JP2002508375A - 新規なビスピジン抗不整脈性化合物 - Google Patents

新規なビスピジン抗不整脈性化合物

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    • A61P9/06—Antiarrhythmics

Abstract

(57)【要約】 不整脈、特に心房および心室不整脈の予防および治療において有用である、Ｒ 1、Ｒ2、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｘ、ＡおよびＢが明細書に記載する意味を有する式（Ｉ）の化合物が提供される。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の分野】
本発明は新しい薬学的に有用な化合物、特に心不整脈の治療に有用な化合物に
関する。
【０００２】
【発明の背景および従来技術】
心不整脈は心衝動の速度、規則性または発生源部位における異常、または活性
化の異常連続をもたらす伝導の攪乱として定義される。不整脈は臨床的には推定
される発生源部位（即ち心房および房室を含む上心室不整脈および心室不整脈）
により、および／または、速度（即ち徐脈性不整脈（低速）および頻脈性不整脈
（高速））により分類される。
【０００３】 心不整脈の治療においては、伝導速度を遅延させることにより主に作用する「
伝統的な」抗不整脈剤（クラスＩ抗不整脈剤）を用いた臨床試験(例えばCardiac
Arrhythmia Suppression Trial (CAST), New England Journal of Medicine, 3
21, 406 (1989)）において否定的な結果が得られていることから、心再分極を選
択的に遅延することによりＱＴ間隔を延長する化合物を目標とした薬剤の開発が
促進されてきた。クラスIII抗不整脈剤は、心伝導に影響することなく、（Ｋ+流
出のブロックによるか、または内向イオン流の増大により起こすことのできる）
経膜活動電位持続時間および無反応の延長をもたらす薬剤として定義される。
【０００４】 再分極を遅延させることにより作用する現在まで知られている薬剤(クラスIII
またはその他）の重要な難点の１つは、それらが全て、場合により致命的となり
得るトルサード・ド・ポワント（点の回転）として知られる前不整脈の独特の形
態を示すことが知られている点である。安全性の見地から、この現象（これはフ
ェノチアジン、３環性抗鬱剤、抗ヒスタミン剤および抗生物質のような非心臓病
薬の投与の結果として生じることもわかっている）を最低限にすることが、効果
的な抗不整脈剤の提供において解決すべき重要な問題点である。
【０００５】 大部分の抗不整脈剤（クラスIII抗不整脈剤を含む）は３〜１２時間の作用持 続時間を有する。例えば、最近登録された（米国、スウェーデン、英国、デンマ
ーク、ベルギー、オランダ、フィンランド、イタリアおよびオーストリアで１９
９７年１２月に認可された）選択的クラスIII抗不整脈剤イブチリド（Pharmacia
Upjohn）は薬剤をヒト患者に静脈内投与した場合に平均で約６時間の消失半減 期を有している。
【０００６】 抗不整脈剤に伴う副作用（トルサード・ド・ポワントを含む）を最小限にする
際には、静脈内投与した場合に、有効であり、かつ短時間作用する化合物が有益
であると考えられる。従って、比較的短い作用持続時間を有する化合物（以後、
「短時間作用性化合物」と称する）が、モニタリング時間と入院時間の短縮を含
む、不整脈の急性転帰において使用する場合の臨床的利益を有することが期待さ
れる。ここで言う「短時間作用性」とは、後に記載する試験で測定する半減期（
ｔ1/2）が１〜１２０分、好ましくは１〜６０分、より好ましくは１〜３０分、 特に１〜１５分であることを意味する。
【０００７】 ビスピジン（３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン）系の抗不整脈剤は 、特に国際特許出願WO 91／07405、欧州特許出願306 871，308 843および655 22
8および米国特許3,962,449、4,556,662、4,550,112、4,459,301および5,468,858
号、並びに、特にJ．Med．Chem．39，2559，(1996)，Pharmacol. Res.，24，149
(1991), Circulation，90，2032 (1994）およびAnal．Sci．9，429，(1993）を
含む学会誌等において報告されている。知られたビスピジン系抗不整脈化合物に
はビサラミル（３−メチル−７−エチル−９α,４′−（Ｃ１−ベンゾイルオキ シ）−３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン）、テジサミル（３′,７′−
ビス（シクロプロピルメチル）スピロ（シクロペンタン−１,９′−３,７］ジア
ザビシクロ−［３.３.１］ノナン)、ＳＡＺ−VII−２２（３−（４−クロロベン
ゾイル）−７−イソプロピル−３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン）、 ＳＡＺ−VII−２３（３−ベンゾイル−７−イソプロピル−３,７−ジアザビシク
ロ［３.３.１］ノナン）、ＧＬＧ−Ｖ−１３（３−［４−（１Ｈ−イミダゾール
−１−イル）ベンゾイル］−７−イソプロピル−３,７−ジアザビシクロ［３.３
.１］ノナン)、ＫＭＣ−IV−８４（ジヒドロ過塩素酸７−［４′−（１Ｈ−イミ
ダゾロ−１−イル）ベンゼンスルホニル］−３−イソプロピル−３,７−ジアザ ビシクロ［３.３.１］ノナンおよびアンバシリド（３−(４−アミノベンゾイル)
−７−ベンジル−３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン）が包含される。
【０００８】 本発明者等は今回意外にも、ビスピジン系化合物の新しい一群が電子生理学的
活性、好ましくはクラスIIIの電子生理学的活性、特に短時間作用性のクラスIII
の電子生理学的活性を示し、このため、心不整脈の治療において有用性が期待さ
れることを発見した。
【０００９】
【発明の開示】
本発明によれば、下記式Ｉ：
【化１４】 ［式中、Ｒ1およびＲ2は独立してＨ、Ｃ1-4アルキルであるか、または一緒にな って−Ｏ−(ＣＨ2)2−Ｏ−、−(ＣＨ2)4−または−(ＣＨ2)5−を形成し; Ｒ9はＣ1-12アルキル、フェニル、ナフチル、Ｃ1-3アルキルフェニル（これら
４つの基は全て場合により−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ1-4アルキルまた はＣ1-4アルコキシから選択される置換基１つ以上で置換されているか、または これらを末端としている）または−(ＣＨ2)qＣｙ1であり； Ｒ10はＨまたは−ＯＨであり； Ｒ11はＨまたはＣ1-4アルキルであり； Ｒ12はＯＨ、シアノ、ハロ、アミノ、ニトロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキ
シ、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(Ｏ)2Ｒ16、−ＯＳ(Ｏ)2Ｒ16a、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ17また は−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ18から選択される任意の置換基１つ以上であり；
【００１０】 Ａは単結合、Ｃ1-4アルキレン、−(ＣＨ2)nＮ(Ｒ20)−、−(ＣＨ2)nＳ(Ｏ)p−
、−(ＣＨ2)nＯ−（これら後者３つの基において、−(ＣＨ2)n−基はＲ10および
Ｒ11を担持している炭素原子に連結している）、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ20)−（この後者
の基において、−Ｃ(Ｏ)−基はＲ10およびＲ11を担持している炭素原子に連結し
ている）、−Ｎ(Ｒ20)Ｃ(Ｏ)Ｏ(ＣＨ2)n−、−Ｎ(Ｒ20)(ＣＨ2)n−（後者２つの
基においてＮ(Ｒ20)基はＲ10およびＲ11を担持している炭素原子に連結している
）または−(ＣＨ2)mＣ(Ｈ)(ＯＨ)(ＣＨ2)n−（この後者の基において−(ＣＨ2)m −基はＲ10およびＲ11を担持している炭素原子に連結している）であり； Ｂは単結合、Ｃ1-6アルキレン、−Ｎ(Ｒ23)(ＣＨ2)r−または−Ｏ(ＣＨ2)r− （後者２つの基において−(ＣＨ2)r−基はビスピジン窒素原子に連結している）
であり； ｍは１、２または３であり； ｎおよびｒは独立して０、１、２、３または４であり； ｐは０、１または２であり； ｑは０、１、２または３であり； ＸはＯまたはＳであり； Ｃｙ1はＯ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子１つ以上を含む５員〜７員 の複素環であり、その環は場合によりＣ(Ｏ)Ｒ21またはＣ(Ｏ)ＯＲ22から選択さ
れる置換基１つ以上で置換されており； Ｒ16、Ｒ16a、Ｒ20およびＲ23は独立してＨまたはＣ1-4アルキルであり；そし
て、 Ｒ17、Ｒ18、Ｒ21およびＲ22は独立してＨまたはＣ1-6アルキルである］の化 合物または製薬上許容しうるその誘導体が提供される。
【００１１】 製薬上許容しうる誘導体とは塩および溶媒和物を包含する。例示できる塩は酸
付加塩を包含する。製薬上許容しうる誘導体にはビスピジン窒素におけるＣ1-4 アルキル第４アンモニウム塩およびＮ−オキシドが包含されるが、ただし、Ｎ−
オキシドがビスピジン窒素に存在する場合には、Ａが−(ＣＨ2)nＳ(Ｏ)p−であ る場合は、ＸはＳではなく、そして／またはｐは０ではない。
【００１２】 本発明の化合物は互変異性を示す場合がある。全ての互変異性体およびその混
合物は本発明の範囲に包含される。 本発明の化合物はまた１つ以上の不斉炭素原子を有し、このため、光学的およ
び／またはジアステレオマー異性を示す。ジアステレオアイソマーは従来の方法
、例えばクロマトグラフィーまたは分別結晶を用いて分離してよい。種々の立体
異性体は従来の方法、例えば分別結晶またはＨＰＬＣ法を用いて化合物のラセミ
体または他の混合物を分離することにより単離してよい。あるいは、所望の光学
異性体は、ラセミ化またはエピマ−化を起こさないような条件下に適切な光学活
性原料を反応させるか、または、例えばホモキラル酸を用いて誘導体化し、その
後、従来の方法（例えばＨＰＬＣ、シリカ上のクロマトグラフィー）によりジア
ステレオマーエステルを分離することにより得てよい。全ての立体異性体は本発
明に包含される。
【００１３】 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ9、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ16、Ｒ16a、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22お
よびＲ23が示し、そしてＲ9を置換しているアルキル基は、直鎖または分枝鎖で あってよく、飽和または不飽和であって良く、環状、非環状または部分的に環状
／非環状であってよく、そして、酸素が介在するか、そして／またはフルオロま
たはヒドロキシ基１つ以上で置換されていてよい。ＡおよびＢが示すアルキレン
基およびＡ、ＢおよびＲ9（適宜）が包含する−(ＣＨ2)m−、−(ＣＨ2)n−、−(
ＣＨ2)q−および−(ＣＨ2)r−鎖は、直鎖または分枝鎖であってよく、飽和また は不飽和であってよく、環状または非環状であってよく、そして、酸素が介在し
ていてよい。Ｒ12が示し、Ｒ9を置換しているアルコキシ基は直鎖または分枝鎖 であってよく、飽和または不飽和であってよく、環状または非環状であってよい
。Ｒ9が示すアルキルフェニル基は直鎖または分枝鎖であってよく、飽和または 不飽和であってよい。
【００１４】 Ｃｙ1が示す複素環基は芳香族性または非芳香族性のものであってよい。 Ｒ12が示し、Ｒ9を置換しているハロ基はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨ ードを包含する。 略記法は明細書の末尾に記載する。
【００１５】 本発明の好ましい化合物は、下記特徴： Ｒ1がＨ、Ｃ1-4アルキルであるか、または、Ｒ2と一緒になって−Ｏ(ＣＨ2)2 Ｏ−または−(ＣＨ2)4−であり； Ｒ2がＨであるか、または、Ｒ1と一緒になって−Ｏ(ＣＨ2)2Ｏ−または−(Ｃ Ｈ2)4−であり； Ｒ9が場合により置換されたフェニル、場合により置換されたＣ1-3アルキルフ
ェニル、場合により置換された、場合により不飽和の、直鎖、分枝鎖または環状
の、Ｃ1-12アルキル（後者の基にはＯ原子が介在していてもよい）または−(Ｃ Ｈ2)qＣｙ1であり； Ｒ11がＨ、ＣＨ3またはＣＨ2ＯＨであり； Ｒ12が存在しないか、または、シアノ、ＯＨ、ニトロ、Ｎ(Ｈ)ＳＯ2Ｒ16、Ｎ(
Ｈ)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ17、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ18、ＯＳ(Ｏ)2Ｒ16a、アミノおよびＣ1-6 アルキルから選択される置換基１つ以上であり； ＸがＯであり； Ａが単結合、Ｏ、−ＣＨ2−、−(ＣＨ2)2−、−ＣＨ2Ｏ−、−(ＣＨ2)2Ｏ−、
−ＣＨ2Ｓ−、−ＣＨ2Ｎ(Ｒ20)−、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ20)−、−Ｎ(Ｒ20)Ｃ(Ｏ)Ｏ( ＣＨ2)n−、−ＣＨ2ＣＨ(ＯＨ)−またはＮ(Ｒ20)(ＣＨ2)n−であり； Ｂが場合により不飽和の、直鎖または分枝鎖のＣ1-4アルキレン（この基には 場合によりＯが介在していてもよい）であり； Ｂを担持するビスピジン窒素が場合によりＣ1-4アルキル基も担持して第４ア ンモニウム塩を形成する場合、アルキル基はメチル基である、 を有する化合物を包含する。
