EA005319B1

EA005319B1 - Новые оксабиспидиновые соединения, полезные при лечении сердечных аритмий

Info

Publication number: EA005319B1
Application number: EA200200390A
Authority: EA
Inventors: Анника Бьёре; Магнус Бьёрсне; Дейвид Клейдингбил; Курт-Йюрген Хоффман; Джон Пейви; Фритьоф Понтен; Ерт Страндлунд; Педер Свенссон; Колин Томсон; Микаэль Вильстерманн
Original assignee: Астразенека Аб
Priority date: 1999-10-18
Filing date: 2000-10-13
Publication date: 2005-02-24
Also published as: US20030153564A1; BG65785B1; JP3973906B2; IS2224B; US7772229B2; SI1235831T1; CU23210A3; HRP20020336A2; SK5062002A3; AP2002002471A0; CN100379743C; NZ531260A; IL183853A0; HUP0204085A3; AU769513B2; PL354970A1; EP1559717A2; AR026064A1; OA12067A; IS6346A

Abstract

Предложены соединения формулы (I), где R, R, R, R, радикалы от Rдо R, А, В и G имеют значения, приведенные в описании изобретения, которые полезны при профилактике и при лечении аритмий, в частности предсердной и желудочковой аритмий.

Description

Данное изобретение относится к новым фармацевтически пригодным соединениям, в частности к соединениям, которые полезны при лечении сердечных аритмий.

Предшествующий уровень техники

Сердечные аритмии можно определить как отклонения от нормы в скорости, регулярности или источнике возникновения сердечного импульса либо как нарушения проводимости, которые вызывают патологическую последовательность активации. С точки зрения клиники аритмии можно классифицировать по предположительному месту их возникновения (то есть наджелудочковые, включая предсердные и предсердножелудочковые, аритмии и желудочковые аритмии) и/или по скорости (то есть брадиаритмии (медленные) и тахиаритмии (быстрые)).

Отрицательный результат некоторых клинических испытаний (см., например результат испытания по подавлению сердечной аритмии (Сагб1ас АггБу!Бт1а 8ирргеккюи Тпа1 (СЛ8Т)), изложенный в №те ЕпДапб 1оигиа1 οί Мебюше, 321, 406 (1989)) при лечении сердечных аритмий «традиционными» противоаритмическими лекарствами, действующими главным образом путем снижения скорости проведения (противоаритмические лекарства класса I), побуждает направить разработку лекарств на соединения, которые селективно замедляют сердечную реполяризацию, тем самым увеличивая интервал РТ. Противоаритмические лекарства класса III могут быть определены как лекарства, увеличивающие продолжительность транс-мембранного потенциала действия (что может быть вызвано блоком направленных наружу потоков К⁺ или увеличением направленных внутрь ионных потоков) и рефрактерности без эффекта на сердечную проводимость.

Известно, что одним из ключевых недостатков известных до настоящего времени лекарств, которые действуют, замедляя реполяризацию (класс III или другие) является то, что все они проявляют уникальную форму проаритмии, известную как !огкабек бе рош!ек (трепетание-мерцание), которая иногда может заканчиваться смертельным исходом. С точки зрения безопасности сведение к минимуму этого явления (для которого также было показано, что оно проявляется в результате введения несердечных лекарств, таких как фенотиазины, трициклические антидепрессанты, антигистаминные средства и антибиотики) представляет собой ключевую проблему, которую нужно решить при обеспечении эффективными противоаритмическими лекарствами.

Противоаритмические лекарства на основе биспидинов (3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов) известны 1и!ег айа из международных заявок на патент АО 91/07405 и АО 99/31100, заявок на европейский патент 306871, 308843 и 665228 и патентов США 3962449, 4556662, 4550112, 4459301 и 5468858, равно как и из статей в журналах, включая 1и!ег айа 1. Меб. СБет. 39, 2559 (1996), РБагтасоЕ Кек., 24, 149 (1991), С1гси1айои, 90, 2032 (1994) и Аиа1. 8сЕ 9, 429 (1993). Ни в одном из этих документов оксабиспидиновые соединения не описываются и не предполагаются.

В СБет. Вег., 96, 2827 (1963) описаны некоторые оксабиспидиновые соединения как редкость. О том, что эти соединения могут быть использованы при лечении аритмий, не упоминается и не предполагается этого.

Авторы изобретения неожиданно обнаружили, что новая группа соединений на основе оксабиспидина проявляет электрофизиологическую активность, предпочтительно электрофизиологическую активность класса III, и вследствие этого ожидается, что они могут быть полезными при лечении сердечных аритмий.

Описание изобретения

Согласно данному изобретению предложены соединения формулы I

где К¹ представляет собой С1_-1₂алкил (причем алкильная группа возможно замещена и/или оканчивается одной или более чем одной группой, выбранной из галогено, циано, нитро, С₆-С_!0-арила, Не!¹, -С(О)К^5а, -ОК^5Ь, -Ы(К⁶)К^5с, -С(О)ХК⁷, -С(О)Ы(К⁸)К⁵⁶ и -8(О)2К⁹), либо К¹ представляет собой -С(О)ХК⁷, -С(О)Ы(К⁸)К⁵⁶ или -8(О)2К⁹;

радикалы от К^5а до К⁵⁶ независимо представляют собой в каждом случае Н, С1-6алкил (причем последняя группа возможно замещена и/или оканчивается одним или более чем одним заместителем, выбранным из -ОН, галогено, циано, нитро, С6-С10-арила и Не!²), С6-С1₀-арил или Не!³, либо К⁵⁶ вместе с К⁸представляет собой Сз_-6алкилен (причем алкиленовая группа возможно прервана атомом О и/или возможно замещена одной или более чем одной С1_-3алкильной группой);

- 1 005319

К⁶ представляет собой Н, С1_₆алкил (возможно замещенный и/или оканчивающийся одним или более чем одним заместителем, выбранным из -ОН, галогено, циано, нитро и С₆-С₁₀-арила), С₆-С₁₀-арил, -С(О)К^10а, -С(О)ОК^10Ь или -С(О)Ы(Н)К^10с;

К^10а, К^10Ь и К^10с независимо представляют собой С_1-6алкил (возможно замещенный и/или оканчивающийся одним или более чем одним заместителем, выбранным из -ОН, галогено, циано, нитро и С₆С₁₀-арила), С₆-С₁₀-арил, либо К^10а представляет собой Н;

К⁷ представляет собой С_1-12алкил (возможно замещенный и/или оканчивающийся одним или более чем одним заместителем, выбранным из -ОН, галогено, циано, нитро, С₆-С₁₀-арила, С_1-6алкокси и Не!⁴);

К⁸ представляет собой Н, С1-12алкил, С1-6алкокси (причем две последние группы возможно замещены и/или оканчиваются одним или более чем одним заместителем, выбранным из -ОН, галогено, циано, нитро, С1-4алкила и С1-4алкокси), -Э-С6-С10-арил, -Э-С6-С10-арилокси, -Ό-Не!⁵, -Э-Ы(Н)С(О)К^11а, -О-8(О)2К^12а, -Э-С(О)К'. -1)-С(О)ОК ². -Э-С(О)\(К ^с)К⁷. либо К⁸ вместе с К⁵⁴ представляет собой С_3-6алкилен (причем алкиленовая группа возможно прервана атомом О и/или возможно замещена одной или более чем одной С_1-3алкильной группой);

радикалы от К^11а до К¹¹⁴ независимо представляют собой Н, С1-6алкил (возможно замещенный и/или оканчивающийся одним или более чем одним заместителем, выбранным из -ОН, галогено, циано, нитро и С6-С10-арила), С6-С10-арил, либо К^11с и К¹¹⁴ вместе представляют собой С3-6алкилен;

К⁹, К^12а и К^12Ь независимо представляют собой С_1-6алкил (возможно замещенный и/или оканчивающийся одним или более чем одним заместителем, выбранным из -ОН, галогено, циано, нитро и С₆-С₁₀арила) или С6-С10-арил;

Ό представляет собой прямую связь или С_1-6алкилен;

X представляет собой О или 8;

К² представляет собой Н, галогено, С_1-6алкил, -ОК¹³, -Е-Ы(К¹⁴)К¹⁵ или вместе с К³ представляет собой =О;

К³ представляет собой Н, С_1-6алкил или вместе с К² представляет собой =О;

К¹³ представляет собой Н, С_1-6алкил, -Е-С₆-С₁₀-арил, -Е-Не!⁶, -С(О)К^16а, -С(О)ОК^16Ь или -С(О)Ы(К^17а)К^17Ь;

К¹⁴ представляет собой Н, С1-6алкил, -Е-С6-С10-арил, -Е-Не!⁶, -С(О)К^16а, -С(О)ОК^16Ь, -8(О)2К^16с, -[С(О)]рЫ(К^17а)К^17Ь или -С(\Н)\Н_;;

К¹⁵ представляет собой Н, С_1-6алкил, -Е-С₆-С₁₀-арил или -С(О)К¹⁶⁴;

радикалы от К^16а до К¹⁶⁴ независимо представляют собой, в каждом случае когда используются здесь, С1-6алкил (возможно замещенный и/или оканчивающийся одним или более чем одним заместителем, выбранным из галогено, С6-С10-арила и Не!⁷), С6-С₁₀-арил, Не!⁸, либо К^16а и К¹⁶⁴ независимо представляют собой Н;

К^17а и К^17Ь независимо представляют собой, в каждом случае когда используются здесь, Н или С1-6 алкил (возможно замещенный и/или оканчивающийся одним или более чем одним заместителем, выбранным из галогено, С6-С10-арила и Не!⁹), С6-С₁₀-арил, Не!¹⁰, либо вместе представляют собой С_3-6алкилен, возможно прерванный атомом О;

Е представляет собой, в каждом случае когда используется здесь, прямую связь или С_1-4алкилен;

р представляет собой 1 или 2;

радикалы от Не!¹ до Не!¹⁰ независимо представляют собой пяти-двенадцатнчленные гетероциклические группы, содержащие один или более чем один гетероатом, выбранный из кислорода, азота и/или серы, причем эти группы возможно замещены одним или более чем одним заместителем, выбранным из -ОН, оксо, галогено, циано, нитро, С_1-6алкила, С_1-6алкокси, С₆-С₁₀-арила, С₆-С₁₀-арилокси, -Ы(К^18а)К^18Ь, -С(О)К^18с, -С(О)ОК¹⁸⁴, -С(О)Ы(К^18е)К^18Г, -\(К'⁸)С(О)К'⁸' и -\(К⁸')8(ОеК⁸';

радикалы от К^18а до К¹⁸·¹ независимо представляют собой С_1-6алкил, С₆-С₁₀-арил, либо радикалы от К^18а до К¹⁸¹ независимо представляют собой Н;

А представляет собой прямую связь, -1-, -1-Ν(Ε¹⁹)- или -1-О- (причем в последних двух группах Ы(К¹⁹)- или О- присоединен к углеродному атому, несущему К² и К³);

В представляет собой -Ζ-, -Ζ-Ν^²⁰)-, -Ы(К²⁰)^-, ^-8(О)_П-, -Ζ-О- (причем в последних двух группах Ζ присоединен к углеродному атому, несущему К² и К³), -Ы(К²⁰)С(О)О^- (причем в последней группе 20 2 3 20

-Ν(Ε ) присоединен к углеродному атому, несущему К и К) или -С(О)№К )- (причем в последней группе -С(О) присоединен к углеродному атому, несущему К² и К³);

представляет собой С_1-6алкилен, возможно замещенный одним или более чем одним заместителем, выбранным из -ОН, галогено и амино;

Ζ представляет собой прямую связь или С_1-4алкилен;

η представляет собой 0, 1 или 2;

К¹⁹ и К²⁰ независимо представляют собой Н или С_1-6алкил;

О представляет собой СН или Ν;

К⁴ представляет собой один или более чем один возможный заместитель, выбранный из -ОН, циано, галогено, нитро, С1-6алкила (возможно оканчивающегося -Ы(Н)С(О)ОК^21а), С1-6алкокси, -Ы(К^22а)К^22Ь,

- 2 005319

-С(О)Я^22с, -С(О)ОЯ²²⁴, -С(О)Ы(Я^22е)Я^22Г, -\(Н ')С(ОЖ ·'. -\(Н^; )С(О)\(Н^; )Н '^;. -\(Н '^т)8(О);Н '.

-8(0)2^²¹° и/или -О8(О)_;Я⁷;

радикалы от Я^21а до Я²¹⁴ независимо представляют собой С_1-6алкил;

Я^22а и Я^22Ь независимо представляют собой Н, С_1-6алкил или вместе представляют собой С_3-6алкилен, давая в результате четырех-семичленное азотсодержащее кольцо;

радикалы от Я^22с до Я^22т независимо представляют собой Н или С_1-6алкил и радикалы от Я⁴¹ до Я⁴⁶ независимо представляют собой Н или С_1-3алкил;

причем каждая С₆-С₁₀-арильная или С₆-С₁₀-арилоксигруппа, если не указано иное, возможно замещена заместителями в количестве от одного до трех, выбранными из -ОН, галогено, циано, нитро, С1-6алкила, С^алкокси, -Ы(Я^22а)Я^22Ь, -С(О)Я^22с, -С(О)ОЯ²²⁴, -С(О)Ы(Я^22е)Я^22Г, -Ы(Я^22д)С(О)Я^22Ь, -Ы(Я^22т)8(О)2Я^21Ь, -8(О)2Я^21с и/или -О8(О)₂Я²¹⁴, при условии, что (а) данное соединение не является: 3,7-дибензоил-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонаном;

(б) когда А представляет собой -1-Ы(Я¹⁹)- или -1-О-, тогда (1) 1 не представляет собой С₁ алкилен; и (2) В не представляет собой -Ы(Я²⁰)-, -Ν(Β²⁰)-Ζ- (причем в последней группе Ы(Я²⁰) присоединен к углеродному атому, несущему Я² и Я³), -8(О)_П-, -О- или -Ы(Я²⁰)С(О)О^-, когда Я² и Я³ не представляют собой вместе =О; и (в) когда Я² представляет собой -ОЯ¹³ или -Ы(Я¹⁴)(Я¹⁵), тогда: (1) А не представляет собой -Ι-Ν(Β¹⁹)или -1-О-; и (2) В не представляет собой -Ы(Я )-, -Ы(Я )-Ζ- (причем в последней группе Ν(Β ) присоединен к углеродному атому, несущему Я² и Я³), -8(О)_П-, -О- или -Ы(Я²⁰)С(О)О^-; или его фармацевтически приемлемое производное.

Предпочтительные соединения по изобретению включают в себя соединения формулы I, где радикалы от Я⁴¹ до Я⁴⁶ независимо представляют собой Н.

Предпочтительными соединениями по изобретению также являются описанные выше соедиинения, где Я¹ представляет собой С1-8алкил (причем алкильная группа возможно замещена и/или оканчивается одной или более чем одной группой, выбранной из галогено, возможно замещенного С6-С10-арила, возможно замещенного Не!¹, -С(О)Я^5а, -ОЯ^5Ь, -Ы(Я⁶)Я^5с, -С(О)Ы(Я⁸)Я⁵⁴ и -8(О)2Я⁹), или Я¹ представляет собой -С(О)ОЯ⁷, -С(О)Ы(Я⁸)Я⁵⁴ или -8(О)₂Я⁹

Согласно еще одному аспекту изобретения, предпочтительными являются те соединения по изобретению, где радикалы от Я^5а до Я⁵⁴ независимо представляют собой, в каждом случае, Н, С1-6алкил (причем последняя группа возможно замещена и/или оканчивается одним или более чем одним заместителем, выбранным из галогено, циано, нитро и С6-С10арила), С6-С10арил (причем последняя группа возможно замещена одним или более чем одним заместителем, выбранным из галогено, гидрокси, циано, нитро, Ы(Я^22а)Я^22Ь (причем в последней группе Я^22а и Я^22Ь вместе представляют собой С3-6алкилен), С_1-4алкила и С_1-4алкокси (причем последние две группы возможно замещены одним или более чем одним атомом галогена)), Не!³, либо Я⁵⁴ вместе с Я⁸ представляет собой С_4-5алкилен (причем алкиленовая группа возможно прервана атомом О).

Также предпочтительны охарактеризованные выше соединения по изобретению, где Я⁶ представляет собой Н, С1-6алкил, С6-С10-арил (причем последняя группа возможно замещена одним или более чем одним заместителем, выбранным из галогено, циано, нитро, С1-4алкила иС1-4алкокси), -С(О)Я^10а, -С(О)ОЯ^10Ь или -С(О)Ы(Н)Я^10с (где Я^10с представляет собой С1-4алкил).

Предпочтительными также являются соединения по изобретению, где Я⁸ представляет собой Н, С1-6 алкил (причем последняя группа возможно замещена и/или оканчивается одним или более чем одним заместителем, выбранным из галогено, циано и нитро), -О-С6-С10-арил, -О-С6-С10-арилокси, -Ό-Не!⁵, -ΌЫ(Н)С(О)Я^11а, -О-С(О)Я^11Ь, либо Я⁸ вместе с Я⁵⁴ представляет собой С4-5алкилен (причем алкиленовая группа возможно прервана атомом О).

Еще одной группой предпочтительных соединений по изобретению являются соединения формул I, где Я⁷ представляет собой С_1-6алкил, возможно замещенный и/или оканчивающийся одним или более чем одним заместителем, выбранным из галогено, С₆-С₁₀-арила, С_1-4алкокси и Не!⁴.

Предпочтительны также соединения по изобретению, где Я⁹ представляет собой С_1-6алкил (возможно замещенный одной или более чем одной галогеногруппой) или С₆-С₁₀-арил (причем последняя группа возможно замещена одним или более чем одним заместителем, выбранным из С_1-4алкила, С_1-4алкокси, галогено, нитро и циано).

Еще одной группой предпочтительных воплощений являются соединения по изобретению, где Ό представляет собой прямую связь или С1-3алкилен.

Также предпочтительными являются соединения по изобретению, где Я^10а и Я^10Ь представляют собой С_1-4алкил (возможно замещенный одним или более чем одним заместителем, выбранным из галогено и С₆-С₁₀-арила) или С₆-С₁₀-арил (причем последняя группа возможно замещена одним или более чем одним заместителем, выбранным из галогено, циано, нитро, С_1-4алкила и С_1-4алкокси).

- 3 005319

Предпочтительными также являются соединения по изобретению, где Я^11а и Я^11Ь независимо представляют собой С_1-4алкил (возможно замещенный и/или оканчивающийся одним или более чем одним заместителем, выбранным из галогено, циано, нитро и С₆-С₁₀-арила) или С₆-С₁₀-арил.

Также предпочтительны соединения, где Я² представляет собой Н, галогено, С_1-3алкил, -0Я¹³, -Ν(Η)Κ?⁴ или вместе с Я³ представляет собой =0.

Другой группой препочтительных воплощений являются соединения формулы I, где Я³ представляет собой Н, С_1-3алкил или вместе с Я² представляет собой =0.

Предпочтительны также соединения формулы I, где Я¹³ представляет собой Н, С_1-4алкил, -Е-С₆-С₁₀арил (возможно замещенный одним или более чем одним заместителем, выбранным из циано, галогено, нитро, С_1-4алкила и С_1-4алкокси) или -Е-Не!⁶.

Также предпочтительными соединениями являются соединения формулы I, где Я¹⁴ представляет собой Н, С1-6алкил, -Е-С6-С10-арил (причем С6-С10-арильная группа возможно замещена одним или более чем одним заместителем, выбранным из циано, галогено, нитро, С1-4алкила и С1-4алкокси), -С(0)Я^16а, -С(0)0Я^16Ь, -8(0)2Я^16с, -С(0^(Я^17а)Я^17Ьили <(ΝΗ)ΝΗ₂.

В еще одних предпочтительных соединениях по изобретению радикалы от Я^16а до Я^16с независимо представляют собой С_1-6алкил, либо Я^16а представляет собой Н.

Другой группой предпочтительных соединений являются соединения формулы I, где Я^17а и Я^17Ь независимо представляют собой Н или С1-4алкил.

Также предпочтительны соединения формулы I, где Е представляет собой прямую связь или С_1-2алкилен.

Также предпочтительны соединения формулы I, где радикалы от Не!¹ до Не!⁶ возможно замещены одним или более чем одним заместителем, выбранным из оксо, галогено, циано, нитро, С1-4алкила, С1-4 алкокси, -^Я^18а)Я^18Ь, -С(0)Я^18с или -С(0)0Я¹⁸⁶

Также предпочтительны соединения формулы I, где радикалы от Я^18а до Я¹⁸⁶ независимо представляют собой Н, С_1-4алкил или С₆-С₁₀-арил.

Также предпочтительны соединения формулы I, где А представляет собой -1-, -Ι-Ν/Κ.¹⁹)- или -1-0-.

Также предпочтительны соединения формулы I, где В представляет собой -Ζ-, ^-^Я²⁰)-, -№(Я²⁰)^-, -Ζ-8(0)_η-, -Ζ-0- или -№(Я²°)С(0)0^-.

Согласно еще одному аспекту, препочтительным является, если в соединениях по изобретению 1 представляет собой С_1-4алкилен.

Согласно следующему аспекту, препочтительным является, если в соединениях по изобретению Ζ представляет собой прямую связь или С1-3алкилен.

Согласно еще одному аспекту, препочтительным является, если в соединениях по изобретению η представляет собой 0 или 2.

Согласно следующему аспекту, препочтительным является, если в соединениях по изобретению Я¹⁹и Я²⁰ (как подходит) представляют собой Н или С_1-4алкил.

Также предпочтительны соединения по изобретению, в которых, когда С представляет собой Ν, С находится в орто- или пара-положении относительно точки присоединения В.

Также предпочтительны соединения по изобретению, в которых, когда С представляет собой Ν, Я₄отсутствует или представляет собой единичную цианогруппу.

Согласно еще одному аспекту изобретения предпочтительны соединения формулы I, где Я⁴ выбран из -ОН, циано, галогено, нитро, С1-6алкила, С1-6алкокси, -С(0^(Я^22е)Я^22Г, -^Я^22д)С(0)Я^22Ь и/или -^Я^22т)8(0)2-С_1-4алкил. Из этих соединений предпочтительны те, где Я⁴ представляет собой одну или две цианогруппы в орто- и/или пара-положении относительно В.

Предпочтительными соединения по изобретению также являются соединения формулы I, где радикалы от Я^22е до Я^22т независимо представляют собой Н или С_1-4алкил.

Также предпочтительны соединения, где С представляет собой СН.

Согласно еще одному аспекту предложено конкретно соединение, выбранное из группы, включающей

4-{2-[7-(3,3-диметил-2-оксобутил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]этил}бензонитрил;

7-[4-(4-цианофенил)-4-(3,4-диметоксифенокси)бутил]-№этил-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нонан3-карбоксамид;

4-({3-[7-(3,3-диметил-2-оксобутил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]пропил}амино)бензонитрил;

4-{3-[7-(4-фторбензил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]-2-гидроксипропокси}бензонитрил;

4-(2-{7-[2-(4-метоксифенил)-2-оксоэтил]-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нон-3-ил}этокси)бензонитрил;

4-[((28)-2-амино-3-{7-[2-(1Н-пиррол-1-ил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропил) окси]бензонитрил;

трет-бутил 2-{7-[3 -(4-цианоанилино)пропил] -9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нон-3 -ил}этилкарбамат; трет-бутил 2-{7-[4-(4-цианофенил)бутил]-9-окса-3,7-диазабицикпо [3.3.1]нон-3-ил}этилкарбамат;

- 4 005319 трет-бутил 2-{7-[(28)-3-(4-цианофенокси)-2-гидроксипропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3ил } этилкарбамат;

4-(2-{7-[4-(4-пиридинил)бутил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этокси)бензонитрил;

трет-бутил 2-{7-[4-(4-пиридинил)бутил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этилкарбамат;

4-{3-[7-(3,3-диметил-2-оксобутил)-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нон-3-ил]-2-гидроксипропокси} бензонитрил;

4-{3-[7-(3,4-диметоксифенетил)-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нон-3-ил]-2-гидроксипропокси} бензонитрил;

4-{2-[7-(3,3-диметил-2-оксобутил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]этокси}бензонитрил;

4-({3-[7-(бутилсульфонил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]пропил}амино)бензонитрил;

4-({3-[7-(3,4-диметоксифенетил)-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нон-3-ил]пропил}амино)бензонитрил;

4-[4-[7-(бутилсульфонил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]-1-(3,4-диметоксифенокси)бутил] бензонитрил;

4-{1-(3,4-диметоксифенокси)-4-[7-(3,3-диметил-2-оксобутил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3ил] бутил } бензонитрил;

4-[4-[7-(3,4-диметоксифенетил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]-1-(3,4-диметоксифенокси) бутил] бензонитрил;

2-(4-ацетил-1 -пиперазинил)этил 7-[3 -(4-цианофенокси)-2-гидроксипропил]-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1] нонан-3 -карбоксилат;

7-[3 -(4-цианофенокси)-2-гидроксипропил]-Ы-этил-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нонан-3-карбоксамид;

4-{3-[7-(бутилсульфонил)-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нон-3 -ил] -2-гидроксипропокси}бензонитрил;

2-(4-ацетил-1-пиперазинил)этил 7-[2-(4-цианофенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-

3-карбоксилат;

7-[2-(4-цианофенокси)этил]-Ы-этил-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нонан-3-карбоксамид;

4-{2-[7-(бутилсульфонил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]этокси}бензонитрил;

4-{2-[7-(3,4-диметоксифенетил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]этокси}бензонитрил;

2-(4-ацетил-1-пиперазинил)этил 7-[3-(4-цианоанилино)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоксилат;

7-[3 -(4-цианоанилино)пропил]-Ы-этил-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1] нонан-3-карбоксамид;

2-(4-ацетил-1 -пиперазинил)этил 7-[4-(4-цианофенил)-4-(3,4-диметоксифенокси)бутил]-9-окса-3,7диазабицикло [3.3.1] нонан-3-карбоксилат;

4-{3-[7-(циклопропилметил)-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нон-3-ил]-2-гидроксипропокси}бензонитрил;

4-(3-{7-[2-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-2-оксоэтил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3ил}-2-гидроксипропокси)бензонитрил;

4-(3-{7-[3-(4-ацетил-1-пиперазинил)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}-2гидроксипропокси)бензонитрил;

2-{7-[3-(4-цианофенокси)-2-гидроксипропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}-Ыизопропилацетамид;

4-(3-{7-[3-(этилсульфонил)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}-2-гидроксипропокси) бензонитрил;

4-(2-гидрокси-3-{7-[2-(2-метоксиэтокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропокси) бензонитрил;

4-(2-гидрокси-3-{7-[2-(4-метоксифенил)-2-оксоэтил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропокси)бензонитрил;

4-({3-[7-(циклопропилметил)-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нон-3-ил]пропил}амино)бензонитрил;

4-[(3-{7-[2-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-2-оксоэтил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3ил}пропил)амино]бензонитрил;

4-[(3-{7-[2-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропил)амино] бензонитрил;

4-[(3-{7-[3-(4-ацетил-1-пиперазинил)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропил) амино] бензонитрил;

2-{7-[3-(4-цианоанилино)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}-Ы-изопропилацетамид;

4-[(3-{7-[3-(этилсульфонил)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}-пропил)амино]бензонитрил;

4-[(3-{7-[2-(2-метоксиэтокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропил)амино]бензонитрил;

4-({3-[7-(4-фторбензил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]пропил}амино)бензонитрил;

4-[(3-{7-[2-(4-метоксифенил)-2-оксоэтил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропил)амино] бензонитрил;

- 5 005319

4-{2-[7-(циклопропилметил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]этокси}бензонитрил;

4-(2-{7-[2-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-2-оксоэтил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3ил}этокси)бензонитрил;

4-(2-{7-[2-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этокси)бензонитрил;

4-(2-{7-[3-(4-ацетил-1-пиперазинил)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этокси)бензонитрил;

2-{7-[2-(4-цианофенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}-Ы-изопропилацетамид;

4-(2-{7-[3 -(этилсульфонил)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нон-3-ил}этокси)бензонитрил;

4-(2-{7-[2-(2-метоксиэтокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этокси)бензонитрил; 4-{2-[7-(4-фторбензил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]этокси}бензонитрил;

4-({3-[7-(3,3-диметил-2-оксобутил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]пропил}сульфонил) бензонитрил;

4-({3-[7-(циклопропилметил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]пропил}сульфонил)бензонитрил;

4-[(3-{7-[2-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-2-оксоэтил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3ил}пропил)сульфонил]бензонитрил;

4-[(3-{7-[2-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропил)сульфонил]бензонитрил;

4-[(3-{7-[3-(4-ацетил-1-пиперазинил)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропил) сульфонил]бензонитрил;

2-(7-{3-[(4-цианофенил)сульфонил]пропил}-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил)-Ы-изопропилацетамид;

4-[(3-{7-[3-(этилсульфонил)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нон-3-ил}пропил)сульфонил] бензонитрил;

4-[(3-{7-[2-(2-метоксиэтокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропил)сульфонил] бензонитрил;

4-({3-[7-(4-фторбензил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]пропил}сульфонил)бензонитрил;

4-[(3-{7-[2-(4-метоксифенил)-2-оксоэтил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропил)сульфонил]бензонитрил;

4-[(3-{7-[2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропил)амино]бензонитрил;

4-(2-{7-[2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этокси)бензонитрил;

4-{2-[7-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илметил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]этокси}бензонитрил;

4-(3-{7-[2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}-2-гидроксипропокси)бензонитрил;

4-{2-гидрокси-3-[7-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илметил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]пропокси}бензонитрил;

4-({3-[7-(2-фтор-3,3-диметилбутил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]пропил}амино)бензонитрил;

4-({3-[7-(2-гидрокси-3,3-диметилбутил)-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нон-3-ил]пропил}амино) бензонитрил;

4-({3-[7-(3,3-диметилбутил)-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нон-3-ил]пропил}амино)бензонитрил;

4-({3-[7-(2-оксопропил)-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нон-3-ил]пропил}амино)бензонитрил; 4-(2-{7-[3-(4-цианоанилино)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этокси)бензонитрил; 4-(2-{7-[2-(4-цианофенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нон-3-ил}этокси)бензонитрил; 4-(2-{7-[2-(4-цианофенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нон-3-ил}этил)бензонитрил; 4-{4-[7-(3,3-диметил-2-оксобутил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]бутил}бензонитрил; 4-{2-[7-(2-феноксиэтил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]этокси}бензонитрил; 2-{7-[2-(4-цианофенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}-Ы,М-диэтилацетамид; 4-[(3-{7-[4-(4-фторфенил)-4-оксобутил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропил)амино] бензонитрил;

4-({7-[3 -(4-цианоанилино)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нон-3-ил}метил)бензонитрил;

4-{2-[7-(2,4-дифторбензил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]этокси}бензонитрил;

4-[(3-{7-[4-(дифторметокси)бензил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропил)амино]бензонитрил;

4-[(3-{7-[2-(1Н-пиррол-1-ил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропил)амино]бензонитрил;

4-[(3-{7-[3-(4-бромфенил)-3-оксопропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропил)амино] бензонитрил;

4-{2-[7-(2,2-дифторэтил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]этокси}бензонитрил;

- 6 005319

4-({3-[7-(2-феноксиэтил)-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нон-3-ил]пропил}амино)бензонитрил;

4-(2-{7-[2-(1Н-пиррол-1-ил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этокси)бензонитрил;

4-[((28)-3-{7-[(28)-3-(4-цианофенокси)-2-гидроксипропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3ил}-2-гидроксипропил)окси]бензонитрил;

4-[((28)-2-гидрокси-3-{7-[2-(1Н-пиррол-1-ил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропил)окси]бензонитрил;

4-{2-[7-(3,3-диметил-2-оксобутил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]этокси}изофталонитрил;

4-(2-{7-[2-(4-метоксифенил)-2-оксоэтил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этокси)изофталонитрил;

4-(2-{7-[2-(1Н-пиррол-1-ил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}-этокси)изофталонитрил; трет-бутил 2-{ 7-[2-(2,4-дицианофенокси)этил] -9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нон-3 -ил}этилкарбамат; 4-({(28)-2-амино-3-[7-(3,3-диметил-2-оксобутил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]пропил} окси)бензонитрил;

4-[((28)-2-амино-3-{7-[2-(4-метоксифенил)-2-оксоэтил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил} пропил)окси] бензонитрил;

4-{3-[7-(3,3-диметил-2-оксобутил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]-пропокси}бензонитрил;

4-(3-{7-[2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропокси)бензонитрил;

4-(3-{7-[2-(1Н-пиррол-1-ил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропокси)бензонитрил; 4-(4-{7-[2-(1Н-пиррол-1-ил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}бутил)бензонитрил; 4-{[(28)-3-(7-{2-[4-(трет-бутокси)фенокси]этил}-9-окса-3,7-диазабицикло-[3.3.1]нон-3-ил)-2гидроксипропил]окси}бензонитрил;

4-[((28)-3-{7-[2-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}-2гидроксипропил)окси]бензонитрил;

4-{3-[7-(имидазо[1,2-а]пиридин-2-илметил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]пропокси}бензонитрил;

4-{3-[7-(2-феноксиэтил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]пропокси}бензонитрил;

4-(3-{7-[2-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропокси) бензонитрил;

4-({3-[7-(имидазо[1,2-а]пиридин-2-илметил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]пропил}амино)бензонитрил;

4-({3-[7-(2,4-дифторбензил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]пропил}амино)бензонитрил;

4-{[3-(7-{2-[4-(трет-бутокси)фенокси]этил}-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил)пропил]амино [бензонитрил;

4-{2-[7-(имидазо[1,2-а]пиридин-2-илметил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]этокси}бензонитрил;

трет-бутил 2-{7-[2-(4-цианофенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этилкарбамат;

4-{[3-(7-{2-[4-(трет-бутокси)фенокси]этил}-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил)пропил]сульфонил}бензонитрил;

4-[(3-{7-[2-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло-[3.3.1]нон-3-ил}пропил) сульфонил] бензонитрил;

4-({3-[7-(2,4-дифторбензил)-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нон-3-ил]пропил}сульфонил)бензонитрил;

4-{2-[7-(имидазо[1,2-а]пиридин-2-илметил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]-нон-3-ил]этокси}изофталонитрил;

4-[2-(7-{2-[4-(трет-бутокси)фенокси]этил}-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]-нон-3-ил)этокси]изофталонитрил;

4-(2-{7-[2-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло-[3.3.1]нон-3-ил}этокси) изофталонитрил;

4-(4-{7-[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нон-3-ил}бутил)бензонитрил;

4-{4-[7-(имидазо[1,2-а]пиридин-2-илметил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]бутил}бензонитрил;

4-{4-[7-(2-феноксиэтил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]бутил}бензонитрил; 4-(4-{7-[2-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нон-3-ил}бутил)бензоитрил;

4-[3-(7-{2-оксо-2-[4-(1-пирролидинил)фенил]этил}-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил)пропокси]бензонитрил;

4-(3-{7-[2-(4-гидроксифенил)-2-оксоэтил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропокси)бензонитрил;

4-(3-{7-[2-(4-метилфенил)-2-оксоэтил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропокси)бензонитрил;

4-(3-{7-[2-(4-метоксифенил)-2-оксоэтил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропокси)бензонитрил;

- 7 005319

4-(3-{7-[2-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-2-оксоэтил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3ил}пропокси)бензонитрил;

4-(2-{7-[2-(2,6-диметилфенокси)-1-метилэтил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этокси)бензонитрил;

4-(3-{7-[2-оксо-2-(3-оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-ил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1] нон-3-ил }пропокси)бензонитрил;

трет-бутил 2-{7-[3 -(4-цианофенокси)пропил] -9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нон-3 -ил}этилкарбамат;

И-(трет-бутил)-И'-(2-{7-[3-(4-цианофенокси)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил) мочевина;

трет-бутил 2-({7-[2-(4-цианофенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}метил)-1-пирролидинкарбоксилат;

4-{[3-(7-бензил-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил)пропил]амино}бензонитрил;

4-[(3-{7-[3-(4-цианоанилино)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропил)амино]бензонитрил;

трет-бутил 2-{7-[2-(4-нитрофенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этилкарбамат (т/ζ = 437);

трет-бутил 2-[7-(2-{4-[(метилсульфонил)амино]фенокси}этил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон3-ил] этил карбамат;

трет-бутил 2-{7-[2-(4-аминофенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нон-3-ил}этилкарбамат; 4-({3-[7-(фенилсульфонил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]пропил}амино)бензонитрил и 4-({3-[7-(3,3-диметил-2-оксобутил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]пропил}амино)бензамид.

