SK18292001A3

SK18292001A3 - Bispidínové zlúčeniny užitočné pri liečbe srdcových arytmií

Info

Publication number: SK18292001A3
Application number: SK1829-2001A
Authority: SK
Inventors: Magnus BJ�RSNE; Marianne Frantsi; Kurt-J�Rgen Hoffmann; Bengt Ohlsson
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 1999-06-16
Filing date: 2000-06-15
Publication date: 2002-12-03
Also published as: ES2214291T3; MXPA01012926A; DK1192156T3; AR024392A1; KR20020042534A; JP2003502327A; AU6032300A; CZ20014493A3; PT1192156E; AU762040B2; ZA200109798B; NZ516014A; BR0011667A; HK1045689A1; WO2000076998A1; EP1192156B1; IS6200A; IL146751A0; CN1187351C; WO2000076998B1

Description

Oblasť techniky

Tento vynález sa týka nových farmaceutický užitočných zlúčenín, najmä zlúčenín, ktoré sú užitočné pri liečbe srdcových arytmií.

Doterajší stav techniky

Srdcové arytmie možno definovať ako abnormality vo frekvencii, pravidelnosti alebo mieste pôvodu srdcového impulzu alebo ako poruchy vo vedení, ktoré spôsobujú abnormálnu sekvenciu aktivácie. Arytmie možno klasifikovať klinicky pomocou predpokladaného miesta pôvodu (t.j. ako supraventrikulárne, vrátane atriálnych a atrioventrikulárnych arytmií a ventrikulárnych arytmií) a/alebo pomocou frekvencie (t.j. bradyarytmie (pomalé) a tachyarytmie (rýchle)).

Pri liečbe srdcových arytmií negatívny výsledok v niektorých klinických štúdiách (pozrite napríklad výsledok štúdie Cardiac Arrhythmia Suppression Trial (CAST) uvedený v New England Journal of Medicíne, 321, 406 (1989)) s „tradičnými“ antiarytmickými liečivami, ktoré pôsobia primárne spomalením rýchlosti vedenia (antiarytmické liečivá triedy I) inicioval vývoj liečiv smerom k zlúčeninám, ktoré selektívne oneskorujú srdcovú repolarizáciu, čím predlžujú QT interval EKG. Antiarytmické liečivá triedy III možno definovať ako liečivá, ktoré predlžujú trvanie transmembránového akčného potenciálu (čo môže byť spôsobené blokom prúdov K* smerom von alebo zvýšením prúdu iónov smerom dnu) a refraktórnosť bez toho, aby postihovali srdcové vedenie.

Jednou z kľúčových nevýhod doposiaľ známych liečiv, ktoré pôsobia oneskorovaním repolarizácie (trieda III alebo iné), je, že podľa skúseností s nimi vykazujú unikátnu formu proarytmie známu ako torsades de pointes (otáčanie bodov), ktorá niekedy môže byť smrteľná. Z hľadiska bezpečnosti je minimalizácia tohto javu (o ktorom sa dokázalo, že sa prejavuje v dôsledku podania nesrdcových liečiv ako fenotiazínov, tricyklických antidepresív, antihistaminik a antibiotík) kľúčovým problémom, ktorý treba riešiť pri zabezpečovaní účinných antiarytmických liečiv.

Antiarytmické liečivá na báze bispidínov (3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonánov) sú známe medzi inými z medzinárodnej patentovej prihlášky WO 91/07405, európskych patentových prihlášok 306 871, 308 843 a 655 228 a patentových prihlášok USA 3,962,449, 4,556,662, 4,550,112, 4,459,301 a 5,468,858, ako aj z článkov v časopisoch medzi inými vrátane J. Med. Chem. 39, 2559, (1996), Pharmacol. Res., 24, 149 (1991), Circulation, 90, 2032 (1994) a Anál. Sci. 9, 429, (1993). Medzi známe antiarytmické zlúčeniny na báze bispidínu patrí bisaramil (3metyl-7-etyl-9a,4'-(CI-benzoyloxy)-3,7-diazabicyklo[3,3,1 Jnonán), tedisamil (3',7'bis(cyklopropylmetyl)spiro-(cyklopentán-1,9')-3,7-diazabicyklo[3,3,1 Jnonán), SAZVII-22 (3-(4-chlórbenzoyl)-7-izopropyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán), SAZ-VII-23 (3-, benzoyl-7-izopropyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán), GLG-V-13 (3-[4-(1H-imidazol-1yl)benzoyl]-7-izópropyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1 Jnonán), KMC-IV-84 (7-[4'-(1 Himidazolo-1-yl)benzénsulfonyl]-3-izopropyl-3,7-diaza-bicyklo[3,3,1]nonán dihydroperchlorát a ambasilid (3-(4-aminobenzoyl)-7-benzyl-3,7diazabicyklo[3,3,1 Jnonán).

Prekvapujúco sme zistili, že nová skupina zlúčenín na báze bispidínu vykazuje eletrofyziologickú aktivitu, s výhodou elektrofyziologickú aktivitu triedy III, a preto sa očakáva, že bude užitočná pri liečbe srdcových arytmií.

Podstata vynálezu

Vynález sa týka zlúčeniny vzorca I,

R¹ predstavuje C,.^ alkyl, -(CH2)a-aryl alebo -(CH2)a-Het¹ (z ktorých všetky sú voliteľne substituované a/alebo ukončené (ako sa hodí) jedným alebo viacerými substituentmi vybranými spomedzi nasledujúcich: -OH, halogén, kyano, nitro, Cw alkyl a/alebo C_V4 alkoxy);

a predstavuje 0, 1,2, 3 alebo 4;

Het¹ predstavuje päť- až desaťčlenný heterocyklický kruh obsahujúci jeden alebo viacero heteroatómov vybraných spomedzi kyslíka, dusíka a/alebo síry a ktorý tiež voliteľne zahŕňa jeden alebo viacero substituentov =0;

X predstavuje O alebo S;

R^5a, R^5b, R^5c, R^5d, R^5e a R^5f nezávisle predstavujú H alebo Ο_ν3 alkyl;

R² a R³ nezávisle predstavujú H, CV4 alkyl (voliteľne substituovaný a/alebo ukončený jednou alebo viacerými nitro- alebo kyanoskupinami), OR⁷, N(R^7a)R^7b, OC(O)R⁸, alebo spolu tvoria -O-(CH2)₂-O-, -(CH₂)₃-, -(CH₂)₄- alebo -(CH₂)₅-;

R⁷ a R⁸ nezávisle predstavujú H, C,.₆ alkyl alebo -(CH₂)_b-aryl (pričom posledné dve skupiny sú voliteľne substituované a/alebo ukončené jedným alebo viacerými substituentmi vybranými spomedzi nasledujúcich: -OH, halogén, kyano, nitro, C,.₄ alkyl a/alebo C,.₄ alkoxy);

R^7a a R^7b nezávisle predstavujú H alebo C,.₅ alkyl;

b predstavuje 0,1,2,3 alebo 4;

R⁴ predstavuje H alebo Ο,,θ alkyl;

D predstavuje H, 0,.4 alkyl, -OR⁹ alebo -(CH₂)_cN(R¹⁰)(R¹¹);

R⁹ predstavuje H, Ο,.6 alkyl, -C(O)R¹², -(CH2)_d-aryl alebo -(CH₂)_d-Het² (pričom posledné tri skupiny sú voliteľne substituované jedným alebo viacerými substituentmi vybranými spomedzi nasledujúcich: -OH, halogén, kyano, nitro, 0,.4 alkyl, C,.4 alkoxy, C(O)R¹³, C(O)OR¹⁴ a/alebo -N(H)S(O)eR¹⁵);

R¹⁰ predstavuje H, C,.6 alkyl, -(CH2)f-aryl, -C(NH)NH2, -S(O)2R^15a, -[C(O)]gN(R¹⁶)(R¹⁷), -C(O)R¹⁸ alebo -C(O)OR¹⁹;

e predstavuje 0, 1 alebo 2;

g predstavuje 1 alebo 2;

R¹¹ predstavuje H, Cb6 alkyl, -C(O)R²⁰ alebo -(CH2)_h-aryl (pričom posledná skupina je voliteľne substituovaná a/alebo ukončená (ako sa hodí) jedným alebo viacerými substituentmi vybranými spomedzi nasledujúcich: -OH, kyano, halogén, amino, nitro, C,.₆ alkyl a/alebo C,.₆ alkoxy);

R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹ a R²⁰ nezávisle predstavujú H, Ο,.₆ alkyl, Heť alebo -(CH₂)j-aryl (pričom posledné tri skupiny sú voliteľne substituované a/alebo ukončené (ako sa hodí) jedným alebo viacerými substituentmi vybranými spomedzi nasledujúcich: -OH, kyano, halogén, amino, nitro, C,.₆ alkyl a/alebo 0,.₆ alkoxy);

R¹⁵ a R^15a nezávisle predstavujú Ο,.₆ alkyl, aryl alebo -(CH₂)_k-aryl (z ktorých všetky sú voliteľne substituované a/alebo ukončené (ako sa hodí) jedným alebo viacerými substituentmi vybranými spomedzi nasledujúcich: halogén, nitro, alkyl a/alebo C,.₆ alkoxy);

c, d, f, h, j a k nezávisle predstavujú 0,1,2,3 alebo 4;

Het¹ a Het³ nezávisle predstavujú päť- až desaťčlenné heterocyklické kruhy obsahujúce jeden alebo viacero heteroatómov vybraných spomedzi kyslíka, dusíka a/alebo síry a ktoré tiež voliteľne zahŕňajú jeden alebo viacero substituentov =0;

R⁶ predstavuje jeden alebo viacero voliteľných substituentov vybraných spomedzi nasledujúcich: -OH, kyano, halogén, amino, nitro, Ον6 alkyl (voliteľne ukončený N(H)C(O)OR^20a), Ον6 alkoxy, -C(O)N(H)R²¹, -NHC(O)N(H)R²²,

-N(H)S(O)₂R²³ a/alebo -OS(O)₂R²⁴;

R²¹ a R²² nezávisle predstavujú H alebo C_v6 alkyl;

R²°_a, ^23 _a ^24 _nezávisle predstavujú C_V6 alkyl;

A predstavuje jednoduchú väzbu, 0,.₆ alkylén, -N(R²⁵)(CH2)m-, -O(CH2)malebo -(CH2)mC(H)(OR²⁵)(CH2)_n- (pričom v posledných troch skupinách je skupina -(CH₂)_m- pripojená k bispidínovému dusíkovému atómu a pričom posledné štyri skupiny sú voliteľne substituované jednou alebo viacerými -OH skupinami);

B predstavuje jednoduchú väzbu, C_V4 alkylén, -(CH₂)_PN(R²⁶)-, -(CH2)pS(0)q-, (CH2)pO- (pričom v posledných troch skupinách je skupina -(CH2)P- pripojená k atómu uhlíka nesúcemu D a R⁴), -C(O)N(R²⁶)- (pričom v poslednej skupine je skupina -C(0)- pripojená k atómu uhlíka nesúcemu D a R⁴), -N(R²⁵)C(O)O(CH2)_Palebo -N(R²⁶)(CH₂)_P- (pričom v posledných dvoch skupinách je skupina N(R²⁶) pripojená.k atómu uhlíka nesúcemu D a R⁴);

m, n a p nezávisle predstavujú O, 1, 2, 3 alebo 4;

q predstavuje O, 1 alebo 2;

R²⁵ predstavuje H, 0,.6 alkyl alebo C(O)R²⁷;

R²⁶ predstavuje H alebo C,.₆ alkyl;

R²⁷ predstavuje H, Cv6 alkyl, Het⁴ alebo -(CH2)_r-aryl (pričom posledné dve skupiny sú voliteľne substituované a/alebo ukončené (ako sa hodí) jedným alebo viacerými substituentmi vybranými spomedzi nasledujúcich: -OH, kyano, halogén, amino, nitro, alkyl a/alebo alkoxy);

Het⁴ predstavuje päť- až desaťčlenný heterocyklický kruh obsahujúci jeden alebo viacero heteroatómov vybraných spomedzi kyslíka, dusíka a/alebo síry a ktorý tiež voliteľne zahŕňa jeden alebo viacero substituentov =0;

r predstavuje O, 1, 2, 3 alebo 4;

alebo jej farmaceutický prijateľný derivát;

za predpokladu, že:

(a) R^5a, R^5b, R^5c, R^5d, R^5e a R^5f nepredstavujú súčasne H;

(b) R^5a a R^5b nepredstavujú C_v3 alkyl, keď R^5c, R^5d, R^5e a R^5f súčasne predstavujú H; a (c) keď D predstavuje -OH alebo -(CH₂)_cN(R¹⁰)R¹¹, v ktorom c predstavuje O, potom:

(i) A nepredstavuje -N(R²⁵)(CH₂)_m-, -O(CH₂)_m- alebo (CH₂)_mC(H)(OR²⁵)(CH₂)_n- (v ktorom n je 0); a/alebo (ii) p nepredstavuje O, keď B predstavuje -(CH₂)_PN(R²⁶)-, -(CH₂)_pS(O)_qalebo -(CH₂)_pO-, ktoré zlúčeniny sa ďalej označujú ako „zlúčeniny podľa vynálezu“.

