酮；

2-(溴甲基)四氢-2H-吡喃；

1-溴-3，3-二甲基丁烷；

氯丙酮；

N，N-二乙基氯乙酰胺；

4-氯-1-(4-氟苯基)-1-丁酮；

4-(溴甲基)苄腈；

1-(溴甲基)-2，4-二氟苯；

4-(二氟甲氧基)苄基溴；

1-(2-溴乙基)吡咯；

1-(4-溴苯基)-3-氯-1-丙酮；

2-溴-1，1-二氟乙烷；

1-(2-溴乙氧基)苯；

2-(氯甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶；

4-(2-氯乙基)-1H-咪唑；

2-溴-1-[4-(1-吡咯烷基)苯基]-1-乙酮；

2-氯-1-(4-羟基苯基)-1-乙酮；

2-溴-1-(4-甲基苯基)-1-乙酮；

2-溴-1-(4-甲氧基苯基)-1-乙酮；

2-溴-1-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-6-基)-1-乙酮；

6-(2-氯乙酰基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮；

N-(叔丁基)-N’-(2-氯乙基)脲；

1-(氯甲基)苯；和

2-(溴甲基)-1-吡咯烷羧酸叔丁酯。

式I化合物的合成

实施例1

4-{2-[7-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1] 壬-3-基]乙基}苄腈

(i)7-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1] 壬烷-3-羧酸叔丁酯

9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯盐酸盐(制备例A；0.26g，1.0mmol)和K₂CO₃(1.45g，10.5mmol)在MeCN(8mL)中的混合物用1-氯频哪酮(0.216g，1.6mmol)处理，并且40℃搅拌所得混合物过夜。次日早晨将温度升至50℃保持4小时，然后从反应混合物中滤出固体物，真空浓缩滤液。将粗产物溶于DCM，并将所得溶液加到离子交换固相提取填料(10g CBA(羧酸-硅胶载体))上。1小时后，填料用DCM(15mL)洗涤，产物最后以二氯甲烷∶MeOH∶TEA(90∶5∶5)洗脱。蒸发溶剂得到0.276g(85.5％)小标题化合物。

(ii)3，3-二甲基-1-(9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.31]壬-3-基)-2-丁 酮

下述制备方法系上面制备例N(v)所述的替代方法：

0℃下，用氯化氢气体饱和的乙酸乙酯处理7-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯(得自上面的步骤(i)；0.265g，0.812mmol)的乙酸乙酯(10mL)溶液。0℃搅拌混合物5小时，然后蒸发。加入乙腈(15mL)和碳酸钾(1g，7.2mmol)，搅拌混合物过夜，之后过滤，蒸发得到0.159g(86％)小标题化合物。

(iii)甲磺酸4-氰基苯乙酯

0℃及搅拌下，向4-(2-羟基乙基)苄腈(20g，136mmol)和三乙胺(20.6g，204mmol)的DCM(200mL)溶液中加入甲磺酰氯(18.6g，164mmol)。室温搅拌反应混合物直至完全反应(根据t1c显示)。加入水(200mL)，分离有机层，干燥并浓缩，以定量产率得到小标题化合物。

(iv)4-{2-[7-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-9-氧杂-3，7-二氮杂二环 [3.3.1]壬-3-基]乙基}苄腈

用甲磺酸4-氰基苯乙酯(见上面的步骤(iii)；84mg，0.37mmol)处理3，3-二甲基-1-(9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基)-2-丁酮(得自上面的步骤(ii)；56mg，0.25mmol)、TEA(0.35mL，2.5mmol)与MeCN(2mL)的混合物。50℃搅拌所得混合物24小时。蒸除溶剂，将粗产物溶于DCM，然后将所得溶液加到离子交换固相提取填料(2gCBA(羧酸-硅胶载体))上。1小时后，填料用DCM(15mL)洗涤，产物最后以DCM∶MeOH∶TEA(90∶5∶5)洗脱，得到84mg(95％)标题化合物。

MS(ES)：m/z＝355.9(M)⁺.

实施例2

7-[4-(4-氰基苯基)-4-(3，4-二甲氧基苯氧基)丁基]-N-乙基-9-氧杂 -3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺

向4-[1-(3，4-二甲氧基苯氧基)-4-(9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基)丁基]苄腈(制备例H；109.4mg，0.25mmol)的氯仿(0.5mL)溶液中加入异氰酸乙酯(18.8mg，0.25mmol)的MeCN(2mL)溶液以及K₂CO₃(34.5mg，0.25mmol)。室温搅拌反应混合物4天，然后加到固相提取填料(SiO₂，0.5g)上。填料用CHCl₃∶MeCN(2.5mL，80∶20)洗涤，产物最后用CHCl₃∶MeOH(3×2.5mL，95∶5)洗脱，从而得到标题化合物。

MS(ES)：m/z＝508.3(M)⁺.

