CN1284956A - 新的bispidine抗心律失常化合物 - Google Patents

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M·比约雷
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T·哈尔瓦森
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E·L·林德斯特德
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Abstract

本发明提供式(Ⅰ)化合物,其中R1、R2、R9、R10、R11、R12、X、A和B具有说明书中所给定的意义,该化合物可以用于治疗心律失常,尤其是房性和室性心律失常。

Description

新的bispidine抗心律失常化合物
本发明领域
本发明涉及新的药用化合物，特别是用于治疗心律失常的化合物。
背景和现有技术
心律失常定义为心搏动起始的频率、节奏或位点的异常或者定义为传导障碍，这引起异常的激活结果。在临床上通过假定的起博位点(site of origin)(即室上性包括前房性和房室性心律失常和室性心律失常)和/或通过心率(即缓慢性心律失常(缓慢)和快速心律失常(快速))来对心律失常进行分类。
在心律失常的治疗中，采用主要通过减缓传导速率而起作用的“传统”抗心律失常药物(Ⅰ型抗心律失常药物)的临床试验的负性结果(例如参见NeW England Journal of Medicine(321，406(1989))中报道的心律失常抑制试验(CAST)的结果)已经促进了针对选择性延缓心肌复极化从而延长QT间隔的化合物的药物开发。Ⅲ型抗心律失常药可以定义为延长跨膜动作电位时程(通过阻滞K+外流或增加离子内流)和不应期，而不影响心肌传导的药物。
迄今已知的、通过延迟复极化而起作用的药物(Ⅲ型或其它型)的主要缺点之一是已知它们均显示称为torsades de pointes(扭转型心动过速(turning of point))的独特形式的前心律失常，有时它可以致命。从安全的角度出发，尽可能减少这种现象(也已经证明给予非心脏药物例如酚噻嗪、三环抗抑郁药和抗生素可以显示该现象)是在提供有效的抗心律失常药中要解决的关键问题。
大多数的抗心律失常药(包括Ⅲ型抗心律失常药)具有3-12小时的作用持续时间。例如最近注册的(同样1997年12月在美国、瑞典、英国、丹麦、比利时、荷兰、芬兰、意大利和澳大利亚获得批准)、选择性的Ⅲ型抗心律失常药ibutilide(Pharmacia Upjohn)当静脉给予人类患者时具有平均约6小时的消除半衰期。
在尽可能降低与抗心律失常药有关的副作用(包括torsades depointes)的过程中，那些有效、然而短效(short acting)的化合物当静脉给药时预期效果良好。因此，可以预计具有相对短的作用持续时间的化合物(此后称为“短效化合物”)当用于心律失常的快速转化时具有临床上的优点，包括降低监测和留院时间。所谓“短效”在本文中指如下试验中测定的半衰期(t1/2)为1-120分钟，优选为1-60分钟，更优选为1-30分钟，特别是1-15分钟。
基于bispidines(3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷)的抗心律失常药尤其从国际专利申请WO 91/07405、欧洲专利申请306871、308843和655228和美国专利3962449、4556662、4550112、4459301和5468858以及期刊文章尤其包括J.Med.Chem.39，2559，(1996)、Pharmacol.Res.，24，149(1991)、Circulation，90，2032(1994)和Anal.Sci.9，429(1993)中可以得知。已知的基于bispidine的抗心律失常化合物包括bisaramil(3-甲基-7-乙基-9α，4’-(Cl-苯甲酰氧基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷)、替地沙米(3’，7’-双(环丙基甲基)螺-(环戊烷-1，9’-3，7]二氮杂双环[3.3.1]壬烷)、SAZ-Ⅶ-22(3-(4-氯代苯甲酰基)-7-异丙基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷)、SAZ-Ⅶ-23(3-苯甲酰基-7-异丙基-3，7-二氮杂双环[3．3.1]壬烷)、GLG-Ⅴ-13(3-[4-(1H-咪唑-1-基)苯甲酰基]-7-异丙基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷)、KMC-Ⅳ-84(7-[4’-(1H-咪唑-1-基)苯磺酰基]-3-异丙基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷二氢高氯酸盐(dihydro-perchlorate))和氨巴利特(3-(4-氨基苯甲酰基)-7-苄基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷)。
我们惊奇地发现新的一类基于bispidine的化合物显示电生理活性，优选Ⅲ型电生理活性，尤其短效的Ⅲ型电生理活性，从而预计可用于治疗心律失常。
本发明的公开
根据本发明提供式Ⅰ化合物或其药学上可接受的衍生物：
Figure 9881357300121
其中R1和R2独立代表H、C1-4烷基或者一起形成-O-(CH2)2-O-、-(CH2)4-或-(CH2)5-；R9代表C1-12烷基、苯基、萘基、C1-3烷基苯基(这四个取代基均任选被一个或多个选自-OH、卤代、氰基、硝基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基取代或封端)或-(CH2)qCy1R10代表H或-OH；R11代表H或C1-4烷基；R12代表选自OH、氰基、卤代、氨基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-N(H)S(O)2R16、-OS(O)2R16a、-N(H)C(O)N(H)R17-或-C(O)N(H)R18的一个或多个任选的取代基；A代表单键、C1-4亚烷基、-(CH2)nN(R20)-、-(CH2)nS(O)p-、-(CH2)nO-(在后三个基团中，-(CH2)n-基团与带有R10和R11的碳原子相连接)、- C(O)N(R20)-(在后一个基团中，-C(O)-基团与带有R10和R11的碳原子相连接)、-N(R20)C(O)O(CH2)n-、-N(R20)(CH2)n-(在后两个基团中，N(R20)基团与带有R10和R11的碳原子相连接)或-(CH2)mC(H)(OH)(CH2)n-(在后一个基团中，-(CH2)m-基团与带有R10和R11的碳原子相连接)；B代表单键、C1-6亚烷基、-N(R23)(CH2)r-或-O(CH2)r-(在后两个基团中，-(CH2)r-基团与bisidine的氮原子相连接)；m代表1、2或3；n和r独立代表0、1、2、3或4；p代表0、1或2；q代表0、1、2或3；X代表O或S；Cy1代表含有一个或多个选自O、N或S的杂原子的5-7元杂环，所述环任选被一个或多个选自C(O)R21或C(O)OR22的取代基取代；R16、R16a、R20和R23独立代表H或C1-4烷基；和R17、R18、R21和R22独立代表H或C1-6烷基。
药学上可接受的衍生物包括盐和溶剂化物。可以提到的盐包括酸加成盐。药学上可接受的衍生物包括在bispidine氮上的C1-4烷基季铵盐和N-氧化物，条件为当N-氧化物存在于bispidine氮上时，X不代表S和/或A代表-(CH2)nS(O)p-时，p不代表0。
本发明的化合物显示互变异构现象。所有的互变异构体及其混合物均包括在本发明的范围内。本发明的化合物也可以含有一个或多个不对称碳原子，从而可以显示旋光性和/或非对映异构现象。使用常规技术例如层析或分级结晶可以分离非对映异构体。使用常规技术例如分级结晶或HPLC分离所述化合物的外消旋体或其它混合物可以分离各种立体异构体。或者可以通过使合适的旋光性原料在不引起外消旋化或差向异构化的条件下反应，或者通过衍生化例如与纯手性酸反应然后通过常规方法(例如HPLC、硅胶层析)分离非对映的酯来制备所需的旋光性异构体。所有的立体异构体均包括在本发明的范围内。
R1、R2、R9、R11、R12、R16、R16a、R17、R18、R20、R21、R22和R23可以代表的所有烷基以及可以取代R9的烷基可以为线性或分支的，可以为饱和或不饱和的，可以为环状、无环或部分环状/无环的并且可以被氧间断和/或被一个或多个氟或羟基取代。A和B可以代表的亚烷基以及A、B和R9(如合适时)可以包括的-(CH2)m-、-(CH2)n-、-(CH2)q-和-(CH2)r-链可以为线性或分支的，可以为饱和或不饱和的，可以为环状或无环的并且可以被氧所间断。R12可以代表的烷氧基以及可以取代R9的烷氧基可以为线性或分支的，可以为饱和或不饱和的并且可以为环状或无环。R9可以代表的烷基苯基可以为线性或分支的并且可以为饱和或不饱和的。
Cy1可以代表的杂环基在性质上可以为芳族或非芳族。
R12可以代表的卤代基以及可以取代R9的卤代基包括氟代、氯代、溴代和碘代。
在本说明书结尾列出了缩写词。
本发明优选的化合物包括这样的一些化合物其中：R1代表H、C1-4烷基或者与R2一起代表-O-(CH2)2-O-或-(CH2)4-；R2代表H或者与R1一起代表-O-(CH2)2-O-或-(CH2)4-；R9代表任选取代的苯基、任选取代的C1-3烷基苯基、任选取代的、任选不饱和的、线性、分支或环状的C1-12烷基(后一个也可以被氧原子间断)或-(CH2)qCy1；R11代表H、CH3或CH2OH；R12不存在或代表选自氰基、OH、硝基、N(H)S(O)2R16、N(H)C(O)N(H)R17、C(O)N(H)R18、OS(O)2R16a、氨基或C1-6烷基的一个或多个取代基；X代表O；A代表单键、O、-CH2-、-(CH2)2-、-CH2O-、-(CH2)2O-、-CH2S-、-CH2N(R20)-、-C(O)N(R20)-、-N(R20)C(O)O(CH2)n-、-CH2CH(OH)-或-N(R20)(CH2)n-；B代表任选不饱和、线性或分支的C1-4亚烷基(该基团也任选被氧间断)；当带有B的bispidine氮任选带有C1-4烷基，从而形成季铵盐时，所述烷基为甲基。
当R12代表对位上的取代基时(例如当在该位置上存在单个取代基时)，优选的取代基包括氰基、硝基和N(H)S(O)2R16(其中后一基团R16代表C1-3烷基，特别是甲基、乙基或正丙基)。
当R9代表-(CH2)qCy1时，优选的本发明化合物包括其中q为0、1或2，Cy1含有至少一个氮原子(例如Cy1代表含有一个或两个氮原子的六元环)的那些化合物。可以由Cy1代表的优选的环体系包括哌啶和哌嗪(例如哌啶-4-基和哌嗪一1-基)。在所述环上的优选的、任选取代基包括其中R21和R22独立代表C1-4烷基的取代基，优选在相对连接-(CH2)q-的连接点的4位上取代。
本发明更优选的化合物包括此后介绍的实施例1-74的化合物。
本发明优选的化合物包括这样一些化合物其中：R1代表H；R2代表H；R9代表线性或分支的C2-7烷基，特别是线性C3-6烷基和特别是分支的C3-6烷基(例如异丙基、异丁基或叔丁基)；R10代表-OH；R11代表H；R12代表氰基，特别是在相对A的对位上；A代表单键或-CH2O-；B代表-CH2-或-(CH2)2-。
制备
根据本发明也提供制备式Ⅰ化合物的方法，该方法包括：
(a)使式Ⅱ化合物：
Figure 9881357300161
其中，R1、R2、R10、R11、R12、A和B如前所定义，与式Ⅲ化合物：
                      R9XC(O)L1    Ⅲ其中，L1代表离去基团，例如Hal、咪唑基或-OC(O)XR9，Hal代表Cl、Br或I，R9和X如前所定义，例如在室温下或高于室温下，在合适的碱(例如氢氧化钠、碳酸钾水液或TEA)和适当的有机溶剂(例如DCM、THF、乙腈、甲苯或这些溶剂的混合物)的存在下反应；
(b)对于其中B代表CH2和R10代表OH的式I化合物，可使式Ⅳ化合物：
Figure 9881357300162
其中，R1、R2、R9和X如前所定义，与式Ⅴ化合物：其中，R11、R12和A如前所定义，例如在升高温度下(例如60℃或回流温度下)，在合适的有机溶剂(例如低级烷基醇(例如IPA)、乙腈或低级烷基醇和水的混合物)的存在下反应；
(c)使如前所定义的式IV化合物与式Ⅵ化合物：
Figure 9881357300171
其中，L2代表离去基团(例如甲磺酰基、甲苯磺酰基或Hal，其中Hal如前所定义)，以及R10、R11、R12、A和B如前所定义，例如在升高的温度下(例如在35℃至回流温度下)，在合适的碱(例如TEA或碳酸钾)和适当的有机溶剂(例如乙腈或DMSO)存在下反应；
(d)对于其中R11代表H的化合物而言，可在适合的还原剂和在适当的反应条件下还原式Ⅷ化合物：
Figure 9881357300172
其中R1、R2、R9、R12、A、B和X如前所定义，例如用于形成其中R10代表OH的式Ⅰ化合物的反应条件下，还原可以在例如硼氢化钠和适当的有机溶剂(例如THF)存在下，在温和的条件下进行；以及用于形成其中R10代表H的式Ⅰ化合物的反应条件下，还原可以通过在合适的还原剂(例如硼氢化钠或氰基硼氢化钠)和适当的有机溶剂(例如低级烷基醇)存在下，用适当的试剂(例如甲苯磺酰肼)活化所述C=O基团而进行；
(e)对于其中R1和R2均代表H的式Ⅰ化合物而言，可在合适的还原剂(例如硼氢化钠或氰基硼氢化钠)和适当的有机溶剂(例如低级烷基醇)存在下还原相应的式Ⅸ化合物：其中R9、R10、R11、R12、X、A和B如前所定义，其中所述C=O基团可以使用适当的试剂例如甲苯磺酰肼活化，当所述C=O被活化时，该活化步骤可以在室温至回流温度下，在适当的有机溶剂(例如低级烷基醇如甲醇、乙醇或IPA)的存在下进行，此后可将所述还原剂加入到该反应混合物中，还原在60℃至回流温度下进行，优选在合适的酸(例如乙酸)的存在下进行；
(f)对于其中R1和R2一起代表-O(CH2)2O-的式Ⅰ化合物而言，使如前所定义的相应的式Ⅸ化合物在适当的反应条件例如如果R9不代表叔丁基，则通过在p-TSA和适当的有机溶剂(例如甲苯)存在下回流的条件下或者当R9代表叔丁基时，在温和的和/或非酸性的条件例如本领域技术人员已知的条件下与乙-1，2-二醇反应；
(g)对于为bispidine-氮的N-氧化物衍生物的式Ⅰ化合物而言，可在合适的氧化剂(例如mCPBA)存在下，例如在合适的有机溶剂(例如DCM)存在下，于0℃氧化相应的式Ⅰ化合物的相应bispidine氮；
(h)对于为C1-4烷基季铵盐衍生物的式Ⅰ化合物而言，其中所述烷基在所述bispidine氮上与bispidine氮连接，使相应的式Ⅰ化合物与式Ⅺ的化合物例如在室温下，在适当的有机溶剂(例如DMF)存在下反应：
                        RbHal    Ⅺ其中，Rb代表C1-4烷基和Hal如前所定义，然后在合适的相反离子提供剂(例如乙酸铵)存在下纯化(使用例如HPLC)；
(ⅰ)对于其中R10和R11代表H，B代表C1-6亚烷基和A代表-N(R20)(CH2)n-的式Ⅰ化合物而言，可使式Ⅻ化合物：其中，Ba代表C1-6亚烷基，R1、R2、R9、R20和X如前所定义，与式ⅩⅢ化合物：
Figure 9881357300192
其中，R12、n和Hal如前所定义，例如于40℃，在合适的有机溶剂(例如乙腈)存在下反应；
(ⅰ)使如前所定义的式Ⅱ化合物在1，1’-羰基二咪唑存在下，例如通过在合适的有机溶剂(例如THF)存在下回流的条件下与式ⅩⅣ化合物反应：
                        R9XH    ⅩⅣ其中，R9和X如前所定义；或者
(k)使用本领域技术人员熟知的技术将一个R12取代基转化为另一个取代基。可以通过式ⅩⅤ化合物：其中，R1和R2如前所定义，与如前所定义的式Ⅵ化合物，在如前所述用于合成式Ⅰ化合物(工艺过程步骤(c))的条件下反应，或者在其中B代表CH2，R10代表OH的式Ⅱ化合物的情况下，与如前所定义的式Ⅴ化合物在如前所述用于合成式Ⅰ化合物(工艺过程步骤(b))的条件下反应来制备式Ⅱ化合物。
通过如前所述用于合成式Ⅰ化合物(工艺过程步骤(e))的条件下，还原式ⅩⅥ化合物可以制备其中R1和R2均代表H的式Ⅱ化合物：
Figure 9881357300202
其中，R10、R11、R12、A和B如前所定义，其中所述C=O基团可以使用适当的试剂例如甲苯磺酰肼活化。
通过如前定义的式ⅩⅤ化合物在如前所述用于合成式Ⅰ化合物(工艺过程步骤(a))的条件下，与如前定义的式Ⅲ化合物反应，可以制备式Ⅳ化合物。
或者通过如前定义的式ⅩⅤ化合物在如前所述用于合成式Ⅰ化合物(工艺过程步骤(j))的条件下，在1，1’-羰基二咪唑存在下，与如前定义的式ⅩⅣ化合物反应来制备式Ⅳ化合物。
或者通过在如前所述用于合成式Ⅰ化合物(工艺过程步骤(e))的条件下，还原相应的式ⅩⅧ化合物可以制备其中R1和R2均代表H的式Ⅳ化合物：
Figure 9881357300211
其中，R9和X如前所定义，其中所述C=O基团可以使用适当的试剂例如甲苯磺酰肼活化。
根据本领域技术人员熟知的技术可以制备式Ⅴ化合物。例如，式Ⅴ化合物，其中：
(1)A代表-CH2O-，可以通过式ⅩⅨ化合物：
Figure 9881357300212
其中，R12如前定义，例如在升高温度下(在60℃至回流温度下)，在合适的碱(例如碳酸钾或氢氧化钠)和适当的有机溶剂(例如乙腈或甲苯水)存在下，或者在本领域已知的其它条件下与式ⅩⅩ化合物反应来制备：其中，R11如前定义；(2)A代表-CH2O-，可以通过如前定义的式ⅩⅨ化合物，例如在室温至升高温度下(例如在40℃)，在合适的碱(例如碳酸钾或乙醇钾)和适当的有机溶剂(例如乙腈或DMF)存在下，与式ⅩⅪ化合物反应来制备：
Figure 9881357300221
其中，R11如前所定义；
(3)A代表单键和R11代表H，可以通过例如在-15℃至室温下，在合适的还原剂(NaBH4)和适当的有机溶剂(例如THF))存在下还原式ⅩⅫ化合物：其中R12如前定义，然后例如在室温下，在合适的碱(例如碳酸钾)和适当的有机溶剂(例如乙腈)存在下消除生成的中间体来制备；或者
(4)A代表C1-4亚烷基、-(CH2)nN(R20)-、-(CH2)nS(O)2-或-(CH2)nO-(在后三个基团中，n代表1、2、3或4)或-(CH2)mC(H)(OH)(CH2)n-，可以通过在合适的氧化剂(例如mCPBA)存在下，例如在合适的有机溶剂(例如DCM)存在下回流，氧化式ⅩⅩⅢ化合物来制备：
Figure 9881357300223
其中，Aa代表单键、C1-3亚烷基、-(CH2)n-1N(R20)-、-(CH2)n-1S(O)2-或-(CH2)n-1O-(在后三个基团中，n代表1、2、3或4)或-(CH2)m-1C(H)(OH)(CH2)n-(在后一个基团中n如前定义)。
通过标准技术可以制备式Ⅵ化合物。例如式Ⅵ化合物，其中：
(1)A代表-(CH2)n-，可以通过使如前定义的式ⅩⅨ化合物与式ⅩⅩⅣ化合物偶合来制备：
              L4-(CH2)n-C(R10)(R11)-B-L2    ⅩⅩⅣ其中，L4代表合适的离去基团(例如Hal)，Hal、n、R10、R11、B和L2如前定义；
(2)A代表-C(O)N(R20)-，可以通过式ⅩⅩⅤ化合物：其中，R12和R20如前定义，与式ⅩⅩⅥ化合物偶合来制备：
                L4-C(O)-C(R10)(R11)-B-L2    ⅩⅩⅥ其中，L4、R10、R11、B和L2如前定义；或者
(3)R10代表-OH和R11代表羟基取代的甲基，通过氧化式ⅩⅩⅥA化合物：
Figure 9881357300232
其中，R12、A、B和L2如前定义，在上述所有三种情况下，反应条件为本领域技术人员所熟知(如下所述)。
通过在适当量的合适的氧化剂(例如mCPBA)和适当的有机溶剂的存在下，氧化其中A代表-(CH2)nS-，其中n如前定义的相应的式Ⅰ化合物可以制备其中A代表-(CH2)nS(O)-或-(CH2)nS(O)2-的式Ⅴ和Ⅵ化合物。
以类似于式Ⅰ化合物的方式(例如参见工艺过程步骤(a)或(c))，可以制备式Ⅷ化合物。
或者，通过如前定义的式Ⅳ化合物例如在室温下，在合适的有机溶剂(例如乙醇)的存在下，与式ⅩⅩⅦ化合物反应来制备其中B代表C2亚烷基的式Ⅷ化合物：
Figure 9881357300241
其中，A和R12如前定义。
通过在本领域技术人员熟知的条件下，由其中R10和R11均代表H，A代表-N(R20)C(O)O(CH2)-，B代表Ba并且Ba如前定义的相应的的式Ⅰ化合物中除去任选取代的苄氧基羰基单元，可以制备式Ⅻ化合物。
式ⅩⅤ化合物为文献中已知的或者使用已知的技术可以容易地得到。例如，其中R1和R2与其所连接的碳原子一起代表-O-(CH2)2-O-、-(CH2)4-或-(CH2)5-的式XV化合物可以通过在合适的还原剂(例如LiAlH4)的存在下，在本领域技术人员熟知的条件下还原式ⅩⅩⅧ化合物来制备：其中R1a和R2a与其所连接的碳原子一起代表-O-(CH2)2-O-、-(CH2)4-或-(CH2)5-。
以类似于式Ⅰ化合物的方式可以制备式Ⅸ化合物。例如在如前所述用于合成式Ⅰ化合物的条件下(工艺过程步骤(a))，通过如前定义的式ⅩⅥ化合物与如前定义的式Ⅲ化合物反应，可以制备式Ⅸ化合物。
优选(如合适)通过(ⅰ)式ⅩⅩⅨ化合物：其中，R9和X如前定义，或者通过(ⅱ)4-哌啶酮(或其保护的衍生物)与(合适时)(1)式ⅩⅩⅪ化合物：
Figure 9881357300252