Согласно изобретению предложен также фармацевтический препарат, включающий в себя соединение по изобретению, охарактеризованное выше, в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.

Согласно следующему аспекту предложен фармацевтический препарат, содержащий соединение по изобретению, как оно охарактеризовано выше, для применения в профилактике или лечении аритмии.

Далее предложено применение соединения по изобретению, как оно охарактеризовано выше, в качестве фармацевтического средства.

Также предложено применение соединения по изобретению, как оно охарактеризовано выше, в профилактике или лечении аритмии.

Согласно следующему аспекту изобретения предложено применение соединения по изобретению, как оно охарактеризовано выше, в качестве активного ингредиента для производства лекарственного средства для применения в профилактике или лечении аритмии. Одним из воплощений является указанное применение, где аритмия представляет собой предсердную или желудочковую аритмию.

Согласно еще одному аспекту изобретения предложен способ профилактики или лечения аритмии, при котором субъекту, страдающему от такого состояния или подверженного ему, вводят терапевтически эффективное количество соединения по изобретению, как оно охарактеризовано выше.

Согласно следующему аспекту, предложены соединения формулы I, где

Я¹ представляет собой -§(О)2Я⁹, где Я⁹ представляет собой возможно замещенный фенил; все радикалы от Я⁴¹ до Я⁴⁶ представляют собой Н; О представляет собой СН; А представляет собой прямую связь; В представляет собой прямую связь; Я² представляет собой Н или С1-6алкил; Я³ представляет собой Н или С1-6алкил; и/или Я⁴ отсутствует или представляет собой галогено-, метильные, метокси- или нитрогруппы в количестве от одной до трех. Из этих соединений, согласно следующему аспекту, предпочтительны те, где Я⁹ представляет собой 2- или 4-фторфенил, 2- или 4-хлорфенил, 4-бромфенил, 4метилфенил, 4-метоксифенил, 2- или 4-нитрофенил, 2,4,6-триметилфенил или незамещенный фенил, наиболее предпочтительны те, где Я² и Я³ оба представляют собой Н, Я⁴ отсутствует, а Я⁹ представляет собой незамещенный фенил.

Согласно еще одному аспекту изобретения предложено соединение формулы II

или его защищенное производное, где Я², Я³, Я⁴, радикалы от Я⁴¹ до Я⁴⁶, А, В и О такие, как определено выше для соединений формулы I; возможно в форме соли и/или сольвата. Предпочтительным со

- 8 005319 единением является такое соединение формулы II, где все радикалы от В⁴¹ до В⁴⁶ представляют собой Н; С представляет собой СН; А представляет собой прямую связь; В представляет собой прямую связь; В²представляет собой Н или С1-6алкил; В³ представляет собой Н или С1-6 алкил; и/или В⁴ отсутствует или представляет собой галогено-, метильные, метокси- или нитрогруппы в количестве от одной до трех. Более предпочтительно такое соединение, где В² и В³ оба представляют собой Н, а В⁴ отсутствует. Для указанных соединений формулы II предпочтительно, если соль является солью гидрохлоридом, сульфатом или гемисульфатом. Также предпочтительно, если соль ялвяется является дигидрохлоридом, гидратом дигидрохлорида или полугидратом.

Согласно еще одному аспекту предложено соединение формулы IV

или его защищенное производное, где В², В³, В⁴, радикалы от В⁴¹ до В⁴⁶, А, В и С такие, как определено выше для соединений формулы I, а Ь¹ представляет собой уходящую группу.

Также согласно изобретению предложено соединение формулы VII

или его защищенное производное, где В¹ и радикалы от В⁴¹ до В⁴⁶ такие, как определено выше для соединений формулы I; при условии, что В¹ не представляет собой -§(О)₂В⁹, где В⁹ представляет собой незамещенный фенил. Предложено также соединение формулы X

или его защищенное производное, где В¹, В², В³, радикалы от В⁴¹ до В⁴⁶, А и Ζ такие, как определено выше для соединения формулы I. Предложено также соединение формулы XIV

или его защищенное производное, где В¹, В³, В⁴, радикалы от В⁴¹ до В⁴⁶, А, В и С такие, как определено выше для соединения формулы I, а Ь² представляет собой уходящую группу.

Также предложено соединение формулы XV

- 9 005319 или его защищенное производное, где К¹, К³, К⁴, радикалы от К⁴¹ до К⁴⁶, А, В, Е и О такие, как определено выше для соединения формулы I. Также предложено соединение формулы XX

или его защищенное производное, где К¹, К², К³, К²⁰, радикалы от К⁴¹ до К⁴⁶ и 1 такие, как определено выше для соединения формулы I.

Согласно еще одному аспекту предложено соединение формулы XXIII

представляет

К^1а собой -С(О)ХК⁷, -С(О)^~(К⁸)К^5а или или его защищенное производное, где

-8(О)₂К⁹, а К^5а, К⁷, К⁸, К⁹ и радикалы от К⁴¹ до К⁴⁶ такие, как определено выше для соединения формулы I, и Ь² представляет собой уходящую группу; при условии, что Ь² не представляет собой иодо. Также предложено соединение формулы XXXIX

собой -С(ОЖ⁷, -С(С)^~(К⁸)К^5а или или его защищенное производное, где К^1а представляет

-8(О)₂К⁹, а К^5а, К⁷, К⁸, К⁹ и радикалы от К⁴¹ до К⁴⁶ такие, как определено выше для соединения формулы I. Согласно следующему аспекту изобретения предложено соединение формулы X^II

или его защищенное производное, причем данное соединение является энантиомерно (или диастереомерно) обогащенным по углеродным атомам, к которым присоединены заместители К⁴³ и К⁴⁴, К^1апредставляет собой -С(О^К⁷, -С(О)\(1<⁸)1<^5а или -8(О)₂К⁹, а К^5а, К⁷, К⁸, К⁹ и радикалы от К⁴¹ до К⁴⁶ такие, как определено выше для соединения формулы I.

Далее, согласно изобретению предложен способ получения соединения формулы XXIII, как оно определено выше, где Ь² представляет собой галогено, при котором соединение формулы XXXIX, как оно определено выше, подвергают взаимодействию с галогенирующим агентом. Предпочтительно, когда в данном способе галогенирующий агент является трифенилфосфином или бис(дифенилфосфино)этаном, объединенным с галогеном, при этом предпочтительно, если указанный галоген является иодом. Согласно изобретению предложен способ получения соединения формулы XXXIX, при котором соединение формулы X^II подвергают взаимодействию с водой. В предпочтительном аспекте в соединениях формул XXXIX и XI .II К^1а представляет собой -8(О)₂К⁹. Также предпочтительно, если К⁹ представляет собой возможно замещенный фенил. В описанном способе предпочтительно, если взаимодействие осуществляют в присутствии кислотного катализатора, при этом предпочтительно, если кислотный катализатор является серной кислотой.

Согласно еще одному аспекту изобретения предложен способ получения соединения формулы X^II, как оно определено выше, при котором соединение формулы X^III

где волнистая связь показывает возможную К-, 8- или смешанную К- и 8-стереохимическую конфигурацию у асимметрического углеродного атома, а К⁴¹, К⁴³, К⁴⁵ такие, как определено выше для соединений формулы I, и Ь² представляет собой уходящую группу, подвергают взаимодействию с соединением формулы ХЫУ

К^1аЫЛ₂

ХЫУ

- 10 005319 причем данное соединение формулы ХЬШ является энантиомерно обогащенным по углеродному атому, к которому присоединен заместитель Я⁴³, а Я^1а представляет собой -С(О)ХЯ⁷, -С(О)Ы(Я⁸)Я⁵⁴ или -8(О)₂Я⁹, и Я⁵⁴, Я⁷, Я⁸ и Я⁹ такие, как определено выше для соединений формулы I. В данном способе взаимодействие предпочтительно осуществляют в присутствии основания, при этом основание предпочтительно является гидроксидом натрия. Также в предпочтительно аспекте способ осуществляют в присутствии воды в качестве растворителя.

Если не указано иное, алкильные группы и алкоксигруппы, как они определены здесь, могут быть с прямой цепью или, когда имеется достаточное количество (то есть как минимум три) углеродных атомов, быть с разветвленной цепью и/или быть циклическими.

Кроме того, когда имеется достаточное количество (то есть как минимум четыре) углеродных атомов, такие алкильные или алкоксигруппы также могут быть частично циклическими/ациклическими. Такие алкильные или алкоксигруппы могут также быть насыщенными или, когда имеется достаточное количество (то есть как минимум два) углеродных атомов, быть ненасыщенными и/или прерванными одним или более чем одним атомом кислорода и/или серы. Если не указано иное, алкильные и алкоксигруппы также могут быть замещены одним или более чем одним атомом галогена и, в особенности, фтора.

Если не указано иначе, алкиленовые группы, как они определены здесь, могут быть с прямой цепью или, когда имеется достаточное количество (то есть как минимум два) углеродных атомов, могут быть с разветвленной цепью. Такие алкиленовые цепи также могут быть насыщенными или, когда имеется достаточное количество (то есть как минимум два) углеродных атомов, быть ненасыщенными и/или прерванными одним или более чем одним атомом кислорода и/или серы. Если не указано иное, алкиленовые группы также могут быть замещены одним или более чем одним атомом галогена.

Во избежание неопределенности, упомянутые здесь арилоксигруппы присоединены к остальной части молекулы через атом О оксигруппы. Арильные и арилоксигруппы, когда они замещены, предпоч тительно замещены заместителями в количестве от одного до трех.

Термин «галогено», когда он используется здесь, включает фторо, хлоро, бромо и иодо.

Группы Не! (Не!¹, Не!², Не!³, Не!⁴, Не!⁵, Не!⁶, Не!⁷, Не!⁸, Не!⁹ и Не!¹⁰), которые могут быть упомянуты, включают группы, содержащие от 1 до 4 гетероатомов (выбранных из группы кислорода, азота и/или серы), и в которых общее количество атомов в кольцевой системе составляет от пяти до двенадцати. По характеру группы Не! (Не!¹, Не!², Не!³, Не!⁴, Не!⁵, Не!⁶, Не!⁷, Не!⁸, Не!⁹ и Не!¹⁰) могут быть полностью насыщенными, целиком ароматическими, частично ароматическими и/или бициклическими. Гетероциклические группы, которые могут быть упомянуты, включают бенздиоксанил, бенздиоксепанил, бенздиоксолил, бензофуранил, бензимидазолил, бензморфолинил, бензоксазинонил, бензотиофенил, хроманил, циннолинил, диоксанил, фуранил, имидазолил, имидазо [1,2-а]пиридинил, индолил, изохинолинил, изоксазолил, морфолинил, оксазолил, фталазинил, пиперазинил, пиперидинил, пуринил, пиранил, пирази нил, пиразолил, пиридинил, пиримидинил, пироллидинонил, пирролидинил, пирролинил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, тиазолил, тиенил, тиохроманил, триазолил и тому подобное. Значения Не!¹, которые могут быть упомянуты, включают пиридинил, бенздиоксанил, имидазолил, имидазо[1,2-а]пиридинил, пиперазинил, пиразолил, пирролил, пирролидинил, тетрагидропиранил и тиазолил. Значения Не!³, которые могут быть упомянуты, включают в себя бенздиоксанил и бензморфолинил. Значения Не!⁴, которые могут быть упомянуты, включают в себя пиперазинил. Заместители на группах Не! (Не!¹, Не!², Не!³, Не!⁴, Не!⁵, Не!⁶, Не!⁷, Не!⁸, Не!⁹ и Не!¹⁰) могут, когда подходит, располагаться на любом атоме в такой кольцевой системе, включая гетероатом. Место присоединения групп Не! (Не!¹, Не!², Не!³, Не!⁴, Не!⁵, Не!⁶, Не!⁷, Не!⁸, Не!⁹ и Не!¹⁰) может быть любым атомом в такой кольцевой системе, включая гетероатом (когда подходит), или атомом на любом конденсированном карбоциклическом кольце, который может представлять собой часть кольцевой системы. Кроме того, группы Не! (Не!¹, Не!², Не!³, Не!⁴, Не!⁵, Не!⁶, Не!⁷, Не!⁸, Не!⁹ и Не!¹⁰) могут находиться в Ν- или 8-окисленной форме.

Фармацевтически приемлемые производные включают в себя соли и сольваты. Соли, которые могут быть упомянуты, включают в себя соли присоединения кислот. Конкретные соли, которые могут быть упомянуты, включают соли арилсульфонаты, как, например, соли толуолсульфонат и, особенно, бензолсульфонат. Сольваты, которые могут быть упомянуты, включают гидраты, такие как моногидраты соединений по изобретению.

Кроме того, фармацевтически приемлемые производные включают, по атомам азота оксабиспидина или пиридила (когда С представляет собой Ν), С_1-4алкильные четвертичные аммониевые соли и Νоксиды, при условии, что когда имеет место Ν-оксид, то:

(а) никакие из групп Не! (Не!¹, Не!², Не!³, Не!⁴, Не!⁵, Не!⁶, Не!⁷, Не!⁸, Не!⁹ и Не!¹⁰) не содержат неокисленный атом 8; и/или (б) η не представляет собой 0, когда В представляет собой -Ζ-8(Ο)_η-. Соединения по изобретению могут проявлять таутомерию. Все таутомерные формы и их смеси включены в объем данного изобрете ния.

- 11 005319

Кроме того, соединения по изобретению могут содержать один или более чем один асимметрический атом углерода и, следовательно, могут проявлять оптическую и/или диастереоизомерию. Диастереоизомеры могут быть разделены с использованием традиционных методик, например хроматографии или фракционной кристаллизации. Разные стереоизомеры могут быть выделены путем разделения рацемической или иной смеси соединений с использованием традиционных методик, например фракционной кристаллизации или высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Альтернативно, желаемые оптические изомеры могут быть получены путем взаимодействия соответствующих оптически активных исходных материалов в условиях, которые не будут приводить к рацемизации или эпимеризации, либо путем образования производных, например, с гомохиральной кислотой, с последующим разделением диастереомерных сложных эфиров традиционными способами (например ВЭЖХ, хроматографией на диоксиде кремния). Все стереоизомеры включены в объем данного изобретения.

Список сокращения приводится в конце данного описания изобретения.

Получение

Согласно данному изобретению соединения формулы I можно получить способом, при котором:

(а) соединение формулы II

где К², К³, К⁴, радикалы от К⁴¹ до К⁴⁶, А, В и С такие, как определено выше, подвергают взаимодействию с соединением формулы III

К¹-Ь¹ III где Ь¹ представляет собой уходящую группу, такую как галогено, алкансульфонат, перфторалкансульфонат, аренсульфонат, -ОС(О)ХК , имидазол или К О- (где К представляет собой, например, С_1-10алкил или арил, причем эти группы возможно замещены одной или более чем одной галогено- либо нитрогруппой), а X, К¹ и К⁷ такие, как определено выше, например, при температуре между комнатной и температурой дефлегмации в присутствии подходящего основания (например триэтиламина, карбоната калия или бикарбоната, такого как бикарбонат натрия) и соответствующего растворителя (например дихлорметана, хлороформа, ацетонитрила, Ν,Ν-диметилформамида, тетрагидрофурана (ТГФ), толуола, воды, низшего алкилового спирта (например этанола) или их смесей);

(б) для соединений формулы I, где К¹ представляет собой -С(О)ХК⁷ или -С(О)Х(К⁸)К⁵⁴. соединение формулы IV

где К², К³, К⁴, радикалы от К⁴¹ до К⁴⁶, А, В, С и Ь¹ такие, как определено выше, подвергают взаимодействию с соединением формулы V

К²⁴-Н V где К²⁴ представляет собой -ХК⁷ или -Л(К⁸)К⁵⁴, а К⁵⁴, К⁷, К⁸ и X такие, как определено выше, например, в условиях, аналогичных описанным выше (стадия (а) способа);

(в) для соединений, где К¹ представляет собой -С(О)^Н)К⁸, соединение формулы II, как оно определено выше, подвергают взаимодействию с соединением формулы VI

К⁸-Л=С=О VI где К⁸ такой, как определено выше, например, при температуре от 0°С до температуры дефлегмации в присутствии соответствующего органического растворителя (например дихлорметана) или посредством твердофазного синтеза в условиях, известных специалистам в данной области техники;

(г) соединение формулы VII

- 12 005319

где Я¹ и радикалы от Я⁴¹ до Я⁴⁶ такие, как определено выше, подвергают взаимодействию с соединением формулы VIII

где Ь² представляет собой уходящую группу, такую как галогено, алкансульфонат (например мезилат), перфторалкансульфонат или аренсульфонат (например 2-или 4-нитробензолсульфонат, толуолсульфонат или бензолсульфонат), а Я², Я³, Я⁴, А, В и С такие, как определено выше, например, при повышенной температуре (например между 35°С и температурой дефлегмации) в присутствии подходящего основания (например триэтиламина или карбоната калия) и соответствующего органического растворителя (например ацетонитрила, дихлорметана, хлороформа, диметилсульфоксида, Ν,Ν-диметилформамида, низшего алкилового спирта (например этанола), изопропилацетата или их смесей);

(д) для соединений формулы I, где А представляет собой СН₂, а Я² представляет собой -ОН или -Ы(Н)Я¹⁴, соединение формулы VII, как оно определено выше, подвергают взаимодействию с соединением формулы IX

где Υ представляет собой О или Ν^¹⁴), а Я³, Я⁴, Я¹⁴, В и С такие, как определено выше, например при повышенной температуре (например от 60°С до температуры дефлегмации) в присутствии подходящего растворителя (например низшего алкилового спирта (например ИПС), ацетонитрила или смеси низшего алкилового спирта и воды);

е) для соединений формулы I, где В представляет собой -Ζ-О-, соединение формулы X

где К¹, Я², Я³, радикалы от Я⁴¹ до Я⁴⁶, А и Ζ такие, как определено выше, подвергают взаимодействию с соединением формулы XI

где Я⁴ и С такие, как определено выше, например, в условиях Мицунобу, например, при температуре между температурой окружающей среды (например 25°С) и температурой дефлегмации в присутствии третичного фосфина (например трибутилфосфина или трифенилфосфина), азодикарбоксилатного производного (например диэтилазодикарбоксилата или 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидина) и соответствующего органического растворителя (например дихлорметана или толуола);

ж) для соединений формулы I, где С представляет собой Ν, а В представляет собой -Ζ-О-, соединение формулы X, как оно определено выше, подвергают взаимодействию с соединением формулы XII,

- 13 005319 где Я⁴ и Ь² такие, как определено выше, например, между 10°С и температурой дефлегмации в присутствии подходящего основания (например гидрида натрия) и соответствующего растворителя (например Ν,Ν-диметилформамида);

з) для соединений формулы I, где Я² представляет собой -ОЯ¹³, где Я¹³ представляет собой С_1-6 алкил, -Е-арил или -Е-Не1⁶, соединение формулы I, где Я² представляет собой ОН, подвергают взаимодействию с соединением формулы XIII

Я^13аОН XIII где Я^13а представляет собой С_1-6алкил, -Е-арил или -Е-Не1⁶, а Е и Не!⁶ такие, как определено выше, например, в условиях Мицунобу (например как описано выше в стадии (е) способа);

и) для соединений формулы I, где Я² представляет собой -ОЯ¹³, где Я¹³ представляет собой С_1-6 алкил, -Е-арил или -Е-Не!⁶, соединение формулы XIV

где Я¹, Я³, Я⁴, радикалы от Я⁴¹ до Я⁴⁶, А, В, 6 и Ь² такие, как определено выше, подвергают взаимодействию с соединением формулы XIII, как оно определено выше, например, при температуре между температурой окружающей среды (например 25°С) и температурой дефлегмации в условиях Вильямсона (то есть в присутствии соответствующего основания (например КОН или №1Н) и подходящего органического растворителя (например диметилсульфоксида или Ν,Ν-диметилформамида)) (специалисту понятно, что определенные соединения формулы XIV (например те, в которых Ь² представляет собой галогено) также могут рассматриваться как соединения формулы I, как они определены выше);

к) для соединений формулы I, где Я² представляет собой -Е-ХН₂. восстанавливают соединение формулы XV

где Я¹, Я³, Я⁴, радикалы от Я⁴¹ до Я⁴⁶, А, В, Е и 6 такие, как определено выше, например, путем гидрирования при подходящем давлении в присутствии подходящего катализатора (например палладия на углероде) и соответствующего органического растворителя (например водно-этанольной смеси);

л) для соединений формулы I, где Я² представляет собой -Е-Ы(Я¹⁴)Я¹⁵, где Я¹⁴ представляет собой С1-6алкил, -Е-арил, -Е-Не!⁶, -С(О)Я^16а, -С(О)ОЯ^16Ь, -§(О)2Я^16с или -С(О^(Я^17а)Я^17Ь, соединение формулы I, где Я² представляет собой -Е-Х(Н)Я¹⁵, подвергают взаимодействию с соединением формулы XVI

Я^14а-Ь¹ XVI где Я^14а представляет собой С1-6алкил, -Е-арил, -Е-Не!⁶, -С(О)Я^16а, -С(О)ОЯ^16Ь, -§(О)2Я^16с или -С(О)^Я^17а)Я^17Ь, а Я^16а, Я^16Ь, Я^16с, Я^17а, Я^17Ь, Не!⁶, Е и Ь¹ такие, как определено выше, например, в условиях, описанных выше (стадия (а) способа);

м) для соединений формулы I, где Я² представляет собой -Е-Х(Я¹⁵)С(О^(Н)Я^17а, соединение формулы I, где Я² представляет собой -Е-Х(Н)Я¹⁵, подвергают взаимодействию с соединением формулы XVII

Я^17а-Ы=С=О XVII где Я^17а такой, как определено выше, например, в условиях, описанных выше (стадия (в) способа);

н) для соединений формулы I, где Я² представляет собой -Е-N(Н)[С(О)]2NН2, соединение формулы I, где Я² представляет собой -Е-ХН2, подвергают взаимодействию с диамидом щавелевой кислоты, например, при температуре между -10 и 25°С в присутствии подходящего агента сочетания (например 1-(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида), соответствующего активирующего агента (например 1гидроксибензотриазола), подходящего основания (например триэтиламина) и реакционно-инертного растворителя (например Ν,Ν-диметилформамида);

о) для соединений формулы I, где Я² представляет собой -Е-Х(Н)С(ХН)ХН2, соединение формулы I, где Я² представляет собой -Е-ХН2, подвергают взаимодействию с соединением формулы XVIII

- 14 005319

В²³О-С(=КН)НИ2 XVIII или его Ν-защищенным производным, где В²³ такой, как определено выше, например, при температуре между комнатной температурой и температурой дефлегмации, возможно в присутствии подходящего растворителя (например толуола) и/или соответствующего кислотного катализатора (например уксусной кислоты в концентрации, например, 10 мол. %);

п) для соединений формулы I, где В² представляет собой -ОВ¹³, где В¹³ представляет собой -С(О)В^16а, -С(О)ОВ^16Ь или -с(о^(В^17а)В^17Ь, соединение формулы I, где В² представляет собой -ОН, подвергают взаимодействию с соединением формулы XIX

В^13Ь-Ь³ XIX где В^13Ь представляет собой -С(О)В^16а, -С(О)ОВ^16Ь или -С(О^(В^17а)В^17Ь, Ь³ представляет собой уходящую группу, такую как галогено, п-нитрофенокси, -ОС(О)В^16а, -ОС(О)ОВ^16Ь, -ОН или имидазол, а В^16а, В^16Ь, В^17а и В^17Ь такие, как определено выше, например, при температуре между -10°С и температурой дефлегмации в присутствии подходящего основания (например триэтиламина, пиридина или карбоната калия), соответствующего органического растворителя (например ТГФ, дихлорметана или ацетонитрила) и (когда подходит) подходящего агента сочетания (например 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимида);

(р) для соединений формулы I, где В² представляет собой Н или -ОН, а В³ представляет собой Н, восстанавливают соединение формулы I, где В² и В³ вместе представляют собой =О, в присутствии подходящего восстановителя и в соответствующих условиях реакции; например, для образования соединений формулы I, где В² представляет собой ОН, восстановление может быть осуществлено в мягких реакционных условиях в присутствии, например, богидрида натрия и соответствующего органического растворителя (например ТГФ); для образования соединений формулы I, где В² представляет собой ОН, причем данное соединение является энантиомерно обогащенным (или является единственным энантиомером) по хиральному центру, к которому присоединен В², восстановление может быть осуществлено ферментативным методом (например, в условиях, известных специалистам в данной области, как например в присутствии алкогольдегидрогеназы из печени лошади и НАДФН) или путем гидрирования в присутствии находящегося в растворенной фазе (гомогенного) катализатора в условиях, известных специалистам в данной области; и для образования соединений формулы I, где В² представляет собой Н, восстановление может быть осуществлено либо в условиях Вольфа-Кижнера, известных специалистам в данной области, либо путем активации нужной группы С=О с использованием соответствующего агента (такого как тозилгидразин) в присутствии подходящего восстановителя (например борогидрида натрия или цианборогидрида натрия) и соответствующего органического растворителя (например низшего (например С_1-6) алкилового спирта);

(с) для соединений формулы I, где В² представляет собой галогено, осуществляют замещение соответствующего соединения формулы I, в котором В² представляет собой -ОН, с помощью соответствующего галогенирующего агента (например, для соединений, где В² представляет собой фторо, осуществляют взаимодействие с трифторидом (диэтиламино)серы);

(т) для соединений формулы I, где В² и В³ представляют собой Н, А представляет собой -I-, и В представляет собой -Ν(Κ²⁰)-Ζ- (где -Ν(Κ²⁰) присоединен к углеродному атому, несущему В² и В³), соединение формулы XX

где В¹, В², В³, В²⁰, радикалы от В⁴¹ до В⁴⁶ и I такие, как определено выше, подвергают взаимодействию с соединением формулы XXI

где В⁴, С, Ζ и Ь² такие, как определено выше, например, при повышенной температуре (например от 40°С до температуры дефлегмации) в присутствии подходящего органического растворителя (например ацетонитрила);

- 15 005319 (у) для соединений формулы I, где А представляет собой С₂алкилен, а К² и К³ вместе представляют собой =О, соединение формулы VII, как определено выше, подвергают взаимодействию с соединением формулы XXII

где В, С и К⁴ такие, как определено выше, например, при температуре между комнатной температурой и температурой дефлегмации в присутствии подходящего основания (например триэтиламина, карбоната калия или гидроксида тетрабутиламмония) и соответствующего органического растворителя (например низшего алкилового (например С1_-6) спирта);

(ф) для соединений формулы I, где К¹ представляет собой -С(О)XК⁷, -С(О)^К⁸)К⁵⁶ или -§(О)₂К⁹, соединение формулы XXIII

где К^1а представляет собой -С^^К⁷, -С(О^(К⁸)К⁵⁶ или -§(О)₂К⁹, а К⁵⁶, К⁷, К⁸, К⁹, радикалы от К⁴¹до К⁴⁶ и Ь² такие, как определено выше, подвергают взаимодействию с соединением формулы XXIV

где К², К³, К⁴, А, В и С такие, как определено выше, например, при температуре между комнатной температурой и температурой дефлегмации в присутствии подходящего основания (например гидрокарбоната натрия или карбоната калия) и соответствующего органического растворителя (например ацетонитрила);

(х) для соединений формулы I, которые являются Ν-оксидными производными по азоту оксабиспидина, окисляют соответствующее соединение формулы I по соответствующему азоту оксабиспидина в присутствии подходящего окисляющего агента (например т-СРВА), например, при 0°С в присутствии подходящего органического растворителя (например дихлорметана);

(ц) для соединений формулы I, которые являются производными С1_-4алкильными четвертичными аммониевыми солями, в которых алкильная группа присоединена к азоту оксабиспидина, осуществляют взаимодействие соответствующего соединения формулы I по этому азоту оксабиспидина с соединением формулы XXV

К²⁵-Ь⁴ XXV, где К²⁵ представляет собой С1-4алкил, а Ь⁴ является уходящей группой, такой как галогено, алкансульфонат или аренсульфонат, например, при комнатной температуре в присутствии соответствующего органического растворителя (например Ν,Ν-диметилформамида) с последующей очисткой (с использованием, например, ВЭЖХ) в присутствии подходящего поставщика противоиона (например №Н4ОАс);

(ч) осуществляют превращение одного заместителя К⁴ в другой с использованием методик, хорошо известных специалистам в данной области техники; или (ш) осуществляют введение одного или более чем одного (дополнительно) заместителя К⁴ в ароматическое кольцо с использованием методик, хорошо известных специалистам в данной области техники (например, хлорированием).

Соединения формулы II могут быть получены в результате взаимодействия соединения формулы XXVI

где радикалы от К⁴¹ до К⁴⁶ такие, как определено выше, с соединением формулы VIII, как оно определено выше, например как описано выше для синтеза соединений формулы I (стадия (г) способа), либо, в случае соединений формулы II, где А представляет собой СН₂, а К² представляет собой -ОН или

- 16 005319

ΝζΗ^¹⁴, где Я¹⁴ такой, как определено выше, с соединением формулы IX, как оно определено выше, например как описано выше для синтеза соединений формулы I (стадия (д) способа).

Соединения формулы IV могут быть получены при взаимодействии соединения формулы II, как оно определено выше, с соединением формулы XXVII

Ь¹-С(О)-Ь¹ XXVII, где Ь¹ такой, как определено выше, и где указанные две группы Ь¹ могут быть одинаковыми или разными, например, при температуре между 0°С и температурой дефлегмации в присутствии подходящего основания (например триэтиламина или карбоната калия) и соответствующего органического растворителя (например толуола или дихлорметана).

Соединения формулы VII могут быть получены в результате взаимодействия соединения формулы XXVI, как оно определено выше, с соединением формулы III, как оно определено выше, например, как описано выше для синтеза соединений формулы I (стадия (а) способа), или, в случае соединений формулы VII, где Я¹ представляет собой -С(О)^Н)Я⁸, с соединением формулы VI, как оно определено выше, например, как описано выше для синтеза соединений формулы I (стадия (в) способа).

Соединения формулы VII, где Я¹ представляет собой -С(О)XЯ⁷ или -С(О)Н(Я⁸)Р⁵⁴. альтернативно могут быть получены в результате взаимодействия соединения формулы XXVI, как оно определено выше, с соединением формулы XXVII, как оно определено выше, например, как описано выше для синтеза соединений формулы IV с последующим взаимодействием полученного промежуточного соединения с соединением формулы V, как оно определено выше, например, как описано выше для синтеза соединений формулы I (стадия (б) способа).

Соединения формулы VIII могут быть получены с помощью стандартных методик. Например, соединения формулы VIII, где:

(1) В представляет собой -Ζ-О-, могут быть получены путем сочетания соединения формулы XI, как оно определено выше, с соединением формулы XXVIII

ЬЖС(Я²)(Я³)-А-Ь² XXVIII, где Я², Я³, Α, Ζ и Ь² такие, как определено выше, а две группы Ь² могут быть одинаковыми или раз ными; или (2) В представляет собой -С(О^(Я²⁰)-, могут быть получены путем сочетания соединения формулы

XXIX

где С, Я⁴ и Я²⁰ такие, как определено выше, с соединением формулы XXX Ь⁵-С(О)-С(Я²)(Я³)-А-Ь² XXX, где Ь⁵ представляет собой подходящую уходящую группу (например -ОН или галогено), а Я², Я³, А и Ь² такие, как определено выше; в обоих случаях в условиях, хорошо известных специалистам в данной области.