实施例3

4-({3-[7-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1] 壬-3-基]丙基}氨基)苄腈

方法A

用1-氯频哪酮(4.44g，0.032mol)处理4-{[3-(9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基)丙基]氨基}苄腈(制备例C；5.73g，0.02mol)、碳酸钾(11.05g，0.08mol)在MeCN(300mL)中的混合物。50℃搅拌混合物过夜，之后加入DCM并且过滤混合物。滤饼然后用DCM与MeCN的混合液洗涤，随后蒸除滤液中的溶剂。所得残留物通过硅胶层析纯化，以乙酸乙酯∶甲醇∶氨合甲醇(95∶5∶0-95∶0∶5)梯度洗脱，得到标题化合物(5.8g，73.9％)。

方法B-经由苯磺酸盐进行制备

(i)4-([3-[7-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-9-氧杂-3，7-二氮杂二环 [3.3.1]壬-3-基]丙基}氨基)苄腈，苯磺酸盐一水合物

向3，3-二甲基-1-(9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基)-2-丁酮的乙醇溶液(见制备例N；测定值61.8g/1.65L)中加入碳酸钾(56.6g，1.5equiv.)和3-(4-氰基苯氨基)丙基-4-甲基苯磺酸酯(见上面制备例C(ii)，90.3g，1当量)。80℃加热反应4小时。分析表明仍存在一些反应物(8.3g)，因此再加入3-(4-氰基苯氨基)丙基-4-甲基苯磺酸酯(12.2g)，并且80℃加热反应物4小时。蒸馏溶剂(1.35L)，然后加入乙酸异丙酯(2.5L)。除去溶剂(2.5L)。加入乙酸异丙酯(2.5L)。除去溶剂(0.725L)。此时的内部温度为88℃。除去溶剂(0.825L)，余下以乙酸异丙酯溶液(理论量为2.04L)形式存在的产物。冷却到34℃后，加入水(0.5L)。混合物中存在可能为Pd的黑色悬浮液。水相的pH为11。加入氢氧化钠(1M，0.31L)，使温度不低于25℃，剧烈搅拌混合物5分钟。水相的pH为12。分离各相，并且弃去水相。再加入水(0.5L)，并且再次分离各相。水相弃去。过滤剩余的酯溶液以除去悬浮颗粒，然后补偿滤液至恰好2L。溶液然后分成2x1L部分。

(为了避免产生包含高钯含量的小标题产物，可以进行下列处理：向游离碱溶液(1L)中加入

树脂(12.5g，25wt％)，在剧烈搅拌下加热回流混合物5小时。然后冷却溶液到室温，搅拌2天。过滤除去树脂)。

分析计算制备苯磺酸盐需要的苯磺酸量。

剧烈搅拌下，5分钟内向游离碱的溶液(1L)中加入苯磺酸(20.04g，1eq.，假定酸为纯净的一水合物)的乙酸异丙酯(200mL)溶液(如有可能加料速度越慢越好)，有黄色沉淀形成。温度从18℃升温到22℃。10分钟后，冷却混合物到10℃，过滤收集产物。产物用乙酸异丙酯(250mL)洗涤，在滤器上吸干，进而40℃真空干燥2天，得到59.0g(61％，按照3-苄基-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷x2HCl计算)。

(另一方面，通过向游离碱的乙醇溶液中加入70％(w/w)苯磺酸水溶液，也可以制得苯磺酸盐粗品。)

小标题产物粗品以一水合物形式分离得到。

向小标题化合物粗品(50.0g)中加入乙醇(500mL)和水(250mL)。加热溶液到75℃。化合物在55℃时完全溶解。溶液在75℃保持5分钟，然后在1小时内冷却到5℃。18℃时开始发生沉淀。过滤冷溶液，滤液用乙醇∶水(2∶1；150mL)洗涤，在滤器上抽干，然后40℃真空干燥，得到纯净的小标题产物(41.2g，82％)。

(如果需要，可以使用适合反应容器的更大体积量溶剂进行这种重结晶，例如使用：

EtOH∶水2∶1，45vol.(62％回收率)

EtOH∶水6∶1，35vol.(70％回收率).)

重结晶后分离得到的小标题产物为一水合物形式(根据单晶X-射线衍射法测定)。

(ii)4-({3-[7-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-9-氧杂-3，7-二氮杂二环 [3.3.1]壬-3-基]丙基}氨基)苄腈

向氢氧化钠水溶液(1M，500mL)中加入苯磺酸盐粗品(50.0g，1.0当量，得自上面的步骤(i))，用二氯甲烷(1.0L，20vol)洗涤。搅拌合并的混合物15分钟。然后分层，弃去少量界面物和上水层。向二氯甲烷溶液中加入乙醇(500mL，10vol)，然后通过蒸馏除去溶剂(1.25L)。蒸馏头温度此时为78℃。冷却溶液至低于回流温度，加入乙醇(250mL，5vol.)。移去溶剂(250mL)。加乙醇稀释此温热溶液到890mL，17.8vol.(25vol.假定100％转化成游离碱)。加热至回流后，缓慢冷却溶液。5℃下加入标题化合物晶种。开始结晶，并且5℃搅拌混合物30分钟。过滤收集产物，用乙醇(2×50mL，2×1vol.)洗涤。产物然后于40℃在真空箱中干燥60小时，得到灰白色粉末(26.3g；74％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.86-7.82(2H，m)，7.39-7.32(3H.m)，7.30-7.26(2H，m)，6.47(2H，m)，4.11-4.07(4H，m)，3.70(2H，s)，3.36-3.33(4H，m)，3.26(2H，t)，3.12(2H，d)，2.90(2H，d)，2.28-2.21(2H，m)，1.06(9H，s).

¹³C NMR(CDCl₃)：δ24.07，26.38，41.52，43.52，56.17，56.47，63.17，68.46，96.61，111.64，121.03，133.43.