其中，R10、R11、R12、A和B如前定义，或者与(2)NH3(或其保护的衍生物(例如苄基))反应可以制备式Ⅸ、ⅩⅥ和ⅩⅧ化合物，在上述所有情况下反应均在甲醛(即合适的甲醛来源，例如低聚甲醛或福尔马林溶液)存在下进行。以此种方式，例如在室温至回流温度下(取决于反应剂的浓度)，在合适的溶剂(例如乙醇或甲醇)的存在下，并且优选在有机酸(例如C1-6羧酸，特别是乙酸)存在下，可以完成式Ⅸ、ⅩⅥ和ⅩⅧ化合物的形成反应。我们有利地发现该方法可用于制备bispidine衍生物，包括加入直接来自于易得的原料的氨基甲酸酯基团(-NC(O)XR9，其中N为所述bispidine氮之一)，从而避免耗时(long-winded)、多步骤的合成，涉及将-C(O)XR9基团偶合到bispidine单元上(在形成后者后)，以及避免任何本身为需要的保护/去保护步骤。本领域的技术人员也可以理解其中R1和R2均代表H的式ⅩⅤ化合物也可以通过该方法(即通过4-哌啶酮(或其保护的衍生物)与NH3(或其保护的衍生物)在甲醛存在下的反应)来制备，条件为如此形成的中间体随后在合适的反应条件下被还原。
根据本领域技术人员熟知的技术可以制备式ⅩⅩⅧ化合物。例如其中R1a和R2a一起代表-(CH2)4-或-(CH2)5-的式ⅩⅩⅩⅢ化合物可以通过式ⅩⅩⅫ化合物：
Figure 9881357300261
其中R1a’和R2a’一起代表-(CH2)4-或-(CH2)5-，与磷酸和硫酸的混合物例如在120℃下反应来制备。
式ⅩⅩⅩⅠ化合物为文献中已知的或使用已知的方法容易得到的。例如通过其中R11代表H的式Ⅴ化合物与氢氧化铵在本领域技术人员熟知的条件下反应可以制备其中R10代表OH，R11代表H和B代表CH2的式ⅩⅩⅩⅠ化合物。
式Ⅲ、Ⅺ、Ⅷ、ⅩⅣ、ⅩⅨ、ⅩⅩ、ⅩⅩⅠ、ⅩⅩⅡ、ⅩⅩⅢ、ⅩⅩⅣ、ⅩⅩⅤ、ⅩⅩⅥ、ⅩⅩⅥA、ⅩⅩⅦ、ⅩⅩⅨ和ⅩⅩⅫ化合物及其衍生物为商业上易得的，文献中已知的或者可以通过类似于在此所述的方法或者通过常规合成方法，按照标准技术，由易得的原料，使用适当的反应剂和反应条件得到。
在式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅻ、ⅩⅢ、ⅩⅣ、ⅩⅥ、ⅩⅧ、ⅩⅨ、ⅩⅫ、ⅩⅩⅢ、ⅩⅩⅤ、ⅩⅩⅥA、ⅩⅩⅦ、ⅩⅩⅨ和ⅩⅩⅪ化合物中的芳基(例如苯基)和(如果合适)杂环基上的取代基使用本领域技术人员已知的技术可以转化为其它所要求的取代基。例如可以将硝基苯还原为氨基苯，可以将羟基转化为烷氧基，可以将烷氧基水解为羟基等。
使用常规技术可以由本发明反应混合物中分离本发明化合物。
本领域技术人员可以理解，在上述方法中，可以通过保护基团保护中间体化合物的官能团。
需要保护的官能团包括羟基、氨基和羧基。用于羟基的合适的保护基团包括三烷基甲硅烷基和二芳基甲硅烷基(例如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)，四氢吡喃基和烷基羰基氧基(例如甲基羰基氧基和乙基羰基氧基)。用于氨基的合适的保护基团包括苄基、叔丁基氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基或苄氧基羰基。用于羧基的合适的保护基团包括C1-6烷基或苄基酯。
所述官能团的保护和去保护可以在任何前述反应步骤之前或之后进行。
根据本领域技术人员熟知的和如前所述的技术可以除去保护基团。
许多此前所述的中间体化合物的保护的衍生物为商业上可得到的。
保护基的用途详细描述在JWF McOmie编辑的“有机化学中的保护基团”(Plenum Press(1973))和“有机合成中的保护基团”(第2版，TW Greene&PGM Wutz，Wiley-Interscience(1991))中。
本领域的技术人员将会理解，为了以一种可替代的、有时更方便的方式获得本发明的化合物，在此所述的各个工艺过程步骤可以以不同的顺序进行和/或各个反应可以在整个工艺路线的不同阶段进行(即取代基可以加入到与此前具体反应有关的不同中间体中和/或在其上进行化学转化)。这尤其取决于以下因素，例如在具体作用物中存在的其它官能团的性质、可利用的重要中间体和(如果需要)将采用的保护基团的保护方式。显然，所涉及的化学类型将影响在所述合成步骤中所使用的反应剂的选择，对所用的保护基团的需要和类型以及完成所述合成的反应顺序。
本领域的技术人员也可以理解，尽管某些可在最终去保护阶段以前制备的式Ⅰ化合物的保护的衍生物可能不具有化合物本身的药理活性，它们可以经胃肠外或口服给药，此后在体内代谢形成具有药理活性的本发明的化合物。从而，这类衍生物被称为“前体药物”。此外，我们发现某些式Ⅰ化合物可以作为其它式Ⅰ化合物的前体药物。
所有式Ⅰ化合物的前体药物包括在本发明的范围内。
部分此前提到的中间体为新的化合物。从而，按照本发明的另一个方面提供：(a)如此前所定义的新的式Ⅳ化合物或其保护的衍生物；(b)如此前所定义的新的式Ⅸ化合物或其保护的衍生物；(c)如此前所定义的新的式ⅩⅥ化合物或其保护的衍生物；和(d)如此前所定义的新的式ⅩⅧ化合物或其保护的衍生物。
医药用途
本发明化合物是有用的，因为它们具有药理活性。因而它们可以用作药物。
从而，根据本发明的另一个方面提供用作药物的本发明的化合物。
本发明化合物尤其显示心肌电生理活性，例如在以下所述试验中所证明的那样。
从而，预计本发明的化合物可以用于预防和治疗心律失常，特别是房性和室性心律失常。
从而，本发明的化合物适用于治疗或预防心脏病或者适用于与心脏病有关的、其中认为心律失常起主要作用的疾病，包括局部缺血性心脏病、突发性心脏病、心肌梗塞、心力衰竭、心脏手术和血栓栓塞。
在心律失常的治疗中，已发现本发明化合物选择性延迟心肌复极，从而延长QT间隔，尤其显示Ⅲ型活性。尽管已经发现本发明的化合物显示Ⅲ型活性，尤其在治疗心律失常的过程中，其活性模式不需要局限于该类型。
也已经发现本发明化合物是有效的，然而具有与现有技术中已知的化合物相比较短的作用持续时间(例如1-120，优选1-60，更优选1-30，特别是1-15分钟，在如下所述的试验中测定)。因而，预计本发明的化合物具有此前作为短效化合物所提到的优点。
根据本发明的另一个方面，提供治疗心律失常的方法，该方法包括给予患有或易感该疾病的人治疗有效量的本发明的化合物。
药用制剂
一般经皮下、静脉、动脉内、经皮、鼻内、吸入或通过任何其它的胃肠外途径，以含有作为游离碱、药学上可接受的离子交换剂或非毒性有机或无机酸加成盐的活性成份的药用制剂形式，以药学上可接受的剂型给予本发明的化合物。根据所治疗的疾病和患者以及给药途径，以不同剂量给予所述组合物。
本发明的化合物也可以与任何其它用于治疗心律失常和/或其它心血管疾病的药物联合使用。
因而，根据本发明的另一个方面，提供包含与药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体混合的本发明化合物的药用制剂。
本发明化合物在治疗人类患者中的合适的日剂量在胃肠外给药时约为0.05-5.0 mg/kg体重。
本发明化合物具有有效治疗心律失常的优点。
也已经发现本发明的化合物具有比现有技术中已知的化合物更短的作用持续时间，因而预计当用于此前提到的心律失常的快速转化时特别有用。
本发明的化合物也具有比现有技术中已知的化合物更有效、毒性更低、活性范围更广(包括显示Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型和/或Ⅳ型活性(特别是除Ⅲ型活性外，还包括Ⅰ型、Ⅱ型和/或Ⅳ型活性)的任何组合)、更有效力、产生更少的副作用(包括前心律失常例如torsades de pointes的发病率更低)、更容易吸收的优点或者它们可具有其它优于现有技术中已知的化合物的其它有用的药理性质的优点。
生物试验
试验A
在麻醉豚鼠中的初步电生理作用
使用体重为660-1100g的豚鼠。在该实验前，所述动物至少关养一周，在此期间自由觅食饮水。
通过腹膜内注射戊巴比妥(40-50 mg/kg)诱导麻醉，向一根颈动脉中(用于记录血压和采血)和一根颈静脉中(用于输入药物)插入导管。将针状电极置于置于用于记录ECGs(导程Ⅱ)的肢体上。将热敏电阻置于直肠中并且将该动物置于加热板上，调节直肠温度在37.5-38.5℃。
实施气管切开术，使用小型动物通气机，用室内空气给动物人工换气，调节到保持血气在所述物种的正常范围。为了降低自发影响，在颈部切断两侧迷走神经，并在开始所述实验前15分钟静脉给予0.5mg/kg普萘洛尔。
通过左侧胸廓切开术暴露左心室外膜，将用于记录单相动作电位(MAP)的定制抽吸电极施加到左心室游离壁上。只要能记录到接收的信号，就将所述电极一直保持在一个位置上，否则将移到一个新的位置上。用于起博(pace)的双极电极被夹在左前房上。起博(2ms持续时间，两倍舒张阈值)采用定做的恒定电流刺激器进行。将心脏起博在正好高于在整个研究中每5分钟在1分钟内的正常窦性心率的频率上。
在Mingograph喷墨记录仪(Siemens-Elema，Sweden)上记录血压、MAP信号和导程Ⅱ ECG。在每一起博顺序的最后10秒和窦性节律分钟后的最后10秒中，在PC上收集所有信号(采样频率为1000 Hz)。使用开发用于获取和分析在实验动物中测定的生理信号的定做程序来加工所述信号(参见Axenborg和Hirsch.Comput.Methods ProgramsBiomed.41，55(1993))。
所述试验方法包括在起博和窦性节律中取两个基本控制记录值、5分钟间隔。在第二个控制值后，用30秒，以0.2ml的量将第一剂量的受试物质输注进入颈静脉导管。3分钟后，开始起博并做新的记录。在初始剂量后5分钟，给予其次剂量的受试物质。在每一实验中，给予6-10个连续剂量。
数据分析
在该分析测定的许多变量中，选择3个作为用于比较和选择活性化合物的最重要的数据。所选择的3个变量为在起博中75％复极时的MAP持续时间、房室传导(AV)时间(定义为在前房起博点和在起博期间室性MAP起博之间的间隔)和心率(定义为窦性心率的RR间隔)。测定收缩和舒张血压以便判断麻醉动物的血流动力学状态。此外，检查作为心律失常和/或形态学变化的ECG。
设置两个控制记录值的平均值为零并将连续给予受试物质后记录的效果表示为由该值变化的百分数。通过将这些百分数值相对在每次记录前给予的累积剂量作图，可以构建剂量-应答曲线。以此方式，每个实验产生三个剂量-应答曲线，一个曲线为MAP持续时间，一个曲线为AV-传导时间，一个曲线为窦性心率(RR间隔)。计算采用受试物质进行的所有实验的平均曲线，并由该平均曲线导出效能值。通过将所获得的数据点线性连接构建这些实验的所有剂量-应答曲线。使用由基线延长MAP持续时间10％的累积剂量作为评价研究的药物的Ⅲ型电生理效能的指标(D10)。
试验B
受试化合物的代谢稳定性
进行体外筛选以便测定本发明化合物的代谢稳定性。
使用采用NADPH作为辅因子的来自狗、人、兔和鼠的肝S-9组分。测试条件如下：S-9(3 mg/ml)、NADPH(0.83 mM)、Tris-HCl缓冲液(50 mM)pH 7.4和10μM的受试化合物。
通过加入受试化合物开始反应并且在提高样品中的pH高于10(NaOH；1mM)的0、1、5、15和30分钟后终止反应。溶剂提取后，通过LC(荧光/紫外检测)相对内标物测定受试化合物的浓度。
计算30分钟后剩余受试化合物的百分比浓度(并从而得到t1/2)，并用作代谢稳定性的测量值。
通过下列实施例说明本发明。
实施例
通用实验方法
在带有电子喷雾界面的Finnigan MAT TSQ 700三节四极质谱仪(FAB-MS)、带有电子喷雾界面的VG Platform Ⅱ质谱仪(LC-MS)和通过Hewlett Packard HP-5-MS GC柱连接到Hewlett Packard 5973A型质谱仪的Hewlett Packard 6890型气相色谱仪或Shimadzu QP-5000 GC/质谱仪(CI，甲烷)上记录质谱。1H NMR和13C NMR测量在BRUKER ACP300和Varian UNITY加400和500光谱仪上进行，在1H频率分别为300、400和500 MHz和13C频率分别为75.5、100.6和125.7 MHz下操作。或者13CNMR测量在50.3 MHz频率下，在BRUKER ACE200光谱仪上进行。
根据光谱解释的容易程度，旋转异构体可以在光谱中被说明或不被说明。除非特别指明，化学位移以ppm表示，并以所用溶剂作为内标。
中间体的合成
实施例A
4-(2-环氧乙烷基甲氧基)苄腈
将3-氯-1，2-环氧丙烷(800ml)和碳酸钾(414 g)加入对氰基苯酚(238g)在2.0 L乙腈中的搅拌溶液中，在惰性气体下将该反应混合物回流2小时。过滤该热溶液，浓缩滤液得到澄清的油状物，将其从二异丙醚中结晶得到75％收率的产物。
13C NMR(CDCl3)：δ 44.4，49.7，69.0，104.5，115.3，118.9，134.0，161.6
实施例B
2-{[(3-硝基苯基)磺酰氧基]甲基}环氧乙烷
将间硝基苯磺酰氯(12.6 g，57mmol)加入到(R)-(+)-缩水甘油(5.5 g，74 mmol)和TEA(10．3ml，74 mmol)的冷(-20℃)溶液中。于-20℃将所述反应混合物搅拌96小时。过滤该溶液，用酒石酸(10％w/w)、盐水、水洗涤滤液并浓缩得到收率为97％的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ 2.62(dd，1H)，2.84(dd，1H)，3.22(m，1H)，4.07(dd，1H)，4.49(dd，1H)，7.80(t，1H)，8.25(m，1H)，8.52(m，1H)，8.78(m，1H)。
实施例C
4[(2S)-环氧乙烷基甲氧基]苄腈
根据以上实施例A中所述的方法，由(R)-(-)-3-氯-1，2-环氧丙烷开始，以收率90％制备标题化合物。
实施例D
4[(2R)-环氧乙烷基甲氧基]苄腈
根据以上实施例A中所述的方法，由(S)-(-)-3-氯-1，2-环氧丙烷开始，制备标题化合物。
[α]D 20=-14.1°(c=1.0，丙酮)
1H NMR(CDCl3)：δ 2.79(1H，m)，2.98(1H，m)，3．39(1H，m)，3.98(1H，m)，4.37(1H，m)，6.99(2H，d)，7.60(2H，d)。
实施例E
3-苄基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷
(a)3，7-二苄基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷
根据J.Org.Chem.41，1593，(1976)中所述的方法，但是用3，7-二苄基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-酮(根据J.Org.Chem．41，1593，(1976)中所述的方法制备)代替N-苄基-N-甲基bispidone制备付标题化合物。
(b)3-苄基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷
将3，7-二苄基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷(1.97g，6.4mmol，来自以上步骤(a))溶解于乙醇(95％)中并经5％Pd／C在一个大气压下氢化直至薄层层析表明所述反应完全。通过硅藻土垫过滤除去催化剂并减压浓缩残留物得到定量产率的标题化合物。
13C NMR(CDCl3)：δ 30.1，33.4，36.0，52.5，59.6，64.3，126.9，128.3，128.7，138.8
实施例F
叔丁基3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯
(a)叔丁基7-苄基-9-氧基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯
将低聚甲醛(4.00g，127mmol)加入苄胺(13.7g，126mmol)的乙醇(190ml)的溶液中。将该溶液加热到60℃，用2小时加入在乙醇(160ml)中的乙酸(15.2g，252mmol)溶液。再搅拌1小时后，将该溶液冷却到室温。用2小时将该溶液加入到已经预先加热到60℃的1-叔丁氧基羰基-4-哌啶酮(25.5g，127mmol)和低聚甲醛(4.80g，152mmol)的乙醇(270ml)的混合物中。回流过夜，使该溶液冷却至室温。蒸发除去乙醇。在甲苯：水中进行提取，经硅胶过滤该物质，采用甲苯：乙酸乙酯体系。蒸发洗脱液得到固体物质(37.4g)。其纯度为90％(面积)(HPLC)，收率为60％。通过在异丙醇中结晶，得到纯度为98％(面积)(HPLC)的化合物，收率为70％。
MS(EI，70eV)：m/z 91(100％)，m/z 57(42％)，m/z 273(32％)，m/z330(5％)
13C NMR(CDCl3)：δ 28.72，47.71，49.91，50.60，58.83，59.16，61.96，80.18，127.37，128.45，128.89，137.57，154.89，213.66ppm，使用TMS作为参照物。
(b)叔丁基7-苄基-9-氧基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯(替代制备方法)
将苄胺(6.51g，60.2mmol)、乙酸(72.3g，1200mmol)、低聚甲醛(3.71g，120mmol)和1-叔丁氧基羰基-4-哌啶酮(12.0g，60.2 mmol)加入乙醇(300ml)中。将该溶液加热到65℃，于室温下搅拌2小时。按照以上步骤(a)中所述相同的处理方法进行处理，得到纯度为92％(面积)(HPLC)的化合物，收率为70％。通过在异丙醇中重结晶，得到纯度为94％(面积)(HPLC)的化合物，收率为54％。
(c)叔丁基7-苄基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯
将4-甲苯磺酰肼(12.4mmol，2.30g)和叔丁基7-苄基-9-氧基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯(10.1mmol，4.00g，83.3％，来自以上步骤(a))的混合物溶解于异丙醇(30ml)中，于回流温度下加热2小时。加入乙酸(2.5mmol，0.15g)和氰基硼氢化钠(12.1mmol，0.76g)并于回流下再将该混合物加热2小时。将该淤浆冷却到室温并过滤。将滤液浓缩，在甲苯∶水中进行提取。浓缩甲苯溶液得到0.95g付标题化合物，纯度为90％(面积)(GC)，收率60％。
MS(EI，70eV)：m/z 259(100％)，m/z 91(95％)，m/z 169(45％)，m/z57(35％)，m/z 316(25％)
13C NMR(CDCl3)：δ 28.67，28.95，31.11，47.55，48.38，58.70，58.96，63.46，78.71，126.57，128.00，128.53，138.94，155.20ppm，使用TMS作为参照物。
(d)叔丁基3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯
将叔丁基7-苄基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯(来自以上步骤(c))根据以上实施例E(b)中所述的方法去苄基化得到定量收率的标题化合物。
13C NMR(CDCl3)：δ 28.05，28.29，31.33，48.35，49.11，51.53，79.34，155.16
实施例G
4-[3-(3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-2-羟基丙氧基]苄腈
将HCl-饱和的乙酸乙酯(600ml)加入到叔丁基7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯(62g，参见以下实施例2)的乙酸乙酯(600ml)溶液中，于室温下将所述混合物搅拌4小时。减压除去溶剂，将残留物溶于乙腈(1.3L)中，加入碳酸钾(100g)。将该悬浮液搅拌12小时，过滤。浓缩滤液得到收率为90％的标题化合物。
13C NMR(CDCl3)：δ 28.9，29.2，32.3，50.9，57.7，60.8，62.1，66.0，71.2，104.0，115.3，119.1，133.9，162．1
(使用标准技术也可以将标题化合物稳定地转化为盐酸盐(也用作下列实施例中的中间体)。)
实施例H
异丙基3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯
(a)异丙基7-苄基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯
将氢氧化钠(6.0ml，10M)、水(10ml)和氯代甲酸异丙酯(55mmoL)加入到3-苄基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷(10.8g，50mmol，见以上实施例E)的DCM(50ml)溶液中。将该反应混合物搅拌3小时，然后分离各相。用水和盐水洗涤有机相，干燥并浓缩得到收率为95％的付标题化合物。
(b)异丙基3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯
根据实施例E(b)中所述的方法，由异丙基7-苄基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯(由以上步骤(a)制备标题化合物。
FAB-MS(M+1)+213(m／z)
13C NMR(CD3CN)：δ 22.53，29.34，32.23，49.46，52.40，68.67，156.24
实施例I
叔丁基9-氧基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]-壬烷-3-羧酸酯
将叔丁基7-苄基-9-氧基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]-壬烷-3-羧酸酯(1.2g，3.17mmol)和披钯炭糊(0.10g，5％Pd/C，63％水)加入乙醇(20ml)中。通过施加4巴压力的氢气进行氢化。在反应结束后，过滤该悬浮液，浓缩并经快速层析纯化，得到0.20g纯度为93％(面积)(GC)的物质。