【００１６】 Ｒ12がパラ位の置換基である場合（例えば単一の置換基がこの位置にある場合
）は、好ましい置換基には、シアノ、ニトロおよびＮ(Ｈ)Ｓ(Ｏ)2Ｒ16（後者の 基においてはＲ16がＣ1-3アルキル、特にメチル、エチルまたはｎ−プロピルを 示す）が包含される。
【００１７】 Ｒ9が−(ＣＨ2)qＣｙ1を示す場合は、本発明の好ましい化合物はｑが０、１ま
たは２であり、そしてＣｙ1が少なくとも１つの窒素原子を含む（例えばＣｙ1が
窒素原子１または２個を含む６員環である）化合物を包含する。Ｃｙ1で示され る好ましい環系はピペリジンおよびピペラジン（例えばピペリジン−４−イルお
よびピペラジン−１−イル）を包含する。環上の好ましい任意の置換基はＲ21お
よびＲ22が独立してＣ1-4アルキルであり、好ましくは−(ＣＨ2)q−への連結部 位に対して４位で置換されたものである。 より好ましい本発明の化合物は後に記載する実施例１〜７４の化合物を包含す
る。
【００１８】 特に好ましい本発明の化合物は下記特徴： Ｒ1がＨであり； Ｒ2がＨであり； Ｒ9が直鎖または分枝鎖のＣ2-7アルキル、特に直鎖のＣ3-6アルキルそして特 に分枝鎖のＣ3-6アルキル（例えばイソプロピル、イソブチルまたはｔ−ブチル ）であり； Ｒ10が−ＯＨであり； Ｒ11がＨであり； Ｒ12がシアノ、特にＡに対してパラ位に有るものであり； Ａは単結合または−ＣＨ2Ｏ−であり； Ｂは−ＣＨ2−または−(ＣＨ2)2−である、 を有する化合物である。
【００１９】 調製 本発明によれば、下記工程： (ａ) 下記式II：
【化１５】 ［式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、ＡおよびＢは前述の通り定義される］の化
合物の下記式III： Ｒ9ＸＣ(Ｏ)Ｌ1 (III) ［式中Ｌ1はＨａｌ、イミダゾリルまたは−ＯＣ(Ｏ)ＸＲ9のような脱離基であり
、ＨａｌはＣｌ、ＢｒまたはＩであり、そしてＲ9およびＸは前述の通り定義さ れる］の化合物との、例えば室温以上の温度における、適当な塩基（例えば水性
のＮａＯＨ、Ｋ2ＣＯ3またはＴＥＡ）および適切な有機溶媒（例えばＤＣＭ、Ｔ
ＨＦ、アセトニトリル、トルエンまたはこのような溶媒の混合物）の存在下の反
応；
【００２０】 (ｂ) ＢがＣＨ2でありＲ10がＯＨである式Ｉの化合物については、下記式IV：
【化１６】 ［式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ9およびＸは前述の通り定義される］の化合物の下記式Ｖ：
【化１７】 ［式中Ｒ11、Ｒ12およびＡは前述の通り定義される］の化合物との、例えば高め
られた温度（例えば６０℃〜還流温度）における、適当な溶媒（例えば低級アル
キルアルコール（例えばＩＰＡ）、アセトニトリル、または低級アルキルアルコ
ールと水との混合物）の存在下の反応；
【００２１】 (ｃ) 上記した式IVの化合物の下記式VI：
【化１８】 ［式中Ｌ2は脱離基（例えばメシレート、トシレートまたはＨａｌ、ただしＨａ ｌは前述のもの）であり、そしてＲ10、Ｒ11、Ｒ12、ＡおよびＢは前述の通り定
義される］の化合物との、例えば高められた温度（例えば３５℃〜還流温度）に
おける、適当な塩基（例えばＴＥＡまたはＫ2ＣＯ3）および適切な有機溶媒（例
えばアセトニトリルまたはＤＭＳＯ）の存在下の反応；
【００２２】 (ｄ) Ｒ11がＨである式Ｉの化合物については、下記式VIII：
【化１９】 ［式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ9、Ｒ12、Ａ、ＢおよびＸは前述の通り定義される］の化合 物の、適当な還元剤の存在下、適切な反応条件下の還元；例えば、Ｒ10がＯＨで
ある式Ｉの化合物の場合は、還元は穏やかな反応条件下、例えばナトリウムボロ
ハイドライドおよび適切な有機溶媒（例えばＴＨＦ）の存在下に行う方法；そし
て、Ｒ10がＨである式Ｉの化合物形成の場合は、還元は適当な還元剤（例えばナ
トリウムボロハイドライドまたはナトリウムシアノボロハイドライド）および適
切な有機溶媒（例えば低級アルキルアルコール）の存在下に適切な試薬（例えば
トシルヒドラジン）を用いてＣ＝Ｏ基を活性化することにより行う方法；
【００２３】 (ｅ) Ｒ1およびＲ2がともにＨである式Ｉの化合物については、下記式IX：
【化２０】 ［式中Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｘ、ＡおよびＢは前述の通り定義される］の相 当する化合物の還元、そして、適当な還元剤（例えばナトリウムボロハイドライ
ドまたはナトリウムシアノボロハイドライド）および適切な有機溶媒（例えば低
級アルキルアルコール）の存在下にトシルヒドラジンのような適切な試薬を用い
てＣ＝Ｏ基を活性化する方法；Ｃ＝Ｏ基を活性化する場合は、活性化の工程は室
温〜還流温度において、適切な有機溶媒（例えばメタノール、エタノールまたは
ＩＰＡのような低級アルキルアルコール）の存在下に行い、その後反応混合物に
還元剤を添加し、還元を６０℃〜還流温度で、好都合には適当な有機酸（例えば
酢酸）の存在下に行う方法；
【００２４】 (ｆ) Ｒ1およびＲ2がともに−Ｏ(ＣＨ2)2Ｏ−である式Ｉの化合物については、
上記した式IXの相当する化合物とエタン−１,２−ジオールとの、適切な反応条 件下、例えばＲ9はｔ−ブチルではない場合に限り、ｐＴＳＡおよび適切な有機 溶媒（例えばトルエン）の存在下に還流することにより、または、Ｒ9がｔ−ブ チルの場合には穏やかな、および／または当業者の知る非酸性の条件下の反応;
【００２５】 (ｇ) ビスピジン窒素Ｎオキシド誘導体である式Ｉの化合物については、式Ｉの
相当する化合物の相当するビスピジン窒素の、適当な酸化剤（例えばｍＣＰＢＡ
）の存在下、例えば０℃で、適当な有機溶媒（例えばＤＣＭ）の存在下の酸化;
【００２６】 (ｈ) アルキル基がビスピジン窒素に連結しているＣ1-4アルキル第４アンモニ ウム塩誘導体である式Ｉの化合物については、式Ｉの相当する化合物のビスピジ
ン窒素における下記XI： ＲbＨａｌ (XI) ［式中ＲbはＣ1-4アルキルでありＨａｌは前述の通り定義される］の化合物との
、例えば室温における、適切な有機溶媒（例えばＤＭＦ）の存在下の反応、次い
で適当な対イオン供与体（例えばＮＨ4ＯＡｃ）の存在下の精製（例えばＨＰＬ Ｃを使用）；
【００２７】 (ｉ) Ｒ10およびＲ11がＨであり、ＢがＣ1-6アルキレンであり、Ａが−Ｎ(Ｒ20 )(ＣＨ2)n−である式Ｉの化合物については、下記式XII：
【化２１】 ［式中ＢaはＣ1-6アルキレンであり、そして、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ9、Ｒ20およびＸは 前述の通り定義される］の化合物の下記式XIII：
【化２２】 ［式中Ｒ12、ｎおよびＨａｌは前述の通り定義される］との、例えば４０℃にお
ける適当な有機溶媒（例えばアセトニトリル）存在下の反応；
【００２８】 (ｊ) 上記式IIの化合物の下記式XIV： Ｒ9ＸＨ (XIV) ［式中Ｒ9およびＸは前述の通り定義される］の化合物との１,１′−カルボニル
ジイミダゾールの存在下における、例えば適当な有機溶媒（例えばＴＨＦ）の存
在下の還流による反応；または、
【００２９】 (ｋ) 当該分野でよく知られた方法を用いた１つのＲ12置換基の他のものへの変
換； を包含する式Ｉの化合物の調製方法も提供される。
【００３０】 式IIの化合物は下記式XV：
【化２３】 ［式中Ｒ1およびＲ2は前述の通り定義される］の化合物の前述した式VIの化合物
との反応により、例えば式Ｉの化合物の合成（工程(ｃ)）に関して前述した通り
、または、ＢがＣＨ2でありＲ10がＯＨである式IIの化合物の場合は、前述した 式Ｖの化合物との反応により、例えば式Ｉの化合物の合成（工程(ｂ)）に関して
前述した通り、調製してよい。
【００３１】 Ｒ1およびＲ2が共にＨである式IIの化合物は、下記式XVI：
【化２４】 ［式中Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、ＡおよびＢは前述の通り定義される］の化合物の還元
により調製してよく、そしてその際、Ｃ＝Ｏ基はトシルヒドラジンのような適切
な試薬を用いて、例えば、式Ｉの化合物の合成（工程(ｅ)）に関して前述した通
り、活性化してよい。
【００３２】 式IVの化合物は前述した式XVの化合物の前述した式IIIの化合物との反応によ り、例えば式Ｉの化合物の合成（工程(ａ)）に関して前述した通り、調製してよ
い。 式IVの化合物はまた、前述した式XVの化合物の前述した式XIVの化合物との、 １,１′−カルボニルジイミダゾールの存在下の反応により、例えば式Ｉの化合 物の合成（工程(ｊ)）に関して前述した通り、調製してよい。
【００３３】 Ｒ1およびＲ2がＨである式IVの化合物はまた、下記式XVIII：
【化２５】 ［式中Ｒ9およびＸは前述の通り定義される］の相当する化合物の還元により調 製してよく、その際、Ｃ＝Ｏ基はトシルヒドラジンのような適切な試薬を用いて
、例えば、式Ｉの化合物（工程(ｅ)）に関して前述した通り、活性化してよい。
【００３４】 式Ｖの化合物は当業者のよく知る方法に従って調製してよい。例えば、式Ｖの
化合物は、 (１) Ａが−ＣＨ2Ｏ−である場合は、下記式XIX：
【化２６】 ［式中Ｒ12は前述の通り定義される］の化合物の下記式XX：
【化２７】 ［式中Ｒ11は前述の通り定義される］の化合物との、例えば高められた温度（６
０℃〜還流温度）における、適当な塩基（例えばＫ2ＣＯ3またはＮａＯＨ）およ
び適切な有機溶媒（例えばアセトニトリルまたはトルエン、水）の存在下の反応
により、あるいは、その他の従来の方法により調製し；
【００３５】 (２) Ａが−ＣＨ2Ｏ−である場合は、前述した式XIXの化合物の、下記式XXI：
【化２８】 ［式中Ｒ11は前述の通り定義される］の化合物との、例えば室温〜高められた温
度（例えば４０℃）における、適当な塩基（例えばＫ2ＣＯ3またはカリウムエト
キシド）および適切な有機溶媒（例えばアセトニトリルまたはＤＭＦ）の存在下
の反応により調製し；
【００３６】 (３) Ａが単結合であり、Ｒ11がＨである場合は、下記式XXII：
【化２９】 ［式中Ｒ12は前述の通り定義される］の化合物の、例えば−１５℃〜室温におけ
る、適当な還元剤（ＮａＢＨ4）および適切な有機溶媒（例えばＴＨＦ）の存在 下の還元、次いで、得られた中間体の、例えば室温における、適当な塩基（例え
ばＫ2ＣＯ3）および適切な有機溶媒（例えばアセトニトリル）の存在下の除去に
より調製し；
【００３７】 (４) ＡがＣ1-4アルキレン、−(ＣＨ2)nＮ(Ｒ20)−、−(ＣＨ2)nＳ(Ｏ)2−また
は−(ＣＨ2)nＯ−（これら後者３つの基において、ｎは１、２、３または４であ
る）または−(ＣＨ2)mＣ(Ｈ)(ＯＨ)(ＣＨ2)n−である場合は、下記式XXIII：
【化３０】 ［式中Ａaは単結合、Ｃ1-3アルキレン、−(ＣＨ2)n-1Ｎ(Ｒ20)−、−(ＣＨ2)n-1 Ｓ(Ｏ)2−または−(ＣＨ2)n-1Ｏ−（これら後者３つの基において、ｎは１、２ 、３または４である）または−(ＣＨ2)m-1Ｃ(Ｈ)(ＯＨ)(ＣＨ2)n−（これら後者
の基において、ｎは前述の通り定義される）であり、そしてＲ20およびｍは前述
の通り定義される］の化合物の、適当な酸化剤（例えばｍＣＰＢＡ）の存在下、
例えば適当な有機溶媒（例えばＤＣＭ）の存在下の還流による酸化により調製し
てよい。
【００３８】 式VIの化合物は定法により調製してよい。例えば、式VIの化合物は、 (１) Ａが−(ＣＨ2)nＯ−である場合は、前述した式XIXの化合物を、下記式XXI
V： Ｌ4−(ＣＨ2)n−Ｃ(Ｒ10)(Ｒ11)−Ｂ−Ｌ2 (XXIV) ［式中Ｌ4は適当な脱離基（例えばＨａｌ）であり、Ｈａｌ、ｎ、Ｒ10、Ｒ11、 ＢおよびＬ2は前述の通り定義される］の化合物にカップリングすることにより 調製し；
【００３９】 (２) Ａが−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ20)−である場合は、下記式XXV：
【化３１】 ［式中Ｒ12およびＲ20は前述の通り定義される］の化合物を、下記式XXVI： Ｌ4−Ｃ(Ｏ)−Ｃ(Ｒ10)(Ｒ11)−Ｂ−Ｌ2 (XXVI) ［式中Ｌ4、Ｒ10、Ｒ11、ＢおよびＬ2は前述の通り定義される］の化合物へのカ
ップリングにより調製し；
【００４０】 (３) Ｒ10が−ＯＨであり、Ｒ11がヒドロキシで置換されたメチルである場合は
、下記式XXVIA：
【化３２】 ［式中Ｒ12、Ａ、ＢおよびＬ2は前述の通り定義される］の化合物の酸化により 調製し； ３つの場合の全てにおいて、当業者の良く知る条件下に（例えば後述する通り
）行う。
【００４１】 Ａが−(ＣＨ2)nＳ(Ｏ)−または−(ＣＨ2)nＳ(Ｏ)2−である式ＶおよびVIの化 合物は、Ａが−(ＣＨ2)nＳ−であり、ｎが前述の通り定義される式Ｉの相当する
化合物の、適量の適当な酸化剤（例えばｍＣＰＢＡ）および適切な有機溶媒の存
在下の酸化により調製してよい。 式VIIIの化合物は式Ｉの化合物と同様にして調製してよい（例えば工程(ａ)ま
たは(ｃ)参照）。
【００４２】 あるいは、ＢがＣ2アルキレンである式VIIIの化合物は、前述した式IVの化合 物の下記式XXVII：
【化３３】 ［式中ＡおよびＲ12は前述の通り定義される］の化合物との、例えば室温におけ
る、適当な有機溶媒（例えばエタノール）の存在下の反応により調製してよい。
【００４３】 式XIIの化合物は、当業者のよく知る条件下、Ｒ10とＲ11の両方がＨであり、 Ａが−Ｎ(Ｒ20)Ｃ(Ｏ)Ｏ(ＣＨ2)−であり、ＢがＢaであり、そしてＢaが前述の 通り定義される式Ｉの相当する化合物から、場合により置換されたベンジルオキ
シカルボニル単位を除去することにより調製してよい。