Medzi arylové skupiny, ktoré možno spomenúť, patria skupiny C₆.₁₀ aryl, napríklad fenyl, naftyl a podobne. Medzi oxyarylové skupiny, ktoré možno spomenúť, patria skupiny C₆.₁₀ oxyaryl, napríklad oxyfenyl (fenoxy), oxynaftyl (naftoxy) a podobne. Ak sú substituované, arylové a aryloxy skupiny sú s výhodou substituované jedným až troma substituentmi.

Medzi skupiny Het¹, Het², Het³ a Heť, ktoré možno spomenúť, patria tie, ktoré obsahujú 1 až 4 heteroatómy (vybrané zo skupiny, ktorú tvorí kyslík, dusík a/alebo sira) a v ktorých je celkový počet atómov v systéme kruhu medzi piatimi a desiatimi. Skupiny Het (Het¹, Het², Het³ a Heť) môžu byť celkom/čiastočne aromatické svojím charakterom a môžu byť bicyklické. Heterocyklické skupiny, ktoré možno spomenúť, zahŕňajú morfolinyl, tiazolyl, oxazolyl, izoxazolyl, cinolinyl, chinazolinyl, ftalazinyl, purinyl, benzimidazolyl, pyrimindinyl, piperazinyl, pyrazinyl, piperidinyl, pyridinyl, pyrolinyl, pyrolidinyl, pyrolidinonyl, triazolyl, imidazolyl, chinolinyl, izochinolinyl, dioxanyl, benzodioxanyl, benzodioxolyl, benzodioxepanyl, benzomorfolinyl, indolyl, pyrazolyl, pyrolyl, benzotiofenyl, tiofenyl, chromanyl, tiochromanyl, benzofuranyl, pyranyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, furanyl a podobne. Substituenty na skupinách Het (Het¹, Het², Het³ a Het⁴) môžu byť, ak sa to hodí, umiestnené na ktoromkoľvek atóme v systéme kruhu vrátane heteroatómu. Bod pripojenia skupín Het (Het¹, Het², Het³ a Het⁴) môže byť cez ktorýkoľvek atóm v systéme kruhu vrátane (kde sa hodí) heteroatómu. Skupiny Het (Het¹, Het², Het³a Het⁴) môžu byť voliteľne v N- alebo S-oxidovanej forme.

Farmaceutický prijateľné deriváty zahŕňajú soli a solváty. Medzi soli, ktoré možno spomenúť, patria kyselinové adičné soli. Medzi farmaceutický prijateľné deriváty patria aj C,.₄ alkylové kvartérne amóniové soli a N-oxidy, za predpokladu, že keď je prítomný N-oxid:

(a) žiadne skupiny Het (Het¹, Het², Het³, Het⁴) neobsahujú neoxidovaný atóm S;

(b) X nepredstavuje S;

(c) q nepredstavuje 0, keď B predstavuje -(CH₂)_pS(O)_q-; a/alebo (d) e nepredstavuje 0, keď R⁹ je substituované skupinou N(H)S(O)_eR¹⁵.

Zlúčeniny podľa vynálezu môžu vykazovať tautomerizmus. Všetky tautomérne formy a ich zmesi sú zahrnuté v rozsahu vynálezu.

Zlúčeniny podľa vynálezu môžu tiež obsahovať jeden alebo viacero asymetrických uhlíkových atómov a môžu preto vykazovať optickú a/alebo diastereoizomériu. Diastereoizoméry možno rozdeliť konvenčnými technikami, napr. chromatografiou alebo frakčnou kryštalizáciou. Rôzne steréoizoméry možno izolovať separáciou racemickej alebo inej zmesi zlúčenín pomocou konvenčných techník, napr. trakčnej kryštalizácie alebo HPLC. Alternatívne možno žiadané optické izoméry pripraviť reakciou príslušných opticky aktívnych východiskových látok za podmienok, ktoré nespôsobia racemizáciu alebo epimerizáciu, alebo derivatizáciou, napríklad s homochirálnou kyselinou s následnou separáciou diastereomérnych esterov konvenčnými prostriedkami (napr. HPLC, chromatografia na oxide kremičitom). Všetky stereoizoméry sú zahrnuté v rozsahu vynálezu.

Alkylové skupiny, ktoré môžu predstavovať R¹, R², R³, R⁴, R^5a, R^5b, R^5c, R^5d,

R^20a, R²¹, R²², R²³, R²⁴, R²⁵, R²⁶, R²⁷ a D, a ktorými môžu byť substituované R¹, R⁷, R⁸, R⁹, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R^15a, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹, R²⁰ a R²⁷; a alkoxylové skupiny, ktoré môže predstavovať R⁶, a ktorými môžu byť substituované R¹, R⁷, R⁸, R⁹, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R^15a, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹, R²⁰ a R²⁷, môžu byť lineárne, alebo v prípade dostatočného počtu (t. j. troch) atómov uhlíka môžu byť rozvetvené a/alebo cyklické. Ďalej v prípade dostatočného počtu (t.j. štyroch) atómov uhlíka také alkylové a alkoxylové skupiny môžu byť aj čiastočne cyklické/acyklické. Také alkylové a alkoxylové skupiny môžu byť tiež nasýtené, alebo v prípade dostatočného počtu (t.j. dvoch) atómov uhlíka môžu byť nenasýtené a/alebo prerušené kyslíkom a/alebo substituované jednou alebo viacerými fluórovými skupinami.

Alkylénové skupiny, ktoré môžu predstavovať A a B, a skupiny obsahujúce -(CH₂)-, ktoré môžu zahŕňať R¹, R² a R³ (spolu), R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R^15a, R¹⁶, R¹', R¹⁸, R¹⁹, R²⁰, R²⁷, A, B a D, môžu byť lineárne, alebo v prípade dostatočného počtu (t.j. dvoch) atómov uhlíka môžu byť rozvetvené. Také alkylénové skupiny a reťazce obsahujúce -(CH₂)- môžu byť tiež nasýtené, alebo v prípade dostatočného počtu (t.j. dvoch) atómov uhlíka môžu byť nenasýtené a/alebo prerušené kyslíkom.

Pojem halogén v tu používanom význame zahŕňa fluór, chlór, bróm alebo jód.

Skratky sú uvedené na konci tejto špecifikácie.

Podľa ďalšieho aspektu vynálezu sa uvádzajú zlúčeniny vzorca I s vyššie uvedeným významom, ale s ďalšími výhradami, že:

(a) keď A predstavuje -N(R²⁵)(CH₂)_m- alebo -O(CH₂)_m-, potom m nepredstavuje 0 alebo 1; a (b) keď D predstavuje -OH alebo -(CH₂)_cN(R¹⁰)R¹¹, kde c predstavuje 0, potom B nepredstavuje -N(R²⁶)C(O)O(CH2)p- alebo -N(R²⁶)(CH2)_p-.

Medzi výhodné zlúčeniny podľa vynálezu patria tie, v ktorých:

R¹ predstavuje voliteľne substituovaný -(CH₂)_a-fenyl, v ktorom a je 0, 1, 2 alebo 3, alebo s výhodou voliteľne substituovaný, voliteľne nenasýtený, lineárny, rozvetvený alebo cyklický 0,.8 alkyl (ktorý tiež môže byť prerušený atómom kyslíka);

R² predstavuje H;

R³ predstavuje H;

R⁴ predstavuje H alebo C_v3 alkyl;

R5a θ _R5b _bucj' _oba p_rec|_stavujú H, alebo oba predstavujú metyl;

R^5c, R^5d, R^5e a R^5f nezávisle predstavujú H alebo, C,.₂ alkyl;

R⁶ predstavuje jeden alebo viacero substituentov vybraných spomedzi nasledujúcich: 0,.5 alkyl (ktorý alkyl je voliteľne ukončený skupinou N(H)C(O)OR^20a(v ktorej R^20a predstavuje C,.5 alkyl)), kyano, nitro, amino, C(O)N(H)R²¹ a/alebo -N(H)S(O)2R²³,

X predstavuje O;

A predstavuje jednoduchú väzbu alebo lineárny alebo rozvetvený C_Malkylén (ktorý môže tiež byť prerušený O);

B predstavuje jednoduchú väzbu, C,.₄ alkylén, -(CH₂)_PO- alebo -(CH₂)_PN(R26)- (pričom v posledných dvoch prípadoch je p 1,2 alebo 3);

D predstavuje H, OR⁹ (kde R⁹ predstavuje H, Ο,.3 alkyl alebo voliteľne substituovaný fenyl) alebo N(H)R¹⁰ (kde R¹⁰ predstavuje H alebo CV4 alkyl);

keď bispidinový dusík nesúci A voliteľne nesie skupinu C,.₄ alkyl, čím tvorí kvartérnu amóniovú soľ, alkylovou skupinou je metyl.

Medzi výhodnejšie zlúčeniny podľa vynálezu patria tie, v ktorých:

R¹ predstavuje lineárny alebo rozvetvený C₂.₆ alkyl;

R⁴ predstavuje H;

r5b _aj ^5b p_rec|_st_avujú μ·

R⁶ predstavuje kyano, s výhodou v para polohe voči B;

A predstavuje C_V4 alkylén;

B predstavuje jednoduchú väzbu alebo -(CH₂)_pO- (kde p je 1 alebo 2);

D predstavuje H, OH, NH₂ alebo fenoxy (voliteľne substituovaný na fenylovom kruhu jednou alebo viacerými C₁₃ alkoxylovými skupinami).

Výhodné zlúčeniny podľa vynálezu zahŕňajú zlúčeniny z nižšie opísaných príkladov.

Príprava

Vynález sa tiež týka postupu na výrobu zlúčenín vzorca I, ktorý zahŕňa nasledujúce kroky:

(a) reakciu zlúčeniny vzorca II,

kde R², R³, R⁴, R^5a, R^5b, R^5c, R^5d, R^5e, R⁵', R⁶, A, B a D majú vyššie uvedený význam, so zlúčeninou vzorca III,

R¹XC(O)Ľ (III) kde L¹ predstavuje odchádzajúcu skupinu, napríklad Hal, imidazolyl alebo -OC(O)XR¹, Hal predstavuje CI, Br alebo I, a R¹ a X majú vyššie uvedený význam, napríklad pri teplote miestnosti alebo nad ňou za prítomnosti vhodnej bázy (napr. vodného NaOH, K₂CO₃ alebo trietylamínu) a vhodného organického rozpúšťadla' (napr. CH₂CI₂, THF, acetonitrilu, toluénu alebo zmesí takých rozpúšťadiel);

(b) pre zlúčeniny vzorca I, kde A predstavuje CH₂ a D predstavuje -OH alebo -N(H)R¹⁰, kde R¹⁰ má vyššie uvedený význam, reakciu zlúčeniny vzorca IV,

H

kde R¹, R², R³, R^5a, R^5b, R^5c, R^5d, R^5e, R^5f a X majú vyššie uvedený význam, so zlúčeninou vzorca V,

CV) kde Y predstavuje O alebo N(R¹⁰) a R\ R⁶, R¹⁰ a B majú vyššie uvedený význam, napríklad za zvýšenej teploty (napr. 60 °C až po reflux) za prítomnosti vhodného rozpúšťadla (napr. nižšieho alkylalkoholu (napr. IPA), acetonitrilu alebo zmesi nižšieho alkylalkoholu a vody);

(c) reakciu zlúčeniny vzorca IV s vyššie uvedeným významom so zlúčeninou vzorca VI,

D .V

R⁴ .(.VI)

kde L² predstavuje odchádzajúcu skupinu (napr. mezylát, tozylát alebo Hal, kde Hal má vyššie uvedený význam) a R⁴, R⁶, A, B a D majú vyššie uvedený význam, napríklad pri zvýšenej teplote (napr. medzi 35. °C a teplotou refluxu) za prítomnosti vhodnej bázy (napr. trietylaminu alebo K₂CO₃) a vhodného organického rozpúšťadla (napr. acetonitrilu alebo dimetylsulfoxidu);

(d) pre zlúčeniny vzorca I, v ktorom D predstavuje H alebo OH a R⁴predstavuje H, redukciu zlúčeniny vzorca VII,

kde R¹, R², R³. R^5a, R^5b, R^5c, R^5d, R^5e, R⁵', R⁶, A, B a X majú vyššie uvedený význam, za prítomnosti vhodného redukčného činidla a za vhodných reakčných podmienok; napríklad pri príprave zlúčenín vzorca I, kde D predstavuje -OH, možno redukciu uskutočniť za miernych reakčných podmienok za prítomnosti napr. bórhydridu sodného a vhodného organického rozpúšťadla (napr. THF); a pri príprave zlúčenín vzorca I, kde D predstavuje H, možno redukciu uskutočniť aktiváciou relevantnej skupiny C=O pomocou vhodného činidla (napríklad tozylhydrazinu) za prítomnosti vhodného redukčného činidla (napr. bórhydridu sodného alebo kyanobórhydridu sodného) a vhodného organického rozpúšťadla (napr. nižšieho alkylalkoholu);