MS(ES)：m/z＝385.1(M+H)⁺

实施例4

4-{3-[7-(4-氟苄基)-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]-2-羟 基丙氧基}苄腈

向4-{[2-羟基-3-(9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基)丙基]氧基}苄腈(制备例K；15.2mg，0.05mmol)的MeCN(0.5mL)溶液中加入4-氟苄基溴(14.17mg，0.075mmol)的DCM(0.5mL)溶液以及TEA(20mg，0.2mmol)。50℃搅拌混合物4天，之后真空浓缩。将所余残留物溶于CHCl₃，加到固相提取填料(CBA，0.4g)上。填料用CHCl₃(4×0.3mL)洗涤，产物最后以CHCl₃∶MeOH∶TEA(5×0.3mL，8∶1∶1)洗脱，得到标题化合物。

MS(ES)：m/z＝412.5(M+H)⁺.

实施例5

4-(2-{7-[2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环 [3.3.1]壬-3-基}乙氧基)苄腈

室温搅拌4-[2-(9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基)乙氧基]苄腈(制备例D；68.3mg，0.25mmol)、2-溴-4’-甲氧基苯乙酮(68.7mg，0.3mmol)和TEA(37.94mg，0.37mmol)在DMF(2.5mL)中的混合物2天，然后50℃再搅拌24小时(因为未完全反应)。蒸发溶剂，将残留物溶于MeCN(2.5mL)与H₂O(0.13mL)混合液中。加入碳酸钾(100mg，0.72mmol)，室温搅拌混合物过夜。然后过滤混合物，并真空浓缩滤液。将所得粗产物溶于DCM(2mL)，溶液加到离子交换固相提取填料上(CBA，2g)。80分钟后，产物用DCM∶MeCN(4∶1)和DCM∶MeOH∶TEA(8∶1∶1)顺序洗脱，得到不纯物。将此物通过硅胶塞纯化，以CHCl₃(2mL)、CHCl₃∶CH₃CN(3×2.5mL，4∶1)洗脱，然后再用CHCl₃∶MeOH(10∶1)洗脱，得到71.5mg(67.9％)标题化合物。

MS(ES)：m/z＝422.4(M+H)⁺.

¹³C NMR(CDCl₃)：δ55.47，55.89，56.27，57.17，66.57，66.81，67.41，102.99，113.57，115.73，119.29，131.56，134.32，162.09，163.21，196.25.

实施例6

4-[((2S)-2-氨基-3-{7-[2-(1H-吡咯-1-基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮 杂二环[3.3.1]壬-3-基}丙基)氧基]苄腈

室温搅拌(1S)-2-(4-氰基苯氧基)-1-(9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基甲基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(制备例J；100.62mg，0.25mmol)、1-(2-溴乙基)吡咯(52.21mg，0.30mmol)和TEA(37.9mg，0.375mmol)在DMF(2.5mL)中的混合物2天，然后50℃再搅拌1天。蒸发溶剂，将所得残留物溶于乙酸乙酯(0.5mL)。加入被氯化氢气体饱和的乙酸乙酯(2mL)，室温搅拌反应混合物1.5小时。蒸发溶剂，将残留物溶于MeCN(2.5mL)与H₂O(0.13mL)混合液中。加入碳酸钾(100mg，0.72mmol)，室温搅拌混合物过夜。过滤混合物，并且真空浓缩滤液。将所得粗产物溶于DCM(2mL)，溶液加到离子交换固相提取填料上(CBA，2g)。80分钟后，产物用DCM∶MeCN(4∶1，4×2mL)和DCM∶MeOH∶TEA(8∶1∶1)顺序洗脱，得到89.7mg(90.7％)标题化合物。

MS(ES)：m/z＝396.0(M)⁺．

实施例7

2-{7-[3-(4-氰基苯氨基)丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬 -3-基}乙基氨基甲酸叔丁酯

向2-溴乙基氨基甲酸叔丁酯(4.21g，0.019mol；见上面的制备例R)的DMF(65mL)溶液中加入4-{[3-(9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基)丙基]氨基}苄腈(见上面的制备例C，4.48g，0.016mol)和三乙胺(3.27mL，0.024mol)。35℃搅拌混合物过夜，然后真空浓缩。将残留物溶于二氯甲烷(80mL)，用饱和氯化钠洗涤。水层用二氯甲烷(1×150mL)提取。干燥(Na₂SO₄)合并的有机提取物，并真空浓缩。红棕色油状粗品通过硅胶层析(x2)，以氯仿∶甲醇∶浓NH₄OH(9∶1∶0.02)洗脱，得到3.75g(56％)标题化合物。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ7.37-7.40(d，J＝8.8Hz，2H)，6.64-6.67(d，J＝8.8Hz，2H)，3.94(bs，2H)，3.21-3.31(m，4H)，3.01(bs，4H)，2.47-2.59(m，8H)，1.90(bs，2H)，1.39(s，9H)

¹³C NMR(75MHz，CD₃OD)δ158.5，134.7，121.9，113.2，97.7，80.3，69.2，58.8，58.1，57.5，57.3，41.9，38.3，28.9，26.2.

API-MS：(M+1)＝430m/z

实施例8

2-{7-[4-(4-氰基苯基)丁基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3- 基}乙基氨基甲酸叔丁酯

向4-[4-(9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基)丁基]苄腈(见上面的制备例G；3.0g，0.011mol)的DMF(50mL)溶液中加入三乙胺(2.2mL，0.016mol)和2-溴乙基氨基甲酸叔丁酯(见上面的制备例R；2.83g，0.013mol)。54℃搅拌混合物24小时，冷却到25℃，真空浓缩。将残留物溶于氯仿，用饱和氯化钠洗涤。分出水层，并用氯仿(2×150mL)提取。干燥(Na₂SO₄)合并的有机层，真空浓缩。硅胶层析所得物质，先用氯仿∶乙腈∶浓氢氧化铵(9∶1∶0.02)洗脱至具有较高Rf值的杂质除去。然后洗脱剂换为氯仿∶甲醇∶浓氢氧化铵(9∶1∶0.02)。从而得到2.76g(61％)标题化合物。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ7.62-7.64(d，J＝8.1Hz，2H)，7.38-7.40(d，J＝8.1Hz，2H)，3.84(s，2H)，3.14-3.18(t，J＝6.0Hz，2H)，2.83-2.93(m，4H)，2.72-2.77(t，J＝6.9Hz，2H)，2.30-2.50(m，8H)，1.64-1.68(m，4H)，1.43(s，9H)

