CZ20002222A3 - Nové bispidinové sloučeniny s antiarytmickým účinkem - Google Patents

Abstract

Sloučeniny vzorce I, kde R1, R2, R9, R10, R11, R12, X, A a B mají význam uvedený v popisu, které jsou vhodné pro profylaxi a ošetření arytmií, zvláště atriální a ventrikulámí arytmie.

Description

Nové bispidinové sloučeniny s antiarytmickým účinkem

Oblast techniky

Vynález se týká nových farmaceuticky užitečných sloučenin, zvláště sloučenin, které jsou užitečné při ošetření srdečních arytmií.

Dosavadní stav techniky

Srdeční arytmie mohou být definovány jako abnormality v počtu, pravidelnosti nebo v místu původu srdečního impulzu nebo poruchy ve vedení, které způsobují nenormální sekvenci aktivace. Arytmie mohou být klasifikovány prostřednictvím předpokládaných míst původu (tj. jako jsou supraventrikulární, včetně atriálních a atrioventrikulárních, a ventrikulární arytmie) a/nebo pomocí frekvence (tj. bradyarytmie (pomalu) a tachyarytmie (rychle)).

Při léčení srdečních arytmií negativní výsledek klinických testů (viz například výsledek zkoušky suprese srdeční arytmie (Cardiac Arrythmia Suppression Tríal CAST) uvedený v New England Journal of Medicine 321, 406 (1989)) s „tradičními antiarytmickými léčivy, které působí primárně zpomalením rychlosti vedení (třída I antiarytmických léčiv), urychlil vývoj léčiv, které selektivně ruší srdeční repolarizaci, čímž prodlužují QT interval. Třída III antiarytmických léčiv může být definována jako léčiva, která prodlužují trvání potenciálového transmembránového působení (které může být způsobeno blokováním proudu K⁺ vně nebo zvýšením přesunu • · ·« «· ·· ···· · · · · ·«·· • ·· ···· ···· • * ··· ·· φ · · t · φ • ·· ··♦♦ ···· ······ «· ·« ««, ₄, iontů dovnitř) a jeho intenzitu bez ovlivnění vedení srdečních impulzů.

Jedna z klíčových nevýhod dosud známých léčiv, která ovlivňuje zdržení repolarizace (třída III nebo jiné), spočívá v tom, že tato léčiva vykazují unikátní formu proarytmie známé jako „torsades de pointes (výměna bodů), která může mít osudné následky. Z hlediska bezpečnosti je minimalizace tohoto jevu (který se také vyskytuje jako výsledek podávání nekardiálních léčiv, jako jsou fenothiaziny, tricyklická antidepresiva, antihistaminy a antibiotika) klíčovým problémem při poskytnutí účinných antiarytmických léčiv.

Většina antiarytmických léčiv (včetně třídy III antiarytmických léčiv) má dobu působení mezi 3 a 12 hodinami. Například nedávno registrovaný ibutilid (Pharmacia Upjohn) (schválený v prosinci 1997 pro USA, Švédsko, Velkou Británii, Dánsko, Belgii, Holandsko, Finsko Itálii a Rakousko) z třídy III antiarytmických léčiv má poločas eliminace, který je průměru 6 hodin, pokud je léčivo podáno lidskému pacientovi intravenózně.

Předpokládá se, že pro minimalizaci vedlejších účinků (včetně „torsades de pointes) spojených s antiarytmickými léčivy jsou výhodné při intravenózním podávání sloučeniny, které jsou účinné, přestože působí krátce. V souladu s tím se mohou u sloučenin, které mají dobu působení relativně krátkou (dále označované jako „sloučeniny s krátkou dobou působení), očekávat klinické výhody, pokud se použijí při akutní konverzi arytmií včetně zkrácení doby monitorování a hospitalizace. Pojmem „krátká doba působení je v tomto kontextu míněn poločas rozkladu (t_1/2) při níže popsaném způsobu stanovení, mezi ů a 120 minutami, výhodně mezi 1 a • ·· • ·* • · • · «

Φ··· φ» minutami, výhodněji mezi 1 a 30 minutami a zvláště výhodně mezi 1 a 15 minutami.

Antiarytmická léčiva založená na bispidinech (3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonanech) jsou známá mezi jinými z mezinárodní patentové přihlášky WO 91/07405, evropských patentových přihlášek 306 871, 308 843 a 655 228 a z US patentů 3 962 449, 4 556 662, 4 550 112, 4 459 301 a 5 468 858 stejně jako z odborných článků zahrnujících mezi jinými J. Med. Chem. 39, 2559 (1996), Pharmoacol. Res., 24, 149 (1991), Circulation, 90, 2032 (1994) a Anal. Sci. 9, 429 (1993). Známé antiarytmické sloučeniny založené na bispidinu zahrnují bisaramil (3-methyl-7-ethyl-9a,4-(Clbenzoyloxy)-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan), tedisamil (3,7-bis(cyklopropylmethyl)spiro-(cyklopentan-1,9-3,7diazabicyklo[3.3.1]nonan), SAZ-VII-22 (3-(4-chlorbenzoyl)7-isopropyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan), SAZ-VII-23 (3-benzoyl-7-isopropyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan), GLG-V-13 (3-[4-(IH-imidazol-1-yl)benzoyl]-7-isopropyl-3,7diazabicyklo[3.3.1]nonan), KMC-IV-84 (7-[4-(lH-imidazolo1-yl)benzensulfonyl]-3-isopropyl-3,7diazabicyklo[3.3.1]nonan) dihydrochloristan a ambasilid (3-(4-aminobenzoyl)-7-benzyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan).

Nyní bylo překvapivě zjištěno, že nová skupina sloučenin na bázi bispidinu vykazuje elektrofyziologickou aktivitu, výhodně elektrofyziologickou aktivitu třídy III a zvláště krátce působící elektrofyziologickou aktivitu třídy III, a předpokládá se tak, že jsou užitečné při léčení srdečních arytmií.

Podstata vynáXezJU

Podstatou vynálezu je sloučenina vzorce I, • ·Φ • φ * · ·«· · · · Φ Φ 9 · · • · · · · · · ΦΦΦΦ

ΦΦ·· ΦΦ ·» φφ «φ _Μ

kde

R¹ a R² nezávisle představují H, C_x_₄ alkyl nebo spolu tvoří -0-(CH₂)₂-O-, -(CH₂)₄- nebo -(CH₂)₅-;

R⁹ představuje alkyl, fenyl, naftyl, alkylfenyl (přičemž tyto čtyři skupiny jsou všechny případně substituovány nebo zakončeny jedním nebo více substituenty vybranými z -OH, halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny,

C₄.₄ akylu nebo 0₄.₄ alkoxyskupiny nebo (CH₂)_gCy¹;

R¹⁰ představuje H nebo -OH;

R¹¹ představuje H nebo 0₄.₄ alkyl;

R¹² představuje jednu nebo více případných substituentů vybraných z OH, kyanoskupiny, halogenu, aminoskupiny, nitroskupiny, 04.6 alkylu, C4.6 alkoxyskupiny, -Ν (H) S (O) 2R¹⁶, -OS(O)2R^16a, -Ν (H) C (0) Ν (H) R¹⁷ nebo -C (0) Ν (H) R¹⁸ ;

A představuje jednoduchou vazbu, C₄.₄ alkylen, - (CH₂)_nN (R²⁰) , - (CH₂)_nS (0) -, -(CH₂)„0- (přičemž v posledně jmenovaných třech skupinách je skupina -(CH₂)_n- připojena k atomu uhlíku nesoucímu R¹⁰ a R¹¹) , -C(O)N(R²⁰) (přičemž v posledně • · • flfl jmenované skupině je skupina -C(O)- připojena k uhlíkovému atomu nesoucímu R¹⁰ a R¹¹) , -N (R²⁰) C (0) 0 (CHJ n- , -N(R²⁰) (CH2)_n(přičemž v posledně dvou jmenovaných skupinách je skupina

N(R²⁰) připojena na atom uhlíku nesoucí R¹⁰ a R¹¹) nebo

-(CH₂)_mC(H) (OH) (CH₂)_n- (přičemž v posledně jmenované skupině je skupina -(CH₂)_m- připojena na atom uhlíku nesoucí R¹⁰ a R¹¹) ;

B představuje jednoduchou vazbu, C₁.₆ alkylen, -N(R²³) (CH₂)_rnebo -O(CH₂)_r- (přičemž v posledně dvou jmenovaných skupinách je skupina -(CH₂)_r- napojena na dusíkový atom bispidinu);

m představuje 1, 2 nebo 3;

n a r jsou nezávisle 0, 1, 2, 3 nebo 4;

p představuje 0, 1 nebo 2;

q j e 0, 1, 2 nebo 3;

X představuje O nebo S;

Cy¹ představuje pěti- až sedmičlenný heterocyklický kruh obsahující jeden nebo více heteroatomů vybraných z O, N nebo S, přičemž kruh je případně substituován jedním nebo více substituenty vybranými z C(0)R²¹ nebo C(0)0R²²;

R¹⁶, R^1Sa, R²⁰ a R²³ nezávisle představují H nebo 0₂.₄ alkyl; a R¹⁷, R¹⁸, R²¹ a R²² nezávisle představují H nebo C^g alkyl; nebo její farmaceuticky přijatelné deriváty.

Farmaceuticky přijatelné deriváty zahrnují soli a solváty. Soli, které mohou být zmíněny, zahrnují adiční soli s kyselinami. Farmaceuticky přijatelné deriváty také zahrnují C_x.₄ alkylové kvarterní amoniové soli a N-oxidy na dusících bispidinu, přičemž za předpokladu, že když na • · • · , Β * Β Β β Β

ΒΒΒ Β · ·· ·

Β Β Β ΒΒΒΒ Β Β Β Β ΒΒΒΒ ΒΒ ΦΒ · · Β· Β· bispidinovém dusíku je přítomný N-oxid, X nepředstavuje S a/nebo p není 0 když A představuje - (CH₂)_nS (0) .

Sloučeniny podle vynálezu mohou vykazovat tautomerii. Všechny tautomerní formy a jejich směsi jsou zahrnuty do rozsahu tohoto vynálezu.

Sloučeniny podle vynálezu mohou také obsahovat jeden nebo více asymetrických uhlíkových atomů a mohou tak vykazovat optickou izomerii a/nebo diastereoizomerii. Diastereoizomery mohou být odděleny za použití obvyklých technik, například chromatografií nebo frakční krystalizací. Různé stereoizomery mohou být izolovány oddělením racemických nebo jiných směsí sloučenin za použití obvyklých způsobů, například frakční krystalizací nebo HPLC. Alternativně mohou být požadované optické izomery vyrobeny reakcí vhodných opticky aktivních výchozích látek za podmínek, které nepůsobí racemizaci nebo epimerizaci, nebo derivatizací, například s homochirální kyselinou následovanou separací diasteromerních esterů obvyklými způsoby (například HPLC, chromatografií na oxidu křemičitém). Všechny stereoizomery spadají do rozsahu vynálezu.

Alkylové skupiny, které mohou reprezentovat R¹, R², R⁹,

Ril, _R12, _Rlfi, _R16a^ _R17, _r18_{( r}20, _r21 , _R22 _{& R}23 , _{a m}£g_e být substituována R⁹, mohou být lineární nebo rozvětvené, mohou být nasycené nebo nenasycené, mohou být cyklické, acyklické nebo částečně cyklické/acyklické a mohou být přerušeny kyslíkem a/nebo substituovány jednou nebo více fluorovými skupinami nebo hydroxyskupinami. Alkylenové skupiny, které mohou představovat A a B, a řetězce -(CH₂)_m, -(CH₂)_n-, -(CH₂)_q- a -(CH₂)_r-, které mohou A, B a R⁹ (kde je

Φ · φ 9 φ φφ φ φ φφ · Φ·· · ΦΦΦ φ 9 9 ·

Φ 9 9 9 9 9 9 9 · 9 9

9999 99 φφ ΦΦ ΦΦ φ· to vhodné) zahrnovat, mohou být lineární nebo rozvětvené, mohou být nasycené nebo nenasycené, mohou být cyklické nebo acyklické a mohou být přerušeny kyslíkem. Alkoxyskupiny, které mohou představovat R¹² a kterými může být substituována R⁹, mohou být lineární nebo rozvětvené, mohou být nasycené nebo nenasycené a mohou být cyklické nebo acyklické. Alkylfenylové skupiny, které mohou představovat R⁹, mohou být lineární nebo rozvětvené a mohou být nasycené nebo nenasycené.

Heterocyklické skupiny, které mohou představovat Cy¹, mohou být aromatického nebo nearomatického charakteru.

Halogenové skupiny, které mohou představovat R¹² a kterými může být substituovaná R⁹, zahrnují fluor, chlor, brom a jod.

Zkratky jsou uvedeny na konci popisu.

Výhodné sloučeniny podle vynálezu jsou ty, ve kterých: R¹ představuje H, alkyl nebo spolu s R² představuje -O(CH₂)₂O-, -(CH₂)₄-;

R² představuje H nebo spolu s R¹ představuje -O(CH₂)₂O- nebo - (CH₂)₄-;

R⁹ představuje případně substituovaný fenyl, případně substituovaný 0_χ_₃ alkylfenyl, případně substitovaný, případně nenasycený, lineární, rozvětvený nebo cyklický ^ci-i2 akyl (přičemž posledně jmenovaná skupina může být také přerušena atomem 0) nebo -(CH₂) ^Cy¹ ;

R¹¹ představuje H, CH₃ nebo CH₂OH;

R¹² není přítomen nebo představuje jeden nebo více substituentů vybraných z kyanoskupiny, OH, nitroskupiny,

44 4 4 I

4·

Ν (Η) S (Ο) ₂R¹⁶, Ν(Η) C(O)N(H)R¹⁷, C(O)N(H)R¹⁸, OS(O₂)R^16a, aminoskupiny a C_x.₆ alkylu;

X představuje O;

A představuje jednoduchou vazbu, 0, -CH₂~, -(CH₂)₂-, -CH₂0-, -(CH₂)₂0-, -(CH₂)S-, -CH₂N(R²⁰)-, -C(O)N(R²⁰)-,

-N (R²⁰) C (0) 0 (CH2) n, -CH2CH(OH)- nebo N (R²⁰) (CH2) _n- ;

B představuje případně nenasycenou, lineární nebo rozvětvenou C_x.₄ alkylenovou skupinu (která je také případně přerušena 0); jestliže dusík bispidinu nesoucí B případně nese C_x_₄ alkylovou skupinu, čímž tvoří kvartérní amoniovou sůl, je alkylovou skupinou methylová skupina.

Když R¹² představuje substituent v para pozici (například když je v této pozici přítomen jednoduchý substituent), výhodné substituenty zahrnují kyanoskupinu, nitroskupinu a N(H)S(O)2R¹⁶ (přičemž v posledně jmenované skupině skupina R¹⁶ představuje ^.3 alkyl, zvláště methyl, ethyl nebo n-propyl).

Když R⁹ představuje -(CHjgCy¹, výhodné sloučeniny podle vynálezu zahrnují ty, ve kterých q je 0, 1 nebo 2 a Cy¹ obsahuje alespoň jeden atom dusíku (například Cy¹ představuje šestičlenný kruh obsahující jeden nebo dva atomy dusíku). Výhodné kruhové systémy pak mohou být ty, kde Cy¹ zahrnuje piperidin a piperazin (například piperidin-4-yl a piperazin-l-yl). Výhodné případné substituenty na kruhu zahrnují ty, ve kterých R²¹ a R²² nezávisle představují C_x.₄ alkyl, výhodně substituované v pozici 4 relativně k místu připojení na -(CH₂)_q-.

Výhodnější sloučeniny podle vynálezu zahrnují sloučeniny zde popsané v příkladech 1 až 74.

• · · · φφφφ φφφφ — φφφ φφφφ φφφφ φφ φφφ φφ φφφ φφ φ φ φφ φφφφ φφφφ φφφφ φφ φφ φφ φφ φφ

Zvláště výhodné sloučeniny podle vynálezu zahrnují ty, ve kterých:

R¹ představuje H;

R² představuje H;

R⁹ představuje lineární nebo rozvětvený C₂_₇ alkyl, zvláště lineární C₃.₆ alkyl a zvláště rozvětvený C₃._s alkyl (například isopropyl, isobutyl nebo terč.butyl);

R¹⁰ představuje -OH;

R¹¹ představuje H;

R¹² představuje kyanoskupinu, zvláště v para pozici relativně k A;

A představuje jednoduchou vazbu nebo -CH₂O-;

B představuje -CH₂- nebo -(CH₂)₂-.

Příprava

Podle vynálezu je také poskytován způsob výroby sloučenin vzorce I, který zahrnuje:

a) reakci sloučeniny vzorce II

• ·· • ·· • · · · · · · ·+·· ···· ·· ·· · · · · · · kde R¹, R², R¹⁰, R¹¹, R¹², A a B jsou definovány výše, se sloučeninou vzorce III

R⁹XC(O)L¹ (III) kde L¹ představuje odstupující skupinu, jako je Hal, imidazolyl nebo -OC(O)XR⁹, Hal představuje Cl, Br nebo I a R⁹ a X jsou definovány výše, například při pokojové nebo vyšší teplotě v přítomnosti vhodné báze (například vodný NaOH, K₂CO₃ nebo TEA) a vhodném organickém rozpouštědle (například DCM, THF, acetonitrilu, toluenu nebo směsi těchto rozpouštědel);

b) pro sloučeniny vzorce I, ve kterých B představuje CH₂ a R¹⁰ představuje OH, reakci sloučeniny vzorce IV,

kde R¹, R², R⁹ a X jsou stejné, jak jsou definovány výše, se sloučeninou vzorce V,

R¹¹

-R¹² (V) v/

-··♦ ···* · 4 · 1 • · 4 4 4 44 444 44

4 4 4 44 4 4 44 1

4444 44 44 44 44 44 kde R¹¹, R¹² a A jsou stejné, jak jsou definovány výše, například při zvýšené teplotě (například při 60 °C až k teplotě varu) v přítomnosti vhodného rozpouštědla (například nižšího alkylalkoholu (například IPA) acetonítrilu nebo směsi nižšího alkylalkoholu a vody);

c) reakci sloučeniny vzorce IV, jak je výše definována, se sloučeninou vzorce VI,

kde L² představuje odstupující skupinu (například mesylat, tosylat nebo Hal, kde skupina Hal je definována výše) a R¹⁰, R¹¹, R¹², A a B jsou stejné, jak jsou definovány výše, například při zvýšené teplotě (například mezi 35 °C a teplotou varu) v přítomnosti vhodné báze (například TEA nebo K₂CO₃) a vhodného organického rozpouštědla (například acetonítrilu nebo DMSO);

d) pro sloučeniny vzorce I, ve kterých R¹¹ představuje H, redukci sloučeniny vzorce VIII,

(VIII) kde R¹, R², R⁹, R¹², A, B a X jsou definovány výše, v přítomnosti vhodného redukčního činidla a za vhodných reakčních podmínek; například pro přípravu sloučenin vzorce I, ve kterých R¹⁰ představuje OH, může být redukce provedena za mírných reakčních podmínek v přítomnosti například tetrahydridoboritanu sodného a vhodného organického rozpouštědla (například THF); a pro přípravu sloučenin vzorce I, ve kterých R¹⁰ představuje H, může být redukce provedena aktivací skupiny C=0 za použití vhodného činidla (jako je tosylhydrazin) v přítomnosti vhodného redukčního činidla (například tetrahydridoboritanu sodného nebo kyanoborohydridu sodného) a vhodného organického rozpouštědla (například nižšího alkylalkoholu);

e) pro. sloučeniny vzorce I, ve kterých R¹ a R² obě představují H, redukci odpovídající sloučéniny vzorce IX, • 4 · 4 4444 4444 _ 4 44 44 44 4444

444 44 444 44 4

44 44 4 4 4444

4444 44 44 44 44 44

kde R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², X, A a B jsou definovány výše a ve které skupina C=0 může být aktivována za použití vhodného činidla, jako je tosylhydrazin v přítomnosti vhodného redukčního činidla (například tetrahydridoboritanu sodného nebo kyanoborohydridu sodného) a vhodného organického rozpouštědla (například nižšího alkylalkoholu); když je C=0 skupina aktivována, aktivační krok může být proveden při teplotě mezi pokojové teplotě a teplotou varu pod zpětným chladičem v přítomnosti vhodného organického rozpouštědla (například nižšího alkylalkoholu, jako je methanol, ethanol nebo IPA), a poté může být přidáno k redakční směsi redukční činidlo a redukce může být provedena mezi 60 °C a teplotou varu pod zpětným chladičem (teplotou refluxu), výhodně v přítomnosti vhodné organické kyseliny (například kyseliny octové);

f) pro sloučeniny vzorce I, ve kterých R¹ a R² spolu představují -O(CH₂)₂O-, reakci odpovídající sloučeniny vzorce IX definované výše s ethan-1,9-diolem za vhodných reakčních podmínek, například, za předpokladu že R⁹

nepředstavuje terč.butyl, varem pod zpětným chladičem v přítomnosti pTSA a vhodného organického rozpouštědla (například toluenu), nebo když R⁹ představuje terč.butyl, za mírných a/nebo neacidických podmínek, jako jsou podmínky známé odborníkovi v oboru;

g) pro sloučeniny vzorce I, které představuji N-oxidové deriváty dusíků bispidinu, oxidaci odpovídajících dusíků bispidinu odpovídající sloučeniny vzorce I v přítomnosti vhodného oxidačního činidla (např. mCPBA), například při 0 °C v přítomnosti vhodného organického rozpouštědla (například DCM);

h) pro sloučeniny vzorce I, které představují deriváty C₁.₄ alkylových kvarterních amoniových solí, ve kterých je alkylová skupina připojena na dusík bispidinu, reakci na bispidinovém dusíku odpovídající sloučeniny vzorce I se sloučeninou vzorce XI,

R^bHal (XI) kde R^b představuje ^_₄ alkyl a Hal je definována výše, například při pokojové teplotě v přítomnosti vhodného organického rozpouštědla (například DMF), poté přečištění (za použití např. HPLC) v přítomnosti vhodného donoru protiiontu (například NH₄OAc).

i) pro sloučeniny vzorce I, ve kterých R¹⁰ a R¹¹ představují Η, B představuje C1.6 alkylen a A představuje -N(R²⁰) (CH2)_n~, reakci sloučeniny vzorce XII, • Φ ·· φφ φφ ·· φφ φ φ φ φ φ φφ φ φ φφ φ _ΜΦΦ· φφφφ φφφφ φφ φφφ φφ φφφ φφ φ φ φφ φφφ φ φφφφ φφφφ φφ φφ φφ φφ φφ

(χιι:

kde B^a představuje C_x.₆ alkylen a R¹, R², R⁹, R²⁰ a X jsou definovány výše, se sloučeninou vzorce XIII,

(XIII) kde R¹², n a Hal jsou definovány výše, například při 4 0 °C v přítomnosti vhodného organického rozpouštědla (například acetonitrilu);

j) reakci sloučeniny vzorce II, jak je definována výše, se sloučeninou vzorce XIV,

R⁹XH (XIV) kde R⁹ a X jsou definovány výše, v přítomnosti 1,1^-karbonyldiimidazolu, například při varu pod zpětným chladičem v přítomnosti vhodného organického rozpouštědla (například THF); nebo • BB • BB

Β Β • Β Β Β ·· Β Β ΒΒ Β ΒΒΒΒ ΒΒ ΒΒ ΒΒ ΒΒ ΒΒ

k) konverzi jednoho substituentu R¹² na jiný za použiti způsobů dobře známých odborníkovi v oboru.

Sloučeniny vzorce II mohou být připraveny reakcí sloučeniny vzorce XV,

kde R¹ a R² jsou definovány výše, se sloučeninou vzorce VI jak je definována výše, například jak je zde popsáno pro syntézu sloučenin vzorce I (způsob z kroku (c)), nebo v případě sloučenin vzorce II, kde B představuje CH₂ a R¹⁰ představuje OH, se sloučeninou vzorce V, jak je zde výše definována, například jak je zde popsáno pro syntézu sloučeniny vzorce I (krok způsobu (b)).

Sloučeniny vzorce II, ve kterých R¹ a R² oba představují H, mohou být připraveny redukcí sloučeniny vzorce XVI,

kde R¹⁰, R¹¹, R¹², A a B jsou definovány výše a ve které skupina C=0 může být aktivována za použití vhodného činidla, jako je tosylhydrazin, například jak je zde popsáno pro syntézu sloučeniny vzorce I (způsob z kroku (e) ) .

Sloučeniny vzorce IV mohou být připraveny reakcí sloučeniny vzorce XV popsané výše se sloučeninou vzorce III, jak je definována výše, například jak je uvedeno výše u syntézy sloučeniny vzorce I (způsob v kroku (a))'.

Sloučenina vzorce IV může být alternativně připravena reakcí sloučeniny vzorce XV definované výše se sloučeninou vzorce XIV definovanou výše v přítomnosti

1,l'-karbonyldiimidazolu, například jak je uvedeno výše u syntézy sloučeniny vzorce I (krok (j)).

Sloučeniny vzorce IV, ve kterých R¹ a R² představují H, mohou být alternativně připraveny redukcí odpovídající sloučeniny vzorce XVIII • Μ • · • ·

(XVIII) kde R⁹ a X jsou definovány výše a ve které skupina C=0 může být aktivována za použití vhodného činidla, jako je tosylhydrazin, například jak je popsáno výše u sloučeniny vzorce I (krok (e)) .

Sloučeniny vzorce V mohou být připraveny způsoby známými odborníkovi v oboru. Například sloučeniny vzorce V, ve kterých:

1) A představuje -CH₂O-, mohou být připraveny reakcí sloučeniny vzorce XIX,

OH (XIX) kde R¹² je definována výše, se sloučeninou vzorce XX,

R¹¹ (XX) ··

I « • φ φφφφ φ φ kde R¹¹ je definována výše, například při zvýšené teplotě (mezi 60 °C a teplotou varu pod zpětným chladičem) v přítomnosti vhodné báze (například uhličitanu draselného nebo hydroxidu sodného) a vhodného organického rozpouštědla (například acetonitrilu nebo toluenové vody), nebo jak je jinak popsáno ve stavu techniky;

2) A představuje -CH₂O-, mohou být připraveny reakcí sloučeniny vzorce XIX definované výše se sloučeninou vzorce XXI,

kde R¹¹ je definována výše, například při teplotě mezi pokojovou teplotou a zvýšenou teplotou (například 40 °C) v přítomnosti vhodné báze (například uhličitanu draselného nebo ethoxidu draselného) a vhodného organického rozpouštědla (například acetonitrilu nebo DMF);

3) A představuje jednoduchou vazbu a R¹¹ představuje H, mohou být připraveny redukcí sloučeniny vzorce XXII,

(XXII) kde R¹² je definována výše, například mezi -15 °C a pokojovou teplotou v přítomnosti vhodného redukčního • · * * • · *« ·· ♦ · ·· ···· ···· • ·· · · ·· • · · · · · · · • · · · · · · ···· ·· ·· ·· činidla (NaBH₄) a vhodného organického rozpouštědla (například THF) následovanou odstraněním výsledného meziproduktu, například při pokojové teplotě v přítomnosti vhodné báze (například uhličitanu draselného) a vhodného organického rozpouštědla (například acetonitrilu); nebo

4) A představuje alkylen, - (CH₂)_nN(R²⁰) -, -(CH₂)_nS(O)₂ nebo -{CH₂)_nO- (přičemž v posledně třech jmenovaných skupinách představuje η 1, 2, 3 nebo 4), nebo -(CH₂)_mC(H) (OH) (CH₂)_n- mohou být připraveny oxidací sloučeniny vzorce XXIII,

(XXIII) ve které A^a představuje jednoduchou vazbu, Ο₂.₃ alkylen,

- (CH₂) _n._xN (R²⁰) - , - (CH₂) _n__xS (O) ₂- nebo -(0^)^^- (přičemž v posledně jmenovaných třech skupinách n představuje 1, 2, 3 nebo 4) nebo - (CH₂) _m._xC (H) (OH) (CH₂)_n- (přičemž v poslední skupině n je stejné, jako je definováno výše) a R²⁰ a M jsou definovány výše, v přítomnosti vhodného oxidačního činidla (například mCPBA) například za varu pod zpětným chladičem v přítomnosti vhodného organického rozpouštědla (například DCM).