【００４４】 式XVの化合物は文献既知であるか、または、知られた方法を用いて容易に入手
できる。例えば、Ｒ1とＲ2がそれらが連結している炭素原子と一緒になって−Ｏ
−(ＣＨ2)2−Ｏ−、−(ＣＨ2)4−または−(ＣＨ2)5−を形成する式XVの化合物は
、下記式XXVIII：
【化３４】 ［式中Ｒ1aとＲ2aはそれらが連結している炭素原子と一緒になって−Ｏ−(ＣＨ2 )2−Ｏ−、−(ＣＨ2)4−または−(ＣＨ2)5−を形成する］の化合物の、適当な還
元剤（例えばＬｉＡｌＨ4）の存在下、当業者のよく知る条件下の還元により調 製してよい。
【００４５】 式IXの化合物は、式Ｉの化合物と同様にして調製してよい。例えば式IXの化合
物は前述した式XVIの化合物と前述した式IIIの化合物の反応により、例えば式Ｉ
の化合物の合成（工程(ａ)）に関して前述した通り調製してよい。
【００４６】 式IX、XVIおよびXVIIIの化合物は(ｉ)下記式XXIX：
【化３５】 ［式中Ｒ9およびＸは前述の通り定義される］の化合物、または、(ii)４−ピペ リドン（またはその保護された誘導体）の何れかの、(１)下記式XXXI：
【化３６】 ［式中Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、ＡおよびＢは前述の通り定義される］の化合物、また
は、(２)ＮＨ3（またはその保護された（例えばベンジル）誘導体の何れかとの 、何れの場合にもホルムアルデヒド（即ちパラホルムアルデヒドまたはホルマリ
ン溶液のようなホルムアルデヒドの適切な入手源）の存在下の反応により好都合
に調製してよい。式IX、XVIおよびXVIIIの化合物の形成は、このようにして、例
えば室温〜還流温度（反応体の濃度による）において、適切な溶媒（例えばエタ
ノールまたはメタノール）の存在下、そして好ましくは、有機酸（例えばＣ1-6 カルボン酸、特に酢酸）の存在下に行ってよい。本発明者等は好都合にも、この
方法を用いて、容易に入手できる出発物質から直接、カルバメート基（−ＮＣ( Ｏ)ＸＲ9、ただしＮはビスピジン窒素の１つ）の組み込まれたビスピジン誘導体
を調製し得ることを発見し、これにより−Ｃ(Ｏ)ＸＲ9基のビスピジン単位への カップリングを後者の形成後に行わなければならない手間のかかる多工程の合成
の必要性がなくなった（また別途必要であった保護／脱保護工程も不必要となっ
た）。当業者の知るとおり、Ｒ1およびＲ2がともにＨである式XVの化合物はまた
、この方法を経由して（即ち、４−ピペリジン（またはその保護された誘導体）
とＮＨ3（またはその保護された誘導体）とのホルムアルデヒド存在下の反応に より）調製し得るが、その際には形成された中間体を後に適切な反応条件下に還
元する。
【００４７】 式XXVIIIの化合物は、当業者のよく知る方法に従って調製し得る。例えば、Ｒ 1a およびＲ2aが一緒になって−(ＣＨ2)4−または−(ＣＨ2)5−となる式XXVIIIの
化合物は下記式XXXII：
【化３７】 ［式中Ｒ1a′およびＲ2a′が一緒になって−(ＣＨ2)4−または−(ＣＨ2)5−とな
る］の化合物とリン酸および硫酸の混合物との、例えば１２０℃における反応に
より調製し得る。
【００４８】 式XXXIの化合物は文献既知のものか、または知られた方法で容易に入手できる
。例えば、Ｒ10がＯＨであり、Ｒ11がＨであり、そしてＢがＣＨ2である式XXXI の化合物は、Ｒ11がＨである式Ｖの化合物と水酸化アンモニウムの当業者に良く
知られた条件下の反応により調製し得る。
【００４９】 式III、XI、XIII、XIV、XIX、XX、XXI、XXII、XXIII、XXIV、XXV、XXVI、XXVI
A、XXVII、XXIXおよびXXXIIの化合物およびその誘導体は市販品であるか、文献 既知であるか、または、本明細書に記載する方法と類似の方法または従来の合成
方法により、定法に従って、容易に入手できる出発物質から、適切な試薬および
反応条件を用いて得られる。
【００５０】 式Ｉ、II、III、IV、Ｖ、VI、VIII、IX、XII、XIII、XIV、XVI、XVIII、XIX、
XXII、XXIII、XXV、XXVIA、XXVII、XXIXおよびXXXIの化合物におけるアリール（
例えばフェニル）および（適切には）複素環上の置換基は当業者のよく知る方法
を用いて別の請求項記載の置換基に変換してよい。例えば、ニトロベンゼンを還
元してアミノベンゼンに、ヒドロキシを変換してアルコキシに、アルコキシを加
水分解してヒドロキシにするなどしてよい。 本発明の化合物は従来の方法を用いて反応混合物から単離し得る。 当業者の知るとおり、上記した方法において中間体化合物の官能基は保護基に
より保護し得るか保護する必要がある。
【００５１】 保護することが望ましい官能基には、ヒドロキシ、アミノおよびカルボン酸が
包含される。ヒドロキシのための適当な保護基にはトリアルキルシリルおよびジ
アリールアルキルシリル基（例えばｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフ
ェニルシリルまたはトリメチルシリル）、テトラヒドロピラニルおよびアルキル
カルボニルオキシ基（例えばメチル−およびエチルカルボニルオキシ基）が包含
される。アミノのための適当な保護基にはベンジル、ｔ−ブチルオキシカルボニ
ル、９−フルオレニルメトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルが包
含される。カルボン酸のための適当な保護基にはＣ1-6アルキルまたはベンジル エステルが包含される。
【００５２】 官能基の保護および脱保護は上記した反応工程の何れかの前または後に行い得
る。 保護基は当業者のよく知る、そして、後に記載する方法に従って除去し得る。 前述した中間体化合物の保護された誘導体の大部分が市販品である。
【００５３】 保護基の使用については、「Protective Groups in Organic Chemistry」，JWF
McOmie編、Plenum Press (1973）および「Protective Groups in Organic Synt
hesis」，第２版、TW Greene & PGM Wutz，Wiley-Interscience (1991）に十分に
記載されている。
【００５４】 当業者の知るとおり、別法において、または、場合によってはより好都合な方
法で本発明の化合物を得るためには、本明細書に記載した個々の工程を異なる順
序でおこなってよく、そして／または、個々の反応を全体の経路における異なる
段階で行ってもよい（即ち、特定の反応にこれまで関与していたものに至る種々
の中間体に対し、置換基を付加するか、そして／または、化学変換を行い得る）
。これはとりわけ特定の物質に存在する他の官能基の性質、重要な中間体の入手
し易さ、および、使用すべき保護基の操作法がある場合はその操作法のような要
因により異なる。明らかに関与する化学的特徴の種類が、上記合成工程において
使用する試薬、使用する保護基の必要性と種類、および、合成を行う順序の選択
に影響する。
【００５５】 また当業者の知るとおり、最終脱保護段階より前に形成される式Ｉの化合物の
特定の保護された誘導体はそのままでは薬理学的活性を有さない場合があるが、
これらは非経腸または経口投与された後に体内で代謝され、薬理学的活性を有す
る本発明の化合物となる場合が有る。したがってこのような誘導体は「プロドラ
ッグ」と称する。更にまた、式Ｉの特定の化合物は他の式Ｉの化合物のプロドラ ッグとして機能することも発見した。 式Ｉの化合物の全てのプロドラッグも本発明の範囲に包含される。
【００５６】 前述した中間体の一部のものは新規物質である。即ち、本発明の更に別の態様
によれば、(ａ)前述した式IVの新規化合物またはその保護された誘導体；(ｂ)前
述した式IXの新規化合物またはその保護された誘導体；(ｃ)前述した式XVIの新 規化合物またはその保護された誘導体；および、(ｄ)前述した式XVIIIの新規化 合物またはその保護された誘導体が提供される。
【００５７】 医療用および医薬としての使用 本発明の化合物は薬理活性を有するため有用である。したがってこれらは医薬
としての処方される。 即ち、本発明の更に別の態様によれば、医薬として使用するための本発明の化
合物が提供される。
【００５８】 特に本発明の化合物は、例えば後に記載する試験において明らかにされるとお
り、心筋電気生理学的活性を示す。 即ち、本発明の化合物は不整脈、特に心房および心室不整脈の予防および治療
の双方において有用であることが期待される。 即ち、本発明の化合物は虚血性心疾患、突然心臓発作、心筋梗塞、心不全、心
臓手術および血栓塞栓発症を含む、不整脈が主要な役割を演じていると考えられ
る心臓病または心臓病に関連する適応症の治療または予防において指示される。
【００５９】 不整脈の治療においては、本発明の化合物は心再分極を選択的に遅延させ、こ
れによりＱＴ間隔を延長し、そして特にクラスIIIの活性を示すことが知られて いる。本発明の化合物は特に不整脈の治療においてクラスIIIの活性を示すこと が解かっているが、その活性の様式は必ずしもこのクラスに限定されない。
【００６０】 本発明の化合物はまた強力であることが、また、従来の既知化合物と比較して
比較的短い（例えば後に記載する試験において測定したように、１〜１２０分、
好ましくは１〜６０分、より好ましくは１〜３０分、特に１〜１５分）作用持続
時間を有することがわかっている。従って本発明の化合物は短時間作用性の化合
物に関わる前記した利点を有することが期待される。 本発明の別の態様によれば、不整脈に罹患しているか罹患しやすいヒトに本発
明の化合物の治療有効量を投与することを包含する不整脈の治療方法が提供され
る。
【００６１】 医薬組成物 本発明の化合物は通常は、皮下、静脈内、動脈内、経皮、鼻内投与するか、吸
入によるか、または他の非経腸の経路により、製薬上許容しうる剤形中に遊離の
塩基としてまたは製薬上許容しうるイオン交換体または非毒性の有機または無機
の酸付加塩の何れかとして活性成分を含有する医薬組成物の形態で投与される。
治療する疾患および患者並びに投与経路に応じて、組成物は種々の用量で投与さ
れ得る。
【００６２】 本発明の化合物はまた不整脈および／または他の心臓血管疾患の治療に有用な
他の何れの薬剤とも組み合わせ得る。 即ち、本発明の別の態様によれば、製薬上許容しうる補助剤、希釈剤または担
体との混合物として本発明の化合物を含む医薬組成物が提供される。 ヒトを治療する際の本発明の化合物の適当な一日当たり用量は非経腸投与の場
合約０.０５〜５.０mg／kg体重である。
【００６３】 本発明の化合物はそれらが心不整脈に対して効果的であるという点で有利であ
る。 本発明の化合物はまた従来の知られた化合物よりも短い作用持続時間を有する
ことがわかっており、従って、上記した通り不整脈の急性の変換において使用す
る場合に特に有用であることが期待される。
【００６４】 本発明の化合物はまた、従来の知られた化合物よりも高い薬効を有し、毒性が
より低く、より広い活性範囲（クラスＩ、クラスII、クラスIIIおよび／または クラスIVの活性（特にクラスIIIの活性に加えてクラスＩ、クラスIIおよび／ま たはクラスIVの活性））を有し、より強力であり、より副作用が少なく（トルサ
ード・ド・ポワントのような前不整脈の頻度が低いことを含む）、より容易に吸
収されるという点で、あるいは、これらが他の有用な薬理活性を更に有している
という点で有利である。
【００６５】 生物学的試験試験Ａ 麻酔モルモットにおける一次電気生理学的作用 体重６６０〜１１００ｇのモルモットを使用した。動物を少なくとも１週間飼
育した後に、実験に付し、試験期間中は飼料と水道水を自由摂取させた。 麻酔はペントバルビタール（４０〜５０mg／kg）の腹腔内注射により誘導し、
カテーテルを一方の頚動脈（血圧測定と採血用）および一方の頸静脈（薬剤注入
用）に挿入した。電極針を四肢に設置し、ＥＣＧを記録した（第II誘導）。サー
ミスターを直腸に設置し、動物を加熱バッド上に起き、直腸温度が３７.５℃〜 ３８.５℃となるように設定した。
【００６６】 気管切開を行い、小型動物換気装置を用いて室内の空気により動物を人工的に
換気させ、血中のガス濃度を動物種としての正常範囲に維持した。自律神経への
影響を低減する為に両方の迷走神経を頸部で切断し、プロプラノロール０.５mg ／kgを静脈内投与し、その１５分後に実験を開始した。
【００６７】 左心室の心外膜を左側胸部切開により露出させ、単相活動電位（ＭＡＰ）の記
録のために特別に設計された吸引電極を左心室の遊離の壁部に適用した。許容で
きる信号が記録される限り電極を定置し、そうならない場合は新しい位置に移動
させた。ペーシングのために２極電極を左心房にクリップした。ペーシング（２
ms持続、拡張期閾値の２倍）を特別に設計した定電流刺激装置により行った。試
験期間中を通じて、５分ごとに１分間、正常な洞速度よりも僅かに高値の周波数
となるように心臓を脈拍調節した。
【００６８】 血圧、ＭＡＰ信号および第II誘導ＥＣＧをMingographインクジェットレコーダ
ー（Siemens-Elema，Sweden）により記録した。全ての信号はペーシング期の最 後の１０秒間、および、洞律動後の１分のうち少なくとも１０秒間、ＰＣ上に収
集（サンプリング周波数１０００Hz）した。信号は実験動物で測定する生理学的
信号の獲得と分析のために開発された特別に設計されたプログラムを用いて処理
した（Axenborg and Hirsch，Comput. Methods Programs Biomed．41，55 (1993
）参照）。
【００６９】 試験の操作法はペーシングと洞律動の両方の間、５分間隔で行った２回のバッ
クグラウンド対照値の記録よりなる。２回目の対照値の記録の後、３０秒間頸静
脈カテーテルに０.２mLの容量で被験物質の初回用量を注入した。３分後、ペー シングを開始し、新しい記録を行った。前回の投与の５分後、次の被験物質投与