¹³C NMR(75MHz，CD₃OD)δ158.4，149.6，133.4，130.7，120.1，110.7，79.9，69.8，61.1，58.7，57.7，57.1，38.0，36.9，30.2，29.0，26.7

实施例9

2-{7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二 环[3.3.1]壬-3-基}乙基氨基甲酸叔丁酯

向4-{[(2S)-2-羟基-3-(9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基)丙基]氧基}苄腈(见上面制备例B，12.41g，0.038mol)的DMF(100mL)溶液中加入三乙胺(8.56mL，0.061mol)和2-溴乙基氨基甲酸叔丁酯(见上面制备例R，11.0g，0.049mol)。40℃搅拌混合物20小时，然后真空浓缩。残留物溶于氯仿(100mL)，用饱和氯化钠洗涤。分出水层，用氯仿(2×150mL)提取。干燥(Na₂SO₄)合并的有机层，真空浓缩。棕色油状粗品通过硅胶层析(x2)，先以氯仿∶甲醇(9∶1)洗脱，再用氯仿∶甲醇∶浓氢氧化铵(9∶1∶0.05)洗脱，得到4.13g(24％)标题化合物。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ7.62-7.69(d，J＝8.0Hz，2H)，7.09-7.14(d，J＝8.0Hz，2H)，4.00-4.17(m，3H)，3.87(s，2H)，3.18-3.24(m，2H)，2.88-3.03(m，4H)，2.65-2.70(m，2H)，2.47-2.55(m，4H)，2.31-2.39(m，2H)，1.41(s，9H)

¹³C NMR(75MHz，CD₃OD)δ163.9，158.3，135.3，120.2，116.7，104.9，80.0，72.1，70.1，69.9，67.0，60.6，60.2，58.4，57.8，55.7，38.31，28.99.

API-MS：(M+1)＝447m/z

实施例10

4-(2-{7-[4-(4-吡啶基)丁基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3- 基}乙氧基)苄腈

(i)4-(4-氯丁基)吡啶

在经氮气冲洗并冷却到-60℃的干燥玻璃容器中混合4-甲基吡啶(8.4g，90mmol)与THF(40mL)。1.5小时内逐滴加入n-BuLi(1.6M溶液，61.9mL，99mmol)，使温度不超过-50℃。混合物然后回升到室温，加入THF(20mL)，于45℃搅拌混合物2小时。再加入THF(20mL)。冷却此混合物到0℃，通过冷却滴液漏斗逐滴加到3-溴-1-氯丙烷(14.9g，94.5mmol)的THF(15mL)溶液(65℃)内。反应混合物缓慢升温到0℃过夜。加入水(90mL)，搅拌混合物10分钟。分离有机层，干燥(Na₂SO₄)得到小标题化合物，收率97.6％。

(ii)4-(2-{7-[4-(4-吡啶基)丁基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1] 壬-3-基}乙氧基)苄腈

将4-[2-(9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基)乙氧基]苄腈(0.80g，2.92mmol，见上面的制备例D)溶于MeCN(30mL)，与4-(4-氯丁基)吡啶(0.74g，4.39mmol，得自上面的步骤(i))和K₂CO₃(1.62g，11.71mmol)混合。加入1滴Br₂，回流混合物24小时。过滤混合物并蒸发。硅胶层析纯化，以DCM∶4％MeOH(氨饱和)洗脱，得到0.68g(57.2％)标题化合物。

¹³C NMR(CDCl₃)δ25.78，27.82，34.92，56.28，56.50，57.63，58.99，66.57，68.11，103.94，115.20，119.07，123.75，133.88，149.57，151.35，161.91

实施例11

2-{7-[4-(4-吡啶基)丁基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基} 乙基氨基甲酸叔丁酯

(i)7-[4-(4-吡啶基)丁基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷 -3-羧酸叔丁酯

将9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯(1.35g，5.9mmol，见上面制备例A和制备例C(iii))与4-(4-氯丁基)吡啶(1.35g，7.37mmol，见上面的实施例10(i))、Br₂(0.094g，0.59mmol)和K₂CO₃(3.26g，23.6mmol)混合。在氩气氛围中回流混合物3天。过滤反应混合物，蒸发并且层析纯化(DCM，2-5％MeOH)，得到0.97g(44％)小标题化合物。

¹³C NMR(CDCl₃)δ25.83，27.78，28.48，35.09，45.80，47.16，56.57，57.42，58.99，67.47，67.72，79.00，123.88，149.60，151.26，154.49

(ii)3-[4-(4-吡啶基)丁基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷

将7-[4-(4-吡啶基)丁基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯(0.9g，2.5mmol，得自上面的步骤(i))溶于乙酸乙酯，然后在0℃下用HCl饱和的乙酸乙酯处理。0℃搅拌混合物1小时，然后室温搅拌过夜。蒸发溶剂。加入CH₃CN(100mL)和水(2mL)以及K₂CO₃(3.22g)。搅拌混合物过夜，过滤、蒸发，从而得到小标题化合物，收率94％.