Sloučeniny vzorce VI mohou být připraveny běžným způsobem. Například sloučeniny vzorce VI, ve kterých ·· ·· ·♦ ♦ · ·· ··

I · · · · ·· · · · * ’ ζ Μ · · ·· · · · · · · · · ·· · ·· ·· · ·· ·· ♦· ·· ··

1) A představuje -(CH₂)_nO-, mohou být připraveny sloučením sloučeniny vzorce XIX, jak je výše definována, se sloučeninou vzorce XXIV,

L⁴-(CH₂) _n-C (R¹⁰) (R¹¹)-B-L² (XXIV) kde L⁴ představuje vhodnou odstupující skupinu (například Hal) a Hal, n, R¹⁰, R¹¹, Ba L² jsou definovány výše;

2) A představuje -C (0) N (R²⁰) - , mohou být připraveny sloučením sloučeniny vzorce XXV, r2°

NH

-R¹² (XXV)

V'· kde R¹² a R²⁰ jsou definovány výše, se sloučeninou vzorce XXVI,

L⁴-(CO)-C (R¹⁰) (R¹¹)-B-L² (XXVI) kde L⁴, R¹⁰, R¹¹, Ba L² jsou definovány výše; nebo

3) R¹⁰ představuje -OH a R¹¹ představuje methyl substituovaný hydroxyskupinou, oxidací sloučeniny vzorce XXVIA _B_L²

-R¹² (XXVIA) ·· • · « • · · • · • · · ···· ·· • · · ·· ·· (9 · · • ·· • · · • · · · ·· ·· ·· ·· • · · · • 9 9 · • · · · · • · · · ·· ·· kde R¹², A, B a L² jsou definovány výše, ve všech třech případech za podmínek, které jsou známé odborníkovi v oboru (například jak je popsáno výše).

Sloučeniny vzorce V a VI, ve kterých A představuje -(CH₂)_nS(O) nebo - (CH₂) „S (O) ₂-, mohu být připraveny oxidaci odpovídající sloučeniny vzorce I, kde A představuje -(CH₂) „S-, kde n je definováno výše, v přítomnosti vhodného množství vhodného oxidačního činidla (například mCPBA) a vhodného organického rozpouštědla.

Sloučeniny vzorce VIII mohou být připraveny obdobným způsobem jako sloučeniny vzorce I (viz například krok (a) nebo (c)) .

Alternativně mohou být připraveny sloučeniny vzorce VIII, ve kterých B představuje C₂ alkylen, reakcí sloučeniny vzorce IV, jak je zde definována, se sloučeninou vzorce XXVII,

(XXVII) kde A a R¹² jsou definovány výše, například při pokojové teplotě v přítomnosti vhodného organického rozpouštědla (například ethanolu).

Sloučeniny vzorce XII mohou být připraveny odstraněním případně substituované benzyloxykarbonylové jednotky z odpovídající sloučeniny vzorce I, ve které R¹⁰ a R¹¹ oba ·· ·· ·· »· *· ·· ··«· · ·» · .·»· ·«» ···· »·»ς • · · · ··· · · · * ···· ·· ·· »· *» »· představují Η a A představuje -N (R²⁰) C (O) O (CH₂) - , B představuje B^a, přičemž B^a je definována výše, za podmínek známých odborníkovi v oboru.

Sloučeniny vzorce XV jsou známé z literatury nebo jsou snadno dostupné známými způsoby. Tak například sloučeniny vzorce XV, ve kterých R¹ a R² spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny, představují -O-(CH₂) ₂-O-, -(CH₂)₄nebo -(CH₂)₅- mohou být připraveny redukcí sloučeniny vzorce XXVIII,

(XXVIII) kde R^la a R^2a spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny, představují -0- (CH₂)₂-0-, -(CH₂)₄- nebo -(CH₂)₅-, v přítomnosti vhodného redukčního činidla (například LiAlH₄) za podmínek známých odborníkovi v oboru.

Sloučeniny vzorce IX mohou být připraveny analogickým způsobem jako sloučeniny vzorce I. Například sloučeniny vzorce IX mohou být připraveny reakcí sloučeniny vzorce XVI definované výše se sloučeninou vzorce III definovanou výše, například způsobem popsaným výše pro syntézu sloučeniny vzorce I (krok (a)) .

Sloučeniny vzorců IX, XVI a XVIII mohou být připraveny výhodně reakcí bud'

i) sloučeniny vzorce XXIX, ·· · · • * · * • · · · • · · · β • · · « • » φ ·

(XXIX) kde R⁹ a X jsou definovány výše, nebo ii) 4-piperidonu (nebo jeho chráněného derivátu s bud' 1) sloučeninou vzorce XXXI,

(XXXI) kde R¹⁰, R¹¹, R¹², A a B jsou definovány výše, nebo 2) NH₃ (nebo jeho chráněným derivátem - například benžylem) ve všech případech v přítomnosti formaldehydu (tj. vhodného zdroje formaldehydu, jako je paraformaldehydový nebo formaldehydový roztok).

Tvoření sloučenin vzorců IX, XVI a XVIII může být provedeno tímto způsobem například při teplotě mezi pokojovou teplotou a teplotou varu (v závislosti na koncentraci reaktantů) v přítomnosti vhodného rozpouštědla (například ethanolu nebo methanolu) a výhodně v přítomnosti organické kyseliny (například C_x.₆ karboxylové kyseliny, zvláště kyseliny octové). Překvapivě bylo zjištěno, že tento způsob • ·· ···· ·0 ·· může být použit k přípravě derivátu bispidinu začleněním karbamátové skupiny (-NC(O)XR⁹, kde N je jeden z dusíku bispidinu), přímo ze snadno dosažitelných výchozích látek, čímž se vynechá potřeba dlouhých vícekrokových syntéz zahrnujících slučování skupiny C(O)XR⁹ s bispidinovou jednotkou následované tvorbou posledně jmenované sloučeniny (stejně jako vyhnutí se dalšímu protekčnímu/deprotekčnímu kroku, který je jinak nezbytný). Odborník v oboru také odvodí, že sloučeniny vzorce XV, ve kterých R¹ a R² obě představují H, mohou být také připraveny touto metodou (tj. reakcí sloučenin 4-piperidonu (nebo jeho chráněných derivátů) s NH₃ (nebo jeho chráněnými deriváty) v přítomnosti formaldehydu) za předpokladu, že meziprodukt takto vytvořený je následně redukován za vhodných reakčních podmínek.

Sloučeniny vzorce XXVIII mohou být připraveny způsoby známými odborníkovi v oboru. Například sloučeniny vzorce XXVIII, ve kterých R^la a R^2a spolu představují -(CH₂)₄- nebo -(CH₂)₅-, mohou být připraveny reakcí sloučeniny vzorce XXXII,

H (XXXII) kde R^la a R^2a’ spolu představují -(CH₂)₄- nebo -(CH₂)₅-, se směsí kyseliny fosforečné nebo sírové, například při 120 °C.

• · • fl • ·

-26-.

• · fl · flfl ·· ·· • * · ♦ • · · · • · flfl · • · · · fl · flfl

Sloučeniny vzorce XXXI jsou dobře známé z literatury nebo jsou snadno připravitelné za použití známých způsobů. Tak například sloučeniny vzorce XXXI, kde R¹⁰ představuje OH, R¹¹ představuje H a B představuje CH_2Z mohou být připraveny reakcí sloučeniny vzorce V, ve které R¹¹ představuje H, s hydroxidem amonným za podmínek dobře známých odborníkovi v oboru.

Sloučeniny vzorců III, XI, XIII, XIV, XIX, XX, XXI, XXII, XXIII, XXIV, XXV, XXVI, XXVIA, XXVII, XXIX a XXXII a jejich deriváty jsou bud' komerčně dostupné nebo jsou známé z literatury nebo mohou být získány bud' analogicky se zde popsanými způsoby nebo obvyklými způsoby syntézy v souladu se standardními způsoby ze snadno dostupných výchozích látek za použití vhodných reagentů a reakčních podmínek.

Substituenty na arylu (například fenylu) a (pokud je to vhodné) heterocyklické skupiny ve sloučeninách vzorců I, II, III, IV, V, VI, VIII, IX, XII, XIII, XIV, XVI, XVIII, XIX, XXII, XXIII, XXV, XXVIA, XXVII, XXIX a XXXI mohou být převedeny na jiné nárokované substituenty způsoby dobře známými odborníkovi v oboru. Například nitrobenzen může být redukován na aminobenzen, hydroxyskupina může být převedena na alkoxyskupinu, alkoxyskupina může být hydrolyzována na hydroxyskupinu atd.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být izolovány z jejich reakčních směsí za použití obvyklých způsobů.

Odborníkovi v oboru je zřejmé, že při výše popsaném způsobu mohou být funkční skupiny meziproduktů chráněny chránícími skupinami nebo může být třeba je chránit chránícími skupinami.

Funkční skupiny, které je žádoucí chránit, zahrnují hydroxyskupinu, aminoskupinu a karboxylovou kyselinu.

· ·· * ··· · ·· · λ» ! · · · . · · · * · φ · · · φ •φφφ φφ

Φ · · ·· φφ

Vhodné chránící skupiny pro hydroxyskupinu zahrnují trialkylsilyl a diarylalkylsilylové skupiny (například terc.butyldimethylsilyl, terc.butyldifenylsilyl nebo trimethylsilyl), tetrahydropyrany1 a alkylkarbonyloxyskupiny (například methyl- a ethylkarbonyloxyskupiny). Vhodné chránící skupiny pro aminoskupinu zahrnuj £ benzyl, terč.butyloxykarbonyl,

9-fluorenylmethoxykarbonyl nebo benzyloxykarbonyl. Vhodné chránící skupiny pro karboxylovou kyselinu zahrnují Cj.₆ alkyl nebo benzylestery.

Protekce a deprotekce funkčních skupin může proběhnout před nebo po jakémkoli z výše popsaných reakčních kroků.

Chrániči skupiny mohou být odstraněny způsoby známými odborníkovi v oboru, které jsou popsány dále.

Mnoho chráněných výše popsaných derivátů meziproduktů je komerčně dostupných.

Použití chránících skupin je podrobně popsáno v „Protective Groups in Organic Chemistry, vydané v J. W. F. McOmie, Plenům Press (1973) a „Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vydání, T. W. Greene & P. G. M.

Wutz, Wiley-Inerscience (1991).

Odborníkovi v oboru je zřejmé, že za účelem získáni sloučenin podle vynálezu alternativním a v některých případech vhodnějším způsobem lze provádět zde zmíněné určité kroky způsobů v odlišném pořadí a/nebo jednotlivé reakce lze provádět v různých stádiích postupu (tj. substituenty mohou být přidány k odlišným meziproduktům a/nebo chemické transformace mohou být provedeny s odlišnými meziprodukty než jsou ty, které jsou zde uvedeny v souvislosti s konkrétní reakci). To bude záviset mezi jinými na takových faktorech, jako je povaha jiných *

• ·Φ ···· tt ·· funkčních skupin přítomných v konkrétním substrátu, dostupnost klíčových meziproduktů a na použité strategii ochrany skupin (pokud nějaké jsou použity). Typ chemismu bude ovlivňovat volbu reagentů, které budou použity v uvedených krocích syntézy, potřebu a typ chránících skupin, kterých bude použito, a pořadí provedených syntéz.

Odborníkovi v oboru je také zřejmé, že ačkoli určité chráněné deriváty sloučenin vzorce I, které mohou být připraveny před konečnou deprotekční fází, nemusí vykazovat farmakologickou aktivitu jako takové, mohou být podávány parenterálně nebo orálně a poté metabolizovány v těle za tvorby sloučenin podle vynálezu, které jsou farmakologicky aktivní. Tyto deriváty mohou být proto nazývány „prodrogami. Navíc bylo zjištěno, že určité sloučeniny vzorce I mohou působit jako prodrogy jiných sloučenin vzorce I.

Všechny prodrogy sloučenin vzorce I spadají do rozsahu tohoto vynálezu.

Některé z dříve popsaných meziproduktů jsou nové.

Podle dalšího aspektu vynálezu je tak poskytnuta:

a) nová sloučenina vzorce IV, jak je zde výše definována, nebo její chráněný derivát;

b) nová sloučenina vzorce IX, jak je zde výše definována, nebo její chráněný derivát;

c) nová sloučenina vzorce XVI, jak je výše definována, nebo její chráněný derivát; a

d) nová sloučenina vzorce XVIII, jak je zde výše definována, nebo její chráněný derivát.

• ·

Medicinální a farmaceutické použití

Sloučeniny podle vynálezu jsou užitečné díky tomu, že vykazují farmakologickou aktivitu. Jsou proto označovány jako léčivé přípravky.

Podle dalšího aspektu vynálezu jsou tak poskytovány sloučeniny podle vynálezu pro použití jako léčivé přípravky.

Konkrétně sloučeniny podle vynálezu vykazují myokardiální elektrofyziologickou aktivitu, jak je dokázáno například níže uvedeným testem.

Očekává se proto, že sloučeniny podle vynálezu jsou vhodné pro profylaxi i pro léčení arytmií a zvláště atriálních a ventrikulárních arytmií.

Sloučeniny podle vynálezu jsou tudíž indikovány pro ošetření nebo profylaxi onemocnění srdce nebo při indikacích příbuzných chorobám srdce, u kterých se předpokládá, že hladní roli hrají arytmie, včetně ischemické choroby srdeční, náhlých srdečních příhod, infarktu myokoradu, selhání srdce, srdeční chirurgické a tromboembolické případy.

Při léčení arytmií bylo zjištěno, še sloučeniny podle vynálezu selektivně prodlužují srdeční repolarizaci, čímž prodlužují QT interval a zvláště vykazuji aktivitu třídy

III. Ačkoliv bylo zjištěno, že sloučeniny podle vynálezu vykazují při ošetření arytmií zvláště aktivitu třídy III, tento typ/tyto typy aktivity není/nejsou nezbytně omezen/omezeny na tuto třídu.

Bylo také zjištěno, že sloučeniny podle vynálezu jsou účinné, přestože vykazují trvání účinku, které je relativně krátké (například 1 až 120, výhodně 1 až 60, zvláště výhodně 1 až 30 a zvláště 1 až 15 minut, jak je uvedeno • · ·· • · · *··· ···· ···· ·· ·· ·· ·· ·· v níže popsaném testu) ve srovnání se sloučeninami známými ze stavu techniky. U sloučenin podle vynálezu se proto očekáváj í výhody výše uvedené u sloučenin s krátkou dobou účinku.

Podle dalšího aspektu vynálezu se poskytuje způsob léčení arytmie, který zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle vynálezu osobě, která tímto stavem trpí, nebo je náchylná tomuto stavu.

Farmaceutické preparáty

Sloučeniny podle vynálezu budou normálně podávány subkutánně, intravenózně, intraarteriálně, transdermálně, intranazálně, inhalaci nebo jiným parenterálním způsobem, ve formě farmaceutických přípravků zahrnujících aktivní složku buď jako volnou bázi, farmaceuticky přijatelný iontoměnič nebo netoxické organické nebo anorganické adiční soli ve farmaceuticky přijatelné dávkovači formě.

V závislosti na chorobě, které se u pacienta léčí, stejně jako na způsobu podávání mohou být kompozice podávány v různých dávkách.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být kombinovány s jinými léčivy vhodnými k léčení arytmií a/nebo kardiovaskulárních poruch.

Podle dalšího aspektu tohoto vynálezu je tak poskytována farmaceutická kompozice obsahující sloučeninu podle vynálezu ve směsi s farmaceuticky přijatelným vehikulem, ředidlem nebo nosičem.

Vhodné denní dávky sloučeniny podle vynálezu v terapeutickém ošetření lidí jsou asi 0,05 až 5,0 mg/kg tělesné hmotnosti při parenterálním podávání.

·· 4 • 4 4 4

4

Sloučeniny podle vynálezu mají vlastnosti, které je činí účinnými proti srdečním arytmiím.

U sloučenin podle vynálezu bylo také zjištěno, že mají kratší dobu aktivity než sloučeniny známé ze stavu techniky a očekává se proto, že budou zvláště vhodné při použiti při akutní konverzi arytmií, jak je uvedeno výše.

Sloučeniny podle vynálezu mohou mít také výhodu v tom, že jsou oproti sloučeninám známým ze stavu techniky více účinné, méně toxické, mají širší rozsah aktivity (včetně aktivity kombinace třídy I, třídy II, třídy III a/nebo třídy IV (zvláště třídy I, třídy II a/nebo třídy IV spolu s aktivitou třídy III)), jsou silnější, vykazují méně vedlejších účinků (včetně nižšího výskytu proarytmií, jako je torsades de pointes), jsou snadněji absorbovatelné, nebo mohou mít jiné vhodné farmakologické vlastnosti.

Biologické testy

Test A

Primární elektrofyziologické účinky u morčat pod narkózou

Byla použity morčata o hmotnosti mezi 660 až 1100 g. Zvířata byla aklimatizována alespoň jeden týden před experimentem a měla volný přístup k potravě a vodě během této doby.

Narkóza byla provedena intraperitoneální injekcí pentobarbitalu (40 až 50 mg/kg) a do karotidní arterie byly zavedeny katetry (pro sledování tlaku krve a odběr vzorků krve) a do jugulární žíly (pro infúzi léčiv). Jehlové elektrody byly umístěny do končetin pro záznam EKG (vedení II). Termistor byl umístěn do rekta a zvířata byla umístěna na vyhřívané podložce udržované na rektální teplotě mezi 37,5 a 38,5 °C.

·· *· ·· ··

-s* . : ; .··.

• · · · · ·· ···· ·» ·« φ«

Byla provedena tracheotomie a zvířata byla uměle ventilována pokojovým vzduchem za použití malého zvířecího ventilátoru pro udržování hladiny krevních plynů v normálním rozsahu pro tento druh. Pro snížení autonomních vlivů byly na hrdle přeříznuty oba bloudivé nervy a 15 minut před začátkem experimentu bylo podáno intravenózně 0,5 mg/kg propranololu.

Levé ventrikulární epikardium bylo vystaveno levostranné torakotomii a na levou ventrikulární volnou stěnu byla aplikována běžně upravená sukční elektroda pro zjišúování monofázového akčního potenciálu (MAP). Elektroda byla udržována v určité pozici dokud mohl být zaznamenáván přijatelný signál, jinak byla posunuta do nové pozice. Na levou předsíň byla umístěna bipolární elektroda pro stimulaci. Stimulace (doba trvání 2 ms, dvakrát diastolický práh) byla prováděna s běžným stimulátorem s konstantním proudem. Srdce bylo stimulováno během pokusu při frekvenci mírně nad normální sinusovou frekvencí po dobu 1 minuty každou pátou minutu.

Tlak krve, signál MAP a signál II EKG byly snímány na inkoustovém zapisovači Mingograph (Siemens-Elema, Švédsko). Všechny signály byly shromažďovány (frekvence odběru 1000 Hz) na PC během alespoň 10 sekund každé stimulační sekvence a alespoň 10 sekund následující minutu sinusového rytmu. Signály byly zpracovány běžným programem vyvinutým pro analýzu fyziologických signálů měřených u experimentálních zvířat (viz Axenborg a Hirsch, Comput. Methods Programs Biomed. 41, 55 (1993)).

Testovací procedura sestávala ze získání dvou základních kontrolních snímání 5 minut od sebe, během jak stimulačního, tak sinusového rytmu. Po sekundě kontrolního ··

« záznamu byla podána první dávka testované látky infuzí ·· ·· • * · · • · ·· • · · · ·· ·· během 30 sekund v objemu 0,2 ml do katetru zavedeného do jugulární žíly. Tři minuty později bylo započato se stimulací a byl pořízen nový záznam. Pět minut po předchozí dávce byla podána další dávka testované látky. Během každého experimentu bylo podáno šest až deset dávek.

Analýza dat

Z mnoha proměnných naměřených v této analýze byly vybrány tři jako nej důležitější pro porovnání a výběr aktivních sloučenin. Tři vybrané proměnné byly trvání MAP a 75procentní repolarizace během stimulace, atrio-ventrikulární (AV) doba (definovaná jako interval mezi atriálním stimulačním pulzem a začátkem ventrikulárního MAP) během stimulace a srdeční rytmus (definovaný jak RR interval mezi sinusovými rytmy). Systolický a diastolický krevní tlak byly měřeny za účelem posouzení hemodynamického stavu zvířat v narkóze. Dále byl kontrolován EKG pro změny arytmie a/nebo morfologické změny.

Průměr dvou kontrolních záznamů byl zvolen za nulu a zaznamenané účinky po následných dávkách testované látky byly vyjádřeny jako procentická změna této hodnoty. Vynesením těchto procentických hodnot proti kumulativním dávkám podávaných před každým záznamem bylo možné nakreslit křivky odezvy na danou dávku, jednu pro trvání MAP, jednu pro AV čas a jednu pro sinusovou frekvenci (RR interval). Byla vypočtena průměrná křivka všech provedených experimentů s testovanou látkou a hodnoty účinku látky byly odvozeny od této průměrné křivky. Všechny křivky závislosti odezvy na dávce v těchto experimentech byly sestrojeny ·· ·· lineárním spojení bodů získaných hodnot. Kumulativní dávky prodlužující trvání MAP o 10 % oproti základní hodnotě byly použity jako hodnoty k posouzení elektrofyziologické síly třídy -III testovaného činidla (D₁₀) ·· ·« ·* ··

- 34* -»· *·\ ,: ;

• · · · · · 9 ···· ·· ·· *« • · • · • · ·♦ λ·

Test B

Metabolická stabilita testovaných sloučenin

Ke zjištění metabolické stability sloučenin podle vynálezu bylo provedeno stanovení in vitro.

Byla použita hepatická S-9 frakce psa, člověka, králíka a krysy s NADPH jako kofaktořem. Podmínky stanovení byly následující: S-9 (3 mg/ml), NADPH (0,83 mM) , Tris-HCl (50 mM) při pH 7,4 a 10 μΜ testované sloučeniny.

Reakce byla započata přídavkem testované sloučeniny a ukončena po 0, 1, 5, 15 a 30 minutách zvýšením pH ve vzorku nad asi 10 (NaOH; 1 mM). Po extrakci rozpouštědlem byla změřena koncentrace testované sloučeniny proti vnitřnímu standardu LC (detekce fluorescenční/UV).

Byly vypočteny procentické hodnoty testované sloučeniny zůstávající po 30 minutách (a tak t_1/2) , které byly použity jako míra metabolické stability.

Vynález je dále ilustrován následujícími příklady provedení.

Příklady provedení vynálezu

Obecné experimentální procedury

Hmotová spektra byla zjišťována hmotovým spektrometrem Finnigan MAT TSQ 700 vybaveným elektrosprejovým rozhraním (FAB-MS) a hmotovým spektrometrem VG Platform vybaveným elektrosprejovým rozhraním (LC-MS), plynovým chromatografem

Β Β Β • · * • · v

Β Β β • · ·

Β Β

Hewlett Packard model 6890 připojeným k hmotovému spektrometru Hewlett-Packard model 5973A přes kolonu Hewlett Packard HP-5-MS GC nebo hmotovým spektrometrem Shimadzu QP-5000 GC (Cl, methan) . Stanovení ^XH NMR a ¹³C NMR byla provedena na spektrometrech BRUKER ACP 300 a Varian UNITY plus 400 a 500, pracujícími při frekvencích ^XH 300, 400 a 500 MHz a frekvencích ¹³C 75,5, 100,6 a 125,7 MHz. Alternativně byla stanovení ^X3C NMR provedena na spektrometru BRUKER ACE 200 při frekvenci 50,3 MHz.

Rotamery mohou nebo nemusí být stanoveny ve spektrech v závislosti na snadnosti interpretace spekter. Pokud není jinak uvedeno, jsou chemické posuny uvedeny v ppm s rozpouštědlem jako vnitřním standardem.

Syntézy meziproduktů

Příklad A .

4-(2-0xiranylmethoxy)benzonitril

K míchanému roztoku p-kyanofenolu (238 g) v 2,0 1 MeCN byl přidán epichlorhydrin (800 ml) a uhličitan draselný (414 g) a reakční směs byla vařena pod zpětným chladičem pod inertní atmosférou po dobu 2 hodin. Teplý roztok byl přefiltrován a filtrát byl zahuštěn, čímž byl získán čirý olej, který byl překrystalizován z diisopropyletheru za vzniku produktu s výtěžností 75 %.

^X3C NMR (CDC1₃) : δ 44,4, 49,7, 69,0, 104,5, 115,3, 118,9, 134,0, 161,6.

Příklad B

2-{ [ (3-Nitrof enyl) sulfonyloxy] methyl}oxiran • · •'» ·

• · * · • · • ·

K chladnému roztoku (-20 °C) (R)-(+)-glycidolu (5,5 g;

mmol) a TEA (10,3 ml; 74 mmol) byl přidán n-nitrobenzensulfonylchlorid (12,6 g; 57 mmol). Reakční smšs byla míchána při -20 °C po dobu 96 hodin. Roztok byl přefiltrován a filtrát byl promyt kyselinou vinnou (10 % hmotn.), solankou, vodou a odpařen za vzniku titulní sloučeniny s výtěžností 97 %.

'HNMR (CDC1₃) : δ 2,62 (dd, 1H) , 2,84 (dd, 1H) , 3,22 (m,

1H), 4,07 (dd, 1H), 4,49 (dd, 1H), 7,80 (t, 1H), 8,25 (m, 1H), 8,52 (m, 1H), 8,78 (m, 1H).

Příklad C

4-[(2S)-Oxiranylmethoxy]benzonitril

Titulní sloučenina byla připravena s 90% výtěžkem způsobem popsaným výše v příkladu A z (R)-(-)-epichlorhydrinu.

Příklad D

4-[(2R)-Oxiranylmethoxy]benzonitril

Titulní sloučenina byla připravena způsobem popsaným výše v příkladu A z (S)-(-)-epichlorhydrinu.

[a] _D ²⁰ = -14,1° (c = 1,0; aceton) 'HNMR (CDC1₃) : δ 2,79 (1H, m) ; 2,98 (1H, m) ; 3,39 (1H, m) ; 3,98 (1H, m); 4,37 (1H, m) ; 6,99 (2H, d); 7,60 (2H, d).