Соединения формулы VIII, где А представляет собой -(СН₂)₂-, Я² и Я³ оба представляют собой Н, В представляет собой -СН₂-, и С представляет собой СН, могут быть получены при взаимодействии соединения формулы ХХХА

где Я⁴ такой, как определено выше, но предпочтительно содержит единственную орто- или пара ориентированную замещаемую группу, такую как галогено, с янтарным ангидридом в стандартных условиях ацилирования Фриделя-Крафтса с последующим:

(1) восстановлением полученного промежуточного соединения (этот процесс может быть двухстадийным);

(2) превращением концевой гидроксильной группы в соответствующую группу Ь²; и, при необхо димости, (3) превращением одной группы Я⁴ в другую;

причем все эти стадии могут быть осуществлены в условиях, хорошо известных специалистам в данной области.

Соединения формулы VIII, в которых А представляет собой С_1-6алкилен, В представляет собой прямую связь или С_1-4алкилен, Я² и Я³ независимо представляют собой Н или С_1-6алкил, при условии, что когда А представляет собой С₁ алкилен, и В представляет собой прямую связь, Я² и Я³ оба представляют собой Н, и С представляет собой СН, могут быть получены путем сочетания соединения формулы ХХХВ

- 17 005319 где На1 представляет собой фторо, хлоро, бромо или иодо, а К⁴ такой, как определено выше, с соединением формулы ХХХС

хххс где К^2а и К^3а представляют собой Н или С1-6алкил, как подходит, А^а представляет собой прямую связь или С1-4алкилен, В^ь представляет собой прямую связь или С1-4алкилен, а На1, К² и К³ такие, как определено выше, или с винилмагнийгалогенидом, например, при температуре между -25 °С и комнатной температурой в присутствии подходящей соли цинка (II) (например безводного ΖπΒγ2), соответствующего катализатора (например Р4(РРЕ₃)₄ или Νΐ(ΡΡΕ₃)₄) и реакционно-инертного органического растворителя (например ТГФ, толуола или диэтилового эфира) с последующим:

(1) восстановлением получающегося промежуточного соединения в присутствии подходящего борана или комплекса боран-основание Льюиса (например боран-диметилсульфид), соответствующего растворителя (например диэтилового эфира, ТГФ или их смеси);

(2) окислением получающегося продукта присоединения борана подходящим окислителем (например перборатом натрия) и (3) превращением полученной ОН-группы в группу Б² в условиях, известных специалистам в данной области.

Соединения формулы VIII, где А представляет собой прямую связь или С_1-6 алкилен, В представляет собой С_2-4алкилен, К² и К³ независимо представляют собой Н или С_1-6алкил, а С представляет собой СН, могут быть получены путем сочетания соединения формулы ХХХ1)

где А^ь представляет собой прямую связь или С1-6алкилен, В^с представляет собой прямую связь или С1-2алкилен, а К^2а и К^3а такие, как определено выше, или его концевого алкинового эквивалента с соединением формулы ХХХВ, как оно определено выше, например, в стандартных условиях катализируемого металлом винилирования, таких как условия Хека (например в присутствии подходящей папладиевой каталитической системы (например Р4(ОАс)₂ и о-толилфосфина), например, при температуре между комнатной температурой и температурой дефлегмации в присутствии подходящего растворителя (например ТГ Ф, ДМФ, диметилового эфира, толуола, воды, этанола или их смесей) и возможно в присутствии соответствующего основания (например триэтиламина)), или же, когда реакцию осуществляют с использованием концевого алкина - в условиях сочетания, которые известны специалистам в данной области (например при температуре между комнатной температурой и температурой дефлегмации в присутствии подходящего растворителя (например ТГФ, ДМФ, диметилового эфира, толуола, воды, этанола или их смесей), соответствующего основания (например диэтиламина) и возможно в присутствии подходящего катализатора (например соли меди, такой как иодид меди (I)), с последующим:

(1) гидрированием получающегося алкенового (или алкинового) промежуточного соединения, например в присутствии подходящего палладиевого катализатора на носителе (например Ρ4 на СаСО3 или Р4/С), например, при комнатной температуре в присутствии подходящего растворителя (например низшего алкилового спирта, такого как метанол); и (2) превращением ОН-группы в группу Б² в условиях, известных специалистам в данной области.

Соединения формулы VIII, где группа -А-С(К²)(К³)-В- представляет собой -(СН2)3-11-, могут быть получены при взаимодействии соответствующего соединения формулы VIII, где группа -А-С(К²)(К³)-Впредставляет собой -(СН2)_1-9-, с диэтилмалонатом, используя стандартный синтез малоновых эфиров, с последующим (1) восстановлением получающегося промежуточного соединения и (2) превращением концевой гидроксигруппы в соответствующую группу Б², причем обе эти стадии могут быть проведены в условиях, которые хорошо известны специалистам в данной области техники.

Соединения формулы VIII, где А представляет собой С_1-6алкилен, В представляет собой -Ζ-^К²⁰)(причем в последнем случае Ζ присоединен к углеродному атому, несущему К² и К³), С представляет собой СН, а Ζ и К²⁰ такие, как определено выше, могут быть получены путем сочетания соединения формулы ХХХВ, как оно определено выше, с соединением формулы ХХХЕ

Р2 Р³

где А^с представляет собой С_1-6алкилен, а Ζ, К²⁰, К² и К³ такие, как определено выше, например, при повышенной температуре в условиях, хорошо известных специалистам в данной области техники, с по2 следующим превращением гидроксигруппы в группу Б в условиях, хорошо известных специалистам в данной области (например, когда группа Б² представляет собой п-толуолсульфонато, превращение может

- 18 005319 быть осуществлено при взаимодействии между промежуточным гидроксисоединением и п-толуолсульфонилхлоридом в присутствии подходящего основания (например триэтиламина), и соответствующего растворителя (например дихлорметана), и, возможно, в присутствии подходящего катализатора (например ΌΜΆΡ, например между 0,1 и 10% (мас./мас.) (например 1% (мас./мас.)) по отношению к массе промежуточного гидроксисоединения).

Соединения формулы VIII, где А представляет собой прямую связь или С_1-6алкилен, В представляет собой С_1-4алкилен, а О представляет собой Ν, могут быть получены путем сочетания соединения формулы XXX?

где К⁴ такой, как определено выше, с соединением формулы XXXС

где В^с представляет собой прямую связь или С_1-3алкилен, а А^с, Ь², Ь⁵, К² и К³ такие, как определено выше, например при взаимодействии соединения формулы XXX? с сильным основанием, таким как бутиллитий или фениллитий (например, при -60°С в присутствии полярного растворителя, такого как ТГФ), с последующим добавлением депротонированного промежуточного соединения к соединению формулы XXXС (например при -65°С) в присутствии подходящего растворителя (такого как ТГФ).

Соединения формулы VIII, где А представляет собой С₂алкилен, а К² представляет собой -ОК¹³, где К¹³ представляет собой С_1-6алкил, -Е-арил или -Е-НеГ⁶, могут быть альтернативно получены при взаимодействии соединения формулы XIII, как оно определено выше, с соединением формулы XXXI

где К³, К⁴, К²⁵, В и О такие, как определено выше, например, при температуре между температурой окружающей среды (например 25°С) и температурой дефлегмации в присутствии подходящего основания (например карбоната калия) и соответствующего органического растворителя (например ацетонитрила) с последующим превращением данной эфирной функциональности в группу Ь² (причем Ь² такая, как определено выше) в условиях, которые хорошо известны специалистам в данной области.

Соединения формулы IX могут быть получены в соответствии с методиками, которые хорошо известны специалистам в данной области. Например, соединения формулы IX, где (1) В представляет собой -СН₂О-, а Υ представляет собой О, могут быть получены в результате взаимодействия соединения формулы XI, как оно определено выше, с соединением формулы XXXII

где К³ и Ь² такие, как определено выше, например, при повышенной температуре (например между 60°С и температурой дефлегмации) в присутствии подходящего основания (например карбоната калия или №ЮН) и соответствующего органического растворителя (например ацетонитрила или смеси толуол/вода) либо каким-либо иным образом, описанным в уровне техники;

(2) где К³ представляет собой Н, В представляет собой прямую связь, С1-4алкилен, -Ζ-Ν(Η²⁰)-, -Ζ8(О)п- или -Ζ-О- (причем в каждом случае группа Ζ представляет собой С_1-4алкилен, присоединенный к углеродному атому, несущему К³), а Υ представляет собой О, могут быть получены путем восстановления соединения формулы XXXШΑ или XXXШВ

где В^а представляет собой -Σ'-Νίβ²⁰). -2^а-8(О)п- или -2^а-О- (причем группы Ζ^ΕΙ представляют собой прямую связь или С1-3алкилен, присоединенный к углеродному атому, несущему К³), а В^ь, К⁴, К²⁰, О и п такие, как определено выше, например, при температуре между -15°С и комнатной температурой в присутствии подходящего восстановителя (например №1ВН₄) и соответствующего органического раствори

- 19 005319 теля (например ТГФ) с осуществлением последующей реакции внутреннего замещения в получающемся промежуточном соединении, например, при комнатной температуре в присутствии подходящего основания (например карбоната калия) и соответствующего органического растворителя (например ацетонитрила);

(3) где В представляет собой прямую связь, С_1-4алкилен, -Ζ-Ν(Κ²⁰)-, -Ζ-8(Ο)₂- или -Ζ-О- (причем в каждом случае группа Ζ представляет собой С_1-4алкилен, присоединенный к углеродному атому, несущему Я³), а Υ представляет собой О, могут быть получены путем окисления соединения формулы ХХХ1УЛ или ХХХ1УБ

где Я³, Я⁴, В^а, В¹ и С такие, как определено выше, в присутствии подходящего окислителя (например тСРВА), например, путем кипячения с обратным холодильником в присутствии подходящего органического растворителя (например дихлорметана); или (4) где В представляет собой -Ζ-О-, причем группа Ζ представляет собой С_1-4алкилен, присоединенный к углеродному атому, несущему Я³, а Υ представляет собой -Ы(Я¹⁴), где Я¹⁴ представляет собой -С(О)ОЯ^16Ь или -8(О)₂Я^16с, могут быть получены путем циклизации соединения формулы ХХХУ

где Я^14Ь представляет собой -С(О)ОЯ^16Ь или -8(О)2Я^16с, Ζ^Ι:ι представляет собой С1-4алкилен, присоединенный к углеродному атому, несущему Я³, а Я³, Я⁴, Я^16Ь, Я^16с, С и Ь² такие, как определено выше, например, при температуре между 0°С и температурой дефлегмации в присутствии подходящего основания (например гидроксида натрия), соответствующего растворителя (например дихлорметана, воды или их смеси) и, при необходимости, межфазного катализатора (такого как тетрабутиламмонийгидросульфат).

Соединения формулы Х могут быть получены аналогично соединениям формулы I (см., например стадии способа от (а) до (д)).

Соединения формулы Х1У могут быть получены в результате замены группы -ОН соединения формулы I, где Я² представляет собой -ОН, на группу Ь² в условиях, которые хорошо известны специалистам в данной области.

Соединения формулы ХУ, где Е представляет собой прямую связь, могут быть получены в результате взаимодействия соединения формулы I, где Я² представляет собой -ОН, с соединением формулы .Х.Х.ХУ!

Я²⁶8(О)₂С1 ХХХУф где Я²⁶ представляет собой С1-4алкил или арил (причем данные две группы возможно замещены одним или более чем одним заместителем, выбранным из С_1-4алкила, галогено и нитро), например, при температуре между -10°С и 25°С в присутствии подходящего растворителя (например дихлорметана) с последующим взаимодействием с подходящим источником азид-иона (например с азидом натрия), например, при температуре между температурой окружающей среды и температурой дефлегмации в присутствии соответствующего растворителя (например Ν,Ν-диметилформамида) и подходящего основания (например гидрокарбоната натрия).

Соединения формулы ХУ могут быть альтернативно получены в результате взаимодействия соединения формулы УИ, как оно определено выше, с соединением формулы ХХХУИ

где Я³, Я⁴, А, В, Е, С и Ь² такие, как определено выше, например в условиях, аналогичных тем, что описаны выше для синтеза соединений формулы I (стадия (г) способа).

- 20 005319

Соединения формулы XX могут быть получены в результате удаления возможно замещенной бензилоксикарбонильной единицы (то есть путем снятия защиты) с соответствующего соединения формулы I, где В представляет собой -Ы(Я²⁰)С(О)ОСН₂-, а А представляет собой I. где Я²⁰ и I такие, как определено выше, например, в условиях, которые известны специалистам в данной области.

Соединения формулы XXIII могут быть получены в результате взаимодействия соединения формулы XXXVIII

где волнистые связи обозначают возможную Е-, Ζ- или смешанную Е- и Ζ-геометрию около двойных связей, а Я^1а и радикалы от Я⁴¹ до Я⁴⁶ такие, как определено выше, с водой и подходящим источником иона ртути (II) (например, ацетатом ртути(П)), например, при температуре между 0 и 30°С, возможно, в присутствии соответствующего органического растворителя (например ТГФ) с последующим превращением двух образующихся ртутьалкильных функций в группы Ь², где Ь² такие, как определено выше, в условиях, известных специалистам в данной области (например, в случае, когда Ь² представляет собой иодо - взаимодействием с иодом при температуре между комнатной температурой и температурой дефлегмации в присутствии подходящего растворителя (например хлороформа, воды или их смеси).

Соединения формулы XXIII могут быть альтернативно получены в результате взаимодействия соединения формулы XXXIX

где Я^1а и радикалы от Я⁴¹ до Я⁴⁶ такие, как определено выше, с реагентом, который превратит две функциональности -ОН в группы Ь² в условиях, известных специалистам в данной области. Например, в случае соединений формулы XXIII, где Ь² представляет собой хлоро, бромо или иодо, это превращение можно осуществить путем приведения во взаимодействие соединения формулы XXXIX с подходящим галогенирующим агентом (например: трифенилфосфином или бис(дифенилфосфино)этаном в сочетании с галогеном (например бромом или иодом)) в присутствии подходящего основания (например имидазола) и подходящего растворителя (например дихлорметана, эфира и/или ацетонитрила), например как описано в 8уηΐΐι. Соттип. 1990, 20(10), 1473. Подходящие галогенирующие агенты также включают: трифенилфосфин в сочетании с тетрахлоридом углерода, тетрабромидом углерода, гексахлорэтаном или гексахлорацетоном; трифенилфосфиндибромид; или трифенилфосфин в сочетании с диэтилазодикарбоксилатом и метилиодидом. В случае соединений формулы XXIII, где Ь² представляет собой аренсульфонат или алкансульфонат (например п-толуолсульфонат, 2- или 4-нитробензолсульфонат, метансульфонат или трифторметансульфонат), превращение может быть альтернативно осуществлено приведением во взаимодействие соединения формулы XXXIX с подходящим аренсульфонильным или алкансульфонильным производным (например п-толуолсульфонилхлоридом, 4-нитробензолсульфонилхлоридом или ангидридом трифторметансульфоновой кислоты) в присутствии подходящего основания (например триэтиламина, пиридина или Ν,Ν-диизопропилэтиламина) и соответствующего органического растворителя (например дихлорметана или ацетонитрила).

Соединения формулы XXVI (или их Ν-защищенное производное) могут быть получены из соответствующего соединения формулы АБ

или его Ν-защищенного производного (например когда защитная группа является группой Я^1а, причем Я^1а такая, как определено выше), где радикалы от Я⁴¹ до Я⁴⁶ и Ь² такие, как определено выше, в результате взаимодействия с аммиаком (или его защищенным производным (например бензиламином)), например, в условиях, описанных выше для синтеза соединений формулы I (стадия (ф) способа).

Соединения формулы XXXVII могут быть получены аналогично соединениям формулы XV, способом (то есть из соответствующего спирта).

Соединения формулы XXXVIII могут быть получены в результате взаимодействия соединения формулы УБ!

- 21 005319

где волнистые связи обозначают возможную Е-, Ζ- или смешанную Е- и Ζ-геометрию около двойных связей, и радикалы от К⁴¹ до К⁴⁶ такие, как определено выше, с соединением формулы III, где К¹представляет собой -С(О)ХК⁷, -С(О)Ы(К⁸)К⁵⁴ или -8(О)₂К⁹, где К⁵⁴, К⁷, К⁸ и К⁹ такие, как определено выше, например, при температуре между -10 и 25°С в присутствии подходящего основания (например ΝαΟΗ, триэтиламина, пиридина или карбоната калия) и соответствующего растворителя (например эфира, воды, дихлорметана, ТГФ или их смесей).

Соединения формулы XXXIX могут быть получены в результате взаимодействия соединения формулы ХЬП

где волнистые связи обозначают возможную К-, 8- или смешанную К- и 8-стереохимию у асимметрических атомов углерода, а К^1а и радикалы от К⁴¹ до К⁴⁶ такие, как определено выше, с водой, например, при температуре между комнатной температурой и температурой дефлегмации в присутствии подходящего катализатора (например, протонной кислоты, такой как серная, метансульфоновая или трифторуксусная кислота, кислотной ионообменной смолы, такой как ЛтЬет1у81® 15 или ΝαΓίοη®. кислоты Льюиса, такой как Ζη8Ο₄ или трифторметансульфонат УЬ(Ш), либо основания, такого как гидроксид натрия или гидроксид тетрабутиламмония), соответствующего растворителя (например ТГФ, воды, 1,4-диоксана или

1-метил-2-пирролидинона либо их смесей (например ТГФ/вода)) и, возможно (когда используется основный катализатор), в присутствии подходящего межфазного катализатора (например Ττίΐοη® В).

Это взаимодействие преимущественно можно осуществлять с использованием соединений формулы X ПЛГ энантиомерно (или диастереомерно) обогащенных по вышеуказанным хиральным центрам. Применение таких энантиомерно (или диастереомерно) обогащенных соединений формулы X^II при образовании соединений формулы XXXIX может иметь то преимущество, что большая доля продукта диола получается в виде цис-изомера (то есть в конформации соединений формулы XXXIX, изображенной выше). Специалистам в данной области понятно, что такая увеличенная доля цис-изомера может быть сохранена при превращении соединений формулы XXXIX в соединения формулы XXIII и может, таким образом, в конечном счете приводить к большему выходу соединений формулы I (посредством стадии (ф) способа).

Кроме этого, взаимодействие преимущественно можно осуществлять с использованием соединений формулы X^II. где К^1а представляет собой -8(О)2К⁹ (например, где К⁹ представляет собой возможно замещенный фенил, такой как 2- или 4-фторфенил, 2- или 4-хлорфенил, 4-бромфенил, 4-метилфенил, 4метоксифенил, 2- или 4-нитрофенил, 2,4,6-триметилфенил). Применение таких замещенных по кольцу бензолсульфонильных производных может иметь то преимущество, что очистка получающегося соединения формулы XXXIX может быть проведена более просто (например, когда необходима только стадия простой перекристаллизации), и/или что в соединении формулы I (синтезированном через соединения формул XXXIX и XXIII) удаление группы -8(О)2К⁹ (позволяющее заменить ее на другую группу К¹) может быть осуществлено более просто (например с возможностью использования более мягких условий реакции).

Соединения формулы X^ могут быть получены аналогично соединениям формулы XXIII, как они определены выше (то есть, например, из соответствующего диаллиламина).

Соединения формулы X^II. где заместитель К⁴² идентичен К⁴¹, К⁴⁴ идентичен К⁴³, а К⁴⁶ идентичен К⁴⁵, могут быть получены в результате взаимодействия двух или более чем двух эквивалентов соединения формулы X^III

К⁴¹ где волнистая связь обозначает возможную К-, 8- или смешанную К- и 8-стереохимию у асимметрического атома углерода, а К⁴¹, К⁴³, К⁴⁵ и Ь² такие, как определено выше, с одним эквивалентом соединения формулы X^IV

К^1еЦН₂ X^IV,

- 22 005319 где В^1а такой, как определено выше, например, при температуре между комнатной температурой и температурой дефлегмации в присутствии подходящего основания (например карбоната щелочного металла, такого как карбонат цезия, гидроксида натрия, гидрида натрия или диизопропиламида лития), соответствующего растворителя (например ацетонитрила, Ν,Ν-диметилформамида, ТГФ, толуола, воды или их смесей) и, возможно, в присутствии межфазного катализатора (например хлорида трикаприлоилметиламмония). Предпочтительные основания включают гидроксид натрия, а предпочтительные растворители включают воду. Это взаимодействие выгодно осуществляют с соединениями формулы КиУ. где В^1а представляет собой -8(О)₂В⁹ (например, где В⁹ представляет собой возможно замещенный фенил, такой как 2- или 4-фторфенил, 2- или 4-хлорфенил, 4-бромфенил, 4-метилфенил, 4-метоксифенил, 2- или

4-нитрофенил, 2,4,6-триметилфенил). Применение таких замещенных по кольцу бензолсульфонильных производных может иметь то преимущество, что очистка получающегося соединения формулы Υυ! может быть осуществлена более просто (например, когда требуется только стадия простой перекристаллизации).

Кроме того, соединения формул X^III и ΑυΥ могут быть приведены во взаимодействие друг с другом таким же образом в присутствии воды, для того чтобы обеспечить прямой, «проводимый в одном резервуаре» способ получения соединения формулы XXXIX. Такие «проводимые в одном резервуаре» взаимодействия могут быть осуществлены, например, с использованием двухфазной реакционной смеси, содержащей раствор X^III и УЫV в органическом растворителе (например толуоле) и водный раствор основания (например гидроксида натрия). Альтернативно, после завершения образования промежуточного соединения формулы ΝΕ-Π водный раствор основания может быть заменен на водный раствор кислоты (например либо протонной кислоты, либо кислоты Льюиса). Любая из реакционных стадий в таких двухфазных смесях может быть проведена в присутствии подходящего межфазного катализатора.

Соединения формулы ЖИ11, энантиомерно (или диастереомерно) обогащенью по вышеуказанным хиральным центрам могут быть получены в результате взаимодействия соединения формулы X^IV, как оно определено выше, с соединением формулы X^III, как определено выше, которое энантиомерно обогащено по атому углерода, к которому присоединен В⁴³. Специалисты в данной области должны понимать, что это будет приводить преимущественно к изомеру(ам), требуемому для дальнейших преобразований, ведущих к получению соединений формулы I.

Соединения формулы νΕ-Π могут быть альтернативно получены в результате взаимодействия соединения формулы XXXVIII, как оно определено выше, с подходящим окислителем. Подходящие условия для такого окисления включают, например, взаимодействие при температуре между -25°С и температурой дефлегмации с подходящим пероксидом или гидропероксидом (например с перекисью водорода, трет-бутилгидропероксидом или тСРВА), возможно в присутствии соответствующего растворителя (например дихлорметана, трет-бутанола, нитрометана, толуола, воды или их смесей), подходящего катализатора (например протонной кислоты, кислоты Льюиса или комплекса металла, способного к образованию продукта присоединения пероксида, такого как метилтриоксорений(УП) либо комбинация вольфрамата натрия и (аминометил)фосфоновой кислоты) и/или других соответствующих добавок (например, в случае окисления, осуществляемого с помощью метилтриоксорения(УП) и перекиси водорода, - основной добавки, такой как пиридин или пиразол; а в случае окисления, осуществляемого с помощью вольфрамата натрия и перекиси водорода, - межфазного катализатора, такого как метилтри-н-октиламмония гидросульфат). Частные воплощения этих процессов окисления описаны в заявках на патент ЕР А1 0380085 и №О 98/33786 А1, описания которых включены в настоящую заявку путем ссылки. Когда окисление осуществляют в присутствии катализатора и воды одновременно, одно из воплощений данной реакции включает «проводимое в одном резервуаре» превращение соединения формулы XXXVIII в соединение формулы XXXIX, как оно определено выше. Это взаимодействие протекает при катализируемом гидролизе промежуточного соединения формулы X^II.

Соединения формулы X^II, где две эпоксидные цепи не являются идентичными (например, где В⁴¹и В⁴² неидентичны), могут быть получены в результате взаимодействия соединения формулы X^III, как оно определено выше, с соединением формулы X^V где волнистая связь обозначает возможную В-, 8- или смешанную В- и 8-стереохимию у асимметричного атома углерода, а В^1а, В⁴², В⁴⁴ и В⁴⁶ такие, как определено выше, например, в условиях, описанных выше для синтеза симметричных соединений формулы X^II.

Соединения формулы X^V могут быть получены в результате взаимодействия одного или более чем одного эквивалента соединения формулы X^!V. как оно определено выше, с одним эквивалентом соединения формулы X^III, например, в условиях, описанных выше для взаимодействия между этими двумя соединениями.

- 23 005319

Соединения формулы X^V могут быть альтернативно получены путем окисления соответствующего соединения формулы X^VI

где волнистая связь обозначает возможную Е-, Ζ- или смешанную Е- и Ζ-геометрию около двойной связи, а К^1а, К⁴², К⁴⁴ и К⁴⁶ такие, как определено выше, например, в условиях, описанных выше для синтеза соединений формулы X^II.

Кроме того, соединения формулы I могут быть получены удобным способом путем циклодегидратации соединения формулы X^VII

где А, В, С, К¹, К², К³, К⁴ и радикалы от К⁴¹ до К⁴⁶ такие, как определено выше, например, в присутствии подходящего дегидратирующего агента (такого как: сильная кислота (например серная кислота (например концентрированная серная кислота)), метансульфоновая кислота (например безводная метансульфоновая кислота, и т.п.); ангидрид кислоты, такой как уксусный ангидрид или ангидрид трифторметансульфоновой кислоты; Р₂О₅ в метансульфоновой кислоте; галогенирующий агент на основе фосфора, такой как Р(О)С1₃, РС1₃ или РС1₅; и тионилхлорид).

Этот процесс циклизации может быть осуществлен в присутствии подходящей системы органических растворителей, причем эта система растворителей не должна существенно химически взаимодействовать с реагентами или уже образовавшимися продуктами либо вызывать их существенные стереохимические изменения или вызывать другие существенные побочные реакции. Предпочтительные системы растворителей включают ароматические углеводороды (например толуол или ксилол).

Этот процесс циклизации может быть осуществлен при повышенной температуре (например вплоть до температуры дефлегмации соответствующей системы растворителей или при более высокой температуре, если используется система под давлением). Понятно, что подходящая длительность взаимодействия и температуры взаимодействия зависят от применяемой системы растворителей, а также от используемых реагентов и соединений, которые должны быть образованы, но они могут быть определены специалистом рутинным образом.

Соединения формулы X^VII преимущественно могут быть получены в результате взаимодействия соединения формулы X^VIII

где волнистые связи обозначают возможную К-, 8- или смешанную К- и 8-стереохимию у асимметрических атомов углерода, а К¹ и радикалы от К⁴¹ до К⁴⁶ такие, как определено выше, с соединением формулы XXIV, как оно определено выше. Это взаимодействие может быть осуществлено при температуре между комнатной температурой и температурой дефлегмации любой используемой системы растворителей. Подходящие системы растворителей, которые могут быть использованы, включают системы органических растворителей, которые не должны существенно химически взаимодействовать с реагентами или уже образовавшимися продуктами либо вызывать их существенные стереохимические изменения или вызывать другие существенные побочные реакции. Предпочтительные системы растворителей включают низшие алкиловые спирты (в частности первичные спирты (например этанол)) возможно в присутствии воды, Ш8, ароматических углеводородов (например толуола) и их смесей.

Соединения формулы XXIV могут быть получены, как описано здесь. Соединения формулы X^VIII могут быть получены в соответствии или по аналогии с методиками, описанными здесь для получения соединений формулы X^II.

Образование соединений формулы X^VII также можно осуществить с использованием соединений формулы X^VIII, энантиомерно (или диастереомерно) обогащенных по вышеуказанным хиральным центрам. Применение таких энантиомерно (или диастереомерно) обогащенных соединений формулы X^VIII при получении соединений формулы X^VII может иметь то преимущество, что большую долю продукта

- 24 005319 диола получают в форме, которая облегчает последующую циклизацию (например в транс-форме), приводя к большему выходу соединений формулы I.

Образование соединений формулы XI .VII предпочтительно осуществляют с использованием соединений формулы X^VШ, где Я¹ представляет собой Я^1а, причем Я^1а такой, как определено выше. Образование соединений формулы XI .VII более предпочтительно осуществляют с использованием соединений формулы X^VШ, где Я¹ представляет собой -8(О)₂Я⁹ (например, где Я⁹ представляет собой возможно замещенный фенил, такой как 2- или 4-фторфенил, 2- или 4-хлорфенил, 4-бромфенил, 4-метилфенил, 4метоксифенил, 2- или 4-нитрофенил, 2,4,6-триметилфенил и, в особенности, незамещенный фенил).

Предпочтительные соединения формулы XXIV включают те, в которых:

представляет собой СН;

А представляет собой прямую связь;

В представляет собой прямую связь;

Я² представляет собой Н или С_1-6алкил;

Я³ представляет собой Н или С_1-6алкил;

Я⁴ отсутствует или представляет собой галогено, метильные, метокси или нитрогруппы в количестве от одной до трех, в особенности 2- или 4-фторо, 2- или 4-хлоро, 4-бромо-, 4-метил, 2,4,6-триметил, 4метокси либо 2- или 4-нитро.

Авторы изобретения неожиданно обнаружили, что когда соединения формулы I получают с использованием этого способа (то есть через соединения формулы X^VII), применение производных формулы где Я¹ представляет собой Я^1а (например, где Я^1а представляет собой возможно замещенный бензолсульфонил, такой как описано выше), и производных бензиламинового типа формулы XXIV (таких как описанные выше) может иметь преимущество ввиду того, что в получающемся соединении формулы I присутствие группы Я^1а (например -8(О)₂Я⁹) и/или группы бензиламинового типа дает возможность прямого и легкого замещения этой/этих группы (групп) другими группами Я¹ и/или фрагментами

Н²

как подходит, например путем применения реакций, сходных с реакциями «снятия защиты» (см. ниже), и, затем, проведения реакций сочетания (смотри например стадии (а), (в), (г) и (д) способа). Авторы изобретения обнаружили, что если применяются такие бензолсульфонильные производные формулы X^VШ и производные бензиламинового типа формулы XXIV, то последующие стадии замещения можно провести более простым путем (например, появляется возможность использования более мягких реакционных условий).

В этом отношении, определенные соединения по данному изобретению могут быть далее использованы в качестве промежуточных соединений, полезных в производстве других соединений по данному изобретению. Такие соединения включают, но не ограничиваются этим, соединения формулы I, где

Я¹ представляет собой -8(О)₂Я⁹, где Я⁹ представляет собой возможно замещенный фенил, такой как 2- или 4-фторфенил, 2- или 4-хлорфенил, 4-бромфенил, 4-метилфенил, 4-метоксифенил, 2- или 4нитрофенил, 2,4,6-триметилфенил и, в особенности, незамещенный фенил;

все радикалы от Я⁴¹ до Я⁴⁶ представляют собой Н;

представляет собой СН;

А представляет собой прямую связь;

В представляет собой прямую связь;

Я² представляет собой Н или С_1-6алкил;

Я³ представляет собой Н или С_1-6алкил;

Соединения формулы I, которые, в частности, могут быть использованы в качестве промежуточных соединений, включают, но не ограничиваются ими, те, где

Я² и Я³ оба представляют собой Н;

Я⁴ отсутствует; и/или

Я⁹ представляет собой незамещенный фенил.

Кроме того, соединения формулы I, где все радикалы от Я⁴¹ до Я⁴⁶ представляют собой Н;

Я¹ представляет собой С_1-4алкил с прямой или разветвленной цепью (например С_1-3-алкил, такой как метил), оканчивающийся группой С(О)Я^5а или -№(Н)С(О)ОЯ^10Ь;

- 25 005319

Я^5а и Я^10Ь независимо представляют собой С_2-6алкил с прямой или разветвленной цепью (например Сз_-5алкил, такой как бутил (например, трет-бутил));

Я² представляет собой Н или ОН;

Я³ представляет собой Н;

А представляет собой С₁ алкилен или линейный С₂алкилен;

В представляет собой -Ζ-, -Ζ-Ν(Η)- или -Ζ-0- (причем в последних двух группах Ζ присоединен к углеродному атому, несущему Я² и Я³, и представляет собой С1 алкилен или линейный С2алкилен);

С представляет собой СН; и

Я⁴ является единичной цианогруппой в пара-положении относительно В, могут быть получены способом, содержащим стадии, на которых (1) удаляют группу -§(0)₂Я⁹ из соединения формулы I, где Я¹ представляет собой -§(0)2Я⁹, где Я⁹представляет собой возможно замещенный фенил, все радикалы от Я⁴¹ до Я⁴⁶ представляют собой Н, С представляет собой СН, А и В оба представляют собой прямые связи, Я² и Я³ независимо представляют собой Н или С1-6алкил, а Я⁴ отсутствует или представляет собой галогено-, метильные, метокси- или нитрогруппы в количестве от одной до трех, в особенности 2- или 4-фторо, 2- или 4-хлоро, 4-бромо-, 4метил, 2,4,6-триметил, 4-метокси либо 2- или 4-нитро, с получением соединения формулы II, как оно определено выше, где все радикалы от Я⁴¹ до Я⁴⁶ представляют собой Н, С представляет собой СН, А и В оба представляют собой прямые связи, Я² и Я³ независимо представляют собой Н или С1-6алкил, а Я⁴ отсутствует или представляет собой галогено-, метильные, метокси- или нитрогруппы в количестве от одной до трех, в особенности 2- или 4-фторо, 2- или 4-хлоро, 4-бромо-, 4-метил, 2,4,6-триметил, 4-метокси либо 2- или 4-нитро, например, используя стандартные условия снятия защиты (например в присутствии стандартного агента снятия защиты (такого как галогено-водородная кислота (например НВг, особенно концентрированная водная НВг)) или восстановителя, такой как Ь1Л1Н₄) при комнатной температуре или выше (например при температуре дефлегмации) в присутствии растворителя или без него;

(2) полученное соединение формулы II подвергают взаимодействию с соединением формулы III, как оно определено выше, где Я¹ представляет собой С1-4алкил с прямой или разветвленной цепью (например С1-3алкил, такой как метил), оканчивающийся С(0)Я^5а или ^(Н)С(0)0Я^10Ь, где Я^5а и Я^10Ь независимо представляют собой С1-6алкил с прямой или разветвленной цепью (например С_3-5алкил, такой как бутил (например трет-бутил)), с образованием соединения формулы I, где Я¹ представляет собой С1-4алкил с прямой или разветвленной цепью (например С1-3алкил, такой как метил), оканчивающийся С(0)Я^5аили -^Н)С(0)0Я^10Ь, Я^5а и Я^10Ь независимо представляют собой С2-6алкил с прямой или разветвленной цепью (например С_3-5алкил, такой как бутил (например трет-бутил)), все радикалы от Я⁴¹ до Я⁴⁶ представляют собой Н, С представляет собой СН, А и В оба представляют собой прямую связь, Я² и Я³ независимо представляют собой Н или С1-6алкил, а Я⁴ отсутствует или представляет собой галогено-, метильные, метокси- или нитрогруппы в количестве от одной до трех, в особенности 2- или 4-фторо, 2- или 4-хлоро, 4-бромо, 4-метил, 2,4,6-триметил, 4-метокси либо 2- или 4-нитро, например, в условиях, описанных выше (см. например стадию (а) способа), например в присутствии подходящего растворителя (например воды, низшего алкилового спирта, ацетонитрила или их смесей) и соответствующего основания (например бикарбоната натрия или карбоната калия);

(3) из полученного соединения формулы I удаляют фрагмент с получением соединения формулы VII, где Я¹ представляет собой С1-4алкил с прямой или разветвленной цепью (например С1-3алкил, такой как метил), оканчивающийся С(0)Я^5а или -^Н)С(0)0Я^10Ь, Я^5аи Я^10Ь независимо представляют собой С2-6алкил с прямой или разветвленной цепью (например С_3-5алкил, такой как бутил (например трет-бутил)), а все радикалы от Я⁴¹ до Я⁴⁶ представляют собой Н, например, в соответствующих условиях снятия защиты, как, например, гидрирования в присутствии палладиевого катализатора на носителе (например Рб/С), например при комнатной температуре в присутствии подходящего растворителя (например низшего алкилового спирта, такого как этанол)); и (4) полученное соединение формулы VII подвергают взаимодействию с соединением формулы VIII, как определено выше, где Я² представляет собой Н или ОН, Я³ представляет собой Н, А представляет собой С1алкилен или линейный С2алкилен, В представляет собой -Ζ-, -£^(Н)- или -Ζ-0- (причем в последних двух группах Ζ присоединен к углеродному атому, несущему Я² и Я³, и представляет собой С1 алкилен или линейный С₂алкилен), С представляет собой СН, и Я⁴ является единичной цианогруппой в пара-положении относительно В, а Ь² представляет собой, например, аренсульфонат (например, толуолсульфонат), например, в условиях, описанных выше (см., например, способ (г)), например при температуре между комнатной температурой и температурой дефлегмации в присутствии подходящего основа

- 26 005319 ния (например, карбоната калия) и соответствующего органического растворителя (например, низшего алкилового спирта, такого как этанол).