(iii)2-{7-[4-(4-吡啶基)丁基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1] 壬-3-基}乙基氨基甲酸叔丁酯

在CH₃CN(10mL)中混合3-[4-(4-吡啶基)丁基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷(0.25g，0.96mmol，得自上面的步骤(ii))、2-溴乙基氨基甲酸叔丁酯(0.26g，0.98mmol，见上面的制备例R)和K₂CO₃(0.4g，2.9mmol)，50℃搅拌过夜。过滤反应混合物，蒸发并通过硅胶色谱纯化(DCM∶6％MeOH(NH₃饱和))。其它纯化方法包括用乙醚∶KHSO₄提取，碱化有机相，再用DCM提取，从而得到标题化合物，收率51％。

¹³C NMR(CD₃OD)δ26.65，28.86，29.38，36.02，38.00，56.93，57.58，58.47，60.93，69.85，79.93，125.65，149.85，154.43，158.40

实施例12

按照本文所述方法或其相似方法和/或标准的固相或液相组合化学技术，用适当中间体(如前文所述的那些化合物)制备下列化合物(化合物的质谱有记录的置于括号内)：

4-{3-[7-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]-2-羟基丙氧基}苄腈(m/z＝402.5)；

4-{3-[7-(3，4-二甲氧基苯乙基)-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]-2-羟基丙氧基}苄腈(m/z＝467.2)；

4-{2-[7-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]乙氧基}苄腈(m/z＝371.2)；

4-({3-[7-(丁磺酰基)-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]丙基}氨基)苄腈(m/z＝406.2)；

4-({3-[7-(3，4-二甲氧基苯乙基)-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]丙基}氨基)苄腈(m/z＝450.3)；

4-[4-[7-(丁磺酰基)-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]-1-(3，4-二甲氧基苯氧基)丁基]苄腈(m/z＝557.3)；

4-{1-(3，4-二甲氧基苯氧基)-4-[7-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]丁基}苄腈(m/z＝535.3)；

4-[4-[7-(3，4-二甲氧基苯乙基)-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]-1-(3，4-二甲氧基苯氧基)丁基]苄腈(m/z＝601.3)；

7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-羧酸2-(4-乙酰基-1-哌嗪基)乙酯(m/z＝501.3)；

7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-N-乙基-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺(m/z＝374.2)；

4-{3-[7-(丁磺酰基)-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]-2-羟基丙氧基}苄腈(m/z＝423.4)；

7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-羧酸2-(4-乙酰基-1-哌嗪基)乙酯(m/z＝471.2)；

7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-乙基-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺(m/z＝344.2)；

4-{2-[7-(丁磺酰基)-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]乙氧基}苄腈(m/z＝393.2)；

4-{2-[7-(3，4-二甲氧基苯乙基)-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]乙氧基}苄腈(m/z＝437.2)；

7-[3-(4-氰基苯氨基)丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-羧酸2-(4-乙酰基-1-哌嗪基)乙酯(m/z＝484.3)；

7-[3-(4-氰基苯氨基)丙基]-N-乙基-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺(m/z＝357.2)；

7-[4-(4-氰基苯氧基)-4-(3，4-二甲氧基苯氧基)丁基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-羧酸2-(4-乙酰基-1-哌嗪基)乙酯(m/z＝635.3)；

4-{3-[7-(环丙基甲基)-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]-2-羟基丙氧基}苄腈(m/z＝358.5)；

4-(3-{7-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-6-基)-2-氧代乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]-2-羟基丙氧基)苄腈(m/z＝480.5)；

4-(3-{7-[3-(4-乙酰基-1-哌嗪基)丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]-2-羟基丙氧基)苄腈(m/z＝472.5)；

2-{7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}-N-异丙基乙酰胺(m/z＝403.5)；

4-(3-{7-[3-(乙磺酰基)丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]-2-羟基丙氧基)苄腈(m/z＝438.5)；

4-(2-羟基-3-{7-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]丙氧基)苄腈(m/z＝406.5)；

4-(2-羟基-3-{7-[2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]丙氧基)苄腈(m/z＝452.5)；

4-({3-[7-(环丙基甲基)-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]丙基}氨基)苄腈(m/z＝341.5)；

4-[(3-{7-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-6-基)-2-氧代乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}丙基)氨基]苄腈(m/z＝463.5)；

4-[(3-{7-[2-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}丙基)氨基]苄腈(m/z＝412.5)；

4-[(3-{7-[3-(4-乙酰基-1-哌嗪基)丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}丙基)氨基]苄腈(m/z＝455.6)；

2-{7-[3-(4-氰基苯氨基)丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}-N-异丙基乙酰胺(m/z＝386.5)；

4-[(3-{7-[3-(乙磺酰基)丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}丙基)氨基]苄腈(m/z＝421.5)；

4-[(3-{7-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}丙基)氨基]苄腈(m/z＝389.5)；

4-({3-[7-(4-氟苄基)-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]丙基}氨基]苄腈(m/z＝395.5)；

4-[(3-{7-[2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}丙基)氨基]苄腈(m/z＝435.5)；

4-{2-[7-(环丙基甲基)-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]乙氧基}苄腈(m/z＝328.4)；

4-(2-{7-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-6-基)-2-氧代乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}乙氧基)苄腈(m/z＝450.5)；

4-(2-{7-[2-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}乙氧基)苄腈(m/z＝399.5)；

4-(2-{7-[3-(4-乙酰基-1-哌嗪基)丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}乙氧基)苄腈(m/z＝442.5)；