を行った。６〜１０回の連続投与を各実験中に行った。
【００７０】データ分析 本分析において測定した多くの変数のうち、３つを活性化合物の比較および選
択のために最も重要なものとして選択した。選択した３つの変数はペーシングの
間の７５％再分極時のＭＡＰ、ペーシング中の房室（ＡＶ）伝導時間（心房律動
脈拍と心室ＭＡＰの開始との間の間隔として定義される）、および、心拍数（洞
律動の間のＲＲ間隔として定義される）であった。麻酔された動物の血液力学的
状態を判定するために収縮期および拡張期の血圧を測定した。更にまた不整脈お
よび／または形態学的変化を調べるためにＥＣＧを確認した。
【００７１】 ２つの対照記録の平均をゼロ値とし、この値からの％変化として被験物質の連
続投与後に記録された作用を表示した。これらの％値を各記録の前に投与した累
積用量に対してプロットすることにより、用量応答曲線が得られた。このように
して、各実験で３つの用量応答曲線、即ちＭＡＰ持続時間、ＡＶ伝導時間、そし
て、洞周波数（ＲＲ間隔）に関わるものを得た。被験物質を用いて実施した全て
の実験の平均の曲線を計算し、平均の曲線から力価値を求めた。これらの実験に
おける全ての用量応答曲線は得られたデータポイントの直線連結により形成した
。ベースラインから１０％ＭＡＰ持続時間を延長する累積用量を、検討対照の物
質のクラスIII電気生理学的力価を評価するための指標として用いた（Ｄ10）。
【００７２】試験Ｂ 被験化合物の代謝安定性 本発明の化合物の代謝安定性を測定するためにin vitroのスクリーンを設定し
た。 コファクターとしてＮＡＤＰＨを用いてイヌ、ヒト、ウサギおよびラットから
得た肝Ｓ−９画分を用いた。検定条件は、Ｓ−９（３mg／mL）、ＮＡＤＰＨ（０
.８３mM）、Tris−ＨＣｌ緩衝液（５０mM）、pH７.４および被験化合物１０μM とした。
【００７３】 被験化合物を添加することにより反応を開始し、０、１、５、１５および３０
分後に試料のpHを１０より高くする（ＮａＯＨ；１mM）することにより反応を停
止した。溶媒抽出後、被験化合物の濃度をＬＣ（蛍光／ＵＶ検出）により内部標
準に対して測定した。 ３０分後に残存する被験化合物の％（およびこれによるｔ1/2）を計算し、代 謝安定性の尺度として用いた。
【００７４】 本発明を以下の実施例により説明する。 実施例一般的実験方法 質量スペクトルは電子スプレーインターフェイス付きFinnigan ＭＡＴ ＴＳＱ
７００ ３重４極質量分光計（ＦＡＢ−ＭＳ）および電子スプレーインターフェ
イス付きＶＧプラットフォームII質量分光計（ＬＣ−ＭＳ）、Hewlett Packard
ＨＰ−５−ＭＳ ＧＣカラムを経由してHewlett Packard ５９７３Ａ型質量分光 計に連結したHewlett Packard ６８９０型ガスクロマトグラフィー、または、Sh
imadzu ＱＰ−５０００ ＧＣ／質量分光計（ＣＩ、メタン）を用いて記録した。 1 Ｈ ＮＭＲおよび13Ｃ ＮＭＲの測定はＢＲＵＫＥＲ ＡＣＰ ３００およびVaria
n UNITY plus ４００および５００分光計において、1Ｈ周波数３００、４００お
よび５００MHz、13Ｃ周波数７５.５、１００.６および１２５.７MHzでそれぞれ 行った。あるいは、13Ｃ ＮＭＲの測定はＢＲＵＫＥＲ ＡＣＥ ２００分光計に おいて、５０.３MHzの周波数で行った。 スペクトルの解読の容易さに応じて、ロタマーをスペクトル中に表示する場合
としない場合とがあった。特段の記載が無い限り、化学シフトは内部標準として
の溶媒と共にppmで表示した。
【００７５】中間体の合成 実施例Ａ ４−（２−オキシラニルメトキシ）ベンゾニトリル エピクロロヒドリン（８００mL）およびＫ2ＣＯ3（４１４ｇ）をＭｅＣＮ ２.
０Ｌ中のｐ−シアノフェノール（２３８ｇ）の攪拌溶液に添加し、反応混合物を
２時間不活性雰囲気下に還流した。熱溶液を濾過し、濾液を濃縮し、得られた透
明の油状物をジイソプロピルエーテルから結晶化させ、生成物を７５％収率で得
た。 13C NMR (CDCl3): δ 44.4, 49.7, 69.0, 104.5, 115.3, 118.9, 134.0, 161.
6
【００７６】 実施例Ｂ ２−｛［（３−ニトロフェニル）スルホニルオキシ］メチル｝オキシラン ｍ−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（１２.６ｇ；５７ミリモル）を(Ｒ) −(＋)−グリシドール（５.５ｇ；７４ミリモル）およびＴＥＡ（１０.３mL;７ ４ミリモル）の冷溶液（−２０℃）に添加した。反応混合物を９６時間−２０℃
で攪拌した。溶液を濾過し、濾液を酒石酸（１０％ｗ／ｗ）、食塩水、水で洗浄
し、濃縮して９７％収率で標題化合物を得た。 1H NMR (CDCl3): δ 2.62(dd, 1H), 2.84(dd, 1H), 3.22(m, 1H), 4.07(dd, 1
H), 4.49(dd, 1H), 7.80(t, 1H), 8.25(m, 1H), 8.52(m, 1H), 8.78(m, 1H)
【００７７】 実施例Ｃ ４−［（２Ｓ）−オキシラニルメトキシ］ベンゾニトリル (Ｒ)−(−)−エピクロロヒドリンを原料とし、上記実施例Ａに記載の操作法に
従って９０％収率で標題化合物を調製した。
【００７８】 実施例Ｄ ４−［（２Ｒ）−オキシラニルメトキシ］ベンゾニトリル (Ｓ)−(−)−エピクロロヒドリンを原料とし、上記実施例Ａに記載の操作法に
従って標題化合物を調製した。 [α]D 20＝−14.1°(c＝1.0; アセトン) 1H NMR (CDCl3): δ 2.79(1H, m), 2.98(1H, m), 3.39(1H, m), 3.98(1H, m),
4.37(1H, m), 6.99(2H, d), 7.60(2H, d)
【００７９】 実施例Ｅ ３−ベンジル−３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン (ａ) ３,７−ジベンジル−３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン 副題化合物はＮ−ベンジル−Ｎ−メチルビスピドンの代わりに３,７−ジベン ジル−３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン−９−オン（J．Org．Chem．4
1，1593（1976）に記載の通り調製）を用いた以外はJ．Org．Chem．41，1593 (1
976）に記載の方法に従って調製した。
【００８０】 (ｂ) ３−ベンジル−３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン ３,７−ジベンジル−３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン（１.９７ｇ ；６.４ミリモル；上記工程(ａ)より）をＥｔＯＨ（９５％）に溶解し、反応の 終了がＴＬＣで確認されるまで１気圧下５％Ｐｄ／Ｃ上で水素添加した。触媒を
セライトパッドで濾去し、残存物を減圧下に濃縮し、定量的収率で標題化合物を
得た。 13C NMR (CDCl3): δ 30.1, 33.4, 36.0, 52.5, 59.6, 64.3, 126.9, 128.3,
128.7, 138.8
【００８１】 実施例Ｆ ｔ−ブチル３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン−３−カルボキシレート (ａ) ｔ−ブチル７−ベンジル−９−オキシ−３,７−ジアザビシクロ［３.３. １］ノナン−３−カルボキシレート パラホルムアルデヒド（４.００ｇ；１２７ミリモル）をエタノール(１９０mL
）中のベンジルアミン（１３.７ｇ；１２６ミリモル）の溶液に添加した。溶液 を６０℃に加熱し、エタノール（１６０mL）中の酢酸（１５.２ｇ；２５２ミリ モル）の溶液を２時間かけて添加した。更に１時間攪拌した後、溶液を室温に冷
却した。この溶液を６０℃に加熱しておいたエタノール（２７０mL）中の１−ｔ
−ブトキシカルボニル−４−ピペリドン（２５.５ｇ；１２７ミリモル）および パラホルムアルデヒド（４.８０ｇ；１５２ミリモル）の混合物に添加した（２ 時間）。一夜還流後、溶液を室温に冷却した。エタノールを蒸発させて除いた。
抽出による後処理をトルエン：水を用いて行い、トルエン：酢酸エチルの系中に
おいてシリカで濾過した。溶出液を蒸発させ、固体物質（３７.４ｇ）を得た。 純度は９０面積％（ＨＰＬＣ）であり、収率は６０％であった。イソプロパノー
ルから結晶化させることにより、得られた化合物の純度は９８面積％（ＨＰＬＣ
）、収率は７０％となった。 MS (EI; 70eV): m/z 91(100％), m/z 57(42％), m/z 273(32％), m/z 330(5％
) 13C NMR (CDCl3): δ 28.72, 47.71, 49.91, 50.60, 58.83, 59.16, 61.96, 8
0.18, 127.37, 128.45, 128.89, 137.57, 154.89, 213.66ppm using TMS as ref
erence
【００８２】 (ｂ) ｔ−ブチル７−ベンジル−９−オキシ−３,７−ジアザビシクロ［３.３. １］ノナン−３−カルボキシレート（代替調製法） ベンジルアミン（６.５１ｇ；６０.２ミリモル）、酢酸（７２.３ｇ、１２０ ０ミリモル）、パラホルムアルデヒド（３.７１ｇ；１２０ミリモル）および１ −ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリドン（１２.０ｇ；６０.２ミリモル）を
エタノール（３００mL）に添加した。溶液を６５℃に加熱し、この温度で２時間
攪拌した。上記工程(ａ)と同様の後処理操作により１５.７８ｇの物質を９２面 積％の純度（ＨＰＬＣ）および７０％の収率で得た。イソプロパノールから再結
晶させ、純度９４面積％（ＨＰＬＣ）、収率５４％で化合物を得た。
【００８３】 (ｃ) ｔ−ブチル７−ベンジル−３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン− ３−カルボキシレート ４−トルエンスルホンヒドラジド（１２.４ミリモル；２.３０ｇ）およびｔ−
ブチル７−ベンジル−９−オキシ−３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン −３−カルボキシレート（１０.１ミリモル；４.００ｇ；８３.３％；上記工程(
ａ)より）の混合物をイソプロパノール（３０mL）に溶解し、２時間還流下に加 熱した。酢酸（２.５ミリモル；０.１５ｇ）およびナトリウムシアノボロハイド
ライド（１２.１ミリモル，０.７６ｇ）を添加し、混合物を再度、２時間還流下
に加熱した。スラリーを周囲温度に冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、抽出によ
る後処理をトルエン：水で行った。トルエン溶液を濃縮し、純度９０面積％（Ｇ
Ｃ）、収率６０％で副題化合物０.９５ｇを得た。 MS (EI; 70eV): m/z 259(100％), m/z 91(95％), m/z 169(45％), m/z 57(35 ％), m/z 316(25％) 13C NMR (CDCl3): δ 28.67, 28.95, 31.11, 47.55, 48.38, 58.70, 58.96, 6
3.46, 78.71, 126.57, 128.00, 128.53, 138.94, 155.20ppm using TMS as a re
ference
【００８４】 (ｄ) ｔ−ブチル３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン−３−カルボキシ レート ｔ−ブチル７−ベンジル−３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン−３− カルボキシレート（上記工程(ｃ)より）を上記実施例Ｅ(ｂ)に記載の方法に従っ
て脱ベンジル化し、定量的収率で標題化合物を得た。 13C NMR (CDCl3): δ 28.05, 28.29, 31.33, 48.35, 49.11, 51.53, 79.34, 1
55.16
【００８５】 実施例Ｇ ４−［３−（３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノン−３−イル）−２−ヒド ロキシプロポキシ］ベンゾニトリル ＨＣｌ−飽和ＥｔＯＡｃ（６００mL）をＥｔＯＡｃ（６００mL）中のｔ−ブチ
ル７−［３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−３,７− ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン−３−カルボキシレート（６２ｇ；後述する
実施例２参照）の溶液に添加し、混合物を４時間室温で攪拌した。溶媒を減圧下
に除去し、残存物をＭｅＣＮ（１.３Ｌ）に溶解し、Ｋ2ＣＯ3（１００mg）を添 加した。懸濁液を１２時間攪拌し、濾過した。濾液を濃縮して９０％収率で標題
化合物を得た。 13C NMR (CDCl3): δ 28.9, 29.2, 32.3, 50.9, 57.7, 60.8, 62.1, 66.0, 71
.2, 104.0, 115.3, 119.1, 133.9, 162.1 （標題化合物はまた、定法により容易に塩酸塩（後述する実施例における中間体
としても使用される）に変換した。）
【００８６】 実施例Ｈ イソプロピル３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン−３−カルボキシレー ト (ａ) イソプロピル７−ベンジル−３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン −３−カルボキシレート ＮａＯＨ（６.０mL：１０Ｍ）、水（１０mL）およびイソプロピルクロロホル メート（５５ミリモル）をＤＣＭ（５０mL）中の３−ベンジル−３,７−ジアザ ビシクロ［３.３.１］ノナン（１０.８ｇ；５０ミリモル；上記実施例Ｅ参照） の溶液に添加した。反応混合物を３時間攪拌し、次に相を分離させた。有機相を