MS(EI，70eV)：m/z 57(100％)，m/z 96(80％)，m/z 41(40％)，m/z140(35％)，m/z 110(30％)，m/z 183(30％)，m/z 240(15％)
13C NMR(CDCl3)：δ 28.52，49.36，50.48，55.48，80.96，154.87，213.41ppm使用TMS作为参照物。
实施例J
乙基7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-9-氧基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]-壬烷-3-羧酸酯
(a)3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙胺
将[PA(300ml)加入4-(2-环氧乙烷基甲氧基)苄腈(100g，571mmol，见以上实施例A)的氨水(500ml，浓)的搅拌的悬浮液中，于室温下将该反应混合物搅拌3天。过滤沉淀物，浓缩残留物并从乙腈中重结晶得到收率为46％的付标题化合物。
(b)乙基7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-9-氧基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]-壬烷-3-羧酸酯
在惰性气体(N2)下，将乙酸(0.30g，5.0mmol)的甲醇(5ml)溶液、然后低聚甲醛(0.33g，11.0mmol)加入到3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙胺(0.96g，5.0mmol，来自以上步骤(a))的甲醇(5ml)溶液中。将其温度升至55℃，加入1-乙氧基羰基-4-哌啶酮(0.86g，5.0mmol)的甲醇(5ml)溶液，将该反应混合物搅拌6小时。过滤固体，浓缩滤液。将该固体残留物分配于水和乙醚之间。收集水相，调节pH至10(4M氢氧化钠)，用DCM提取。浓缩合并的有机相，用柱层析纯化(DCM∶甲醇，19∶1)得到收率为30％的付标题化合物。
13C NMR(CDCl3)：δ 14.5，48.0，50.6，57.3，61.2，62.2，65.4，70.3，104.2，115.3，119.0，133.9，157.9，161.9，211.7
式Ⅰ化合物的制备
实施例1
乙基7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]-壬烷-3-羧酸酯
将氯代甲酸乙酯(930mg，8.4mmol)加入4-[3-(3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-2-羟基丙氧基]苄腈(2.3g，7.6mmol，参见以上实施例G)和氢氧化钠(1.5ml，10M)的DCM(60ml)的搅拌溶液中。于室温下，将该溶液搅拌1小时，用水洗涤，分出有机层，干燥(硫酸钠)并浓缩。使用柱层析纯化(DCM∶MeOH，19∶1)得到该标题化合物(1.4g)。
13C NMR(CDCl3)：δ 14.7，29.2，32.7，48.6，56.7，60.2，61.3，62.6，65.0，70.8，104.0，115.4，129.8，133.9，157.6，162.2
实施例2
叔丁基7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-3，7-二氮杂双环[3．3.1]-壬烷-3-羧酸酯
将叔丁基3，7-二氮杂双环[3.3.1]-壬烷-3-羧酸酯(2.3g，10mmol，参见以上实施例F)和4-(2-环氧乙烷基甲氧基)苄腈(1.8g，10mmol，参见以上实施例A)在IPA(10ml)和水(1ml)中的混合物于60℃下搅拌12小时。减压浓缩该反应混合物，将残留物溶于DCM中，用盐水、水洗涤并浓缩。用柱层析纯化(DCM∶MeOH，19∶1)得到收率为81％的标题化合物。
13C NMR(CDCl3)：δ 28.44，28.77，29.33，31.93，47.53，49.34，56.87，60.14，61.60，65.03，70.70，79.37，103.85，115.32，119.13，133.79，155.91，162.16
实施例3
3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸，7-[(2S)-3-(4-氰基-苯氧基)-2-羟基丙基]-1，1-二甲基乙酯
将4-[(2S)-环氧乙烷基甲氧基]苄腈(5.19g，29.6mmol，参见以上实施例C)加入到叔丁基3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯(6.7g，29.6mmol，参见以上实施例F)的IPA(30ml)和水(3ml)的搅拌的溶液中。于60℃将所述反应混合物搅拌12小时，然后于室温下搅拌48小时。浓缩该反应混合物，将残留物溶于DCM，硫酸镁干燥并浓缩。使用柱层析纯化该残留物(己烷∶乙酸乙酯∶甲醇，50∶45∶5)得到收率为56％的为白色泡沫状物的标题产物(6.65g)。
[α]20 D=16(c=1.0，MeOH)。
ESI-MS (M+1)+402(m/z)
13C NMR(CDCl3)：δ 28.44，28.77，29.33，31.93，47.53，49.34，56.87，60.14，61.60，65.03，70.70，79.37，103.85，115.32，119.13，133.79，155.91，162.16
实施例4
叔丁基7-[(2R)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯
类似于以上实施例3所述的方法，由4-[(2R)-环氧乙烷基甲氧基]苄腈(0.98g，5.59mmol，参见以上实施例D)和叔丁基3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯(1.26g，5.59mmol，参见以上实施例F)制备标题化合物。在反应结束后，将残留物溶于DCM，用盐水洗涤，分离，经硫酸镁干燥并浓缩。将残留物溶于甲醇(10ml)并加入1 eq.酒石酸。冷冻干燥得到收率为88％的为相应酒石酸盐的产物(2.7g)。
13C NMR(CDCl3)：δ 28.44，28.77，29.33，31.93，47.53，49.34，56.87，60.14，61.60，65.03，70.70，79.37，103.85，115.32，119.13，133.79，155.91，162.16
实施例5
异丙基7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-3，7-二氮杂双环-[3．3.1]壬烷-3-羧酸酯
根据以上实施例1中所述的方法，采用氯代甲酸异丙酯作为原料制备。
ESI-MS(M+1)+388(m/z)
13C NMR(CDCl3)：δ 22.38，29.22，29.49，32.82，48.49，49.43，56.46，60.09，62.47，64.85，68.38，70.83，103.96，115.33，119.26，133.90，157.32，162.20
实施例6
叔戊基7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-3，7-二氮杂双环-[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯
(a)叔戊基7-苄基-3，7-二-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯
将二碳酸二叔戊酯(6.1ml，25mmol)加入到3-苄基-3，7-二氮杂双环-[3.3.1]壬烷(5.41g，25mmol，参见以上实施例E)的THF(50ml)的搅拌溶液中。于室温下将该反应混合物搅拌12小时并蒸发溶剂。
(b)叔戊基3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯
将叔戊基7-苄基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯(8.67g，得自以上实施例(a))溶于乙醇(45ml)中，于一个大气压下，经5％Pd/C氢化10小时。过滤除去催化剂并将残留物浓缩得到付标题化合物。
(c)叔戊基7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-3，7-二氮杂双环-[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯
将叔戊基3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯(1.0g，4.16mmol，得自以上步骤(b))溶于IPA∶H2O(9∶1，4ml)中，加入4-(2-环氧乙烷基甲氧基)苄腈(1.46g，8.32mmol，参见以上实施例A)至得到的溶液中。于60℃下将该反应混合物搅拌3小时，浓缩并将残留物经柱层析纯化(DCM∶MeOH，梯度1∶0至68∶32)得到标题化合物(1.45g)。
13C NMR(CDCl3)：δ 8.2，25.8，28.6，31.8，33.8，47.4，49.2，56.6，59.9，61.3，64.8，70.6，81.5，103.6，115.2，119.0，133.6，155.7，162.0
实施例7
异丙基7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-3，7-二氮杂双环-[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯
根据以上实施例3中所述的方法，使用异丙基3，7-二氮杂双环-[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯(参见以上实施例H)制备标题化合物。收率为90％。
ESI-MS (M+1)+388(m/z)
13C NMR(CDCl3)：δ 22.13，22.20，29.06，29.31，32.59，48.30，49.23，56.34，59.90，62.24，64.74，68.14，70.72，103.74，115.20，119.02，133.68，157.07，162.07
实施例8
异丁基7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-3，7-二-氮杂双环-[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯
根据以下实施例47中所述的方法，使用氯代甲酸异丁酯和作为碱的1.5 eq.的碳酸钾制备标题化合物。
ESI-MS(M+1)+402(m/z)
13C NMR(CDCl3)：δ19.09，19.22，27.84，29.17，29.34，32.69，48.33，49.35，56.48，60.05，62.36，64.90，70.85，71.55，103.71，115.34，119.16，133.79，157.67，162.19
实施例9
环戊基7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-3，7-二氮杂双环-[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯
根据以上实施例1中所述的方法，使用氯代甲酸环戊酯制备标题化合物。
FAB-MS(M+1)+414(m/z)
13C NMR(CD3OD；55℃)：δ 23.56，23.70，29.18，29.46，32.70，32.95，33.42，48.28，49.50，56.35，60.09，62.38，64.94，70.84，77.86，103.92，115.32，119.32，133.65，157.44，162.21
实施例10
叔丁基7-{3-[(4-氰基-2-(环丙基氨基甲酰基)苯氧基]-2-羟基丙基}-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯
(a)5-溴代-2-羟基苯甲酸甲酯
将Br2(52g)缓慢地加入到水杨酸甲酯(50g，330mmol)的300ml乙酸的搅拌溶液中。于室温下，将所述反应混合物搅拌10小时，倾入冰水中，自甲醇中重结晶形成的沉淀，得到收率为83％的付标题化合物。
(b)5-氰基-2-羟基苯甲酸甲酯
将5-溴代-2-羟基苯甲酸甲酯(190.8g，得自以上步骤(a))和CuCN(73.9g)在DMF(500ml)中回流7小时。使其温度降至80℃，加入盐酸(500ml)和三氯化铁(165.0g)。将该反应混合物搅拌30分钟，浓缩并在水和DCM间分配。干燥有机层，浓缩，自甲乙酮中重结晶残留物得到收率为61％的付标题化合物。
(c)N1-环丙基-5-氰基-2-羟基苯甲酰胺
将环丙基胺(14.3g)和Na(100mg)加入到5-氰基-2-羟基苯甲酸甲酯(10.0g，得自以上步骤(b))的DMSO(40ml)的溶液中。将该反应混合物于80℃在密闭的钢容器中加热过夜，用水稀释，酸化并用乙酸乙酯提取，浓缩有机层后得到付标题化合物(11.0g)。
(d)N1-环丙基-5-氰基-2(2-环氧乙烷基甲氧基)苯甲酰胺
根据以上实施例A中所述方法，自N1-环丙基-5-氰基-2-羟基苯甲酰胺(得自以上步骤(c))制备付标题化合物。
(e)叔丁基7-{3-[(4-氰基-2-(环丙基氨基甲酰基)苯氧基]-2-羟基丙基}-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯
根据以上实施例2中所述的方法，自N1-环丙基-5-氰基-2(2-环氧乙烷基甲氧基)苯甲酰胺(得自以上步骤(d))制备标题化合物。
13C NMR(CDCl3)：δ 6.5，23.0，28.0，31.5，47.5，49.0，57.0，61.5，72.0，79.5，105.0，113.0，118.0，123.0，136.0，156.5，159.0，164.0
实施例11
叔丁基7-{3-[(4-氰基-2-(异丙基氨基甲酰基)苯氧基]-2-羟基丙基}-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯
(a)N1-异丙基5-氰基-2-羟基苯甲酰胺
将5-氰基-2-羟基苯甲酸甲酯(8.85g，50mmol，参见以上实施例10(b))和氰化钠(250mg，5mmol)溶于DMSO(10ml)和甲醇(50ml)中，加入异丙胺(25ml)。在密闭的钢容器中将该反应混合物加热(60℃)10小时，加压除去甲醇，加入水(500ml)。用盐酸酸化该溶(pH 1)，过滤并用水洗涤该沉淀得到收率为93％的付标题化合物。
(b)N1-异丙基-5-氰基-2-(2-环氧乙烷基甲氧基)苯甲酰胺
根据以上实施例A中所述方法，自N1-异丙基-5-氰基-2-羟基苯甲酰胺(自以上步骤(a))制备付标题化合物。
(c)叔丁基7-{3-[(4-氰基-2-(异丙基氨基甲酰基)苯氧基]-2-羟基丙基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯
根据以上实施例2中所述的方法，自N1-异丙基-5-氰基-2(2-环氧乙烷基甲氧基)苯甲酰胺(得自以上步骤(b))制备标题化合物。
13C NMR(CDCl3)：δ 22.64，28.65，28.76，29.30，31.73，41.86，47.64，49.37，60.35，61.24，64.93，71.81，79.49，104.94，113.45，118.40，123.71，135.91，136.47，155.15，159.64，162.12
实施例12
叔丁基7-[2-羟基-3-(4-氰基苯氧基)丙基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯
(a)2[(4-硝基苯氧基)甲基]环氧乙烷
根据以上实施例A中所述的方法，自4-硝基苯酚制备付标题化合物。
(b)叔丁基7-[2-羟基-3-(4-硝基苯氧基)丙基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯
根据以上实施例2中所述的方法，自2[(4-硝基苯氧基)甲基]环氧乙烷(得自以上实施例(a))制备付标题化合物。
13C NMR(CDCl3)：δ 28.64，28.75，29.35，31.98，47.54，49.42，56.83，60.15，61.55，65.00，71.10，79.43，93.82，114.57，125.73，141.43，155.94，163.92
实施例13
叔丁基7-[3-(4-氨基苯氧基)-2-羟基丙基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯
使用经5％Pd/C，在一个大气压下，在乙醇中催化氢化，由叔丁基7-[2-羟基-3-(4-硝基苯氧基)丙基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯(参见以上实施例12)定量制备标题化合物。
13C NMR(CDCl3)：δ 28.64，28.82，29.36，30.97，31.78，47.61，49.28，58.19，60.30，62.07，65.28，71.15，79.41，115.71，116.29，140.02，152.04，155.15
实施例14
叔丁基7-{2-羟基-3-[4-(甲磺酰氨基)苯氧基]丙基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯
将MsCl(0.50g，4.40mmol)加入到叔丁基7-[3-(4-氨基苯氧基)-2-羟基丙基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯(1.68g，4.29mmol，参见以上实施例13)的吡啶(20ml)的搅拌的溶液中。将该反应混合物搅拌2.5小时，随后浓缩。将其残留物分配于DCM和碳酸氢钠(饱和)之间，分离有机层，干燥并浓缩。使用柱层析纯化(梯度为0-10％MeOH的DCM溶液)得到收率为87％的标题化合物。
13C NMR(CDCl3)：δ 28.70，28.70，28.84，29.09，29.42，31.93，38.77，47.64，49.42，57.01，60.29，61.84，65.20，70.79，79.50，115.48，116.32，124.53，129.40，155.94，157.28
实施例15
叔丁基7-[3-(4-氰基-2-甲基苯氧基)-2-羟基丙基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯
(a)2-甲基-4-氰基苯酚
根据以上实施例10(b)中所述的方法由2-甲基-4-溴代苯酚制备付标题化合物。
(b)3-甲基-4-(2-环氧乙烷基甲氧基)苄腈
根据以上实施例A中所述的方法，由2-甲基-4-氰基苯酚(来自以上实施例(a))制备付标题化合物。
(c)叔丁基7-[3-(4-氰基-2-甲基苯氧基)-2-羟基丙基]-3，7-二-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯
根据以上实施例2中所述的方法，由3-甲基-4-(2-环氧乙烷基甲氧基)苄腈(来自以上步骤(b))制备付标题化合物。
13C NMR(CDCl3)：δ 22.84，28.52，28.70，28.89，32.06，47.61，49.51，56.96，60.28，62.00，65.14，68.32，70.65，79.5，103.53，111.26，119.44，128.25，131.85，133.87，156.01，160.40
实施例16
叔丁基7-[3-(2-氨基-4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯
(a)3-硝基-4-(2-环氧乙烷基甲氧基)苄腈
将4-氰基-2-硝基苯酚(0.80g，4.9mmol)和碳酸钾(0.68g，4.9mmol)在乙腈(40ml)中回流1小时。在旋转蒸发仪上去除溶剂，将残留物溶于DMF(10ml)中。向得到的溶液中加入2-{[(3-硝基苯基)磺酰氧基]甲基}环氧乙烷(1.2g，4.9mmol，参见以上实施例B)。于40℃将该溶液搅拌12小时并过滤。用水洗涤沉淀物得到收率为65％的付标题化合物。
(b)叔丁基7-[3-(4-氰基-2-硝基苯氧基)-2-羟基丙基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯
将3-硝基-4-(2-环氧乙烷基甲氧基)苄腈(2.9g，13.2mmol，得自以上步骤(a))加入叔丁基3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯(3g，13.2mmol，参见以上实施例F)的IPA∶H2O(12.5ml，9∶1)的搅拌的溶液中，将该反应混合物回流3小时。浓缩该反应混合物，经柱层析(DCM∶MeOH，15∶1)纯化得到标题化合物，收率54％
13C NMR(CDCl3)：δ 28.4，31.8，47.4，49.8，56.7，59.8，60.5，65.0，71.9，79.2，103.7，116.1，116.7，129.3，137.3，139.3，155.4，155.8
(c)叔丁基7-[3-(2-氨基-4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯
根据以上实施例13中所述的方法，由叔丁基7-[3-(4-氰基-2-硝基苯氧基)-2-羟基丙基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯(得自以上步骤(b))以98％的收率制备标题化合物。