2-{7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}-N-异丙基乙酰胺(m/z＝373.5)；

4-(2-{7-[3-(乙磺酰基)丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}乙氧基)苄腈(m/z＝408.5)；

4-(2-{7-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}乙氧基)苄腈(m/z＝376.5)；

4-{2-[7-(4-氟苄基)-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]乙氧基}苄腈(m/z＝382.5)；

4-({3-[7-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]丙基}磺酰基)苄腈(m/z＝434.5)；

4-({3-[7-(环丙基甲基)-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]丙基}磺酰基)苄腈(m/z＝390.5)；

4-[(3-{7-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-6-基)-2-氧代乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}丙基)磺酰基]苄腈(m/z＝512.4)；

4-[(3-{7-[2-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}丙基)磺酰基]苄腈(m/z＝461.4)；

4-[(3-{7-[3-(4-乙酰基-1-哌嗪基)丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}丙基)磺酰基]苄腈(m/z＝504.5)；

2-(7-{3-[(4-氰基苯基)磺酰基]丙基}-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基)-N-异丙基乙酰胺(m/z＝435.5)；

4-[(3-{7-[3-(乙磺酰基)丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}丙基)磺酰基]苄腈(m/z＝470.4)；

4-[(3-{7-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}丙基)磺酰基]苄腈(m/z＝438.5)；

4-({3-[7-(4-氟苄基)-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]丙基}磺酰基)苄腈(m/z＝444.4)；

4-[(3-{7-[2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}丙基)磺酰基]苄腈(m/z＝484.4)；

4-[(3-{7-[2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}丙基)氨基]苄腈(m/z＝423.4)；

4-(2-{7-[2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}乙氧基)苄腈(m/z＝410.4)；

4-{2-[7-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]乙氧基}苄腈(m/z＝372.4)；

4-(3-{7-[2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}-2-羟基丙氧基)苄腈(m/z＝440.4)；

4-{2-羟基-3-[7-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]丙氧基}苄腈(m/z＝402.4)；

4-({3-[7-(2-氟-3，3-二甲基丁基)-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]丙基}氨基)苄腈(m/z＝389.3)；

4-({3-[7-(2-羟基-3，3-二甲基丁基)-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]丙基}氨基)苄腈(m/z＝387.0)；

4-({3-[7-(3，3-二甲基丁基)-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]丙基}氨基)苄腈(m/z＝371.01)；

4-({3-[7-(2-氧代丙基)-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]丙基}氨基)苄腈(m/z＝342.92)；

4-(2-{7-[3-(4-氰基苯氨基)丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}乙氧基)苄腈(m/z＝431.9)；

4-(2-{7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}乙氧基)苄腈(m/z＝418.9)；

4-(2-{7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}乙基)苄腈(m/z＝402.9)；

4-{4-[7-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]丁基}苄腈(m/z＝383.9)；

4-{2-[7-(2-苯氧基乙基)-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]乙氧基}苄腈(m/z＝393.9)；

2-{7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}-N，N-二乙基乙酰胺(m/z＝387.0)；

4-[(3-{7-[4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}丙基)氨基]苄腈(m/z＝450.9)；

4-({7-[3-(4-氰基苯氨基)丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}甲基)苄腈(m/z＝401.9)；

4-{2-[7-(2，4-二氟苄基)-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]乙氧基}苄腈(m/z＝400.0)；

4-[(3-{7-[4-(二氟甲氧基)苄基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}丙基)氨基]苄腈(m/z＝442.9)；

4-[(3-{7-[2-(1H-吡咯-1-基)-乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}丙基)氨基]苄腈(m/z＝379.9)；

4-[(3-{7-[3-(4-溴苯基)-3-氧代丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}丙基)氨基]苄腈(m/z＝496.8)；

4-{2-[7-(2，2-二氟乙基)-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]乙氧基}苄腈(m/z＝337.8)；

4-({3-[7-(2-苯氧基乙基)-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]丙基}氨基)苄腈(m/z＝407.4)；

4-(2-{7-[2-(1H-吡咯-1-基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}乙氧基)苄腈(m/z＝367.4)；

4-[((2S)-3-{7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}-2-羟基丙基)氧基]苄腈；

4-[((2S)-2-羟基-3-{7-[2-(1H-吡咯-1-基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}丙基)氧基]苄腈(m/z＝397.4)；

4-{2-[7-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]乙氧基}间苯二氰(m/z＝397.4)；

4-(2-{7-[2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}乙氧基)间苯二氰(m/z＝447.4)；

4-(2-{7-[2-(1H-吡咯-1-基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}乙氧基)间苯二氰(m/z＝392.4)；

2-{7-[2-(2，4-二氰基苯氧基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}乙基氨基甲酸叔丁酯(m/z＝442.4)；

4-({(2S)-2-氨基-3-[7-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]丙基}氧基)苄腈(m/z＝401.0)；

4-[((2S)-2-氨基-3-{7-[2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}丙基)氧基]苄腈(m/z＝451.0)；

4-{3-[7-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]丙氧基}苄腈(m/z＝386.4)；

4-(3-{7-[2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}丙氧基)苄腈(m/z＝424.4)；

4-(3-{7-[2-(1H-吡咯-1-基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}丙氧基)苄腈(m/z＝381.4)；

4-(4-{7-[2-(1H-吡咯-1-基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}丁基)苄腈(m/z＝379.4)；

4-{[(2S)-3-(7-{2-[4-(叔丁氧基)苯氧基]乙基}-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基)-2-羟基丙基]氧基}苄腈(m/z＝496.6)；