水および食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して９５％収率で副題化合物を得た。
【００８７】 (ｂ) イソプロピル３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン−３−カルボキ シレート イソプロピル７−ベンジル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−
３−カルボキシレート（上記工程(ａ)より）から実施例Ｅ(ｂ)に記載の方法に従
って標題化合物を調製した。 FAB-MS (M+1)+ 213 (m/z) 13C NMR (CD3CN): δ 22.53, 29.34, 32.23, 49.46, 52.40, 68.67, 156.24
【００８８】 実施例Ｉ ｔ−ブチル９−オキシ−３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン−３−カル ボキシレート ｔ−ブチル７−ベンジル−９−オキシ−３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ ノナン−３−カルボキシレート（１.２ｇ；３.１７ミリモル）および木炭ペース
ト上のパラジウム（０.１０ｇ；５％Ｐｄ／Ｃ；水６３％）をエタノール（２０m
L）に添加した。水素４barの圧力下、水素化分解を行った。反応が終了した後、
懸濁液を濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製し、９３面積％
（ＧＣ）の純度で０.２０ｇの物質を得た。 MS (EI; 70eV): m/z 57(100％), m/z 96(80％), m/z 41(40％), m/z 140(35％
), m/z 110(30％), m/z 183(30％), m/z 240(15％) 13C NMR (CDCl3): δ 28.52, 49.36, 50.48, 55.48, 80.96, 154.87, 213.41
【００８９】 実施例Ｊ エチル７−［３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−９−
オキシ−３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン−３−カルボキシレート (ａ) ３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミン ＩＰＡ（３００mL）を濃ＮＨ3（５００mL）中の４−（２−オキシラニルメト キシ）ベンゾニトリル（１００ｇ；５７１ミリモル；上記実施例Ａ参照）の攪拌
懸濁液に添加し、反応混合物を３日間室温で攪拌した。沈殿を濾去し、残存物を
濃縮し、ＭｅＣＮから再結晶させ、４６％収率で副題化合物を得た。
【００９０】 (ｂ) エチル７−［３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］
−９−オキシ−３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン−３−カルボキシレ ート ＭｅＯＨ（５mL）中のＡｃＯＨ（０.３０ｇ;５.０ミリモル）の溶液、次いで パラホルムアルデヒド（０.３３ｇ；１１.０ミリモル）を不活性雰囲気下（Ｎ2)
、ＭｅＯＨ（５ml）中の３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピ
ルアミン（０.９６ｇ；５.０ミリモル；上記工程(ａ)より）の攪拌懸濁液に添加
した。温度を５５℃に上昇させ、ＭｅＯＨ（５ml）中の１−エトキシカルボニル
−４−ピペリドン（０.８６ｇ；５.０ミリモル）の溶液を添加し、反応混合物を
６時間攪拌した。固体を濾去し、溶液を濃縮した。固体の残存物を水とジエチル
エーテルとの間に分配した。水相を集めpHを１０とし（４Ｍ ＮａＯＨ）、ＤＣ Ｍで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：
ＭｅＯＨ；１９：１）で精製し、３０％収率で副題化合物を得た。 13C NMR (CDCl3): δ 14.5, 48.0, 50.6, 57.3, 61.2, 62.2, 65.4, 70.3, 10
4.2, 115.3, 119.0, 133.9, 157.9, 161.9, 211.7
【００９１】式Ｉの化合物の調製 実施例１ エチル７−［３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−３, ７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン−３−カルボキシレート エチルクロロホルメート（９３０mg；８.４ミリモル）をＤＣＭ（６０mL）中 の４−［３−（３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノン−３−イル）−２−ヒ ドロキシプロポキシ］ベンゾニトリル（２.３ｇ；７.６ミリモル；上記実施例Ｇ
参照）およびＮａＯＨ（１.５mL；１０Ｍ）の攪拌溶液に添加した。溶液を１時 間室温で攪拌し、水で洗浄し、有機層を分離し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、濃縮
した。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ；１９：１）を用いた精製
により標題化合物（１.４ｇ）を得た。 13C NMR (CDCl3): δ 14.7, 29.2, 32.7, 48.6, 56.7, 60.2, 61.3, 62.6, 65
.0, 70.8, 104.0, 115.4, 129.8, 133.9, 157.6, 162.2
【００９２】 実施例２ ｔ−ブチル７−［３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−
３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン−３−カルボキシレート ＩＰＡ（１０mL）および水（１mL）中のｔ−ブチル３,７−ジアザビシクロ［ ３.３.１］ノナン−３−カルボキシレート（２.３ｇ；１０ミリモル；上記実施 例Ｆ参照）および４−（２−オキシラニルメトキシ）ベンゾニトリル（１.８ｇ ；１０ミリモル；上記実施例Ａ参照）の混合物を１２時間６０℃で攪拌した。反
応混合物を減圧下に濃縮し、残存物をＤＣＭに溶解し、食塩水、水で洗浄し、乾
燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ；１９：１）
を用いた精製により、８１％収率で標題化合物を得た。 13C NMR (CDCl3): δ 28.44, 28.77, 29.33, 31.93, 47.53, 49.34, 56.87, 6
0.14, 61.60, 65.03, 70.70, 79.37, 103.85, 115.32, 119.13, 133.79, 155.91
, 162.16
【００９３】 実施例３ ３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン−３−カルボン酸、７−［（２Ｓ） −３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−１,１−ジメチ ルエチルエステル ４−［（２Ｓ）−オキシラニルメトキシ］ベンゾニトリル（５.１９ｇ；２９.
６ミリモル；上記実施例Ｃ参照）をＩＰＡ（３０mL）および水（３mL）中のｔ−
ブチル３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン−３−カルボキシレート（６.
７ｇ；２９.６ミリモル；上記実施例Ｆ参照）の攪拌溶液に添加した。反応混合 物を１２時間６０℃で、次に４８時間室温で攪拌した。反応混合物を濃縮し、残
存物をＤＣＭに溶解し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濃縮した。残存物をカラムク ロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ；５０：４５：５）を用い
て精製し、５６％収率（６.６５ｇ）で白色泡状物として標題化合物を得た。 [α]20 D＝16 (c＝1.0; MeOH) ESI-MS (M+1)+ 402 (m/z) 13C NMR (CDCl3): δ 28.44, 28.77, 29.33, 31.93, 47.53, 49.34, 56.87, 6
0.14, 61.60, 65.03, 70.70，79.37, 103.85, 115.32, 119.13, 133.79, 155.91
, 162.16
【００９４】 実施例４ ｔ−ブチル７−［（２Ｒ）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプ
ロピル］−３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン−３−カルボキシレート ４−［（２Ｒ）−オキシラニルメトキシ］ベンゾニトリル（０.９８ｇ；５.５
９ミリモル；上記実施例Ｄ参照）およびｔ−ブチル３,７−ジアザビシクロ［３.
３.１］ノナン−３−カルボキシレート（１.２６ｇ；５.５９ミリモル；上記実 施例Ｆ参照）から実施例３に記載した方法と同様にして標題化合物を調製した。
反応終了後、残存物をＤＣＭに溶解し、食塩水で洗浄し、分類し、乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4）させ、濃縮した。残存物をＭｅＯＨ（１０mL）に溶解し、１当量の酒石 酸を添加した。凍結乾燥により、８８％収率（２.７ｇ）で相当する酒石酸塩と して生成物を得た。 13C NMR (CDCl3): δ 28.44, 28.77, 29.33, 31.93, 47.53, 49.34, 56.87, 6
0.14, 61.60, 65.03, 70.70, 79.37, 103.85, 115.32, 119.13, 133.79, 155.91
, 162.16
【００９５】 実施例５ イソプロピル７−［３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］
−３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン−３−カルボキシレート イソプロピルクロロホルメートを原料として上記実施例１に記載の方法に従っ
て調製した。 ESI-MS (M+1)+ 388 (m/z) 13C NMR (CDCl3): δ 22.38, 29.22, 29.49, 32.82, 48.49, 49.43, 56.46, 6
0.09, 62.47, 64.85, 68.38, 70.83, 103.96, 115.33, 119.26, 133.90, 157.32
, 162.20
【００９６】 実施例６ ｔ−ペンチル７−［３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］
−３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン−３−カルボキシレート (ａ) ｔ−ペンチル７−ベンジル−３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン −３−カルボキシレート ジ−ｔ−ペンチルジカーボネート（６.１mL；２５ミリモル）をＴＨＦ(５０mL
）中の３−ベンジル−３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン（５.４１ｇ；
２５ミリモル；上記実施例Ｅ参照）の攪拌溶液に添加した。反応混合物を室温で
１２時間攪拌し、溶媒を蒸発させた。
【００９７】 (ｂ) ｔ−ペンチル３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン−３−カルボキ シレート ｔ−ペンチル７−ベンジル−３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン−３ −カルボキシレート（８.６７ｇ；上記工程(ａ)より）をＥｔＯＨ（４５mL）に 溶解し、１０時間１気圧で５％Ｐｄ／Ｃ上で水素化した。触媒を濾去し、残存物
を濃縮し、副題化合物を得た。
【００９８】 (ｃ) ｔ−ペンチル７−［３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロ
ピル］−３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン−３−カルボキシレート ｔ−ペンチル３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン−３−カルボキシレ ート（１.０ｇ；４.１６ミリモル；上記工程(ｂ)より）をＩＰＡ：水（９：１、
４mL）に溶解し、得られた溶液に４−（２−オキシラニルメトキシ）ベンゾニト
リル（１.４６ｇ；８.３２ミリモル；上記実施例Ａ参照）を添加した。反応混合
物を３時間６０℃で攪拌し、濃縮し、残存物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣ
Ｍ：ＭｅＯＨ；勾配１：０〜６８：３２）に付し、標題化合物（１.４５ｇ）を 得た。 13C NMR (CDCl3): δ 8.2, 25.8, 28.6, 31.8, 33.8, 47.4, 49.2, 56.6, 59.