13C NMR(CDCl3)：δ 28.2，31.7，47.3，49.2，56.7，59.9，61.3，65.4，71.0，79.2，103.8，111.5，116.5，119.6，122.6，137.4，149.3，155.7
实施例17
叔丁基7-{3-[4-氰基-2-(甲磺酰氨基)苯氧基]-2-羟基丙基}-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯
根据以上实施例14中所述的方法，由叔丁基7-[3-(2-氨基-4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯(参见以上实施例16)以80％的收率制备标题化合物。
13C NMR(CDCl3)：δ 28.2，28.5，30.6，39.4，57.1，59.4，59.6，64.9，71.2，77．4，79.8，104.3，112.2，118.4，124.6，129.5，152.6，155.7
实施例18
叔丁基7-[3-(4-氰基-2-{[(乙基氨基)羰基]氨基}苯氧基]-2-羟基丙基}-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯
(a)N-(5-氰基-2-羟基苯基)-N’-乙脲
将异氰酸乙酯(7.1g，100mmol)加入2-氨基-4-氰基苯酚(13.4g，100mmol)的乙腈(250ml)的搅拌溶液中，将所得溶液搅拌12小时。滤出所述沉淀，干燥(真空)得到收率为70％的付标题化合物。
(b)N-[5-氰基-2-(环氧乙烷基甲氧基)苯基]-N’-乙脲
根据以上实施例16(a)中所述的方法，由N-(5-氰基-2-羟基苯基)-N’-乙脲(得自以上步骤(a))以52％的收率制备付标题化合物。
(c)叔丁基7-[3-(4-氰基-2-{[(乙基氨基)羰基]氨基)苯氧基]-2-羟基丙基}-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯
根据以上实施例16(b)中所述的方法，由N-[5-氰基-2-(环氧乙烷基甲氧基)苯基]-N’-乙脲(得自以上步骤(b))以收率为40％制备标题化合物。
13C NMR(CDCl3)：δ 15.28，28.63，31.66，34.73，47.60，49.42，57.23，59.70，60.24，65.79，72.54，79.71，105.00，113.17，119.58，121.22，125.75，131.44，149.84，155.50
实施例19
叔丁基7-[3-(3，4-二氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯
(a)4-(2-环氧乙烷基甲氧基)邻苯二甲腈
将4-羟基邻苯二甲腈(3.5g，24.3mmol)、碳酸钾(4.03g，29.2mmol)和2-{[(3-硝基苯基)磺酰氧基]甲基)-环氧乙烷(6.50g，25.0mmol，参见以上实施例B)的乙腈(170ml)中的搅拌的悬浮液回流1.5小时。过滤冷却的反应混合物，浓缩该滤液并自IPA中重结晶其固体残留物得到付标题化合物。
(b)叔丁基7-[3-(3，4-二氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯
根据以上实施例2中所述的方法(采用乙腈作为溶剂)，由4-(2-环氧乙烷基甲氧基)邻苯二甲腈(得自以上步骤(a))以收率55％制备标题化合物。
13C NMR(CDCl3)：δ 28.8，29.35，31.96，47.55，49.45，56.75，60.12，61.19，65.14，71.5，79.47，107.14，115.19，115.65，117.15，119.60，120.06，135.04，155.98，162.18
实施例20
叔丁基7-[2-(苯基氨基甲酰基)乙基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯
(a)N1-苯基丙烯酰胺
于0℃，将丙烯酰氯(28.5ml，350mmol)加入苯胺(30ml，320mmol)和TEA(56ml，400mmol)的THF(1L)的搅拌溶液中。搅拌该反应混合物3小时，倾入盐水中，用乙醚萃取。干燥有机层，浓缩并从己烷∶乙酸乙酯(3∶1)中重结晶得到收率为79％的副标题化合物。
(b) N1-苯基-3-(7-苄基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)丙酰胺
将N1-苯基丙烯酰胺(1.0g，6.8mmol，得自以上步骤(a))加入3-苄基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷(1.5g，6.8mmol，参见以上实施例E)的乙醇(7ml)搅拌的溶液中。搅拌该反应混合物10小时并浓缩得到收率为97％的副标题化合物。
(c)叔丁基7-[2-(苯基氨基甲酰基)乙基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯
将N1-苯基-3-(7-苄基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)丙酰胺(2.5g，6.8mmol，得自以上步骤(b)和二碳酸二叔丁酯(3.3g，15mmol)的乙醇(25ml)溶液经5％Pd/C，于一个大气压下氢化20分钟，通过硅藻土垫过滤并浓缩。经柱层析(DCM∶MeOH，19∶1)纯化得到收率为90％的所述标题化合物。
13C NMR(CDCl3)：δ 28.55，30.29，35.84，48.00，49.14，55.08，58.09，79.29，120.15，123.79，128.87，138.47，156.07，171.41
实施例21
叔丁基7-[3-(4-氰基苯氧基丙基)]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯
(a)4-(3-溴代丙氧基)苄腈
将1，3-二溴代丙烷(1.02L，10mol)加入对氰基苯酚(238g，2mol)、碳酸钾(276.4g，2mol)的乙腈(2.7L)的搅拌悬浮液中。将该反应混合物回流4小时，过滤并浓缩。将残留物自异丙醚中重结晶得到收率69％的副标题化合物。
(b)叔丁基7-[3-(4-氰基苯氧基丙基)]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯
于60℃，将4-(3-溴代丙氧基)苄腈(1.2g，52mmol，得自以上步骤(a))、TEA(0.35ml)和叔丁基3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯(1.17g，52mmol，参见以上实施例F)的DMSO(2ml)的搅拌的溶液加热12小时。将该反应混合物分配于碳酸钠(aq.)和DCM之间，分离有机层，干燥并经柱层析(DCM∶MeOH，22∶1)得到收率为74％的标题化合物。
FAB-MS(M+1)+386(m／z)
13C NMR(CDCl3)：δ 26.47，28.52，28.87，31.31，47.54，48.72，55.21，58.29，59.26，66.56，78.46，103.42，115.19，119.2l，133.78，154.98，162.28
实施例22
叔丁基7-{2-[(4-氰基苯基)氨基甲酰基]乙基}-3，7-二氮杂双环-[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯
(a)N1-(4-氰基苯基)-3-氯代丙酰胺
将3-氯代丙酰氯(1.08g，8.5mmol)加入4-氰基苯胺(1.0g，8.5mmol)和吡啶(0.69ml，8.5mmol)的DCM(40ml)的冷却(10℃)溶液中，于室温下将该反应混合物搅拌1小时。用盐酸(2N)萃取该反应混合物，用水洗涤，干燥并浓缩得到收率为81％的副标题化合物。
(b)叔丁基7-{2-[(4-氰基苯基)氨基甲酰基]乙基}-3，7-二氮杂双环-[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯
根据以上实施例21(b)中所述的方法，由N1-(4-氰基苯基)-3-氯代丙酰胺(得自以上步骤(a))以收率74％制备标题化合物。
13C NMR(CDCl3)：δ 28.5，30.5，36.5，48.1，49.3，55.1，59.0，79.5，106.4，119.1，120.0，133.1，142.7，156.3，172.1
实施例23
叔丁基7-[3-(4-氰基苯胺基)丙基]-3,7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯
将LiBH4(300mg，13.6mmol)加入叔丁基7-{2-[(4-氰基苯基)氨基甲酰基]乙基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯(1.36g，3.41mmol，参见以上实施例22)的甲苯(10ml)和THF(5ml)的搅拌溶液中，并将该反应混合物搅拌45分钟。除去溶剂，将残留物分配于DCM和碳酸氢钠(aq.)之间。浓缩有机层并使其经柱层析(DCM∶MeOH，9∶1)得到收率为10％的标题化合物。
13C NMR(CDCl3)：δ 25.5，28.6，31.2，41.1，47.7，48.8，56.9，59.0，79.0，97.4，111.8，120.7，133.6，151.7，155.3
实施例24
异丙基7-[2-(4-氰基苯基)-2-羟基乙基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯
(a)4-(2-环氧乙烷基)苄腈
将NaBH4(1.6g，40mmol)加入到4-氰基苯甲酰甲基溴(8.8g，40mmol)的THF(100ml)的搅拌溶液中，搅拌该反应混合物直到薄层层析显示反应完成。蒸发溶剂，将残留物分配于DCM和水之间，分离有机层，干燥并浓缩。于室温下用碳酸钾(0.08mol)的乙腈(85ml)溶液处理该残留物过夜。在旋转蒸发仪上除去溶剂，将残留物分配于二氯甲烷和水之间。用水(2×100ml)洗涤有机层，分离并干燥得到收率为90％的副标题化合物。
(b)异丙基7-[2-(4-氰基苯基)-2-羟基乙基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯
根据以上实施例7中所述的方法，将得自以上步骤(a)的反应混合物粗品与异丙基3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯(5.2g，参见以上实施例H)缩合得到总收率为73％的标题化合物。
FAB-MS(M+1)+358(m/z)
13C NMR(CDCl3)：δ 22.39，29.18，32.76，48.50，49.38，56.17，59.90，68.06，68.46，110.84，119.03，126.58，132.04，148.37，157.32
实施例25
异丙基7-(4-氰基苯乙基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯
(a)4-氰基苯乙基甲磺酸酯
于0℃，将MsCl(18.6g，164mmol)加入到4-(2-羟基乙基)苄腈(20g，136mmol)和TEA(20.6g，204mmol)的DCM(200ml)的搅拌溶液中。于室温下将该反应混合物搅拌至薄层层析显示反应完全。加入水(200ml)并分离有机层，干燥并浓缩得到为定量产率的副标题化合物。
(b)异丙基7-(4-氰基苯乙基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯
在惰性气氛下(N2)，将异丙基3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯(1.06g，5mmol，参见以上实施例H)加入4-氰基苯乙基甲磺酸酯(1.13g，5mmol，得自以上步骤(a))和碳酸钾(0.96g，7mmol)的乙腈(5ml)的搅拌溶液中，将该反应混合物搅拌10小时。蒸发溶剂，并将残留物分配于DCM和碳酸氢钠(aq.)之间。分离有机层，干燥并浓缩。使用柱层析纯化(DCM∶MeOH，19∶1)得到收率为88％的标题化合物。
FAB-MS(M+1)+342(m/z)
13C NMR(CDCl3)：δ 22.61，22.67，30.12，30.16，32.20，34.02，49.02，49.18，58.99，59.68，60.98，68.26，110.21，119.89，130.57，132.99，148.19，156.33
实施例26
叔丁基7-(2-{[(苄氧基)羰基]氨基)乙基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯
(a）苄基-N-(2-溴代乙基)氨基甲酸酯
在Schotten-Bauman的条件下，将CBz-Cl(7.7ml，54mmol)的二氧六环(5ml)溶液加入到2-溴代乙胺氢溴酸盐(10.0g，49mmol)的40ml 1MNaOH∶二氧六环(3∶1)的冷却的(0℃)搅拌溶液中。使该反应混合物达到室温并用氯仿提取。分离有机层，浓缩并经柱层析纯化(氯仿)得到收率为92％的副标题化合物。
(b)叔丁基7-(2-{[(苄氧基)羰基]氨基)乙基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯
根据实施例25(b)中的方法，使用苄基-N-(2-溴代乙基)氨基甲酸酯(得自以上步骤(a))以收率44％制备标题化合物。
13C NMR(CDCl3)：δ 28.64，31.96，37.89，47.67，49.38，57.72，59.30，66.30，79.11，127.71，128.05，128.30，137.08，155.77，156.88
实施例27
叔丁基7-{2-[4-氰基苄基氨基]乙基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯
(a)叔丁基7-[2-氨基乙基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯
根据实施例E(b)中所述的方法，以定量的产率由叔丁基7-(2-{[(苄氧基)羰基]氨基)乙基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯(参见以上实施例26)制备副标题化合物。
(b)叔丁基7-{2-[4-氰基苄基氨基]乙基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯
将对氰基苄基溴(0.765g，3.9mmol)加入叔丁基7-[2-氨基乙基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯(1.04g，3.9mmol，得自以上步骤(a))的乙腈(15ml)的搅拌溶液中，于40℃将该反应混合物搅拌32小时。蒸发溶剂，使残留物经柱层析(乙酸乙酯)得到收率为74％的标题化合物。
13C NMR(CD3OD)：δ 27.65，29.17，31.06，51.92，57.34，58.4l，78.86，110.41，118.41，129.23，131.89，145.74，155.91
实施例28
(R，R)-和(R，S)或(S，R)-和(S，S)-叔丁基7-[4-(4-氰基苯基)-2，4-二羟基丁基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯
(a)4-乙酰氧基-4-(对氰基苯基)-1-丁烯
根据J.Am.Chem.Soc.，110，3601(1988)中所述的方法制备副标题化合物。
(b)1-(4-氰基苯基)-2-(2-环氧乙烷基)乙基乙酸酯
将mCPBA(2.86g，70％)加入4-乙酰氧基-4-(对氰基苯基)-1-丁烯(2.5g，11.6mmol，来自以上步骤(a))的DCM(20ml)的搅拌溶液中，将该反应混合物回流3小时，然后冷却。通过过滤除去间氯苯甲酸，用碳酸氢钠(aq.)洗涤滤液，然后用水洗涤，分离各相，干燥，浓缩并经柱层析纯化(DCM)得到收率为50％的副标题化合物。
(c)叔丁基7-[4-(4-氰基苯基)-2-羟基-4-(甲基羰基氧基)-丁基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯
根据以上实施例2中所述的方法，使用1-(4-氰基苯基)-2-(2-环氧乙烷基)乙基乙酸酯(得自以上步骤(b))，以收率82％制备副标题化合物。
FAB-MS(M+1)+458(m/z)
13C NMMR(CDCl3)：δ 21.04，28.57，29.34，31.81，41.88，47.58，56.97，60.51，62.43，65.46，72.47，79.41，111.36，118.59，126.82，32.22，145.85，155.99，169.83
(d)(R，R)-和(R，S)或(S，R)-和(S，S)-叔丁基7-[4-(4-氰基苯基)-2,4-二羟基丁基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯
将叔丁基7-[4-(4-氰基苯基)-2-羟基-4-(甲基羰基氧基)丁基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯(1.88g，4.12mmol，得自以上步骤(c))如下所示去保护：将氢氧化钠(0.21g，5mmol)的甲醇(2ml)溶液加入保护的中间体的甲醇(2ml)的搅拌的溶液中。将该反应混合物回流2小时，分配于乙醚和水之间，分离有机层，干燥，浓缩并经柱层析(DCM∶MeOH，49∶1)得到收率为88％的两个分开的非对映体对。分离为低极性的非对映立体异构体的所述标题化合物。
ESI-MS(M+1)+417(m/z)
13C NMR(CDCl3)：δ 28.25，28.88，30.69，31.54，43.18，47.19，48.31，49.02，56.29，59.68，64.65，66.34，72.97，79.13，110.09，118.55，126.10，131.57，149.93，155.59
实施例29
(S，R)-和(S，S)-或(R，R)-和(R，S)-叔丁基7-[4-(4-氰基苯基)-2，4-二羟基丁基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯
自以上实施例28的产物中分离为更大极性的非对映异构体的标题化合物。
ESI-MS(M+1)+416(m/z)
13C NMR(CDCl3)：δ 28.35，29.00，30.78，31.62，42.07，47.24，48.32，49.13，56.34，59.86，63.16，64.27，70.15，79.23，110.00，118.73，126.15，131.68，150.59，155.68
实施例30
叔丁基7-[4-(4-氰基苯基)-4-羟基丁基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]-壬烷-3-羧酸酯
(a)4-1(-{[1-(叔丁基)-1，1-二甲基甲硅烷基]氧基}-3-丁烯基)苄腈
将咪唑(11.5g，170mmol)加入1-(对氰基苯基)-3-丁烯-1-醇(11.5g，87mmol)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(12g，80mmol)的DMF(50ml)的搅拌的溶液中，将该反应混合物在氮气(g)下搅拌10小时。蒸发溶剂，将残留物分配于水和乙醚之间。分离有机层，干燥，浓缩并使其经柱层析(DCM)得到收率为86％的副标题化合物。
(b)4-1(-{[1-(叔丁基)-1，1-二甲基甲硅烷基]氧基}-4-羟基丁基)苄腈
将硼烷-二甲硫复合物(13ml，2M，26mmol)加入4-1(-{[1-(叔丁基)-1，1-二甲基甲硅烷基]氧基}-3-丁烯基)苄腈(15.2g，53mmol，得自以上步骤(a))的THF(100ml)冷却的(0℃)溶液中。将其温度升到室温并搅拌直到薄层层析显示原料完全消耗。将该温度降低至0℃并加入过硼酸钠的四水合物(19g，123mmol)的水(55ml)溶液中，于室温下，将得到的反应混合物搅拌12小时。加入盐水(100ml)和乙醚(150ml)并分离出有机层，干燥，浓缩并使其经柱层析(己烷∶乙酸乙酯，1∶1)得到收率为85％的副标题化合物。
(c)4-{[-1-(叔丁基)-1，1-二甲基甲硅烷基]氧基}-4-(4-氰基苯基)丁基甲磺酸酯
根据以上实施例25(a)中所述的方法，由4-1(-{[1-(叔丁基)-1，1-二甲基甲硅烷基]氧基}-4-羟基丁基)苄腈(自以上步骤(b))以98％的收率制备副标题化合物。
(d)叔丁基7-[4-(4-氰基苯基)-4-{[1-(叔丁基)-1，1-二甲基甲硅烷基]氧基}丁基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯
根据以上实施例25(b)中所述的方法，由4-{[-1-(叔丁基)-1，1-二甲基甲硅烷基]氧基}-4-(4-氰基苯基)丁基甲磺酸酯(自以上步骤(c))和叔丁基3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯(参见以上实施例F)。
(e)叔丁基7-[4-(4-氰基苯基)-4-羟基丁基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]-壬烷-3-羧酸酯
将四丁基氟化铵(0.95mmol)加入叔丁基7-[4-(4-氰基苯基)-4-{[-1-(叔丁基)-1，1-二甲基甲硅烷基]氧基}丁基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯(0.44g，0.85mmol，得自以上步骤(d))的THF(5ml)中的搅拌溶液中，将所得的反应混合物搅拌2小时。蒸发溶剂，使残留物经柱层析(MeCN∶MeOH，梯度0-10％MeOH)得到收率为70％的标题化合物。