Специалисту понятно, что при желании вышеуказанные стадии можно осуществлять в порядке, отличающемся от приведенного выше порядка, с получением относящихся к делу соединений формулы I. Например, стадии (3) и (4) можно осуществлять до стадий (1) и (2). Альтернативно, стадии (1) и (3) (в любом порядке) могут быть завершены до осуществления стадий (2) и (4) (в любом порядке). Однако предпочтительно, чтобы стадии осуществлялись в приведенном выше порядке.

Способ получения соединений формулы I из соединений формул АРУШ и XXIV (то есть через соединения формулы νΕΥΗ) может иметь то преимущество, что оксабиспидиновые кольцевые системы могут быть образованы с использованием небольшого количества стадий по сравнению со способами, описанными в уровне техники, и, в частности, избегает использования ртутьсодержащих соединений (тем самым исключая получение токсичных, ртутьсодержащих отходов). Этот способ дает удобный путь синтеза ключевых оксабиспидиновых соединений и дает возможность различной защиты по атомам азота.

Кроме того, этот способ может иметь то преимущество, что соединения, содержащие оксабиспидиновое кольцо, могут быть получены за меньшее время, более удобным образом и/или с меньшими затратами, чем когда для их получения используются способы, описанные в уровне техники.

Соединения формул III, V, VI, XI, XII, XIII, XVI, XVII, XVIII, XIX, XXI, XXII, XXIV, XXV, XXVII, XXVIII, XXIX, XXX, ХХХА, ХХХВ, ХХХС, ,\.\.\Ιλ ХХХЕ, XXX?, XXXС, XXXI, XXXII, XXXIIIΑ, XXXIIIΒ, XXXIVΑ, XXXIVΒ, XXXV, XXXVI, X^III, X^IV и ΜΑΊ и их производные либо имеются в продаже, либо известны по литературным данным, либо могут быть получены или по аналогии с описанными здесь способами, или с помощью общепринятых технологий синтеза в соответствии со стандартными методиками из легкодоступных исходных материалов с использованием соответствующих реагентов и реакционных условий.

Заместители на арильной (например фенильной) и (если подходит) на гетероциклической группе(ах) в соединениях, охарактеризованных здесь, могут быть превращены в другие заместители, соответствующие формуле изобретения, с использованием методик, хорошо известных специалистам в данной области. Например, гидрокси может быть превращен в алкокси, фенил можно галогенировать с получением галогенфенила, нитро может быть восстановлен с получением амино, галогено может быть заменен на циано и т.д.

Специалист также должен понимать, что получение других соединений формулы I обеспечат различные стандартные взаимопревращения и трансформации заместителей и функциональных групп некоторых соединений формулы I. Например, карбонил может быть восстановлен до гидрокси или алкилена, а гидрокси может быть превращен в галогено.

Соединения по данному изобретению могут быть выделены из их реакционных смесей с использованием традиционных методик.

Специалистам в данной области техники понятно, что в способах, описанных выше, функциональные группы промежуточных соединений могут быть защищены, или могут нуждаться в защите, защитными группами.

Функциональные группы, которые желательно защищать, включают гидрокси, амино и карбоновую кислоту. Подходящие защитные группы для гидрокси включают триалкилсилильные и диарилалкилсилильные группы (например трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил или триметилсилил), тетрагидропиранильные и алкилкарбонильные группы (например метил- и этилкарбонильные группы). Подходящие защитные группы для амино включают бензил, сульфонамидо (например бензолсульфонамидо), трет-бутилоксикарбонил, 9-флуоренилметоксикарбонил или бензилоксикарбонил. Подходящие защитные группы для амидино и гуанидино включают бензилоксикарбонил. Подходящие защитные группы для карбоновой кислоты включают С_1-6алкиловые или бензиловые эфиры.

Защита и снятие защиты с функциональных групп могут иметь место до или после любой из реакционных стадий, описанных выше.

Защитные группы могут быть удалены в соответствии с методиками, которые хорошо известны специалистам в данной области и которые описаны ниже. Например, авторы изобретения обнаружили, что удаление группы -8О₂Я⁹ из оксабиспидинового кольца может удобно протекать при использовании соответствующей сильной кислоты, такой как галогеноводородная кислота (особенно НВг), например, как описано выше.

Использование защитных групп со всей полнотой описано в «Рго!есйуе Сгоирк ίη Огдашс Сйет1к1гу», ебйеб Ьу Σ.ν.Ρ. МсОт1е, Р1епит Ргекк (1973) и «Рго!ес11уе Сгоирк ίη Огдашс 8уп1йек1к», 3'¹ ебйюп, Τ.ν. Сгеепе & Р.С.М. \νιιΙζ, ^|1еу-!п1егкс1епсе (1999).

Специалистам в данной области будет ясно, что для того, чтобы получить соединения по данному изобретению альтернативным и, в некоторых случаях, более удобным способом, упомянутые здесь отдельные стадии способа можно осуществлять в другом порядке, и/или отдельные реакции можно осуществлять на другой стадии общего пути (то есть заместители могут быть добавлены и/или химические трансформации проведены на иных промежуточных соединениях чем те, что выше были связаны с кон

- 27 005319 кретной реакцией). Это будет зависеть ш1сг айа от таких факторов, как природа других функциональных групп, присутствующих в конкретном субстрате, пригодность ключевых промежуточных соединений и стратегия (если есть) защитных групп, которую нужно выбрать. Очевидно, что тип предполагаемого химизма будет оказывать влияние на выбор реагента, который используется на указанных стадиях синтеза, на необходимость и тип применяемых защитных групп и на последовательность осуществления синтеза.

Кроме того, специалистам в данной области следует понимать, что несмотря на то, что определенные защищенные производные соединений формулы I, которые могут быть получены до конечной стадии снятия защиты, могут не обладать фармакологической активностью как таковой, их можно вводить парентерально или перорально, и после этого они могут подвергаться метаболизму в организме с образованием соединений по данному изобретению, которые являются фармакологически активными. Поэтому такие производные могут быть описаны как «пролекарства». Кроме того, определенные соединения формулы I могут действовать как пролекарства других соединений формулы I.

Все пролекарства соединений формулы I включены в объем данного изобретения.

Некоторые промежуточные соединения, упомянутые выше, являются новыми. Таким образом, согласно еще одному аспекту данного изобретения предложены: (а) соединение формулы II, как оно определено выше, или его защищенное производное, возможно в форме соли и/или сольвата; (б) соединение формулы IV, как оно определено выше, или его защищенное производное; (в) соединение формулы VII, как оно определено выше, или его защищенное производное (при условии, что Я¹ не представляет собой -8(О)₂Я⁹, где Я⁹ представляет собой незамещенный фенил). Предпочтительные соединения формулы VII включают те, где Я¹ не представляет собой С(О)ОЯ⁷, где Я⁷ является трет-бутилом; (г) соединение формулы X, как оно определено выше, или его защищенное производное; (д) соединение формулы XIV, как оно определено выше, или его защищенное производное; (е) соединение формулы XV, как оно определено выше, или его защищенное производное; (ж) соединение формулы XX, как оно определено выше, или его защищенное производное; (з) соединение формулы XXIII, как оно определено выше, или его защищенное производное, при условии что Ь² не представляет собой иодо; (и) соединение формулы XXXIX или его защищенное производное; и (к) соединение формулы X^II или его защищенное производное.

Предпочтительные соединения формулы II описаны выше.

Предпочтительные соединения формулы VII включают соединения, которые не являются трет-бутил-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоксилатом.

Предпочтительные соединения формулы νΕΥΗ включают соединения, где группа Я¹ и группа

являются разными, и как таковые включают соединения формулы X^VII. где

Я¹ представляет собой -С(О)XЯ⁷, -С(О)Ы(Я⁸)Я⁵⁰ или -8(О)₂Я⁹ (где X, Я⁵⁴, Я⁷, Я⁸ и Я⁹ такие, как определено выше);

Я² и Я³ вместе не представляют собой =О, когда А представляет собой прямую связь.

Особенно предпочтительные соединения формулы КВАН включают соединения, где

Я¹ представляет собой -8(О)₂Я⁹, где Я⁹ представляет собой арил (такой как фенил, в частности, незамещенный фенил);

представляет собой СН;

А представляет собой прямую связь;

В представляет собой прямую связь;

Я² представляет собой Н или С1_-6алкил;

Я³ представляет собой Н или С1_-6алкил;

Я⁴ отсутствует или представляет собой галогено-, метильные, метокси- или нитрогруппы в количестве от одной до трех, в особенности, 2- или 4-фторо, 2- или 4-хлоро, 4-бромо, 4-метил, 2,4,6-триметил, 4-метокси либо 2- или 4-нитро.

Медицинское и фармацевтическое применение

Соединения по данному изобретению полезны, так как они обладают фармакологической активностью. Поэтому они показаны в качестве фармацевтических средств.

В частности, соединения по изобретению проявляют миокардиальную электрофизиологическую активность, например, как продемонстрировано в тесте, описанном ниже.

Таким образом, ожидается, что соединения по изобретению будут полезны как при профилактике, так и при лечении аритмий, в частности предсердной и желудочковой аритмий.

Таким образом, соединения по изобретению показаны при лечении или профилактике сердечных заболеваний либо при показаниях, относящихся к сердечным заболеваниям, про которые полагают, что аритмии играют в них важную роль, включащих ишемическую болезнь сердца, внезапный сердечный приступ, инфаркт миокарда, сердечную недостаточность, операцию на сердце и тромбоэмболические события.

- 28 005319

Было обнаружено, что при лечении аритмий соединения по изобретению селективно замедляют сердечную реполяризацию, таким образом увеличивая интервал рТ, и, в частности, проявляют активность класса III. Несмотря на то, что было показано, что соединения по изобретению проявляют активность класса III, в частности, при лечении аритмий, вид(ы) их активности необязательно ограничен(ы) этим классом.

Фармацевтические препараты

Соединения по данному изобретению обыкновенно будут вводиться перорально, подкожно, внутривенно, внутриартериально, трансдермально, интраназально, путем ингаляции или любым другим парентеральным путем в форме фармацевтических препаратов, содержащих активный ингредиент в виде либо свободного основания, либо нетоксичной соли присоединения органической или неорганической кислоты в фармацевтически приемлемой лекарственной форме. В зависимости от расстройства и пациента, которого нужно лечить, равно как и от пути введения, композиции могут быть введены в различных дозах.

Кроме того, соединения по изобретению можно комбинировать с любыми другими лекарствами, полезными при лечении аритмий и/или других сердечно-сосудистых заболеваний.

Подходящие суточные дозы соединений по изобретению при терапевтическом лечении людей составляют приблизительно от 0,005 до 25,0 мг/кг массы тела при пероральном введении и приблизительно от 0,005 до 10,0 мг/кг массы тела при парентеральном введении. Предпочтительные интервалы суточных доз соединений по изобретению при терапевтическом лечении людей составляют приблизительно от 0,005 до 10,0 мг/кг массы тела при пероральном введении и приблизительно от 0,005 до 5,0 мг/кг массы тела при парентеральном введении.

Соединения по изобретению имеют то преимущество, что они эффективны против сердечных аритмий.

Кроме того, соединения по изобретению могут иметь преимущество в том, что по сравнению с соединениями, известными из уровня техники, они могут быть более эффективными, менее токсичными, иметь более широкий спектр активности (включая проявление любой комбинации активностей класса I, класса II, класса III и/или класса IV (особенно активности класса I и/или класса IV в дополнение к активности класса III)), быть более сильными, оказывать более длительное действие, вызывать меньше побочных эффектов (включая меньшую частоту проаритмий, таких как Гошааек ае рошГек), быть более легко всасываемыми, или они могут обладать другими полезными фармакологическими свойствами.

Биологические тесты

Тест А. Первичные электрофизиологические эффекты у анестезированных морских свинок.

Используют морских свинок с массой между 660 и 1100 г. Животных содержат по меньшей мере в течение одной недели перед экспериментом со свободным доступом к еде и водопроводной воде в этот период.

Анестезию осуществляют путем внутрибрюшинной инъекции пентобарбитала (от 40 до 50 мг/кг), и вводят катетеры в одну сонную артерию (для регистрации кровяного давления и взятия образцов крови) и в одну яремную вену (для инфузий лекарств). Игольчатые электроды помещают на конечности для записи ЭКГ (отведение II). Термистор помещают в прямую кишку, и животное помещают на электрогрелку, устанавливая ректальную температуру между 37,5 и 38,5°С.

Проводят трахеотомию и животное подвергают искусственной вентиляции легких комнатным воздухом, используя небольшой аппарат для вентиляции легких у животных, установленный так, чтобы поддерживать газы крови в нормальных пределах для данных видов. Для того чтобы снизить автономные влияния, за 15 мин до начала эксперимента в шее перерезают оба блуждающих нерва и внутривенно вводят 0,5 мг/кг пропранолола.

Эпикард левого желудочка делают доступным посредством левосторонней торакотомии и к свободной стенке левого желудочка прикладывают изготовленный на заказ присасывающийся электрод для регистрации монофазного потенциала действия (МПД). Электрод сохраняют в таком положении, пока не будет зарегистрирован приемлемый сигнал, в противном случае его перемещают в новое положение. Биполярный электрод для кардиостимуляции зажимают на левом предсердии. Кардиостимуляцию (длительность 2 мс, двойной диастолический порог) выполняют с помощью изготовленного на заказ стимулятора постоянного тока. Сердце стимулируют с частотой несколько выше нормального синусного ритма в течение 1 мин каждые пять минут на всем протяжении исследования.

Кровяное давление, МПД-сигнал и отведение II ЭКГ регистрируют на струйном самописце МшдодгарН (81етеп8-Е1еша, Швеция). Все сигналы собирают (частота отбора 1000 Гц) на ПК в течение последних 10 с каждой последовательности стимуляции и последних 10 с следующей минуты синусного ритма. Сигналы обрабатывают с использованием изготовленной на заказ программы, разработанной для сбора и анализа физиологических сигналов, измеряемых у подопытных животных (см. ЛхепЬогд апа НпъсБ, СошрцГ. МеГйоак Ргодгатк Вютеа. 41, 55 (1993)).

Процедура тестирования состоит из снятия двух базисных контрольных записей, с интервалом 5 мин, в ходе как кардиостимуляции, так и синусного ритма. После второй контрольной записи в катетер шейной вены делают инфузию первой дозы тестируемого вещества в объеме 0,2 мл в течение 30 с. Тремя

- 29 005319 минутами позже начинают кардиостимуляцию и делают новую запись. Через пять минут после предыдущей дозы вводят следующую дозу тестируемого вещества. В ходе каждого эксперимента дают от шести до десяти последовательных доз.

Анализ данных

Из многочисленных переменных, измеряемых в этом анализе, как наиболее важные выбирают три для сравнения и отбора активных соединений. Этими тремя выбранными переменными являются: продолжительность МПД при 75-процентной реполяризации в ходе стимуляции, предсердножелудочковое (АУ) время проведения (определяемое как интервал между предсердным стимулирующим импульсом и началом желудочкового МПД) в ходе кардиостимуляции и частота сердечных сокращений (определяемая как интервал КК в ходе синусного ритма). Систолическое и диастолическое кровяное давление измеряют для того, чтобы оценивать гемодинамический статус анестезированного животного. Далее проверяют ЭКГ на аритмии и/или морфологические изменения.

Среднюю величину по двум контрольным записям принимают за нуль и эффекты, зарегистрированные после последовательных доз тестируемого вещества, выражают как процентные отклонения от этой величины. Строя график процентных значения этих величин против совокупной дозы, введенной до каждой записи, можно получить кривые доза-ответ. Таким образом, каждый эксперимент дает три кривые доза-ответ, одну для продолжительности МПД, одну для АV-времени проведения и одну для синусной частоты (интервал КК). Получают среднюю кривую по всем экспериментам с тестируемым веществом и на основании средней кривой получают величины эффективности. Все кривые доза-ответ в этих экспериментах строят путем линейного соединения полученных точечных данных. Совокупную дозу, увеличивающую продолжительность МПД на 10 % по сравнению с базовой линией, используют в качестве показателя для оценки электрофизиологической эффективности класса III исследуемого агента (Ό₁₀) в исследовании.

Тест Б. Фибробласты мышей, обработанные глюкокортикоидами, в качестве модели для детекции блокаторов калиевого тока задержанного выпрямления.

Κ.'₅₀ для блокирования каналов К определяют методом скрининга с применением титрационных микропланшетов, основанным на изменении мембранного потенциала фибробластов мышей, обработанных глюкокортикоидами. Мембранный потенциал фибробластов мышей, обработанных глюкокортикоидами, измеряют, используя флуоресценцию бисоксонольного красителя □|Вас.₄₃,, который можно надежно детектировать с помощью флуоресцентного аппарата для прочтения планшетов с лазерным изображением (БЫРК). Экспрессию калиевых каналов задержанного выпрямления индуцируют в фибробластах мышей, подвергая действию глюкокортикоида дексаметазона (5 мкМ) в течение 24 ч. Блокирование этих калиевых каналов деполяризует фибробласты, что приводит к усилению флуоресценции О|Вас.₄₃,.

Мышиные 11к фибробласты (Ь-клетки) закупают в Американской коллекции типовых культур (АТСС, Малакка, ΥΑ) и культивируют в модифицированной по способу Дульбекко среде Игла с добавлением фетальной телячьей сывороткой (5% об./об.), пенициллином (500 ЕД/мл), стрептомицином (500 мкг/мл) и Ь-аланин-Ь-глутамином (0,862 мг/мл). Клетки пассируют каждые 3-4 дня с использованием трипсина (0,5 мг/мл в свободном от кальция забуференном фосфатом физиологическом растворе, С1Ьсо ВКЬ). За три дня до проведения экспериментов клеточную суспензию раскапывают в 96-луночные черные пластиковые планшеты с прозрачным дном (Сок1аг) по 25000 клеток/лунку.

Для измерения мембранного потенциала используют флуоресцентный зонд О|Вас.₄₃, (ИгВас Мо1еси1аг ргоЬек). Максимум поглощения О|Вас.₄₃, соответствует 488 нм, а излучения - 513 нм. О|Вас.₄₃, является бисоксонолом и поэтому отрицательно заряжен при рН 7. Благодаря его отрицательному заряду распределение О|Вас.₄₃, от края до края мембраны зависит от трансмембранного потенциала: если клетка деполяризована (то есть внутри клетки менее отрицательный заряд, чем снаружи), концентрация П1Вас₄(з) внутри клетки увеличивается за счет электростатических сил. Попав внутрь клетки, клетки молекулы ПгВас₄(з) могут связываться с липидами и белками, что вызывает усиление флуоресцентного излучения. Таким образом, деполяризация будет отражаться в виде усиления флуоресценции О|Вас.₄₃,. Изменение флуоресценции О|Вас.₄₃, детектируют с помощью БЫРК.

Перед каждым экспериментом с целью полного удаления культуральной среды клетки 4 раза промывают фосфатным буферным раствором (РВ8). Затем клетки обрабатывают 5 мкМ И1Вас₄(₃) (в 180 мкл РВ8) при 35°С. По достижении стабильной флуоресценции (обычно через 10 мин) добавляют 20 мкл тестируемого соединения, применяя внешнюю 96-луночную раскапывающую систему БЫРК. Затем в течение следующих 10 мин каждые 20 с проводят измерения флуоресценции. Ввиду высокой температурной чувствительности как проводимости калиевых каналов задержанного выпрямления, так и флуоресценции Ы1Вас_4|3|, все эксперименты проводят при 35°С. Тестируемые вещества готовят во втором 96-луночном планшете в РВ8, содержащем П1Вас₄(₃). Концентрация приготовленного вещества в 10 раз больше желаемой в эксперименте концентрации ввиду дополнительного разведения 1:10, имеющего место во время добавления вещества в ходе эксперимента. В качестве позитивного контроля, то есть для определения максимального увеличения флуоресценции, используют дофетилид (боГебйбе) (10 мкМ).

Подбор кривой для определения величин КА, осуществляют с помощью программы Сгарйраб Ракш (Сгарйраб 8оП\гаге !пс., 8аи Итедо, СА).

- 30 005319

Тест В. Метаболическая стабильность тестируемых соединений.

С целью определения метаболической стабильности соединений по изобретению проводят скрининг ίη νί!Γ0.

Используют фракцию 8-9 печени собаки, человека, кролика и крысы вместе с использованием НАДФН в качестве кофактора. Условия анализа следующие: 8-9 (3 мг/мл), НАДФН (0,83 мМ), трис-НС1буфер (50 мМ) с рН 7,4 и 10 мкМ тестируемого соединения.

Реакцию начинают добавлением тестируемого соединения и заканчивают через 0, 1, 5, 15 и 30 мин путем повышения рН в образце до значения выше 10 (№1ОН; 1 мМ). После экстракции растворителя концентрацию тестируемого соединения измеряют против внутреннего стандарта с помощью ЬС (детекция флуоресценции/УФ).

Рассчитывают процент оставшегося после 30 мин тестируемого соединения (и, следовательно, I.) и используют его в качестве меры метаболической стабильности.

Настоящее изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Примеры

Общие методики экспериментов

Масс-спектры регистрируют на одном из следующих приборов: спектрометре Регкт-Е1тег 8с1Х ΑРI 150ех; масс-спектрометр с тройным квадруполем УС ЦиаИго II, одинарным квадруполем УС Р1а!Гогт II, или одинарным квадруполем Мюготабб Р1аГогт БС'Х (последние три прибора оборудованы пневматически управляемым электроспрей-интерфейсом (жидкостная хроматография - массспектрометрия (ЬС-М8)). Измерения ¹Н ЯМР и ¹³С ЯМР выполняют на спектрометрах ВЯИКЕЯ АСР 300 и Уапап 300, 400 и 500, работающих на ¹Н-частотах 300, 400 и 500 МГц соответственно и на ¹³С-частотах 75,5, 100,6 и 125,7 МГц соответственно. Альтернативно, измерения ¹³С ЯМР выполняют на спектрометре ВЯИКЕЯ АСЕ 200 на частоте 50,3 МГц.

Ротамеры могут различаться или не различаться в спектре, в зависимости от легкости интерпретации спектра. Если не оговорено особо, химические сдвиги дают в миллионных долях с растворителем в качестве внутреннего стандарта.

Синтез промежуточных соединений

Приведенные далее промежуточные соединения отсутствуют в продаже и поэтому их получают описанными ниже способами.

Подготовительный пример А. трет-Бутил 9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоксилата гидрохлорид.

(1) 2,6-Бис(иодметил)-4-(фенилсульфонил)морфолин.

Указанное в подзаголовке соединение получают в соответствии с обоими из двух следующих способов.

(а) К перемешиваемой смеси воды (835 мл), хлороформа (1,25 л) и йода (418,7 г; 1,65 моль) в инертной атмосфере (Ν2) порциями в течение 30 мин добавляют 2,6-бис[(ацетоксимеркур)метил]-4(фенилсульфонил)морфолин (полученный как описано в Сйет. Вег. 96, 2827 (1963); 421,3 г; 0,55 моль), в течение этого периода времени реакционную смесь нагревают до температуры дефлегмации. По окончании добавления кипячение с обратным холодильником продолжают в течение ночи до того, как смесь оставляют охлаждаться до комнатной температуры. Смесь фильтруют и хлороформный слой отделяют. К органическому раствору добавляют насыщенный водный раствор №₂8₂О₃ до тех пор, пока окраска, даваемая йодом, не исчезнет. Органический слой еще раз отделяют, затем высушивают (№₂8О₄), фильтруют и концентрируют ίη νасио, получая 279,9 г (100 %) указанного в подзаголовке соединения в виде кристаллического твердого вещества светло-желтой окраски. По данным анализа с помощью ВЭЖХ этот продукт состоит на 46 % из цис-изомера и на 54 % из транс-изомера.

(б) Ацетонитрил (50 мл) и затем диэтиловый эфир (150 мл) добавляют к трифенилфосфину (20,1 г; 77 ммоль). Добавляют имидазол (5,24 г; 77 ммоль) и раствор охлаждают до 5°С. Добавляют йод (19,5 г; 77 ммоль), что вызывает повышение температуры до 17°С. Добавляют раствор 2,6-бис-(гидроксиметил)4-(фенилсульфонил)морфолина (подготовительный пример М; 10,65 г; 37 ммоль) в ацетонитриле (50 мл) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 22 ч. Добавляют водный тиосульфат натрия (5 %-ный; 100 мл) и производят разделение слоев. Органическую фазу промывают разбавленной серной кислотой (100 мл) и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на диоксиде кремния (200 г) с элюированием дихлорметаном (1,5 л), получая желтое масло. Его растирают с диэтиловым эфиром, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества желтого цвета (смесь цис- и транс-изомеров 1:1; 6,1 г; 37 %). Эфирная промывка содержит неочищенный продукт (1,90 г).

ΑΡΣ М8: т/ζ = 508 [С1₂Н₁₅^О₃8+Н]⁺.

(2) 3-Бензил-7-(фенилсульфонил)-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1] нонан.

Смесь бензиламина (173,3 г; 1,62 моль), цис- и транс-2,6-бис(иодметил)-4-(фенилсульфонил)морфолина (со стадии (1)(а), выше; 275 г; 0,54 моль) и гидрокарбоната натрия (182,2 г; 2,17 моль) в ацетонитриле (13,5 л) кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч. По окончании этого периода време

- 31 005319 ни отбирают аликвоту, которую разбавляют этилацетатом. Анализ этого образца с помощью ВЭЖХ показывает, что не прореагировало приблизительно 9% цис-изомера исходного материала. Кипячение с обратным холодильником продолжают в течение следующих 6 ч, но это не дает изменений в проценте непрореагировавшего исходного материала (по данным ВЭЖХ). Реакционную смесь оставляют охлаждаться до к.т. перед тем как эту смесь профильтровать и фильтрат сконцентрировать ίη уасио. Полученный неочищенный продукт распределяют между дихлорметаном и 0,5н. раствором №1ОН. Органический слой отделяют, промывают соляным раствором, высушивают Ща₂8О₄), фильтруют и затем концентрируют ίη уасио, что позволяет получить смесь масла и кристаллов. Эту смесь суспендируют в толуоле (300 мл) и кристаллический продукт собирают с помощью фильтрования. Отфильтрованный кристаллический осадок промывают холодным толуолом (100 мл) и затем высушивают в вакуумном сушильном шкафу в течение ночи (40°С; 13,3 Па (0,1 мм рт. ст.)), получая 61,7 г (выход 31,9 %; конверсия циоизомера 72,8 %) указанного в подзаголовке соединения. ΑΡI М8: т/ζ = 359 [С1_ЭН₂₂^О₃8+Н]⁺.

(3) 3-Бензил-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана дигидрохлорид.

К смеси безводного ТГФ (1,1 л) и гранул ЫЛ1Н₄ (48,5 г; 1,2 моль) в инертной атмосфере (Ν₂) порциями в течение 30 мин добавляют 3-бензил-7-(фенилсульфонил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан (со стадии (2), выше; 61,7 г; 0,17 моль). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 48 ч перед тем как охладить до -10°С. Охлажденную смесь далее последовательно (и осторожно) обрабатывают водой (45,8 мл), 15%-ным раствором №1ОН (45,8 мл) и затем еще раз водой (137,4 мл). Полученную смесь фильтруют через Се1бе® и фильтрат отставляют. Неорганические соли из отфильтрованного осадка переносят в химический стакан и перемешивают с этилацетатом (1 л) в течение 30 мин. Эту взвесь далее еще раз фильтруют через СеШе'® Два фильтрата объединяют и далее концентрируют ίη уасио, получая масло (32,2 г). Это масло растворяют в метаноле (120 мл) и обрабатывают раствором НС1 в ИПС (100 мл), после чего рН раствора проверяют на кислотность. После 24 ч стояния образовавшиеся кристаллы собирают с помощью фильтрования и кристаллы высушивают до постоянной массы 26,8 г. Вторую партию образовавшихся кристаллов (7 г) позже получают посредством кристаллизации оставшегося неочищенного продукта из ИПС, что дает общий выход указанного в подзаголовке соединения, равный 33,8 г (68 %).

Ή ЯМР (СЭ₃ОЭ + 4 капли Э₂О): δ 2.70 (Ьг б, 2Н); 3.09 (б, 2Н); 3.47 (Ьг 8, 4Н); 3.60 (8, 2Н); 4.12 (Ьг 8, 2Н); 7.30-7.45 (т, 5Н).

АИ М8: т/ζ =219 [С₁₃Н_1!8Ы₂О+Н]⁺.

(4) трет-Бутил 7-бензил-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1] нонан-3-карбоксилат.

Смесь воды (400 мл), дихлорметана (400 мл), гидрокарбоната натрия (40,3 г; 0,48 ммоль) и 3бензил-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана дигидрохлорида (со стадии (3), выше; 33,7 г; 0,12 моль) интенсивно перемешивают в течение 10 мин перед тем как порциями добавить ди-трет-бутилдикарбонат (27,8 г; 0,13 моль). По завершении добавления реакционную смесь перемешивают в течение следующих 2 ч. Органический слой отделяют, высушивают Ща₂8О₄), фильтруют и концентрируют ίη уасио, получая

39,6 г кристаллического твердого вещества беловатого цвета. Этот материал непосредственно используют на следующей стадии без какой-либо дальнейшей очистки.

Ή ЯМР (СЭ₃ОЭ): δ 1.5 (8, 9Н); 2.42 (Ьг ΐ, 2Н); 2.88 (б, 2Н); 3.18-3.28 (т, 2Н); 3.38 (б, 2Н); 3.80 (Ьг б, 2Н); 4.00 (б, 2Н); 7.16-7.38 (т, 5Н).

(5) трет-Бутил 7-бензил-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1] нонан-3-карбоксилата гидрохлорид.

Раствор трет-бутил-7-бензил-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоксилата (39,5 г; 0,12 моль) в этилацетате (200 мл) охлаждают в инертной атмосфере (Ν₂) до -10°С. В течение 1 ч добавляют раствор НС1 в диэтиловом эфире (1М), при этом в продолжение этого периода образуется осадок. По завершении добавления полученную смесь перемешивают в течение следующего 1 ч перед тем как собрать кристаллический осадок с помощью фильтрования и высушить в вакуумном сушильном шкафу (40°С; 13,3 Па (0,1 мм рт. ст.)). Это дает 42,6 г (100 %, исходя из соединения со стадии (3), выше) указанного в подзаголовке соединения в виде кристаллического материала беловатого цвета.

АИ М8: т/ζ = 219 1СА11. ΝΓΕ-Γ,Ι I ,О_;|'.

(6) трет-Бутил 9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоксилата гидрохлорид.

Смесь трет-бутил-7-бензил-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоксилата гидрохлорида (со стадии (5), выше; 42,6 г; 0,12 моль), 10 %-ного палладия на углероде (2,5 г) и метанола (450 мл) подвергают гидрированию при атмосферном давлении. По завершении реакции (по показаниям ТСХ) смесь фильтруют, и фильтрат концентрируют ίη уасио, получая 31,6 г кристаллического продукта беловатой окраски. Этот неочищенный продукт растворяют в горячем ацетонитриле (450 мл), фильтруют и фильтрат разбавляют этилацетатом (450 мл). После стояния при к.т. в течение 6 ч смесь фильтруют для отделения первого выхода кристаллического продукта (19,8 г). Маточную жидкость далее концентрируют почти до сухости, получая остаток, который растворяют в горячем ацетонитриле (150 мл). К этому раствору добавляют этилацетат (150 мл) и смесь оставляют стоять на ночь при комнатной температуре. Затем с помощью фильтрования собирают второй выход кристаллического продукта (8,7 г), который характеризуется идентичным спектром ¹ Н ЯМР и точкой плавления с продуктом первого выхода. Объединенный выход указанного в заголовке соединения составляет, следовательно, 28,5 г (89%).