(e) pre zlúčeniny vzorca I, v ktorom R² aj R³ predstavujú H, redukciu príslušnej zlúčeniny vzorca VIII,

kde R¹, R⁴, R^5a, R^5b, R^5c, R^5d, R^5e, R^5f, R⁶, A, B, D a X majú vyššie uvedený význam, a kde skupina C=0 v hlave mostíka môže byť aktivovaná použitím vhodného činidla, napríklad tozylhydrazínu, za prítomnosti vhodného redukčného činidla (napr. bórhydridu sodného alebo kyanobórhydridu sodného) a vhodného organického rozpúšťadla (napr. nižšieho alkylalkoholu); keď je skupina C=O aktivovaná, krok aktivácie možno uskutočniť medzi teplotou miestnosti a refluxu za prítomnosti vhodného organického rozpúšťadla (napr. nižšieho alkoholu, napríklad metanolu, etanolu alebo IPA), po čom možno do reakčnej zmesi pridať redukčné činidlo a redukciu uskutočniť pri 60 °C až teplotou refluxu, s výhodou za prítomnosti vhodnej organickej kyseliny (napr. kyseliny octovej);

(f) pre zlúčeniny vzorca I, kde jedno z R² a R³ predstavuje H a druhé predstavuje -OH, redukciu príslušnej zlúčeniny vzorca VIII s vyššie uvedeným významom za prítomnosti mierneho redukovadla, napr. bórhydridu sodného, a vhodného organického rozpúšťadla (napríklad nižšieho alkoholu, napríklad metanolu alebo etanolu);

(g) pre zlúčeniny vzorca I, kde R² a/alebo R³ predstavuje OC(O)R⁸ a R⁸má vyššie uvedený význam, spojenie príslušnej zlúčeniny vzorca I, kde R² a/alebo R³ (ako sa hodí) predstavuje OH, a zlúčeniny vzorca VIIIA,

R⁸CO₂H (VII ΙΑ) kde R⁸ má vyššie uvedený význam, napríklad pri teplote prostredia (napr. 25 °C) za prítomnosti vhodného spájacieho činidla (napr. 1-(3-dimetylaminopropyl)3-etylkarbodiimidu), vhodného katalyzátora (napr. 4-dimetylaminopyridínu) a voči reakcii.inertného organického rozpúšťadla (napr. THF);

(h) pre zlúčeniny vzorca I, v ktorom D predstavuje -(CH₂)_cNH₂, redukciu príslušnej zlúčeniny vzorca IX,

kde c. R¹, R², R³, R⁴, R^5a, R^5b, R^5c, R^5d, R^5e, R⁵', R⁶, A, B a X majú vyššie uvedený význam, napríklad hydrogenáciou za vhodného tlaku za prítomnosti vhodného katalyzátora (napr. paládia na uhlíku) a vhodného rozpúšťadla (napr. zmesi vody a etanolu);

(i) pre zlúčeniny vzorca I, v ktorom D predstavuje -N(R¹¹)C(O)NH(R¹⁷), kde R¹¹ a R¹⁷ majú vyššie uvedený význam, ale kde R¹¹ nepredstavuje C(O)R²⁰, reakciu príslušnej zlúčeniny vzorca I, v ktorom D predstavuje -N(R¹¹)H, kde R¹¹ má vyššie uvedený význam, ale kde nepredstavuje C(O)R²⁰, v ktorom R²⁰ má vyššie uvedený význam, so zlúčeninou vzorca X,

R¹⁷N=C=O (X) kde R¹⁷ má vyššie uvedený význam, napríklad pri teplote prostredia (napr. 25 °C) za prítomnosti vhodného rozpúšťadla (napr. benzénu);

(j) pre zlúčeniny vzorca I, kde D predstavuje -N(H)[C(O)]₂NH₂, reakciu príslušnej zlúčeniny vzorca I, kde D predstavuje -NH₂, s diamidom kyseliny šťaveľovej, napríklad pri -10 až 25 °C za prítomnosti vhodného spájacieho činidla (napr. 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu), vhodného aktivačného činidla (napr. 1-hydroxybenzotriazolu), vhodnej bázy (napr. trietylamínu) a organického rozpúšťadla inertného voči reakcii (napr. DMF);

(k) pre zlúčeniny vzorca I, v ktorom D predstavuje -N(R¹¹)C(O)R¹⁸, kde R¹¹ a R¹⁸ majú vyššie uvedený význam, ale kde R¹¹ nepredstavuje C(O)R²⁰, reakciu príslušnej zlúčeniny vzorca I, v ktorom D predstavuje -N(R¹¹)H, kde R¹¹ má vyššie uvedený význam, ale kde nepredstavuje C(O)R²⁰, so zlúčeninou vzorca XI,

R¹⁸C(O)R^X . (XI) kde R^x predstavuje vhodnú odchádzajúcu skupinu, napríklad CV4 alkoxy, Hal (napr. Cl, Br) alebo p-nitrofenyl, a R¹⁸ má vyššie uvedený význam, napríklad pri teplote prostredia až teplote refluxu za prítomnosti vhodného rozpúšťadla (napr. metanolu alebo DMSO) a (ak sa hodí) vhodnej bázy (napr. K2CO₃ alebo TEA);

(l) pre zlúčeniny vzorca I, kde D predstavuje.-N(H)R¹⁰ a R¹⁰ má vyššie uvedený význam, ale kde nepredstavuje H alebo -C(NH)NH₂, reakciu príslušnej zlúčeniny vzorca I, kde D predstavuje -NH₂, so zlúčeninou vzorca XIA,

R^10aĽ (XIA) kde R^IOa predstavuje R¹⁰ s vyššie uvedeným významom, ale kde nepredstavuje H alebo -C(NH)NH₂ a L¹ má vyššie uvedený význam, napríklad za podmienok, ktoré sú známe odborníkom z danej oblasti;

(m) pre zlúčeniny vzorca I, ktoré sú N-oxidovými derivátmi dusíka bispidínu, oxidáciu príslušného bispidínového dusíka príslušnej zlúčeniny vzorca I za prítomnosti vhodného oxidačného činidla (napr. kyseliny m-chlórperbenzoovej), napríklad pri 0 °C za prítomnosti vhodného organického rozpúšťadla (napr. DCM);

(n) pre zlúčeniny vzorca I, ktoré sú C_V4 alkylové kvartérne amóniové soli, v ktorých je alkylová skupina pripojená na bispidínový dusík, reakciu príslušnej zlúčeniny vzorca I na bispidinovom dusíku so zlúčeninou vzorca XII,

R^aHal (XII) kde R^a predstavuje C₁₄ alkyl a Hal má vyššie uvedený význam, napríklad pri teplote miestnosti za prítomnosti vhodného organického rozpúšťadla (napr. DMF) s nasledujúcim vyčistením (napr. pomocou HPLC) za prítomnosti vhodného zdroja kontraiónov (napr. NH₄OAc);

(o) pre zlúčeniny vzorca I, kde D aj R⁴ predstavujú H, A predstavuje C_V6 alkylén, B predstavuje -N(R²⁶)(CH₂)_P- a R²⁶ a p majú vyššie uvedený význam, reakciu zlúčeniny vzorca XIII,

kde A^a predstavuje C_v6 alkylén a R¹, R², R³, R^5a, R^5b, R^5c, R^5d, R^5e, R^5f, R²⁶ a X majú vyššie uvedený význam, so zlúčeninou vzorca XIV, (CH₂)_pHal

kde R⁶, p a Hal majú vyššie uvedený význam, napríklad pri 40 °C za prítomnosti vhodného organického rozpúšťadla (napr. acetonitrilu);

(p) reakciu zlúčeniny vzorca II s vyššie uvedeným významom so zlúčeninou vzorca XV,

R¹XH (XV) kde R¹ a X majú vyššie uvedený význam, za prítomnosti 1,1'karbonyldiimidazolu, napríklad refluxom za prítomnosti vhodného organického rozpúšťadla (napr. THF);

(q) pre zlúčeniny vzorca I, kde R⁹ predstavuje voliteľne substituovaný C₁₆alkyl, voliteľne substituovaný -(CH₂)_d-aryl alebo voliteľne substituovaný -(CH₂)_d-Het², reakciu príslušnej zlúčeniny vzorca I, v ktorom D predstavuje OH, so zlúčeninou vzorca XVI,

R^9aOH (XVI) kde R^9a predstavuje voliteľne substituovaný C_v6 alkyl, voliteľne substituovaný -(CH₂)_d-aryl alebo voliteľne substituovaný -(CH₂)_d-Het² a d a Het² majú vyššie uvedený význam, napríklad medzi teplotou prostredia (napr. 25 °C) a teplotou refluxu, za podmienok reakcie Mitsunobuho typu (t.j. za prítomnosti napr. trifenylfosfínu, azodikarboxylátového derivátu (napr. 1,ľ(azodikarbonyl)dipiperidinu) a vhodného organického rozpúšťadla (napr. dichlórmetánu));

(r) pre zlúčeniny vzorca I, kde R⁹ predstavuje voliteľne substituovaný alkyl, voliteľne substituovaný -(CH₂)_d-aryl alebo voliteľne substituovaný -(CH₂)_d-Het², reakciu zlúčeniny vzorca XVII,

kde L², R¹, R², R³, R⁴, R^5a, R^5b, R^5c, R^5d, R^5e, R⁵', R⁵, X, A a B majú vyššie uvedený význam, so zlúčeninou vzorca XVI s vyššie uvedeným významom, napríklad medzi teplotou prostredia (napr. 25 °C) a teplotou refluxu, za podmienok typu Williamsonovej reakcie (t.j. za prítomnosti vhodnej bázy (napr. KOH alebo NaH) a vhodného organického rozpúšťadla (napr. dimetylsulfoxidu alebo DMF));

(s) pre zlúčeniny vzorca I, kde R⁹ predstavuje C(O)R¹² a R¹² má vyššie uvedený význam, reakciu príslušnej zlúčeniny vzorca I, kde D predstavuje OH, so zlúčeninou vzorca XVIII,

R¹²CO₂H (XVIII) .

kde R¹² má vyššie uvedený význam, napríklad pri teplote prostredia (napr. 25 °C) za prítomnosti vhodného spájacieho činidla (napr. 1-(3-dimetylaminopropyl)3-etylkarbodiimidu), vhodného katalyzátora (napr. 4-dimetylaminopyridínu) a voči reakcii inertného organického rozpúšťadla (napr. THF);

(t) pre zlúčeniny vzorca I, kde jedno z R² a R³ alebo obe predstavujú -N(R^7a)R^7b, kde jedno z R^7a a R^7b alebo obe predstavujú C_ie alkyl, alkyláciu príslušnej zlúčeniny vzorca I, kde R² a/alebo R³ predstavuje -N(R^7a)R^7b (ako sa hodí), kde R^7a a/alebo R^7b (ako sa hodí) predstavujú H, pomocou zlúčeniny.vzorca XVIIIA,

R^7cĽ (XVIIIA) kde R^7c predstavuje Ο_υ6 alkyl a L¹ má vyššie uvedený význam, napríklad za podmienok, ktoré sú známe odborníkom; alebo (u) konverziu jedného substituenta R⁶ na iný pomocou techník známych odborníkom v danej oblasti.

Zlúčeniny vzorca II možno pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca XIX,

kde R², R³, R^5a, _R5b, _R5c _R5d, _R5e θ _R5f _majú _vyššie uvedený význam, so zlúčeninou vzorca VI s vyššie uvedeným významom, napríklad tak, ako je opísané vyššie pre syntézu zlúčenín vzorca I (krok postupu (c)).

Zlúčeniny vzorca II, kde A predstavuje CH₂ a D predstavuje OH alebo N(H)R¹⁰, možno pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca XIX s vyššie uvedeným významom, so zlúčeninou vzorca V s vyššie uvedeným významom, napríklad tak, ako je opísané vyššie pri syntéze zlúčenín vzorca I (krok postupu (b)).

Zlúčeniny vzorca II, v ktorom R² aj R³ predstavujú H, možno pripraviť redukciou zlúčeniny vzorca XX,

kde R⁴, R^5a, R^5b, R^5c, R^5d, R^5e, R⁵', R^ä, A, B a D majú vyššie uvedený význam a kde skupina C=0 môže byť aktivovaná pomocou vhodného činidla, napríklad tozylhydrazinu, napríklad tak, ako je opísané vyššie pri syntéze zlúčenín vzorca I (krok postupu (e)).

Zlúčeniny vzorca II, kde R² predstavuje OH a R³ predstavuje voliteľne substituovaný 0,.4 alkyl, možno pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca XX alebo jej chráneného derivátu so zlúčeninou vzorca XXI,

R^3aMgHal (XXI) kde R^3a predstavuje 0,.₄ alkyl (voliteľne substituovaný a/alebo ukončený jednou alebo viacerými kyanoskupinami) a Hal má vyššie uvedený význam, napríklad medzi -25 °C a teplotou prostredia za prítomnosti vhodného rozpúšťadla (napr. dietyléteru).

Zlúčeniny vzorca IV možno pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca XIX s vyššie uvedeným významom, so zlúčeninou vzorca III s vyššie uvedeným významom, napríklad tak, ako je opísané vyššie pri syntéze zlúčenín vzorca I (krok postupu (a))·

Zlúčeniny vzorca IV možno alternatívne pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca XIX s vyššie uvedeným významom, so zlúčeninou vzorca XV s vyššie uvedeným významom, za prítomnosti 1 ,ľ-karbonyldiimidazolu, napríklad tak, ako je opísané vyššie pri syntéze zlúčenín vzorca I (krok postupu (p)).