ESI-MS(M+1)+400(m／z)
13C NMR(CDCl3)：δ 22.26，28.37，30.10，37.26，37.63，47.68，48.53，57.73，58.34，59.12，72.49，78.95，110.03，119.05，126.59，131.71，151.05，155.58
实施例31
异丙基7-[4-(4-氰基苯基)-4-羟基丁基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]-壬烷-3-羧酸酯
(a)3-(4-氰基苯基)-4-羟基丁基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷
将HCl-饱和的乙酸乙酯(200ml)加入叔丁基7-[4-(4-氰基苯基)-4-{[-1-(叔丁基)-1，1-二甲基甲硅烷基]氧基}丁基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯(4.60g，参见以上实施例30(d))的乙酸乙酯(50ml)的搅拌的溶液中，将该反应混合物搅拌2小时。蒸发溶剂，将残留物溶于乙醇中，使其经过离子交换树脂(Amberlyst IRA 400)，浓缩并冷冻干燥得到定量收率的副标题化合物。
(b)异丙基7-[4-(4-氰基苯基)-4-羟基丁基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]-壬烷-3-羧酸酯
根据以上实施例H(a)中所述的方法，由3-(4-氰基苯基)-4-羟基丁基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷(得自以上步骤(a))以收率为77％制备标题化合物。
FAB-MS(M+1)+386(m/z)
13C NMR(CDCl3)：δ 22.33，23.02，28.57，28.71，30.78，37.35，48.21，57.91，58.50，58.89，59.46，68.13，72.54，73.07，110.17，119.21，126.61，131.84，151.26，156.03
实施例32
异丙基7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]-壬烷-3-羧酸酯
(a)[(2S)-2-甲基环氧乙烷-2-基]甲基3-硝基-1-苯磺酸酯
根据实施例B中所述的方法，由R-(+)-2-甲基缩水甘油制备副标题化合物。
(b)4-([(2S)-甲基环氧乙烷-2-基]甲氧基}苄腈
将[(2S)-2-甲基环氧乙烷-2-基]甲基3-硝基-1-苯磺酸酯(37.7g，138mmol，得自以上步骤(a))、碳酸钾(28g)和对氰基苯酚(23.8g，200mmol)的乙腈(300ml)中的悬浮液回流20小时。将该反应混合物过滤并减压浓缩滤液，溶于乙醚中，用2M氢氧化钠、然后盐水洗涤。将有机层浓缩，并使其经柱层析(石油醚∶乙酸乙酯，3∶1)得到副标题化合物。
(c)异丙基7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]-壬烷-3-羧酸酯
根据以上实施例7中所述的方法，由4-{[(2S)-甲基环氧乙烷-2-基]甲氧基)苄腈(得自以上步骤(b))制备标题化合物。
13C NMR(CDCl3)：δ 22.38，22.80，29.20，29.56，31.11，48.09，60.93，61.78，64.19，68.83，71.32，72.24，103.91，115.42，119.25，134.01，155.26，161.94
实施例33
叔丁基7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯
根据以上实施例2中所述的方法，由4-{[(2S)-甲基环氧乙烷-2-基]甲氧基)苄腈(得自以上实施例32(b))制备标题化合物。
ESI-MS(M+1)+416(m/z)
13C NMR(CDCl3)：δ 22.55，28.57，29.51，30.92，47.93，48.62，60.82，62.04，63.84，71.41，80.0，104.01，119.23，134.09，154.74，161.92
实施例34
2-羟基-1，1-二甲基乙基7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯
(a)乙基-2-(氯代羰基氧基)-2-甲基丙酸酯
根据Zh.Org.Khim.，7，1875(1971)中所述的方法制备副标题化合物。
(b)2-乙氧基-1，1-二甲基-2-氧基甲基7-苄基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯
将3-苄基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷(23.8g，110mmol，参见以上实施例E)的甲苯(100ml)溶液加入到乙基-2-(氯代羰基氧基)-2-甲基丙酸酯(100mmol)的甲苯(25ml)的搅拌的溶液中。将该反应混合物冷却到0℃，加入TEA(25ml，180mmol)。2小时后，滤出该盐，浓缩残留物，溶于DCM并用碳酸氢钠(aq.)洗涤。分出有机层，干燥并浓缩得到收率为90％的副标题化合物。
(c)2-羟基-1，1-二甲基乙基7-苄基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]-壬烷-3-羧酸酯
LiBH4(0.6g，26.7mmol)加入到2-乙氧基-1，1-二甲基-2-氧基甲基7-苄基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]-壬烷-3-羧酸酯(5g，13.35mmol，得自以上步骤(b))的THF(30ml)和甲苯(20ml)的搅拌的溶液中。加入水(10ml)和碳酸氢钠(aq.)并用DCM萃取该溶液。用水(3×100ml)洗涤有机层，分离，干燥，浓缩并使其经柱层析(DCM∶用NH3饱和的MeOH，35∶1)得到收率为20％的副标题化合物。
(d)2-羟基-1，1-二甲基乙基7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯
根据以上实施例E(b)中所述的方法，将2-羟基-1，1-二甲基乙基7-苄基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]-壬烷-3-羧酸酯(得自以上步骤(c))脱苄基化，随后根据以上实施例2中所述的方法使其与4-(2-环氧乙烷基甲氧基)苄腈(参见以上实施例A)反应得到收率为88％的标题化合物。
ESI-MS(M+1)+418(m/z)
13C NMR(CDCl3)：δ26.02，26.66，29.25，29.47，32.73，48.91，49.65，56.52，60.07，62.27，65.08，69.85，70.63，72.86，104.08，115.33，119.17，133.90，157.68，162.12
实施例35
1-氰基-1-甲基乙基7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯
(a)1-氰基-1-甲基乙基氯代甲酸酯
于-15℃，将丙酮羟腈(5g，59mmol)的吡啶(5ml)的溶液加入到COCl2(30ml，1.92M，59mmol)的搅拌的溶液中。将该温度升至室温，并将该反应混合物搅拌2小时。滤出沉淀并浓缩滤液，不经进一步纯化直接用于下一步反应。
(b)1-氰基-1-甲基乙基7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯
将l-氰基-1-甲基乙基氯代甲酸酯(0.4g，1.65mmol，得自以上步骤(a))加入4-[3-(3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-2-羟基丙氧基]苄腈(0.5g，1.65mmol，参见以上实施例G)和碳酸钾(0.7g)的乙腈(25ml)的搅拌的溶液中。滤出该盐并浓缩滤液，使其经柱层析(DCM∶MeOH，19∶1)得到收率为59％的标题化合物。
ESI-MS(M+1)+413(m/z)
13C NMR(CDCl3)：δ 27.29，27.78，28.60，29.13，31．31，48.30，49.22，57.90，60.29，61.52，65.66，68.90，70.67，104.101，115.46，119.22，120.29，133.96，153.58，162.19
实施例36
3，4-二甲氧基苯乙基7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯
(a)3，4-二甲氧基苯乙基7-苄基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯
将3，4-二甲氧基苯乙醇(3.64g，20mmol)加入1，1’-羰基二咪唑(3.24g，20mmol)的THF(20ml)的搅拌的溶液中，将该混合物回流12小时。加入3-苄基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷(4.33g，20mmol，参见以上实施例E)的THF(20ml)溶液，将该反应混合物回流过夜。除去溶剂，并将残留物溶于硫酸(2M，25ml)并用乙醚提取。加入氢氧化钠(3.5ml，SM)并用DCM萃取水相。分离有机层，干燥并使其经柱层析(DCM∶MeOH，梯度为0-30％MeOH)得到收率为29％的副标题化合物。
(b)3，4-二甲氧基苯乙基3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯
根据以上实施例E(b)中所述的方法，由3，4-二甲氧基苯乙基7-苄基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯(得自以上步骤(a))以收率70％制备副标题化合物。
(c)3，4-二甲氧基苯乙基7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯
根据以上实施例2中所述的方法，由3，4-二甲氧基苯乙基3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯(得自以上步骤(b))，以收率45％制备标题化合物。
13C NMR(CDCl3)：δ 28.9，32.3，34.8，48.3，49.0，55.5，56.2，59.5，62.0，64.6，65.7，70.6，103.6，111.0，112.2，115.0，118.8，120.7，130.8，133.5，147.3，148.5，157.1，161.8
实施例37
苯基7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯
将氯甲酸苯酯(0.36ml，2.9mmol)和氢氧化钠(0.52ml，10M，5.2mmol)加入4-[3-(3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-2-羟基-丙氧基]苄腈(0.796g，2.6mmol，参见以上实施例G)的甲苯(5ml)的搅拌的溶液中。于室温下，将该反应混合物搅拌15分钟。加入DCM并分离有机层，干燥，浓缩并自IPA中重结晶得到收率为86％的标题化合物。
13C NMR(CDCl3)：δ 28.8，29.2，32.0，48.6，49.6，56.9，60.0，62.1，65.1，70.5，103.7，115.2，119.0，121.6，124.9，128.9，133.6，151.1，154.9，162.0
实施例38
苄基7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯
根据以上实施例1中所述的方法，由CBz-OSu，使用TEA代替氢氧化钠作为碱，以定量收率制备标题化合物。
ESI-MS(M+1)+436(m/z)
13C NMR(CDCl3)：δ 29.31，32.70，48.88，49.55，56.77，60.21，62.47，65.13，67.28，70.86，104.04，115.40，119.23，127.93，128.43，133.94，136.91，157.39，166.22
实施例39
叔丁基7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-9-(1，2-亚乙二氧基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯
(a)3，7-二苄基9-(1，2-亚乙二氧基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷
将3，7-二苄基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-酮(10.0g，29.8mmol，(Bionet)、乙二醇(20g)和p-TSA(12.5g，65.7mmol)的甲苯(200ml)中的溶液在Dean-Stark装置中回流12小时。加入氢氧化钠(200ml，2M)，分离有机层，干燥并浓缩得到定量收率的副标题化合物。
(b)叔丁基7-苄基-9-(1，2-亚乙二氧基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯
根据以上实施例20(c)中所述的方法，由3，7-二苄基9-(1，2-亚乙二氧基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷(得自以上步骤(a))，以收率92％制备副标题化合物。
(c)叔丁基9-(1，2-亚乙二氧基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯
根据以上实施例E(b)中所述的方法，由叔丁基7-苄基-9-(1，2-亚乙二氧基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯(得自以上步骤(b))，以定量收率制备副标题化合物。
(d)叔丁基7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-9-(1，2-亚乙二氧基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯
根据以上实施例3中所述的方法，由叔丁基9-(1，2-亚乙二氧基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯(得自以上步骤(c))，以44％的收率制备标题化合物。
13C NMR(CDCl3)：δ 28.78，37.71，38.37，46.00，47.42，53.83，57.81，60.81，64.40，65.45，70.80，79.81，104.06，106.95，115.44，119.24，133.93，156.24，162.27
实施例40
叔丁基7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-9，9-五亚甲基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯
(a)N-(氰基乙酰基)苄酰胺
将苄胺(150ml，1.4mol)和氰基乙酸甲酯(130ml，1.4mol)的混合物于100℃搅拌16小时，同时连续除去甲醇。使该反应混合物达到室温，滤出沉淀，用冷的乙醇洗涤得到收率为78％的副标题化合物。
(b)乙基(2-亚环戊基)氰基乙酸酯
类似于有机合成(39，25(1959))中所述的方法，由环戊酮和氰基乙酸乙酯以收率为69％制备副标题化合物。
(c)8-苄基-7，9-二氧代-8-氮杂螺[4，5]癸烷-6，10-二腈(dicarbonitrile)
将N-(氰基乙酰基)苄酰胺(2.30g，13.2mmol，得自以上步骤(a))和乙基(2-亚环戊基)氰基乙酸酯(2.36g，13.2mmol，得自以上步骤(b))加入乙醇钠(13mmol)的乙醇(20ml)的搅拌的溶液中，于室温下搅拌该反应混合物96小时。加入水(16ml)和盐酸(5ml，浓)并滤出沉淀，用水洗涤，真空干燥得到收率为55％的副标题化合物。
(d)3-苄基-9，9-五亚甲基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-2，4，6，8-四酮
于120℃，将8-苄基-7，9-二氧代-8-氮杂螺[4，5]癸烷-6，10-二腈(4.0g，13mmol，得自以上步骤(c))在硫酸(20ml，浓)和磷酸(85％)中搅拌40分钟。将该热的反应混合物倾入冰水中，滤出沉淀，用乙醇洗涤并真空干燥得到收率为43％的副标题化合物。
(e)3-苄基-9，9-五亚甲基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷
使用标准方法将3-苄基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-2，4，6，8-四酮(得自以上步骤(d))用LiAlH4的二氧六环溶液还原得到定量收率的副标题化合物。
(f)叔丁基7-苄基-9，9-五亚甲基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯
将二碳酸二叔丁酯(0.92g，4.2mmol)加入3-苄基-9，9-五亚甲基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷(1.15g，4.2mmol，得自以上步骤(e))的THF(50ml)溶液中，将该反应混合物搅拌到薄层层析显示反应已经完全为止。在旋转蒸发仪上除去溶剂得到收率为79％的副标题化合物。
13C NMR(CDCl3)：δ 23.80，28.64，30.26，34.87，35.21，37.40，42.43，46.09，46.68，55.92，56.46，62.80，78.58，126.53，128.00，128.32，139.53，155.37
(g)叔丁基7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-9，9-五亚甲基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯
根据以上实施例E(b)和2中所述的方法，由叔丁基7-苄基-9，9-五亚甲基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯(得自以上步骤(f)以53％的总收率制备该标题化合物。
13C NMR(CDCl3)：δ 23.83，28.68，35.13，37.30，42.77，45.82，46.84，47.02，54.26，57.90，61.04，65.34，70.77，79.32，104.03，115.44，119.17，133.85，156.00，162.34
实施例41
7-(叔丁基氧基羰基)-3-[3-(4-氰基苯氧基)-2S-羟基丙基]-3-甲基-7-氮杂-3-氮鎓双环[3.3.1]壬烷乙酸酯
将甲基碘(1.5mmol)加入到叔丁基7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯(0.5g，1.24mmol，参见以上实施例2)的DMF(4ml)的搅拌溶液中，然后于室温下搅拌该反应混合物48小时。然后加入甲苯，真空除去溶剂。将残留物使用HPLC纯化(MeCN∶H2O，70∶30等度洗脱，乙酸铵缓冲液，C8柱)。通过冷冻干燥合适的组分得到生成物的盐。
FAB-MS(M+1)+416(m/z)
13C NMR(CD3OD)：δ 25.88，27.24，27.66，57.76，64.42，66.18，70.48，81.93，104.18，115.40，118.52，133.84，156.04，162.12
实施例42
7-(叔丁基氧基羰基)-3-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-7-氮杂-3-氮鎓双环[3.3.1]壬烷-3-醇酸酯(olate)
于0℃，将mCPBA(300mg，70％，1.22mmol)加入叔丁基7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]-壬烷-3-羧酸酯(490mg，1.22mmol，参见以上实施例2)的DCM(10ml)的搅拌溶液中。将该反应混合物搅拌1小时，然后用碳酸氢钠(aq.)洗涤。分离有机层，干燥，浓缩并使其经柱层析(DCM∶MeOH，19∶1)得到收率为98％的标题化合物。
FAB-MS(M+1)+418(m/z)
13C NMR(CDCl3)：δ 27.63，28.52，46.16，65.30，68.45，70.53，72.03，72.53，78.98，104.23，115.28，119.04，133.96，155.51，161.68
实施例43
根据以上实施例42中所述的方法，由3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸，7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-1，1-二甲基乙酯(参见以上实施例3)，以收率70％制备标题化合物。
FAB-MS(M+1)+417(m/z)
实施例44
7-(环戊基氧基羰基)-3-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-7-氮杂-3-氮鎓双环[3.3.1]壬烷-3-醇酸酯