- 32 005319

Т.пл. = 207-208°С.

Подготовительный пример Б. 4-{[28-2-Гидрокси-3-(9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил)пропил] окси }бензонитрил.

(1) 4-[(28)-Оксиранилметокси]бензонитрил.

Карбонат калия (414 г) и (Я)-(-)-эпихлоргидрин (800 мл) добавляют к перемешиваемому раствору пцианофенола (238 г) в 2,0 л МеСЫ и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в инертной атмосфере в течение 2 ч. Раствор фильтруют в горячем состоянии и фильтрат концентрируют, получая прозрачное масло, которое кристаллизуют из диизопропилового эфира, получая продукт с 90%-ным выходом.

(2) трет-Бутил 7-[(28)-3-(4-цианофенокси)-2-гидроксипропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан3-карбоксилат.

Смесь трет-бутил-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1] нонан-3-карбоксилата (полученного аналогично соединению из подготовительного примера А(6), выше; 0,72 г; 3,2 ммоль) и 4-[(28)-оксиранилметокси] бензонитрила (со стадии (1), выше; 0,56 г; 3,2 ммоль) в смеси ИПС/вода (11 мл; 10:1) перемешивают при 60°С в течение 18 ч. Растворитель затем выпаривают, получая 1,3 г (100 %) указанного в подзаголовке соединения, которое используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.

(3) 4-{[(28)-2-Гидрокси-3-(9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил)пропил]-окси}бензонитрил.

Раствор трет-бутил-7-[(28)-3-(4-цианофенокси)-2-гидроксипропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1] нонан-3-карбоксилата (со стадии (2), выше; 1,0 г; 2,47 ммоль) в этилацетате (13 мл) охлаждают до 0°С. Добавляют этилацетат (26 мл), насыщенный газообразным НС1, и смесь перемешивают в течение 4 ч. при к.т. Растворитель удаляют ίη уасио перед тем как добавить МеСЫ (25 мл), воду (1,3 мл) и К₂СО₃ (2,0 г). Полученную смесь перемешивают в течение ночи перед тем как добавить СНС13 и смесь фильтруют через Се11!е®. Фильтрат концентрируют ίη уасио, получая 682 мг (91 %) указанного в заголовке соединения.

Подготовительный пример В. 4-{[3-(9-Окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил)пропил]амино}бензонитрил.

(1) 4-[(3-Гидроксипропил)амино]бензонитрил.

Смесь 4-фторбензонитрила (12,0 г; 99,1 ммоль) и 3-амино-1-пропанола (59,6 г; 793 ммоль) перемешивают при 80°С в инертной атмосфере в течение 3 ч перед тем как добавить воду (150 мл). Смесь оставляют охлаждаться до комнатной температуры и затем экстрагируют диэтиловым эфиром. Органический слой отделяют, высушивают (Ыа₂8О₄), фильтруют и концентрируют ίη уасио, получая 17 г (97%) указанного в заголовке соединения в виде масла, которое кристаллизуется при стоянии.

(2) 3-(4-Цианоанилино)пропил 4-метилбензолсульфонат.

Охлажденный (0°С) раствор 4-[(3-гидроксипропил)амино] бензонитрила (со стадии (1), выше; 17 г; 96,5 ммоль) в безводном МеСЫ (195 мл) обрабатывают триэтиламином (9,8 г; 96,5 ммоль) и затем паратолуолсульфонилхлоридом (20,2 г; 106 ммоль). Смесь перемешивают при 0°С в течение 90 мин перед тем как сконцентрировать ίη уасио. К остатку добавляют воду (200 мл) и водный слой экстрагируют ДХМ. Органическую фазу высушивают (Ыа₂8О₄), фильтруют и концентрируют ίη уасио. Полученный остаток очищают кристаллизацией из изопропанола, получая 24,6 г (77%) указанного в подзаголовке соединения.

(3) трет-Бутил 7-[3 -(4-цианоанилино)пропил 1-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1] нонан-3-карбоксилат.

Соль гидрохлорид трет-бутил-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоксилата (из подготовительного примера А(6), выше; 1,1 г; 4,15 ммоль) смешивают с МеСЫ (46 мл), водой (2,5 мл) и К₂СО₃ (3,5 г; 25 ммоль). Смесь перемешивают в течение 4 ч перед добавлением СНС13, и эту смесь фильтруют через Се11!е®. Фильтрат концентрируют ίη уасио, получая 0,933 г свободного основания. Его, далее, смешивают с 3-(4-цианоанилино)пропил-4-метилбензолсульфонатом (со стадии (2), выше; 2,1 г; 6,2 ммоль) и К2СО3 (0,86 г; 6,2 ммоль) в МеСЫ (18 мл). Полученную смесь перемешивают в течение ночи при 60°С перед тем как концентрировать ίη уасио. Остаток обрабатывают ДХМ (250 мл) и 1М ЫаОН (50 мл). Слои разделяют и слой ДХМ дважды промывают водным ЫаНСО₃ перед тем как высушить (Ыа₂8О₄) и концентрировать ίη уасио. Продукт очищают флэш-хроматографией с элюированием градиентом смеси толуол/этилацетат/ триэтиламин (от 2:1:0 до 1000:1000:1), получая 1,47 г (91%) указанного в подзаголовке соединения.

(4) 4-{[3 -(9-Окса-3,7-диазабицикло [3.3.1] нон-3-ил)пропил] амино }бензонитрил.

Указанное в заголовке соединение получают с 96 %-ным выходом в соответствии с методикой, описанной выше в подготовительном примере Б(3), используя трет-бутил-7-[3-(4-цианоанилино)пропил]9-окса-3,7-диазабицикло-[3.3.1]нонан-3-карбоксилат (со стадии (3), выше) вместо трет-бутил-7-[(28)-3(4-цианофенокси)-2-гидроксипропил]-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нонан-3-карбоксилата.

Подготовительный пример Г. 4-[2-(9-Окса-3,7-диазабииикло[3.3.1]нон-3-ил)этокси]бензонитрил.

(1) 4-(2-Бромэтокси)бензонитрил.

Смесь 4-цианофенола (35,7 г; 0,3 моль), К₂СО₃ (41,4 г; 0,3 моль) и 1,2-дибромэтана (561 г, 3,0 моль) в МеСЫ (450 мл) перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. Смесь фильтруют и упаривают, получая 30,2 г (45%) указанного в подзаголовке соединения, которое используют без дальнейшей очистки.

- 33 005319 (2) трет-Бутил-7-[2-(4-цианофенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нонан-3-карбоксилат.

Указанное в подзаголовке соединение получают с 85 %-ным выходом в соответствии с методикой, описанной выше в подготовительном примере В(3), используя 4-(2-бромэтокси)бензонитрил (0,8 г; 3,5 ммоль; 1,03 экв.) и триэтиламин (1,5 экв.) вместо 3-(4-цианоанилино)пропил-4-метилбензолсульфоната и К₂СО₃ соответственно.

(3) 4-[2-(9-Окса-3,7-диазабииикло [3.3.1] нон-3-ил)этокси] бензонитрил.

Указанное в заголовке соединение получают с 95%-ным выходом в соответствии с методикой, описанной выше в подготовительном примере Б(3), используя трет-бутил-7-[2-(4-цианофенокси)этил]-9окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоксилат (со стадии (2), выше), вместо трет-бутил-7-[(28)-3-(4цианофенокси)-2-гидроксипропил]-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нонан-3-карбоксилата.

Подготовительный пример Д. 4-[3-(9-Окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил)пропокси]бензонитрил.

(1) 4-(3 -Бромпропокси)бензонитрил.

1,3-Дибромпропан (1,02 л; 10 моль) добавляют к перемешиваемой суспензии п-цианофенола (238 г; 2 моль), К₂СО₃ (276,4 г; 2 моль) в МеСЫ (2,7 л). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч, фильтруют и концентрируют. Остаток перекристаллизовывают из изопропилового эфира, получая указанное в подзаголовке соединение с 69%-ным выходом.

(2) трет-Бутил 7-[3 -(4-цианофенокси)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло-[3.3.1] нонан-3-карбоксилат.

Указанное в подзаголовке соединение получают с выходом 97% в соответствии с методикой, описанной выше в подготовительном примере В(3), используя 4-(3-бромпропокси)бензонитрил (со стадии (1), выше) вместо 3-(4-цианоанилино)пропил-4-метилбензолсульфоната.

(3) 4-[3 -(9-Окса-3,7-диазабицикло [3.3.1] нон-3-ил)пропокси] бензонитрил.

Указанное в заголовке соединение получают с 90%-ным выходом в соответствии с методикой, описанной выше в подготовительном примере Б(3), используя трет-бутил-7-[3-(4-цианофенокси)пропил]-9окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоксилат (со стадии (2), выше) вместо трет-бутил-7-[(28)-3-(4цианофенокси)-2-гидроксипропил]-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нонан-3-карбоксилата.

Подготовительный пример Е. 4-[2-(9-Окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил)этокси]изофталонитрил.

(1) 4-(2-Бромэтокси)изофталонитрил.

Указанное в подзаголовке соединение получают с 64%-ным выходом в соответствии с методикой, описанной выше в подготовительном примере Г(1), используя 4-гидроксиизофталонитрил вместо 4цианофенола.

(2) трет-Бутил 7-[2-(2,4-дицианофенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло-[3.3.1]нонан-3-карбоксилат.

Указанное в подзаголовке соединение получают с выходом 62,7% в соответствии с методикой, описанной выше в подготовительном примере В(3), используя 4-(2-бромэтокси)изофталонитрил (со стадии (1), выше) вместо 3-(4-цианоанилино)пропил-4-метилбензолсульфоната.

(3) 4-[2-(9-Окса-3,7-диазабицикло [3.3.1] нон-3-ил)этокси] изофталонитрил.

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой, описанной выше в подготовительном примере Б(3), используя трет-бутил-7-[2-(2,4-дицианофенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоксилат (со стадии (2), выше) вместо трет-бутил-7-[(25)-3-(4-цианофенокси)-2гидроксипропил]-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1] нонан-3-карбоксилата.

Подготовительный пример Ж. 4-[4-(9-Окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил)бутил]бензонитрил.

(1) 4-(3-Бутенил)бензонитрил.

Магний (4,2 г; 173 ммоль) активируют промыванием разбавленной НС1, водой и ацетоном и затем высушивают ίη уасио. ΖπΒγ₂ (37 г; 165 ммоль) сублимируют при пониженном давлении (приблизительно

666,5-2666,0 Па (5-20 мм рт.ст.)) посредством мягкого нагревания в защитной камере с перчатками. Защитную камеру с перчатками используют ввиду очень высокой влажности в лаборатории. Мд и ΖπΒγ₂перемешивают в сухой 3-горлой колбе в атмосфере Ν₂ и добавляют безводный ТГФ (30 мл). К суспензии Мд/ΖπΒ^ по каплям добавляют 4-бром-1-бутен (25,1 г; 186 ммоль), растворенный в безводном ТГФ (175 мл), и в продолжение добавления реакционная смесь становится сероватой и затем - черной. Кроме этого выделяется некоторое количество тепла (> 40°С). По завершении добавления смесь нагревают до 50°С в течение ночи. 4-Бромбензонитрил (30,5 г; 167 ммоль) дважды подвергают совместному упариванию с толуолом и затем растворяют в безводном ТГФ (250 мл) вместе с Рб(РРй₃)₄ (5 г; 4,3 ммоль; 2,5 моль). Суспензию добавляют к реактиву Гриньяра и эту реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси по каплям добавляют НС1 (500 мл; 3М) и полученный раствор экстрагируют диэтиловым эфиром (1000 + 3 х 500 мл), объединенные эфирные растворы промывают с помощью ЫаНСО₃ (насыщ., 3 х 250 мл), высушивают, фильтруют и упаривают. Неочищенный продукт (29,7 г) подвергают (Пгу-Р1а511) флэш-хроматорафии на сухой колонке (диаметр 12 см; высота 5 см; гептан:ЕЮАс (от 99:1 до 90:10)), получая 21,2 г указанного в подзаголовке соединения с примесью 4бромбензонитрила (приблизительно 20 %). Этот материал используют на следующей стадии.

(2) 4-(4-Гидроксибутил)бензонитрил.

4-(3-Бутенил)бензонитрил (со стадии (1), выше; 10,8 г; 69 ммоль) растворяют в безводном ТГФ (140 мл) и охлаждают до 0°С. По каплям в течение 45 минут при 0°С добавляют комплекс ВН₃-Ме₂8 (20 мл; 2 М), через 7 ч добавляют воду (70 мл) и ЫаВО₃-4Н₂О (25 г) и смесь перемешивают в течение ночи перед

- 34 005319 разбавлением диэтиловым эфиром (700 мл) и соляным раствором (насыщ., 250 мл). После разделения водную фазу экстрагируют диэтиловым эфиром (2 х 200 мл) и объединенные экстракты высушивают, фильтруют и упаривают, получая неочищенное указанное в подзаголовке соединение. Очистка флэшхроматографией на 81О₂ (300 г) со смесью гептан/Е!ОАс (от 3:1 до 1:1) дает указанное в подзаголовке соединение (6,99 г).

(3) 4-(4-Цианофенил)бутил метансульфонат.

Метансульфонилхлорид (2,32 мл; 30 ммоль) добавляют к охлажденному (0°С) перемешиваемому раствору 4-(4-гидроксибутил)бензонитрила (со стадии (2), выше; 5,2 г; 29,7 ммоль) и триэтиламина (4,35 мл) в дихлорметане (50 мл). Полученную смесь перемешивают в течение 4 ч перед тем как добавить воду (150 мл) и органический слой отделяют, высушивают и концентрируют, получая указанное в подзаголовке соединение. Продукт используют непосредственно на следующей стадии без дальнейшей очистки.

(4) трет-Бутил-7-[4-(4-Цианофенил)бутил]-9-окса-3,7-диазабииикло [3.3.1]нонан-3-карбоксилат.

Указанное в подзаголовке соединение получают с выходом 69,3 % в соответствии с методикой, описанной выше в подготовительном примере В(3), используя 4-(4-цианофенил)бутилметансульфонат (со стадии (3), выше) вместо 3-(4-цианоанилино)пропил-4-метилбензолсульфоната.

(5) 4-[4-(9-Окса-3,7-диазабицикло [3.3.1] нон-3-ил)бутил] бензонитрил.

Указанное в заголовке соединение получают с выходом 88% в соответствии с методикой, описанной выше в подготовительном примере Б(3), используя трет-бутил-7-[4-(4-цианофенил)бутил]-9-окса3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоксилат (со стадии (4), выше) вместо трет-бутил-7-[(28)-3-(4цианофенокси)-2-гидроксипропил]-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нонан-3-карбоксилата.

Подготовительный пример 3. 4-[1-(3,4-Диметоксифенокси)-4-(9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]-нон3-ил)-бутил]бензонитрил.

(1) 4-[1-(3,4-Диметоксифенокси)-3-бутенил] бензонитрил.

Охлажденную (0°С) смесь 4-(1-гидрокси-3-бутенил)бензонитрила (14,6 г; 84,3 ммоль) и 3,4диметоксифенола (19,5 г; 125,4 ммоль) в толуоле (500 мл) обрабатывают трибутилфосфином (32,14 мл 97%-ной чистоты; 25,6 г; 126,4 ммоль) и затем - 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидином (31,8 г; 126,4 ммоль). По завершении добавления реакционная смесь густеет и температура поднимается до 15°С. Добавляют дополнительное количество толуола (500 мл) и смесь перемешивают при к.т. в течение ночи. Осадок трибутилфосфиноксида затем удаляют фильтрованием и фильтрат концентрируют ίη уасио, получая 65,8 г неочищенного продукта. Его очищают хроматографией на силикагеле с элюированием смесью толуол/метанол (98:2), получая 17,9 г указанного в подзаголовке соединения.

(2) 4-[1-(3,4-Диметоксифенокси)-4-гидроксибутил]бензонитрил.

Комплекс боран-метилсульфид (2М в диэтиловом эфире; 11 мл; 22 ммоль) по каплям в течение 15 мин добавляют к охлажденному (-5°С) раствору 4-[1-(3,4-диметоксифенокси)-3-бутенил]бензонитрила (со стадии (1), выше; 17,6 г; 56,8 ммоль) в безводном ТГФ (15 мл) (в продолжение этого промежутка времени температура реакционной смеси повышается до 0°С). Полученную смесь перемешивают при температуре от 0°С до 10°С в течение 1,5 ч перед тем как оставить ее нагреваться до к.т. Перемешивание продолжают в течение следующих 3,5 ч при этой температуре перед тем, как добавить воду (22 мл) и натрия пербората тетрагидрат (11 г; 66 ммоль). Эту двухфазную систему перемешивают в течение 2 ч при к.т., перед тем как отделить водный слой и экстрагировать его диэтиловым эфиром. Объединенные органические слои промывают соляным раствором, высушивают и концентрируют ίη уасио. Полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью ИПС:этилацетат:гептан (5:25:70), получая 14,5 г (77%) указанного в подзаголовке соединения.

(3) 4-(4-Цианофенил)-4-(3,4-диметоксифенокси)бутил метансульфонат.

Раствор метансульфонилхлорида (3,4 мл; 5,0 г; 44 ммоль) в ДХМ (15 мл) медленно добавляют к охлажденной (-5°С) смеси 4-[1-(3,4-диметоксифенокси)-4-гидроксибутил]бензонитрила (со стадии (2), выше; 11 г; 34 ммоль) и триэтиламина (7 мл; 5,2 г; 50,6 ммоль) в ДХМ (50 мл); во время добавления температура не поднимается выше 2°С. В течение следующих 2 ч продолжают перемешивание при температуре между 0 и 5°С перед тем как добавили воду. Получающийся органический слой отделяют и промывают водой, снова отделяют и затем высушивают, получая указанное в подзаголовке соединение с выходом 100%.

(4) трет-Бутил 7-[4-(4-цианофенил)-4-(3,4-диметоксифенокси)бутил]-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1] нонан-3 -карбоксилат.

Указанное в подзаголовке соединение получают с выходом 82% в соответствии с методикой, описанной выше в подготовительном примере В(3), используя 4-(4-цианофенил)-4-(3,4-диметоксифенокси)бутилметансульфонат (со стадии (3), выше) вместо 3-(4-цианоанилино)пропил-4-метилбензолсульфоната.

(5) 4-[1-(3,4-Диметоксифенокси)-4-(9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил)бутил]бензонитрил.

Указанное в заголовке соединение получают с количественным выходом в соответствии с методикой, описанной выше в подготовительном примере Б(3), используя трет-бутил-7-[4-(4-цианофенил)-4(3,4-диметоксифенокси)бутил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоксилат (со стадии (4), выше)

- 35 005319 вместо трет-бутил-7-[(28)-3-(4-цианофенокси)-2-гидроксипропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан3-карбоксилата.

Подготовительная стадия И. 4-{[3-(9-Окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил)пропил]сульфонил} бензонитрил.

(1) 4-[(3-Бромпропил)сульфанил] бензонитрил.

Смесь 4-цианотиофенола (20,8 г; 154 ммоль), 1,3-дибромпропана (155 г; 0,77 моль) и К₂СО₃ (21,3 г; 154 ммоль) в ΜеСN (300 мл) кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Фильтрование и выпаривание растворителя дает коричневое масло, которое кристаллизуется при обработке с помощью Е1ОН. Кристаллы выделяют фильтрованием, получая указанное в подзаголовке соединение (24,5 г; 62%).

(2) 4-[(3-Бромпропил)сульфонил]бензонитрил.

3- Хлорпероксибензойную кислоту (44,9 г 70%; 182 ммоль) медленно добавляют к охлажденному (0°С) раствору 4-[(3-бромпропил)сульфанил] бензонитрила (со стадии (1), выше; 23,4 г; 91 ммоль) в ДХМ (250 мл). Затем смесь перемешивают при к.т. в течение ночи и полученный осадок отфильтровывают. Фильтрат концентрируют ίη уасио, получая остаток, который, как было показано (по данным ЯМРанализа), содержит 25% сульфоксида в дополнение к желаемому продукту. Остаток еще раз растворяют в ДХМ (250 мл), добавляют дополнительное количество 3-хлорпероксибензойной кислоты (5,6 г 70%; 23 ммоль) и смесь перемешивают в течение 30 мин. Добавляют диметилсульфоксид (20 мл) для того, чтобы разрушить избыток тСРВА, перед тем как раствор ДХМ промыть водным NаНСО₃, отделить, высушить и сконцентрировать ίη уасио. Это дает указанное в подзаголовке соединение с выходом 76%.

(3) трет-Бутил 7-{3-[(4-цианофенил)сульфонил]пропил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-3карбоксилат.

Указанное в подзаголовке соединение получают выходом с 64% в соответствии с методикой, описанной выше в подготовительном примере В(3), используя 4-[(3-бромпропил)сульфонил]бензонитрил (со стадии (2), выше) вместо 3-(4-цианоанилино)пропил-4-метилбензолсульфоната.

(4) 4-{[3-(9-Окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил)пропил]сульфонил}бензонитрил.

Указанное в заголовке соединение получают с выходом 84% в соответствии с методикой, описанной выше в подготовительном примере Б(3), используя трет-бутил-7-{3-[(4-цианофенил)сульфонил] пропил}-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоксилат (со стадии (3), выше) вместо трет-бутил-7[(28)-3 -(4-цианофенокси)-2-гидроксипропил]-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]-нонан-3-карбоксилата.

Подготовительный пример К. трет-Бутил (13)-2-(4-цианоафенокси)-1-(9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1] нон-3-илметил)этилкарбамат.

(1) 4-(2-Оксиранилметокси)бензонитрил.

Указанное в подзаголовке соединение получают с выходом 75% в соответствии с методикой, описанной выше в подготовительном примере Б(1), используя эпихлоргидрин вместо (К)-(-)эпихлоргидрина.

(2) 4-[(3-Амино-2-гидроксипропил)окси]бензонитрил.

4- (Оксиранилметокси)бензонитрил (со стадии (1), выше; 100 г; 0,57 моль) добавляют к смеси концентрированного водного гидроксида аммония (500 мл) и изопропанола (300 мл). Полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней. Реакционную смесь фильтруют для удаления нерастворимого побочного продукта и фильтрат концентрируют ίη уасио, получая неочищенный продукт, который кристаллизуют из ацетонитрила с получением 50 г (46 %) указанного в подзаголовке соединения.

(3) трет-Бутил 3-(4-цианофенокси)-2-гидроксипропилкарбамат.

Охлажденный (0°С) раствор 4-[(3-амино-2-гидроксипропил)окси]бензонитрила (со стадии (2), выше; 44,6 г; 0,23 моль) в смеси ТГФ:Н₂О (1,5 л; 1:1) обрабатывают ди-трет-бутилдикарбонатом (53 г; 0,24 моль). Смесь перемешивают при к.т. в течение ночи, после чего добавляют №1С1 и получающийся в результате органический слой отделяют. Водный слой экстрагируют диэтиловым эфиром и объединенные органические экстракты высушивают и концентрируют ίη уасио. Полученное масло (70 г) фильтруют через набивку с диоксидом кремния и затем кристаллизуют из смеси диэтиловый эфир:диизопропиловый эфир, получая 50 г указанного в подзаголовке соединения.

(4) 2-[(трет-Бутоксикарбонил)амино]-1-[(4-цианофенокси)метил]этилметансульфонат.

Метансульфонилхлорид (22,3 г; 0,195 моль) в инертной атмосфере добавляют в течение 1,5 ч к охлажденному (0°С) раствору трет-бутил-3-(4-цианофенокси)-2-гидроксипропилкарбамата (со стадии (3), выше; 51,2 г; 0,177 моль) и 4-(диметиламино)пиридина (1,3 г; 10,6 ммоль) в пиридине (250 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч. при к. т., перед тем как добавить воду и ДХМ. Органический слой отделяют, промывают водой, высушивают (Мд8О₄) и концентрируют ίη уасио, получая 68,1 г (100 %) указанного в подзаголовке соединения.

(5) трет-Бутил 2-[(4-цианофенокси)метил]-1-азиридинкарбоксилат.

Охлажденный (0°С) раствор 2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-1-[(4-цианофенокси)метил]этилметансульфоната (со стадии (4), выше; 30,6 г; 82,6 ммоль) и тетрабутиламмония гидросульфата (3 г; 8,8 ммоль) в ДХМ (100 мл) обрабатывают в инертной атмосфере 50 мас.% водным №1ОН (60 мл). Полученную смесь перемешивают и температуре позволяют медленно подняться до к.т. в течение 4 ч, затем

- 36 005319 смесь экстрагируют диэтиловым эфиром. Органический слой промывают водой и концентрируют ίη уасио, получая остаток, который очищают колоночной хроматографией (элюент - дихлорметан). Кристаллизация из смеси диэтиловый эфир - ди-изопропиловый эфир дает указанное в подзаголовке соединение с количественным выходом.

(6) трет-Бутил (28)-2-Г(4-цианофенокси)метил]-1-азиридинкарбоксилат.

Указанное в подзаголовке соединение получают в соответствии с методиками, описанными выше на стадиях с (1) по (5) для синтеза трет-бутил-2-[(4-цианофенокси)метил]-1-азиридинкарбоксилата, но используя (8)-(+)-эпихлоргидрин вместо эпихлоргидрина, используемого на стадии (1).

(7) 3-Бензил-7-(трет-бутил)-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1] нонан-3,7-дикарбоксилат.

Соль гидрохлорид трет-бутил-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоксилата (с подготовительной стадии А(6), выше; 2,17 г; 8,2 ммоль) растворяют в СНС1₃ (25 мл) и смесь эту охлаждают до 0°С. Добавляют триэтиламин (2,1 г; 20,6 ммоль), затем Ы-(бензилоксикарбонилокси)сукцинимид (2,24 г; 9,0 ммоль) и эту смесь перемешивают при к.т. в течение 24 ч. Реакционную смесь промывают водой (4 х 15 мл), перед тем как органический слой отделяют, высушивают (Мд80₄) и концентрируют ίη уасио. Получают указанное в подзаголовке соединение (4,4 г, содержит некоторое количество ТЭА), которое используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.

(8) Бензил 9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоксилат. Указанное в заголовке соединение получают с выходом 55% в соответствии с методикой, описанной выше в подготовительном примере Б(3), используя 3-бензил-7-(трет-бутил) 9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-3,7-дикарбоксилат (со стадии (7), выше) вместо трет-бутил-7-[(28)-3-(4-цианофенокси)-2-гидроксипропил]-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нонан-3-карбоксилата.

(9) Бензил 7-[(28)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-3-(4-цианофенокси)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1] нонан-3 -карбоксилат.

Указанное в подзаголовке соединение получают с выходом 71% в соответствии с методикой, описанной выше в подготовительном примере Б(2), используя бензил-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан3-карбоксилат (со стадии (8), выше) и трет-бутил-(28)-2-[(4-цианофенокси)метил]-1-азиридинкарбоксилат (со стадии (6), выше) вместо трет-бутил-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоксилата и 4[(28)-оксиранилметокси] бензонитрила, соответственно.

(10) трет-Бутил (18)-2-(4-цианофенокси)-1-(9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-илметил)этилкарбамат.

Раствор бензил-7-[(28)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-3-(4-цианофенокси)пропил]-9-окса-3,7диазабицикло [3.3.1] нонан-3-карбоксилата (со стадии (9), выше; 2,55 г; 4,7 ммоль) в 95 %-ном этаноле (50 мл) гидрируют над 5 %-ным Рб/С (0,8 г) при 30 кПа. Когда количество водорода, рассчитанное для полного протекания реакции, израсходовано, реакцию останавливают. Смесь фильтруют через Се1йе® и фильтрат концентрируют ίη уасио. Полученный остаток очищают хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью СНС1₃:аммиачный метанол (95:5), получая 1,39 г указанного в заголовке соединения (75 %).

Подготовительный пример Л. 4-{[2-Гидрокси-3-(9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил)пропил] окси}бензонитрил.

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом, описанным выше в подготовительном примере Б, используя эпихлоргидрин вместо (К)-(-)-эпихлоргидрина на стадии (1).

Подготовительный пример М.

2. 6-бис-(Гидроксиметил)-4-(фенилсульфонил)морфолин.

(1) М,М-бис-(2-Оксиранилметил)бензолсульфонамид.

Данная реакция является сильно экзотермической, поэтому при ее масштабировании следует соблюдать осторожность. Ацетонитрил (400 мл) и (±)-эпихлоргидрин (100 мл; 118,3 г; 0,78 моль) добавляют к бензолсульфонамиду (50,0 г; 0,32 моль) с последующим добавлением карбоната цезия (228 г; 0,70 моль). Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 15 ч с перемешиванием с помощью механической мешалки. После охлаждения до комнатной температуры добавляют воду (250 мл) и органическую фазу отделяют и концентрируют при пониженном давлении. Остаточное масло хроматографируют на диоксиде кремния (300 г), элюируя дихлорметаном (1 л) и затем смесью дихлорметан: этилацетат (3 л; 19:1), получая указанное в подзаголовке соединение в виде масла (39,4 г; 46%).

Ή ЯМР (400 МГц, СИС1₃): δ 2.55-2.65 (2Н, т); 2.79 (2Н, ΐ, I 4.4); 3.10-3.22 (4Н, т); 3.58-3.73 (2Н, т); 7.50-7.56 (2Н, т); 7.58-7.63 (1Н, т); 7.83-7.87 (2Н, т).

(2) 2,6-бис-(Гидроксиметил)-4-(фенилсульфонил)морфолин.

Тетрагидрофуран (40 мл) добавляют к Ы,М-бис(2-оксиранилметил)бензолсульфонамиду (со стадии (1), альтернативной А, выше; 10 г; 37,1 ммоль) с последующим добавлением разбавленной серной кислоты (10 мл 1М) и смесь перемешивают в течение 6 дней (реакция завершается в течение 1 дня). Добавляют твердый хлорид натрия (3 г) и этилацетат (40 мл) и смесь перемешивают в течение 1 ч. Органическую фазу отделяют и промывают водным хлоридом аммония (10 мл, 10%). Органическую фазу концентрируют при пониженном давлении, перед тем как добавляют толуол (50 мл). Смесь снова концентрируют,

- 37 005319 получая в остатке указанное в заголовке соединение в виде неочищенного масла (10,65 г). Этот материал применяют непосредственно в последующих реакциях без какой-либо дальнейшей очистки.

Подготовительная стадия Н. цис-2,6-бис-(Гидроксиметил)-4-(фенилсульфонил)морфолин.

(1) Хирально обогащенный ^№бис(2-оксиранилметил)бензолсульфонамид.

Данная реакция является сильно экзотермической, поэтому при ее масштабировании следует соблюдать осторожность. Ацетонитрил (100 мл) и (К)-(-)-эпихлоргидрин (47 мл; 55,6 г; 0,60 моль) добавляют к бензолсульфонамиду (20,0 г; 0,127 моль) с последующим добавлением карбоната цезия (83 г; 0,255 моль). Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 6 ч с перемешиванием механической мешалкой и затем перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Добавляют воду (100 мл), органическую фазу отделяют и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаточное масло хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя дихлорметаном, а затем смесью дихлорметан: этилацетат (19:1), с получением указанного в подзаголовке соединения в виде масла (14,8 г; 43 %).

(2) цис-2,6-бис-(Гидроксиметил)-4-(фенилсульфонил)морфолин.

Тетрагидрофуран (60 мл) добавляют к хирально обогащенному ^№бис(2-оксиранилметил)бензолсульфонамиду (со стадии (1), выше; 14,8 г; 55 ммоль) с последующим добавлением разбавленной серной кислоты (15 мл, 1М) и смесь перемешивают в течение 3 дней. Добавляют твердый хлорид натрия (11 г) и смесь перемешивают в течение 1 ч. Органическую фазу отделяют и концентрируют при пониженном давлении, получая неочищенный продукт (22,4 г). Этот материал очищают колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметан : этанол (19:1), получая указанное в заголовке соединение (4 г; 25%) и неочищенную фракцию, которая представляет собой смесь цис- и транс-изомеров в соотношении 2:1 (8 г; 75%).

Кроме того, цис-изомер, в конечном счете, образуется как главный продукт, если на стадии (1) вместо (К)-(-)-эпихлоргидрина используют (8)-(+)-эпихлоргидрин.

Подготовительный пример О. 3,3-Диметил-1-(9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил)-2-бутанон.

(1) ^№бис-(2-Оксиранилметил)бензолсульфонамид.

Следующая методика является альтернативной той, что описана выше в подготовительном примере М(1).

К бензолсульфонамиду (250 г; 1 экв.) добавляют воду (2,5 л; 10 объемов) и затем эпихлоргидрин (500 мл; 4 экв.). Реагенты нагревают до 40°С. Водный гидроксид натрия (130 г в 275 мл воды) добавляют таким образом, чтобы температура реакционной смеси оставалась между 40 и 43 °С. Это занимает приблизительно 2 ч. (Скорость добавления гидроксида натрия должна быть в начале добавления меньше, чем в конце, для того чтобы температура оставалась в указанном температурном интервале). По завершении добавления гидроксида натрия реакционную смесь перемешивают при 40°С в течение 2 ч, затем при температуре окружающей среды в течение ночи. Избыток эпихлоргидрина удаляют как азеотропную смесь с водой путем вакуумной перегонки (приблизительно при 4 кПа (40 мбар) и внутренней температуре 30°С) до тех пор, пока не отгонится весь эпихлоргидрин. Добавляют дихлорметан (1 л) и смесь быстро перемешивают в течение 15 мин. Фазам дают разделиться (это занимает 10 мин, хотя полностью прозрачные фазы получаются после стояния в течение ночи). Фазы разделяют и дихлорметановый раствор используют ниже на следующей стадии.