9, 61.3, 64.8, 70.6, 81.5, 103.6, 115.2, 119.0, 133.6, 155.7, 162.0
【００９９】 実施例７ イソプロピル７−［（２Ｓ）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシ
プロピル］−３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン−３−カルボキシレー ト イソプロピル３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン−３−カルボキシレ ート（上記実施例Ｈ参照）を用いて上記実施例３に記載の方法に従って標題化合
物を調製した。収率は９０％であった。 ESI-MS (M+1)+ 388 (m/z) 13C NMR (CDCl3): δ 22.13, 22.20, 29.06, 29.31, 32.59, 48.30, 49.23, 5
6.34, 59.90, 62.24, 64.74, 68.14, 70.72, 103.74, 115.20, 119.02, 133.68,
157.07, 162.07
【０１００】 実施例８ イソブチル７−［３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−
３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン−３−カルボキシレート イソブチルクロロホルメートおよび１.５当量のＫ2ＣＯ3を塩基として用いて 、後述する実施例４７に記載の方法に従って標題化合物を調製する。 ESI-MS (M+1)+ 402 (m/z) 13C NMR (CDCl3): δ 19.09, 19.22, 27.84, 29.17, 29.34, 32.69, 48.33, 4
9.35, 56.48, 60.05, 62.36, 64.90, 70.85, 71.55, 103.71, 115.34, 119.16,
133.79, 157.67, 162.19
【０１０１】 実施例９ シクロペンチル７−［３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル
］−３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン−３−カルボキシレート シクロペンチルクロロホルメートを用いて、上記実施例１に記載の方法に従っ
て標題化合物を調製した。 FAB-MS (M+1)+ 414 (m/z) 13C NMR (CD2OD; 55℃): δ 23.56, 23.70, 29.18, 29.46, 32.70, 32.95, 33
.42, 48.28, 49.50, 56.35, 60.09, 62.38, 64.94, 70.84, 77.86, 103.92, 115
.32, 119.32, 133.65, 157.44, 162.21
【０１０２】 実施例１０ ｔ−ブチル７−｛３−［（４−シアノ−２−（シクロプロピルカルバモイル）フ
ェノキシ］−２−ヒドロキシプロピル｝−３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ ノナン−３−カルボキシレート (ａ) メチル５−ブロモ−２−ヒドロキシベンゾエート Ｂｒ2（５２ｇ）を酢酸３００mL中のサリチル酸メチル（５０ｇ；３３０ミリ モル）の攪拌溶液にゆっくり添加した。反応混合物を１０時間室温で攪拌し、氷
水上に注ぎ込み、沈殿をＭｅＯＨから再結晶させ、８３％収率で副題化合物を得
た。
【０１０３】 (ｂ) メチル５−シアノ−２−ヒドロキシベンゾエート メチル５−ブロモ−２−ヒドロキシベンゾエート（１９０.８ｇ；上記工程（ ａ）より）およびＣｕＣＮ（７３.９ｇ）を７時間ＤＭＦ（５００mL）中で還流 した。温度を８０℃まで戻し、ＨＣｌ（５００mL）およびＦｅＣｌ3（１６５.０
ｇ）を添加した。反応混合物を３０分間攪拌し、濃縮し、水とＤＣＭとの間に分
配した。有機層を乾燥させ、濃縮し、残存物をメチルエチルケトンから再結晶さ
せ、６１％収率で副題化合物を得た。
【０１０４】 (ｃ) Ｎ1−シクロプロピル−５−シアノ−２−ヒドロキシベンズアミド シクロプロピルアミン（１４.３ｇ）およびＮａ（１００mg）をＤＭＳＯ（４ ０mL）中のメチル５−シアノ−２−ヒドロキシベンゾエート（１０.０ｇ；上記 工程(ｂ)より）の溶液に添加した。反応混合物を一夜密封されたスチール製の容
器内で８０℃に加熱し、水で希釈し、酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を
濃縮後、副題化合物（１１.０ｇ）を得た。
【０１０５】 (ｄ) Ｎ1−シクロプロピル−５−シアノ−２（２−オキシラニルメトキシ）ベ ンズアミド Ｎ1−シクロプロピル−５−シアノ−２−ヒドロキシベンズアミド（上記工程(
ｃ)より）から上記実施例Ａに記載の方法に従って副題化合物を調製した。
【０１０６】 (ｅ) ｔ−ブチル７−｛３−［（４−シアノ−２−（シクロプロピルカルバモイ
ル）フェノキシ］−２−ヒドロキシプロピル｝−３,７−ジアザビシクロ［３.３
.１］ノナン−３−カルボキシレート Ｎ1−シクロプロピル−５−シアノ−２（２−オキシラニルメトキシ）ベンズ アミド（上記工程(ｄ)より）から上記実施例２に記載の方法に従って標題化合物
を調製した。 13C NMR (CDCl3): δ 6.5, 23.0, 28.0, 31.5, 47.5, 49.0, 57.0, 61.5, 72.
0, 79.5, 105.0, 113.0, 118.0, 123.0, 136.0, 156.5, 159.0, 164.0
【０１０７】 実施例１１ ｔ−ブチル７−｛３−［（４−シアノ−２−（イソプロピルカルバモイル）フェ
ノキシ］−２−ヒドロキシプロピル｝−３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノ ナン−３−カルボキシレート (ａ) Ｎ1−イソプロピル−５−シアノ−２−ヒドロキシベンズアミド メチル５−シアノ−２−ヒドロキシベンゾエート（８.８５ｇ；５０ミリモル ；上記実施例１０(ｂ)参照）およびＮａＣＮ（２５０mg；５ミリモル）をＤＭＳ
Ｏ（１０mL）およびＭｅＯＨ（５０mL）に溶解し、イソプロピルアミン（２５mL
）を添加した。反応混合物を１０時間密封されたスチール製の容器内で加熱（６
０℃）し、ＭｅＯＨを減圧下に除去し、水（５００mL）を添加した。溶液をＨＣ
ｌで酸性化（pH１）し、濾過し、沈殿を水で洗浄して９３％収率で副題化合物を
得た。
【０１０８】 (ｂ) Ｎ1−イソプロピル−５−シアノ−２（２−オキシラニルメトキシ）ベン ズアミド Ｎ1−イソプロピル−５−シアノ−２−ヒドロキシベンズアミド（上記工程(ａ
)より）から上記実施例Ａに記載の方法に従って副題化合物を調製した。
【０１０９】 (ｃ) ｔ−ブチル７−｛３−［(４−シアノ−２−（イソプロピルカルバモイル)
フェノキシ］−２−ヒドロキシプロピル｝−３,７−ジアザビシクロ［３.３.１ ］ノナン−３−カルボキシレート Ｎ1−イソプロピル−５−シアノ−２（２−オキシラニルメトキシ）ベンズア ミド（上記工程(ｂ)より）から上記実施例２に記載の方法に従って標題化合物を
調製した。 13C NMR (CDCl3): δ 22.64, 28.65, 28.76, 29.30, 31.73, 41.86, 47.64, 4
9.37, 60.35, 61.24, 64.93, 71.81, 79.49, 104.94, 113.45, 118.40, 123.71,
135.91, 136.47, 155.15, 159.64, 162.12
【０１１０】 実施例１２ ｔ−ブチル７−［２−ヒドロキシ−３−（４−ニトロフェノキシ）プロピル］−
３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン−３−カルボキシレート (ａ) ２［（４−ニトロフェノキシ）メチル］オキシラン ４−ニトロフェノールから上記実施例Ａに記載の方法に従って副題化合物を調
製した。 (ｂ) ｔ−ブチル７−［２−ヒドロキシ−３−（４−ニトロフェノキシ）プロピ
ル］−３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン−３−カルボキシレート ２［（４−ニトロフェノキシ）メチル］オキシラン（上記工程(ａ)より）から
上記実施例２に記載の方法に従って副題化合物を調製した。 13C NMR (CDCl3): δ 28.64, 28.75, 29.35, 31.98, 47.54, 49.42, 56.83, 6
0.15, 61.55, 65.00, 71.10, 79.43, 93.82, 114.57, 125.73, 141.43, 155.94,
163.92
【０１１１】 実施例１３ ｔ−ブチル７−［３−（４−アミノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−
３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン−３−カルボキシレート １気圧下ＥｔＯＨ中５％Ｐｄ／Ｃ上の接触水素化により、ｔ−ブチル７−［２
−ヒドロキシ−３−（４−ニトロフェノキシ）プロピル］−３,７−ジアザビシ クロ［３.３.１］ノナン−３−カルボキシレート（上記実施例１２参照）から定
量的に標題化合物を調製した。 13C NMR (CDCl3): δ 28.64, 28.82, 29.36, 30.97, 31.78, 47.61, 49.28, 5
8.19, 60.30, 62.07, 65.28, 71.15, 79.41, 115.71, 116.29, 140.02, 152.04,
155.15
【０１１２】 実施例１４ ｔ−ブチル７−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（メチルスルホンアミド）フェノ
キシ］プロピル｝−３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン−３−カルボキ シレート ＭｓＣｌ（０.５０ｇ；４.４０ミリモル）をピリジン（２０mL）中のｔ−ブチ
ル７−［３−（４−アミノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−３,７− ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン−３−カルボキシレート（１.６８ｇ；４.２
９ミリモル；上記実施例１３参照）の攪拌溶液に添加した。反応混合物を２.５ 時間攪拌し、その後濃縮した。残存物をＤＣＭおよびＮａＨＣＯ3（飽和）との 間に分配し、有機層を分離し、乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー
（ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨの勾配）で精製し、８７％収率で標題化合物を得
た。 13C NMR (CDCl3): δ 28.70, 28.70, 28.84, 29.09, 29.42, 31.93, 38.77, 4
7.64, 49.42, 57.01, 60.29, 61.84, 65.20, 70.79, 79.50, 115.48, 116.32, 1
24.53, 129.40, 155.94, 157.28
【０１１３】 実施例１５ ｔ−ブチル７−［３−（４−シアノ−２−メチルフェノキシ）−２−ヒドロキシ
プロピル］−３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン−３−カルボキシレー ト (ａ) ２−メチル−４−シアノフェノール ２−メチル−４−ブロモフェノールから上記実施例１０(ｂ)に記載の方法に従
って副題化合物を調製した。 (ｂ) ３−メチル−４−（２−オキシラニルメトキシ）ベンゾニトリル ２−メチル−４−シアノフェノール（上記工程(ａ)より）から上記実施例Ａに
記載の方法に従って副題化合物を調製した。
【０１１４】 (ｃ) ｔ−ブチル７−［３−（４−シアノ−２−メチルフェノキシ）−２−ヒド
ロキシプロピル］−３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン−３−カルボキ シレート ３−メチル−４−（２−オキシラニルメトキシ）ベンゾニトリル（上記工程( ｂ)より）から上記実施例２に記載の方法に従って標題化合物を調製した。 13C NMR (CDCl3): δ 22.84, 28.52, 28.70, 28.89, 32.06, 47.61, 49.51, 5
6.96, 60.28, 62.00, 65.14, 68.32, 70.65, 79.5, 103.53, 111.26, 119.44, 1
28.25, 131.85, 133.87, 156.01, 160.40
【０１１５】 実施例１６ （ｔ−ブチル７−［３−（２−アミノ−４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキ
シプロピル］−３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン−３−カルボキシレ ート (ａ) ３−ニトロ−４−（２−オキシラニルメトキシ）ベンゾニトリル ４−シアノ−２−ニトロフェノール（０.８０ｇ；４.９ミリモル）およびＫ2 ＣＯ3（０.６８ｇ；４.９ミリモル）を１時間ＭｅＣｎ（４０mL）中で還流した 。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残存物をＤＭＦ（１０mL）に溶解
した。得られた溶液に２−｛［（３−ニトロフェニル）スルホニルオキシ］メチ
ル｝オキシラン（１.２ｇ；４.９ミリモル；上記実施例Ｂ参照）を添加した。溶
液を１２時間４０℃で攪拌し、濾過した。沈殿を水で洗浄し、６５％収率で副題
化合物を得た。
【０１１６】 (ｂ) ｔ−ブチル７−［３−（４−シアノ−２−ニトロフェノキシ）−２−ヒド
ロキシプロピル］−３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン−３−カルボキ シレート ３−ニトロ−４−（２−オキシラニルメトキシ）ベンゾニトリル（２.９ｇ； １３.２ミリモル；上記工程(ａ)より）をＩＰＡ：水（１２.５mL；９：１）中の
ｔ−ブチル３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン−３−カルボキシレート （３ｇ；１３.２ミリモル；上記実施例Ｆ参照）の攪拌溶液に添加し、反応混合 物を３時間還流した。反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ
：ＭｅＯＨ；１５：１）で精製し、５４％収率で標題化合物を得た。 13C NMR (CDCl3): δ 28.4, 31.8, 47.4, 49.8, 56.7, 59.8, 60.5, 65.0, 71
.9, 79.2, 103.7, 116.1, 116.7, 129.3, 137.3, 139.3, 155.4, 155.8
【０１１７】 (ｃ) （ｔ−ブチル７−［３−（２−アミノ−４−シアノフェノキシ）−２−ヒ
ドロキシプロピル］−３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン−３−カルボ キシレート ｔ−ブチル７−［３−（４−シアノ−２−ニトロフェノキシ）−２−ヒドロキ
シプロピル］−３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン−３−カルボキシレ ート（上記工程(ｂ)より）から上記実施例１３に記載の方法に従って標題化合物
を９８％収率で調製した。 13C NMR (CDCl3): δ 28.2, 31.7, 47.3, 49.2, 56.7, 59.9, 61.3, 65.4, 71
.0, 79.2, 103.8, 111.5, 116.5, 119.6, 122.6, 137.4, 149.3, 155.7
【０１１８】 実施例１７ ｔ−ブチル７−｛３−［（４−シアノ−２−（メチルスルホンアミド）フェノキ
シ］−２−ヒドロキシプロピル｝−３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン −３−カルボキシレート ｔ−ブチル７−［３−（２−アミノ−４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキ
シプロピル］−３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン−３−カルボキシレ ート（上記実施例１６参照）から上記実施例１４に記載の方法に従って標題化合
物を８０％収率で調製した。 13C NMR (CDCl3): δ 28.2, 28.5, 30.6, 39.4, 57.1, 59.4, 59.6, 64.9, 71
.2, 77.4, 79.8, 104.3, 112.2, 118.4, 124.6, 129.5, 152.6, 155.7
【０１１９】 実施例１８ ｔ−ブチル７−［３−（４−シアノ−２−｛［（エチルアミノ）カルボニル］ア
ミノ｝フェノキシ］−２−ヒドロキシプロピル｝−３,７−ジアザビシクロ［３.