4-[((2S)-3-{7-[2-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}-2-羟基丙基)氧基]苄腈(m/z＝426.5)；

4-{3-[7-(咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基甲基)-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]丙氧基}苄腈(m/z＝418.5)；

4-{3-[7-(2-苯氧基乙基)-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]丙氧基}苄腈(m/z＝408.5)；

4-(3-{7-[2-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}丙氧基)苄腈(m/z＝410.5)；

4-({3-[7-(咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基甲基)-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]丙基}氨基)苄腈(m/z＝417.5)；

4-({3-[7-(2，4-二氟苄基)-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]丙基}氨基)苄腈(m/z＝413.5)；

4-{[3-(7-{2-[4-(叔丁氧基)苯氧基]乙基}-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基)丙基]氨基}苄腈(m/z＝479.6)；

4-{2-[7-(咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基甲基)-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]乙氧基}苄腈(m/z＝404.5)；

2-{7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}乙基氨基甲酸叔丁酯(m/z＝417.5)；

4-{[3-(7-{2-[4-(叔丁氧基)苯氧基]乙基}-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基)丙基]磺酰基}苄腈(m/z＝528.5)；

4-[(3-{7-[2-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}丙基)磺酰基]苄腈(m/z＝458.5)；

4-({3-[7-(2，4-二氟苄基)-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]丙基}磺酰基)苄腈(m/z＝462.0)；

4-{2-[7-(咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基甲基)-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]乙氧基}间苯二氰(m/z＝429.0)；

4-[2-(7-{2-[4-(叔丁氧基)苯氧基]乙基}-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基)乙氧基]间苯二氰(m/z＝491.6)；

4-(2-{7-[2-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}乙氧基)间苯二氰(m/z＝421.5)；

4-(4-{7-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}丁基)苄腈(m/z＝380.1)；

4-{4-[7-(咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基甲基)-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]丁基}苄腈(m/z＝416.5)；

4-{4-[7-(2-苯氧基乙基)-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]丁基}苄腈(m/z＝406.5)；

4-(4-{7-[2-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}丁基)苄腈(m/z＝408.6)；

4-[3-(7-{2-氧代-2-[4-(1-吡咯烷基)苯基]乙基}-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基)丙氧基]苄腈(m/z＝475)；

4-(3-{7-[2-(4-羟基苯基)-2-氧代乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}丙氧基)苄腈(m/z＝422)；

4-(3-{7-[2-(4-甲基苯基)-2-氧代乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}丙氧基)苄腈(m/z＝420)；

4-(3-{7-[2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}丙氧基)苄腈(m/z＝436)；

4-(3-{7-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-6-基)-2-氧代乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}丙氧基)苄腈(m/z＝464)；

4-(2-{7-[2-(2，6-二甲基苯氧基)-1-甲基乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}乙氧基)苄腈(m/z＝436)；

4-(3-{7-[2-氧代-2-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并二噁英-6-基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}丙氧基)苄腈(m/z＝477)；

2-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}乙基氨基甲酸叔丁酯(m/z＝431)；

N-(叔丁基)-N’-(2-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}乙基)脲(m/z＝430)；

2-({7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}甲基)-1-吡咯烷羧酸叔丁酯(m/z＝457)；

4-{[3-(7-苄基-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}丙基]氨基}苄腈(m/z＝377)；

4-[(3-{7-[3-(4-氰基苯氨基)丙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}丙基)氨基]苄腈(m/z＝445)；

2-{7-[2-(4-硝基苯氧基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}乙基氨基甲酸叔丁酯(m/z＝437)；

2-[7-(2-{4-[(甲磺酰基)氨基]苯氧基}乙基)-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]乙基氨基甲酸叔丁酯；

2-{7-[2-(4-氨基苯氧基)乙基]-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}乙基氨基甲酸叔丁酯；

4-({3-[7-(苯磺酰基)-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]丙基}氨基)苄腈；和

4-({3-[7-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]丙基}氨基)苄腈。

实施例13

在上述试验A中测试上列实施例的化合物，发现它们显示出大于6.0的D₁₀值。

缩写词

Ac        ＝乙酰基

API       ＝常压电离(指MS而言)

aq.       ＝含水的

br        ＝宽峰(指NMR而言)

Bt        ＝苯并三唑

t-BuOH    ＝叔丁醇

CI        ＝化学电离(指MS而言)

mCPBA     ＝间氯过苯甲酸

d         ＝二重峰(指NMR)

DBU       ＝二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯

DCM       ＝二氯甲烷

dd        ＝双二重峰(指NMR而言)

DMAP      ＝4-二甲氨基吡啶

DMF       ＝N，N-二甲基甲酰胺

DMSO      ＝二甲亚砜

EDC       ＝1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺

Et        ＝乙基

EtOAc     ＝乙酸乙酯

eq.       ＝当量

ES        ＝电喷雾(指MS而言)

FAB       ＝快原子轰击(指MS而言)

h         ＝小时

HCl       ＝盐酸

HEPES     ＝4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪甲磺酸

HPLC      ＝高效液相色谱

IMS       ＝工业甲基化酒精

IPA       ＝异丙醇(丙-2-醇)

m         ＝多重峰(指NMR而言)

Me        ＝甲基

MeCN      ＝乙腈

MeOH    ＝甲醇

min.    ＝分钟

m.p.    ＝熔点

MS      ＝质谱

NADPH   ＝烟酰胺嘌呤二核苷酸磷酸，还原型

OAc     ＝乙酸酯(盐)

Pd/C    ＝钯-碳

q       ＝四重峰(指NMR而言)

rt      ＝室温

s       ＝单重峰(指NMR而言)

t       ＝三重峰(指NMR而言)