¹

Zlúčeniny vzorca IV, kde R² ä R³ predstavujú H, možno alternatívne pripraviť redukciou príslušnej zlúčeniny vzorca XXII,

O (XXII)

kde R¹, R^5a, R^5b, R^5C, R^5a, R^5e, R⁵' a X majú vyššie uvedený význam a kde skupina C=O v hlave mostíka môže byť aktivovaná pomocou vhodného činidla, napríklad tozylhydrazínu, napríklad tak, ako je opísané vyššie pri zlúčeninách vzorca I (krok postupu (e)).

Zlúčeniny vzorca IV, kde jedno alebo viacero z R^5c, R^5d, R^5e a/alebo R^5fpredstavujú C,.-, alkyl, možno pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca IV, kde R^5c, R^5d, R^5e a/alebo R⁵' (ako sa hodí) predstavujú H, s vhodným alkylačným činidlom (napr. dimetylsulfátom), napríklad za prítomnosti vhodnej silnej bázy (napr. s-BuLi), Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametyletyléndiaminu a rozpúšťadla inertného voči reakcii (napr. THF).

Zlúčeniny vzorca V možno pripraviť technikami, ktoré sú všeobecne známe odborníkom v danej oblasti. Napríklad zlúčeniny vzorca V, kde:

(1) B predstavuje -CH₂O- a Y predstavuje O, možno pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca XXIII,

(XXIII) kde R⁶ má vyššie uvedený význam, so zlúčeninou vzorca XXIV,

(XXIV) kde R⁴ má vyššie uvedený význam, napríklad za zvýšenej teploty (napr. medzi 60 °C a teplotou refluxu) za prítomnosti .vhodnej bázy (napr. K₂CO₃ alebo NaOH) a vhodného organického rozpúšťadla (napr. acetonitrilu alebo zmesi toluénu a vody), alebo ako je inak opísané v doterajšom stave techniky;

(2) B predstavuje -CH₂O- a Y predstavuje O, možno alternatívne,pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca XXIII s vyššie uvedeným významom so zlúčeninou vzorca XXV,

kde R⁴ má vyššie uvedený význam, napríklad pri laboratórnej teplote až zvýšenej teplote (napr. 40 °C) za prítomnosti vhodnej bázy (napr. K₂CO₃ alebo etoxidu draselného) a vhodného organického rozpúšťadla (napr. acetonitrilu alebo DMF);

(3) B predstavuje jednoduchú väzbu, Y predstavuje O a R⁴ predstavuje

H, možno pripraviť redukciou zlúčeniny vzorca XXVI,

(xxvi)

R⁶ kde R^{5 6} má vyššie uvedený význam, napríklad pri -15 °C až laboratórnou teplotou za prítomnosti vhodného redukčného činidla (napr. NaBHJ a vhodného organického rozpúšťadla (napr. THF) s nasledujúcou internou vytesňovacou reakciou získaného intermediátu, napríklad pri laboratórnej teplote za prítomnosti vhodnej bázy (napr. . K₂CO₃) a vhodného organického rozpúšťadla (napr. acetonitrilu);

(4) B predstavuje C_b4 alkylén, -(CH₂)_PN(R²⁶)-, -(CH₂)_PS(O)₂- alebo -(CH₂)_PO- (pričom v posledných troch skupinách p predstavuje 1, 2, 3 alebo 4) a Y predstavuje O, možno pripraviť oxidáciou zlúčeniny vzorca XXVII,

kde B^a predstavuje jednoduchú väzbu, Ον3 alkylén, -(CH2)p.1N(R²⁶)-, -(CH2)_P..|S(O)₂- alebo -(CH₂)_P.₁O- (pričom v posledných troch skupinách p predstavuje 1, 2, 3 alebo 4) a R²⁶ má vyššie uvedený význam, za prítomnosti vhodného oxidačného činidla (napr. kyseliny m-chlórperbenzoovej), napríklad refluxom za prítomnosti vhodného organického rozpúšťadla (napr. dichlórmetánu); alebo (5) B predstavuje -(CH₂)_PO-, Y predstavuje N(R¹⁰) a R¹⁰ predstavuje

-S(O)₂R^15a alebo -C(O)OR^1S, možno pripraviť cyklizáciou zlúčeniny vzorca XXVIIA,

(XXVII A) kde R^10a predstavuje -S(O)₂R^15a alebo -C(O)OR¹⁹ a p, R⁴, R⁶, R^15a, R¹⁹ a L² majú vyššie uvedený význam, napríklad pri 0 °C až teplotou refluxu za prítomnosti

B vhodnej bázy (napr. hydroxidu sodného) a vhodného rozpúšťadla (napr. dichlórmetánu, vody alebo ich zmesi) a v prípade potreby katalyzátora fázového prenosu (napríklad tetrabutylamónium hydrogensulfátu).

Zlúčeniny vzorca VI možno pripraviť štandardnými technikami. Napríklad zlúčeniny vzorca VI, kde:

(1) B predstavuje -(CH₂)_pO-, možno pripraviť spojením zlúčeniny vzorca

XXVIII,

kde R⁶ má vyššie uvedený význam, so zlúčeninou vzorca XXIX, í

Ľ-(CH₂)_p-C(D)(R⁴)-A-L² (XXIX) kde Ľ predstavuje vhodnú odchádzajúcu skupinu (napr. Hal) a Hal, p, R⁴, A, D a L² majú vyššie uvedený význam;

. (2) B predstavuje -C(O)N(R²⁶)-, možno pripraviť spojením zlúčeniny vzorca XXX,

RS

kde R⁶ a R²⁶ majú vyššie uvedený význam, so zlúčeninou vzorca XXXI, L⁴-C(O)-C(D)(R⁴)-A-L² (XXXI) kde L⁴, R⁴, A, D a L² majú vyššie uvedený význam;

v oboch prípadoch za podmienok, ktoré sú známe odborníkom v danej oblasti.

Zlúčeniny vzorca VI, v ktorom A predstavuje C₂-alkylén a D predstavuje OR⁹, kde R⁹ predstavuje voliteľne substituovaný C_vs alkyl, voliteľne substituovaný -(CH₂)_daryl alebo voliteľne substituovaný -(CH₂)_d-Het², možno alternatívne pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca XVI s vyššie uvedeným významom so zlúčeninou vzorca XXXII,

kde R^y predstavuje C,_4 alkyl alebo aryl (pričom tieto dve skupiny sú voliteľne substituované jedným alebo viacerými substituentmi vybranými spomedzi CM alkylu alebo halogénu) a R⁴, R⁶ a B majú vyššie uvedený význam, napríklad medzi teplotou prostredia (napr. 25 °C) a teplotou refluxu za prítomnosti vhodnej bázy (napr. K2CO₃) a vhodného organického rozpúšťadla (napr. acetonitrilu), s nasledujúcou konverziou esterickej funkcie na skupinu L² (kde L² má vyššie uvedený význam) za podmienok všeobecne známych odborníkom v danej oblasti.

Zlúčeniny vzorca V a VI, kde B predstavuje -(CH₂)_PS(O)- alebo -(CH₂)_PS(O)₂-, možno pripraviť oxidáciou príslušnej zlúčeniny vzorca V alebo VI (ako sa hodí), kde B predstavuje -(CH₂)_PS-, kde p má vyššie uvedený význam, za prítomnosti vhodného množstva vhodného oxidačného činidla (napr. kyseliny mchlórperbenzoovej) a vhodného organického rozpúšťadla.

Zlúčeniny vzorca VII možno pripraviť podobne ako zlúčeniny vzorca I (pozrite napríklad kroky postupu (a), (b) alebo (c)).

Alternatívne možno zlúčeniny vzorca VII, kde A predstavuje C₂ alkylén, pripraviť reakciou príslušnej zlúčeniny vzorca IV s vyššie uvedeným významom, so zlúčeninou vzorca XXXIII,

(χχχιιι) kde R⁶ a B majú vyššie uvedený význam, napríklad pri laboratórnej teplote za prítomnosti vhodného organického rozpúšťadla (napr. etanolu).

Zlúčeniny vzorca IX možno pripraviť reakciou príslušnej zlúčeniny vzorca

XXXI HA

(XXXIII A) kde c, R¹, R², R³, R⁴, R^5a, R^5b, R^5c, R^5d, R^5e, R^5ť, R⁶, X, A a B majú vyššie uvedený význam, so zlúčeninou vzorca XXXIV,

R^yS(O)₂CI (XXXIV) kde R^y má vyššie uvedený význam, napríklad medzi -10 a 25 °C za prítomnosti vhodného rozpúšťadla (napr. dichlórmetánu), s nasledujúcou reakciou s vhodným zdrojom azidového iónu (napr. azidom sodným), napríklad medzi laboratórnou teplotou a teplotou refluxu za prítomnosti vhodného rozpúšťadla (napr. DMF) a vhodnej bázy (napr. NaHCO₃).

Zlúčeniny vzorca IX možno alternatívne pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca

IV s vyššie uvedeným významom so zlúčeninou vzorca XXXIVA,

(XXXIVA) kde L², R⁴, R⁶, A, B a c majú vyššie uvedený význam, napríklad za analogických podmienok, ako je opísané vyššie pri príprave zlúčenín vzorca I (krok postupu (c)).

Zlúčeniny vzorca XIII možno pripraviť odstránením voliteľne substituovanej benzyloxykarbonylovej jednotky (teda odstránením chrániacej skupiny) z príslušnej zlúčeniny vzorca I, kde D aj R⁴ predstavujú H a B predstavuje -N(R²⁶)C(O)O(CH₂)-, A predstavuje A^a a A^a má vyššie uvedený význam, za podmienok, ktoré sú známe odborníkom v danej oblasti.

Zlúčeniny vzorca XVII možno pripraviť náhradou OH skupiny príslušnej zlúčeniny vzorca I, kde D predstavuje OH, skupinou L² za podmienok, ktoré sú všeobecne známe odborníkom v danej oblasti.

Zlúčeniny vzorca XIX, v ktorom R² aj R³ predstavujú H, možno pripraviť redukciou zlúčeniny vzorca XXXV,

(XXXV) kde R^5a, R^5b, R^5c, R^5d, R^5e a R^5f majú vyššie uvedený význam, za vhodných podmienok (napríklad podmienky podobné tým, ktoré sú opísané v súvislosti s prípravou zlúčenín vzorca I (krok postupu (e))).

Zlúčeniny vzorca XIX, kde R² predstavuje OH a R³ predstavuje R^3a, možno pripraviť reakciou príslušnej zlúčeniny vzorca XXXV s vyššie uvedeným významom so zlúčeninou vzorca XXI s vyššie uvedeným významom za vhodných podmienok (napríklad za podmienok opísaných v súvislosti s prípravou zlúčenín vzorca II, kde R²predstavuje OH a R³ predstavuje R^3a).

Zlúčeniny vzorca XXXIIIA možno pripraviť analogicky ako zodpovedajúce zlúčeniny vzorca I.

Zlúčeniny vzorca XXXIVA možno pripraviť analogicky ako zlúčeniny vzorca

IX (teda z príslušného alkoholu zahrnutím skupiny -(CH₂)_cOH). '

Zlúčeniny vzorcov VIII, XX, XXII a XXXV (v ktorých vo všetkých prípadoch r5c _aj R5d p_re(j_st_avujú H) možno s výhodou pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca XXXVI,

(xxxvi)

Rkde R^z predstavuje H alebo -C(O)XR¹ a R¹, R^5a, R^5b, R^5e, R^5f a X majú vyššie uvedený význam, alebo jej chráneného derivátu, buď so (1) zlúčeninou vzorca XXXVII,

(XXXVII ) alebo jej chráneným derivátom, kde R⁴, R⁶, A, B a D majú vyššie uvedený význam, alebo (2) NH₃ (alebo jeho chráneným (napr. benzylom) derivátom), vo všetkých prípadoch za prítomnosti formaldehydu (t.j. vhodného zdroja formaldehydu, napríklad paraformaldehydu alebo roztoku formalínu).

Prípravu zlúčenín vzorcov VIII, XX, XXII a XXXV možno takto uskutočniť napríklad medzi teplotou miestnosti a teplotou refluxu (v závislosti od koncentrácie reaktantov) za prítomnosti vhodného rozpúšťadla (napr. etanol alebo metanol) a s výhodou za prítomnosti organickej kyseliny (napr. C_v6 karboxylovej kyseliny, najmä kyseliny octovej).