３.１］ノナン−３−カルボキシレート (ａ) Ｎ−（５−シアノ−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ′−エチル尿素 エチルイソシアネート（７.１ｇ；１００ミリモル）をＭｅＣＮ（２５０mL） 中の２−アミノ−４−シアノフェノール（１３.４ｇ；１００ミリモル）の攪拌 溶液に添加し、得られた溶液を１２時間攪拌した。沈殿を濾去し、乾燥（真空）
させ、７０％収率で副題化合物を得た。
【０１２０】 (ｂ) Ｎ−［５−シアノ−２−（オキシラニルメトキシ）フェニル］−Ｎ′−エ
チル尿素 Ｎ−（５−シアノ−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ′−エチル尿素（上記工程
(ａ)より）から上記実施例１６(ａ)に記載の方法に従って５２％収率で副題化合
物を調製した。
【０１２１】 (ｃ) ｔ−ブチル７−［３−（４−シアノ−２−｛［（エチルアミノ）カルボニ
ル］アミノ｝フェノキシ］−２−ヒドロキシプロピル｝−３,７−ジアザビシク ロ［３.３.１］ノナン−３−カルボキシレート Ｎ−［５−シアノ−２−（オキシラニルメトキシ）フェニル］−Ｎ′−エチル
尿素（上記工程(ｂ)より）から上記実施例１６（ｂ）に記載の方法に従って４０
％収率で標題化合物を調製した。 13C NMR (CDCl3): δ 15.28, 28.63, 31.66, 34.73, 47.60, 49.42, 57.23, 5
9.70, 60.24, 65.79, 72.54, 79.71, 105.00, 113.17, 119.58, 121.22, 125.75
, 131.44, 149.84, 155.50
【０１２２】 実施例１９ ｔ−ブチル７−［３−（３,４−ジシアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピ ル］−３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン−３−カルボキシレート (ａ) ４−（２−オキシラニルメトキシ）フタロニトリル ＭｅＣＮ（１７０mL）中の４−ヒドロキシフタロニトリル（３.５ｇ；２４.３
ミリモル）、Ｋ2ＣＯ3（４.０３ｇ；２９.２ミリモル）および２−｛［（３−ニ
トロフェニル）スルホニルオキシ］メチル｝−オキシラン（６.５０ｇ；２５.０
ミリモル；上記実施例Ｂ参照）の攪拌懸濁液を１.５時間還流した。冷却した反 応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、固体の残存物をＩＰＡから再結晶させ、副題
化合物を得た。
【０１２３】 (ｂ) ｔ−ブチル７−［３−(３,４−ジシアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプ
ロピル］−３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン−３−カルボキシレート ４−（２−オキシラニルメトキシ）フタロニトリル（上記工程(ａ)より）から
上記実施例２に記載の方法（溶媒としてＭｅＣＮ使用）に従って５５％収率で標
題化合物を調製した。 13C NMR (CDCl3): δ 28.8, 29.35, 31.96, 47.55, 49.45, 56.75, 60.12, 61
.19, 65.14, 71.5, 79.47, 107.14, 115.19, 115.65, 117.15, 119.60, 120.06,
135.04, 155.98, 162.18
【０１２４】 実施例２０ ｔ−ブチル７−［２−（フェニルカルバモイル）エチル］−３,７−ジアザビシ クロ［３.３.１］ノナン−３−カルボキシレート (ａ) Ｎ1−フェニルアクリルアミド アクリロイルクロリド（２８.５mL；３５０ミリモル）を０℃のＴＨＦ（１Ｌ)
中のフェニルアミン（３０mL；３２０ミリモル）およびＴＥＡ（５６mL；４００
ミリモル）の攪拌溶液に添加した。反応混合物を３時間攪拌し、食塩水中に注ぎ
込み、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮し、ヘキサン：Ｅ
ｔＯＡｃ（３：１）から再結晶し、７９％収率で副題化合物を得た。
【０１２５】 (ｂ) Ｎ1−フェニル−３−（７−ベンジル−３,７−ジアザビシクロ［３.３.１
］ノン−３−イル）プロパンアミド Ｎ1−フェニルアクリルアミド（１.０ｇ；６.８ミリモル；上記工程(ａ)より ）をＥｔＯＨ（７ml）中の３−ベンジル−３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ ノナン（１.５ｇ；６.８ミリモル；上記実施例Ｅ参照）の攪拌溶液に添加した。
反応混合物を１０時間攪拌し、濃縮し、９７％収率で副題化合物を得た。
【０１２６】 (ｃ) ｔ−ブチル７−［２−（フェニルカルバモイル）エチル］−３,７−ジア ザビシクロ［３.３.１］ノナン−３−カルボキシレート ＥｔＯＨ（２５mL）中のＮ1−フェニル−３−（７−ベンジル−３,７−ジアザ
ビシクロ［３.３.１］ノン−３−イル）プロパンアミド（２.５ｇ；６.８ミリモ
ル；上記工程(ｂ)より）およびジ−ｔ−ブチルジカーボネート（３.３ｇ；１５ ミリモル）の溶液を２０分間１気圧で５％Ｐｄ／Ｃ上で水素化し、セライトパッ
ドで濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ；１９：
１）により精製し、９０％収率で標題化合物を得た。 13C NMR (CDCl3): δ 28.55, 30.29, 35.84, 48.00, 49.14, 55.08, 58.09, 7
9.29, 120.15, 123.79, 128.87, 138.47, 156.07, 171.41
【０１２７】 実施例２１ ｔ−ブチル７−［３−（４−シアノフェノキシプロピル）］−３,７−ジアザビ シクロ［３.３.１］ノナン−３−カルボキシレート (ａ) ４−（３−ブロモプロポキシ）ベンゾニトリル １,３−ジブロモプロパン（１.０２Ｌ；１０モル）をＭｅＣＮ（２.７Ｌ）中 のｐ−シアノフェノール（２３８ｇ；２モル)、Ｋ2ＣＯ3（２７６.４ｇ；２モル
）の攪拌懸濁液に添加した。反応混合物を４時間還流し、濾過し、濃縮した。残
存物をイソプロピルエーテルから再結晶させ、６９％収率で副題化合物を得た。
【０１２８】 (ｂ) ｔ−ブチル７−［３−（４−シアノフェノキシプロピル）］−３,７−ジ アザビシクロ［３.３.１］ノナン−３−カルボキシレート ＤＭＳＯ（２mL）中の４−（３−ブロモプロポキシ）ベンゾニトリル（１.２ ｇ；５２ミリモル；上記工程(ａ)より）、ＴＥＡ（０.３５mL）およびｔ−ブチ ル３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン−３−カルボキシレート（１.１７
ｇ；５２ミリモル；上記実施例Ｆ参照）の攪拌溶液を１２時間６０℃に加熱した
。反応混合物をＮａ2ＣＯ3（水性）とＤＣＭとの間に分配し、有機層を分離し、
乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ；２２：１）に付し、
７４％収率で標題化合物を得た。 FAB-MS (M+1)+ 386 (m/z) 13C NMR (CDCl3): δ 26.47, 28.52, 28.87, 31.31, 47.54, 48.72, 55.21, 5
8.29, 59.26, 66.56, 78.46, 103.42, 115.19, 119.21, 133.78, 154.98, 162.2
8
【０１２９】 実施例２２ ｔ−ブチル７−｛２−［（４−シアノフェニル）カルバモイル］エチル｝−３, ７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン−３−カルボキシレート (ａ) Ｎ1−（４−シアノフェニル）−３−クロロプロパンアミド ３−クロロプロピオニルクロリド（１.０８ｇ；８.５ミリモル）をＤＣＭ（４
０mL）中の４−シアノアニリン（１.０ｇ；８.５ミリモル）およびピリジン（０
.６９mL；８.５ミリモル）の冷却（１０℃）溶液に添加し、反応混合物を１時間
室温で攪拌した。反応混合物をＨＣｌ（２Ｎ）で抽出し、水で洗浄し、乾燥させ
、濃縮し、８１％収率で副題化合物を得た。 (ｂ) ｔ−ブチル７−｛２−［(４−シアノフェニル）カルバモイル］エチル}−
３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン−３−カルボキシレート Ｎ1−（４−シアノフェニル）−３−クロロプロパンアミド（上記工程(ａ)よ り）から上記実施例２１(ｂ)に記載の方法に従って７４％収率で標題化合物を得
た。 13C NMR (CDCl3): δ 28.5, 30.5, 36.5, 48.1, 49.3, 55.1, 59.0, 79.5, 10
6.4, 119.1, 120.0, 133.1, 142.7, 156.3, 172.1
【０１３０】 実施例２３ ｔ−ブチル７−［３−（４−シアノアニリノ）プロピル］−３,７−ジアザビシ クロ［３.３.１］ノナン−３−カルボキシレート ＬｉＢＨ4（３００mg；１３.６ミリモル）をトルエン（１０mL）およびＴＨＦ
（５mL）中のｔ−ブチル７−｛２−［（４−シアノフェニル）カルバモイル］エ
チル｝−３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン−３−カルボキシレート（ １.３６ｇ；３.４１ミリモル；上記実施例２２参照）の攪拌溶液に添加し、反応
混合物を４５分間攪拌した。溶媒を除去し、残存物をＤＣＭとＮａＨＣＯ3（水 性）との間に分配した。有機層を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：
ＭｅＯＨ；９：１）に付し、１０％収率で標題化合物を得た。 13C NMR (CDCl3): δ 25.5, 28.6, 31.2, 41.1, 47.7, 48.8, 56.9, 59.0, 79
.0, 97.4, 111.8, 120.7, 133.6, 151.7, 155.3
【０１３１】 実施例２４ イソプロピル７−［２−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−３
,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン−３−カルボキシレート (ａ) ４−（２−オキシラニル）ベンゾニトリル ＮａＢＨ4（１.６ｇ；４０ミリモル）をＴＨＦ（１００mL）中の４−シアノフ
ェナシルブロミド（８.８ｇ；４０ミリモル）の攪拌溶液に添加し、ＴＬＣで反 応の終了が示されるまで反応混合物を攪拌した。溶媒を蒸発させ、残存物をＤＣ
Ｍと水との間に分配し、有機層を分離し、乾燥させ、濃縮した。残存物を一夜室
温で、ＭｅＣＮ（８５mL）中のＫ2ＣＯ3（０.０８モル）で処理した。溶媒をロ ータリーエバポレーターで除去し、残存物をＣＨ2Ｃｌ2と水との間で分配した。
有機層を水（２×１００mL）で洗浄し、分離し、乾燥させて全体収率９０％で副
題化合物を得た。
【０１３２】 （ｂ）イソプロピル７−［２−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシエチル
］−３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン−３−カルボキシレート 上記工程(ａ)の粗製の反応混合物を上記実施例７に記載の方法に従ってイソプ
ロピル３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン−３−カルボキシレート（５.
２ｇ；上記実施例Ｈ参照）と縮合させ、全体収率７３％で標題化合物を得た。 FAB-MS (M+1)+ 358 (m/z) 13C NMR (CDCl3): δ 22.39, 29.18, 32.76, 48.50, 49.38, 56.17, 59.90, 6
8.06, 68.46, 110.84, 119.03, 126.58, 132.04, 148.37, 157.32
【０１３３】 実施例２５ イソプロピル７−（４−シアノフェネチル）−３,７−ジアザビシクロ［３.３. １］ノナン−３−カルボキシレート (ａ) ４−シアノフェネチルメタンスルホネート ＭｓＣｌ（１８.６ｇ；１６４ミリモル）を０℃のＤＣＭ（２００mL）中の４ −（２−ヒドロキシエチル）ベンゾニトリル（２０ｇ；１３６ミリモル）および
ＴＥＡ（２０.６ｇ；２０４ミリモル）の攪拌溶液に添加した。ＴＬＣで反応の 終了が示されるまで反応混合物を室温で攪拌した。水（２００mL）を添加し、有
機層を分離し、乾燥させ、濃縮して定量的収率で副題化合物を得た。
【０１３４】 (ｂ) イソプロピル７−（４−シアノフェネチル）−３,７−ジアザビシクロ［ ３.３.１］ノナン−３−カルボキシレート イソプロピル３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン−３−カルボキシレ ート（１.０６ｇ；５ミリモル；上記実施例Ｈ参照）を不活性雰囲気下（Ｎ2）、
ＭｅＣＮ（５mL）中の４−シアノフェネチルメタンスルホネート（１.１３ｇ； ５ミリモル；上記工程(ａ)より）およびＫ2ＣＯ3（０.９６ｇ；７ミリモル）の 攪拌懸濁液に添加し、反応混合物を１０時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残存物
をＤＣＭとＮａＨＣＯ3（水性）との間に分配した。有機層を分離し、乾燥させ 、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ；１９：１）により
精製し、８８％収率で標題化合物を得た。 FAB-MS (M+1)+ 342 (m/z) 13C NMR (CD3CN): δ 22.61, 22.67, 30.12, 30.16, 32.20, 34.02, 49.02, 4
9.18, 58.99, 59.68, 60.98, 68.26, 110.21, 119.89, 130.57, 132.99, 148.19
, 156.33
【０１３５】 実施例２６ ｔ−ブチル７−（２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−
３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン−３−カルボキシレート (ａ) ベンジル−Ｎ−（２−ブロモエチル）カルバメート ジオキサン（５mL）中のＣＢｚ−Ｃｌ（７.７mL；５４ミリモル）の溶液をSch
otten-Bauman条件下１Ｍ ＮａＯＨ：ジオキサン（３：１）４０mL中の臭化水素 酸２−ブロモエチルアミン（１０.０ｇ；４９ミリモル）の冷（０℃）攪拌溶液 に添加した。反応混合物を室温にもどし、ＣＨＣｌ3で抽出した。有機層を分離 し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ3）で精製し、９２％収率で 副題化合物を得た。
【０１３６】 (ｂ) ｔ−ブチル７−（２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝エチ
ル）−３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン−３−カルボキシレート ベンジル−Ｎ−（２−ブロモエチル）カルバメート（上記工程(ａ)より）を用
いて実施例２５(ｂ)に記載の方法に従って４４％収率で標題化合物を得た。 13C NMR (CDCl3): δ 28.64, 31.96, 37.89, 47.67, 49.38, 57.72, 59.30, 6
6.30, 79.11, 127.71, 128.05, 128.30, 137.08, 155.77, 156.88
【０１３７】 実施例２７ ｔ−ブチル７−｛２−［４−シアノベンジルアミノ］エチル｝−３,７−ジアザ ビシクロ［３.３.１］ノナン−３−カルボキシレート (ａ) ｔ−ブチル７−［２−アミノエチル］−３,７−ジアザビシクロ［３.３. １］ノナン−３−カルボキシレート ｔ−ブチル７−（２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）
−３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン−３−カルボキシレート（上記実 施例２６参照）から定量的収率で実施例Ｅ(ｂ)に記載の方法に従って副題化合物
を得た。
【０１３８】 (ｂ) ｔ−ブチル７−｛２−［４−シアノベンジルアミノ］エチル｝−３,７− ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン−３−カルボキシレート ｐ−シアノベンジルブロミド（０.７６５ｇ；３.９ミリモル）をＭｅＣＮ（１
５mL）中のｔ−ブチル７−［２−アミノエチル］−３,７−ジアザビシクロ［３.