¹Н ЯМР (400 МГц, СИС1₃): δ 2.55-2.65 (2Н, т); 2.79 (2Н, !, 1 4.4); 3.10-3.22 (4Н, т); 3.58-3.73 (2Н, т); 7.50-7.56 (2Н, т); 7.58-7.63 (1Н, т); 7.83-7.87 (2Н, т).

(2) 5-Бензил-3,7-дигидрокси-1-фенилсульфонил-1,5 -диазациклооктан.

ΙΜ8 (2,5 л; 10 объемов) добавляют к дихлорметановому раствору со стадии (1), выше. Раствор перегоняют до тех пор, пока внутренняя температура не поднимется до 70°С. Собирают приблизительно 1250 мл растворителя. Добавляют дополнительное количество ΙΜ8 (2,5 л; 10 объемов) с последующим добавлением бензиламина (120 мл; 0,7 экв.) в виде одной порции (не наблюдается никакого выделения тепла) и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч (никаких изменений в 2часовом образце). Добавляют дополнительное количество бензиламина (15 мл) и раствор нагревают в течение следующих 2 ч. ΙΜ8 отгоняют (приблизительно 3,25 л) и добавляют толуол (2,5 л). Отгоняют дополнительное количество растворителя (приблизительно 2,4 л) и затем добавляют еще толуола (1 л). Температура головного погона составляет теперь 110°С. Следующие 250 мл растворителя собирают при 110°С. Теоретически в результате этого остается продукт приблизительно в 2,4 л толуола при 110°С. Этот раствор используют на следующей стадии.

¹Н ЯМР (400 МГц, СИС1₃): δ 7.83-7.80 (4Н, т, АгН); 7.63-7.51 (6Н, т, АгН); 7.30-7.21 (10Н, АгН); 3.89-3.80 (4Н, т, СН(а) + СН(Ь)); 3.73 (2Н, 8, СН₂Рй(а)); 3.70 (2Н, 8, СН₂Рй(Ь)); 3.59 (2Н, 44, С1111\8О;Аг(;1П 3.54 (2Н, 44, СНН\8О_;Аг(Ь)). 3.40 (2Н, 44, СНН\8О_;Аг(Ь)). 3.23 (2Н, 44, СННХ8О₂Аг(а)). 3.09-2.97(4Н, т, СНН^п(а) + СНН^п(Ь)), 2.83 (2Н, 44, СННБ1Вп(Ь)), 2.71 (2Н, 44, СННМВп(а)).

(Полученные данные соответствуют очищенному материалу, содержащему смесь транс- (а) и цисдиола (Ь) в соотношении 1:1).

(3) 3-Бензил-7-(фенилсульфонил)-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1] нонан.

- 38 005319

Следующее получение является альтернативным тому, что описано выше в подготовительном примере А(2).

Толуольный раствор с предыдущей стадии (2), выше, охлаждают до 50°С. Добавляют безводную метансульфоновую кислоту (0,2 л). Это вызывает повышение температуры от 50 до 64°С. Через 10 мин добавляют метансульфоновую кислоту (1 л) и реакционную смесь нагревают до 110°С в течение 5 ч. Далее, из реакционной смеси отгоняют толуол; собирают 1,23 л. (Обратите внимание на то, что внутренняя температура не должна превышать 110°С на любой стадии, иначе уменьшится выход). Затем реакционную смесь охлаждают до 50°С и применяют вакуум для удаления остатка толуола. Нагревание до 110°С и 65 кПа (650 мбар) позволяют удалить еще 0,53 л. (Если толуол может быть удален при более низкой температуре и давлении, то это является более выгодным). Затем реакционную смесь оставляют охлаждаться до 30°С и добавляют деионизованную воду (250 мл). Это приводит к повышению температуры от 30 до 45°С. В течение, в целом, 30 мин добавляют дополнительное количество воды (2,15 л) так, что температура не превышает 54°С. Раствор охлаждают до 30°С и затем добавляют дихлорметан (2 л). С применением внешнего охлаждения и быстрого перемешивания реакционную смесь подщелачивают, добавляя водный гидроксид натрия (10 М; 2 л) со скоростью, при которой внутренняя температура поддерживается ниже 38°С. Это занимает 80 мин. Перемешивание останавливают и фазы разделяют за 3 мин. Производят разделение слоев. К дихлорметановому раствору добавляют ΣΜ8 (2 л) и начинают перегонку. Собирают растворитель (2,44 л) до тех пор, пока температура головного погона не достигнет 70°С. Теоретически, в результате этого остается продукт приблизительно в 1,56 л !М8. Далее раствор оставляют на ночь охлаждаться до температуры окружающей среды с медленным перемешиванием. Твердый продукт, выпавший в осадок, отфильтровывают и промывают !М8 (0,5 л), получая желтоватокоричневый продукт, который после высушивания при 50°С в вакууме дает 50,8 г (8,9 % за 3 стадии).

20,0 г этого продукта растворяют в ацетонитриле (100 мл) при температуре дефлегмации с получением светло-желтого раствора. После охлаждения до температуры окружающей среды образовавшиеся кристаллы собирают фильтрованием и промывают ацетонитрилом (100 мл). Продукт высушивают ίη уасио при 40°С в течение 1 ч, получая 17,5 г (87%) указанного в подзаголовке соединения.

¹Н ЯМР (400 МГц, СЭС1₃): δ 7.18-7.23 (10Н, т); 3.86-3.84 (2Н, т); 3.67 (2Н, б); 3.46 (2Н, 8); 2.91 (2Н, б); 2.85 (2Н, бб); 2.56 (2Н, бб).

(4) 3-Бензил-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан х 2 НС1.

Это получение является альтернативным тому, что описано выше в подготовительном примере А(3).

Концентрированную бромистоводородную кислоту (1,2 л; 3 отн. объема) добавляют к твердому 3бензил-7-(фенилсульфонил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонану (400 г; см. стадию (3), выше) и эту смесь нагревают до температуры дефлегмации в атмосфере азота. Твердый материал растворяют в кислоте при 95°С. После нагревания реакционной смеси в течение 8 ч анализ с помощью ВЭЖХ показывает, что реакция завершилась. Содержимое охлаждают до комнатной температуры. Добавляют толуол (1,2 л; 3 отн. объема) и смесь энергично перемешивают в течение 15 мин. Перемешивание останавливают и фазы разделяют. Толуольную фазу отбирают вместе с небольшим количеством пограничного материала. Кислотную фазу возвращают в исходный реакционный сосуд и добавляют гидроксид натрия (10М; 1,4 л;

3,5 отн. объема) в виде одной порции. Внутренняя температура повышается с 30°С до 80°С. Значение рН контролируют, чтобы обеспечить его >14. Добавляют толуол (1,6 л; 4 отн. объема), и температура падает с 80 до 60°С. После энергичного перемешивания в течение 30 мин фазы разделяют. Водный слой отбирают вместе с небольшим количеством пограничного материала. Толуольную фазу возвращают в исходный реакционный сосуд и добавляют 2-пропанол (4 л; 10 отн. объемов). Температуру устанавливают в интервале между 40 и 45°С. В течение 45 мин добавляют концентрированную соляную кислоту (200 мл) так, чтобы температура оставалась между 40 и 45°С. Образуется белый осадок. Смесь перемешивают в течение 30 мин и затем охлаждают до 7°С. Продукт собирают фильтрованием, промывают 2-пропанолом (0,8 л; 2 отн. объема), высушивают путем отсасывания и затем высушивают в вакуумном сушильном шкафу при 40°С. Выход = 297 г (91%).

¹Н ЯМР (СЭзОЭ + 4 капли Э₂О): δ 2.70 (Ьг б, 2Н); 3.09 (б, 2Н); 3.47 (Ьг 8, 4Н); 3.60 (8, 2Н); 4.12 (Ьг8, 2Н); 7.30-7.45 (т, 5Н).

ЛИ М8: т/ζ = 219 [С₁₃Н_1!8Ы₂О+ Н]⁺.

(5) 3,3-Диметил-1-[9-окса-7-(фенилметил)-3,7-диазабицикло [3.3.1]нон-3-ил]-2-бутанон.

К бикарбонату натрия (114,2 г; 4 экв.) добавляют воду (500 мл; 5 объемов) и затем 1-хлорпинаколин (45,8 мл; 1 экв.). Медленно (20 мин), так чтобы контролировать выделение углекислого газа, добавляют раствор 3-бензил-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан х 2 НС1 (100,0 г; см. стадию (4), выше) в воде (300 мл; 3 объема). Реакционную смесь нагревают при температуре от 65 до 70°С в течение 4 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды добавляют дихлорметан (400 мл; 4 объема) и после перемешивания в течение 15 мин производят разделение фаз. Водную фазу промывают дихлорметаном (400 мл; 4 объема) и органические экстракты объединяют. Раствор перегоняют и собирают растворитель (550 мл). Добавляют этанол (1 л) и продолжают перегонку. Собирают дополнительное количество растворителя

- 39 005319 (600 мл). Добавляют этанол (1 л) и продолжают перегонку. Собирают дополнительное количество растворителя (500 мл) (температура головного погона составляет теперь 77°С). Этот раствор (теоретически содержащий 1150 мл этанола) используют непосредственно на следующей стадии.

¹Н ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 1.21 (9Н, к); 2.01-2.59 (2Н, т); 2.61-2.65 (2Н, т); 2.87-2.98 (4Н, т); 3.30 (2Н, а); 3.52 (2Н, к); 3.87 (2Н, Ьг к); 7.26 (2Н, б, 1 7.6); 7.33 (1Н, бб, 1 7.6, 7.6); 7.47 (2Н, б 1 7.6).

(6) 3,3-Диметил-1 -(9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1] нон-3-ил)-2-бутанон.

К этанольному раствору с предыдущей стадии (5), выше, добавляют палладий на углероде (44 г; 0,4 масс. экв. 61 %-ного влажного катализатора, Ιοίιηκοη МайНеу Туре 440Ь). Смесь гидрируют при давлении 400 кПа (4 бар). Реакцию считают завершенной через 5 ч. Катализатор удаляют фильтрованием и промывают этанолом (200 мл). Объединенные этанольные фильтраты используют в примере 3 ниже. Анализ раствора дает 61,8 г указанного в заголовке продукта в этаноле (теоретически в 1,35 л; по измерениям -

1,65 л). Часть продукта выделяют и очищают. Анализ проводят на очищенном продукте.

¹Н ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ 1.17 (9Н, к); 2.69 (2Н, 61, 1 11.4, 2.4); 2.93 (2Н, б, 1 10.8); 3.02 (2Н, б, 1 13.8); 3.26 (2Н, к); 3.32 (2Н, б1, 1 14.1); 3.61 (2Н, Ьгк).

Подготовительный пример П. 2-(4-Ацетил-1-пиперазинил)этил-1Н-имидазол-1-карбоксилат.

(1) 1-[4-(2-Гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-1-этанон.

Раствор 2-(1-пиперазинил)-1-этанола (6,5 г; 0,05 моль) в ДХМ (5 мл) обрабатывают уксусным ангидридом (5,1 г; 0,05 моль), добавляя его по каплям. В процессе добавления температура реакционной смеси повышается от 22 до 60°С. Реакционную смесь упаривают несколько раз с толуолом, получая 5,6 г (65 %) указанного в подзаголовке соединения.

(2) 2-(4-Ацетил-1-пиперазинил)этил-1Н-имидазол-1-карбоксилат.

Раствор 1,1'-карбонилдиимидазола (5 г; 31 ммоль) в ДХМ (200 мл) обрабатывают раствором 1-[4-(2гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-1-этанона (со стадии (1), выше; 5 г; 29 ммоль) в ДХМ (50 мл). Реакционную смесь перемешивают при к. т. в течение ночи, перед тем как добавляют воду. Слои разделяют и органический слой промывают водой, высушивают и концентрируют ίη уасио, получая 7,4 г (96 %) указанного в заголовке соединения.

Подготовительный пример Р. 1-[4-(3-Бромпропил)-1-пиперазинил]-1-этанон.

Смесь 1-(1-пиперазинил)-1-этанона (6,7 г; 0,052 моль), дибромпропана (330 мл; в избытке) и К₂СО₃(10,2 г; 0,079 моль) перемешивают при к.т. в течение 4 ч. Смесь промывают водой (4 х 100 мл) и органическую фазу (разбавленную ДХМ) подкисляют водной бромисто-водородной кислотой (7 мл 62 %-ной НВг, растворенной в 150 мл воды). Органический слой отделяют и промывают водой (2 х 50 мл). Объединенные водные слои экстрагируют диэтиловым эфиром, нейтрализуют (до рН 7) 13 мл 10М №1ОН и затем экстрагируют ДХМ. Объединенные органические слои высушивают и концентрируют ίη уасио, получая 4,1 г (32 %) указанного в заголовке соединения.

Подготовительный пример С. 3-(Этилсульфонил)пропил 4-метилбензолсульфонат.

(1) 3-(Этилсульфонил)-1-пропанол.

Раствор 3-(этилтио)-1-пропанола (13 г; 0,11 моль) в уксусной кислоте (40 мл) обрабатывают Н₂О₂(30% в воде; 12,2 г; 0,11 моль), добавляя ее по каплям. Смесь перемешивают в течение 2 ч при к.т., перед тем как концентрировать ее ίη уасио. Аналих ЯМР показал, что полученный остаток состоит из 40% желаемого продукта и 60% соответствующего О-ацетата. Ацетат гидролизуют путем разбавления реакционной смеси 200 мл метанола и добавления 3 г №1ОН (растворенного в небольшом количестве воды). Эту смесь перемешивают в течение ночи при к.т., затем концентрируют ίη уасио. Полученный неочищенный продукт растворяют в ДХМ, нерастворимый материал отфильтровывают. ДХМ удаляют упариванием, получая 13,4 г (88 %) указанного в подзаголовке соединения.

(2) 3-(Этилсульфонил)пропил 4-метилбензолсульфонат.

Смесь 3-(этилсульфонил)-1-пропанола (со стадии (1), выше; 13,4 г; 88 ммоль) и п-толуолсульфонилхлорида (16,8 г; 88 ммоль) в ДХМ (150 мл) обрабатывают ТЭА (13,4 г; 132 ммоль), добавляя его по каплям. Полученную смесь перемешивают при к. т. в течение 3 ч перед тем как промыть водным раствором хлорида аммония. Органический слой затем отделяют, высушивают и концентрируют ίη уасио. Продукт кристаллизуют из диэтилового эфира, содержащего небольшое количество ДХМ, получая 17,9 г (66 %) указанного в заголовке соединения.

Подготовительный пример Т. трет-Бутил 2-бромэтилкарбамат.

Бикарбонат натрия (6,15 г; 0,073 моль) и ди-трет-бутилбикарбонат (11,18 г; 0,051 моль) растворяют в смеси Н₂О (50 мл) и дихлорметана (150 мл), затем охлаждают до 0°С. Медленно добавляют твердый 2бромэтиламина гидробромид (10,0 г; 0,049 моль) и реакционную смесь перемешивают в течение ночи при 25°С. Дихлорметановый слой отделяют, промывают Н2О (200 мл) и промывают раствором гидросульфата натрия (150 мл; рН = 3,5). Органический слой высушивают (№₂8О₄) и концентрируют ίη уасио. Неочищенное масло хроматографируют на силикагеле с элюированием дихлорметаном, что позволяет получить 7,87 г (72 %) указанного в подзаголовке соединения в виде прозрачного бесцветного масла.

'Н ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ 4.98 (Ьк, 1Н); 3.45-3.57 (т, 4Н); 1.47 (к, 9Н).

ЛРБМ8: (М+1-С₅Н₈О₂) 126 т/ζ.

- 40 005319

Подготовительный пример У. 2-(3,5-Диметил-1Н-пиразол-1-ил)этил 4-метилбензолсульфонат.

Охлажденную (0°С) смесь 2-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)-1-этанола (0,48 г; 3,4 ммоль) и триэтиламина (0,47 мл; 3,4 ммоль) в ΜеСN (5 мл) обрабатывают 4-метилбензолсульфонилхлоридом (0,72 г; 3,8 ммоль), после чего смесь держат холодной в холодильнике в течение 2 дней. После этого смесь концентрируют ίη уасио, получая остаток, который очищают хроматографией на силикагеле с элюированием смесью этилацетат: гексан (1:1), получая 0,46 г (46 %) указанного в заголовке соединения.

Подготовительный пример Ф. 4-(2-Бромэтокси)фенил трет-бутиловый эфир.

Раствор КОН (0,224 г; 4 ммоль) в МеОН (3 мл) в течение 30 мин добавляют к подогретой (70°С) смеси 1,2-дибромэтана (3 г; 0,016 моль) и 4-(трет-бутокси)фенола (0,66 г; 0,004 моль). Смесь перемешивают при 70°С в течение 15 ч., перед тем как добавляют воду и СНС1₃. Слои разделяют, органический слой промывают 10%-ным водным №10Н и затем высушивают (Ν₂80₄) и концентрируют ίη уасио, получая 0,32 г (28 %) указанного в подзаголовке соединения.

Подготовительный пример X. 3-Бензил-7-(фенилсульфонил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан через хирально обогащенный 5-бензил-3,7-дигидрокси-1-фенилсульфонил-1,5-диазациклооктан.

Следующая методика является альтернативной той, что описана выше в подготовительном примере Н(1).

К бензолсульфонамиду (10 г; 1 экв.) добавляют воду (100 мл; 10 объемов) и затем (8)эпихлоргидрин (20 мл; 4, экв.). Реагенты нагревают до 40°С. В течение одного часа добавляют водный гидроксид натрия (10М; 13 мл) так, чтобы температура реакционной смеси оставалась между 37°С и 43°С. Далее реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при 40°С и при температуре окружающей среды - в течение ночи. Избыток эпихлоргидрина удаляют как компонент азеотропной смеси с водой путем вакуумной перегонки (приблизительно 3 кПа (30 мбар), внутренняя температура 30°С) до тех пор, пока эпихлоргидрин не перестанет отгоняться. Добавляют дихлорметан (200 мл) и смесь быстро перемешивают в течение 15 мин. Далее, смесь разделяют и дихлорметановый слой концентрируют ίη уасио, получая бесцветное масло, которое используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.

¹Н ЯМР (400 МГц, СЭС1₃): δ 7.51-7.87 (т, 5Н); 3.65-3.54 (4Н, т); 3.24-3.08 (4Н, т); 2.82-2.77 (1Н, т); 2.61-2.55 (1Н, т).

(2) Хирально обогащенный 5-бензил-3,7-дигидрокси-1-фенилсульфонил-1,5-диазациклооктан.

Неочищенный продукт со стадии (1), выше, растворяют в этаноле (200 мл) и обрабатывают при комнатной температуре одной порцией бензиламина (6,9 мл; 1 экв.) (не наблюдается выделения тепла). Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч и затем перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи. Растворитель удаляют ίη уасио, получая вязкое бесцветное масло, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

¹Н ЯМР (400 МГц, СЭС1₃): δ 7.83-7.80 (2Н, т, АгН); 7.63-7.51 (3Н, т, АгН), 7.30-7.21 (5Н, АгН), 3.89-3.80 (2Н, т, СН); 3.73 (2Н, 8, СН₂Рй); 3,59 (2Н, бб, СНН№0₂Лг); 3,23 (2Н, бб, СНН^0₂Лг); 3.092.97 (2Н, т, С1IIΙΝΒ11): 2.71 (2Н, бб, С1IIΙΝΒ11).

Неочищенный продукт со стадии (2), выше, растворяют в нагретом толуоле (150 мл) и обрабатывают безводной метансульфоновой кислотой (50 мл). Толуол (105 мл) удаляют из смеси путем перегонки при пониженном давлении (2,8 кПа (28 мбар)). Оставшуюся смесь затем нагревают до 110°С в течение

6,5 ч. Смесь оставляют охлаждаться до 30°С и оставшийся толуол удаляют перегонкой при пониженном давлении (2,5 кПа (25 мбар)). Смесь охлаждают до 40°С на водяной бане со льдом и затем обрабатывают водой (100 мл), что вызывает повышение внутренней температуры до 70°С. После охлаждения до 20°С добавляют дихлорметан (80 мл). Смесь подщелачивают, добавляя порциями водный раствор гидроксида натрия (10М; 80 мл) таким образом, чтобы внутренняя температура оставалась ниже 30°С. Это занимает 20 мин. Дихлорметановый слой отделяют и упаривают почти до сухости ίη уасио. Добавляют метанол (50 мл) и растворитель вновь удаляют ίη уасио. Полученное твердое вещество суспендируют в МеОН (50 мл) и фильтруют. Отфильтрованный осадок промывают метанолом (20 мл) и полученное твердое вещество высушивают отсасыванием воздуха, получая указанное в заголовке соединение в виде белого кристаллического твердого вещества (3,46 г; 15 % за 3 стадии).

Приведенные далее промежуточные соединения либо имеются в продаже, либо их получают с помощью опубликованных в литературе способов:

этилизоцианат;

1-бутансульфонилхлорид;

1-хлорпинаколин;

3,4-диметоксифенетилметансульфонат;

1- (хлорметил)циклопропан;

2- бром-1 -(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-1-этанон;

5-(2-хлорэтил)-4-метил-1,3-тиазол;

2-хлор-№изопропилацетамид;

- 41 005319

1- бром-2-(2-метоксиэтокси)этан;

4-фторбензилбромид;

2- бром-4'-метоксиацетофенон;

2-хлор-1 -(4-фторфенил)-1-этанон;

2-(бромметил)тетрагидро-2Н-пиран;

1-бром-3,3-диметилбутан;

хлорацетон;

Ν, Ν-диэтилхлорацетамид;

4-хлор-1-(4-фторфенил)-1-бутанон;

4-(бромметил)бензонитрил;

-(бромметил)-2,4-дифторбензол;

4-(дифторметокси)бензилбромид;

1-(2-бромэтил)пиррол;

1- (4-бромфенил)-3 -хлор-1 -пропанон;

2- бром-1,1-дифторэтан;

1- (2-бромэтокси)бензол;

2- (хлорметил)имидазо [1,2-а]пиридин;

4-(2-хлорэтил)-1Н-имидазол;

2-бром-1-[4-(1 -пирролидинил)фенил]-1 -этанон;

2-хлор-1-(4-гидроксифенил)-1-этанон;

2-бром-1-(4-метилфенил)-1-этанон;

2-бром-1-(4-метоксифенил)-1-этанон;

2-бром-1 -(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-1-этанон;

6-(2-хлорацетил)-2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-он;

№(трет-бутил)-№(2-хлорэтил)мочевина;

1-(хлорметил)бензол; и трет-бутил 2-(бромметил)-1-пирролидинкарбоксилат.

Синтез соединений формулы I

Пример 1. 4-{2-[7-(3,3-Диметил-2-оксобутил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]этил}бензонитрил.

(1) трет-Бутил 7-(3,3-диметил-2-оксобутил)-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1] нонан-3-карбоксилат.

Смесь трет-бутил 9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоксилата гидрохлорида (подготовительный пример А; 0,26 г; 1,0 ммоль) и К₂СО₃ (1,45 г; 10,5 ммоль) в ΜеСN (8 мл) обрабатывают 1хлорпинаколином (0,216 г; 1,6 ммоль) и эту смесь перемешивают при 40°С в течение ночи. На следующее утро температуру повышают до 50°С в течение 4 ч, перед тем как из смеси отфильтровать твердый материал и фильтрат сконцентрировать ίη уасио. Неочищенный продукт растворяют в ДХМ и раствор, добавляют к набивке для ионообменной твердофазной экстракции (10 г СВА (карбоновая кислота на подложке из диоксида кремния)). Через 1 ч набивку промывают ДХМ (15 мл), после чего продукт окончательно элюируют смесью дихлорметан:МеОН:ТЭА (90:5:5). Растворители упаривают, получая 0,276 г (85,5%) указанного в подзаголовке соединения.

(2) 3,3-Диметил-1 -(9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1] нон-3-ил)-2-бутанон.

Следующая методика получения является альтернативной той, что описано выше в подготовительном примере 0(5).

Раствор трет-бутил 7-(3,3-диметил-2-оксобутил)-9-окса-3,7-диазабицикло-[3.3.1]нонан-3-карбоксилата (со стадии (1), выше; 0,265 г; 0,812 ммоль) в этилацетате (10 мл) обрабатывают при 0°С этилацетатом, насыщенным газообразным хлороводородом. Смесь перемешивают при 0°С в течение 5 ч и затем упаривают. Добавляют ацетонитрил (15 мл) и К₂СО₃ (1г; 7,2 ммоль) и смесь перемешивают в течение ночи, перед тем как отфильтровать и упарить с получением 0,159 г (86 %) указанного в подзаголовке соединения.

(3) 4-Цианофенетил метансульфонат.

Метансульфонилхлорид (18,6 г; 164 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору 4-(2гидроксиэтил)бензонитрила (20 г; 136 ммоль) и триэтиламина (20,6 г; 204 ммоль) в ДХМ (200 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают при к.т. до тех пор, пока реакция не завершится (по данным ТСХ). Добавляют воду (200 мл) и органический слой отделяют, высушивают и концентрируют, получая указанное в подзаголовке соединение с количественным выходом.

(4) 4-{2-[7-(3,3-Диметил-2-оксобутил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]этил}бензонитрил.

Смесь 3,3-диметил-1-(9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил)-2-бутанона (со стадии (2), выше; 56 мг; 0,25 ммоль), ТЭА (0,35 мл; 2,5 ммоль) и ΜеСN (2 мл) обрабатывают 4-цианофенетилметансульфонатом (смотри стадию (3), выше; 84 мг; 0,37 ммоль). Полученную смесь перемешивают при 50°С в течение 24 ч. Растворители удаляют упариванием, неочищенный продукт растворяют в ДХМ и затем этот раствор добавляют к набивке для ионообменной твердофазной экстракции (2 г СВА (карбоновая кислота на подложке из диоксида кремния)). Через 1 ч набивку промывают ДХМ (15 мл), после чего

- 42 005319 продукт окончательно элюируют смесью ДХМ:МеОН:ТЭА (90:5:5), получая 84 мг (95 %) указанного в заголовке соединения.

М8 (Е8): ш/ζ = 355,9 (М)⁺.

Пример 2. 7-[4-(4-Цианофенил)-4-(3,4-диметоксифенокси)бутил]Х-этил-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1] нонан-3 -карбоксамид.

Раствор этилизоцианата (18,8 мг; 0,25 ммоль) в ΜеСN (2 мл) добавляют вместе с К₂СО₃ (34,5 мг; 0,25 ммоль) к раствору 4-[1-(3,4-диметоксифенокси)-4-(9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]бутил) бензонитрила (подготовительный пример 3; 109,4 мг; 0,25 ммоль) в хлороформе (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивают при к.т. в течение 4 дней, перед тем как добавить к набивке для твердофазной экстракции (81О₂; 0,5 г). Набивку промывают смесью СНС1₃:ΜеСN (2,5 мл; 80:20) и продукт окончательно элюируют смесью СНС1₃:МеОН (3 х 2,5 мл; 95:5), получая указанное в заголовке соединение.

М8 (Е8): т/ζ = 508,3 (М)⁺.

Пример 3. 4-((3-[7-(3,3-Диметил-2-оксобутил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]пропил) амино)бензонитрил.

Вариант А. Смесь 4-{[3-(9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил)пропил]амино}бензонитрила (подготовительный пример В; 5,73 г; 0,02 моль), К₂СО₃ (11,05 г; 0,08 моль) в ΜеСN (300 мл) обрабатывают 1хлорпинаколином (4,44 г; 0,032 моль). Смесь перемешивают при 50°С в течение ночи, перед тем как добавить ДХМ и эту смесь отфильтровать. Отфильтрованный осадок затем промывают смесью ДХМ и МеСХ перед тем как упарить растворитель из фильтрата. Полученный остаток очищают хроматографией на диоксиде кремния с элюированием градиентом смеси этилацетат:метанол:аммиачный метанол (от 95:5:0 до 95:0:5), получая указанное в заголовке соединение (5,8 г; 73,9 %).

Вариант Б. Получение через соль бензолсульфоновой кислоты.

(1) 4-({3-[7-(3,3-Диметил-2-оксобутил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]пропил}амино)бензонитрил, соль бензолсульфоновой кислоты, моногидрат.

Карбонат калия (56,6 г; 1,5 экв.) и 3-(4-цианоанилино)пропил-4-метилбензолсульфонат (см. подготовительный пример В(2), выше; 90,3 г; 1 экв.) добавляют к этанольному раствору 3,3-диметил-1-(9-окса-

3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил)-2-бутанона (см. подготовительный пример О; 61,8 г по результатам анализа в 1,65 л). Реакционную смесь нагревают при 80°С в течение 4 ч. Анализ показывает, что остаются некоторые реагенты (8,3 г), поэтому добавляют дополнительное количество 3-(4цианоанилино)пропил-4-метилбензолсульфоната (12,2 г) и продукты реакции греют при 80°С в течение 4

ч. Растворитель (1,35 л) отгоняют, затем добавляют изопропилацетат (2,5 л). Растворитель (2,51 л) удаляют. Добавляют изопропилацетат (2,5 л). Растворитель (0,725 л) удаляют. Внутренняя температура теперь составляет 88°С. Растворитель (0,825 л) удаляют, оставляя продукт в виде раствора в изопропилацетате (теоретически в 2,04 л). После охлаждения до 34°С добавляют воду (0,5 л). Получают черную суспензию в смеси, возможно из-за наличия Ра. Значение рН водной фазы составляет 11. Добавляют гидроксид натрия (1М; 0,31 л) так, что температура держится ниже 25°С, и смесь интенсивно перемешивают в течение 5 мин. Значение рН водной фазы составляет 12. Фазы разделяют и водную фазу отбрасывают. Добавляют дополнительное количество воды (0,5 л) и фазы разделяют. Водную фазу отбрасывают. Оставшийся эфирный раствор фильтруют для удаления суспендированных частиц и объем фильтрата затем доводят точно до 2 л. Далее, раствор делят на 2 порции по 1 л.

(Для того чтобы избежать получения указанного в подзаголовке продукта с высоким содержанием палладия, можно осуществить следующую обработку: к раствору свободного основания (1 л) добавляют смолу Бе1охап® (12,5 г; 25 мас.%) и эту смесь нагревают с обратным холодильником при энергичном перемешивании в течение 5 ч. Затем раствор охлаждают до комнатной температуры и перемешивают в течение 2 дней. Смолу удаляют фильтрованием).

Для расчета требуемого количества бензолсульфоновой кислоты, необходимого для получения соли бензолсульфоната, проводят анализ.

Раствор бензолсульфоновой кислоты (20,04 г; 1 экв., считая, что кислота является чистым моногидратом) в изопропилацетате (200 мл) в течение 5 мин при энергичном перемешивании добавляют (лучше добавлять медленнее, если возможно) к раствору свободного основания (1 л), и образуется осадок бледно-желтого цвета. Температура поднимается с 18°С до 22°С. Через 10 мин смесь охлаждают до 10°С и продукт собирают фильтрованием. Продукт промывают изопропилацетатом (250 мл), высушивают отсасыванием на фильтре и затем высушивают в вакууме при 40°С в течение 2 дней, получая 59,0 г (61 %, исходя из 3-бензил-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана х 2 НС1).

(Альтернативно, неочищенную соль бензолсульфонат получают путем добавления 70%-ного (масс/масс.) водного раствора бензолсульфоновой кислоты к этанольному раствору свободного основания).

Неочищенный указанный в подзаголовке продукт выделяют в виде моногидрата.

К неочищенному указанному в подзаголовке соединению (50,0 г) добавляют этанол (500 мл) и воду (250 мл). Раствор нагревают до 75°С. Весь материал растворяется при 55°С. Раствор держат при 75°С в течение 5 мин, затем охлаждают до 5°С за 1 ч. Выпадение осадка начинается при 18°С. Холодный раствор фильтруют и фильтрат промывают смесью этанол:вода (2:1; 150 мл), высушивают отсасыванием на

- 43 005319 фильтре и затем высушивают ίη νасио при 40°С, получая чистый, указанный в подзаголовке продукт (41,2 г; 82%).

(Эта перекристаллизация может быть проведена с большими объемами растворителя, если это необходимо в соответствие с реакционными сосудами, например:

Е!ОН. вода (2:1), 45 объемов (дает 62 %-ный выход);

Е!ОН:вода (6:1), 35 объемов (дает 70 %-ный выход)).

Указанный в подзаголовке продукт выделяют в виде моногидрата с последующей перекристаллизацией (как определено с помощью дифракции рентгеновских лучей на монокристалле).

(2) 4-({3-[7-(3,3-Диметил-2-оксобутил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]пропил}амино)бензонитрил.

Неочищенную соль бензолсульфонат (50,0 г; 1 экв.; со стадии (1), выше) добавляют к водному гидроксиду натрия (1М; 500 мл), промывая дихлорметаном (1,0 л; 20 объемов). Объединенную смесь перемешивают в течение 15 мин. Затем разделяют слои и небольшое количество пограничного материала оставляют с верхним водным слоем. К дихлорметановому раствору добавляют этанол (500 мл; 10 объемов) и далее растворитель удаляют путем перегонки (1,25 л). Температура головного погона при перегонке составляет теперь 78°С. Раствор оставляют охлаждаться до температуры ниже температуры дефлегмации и добавляют этанол (250 мл; 5 объемов). Растворитель (250 мл) удаляют. Этот теплый раствор разбавляют этанолом до 890 мл; 17,8 объема (25 объемов предполагают 100%-ное превращение в свободное основание). После нагревания до температуры дефлегмации раствор медленно охлаждают. При 5°С добавляют затравку указанного в заголовке соединения. Начинается кристаллизация, и смесь перемешивают при 5°С в течение 30 мин. Продукт собирают фильтрованием и промывают этанолом (2 х 50 мл; 2 х 1 объем). Далее продукт высушивают в вакуумном сушильном шкафу при 40°С в течение 60 ч, получая порошок беловатого цвета (26,3 г; 74%).