Příklad E

3-Benzyl-3,7-diazobicyklo[3.3.1]nonan (a) 3,7-Dibenzyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan • · « · · · ► ♦ · « ► · · ’ ► · · <

V · · 4 • · ··

Sloučenina uvedená v podtitulu byla připravena způsobem popsaným v J. Org. Chem. 41, 1593, (1976) s tím rozdílem, že místo N-benzyl-N-methylbispidonu byl použit 3,7-dibenzyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-9-on (také připraven způsobem popsaným v J. Org. Chem. 41, 1593 (1976)).

b) 3-Benzyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan

3,7-Dibenzyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan (1,97 g,

6,4 mmol; z výše uvedeného kroku (a)) byl rozpuštěn v EtOH (95 %) a byl hydrogenován s 5% Pd/C při 1 atm. dokud nebylo TLC zjištěno, že reakce neproběhla kompletně. Katalyzátor byl odstraněn filtrací přes lože celitu a zbytek byl odpařen za sníženého tlaku, čímž byla získána titulní sloučenina v kvantitativním výtěžku.

^XH NMR (CDC1₃) : 6 30,1, 33,4, 36,0, 52,2, 59,6, 64,3, 126,9, 128,3, 128,7, 138,8.

Příklad F

Terč.butyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxylát (a) Terč.butyl-7-benzyl-9-oxy-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan3-karboxylát

K roztoku benzylaminu (13,7 g; 126 mmol) v ethanolu (190 ml) byl přidán paraformaldehyd (4,00 g, 127 mmol). Roztok byl zahřát a 60 °C a během 2 hodin byl přidán roztok kyseliny octové (15,2 g, 252 mmol) v ethanolu 160 ml). Po dalším míchání po dobu 1 hodiny byl roztok ochlazen na pokojovou teplotu. Tento roztok byl přidán (během 2 hodin) ke směsi 1-terč.butoxykarbonyl-4-piperidonu (25,5 g;

• *

127 mmol) a paraformaldehydu (4,8 g, 152 mmol) v ethanolu (270 ml), která byla zahřáta na 60 °C. Po varu pod zpětným chladičem přes noc byl roztok ochlazen na pokojovou teplotu. Ethanol byl odstraněn odpařením. Extrakce byla provedena ve směsi toluen : voda a látka byla přefiltrována přes oxid křemičitý v systému toluen : ethylacetát.

Odpařeni eluátu dalo pevnou látku (37,4 g). Čistota byla asi 90 % (HPLC) a výtěžnost byla 60 %. Provedením krystalizace v isopropanolu byla získána sloučenina s čistotou asi 98 % (HPLC) a výtěžnosti 70 %.

MS (El; 70 eV): m/z 91 (100 %) 57 (42 %), m/z 273 (32 %), m/z 330 (5 %) ¹³C NMR (CDC1₃) : δ 28,72, 47,71, 49,91, 50,60, 58,83, 59,16, 61,96, 80,18, 127,37, 128,45, 128,89, 137,57, 154,89,

213,66 ppm za použití TMS jako referenční látky.

(b) Terč.butyl-7-benzyl-9-oxy-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan3- karoxylat (alternativní příprava)

K ethanolu (300 ml) byl přidán benzylamin (6,51 g;

60,2 mmol), kyselina octová (72,3 g, 1200 mmol), paraformaldehyd (3,71 g; 120 mmol) a 1-terč.butoxykarbonyl4- piperidon (12,0 g; 60,2 mmol). Roztok byl zahřát na 65 °C a dále byl míchán při této teplotě po dobu 2 hodin. Stejná procedura jako je popsána v kroku (a) byla provedena za vzniku 15,78 g a byla získána látka s čistotou 92 % (HPLC) a výtěžnosti 70 %. Rekrystalizace z isopropanolu dala sloučeninu s čistotou asi 94 % (HPLC) a výtěžnosti 54 %.

(c) Terč.butyl-7-benzyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3karoxylat ♦ *

4 «· 4 • « «

4 ·

4 44

Směs 4-toluensulfonhydrazidu (12,4 mmol; 2,30 g) a terč.butyl-7-benzyl-9-oxy-3,7-diazabicyklo[3.3.1] nonan-3karoxylat (10,1 mmol; 4,00 g; 83,3 %; z výše uvedeného kroku (a)) byla rozpuštěna v isopropanolu (30 ml) a zahřívána k varu pod zpětným chladičem 2 hodiny. Byla přidána kyselina octová (2,5 mmol; 0,15 g) a kyanoborohydrid sodný (12,1 mmol, 0,76 g) a směs byla opět zahřívána k varu pod zpětným chladičem 2 hodiny. Suspenze byla ochlazena na teplotu okolí a přefiltrována. Filtrát byl odpařen a extrakce byly provedena ve směsi toluen : voda. Toluenový roztok byl odpařen za vzniku 0,95 g sloučeniny uvedené v podtitulu s čistotou asi 90 % (GC) a výtěžkem asi 60 %.

MS (El, 70 eV): m/z 259 (100 %), m/z 91 (95 %) , m/z 169 (45 %) , m/z 57 (35 %), m/z 316 (25 %).

¹³C NMR (CDC1₃) : δ 28,67, 28,95, 31,11, 47,55, 48,38, 58,70, 58,96, 63,46,78,71, 126,57, 128,00, 128,53, 138,94, 155,20 ppm za použití TMS jako referenční látky (d) Terč.butyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karoxylat Terč.butyl-7-benzyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3karoxylat (z výše uvedeného kroku (c) byl debenzylován způsobem popsaným výše v příkladu E(b), čímž byla získána titulní sloučenina v kvantitativním výtěžku.

¹³C NMR (CDC1₃) : δ 28,05, 28,29, 31,33, 48,35, 49,11, 51,53, 79,34, 155,16.

φ · · φφφ • .φ '» · φφφφ φ·

Příklad G

4-[3-(3,7-Diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl)-2hydroxypropoxy]benzonitril

EtOAc nasycený HCl (60 ml) byl přidán k roztoku terč.butyl-7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxylátu (62 g; viz níže uvedený příklad 2) v EtOAc (600 ml) a směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 4 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku, zbytek byl rozpuštěn v MeCN (1,3 1) a byl přidán uhličitan draselný (100 g). Suspenze byla míchána po dobu 12 hodin a byla přefiltrována.

Odpaření filtrátu dalo titulní sloučeninu v výtěžností ¹³C NMR (CDC1₃) : δ 28,2, 29,2, 32,3, 50,9, 57,7, 60,8, 62,1, 66,0, 71,2, 104,0, 115,3, 119,1, 133,9, 162,1.

(Titulní sloučenina byla také převedena na hydrochloridovou sůl (také použita jako meziprodukt v níže uvedených příkladech) běžným způsobem).

Příklad H

Isopropyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karoxylat

a) Isopropyl-7-benzyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3karoxylat

K roztoku 3-benzyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonanu (10,8 g; 50 mmol; viz výše uvedený příklad E) v DCM (50 ml) byl přidán NaOH (6,0 ml; 10 M), voda (10 ml) a iso-propylchloroformat (55 mmol). Reakční směs byla míchána po dobu 3 hodin a fáze byly pak odděleny. Organická fáze • · byla promyta vodou a solankou, vysušena a odpařena za vniku sloučeniny uvedené v podtitulu s výtěžností 95 %.

b) Isopropyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karoxylat

Titulní sloučenina byla připravena způsobem popsaným výše v příkladu E(b) z isopropyl-7-benzyl-3,7diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karoxylatu (z výše uvedeného kroku (a)).

FAB-MS (M + 1)⁺ 213 (m/z) ¹³ C NMR (CD₃CN) : δ 22,53, 29,34, 32,23, 49,46, 52,40, 68,67,

156,24.

Příklad I

Terč.butyl-9-oxy-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karoxylat K ethanolu (20 ml) byl přidán terc.butyl-7-benzyl-9oxy-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karoxylat (1,2 g;

3,17 mmol) a palladium na aktivním uhlí (0,10 g; 5% Pd/C;

% vody). Hydrogenolýza byla provedena aplikací tlaku 4 bar vodíku. Po dokončení reakce byla suspenze přefiltrována, odpařena a přečištěna rychlou chromatografíí, čímž bylo získáno 0,20 g látky o čistotě asi 93 % (GC).

MS(EI; 70 eV): m/z 57 (100 %), m/z 96 (80 %), m/z 41 (40 %), m/z 140 (35 %), m/z 110 (30 %), m/z 183 (30 %), m/z 240 (15 %) ¹³C NMR (CDC1₃) : δ 28,52, 49,36, 50,48, 55,48, 80,96,

154,87, 213,41 ppm za použiti TMS jako referenční látky

9 9 9 * 9 · ·9 ·

9 9 9 · • 9 · 9 ·· ♦· * · · · , I · ' 4 · 9 9

999 · 999

9··* 99 · * · · * · · · •999 99 99 ·9

Příklad J

Ethyl-7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-9-oxy-3,7diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxylát

a) 3-(4-Kyanofenoxy)-2-hydroxypropylamin

K míchané suspenzi 4-(2-oxiranylmethoxy)benzonitrilu (100 g; 571 mmol; viz výše uvedený příklad A) v NH₃ (500 ml; konc.) byl přidán IPA (300 ml) a reakční směs byla míchána při pokojové teplotě 3 dny. Sraženina byla odfiltrována a zbytek byl odpařen a rekrystalizován z MeCN za vzniku sloučeniny uvedené v podtitulu ve výtěžnosti 46 %.

b) Ethyl-7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-9-oxy-3,7diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxylát

Roztok AcOH (0,30 g; 5,0 mmol) v MeOH (5 ml) a poté paraformaldehyd (0,33 g; 11,0 mmol) byly přidány do míchané suspenze 3-(4-kyanofenoxy)-2-hydoxypropylaminu (0,96 g;

5,0 mmol; z výše uvedeného kroku (a)) v MeOH (5 ml) pod inertní atmosférou (N₂). Teplota byla zvýšena na 55 °C a byl přidán roztok l-ethoxykarbonyl-4-piperidonu (0,86 g;

5,0 mmol) v MeOH (5 ml) a reakční směs byla míchána 6 hodin. Pevné látky byly odfiltrovány a roztok byl odpařen. Pevný zbytek byl rozdělen mezi vodu a diethylether. Vodná fáze byla shromážděna a pH bylo upraveno na 10 (4 M NaOH) a extrahována DCM. Spojené organické vrstvy byly odpařeny a přečištěny za použití kolonové chromatografie (DCM : MeOH; 19 : 1), čímž byla získána sloučenina uvedená v podtitulu s výtěžností 30 %.

♦ flfl • · • fl flfl • · · • · · fl · • · · • flflfl flfl flfl flfl • ♦ · • · flfl • flfl • flfl · ·· flfl ¹³C NMR (CDC1₃) : δ 14,5, 48,0, 50,6, 57,3, 61,2, 62,2, 65,4,

70,3, 104,2, 115,3, 119,0, 133,9, 157,9, 161,9, 211,7.

Příprava sloučenin vzorce I

Příklad 1

Ethyl-7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxylát

K míchanému roztoku 4-[3-(3,7-diazabicyklo[3.3.1]non3- yl)-2-hydroxypropoxy]benzonitrilu (2,3 g; 7,6 mmol; viz výše uvedený příklad G) a NaOH (1,5 ml; 10 M) v DCM (60 ml) byl přidán ethylchloroformat (930 mg; 8,4 mmol). Roztok byl míchán při pokojové teplotě 1 hodinu, dále byl promyt vodou a organická vrstva byla oddělena, vysušena (síranem sodným) a odpařena. Přečištění kolonovou chromatografií (DCM :

MeOH; 19 : 1) dalo titulní sloučeninu ¹³C NMR (CDC1₃) : δ 14,7, 29,2, 32,7, 48,6, 56,7, 60,2, 61,3,

62,6, 65,0, 70,8, 104,0, 115,4, 129,8, 133,9, 157,6, 162,2.

Příklad 2

Terč.butyl-7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl] -3,7diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxylát

Směs terč.butyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1] nonan-3karboxylatu (2,3 g; 10 mmol; viz výše uvedený příklad F) a

4- (2-oxiranylmethoxy)benzonitrilu (1,8 g,· 10 mmol; viz výše uvedený příklad A) v IPA (10 ml) a vodě (1 ml) byla míchána při 60 °C 12 hodin. Reakční směs byla odpařena za sníženého tlaku a zbytek byl rozpuštěn v DCM a promyt solankou, vodou, vysušen a odpařen. Přečištění za použití kolonové chromatografie (DCM : MeOH; 19 : 1) dalo titulní sloučeninu s výtěžnosti 81 %.

¹³C NMR (CDC1₃) : 5 28,44, 28,77, 29,33, 31,93, 47,53, 49,34,

56,87, 60,14, 61,60, 65,03, 70,70, 79,37, 103,85, 115,32, 119,13, 133,79 155,91, 162,16.

Příklad 3

7-[(2S)-3-(4-Kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl] -1,1dimethylethylester kyseliny 3,7-dizabicyklo[3.3.1]nonan-3karboxylové

K míchanému roztoku terč.butyl-3,7diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxylátu (6,7 g; 29,6 mmol; viz výše uvedený příklad F) v IPA (30 ml a vodě (3 ml) byl přidán 4-[(2S)-oxiranylmethoxy]benzonitril (5,19 g;

29,6 mmol; viz výše uvedený příklad C). Reakční směs byla míchána při 60 °C 12 hodin a poté při pokojové teplotě 48 hodin. Reakční směs byla odpařena, zbytek byl rozpuštěn v DCM, vysušen (síranem hořečnatým) a odpařen. Zbytek byl přečištěn za použití kolonové chromatografie (hexan : EtOAc : MeOH; 50 : 45 : 5), čímž byl získán titulní produkt jako bílá pěna s výtěžností 56 % (6,65 g).

[a] 20 d =16 (C = 1,0; MeOH) .
ESI-MS	(M + 1)+ 402 (m/z)
13 C NMR	(CDC13) : 5 28,44, 28,77, 29,33, 31,93, 47,53, 49,34,
56,87,	60,14, 61,60, 65,03, 70,70, 79,37, 103,85, 115,32,
119,13,	133,79 155,91, 162,16.

Příklad 4

Terč.butyl-7-[(2R)-3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxylát

Titulní sloučenina byla připravena analogickým způsobem, jako je popsán výše v příkladu 3 z 4-[(lR)oxiranylmethoxy]benzonitrilu (0,98 g; 5,59 mmol; viz výše uvedený příklad D) a terc.butyl-3,7diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxylatu (1,26 g; 5,59 mmol; viz výše uvedený příklad F). Poté, co byla reakce u konce, zbytek byl rozpuštěn v DCM a promyt solankou, oddělen, vysušen (síranem sodným) a odpařena. Zbytek byl rozpuštěn v MeOH (10 ml) a byl přidán 1 eq. kyseliny vinné. Mrazové sušení dalo produkt jako odpovídající sůl kyseliny vinné s výtěžností 88 % (2,7 g).

¹³C NMR (CDC1₃) : δ 28,44, 28,77, 29,33, 31,93, 47,53, 49,34,

56,87, 60,14, 61,60, 65,03, 70,70, 79,37, 103,85, 115,32, 119,13, 133,79, 155,91, 162,16.

Příklad 5

Isopropyl-7-[(2R)-3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxylát

Sloučenina byla vyrobena způsobem popsaným výše v příkladu 1 z isopropylchloroformatu.

ESI-MS (M + 1)⁺ 388 (m/z) ¹³C NMR (CDC1₃) : δ 22,38, 29,22, 29,49, 32,82, 48,49, 49,43, 56,46, 60,09, 62,47, 64,85, 65,38, 70,83, 103,96, 115,33, 119,36, 133,90, 157,32, 162,20.

• 4 • ··

4

4

• 4 4 4 4 · • · 4 · 4 • 4 ··

Příklad 6

Terč.pentyl-7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxylát (a) Terč.pentyl-7-benzyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3karboxylat

K míchanému roztoku 3-benzyl-3,7diazabicyklo[3.3.1]nonanu (5,41 g; 25 mmol; viz výše uvedený příklad E) v THF (50 ml) byl přidán di-terč.pentyl dikarbonat (6,1 ml; 25 mmol). Reakční směs byla míchána 12 h při pokojové teplotě a rozpouštědlo bylo odpařeno.

(b) Terč.pentyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxylát

Terč.pentyl-7-benzyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1] nonan-3karboxylat (8,67 g; z výše uvedeného kroku (a)) byl rozpuštěn v EtOH (45 ml) a hydrogenován na 5% Pd/C při 1 atm. 10 hodin. Katalyzátor byl odstraněn filtrací a zbytek byl odpařen za vzniku sloučeniny uvedené v podtitulu.

(c) Terč.pentyl-7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxylát

Terč.pentyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxylát (1,0 g; 4,16 mmol; z výše uvedené kroku (b)) byl rozpuštěn ve směsi IPA : voda (9 : 1; 4 ml) a k výslednému roztoku byl přidán 4-(2-oxiranylmethoxy)benzonitril (1,46 g;

8,32 mmol; viz výše uvedený příklad A). Reakční směs byla míchána při 60 °C 3 hodiny, odpařena a zbytek byl podroben kolonové chromatografií (DCM : MeOH; gradient 1 : 0 až 68 32), čímž byla získána titulní sloučenina (1,45 g).

• φ

I « ·· » φ ·

I φ · « • Φ Φ· ¹³C NMR (CDC1₃) : δ 8,2, 25,8, 28,6, 31, 8, 33,8, 47,4, 49,2,

56.6, 59,9, 61,3, 64,8, 70,6, 81,5, 103,6, 115,2, 119,0,

133.6, 155,7, 162,0.

Příklad 7

Isopropyl-7-[(2S)-3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxylát

Titulní sloučenina byla připraven způsobem popsaným výše v příkladu 3 za použití isopropyl-3,7diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxylatu (viz výše uvedený příklad H). Výtěžnost byla 90 %.

ESI-MS (M + 1) ⁺ 388 (m/z) ¹³C NMR (CDC1₃) : δ 22,13, 22,20, 29,06, 29,31, 32,59, 48,30, 49,23, 56,34, 59,90, 62,24, 64,74, 68,14, 70,72, 103,74, 115,20, 119,02, 133,68, 157,07, 162,07.

Příklad 8

Isobutyl-7-[(2S)-3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxylát

Titulní sloučenina byla připraven způsobem popsaným níže v příkladu 47 za použití isobutylchloroformatu a 1,5 eq. uhličitanu draselného jako zásady.

ESI-MS (M + 1)⁺ 402 (m/z) ¹³C NMR (CDClj): δ 19,09, 19,22, 27,84, 29,17, 29,34, 32,69, 48,33, 49,35, 56,48, 60,05, 62,36, 64,90, 70,85, 71,55, 103,71, 115,34, 119,16, 133,79, 157,67, 162,19.

• · • ·· · • · · · ·

Příklad 9

Cyklopentyl-7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxylát

Titulní sloučenina byla připravena způsobem popsaným výše v příkladu 1 za použiti cyklopentylchloroformatu.

FAB-MS (M + 1)⁺ 414 (m/z) ¹³C NMR (CD₃OD; 55 °C) : δ 23,56, 23,70, 29,18, 29,46, 32,70, 32,95, 33,42, 48,28, 49,50, 56,35, 60,09, 62,38, 64,94, 70,84, 77,86, 103,92, 115,32, 119,32, 133,65, 157,44,

162,21

Příklad 10

Terč.butyl-7-{3-[4-kyano-2-(cyklopropylkarbamoyl)fenoxy] -2hydroxypropyl}-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxylát (a) Methyl-5-brom-2-hydroxybenzoat

K míchanému roztoku methylsalicylatu (50 g; 330 mmol) v 300 ml kyseliny octové byl pomalu přidán Br₂ (52 g) . Reakční směs byla míchána při pokojové teplotě 10 h, nalita do ledové vody a sraženina byla překrystalizována z MeOH za vzniku sloučeniny uvedené v podtitulu s výtěžností 83 %.

(b) Methy1-5-kyano-2-hydroxybenzoat

Methyl-5-brom-2-hydroxybenzoat (190,8 g; z výše uvedeného kroku (a)) a CuCN (73,9 g) byly vařeny pod zpětným chladičem v DMF (500 ml) 7 hodin. Teplota byla ponechána klesnout na 80 °C a byla přidána HCl (500 ml) a FeCl₃ (165,0 g) . Reakční směs byla míchána po dobu 30 minut, dále byla odpařena a rozdělena mezi vodu a DCM. Organická vrstva byla vysušena, odpařena a zbytek byl

44 • 4 <

• · · • · překrystalizován z methylketonu, čímž byla získána sloučenina uvedená v podtitulu s výtěžností 61 %.

» ·· • 4 • 44 • 4

4 4

Β 44

4 «

Β 4 4 «

44 (c) N¹-Cyklopropyl-5-kyano-2-hydroxybenzamid

K roztoku 5-kyano-2-hydroxybenzoatu (10,0 g; z výše uvedeného kroku (b)) v DMSO (40 ml) byl přidán cyklopropylamin (14,3 g) a Na (100 mg). Reakční směs byla zahřívána na 80 °C v uzavřené ocelové nádobě přes noc, zředěna vodou, okyselena a extrahována EtOAc, čímž byla získána po odpaření organické vrstvy sloučenina uvedená v podtitulu (11,0 g).

(d) ^-Cyklopropyl-5-kyano-2-(2-oxiranylmethoxy)benzamid Sloučenina uvedená v podtitulu byla připravena způsobem výše uvedeným v příkladu A z ^-cyklopropyl-5kyano-2-hydroxybenzamidu (z výše uvedeného kroku (c)).

(e) Terc.butyl-7-{3-[4-kyano-2(cyklopropylkarbamoyl)fenoxy]-2-hydroxypropyl}-3,7diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxylát

Titulní sloučenina byla připravena způsobem výše uvedeným v příkladu 2 z N¹-cyklopropyl-5-kyano-2(2oxiranylmethoxy)benzamidu (z výše uvedeného kroku (d)).

¹³C NMR (CDClj) : δ 6,5, 23,0, 28,0, 31,5, 47,5, 49,0, 57,0, 61,5, 72,0, 79,5, 105,0, 113,0, 118,0, 123,0, 136,0, 156,5, 159,0, 164,0.

00

0 0 0

0 0 ·

0 0 ·

0

0

0 ·0 • 0 0·

0 • · • 0 •000 0·

00

Příklad 11

Terč.butyl-7-{3-[(4-kyano-2-(isopropylkarbamoyl)fenoxy]-2hydroxypropyl}-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxylát (a) Ν¹ -1 sopropy1-5-kyano-2 -hydroxybenzamid

Methyl-5-kyano-2-hydroxybenzoat (8,85 g; 50 mmol; viz výše uvedený příklad 10(b)) a NaCN (250 mg; 5 mmol) byly rozpuštěny v DMSO (10 ml) a byl přidán MeOH (50 ml) a isopropylamin (25 ml). Reakční směs byla zahřáta (60 °C) v uzavřené ocelové nádobě na 10 h, MeOH byl odstraněn za sníženého tlaku a byla přidána voda (500 ml). Roztok byl okyselen HCI (pH 1), přefiltrován a sraženina byla promyta vodou, čímž byla získána sloučenina uvedená v podtitulu s výtěžností 93 %.

(b) N¹-Isopropyl-5-kyano-2(2-oxiranylmethoxy)benzamid

Sloučenina uvedená v podtitulu byla připravena způsobem výše uvedeným v příkladu A z N¹-isopropyl-5-kyano2-hydroxybenzamidu (z -výše uvedeného kroku (a)).

(c) Terč.butyl-7-{3-[(4-kyano-2(isopropylkarbamoyl)fenoxy]-2-hydroxypropyl}-3,7diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxylát

Titulní sloučenina byla připravena způsobem výše uvedeným v příkladu 2 z N¹-isopropyl-5-kyano-2(2oxiranylmethoxy)benzamidu (z výše uvedeného kroku (b)).

¹³C NMR (CDC1₃) : δ 22,64, 28,65, 28,76, 29,30, 31,73, 41,86, 47,64, 49,37, 60,35, 61,24, 64,93, 71,81,79,49, 109,94, ·· φ ·

Φ 9 • Φ ·· • · · · • ·· • · · φ • · · ···· φφ • Φ φφ • · · · • · φφ • · · · • φ · φ φφ φ*

113,45, 118,40, 123,71, 135,91, 136,47, 155,15, 159,64, 162,12.

Příklad 12

Terč.butyl-7-[2-hydroxy-3-(4-nitrofenoxy)propyl]-3,7diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxylát (a) 2-[(4-Nitrofenoxy)methyl]oxiran

Sloučenina uvedená v podtitulu byla připravena způsobem výše uvedeným v příkladu A z 4-nitrofenolu.

(b) Terč.butyl-7-[2-hydroxy-3-(4-nitrofenoxy)propyl]-3,7diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxylát

Titulní sloučenina byla připravena způsobem výše uvedeným v příkladu 2 z 2-[(4-nitrofenoxy)methyl]oxiranu (z výše uvedeného kroku (a)).

¹³C NMR (CDC1₃) : δ 28,64, 28,75, 29,35, 31,98, 47,54, 49,42, 56,83, 60,15, 61,55, 65,00, 71,10, 79,43, 93,82, 114,57, 125,73, 141,43, 155,94, 163,92.

Příklad 13

Terč.butyl-7-[3-(4-aminofenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxylát

Titulní sloučenina byla připravena kvantitativně z terč.butyl-7-[2-hydroxy-3-(4-nitrofenoxy)propyl]-3,7diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxylátu (viz výše uvedený příklad 12) za použití katalytické hydrogenace na 5% Pd/C v EtOH při 1 atm.

«4 »4

4 * · *· • · · • 4 4 4

4Γ • · ·

4· β · · · • ·· • 4 · «

4 · ···· ·· • 4 *·

4 4

4 * • 4 ·

4 « Ο

9· ·· ¹³C NMR (CDC1₃) : δ 28,64, 28,82, 29,36, 30,97, 31,78, 47,61,

49,28, 58,19, 60,30, 62,07, 65,28, 71,15, 79,41, 115,71,

116,29, 140,02, 152,04, 155,15.

Příklad 14

Terč.butyl-7-{2-hydroxy-3-[4(methylsulfonamido)feonxy]propyl}-3,7diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxylát

K míchanému roztoku terč.butyl-7-[3-(4-aminofenoxy)-2hydroxypropyl]-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxylátu (1,68 g; 4,29 mmol; viz výše uvedený příklad 13) v pyridinu (20 ml) byl přidán MsCl (0,5 g; 4,40 mmol). Reakční směs byla míchána 2,5 hodiny a následně byla odpařena. Zbytek byl rozdělen mezi DCM a hydrogenuhličitan sodný (nasycený), organická vrstva byla oddělena, vysušena a odpařena. Přečištění za použití kolonové chromatografie (gradient 0 až 10 % MeOH v DCM) dalo titulní sloučeninu s výtěžnosti 87 %.

¹³C NMR (CDC1₃) : δ 28,70, 28,70, 28,84, 29,09, 29,42, 31,93, 38,77, 47,64, 49,42, 57,01, 60,29, 61,84, 65,20, 70,79, 79,50, 115,48, 116,32, 124,53, 129,40, 155,94, 157,28.

Příklad 15

Terč.butyl-7-[3-(4-kyano-2-methylfenoxy)-2-hydroxypropyl]3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxylát (a) 2-Methyl-4-kyanofenol « · • · > <

• ·

Sloučenina uvedená v podtitulu byla připravena způsobem popsaným výše v příkladu 10(b) z 2-methyl-4bromfenolu.