根据以上实施例42中所述的方法，由环戊基7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-3，7-二氮杂双环-[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯(参见以上实施例9)，以收率为86％制备标题化合物。
FAB-MS(M+1)+430(m/z)
13C NMR(CDCl3)：δ 23.68，27.41，32.61，45.80，65.21，68.29，70.30，72.17，72.71，77.60，104.43，115.10，115.21，118.95，133.83，134.11，156.10，161.45
实施例45
7-(叔丁基氧基羰基)-3-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-7-氮杂-3-氮鎓双环[3.3.1]壬烷-3-醇酸酯
根据以上实施例42中所述的方法，由叔丁基7-(3-氰基苯氧基丙基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯(参见以上实施例21)，以收率80％制备标题化合物。
FAB-MS(M+1)+402(m/z)
13C NMR(CDCl3)：δ 22.40，27.12，27.31，28.50，46.00，66.04，69.46，70.58，79．41，104.23，115.15，119.05，134.03，155.54，161.68
实施例46
7-(叔丁基氧基羰基)-3-[3-(4-氰基苯胺基)丙基]-7-氮杂-3-氮鎓双环[3.3.1]壬烷-3-醇酸酯
根据以上实施例42中所述的方法，由叔丁基7-[3-(4-氰基苯胺基)丙基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯(参见以上实施例23)，以收率为6％制备标题化合物。
FAB-MS(M+1)+401(m/z)
13C NMR(CDCl3)：δ 18.5，22.3，25.4，27.3，27.4，28.6，72.8，79.2，97.3，112.1，121.0，13.6，152.0，155.5
实施例47
正丁基7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯
将4-[3-(3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-2-羟基丙氧基]苄腈盐酸盐(1g，2.96mmol，参见以上实施例G)悬浮在二氯甲烷(20ml)和饱和的碳酸氢钠(40ml)中。加入氯甲酸正丁酯(1.12eq.，3.33mmol)并在氮气下，将该反应物于室温下搅拌过夜(18-20小时)。将该粗产物在3cm×18cm硅胶柱上层析纯化，用己烷∶乙酸乙酯(2∶1)洗脱。合并所有含有所需物质的组分得到420mg(1.20mmol，收率41％)的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ 7.58(d，2H)，6.95(d，2H)，4.40-3.90(m，8H)，3.30-2.85(m，4H)，2.60-1.20(m，12H)，0.95 (t，3H)
13C NMR(CDCl3)：δ 162.0，157.5，133.0，119.0，115.5，104.0，71.0，70.5，66.0，65.5，65.0，62.5，62.0，61.0，60.0，58.0，56.5，49.5，48.5，33.0，32.0，31.0，29.5，29.0，19.0，13.5
CI-MS(M+1)+402(m/z)
实施例48
2-氯代乙基7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯
根据以上实施例47中所述方法，使用2-氯代乙基氯甲酸酯制备，得到783mg(2.03mmol，收率69％)的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ 7.55(d，2H)，6.95(d，2H)，4.50-4.10(m，6H)，4.10-3.90(m，3H)，3.90-3.60(m，2H)，3.30-3.00(m，5H)，2.65-2.29(m，3H)，2.20-2.05(m，2H)，1.95-1.65(m，5H)
13C NMR(CDCl3)：δ 162.0，134.0，119.0，115.5，71.0，70.5，66.2，65.0，62.5，62.0，61.0，60.0，58.0，56.5，49.5，48.5，48.4，43.0，42.5，32.7，32.0，29.5，29.0
CI-MS(M+1)+408(m/z)
mp 104-105℃
实施例49
烯丙基7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯
根据以上实施例47中所述的方法，使用氯甲酸烯丙酯制备，得到828mg(2.15mmol，收率73％)的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ 7.52-7.40(d，2H)，6.95-6.80(d，2H)，5.90-5.75(m，1H)，5.25-5.05(M，2H)，4.75-4.40(m，2H)，4.40-3.80(m，6H)，3.20- 2.80(m，4H)，2.60-1.50(m，8H)
13C NMR(CDCl3)：δ 162.0，134.0，133.5，119.0，117.0，115.0，104.5，71.0，70.5，66.0，65.5，62.5，62.0，60.0，58.0，57.0，49.0，48.0，32.0，31.5，29.5
CIMS(M+1)+386(m/z)
实施例50
正丙基7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯
根据以上实施例47中所述的方法，使用氯甲酸正丙酯制备，得到780mg(2.01mmol，收率68％)的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ 7.65-7.55(d，2H)，7.05-6.95(d，2H)，4.45-3.90m，9H)，3.30-2.85(m，4H)，2.60-2.00(m，4H)，1.95-1.60（m，5H)，1.00-0.90(t，3H)
13C NMR(CDCl3)：δ 162.0，134.0，119.0，117.0，114.0，71.5，67.5，65.5，63.0，61.5，57.5，49.5，49.0，33.0，32.0，29.5，22.0，11.0
CIMS(M+1)+388(m/z)
实施例51
4-硝基苄基7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯
根据以上实施例47中所述的方法，使用4-硝基苄基氯甲酸酯制备，得到958mg(2.00mmol，收率68％)为黄色结晶固体的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ 8.25-8.15(d，2H)，7.65-7.45(m，4H)，7.05-6.90(d，2H)，5.40-5.10(m，2H)，4.48-4.15(m，3H)，4.05-3.85(m，3H)，3.34-2.90(m，5H)，2.63-2.30(m，4H)，2.00-1.69(m，4H)
13C NMR(CDCl3)：δ 162.0，144.5，134.0，128.0，123.5，119.0，115.5，71.5，71.0，66.1，66.0，65.0，62.5，62.0，61.0，60.05，58.0，56.5，49.5，49.0，32.5，31.8，29.5，29.0
CIMS(M+1)+481(m/z)
mp 165-166℃
实施例52
4-氟代苯基7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯
根据以上实施例47中所述的方法，使用4-氟代苯基氯甲酸酯制备，得到886mg(2.02mmol，收率68％)为白色结晶固体的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ 7.60-7.50(m，2H)，7.15-6.88(m，6H)，4.51-4.25(m，2H)，4.20-3.90(m，6H)，3.45-3.00(m，4H)，2.65-2.15(m，4H)，2.00-1.70(m，4H)，1.55(s，2H)
13C NMR(CDCl3)：δ 161.8，147.5，134.0，123.5，119.0，116.0，115.5，71.0，66.0，65.5，62.5，61.8，60.5，58.5，57.0，50.0，49.5，49.0，43.0，32.5，31.5，29.5，29.0
CI-MS(M+1)+440(m/z)
mp 145-146℃
实施例53
4-甲基苯基7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯
根据以上实施例47中所述的方法，使用对甲苯基氯甲酸酯制备，得到790mg(1.81mmol，收率为61％)的为白色结晶固体的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ 7.60-7.55(m，2H)，7.15-6.80(m，6H)，4.50-4.30(m，2H)，4.20-3.85(m，3H)，3.35-3.00(m，5H)，2.65-2.15(m，7H)，2.00-1.55(m，4H)
13C NMR(CDCl3)：δ 162.3，134.6，133.9，133.2，129.6，121.5，119.2，115.5，104.0，70.9，66.2，65.5，62.5，61.6，60.3，59.9，58.6，57.3，49.8，48.8，48.7，32.3，31.6，29.5，29.1，20.8
CI-MS(M+1)+436(m/z)
mp 125-126℃
实施例54
4-甲氧基苯基7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯
根据以上实施例47中所述的方法，使用4-甲氧基苯基氯甲酸酯制备，得到655mg(1.45mmol，收率为49％)的为细白色结晶固体的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ 7.60-7.45(m，2H)，7.10-6.70(m，6H)，4.55-4.20(m，3H)，4.20-3.85(m，4H)，3.75(d，3H)，3.60-3.00(m，4H)，2.75-1.60(m，7H)
13C NMR(CDCl3)：δ 162.5，162.3，157.1，155.8，154.8，145.2，134.1，133.5，123.5，122.9，119.4，115.7，114.4，104.3，71.1，66.4，65.7，62.7，61.8，60.5，60.3，58.7，55.8，50.0，49.4，49.1，32.5，31.7，29.8，29.4，
CI-MS(M+1)+452(m/z)
mp 110-111℃
实施例55
(-)基7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯
根据以上实施例47中所述的方法，使用(-)基氯甲酸酯制备，得到270mg(0.56mmol，收率为19％)的为白色结晶固体的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ 7.65-7.50(d，2H)，7.05-6.90 (t，2H)，4.70-3.90(m，8H)，3.50-2.85(m，5H)，2.60-1.20(m，18H)，1.20-0.60(m，1H)
13C NMR(CDCl3)：δ 162.4，157.4，134.0，119.3，115.6，104.1，75.8，74.9，71.4，71.1，65.1，64.9，62.4，60.3，60.1，56.7，56.5，49.7，48.7，48.4，48.3，47.6，41.9，41.5，34.6，32.9，32.8，31.4，31.2，29.7，29.3，26.4，23.7，23.3，22.4，22.2，21.6，21.1，17.0，16.7
CI-MS(M+1)+484(m/z)
mp 111-112℃
实施例56
新戊基7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯
根据以上实施例47中所述的方法，使用新戊基氯甲酸酯制备，得到960mg(2.31mmol，收率为78％)的为白色结晶固体的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ 7.65-7.50(d，2H)，7.00-6.90(d，2H)，4.45-3.60(m，8H)，3.30-2.90(m，4H)，2.55-2.30(m，2H)，2.15-2.00(m，2H)，1.90-1.60(m，4H)，1.10-0.90(s，9H)
13C NMR(CDCl3)：δ 162.5，158.1，134.1，119.4，115.6，104.3，75.3，71.1，70.7，66.8，65.2，62.9，62.3，60.9，60.4，58.5，49.7，49.0，48.7，33.1，32.1，31.7，29.8，29.6，26.8，
CI-MS(M+1)+416(m/z)
mp 146-147℃
实施例57
2-甲氧基乙基7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯
根据以上实施例47中所述的方法，使用2-甲氧基乙基氯甲酸酯制备，得到420mg(1.04mmol，收率为35％)的为淡黄色油状物的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ 7.60-7.50(d，2H0，7.00-6.90(d，2H)，4.40-4.10(m，5H)，4.05-3.90(m，3H)，3.65-3.55(m，2H)，3.40-3.35(s，3H)，3.30-2.90(m，4H)，2.60-2.10(m，4H)，1.90-1.60(m，4H)
13C NMR(CDCl3)：δ 162.4，157.6，134.1，133.4，119.3，115.5，104.3，71.2，71.0，70.7，66.4，65.3，64.6，62.7，62.1，60.8，60.3，58.9，58.2，56.9，49.7，48.9，32.8，31.9，29.8，29.7，29.5
CI-MS(M+1)+404(m/z)
实施例58
叔丁基7-[3-(4-叔丁基苯氧基)-2-羟基丙基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯
(a)4-叔丁基-1-(2-环氧乙烷基甲氧基)苯
将表氯醇(15.3g，0.165mmol)、4-叔丁基苯酚(5.0g，0.033mmol)和碳酸钾(6.9g，0.050mol)的乙腈(50ml)中的混合物回流5小时。将所得的多相混合物冷却到回流温度以下，通过多孔玻璃(fritted glass)真空过滤。浓缩有机物得到为液体的粗品产物(7.9g)。经硅胶快速层析(二氯甲烷∶乙酸乙酯，19∶1)得到为液体的所需产物(5.2g，76％)。
1H NMR(CDCl3)：δ 1.33(s，9H)，2.78(m，1H)，2.92(t，1H)，3.36(m，1H)，3.97(dd，1H)，4.2l(dd，1H)，6.88(d，2H)，7.32(d，2H)
(b)叔丁基7-[3-(4-叔丁基苯氧基)-2-羟基丙基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯
将叔丁基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯(2.2g，9.70mmol，参见以上实施例F)和4-叔丁基-1-(2-环氧乙烷基甲氧基)苯(2.0g,9.70mmol，得自以上步骤(a))的2-丙醇(10ml)和水(1ml)中的混合物于60℃下搅拌18小时。浓缩该反应混合物得到油状物，将其溶于己烷并使其静置直至形成固体。收集固体，干燥得到为白色固体的所需产物(0.28g，7％)。
mp 75-77℃
1H NMR(CDCl3)：δ 1.32(s，9H)，1.47(s，9H)，1.62-1.78(m，2H)，1.79-1.96(m，2H)，2.13-2.38(m，2H)，2.42-2.57(m，2H)，2.87-3.25(m，4H)，3.82-4.30(m，5H)，6.86(d，2H)，7.3l(d，2H)
13C NMR(CDCl3)：δ 28.9，29.1，29.4，29.7，31.3，31.7，32.1，34.3，47.9，48.1，48.9，49.6，57.4，58.1，60.6，61.9，62.5，65.5，65.9，70.7，77.4，79.7，114.3，126.4，143.6，155.8，156.2，156.8
CI-MS(M+1)+433(m/z)
实施例59
叔丁基7-[3-(苯氧基)-2-羟基丙基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯
(a)1-(2-环氧乙烷基甲氧基)苯
根据以上实施例58(a)中所述的方法，使用苯酚(5.0g，0.053mmo)制备，得到7.8g(98％)为液体的副标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ 2.77(m，1H)，2.90 (t，1H)，3.37(m，1H)，3.98(dd，1H)，4.24(dd，1H)，6.87-7.03(m，3H)，7.22-7.35(m，2H)
(b)叔丁基7-[3-(苯氧基)-2-羟基丙基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯
根据以上实施例58(b)中所述的方法，由l-(2-环氧乙烷基甲氧基)苯(2.0g，13.3mmol，得自以上步骤(a))制备，得到为白色固体的副标题化合物2.4g(48％)。
mp 86-88℃
1H NMR(CDCl3)：δ 1.47(s，9H)，1.58-1.97(m，4H)，2.14-2.38(m，2H)，2.43-2.58(m，2H)，2.87-3.26(m，4H)，3.84-4.32(m，5H)，6.89-6.98(m，3H)，7.22-7.33(m，2H)
13C NMR(CDCl3)：δ 28.9，29.1，29.3，29.6，31.3，32.1，47.9，48.8，49.6，57.4，58.1，60.5，61.8，62．3，65.5，65.8，70.6，79.6，114.8，120.9，129.5，155.6，156.0，159.1
CI-MS(M+1)+377(m/z)
实施例60
叔丁基7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-9，9-二甲基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯
(a)乙基(2，2’-二亚甲基）氰基乙酸酯
将丙酮(30.8g，0.530mol)、氰基乙酸乙酯(50.0g，0.442mol)、乙酸铵(6.80g，88.4mmol)和冰乙酸(21.2g，0.354mol)的苯(100ml)中的混合物在回流下加热9小时，同时共沸除去水。用水(3×50ml)洗涤该混合物，用乙酸乙酯(50ml)萃取该水层。经硫酸钠干燥合并的有机萃取物，蒸发为橙色油，于70-75℃，在0.5mm Hg下真空蒸馏该油得到为无色液体的副标题化合物(43.1g，64％)。
1H NMR(CDCl3)：δ 4.20(q，J=7.9Hz，2H)，2.33(s，3H)，2.25(s，3H)，1.30(t，J=7.9Hz，3H)
(b)1-苄基-3，5-二氰基-4，4-二甲基-2，6-二氧代哌啶酮
于25℃，氮气下将金属钠(6.1g，0.264mol)破碎后加入无水乙醇(375ml)中。在所有的钠溶解后，顺序加入N-(氰基乙酰基)苄酰胺(46.9g，0.270mol，参见以上实施例40(a))和乙基(2，2’-二亚甲基)氰基乙酸酯(41.3g，0.270mol，得自以上步骤(a))。于25℃，将深橙色混合物搅拌3天，倾入水(300ml)中，然后加入浓盐酸(100ml)，此后沉淀出固体。经多孔玻璃漏斗过滤收集固体得到为褐色固体的副标题化合物(39.5g，52％)。
mp 140-145℃
1H NMR(DMSO-d6)：δ 7.20-7.38(m，5H)，5.08(s，2H)，4.90(s，2H)，1.37(s，3H)，1.18(s，3H)
(c)3-苄基-9，9-二甲基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-2，4，6，8-四酮
将1-苄基-3，5-二氰基-4，4-二甲基-2，6-二氧代哌啶酮(9.5g，43.5mmol，得自以上步骤(b))的磷酸(50ml)和硫酸(50ml)的混合物于120℃下加热1小时。冷却该混合物，并倾入冰水(100ml)中。用氯仿(3 × 100ml)萃取该混合物，经硫酸钠干燥并蒸发为白色残留物，使其从甲醇中重结晶得到为白色固体的副标题化合物(980mg，8％)。
mp 243-245℃
1H NMR(CDCl3)：δ 7.22-7.37(m，3H)，7.10-7.18(m，2H)，4.82(s，2H)，3.83(s，2H)，1.12(s，3H)，1.08(s，3H)
(d)3-苄基-9，9-二甲基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷
于0℃，将3-苄基-9，9-二甲基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-2，4，6，8-四酮(980mg，3.26mmol，得自以上步骤(c))的1，4-二氧六环(25ml)中的溶液滴加到氢化锂铝(990mg，26.1mmol)的1，4-二氧六环(30ml)的悬浮液中。将该混合物回流过夜，冷却到0℃，此后顺序加入水(1.0ml)、15％氢氧化钠水溶液(1.0ml)和再加入水(3.0ml)。于0℃下搅拌1小时后，通过小的硅藻土垫过滤该混合物，用乙酸乙酯(100ml)洗涤硅藻土滤饼。蒸发滤液得到为无色油状物的副标题化合物(676mg，85％粗品)，不经进一步纯化将其直接使用。
1H NMR(CDCl3)：δ 7.15-7.38(m，5H)，3.52-3.80(m，2H)，3.40(s，2H)，3.18-3.30(m，2H)，2.53-2.89(m，5H)，1.10-1.32(m，2H)，1.14(s，3H)，1.10(s，3H)
13C NMR(CDCl3)：δ 138.8，128.6，128.3，126.9，77.4，63.6，55.0，48.5，39.5，26.8，26.1
CI-MS(M+1)+245(m/z)
(e)叔丁基7-苄基-9，9-二甲基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯
于25℃，将3-苄基-9，9-二甲基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷(650mg，2.66mmol，得自以上步骤(d))和二碳酸二叔丁酯(580mg，2.66mmol)的THF(8.0ml)中的混合物搅拌3小时。蒸发该混合物得到为淡黄色油状物的副标题化合物(940mg，104％粗品收率)，不经进一步纯化直接用于下一步骤。
1H NMR(CDCl3)：δ 7.18-7.40(m，5H)，3.84-3.96(m，2H)，3.66-3.77(m，1H)，3.35-3.60(m，4H)，2.57-2.75(m，4H)，1.50(s，9H)，1.25-1.43(m，2H)，1.08(s，6H)
13C NMR(CDCl3)：δ 173.8，155.2，139.4，128.3，128.1，126.6，78.7，62.6，55.4，54.8，46.5，46．0，38.5，30.0，28.7，27．4，25.6，
CI-MS(M+1)+345(m/z)
(f)叔丁基-9，9-二甲基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯
在一个大气压的氢气下，将叔丁基-7-苄基-9，9-二甲基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯(900mg，2.61mmol，得自以上步骤(e))和10％披钯炭(w／w，90mg)的无水乙醇(12ml)中的混合物搅拌过夜。通过硅藻土垫过滤除去催化剂，用乙酸乙酯(50ml)洗涤硅藻土。将该滤液浓缩为油状物，使其经硅胶层析，用甲醇∶二氯甲烷(1∶10)洗脱得到为淡黄色油状物的副标题化合物(326mg，50％)。
1H NMR(CDCl3)：δ 3.68-3.83(m，2H)，3.37-3.48(m，2H)，3.15-3.29(m，2H)，2.80-2.90(m，2H)，2.56(bs，1H)，1.40(s，9H)，1.18-1.30(m，2H)，1.14(s，3H)，1.04(s，3H)
13C NMR(CDCl3)：δ 155.6，79.7，48.3，37.8，30.3，28.5，26.9，25.7，24.4
CI-MS(M+1)+255(m/z)
(g)叔丁基7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-9，9-二甲基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯
将叔丁基-9，9-二甲基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯(306mg1.20mmol，得自以上步骤(f)和4-(2一环氧乙烷基甲氧基)苄腈(211mg，1.20mmol，参见以上实施例A)的异丙醇∶水(2.0ml，9∶1)的混合物于60℃加热20小时。浓缩该混合物为油状物，将其分配于水(15ml)和二氯甲烷(2×20ml)之间。分离有机层，经硫酸钠干燥，蒸发为油状物，使其经硅胶层析纯化，用二氯甲烷∶甲醇(98∶2)洗脱。合并含有所需产物的组分并浓缩得到为无色油状物的标题化合物(220mg,43％)。
1H NMR(CDCl3)：δ 7.55(d，J=9.7Hz，2H)，6.97(d，J=9.7Hz)，3.71-3.99(m，8H)，2.42-2.99(m，6H)，1.45-1.50(m，2H)，1.42(s，9H)，1.13(s，6H)
13C NMR(CDCl3)：δ 162.0，155.5，133.7，118.9，115.3，103.8，79.1，70.5，65.2，60.5，60.0，56.5，53.8，53.2，46.3，38.2，38.0，28.3，25.8，25.4
CI-MS(M+1)+430(m/z)
实施例61
叔丁基7-[[3-(4-氰基苯氧基)-1，1-二甲基-2-羟基]丙基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯
(a)2，3-环氧乙烷基-3-甲基-1-丁醇
于0℃，将mCPBA(56％，33.75g，1.leq.)加入到3-甲基-2-丁烯-1-醇(8.6g，100mmol，10.2ml)的氯仿(500ml)的溶液中。然后，于室温下将该反应物搅拌40分钟，用饱和碳酸钾溶液（200g)猝灭并搅拌2小时。分离有机层，经碳酸钾干燥，真空浓缩得到澄清、无色油状物(8.6g，84％)。在下一步骤中直接使用该油状物。
1H NMR(CDCl3)：δ 3.87(dd，1H)，3.67(dd，1H)，3.00（m，1H)，1.37(s，3H)，1.32(s，3H)
(b)2，3-环氧乙烷基-3-甲基-1-丁基对甲苯磺酸酯
将对甲苯磺酰氯(20.7g，110mmol)在二氯甲烷(300ml)中的溶液滴加到2，3-环氧乙烷基-3-甲基-1-丁醇(8.60g，84.3mmol，得自以上步骤(a))和三乙胺(21ml，150mmol)的二氯甲烷(300ml)的0℃的溶液中。于0℃将该反应物搅拌1小时并于-10℃的冷冻器中储存36小时。间歇将反应容器移出冷冻器，振摇，然后再放回冷冻器中。用盐水(250ml)洗涤该反应混合物并分离二氯甲烷层。用二氯甲烷(4×75ml)萃取该水层。经硫酸钠干燥合并的有机层并真空浓缩得到橙色残留物。使该残留物经硅胶柱层析，用乙酸乙酯的己烷溶液(1∶9-1∶4)梯度洗脱得到21.34g(98％)的无色油状物。
1H NMR(CDCl3)：δ 7.82(d，2H)，7.37(d，2H)，4.13(m，2H)，2.98(m，1H)，2.46(s，3H)，1.31(s，3H)，1.23(s，3H)
(c)4-(3-甲基-2，3-环氧乙烷基丁氧基)苄腈
将4-氰基苯酚(10.41g，87mmol)的干燥DMF(100ml)中的溶液滴加到氢化钠(2.08g，87mmol)的干燥DMF(200ml)的悬浮液中。于室温下将该溶液搅拌1小时，然后加入2，3-环氧乙烷基-3-甲基-1-丁基对甲苯磺酸酯(21.34g，83mmol，得自以上步骤(b))的干燥DMF(100ml)的溶液中。于室温下将该反应物搅拌过夜。将该反应混合物小心地倾入冰水(400ml)中，然后用氯仿(1×500ml，3×100ml)萃取。经硫酸钠干燥合并的有机萃取物并真空浓缩得到灰白色固体。自异丙醚结晶分离所需的产物(8.88g，53％)。
1H NMR(CDCl3)：δ 7.60(d，2H)，7.00(d，2H)，4.23(dd，1H)，4.09(dd，1H)，3.15(m，1H)，1.42(s，3H)，1.39(s，3H)
(d)叔丁基-7-[[3-(4-氰基苯氧基)-1，1-二甲基-2-羟基]丙基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯
将4-(3-甲基-2,3-环氧乙烷基丁氧基)苄腈(0.956g，4.70mmol，得自以上步骤(c))和叔丁基3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯
(1.06g，4.70mmol，参见以上实施例F)的混合物在异丙醇∶水(10∶1，10ml)中回流5天。真空浓缩该反应混合物。将残留物溶于二氯甲烷(150ml)中，用水(50ml)、盐水(50ml)洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩得到淡黄色油状物。经硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷∶甲醇(80∶1)洗脱得到0.540g(27％)的标题化合物。
Rf 0.43(二氯甲烷∶甲醇，25∶1)
1H NMR(CDCl3)：δ 7.61(d，2H)，6.98(d，2H)，3.88-4.62(m，5H)，3.65(brs，1H)，2.89-3.33(m，6H)，2.78(m，2H)，1.66(brs，1H)，1.48(s，9H)，1.26(s，3H)，1.17(s，3H)
CI-MS(M+1)+430(m/z)
实施例62
叔丁基7-[3-(4-氰基-2-羟基苯氧基)丙基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯
(a)4-(3-氯代丙氧基)-3-羟基苄腈
将氢化钠(0.20g，8.14mmol)加入3,4一二羟基苄腈(1.00g，7.40mmol)的DMF溶液中。搅拌15分钟后，将1-溴代-3-氯代丙烷(1.3g，8.14mmol)加入该混合物中。于室温下，将该反应物搅拌40小时，然后用水猝灭并用乙酸乙酯(100ml)萃取。用盐水(4×100ml)洗涤该乙酸乙酯萃取物，经硫酸钠干燥并真空浓缩。使所得的粗品经硅胶柱层析(5 cm×18cm)纯化，用乙酸乙酯和己烷的混合物(1∶4)洗脱。合并含有所需产物的组分并真空浓缩得到为油状物的副标题化合物(0.5g，32％)。
CI-MS(M+1)+212(m/z)
1H NMR(CDCl3)：δ 2.34(m，2H)，3.78(t，2H)，4.25(t，2H)，6.37(brs，1H)，6.92(d，1H)，7.17(m，2H)
(b)叔丁基7-[3-(4-氰基-2-羟基苯氧基)丙基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯
将4-(3-氯代丙氧基)-3-羟基苄腈(0.50g，2.36mmol，得自以上步骤(a))和叔丁基3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯(0.80g，3.54mmol，参见以上实施例F)的乙腈(20ml)中的溶液于47℃下搅拌20小时。真空浓缩该反应物，使残留物经硅胶柱层析(4 cm×24 cm)纯化，用二氯甲烷和甲醇(98∶2)的混合物洗脱。在用上述洗脱剂洗脱1升后，将二氯甲烷与甲醇的比例改为95∶5。合并含有所需产物的组分并真空浓缩得到为半固体的0.49g产物。将该物质与己烷一起制成淤浆得到为灰白色固体的标题化合物(0.40g，42％)。
mp 127-130℃
CI-MS(M+1)+402(m/z)
1H NMR(CDCl3)：δ 1.42(s，9H)，1.65(brs，2H)，1.92(m，4H)，2.25(m，4H)，3.01(m，4H)，4.12(m，4H)，6.91(d，1H)，7.18(m，2H)
13C N-MR(CDCl3)：δ 26.2，28.5，31.2，47.9，49.2，55.1，58.2，59.1，67.5，79.6，104.2，102.5，118.2，119.5，125.3，146.8，150.5，155.8
实施例63
叔丁基7-[4-(4-氰基苯基)-2-羟基丁基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯
(a)4-(3-丁烯基)苄腈
将氯化锌(15.0g，110mmol)用喷气灯在真空下加热约20分钟至熔化。冷却到室温后，加入镁屑(2.7g，110mmol)并再次加热直至氯化锌再次部分熔化(约5分钟)。将该混合物冷却到室温，置于氮气下，加入干燥的THF(100ml)。然后，加入4-溴代-1-丁烯(11.0ml，110mmol)，超声处理该混合物，温热2小时，然后，于室温下搅拌1.5天。向该混合物中加入Pd(Ph3P)4(6.00g，5.19mmol)的THF(60ml)溶液，然后，加入4-溴代苄腈(20.0g，110mmol)的THF(100ml)溶液。于室温下将该混合物搅拌24小时。通过加入3N盐酸(500ml)猝灭该反应物，用乙醚(2×400ml)萃取。经硫酸镁干燥该有机层，过滤并蒸发得到20.1g油/固体混合物。使残留物经湿法装柱的硅胶纯化(6.5×40cm，10％乙酸乙酯/己烷)，用10％乙酸乙酯/已烷洗脱。在500ml初流分后，收集每份200ml的组分。合并组分3-6并蒸发得到13.6g(79％)澄清的半固体。1HNMR分析表明存在副标题化合物和4-溴代苄腈(大约2.2/1的比例)。该物质可直接用于下一步骤。
(b)4-(3-环氧乙烷基丁基)苄腈
将mCPBA(49.0g，288mmol)加入到来自以上步.骤(a)的产物(13.6g，57.7mmol)的二氯甲烷(550ml)的溶液中。于室温下将该溶液搅拌2天。向该溶液中加入二氯甲烷(200ml)，用饱和碳酸氢钠(500ml)、10％硫代硫酸钠(2×400ml)、饱和的碳酸氢钠(400ml)和盐水(200ml)洗涤有机层。经硫酸镁干燥有机层，蒸发滤液得到13.9g半固体。1H NMR分析表明存在副标题化合物和4-溴代苄腈。该物质直接用于下一步骤。
(c)叔丁基7-[4-(4-氰基苯基)-羟基丁基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯
于60℃，将得自以上步骤(b)的产物混合物(400mg，2.31mmol)在叔丁基3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯(374mg，1.65mmol，参见以上实施例F)的2-丙醇(5ml)溶液存在下加热7小时。于室温下，将该溶液搅拌2天。蒸发溶剂，使残留物经湿法装柱的硅胶(3.5×24 cm，1∶1乙酸乙酯/己烷)纯化，用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脱。在50ml初流分后，收集每份15ml的组分。合并组分66-70并蒸发得到433mg(66％)的为灰白色固体的标题产物。
mp88-93℃
CI-MS(M+1)+400(m/z)
1H NMR(CDCl3)：δ 7.56(d，J=8.2Hz，2H)，7.31(d，J=8.2Hz，2H)，3.99-4.32(m，2H)，3.60-3.69(m，1H)，3.5(br s，1H)，2.69-3.15(m，6H)，2.47(m，1H)，1.75-2.4(m，6H)，1.54-1.72(m，3H)，1.47(s，9H)
13C NMR(CDCl3)：δ 148.5，132.3，129.5，119.3，109.7，79.6，65.6，65.2，60.7，57.7，57.1，49.5，48.8，47.8，36.2，32.2，32.1，31.4，29.6，29.0，28.9
实施例64
叔丁基7-[4-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丁基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯
(a)4-(2-环氧乙烷基乙氧基)苄腈
将mCPBA(15.9g，65mmol)加入4-(4’-氰基苯氧基)丁-1-烯(7.5g，56mmol，如J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，9(1992)1145-1148中所述的方法制备)的二氯甲烷(175ml)的搅拌的溶液中，于室温下搅拌该反应混合物4小时。用碳酸氢钠(aq.)洗涤该反应混合物，分离有机层，干燥并浓缩得到副标题化合物(7.23g，38mmol)。
(b)叔丁基7-[4-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丁基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯
将4-(2-环氧乙烷基乙氧基)苄腈(0.946g，5.0mmol，得自以上(a))加入叔丁基3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯(1.13g，5.0mmol，参见以上实施例F)的乙腈(50ml)搅拌的溶液中，于75℃搅拌该反应混合物72小时。浓缩该反应混合物，使残留物经柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇，15∶1)得到收率为88％的标题化合物(1.84g，4.42mmol)。
FAB-MS(M+1)+416(m/z)
13C NMR(CDCl3)：δ 28.74，29.53，32.22，34.31，47.13，49.44，56.92，60.45，62.89，65.38，79.96，104.01，115.22，119.36，134.03，156.06，162.41
实施例65
叔丁基7-{3-[(4-氰基苯基)硫代]-2-羟基丙基}-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯
根据以上实施例64中所述的方法，使用(4-氰基苯基磺酰基甲基)环氧乙烷(根据以上实施例A中所述的方法由对氰基苯硫酚制备)制备该标题化合物。
FAB-MS(M+1)+418(m/z)
13C NMR(CDCl3)：δ 29.79，30.54，33.10，37.80，48.70，50.52，58.05，59.07，61.32，65.12，66.36，80.66，109.24，120.03，128.08，133.18，146.14，156.93
实施例66
叔丁基7-[4-(4-氰基苯氧基)-2-丁烯基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯
(a)4-(4-氰基苯氧基)-1-氯代-2-丁烯
将1，4-二氯丁烯(750g，5mol)加入4-氰基苯酚(119.12g，1mol)和碳酸钾(345g，2.5mol)的乙腈(1000ml)的搅拌悬浮液中，将该反应混合物回流4小时。将该残留物溶于二异丙基醚(200ml)中，24小时后，滤出沉淀。浓缩滤液得到为黄色油状物的副标题化合物，放置后固化(186g，0.89mol)。
(b)叔丁基7-[4-(4-氰基苯氧基)-2-丁烯基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯
将叔丁基3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯(1.13g，5.0mmol，参见以上实施例F)加入到4-(4-氰基苯氧基)-1-氯代-2-丁烯(1.04g，5mmol，得自以上步骤(a))的乙腈(25ml)的搅拌溶液中，于室温下搅拌该反应混合物过夜。浓缩该反应混合物并使其分配于乙醚和硫酸氢钾(0.3M)之间。用氢氧化钠(2M)处理水层，随后用二氯甲烷萃取。用水洗涤有机层，干燥，浓缩并使用柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇，95∶5)得到标题化合物(0.84g，2.1mmol)。
13C NMR(CDCl3)：δ 28.75，32.18，47.90，49.04，58.19，59.05，60.76，68.77，78.49，103.93，115.65，119.37，125.66，133.95，155.39，161.96
实施例67
叔丁基7-{2-[2-(4-氰基苯氧基)乙氧基]乙基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯
(a)4-(2-溴代乙氧基)苄腈
根据J.Chem.Soc.，(1942)103，114中所述的方法，但是使用碳酸钾作为碱制备副标题化合物。
(b)2-(4-氰基苯氧基)乙氧基]乙醇
将乙二醇(12ml，220mmol)加入氰化钠(2.8g，66mmol)的DMF(10ml)的悬浮液中，将该反应混合物搅拌10分钟。加入4-(2-溴代乙氧基)苄腈(5g，22mmol，得自以上步骤(a))，将该反应混合物于80℃下搅拌3小时并于室温下搅拌过夜。过滤该反应混合物并使其经柱层析(己烷∶乙酸乙酯，1∶1)纯化得到收率为50％的副标题化合物。
(c)叔丁基7-{2-[2-(4-氰基苯氧基)乙氧基]乙基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯
将甲磺酰氯(2.9g，29mmol)加入2-(4-氰基苯氧基)乙氧基]乙醇(5.0g，24mmol，得自以上步骤(b))的二氯甲烷(50ml)的-5℃的搅拌溶液中，于室温下将该反应混合物搅拌2小时。用水洗涤该反应混合物，分离有机层，干燥并浓缩。将该油状残留物的一部分(2.0g，7mmol)溶于乙腈(50ml)和碳酸钾(1.5g，10.5mmol)的溶液中，加入叔丁基3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯(1.6g，7.0mmol，参见以上实施例F)。将该悬浮液回流过夜并滤出盐。浓缩滤液并使用柱层析纯化(乙酸乙酯)得到标题化合物(1.0g，2.4mmol)。
ESI-MS(M+1)+417(m/z)