Odborníkovi bude tiež zrejmé, že tento proces možno použiť aj na prípravu zlúčenín vzorca I, kde R^5e a R⁵' sú H a R^5c a/alebo R^5d sú iné ako H, napríklad:

(i) reakciou zlúčeniny vzorca XXXVI, kde R^z predstavuje -C(O)XR¹ a R^5ea/alebo R^5fje iné ako H, napríklad s benzylaminom alebo jeho derivátom;

(ii) odstránením jednotky -C(O)XR¹;

(iii) reakciou na voľnom bispidinovom dusíku výslednej zlúčeniny so zlúčeninou vzorca VI s vyššie uvedeným významom;

(iv) odstránením benzylovej chrániacej skupiny; a (v) reakciou na voľnom bispidinovom dusíku výslednej zlúčeniny napríklad so zlúčeninou vzorca III alebo XV s vyššie uvedeným významom, za podmienok všeobecne známych odborníkom v danej oblasti vrátane vyššie opísaných podmienok. Táto reakcia bude v určitom bode sprevádzaná konverziou karbonylovej funkcie v hlave mostíka na požadované skupiny R²/R³.

Zlúčeniny vzorca XXXVII sú všeobecne známe z literatúry, alebo sú ľahko dostupné pomocou známych technik. Napríklad zlúčeniny vzorca XXXVII, kde D predstavuje -OH, R⁴ predstavuje H a A predstavuje CH₂, možno pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca V, v ktorom R⁴ predstavuje H, s hydroxidom amónnym za podmienok, ktoré sú všeobecne známe odborníkom v danej oblasti.

Zlúčeniny vzorcov III, VillA, X, XI, ΧΙΑ, XII, XIV, XV, XVI, XVIII, XVIIIA, XXI, XXIII, XXIV, XXV, XXVI, XXVII, XXVIIA, XXVIII, XXIX, XXX, XXXI, XXXII, XXXIII, XXXIV a XXXVI a ich deriváty sú buď komerčne dostupné, známe z literatúry, alebo ich možno získať buď procesmi analogickými s tu opísanými alebo konvenčnými syntetickými postupmi podľa štandardných technik z ľahko dostupných východiskových látok použitím vhodných činidiel a reakčných podmienok.

Substituenty na.aryle (napr. fenyle) a (ak sa hodí) heterocyklické skupiny v zlúčeninách tu definovaných možno konvertovať na iné substituenty pomocou techník všeobecne známych odborníkom v danej oblasti. Napríklad nitrobenzén možno redukovať na aminobenzén, hydroxy možno konvertovať na alkoxy, alkoxy možno hydrolyzovať na hydroxy atď.

Zlúčeniny podľa'vynálezu možno izolovať z ich reakčných zmesi pomocou konvenčných technik.

í

Odborníkom z danej oblasti bude zrejmé, že vo vyššie opísaných postupoch funkčné skupiny intermediátov môžu vyžadovať ochranu chrániacimi skupinami.

Medzi funkčné skupiny, ktoré vyžadujú ochranu, patri hydroxy, amino a karboxylová skupina. Medzi vhodné chrániace skupiny pre hydroxyl patria trialkylsilyl alebo diarylalkylsilyl (napr. ŕerc-butyldimetylsilyl, terc-butyldifenylsilyl alebo trimetylsilyl), tetrahydropyranyl a alkylkarbonyloxy (napr. metyl- a etylkarbonyloxy). Medzi vhodné chrániace skupiny pre amino patrí benzyl, tercbutyloxykarbonyl, 9-fluorenylmetoxykarbonyl alebo benzyloxykarbonyl. Medzi vhodné chrániace skupiny pre ’ karboxylovú skupinu patria C₁₆-alkyl- alebo benzylestery.

Naviazanie a odstránenie funkčných skupín môže prebehnúť pred ktorýmkoľvek z reakčných krokov opísaným vyššie alebo po ňom.

Chrániace skupiny možno odstrániť v súlade s technikami, ktoré sú známe odborníkom v danej oblasti a podľa nižšie uvedeného opisu.

Použitie chrániacich skupín je vyčerpávajúco opísané v monografii „Protective Groups in Organic Chemistry, vydavateľ J. W. F. McOmie, Plénum Press (1973), a „Protective Groups in Organic Synthesis“, 2. vydanie, T. W. Greene & P. G. M. Wutz, Wiley-lnterscience (1991).

Odborníkom z danej oblasti bude zrejmé, že aby sa získali zlúčeniny podľa vynálezu alternatívnym a niekedy praktickejším spôsobom, vyššie uvedené kroky postupu možno uskutočniť v inom poradí a/alebo možno jednotlivé reakcie vykonať v inej fázé celkového postupu (t.j. možno pridať substituenty a/alebo uskutočniť chemické transformácie na rôznych intermediátoch voči tým, ktoré sú spomenuté vyššie v spojení s konkrétnou reakciou). Toto bude závisieť medzi iným od faktorov ako povaha iných funkčných skupín prítomných na konkrétnom substráte, dostupnosť kľúčových intermediátov a prípadná plánovaná stratégia chrániacich skupín. Je jasné, že použitý typ chémie ovplyvní výber činidla, ktoré sa použije pri daných syntetických krokoch, potrebu a typ použitých chrániacich skupín a postupnosť uskutočnenia syntézy.

Odborníkom bude tiež zrejmé, že hoci isté chránené deriváty zlúčenín vzorca I, ktoré možno pripraviť pred štádiom konečného odstránenia chrániacich skupín, nemusia mať farmakologickú aktivitu ako také, možno ich podávať parenterálne alebo orálne a potom metabolizovať v tele za vzniku zlúčenín podľa vynálezu, ktoré sú farmakologicky aktívne. Také deriváty možno preto opísať ako „prekurzory“. Navyše isté zlúčeniny vzorca I môžu pôsobiť ako prekurzory iných zlúčenín vzorca I.

Všetky prekurzory zlúčenín vzorca I sú zahrnuté v rozsahu vynálezu.

Niektoré zo skôr spomenutých intermediátov sú nové. Podľa ďalšieho aspektu vynálezu sa teda uvádza: (a) zlúčenina vzorca II s vyššie uvedeným významom alebo jej chránený derivát; (b) zlúčenina vzorca IV s vyššie uvedeným významom alebo jej chránený derivát; (c) zlúčenina vzorca VIII s vyššie uvedeným významom alebo jej chránený derivát; (d) zlúčenina vzorca XX s vyššie uvedeným významom alebo jej chránený derivát; a (e) zlúčenina vzorca XXII s vyššie uvedeným významom alebo jej chránený derivát.

Medicínske a farmaceutické použitie

Zlúčeniny podľa vynálezu sú užitočné, pretože majú farmakologickú aktivitu. Sú preto indikované ako farmaceutiká.

Podľa ďalšieho aspektu vynálezu sa teda uvádzajú zlúčeniny podľa vynálezu na použitie ako farmaceutiká.

Zlúčeniny podľa vynálezu konkrétne vykazujú myokardiálnu elektrofyziologickú aktivitu, ako je napríklad demonštrované v nižšie opísanom teste.

Očakáva sa preto, že zlúčeniny podľa vynálezu budú užitočné pri profylaxii a liečbe arytmií a najmä predsieňových a komorových arytmií.

Zlúčeniny podľa vynálezu sú teda indikované pri liečbe alebo profylaxii srdcových chorôb alebo pri indikáciách týkajúcich sa srdcových chorôb, pri ktorých sa predpokladá, že arytmie hrajú významnú úlohu, vrátane ischemickej choroby srdca, náhleho infarktu, infarktu myokardu, zlýhania srdca, operácie srdca a tromboembolických príhod.

Zistilo sa, že pri liečbe arytmií zlúčeniny podľa vynálezu selektívne oneskorujú srdcovú repolarizáciu, čim predlžujú QT interval a najmä vykazujú aktivitu triedy III. Hoci sa zistilo, že zlúčeniny podľa vynálezu vykazujú najmä aktivitu triedy III, pri liečbe arytmií ich režim aktivity nie je nutne obmedzený na túto triedu.

Podľa ďalšieho aspektu vynálezu sa uvádza spôsob liečby arytmie, ktorý spôsob zahŕňa podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa vynálezu osobe trpiacej takým stavom alebo vnímavej voči nemu.

Farmaceutické prípravky

Zlúčeniny podľa vynálezu sa budú bežne podávať orálne, subkutánne, intravenózne, intraarteriálne, transdermálne, intranazálne, inhaláciou alebo akoukoľvek inou parenterálnou cestou vo forme farmaceutických prípravkov obsahujúcich’ aktívnu zložku buď ako voľnú bázu, farmaceutický prijateľnú iónomeničovú alebo netoxickú organickú alebo anorganickú kyselinovú adičnú soľ, vo farmaceutický prijateľnej liekovej forme. V závislosti od poruchy a pacienta, ktorý sa má liečiť, ako aj cesty podania, kompozície možno podávať v rôznych dávkach.

Zlúčeniny podľa vynálezu možno tiež kombinovať s akýmikoľvek inými liečivami užitočnými pri liečbe arytmií a/alebo iných kardiovaskulárnych chorôb.

Podľa ďalšieho aspektu vynálezu sa teda poskytuje farmaceutický prípravok obsahujúci zlúčeninu podľa vynálezu v zmesi s farmaceutický prijateľným adjuvans, riedidlom alebo nosičom.

Vhodné denné dávky zlúčenín podľa vynálezu v terapeutickej liečbe ľudí sú okolo 0,05 až 5,0 mg/kg telesnej hmotnosti pri parenterálnom podaní.

Zlúčeniny podľa vynálezu majú výhodu, že sú účinné proti srdcovým arytmiám.

Zlúčeniny podľa vynálezu môžu tiež mať výhodu, že môžu byť účinnejšie, menej toxické, môžu mať širšie spektrum aktivitu (vrátane vykazovania akejkoľvek kombinácie aktivity triedy I, triedy II, triedy III a/alebo triedy IV (najmä aktivity triedy I, triedy II a/alebo triedy IV popri aktivite triedy 111)), môžu byť potentnejšie, vyvolávať menej vedľajších účinkov (vrátane nižšej incidencie proarytmií ako torsades de pointes), môžu sa ľahšie absorbovať, alebo môžu mať iné užitočné farmakologické vlastnosti v porovnaní so zlúčeninami známymi v doterajšom stave techniky.

Biologické testy

Test A

Primárne elektrofyziologické účinky u anestetizovaných morčiat

Použili sa morčatá vážiace 660 až 1100 g. Zvieratá sa chovali aspoň jeden týždeň pred experimentom a mali počas tohto obdobia voľný prístup k potrave a vodovodnej vode.

Anestézia sa indukovala intraperitoneálnou injekciou fenobarbitalu (40 až 50 mg/kg) a zaviedli sa im katétre do karotídy (na záznam krvného tlaku a odber vzoriek krvi) a do jednej krčnej žily (na infúzie liečiva). Na končatiny sa umiestnili ihlové elektródy na záznam EKG (zvod II). Do rekta sa umiestnil termistor a zviera sa umiestnilo na vyhrievanú podložku nastavenú na rektálnu teplotu medzi 37,5 a 38,5 °C.

Uskutočnila sa tracheotómiä a zviera sa umelo ventilovalo vzduchom z miestnosti pomocou malého zvieracieho ventilátora nastaveného tak, aby sa krvné plyny udržali v normálnom intervale pre tento druh. Aby sa znížili autonómne vplyvy, oba blúdivé nervy sa prerezali v krku a 15 minút pred začiatkom experimentu sa intravenózne podalo 0,5 mg/kg propanololu.

Ľavé komorové epikardium sa exponovalo ľavostrannou torakotómiou a na ľavú komorovú voľnú stenu sa aplikovala špeciálne konštruovaná sacia elektróda na záznam monofázového akčného potenciálu (MAP). Elektróda sa udržiavala na mieste, kým bolo možné zaznamenať prijateľný signál, inak sa premiestnila na novú pozíciu. Na ľavú predsieň sa prisvorkovala bipolárna elektróda na stimuláciu činnosti srdca. Stimulácia (trvanie 2 ms, dvojnásobok diastolického prahu) sa uskutočnila špeciálne konštruovaným stimulátorom s konštantným prúdom. Srdce sa stimulovalo vo frekvencii bezprostredne nad normálnou sínusovou frekvenciou v priebehu 1 minúty každú piatu minútu v priebehu celej štúdie.

Krvný tlak, signál MAP a EKG zo zvodu II sa zaznamenávali na atramentovom zapisovači Mingograph (Siemens-Elema, Švédsko). Všetky signály sa zaznamenávali (frekvencia záznamu 1000 Hz) na PC v priebehu posledných 10 sekúnd každej stimulačnej sekvencie a posledných 10 sekúnd nasledujúcej minúty sínusového rytmu. Signály sa spracúvali použitím špeciálneho programu vyvinutého na záznam a analýzu fyziologických signálov nameraných na pokusných zvieratách (pozrite Axenborg a Hirsch, Comput. Methods Programs

I I

Biomed. 41, 55 (1993)).

Postup testu spočíval v zázname dvoch bazálnych kontrolných záznamov po 5 minútach počas stimulácie aj sínusového rytmu. Po druhom kontrolnom zázname sa uskutočnila infúzia prvej dávky testovanej látky v objeme 0,2 ml do katétra v krčnej žile v priebehu 30 sekúnd. Po troch minútach sa začala stimulácia a uskutočnil sa nový záznam. Päť minút po predchádzajúcej dávke sa podala ďalšia dávka testovanej látky. V priebehu každého experimentu sa podalo šesť až desať po sebe nasledujúcich dávok.