(b) 3-Methyl-4-(2-oxiranylmethoxy)benzonitril

Sloučenina uvedená v podtitulu byla připravena způsobem popsaným výše v příkladu A z 2-methyl-4kyanofenolu (z výše uvedeného kroku (a)).

(c) Terč.butyl-7-[3-(4-kyano-2-methylfenoxy)-2hydroxypropyl]-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxylát

Titulní sloučenina byla připravena způsobem uvedeným výše v příkladu 2 z 3-methyl-4-(2oxiranylmethoxy)benzonitrilu.

¹³C NMR (CDC1₃) : δ 22,84, 28,52, 28,70, 28,89, 32,06, 47,61, 49,51, 56,96, 60,28, 62,00, 65,14, 68,32, 70,65, 79,5, 103,53, 111,26, 119,44, 128,25, 131,85, 133,87, 156,01, 160,40.

Příklad 16

Terč.butyl-7-[3-(2-amino-4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxylát (a) 3-Nitro-4-(2-oxiranylmethoxy)benzonitril

4-Kyano-2-nitrofenol 0,80 g; 4,9 mmol) a uhličitan draselný (0,68 g; 4,9 mmol) byly podrobeny varu pod zpětným chladičem v MeCN (40 ml) po dobu 1 hodiny. Rozpouštědlo bylo odstraněno na rotační odparce a zbytek byl rozpuštěn v DMF (10 ml). K výslednému roztoku byl přidán

2-{[ (3-nitrofenyl) sulfonyloxy]methyl}oxiran (1,2 g,

4,9 mmol; viz výše uvedený příklad B). Roztok byl míchán při 40 °C 12 hodin a poté byl přefiltrován. Sraženina byla promyta vodou, čímž byla získána sloučenina uvedená v podtitulu s výtěžností 65 %.

(b) Terč.butyl-7-[3-(4-kyano-2-nitrofenoxy)-2hydroxypropyl]-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxylat 3-Nitro-4-(2-oxiranylmethoxy)benzonitril (2,9 g;

13,2 mmol; z výše uvedeného kroku (a)) byl přidán k míchanému roztoku terč.butyl-3,7diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxylátu (3 g, 13,2 mmol; viz výše uvedený příklad F) ve směsi IPA : voda (12,5 ml;

: 1) a reakční směs byla vařena pod zpětným chladičem 3 hodiny. Odpaření reakční směsi a přečištění kolonovou chromatografií (DCM : MeOH; 15 : 1) dalo titulní sloučeninu s výtěžností 54 %.

¹³C NMR (CDC1₃) : δ 28,4, 31,8, 47,4, 49,8, 56,7, 59,8, 60,5, 65,0, 71,9, 79,2, 103,7, 116,1, 116,7, 129,3, 137,3, 139,3, 155,4, 155,8.

(c) Terč.butyl-7-[3-(2-amino-4-kyanofenoxy)-2hydroxypropyl]-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxylat Titulní sloučenina byla připravena s výtěžností 98 % způsobem popsaným výše v příkladu 13 z terč.butyl-7-[3-(4kyano-2-nitrofenoxy)-2-hydroxypropyl] -3,7diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxylátu (z výše uvedeného kroku (b)).

• « • · ¹³C NMR (CDC1₃) : δ 28,2, 31,7, 47,3, 49,2, 56,7, 59,9, 61,3,

65,4, 71,0, 79,2, 103,8, 111,5, 116,5, 119,6, 122,6, 137,4

149,3, 155,7.

Příklad 17

Terč.butyl-7-{3-[4-kyano-2-(methylsulfonylamido)fenoxy]-2hydroxypropyl}-3,7-diazabicyklo[3.3.1] nonan-3-karboxylát

Titulní sloučenina byla připravena s výtěžností 80 % způsobem popsaným výše v příkladu 14 z terč.butyl-7-[3-(2amino-4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxylatu (z výše uvedeného příkladu 16).

¹³C NMR (CDCI3) : δ 28,2, 28,5, 30,6, 39,4, 57,1, 59,4, 59,6, 64,9, 71,2, 77,4, 79,8, 104,3, 112,2, 118,4, 124,6, 129,5, 152,6, 155,7.

Příklad 18

Terč,butyl-7-{3-(4-kyano-2{[(ethylamino)karbonyl]amino}fenoxy]-2-hydroxypropyl}-3,7diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxylát (a) N-(5-Kyano-2-hydroxyfenyl)-N'-ethylmočovina

K míchanému roztoku 2-amino-4-kyanofenolu (13,4 g;

100 mmol) v MeCN (250 ml) byl přidán ethylisokyanat 7,1 g; 100 mmol) a výsledná roztok byl míchán 12 hodin. Sraženina byla odfiltrována a vysušena (za vakua), čímž byla získána sloučenina uvedená v podtitulu s výtěžností 70 %.

• · · · • · · · • · · ♦ • · · · ·· ·· (b) Ν-[5-Kyano-2-(oxiranylmethoxy)fenyl]-N'-ethylmočovina

Sloučenina uvedená v podtitulu byla připravena s výtěžností 52 % způsobem popsaným výše v příkladu 16(a) z N-(5-kyano-2-hydroxyfenyl)-N-ethylmočoviny (z výše uvedeného kroku (a)).

(c) Terč.butyl-7-{3-(4-kyano-2{[(ethylamino)karbonyl]amino}fenoxy]-2-hydroxypropyl}-3,7diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxylát

Titulní sloučenina byla připravena s výtěžností 40 % způsobem popsaným výše v příkladu 16(b) z N-[5-kyano-2(oxiranylmethoxy)fenyl]-N-ethylmočoviny (z výše uvedeného kroku (b)).

¹³C NMR (CDC1₃) : δ 15,28, 28,63, 31,66, 34,73, 47,60, 49,42, 57,23, 59,70, 60,24, 65,79, 72,54, 79,71, 105,00, 113,17, 119,58, 121,22, 125,75, 131,44, 149,84, 155,50.

Příklad 19

Terč.butyl-7-[3-(3,4-dikyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxylát (a) 4-(2-Oxiranylmethoxy)ftalonitril

Míchaná suspenze 4-hydroxyftalonitrilu (3,5 g;

24,3 mmol), uhličitanu draselného (4,03 g; 29,2 mmol) a 2-{ [ (3-nitrofenyl) sulfonyloxy] methyl}oxiranu (6,50 g;

25,0 mmol; viz výše uvedený příklad B) v MeCN (170 ml) byla vařena pod zpětným chladičem 1,5 hodiny. Ochlazená reakční směs byla přefiltrována, filtrát byl odpařen a pevný zbytek byl překrystalizován z IPA, čímž byla získána sloučenina uvedená v podtitulu.

(b) Terč.butyl-7-[3-(3,4-dikyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxylát

Titulní sloučenina byla připravena s výtěžností 55 % způsobem popsaným výše v příkladu 2 (za použití MeCN jako rozpouštědla) z 4-(2-oxiranylmethoxy)ftalonitrilu (z výše uvedeného kroku (a)).

¹³C NMR (CDClj) : δ 28,8, 29,35, 31,96, 47,55, 49,45, 56,75, 60,12, 61,19, 65,14, 71,5, 79,47, 107,14, 115,19, 115,65, 117,15, 119,60, 120,06, 135,04, 155,98, 162,18.

Příklad 20

Terč.butyl-7-[2-(fenylkarbamoyl)ethyl] -3,7diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxylát (a) N^fenylakrylamid

K míchanému roztoku fenylaminu (30 ml; 320 mmol) a TEA (56 ml; 400 mmol) v THF (1 1) při 0 °C byl přidán akryloylchlorid (28,5 ml; 350 mmol). Reakční směs byla míchána 3 hodiny, nalita do solanky a extrahována diethyletherem. Organická vrstva byla vysušena, odpařena a překrystalizována ze směsi hexan : EtOAc (3 : 1) , čímž byla získána sloučenina uvedená v podtitulu s výtěžností 79 %.

(b) N^x-Fenyl-3-(7-benzyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3yl)propanamid

K míchanému roztoku 3-benzyl-3,7diazabicyklo[3.3.1]nonanu (1,5 g; 6,8 mmol; viz výše uvedený příklad E) v EtOH (7 ml) byl přidán • · • · ·· 99 ·· ··

9 9 · 9 · 9

99 9·9·

9 9 9 9 · ·

9 9 9 9 9

9999 99 ·· ··

Ν¹ -fenylakrylamid (1,0 g; 6?8 mmol; z výše uvedeného kroku (a)). Reakční směs byla míchána 10 hodina a odpařena, čímž byla získána sloučenina uvedená v podtitulu s výtěžností

%.

(c) Terč.butyl-7-[2-(fenylkarbamoyl)ethyl]-3,7diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxylát Roztok N¹-fenyl-3-(7-benzyl-3,7diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl)propanamidu (2,5 g; 6,8 mmol; z výše uvedeného kroku (b)) a di-terc.butyldikarbonatu (3,3 g; 15 mmol) v EtOH (25 ml) byl hydrogenován na 5% Pd/C při 1 atm 20 minut, přefiltrován přes celitové lože a odpařen. Přečištění kolonovou chromatografií (DCM : MeOH;

: 1) dalo titulní sloučeninu s výtěžností 90 %.

¹³C NMR (CDC1₃) : δ 28,55, 30,29, 35,84, 48,00, 49,14, 55,08, 58,09, 79,29, 120,15, 123,79, 128,87, 138,47, 156,07,

171,41.

Příklad 21

Terč.butyl-7-[3-(4-kyanofenoxypropyl) ]-3,7diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxylát (a) 4-(3-Brompropoxy)benzonitril

K míchané suspenzi p-kyanofenol (238 g; 2 mol) uhličitanu draselného (276,4 g; 2 mol) v MeCN (2,7 1) byl přidán 1,3-dibrompropan (1,02 1; 10 mol). Reakční směs byla podrobena varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin, dále byla přefiltrována a odpařena. Zbytek byl překrystalizován z isopropyletheru, čímž byla získána sloučenina uvedená v podtitulu s výtěžností 69 %.

• · » « • fl • · (b) Terč.butyl-7-[3-(4-kyanofenoxypropyl)]-3,7diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxylát

Míchaný roztok 4-(3-brompropoxy)benzonitrilu (1,2 g;

mmol; z výše uvedeného kroku (a)), TEA (0,35 ml) a terč.butyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxylatu (1,17 g; 52 mmol; viz výše uvedený příklad F) v DMSO (2 ml) byl zahřát na 60 °C po dobu 12 hodin. Reakční směs byla rozdělena mezi Na₂CO₃ (aq.) a DCM a organická vrstva byla oddělena, vysušena a podrobena kolonové chromatografii (DCM : MeOH; 22 : 1), čímž byla získána titulní sloučenina s výtěžkem 74 %.

FAB-MS (M + 1)⁺ 386 (m/z) ¹³C NMR (CDC1₃) : 5 26,47, 28,52, 28,87, 3,31, 47,54, 48,72, 55,21, 58,29, 59,26, 66,56, 78,46, 103,42, 115,19, 119,21, 133,78, 154,98, 162,28.

Příklad 22

Terč.butyl-7-{2-[(4-kyanofenyl)karbamoyl]ethyl}-3,7diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxylát (a) N¹-(4-kyanofenyl)-3-chlorpropanamid

K chladném (10 °C) roztoku 4-kyanoanilinu (1,0 g;

8,5 mmol) a pyridinu (0,69 ml; 8,5 mmol) v DCM (40 ml) byl přidán 3-chlorpropionylchlorid (1,08 g; 8,5 mmol) a reakční směs byla míchána při pokojové teplotě 1 hodinu. Reakční směs byla extrahována HCI (2N), promyta vodou, vysušena a odpařena, čímž byla získána sloučenina uvedená v podtitulu s výtěžností 81 • 9 • · 9 9

9 9 9

99

9 · 9

99 • 9 9

99

9 9

9 9

99

99

9 9

9 9

9 9

9 9

99 (b) Terc.butyl-7-{2-[(4-kyanofenyl)karbamoyl]ethyl}-3,7diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxylát

Titulní sloučenina byla připravena s výtěžností 74 % způsobem popsaným výše v příkladu 21(b) z N¹-(4-kyanofenyl)-3-chlorpropanamidu (z výše uvedeného kroku (a)) .

¹³C NMR (CDC1₃) : δ 28,5, 30,5, 36,5, 48,1, 49,3, 55,1, 59,0, 79,5, 106,4, 119,1, 120,0, 133,1, 142,7, 156,3, 172,1.

Příklad 23

Terč.butyl-7-[3 -(4-kyanoanilino)propyl]-3,7diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxylát

K míchanému roztoku terč.butyl-7-{2-[(4kyanofenyl)karbamoyl]ethyl}-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3karboxylatu (1,36 g; 3,41 mmol; viz výše uvedený příklad 22) v toluenu (10 ml) a THF (5 ml) byl přidán LiBH₄ (300 mg; 13,6 mmol) a reakční směs byla míchána 45 minut. Rozpouštědla byla odstraněna a zbytek byl rozdělen mezi DCM a NaHCOj (aq.). Organická vrstva byla odpařena a podrobena kolonové chromatografií (DCM : MeOH; 9:1), čímž byla získána titulní sloučenina s výtěžností 10 %.

¹³C NMR (CDClj): δ 25,5, 28,6, 31,2, 41,1, 47,7, 48,8, 56,9, 59,0, 79,0, 97,4, 111,8, 120,7, 133,6, 151,7, 155,3.

Příklad 24

Isopropyl-7-[2-(4-kyanofenyl)-2-hydroxyethyl]-3,7diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxylát φφ φφ φφ ·· • · φ · φ φ φ · •ΦΦΦ φφφφ •Φ φφ φφφ φφ φ φ φφ φ φ φφ · φφφφ φφ *·

ΦΦ φφ (a) 4-(2-Oxiranyl)benzonitril

Κ míchanému roztoku 4 kyanofenacylbromidu (8,8 g;

mmol) v THF (100 ml) byl přidán NaBH₄ (1,6 g; 40 mmol) a reakční směs byla míchána dokud nebylo tle zjištěno, že reakce úplně proběhla. Rozpouštědlo bylo odpařeno a zbytek byl rozdělen mezi DCM a vodu a organická vrstva byla oddělena, vysušena a odpařena. Zbytek byl podroben reakci s uhličitanem draselným (0,08 mol) v MeCN (85 ml) při pokojové teplotě přes noc. Rozpouštědlo bylo odpařeno na rotační odparce a zbytek byl rozdělen mezi CH₂C1₂ a vodu. Organická vrstva byla promyta vodou (2 x 100 ml), oddělena a vysušena, čímž byla získána sloučenina uvedená v podtitulu s celkovou výtěžností 90 %.

(b) Isopropyl-7-[2-(4-kyanofenyl)-2-hydroxyethyl]-3,7diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxylát

Surová reakční směs z výše uvedeného kroku (a) byla zkondenzována s isopropyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3karboxylatem (5,2 g; viz výše uvedený příklad H) způsobem popsaným výše v příklad 7, čímž byla získána titulní sloučenina s celkovou výtěžností 73 %.

FAB-MS (M + 1)⁺ 358 (m/z) ¹³C NMR (CDC1₃) : δ 22,37, 29,18, 32,76, 48,50, 49,38, 56,17, 59,90, 68,06, 68,46, 110,84, 119,03, 126,58, 132,04,

148,37, 157,32

Příklad 25

Isopropyl-7- (4-kyanofenethyl) -3,7-diazabicyklo[3.3 . l]nonan3-karboxylát

44

4 4 4

4 4

4 4 4

44 (a) 4-Kyanofenethylmethansulfonat

MsCl (18,6 g; 164 mmol) byl přidán k míchanému roztoku 4-(2-hydroxyethyl)benzonitrilu (20 g; 136 mmol) a TEA (20,6 g; 204 mmol) v DMC (200 ml) při 0 °C. Reakční směs byla míchána při pokojově teplotě tak dlouho, dokud nebylo TLC zjištěno, že reakce byla dokončena. Byla přidána voda (200 ml) a organická vrstva byla oddělena, vysušena a odpařena, čímž byla získána sloučenina uvedená v podtitulu v kvantitativním výtěžku.

(b) Isopropyl-7-(4-kyanofenethyl)-3,7diazabicyklo[3.3 . ljnonan-3-karboxylát

Isopropyl-3,7-diazabicyklo[3.3 . l]nonan-3-karboxylát (1,06 g; 5 mmol; viz výše uvedený přiklad H) byl přidán k míchané suspenzi 4-kyanofenethylmethansulfonatu (1,13 g;

mmol; z výše uvedeného kroku (a)) a uhličitanu draselného (0,96 g; 7 mmol) v MeCN (5 ml) pod inertní atmosférou (N₂) a reakční směs byla míchána po dobu 10 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno a zbytek byl rozdělen mezi DCM a NaHCO₃ (aq) . Organická vrstva byla oddělena, vysušena a zahuštěna. Přečištění za použití kolonové chromatografie (DCM : MeOH; 19 : 1) dalo titulní sloučeninu s výtěžností 88 %.

FAB-MS (M + 1) ⁺ 342 (m/z) ¹³C NMR (CDC1₃) : δ 22,61, 22,67, 30,12, 30,16, 32,20,

34,02, 49,02, 49,18, 58,99, 59,68, 60,98, 68,26, 110,21,

119,89, 130,57, 132,99, 148,19, 156,33 • 4 4« • · * · • ·* • · · ·

4 ·

44*4 ·· • · · · 4 · · · « 4 ·· 4 · « ·

4 4 444 · · >

4 4 4 4 44 * ta *· »·

Příklad 26

Terč .butyl-7-{2-{[ (benzyloxy) karbonyl]amino}ethyl}-3,7diazabicyklo[3.3 . ljnonan-3-karboxylát (a) Benzyl-N-(2-bromethyl)karbamat

Roztok CBz-Cl (7,7 ml; 54 mmol) v dioxanu (5 ml) byl přidán do chladného (0 °C) míchaného roztoku hydrobromidu

2-bromethylaminu (10,0 g; 49 mmol) v 40 ml směsi 1 M NaOH dioxan (3 : 1) za podmínek Schotten-Baumanovy reakce. Reakční směs byla ponechána stát při pokojové teplotě a byla dále extrahována CHC1₃. Organická vrstva byla oddělena, odpařena a přečištěna kolonovou chromatografii (CHClj) , čímž byla získána sloučenina uvedená v podtitulu s výtěžností 92 %.

b) Terc.butyl-7-{2-{[(benzyloxy)karbonylJamino}ethyl}-3,7diazabicyklo[3.3 . ljnonan-3-karboxylát

Titulní sloučenina byla připravena s výtěžností 44 % způsobem uvedeným v příkladu 35(b) za použití benzyl-N-(2bromethyl)karbamatu (z výše uvedeného kroku (a)) ¹³C NMR (CDC1₃) : δ 28,64, 31,96, 37,89, 47,67, 49,38, 57,72,

59,30, 66,30, 79,11, 127,71, 128,05, 128,30, 137,08,

155,77, 156,88

Příklad 27

Terč .butyl-7-{2-[4-kyanobenzylamino]ethyl}-3,7diazabicyklo[3.3 . ljnonan-3-karboxylát

0 • 0 • 0 ·0 • 0 00

• * 0 ·

0 0 · • 0 0 0 t* 0 · 0

0 0 0

a) Terč .butyl-7-[2-aminoethyl]-3,7-diazabicyklo[3.3 . l]nonan3-karboxylát

Sloučenina uvedená v podtitulu byla připravena způsobem popsaným v příkladu E(b) v kvantitativním výtěžku z terč .butyl-7-{2-{[ (benzyloxy) karbonyl]amino}ethyl}-3,7diazabicyklo[3.3 . l]nonan-3-karboxylátu (viz výše uvedený přiklad 26).

b) Terč . butyl-7-{2-[4-kyanobenzylamino]ethyl}-3,7diazabicyklo[3.3 . l]nonan-3-karboxylát

K míchanému roztoku terc.butyl-7-[2-aminoethyl]-3,7diazabicyklo[3.3 . l]nonan-3-karboxylátu (1,04 g; 3,9 mmol; z výše uvedeného kroku (a)) v MeCN (15 ml) byl přidán p-kyanobenzylbromid (0,765 g; 3,9 mmol) a reakční směs byla míchána při 40 °C po dobu 32 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno a zbytek byl podroben kolonově chromatografií (EtOAc), čímž byla získána titulní sloučenina s výtěžností 74 %.

¹³C NMR (CDC1₃) : δ 27,65, 29,17, 31,06, 51,92, 57,34,

58,41, 78,86, 110,41, 118,41, 129,23, 131,89, 145,74, 155,91.

Příklad 28 (R,R)- a (R,S)- nebo (S,R)- a (S,S)- Terč ,butyl-7-[4-(4kyanofenyl) - 2,4-dihydroxybutyl]-3,7diazabicyklo[3.3 . l]nonan-3-karboxylát (a) 4-Acetoxy-4-(p-kyanofenyl)-1-buten • ·

Sloučenina uvedená v podtitulu byla připravena způsobem popsaným v J. Am. Chem. Soc., 110, 3601 (1988) .

(b) 1-(4-Kyanofenyl)-2-(2-oxiranyl)ethylacetát

K míchanému roztoku 4-acetoxy-4-(p-kyanofenyl)-1butenu (2,5 g; 11,6 mmol; z výše uvedeného kroku (a))) v DCM (20 ml) byl přidán nCPBA (2,86 g; 70 %) a reakční směs byla podrobena varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin a poté byla ochlazena. Kyselina m-chlorbenzoová byla odstraněna filtrací a filtrát byl promyt vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, poté vodou, fáze byly odděleny, vysušeny, odpařeny a přečištěny kolonovou chromatografií (DCM), čímž byla získána sloučenina uvedená v podtitulu s výtěžností 50 %.

(c) Terč .butyl-7-[4- (4-kyanofenyl) -2-hydroxy-4(methylkarbonyloxy) butyl]-3,7-diazabicyklo[3,3 . l]nonan-3 karboxylát

Sloučenina uvedená v podtitulu byla připravena s výtěžností 82 % způsobem popsaným výše v příkladu 2 za použití 1-(4-kyanofenyl)-2-(2-oxiranyl)ethylacetátu (z výše uvedeného kroku (b)).

FAB-MS (M + 1)⁺ 458 (m/z) ¹³C NMR (CDC1₃) : δ 21,04, 28,57, 29,34, 31,81, 41,88,

47,58, 56,97, 60,51, 62,43, 65,46, 72,47, 79,41, 111,36, 118,59, 126,82, 132,22, 145,85, 155,99, 169,83 (d) (R,R)- a (R,S)- nebo (S,R)- a (S,S)- Terč.butyl-7-[4(4-kyanofenyl) -2,4-dihydroxybutyl]-3,7diazabicyklo[3.3 . l]nonan-3-karboxylát » ·

Z terč .butyl-7-[4- (4-kyanofenyl) -2-hydroxy-4(methylkarbonyloxy) butyl]-3,7-diazabicyklo[3.3 . l]nonan-3karboxylatu (1,88 g; 4,12 mmol; z výše uvedeného kroku (c)) byly odstraněny chránící skupiny následovně:

K míchanému roztoku chráněného meziproduktu v MeOH (2 ml) byl přidán NaOH (0,21 g; 5 mmol) v MeOH (2 ml). Reakční směs byla podrobena varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin, dále byla rozdělena mezi diethylether a vodu a organická vrstva byla oddělena, vysušena, odpařena a podrobena kolonové chromatografií (DCM : MeOH; 49 : 1), čímž byly získány dva oddělitelné diastereoizomerní páry s výtěžností 88 %. Titulní sloučenina byla izolována jako méně polární diastereoizomery.

FAB-MS (M + 1)⁺ 417 (m/z) ¹³C NMR (CDC1₃) : δ 28,25, 28,88, 30,69, 31,54, 43,18, 47,19,

48.31, 49,02, 56,29, 59,29, 59,68, 64,65, 66,34, 72,97, 79,13, 110,09, 118,55, 126,10, 131,57, 149,93, 155,59

Příklad 29 (S,R)- a (S,S)- nebo (R,R)- a (R, S) -Terč ,butyl-7-[4-(4kyanofenyl)-2,4-dihydroxybutyl]-3,7diazabicyklo[3.3 . l]nonan-3-karboxylat

Titulní sloučenina byla izolována jako méně polární diastereoizomery z výše uvedeného příkladu 28.

FAB-MS (M + 1)⁺ 416 (m/z) ¹³C NMR (CDC1₃) : δ 28,35, 29,00, 30,78, 31,62, 42,07,

47.32, 48,32, 49,13, 56,34, 59,86, 63,13, 64,27, 70,15, 79,23, 110,00, 118,73, 126,15, 131,68, 150,59, 155,68 • * • φ ·· φφ • · « φφφφ · φ ·· · · ·» φ φ φ · φ φ φ φ φ · φ φ φ φ φ φ φ φ φφ φφφφ ··

Příklad 30

Terč .butyl-7-[4- (4-kyanofenyl) -4-hydroxybutyl]-3,7diazabicyklo[3.3 . ljnonan-3-karboxylát (a) 4-l{-{[l- (Terč .butyl) -1,1-dimethyl s i lyl]oxy}-3butenyljbenzonitril

K míchanému roztoku 1-(p-kyanofenyl)-3-buten-l-olu (11,5 g; 87 mmol) a terč.butyldimethylsilylchloridu (12 g; 80 mmol) v DMF (50 ml) byl přidán imidazol (11,5 g;

170 mmol) a reakční směs byla míchána pod plynným dusíkem po dobu 10 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno a zbytek byl rozdělen mezi vodu a diethylether. Organická vrstva byla oddělena, vysušena, odpařena a podrobena kolonové chromatografií (DCM), čímž byla získána sloučenina uvedená v podtitulu s výtěžností 86 %.

(b) 4-l{-{[l- (Terč .butyl) -1, l-dimethylsilyl]oxy}-4hydroxybutyl}benzonitril

Komplex boran-methylsulfid (13 ml; 2 M; 26 mmol) byl přidán k míchanému a chlazenému (0 °C) roztoku 4-l{-{[l(terc .butyl) -1, l-dimethylsilyl]oxy}-3-butenyl}benzonitrilu (15,2 g; 53 mmol; z výše uvedeného kroku (a)) v THF (100 ml). Teplota byla zvýšena na pokojovou teplotu a směs byla míchána tak dlouho, dokud tle neprokázala, že byla výchozí látka kompletně přeměněna. Teplota byla snížena na 0 °C a byl přidán roztok tetrahydrátu peroxoboritanu sodného (19 g; 123 mmol) ve vodě (55 ml) a výsledná reakční směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 12 hodin. Byla přidána solanka (100 ml) a diethylether (150 ml) a • φ • · φ φφφφ φφφ· φφφφ ·· φφφφ *♦ ·* organická vrstva byla oddělena, vysušena, odpařena a podrobena kolonové chromatografii (hexan : EtOAc; 1 : 1), čímž byla získána sloučenina uvedená v podtitulu s výtěžností 85 %.

(c) 4-{[-l- (Terč .butyl) -1,1-dimethylsilyl]oxy}-4kyanofenyl)butylmethansulfonat

Sloučenina uvedená v podtitulu byla připravena s výtěžnosti 98 % způsobem popsaným výše v přikladu 25(a) z

4-l{-{[l- (terč.butyl) -1,1-dimethyl s i lyl]oxy}-4hydroxybutyl}benzonitrilu (z výše uvedeného kroku (b)).