Ή ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 7.86-7.82 (2Н, т); 7.39-7.32 (3Н, т); 7.30-7.26 (2Н, т); 6.47 (2Н, т); 4.11-4.07 (4Н, т); 3.70 (2Н, 8); 3.36-3.33 (4Н, т); 3.26 (2Н, !), 3.12 (2Н, б), 2.90 (2Н, б), 2.28-2.21 (2Н, т), 1.06 (9Н, 8).

¹³С ЯМР (СБС1₃): δ 24.07, 26.38, 41.52, 43.52, 56.17, 56.47, 63.17, 68.46, 96.61, 111.64, 121.03, 133.43. М8 (Е8): т/ζ = 385.1 (М + Н)⁺.

Пример 4. 4-{3-[7-(4-Фторбензил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]-2-гидроксипропокси} бензонитрил.

Раствор 4-фторбензилбромида (14,17 мг; 0,075 ммоль) в ДХМ (0,5 мл) добавляют вместе с ТЭА (20 мг; 0,2 ммоль) к раствору 4-{[2-гидрокси-3-(9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил)пропил]окси}бензонитрила (подготовительный пример Л; 15,2 мг; 0,05 ммоль) в МеСN (0,5 мл). Смесь перемешивают при 50°С в течение 4 дней, перед тем как концентрировать ίη νасио. Полученный остаток растворяют в СНС1₃и добавляют к набивке для твердофазной экстракции (СВА; 0,4 г). Набивку промывают СНС1₃ (4 х 0,3 мл) и продукт окончательно элюируют смесью СНС1₃:МеОН:ТЭА (5 х 0,3 мл; 8:1:1), получая указанное в заголовке соединение.

М8 (Е8): т/ζ = 412,5 (М + Н)⁺.

Пример 5. 4-(2-{7-[2-(4-Метоксифенил)-2-оксоэтил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этокси)бензонитрил.

Смесь 4-[2-(9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил)этокси]бензонитрила (подготовительный пример Г; 68,3 мг; 0,25 ммоль), 2-бром-4'-метоксиацетофенона (68,7 мг; 0,3 ммоль) и ТЭА (37,94 мг; 0,37 ммоль) в ДМФ (2,5 мл) перемешивают при к.т. в течение 2 дней и затем (поскольку было установлено, что реакция не прошла полностью) при 50°С в течение 24 ч. Растворитель упаривают и остаток растворяют в смеси МеСN (2,5 мл) и Н₂О (0,13 мл). Добавляют карбонат калия (100 мг; 0,72 ммоль) и смесь перемешивают в течение ночи при к.т. Далее, смесь фильтруют и фильтрат концентрируют ίη νасио. Полученный неочищенный продукт растворяют в ДХМ (2 мл), этот раствор добавляют к набивке для ионообменной твердофазной экстракции (СВА; 2 г). Через 80 мин продукт элюируют смесью ДXМ:МеСN (4:1), а затем - смесью ДХМ:МеОН:ТЭА (8:1:1), получая неочищенный материал. Этот материал очищают на набивке с силикагелем с элюированием СНС1₃ (2 мл), смесью СНС1₃:СН₃С№ (3 х 2,5 мл; 4:1), а затем смесью СНС1₃:МеОН (10:1), получая 71,5 мг (67,9 %) указанного в заголовке соединения.

М8 (Е8): т/ζ = 422,4 (М + Н)⁺.

¹³С ЯМР (СОС1₃): δ 55.47, 55.89, 56.27, 57.17, 66.57, 66.81, 67.41, 102.99, 113.57, 115.73, 119.29, 131.56, 134.32, 162.09, 163.21, 196.25.

Пример 6. 4-[((28)-2-Амино-3-{7-[2-(1Н-пиррол-1-ил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3ил}пропил)окси]бензонитрил.

Смесь трет-бутил (18)-2-(4-цианофенокси)-1-(9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-илметил)этилкарбамата (подготовительный пример К; 100,62 мг; 0,25 ммоль), 1-(2-бромэтил)пиррола (52,21 мг; 0,30 ммоль) и ТЭА (37,9 мг; 0,375 ммоль) в ДМФ (2,5 мл) перемешивают при к.т. в течение 2 дней и затем при 50°С в течение 1 дня. Растворитель упаривают и полученный остаток растворяют в этилацетате (0,5 мл). Добавляют этилацетат, насыщенный газообразным хлороводородом (2 мл) и реакционную смесь

- 44 005319 перемешивают в течение 1,5 ч при к.т. Растворитель упаривают и полученный остаток растворяют в смеси МеСN (2,5 мл) и Н₂О (0,13 мл). Добавляют карбонат калия (100 мг; 0,72 ммоль) и смесь перемешивают в течение ночи при к.т. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют ш уасио. Полученный неочищенный продукт растворяют в ДХМ (2 мл) и этот раствор добавляют к набивке для ионообменной твердофазной экстракции (СВА; 2 г). Через 80 мин продукт элюируют смесью ДXМ:МеСN (4x2 мл; 4:1), затем смесью ДХМ:МеОН:ТЭА (8:1:1), получая 89,7 мг (90,7 %) указанного в заголовке соединения.

М8 (Е8): т/ζ = 396,0 (М)⁺.

Пример 7. трет-Бутил 2-{7-[3-(4-цианоанилино)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3ил)этилкарбамат.

К раствору трет-бутил 2-бромэтилкарбамата (4,21 г; 0,019 моль; см. подготовительный пример Т выше) в ДМФ (65 мл) добавляют 4-{[3-(9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил)пропил]амино} бензонитрил (см. подготовительный пример В, выше; 4,48 г; 0,016 моль) и триэтиламин (3,27 мл; 0,024 моль). Смесь перемешивают в течение ночи при 35°С и затем концентрируют ш уасио. Остаток растворяют в дихлорметане (80 мл) и промывают насыщенным хлоридом натрия. Водный слой экстрагируют дихлорметаном (1 х 150 мл). Объединенные органические экстракты высушивают Ща₂8О₄) и концентрируют ш уасио. Неочищенное масло красно-коричневого цвета хроматографируют (х2) на силикагеле с элюированием смесью хлороформ:метанол:конц. ЯН₄ОН (9:1:0,02) с получением 3,75 г (56 %) указанного в заголовке соединения.

¹Н ЯМР (300 МГц; СП₃ОП): δ 7.37-7.40 (б, 1 = 8.8 Гц, 2Н); 6.64-6.67 (б, 1 = 8.8 Гц, 2Н); 3.94 (Ьк, 2Н); 3.21-3.31 (т, 4Н); 3.01 (Ьк, 4Н); 2.47-2.59 (т, 8Н); 1.90 (Ьк, 2Н), 1.39 (к,9Н).

¹³С ЯМР (75 МГц; СП₃ОП): δ, 158.5, 134.7, 121.9, 113.2, 97.7, 80.3, 69.2, 58.8, 58.1, 57.5, 57.3, 41.9, 38.3, 28.9, 26.2.

АРБМ8: (М+1) = 430 т/ζ.

Пример 8. трет-Бутил 2-{7-[4-(4-цианофенил)бутил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этилкарбамат.

Триэтиламин (2,2 мл; 0,016 моль) и трет-бутил-2-бромэтилкарбамат (см. подготовительный пример Т выше; 2,83 г; 0,013 моль) добавляют к раствору 4-[4-(9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3ил)бутил] бензонитрила (см. подготовительный пример Ж выше; 3,0 г; 0,011 моль) в ДМФ (50 мл). Смесь перемешивают в течение 24 ч при 54°С, охлаждают до 25°С и концентрируют ш уасио. Остаток растворяют в хлороформе и промывают насыщенным хлоридом натрия. Водный слой отделяют и экстрагируют хлороформом (2 х 150 мл). Объединенные органические слои высушивают (№ь8О₄) и концентрируют ш уасио. Полученный материал хроматографируют на силикагеле с элюированием сначала смесью хлороформ:ацетонитрил:конц. гидроксид аммония (9:1:0,02) до тех пор, пока не извлекутся примеси большими значениями Я_£. Затем элюент меняют на смесь хлороформ:метанол:конц. гидроксид аммония (9:1:0,02). Это дает 2,76 г (61 %) указанного в заголовке соединения.

'Н ЯМР (300 МГц; СП₃ОП): δ 7.62-7.64 (б, 1 = 8.1 Гц, 2Н); 7.38-7.40 (б, 1= 8.1 Гц, 2Н); 3.84 (к, 2Н); 3.14-3.18 (1, 1 = 6.0 Гц, 2Н); 2.83-2.93 (т, 4Н); 2.72-2.77 (1, 1 = 6.9 Гц, 2Н); 2.30-2.50 (т, 8Н); 1.64-1.68 (т, 4Н), 1.43 (к, 9Н).

¹³С ЯМР (75 МГц; СП₃ОП): δ 158.4, 149.6, 133.4, 130.7, 120.1, 110.7, 79.9, 69.8, 61.1, 58.7, 57.7, 57.1, 38.0, 36.9, 30.2, 29.0, 26.7.

Пример 9. трет-Бутил 2-{7-[(28)-3-(4-цианофенокси)-2-гидроксипропил]-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1] нон-3-ил }этилкарбамат.

Триэтиламин (8,56 мл; 0,061 моль) и трет-бутил-2-бромэтилкарбамат (см. подготовительный пример Т, выше; 11,0 г; 0,049 моль) добавляют к раствору 4-{ [(28)-2-гидрокси-3-(9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил)пропил]окси}бензонитрила (смотри подготовительный пример Б выше; 12,41 г; 0,038 моль) в ДМФ (100 мл). Смесь перемешивают в течение 20 ч. при 40°С, затем концентрируют ш уасио. Остаток растворяют в хлороформе (100 мл) и промывают насыщенным хлоридом натрия. Водный слой отделяют и экстрагируют хлороформом (2 х 150 мл). Объединенные органические слои высушивают (№ь8О₄) и концентрируют ш уасио. Неочищенное масло коричневого цвета хроматографируют (х2) на силикагеле с элюированием сначала смесью хлороформ:метанол (9:1), затем смесью хлороформ:метанол:конц. гидроксид аммония (9:1:0,05) с получением 4,13 г (24%) указанного в заголовке соединения.

Ή ЯМР (300 МГц; СП₃ОП): δ 7.62-7.69 (б, 1 = 8.0 Гц, 2Н); 7.09-7.14 (б, 1 = 8.0 Гц, 2Н); 4.00-4.17 (т, 3Н); 3.87 (к, 2Н); 3.18-3.24 (т, 2Н); 2.88-3.03 (т, 4Н); 2.65-2.70 (т, 2Н); 2.47-2.55 (т, 4Н); 2.31-2.39 (т, 2Н), 1.41 (к, 9Н).

¹³С ЯМР (75 МГц; СП₃ОП): δ 163.9, 158.3, 135.3, 120.2, 116.7, 104.9, 80.0, 72.1, 70.1, 69.9, 67.0, 60.6, 60.2, 58.4, 57.8, 55.7, 38.31, 28.99.

АРБМ8: (М+1) = 447 т/ζ.

Пример 10. 4-(2-(7-[4-(4-Пиридинил)бутил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этокси)бензонитрил.

(1) 4-(4-Хлорбутил)пиридин.

- 45 005319

4-Метилпиридин (8,4 г; 90 ммоль) и ТГФ (40 мл) смешивают в сухой стеклянной посуде, продувают струей азота и охлаждают до -60°С. По каплям в течение 1,5 ч добавляют н-ВиЫ (1,6М раствор; 61,9 мл; 99 ммоль). Температуре не дают превысить -50°С. Далее, смеси позволяют достичь к.т., добавляют ТГФ (20 мл) и смесь перемешивают при 45°С в течение 2 ч. Добавляют дополнительное количество ТГФ (20 мл). Эту смесь охлаждают до 0°С и добавляют ее по каплям с помощью охлажденной капельной воронки к раствору 3-бром-1-хлорпропана (14,9 г; 94,5 ммоль) в ТГФ (15 мл) при температуре 65°С. Реакционной смеси позволяют медленно в течение ночи достичь температуры 0°С. Добавляют воду (90 мл) и эту смесь перемешивают в течение 10 мин. Органический слой отделяют и высушивают (№₂8О₄), получая указанное в подзаголовке соединение с выходом 97,6%.

(2) 4-(2-{7-[4-(4-Пиридинил)бутил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этокси)бензонитрил.

4-[2-(9-Окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил)этокси]бензонитрил (0,8 г; 2,92 ммоль; см. подготовительный пример Г выше) растворяют в МеСN (30 мл) и смешивают с 4-(4-хлорбутил)пиридином (0,74 г; 4,39 ммоль; со стадии (1), выше) и К₂СО₃ (1,62 г; 11,71 ммоль). Добавляют 1 каплю Вг₂ и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч. Смесь фильтруют и упаривают. Очистка хроматографией на диоксиде кремния с элюированием смесью ДХМ : 4%-ный МеОН (насыщенный аммиаком), дает 0,68 г (57,2 %) указанного в заголовке соединения.

¹³С ЯМР (СБС1₃): δ 25.78, 27.82, 34.92, 56.28, 56.50, 57.63, 58.99, 66.57, 68.11, 103.94, 115.20, 119.07, 123.75, 133.88, 149.57, 151.35, 161.91.

Пример 11. трет-Бутил 2-{7-[4-(4-пиридинил)бутил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил)этилкарбамат.

(1) трет-Бутил 7-[4-(4-пиридинил)бутил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]-нонан-3-карбоксилат.

трет-Бутил 9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-3-карбосилат (1,35 г; 5,9 ммоль; см. подготовительный пример А и подготовительный пример В(3) выше) смешивают с 4-(4-хлорбутил)пиридином (1,35 г; 7,37 ммоль; см. пример 10(1) выше), Вг₂ (0,094 г; 0,59 ммоль) и К₂СО₃ (3,26 г; 23,6 ммоль). Смесь кипятят с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение 3 дней. Реакционную смесь фильтруют, упаривают и очищают хроматографией (ДХМ, 2-5% МеОН), получая 0,97 г (44 %) указанного в подзаголовке соединения.

¹³С ЯМР (СБС1₃): δ 25.83, 27.78, 28.48, 35.09, 45.80, 47.16, 56.57, 57.42, 58.99, 67.47, 67.72, 79.00, 123.88, 149.60, 151.26, 154.49.

(2) 3- [4-(4-Пиридинил)бутил 1-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1] нонан.

трет-Бутил 7-[4-(4-пиридинил)бутил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоксилат (0,9 г; 2,5 ммоль; со стадии (1), выше) растворяют в этилацетате и затем обрабатывают этилацетатом, насыщенным НС1, при 0°С. Смесь перемешивают в течение 1 ч при 0°С и затем при к.т. в течение ночи. Растворитель упаривают. Добавляют СН₃С№ (100 мл) и воду (2 мл) вместе с К₂СО₃ (3,22 г). Смесь перемешивают в течение ночи. Фильтрование и упаривание дает указанное в подзаголовке соединение с выходом 94%.

(3) трет-Бутил 2-(7- [4-(4-пиридинил)бутил]-9-окса-3,7-диазабицикло-[3.3.1] нон-3-ил)этилкарбамат.

3- [4-(4-Пиридинил)бутил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан (0,25 г; 0,96 ммоль; со стадии (2), выше), трет-бутил-2-бромэтилкарбамат (0,26 г; 0,98 ммоль; см. подготовительный пример Т выше) и К₂СО₃ (0,4 г; 2,9 ммоль) смешивают в Ο4^Ν (10 мл) и перемешивают при 50°С в течение ночи. Реакционную смесь фильтруют, упаривают и очищают хроматографией на диоксиде кремния (ДХМ : 6%-ный МеОН (насыщ. Ν4₃)). Дополнительная очистка путем экстракции смесью диэтиловый эфир/КН8О₄, подщелачивания органической фазы и экстракции ДХМ, дает указанное в заголовке соединение с 51%ным выходом.

¹³С ЯМР (СБ₃ОБ): δ 26.65, 28.86, 29.38, 36.02, 38.00, 56.93, 57.58, 58.47, 60.93, 69.85, 79.93, 125.65, 149.85, 154.43, 158.40.

Пример 12. Следующие соединения получают из соответствующих промежуточных соединений (таких как те, что описаны выше) в соответствии с описанными здесь способами или по аналогии с ними, и/или используя стандартные твердо- или жидкофазные методики комбинаторной химии (зарегистрированные масс-спектры соединений приведены в скобках):

4- {3-[7-(3,3-диметил-2-оксобутил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]-2-гидроксипропокси} бензонитрил (т/ζ = 402,5);

4-{3-[7-(3,4-диметоксифенетил)-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нон-3-ил]-2-гидроксипропокси}бензонитрил (т/ζ = 467,2);

4-{2-[7-(3,3-диметил-2-оксобутил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]этокси}бензонитрил (т/ζ = 371,2);

4-({3-[7-(бутилсульфонил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]пропил}амино)бензонитрил (т/ζ = 406,2);

4-({3-[7-(3,4-диметоксифенетил)-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нон-3-ил]пропил}амино)бензонитрил (т/ζ = 450,3);

4-[4-[7-(бутилсульфонил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]-1-(3,4-диметоксифенокси)бутил] бензонитрил (т/ζ = 557,3);

- 46 005319

4-{1-(3,4-диметоксифенокси)-4-[7-(3,3-диметил-2-оксобутил)-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нон-3ил]бутил}бензонитрил (т/ζ = 535,3);

4-[4-[7-(3,4-диметоксифенетил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]-1-(3,4-диметоксифенокси) бутил] бензонитрил (т/ζ = 601,3);

2-(4-ацетил-1 -пиперазинил)этил 7-[3 -(4-цианофенокси)-2-гидроксипропил]-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1] нонан-3-карбоксилат (т/ζ = 501,3);

7-[3-(4-цианофенокси)-2-гидроксипропил]-Ы-этил-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нонан-3карбоксамид (т/ζ = 374,2);

4-{3-[7-(бутилсульфонил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]-2-гидроксипропокси}бензонитрил (т/ζ = 423,4);

2-(4-ацетил-1-пиперазинил)этил 7-[2-(4-цианофенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан3-карбоксилат (т/ζ = 471,2);

7-[2-(4-цианофенокси)этил]-Ы-этил-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоксамид (т/ζ =

344.2);

4-{2-[7-(бутилсульфонил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]этокси}бензонитрил (т/ζ =

393.2);

4-{2-[7-(3,4-диметоксифенетил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]этокси}бензонитрил (т/ζ =

437.2);

2-(4-ацетил-1-пиперазинил)этил 7-[3-(4-цианоанилино)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоксилат (т/ζ = 484,3);

7-[3-(4-цианоанилино)пропил]-Ы-этил-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоксамид (т/ζ =

357.2);

2-(4-ацетил-1 -пиперазинил)этил 7-[4-(4-цианофенил)-4-(3,4-диметоксифенокси)бутил]-9-окса-3,7диазабицикло [3.3.1] нонан-3-карбоксилат (т/ζ = 635,3);

4-{3-[7-(циклопропилметил)-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нон-3-ил]-2-гидроксипропокси}бензонитрил (т/ζ = 358,5);

4-(3-{7-[2-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-2-оксоэтил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3ил}-2-гидроксипропокси)бензонитрил (т/ζ = 480,5);

4-(3-{7-[3-(4-ацетил-1-пиперазинил)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}-2-гидроксипропокси)бензонитрил (т/ζ = 472,5);

2-{7-[3-(4-цианофенокси)-2-гидроксипропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}-Ы-изопропилацетамид (т/ζ = 403,5);

4-(3-{7-[3-(этилсульфонил)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}-2-гидроксипропокси) бензонитрил (т/ζ = 438,5);

4-(2-гидрокси-3-{7-[2-(2-метоксиэтокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропокси) бензонитрил (т/ζ = 406,5);

4-(2-гидрокси-3-{7-[2-(4-метоксифенил)-2-оксоэтил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропокси)бензонитрил (т/ζ = 452,5);

4-({3-[7-(циклопропилметил)-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нон-3-ил]пропил}амино)бензонитрил (т/ζ = 341,5);

4-[(3-{7-[2-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-2-оксоэтил]-9-окса-3,7-диаза-бицикло[3.3.1]нон-3ил}пропил)амино]бензонитрил (т/ζ = 463,5);

4-[(3-{7-[2-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропил)амино] бензонитрил (т/ζ = 412,5);

4-[(3-{7-[3-(4-ацетил-1-пиперазинил)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропил)амино] бензонитрил (т/ζ = 455,6);

2-{7-[3-(4-цианоанилино)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}-Ы-изопропилацетамид (т/ζ = 386,5);

4-[(3-{7-[3-(этилсульфонил)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}-пропил)амино]бензонитрил (т/ζ - 421,5);

4-[(3-{7-[2-(2-метоксиэтокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропил)амино]бензонитрил (т/ζ = 389,5);

4-({3-[7-(4-фторбензил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]пропил}амино)бензонитрил (т/ζ = 395,5);

4-[(3-{7-[2-(4-метоксифенил)-2-оксоэтил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропил)амино] бензонитрил (т/ζ = 435,5);

4-{2-[7-(циклопропилметил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]этокси}бензонитрил (т/ζ = 328,4);

4-(2-{7-[2-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-2-оксоэтил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3ил}этокси)бензонитрил (т/ζ = 450,5);

4-(2-{7-[2-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этокси)бензонитрил (т/ζ = 399,5);

- 47 005319

4-(2-{7-[3-(4-ацетил-1-пиперазинил)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этокси)бензонитрил (т/ζ = 442,5);

2-{7-[2-(4-цианофенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}-Ы-изопропилацетамид (т/ζ = 373,5);

4-(2-{7-[3 -(этилсульфонил)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нон-3-ил}этокси)бензонитрил (т/ζ = 408,5);

4-(2-{7-[2-(2-метоксиэтокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этокси)бензонитрил (т/ζ = 376,5);

4-{2-[7-(4-фторбензил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]этокси}бензонитрил (т/ζ = 382,5);

4-({3-[7-(3,3-диметил-2-оксобутил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]пропил}сульфонил) бензонитрил (т/ζ = 434,5);

4-({3-[7-(циклопропилметил)-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нон-3-ил]пропил}сульфонил)бензонитрил (т/ζ = 390,5);

4-[(3-{7-[2-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-2-оксоэтил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3ил}пропил)сульфонил]бензонитрил (т/ζ = 512,4);

4-[(3-{7-[2-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропил)сульфонил] бензонитрил (т/ζ = 461,4);

4-[(3-{7-[3-(4-ацетил-1-пиперазинил)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропил) сульфонил] бензонитрил (т/ζ = 504,5);

2-(7-{3-[(4-цианофенил)сульфонил]пропил}-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил)-Ы-изопропилацетамид (т/ζ = 435,5);

4-[(3-{7-[3-(этилсульфонил)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нон-3-ил}пропил)сульфонил] бензонитрил (т/ζ = 470,4);

4-[(3-{7-[2-(2-метоксиэтокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропил)сульфонил] бензонитрил (т/ζ = 438,5);

4-({3-[7-(4-фторбензил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]пропил}сульфонил)бензонитрил (т/ζ = 444,4);

4-[(3-{7-[2-(4-метоксифенил)-2-оксоэтил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропил)сульфонил] бензонитрил (т/ζ = 484,4);

4-[(3-{7-[2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропил)амино]бензонитрил (т/ζ = 423,4);

4-(2-{7-[2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этокси)бензонитрил (т/ζ = 410,4);

4-{2-[7-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илметил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]этокси}бензонитрил (т/ζ = 372,4);

4-(3-{7-[2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}-2-гидроксипропокси)бензонитрил (т/ζ = 440,4);

4-{2-гидрокси-3-[7-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илметил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]пропокси}бензонитрил (т/ζ = 402,4);

4-({3-[7-(2-фтор-3,3-диметилбутил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]пропил}амино)бензонитрил (т/ζ = 389,3);

4-({3-[7-(2-гидрокси-3,3-диметилбутил)-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нон-3-ил]пропил}амино) бензонитрил (т/ζ = 387,0);

4-({3-[7-(3,3-диметилбутил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]пропил}амино)бензонитрил (т/ζ = 371,01);

4-({3-[7-(2-оксопропил)-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нон-3-ил]пропил}амино)бензонитрил (т/ζ = 342,92);

4-(2-{7-[3-(4-цианоанилино)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этокси)бензонитрил (т/ζ = 431,9);

4-(2-{7-[2-(4-цианофенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этокси)бензонитрил (т/ζ = 418,9);

4-(2-{7-[2-(4-цианофенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нон-3-ил}этил)бензонитрил (т/ζ = 402,9);

4-{4-[7-(3,3-диметил-2-оксобутил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]бутил}бензонитрил (т/ζ = 383,9);

4-{2-[7-(2-феноксиэтил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]этокси}бензонитрил (т/ζ = 393,9);

2-{7-[2-(4-цианофенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}-МЩ-диэтилацетамид (т/ζ = 387,0);

4-[(3-{7-[4-(4-фторфенил)-4-оксобутил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропил)амино] бензонитрил (т/ζ = 450,9);

4-({7-[3 -(4-цианоанилино)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нон-3-ил}метил)бензонитрил (т/ζ = 401,9);

- 48 005319

4-{2-[7-(2,4-дифторбензил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]этокси}бензонитрил (т/ζ = 400,0);

4-[(3-{7-[4-(дифторметокси)бензил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропил)амино]бензонитрил (т/ζ = 442,9);

4-[(3-{7-[2-(1Н-пиррол-1-ил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропил)амино]бензонитрил (т/ζ = 379,9);

4-[(3-{7-[3-(4-бромфенил)-3-оксопропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропил)амино] бензонитрил (т/ζ = 496,8);

4-{2-[7-(2,2-дифторэтил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]этокси}бензонитрил (т/ζ = 337,8);

4-({3-[7-(2-феноксиэтил)-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нон-3-ил]пропил}амино)бензонитрил (т/ζ = 407,4);

4-(2-{7-[2-(1Н-пиррол-1-ил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этокси)бензонитрил (т/ζ = 367,4);

4-[((28)-2-гидрокси-3-{7-[2-(1Н-пиррол-1-ил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропил)окси] бензонитрил (т/ζ = 397,4);

4-{2-[7-(3,3-диметил-2-оксобутил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]этокси}изофталонитрил (т/ζ = 397,4);

4-(2-{7-[2-(4-метоксифенил)-2-оксоэтил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этокси)изофталонитрил (т/ζ = 447,4);

4-(2-{7-[2-(1Н-пиррол-1-ил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нон-3-ил}этокси)изофталонитрил (т/ζ = 392,4);

трет-бутил 2-{7-[2-(2,4-дицианофенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нон-3-ил}этилкарбамат (т/ζ = 442,4);

4-({(28)-2-амино-3-[7-(3,3-диметил-2-оксобутил)-9-окса-3,7-диазабицикло-[3.3.1]нон-3-ил]пропил} окси)бензонитрил (т/ζ = 401,0);

4-[((28)-2-амино-3-{7-[2-(4-метоксифенил)-2-оксоэтил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил} пропил)окси] бензонитрил (т/ζ = 451,0);

4-{3-[7-(3,3-диметил-2-оксобутил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]пропокси}бензонитрил (т/ζ = 386,4);

4-(3-{7-[2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропокси)бензонитрил (т/ζ = 424,4);

4-(3-{7-[2-(1Н-пиррол-1-ил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропокси)бензонитрил (т/ζ - 381,4);

4-(4-{7-[2-(1Н-пиррол-1-ил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}бутил)бензонитрил (т/ζ = 379,4);

4-{[(28)-3-(7-{2-[4-(трет-бутокси)фенокси]этил}-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил)-2-гидроксипропил]окси}бензонитрил (т/ζ = 496,6);

4-[((28)-3-{7-[2-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}-2гидроксипропил)окси] бензонитрил (т/ζ = 426,5);

4-{3-[7-(имидазо[1,2-а]пиридин-2-илметил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]пропокси}бензонитрил (т/ζ = 418,5);

4-{3-[7-(2-феноксиэтил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]пропокси}бензонитрил (т/ζ =

408,5);

4-(3-{7-[2-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропокси) бензонитрил (т/ζ = 410,5);

4-({3-[7-(имидазо[1,2-а]пиридин-2-илметил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]пропил}амино)бензонитрил (т/ζ = 417,5);

4-({3-[7-(2,4-дифторбензил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]пропил}амино)бензонитрил (т/ζ = 413,5);

4-{[3-(7-{2-[4-(трет-бутокси)фенокси]этил}-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил)пропил]амино}бензонитрил (т/ζ = 479,6);

4-{2-[7-(имидазо[1,2-а]пиридин-2-илметил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]этокси}бензонитрил (т/ζ = 404,5);

трет-бутил 2-{7-[2-(4-цианофенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этилкарбамат (т/ζ = 417,5);

4-{[3-(7-{2-[4-(трет-бутокси)фенокси]этил}-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил)пропил]сульфонил}бензонитрил (т/ζ = 528,5);

4-[(3-{7-[2-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропил) сульфонил] бензонитрил (т/ζ = 458,5);

- 49 005319

4-({3-[7-(2,4-дифторбензил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]пропил}сульфонил)бензонитрил (т/ζ = 462,0);

4-{2-[7-(имидазо[1,2-а]пиридин-2-илметил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]этокси}изофталонитрил (т/ζ = 429,0);

4-[2-(7-{2-[4-(трет-бутокси)фенокси]этил}-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил)этокси]изофталонитрил (т/ζ = 491,6);

4-(2-{7-[2-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этокси) изофталонитрил (т/ζ = 421,5);

4-(4-{7-[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}бутил)бензонитрил (т/ζ - 380,1);

4-{4-[7-(имидазо [1,2-а]пиридин-2-илметил)-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нон-3-ил]бутил}бензонитрил (т/ζ = 416,5);

4-{4-[7-(2-феноксиэтил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]бутил}бензонитрил (т/ζ = 406,5);

4-(4-{7-[2-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло-[3.3.1]нон-3-ил}бутил) бензонитрил (т/ζ = 408,6);

4-[3-(7-{2-оксо-2-[4-(1-пирролидинил)фенил]этил}-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил)пропокси]бензонитрил (т/ζ = 475);

4-(3-{7-[2-(4-гидроксифенил)-2-оксоэтил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропокси)бензонитрил (т/ζ = 422);

4-(3-{7-[2-(4-метилфенил)-2-оксоэтил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропокси)бензонитрил (т/ζ = 420);

4-(3-{7-[2-(4-метоксифенил)-2-оксоэтил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропокси)бензонитрил (т/ζ = 436);

4-(3-{7-[2-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-2-оксоэтил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3ил}пропокси)бензонитрил (т/ζ = 464);

4-(2-{7-[2-(2,6-диметилфенокси)-1-метилэтил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этокси)бензонитрил (т/ζ = 436);

4-(3-{7-[2-оксо-2-(3-оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-ил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нон-3-ил}пропокси)бензонитрил (т/ζ = 477);

трет-бутил 2-{7-[3-(4-цианофенокси)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этилкарбамат (т/ζ = 431);

Ы-(трет-бутил)-Ы'-(2-{7-[3-(4-цианофенокси)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этил) мочевина (т/ζ = 430);

трет-бутил 2-({7-[2-(4-цианофенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}метил)-1пирролидинкарбоксилат (т/ζ = 457);

4-{[3-(7-бензил-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил)пропил]амино}бензонитрил (т/ζ = 377);

4-[(3-{7-[3-(4-цианоанилино)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропил)амино]бензонитрил (т/ζ = 445);

трет-бутил 2-[7-(2-{4-[(метилсульфонил)амино]фенокси}этил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-

3-ил]этилкарбамат;

трет-бутил 2-{7-[2-(4-аминофенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этилкарбамат;

4-({3-[7-(фенилсульфонил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]пропил}амино)бензонитрил; и

4-({3-[7-(3,3-диметил-2-оксобутил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]пропил}амино)бензамид.

Пример 13. Соединения, указанные в заголовках приведенных выше примеров, протестировали в вышеописанном тесте А и показали, что они проявляют величины Ό₁₀ более, чем 6,0.

Сокращения:

Ас = ацетил;

ΑΡΙ = ионизация при атмосферном давлении (применительно к М8);

водн. = водный;

Ьг = уширенный (применительно к ЯМР);

В! = бензотриазол;

!-ВиОН = трет-бутанол;

С1 = химическая ионизация (применительно к М8);

тСРВА = мета-хлорпероксибензойная кислота;

= дублет (применительно к ЯМР);

ΌΒυ = диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен;

ДХМ = дихлорметан;

= дублет дублетов (применительно к ЯМР);

ОМАР = 4-диметиламинопиридин;

- 50 005319

ДМФ = Ν,Ν-диметилформамид;

ДМСО = диметилсульфоксид;

ЕЭС = 1-[3-(диметиламино)пропил]-3-этилкарбодиимид;

Е! = этил;

Е!ОАс = этилацетат;

экв. = эквивалент;

Е8 = электрораспыление (применительно к М8);

ЕЛБ = бомбардировка быстрыми атомами (применительно к М8);

ч = час(ы)

НС1 = соляная кислота

НЕРЕ8 = 4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновая кислота;

ВЭЖХ = высокоэффективная жидкостная хроматография;

ГМ8 = промышленный метилированный спирт;

ИПС = изопропиловый спирт (пропан-2-ол);

т = мультиплет (применительно к ЯМР);

Ме = метил;

МеСN = ацетонитрил;

МеОН = метанол;

мин = минута(ы);

т. пл. = точка плавления;

М8 = масс-спектроскопия;

НАДФН = никотинамидадениндинуклеотидфосфат восстановленная форма;

ОАс = ацетат;

Рб/С = палладий на углероде;

с.| = квартет (применительно к ЯМР);

к. т. = комнатная температура;

= синглет (применительно к ЯМР);

! = триплет (применительно к ЯМР);

ТЭА = триэтиламин;

ТГФ = тетрагидрофуран;

ТСХ = тонкослойная хроматография;

Префиксы н-, втор-, изо- и трет- имеют обычные значения: нормальный, вторичный, изо и третичный.