TEA     ＝三乙胺

THF     ＝四氢呋喃

tlc     ＝薄层色谱

前缀n-，s-，i-，t-和tert-具有其通常含义：正，仲，异，和叔。

Claims (8)

1.式II化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：

其中

R²代表H、卤素、C_1-6烷基、-OR¹³、-E-N(R¹⁴)R¹⁵，或者与R³一起代表＝O；

R³代表H、C_1-6烷基，或者与R²一起代表＝O；

R¹³代表H、C_1-6烷基、-E-芳基、-E-Het⁶、-C(O)R^16a、-C(O)OR^16b或-C(O)N(R^17a)R^17b；

R¹⁴代表H、C_1-6烷基、-E-芳基、-E-Het⁶、-C(O)R^16a、-C(O)OR^16b、-S(O)₂R^16c、-[C(O)]_pN(R^17a)R^17b或-C(NH)NH₂；

R¹⁵代表H、C_1-6烷基、-E-芳基或-C(O)R^16d；

R^16a-R^16d在此使用的每种情况下独立代表C_1-6烷基，所述烷基任选被一个或多个选自卤素、芳基和Het⁷的取代基取代和/或封端；芳基；Het⁸；或者R^16a和R^16d独立代表H；

R^17a和R^17b在此使用的每种情况下独立代表H或C_1-6烷基，所述烷基任选被一个或多个选自卤素、芳基和Het⁹的取代基取代和/或封端；芳基；Het¹⁰；或者一起代表任选被氧原子间断的C_3-6亚烷基；

E在此使用的每种情况下独立代表直接键或C_1-4亚烷基；

p代表1或2；

Het⁶-Het¹⁰独立代表含有一个或多个选自氧、氮和/或硫的杂原子的5-12元杂环基，所述基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代：-OH、氧代、卤素、氰基、硝基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、芳基、芳氧基、-N(R^18a)R^18b、-C(O)R^18c、-C(O)OR^18d、-C(O)N(R^18e)R^18f、-N(R^18g)C(O)R^18h和-N(R¹⁸ⁱ)S(O)₂R^18j；

R^18a-R^18j独立代表C_1-6烷基、芳基，或者R^18a-R¹⁸ⁱ独立代表H；

A代表直接键，-J-，-J-N(R¹⁹)-或-J-O-，在-J-N(R¹⁹)-或-J-O-中，N(R¹⁹)-或O-与带有R²和R³的碳原子相连接；

B代表-Z-；-Z-N(R²⁰)-；-N(R²⁰)-Z-；-Z-S(O)_n-；-Z-O-；在-Z-S(O)_n-或-Z-O-中，Z与带有R²和R³的碳原子相连接；-N(R²⁰)C(O)O-Z-，该基团中的-N(R²⁰)与带有R²和R³的碳原子相连接；或-C(O)N(R²⁰)-，该基团中的-C(O)与带有R²和R³的碳原子相连接；

J代表任选被一个或多个选自-OH、卤素和氨基的取代基取代的C_1-6亚烷基；

Z代表直接键或C_1-4亚烷基；

n代表0、1或2；

R¹⁹和R²⁰独立代表H或C_1-6烷基；

G代表CH或N；

R⁴代表一个或多个选自以下的任选取代基：-OH、氰基、卤素、硝基、任选被-N(H)C(O)OR^21a封端的C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、-N(R^22a)R^22b、-C(O)R^22c、-C(O)OR^22d、-C(O)N(R^22e)R^22f、-N(R^22g)C(O)R^22h、-N(R²²ⁱ)C(O)N(R^22j)R^22k、-N(R^22m)S(O)₂R^21b、-S(O)₂R^21c、和/或-OS(O)₂R^21d；

R^21a-R^21d独立代表C_1-6烷基；

R^22a和R^22b独立代表H、C_1-6烷基或者一起表示C_3-6亚烷基，从而形成4-7元含氮环；

R^22c-R^22m独立代表H或C_1-6烷基；和

R⁴¹-R⁴⁶代表H或C_1-3烷基；

其中芳基和芳氧基基团除另有说明外各自被一个或多个选自以下的取代基任选取代：-OH、卤素、氰基、硝基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、-N(R^22a)R^22b、-C(O)R^22c、-C(O)OR^22d、-C(O)N(R^22e)R^22f、-N(R^22g)C(O)R^22h、-N(R^22m)S(O)₂R^21b、-S(O)₂R^21c、和/或-OS(O)₂R^21d；

其中R^21b-R^21d独立代表C_1-6烷基；

R^22a和R^22b独立代表H、C_1-6烷基或者一起表示C_3-6亚烷基，从而形成4-7元含氮环；

R^22c-R^22m独立代表H或C_1-6烷基。

2.权利要求1所述的化合物，其中：

R⁴¹-R⁴⁶都是H；

G代表CH；

A代表直接键；

B代表直接键；

R²代表H或C_1-6烷基；

R³代表H或C_1-6烷基；和/或

R⁴不存在，或者代表1-3个卤素、甲基、甲氧基或硝基基团。

3.权利要求2所述的化合物，其中R²和R³都代表H，R⁴不存在。

4.权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中的盐为盐酸盐、硫酸盐、或半硫酸盐。

5.权利要求4所述的化合物，其中的盐为二盐酸盐。

6.权利要求5所述的化合物，其中的盐为二盐酸盐水合物。

7.权利要求6所述的化合物，其中的水合物为半水合物。

8.一种化合物，它是3-苄基-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷二盐酸盐。