(d) Terč .butyl-7-[4- (4-kyanofenyl) -4-{[-l- (terč.butyl) -1,1dimethylsilyl]oxy}butyl]-3,7-diazabicyklo[3.3 . l]nonan-3karboxylat

Sloučenina uvedená v podtitulu byla připravena s výtěžnosti 96 % způsobem popsaným výše v příkladu 25(b) z 4-{[-l- (terč.butyl) -1, l-dimethylsilyl]oxy}-4- (4kyanofenyl)butylmethnsulfonatu (z výše uvedeného kroku (c)) a terč.butyl-3,7-diazabicyklo[3.3 . l]nonan-3-karboxylátu (z výše uvedeného příkladu F).

(e) Terč.butyl-7-[4- (4-kyanofenyl) -4-hydroxybutyl]-3,7diazabicyklo[3.3 . l]nonan-3-karboxylát

K míchanému roztoku tetrabutylamoniumfluoridu (0,95 mmol) byl přidán roztok terč,butyl-7-[4-(4kyanofenyl) -4-{[-l-terc .butyl) -l,l-dimethylsilyl]oxy}butyl]3,7-diazabicyklo[3.3 . l]nonan-3-karboxylátu (0,44 g;

0,85 mmol; z výše uvedeného kroku (d)) v THF (5 ml) a • · • · • fl ·* ► · · « ♦ flfl • · * • fl • « • fl výsledná reakční směs byla míchána 2 hodiny. Rozpouštědlo bylo odpařeno a zbytek byl podroben kolonové chromatografi (MeCN : MeOH; gradient 0 až 10 % MeOH), čímž byla získána titulní sloučenina s výtěžností 70 %.

ESI-MS (M + 1)⁺ 400 (m/z) ¹³C NMR (CDC1₃) : δ 22,26, 28,37, 30,10, 37,26, 37,26,

37,63, 47,68, 48,53, 57,73, 58,34, 59,12, 72,49, 78,95, 110,03, 119,05, 126,59, 131,71, 151,05, 155,58

Příklad 31

Isopropyl-7-[4- (4-kyanof enyl) -4-hydoxybutyl]-3,7diazabicyklo[3.3 . l]nonan-3-karboxylát (a) [3- (4-Kyanofenyl) -4-hydrobybutyl]-3,7diazabicyklo[3.3 . l]nonan

K míchanému roztoku 7-[4-(4-kyanofenyl) -4-{[-l(terc .butyl) -1, + -dimethylsilyl]oxy}butyl]-3,7diazabicyklo[3.3 . ljnonan-3-karboxylát (4,60 g; viz výše uvedený příklad 30(d)) v EtOAc (50 ml) byl přidán EtOAc nasycený HCI (200 ml) a reakční směs byla míchána 2 hodiny Rozpouštědlo bylo odpařeno a zbytek byl rozpuštěn v EtOH a převeden přes iontově výměnnou pryskyřici (Amberlyst IRA 400), odpařen a lyofilizován, čímž byla získána sloučenina uvedená v podtitulu v kvantitativním výtěžku.

(b) Isopropyl - 7 - [4 - (4-kyano fenyl) -4-hydroxybutyl]-3,7diazabicyklo[3.3 . ljnonan-3-karboxylát

Titulní sloučenina byla připravena s výtěžností 77 % způsobem popsaným výše v příkladu H(a) z 3-(4-kyanofenyl). · » « • « ·

4-hydrobybutyl]-3,7-diazabicyklo[3.3 .l]nonanu (z výše uvedeného kroku (a)).

FAB-MS (M + 1)⁺ 386 (m/z) ¹³C NMR (CDC1₃) : δ 22,33, 23,02, 28,57, 28,71, 30,78,

37,35, 48,21, 57,91, 58,50, 58,89, 59,46, 68,13, 72,54, 73,07, 110,17, 119,21, 126,61, 131,84, 151,26, 156,03

Příklad 32

Isopropyl-7-[ (2S) -3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxy-2methylpropyl]-3,7-diazabicyklo[3.3 . l]nonan-3 -karboxylát (a) [(2S) -2-Methyloxiran-2-yl]methyl-3-nitro-lbenzensulfonat

Sloučenina uvedená v podtitulu byla připravena způsobem popsaným výše v příkladu B z R-(+)-2methylglycidolu.

(b) 4-{[( 2S) -Methyloxiran-2-yl]methoxy}benzonitril

Suspenze [ (2S) -2-methyloxiran-2-yl]methyl-3-nitro-lbenzensulfonatu (37,7 g; 138 mmol; z výše uvedeného kroku (a)), uhličitanu draselného a p-kyanofenolu (23,8 g;

200 ml) v MeCN (300 ml) byla vařena pod zpětným chladičem 20 hodin. Reakční směs byla přefiltrována a filtrát byl odpařen za sníženého tlaku, rozpuštěn v etheru a promyt 2M NaOH a poté solankou. Organická vrstva byla odpařena a podrobena kolonové chromatografií (petrolether : EtOAc; 3 : 1), čímž byla získána sloučenina uvedená v podtitulu.

(c) Isopropyl - 7-[ (2S) -3- (4-kyano fenoxy) -2-hydroxy-2methylpropyl]-3,7-diazabicyklo[3.3 . ljnonan-3-karboxylát

Titulní sloučenina byla připravena způsobem výše popsaným v příkladu 7 z 4-{[ (2S)-methyloxiran-2yl]methoxy}benzonitrilu (z výše uvedeného kroku (b)).

¹³C NMR (CDClj): δ 22,38, 22,80, 29,20, 29,56, 31,11, 48,09, 60,93, 61,78, 64,19, 68,83, 71,32, 72,24, 103,91, 115,42, 119,25, 134,01, 155,26, 161,94

Příklad 33

Terč.butyl-7-[(2S)-3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxy-2methylpropyl]-3,7-diazabicyklo[3.3 . ljnonan-3-karboxylát

Titulní sloučenina byla připravena způsobem výše popsaným v příkladu 2 z 4-{[ (2S)-methyloxiran-2yl]methoxy}benzonitrilu (viz výše uvedený příklad 32(b)).

FAB-MS (M + 1)⁺ 416 (m/z) ¹³C NMR (CDClj): δ 22,55, 28,57, 29,51, 30,92, 47,93, 48,62, 60,82, 62,04, 63,84, 71,41, 80,0, 104,01, 119,23, 134,09, 154,74, 161,92

Příklad 34

2-Hydroxy-l, l-dimethylethyl-7-[3- (4-kyanofenoxy) -2hydroxypropyl] -3,7-diazabicyklo[3.3 . l]nonan-3 -karboxylát (a) Ethyl-2-(chlorkarbonyloxy)-2-methylpropanoat

Sloučenina uvedená v podtitulu byla připravena způsobem popsaným v Zh. Org. Khim., 7, 1875 (1971).

Β· ·· • Β Β

Β Β Β

Β Β Β

Β Β Β

Β Β Β Β

ΒΒΒ • Β ΒΒ • « · Β Β ΒΒ

ΒΒΒ Β · Β • ΒΒΒ ΒΒ

ΒΒ Β ·

Β Β ·

Β Β ·· • Β Β

Β Β Β Β (b) 2-Ethoxy-l,l-dimethyl-2-oxymethyl-7-benzyl-3,7diazabicyklo[3.3 . l]nonan-3-karboxylát

K míchanému roztoku ethyl-2-(chlorkarbonyloxy)-2methylpropanoatu (100 mmol) v toluenu (25 ml) byl přidán roztok 3-benzyl-3,7-diazabicyklo[3.3 . ljnonanu (23,8 g;

110 mmol; viz výše uvedený příklad E) v toluenu (100 ml). Reakční směs byla ochlazena na 0 °C a byl přidán TEA (25 ml; 180 mmol). Po dvou hodinách byly soli odfiltrovány a zbytek byl odpařen, rozpuštěn v DCM a promyt NaHCO₃ (aq.). Organická vrstva byla oddělena, vysušena a odpařena, čímž byla získána sloučenina uvedená v podtitulu s výtěžností 90 %.

(c) 2-Hydroxy-1,1-dimethylethyl-7-benzyl-3,7diazabicyklo[3.3 . l]nonan-3-karboxylát

K míchanému roztoku 2-ethoxy-1,1-dimethyl-2-oxymethyl7-benzyl-3,7-diazabícyklo[3.3 . l]nonan-3-karboxylatu (5 g; 13,35 mmol; z výše uvedeného kroku (b) v THF (30 ml) a toluenu (2 0 ml)) byl přidán LiBH₄ (0,6 g; 26,7 mmol) a reakční směs byla zahřáta na 100 °C po dobu 30 minut. Byla přidána voda (10 ml) a NaHCO₃ (aq.) a roztok byl extrahován DCM. Organická vrstva byla promyta vodou (3 x 100 ml) oddělena, vysušena, odpařena a podrobena kolonové chromatografií (DCM : MeOH nas. NH₃; 35 : 1), čímž byla získána sloučenina uvedená v podtitulu s výtěžností 20 %.

(d) 2-Hydroxy-l, 1-dimethylethyl-7-[3- (4-kyanofenoxy) -2hydroxypropyl]-3,7-diazabicyklo[3.3 . ljnonan-3-karboxylát • 4 ► « ··

2-Hydroxy-l,l-dimethylethyl-7-benzyl-3,7diazabicyklo[3.3 . l]nonan-3-karboxylát (z výše uvedeného kroku (c)) byl debenzylován způsobem popsaným výše v korku

E (b) a následně podroben reakci s 4-(2oxiranylmethoxy)benzonitrilem (viz výše uvedený příklad A) v souladu se způsobem popsaným výše v příkladu 2, čímž byla získána titulní sloučenina s celkovou výtěžností 88 %.

FAB-MS (M + 1)⁺ 418 (m/z) ¹³C NMR (CDC1₃) : δ 26,02, 26,66, 29,25, 29,47, 32,73,

48,91, 49,65, 56,52, 60,07, 62,27, 65,08, 69,85, 70,63, 72,86, 104,08, 115,33, 119,17, 133,90, 157,68, 162,12

Příklad 35

1-Kyano-1-methylethyl-7-[3- (4-kyanofenoxy) -2hydroxypropyl]-3,7-diazabicyklo[3.3 . l]nonan-3-karboxylát (a) 1-Kyano-1-me thy1ethy1chloroformát

K míchanému roztoku COC1₂ (30 ml; 1,92 M; 59 mmol) při -15 °C byl přidán roztok acetonkyanohydrinu (5 g; 59 mmol) v pyridinu (5 ml). Teplota byla zvýšena na pokojovou teplotu a reakční směs byla míchána 2 hodiny. Sraženina byla odfiltrována a filtrát byl odpařen a přímo použit v dalším kroku bez dalšího přečištění.

(b) 1 -Kyano- 1-methylethyl-7-[3- (4-kyanofenoxy) -2hydroxypropyl]-3,7-diazabicyklo[3.3 . l]nonan-3-karboxylát

K míchanému roztoku 4-[3- (3,7-diazabicyklo[3.3 . l]non-3yl)-2-hydroxypropoxy]benzonitril (0,5 g; 1,65 mmol; viz výše uvedený příklad G) a K₂CO₃ (0,7 g) v MeCN (25 ml) byl • · · přidán 1-kyano-1-methylchloroformat (0,4 g; 1,65 mmol; z výše uvedeného kroku (a)). Reakční směs byla míchána při °C 2 hodiny. Soli byly odfiltrovány a filtrát byl odpařen a podroben kolonové chromatografii (DCM : MeOH;

: 1), čímž byla získána titulní sloučenin s výtěžnosti 59 %.

FAB-MS (M + 1)⁺ 413 (m/z) ¹³C NMR (CDC1₃) : δ 27,29, 27,78, 28,60, 29,13, 31,31, 48,30, 49,22, 57,90, 60,29, 61,52, 65,66, 68,90, 70,67, 104,101, 115,46, 119,22, 120,29, 133,29, 133,96, 153,58, 162,19.

Přiklad 36

3.4- Dimethoxyf enethyl-7-[3- (4-kyanofenoxy) -2hydroxypropyl]-3,7-diazabicyklo[3.3 . ljnonan-3-karboxylát (a) 3,4-Dimethoxyfenethyl-7-benzyl-3,7diazabicyklo[3.3 . ljnonan-3-karboxylát

K míchané suspenzi 1,l'-karbonyldiimidazolu (3,24 g;

mmol) v THF (20 ml) byl přidán

3.4- dimethoxyfenethylalkohol (3,64 g; 20 mmol) a směs byla vařena pod zpětným chladičem 12 hodin. Byl přidán roztok 3-benzyl-3,7-diazabicyklo[3.3 . ljnonanu (4,33 g; 20 mmol; viz výše uvedený příklad E) v THF (20 ml) a reakční směs byla vařena pod zpětným chladičem přes noc. Rozpouštědlo bylo odstraněno a zbytek byl rozpuštěn v kyselině sírové (2M; 25 ml) a extrahován diethyleterem. Byl přidán NaOH (3,5 ml, 5 M) a vodná fáze byla extrahována DCM. Organická vrstva byla oddělena, vysušena a podroben kolonové φφ ·· ·· φφ • φ φ · • φφ • φ · • φ φ φφφφ φφ • φ · φφ φφ chromatografií (DCM : MeOH; gradient 0 až 30 % MeOH), čímž byla získána sloučenina uvedená v podtitulu s výtěžností

%.

(b) 3,4-Dimethoxyfenethyl-3,7-diazabicyklo[3.3 . l]nonan-3karboxylat

Sloučenina uvedená v podtitulu byla připravena s výtěžností 70 % způsobem popsaným výše v příkladu E(b) z

3,4-dimethoxyfenethyl-7-benzyl-3,7diazabicyklo[3.3 . l]nonan-3-karboxylátu (z výše uvedeného kroku (a)).

(c) 3,4-Dimethoxyfenethyl-7-[3- (4-kyanofenoxy) -2hydroxypropyl)-3,7-diazabicyklo[3.3 . ljnonan-3-karboxylat

Titulní sloučenina byla připravena s výtěžností 45 % způsobem popsaným výše v příkladu 2 z 3,4dimethoxyfenethyl-3,7-diazabicyklo[3.3 . l]nonan-3karboxylatu (z výše uvedeného kroku (b)).

¹³C NMR (CDClj) : δ 28,9, 32,3, 34,8, 48,3, 49,0, 55,5,

56,2, 59,5, 62,0, 64,6, 65,7, 70,6, 103,6, 111,0, 112,2, 115,0, 118,8, 120,7, 130,8, 133,5, 147,3, 148,5, 157,1, 161,8

Příklad 37

Fenyl-7-[3- (4-kyanof enoxy) - 2-hydroxypropyl]-3,7diazabicyklo[3.3 . l]nonan-3-karboxylat

K míchanému roztoku 4-[3-(3,7-diazabicyklo[3.3 . l]nonan3-yl)-2-hydroxypropoxy]benzonitrilu (0,796 g; 2,6 mmol, viz výše uvedený krok G) v toluenu (5 ml) byl přidán ··

4 · 4

4 4 4

4 4 4

4 4 4

44

4· 44 • 4 4

44

4 ·

44

4 4

4 ·

4 4 fenylchloroformat (0,36 ml; 2,9 mmol) a NaOH (0,52 ml;

M, 5,2 mmol). Reakční směs byla míchána při pokojové teplotě 15 minut. Byl přidán DCM a organická vrstva byla oddělena, vysušena, odpařena a překrystalizována z IPA, čímž byla získána titulní sloučenina s výtěžností 86 %.

¹³C NMR (CDC1₃) : δ 28,8, 29,2, 32,0, 48,6, 49,6, 56,9,

60,0, 62,1, 65,1, 70,5, 103,7, 115,2, 119,0, 121,6, 124,9, 128,9, 133,6, 151,1, 154,9, 162,0.

Příklad 38

Benzyl-7-[3- (4-kyanofenoxy) -2-hydroxypropyl]-3,7diazabicyklo[3.3 . l]nonan-3 -karboxylát

Titulní sloučenina byla připravena v kvantitativním výtěžku způsobem popsaným výše v příkladu 1 z CBz-OOSu, za použití TEA místo NaOH jako zásady.

FAB-MS (M + 1)⁺ 436 (m/z) ¹³C NMR (CDCl₃) : δ 29,31, 32,70, 48,88, 49,55, 56,77,

60,21, 62,47, 65,13, 67,28, 70,86, 104,04, 115,40, 119,23, 127,93, 128,43, 133,94, 136,91, 157,39, 166,22.

Příklad 39

Terč .butyl-7-[(2S) -3- (4-kyanofenoxy) -2-hydroxypropyl]-9(1,2-ethylendioxy) - 3,7-diazabicyklo[3.3 . l]nonan-3karboxylat (a) 3,7-Dibenzyl-9-(1,2-ethylendioxy)-3,7diazabicyklo[3.3 . l]nonan • 0 00

0 0 ·

00

0 0

0« 0000 00 • 0 ·

00 0 0 0

0 00 0 0 0 • 0 0 0 0

Roztok 3,7-dibenzyl-3,7-diazabicyklo[3.3 . l]nonan-9-onu (10,0 g; 29,8 mmol; Bionet), ethylenglykolu (20 g) a p-TSA (12,5 g; 65,7 mmol) v toluenu (200 ml) byl vařen pod zpětným chladičem v Dean-Starkově nástavci 12 hodin. Byl přidán NaOH (200 ml, 2 M) a organická vrstva byla oddělena, vysušena a odpařena, čímž byla získána sloučenina uvedená v podtitulu v kvantitativním výtěžku.

(b) Terč.butyl-7-benzyl-9-(1,2-ethylendioxy)-3,7diazabicyklo[3.3 . l]nonan-3 -karboxylát

Sloučenina uvedená v podtitulu byla připravena s výtěžností 92 % způsobem popsaným výše v příkladu 20(c) z 3,7-dibenzyl-9-(1,2-ethylendioxy)-3,7diazabicyklo[3.3 . l]nonan (z výše uvedeného kroku (a)) .

(c) Terč.butyl-9-(1,2-ethylendioxy)-3,7diazabicyklo[3.3 . l]nonan-3-karboxylát

Sloučenina uvedená v podtitulu byla připravena v kvantitativním výtěžku způsobem popsaným výše v příkladu E(b) z terc.butyl-7-benzyl-9-(1,2-ethylendioxy)-3,7diazabicyklo[3.3 . l]nonan-3-karboxylátu (z výše uvedeného kroku (b)) .

(d) Terč .butyl-7-[ (2S) -3- (4-kyano fenoxy) -2-hydroxypropyl] 9-(1,2-ethylendioxy)-3,7-diazabicyklo[3.3 . l]nonan-3karboxylat

Titulní sloučenina byla připravena s výtěžností 44 % způsobem popsaným výše v příkladu 3 z terč.butyl-9-(1,2ethylendioxy)-3,7-diazabicyklo[3.3 . l]nonan-3-karboxylátu (z výše uvedeného kroku (c)).

• flfl • fl ·· fl flfl · • ·· flflfl • · · • flflfl flfl • fl flfl • flfl • · ·· • flfl • flfl ·· flfl • fl flfl • · <

• · <

• · <

• · • fl flt ¹³C NMR (CDC1₃) : δ 28,78, 37,71, 38,37, 46,00, 47,42,

53,83, 57,81, 60,81, 64,40, 65,45, 70,80, 79,81, 104,06, 106,95, 115,44, 119,24, 133,93, 156,24, 162,27.

Příklad 40

Terč .butyl-7-[3- (4-kyanofenoxy) -2-hydroxypropyl]-9,9pentamethylen-3,7-diazabicyklo[3.3 . ljnonan-3-karboxylát (a) N-(Kyanoacetyl)benzylamid

Směs benzylaminu (150, ml; 1,4 mol) a methylkyanoacetatu (130 ml; 1,4 mol) byla míchána při 100 °C 16 hodin za neustálého odstraňování MeOH. Reakční směs byla ponechána dosáhnout pokojové teploty, sraženina byla odfiltrována a promyta za použití chladného EtOH, čímž byla získána sloučenina uvedená v podtitulu s výtěžností 78 %.

(b) Ethyl-(2-cyklopentyliden)kyanoacetat

Sloučenina uvedená v podtitulu byla připravena s výtěžností 69 % způsobem popsaným v Organic Synthesis, 39, 25 (1959) z cyklopentanonu a ethylkyanoacetatu.

(c) 8-Benzyl-7,9-dioxo-8-azaspiro[4.5]dekan-6,10dikarbonitril

K míchanému roztoku ethoxidu sodného (13 mmol) v EtOH (20 ml) byl přidán N-(kyanoacetyl)benzylamid (2,30 g;

13,2 mmol; z výše uvedeného kroku (a)) a ethyl-(2cyklopentyliden)kyanoacetat (2,36 g; 13,2 mmol; z výše uvedeného kroku (b)) a reakční směs byla míchána při

• · · • · · • · ···· ·· • · · < ·· ·· • · · φ ·« ·« pokojové teplotě 96 hodin. Byla přidána voda (16 ml) a HCI (5 ml, konc.) a sraženina byla odfiltrována, promyta vodou a vysušena za vakua, čímž byla získána sloučenina uvedená v podtitulu s výtěžností 55 %.

(d) 3-Benzyl-9,9-pentamethylen-3,7diazabicyklo[3.3 . l]nonan-2,4,6,8-tetraon

8-Benzyl-7,9-dioxo-8-azaspiro[4.5]dekan-6,10dikarbonitril (4,0 g; 13 mmol; z výše uvedeného kroku (c)) byl míchán v kyselině sírové (20 ml, konc.) a kyselině fosforečné (85 %) 40 minut při 120 °C. Horká reakční směs byla nalita do ledové vody a sraženina byla odfiltrována, promyta EtOH a vysušena za vakua, čímž byla získána sloučenina uvedená v podtitulu s výtěžností 43 %.

(e) 3-Benzyl-9,9-pentamethylen-3,7-diazabicyklo[3.3 . l]nonan

3-Benzyl-9,9-pentamethylen-3,7diazabicyklo[3.3 . l]nonan-2,4,6,8-tetraon (z výše uvedeného kroku (d)) byl redukována LiAlH₄ v dioxanu za použití standardního postupu, čímž byla získána sloučenina uvedená v podtitulu v kvantitativním výtěžku.

(f) Terč.butyl-7-benzyl-9,9-pentamethylen-3,7diazabicyklo[3.3 . ljnonan-3-karboxylát

K roztoku 3-benzyl-9,9-pentamethylen-3,7diazabicyklo[3.3 . l]nonanu (1,15 g; 4,2 mmol; z výše uvedeného kroku (e)) v THF (50 ml) byl přidán di-terc.butyldikarbonat (0,92 g; 4,2 mmol) a reakční směs byla míchána, dokud tle neprokázala, že reakce je u konce.

Rozpouštědlo bylo odstraněno na rotační odparce, čímž byla získána sloučenina uvedená v podtitulu s výtěžností 79 %.

¹³C NMR (CDClj) : δ 23,80, 28,64, 30,26,34,87, 35,21, 37,40, 42,43, 46,09, 46,68, 55,92, 56,46, 62,80, 78,58, 126,53, 128,00, 128,32, 139,53, 155,37.

(g) Terč .butyl-7-[3- (4-kyanofenoxy) -2-hydroxypropyl]-9,9pentamethylen-3,7-diazabicyklo[3.3 . l]nonan-3-karboxylát

Titulní sloučenina byla připravena s celkovou výtěžností 53 % způsobem popsaným výše v příkladu E(b) a příkladu 2 z terč.butyl-7-benzyl-9,9-pentamethylen-3,7diazabicyklo[3.3 . l]nonan-3-karboxylátu (z výše uvedeného kroku (f)) .

¹³C NMR (CDC1₃) : δ 23,83, 28,68, 35,13, 37,30, 42,77,

45,82, 46,84, 47,02, 54,26, 57,90, 61,04, 65,34, 70,77, 79,32, 104,03, 115,44, 119,17, 133,85, 156,00, 162,34.

Příklad 41

Octan 7- (terč.butyloxykarbonyl) -3-[3- (4-kyanofenoxy) -2Shydroxypropyl]-3-methyl-7-aza-3-azoniabicyklo[3.3 . ljnonanu

K míchanému roztoku terč .butyl-7-[3-(4-kyanofenoxy)-2hydroxypropyl]-3,7-diazabicyklo[3.3 . l]nonan-3-karboxylátu (0,5 g; 1,24 mmol; viz výše uvedený příklad 2) v DMF (4 ml) byl přidán Mel (1,5 mmol) a reakční směs byla míchána při pokojové teplotě 48 hodin. Byl přidán toluen a rozpouštědla byla odstraněna za vakua. Zbytek byl přečištěn za použití HPLC (MeCN : H2O; 70 : 30 isokraticky; pufr NH₄OAc; kolona

C8). Výsledná sůl byla získána mrazovým sušením odpovídaj ících frakcí.

FAB-MS (M + 1)⁺ 416 (m/z) ¹³C NMR (CDClj): δ 25,88, 27,24, 27,66, 57,76, 64,42,

66,18, 70,48, 81,93, 104,18, 115,40, 118,52, 133,84,

156,04, 162,12.

Příklad 42

7- (Terč. butyl oxykarbony 1) -3-[3 - (4-kyano fenoxy) -2hydroxypropyl]-7-aza-3-azoniabicyklo[3.3 . ljnonan-3-oleát

K míchanému roztoku terč.butyl-7-[3-(4-kyanofenoxy) -2hydroxypropyl]-3,7-diazabicyklo[3.3 . ljnonan-3-karboxylátu (490 mg; 122 mmol; viz výše uvedený příklad 2) v DCM (10 ml) byl přidán při 0 °C mCPBA (300 mg; 70 %;

1,22 mmol). Reakční směs byla míchána 1 hodinu a poté byla promyta vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva byla oddělena, vysušena, odpařena a podrobena kolonové chromatografií (DCM : MeOH; 19 : 1), čímž byla získána titulní sloučenina s výtěžností 98 %.

FAB-MS (M + 1)⁺ 418 (m/z) ¹³C NMR (CDClj): δ 27,63, 28,52, 46,16, 65,30, 68,45,

70,53, 72,03, 72,53,78,98, 104,23, 115,28, 119,04, 133,96, 155,51, 161,68.

Příklad 43

7- (Terč .butyloxykarbony 1) -3-[(2S) -3- (4-kyanofenoxy) -2hydroxypropylJ-7-aza-3-azoniabicyklo[3.3 . ljnonan-3-oleát

Titulní sloučenina byla připravena s výtěžností 70 % způsobem popsaným výše v příkladu 42 z 7-[(2S)-3-(4kyanofenoxy) -2-hydroxypropyl]-1,1-dimethylesteru kyseliny

3,7-diazabicyklo[3.3 . l]nonan-3-karboxylové

FAB-MS (M + 1)⁺ 417 (m/z)

Příklad 44

7- (Cyklopentyloxykarbonyl) -3-[3- (4-kyanofenoxy) -2hydroxypropyl]-7-aza-3-azoniabicyklo[3.3 . l]nonan-3-oleát

Titulní sloučenina byla připravena s výtěžností 86 % způsobem popsaným výše v příklad 42 z 7-[3-(4-kyanofenoxy)

2- hydroxypropyl]-3,7-diazabicyklo[3.3 . l]nonan-3-karboxylát (viz výše uvedený příklad 9).