13C NMR(CDCl3)：δ 28.66，29.13，31.54，47.74，48.88，58.15，58.72，59.54，67.73，69.07，69.90，78.51，104.01，115.35，119.24，133.93，155.2
实施例68
叔丁基7-[4-(4-氰基苯基)丁基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯
(a)2-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]丙二酸二甲醚
将氰化钠(3.05g，127mmol)于0℃下加入丙二酸二甲酯(17g，129mmol)的乙腈(225ml)的搅拌的溶液中。加入4-氰基苯乙基甲磺酸酯(9.7g，43.1mmol，参见以上实施例25(a))的乙腈(50ml)中溶液，回流该反应混合物过夜。加入碳酸氢钠(3g)，过滤该淤浆并浓缩。将残留物分配于乙醚和水之间，分出有机层，干燥并浓缩。使用柱层析纯化该残留物(甲苯∶二异丙醚，1∶3)得到副标题化合物(14.6g，混有丙二酸二甲酯)。该产物可不经进一步纯化而直接使用。
(b)4-(4-氰基苯氧基)丁酸甲酯
将2-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]丙二酸二甲醚(11.07g，42.4mmol，得自以上步骤(a))、氯化钠(2.64g，45mmol)、水(1.62g，90mmol)和DMSO(35ml)的混合物回流36小时。加入水(400ml)并用乙醚萃取该混合物。用水洗涤该有机层，干燥并浓缩。使用柱层析纯化该残留物(甲苯∶二异丙醚，1∶3)得到副标题化合物(5.04g，24.8mmol)。
(c)4-(4-氰基苯氧基)-1-丁醇
将LiBH4(1.5g，71.1mmol)加入4-(4-氰基苯氧基)丁酸甲酯(9.63g，47.4mmol，得自以上步骤(b))、甲醇(2.87ml，71.1mmol)和乙醚(158ml)的搅拌的溶液中，将该反应混合物搅拌过夜。收集乙醚相，用乙醚(3×50ml)萃取残留物。干燥合并的有机层，浓缩并使用柱层析纯化(乙酸乙酯∶己烷，1∶3)得到副标题化合物(3.86g，21.8mmol)。
(d)甲磺酸4-(4-氰基苯氧基)-丁酯
将甲磺酰氯(2.32ml，30mmol)加入4-(4-氰基苯氧基)-1-丁醇(5.2g，29.7mmol，得自以上步骤(c))和TEA(4.35ml)在二氯甲烷(50ml)的于0℃的搅拌的溶液中，搅拌该反应混合物4小时。加入水(150ml)，分离有机层，干燥并浓缩得到不经进一步纯化而使用的副标题化合物。
(e)叔丁基7-[4-(4-氰基苯基)丁基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯
根据以上实施例25(b)中所述的方法，由甲磺酸4-(4-氰基苯氧基)-丁基酯和叔丁基3，7-二氮杂双环[3.3.1]-壬烷-3-羧酸酯(得自以上步骤(d)，以收率为73％制备标题化合物。
13C NMR(CDCl3)：δ 26.23，28.72，29.09，31.56，36.01，47.67，48.72，58.31，58.81，59.19，78.39，109.38，119.19，129.17，129.42，131.91，132.16，148.41，155.05
实施例69
7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁基酯
将叔丁基3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯(3.62g，16mmol，参见以上实施例F)加入到4-(2-溴代乙氧基)苄腈(3.62g，16mmol，参见以上实施例67(a))和TEA(3.34ml，24mmol)的乙腈(70ml)的搅拌的溶液中，于60℃搅拌该反应混合物过夜，然后于室温下储存48小时。滤出固体，用IPA(2×100ml)洗涤并浓缩滤液。将该残留物分配于DCM和碳酸氢钠(饱和)之间，分出有机层，经硫酸镁干燥并浓缩。使该油状残留物经柱层析(DCM∶MeOH，25∶1)纯化得到收率为72％的标题化合物。
13C NMR(CDCl3)：δ 29.73，30.25，30.44，32.73，48.83，50.00，58.24，59.71，60.48，68.04，79.67，104.48，116.37，120.65，135.04，156.35，163.23
实施例70
7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]-壬烷-3-羧酸酯
根据以上实施例1中所述的方法，由氯甲酸甲酯开始制备标题化合物。
实施例71
7-[2-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]-壬烷-3-羧酸1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基酯
将N-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶醇(470mg，2.3mmol，Tetrahedron Lett．；37；36(1996)6439-6442)加入到羰基二咪唑(379mg，2.3mmol)的乙腈的搅拌的溶液中，将该反应混合物搅拌48小时。一次性加入4-[3-(3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-2-羟基丙氧基]苄腈(692mg，2.3mmol，参见以上实施例G)并将该反应混合物回流2小时。在旋转蒸发仪上除去溶剂并将该残留物分配于DCM和碳酸氢钠(饱和)之间。收集有机层，干燥，浓缩并使其经柱层析(DCM∶MeOH，25∶1)纯化得到收率为74％的标题化合物。
13C NMR(CDCl3)：δ 29.51，30.23，30.52，32.05，33.75，49.66，50.60，54.53，57.56，59.45，61.26，61.84，62.56，63.47，65.98，67.27，71.04，71.51，71.92，80.59，106.52，116.42，120.25，134.98，155.84，157.74，163.26
FAB-MS：(M+1)+529.1(m/z)
实施例72
7-[3-(4-氰基苯氧基)-2(S)一羟基丙基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]-壬烷-3-羧酸环丙基甲基酯
将环丙烷甲醇(1.8g，25mmol)的THF(7ml)中的冷却的溶液加入到CDI(4.05g，25mmol)的THF(15ml)的于0℃的搅拌的悬浮液中，将该反应混合物搅拌30分钟。将一份该溶液(3.75ml，4.35mmol)加入到4-[3-(3，7-二氮杂双环[3.3.1]-壬-3-基)-2(S)-羟基丙氧基)苄腈(2.25g，6.0mmol，二盐酸盐，由3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸和7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-1，1-二甲基乙基醚，类似于以上实施例G中所述的方法制备)和碳酸钾(2.0g，14.5mmol)在THF(10ml)中的悬浮液中。将该反应混合物在密封容器中加热(85℃)24小时，然后浓缩，将残留物分配于DCM和水之间。收集有机层，干燥，浓缩并使其经柱层析(DCM∶MeOH，95∶5)得到收率为29％的标题化合物。
FAB-MS(M+1)+400.0(m/z)
实施例73
7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]-壬烷-3-羧酸2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙酯
(a)1-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]乙酮
将乙酸酐(5.1g，50mmol)加入到N-(2-羟基乙基)哌嗪(6.5g，50mmol)的DCM (5ml)的搅拌的溶液中。搅拌该反应混合物直至该放热反应完成。蒸发溶剂，与甲苯共蒸发该残留物。不经进一步纯化使用该粗品副标题化合物。
(b)7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]-壬烷-3-羧酸2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙酯
将CDI(0.5g，3.1mmol)的DCM(20ml)中的溶液加入到1-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]乙酮(0.5g，2.9mmol，得自以上步骤(a))的DCM(5ml)的搅拌溶液中，搅拌该反应混合物1小时。加入水，收集有机层，干燥并浓缩得到收率为80％的imidazolide。将4-[3-(3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-2-羟基丙氧基]苄腈(375mg，1.25mmol，参见以上实施例G)的乙腈(25ml)中的溶液加入一份imidazolide(333mg，1.25mmol)和碳酸钾(s)的乙腈(10ml)的溶液中，将该反应混合物搅拌15小时。在旋转蒸发仪上除去溶剂，将残留物分配于DCM和水之间。收集有机层，干燥，浓缩并使其经柱层析(DCM∶MeOH，95∶5)得到收率为35％的标题化合物。
FAB-MS(M+1)+499.4(m/z)
实施例74
7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基-2-羟甲基丙基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯
(a)4-(2-氯代甲基烯丙基氧基)苄腈
将4-氰基苯酚(11.9g，0.1mol)的1，2-二甲氧基乙烷(100ml)中的溶液缓慢加入到氢化钠(4.0g，0.1mol，55％分散液)的1，2-二甲氧基乙烷(250ml)中的搅拌和冷却(0℃)的悬浮液中。将该反应混合物回流1小时，然后使其冷却至室温。一次性加入3-氯代-2-氯代甲基-丙烯(20g，0.16mol)并将该反应混合物于45℃搅拌40小时。将该反应混合物分配于DCM和碳酸氢钠(饱和)之间，收集有机层，干燥，浓缩并使用柱层析(DCM∶MeOH，50∶1)纯化得到收率为66％的副标题化合物。
(b)4-(3-氯代-2－羟基-2-羟基甲基丙氧基)苄腈
将N-甲基吗啉N-氧化物(490mg，3.64mmol)和四氧化锇(80μl，4wt％的水溶液)加入到4-(2-氯代甲基烯丙基氧基)苄腈(630mg，3，0mmol，得自以上步骤(a))的10ml含水丙酮(12％水分)的搅拌的溶液中。于室温下将该反应混合物搅拌36小时。加入硫代硫酸钠(1.0g)，1小时后，滤出固体。浓缩滤液，使残留物经柱层析(DCM∶MeOH，50∶1)纯化得到收率为50％的副标题化合物。
(c)7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基-2-羟甲基丙基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯
将4-(3-氯代-2-羟基-2-羟基甲基丙氧基)苄腈(180mg，0.74mmol，得自以上步骤(b))和叔丁基3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸酯(230mg，1.0mmol，参见以上实施例F)和碳酸钾(140mg，1.0mmol)的乙腈(5ml)中的混合物回流48小时。过滤该反应混合物，浓缩滤液。将残留物溶于乙醚中，使用硫酸氢钾(aq.)酸化该溶液。收集水层并加入碳酸氢钠(饱和)，然后用乙醚萃取。收集有机层，干燥，浓缩并使其经柱层析(DCM∶MeOH，20∶1)纯化得到收率为31％的副标题化合物。
13C NMR D2O(甲醇作为内标物)：δ 28.49，29.05，30.46，47.81，48.55，60.25，60.94，61.19，65.15，69.41，70.08，72.93，79.78，104.13，115.31，119.03，133.91，154.98，161.72
实施例75
在以上试验A中检测上述实施例1-74的标题化合物，并且均发现显示大于6.0的D10值。
缩写AcOH=    乙酸ADDP=    1，1’-(偶氮二羰基)哌啶aq.=     含水atm.=    大气压CBz=     苄氧基羰基CDI=     羰基二咪唑Bu=      丁基DCM=     二氯甲烷DMF=     二甲基甲酰胺DMSO=    二甲亚砜Et=      乙基EtOAc=   乙酸乙酯EtOH=    乙醇ESI=     电子喷雾界面eq.=     当量FAB=    快速原子轰击h=      小时IPA=    异丙醇i-PrOH= 异丙醇LC=     液相层析HPLC=   高效液相层析mCPBA=  间氯过苯甲酸Me=     甲基MeCN=   乙腈MeOH=   甲醇mesyl=  甲磺酸酯min.=   分钟Ms=     甲磺酸酯MS=     质谱NADPH=  烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸酯，还原形式NMR=    核磁共振OSu=    O-琥珀酰基Pd/C=   披钯炭pTSA=   对甲基苯磺酸rt.=    室温satd.=  饱和TEA=    三乙胺THF=    四氢呋喃tlc=    薄层层析TMS=    四甲基硅烷前缀n、s、i和t具有其通常的含义：正、异、仲和叔。

Claims (29)

1．式Ⅰ化合物或其药学上可接受的衍生物：其中R1和R2独立代表H、C1-4烷基或者一起形成-O-(CH2)2-O-、-(CH2)4-或-(CH2)5-；R9代表C1-12烷基、苯基、萘基、C1-3烷基苯基(这四个取代基均任选被一个或多个选自-OH、卤代、氰基、硝基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基取代或封端)或-(CH2)qCy1R10代表H或-OH；R11代表H或C1-4烷基；R12代表选自OH、氰基、卤代、氨基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-N(H)S(O)2R16、-OS(O)2R16a、-N(H)C(O)N(H)R17-或-C(O)N(H)R18的一个或多个任选的取代基；A代表单键、C1-4亚烷基、-(CH2)nN(R20)-、-(CH2)nS(O)p-、-(CH2)nO-(在后三个基团中，-(CH2)n-基团与带有R10和R11的碳原子相连接)、-C(O)N(R20)-(在后一个基团中，-C(O)-基团与带有R10和R11的碳原子相连接)、-N(R20)C(O)O(CH2)n-、-N(R20)(CH2)n-(在后两个基团中，N(R20)基团与带有R10和R11的碳原子相连接)或-(CH2)mC(H)(OH)(CH2)n-(在后一个基团中，-(CH2)m-基团与带有R10和R11的碳原子相连接)；B代表单键、C1-6亚烷基、-N(R23)(CH2)r-或-O(CH2)r-(在后两个基团中，-(CH2)r-基团与bisidine的氮原子相连接)；m代表1、2或3；n和r独立代表0、1、2、3或4；p代表0、1或2；q代表0、1、2或3；X代表O或S；Cy1代表含有一个或多个选自O、N或S的杂原子5-7元杂环，所述环任选被一个或多个选自C(O)R21或C(O)OR22的取代基取代；R16、R16a、R20和R23独立代表H或C1-4烷基；和R17、R18、R21和R22独立代表H或C1-6烷基。
2．权利要求1的化合物，其中R1代表H、C1-4烷基或者与R2一起代表-O(CH2)2O-或-(CH2)4-。
3．权利要求1或权利要求2的化合物，其中R2代表H或者与R1一起代表-O(CH2)2O-或-(CH2)4-。
4．前述权利要求中任一项的化合物，其中R9代表任选取代的苯基、任选取代的C1-3烷基苯基、任选取代的、任选不饱和的、线性、支链或环状的C1-12烷基(后一个基团也可以被O原子间断)或-(CH2)qCy1。
5．权利要求4的化合物，其中R9代表线性或支链的C2-7烷基。
6．前述权利要求中任一项的化合物，其中R10代表-OH。
7．前述权利要求中任一项的化合物，其中R11代表H、CH3或CH2OH。
8．前述权利要求中任一项的化合物，其中R12不存在或代表一个或多个选自氰基、OH、硝基、N(H)SO2R16、N(H)C(O)N(H)R17、C(O)N(H)R18、OS(O)2R16a、氨基和C1-6烷基的取代基。
9．权利要求8的化合物，其中当R12在对位时，它代表氰基、硝基或N(H)S(O)2R16(其中R16代表C1-3烷基)。
10．前述权利要求中任一项的化合物，其中X代表O。
11．前述权利要求中任一项的化合物，其中A代表单键、O、-CH2-、-(CH2)2-、-CH2O-、-(CH2)2O-、-CH2S-、-CH2N(R20)-、-C(O)N(R20)-、-N(R20)C(O)O(CH2)n-、-CH2CH(OH)-或N(R20)(CH2)n-。
12．前述权利要求中任一项的化合物，其中B代表任选不饱和、线性或支链的C1-4亚烷基(该基团也任选被O所间断)。
13．前述权利要求中任一项的化合物，其中当所述带有B的bispidine也带有C1-4烷基从而形成季铵盐时，所述烷基为甲基。
14．前述权利要求中任一项的化合物，其中当R9代表-(CH2)qCy1时，q代表0、1或2，Cy1含有至少一个氮原子。
15．包含与药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体混合的权利要求1-14中任一项的化合物的药用制剂。
16．用于预防或治疗心律失常的药用制剂，该制剂包含权利要求1-14中任一项的化合物。
17．权利要求1-14中任一项的化合物用作药物。
18．权利要求1-14中任一项的化合物用于预防或治疗心律失常。
19．权利要求1-14中任一项的化合物作为制备用于预防或治疗心律失常的药物中的活性成分的用途。
20．权利要求19的用途，其中所述心律失常为房性或室性心律失常。
21．预防或治疗心律失常的方法，该方法包括给予患有或易感该疾病的人治疗有效量的权利要求1-14中任一项的化合物。
22．制备权利要求1中所定义的式Ⅰ化合物的方法，该方法包括：
(a)使式Ⅱ化合物：其中，R1、R2、R10、R11、R12、A和B如权利要求1中所定义，与式Ⅲ化合物反应：
                      R9XC(O)L1    Ⅲ其中，L1代表离去基团，R9和X如权利要求1中所定义；
(b)对于其中B代表CH2和R10代表OH的式Ⅰ化合物，可使式Ⅳ化合物：其中，R1、R2、R9和X如权利要求1中所定义，与式Ⅴ化合物反应：
Figure 9881357300053
其中，R11、R12和A如权利要求1中所定义；
(c)使如前所定义的式Ⅳ化合物与式Ⅵ化合物反应：其中，L2代表离去基团和R10、R11、R12、A和B如权利要求1中所定义；
(d)对于其中R11代表H的化合物，可还原式Ⅷ化合物：其中R1、R2、R9、R12、A、B和X如权利要求1中所定义；
(e)对于其中R1和R2均代表H的式Ⅰ化合物，可还原相应的式Ⅸ化合物：
Figure 9881357300063
其中R9、R10、R11、R12、X、A和B如权利要求1中所定义，其中所述C=O基团可以被活化；
(f)对于其中R1和R2一起代表-O(CH2)2O-的式Ⅰ化合物，可使如前所定义的相应的式Ⅸ化合物与乙-1，2-二醇反应；
(g)对于为bispidine-氮的N-氧化物衍生物的式Ⅰ化合物，可氧化相应的式Ⅰ化合物的相应bispidine氮；
(h)对于为C1-4烷基季铵盐衍生物的式Ⅰ化合物而言，其中所述烷基在所述bispidine氮上与bispidine氮连接，使相应的式Ⅰ化合物与式Ⅺ的化合物反应：
                        RbHal    Ⅺ其中，Rb代表C1-4烷基和Hal代表Cl、Br或I；
(Ⅰ)对于其中R10和R11代表H，B代表C1-6亚烷基和A代表-N(R20)(CH2)n-的式Ⅰ化合物，可使式Ⅶ化合物：
Figure 9881357300071
其中，Ba代表C1-6亚烷基，R1、R2、R9、R20和X如权利要求1中所定义，与式Ⅷ化合物反应：
Figure 9881357300072
其中，R12和n如权利要求1中所定义，Hal如前所定义；
(ⅰ)使如前所定义的式Ⅱ化合物在1，1’-羰基二咪唑存在下与式ⅩⅣ化合物反应：
                        R9XH    ⅩⅣ其中，R9和X如权利要求1中所定义；或者
(k)将一个R12取代基转化为另一个取代基。
23．如权利要求22中所定义的式Ⅳ化合物或其保护的衍生物。
24．如权利要求22中所定义的式Ⅸ化合物或其保护的衍生物。
25．式ⅩⅥ的化合物：
Figure 9881357300081
其中，R10、R11、R12、A和B如权利要求1中所定义，或其保护的衍生物。
26．式ⅩⅧ的化合物：
Figure 9881357300082
其中，R9和X如权利要求1中所定义，或其保护的衍生物。
27．制备式Ⅸ、ⅩⅥ或ⅩⅧ的化合物的方法，该方法包括(在合适的情况下)使：
(ⅰ)式ⅩⅩⅨ化合物：
Figure 9881357300091
其中，R9和X如权利要求1中所定义；或者
(ⅱ)4-哌啶酮(在合适的情况下)与：
(1)式ⅩⅩⅩⅠ化合物：其中，R10、R11、R12、A和B如权利要求1中所定义；或者与
(2)NH3反应，以上反应均在甲醛存在下进行。
28．权利要求27的方法，其中所述反应在有机酸的存在下进行。
29．权利要求28的方法，其中所述有机酸为乙酸。
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