Analýza dát

Z mnohých premenných meraných v tejto analýze sa vybrali tri ako najdôležitejšie na porovnanie a výber aktívnych zlúčenín. Troma vybranými premennými boli trvanie MAP pri 75-percentnej repolarizácii v priebehu stimulácie, čas atrio-ventrikulárneho (AV) vedenia (definovaný ako interval medzi predsieňovým stimulačným pulzom a začiatkom komorového MAP) počas stimulácie, a srdcová frekvencia (definovaná ako interval RR počas sínusového rytmu). Systolický a diastolický krvný tlak sa meral s cieľom posúdiť hemodynamický stav anestetizovaného zvieraťa. Ďalej sa kontroloval EKG na arytmie a/alebo morfologické zmeny.

Stredná hodnota dvoch kontrolných záznamov sa nastavila na nulu a účinky zaznamenané po konzekutívnych dávkach testovanej zlúčeniny sa vyjadrili ako percentuálne zmeny oproti tejto hodnote. Vynesením týchto percentuálnych hodnôt oproti kumulatívnej dávke podanej pred každým záznamom bolo možné skonštruovať krivky dávka - odozva. Takto sa v každom experimente získali tri krivky dávka - závislosť, jedna pre trvanie MAP, jedna pre čas AV vedenia a jedna pre sínusovú frekvenciu (interval RR). Vypočítala sa stredná krivka všetkých experimentov uskutočnených s testovanou látkou a zo strednej krivky sa odvodili hodnoty potencie. Všetky krivky dávka - závislosť v týchto experimentoch sa skonštruovali lineárnym spojením získaných dátových bodov. Kumulatívna dávka predlžujúca trvanie MAP o 10 % od východiskovej hodnoty sa použila ako index na hodnotenie elektrofyziologickej potencie triedy III skúmanej látky (D₁₀).

Vynález je ilustrovaný nasledujúcimi príkladmi.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Všeobecné experimentálne postupy

Hmotnostne spektrá sa zaznamenali na trojkvadrupólovom hmotnostnom spektrometri Finnigan MAT TSQ 700 vybavenom elektrosprejovým rozhraním (FAB-MS) a hmotnostnom spektrometri VG Platform II vybavenom elektrosprejovým rozhraním (LC-MS), plynovom chromatografe Hewlett Packard model 6890 pripojenom na hmotnostný spektrometer Hewlett-Packard model 5973A cez plynovochromatografickú kolónu Hewlett Packard HP-5-MS alebo na plynovochromatografickom/hmotnostnom spektrometri Shimadzu QP-5000 (Cl, metán). Merania ¹H NMR a ¹³C NMR sa uskutočnili na spektrometroch BRUKER ACP 300 a Varian UNITY plus 400 a 500 pracujúcich pri frekvenciách ¹H 300, 400, a 500 MHz a pri frekvenciách ¹³C 75,5, 100,6 a 125,7 MHz. Alternatívne sa merania ¹³C NMR uskutočnili na spektrometri BRUKER ACE 200 pri frekvencii 50,3 MHz.

Rotaméry môžu alebo nemusia byť v spektrách vyznačené v závislosti od ľahkosti interpretácie spektier. Ak nie je uvedené inak, chemické posuny sú uvedené v ppm, pričom ako interný štandard je použité rozpúšťadlo.

Príklad 1 ŕerc-Butyl 7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-2,4-dimetyl-3,7diazabicyklo[3,3,1 ]nonán-3-karboxylát (i) 3,7-Dibenzyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-9-ón

Titulná zlúčenina bola pripravená podľa postupu opísaného v J. Org. Chem., 41 (1976) 1593-1597.

(ii) 3,7-Dibenzyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán

Titulná zlúčenina bola pripravená podľa postupu opísaného v J. Org. Chem., 41 (1976) 1593-1597, použitím 3,7-dibenzyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-9-ónu (z vyššie uvedeného kroku (i)) namiesto N-benzyl-N'-metylbispidónu.

(iii) 3-Benzyl-3,7-diazabicyklo[3.3,1]nonán

Roztok 3,7-dibenzyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonánu (z vyššie uvedeného kroku (ii); 97 g; 6,4 mmol) vo vodnom etanole (95 %) sa hydrogenoval nad 5 % Pd/C pri 1 atmosfére, kým TLC neindikovala skončenie reakcie. Katalyzátor sa odstránil filtráciou cez vrstvu celitu a filtrát sa nakoncentroval za zníženého tlaku, čim sa získala titulná zlúčenina v kvantitatívnom výťažku.

¹³C NMR v CDCI₃: δ 30,1, 33,4, 36,0, 52,5, 59,6, 64,3, 126,9, 128,3, 128,7, 138,8.

(iv) ŕerc-Butyl 7-benzyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxylát á

Di-ŕerc-butyldikarbonát sa pridal pomaly do roztoku 3-benzyl-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonánu (z vyššie uvedeného kroku (iii); 60 g; 277 mmol) v THF (600 ml). Reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote, kým sa nespotrebovala všetka východisková látka (podľa TLC). Rozpúšťadlo sa potom odstránilo za zníženého tlaku, čim sa získal kvantitatívny výťažok titulnej zlúčeniny.

(v) terc-Butyl 7-benzyl-2-metyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1 ]nonán-3-karboxylát

Ν,Ν,Ν’,Ν’-Tetrametyletyléndiamín (0_ľ98 g; 8,4 mmol) a následne s-BuLi v cyklohexáne (8,46 ml; 1,3 M; 11,0 mmol) sa pridal do chladeného (-70 °C) miešaného roztoku terc-butyl 7-benzyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxylátu l

(z vyššie uvedeného kroku (iv); 2,65 g; 8,4 mmol) v THF (17 ml) pod inertnou atmosférou (N₂). Reakčná zmes sa potom nechala ohriať na -40 °C, pri ktorej teplote sa miešala 1 h. Teplota sa znova znížila na -70 °C a pridal sa roztok dimetylsulfátu (1,64 g; 13,0 mmol) v THF (5 ml). Teplota sa potom nechala dosiahnuť laboratórnu teplotu, rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa rozdelil medzi dietyléter a vodu. Organická vrstva sa oddelila, vysušila (Na₂SO₄), nakopcentrovala a podrobila stĺpcovej chromatografii (CH₂CI₂:MeOH; 40:1), čim sa získala titulná zlúčenina v 30 % výťažku.

(vi) terc-Butyl 7-benzyl-2,4-dimetyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1 ]nonán-3-karboxylát

Titulná zlúčenina bola pripravená v 65 % výťažku podľa postupu opísaného vo vyššie uvedenom kroku (v) použitím terc-butyl 7-benzyl-2-metyl-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxylátu (z vyššie uvedeného kroku (v)) namiesto terc-butyl-7-benzyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxylátu.

(vii) terc-Butyl 2,4-dimetyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxylát

Titulná zlúčenina bola pripravená v kvantitatívnom výťažku podľa postupu opísaného vo vyššie uvedenom kroku (iii) použitím terc-butyl 7-benzyl-2,4-dimetyl-

3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxylátu (z vyššie uvedeného kroku (vi)) namiesto 3,7-dibenzyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonánu.

(viii) íerc-Butyl 7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-2,4-dimetyl-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxylát

Titulná zlúčenina bola pripravená v 75 % výťažku (po vyčistení stĺpcovou chromatografiou) podľa postupu opísaného v nižšie uvedenom príklade 2(iii) použitím terc-butyl 2,4-dimetyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxylátu (z vyššie uvedeného kroku (vi)) namiesto 3-benzyl-6,8-dimetyl-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonánu.

FAB-MS: m/z = 430,0 (M + H)⁺ ¹³C NMR v CD₃CN: δ 18,75, 21,04, 28,32, 28,57, 35,38, 36,91, 51,37, 53,24, 55,69, 59,31, 61,03, 62,19, 66,18, 71,85, 79,09, 104,32, 116,23, 119,76, 134,83, 156,62, 163,26

Príklad 2 ŕerc-Butyl 7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-6,8-dimetyl-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxylát (i) 4-(2-Oxiranylmetoxy)benzonitril

Epichlórhydrín (800 ml) a K₂CO₃ (414 g) sa pridali do miešaného roztoku pkyanbfenolu (238 g) v 2,0 I acetonitrilu. Reakčná zmes sa uviedla do refluxu pod inertnou atmosférou na 2 hodiny a zahorúca sa prefiltrovala. Získaný filtrát sa nakoncentroval, čím sa získal číry olej. Ten sa vykryštalizoval z di-/zo-propyléteru, čím sa získala titulná zlúčenina v 75 % výťažku.

(ii) 3-Benzyl-6,8-dimetyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán

Etylacetát (10 ml) nasýtený HCI sa pridal do miešaného roztoku terc-butyl 7benzyl-2,4-dimetyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxylátu (z vyššie uvedeného príkladu 1 (vi); 1,04 g; 3,01 mmol) v etylacetáte (5 ml). Reakčná zmes sa miešala 2 h pri laboratórnej teplote a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku. Zvyšok sa znova rozpustil v EtOH a nechal sa prejsť iónovýmennou živicou (Amberlyst® IRA 400), nakoncentroval sa a lyofilizoval, čim sa získala titulná zlúčenina v kvantitatívnom výťažku.

(iii) 3-Benzyl-7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-6,8-dimetyl-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonán; diastereoizoméry 1 a 2

Zmes 3-benzyl-6,8-dimetyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonánu (z vyššie uvedeného kroku (ii); 11,1 g; 45,5 mmol) a 4-(2-oxiranylmetoxy)benzonitrilu (z vyššie uvedeného kroku (i); 7,97 g; 45,5 mmol) v IPA a vode (44 ml, 9.Ί) sa miešala pri 60 °C 12 h. Reakčná zmes sa nakoncentrovala za zníženého tlaku a zvyšok sa znova rozpustil v CH₂CI₂ a premyl roztokom chloridu sodného a potom vodou. Organická vrstva sa oddelila, vysušila (Na₂SO₄) a nakoncentrovala. Surová zmes pozostávala zo 4 diastereoizomérov (zmes 2 diastereoizomérnych párov). Diastereoizomérne páry sa oddelili chromatografiou na oxide kremičitom (dichlórmetán s 10 % NH₃ nas. MeOH).

(iv) 3-[3-(4-Kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-2,4-dimetyl-3,7,diazabicyklo[3,3,1]nonán; diastereoizoméry 1 a 2

Páry titulnej zlúčeniny boli pripravené v kvantitatívnom výťažku podľa postupu opísaného v príklade 1(iii) použitím diastereoizomérnych párov 3-benzyl-7[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-6,8-dimetyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonánu (pár z vyššie uvedeného kroku (iii)) namiesto 3,7-dibenzyl-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonánu.

(v) terc-Butyl 7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-6,8-dimetyl-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxylát; diastereoizoméry 1

Titulná zlúčenina bola pripravená v 50 % výťažku podľa postupu opísaného v príklade 1(iv) použitím 3-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-2,4-dimetyl-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonánu (diastereoizoméry 1 z vyššie uvedeného kroku (iv)) namiesto 3-benzyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonánu.

FAB-MS: m/z = 429,9 (M + H)⁺ ¹³C NMR v CDCI₃: ó 11.13, 19,52, 28,15, 28,49, 34,46, 35,89, 44,80, 48,86, 53,27, 54,98, 61,15, 70,04, 70,72, 79,65, 103,87, 115,33, 119,15, 133,81, 156,23, 162,15 (vi) ŕerc-Butyl 7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-6,8-dimetyl-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxylát; diastereoizoméry 2

Titulná zlúčenina bola pripravená v 50 % výťažku podľa postupu opísaného v príklade 1(iv) použitím 3-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-2,4-dimetyl-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonánu (diastereoizoméry 2 z vyššie uvedeného kroku (iv)) namiesto 3-benzyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonánu.

FAB-MS: m/z = 429,7 (M + H)⁺ ¹³C NMR v CDCI₃: δ 10,10, 19,68, 27,67, 28,69, 34,73, 36,01, 44,99, 48,92, 51,25, 52,56, 54,72, 65,01, 71,09, 79,49,103,97, 115,44, 119,24, 133,88, 155,56, 162,26

Príklad 3 ŕerc-Butyl 7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-6-metyl-3,7diazabicyklo[3,3,1 ]nonán-3-karboxylát (i) 3-Benzyl-6-metyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán

Titulná zlúčenina bola pripravená podľa postupu opísaného vo vyššie uvedenom príklade 2(ii) použitím ŕerc-butyl 7-benzyl-2-metyl-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxylátu (vyššie uvedený príklad 1(v)) namiesto ŕerc-butyl-7-benzyl-2,4-dimetyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxylátu.

(ii) 3-Benzyl-7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-6-metyl-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonán

Titulná zlúčenina bola pripravená podľa postupu opísaného vo vyššie uvedenom príklade 2(iii) použitím 3-benzyl-6-metyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonánu (z vyššie uvedeného kroku (i)) namiesto 3-benzyl-6,8-dimetyl-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonánu.

(iii) 3-[3-(4-Kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-2-metyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán

Titulná zlúčenina bola pripravená podľa postupu opísaného vo vyššie uvedenom príklade 1(iii) použitím 3-benzyl-7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]~ 6-metyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonánu (z vyššie uvedeného kroku (ii)) namiesto

3.7- dibenzyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonánu.