FAB-MS (M + 1)⁺ 430 (m/z) ¹³C NMR (CDClj) : δ 23,68, 27,41, 32,61, 45,80, 65,21, 68,29, 70,30, 72,17, 72,71,77,60, 104,43, 115,10, 115,21, 118,95, 133,83, 134,11, 156,10, 161,45.

Příklad 45

7-Terč .butyloxykarbonyl-3-[3- (4-kyanofenoxy) propyl]-7-aza3- azoniabicyklo[3.3 . l]nonan-3-oleát

Titulní sloučenina byla připravena s výtěžností 80 % způsobem popsaným výše v příkladu 42 z terč.butyl-7-(3kyanofenoxypropyl)-3,7-diazabicyklo[3.3 . l]nonan-3karboxylat (viz výše uvedený příklad 21).

FAB-MS (M + 1)⁺ 402 (m/z) ·· ·· *· ·· ·· φφ ^— 83 · ·· · · ·· φ > · * ·· φφφ φφ φφφ φφ φ • · · φφφφ φφφφ φφφφ φφ φφ ·· ¹³C NMR (CDCI3) : δ 22,40, 27,12, 27,31, 28,50, 46,00,

66,04, 69,46, 70,58, 79,41, 104,23, 115,15, 119,05, 134,03,

155,51, 161,68.

Příklad 46

7-Terč.butyloxykarbonyl-3-[3- (4-kyanoanilino)propyl]-7-aza3-azoniabicyklo[3.3 . l]nonan-3-oleát

Titulní sloučenina byla připravena s výtěžností 6 % způsobem popsaným výše v příkladu 42 z terč.butyl-7-[3-(4kyanoanilino) propyl]-3,7-diazabicyklo[3.3 . l]nonan-3karboxylatu (viz výše uvedený příklad 23).

FAB-MS (M + 1)⁺ 401 (m/z) ¹³C NMR (CDC1₃) : δ 18,5, 22,3, 25,4, 27,3, 27,4, 28,6,

72,8, 79,2, 97,3, 112,1, 121,0, 133,6, 152,0, 155,5.

Příklad 47 n-Butyl-7-[3- (4-kyanofenoxy) -2-hydroxypropyl]-3,7diazabicyklo[3.3 . l]nonan-3-karboxylát

4-[3- (3,7-Diazabicyklo[3.3 . l]nonan-3-yl) -2hydroxypropoxy]benzonitril hydrochlorid (1 g; 2,96 mmol; víz výše uvedený příklad G) byl suspendován v CH₂C1₂ (20 ml) a nasyceném NaHCO₃ (40 ml) . Byl přidán n-butylchloroformat (1,12 eq.; 3,33 mmol) a reakční směs byla míchána při pokojové teplotě přes noc (18 až 20 hodin) pod dusíkem. Surová látka byla podrobena chromatografií na silikagelové koloně 3 x 18 cm za eluce směsí hexany : ethylacetát (2 : 1). Všechny frakce obsahující požadovanou látku byly spojeny, čímž bylo získáno 420 mg (1,20 mmol; výtěžnost 41 %) titulní sloučeniny.

·· 44

4 4 4

4 44 • 4 ·· • 4 4 · • ·· • · 4

4444 44

4 4 4

44

44 «4 4

4 4 4

4 4 4

4 4 4

4 4 4

H NMR (CDClj) : δ 7,58 (d, 2H) , 6,95 (d, 2H) , 4,40 - 3,90 (m, 8H) , 3,30 - 2,85 (m, 4H), 2,60 - 1,20 (m, 12 Η), 0,95 (t, 3H) ¹³C NMR (CDC1₃) : δ 162,0, 157,5, 133,0, 119,0, 115,5,

104,0, 71,0, 70,5, 66,0, 65,5, 65,0, 62,5, 62,0, 61,0,

60,0, 58,0, 56,5, 49,5, 48,5, 33,0, 32,0, 31,0, 29,5, 29,0, 19,0, 13,5.

CI-MS (M + 1)⁺ 402 (m/z)

Příklad 48

2-Chlorethyl-7-[3 - (4-kyanofenoxy) -2-hydroxypropyl]-3,7 diazabicyklo[3.3 . ljnonan-3 -karboxylát

Titulní sloučenina byla připravena způsobem popsaným výše v příkladu 47 za použití 2-chlorethylchloroformatu, přičemž bylo získáno 783 mg (2,03 mmol; výtěžnost 69 %) titulní sloučeniny.

³H NMR (CDCI3) : δ 7,55 (d, 2H) , 6,95 (d, 2H) , 4,50 - 4,10 (m, 6H), 4,10 - 3,90 (, 3H), 3,90 - 3,60 (m, 2H), 3,30 3,00 (m, 5H), 2,65 - 2,29 (m, 3H), 2,20 - 2,05 (m, 2H), 1,95 - 1,65 (m, 5H).

¹³ C NMR (CDC1₃) : δ 66,2, 65,0, 62,5, 48,4, 43,0, 42,5,

CI-MS (M + 1)

162,0, 134,0, 119,0, 115,5, 71,0, 70,5,

62,0, 61,0, 60,0, 58,0, 56,5, 49,5, 48,5,

32,7, 32,0, 29,5, 29,0.

408 (m/z) teplota tání 104 až 105 °C.

• 99 ·· ·· »i i* • 9 9 9 9 · · « • · ·> 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9999 99 49 »9 *9 9·

Příklad 49

Allyl-7-[3- (4-kyanofenoxy) -2-hydroxypropyl]-3,7diazabicyklo[3.3 . l]nonan-3 -karboxylát

Titulní sloučenina byla připravena způsobem popsaným výše v příkladu 47 za použití allylchloroformatu, přičemž bylo získáno 828 mg (2,15 mmol; výtěžnost 73 %) titulní sloučeniny.

^XH NMR (CDC1₃) : δ 7,52 - 7,40 (d, 2H) , 6,95 - 6,80 (d, 2H) ,

5,90 - 5,75 (m, IH), 5,25 - 5,05 (m, 2H), 4,75 - 4,40 (m, 2H), 4,40 - 3,80 (m, 6H), 3,20 - 2,80 (m, 4H), 2,60 - 1,50 (m, 8H) ¹³C NMR (CDC1₃) : δ 162,0, 134,0, 133,5, 119,0, 117,0, 115,0, 1045, 71,0, 70,5, 66,5, 62,5, 62,0, 60,0, 58,0, 57,0, 49,0, 48,0, 32,0, 31,5, 29,5.

CI-MS (M + 1)⁺ 386 (m/z)

Příklad 50 n-Propyl-7-[3- (4-kyanofenoxy) -2-hydroxypropyl]-3,7diazabicyklo[3.3 . ljnonan-3-karboxylát

Titulní sloučenina byla připravena způsobem popsaným výše v příkladu 47 za použití n-propylchloroformatu, přičemž bylo získáno 780 mg (2,01 mmol; výtěžnost 68 %) titulní sloučeniny.

^XH NMR (CDC1₃) : δ 7,65 - 7,55 (d, 2H) , 7,05 - 6,95 (d, 2H) ,

4,45 - 3,90 (m, 9H), 3,30 - 2,85 (m, 4H), 2,60 - 2,00 (m, 4H), 1,95 - 1,60 (m, 5H), 1,00 - 0,90 (t, 3H) • · · • · · · · · ··

13C NMR (CDC13) : δ	162,0,	134,0, 119,0, 117,0, 104,0, 71,5,
67,5,	65,5, 63,0,	61,5,	57,5, 49,5, 49,0, 33,0, 32,0, 29,5,
22,0,	11,0
CI-MS	(M + 1)+ 388	(m/z)

Příklad 51

N-Nitrobenzyl-7-[3- (4-kyanofenoxy) -2-hydroxypropyl]-3,7diazabicyklo[3.3 . l]nonan-3 -karboxylát

Titulní sloučenina byla připravena způsobem popsaným výše v příkladu 47 za použití 4-nitrobenzylchloroformatu, přičemž bylo získáno 958 mg (2,00 mmol; výtěžnost 68 %) titulní sloučeniny jako žluté krystalické látky.

H NMR (CDClj) : δ 8,25 - 8,15 (d, 2H) , 7,65 - 7,45 (m, 4H) , 7,05 - 6,90 (d, 2H), 5,40 - 5,19 (m, 2H), 4,48 - 4,15 (m, 3H), 4,05 - 3,85 (m, 3H), 3,34 - 2,90 (m, 5H), 2,63 - 2,30 (m, 4H), 2,00 - 1,69 (m, 4H) ¹³C NMR (CDClj) : δ 162,0, 144,5, 134,0, 128,0, 123,5, 119,0,

115,5, 71,5, 71,0, 66,1, 66,0, 65,0, 62,0, 61,0, 60,05, 58,0, 56,5, 49,5, 49,0, 32,5, 31,8, 29,5, 29,0.

CI-MS (M + 1)⁺ 481 (m/z) teplota tání 165 až 166 °C

Příklad 52

4-Fluorfenyl-7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7diazabicyklo[3.3 . l]nonan- 3 -karboxylát

Titulní sloučenina byla připravena způsobem popsaným výše v příkladu 47 za použití 4-fluorfenylchloroformatu, přičemž bylo získáno 886 mg (2,02 mmol; výtěžnost 68 %) titulní sloučeniny jako bílé krystalické látky.

99

9 9 9 99 ¹H NMR (CDClj): δ 7,60 - 7,50 (m, 2H) , 7,15 - 6,88 (m, 6H) , 4,51 - 4,25 (m, 2H), 4,20 - 3,90 (m, 6H), 3,45 - 3,00 (m, 3H) , 2,65 - 2,15 (m, 4H) , 2,00 - 1,7 (m, 4H) , 1,55 (s, 2H) ¹³C NMR (CDClj): δ 161,8, 147,5, 134,0, 123,5, 119,0, 116,0,

115,5, 71,0, 66,0, 65,5, 58,5, 57,0, 50,0, 49,5, 49,0, 43,0, 32,5, 31,5, 29,5, 29,0

CI-MS (M + 1)⁺ 440 (m/z) teplota tání 145 až 146 °C.

Příklad 53

4-Methylfenyl-7-[3- (4-kyanofenoxy) -2-hydroxypropyl]-3,7diazabicyklo[3.3 . l]nonan-3 -karboxylát

Titulní sloučenina byla připravena způsobem popsaným výše v příkladu 47 za použití p-tolylchloroformatu, přičemž bylo získáno 790 mg (1,81 mmol; výtěžnost 61 %) titulní sloučeniny jako bílé krystalické látky.

Ή NMR (CDClj): δ 7,60 - 7,55 (m, 2H) , 7,15 - 6,80 (m, 6H) , 4,50 - 4,30 (m, 2H), 4,20 - 3,85 (m, 3H), 3,35 - 3,00 (m, 5H), 2,65 - 2,15 (m, 7H), 2,00 - 1,55 (m, 4H).

¹³C NMR (CDClj): δ 162,3, 134,6, 133,9, 132,2, 129,6, 121,5,

119,2, 115,5, 104,0, 70,9, 66,2, 65,5, 62,5, 61,6, 60,3, 59,9, 58,6, 57,3, 49,8, 48,8, 48,7, 32,3, 31,6, 29,1, 20,8. CI-MS (M + 1)⁺ 436 (m/z) teplota tání 125 až 126 °C

Příklad 54

4-Methoxyfenyl-7-[3- (4-kyanofenoxy) -2-hydroxypropyl]-3,7diazabicyklo[3.3 . l]nonan-3 -karboxylát

Titulní sloučenina byla připravena způsobem popsaným výše v příkladu 47 za použití 4-methoxyfenylchloroformatu, přičemž bylo získáno 655 mg (1,45 mmol; výtěžnost 49 %) titulní sloučeniny jako jemné bílé krystalické látky.

'H NMR (CDC1₃) : δ 7,60 - 7,45 (m, 2H) , 7,10 - 6,70 (m, 6H) , 4,55 - 4,20 (m, 3H), 4,20 - 3,85 (m, 4H), 3,75 (d, 3H), 3,60 - 3,00 (m, 4H), 2,75 - 1,60 (m, 7H) ¹³C NMR (CDC1₃) : δ 162,5, 162,3, 157,1, 155,8, 154,8, 145,2,

134,1,	133,5, 123,	5, 122	,9, 119,4,	115,7,	114,4,	, 104,3,
71,1,	66,4, 65,7,	62,7,	61,8, 60,5,	, 60,3,	58,7,	55,8, 50,0,
49,4,	32,5, 31,7,	29,8,	29,4
Cl-MS	(M + 1)+ 452	(m/z)
teplot	:a tání 110 až 111	°C

Příklad 55 (-)Menthyl-7-[3- (4-kyanofenoxy) -2-hydroxypropyl]-3,7diazabicyklo[3.3 . ljnonan-3 -karboxylát

Titulní sloučenina byla připravena způsobem popsaným výše v příkladu 47 za použití (-)menthylchloroformatu, přičemž bylo získáno 270 mg (0,56 mmol; výtěžnost 19 %) titulní sloučeniny jako bílé krystalické látky.

'H NMR (CDC1₃) : δ 7,65 -7,50 (d, 2H) , 7,05 - 6,90 (t, 2H) ,

4,70 - 3,90 (m, 8H), 3,50 - 2,85 (m, 5H), 2,60 - 1,20 (m, 18H), 1,20 - 0,60 (m, IH) ¹³C NMR (CDC1₃) : δ 162,4, 157,4, 134,0, 119,3, 115,6, 104,1,

75,8, 74,9, 71,4, 71,1, 65,1, 64,9, 62,4, 60,3, 60,1, 56,7,

56,5, 49,7, 48,7, 48,4, 48,3, 47,6, 41,9, 41,5, 34,6, 32,9,

32,8, 31,2, 29,7, 29,3, 26,4, 23,7, 23,3, 22,4, 22,2, 21,6,

21,1, 17,0, 16,7

CI-MS (Μ + 1) ⁺ 484 (m/z) teplota tání 111 až 112 °C

Příklad 56

Neopentyl-7-[3- (4-kyanof enoxy) -2-hydroxypropyl]-3,7diazabicyklo[3.3 . l]nonan-3-karboxylat

Titulní sloučenina byla připravena způsobem popsaným výše v příkladu 47 za použití neopentylchloroformatu, přičemž bylo získáno 960 mg (2,31 mmol; výtěžnost 78 %) titulní sloučeniny jako bílé krystalické látky.

^XH NMR (CDC1₃) : δ 7,60 - 7,50 (d, 2H) , 7,00 - 6,90 (d, 2H) ,

4,45 - 3,60 (m, 8H), 3,30 - 2,90 (m, 4H), 2,55 - 2,30 (m,

2H), 2,15 - 2,00	(m, 2H), 1,90	- 1,60 (m, 4H), 1,10	- 0,90
(S, 9H)
13C NMR (CDClj) : δ	162,5,	158,1	, 134,1,119,4, 115,6,	104,3,
75,3, 71,1, 70,7,	66,8,	65,2,	62,9, 62,3, 60,9, 60,	4, 58,5,
49,7, 49,0, 48,7,	33,1,	32,1,	31,7, 29,8, 29,6, 26,	8 .
CI-MS (M + 1)+ 416 (m/z)
teplota tání 146	až 147	°C

Příklad 57

2-Methoxyethyl-7-[3- (4-kyanofenoxy) - 2-hydroxypropyl]-3,7diazabicyklo[3.3 . l]nonan-3-karboxylat

Titulní sloučenina byla připravena způsobem popsaným výše v příkladu 47 za použití 2-methoxyethylchloroformatu, přičemž bylo získáno 420 mg (1,04 mmol; výtěžnost 35 %) titulní sloučeniny jako bledě žlutého oleje.

• · • · • φ φ φφ φφφφ φφ ¹Η NMR (CDClj) : δ 7,60 - 7,50 (d, 2Η0, 7,00 - 6,90 (d, 2Η) , 4,40 - 4,10 (m, 5Η) , 4,05 - 3,90 (m, 3Η) , 3,65 - 3,55 (τη,

2Η) , 3,40 - 3,35 (s, 3Η) , 3,30 - 2,90 (τη, 4Η) , 2,60 - 2,10 (τη, 4Η) , 1,90 - 1,60 (m, 4Η) ¹³C NMR (CDClj): δ 162,4, 157,6, 134,1, 133,4, 119,3, 115,5,

104.3, 71,2, 71,0, 70,7, 66,4, 65,3, 64,6, 62,7, 62,1,

60.3, 58,9, 58,2, 56,9, 49,7, 48,9, 32,8, 31,9, 29,8, 29,7, 29,5

CI-MS (Μ + 1)⁺ 404 (m/z)

Příklad 58

Terč .butyl-7~[3- (4-terc .butylfenoxy) -2-hydroxypropyl]-3,7diazabicyklo[3.3 . ljnonan-3-karboxylát (a) 4-Terč.butyl-1-(2-oxiranylmethoxy)benzen Směs epichlorhydrinu (15,3 g; 0,165 mol),

4-terc.butylfenolu (5,0 g; 0,033 mol) a uhličitanu draselného (6,9 g; 0,050 mol) v acetonitrilu (50 ml) byla podrobena varu pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin. Výsledná heterogenní směs byla ochlazena na teplotu pod teplotou varu a byla přefiltrována za vakua přes skleněnou fritu. Organické látky byly odpařeny, čímž byl získán surový produkt (7,9 g) jako kapalina. Rychlá chromatografie na silikagelu (CH₂C1₂ : EtOAc; 19 : 1) dala žádaný produkt (5,2 g; 76 %) jako kapalnou látku.

^XH NMR (CDClj): δ 1,33 (s, 9H) , 2,78 (m, IH) , 2,92 (t, IH) ,

3,36 (m, IH), 3,97 (dd, IH), 4,21 (dd, IH), 6,88 (d, 2H),

7,32 (d, 2H).

···· ·· ·· ·· ·· ·· (b) Terč .butyl-7-[3- (4-terč.butylfenoxy) -2-hydroxypropyl] 3,7 -diazabicyklo[3.3 . l]nonan-3 -karboxylát

Směs terč.butyl-3,7-diazabicyklo[3.3 . l]nonan-3karboxylátu (2,2 g; 9,70 mmol; viz výše uvedený příklad F) a 4-terč.butyl-1-(2-oxiranylmethoxy)benzenu (2,0 g;

9,70 mmol; z výše uvedeného kroku (a)) v 2-propanolu (10 ml) a vodě (1 ml) byla míchána při 60 °C 18 hodin. Reakční směs byla odpařena, čímž byl získán olej, který byl rozpuštěn v hexanech a ponechán stát, dokud se nevytvořily tuhé látky. Tuhé látky byly odděleny a vysušena, čímž byl získán požadovaný produkt (0,28 g; 7 %) jako bílá pevná látka.

teplota tání 75 až 77 °C 'HNMR (CDClj) : δ 1,32 (s, 9H) , 1,47 (s, 9H) , 1,62 - 1,78 (m, 2H), 1,79 - 1,96 (m, 2H), 2,13 - 2,38 (m, 2H), 2,42 2,57 (m, 2H), 2,87 - 3,25 (m, 4H), 3,82 - 4,30 (m, 5H),

6,86 (d, 2H), 7,31 (d, 2H) ¹³C NMR (CDC1₃) : 5 28,9, 29,1, 29,4, 29,7, 31,3, 31,7, 32,1,

34,3, 47,9, 48,1, 48,9, 49,6, 57,4, 58,1, 60,6, 61,9, 62,5,

65,5, 65,9, 70,7, 77,4, 79,7, 114,3, 126,4, 143,6, 155,8, 156,2, 156,8.

CI-MS (M + 1)⁺ 433 (m/z)

Příklad 59

Terč. butyl - 7 - [3 - fenoxy- 2 -hydroxypropyl] -3,7diazabicyklo[3.3 . l]nonan- 3 -karboxylát (a) 1-(2-Oxiranylmethoxy)benzen • ·· φ φ

Titulní sloučenina byla připravena způsobem popsaným výše v příkladu 58(a) za použití fenolu (5,0 g; 0,053 mol), přičemž bylo získáno 7,8 g (98 %) sloučeniny uvedené v podtitulu jako kapalné látky.

'HNMR (CDClj) : δ 2,77 (m, IH) , 2,90 (t, IH) , 3,37 (m, IH) , 3,98 (dd, IH), 4,24 (dd, IH), 6,87 - 7,03 (m, 3H), 7,22 7,35 (m, 2H) (b) Terč .butyl-7-[3- (fenoxy) -2-hydroxypropyl]-3,7diazabicyklo[3.3 . l]nonan-3-karboxylát

Titulní sloučenina byla připravena způsobem popsaným výše v příkladu 58(b) z 1-(2-oxiranylmethoxy)benzenu (2,0 g; 13,3 mmol; z výše uvedeného kroku (a)), přičemž bylo získáno 2,4 g (48 %) titulní sloučeniny jako bílé krystalické látky.

teplota tání 86 až 88 °C 'HNMR (CDC1₃) : δ 1,47 (s, 9H) , 1,58 - 1,97 (m, 4H) , 2,14 2,38 (m, 2H), 2,43 - 2,58 (m, 2H), 2,87 - 3,26 (m, 4H),

3,84 - 4,32 (m, 5H), 6,89 - 6,98 (m, 3H), 7,22 - 7,33 (m, 2H) ¹³C NMR (CDC1₃) : δ 28,9, 29,1, 29,3, 29,6, 31,3, 32,1, 47,9,

48,8, 49,6, 57,4, 58,1, 60,5, 61,8, 62,3, 65,5, 65,8, 70,6,

79,6, 114,8, 120,9, 129,5, 155,6, 156,0, 159,1.

CI-MS (M + 1)⁺ 377 (m/z)

Příklad 60

Terč.butyl-7-[3- (4-kyanofenoxy) -2-hydroxypropyl]-9,9dimethyl-3,7-diazabicyklo[3.3 . l]nonan-3-karboxylát (a) Ethyl-(2,2-dimethyliden)kyanoacetat

Směs acetonu (30,8 g; 0,530 mol), ethylkyanoacetatu (50,0 g; 0,442 mol), octanu amonného (6,80 g; 88,4 mmol) a ledové kyseliny octové (21,2 g; 0,354 mol) v benzenu (100 ml) byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem 9 hodin za azeotropického oddělování vody. Směs byla promyta vodou (3 x 50 ml) a vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem (50 ml). Spojené organické extrakty byly vysušeny síranem sodným a odpařeny na oranžový olej, který byl předestilován za vaku při 70 až 75 °C při 0,5 mm Hg, čímž byla získána sloučenina uvedená v podtitulu (43,1 g;

%) jako bezbarvá kapalina.

^XH NMR (CDC1₃) : δ 4,20 (q, J = 79 Hz, 2H) , 2,33 (s, 3H) ,

2,25 (s, 3H), 11,30 (t, J = 7,9 Hz, 3H) (b) l-Benzyl-3,5-dikyano-4,4-dimethyl-2,6-dioxopiperidon

Kovový sodík (6,1 g; 0,264 mol) byl přidán v kouscích do absolutního ethanolu (275 ml) při 25 °C pod dusíkem. Poté, co se všechen sodík rozpustil, byly postupně přidány N-(kyanoacetyl)benzylamid (46,9 g; 0,270 mol; viz výše uvedený příklad 40(a)) a ethyl-(2,2'dimethylidenkyanoacetat (41,3 g, 0,270 mol; z výše uvedeného kroku (a)). Tmavě oranžová směs byla míchána 3 dny při 25 °C, poté byla nalita do vody (300 ml) a byla přidána koncentrovaná kyselina chlorovodíková (100 ml), poté se vysrážela pevná látka. Pevná látka byla oddělena filtrací přes skleněnou fritu, čímž byla získána sloučenina uvedená v podtitulu (39,5 g, 52 %) jako žlutohnědá pevná látka.

• 4 4 4 4 4 4 4 4 4 *

44 44 44 4444

444 44 444 44 4 4 44 4444 4444

4444 44 44 44 44 44 teplota tání 140 až 145 °C

H NMR (DMSO-dg) : δ 7,20 - 7,38 (m, 5H) , 5,08 (s, 2H) , 4,90 (S, 2H), 1,37 (s, 3H), 1,18 (s, 3H) (c) 3-Benzyl-9,9-dimethyl-3,7-diazabicyklo[3.3 .ljnonan2,4,6,8-tetraon

Směs l-benzyl-3,5-dikyano-4,4-dimethyl-2,6dioxopiperidonu (9,5 g; 43,5 mmol; z výše uvedeného kroku (b)) v kyselině fosforečné (50 ml) a kyselině sírové (50 ml) byla zahřívána na 120 °C po dobu 1 hodiny. Směs byla ochlazena a nalita do ledové vody (100 ml). Směs byla extrahována chloroformem (3 x 100 ml), vysušena síranem sodným a odpařena na bílý zbytek, který byl překrystalizován z methanolu, čímž byla získána sloučenina uvedená v podtitulu (980 mg; 8 %) jako bílá pevná látka.

teplota tání 243 až 245 °C 'HNMR (CDC1₃) : δ 7,22 - 7,37 (m, 3H) , 7,10 - 7,18 (m, 2H) , 4,82 (s, 2H), 3,83 (s, 2H), 1,12 (s, 3H), 1,08 (s, 3H) (d) 3-Benzyl-9,9-dimethyl-3,7-diazabicyklo[3.3 . ljnonan

K suspenzi hydridohlinitanu lithného (990 mg;

26,1 mmol) v 1,4-dioxanu (30 ml) při 0 °C byl přidán roztok 3-benzyl-9,9-dimethyl-3,7-diazabicyklo[3.3 . ljnonan-2,4,6,8tetraonu (980 mg; 3,26 mmol; z výše uvedeného kroku (c)). Směs byla vařena pod zpětným chladičem přes noc, dále byla ochlazena na 0 °C, poté byla postupně přidána voda (1,0 ml), 15% vodný roztok hydroxidu sodného (1,0 ml) a další voda (3,0 ml). Po míchání po dobu 1 hodiny při 0 °C • ·· • ·· • · • · · · · ·· · · · ·· · • · · ···· · · · · ······ ·· ·· · · ·· byla směs přefiltrována přes malé lože celitu, celitový koláč byl promyt ethylacetátem (100 ml). Filtrát byl odpařen, čímž byla získána sloučenina uvedená v podtitulu (675 mg; 85 % výtěžnost surového produktu) jako bezbarvý olej, který byl dále použit přímo v dalším kroku bez dalšího přečištění.

H NMR (CDC1₃) : δ 7,15 - 7,38 (m, 5H) , 3,52 - 3,80 (m, 2H) ,

3,40 (s, 2H), 3,18 - 3,30 (m, 2H), 2,53 - 2,89 (m, 5H), 1,10 - 1,32 (m, 2H), 1,14 (s, 3H), 1,10 (s, 3H) ¹³C NMR (CDC1₃) : δ 138,8, 128,6, 128,3, 126,9, 77,4, 63,6, 55,0, 48,5, 39,5, 26,8, 26,1 CI-MS (M + 1)⁺ 245 (m/z) (e) Terč.butyl-7-benzyl-9,9-dimethyl-3,7diazabicyklo[3.3 . l]nonan-3-karboxylát Směs 3-benzyl-9,9-dimethyl-3,7diazabicyklo[3.3 . l]nonanu (650 mg, 2,66 mmol; z výše uvedeného kroku (d)) a di-terc.butyldikarbonatu (580 mg;

2.66 mmol) v THF (8,0 ml) byla míchána 3 hodiny při 25 °C. Směs byla odpařena, čímž byla získána sloučenina uvedená v podtitulu (940 mg; výtěžnost surového produktu 104 %) jako bledě žlutý olej, který byl použit přímo v dalším kroku bez dalšího přečištění.