Claims

1. Соединение формулы I где Я¹ представляет собой С1-12алкил (причем алкильная группа возможно замещена и/или оканчивается одной или более чем одной группой, выбранной из галогено, циано, нитро, С6-С10арила, Не!¹, -С(О)Я^5а, -ОЯ^5Ь, -Ы(Я⁶)Я^5с, -ОДЖ⁷, -С(О)^Я⁸)Я^5<1 и -8(О)2Я⁹) либо Я¹ представляет собой -С(О)XЯ⁷, -С(О)^Я⁸)Я^5<1 или -8(О)₂Я⁹;

радикалы от Я^5а до я⁵⁶ независимо представляют собой, в каждом случае, Н, С1-6алкил (причем последняя группа возможно замещена и/или оканчивается одним или более чем одним заместителем, выбранным из -ОН, галогено, циано, нитро, С6-С10арила и Не!²), С6-С₁₀арил или Не!³ либо я⁵⁶ вместе с Я⁸представляет собой С_3-6алкилен (причем алкиленовая группа возможно прервана атомом О и/или возможно замещена одной или более чем одной С_1-3алкильной группой);

Я⁶ представляет собой Н, С1-6алкил (возможно замещенный и/или оканчивающийся одним или более чем одним заместителем, выбранным из -ОН, галогено, циано, нитро и С₆-С₁₀арила), С₆-С₁₀арил, -С(О)Я^10а, -С(О)ОЯ^10Ь или -С(ОМН)Я^10с;

Я^10а, я^10Ь и Я^10с независимо представляют собой С_1-6алкил (возможно замещенный и/или оканчивающийся одним или более чем одним заместителем, выбранным из -ОН, галогено, циано, нитро и С₆С₁₀арила), С₆-С₁₀арил, либо Я^10а представляет собой Н;

Я⁷ представляет собой С_1-12алкил (возможно замещенный и/или оканчивающийся одним или более чем одним заместителем, выбранным из -ОН, галогено, циано, нитро, С₆-С₁₀арила, С_1-6алкокси и Не!⁴);

2-{7-[2-(4-цианофенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}-№изопропилацетамид;

2-{7-[3-(4-цианоанилино)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}-№изопропилацетамид;

2-{7-[3-(4-цианофенокси)-2-гидроксипропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}-№изопропилацетамид;

2-(4-ацетил-1 -пиперазинил)этил 7- [3-(4-цианоанилино)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нонан-3-карбоксилат;

2-(4-ацетил-1 -пиперазинил)этил 7-[2-(4-цианофенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нонан-

2. Соединение по п.1, где радикалы от К⁴¹ до К⁴⁶ независимо представляют собой Н.

3-ил] этилкарбамат;

трет-бутил 2-{7-[2-(4-аминофенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил[этилкарбамат;

3-карбоксилат;

3-карбоксамид;

3. Соединение по любому из пп.1-2, где К¹ представляет собой С_1-8алкил (причем алкильная группа возможно замещена и/или оканчивается одной или более чем одной группой, выбранной из галогено, возможно замещенного С₆-С₁₀арила, возможно замещенного Не!¹, -С(О)К^5а, -ОК^5Ь, -Ы(К⁶)К^5с, -С(О)^К⁸)К⁵⁴ и -8(О)2К⁹), или К¹ представляет собой -С(О)ОК⁷, -С(ОМК⁸)К⁵⁴ или -8(ОЦК⁹.

4-({3- [7-(3,3-диметил-2-оксобутил)-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1] нон-3-ил] пропил } амино)бензамид.

4-({3-[7-(фенилсульфонил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил] пропил }амино)бензонитрил; или

4-[(3-{7-[3-(4-цианоанилино)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил[пропил)амино]бензонитрил;

трет-бутил 2-{7-[2-(4-нитрофенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил[этилкарбамат (ш/ζ = 437);

трет-бутил 2-[7-(2-{4-[(метилсульфонил)амино]фенокси[этил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-

4-{[3-(7-бензил-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нон-3-ил)пропил]амино [бензонитрил;

4-(3-{7-[2-оксо-2-(3-оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-ил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1] нон-3-ил [пропокси)бензонитрил;

трет-бутил 2-{7-[3-(4-цианофенокси)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил[этилкарбамат;

Х(трет-бутил)-Х-(2-{7-[3-(4-цианофенокси)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил[этил) мочевина;

трет-бутил 2-({7-[2-(4-цианофенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил[метил)-1-пирролидинкарбоксилат;

4-(2-{7-[2-(2,6-диметилфенокси)-1-метилэтил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил[этокси)бензонитрил;

4-(3-{7-[2-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-2-оксоэтил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3ил[пропокси)бензонитрил;

4-(3-{7-[2-(4-метоксифенил)-2-оксоэтил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил[пропокси)бензонитрил;

4-(3-{7-[2-(4-метилфенил)-2-оксоэтил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил[пропокси)бензонитрил;

4-(3-{7-[2-(4-гидроксифенил)-2-оксоэтил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил[пропокси)бензонитрил;

4-[3-(7-{2-оксо-2-[4-(1-пирролидинил)фенил]этил[-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил)пропокси]бензонитрил;

4-(4-{7-[2-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил[бутил)бензонитрил;

4-{4-[7-(2-феноксиэтил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]бутил[бензонитрил;

4-{4-[7-(имидазо [1,2-а]пиридин-2-илметил)-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нон-3-ил]бутил[бензонитрил;

4-(4-{7-[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил[бутил)бензонитрил;

4-(2-{7-[2-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил[этокси) изофталонитрил;

4-[2-(7-{2-[4-(трет-бутокси)фенокси]этил[-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил)этокси]изофталонитрил;

4-{2-[7-(имидазо [1,2-а]пиридин-2-илметил)-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нон-3-ил]этокси[изофталонитрил;

4-({3-[7-(2,4-дифторбензил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]пропил[сульфонил)бензонитрил;

4-[(3-{7-[2-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло-[3.3.1]нон-3-ил[пропил) сульфонил]бензонитрил;

4-{[3-(7-{2-[4-(трет-бутокси)фенокси]этил[-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил)пропил]сульфонил[бензонитрил;

4-{2-[7-(имидазо [1,2-а]пиридин-2-илметил)-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нон-3-ил]этокси[бензонитрил;

трет-бутил 2-{7-[2-(4-цианофенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил[этилкарбамат;

4-{[3-(7-{2-[4-(трет-бутокси)фенокси]этил[-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил)пропил]амино [бензонитрил;

4-(3-{7-[2-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил[пропокси) бензонитрил;

4-{3-[7-(2-феноксиэтил)-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нон-3-ил]пропокси}бензонитрил;

4-{3-[7-(имидазо [1,2-а]пиридин-2-илметил)-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нон-3-ил]пропокси}бензонитрил;

4-[((28)-3-{7-[2-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил[-2гидроксипропил)окси] бензонитрил;

4-{[(28)-3-(7-{2-[4-(трет-бутокси)фенокси]этил[-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил)-2-гидроксипропил] окси [бензонитрил;

4-(3-{7-[2-(1Н-пиррол-1-ил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропокси)бензонитрил; 4-(4-{7-[2-(1Н-пиррол-1-ил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}бутил)бензонитрил;

4-{3-[7-(3,3-диметил-2-оксобутил)-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нон-3-ил]пропокси}бензонитрил;

4-[((28)-2-амино-3-{7-[2-(4-метоксифенил)-2-оксоэтил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил} пропил)окси]бензонитрил;

4-({(28)-2-амино-3-[7-(3,3-диметил-2-оксобутил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]пропил} окси)бензонитрил;

4-(2-{7-[2-(1Н-пиррол-1-ил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нон-3-ил}этокси)изофталонитрил; трет-бутил 2-{7-[2-(2,4-дицианофенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нон-3-ил}этилкарбамат;

4-{2-[7-(3,3-диметил-2-оксобутил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]этокси}изофталонитрил; 4-(2-{7-[2-(4-метоксифенил)-2-оксоэтил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этокси)изофталонитрил;

4-[((28)-2-гидрокси-3-{7-[2-(1Н-пиррол-1-ил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропил) окси]бензонитрил;

4-{2-[7-(2,2-дифторэтил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]этокси}бензонитрил; 4-({3-[7-(2-феноксиэтил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]пропил}амино)бензонитрил; 4-(2-{7-[2-(1Н-пиррол-1-ил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нон-3-ил}этокси)бензонитрил; 4-[((28)-3-{7-[(28)-3-(4-цианофенокси)-2-гидроксипропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3ил}-2-гидроксипропил)окси]бензонитрил;

4-({3-[7-(2-оксопропил)-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нон-3-ил]пропил}амино)бензонитрил; 4-(2-{7-[3-(4-цианоанилино)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этокси)бензонитрил; 4-(2-{7-[2-(4-цианофенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нон-3-ил}этокси)бензонитрил; 4-(2-{7-[2-(4-цианофенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нон-3-ил}этил)бензонитрил; 4-{4-[7-(3,3-диметил-2-оксобутил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]бутил}бензонитрил; 4-{2-[7-(2-феноксиэтил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]этокси}бензонитрил; 2-{7-[2-(4-цианофенокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}-Ы,Ы-диэтилацетамид; 4-[(3-{7-[4-(4-фторфенил)-4-оксобутил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропил)амино] бензонитрил;

4-(2-{7-[2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этокси)бензонитрил; 4-{2-[7-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илметил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]этокси}бензонитрил;

4-({3-[7-(4-фторбензил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]пропил}сульфонил)бензонитрил; 4-[(3-{7-[2-(4-метоксифенил)-2-оксоэтил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропил)сульфонил]бензонитрил;

4-[(3-{7-[3-(этилсульфонил)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропил)сульфонил] бензонитрил;

4-[(3-{7-[2-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропил)сульфонил] бензонитрил;

4-({3-[7-(циклопропилметил)-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нон-3-ил]пропил}сульфонил)бензонитрил;

4-({3-[7-(3,3-диметил-2-оксобутил)-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нон-3-ил]пропил}сульфонил) бензонитрил;

4-{2-[7-(4-фторбензил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]этокси}бензонитрил;

4-(2-{7-[2-(2-метоксиэтокси)этил]-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нон-3-ил}этокси)бензонитрил;

4-{2-[7-(циклопропилметил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]этокси}бензонитрил; 4-(2-{7-[2-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-2-оксоэтил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3ил}этокси)бензонитрил;

4-({3-[7-(4-фторбензил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]пропил}амино)бензонитрил; 4-[(3-{7-[2-(4-метоксифенил)-2-оксоэтил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропил)амино] бензонитрил;

4-[(3-{7-[3-(этилсульфонил)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропил)амино]бензонитрил;

4-[(3-{7-[3-(4-ацетил-1-пиперазинил)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}пропил)амино] бензонитрил;

4-(3-{7-[3-(4-ацетил-1-пиперазинил)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}-2-гидроксипропокси)бензонитрил;

4-{3-[7-(бутилсульфонил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]-2-гидроксипропокси}бензонитрил;

4-({3-[7-(3,4-диметоксифенетил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]пропил}амино)бензонитрил;

4-{3-[7-(3,4-диметоксифенетил)-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нон-3-ил]-2-гидроксипропокси}бензонитрил;

4-(2-{7-[4-(4-пиридинил)бутил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этокси)бензонитрил; трет-бутил 2-{7-[4-(4-пиридинил)бутил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этилкарбамат; 4-{3-[7-(3,3-диметил-2-оксобутил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]-2-гидроксипропокси} бензонитрил;

трет-бутил 2-{7-[3 -(4-цианоанилино)пропил] -9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нон-3 -ил}этилкарбамат;

трет-бутил 2-{7-[4-(4-цианофенил)бутил]-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нон-3-ил}этилкарбамат;

трет-бутил 2-{7-[(28)-3-(4-цианофенокси)-2-гидроксипропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3ил } этилкарбамат;

4-(2-{7-[2-(4-метоксифенил)-2-оксоэтил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этокси)бензонитрил;

4. Соединение по любому из пп.1-3, где радикалы от К^5а до К⁵⁴ независимо представляют собой, в каждом случае, Н, С1-6алкил (причем последняя группа возможно замещена и/или оканчивается одним или более чем одним заместителем, выбранным из галогено, циано, нитро и С6-С10арила), С6-С10арил (причем последняя группа возможно замещена одним или более чем одним заместителем, выбранным из галогено, гидрокси, циано, нитро, ^К^22а)К^22Ь (причем в последней группе К^22а и К^22Ь вместе представляют собой С3-6алкилен), С_1-4алкила и С_1-4алкокси (причем последние две группы возможно замещены одним или более чем одним атомом галогена)), Не!³ либо К⁵⁴ вместе с К⁸ представляет собой С4-5алкилен (причем алкиленовая группа возможно прервана атомом О).

5. Соединение по любому из пп.1-4, где К⁶ представляет собой Н, С_1-6алкил, С₆-С₁₀арил (причем последняя группа возможно замещена одним или более чем одним заместителем, выбранным из галогено, циано, нитро, С_1-4алкила и С_1-4алкокси), -С(О)К^10а, -С(О)ОК^10Ь или -С(О)№Н)К^|0с (где К^10с представляет собой С1-4алкил).

6. Соединение по любому из пп.1-5, где К⁸ представляет собой Н, С_1-6алкил (причем последняя группа возможно замещена и/или оканчивается одним или более чем одним заместителем, выбранным из галогено, циано и нитро), -Э-С₆-С₁₀-арил, -Э-С₆-С₁₀-арилокси, -Ό-Не!⁵, -О-Х(Н)С(О)Е^11н, -Э-С(О)К^11Ь либо К⁸ вместе с К⁵⁴ представляет собой С4-5алкилен (причем алкиленовая группа возможно прервана атомом О).

7-[3-(4-цианоанилино)пропил]-№этил-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нонан-3-карбоксамид;

7-[2-(4-цианофенокси)этил]-№этил-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нонан-3-карбоксамид;

7-[3 -(4-цианофенокси)-2-гидроксипропил]-Н-этил-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нонан-3-карбоксамид;

7-[4-(4-цианофенил)-4-(3,4-диметоксифенокси)бутил]-Н-этил-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нонан-

7. Соединение по любому из пп.1-6, где К⁷ представляет собой С_1-6алкил, возможно замещенный и/или оканчивающийся одним или более чем одним заместителем, выбранным из галогено, С₆-С₁₀арила, С1-4алкокси и Не!⁴.

8. Соединение по любому из пп.1-7, где К⁹ представляет собой С_1-6алкил (возможно замещенный одной или более чем одной галогеногруппой) или С₆-С₁₀арил (причем последняя группа возможно замещена одним или более чем одним заместителем, выбранным из С1-4алкила, С1-4алкокси, галогено, нитро и циано).

9. Соединение по любому из пп.1-8, где Ό представляет собой прямую связь или С_1-3алкилен.

10. Соединение по любому из пп.1-9, где К^10а и К^10Ь представляют собой С_1-4алкил (возможно замещенный одним или более чем одним заместителем, выбранным из галогено и С₆-С₁₀арила) или С₆-С₁₀арил (причем последняя группа возможно замещена одним или более чем одним заместителем, выбранным из галогено, циано, нитро, С1-4алкила и С1-4алкокси).

11. Соединение по любому из пп.1-10, где К^11а и К^11Ь независимо представляют собой С_1-4алкил (возможно замещенный и/или оканчивающийся одним или более чем одним заместителем, выбранным из галогено, циано, нитро и С₆-С₁₀арила) или С₆-С₁₀арил.

12. Соединение по любому из пп.1-11, где К² представляет собой Н, галогено, С_1-3алкил, -ОК¹³, -Ы(Н)К¹⁴ или вместе с К³ представляет собой =О.

13. Соединение по любому из пп.1-12, где К³ представляет собой Н, С_1-3алкил или вместе с К² представляет собой =О.

14. Соединение по любому из пп.1-13, где К¹³ представляет собой Н, С_1-4алкил, -Е-С₆-С₁₀арил (возможно замещенный одним или более чем одним заместителем, выбранным из циано, галогено, нитро, С_1-4алкила и С_1-4алкокси) или -Е-Не!⁶.

15. Соединение по любому из пп.1-13, где К¹⁴ представляет собой Н, С1-6алкил, -Е-С6-С10арил (причем С6-С10арильная группа возможно замещена одним или более чем одним заместителем, выбранным из циано, галогено, нитро, С1-4алкила и С1-4алкокси), -С(О)К^16а, -С(О)ОК^16Ь, -8(О)2К^16с, -С(О)^К^17а)К^17Ь или -С(МН)МН₂.

16. Соединение по любому из пп.1-13 и 15, где радикалы от В^16а до В^16с независимо представляют собой С1_-6алкил либо В^16а представляет собой Н.

17. Соединение по любому из пп.1-13, 15 и 16, где В^17а и В^17Ь независимо представляют собой Н или С1-4алкил.

18. Соединение по любому из пп.1-17, где Е представляет собой прямую связь или С1_-2алкилен.

19. Соединение по любому из пп.1-18, где радикалы от Не!¹ до Не!⁶ возможно замещены одним или более чем одним заместителем, выбранным из оксо, галогено, циано, нитро, С_£-4алкила, С_£-4алкокси, -Ы(В^18а)В^18Ь, -С(О)В^18с или -С(О)ОВ^18<1.

20. Соединение по п.19, где радикалы от В^18а до в¹⁸⁶ независимо представляют собой Н, С1_-4алкил или С₆-С1₀арил.

21. Соединение по любому из пп.1-20, где А представляет собой -1-, -1-Ν(Β¹⁹)- или -1-О-.

22. Соединение по любому из пп.1-21, где В представляет собой -Ζ-, -Ζ-Ν(Β²⁰)-, -Ν(Β²⁰)-Ζ-, -Ζ8(О)_п-, -Ζ-О- или -Ы(В²⁰)С(О)ОА.

23. Соединение по любому из пп.1-22, где ί представляет собой С1_-4алкилен.

24. Соединение по любому из пп.1-23, где Ζ представляет собой прямую связь или С1_-3алкилен.

25. Соединение по любому из пп.1-24, где η представляет собой 0 или 2.

26. Соединение по любому из пп.1-25, где В¹⁹ и В²⁰ (как подходит) представляют собой Н или С1_-4алкил.

27. Соединение по любому из пп.1-26, где, когда С представляет собой Ν, С находится в орто- или пара-положении относительно точки присоединения В.

28. Соединение по любому из пп.1-27, где, когда С представляет собой Ν, В⁴ отсутствует или представляет собой единичную цианогруппу.

29. Соединение по любому из пп.1-27, где В⁴ выбран из -ОН, циано, галогено, нитро, С1-6алкила, С1-6алкокси, -С(ОМВ^22е)В^22Г, -Ы(В^22д)С(О)В^22Ь и/или -\(К⁷)8(О);-С1'1ки.1.

30. Соединение по п.29, где В⁴ представляет собой одну или две цианогруппы в орто- и/или параположении относительно В.

31. Соединение по любому из пп.1-27, 29 и 30, где радикалы от В^22е до В^22т независимо представляют собой Н или С_1-4алкил.

32. Соединение по любому из пп.1-26 и 29-31, где С представляет собой СН.

33. Соединение, которое представляет собой

34. Фармацевтический препарат, включающий в себя соединение по любому из пп.1-33 в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.

35. Фармацевтический препарат, содержащий соединение по любому из пп.1-33, для применения в профилактике или лечении аритмии.

36. Применение соединения по любому из пп.1-33 в качестве фармацевтического средства.

37. Применение соединения по любому из пп.1-33 в профилактике или лечении аритмии.

38. Применение соединения по любому из пп.1-33 в качестве активного ингредиента для производства лекарственного средства для применения в профилактике или лечении аритмии.

39. Применение по п.38, где аритмия представляет собой предсердную или желудочковую аритмию.

40. Способ профилактики или лечения аритмии, при котором субъекту, страдающему от такого состояния или подверженного ему, вводят терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-33.

41. Соединение формулы I, где

Я¹ представляет собой -8(О)₂Я⁹, где Я⁹ представляет собой возможно замещенный фенил; все радикалы от Я⁴¹ до Я⁴⁶ представляют собой Н;

С представляет собой СН;

А представляет собой прямую связь;

В представляет собой прямую связь;

Я² представляет собой Н или С1_-6алкил;

Я³ представляет собой Н или С1_-6алкил; и/или

Я⁴ отсутствует или представляет собой галогено-, метильные, метокси- или нитрогруппы в количестве от одной до трех.

42. Соединение по п.41, где Я⁹ представляет собой 2- или 4-фторфенил, 2-или 4-хлорфенил, 4бромфенил, 4-метилфенил, 4-метоксифенил, 2- или 4-нитрофенил, 2,4,6-триметилфенил или незамещенный фенил.

43. Соединение по п.42, где Я² и Я³ оба представляют собой Н, Я⁴ отсутствует, а Я⁹ представляет собой незамещенный фенил.

44. Соединение формулы II или его защищенное производное, где Я², Я³, Я⁴, радикалы от Я⁴¹ до Я⁴⁶, А, В и С такие, как определено в п.1;

возможно в форме соли и/или сольвата.

45. Соединение по п.44, где все радикалы от Я⁴¹ до Я⁴⁶ представляют собой Н; С представляет собой СН; А представляет собой прямую связь; В представляет собой прямую связь; Я² представляет собой Н или С1-6алкил; Я³ представляет собой Н или С1-6алкил; и/или

46. Соединение по п.45, где Я² и Я³ оба представляют собой Н, а Я⁴ отсутствует.

47. Соединение по любому из пп.44-46, где соль является солью гидрохлоридом, сульфатом или гемисульфатом.

48. Соединение по п.47, где соль является дигидрохлоридом.

49. Соединение по п.48, где соль является гидратом дигидрохлорида.

50. Соединение по п.49, где гидрат является полугидратом.

51. Соединение формулы ГУ

- 51 005319

Я⁸ представляет собой Н, С1-12алкил, С1-6алкокси (причем две последние группы возможно замещены и/или оканчиваются одним или более чем одним заместителем, выбранным из -ОН, галогено, циано, нитро, С1-4алкила и С!-4алкокси), -Э-С6-С10арил, -Э-С6-С10арилокси, -Ό-Не!⁵, -П-Ы(Н)С(О)Я^11а, -Ό8(О)2Я^12а, -О-С(О)Я^11Ь, -О-С(О)ОЯ^12Ь, -П-С(О)№Я^11с)Я¹¹⁴ либо Я⁸ вместе с Я⁵⁴ представляет собой С_3-6алкилен (причем алкиленовая группа возможно прервана атомом О и/или возможно замещена одной или более чем одной С_1-3алкильной группой);

радикалы от Я^11а до Я¹¹⁴ независимо представляют собой Н, С1-6алкил (возможно замещенный и/или оканчивающийся одним или более чем одним заместителем, выбранным из -ОН, галогено, циано, нитро и С6-С10арила), С6-С10арил, либо Я^11с и Я¹¹⁴ вместе представляют собой С3-6алкилен;

Я⁹, Я^12а и Я^12Ь независимо представляют собой С1_-6алкил (возможно замещенный и/или оканчивающийся одним или более чем одним заместителем, выбранным из -ОН, галогено, циано, нитро и С₆-Сю арила) или С₆-С1₀арил;

Ό представляет собой прямую связь или С1_-6алкилен;

X представляет собой О или 8;

Я² представляет собой Н, галогено, С1_-6алкил, -ОЯ¹³, -Ε-Ν(Κ.¹⁴)Κ.¹⁵ или вместе с Я³ представляет собой =О;

Я³ представляет собой Н, С1_-6алкил или вместе с Я² представляет собой =О;

Я¹³ представляет собой Н, С1_-6алкил, -Е-С₆-С₁₀арил, -Е-Не!⁶, -С(О)Я^16а, -С(О)ОЯ^16Ь или -С(О)№Я^17а)Я^17Ь;

Я¹⁴ представляет собой Н, С1-6алкил, -Е-С6-С10арил, -Е-Не!⁶, -С(О)Я^16а, -С(О)ОЯ^16Ь, -8(О)2Я^16с, -[С(О)]р№Я^17а)Я^17Ь или -^Ν^Ν^;

Я¹⁵ представляет собой Н, С1_-6алкил, -Е-С₆-С₁₀арил или -С(О)Я¹⁶⁴;

радикалы от Я^16а до Я¹⁶⁴ независимо представляют собой, в каждом случае, когда используются здесь, С1-6алкил (возможно замещенный и/или оканчивающийся одним или более чем одним заместителем, выбранным из галогено, С6-С10арила и Не!⁷), С6-С1₀арил, Не!⁸ либо Я^16а и Я¹⁶⁴ независимо представляют собой Н;

Я^17а и Я^17Ь независимо представляют собой, в каждом случае, когда используются здесь, Н или С£-6 алкил (возможно замещенный и/или оканчивающийся одним или более чем одним заместителем, выбранным из галогено, С6-С10арила и Не!⁹), С6-С₁₀арил, Не!¹⁰ либо вместе представляют собой С_3-6алкилен, возможно прерванный атомом О;

Е представляет собой, в каждом случае, когда используется здесь, прямую связь или С1_-4алкилен;

р представляет собой 1 или 2;

радикалы от Не!¹ до Не!¹⁰ независимо представляют собой 5-12-членные гетероциклические группы, содержащие один или более чем один гетероатом, выбранный из кислорода, азота и/или серы, причем эти группы возможно замещены одним или более чем одним заместителем, выбранным из -ОН, оксо, галогено, циано, нитро, С1-6алкила, С1-6алкокси, С6-С10арила, С6-С10арилокси, -Ы(Я^18а)Я^18Ь, -С(О)Я^18с, -С(О)ОЯ¹⁸⁴, -С(О)\(И ^8е)И⁸; -№Я^18д)С(О)Я^18Ь и -Ν(Κ¹⁸')8(О)2К¹⁸':

радикалы от Я^18а до Я¹⁸·¹ независимо представляют собой С1_-6алкил, С₆-С₁₀арил, либо радикалы от Я^18а до Я¹⁸¹ независимо представляют собой Н;

А представляет собой прямую связь, -I-, -Ι-Ν(Κ¹⁹)- или -Ι-О- (причем в последних двух группах \(И')- или О- присоединен к углеродному атому, несущему Я² и Я³);

В представляет собой -Ζ-, -Ζ-Ν(Κ.^:0)-, -Ν(Κ.²⁰)-Ζ-, ^-8(О)_П-, -Ζ-О- (причем в последних двух группах Ζ присоединен к углеродному атому, несущему Я² и Я³), -Ы(Я²⁰)С(О)О^- (причем в последней группе 20 2 3 20

-Ν(Κ. ) присоединен к углеродному атому, несущему Я и Я) или -С(О)№Я )- (причем в последней группе -С(О) присоединен к углеродному атому, несущему Я² и Я³);

I представляет собой С1_-6алкилен, возможно замещенный одним или более чем одним заместителем, выбранным из -ОН, галогено и амино;

Ζ представляет собой прямую связь или С1_-4алкилен;

η представляет собой 0, 1 или 2;

Я¹⁹ и Я²⁰ независимо представляют собой Н или С1_-6алкил;

С представляет собой СН или Ν;

Я⁴ представляет собой один или более чем один возможный заместитель, выбранный из -ОН, циано, галогено, нитро, С1-6алкила (возможно оканчивающегося -Ы(Н)С(О)ОЯ^21а), С1-6алкокси, -Ы(Я^22а)Я^22Ь, -С(О)Я^22с, -С(О)ОЯ²²⁴, -С(О)№Я^22е)Я^22Г, -Ы(Я²²⁸)С(О)Я^22Ь, -\(И')С(О)\(И')И'\ -Ы(Я^22т)8(О)₂Я^21Ь, -8(О)2Я^21с и/или -О8(О)2Я²¹⁴;

радикалы от Я^21а до Я²¹⁴ независимо представляют собой С1_-6алкил;

Я^22а и Я^22Ь независимо представляют собой Н, С1_-6алкил или вместе представляют собой С_3-6алкилен, давая в результате 4-7-членное азотсодержащее кольцо;

радикалы от Я^22с до Я^22т независимо представляют собой Н или С1_-6алкил; и радикалы от Я⁴¹ до Я⁴⁶ независимо представляют собой Н или С1_-3алкил;

причем каждая С₆-С₁₀арильная или С₆-С_£0арилоксигруппа, если не указано иное, возможно замещена заместителями в количестве от одного до трех, выбранными из -ОН, галогено, циано, нитро, С_1-6алки- 52 005319 ла, С_1-6алкокси, -Ы(К^22а)К^22Ь, -С(О)К^22с, -С(О)ОК²²⁴, -С(ОМК^22е)К^22Г, -Ы(К^22д)С(О)К^22Ь,

-Ы(К^22т)8(О)2К^21Ь, -8(О)2К^21с и/или -О8(О)₂К²¹⁴, при условии, что (а) данное соединение не является 3,7-дибензоил-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонаном;

(б) когда А представляет собой -1-Ы(К¹⁹)- или -1-О-, тогда (1) 1 не представляет собой С_1-6алкилен и (2) В не представляет собой -Ы(К²⁰)-, -Ы(К²⁰)^- (причем в последней группе МК²⁰) присоединен к углеродному атому, несущему К и К ), -8(О)_п-, -О- или -Ы(К )С(О)О^-, когда К и К не представляют собой вместе =О; и (в) когда К² представляет собой -ОК¹³ или -Ы(К¹⁴)(К¹⁵), тогда (1) А не представляет собой -1-Ы(К¹⁹)- или -1-О-; и (2) В не представляет собой -Ы(К )-, -Ы(К )-Ζ- (причем в последней группе Ν(Ε ) присоединен к углеродному атому, несущему К² и К³), -8(О)_п-, -О- или -Ы(К²⁰)С(О)О^-;

или его фармацевтически приемлемое производное.

52. Соединение формулы VII или его защищенное производное, где Я¹ и радикалы от Я⁴¹ до Я⁴⁶ такие, как определено в п.1; при условии, что Я¹ не представляет собой -§(0)₂Я⁹, где Я⁹ представляет собой незамещенный фенил.

53. Соединение формулы X или его защищенное производное, где Я¹, Я², Я³, радикалы от Я⁴¹ до Я⁴⁶, А и Ζ такие, как определено в п.1.

- 53 005319

54. Соединение формулы XIV или его защищенное производное, где Я¹, Я³, Я⁴, радикалы от Я⁴¹ до Я⁴⁶, А, В и С такие, как определено в п.1, а Ь² представляет собой уходящую группу.

- 54 005319

55. Соединение формулы XV или его защищенное производное, где Я¹, Я³, Я⁴, радикалы от Я⁴¹ до Я⁴⁶, А, В, Е и С такие, как определено в п.1.

- 55 005319

56. Соединение формулы XX

- 56 005319

57. Соединение формулы XXIII

Я^1а _Я46 или его защищенное производное, где -8(О)₂Я⁹, а я⁵⁶, Я⁷, Я⁸, Я⁹ и радикалы от Я⁴¹ до уходящую группу; при условии, что Ь² не представляет собой иодо.

- 57 005319

58. Соединение формулы XXXIX представляет собой -С(О)XЯ⁷, -С(О)^Я⁸)Я⁵⁶ или такие, как определено в п.1, и Ь² представляет собой

Я^1а представляет собой -С(О)XЯ⁷, -С(О)^Я⁸)Я⁵⁶ или такие, как определено в п.1.

где до Я или его защищенное производное, -8(О)₂Я⁹, а я⁵⁶, Я⁷, Я⁸, Я⁹ и радикалы от Я⁴¹ или его защищенное производное, причем данное соединение является энантиомерно (или диастереомерно) обогащенным по углеродным атомам, к которым присоединены заместители Я⁴³ и Я⁴⁴, Я^1апредставляет собой «О^⁷, -ООЖ'Ж или -8(О)₂Я⁹, а я⁵⁶, Я⁷, Я⁸, Я⁹ и радикалы от Я⁴¹ до Я⁴⁶ такие, как определено в п.1.

- 58 005319 или его защищенное производное, где Я², Я³, Я⁴, радикалы от Я⁴¹ до Я⁴⁶, А, В и С такие, как определено в п.1, а Ь¹ представляет собой уходящую группу.

- 59 005319 или его защищенное производное, где Я¹, Я², Я³, Я²⁰, радикалы от Я⁴¹ до Я⁴⁶ и I такие, как определено в п.1.

- 60 005319

Я \Н; XI.IV причем данное соединение формулы КЫН является энантиомерно обогащенным по углеродному атому, к которому присоединен заместитель Я⁴³, а Я^1а представляет собой -С(0)XЯ⁷, -С(0)Ы(Я⁸)Я⁵⁶ или -8(0)₂Я⁹, и Я⁵⁶, Я⁷, Я⁸ и Я⁹ такие, как определено в п.1.

60. Способ получения соединения формулы XXIII, как оно определено в п.57, где Ь² представляет собой галогено, при котором соединение формулы XXXIX, как оно определено в п.58, подвергают взаимодействию с галогенирующим агентом.

61. Способ по п.60, где галогенирующий агент является трифенилфосфином или бис(дифенилфосфино)этаном, объединенным с галогеном.

62. Способ по п.61, где галоген является иодом.

63. Способ получения соединения формулы XXXIX по п.58, при котором соединение формулы X^II по п.59 подвергают взаимодействию с водой.

64. Способ по п.63, где в соединениях формул XXXIX и X^II Я^1а представляет собой -8(О)₂Я⁹.

65. Способ по п.64, где Я⁹ представляет собой возможно замещенный фенил.

66. Способ по любому из пп.63-65, где взаимодействие осуществляют в присутствии кислотного ка- тализатора.

67. Способ по п.66, где кислотный катализатор является серной кислотой.

68. Способ получения соединения формулы X^II по п.59, или как оно определено в п.64 или 65, при котором соединение формулы X^Ш где волнистая связь показывает возможную Я-, 8- или смешанную Я- и 8-стереохимическую конфигурацию у асимметрического углеродного атома, а Я⁴¹, Я⁴³, Я⁴⁵ такие, как определено в п.1, и Ь² представляет собой уходящую группу, подвергают взаимодействию с соединением формулы X^IV,

69. Способ по п.68, где взаимодействие осуществляют в присутствии основания.

70. Способ по п.69, где основание является гидроксидом натрия.

71. Способ по любому из пп.68-70, где этот способ осуществляют в присутствии воды в качестве растворителя.

Евразийская патентная организация, ЕАПВ

Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2/6