(iv) terc-Butyl 7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-6-metyl-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxylát .

Titulná zlúčenina bola pripravená podľa postupu opísaného vo vyššie uvedenom príklade 1(iv) použitím 3-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-2-metyl-

3.7- diazabicyklo[3,3,1]nonánu (z vyššie uvedeného kroku (iii)) namiesto 3-benzyl-

3.7- diazabicyklo[3,3,1]nonánu.

FAB-MS: m/z = 415,8 (M + H) ¹³C NMR v CDCI₃: δ 19,45, 28,55, 29,31, 33,77, 36,13, 44,54, 47,65, 57,32, 58,77, 59,84, 60,71, 62,28, 64,98. 70,48, 79,53, 103,96, 115,38, 119,17, 133,86, 155,42, 162,08

Príklad 4 ŕerc-Butyl 7-[(2S)-3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-6,8-dimetyl-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxylát (i) 4-[(2S)-Oxiranylmetoxy]benzonitril

Titulná zlúčenina bola pripravená v 90 % výťažku podľa postupu opísaného vo vyššie uvedenom príklade 2(i) ale použitím (R)-(-)-epichlórhydrínu.

¹³C NMR v CDCI₃: δ 44,4, 49,7, 69,0, 104,6, 115,3, 119,0, 134,0, 161.6.

(ii) 3-Benzyl-7-[(2S)-3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-6,8-dimetyl-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonán; diastereoizoméry 1 a 2

Titulná zlúčenina bola pripravená podľa postupu opísaného vo vyššie uvedenom príklade 2(iii) použitím 4-[(2S)-oxiranylmetoxy]benzonitrilu (z vyššie uvedeného kroku (i)) namiesto 4-(2-oxiranylmetoxy)benzonitrilu, čím sa získal pár diastereoizomérov. Diastereoizoméry sa oddelili stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom (dichlórmetán a 10 % NH₃ nas. MeOH).

(iii) 3-[(2S)-3-(4-Kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-2,4-dimetyl-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonán; diastereoizoméry 1 a 2

Titulné zlúčeniny boli pripravené podľa postupu opísaného vo vyššie uvedenom príklade 3(iii) použitím 3-benzyl-7-[(2S)-3-(4-kyanofenoxy)-2hydroxypropyl]-6,8-dimetyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1]-nonánu (diastereoizoméry 1 a 2 z vyššie uvedeného kroku (ii)) namiesto 3-benzyl-7-[3-(4-kyanofenoxy)-2hydroxypropyl]-6-metyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1 Jnonánu.

(iv) terc-Butyl 7-[(2S)-3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-6,8-dimetyl-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxylát; diastereoizoméry 1

Pripravené podľa postupu opísaného vo vyššie uvedenom príklade 1 (iv) použitím 3-[(2S)-3-(4’-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-2-metyl-3,7diazabicyklo[3,3,IJnonánu (diastereoizoméry 1 z vyššie uvedeného kroku (iii)) namiesto 3-benzyl-3,7-diazabicyklo[3,3,IJnonánu.

ESI-MS: m/z = 429,9 (M + H)* ¹³C NMR v CDCI₃: δ 10,09, 19,66, 27,67, 28,69, 34,72, 36,03, 44,99, 48,91, 51,24, 52,55, 54,71, 65,01, 71,09, 79,48, 103,96, 115,44, 119,23, 133,87, 155,56, 162,26 (v) terc-Butyl 7-[(2S)-3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-6,8-dimetyl-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxylát; diastereoizoméry 2

Pripravené podľa postupu opísaného vo vyššie uvedenom príklade 1 (iv) použitím 3-[(2S)-3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-2-metyl-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonánu (diastereoizoméry 2 z vyššie uvedeného kroku (iii)) namiesto 3-benzyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonánu.

ESI-MS: m/z = 429,8 (M + H)⁺ ¹³C NMR v CDCI₃: δ 11,22, 19,59, 27,33, 28,57, 34,54, 35,98, 44,90, 48^94, 53,35, 55,14, 61,29, 70,16, 70,76, 79,75, 103,97, 115,37, 119,23, 133,90, 155,51, 162,20

Príklad 5

Zlúčeniny z vyššie uvedených príkladov 1 až 4 sa testovali vo vyššie uvedenom teste A a zistilo sa, že všetky vykazujú hodnoty D₁₀ vyššie ako 6,0.

Skratky

AcOH = kyselina octová aq. = aqueous (vodný) atm. = atmosféry

Bu = butyl

DMF = dimetylformamid

El = elektrónová ionizácia

Et = etyl

EtOAc ~ etylacetát

EtOH = etanol

ESI = elektrónové sprejové rozhranie

FAB = bombardovanie rýchlymi atómami h = hodiny

IPA =. izopropanol

LC = liquid chromatography (kvapalinová chromatografia)

HPLC =	high performance liquid chromatography (vysokovýkonná kvapalinová chromatografia)
Me =	metyl
MeCN =	acetonitril
MeOH =	metanol , i
min. =	minúty
MS =	mass spectroscopy (hmotnostná spektroskopia)
NADPH =	nikotinamidadeníndinukleotid fosfát, redukovaná forma
NMR =	nukleárna magnetická rezonancia
Pd/C =	paládium na uhlíku
rt. =	teplota miestnosti
nas. =	nasýtený
THF =	tetrahydrofurán
TLC =	thin layer chromatography (tenkovrstvová chromatografia)

Predpony n, s, i a t majú svoj zvyčajný význam: normál, izo, sekundárny a terciárny.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Zlúčenina vzorca I kde

R¹ predstavuje 0,.,2 alkyl, -(CH2)a-aryl alebo -(CH2)a-Het¹ (z ktorých všetky sú voliteľne substituované a/alebo ukončené (ako sa hodí) jedným alebo viacerými substituentmi vybranými spomedzi nasledujúcich: -OH, halogén, kyano, nitro, C,.4 alkyl a/alebo C,alkoxy);

a predstavuje O, 1, 2, 3 alebo 4;

Het¹ predstavuje päť- až desaťčlenný heterocyklický kruh obsahujúci jeden alebo viacero heteroatómov vybraných spomedzi kyslíka, dusíka a/alebo síry a ktorý tiež voliteľne zahŕňa jeden alebo viacero substituentov =0;

X predstavuje O alebo S;

r53, R5b rsc, p5d p5e _a pst _nezá_vj_s|_e predstavujú H alebo C,.₃ alkyl;

R² a R³ nezávisle predstavujú H, C,.4 alkyl (voliteľne substituovaný a/alebo ukončený jednou alebo viacerými nitro- alebo kyanoskupinami), OR⁷, N(R^7a)R^7b, OC(O)R⁸, alebo spolu tvoria -O-(CH2)₂-O-, -(CH₂)₃-, -(CH₂)₄- alebo (CH₂)₅-;

R⁷ a R⁸ nezávisle predstavujú H, Ο,.₆ alkyl alebo -(CH₂)_b-aryl (pričom posledné dve skupiny sú voliteľne substituované a/alebo ukončené jedným alebo viacerými substituentmi vybranými spomedzi nasledujúcich: -OH, halogén, kyano, nitro, C_M alkyl a/alebo C_M alkoxy);

R^7a a R^7b nezávisle predstavujú H alebo 0,.₆ alkyl;

b predstavuje 0, 1, 2, 3 alebo 4;

R⁴ predstavuje H alebo Ο,_₆ alkyl;

D predstavuje H, Ο_ν4 alkyl, -OR⁹ alebo -(CH₂)_cN(R¹⁰)(R¹¹);

R⁹ predstavuje H, 0,.6 alkyl, -C(O)R¹², -(CH2)d-aryl alebo -(CH2)d-Het² (pričom posledné tri skupiny sú voliteľne substituované jedným alebo viacerými substituentmi vybranými spomedzi nasledujúcich: -OH, halogén, kyano, nitro, C,.4 alkyl, C,.₄ alkoxy, C(O)R¹³, C(O)OR¹⁴ a/alebo -N(H)S(O)_eR¹⁵);

R¹⁰ predstavuje H, Ο,.6 alkyl, -(CH2)f-aryl, -C(NH)NH21 -S(O)2R^15a, -[C(O)]gN(R¹⁶)(R¹⁷), -C(O)R¹⁸ alebo -C(O)OR¹⁹;

e predstavuje 0, 1 alebo 2;

g predstavuje 1 alebo 2;

R¹¹ predstavuje H, Ο,.6 alkyl, -C(O)R²⁰ alebo -(CH2)_h-aryl (pričom posledná skupina je voliteľne substituovaná a/alebo ukončená (ako sa hodí) jedným alebo viacerými substituentmi vybranými spomedzi nasledujúcich: -OH, kyano, halogén, amino, nitro, Ο,,θ alkyl a/alebo Ο,.₆ alkoxy);

R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹ a R²⁰ nezávisle predstavujú H, 0,.6 alkyl, Het³alebo -(CH2)j-aryl (pričom posledné tri skupiny sú voliteľne substituované a/alebo ukončené (ako sa hodí) jedným alebo viacerými substituentmi vybranými spomedzi nasledujúcich: -OH, kyano, halogén, amino, nitro, 0,.6 alkyl a/alebo 0,.₆ alkoxy);

R¹⁵ a R^15a nezávisle predstavujú 0,.₆ alkyl, aryl alebo -(CH₂)_k-aryl (z ktorých všetky sú voliteľne substituované a/alebo ukončené (ako sa hodí) jedným alebo viacerými substituentmi vybranými spomedzi nasledujúcich: halogén, nitro, C_v6 alkyl a/alebo 0,.₆ alkoxy);

c, d, f, h, j a k nezávisle predstavujú O, 1, 2, 3 alebo 4;

Het¹ a Het³ nezávisle predstavujú päť- až desaťčlenné heterocyklické kruhy obsahujúce jeden alebo viacero heteroatómov vybraných spomedzi kyslíka, dusíka a/alebo síry a ktoré tiež voliteľne zahŕňajú jeden alebo viacero substituentov =0;

R⁶ predstavuje jeden alebo viacero voliteľných substituentov vybraných spomedzi nasledujúcich: -OH, kyano, halogén, amino, nitro, C,.6 alkyl (voliteľne ukončený N(H)C(O)OR^20a), C,.6 alkoxy, -C(O)N(H)R²¹,

-NHC(O)N(H)R²², -N(H)S(O)2R²³ a/alebo -OS(O)2R²⁴;

R²¹ a R²² nezávisle predstavujú H alebo 0,.₆ alkyl;

R^20a, R²³ a R²⁴ nezávisle predstavujú 0,.₆ alkyl;

A predstavuje jednoduchú väzbu, 0,.₆ alkylén, -N(R²⁵)(CH2)m-, -O(CH2)m- alebo -(CH2)mC(H)(OR²⁵)(CH2)_n- (pričom v posledných troch skupinách je skupina -(CH₂)_m- pripojená k bispidínovému dusíkovému atómu a pričom posledné štyri skupiny sú voliteľne substituované jednou alebo viacerými -OH skupinami);

B predstavuje jednoduchú väzbu, 0,_₄ alkylén, -(CH₂)_PN(R²⁶)-, -(CH₂)_pS(O)_q-, -(CH₂)_pO- (pričom v posledných troch skupinách je skupina -(CH₂)_P- pripojená k atómu uhlíka nesúcemu D a R⁴), -C(O)N(R²⁶)- (pričom v poslednej skupine je skupina -C(O)- pripojená k atómu uhlíka nesúcemu D a R⁴), -N(R²⁶)C(O)O(CH2)p- alebo -N(R²⁶)(CH2)_p- (pričom v posledných dvoch skupinách je skupina N(R²⁶) pripojená k atómu uhlíka nesúcemu D a R⁴);

m, n a p nezávisle predstavujú 0,1,2,3 alebo 4;

q predstavuje 0, 1 alebo 2;

R²⁵ predstavuje H, C_V6 alkyl alebo C(O)R²⁷;

R²⁶ predstavuje H alebo alkyl;

R²⁷ predstavuje H, Ον6 alkyl, Het⁴ alebo -(CH2)_r-aryl (pričom posledné dve skupiny sú voliteľne substituované a/alebo ukončené (ako sa hodí) jedným alebo viacerými substituentmi vybranými spomedzi nasledujúcich: -OH, kyano, halogén, amino, nitro, alkyl a/alebo Ο_ν6 alkoxy);

Het⁴ predstavuje päť- až desaťčlenný heterocyklický kruh obsahujúci jeden alebo viacero heteroatómov vybraných spomedzi kyslíka, dusíka a/alebo síry a ktorý tiež voliteľne zahŕňa jeden alebo viacero substituentov =0;

r predstavuje 0, 1, 2, 3 alebo 4;

alebo jej farmaceutický prijateľný derivát;

za predpokladu, že:

(a) R^5a, R^5b, R^5c, R^5d, R^5e a R^5f nepredstavujú súčasne H;

(b) R^5a a R^5b nepredstavujú C_v3 alkyl, keď R^5c, R^5d, R^5e a R^5f súčasne predstavujú H; a (c) keď D predstavuje -OH alebo -(CH₂)_cN(R¹⁰)R¹¹, v ktorom c predstavuje 0, potom:

(i) A nepredstavuje -N(R²⁵)(CH₂)_m-, -O(CH₂)_m- alebo

-(CH₂)_mC(H)(OR²⁵)(CH₂)_n- (v ktorom n je 0); a/alebo (ii) p nepredstavuje 0, keď B predstavuje -(CH₂)_PN(R²⁶)-, -(CH₂)_pS(O)_qalebo -(CH₂)_PO-.
2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R¹ predstavuje voliteľne substituovaný -(CH₂)_afenyl, v ktorom a je 0, 1, 2 alebo 3, alebo voliteľne substituovaný, voliteľne nenasýtený, lineárny, rozvetvený alebo cyklický alkyl (ktorý tiež môže byť prerušený atómom kyslíka).
3. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo nároku 2, kde R² predstavuje H.
4. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde R³ predstavuje H.
5. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde R⁴ predstavuje H alebo C_v3 alkyl.
6. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde R^5a a R^5bbuď oba predstavujú H alebo oba predstavujú metyl.
7. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde R^5c, R^5d, R^5ea R^5f nezávisle predstavujú H alebo C,.₂ alkyl.
8. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde R⁶ predstavuje jeden alebo viacero substituentov vybraných spomedzi nasledujúcich: alkyl (ktorý alkyl je voliteľne ukončený skupinou

N(H)C(O)OR^20a (v ktorej R^20a predstavuje alkyl)), kyano, nitro, amino, C(O)N(H)R²¹ a/alebo -N(H)S(O)₂R²³.
9. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde X predstavuje O.
10. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde A predstavuje jednoduchú väzbu alebo lineárny alebo rozvetvený C,.₄ alkylén (ktorý môže tiež byť prerušený O).
11. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde B predstavuje jednoduchú väzbu, C,.₄ alkylén, -(CH₂)_PO- alebo -(CH₂)_pN(R26)(pričom v posledných dvoch prípadoch je p 1, 2 alebo 3).
12. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde D predstavuje H, OR⁹ (kde R⁹ predstavuje H, 0,.3 alkyl alebo voliteľne substituovaný fenyl) alebo N(H)R¹° (kde R¹⁰ predstavuje H alebo C,.₄ alkyl).
13. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 12 v zmesi s farmaceutický prijateľným adjuvans, riedidlom alebo nosičom.
14. Farmaceutický prípravok na použitie pri profylaxii alebo liečbe arytmie, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu s významom podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 12.
15. Zlúčenina s významom podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 12 na použitie ako farmaceutikum.
16. Zlúčenina s významom podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 12 na použitie pri profylaxii alebo liečbe arytmie.
17. Použitie zlúčeniny s významom podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 12 ako aktívnej zložky pri výrobe liečiva na použitie pri profylaxii alebo liečbe arytmie.
18. Použitie podľa nároku 17, kde arytmiou je predsieňová alebo komorová arytmia.
19. Spôsob profylaxie alebo liečby arytmie, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny s významom podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 12 osobe trpiacej takým stavom alebo vnímavej na taký stav.
20. Postup na prípravu zlúčeniny vzorca I podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa nasledujúce kroky:

(a) reakciu zlúčeniny vzorca II, kde R², R³, R⁴, R^5a, R^5b, R^5c, R^5d, R^5e, R^5f, R⁶, A, B a D majú význam podľa nároku 1, so zlúčeninou vzorca III,

R¹XC(O)Ľ (III) kde L¹ predstavuje odchádzajúcu skupinu a R¹ a X majú význam podľa nároku 1;

(b) pre zlúčeniny vzorca I, kde A predstavuje CH₂ a D predstavuje -OH alebo -N(H)R¹⁰, kde R¹⁰ má význam podľa nároku 1, reakciu zlúčeniny vzorca IV, (Μ kde R¹, R², R³, R^5a, R^5b, R^5c, R^5d, R^5e, R^5f a X majú význam podľa nároku 1, so zlúčeninou vzorca V, kde Y predstavuje O alebo N(R¹⁰) a R⁴, R⁶, R¹⁰ a B majú význam podľa nároku

1;

(c) reakciu zlúčeniny vzorca IV s vyššie uvedeným významom so zlúčeninou vzorca VI, kde L² predstavuje odchádzajúcu skupinu a R⁴, R⁶, A, B a D majú význam podľa nároku 1;

(d) pre zlúčeniny vzorca I, v ktorom D predstavuje H alebo OH a R⁴predstavuje H, redukciu zlúčeniny vzorca VII, kde R¹, R², R³, R^5a, R^5b, R^5c, R^5d, R^5e, R^5f, R⁶, A, B a X majú význam podľa nároku 1;

(e) pre zlúčeniny vzorca I, v ktorom jedno z R² a R³ predstavuje H alebo OH a druhé predstavuje H, redukciu príslušnej zlúčeniny vzorca VIII, kde R¹, R⁴, R^5a, R^5b, R^5c, R^5d, R^5e, R⁵', R⁶, A, B, D a X majú význam podľa nároku 1;

(f) pre zlúčeniny vzorca I, kde R² a/alebo R³ predstavuje OC(O)R⁸ a R⁸má význam podlá nároku 1, spojenie príslušnej zlúčeniny vzorca I, kde R²a/alebo R³ (ako sa hodí) predstavujú OH, a zlúčeniny vzorca VIIIA,

R⁸CO₂H (VI11 A) kde R⁸ má význam podľa nároku 1;

(g) pre zlúčeniny vzorca I, v ktorom D predstavuje -(CH₂)_cNH₂, redukciu príslušnej zlúčeniny vzorca IX, kde c, R¹, R², R³, R⁴, R^5a, R^5b, R^5c, R^5d, R^5e, R^5f, R⁶, A, B a X majú význam podľa nároku 1;

(h) pre zlúčeniny vzorca I, v ktorom D predstavuje -N(R¹¹)C(O)NH(R¹⁷), kde R¹¹ a R¹⁷ majú význam podľa nároku 1, ale kde R¹¹ nepredstavuje C(O)R²°, reakciu príslušnej zlúčeniny vzorca I, v ktorom D predstavuje -N(R¹¹)H, kde R¹¹ má význam podľa nároku 1, ale kde nepredstavuje C(O)R²⁰, v ktorom R²⁰ má význam podľa nároku 1, so zlúčeninou vzorca X,

R¹⁷N=C=O (X) kde R¹⁷ má význam podľa nároku 1;

(i) pre zlúčeniny vzorca I, kde D predstavuje -N(H)[C(O)]₂NH₂, reakciu príslušnej zlúčeniny vzorca I, kde D predstavuje -NH₂, s diamidom kyseliny šťaveľovej;

(j) pre zlúčeniny vzorca I, v ktorom D predstavuje -N(R¹¹)C(O)R¹⁸, kde R¹¹ a R¹⁸ majú význam podľa nároku 1, ale kde R¹¹ nepredstavuje C(O)R²⁰, reakciu príslušnej zlúčeniny vzorca I, v ktorom D predstavuje -N(R¹¹)H, kde

R¹¹ má význam podľa nároku 1, ale kde nepredstavuje C(O)R²⁰, so zlúčeninou vzorca XI,

R¹⁸C(O)R^X (XI) kde R^x predstavuje vhodnú odchádzajúcu skupinu a R¹⁸ má význam podľa nároku 1;

(k) pre zlúčeniny vzorca I, kde D predstavuje -N(H)R¹⁰ a R¹⁰ má význam podľa nároku 1, ale kde nepredstavuje H alebo -C(NH)NH₂, reakciu príslušnej zlúčeniny vzorca I, kde D predstavuje -NH₂, so zlúčeninou vzorca XIA,

R^10aĽ (XIA) kde R^10a predstavuje R¹⁰ s významom podľa nároku 1, ale kde nepredstavuje H alebo -C(NH)NH₂ a L¹ má vyššie uvedený význam;

(l) pre zlúčeniny vzorca I, ktoré sú N-oxidovými derivátmi dusíka bispidínu, oxidáciu príslušného bispidínového dusíka príslušnej zlúčeniny vzorca I;

(m) pre zlúčeniny vzorca I, ktoré sú C_M alkylové kvartérne amóniové soli, v ktorých je alkylová skupina pripojená na bispidínový dusík, reakciu príslušnej zlúčeniny vzorca I na bispidínovom dusíku so zlúčeninou vzorca XII,

R^aHal (XII) kde R^a predstavuje alkyl a Hal predstavuje Cl, Br alebo I;

(n) pre zlúčeniny vzorca I, kde D aj R⁴ predstavujú H, A predstavuje alkylén, B predstavuje -N(R²⁶)(CH₂)_P- a R²⁶ a p majú význam podľa nároku 1, reakciu zlúčeniny vzorca XIII, kde A^a predstavuje alkylén a R¹, R², R³, R^5a, R^5b, R^5c, R^5d, R^5e, R^5f, R²⁶ ä X majú význam podľa nároku 1, so zlúčeninou vzorca XIV, (CH₂)_pHal (XIV) kde R⁶ a p majú význam podľa nároku 1 a Hal má vyššie uvedený význam;

(o) reakciu zlúčeniny vzorca II s vyššie uvedeným významom so zlúčeninou vzorca XV,

R¹XH (XV) kde R¹ a X majú význam podľa nároku 1, za prítomnosti 1,ľkarbonyldiimidazolu;

(p) pre zlúčeniny vzorca I, kde R⁹ predstavuje voliteľne substituovaný (\₆alkyl, voliteľne substituovaný -(CH₂)_d-aryl alebo voliteľne substituovaný -(CH₂)_d-Het², reakciu príslušnej zlúčeniny vzorca I, v ktorom D predstavuje OH, so zlúčeninou vzorca XVI,

R⁹OH (XVI) kde R^9a predstavuje voliteľne substituovaný C_V6 alkyl, voliteľne substituovaný (CH₂)_d-aryl alebo voliteľne substituovaný -(CH₂)_d-Het² a d a Het² majú význam podľa nároku 1;

(q) pre zlúčeniny vzorca I, kde R⁹ predstavuje voliteľne substituovaný Ο_ν6alkyl, voliteľne substituovaný -(CH₂)_d-aryl alebo voliteľne substituovaný -(CH₂)_d-Het², reakciu zlúčeniny vzorca XVII, (XVII) kde L² má vyššie uvedený význam a R¹, R², R³, R⁴, R^5a, R^5b, R^5c, R^5d, R^5e, R⁵’, R⁶, X, A a B majú význam podľa nároku 1, so zlúčeninou vzorca XVI s vyššie uvedeným významom;

(r) pre zlúčeniny vzorca I, kde R⁹ predstavuje C(O)R¹² a R¹² má význam podľa nároku 1, reakcia príslušnej zlúčeniny vzorca I, kde D predstavuje OH, so zlúčeninou vzorca XVIII,

R¹²CO₂H (XVIII) kde R¹² má význam podľa nároku 1;

(s) pre zlúčeniny vzorca I, kde jedno z R² a R³ alebo obe predstavujú -N(R^7a)R^7b, kde jedno z R^7a a R^7b alebo obe predstavujú C,.₆ alkyl, alkyláciu príslušnej zlúčeniny vzorca I, kde R² a/alebo R³ predstavuje -N(R^7a)R^7b (ako sa hodí), kde R^7a a/alebo R^7b (ako sa hodí) predstavujú H, pomocou zlúčeniny vzorca XVIIIA,

R^7cL¹ (XVI HA) kde R^7c predstavuje 0,.6 alkyl a L¹ má vyššie uvedený význam;

(t) konverzia jedného substituentu R⁶ na iný; alebo (u) odstránenie chrániacej skupiny z chráneného derivátu zlúčeniny vzorca I s významom podľa nároku 1.
21. Zlúčenina vzorca II s významom podľa nároku 20 alebo jej chránený derivát.
22. Zlúčenina vzorca IV s významom podľa nároku 20 alebo jej chránený derivát.
23. Zlúčenina vzorca VIII s významom podľa nároku 20 alebo jej chránený derivát.
24. Zlúčenina vzorca XX kde R⁴, R^5a, R^5b, R^5c, R^5d, R^5e, R^5f, R⁶, A, B a D majú význam podľa nároku 1, alebo jej chránený derivát.
25. Zlúčenina vzorca XXII, kde R¹, R^5a, R^5b, R^5c, R^5d, R^5e, R^5f a X majú význam podľa nároku 1, alebo jej chránený derivát.
26. Postup na prípravu zlúčeniny vzorca VIII, XX, XXII alebo XXXV (s tu uvedeným významom, kde vo všetkých prípadoch R^5c aj R^5d predstavujú H), vyznačujúci sa tým, že zahŕňa reakciu zlúčeniny vzorca XXXVI, kde R^z predstavuje H alebo -C(O)XR¹ a R¹, R^5a, R^5b, R^5e, R^5f a X majú význam podľa nároku 1, alebo jej chráneného derivátu, (ako sa hodí) buď so:

I (1) zlúčeninou vzorca XXXVII, (xxxvn) alebo jej chráneným derivátom, kde R⁴, R⁶, A, B a D majú význam podľa nároku 1; alebo (2) NH₃ (alebo jeho chráneným derivátom), vo všetkých prípadoch za prítomnosti formaldehydu.