^lH NMR (CDC1₃) : δ 7,18 - 7,40 (m, 5H) , 3,84 - 3,96 (m, 2H) ,

3.66 - 3,77 (m, IH), 3,35 - 3,60 (m, 4H), 2,57 - 2,75 (m, 4H), 1,50 (s, 9H), 1,25 - 1,43 (m, 2H), 1,08 (s, 6H) «9 99 99 ·· 99 _ Q£ _ ···· · · · · ···· •θ' v 9 99 · 9 ·· · · · 9

9 «99 99 999 99 9

9 9 9 99 9 9 99 9 9999 99 9999 99 99 ¹³C NMR (CDC1₃) : δ 173,8, 155,2, 139,4, 128,3, 128,1, 126,6,

78,7, 62,6, 55,4, 54,8, 46,5, 46,0, 38,5, 30,0, 28,7, 27,4, 25,6

CI-MS (M + 1)⁺ 345 (m/z) (f) Terč.butyl-9,9-dimethyl-3,7-diazabicyklo[3.3 .l]nonan-3karboxylat

Směs terč.butyl-7-benzyl-9,9-dimethyl-3,7diazabicyklo[3.3 . ljnonan-3-karboxylát (900 mg; 2,61 mmol; z výše uvedeného kroku (e)) a 10% palladia na aktivním uhlí (hmotn./hmotn.; 90 mg) v absolutním ethanolu (12 ml) byla míchána přes noc za tlaku 1 atmosféry pod vodíkem. Katalyzátor byl odstraněn filtrací přes celitové lože a promytím celitu ethylacetátem (50 ml). Filtrát byl odpařen na olej, který byl podroben chromatografií na silikagelu za eluce směsí methanol : methylenchlorid (1 : 10), čímž byla získána sloučenina uvedená v podtitulu (326 mg, 50 %) jako bledě žlutý olej.

^XH NMR (CDC1₃) : δ 3,68 - 3,83 (m, 2H) , 3,37 - 3,48 (m, 2H) , 3,15 - 3,29 (m, 2H), 2,80 - 2,90 (m, 2H), 2,56 (bs, IH),

1,40 (s, 9H), 1,18 - 1,30 (m, 2H), 1,14 (s, 3H), 1,04 (s, 3H) ¹³C NMR (CDClj) : δ 155,6, 79,7, 48,3, 37,8, 30,3, 28,5,

26,9, 25,7, 24,4 CI-MS (M + 1)⁺ 255 (m/z) (g) Terč .butyl-7-[3- (4-kyanofenoxy) -2-hydroxypropyl]-9,9dimethyl-3,7-diazabicyklo[3.3 . l]nonan-3-karboxylát

4

44

4 • ··

4

44 4444 4444

44·4 44 44 44 44 44

Směs terc.butyl-9,9-dimethyl-3,7diazabicyklo[3.3 . l]nonan-3-karboxylát (3 06 mg; 1,20 mmol; z výše uvedeného kroku (f)) a

4-(2-oxiranylmethoxy)benzonitrilu (211 mg; 1,20 mmol; viz výše uvedený přiklad A) ve směsi isopropanol : voda (2,0 ml; 9 : 1) byla zahřáta na 60 °C na dobu 20 hodin.

Směs byla odpařena na olej, který byl rozdělen mezi vodu (15 ml) a methylenchlořid (2 x 20 ml). Organická vrstva byla oddělena, vysušena síranem sodným a odpařena na olej, který byl podroben chromatografií na silikagelu za eluce směsí methylenchlořid : methanol (98 : 2). Frakce obsahující žádaný produkt byly spojeny a odpařeny, čímž byla získána titulní sloučenina (220 mg; 43 %) jako bezbarvý olej.

^XH NMR (CDC1₃) : δ 7,55 (d, J = 9,7 Hz, 2H) , 6,97 (d, J = 9,7 Hz), 3,71 - 3,99 (m, 8H), 2,42 - 2,99 (m, 6H), 1,45 - 1,50 (m, 2H), 1,42 (s, 9H), 1,13 (s, 6H).

¹³C NMR (CDClj) : δ 162,0, 155,5, 133,7, 118,9, 115,3, 103,8,

79,1, 70,5, 65,2, 60,0, 56,5, 53,8, 53,2, 46,3, 38,2, 38,0, 28,3, 25,8, 25,4.

CI-MS (M + 1)⁺ 430 (m/z)

Příklad 61

Terč.butyl-7-[[3- (4-kyanofenoxy) -1, l-dimethyl-2hydroxy]propyl]-3,7-diazabicyklo[3.3 . l]nonan-3-karboxylát (a) 2,3-Oxiranyl-3-methyl-1-butanol

K roztoku 3-methyl-2-buten-l-olu (8,6 g; 100 mmol;

10,2 ml) v chloroformu (500 ml) při 0 °C byl přidán mCPBA ···· ·· · · ·«* · · · · (56 %, 33,75 g; 1,1 eg.) a roztok byl míchán 10 minut při 0 °C. Reakční směs byla poté míchána při pokojové teplotě 40 minut, zředěna nasyceným roztokem uhličitanu draselného (200 g) a míchána 2 hodiny. Organická vrstva byla oddělena, vysušena uhličitanem draselným a odpařena za vakua, čímž byl získán čirý bezbarvý olej (8,6 g, 84 %). Olej byl použit bezprostředně v dalším kroku.

H NMR (CDC1₃) : δ 3,87 (dd, IH) , 3,67 (dd, IH) , 3,00 (m,

IH), 1,37 (s, 3H), 1,32 (s, 3H).

(b) 2,3-Oxiranyl-3-methyl-l-butyl-p-toluensulfonat

Roztok tosylchloridu (20,7 g; 110 mmol) v CH₂C1₂ (300 ml) byl po kapkách přidán při 0 °C do roztoku

2,3-oxiranyl-3-methyl-1-butanol (8,60 g, 84,3 mmol; z výše uvedeného kroku (a)) a triethylaminu (21 ml; 150 mmol) v CH₂C1₂ (300 ml). Reakční směs byla míchána při 0 °C 1 hodinu a poté skladována v mrazáku při -10 °C 36 hodin. Občas byla reakční nádoba vyjmuta z mrazáku, protřepána a poté znovu uložena do mrazáku. Reakční směs byla promyta solankou (250 ml) a CH₂C1₂ vrstva byla oddělena. Vodná vrstva byla extrahována CH₂C1₂ (4 x 74 ml). Spojené organické vrstvy byly vysušeny síranem sodným a odpařeny za vakua, čímž byl získán oranžový zbytek. Zbytek byl podroben kolonové chromatografii na silikagelu za eluce gradientem EtOAc v hexanu (1 :9 až 1 : 4). Frakce obsahující žádanou sloučeninu byly spojeny a odpařeny, čímž bylo získáno 21,34 g (98 %) bezbarvého oleje.

'H NMR (CDCI3) : δ 7,82 (d, 2H) , 7,37 (d, 2H) , 4,13 (m, 2H) ,

2,98 (m, IH), 2,46 (s, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,23 (s, 3H).

• · * • · · • · · ► · · (c) 4-(3-Methyl-2,3-oxiranylbutoxy)benzonitril

Roztok 4-kyanofenolu (10,41 g; 87 mmol) v suchém DMF (100 ml) byla po kapkách přidána k suspenzi hydridu sodného (2,08 g; 87 mmol) v suchém DMF (200 ml). Roztok byl míchána 1 hodinu při pokojové teplotě a poté byl přidán roztok 2,3-oxiranyl-3-methyl-l-butyl-p-toluensulfonatu (21,34 g;

mmol; z výše uvedeného kroku (b)) v suchém DMF (100 ml). Reakční směs byla opatrně nalita do ledové vody (400 ml) a extrahována CHC1₃ (1 x 500 ml, 3 x 100 ml). Spojené organické extrakty byly vysušeny síranem sodným a odpařeny za vakua, čímž byla získána bílá pevná látka. Požadovaný produkt byl izolován krystalizaci z isopropyletheru (8,88 g, 53 %) ^XH NMR (CDClj): δ 7,60 (d, 2H) , 7,00 (d, 2H) , 4,23 (dd, IH) , 409 (dd, IH), 3,15 (m, IH), 1,42 (s, 3H), 1,39 (s, 3H) (d) Terč .butyl-7-[[3- (4-kyanofenoxy) -1, l-dimethyl-2hydroxy]propyl]-3,7-diazabicyklo[3.3 . l]nonan-3 -karboxylát

Směs 4-(3-methyl-2,3-oxiranylbutoxy)benzonitrilu (0,956 g; 4,70 mmol; z výše uvedeného kroku (c)) a terč.butyl-3,7-diazabicyklo[3.3 . ljnonan-3-karboxylát (1,06 g; 4,70 mmol; z výše uvedeného příkladu F) byla vařena pod zpětným chladičem ve směsi isopropanol : voda (10 : 1, 10 ml) po dobu 5 dnů. Reakční směs byla odpařena za vakua. Zbytek byl rozpuštěn v CH₂C1₂ (150 ml), promyt vodou (50 ml), solankou (50 ml, vysušen síranem sodným a odpařen za vakua, čímž byl získán slabě žlutý olej. Přečištění kolonovou chromatografií na silikagelu za eluce

100

CH₂Cl₂ : CH₃OH (80 : 1) dalo 0,540 g (27 %) titulní sloučeniny.

R_f 0,43 (CH₂C1₂ : CH₃OH (25 : 1)) ^:H NMR (CDC1₃) : δ 7,61 (d, 2H) , 6,98 (d, 2H) , 3,88 - 4,62 (rn, 5H) , 3,65 (brs, ÍH), 2,89 - 3,33 (m, 6H), 2,78 (m, 2H), 1,66 (brs, ÍH) , 1,48 (s, 9H) , 1,26 (s, 3H), 1,17 (s, 3H) CI-MS (M + 1)⁺ 430 (m/z)

Přiklad 62

Terč .butyl-7-[3- (4-kyano-2-hydroxyfenoxy) propyl]-3,7diazabicyklo[3.3 . l]nonan-3-karboxylát (a) 4-(3-Chlorpropoxy)-3-hydroxybenzonitril

K roztoku 3,4-dihydroxybenzonitrilu (1,00 g;

7,40 mmol) v DMF byl přidán při pokojové teplotě NaH (0,20 g; 8,14 mmol). Po mícháni po dobu 15 minut byl přidán ke směsi l-brom-3-chlorpropan (1,3 g; 8,14 mmol). Reakční směs byla míchána 40 hodin při pokojové teplotě a poté byla zředěna vodou a extrahována EtOAc (100 ml). EtOAc extrakt byl promyt solankou (4 x 100 ml), vysušen síranem sodným a odpařen za vakua. Výsledný surový produkt byl podroben chromatografií na silikagelové koloně (5 x 18 cm) za eluce směsí EtOAc a hexany (1 : 4). Frakce obsahující požadovaný produkt byly spojeny a odpařeny za vakua, čímž byla získána sloučenina uvedená v podtitulu jako olej (0,5 g; 32 %).

CI-MS (M + 1)⁺ 212 (m/z) • · · · · · · · « ·· · • · · ···· · · · ·

101

H NMR (CDC1₃) ί δ 2,34 (τη, 2Η) , 3,78 (t, 2Η) , 4,25 (t, 2Η) , 6,37 (br s, 1Η), 6,92 (d, 1Η), 7,17 (m, 2Η) (b) Terč .butyl-7-[3- (4-kyano-2-hydroxyfenoxy)propyl]-3,7diazabicyklo[3.3 . l]nonan-3 -karboxylát

Roztok 4-(3-chlorpropoxy)-3-hydroxybenzonitrilu (0,50 g; 2,36 mmol; z výše uvedeného kroku (a)) a terč.butyl-3,7-diazabicyklo[3.3 . l]nonan-3-karboxylátu (0,80 g; 3,54 mmol, z výše uvedeného příkladu F) v acetonitrilu (20 ml) byl míchána 20 hodin při 47 °C. Reakční směs byla odpařena za vakua a zbytek byl podroben chromatografií na koloně naplněné oxidem křemičitým (4 x 24 cm) za eluce směsí CH₂C1₂ a CH₃OH (98 : 2) . Po eluci 1 litrem elučního činidla byl poměr CH₂C1₂ ku CH₃OH změněn na 95 : 5. Frakce obsahující požadovaný produkt byly spojeny a odpařeny za vakua, čímž bylo získáno 0,49 g polotuhé látky. Tato látka byla zředěna hexanem, čímž byla získána titulní sloučenina jako bělavá pevná látka (0,40 g 42 %) .

teplota tání 127 až 130 °C

CI-MS (M + 1)⁺ 402 (m/z) 'HNMR (CDC1₃) : δ 1,42 (s, 9H) , 1,65 (br s, 2H) , 1,92 (m,

4H), 2,25 (m, 4H), 3,01 (m, 4H), 4,12 (m, 4H), 6,91 (d,

IH), 7,18 (m, 2H) ¹³C NMR (CDC1₃) : δ 26,2, 28,5, 31,2, 47,9, 49,2, 55,1, 58,2,

59,1, 67,5, 79,6, 104,2, 102,5, 118,2, 119,5, 125,3, 146,8

150,5, 155,8

102

Příklad 63

Terč .butyl-7-[4- (4-kyanof enyl) -2-hydroxybutyl]-3,7diazabicyklo[3.3 . l]nonan-3-karboxylát (a) 4-(3-Butenyl)benzonitril

ZnCl₂ (15,0 g; 110 mmol) byl zahříván 20 minut kahanem za vakua na teplotu tání. Po ochlazení na pokojovou teplotu byly přidány piliny hořčíku (2,7 g; 110 mmol) a směs byla zahřáta tak, aby ZnCl₂ znovu částečně tál (cca 5 minut). Směs byla ochlazena na pokojovou teplotu, umístěna pod atmosféru dusíku a byl přidán suchý THF (100 ml). Pak byl přidán brom-l-buten (11,0 ml; 110 mmol) a směs byla zpracována ultrazvukem a ohřátá na 2 hodiny, poté byl míchána při pokojové teplotě 1,5 dne (ke směsi byl přidán Pd(Ph₃P)₄ (6,00 g; 5,19 mmol) v THF (60 ml) a poté 4-brombenzonitril (20,0 g; 110 mmol) v THF (100 ml). Směs byla míchána 24 hodin při pokojové teplotě. Reakce byla zastavena přídavkem 3N HCl (500 ml) a reakční směs byla extrahována etherem (2 x 400 ml). Organická vrstva byla vysušena síranem hořečnatým, přefiltrována a odpařena, čímž bylo získáno 20,1 g směsi olej/pevná látka. Zbytek byl přečištěn na za vlhka plněné silikagelové koloně (6,5 x 40 cm; 10 % EtOAc/Hex) za eluce směsí 10% EtOAc/hexany. Po předchozím průtoku 500 ml byly odebírány 200 ml frakce. Frakce 3 až 6 byly spojeny a odpařeny, čímž bylo získáno 13,6 g (79 %) čisté polotuhé látky. Analýza ^XH NMR ukázala, že látka je směsí sloučeniny uvedené v podtitulu a 4-brombenzonitrilu (v poměru přibližně 2,2/1). Tato látka byla použita přímo v dalším kroku.

(b) 4-(3-Oxiranylbutyl)benzonitril

103 mCPBA (49,0 g; 288 mmol) byl přidán k roztoku produktu z výše uvedeného kroku (a) (13,6 g; 57,7 mmol) v CH₂C1₂ (550 ml). Reakční směs byla míchána při pokojové teplotě 2 dny. K tomuto roztoku byl přidán CH₂C1₂ (200 ml) a organická vrstva byla promyta nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (500 ml) , 10% Na₂S₂O₃ (2 x 400 ml) , nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (400 ml) a solankou (200 ml). Organická vrstva byla poté vysušena síranem hořečnatým, přefiltrována a odpařena, čímž bylo získáno 13,9 g polotuhé látky. Analýza NMR ukázala přítomnost sloučeniny uvedené v podtitulu a 4-brombenzonitrilu. Tato látka byla použita přímo v dalším kroku.

(c) Terč .butyl-7-[4- (4-kyanofenyl) -2-hydroxybutyl]-3,7diazabicyklo[3.3 . l]nonan-3-karboxylat

Směs produktu z výše uvedeného kroku (b) (400 mg,

2,31 mmol) byla zahřívána v přítomnosti terc.butyl-3,7diazabicyklo[3.3 . l]nonan-3-karboxylátu (374 mg; 1,65 mmol; viz výše uvedený příklad F) v 2-propanolu (5 ml) při 60 °C po dobu 7 hodin. Roztok byl míchán při pokojové teplotě 2 dny. Rozpouštědlo bylo odpařeno a zbytek byl podroben chromatografií na za vlhka plněné silikagelové koloně (3,5 x 24 cm, EtOAc/hexan 1 : 1) za eluce směsí EtOAc : hexan (1 : 1). Po projití 50 ml byly odebírány 15ml frakce. Frakce 66 až 70 byly spojeny a odpařeny, čímž bylo získáno 433 mg (66 %) titulní sloučeniny jako bělavé pevné látky, teplota tání 99 až 99 °C

CI-MS (M + 1)⁺ 400 (m/z)

104 'HNMR (CDC1₃) : δ 7,56 (d, J = 8,2 Hz, 2H) , 7,31 (d, J = 8,2

Hz, 2H), 3,99 - 4,25 (m, 2H), 3,60 - 3,69 (m, 1H), 3,5 (br s, 1H), 2,69 - 3,15 (m, 6H), 2,47 (m, 1H), 1,75 - 2,4 (m,

6H), 1,54 - 1,72 (m, 3H), 1,47 (s, 9H) ¹³C NMR (CDClj) : δ 148,5, 132,3, 129,5, 119,3, 109,7, 79,6, 65,6, 65,2, 60,7, 57,7, 57,1, 49,5, 48,8, 47,8, 36,2, 32,2,

32,1, 31,4, 29,6, 29,0, 28,9.

Příklad 64

Terč .butyl-7-[4- (4-kyanofenoxy) -2-hydroxybutyl]-3,7diazabicyklo[3.3 . l]nonan-3-karboxylát (a) 4-(2-Oxiranylethoxy)benzonitril

K míchanému roztoku 4-(4-kyanofenoxy)but-1-enu (7,5 g; 56 mmol; připravený způsobem popsaným v J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 9 (1992) 1145 - 1148) v CH₂C1₂ (175 ml) byl přidán mCPBA (15,9 g; 65 mmol) a reakční směs byla míchána při pokojové teplotě 4 hodiny. Reakční směs byla promyta NaHC0₃ (aq.) a organická vrstva byla oddělena, vysušena a odpařena, čímž byla získána titulní sloučenina (7,23 g; 38 mmol).

(b) Terč .butyl-7-[4- (4-kyanofenoxy) -2-hydroxybutyl]-3,7diazabicyklo[3.3 . l]nonan-3-karboxylát

K míchanému roztoku terč.butyl-3,7diazabicyklo[3.3 . l]nonan-3-karboxylátu (1,13 g; 5,0 mmol; viz výše uvedený příklad F) v MeCN (50 ml) byl přidán 4-(2-oxiranylethoxy)benzonitril (0,946 g; 5,0 mmol; z výše uvedeného kroku (a)) a reakční směs byla míchána při 75 °C po dobu 72 hodin. Reakční směs byla odpařen a zbytek byl

105 «· ♦· ·· ·· ·· ·· • · · · « · · · · · · · • ·· ···· > · · · ·· ··· ·· ··· · · · ···· ·· ·· ·· tt ·· * podroben kolonové chromatografíí (CH₂C1₂ : MeOH; 15 : 1) , čímž byla získána titulní sloučenina s výtěžností 88 % (1,84 g; 4,42 mmol).

FAB-MS (M + 1)⁺ 416 (m/z) ¹³C NMR (CDC1₃) : 5 28,74, 29,53, 32,22, 34,31, 47,13, 49,44, 56,92, 60,45, 62,89, 65,38, 79,96, 104,01, 115,22, 119,36, 134,03, 156,06, 162,41.

Příklad 65

Terč.butyl-7-{3 -[(4-kyanofenyl)thio]2-hydroxypropyl}-3,7diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxylát

Titulní sloučenina byla připravena způsobem popsaným výše v příkladu 64 za použití (4-kyanofenylsulfonylmethyl)oxiranu (připraveného způsobem popsaným výše v příkladu A z p-kyanothiofenolu).

FAB-MS (M+l)⁺ 418 (m/z) ¹³C NMR (CDC1₃) : 5 29,79, 30,54, 33,10, 37,80, 48,70, 50,52, 58,05, 59,07, 61,32, 65,12, 66,36, 8,66, 109,24, 120,03, 128,08, 133,18, 146,14, 156,93.

Příklad 66

Terč.butyl-7-[4-(4-kyanofenoxy)-2-butenyl]-3,7diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxylát (a) 4-(4-Kyanofenoxy)-l-chlor-2-buten

K míchané suspenzi 4-kyanofenolu (119,12 g; 1 mol) a uhličitanu draselného (345 g; 2,5 mol) v MeCN (1000 ml) byl přidán 1,4-dichlorbuten (750 g, 5 mol) a reakční směs byla podrobena varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin.

106 ·· ·· 44 «4 • 4 4 4 4 4 4 • 44 4 444

4 4 4 4 4 4

4 4 4 4 4 • 44 4 ·4 44 44

Reakční směs byla přefiltrována a odpařena. Zbytek byl rozpuštěn v diisopropyletheru (2000 ml) a po 24 hodiny byla sraženina odfiltrována. Filtrát byl odpařen, čímž byla získána sloučenina uvedená v podtitulu jako žlutý olej, který stáním tuhnul (186 g; 0,89 mol).

(b) Terč.butyl-7-[4-(4-kyanofenoxy)-2-butenyl]-3,7diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxylát

K míchanému roztoku 4-(4-kyanofenoxy)-l-chlor-2-butenu (1,04 g; 5 mmol; z výše uvedeného kroku (a)) v MeCN (25 ml) byl přidán terč.butyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3karboxylát (1,13 g; 5 mmol; viz výše uvedený příklad F) a reakční směs byla míchána při pokojové teplotě přes noc. Reakční směs byla odpařena a rozdělena mezi diethylether a hydrogensíran draselný (0,3 M). Vodná vrstva byla podrobena reakci s NaOH (2 M) a následně extrakci CH₂C1₂. Organická vrstva byla promyta vodou, vysušena, odpařena a přečištěna za použití kolonové chromatografie (CH₂C1₂ : MeOH; 95 : 5), čímž byla získána titulní sloučenina (0,84 g; 2,1 mmol).

¹³C NMR (CDC1₃) : 6 28,75, 32,18, 47,90, 49,04, 58,19, 59,19, 59,05, 60,76, 68,77, 78,49, 103,93, 115,65, 119,37, 125,66, 133,95, 155,39, 161,96.

Příklad 67

Terč.butyl-7-{2-[2 -(4-kyanofenoxy)ethoxy]ethyl}-3,7diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxylát (a) 4-(2-Bromethoxy)benzonitril ·· ·· ·· ·· flfl flfl

107“ · · · · ·*· · * * *· * ·· ··· ·· >·· ·· a • · · ···· ···* ···· ·· ·· ·· ·· ··

Sloučenina uvedená v podtitulu byla připravena způsobem popsaným v J. Chem. Soc. (1942), 103, 114, s použitím uhličitanu draselného jako zásady.

(b) 2-[(4-Kyanofenoxy)ethoxy]ethanol

K suspenzi NaH (2,8 g; 66 mmol) v DMF (10 ml) byl přidán ethylenglykol (12 ml, 220 mmol) a reakční směs byla míchána 10 minut. Byl přidán 4-(2-bromethoxy)benzonitril (5 g; 22 mmol; z výše uvedeného kroku (a)) a reakční směs byla míchána při 80 °C 3 hodiny a poté přes noc při pokojové teplotě. Reakční směs byla přefiltrována a podrobena kolonové chromatografii (hexan : EtOAc; 1:1), čímž byla získána sloučenina uvedená v podtitulu s výtěžností 50 %.

(c) Terč.butyl-7-{2-[2-(4-kyanofenoxy)ethoxy]ethyl}-3,7diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxylát

K míchanému roztoku 2-[(4-kyanofenoxy)ethoxy]ethanolu (5,0 g; 24 mmol; z výše uvedeného kroku (b)) v CH₂C1₂ (50 ml) byl přidán mesylchlorid (2,9 g; 29 mmol) a reakční směs byla míchána při pokojové teplotě 2 hodiny. Reakční směs byla promyta vodou a organická vrstva byla oddělena, vysušena a odpařena. Část olejovitého zbytku (2,0 g;

mmol) byla rozpuštěna v MeCN (50 ml) a byl přidán uhličitan draselný (1,5 g; 10,5 mmol) a terč.butyl-3,7diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxylát (1,6 g; 7,0 mmol; viz výše uvedený příklad F). Suspenze byla vařena pod zpětným chladičem přes noc a soli byly odfiltrovány. Filtrát byl odpařen a přečištěn za použití kolonové chromatografie (EtOAc), čímž byla získána titulní sloučenina (1,0 g;

2,4 mmol).

108 ·· ·« 9· 99 9« 99 ••99 9999 9999

99 99 99 999« ·· 999 99 999 9« 9 • ·· 9999 9999

9999 99 99 99 99 99

ESI-MS (Μ + 1)⁺ 417 (m/z) ¹³C NMR (CDC1₃) : 5 28,66, 29,13, 31,54, 47,74, 48,88, 58,15, 58,72, 59,54, 67,73,69,07, 69,90, 78,51, 104,01, 115,35,

119,24, 133,3, 155,2.

Příklad 68

Terč.butyl-7-[4-(4-kyanofenyl)butyl]-3,7diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxylát (a) Dimethylether kyseliny 2-[2-(4kyanofenoxy)ethyl]malonové

K míchanému roztoku dimethylesteru kyseliny malonové v MeCN (225 ml) byl přidán NaH (3,05 g; 127 mmol) při 0 °C Byl přidán roztok 4-kyanofenethylmethansulfonatu (9,7 g; 43,1 mmol; viz výše uvedený příklad 25(a) v MeCN (50 ml) a reakční směs byla vařena pod zpětným chladičem přes noc. Byl přidán hydrogenuhličitan sodný (3 g) a suspenze byla přefiltrována a odpařena. Zbytek byl rozdělen mezi diethylether a vodu a organická vrstva byla oddělena, vysušena a odpařena. Zbytek byl přečištěn za použití kolonové chromatografie (toluen : diisopropylether; 1:3) čímž byla získána sloučenina uvedená v podtitulu (14,6 g; kontaminovaná dimethylesterem kyseliny malonové). Tento produkt byl použit přímo v dalším kroku bez dalšího přečištění.

(b) Methylester kyseliny 4-(4-kyanofenoxy)máselně

Směs dimethyletheru kyseliny 2-[2-(4kyanofenoxy)ethyl]malonové (11,07 g; 42,4 mmol; z výše uvedeného kroku (a)), NaCl (2,64 g; 45 mmol), vody (1,62 g 90 mmol) a DMSO (35 ml) byla vařena pod zpětným chladičem *4« ·· *» ·* ·« ·«

- 109 - ·’·** · ϊ’·»* ί JI ί • · ··· · · ··· · · · • ·· · · 4 4 4444 •444 ·· 44 44 «· «<

hodin. Byla přidána voda (400 ml) a směs byla extrahována diethyletherem. Organická vrstva byla promyta vodou, vysušena a odpařena. Přečištění za použití kolonové chromatografie (toluen : diisopropylether; 1:3) dala sloučeninu uvedenou v podtitulu (5,04 g; 24,8 mmol).

(c) 4-(4-Kyanofenoxy)-1-butanol

K míchanému roztoku methylesteru kyseliny 4- (4kyanofenoxy)máselné (9,63 g; 47,4 mmol; z výše uvedeného kroku (b)), MeOH (2,87 ml; 71,1 mmol) a diethyletheru (158 ml) byl přidán LiBH₄ (1,5 g; 71,1 mmol) a reakční směs byla přes noc vařena pod zpětným chladičem. Etherová fáze byla shromážděna a zbytek byl extrahován diethyletherem (3 x 50 ml). Spojené organické fáze byly vysušena, odpařena a přečištěny za použití kolonové chromatografie (EtOAc : hexan; 1 : 3), čímž byla získána sloučenina uvedená v podtitulu (3,82 g; 21,8 mmol).

(d) 4-(4-Kyanofenoxy)butylester kyseliny methansulfonové

K míchanému roztoku 4-(4-kyanofenoxy)-1-butanolu (5,2 g; 29,7 mmol; z výše uvedeného kroku (c)) a TEA (4,35 ml) v CH₂C1₂ (50 ml) byl přidán mesylchlorid (2,32 ml; 30 mmol) při 0 °C a reakční směs byla míchána 4 hodiny. Byla přidána voda (150 ml) a organická vrstva byla oddělena, vysušena a odpařena, čímž byla získána sloučenina uvedená v podtitulu, která byla použita bez dalšího přečištění.

(e) Terč.butyl-7-[4-(4-kyanofenyl)butyl]-3,7diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxylát

110 ·· 9 9 99 9 9 9 · «99 · · · · « « · · « · ·««« «999 ·· ·9 99 9 9 99

Titulní sloučenina byla připravena s výtěžností 73 % z 4-(4-kyanofenoxy)butylesteru kyseliny methansulfonové a terč.butyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxylatu (z výše uvedeného kroku (d)) způsobem popsaným výše v příkladu 25(b).

¹³C NMR (CDC1₃) : 5 26,23, 28,72, 29,09, 31,56, 36,01, 47,67, 48,72, 58,31, 58,81, 59,19, 78,39, 109,38, 119,19, 129,17, 129,42, 131,91, 132,16, 148,41, 155,05.

Příklad 69

Terč.butylester kyseliny 7-[2-(4-kyanofenoxy)ethyl]-3,7diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxylové

Terč.butyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxylát (3,62 g; 16 mmol; viz výše uvedený příklad F) byl přidán k míchanému roztoku 4-(2-bromethoxy)benzonitrilu (3,62 g;

mmol; viz výše uvedený příklad 67(a)) a TEA (3,34 ml;

mmol) v MeCN (70 ml) a reakční směs byla míchána při 60 °C přes noc a poté byla uskladněna při pokojové teplotě po dobu 48 hodin. Pevné látky byly odfiltrovány, promyty IPA (2 x 100 ml) a filtrát byl odpařen. Zbytek byl rozdělen mezi DCM a NaHCO₃ (nas.) organická vrstva byla oddělena, vysušena (síranem hořečnatým) a odpařena. Olejovitý zbytek byl podroben kolonové chromatografií (DCM : MeOH; 25 : 1), čímž byla získána titulní sloučenina s výtěžnosti 72 %.

¹³C NMR (CDCI3) : 5 29,73, 30,25, 30,44, 32,73, 48,83, 50,00,

58,24, 59,71, 60,48, 68,04, 79,67, 104,48, 116,37, 120,65, 135,04, 156,35, 163,23.

111 • · · • · · φ φ φ φ φφφφ · φ

Příklad 70

Methyl-7-[4-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxylát

Titulní sloučenina byla připravena způsobem popsaným výše v příkladu 1 s použitím methylchloroformatu jako výchozí látky.

Příklad 71

1-Terc.butoxykarbonylpiperidin-4-ylester kyseliny 7-[2-(4kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan3-karboxylové

K míchanému roztoku karbonyldiimidazolu (379 mg;

2,3 mmol) v MeCN byl přidán N-(terč.butyloxykarbonyl)-4 piperidinol (470 mg; 2,3 mmol; viz Tetrahedron Lett.; 37;

(1996) 6439 - 6442) a reakční směs byla míchána 48 hodin. Byl přidán 4-[3-(3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-2hydroxypropoxylbenzonitril (692 mg; 2,3 mmol; viz výše uvedený přiklad G) v jedné dávce a reakční směs byla podrobena varu pod zpětným chladičem 2 hodiny. Rozpouštědlo bylo odstraněno na rotační odparce a zbytek byl rozdělen mezi DCM a NaHCO₃ (nas.) . Organická vrstva byla shromážděna, vysušena, odpařena a přečištěna za použití kolonové chromatografie (DCM : MeOH; 25 : 1), čímž byla získána titulní sloučenina s výtěžností 74 %.

¹³C NMR (CDC1₃) : δ 29,51, 30,23, 30,52, 32,05, 33,75, 49,66, 50,60, 54,53, 57,56, 59,45, 61,26, 61,84,62,56, 63,47, 65,98, 67,27, 71,04, 71,51,71,92, 80,59, 106,52, 116,42, 120,25, 134,98, 155,84, 157,74, 163,26.

FAB-MS (M + 1) ⁺ 529,1 (m/z)

112 • « ·«

Příklad 72

Cyklopropylmethylester kyseliny 7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-(S)hydroxypropyl]-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxylové

K míchané disperzi CDI (4,05 g; 25 mmol) v THF (15 ml) o teplotě 0 °C byl přidán chladný roztok cyklopropanmethanolu (1,8 g; 25 mmol) v THF (7 ml) a reakční směs byla míchána 30 minut. Část tohoto roztoku (3,75 ml; 4,35 mmol) byla přidána k disperzi 4-[3-(3,7diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl)-2(S) hydroxypropoxy]benzonitrilu (2,25 g; 6,0 mmol; dihydrochloridová sůl, připravená z kyseliny 3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxylové a 7-[ (2S)-3-(4kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-1,1-dimethylesteru analogicky jako ve výše uvedeném příkladu G) a uhličitanu draselného (2,0 g; 14,5 mmol) v THF (10 ml). Reakční směs byla zahřáta (85 °C) v uzavřené ocelové nádobě 24 hodin, pak byla odpařena a zbytek byl rozdělen mezi DCM a vodu. Organická vrstva byla oddělena, vysušena, odpařena a podrobena kolonové chromatografií (DCM : MeOH; 95 : 5), čímž byla získána titulní sloučenina s výtěžností 29 %.

FAB-MS (M + 1)⁺ 400,0 (m/z)

Příklad 73

2-(4-Acetylpiperazin-l-yl)ethylester kyseliny 7-[3-(4kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7-diazabicyklo[3.3.1] nonan3 -karboxylové (a) 1-[4-(2-Hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanon

Anhydrid kyseliny octové (5,1 g; 50 mmol) byl přidán k míchanému roztoku N-(2-hydroxyethyl)piperazin (6,5 g;

113 φφφ • · · φ φφφ φ φ φ φ φ · φ φ φ φ φ · φ φ φ φ mmol) v DCM (5 ml). Reakční směs byla míchána dokud nebyla ukončena exotermní reakce. Rozpouštědlo bylo odstraněno a zbytek byl spoluodpařen s toluenem. Surová sloučenina uvedená v podtitulu byla použita bez dalšího přečištění.

(b) 2-(4-Acetylpiperazin-l-yl)ethylester kyseliny 7-[3-(4kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan3-karboxylové

K míchanému roztoku 1-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1yl]ethanonu (0,5 g; 2,9 mmol; z výše uvedeného kroku (a)) v DCM (5 ml) byl přidán roztok CDI (0,5 g; 3,1 mmol) v DCM (20 ml) a reakční směs byla míchána 1 hodinu. Byla přidána voda a organická vrstva byla oddělena, vysušena a odpařena, čímž byl získán imidazolid s výtěžnosti 80 %. K části imidazolidu (333 mg; 1,25 mmol) a K₂CO₃ (s) v MeCN (10 ml) byl přidán roztok 4-[3-(3,7-diazabicyklo[3.3.1]non-3-yl)-2hydroxypropoxy]benzonitrilu (375 mg; 1,25 mmol; viz výše uvedený příklad G) v MeCN (25 ml) a reakční směs byla míchána 15 hodin. Rozpouštědlo bylo odstraněno na rotační odparce a zbytek byl rozdělen mezi DCM a vodu. Organická vrstva byla oddělena, vysušena, odpařena a podrobena kolonové chromatografií (DCM : MeOH; 95 : 5), čímž byla získána titulní sloučenina s výtěžností 35 %.

FAB-MS (M + 1)⁺ 499,4 (m/z)

Příklad 74

Terč.butylester kyseliny 7-[3 -(4-kyanofenoxy)-2-hydroxy-2hydroxymethylpropyl]-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonan-3karboxylové

114 • · · · ·· (a) 4-(2-Chlormethylallyloxy)benzonitril

K míchané a chlazené (0 °C) suspenzi NaH (4,0 g;

0,1 mol; 55% disperze) v 1,2-dimethoxyethanu (250 ml) byl pomalu přidán roztok 4-kyanofenolu (11,9 g; 0,1 mol) v 1,2-dimethoxyethanu (100 ml). Reakční směs byla vařena pod zpětným chladičem 1 hodinu a poté byla ponechána ochladit na pokojovou teplotu. V jedné porci byl přidán 3-chlor-2chlormethylpropen (20 g; 0,16 mol) a reakční směs byla míchána při 45 °C 40 hodin. Reakční směs byla rozdělena mezi DCM a NaHCO₃ (nas.) a organická vrstva byla oddělena, vysušena, odpařena a přečištěna za použití kolonové chromatografie (DCM : MeOH; 50 : 1), čímž byla získána sloučenina uvedená v podtitulu s výtěžností 66 %.

(b) 4-(3-Chlor-2-hydroxy-2-hydroxymethylpropoxy)benzonitril

K míchanému roztoku 4-(2chlormethylallyloxy)benzonitrilu (630 mg; 3,0 mmol; z výše uvedeného kroku (a)) v 10 ml vlhkého acetonu byl přidán N-oxid N-methylmorfolinu (490 mg; 3,4 mmol) a oxid osmičelý (80 μΐ; roztok o 4 % hmotn. ve vodě). Reakční směs byla míchána při pokojové teplotě 36 hodin. Byl přidán siřičitan sodný (1,0 g) a po 1 hodině byly pevné látky odfiltrovány. Filtrát byl odpařen a zbytek byl podroben kolonové chromatografií (DCM : MeOH; 50 : 1), čímž byla získána sloučenina uvedená v podtitulu s výtěžností 50 %.

(c) Terč.butylester kyseliny 7-[3-(4-kyanofenoxy)-2hydroxy-2-hydroxymethylpropyl]-3,7diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxylové

Směs 4-(3-chlor-2-hydroxy-2hydroxymethylpropoxy)benzonitril (180 mg; 0,74 mmol; z výše

115 uvedeného kroku (b) ) , terc.butyl-3,7diazabicyklo[3.3.1]nonan-3-karboxylát (230 mg, 1,0 mmol; viz výše uvedený přiklad f) a K₂CO₃ (140 mg; 1,0 mmol) v MeCN (5 ml) byla podrobena varu pod zpětným chladičem 48 hodin. Reakční směs byla přefiltrována a filtrát byl odpařen. Zbytek byl rozpuštěn v diethyletheru a roztok byl okyselen KHSO₄ (aq.). Vodná vrstva byla oddělena a po extrakci etherem byl přidán NaHCO₃ (nas.). Organická vrstva byla oddělena, vysušena, odpařena a podrobena kolonové chromatografii (DCM : MeOH; 20 : 1), čímž byla získána titulní sloučenina s výtěžností 31 %.

¹³C NMR v D₂O (MeOH jako vnitřní standard) : δ 28,49, 29,05, 30,46, 47,81, 48,55, 60,25, 60,94, 61,19, 6,15, 69,41, 70,08, 72,93, 79,78, 104,13, 115,31, 119,03, 133,91,

154,98, 161,72.

FAB-MS (M + 1)⁺ 431,7 (m/z)

Příklad 75

Titulní sloučeniny z výše uvedených příkladů 1 až 74 byly testovány výše uvedeným testem A, přičemž bylo zjištěno, že všechny vykazují hodnotu D₁₀ větší než 6,0.

Zkratky

AcOH = kyselina octová

ADDP = 1,1-(azodikarbonyl)piperidin aq. = vodný atm. = atmosféry

CBz = benzyloxykarbonyl

116 • · · 4 4 4 4 4 4 4 4 • · · · · 4 44 44 4 · 44

CDI	=	karbonyldiimidazol
Bu	=	butyl
DCM	=	dichlormethan
DMF	=	dimethylformamid
DMSO	=	dimethylsulfoxid
Et	=	ethyl
EtOAc	=	ethylacetát
EtOH	=	ethanol
ESI	=	elektronové rozhraní	(electron spray
interface)
eq.	=	ekvivalenty
FAB	=	bombardování rychlými	atomy (fast atom

bombardment)

h	=	hodiny
IPA	=	isopropanol
i-PrOH	=	isopropanol
LC	=	kapalinová chromatografie
HPLC	=	vysokorozlišovaci kapalinová chromatografie
mCPBA	=	kyselina meta-chlorperoxybenzoová
Me	=	methyl
MeCN	=	acetonitril
MeOH	=	methanol
mesyl	=	methansulfonat
min	=	minuty
Ms	=	mesylat
MS	=	hmotová spektroskopie (mass spectroscopy)
NADPH	=	nikotinamidadenndinukleotidfosfát,
redukovaná	forma
NMR	=	nukleární magnetická resonance
OSu	=	0-sukeinyl
Pd/C	=	palladium na aktivním uhlí

117 ···· ···· » · · · • · · · ·«· · · · · • · ··· · · · · · · · · • · · ···· · · · ·

9999 ·· 99 99 99 99

pTSA	=	kyselina para-toluensulfonová
p.t.	=	pokojové teplota
nas.	=	nasycený
TEA	=	triethylamin
THF	=	tetrahydrofuran
tle	=	tenkovrstevná chromatografie
TMS	=	tetramethylsilan

Předpony n, s, i a t mají jejich obvyklé významy: normální, iso, sekundární a terciární.

Claims (2)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Sloučenina vzorce I, • 0«

   0 00 0 · « • 0 0 ► 0 00 kde

   R¹ a R² nezávisle představují H, 0_χ.₄ alkyl nebo spolu tvoří -0- (CH₂) ₂-0- , -(CH₂)₄- nebo -(CH₂)₅-;

   R⁹ představuje C₁.₁₂ alkyl, fenyl, naftyl, 0_χ_₃ alkylfenyl (přičemž tyto čtyři skupiny jsou všechny případně substituovány nebo zakončeny jedním nebo více substituenty vybranými z -OH, halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny,

   C_x_₄ akylu nebo C₁.₄ alkoxyskupiny nebo (CHjgCy¹;

   R¹⁰ představuje H nebo -OH;

   R¹¹ představuje H nebo C_x.₄ alkyl;

   R¹² představuje jeden nebo více případných substituentů vybraných z OH, kyanoskupiny, halogenu, aminoskupiny, nitroskupiny, Cx.6 alkylu, Cx_6 alkoxyskupiny, -Ν (H) S (0) 2R¹⁶, -OS(O)2R^16a, -Ν (H) C (0) Ν (H) R¹⁷ nebo -C (0) Ν (H) R¹⁸;

   119 • 9 99 99 99 • 9 · · 9 9 9

   9 99 9 9 99

   9 9 9

   9999 99

   9 9 9 9 9 9 9 9

   99 99 99 99

   A představuje jednoduchou vazbu, C_x.₄ alkylen, - (CH₂) _nN (R²⁰) , - (CH2)nS (0)p-, -(CH2)nO- (přičemž v posledně jmenovaných třech skupinách je skupina -(CH2)n- připojena k atomu uhlíku nesoucímu R¹⁰ a R¹¹) , -C(O)N(R²⁰) (přičemž v posledně jmenované skupině je skupina -C(0)- připojena k uhlíkovému atomu nesoucímu R¹⁰ a R¹¹) , -N (R²⁰) C (0) 0 (CH2) _n- , -N(R²⁰) (CH₂)_n(přičemž v posledně dvou jmenovaných skupinách je skupina N(R²⁰) připojena na atom uhlíku nesoucí R¹⁰ a R¹¹) nebo

   -(CH₂)_mC(H) (OH) (CH₂)_n- (přičemž v posledně jmenované skupině je skupina -(CH₂)_m- připojena na atom uhlíku nesoucí R¹⁰ a R¹¹) ;

   B představuje jednoduchou vazbu, C_x_₆ alkylen, -N(R²³) (CH₂)_rnebo -0(CH₂)_r- (přičemž v posledně dvou jmenovaných skupinách je skupina -(CH₂)_r- napojena na dusíkový atom bispidinu);

   m představuje 1, 2 nebo 3;

   n a r jsou nezávisle 0, 1, 2, 3 nebo 4;

   p představuje 0, 1 nebo 2;

   q j e 0 , 1, 2 nebo 3;

   X představuje 0 nebo S;

   Cy¹ představuje pěti- až sedmičlenný heterocyklický kruh obsahující jeden nebo více heteroatomů vybraných z 0, N nebo S, přičemž kruh je případně substituován jedním nebo více substituenty vybranými z C(O)R²¹ nebo C(O)OR²²;

   R¹⁶, R^1Sa, R²⁰ a R²³ nezávisle představují H nebo C_x_₄ alkyl; a

   R¹⁷, R¹⁸, R²¹ a R²² nezávisle představují H nebo C_x.₆ alkyl;

   nebo její farmaceuticky přijatelné deriváty.

   flfl 99 • · · • ·· ··

   120 • flflfl 99 • fl flfl flfl • fl· · fl flfl · • · ·· flflflfl • ·· flflfl flfl · • ·· · · flfl · ·· flfl ·· ··

   2. Sloučenina podle nároku 1, kde R¹ představuje H,

   C_x.₄ alkyl nebo spolu s R² představuje -O(CH₂)₂O- nebo

   - (CH₂)₄-.

   3. Sloučenina podle nároku 1 nebo nároku 2, kde R² představuje H nebo spolu s R¹ představuje -O(CH₂)₂O- nebo

   - (CH₂)₄-.

   4. Sloučenina podle kteréhokoliv z předchozích nároků, kde R^{8 9} představuje případně substituovaný fenyl, případně substituovaný C_x.₃ alkylfenyl, případně substituovaný, případně nenasycený, lineární, rozvětvený nebo cyklický ^ci-i2 akyl (přičemž posledně jmenovaná skupina může být také přerušena atomem O) nebo -(CHjgCy¹.

   5. Sloučenina podle nároku 4, kde R⁹ představuje lineární nebo rozvětvený C₂.₇ alkyl.

   6. Sloučenina podle kteréhokoliv z předchozích nároků, kde R¹⁰ představuje OH.

   7. Sloučenina podle kteréhokoliv z předchozích nároků, kde R¹¹ představuje H, CH₃ nebo CH₂OH.

   8. Sloučenina podle kteréhokoliv z předchozích nároků, kde

   R¹² není přítomen nebo představuje jeden nebo více substituentů vybraných z kyanoskupiny, OH, nitroskupiny,

   N(H)S(O)₂R¹⁶, N(H)C(0)N(H)R¹⁷, C(O)N(H)R¹⁸, OS(O₂)R^16a, aminoskupiny a Ο₂.₆ alkylu.

   121 ·· «φ • · · ·· ··

   9 9 44 « · * 4444 94 • · · ft • β 9 ft • Φ · • · · ·· 44

   9. Sloučenina podle nároku 8, kde když R¹² je v pozici para, představuje kyanoskupinu, nitroskupinu, N(H)S(O)₂R^{14 * 16} (ve které R¹⁶ představuje ^.3 alkyl) .

   10. Sloučenina podle kteréhokoliv z předchozích nároků, kde X představuje O.

   11. Sloučenina podle kteréhokoliv z předchozích nároků, kde A představuje jednoduchou vazbu, O, -CH₂-, -(CH₂)₂-, -CH₂O-, -(CH₂)₂O-, -(CH₂)S-, -CH₂N(R²⁰)-, -C(O)N(R²⁰) -,

   -N (R²⁰) C (O) O (CH2) n- , -CH2CH(OH)- nebo N (R²⁰) (CH2) _n-.

   12. Sloučenina podle kteréhokoliv z předchozích nároků, kde B představuje případně nenasycenou, lineární nebo rozvětvenou C_x_₄ alkylenovou skupinu (která je také případně přerušena O).

   13. Sloučenina podle kteréhokoliv z předchozích nároků, kde jestliže dusík bispidinu nesoucí B také nese C_x.₄ alkylovou skupinu, čímž tvoří kvarterní amoniovou sůl, je alkylovou skupinou methylová skupina.

   14. Sloučenina podle kteréhokoliv z předchozích nároků, kde když R⁹ představuje -(CHjgCy¹, q je 0, 1 nebo 2 a Cy¹ obsahuje alespoň jeden atom dusíku.

   15. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle některého z nároků 1 až 14 ve směsi s farmaceuticky přijatelným vehikulem, ředidlem nebo nosičem.

   122

   16. Farmaceutická kompozice pro použití v profylaxi nebo při léčení arytmie, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle některého z nároků 1 až 14.

   17. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 14 pro použití jako léčivo.

   18. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 14 pro použití při profylaxi nebo léčení arytmie.

   19. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 14 jako aktivní složky při výrobě farmaceutického přípravku pro použití při profylaxi nebo léčení arytmie.

   20. Použití podle nároku 19, kde arytmie je atriální nebo ventrikulární arytmie.

   21. Způsob profylaxe nebo ošetření arytmie, kde tento způsob zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 14 osobě, která trpí tímto stavem nebo je náchylná tomuto stavu.

   22. Způsob přípravy sloučeniny vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje

   a) reakci sloučeniny vzorce II

   123 • · · 9 · · · 9 99 9

   9 9 « 9 99 999 99 9 kde R¹, R², R¹⁰, R¹¹, R¹², A a B jsou stejné jako v nároku 1, se sloučeninou vzorce III

   R^CÍO)!/ (III) kde L¹ představuje odstupující skupinu a R⁹ a X jsou stejné j ako v nároku 1;

   b) pro sloučeniny vzorce I, ve kterých B představuje CH₂ a R¹⁰ představuje OH, reakci sloučeniny vzorce IV,

   124 ·· · · ·· · · ·· · ··· · ··· · · · · kde R¹, R², R⁹ a X jsou stejné, jak jsou definovány v nároku 1, se sloučeninou vzorce V,

   R¹¹

   ÁT (V) kde R¹¹, R¹² a A jsou stejné jako v nároku 1;

   c) reakci sloučeniny vzorce IV, jak je výše definována, se sloučeninou vzorce VI, kde L² představuje odstupující skupinu a R¹⁰, R¹¹, R¹², A a B jsou stejné jako v nároku 1;

   d) pro sloučeniny vzorce I, ve kterých R¹¹ představuje H, redukci sloučeniny vzorce VIII,

   125

   e) pro sloučeniny vzorce I, ve kterých R¹ a R² obě představují H, redukci odpovídající sloučeniny vzorce IX, kde R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², X, A a B jsou stejné, jako jsou definovány v nároku 1 a ve které skupina C=0 může být aktivována;

   126

   f) pro sloučeniny vzorce I, ve kterých R¹ a R^{2 *} spolu představují -O(CH₂)₂O-, reakci odpovídající sloučeniny vzorce IX definované výše s ethan-1,9-diolem;

   g) pro sloučeniny vzorce I, které představují N-oxidové deriváty dusíků bispidinu, oxidaci odpovídajícího dusíku bispidinu odpovídající sloučeniny vzorce I;

   h) pro sloučeniny vzorce I, které představují deriváty C_x.₄ alkylových kvarterních amoniových solí, ve kterých je alkylová skupina připojena na dusík bispidinu, reakci na bispidinovém dusíku odpovídající sloučeniny vzorce I se sloučeninou vzorce XI,

   R^bHal (XI) kde R^b představuje alkyl a Hal představuje Cl, Br nebo i;

   i) pro sloučeniny vzorce I, ve kterých R¹⁰ a R¹¹ představují

   Η, B představuje C-^g alkylen a A představuje -N(R²⁰) (CH₂)_n~, reakci sloučeniny vzorce XII, ^RŘ

   127 • · kde B^a představuje C_x.₆ alkylen a R¹, R², R⁹, R²⁰ a X jsou definovány výše, se sloučeninou vzorce XIII, (CH₂)_nHal fy _R¹² (XIII) kde R¹² a n jsou definovány stejně jako v nároku 1 a Hal je definován výše;

   j) reakci sloučeniny vzorce II, jak je definována výše, se sloučeninou vzorce XIV,

   R⁹XH (XIV) kde R⁹ a X jsou definovány stejně jako v nároku 1, v přítomnosti 1,1-karbonyldiimidazolu; nebo

   k) konverzi jednoho substituentu R¹² na jiný.

   23. Sloučenina vzorce IV, jak je definována v nároku 22, nebo její chráněný derivát.

   24. Sloučenina vzorce IX, jak je definována v nároku 22, nebo její chráněný derivát.

   25. Sloučenina vzorce XVI,

   128 ·· ·· ·· «» ·· ..

   • ·· · * · · · ·»»· • ·· · . .. · . . · • · · · · ·· «·* · · · ·_ ·· ··♦· · · . .

   Kh (XVI) kde R¹⁰, R¹¹, R¹², A a B jsou stejné, jak jsou definovány v nároku 1, nebo její chráněný derivát.

   26. Sloučenina vzorce XVII, kde R⁹ a X jsou stejné, jak jsou definovány v nároku 1 nebo její chráněný derivát.

   27. Způsob výroby sloučenin vzorce IX, XVI nebo XVIII, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci buď:

   - 129 • 4 44 44 44 • · · 4 4 4 4 • 44 4 4 44 •4 444 44 4

   i) sloučeniny vzorce XXIX,

   N (XXIX)

   44 44

   4 4 4 4

   4 4 4 4

   0 XR⁹ kde R⁹ a X jsou definovány stejně jako v nároku 1; nebo ii) 4-piperidonu s buď 1) sloučeninou vzorce XXXI, (XXXI) kde R¹⁰, R¹¹, R¹², A a B jsou definovány stejně jako v nároku 1; nebo
2. 2) NH₃, ve všech případech v přítomnosti formaldehydu.

   28. Způsob podle nároku 27, vyznačující se tím, že reakce se provádí v přítomnosti organické kyseliny.

   130 ·· ·· ► · · 4 • · • · *··· »4 ·· ·· ·· ·· * · · · · · · <

   • · ·· · » · i • · · · ··· · · 4 • · · · · · · 4 ·· ·· ·· ··

   29. Způsob podle nároku 28, vyznačující se tím, že organickou kyselinou je kyselina octová.