３.１］ノナン−３−カルボキシレート（１.０４ｇ；３.９ミリモル；上記工程(
ａ)より）の攪拌溶液に添加し、反応混合物を３２時間４０℃で攪拌した。溶媒 を蒸発させ、残存物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）に付し、７４％
収率で標題化合物を得た。 13C NMR (CD3OD): δ 27.65, 29.17, 31.06, 51.92, 57.34, 58.41, 78.86, 1
10.41, 118.41, 129.23, 131.89, 145.74, 155.91
【０１３９】 実施例２８ （Ｒ,Ｒ）−および（Ｒ,Ｓ）または（Ｓ,Ｒ）−および（Ｓ,Ｓ）−ｔ−ブチル７
−［４−（４−シアノフェニル）−２,４−ジヒドロキシブチル］−３,７−ジア
ザビシクロ［３.３.１］ノナン−３−カルボキシレート (ａ) ４−アセトキシ−４−（ｐ−シアノフェニル）−１−ブテン 副題化合物はJ．Am．Chem．Soc.，110，3601（1988）に記載の方法に従って調
製した。 (ｂ) １−（４−シアノフェニル）−２−（２−オキシラニル）エチルアセテー
ト ｍＣＰＢＡ（２.８６ｇ；７０％）をＤＣＭ（２０mL）中の４−アセトキシ− ４−（ｐ−シアノフェニル）−１−ブテン（２.５ｇ；１１.６ミリモル；上記工
程(ａ)より）の攪拌溶液に添加し、反応混合物を３時間還流し、次に冷却した。
ｍ−クロロ安息香酸を濾過して除去し、濾液をＮａＨＣＯ3（水性)、ついで水で
洗浄し、相を分離させ、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ
）により精製し、５０％収率で副題化合物を得た。
【０１４０】 (ｃ) ｔ−ブチル７−［４−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ−４−（
メチルカルボニルオキシ）−ブチル］−３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノ ナン−３−カルボキシレート １−（４−シアノフェニル）−２−（２−オキシラニル）エチルアセテート（
上記工程(ａ)より）から上記実施例２に記載の方法に従い８２％収率で副題化合
物を得た。 FAB-MS (M+1)+ 458 (m/z) 13C NMR (CDCl3): δ 21.04, 28.57, 29.34, 31.81, 41.88, 47.58, 56.97, 6
0.51, 62.43, 65.46, 72.47, 79.41, 111.36, 118.59, 126.82, 132.22, 145.85
, 155.99, 169.83
【０１４１】 (ｄ) （Ｒ,Ｒ）−および（Ｒ,Ｓ）または（Ｓ,Ｒ）−および（Ｓ,Ｓ）−ｔ−ブ
チル７−［４−（４−シアノフェニル）−２,４−ジヒドロキシブチル］−３,７
−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン−３−カルボキシレート ｔ−ブチル７−［４−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ−４−（メチ
ルカルボニルオキシ）−ブチル］−３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン −３−カルボキシレート（１.８８ｇ；４.１２ミリモル；上記工程(ｃ)より）を
以下の通り脱保護した。即ち、ＭｅＯＨ（２mL）中のＮａＯＨ（０.２１ｇ；５ ミリモル）の溶液をＭｅＯＨ（２mL）中の保護された中間体の攪拌溶液に添加し
た。反応混合物を２時間還流し、ジエチルエーテルと水との間に分配し、有機層
を分離し、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ；
４９：１）に付し、８８％収率で２種類の分離可能なジアステレオマー対を得た
。標題化合物は低極性ジアステレオアイソマーとして単離された。 ESI-MS (M+1)+ 417 (m/z) 13C NMR (CDCl3): δ 28.25, 28.88, 30.69, 31.54, 43.18, 47.19, 48.31, 4
9.02, 56.29, 59.68, 64.65, 66.34, 72.97, 79.13, 110.09, 118.55, 126.10,
131.57, 149.93, 155.59
【０１４２】 実施例２９ （Ｓ,Ｒ）−および（Ｓ,Ｓ）または（Ｒ,Ｒ）−および（Ｒ,Ｓ）−ｔ−ブチル７
−［４−（４−シアノフェニル）−２,４−ジヒドロキシブチル］−３,７−ジア
ザビシクロ［３.３.１］ノナン−３−カルボキシレート 上記実施例２８から、より極性の高いジアステレオアイソマーとして標題化合
物を単離した。 ESI-MS (M+1)+ 416 (m/z) 13C NMR (CDCl3): δ 28.35, 29.00, 30.78, 31.62, 42.07, 47.24, 48.32, 4
9.13, 56.34, 59.86, 63.16, 64.27, 70.15, 79.23, 110.00, 118.73, 126.15,
131.68, 150.59, 155.68
【０１４３】 実施例３０ ｔ−ブチル７−［４−（４−シアノフェニル）−４−ヒドロキシブチル］−３, ７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン−３−カルボキシレート (ａ) ４−１（−｛［１−（ｔ−ブチル）−１,１−ジメチルシリル］オキシ｝ −３−ブテニル）ベンゾニトリル イミダゾール（１１.５ｇ；１７０ミリモル）をＤＭＦ（５０mL）中の１−（ ｐ−シアノフェニル）−３−ブテン−１−オール（１１.５ｇ；８７ミリモル） およびｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１２ｇ；８０ミリモル）の攪拌溶液
に添加し、反応混合物を１０時間Ｎ2（ｇ）下に攪拌した。溶媒を蒸発させ、残 存物を水とジエチルエーテルとの間に分配した。有機層を分離し、乾燥させ、濃
縮し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ）に付し、８６％収率で副題化合物を
得た。
【０１４４】 (ｂ) ４−１（−｛［１−（ｔ−ブチル）−１,１−ジメチルシリル］オキシ｝ −４−ヒドロキシブチル）ベンゾニトリル ボランメチルスルフィド複合体（１３mL；２Ｍ；２６ミリモル）をＴＨＦ（１
００mL）中の４−１（−｛［１−（ｔ−ブチル）−１,１−ジメチルシリル］オ キシ｝−３−ブテニル）ベンゾニトリル（１５.２ｇ；５３ミリモル；上記工程(
ａ)より）の攪拌された冷（０℃）溶液に添加した。温度を室温に上げ、ＴＬＣ で出発物質の完全な消費が示されるまで攪拌した。温度を０℃に下げ、水（５５
mL）中の過ホウ酸ナトリウム４水塩（１９ｇ;１２３ミリモル）の溶液を添加し 、得られた反応混合物を１２時間室温で攪拌した。食塩水（１００mL）およびジ
エチルエーテル（１５０mL）を添加し、有機層を分離し、乾燥させ、濃縮し、カ
ラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；１：１）に付し、８５％収率
で副題化合物を得た。
【０１４５】 (ｃ) ４−｛［−１−（ｔ−ブチル）−１,１−ジメチルシリル］オキシ｝−４ −（４−シアノフェニル）ブチルメタンスルホネート ４−１（−｛［１−（ｔ−ブチル）−１,１−ジメチルシリル］オキシ｝−４ −ヒドロキシブチル）ベンゾニトリル（上記工程(ａ)より）から上記実施例２５
(ａ)に記載の方法に従って９８％収率で副題化合物を得た。
【０１４６】 (ｄ) ｔ−ブチル７−「４−（４−シアノフェニル）−４−｛［−１−（ｔ−ブ
チル）−１,１−ジメチルシリル］オキシ｝ブチル］−３,７−ジアザビシクロ［
３.３.１］ノナン−３−カルボキシレート ４−｛［−１−（ｔ−ブチル）−１,１−ジメチルシリル］オキシ｝−４−（ ４−シアノフェニル）ブチルメタンスルホネート（上記工程(ｃ)より）およびｔ
−ブチル３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン−３−カルボキシレート（ 上記実施例Ｆ参照）から上記実施例２５(ｂ)に記載の方法に従って９６％収率で
副題化合物を得た。
【０１４７】 (ｅ) ｔ−ブチル７−［４−（４−シアノフェニル）−４−ヒドロキシブチル］
−３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン−３−カルボキシレート テトラブチルアンモニウムフロリド（０.９５ミリモル）をＴＨＦ（５mL）中 のｔ−ブチル７−「４−（４−シアノフェニル）−４−｛［−１−（ｔ−ブチル
）−１,１−ジメチルシリル］オキシ｝ブチル］−３,７−ジアザビシクロ［３. ３.１］ノナン−３−カルボキシレート（０.４４ｇ；０.８５ミリモル；上記工 程(ｄ)より）の攪拌溶液に添加し、得られた反応混合物を２時間攪拌した。溶媒
を蒸発させ、残存物をカラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ：ＭｅＯＨ；０〜１
０％ＭｅＯＨの勾配）に付し、７０％収率で標題化合物を得た。 ESI-MS (M+1)+ 400 (m/z) 13C NMR (CDCl3): δ 22.26, 28.37, 30.10, 37.26, 37.63, 47.68, 48.53, 5
7.73, 58.34, 59.12, 72.49, 78.95, 110.03, 119.05, 126.59, 131.71, 151.05
, 155.58
【０１４８】 実施例３１ イソプロピル７−［４−（４−シアノフェニル）−４−ヒドロキシブチル］−３
,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン−３−カルボキシレート (ａ) ３−（４−シアノフェニル）−４−ヒドロキシブチル］−３,７−ジアザ ビシクロ［３.３.１］ノナン ＨＣｌ飽和ＥｔＯＡｃ（２００mL）をＥｔＯＡｃ（５０mL）中のｔ−ブチル
７−「４−（４−シアノフェニル）−４−｛［−１−（ｔ−ブチル）−１,１− ジメチルシリル］オキシ｝ブチル］−３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナ ン−３−カルボキシレート（４.６０ｇ；上記実施例３０(ｄ)参照）の攪拌溶液 に添加し、反応混合物を２時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残存物をＥｔＯＨに
溶解し、イオン交換樹脂（Amberlyst ＩＲＡ ４００）に通し、濃縮し、凍結乾 燥させ、定量的収率で副題化合物を得た。
【０１４９】 (ｂ) イソプロピル７−［４−（４−シアノフェニル）−４−ヒドロキシブチル
］−３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン−３−カルボキシレート ３−（４−シアノフェニル）−４−ヒドロキシブチル］−３,７−ジアザビシ クロ［３.３.１］ノナン（上記工程(ａ)より）から上記実施例Ｈ(ａ)に記載の方
法に従って７７％収率で標題化合物を調製した。 FAB-MS (M+1)+ 386 (m/z) 13C NMR (CDCl3): δ 22.33, 23.02, 28.57, 28.71, 30.78, 37.35, 48.21, 5
7.91, 58.50, 58.89, 59.46, 68.13, 72.54, 73.07, 110.17, 119.21, 126.61,
131.84, 151.26, 156.03
【０１５０】 実施例３２ イソプロピル７−［（２Ｓ）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシ
−２−メチルプロピル］−３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン−３−カ ルボキシレート (ａ) ［（２Ｓ）−２−メチルオキシラン−２−イル］メチル３−ニトロ−１−
ベンゼンスルホネート Ｒ−(＋)−２−メチルグリシドールから上記実施例Ｂに記載した方法に従って
副題化合物を調製した。
【０１５１】 (ｂ) ４−｛［（２Ｓ）−メチルオキシラン−２−イル］メトキシ｝ベンゾニト
リル ＭｅＣＮ（３００mL）中の［（２Ｓ）−２−メチルオキシラン−２−イル］メ
チル３−ニトロ−１−ベンゼンスルホネート（３７.７ｇ；１３８ミリモル；上 記工程(ａ)より）、Ｋ2ＣＯ3（２８ｇ）およびｐ−シアノフェノール（２３.８ ｇ；２００ミリモル）の懸濁液を２０時間還流した。反応混合物を濾過し、濾液
を減圧下に濃縮し、エーテルに溶解し、２Ｍ ＮａＯＨ、次いで食塩水で洗浄し た。有機層を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ；
３：１）に付し、副題化合物を得た。
【０１５２】 (ｃ) イソプロピル７−［（２Ｓ）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒド
ロキシ−２−メチルプロピル］−３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン− ３−カルボキシレート ４−｛［（２Ｓ）−メチルオキシラン−２−イル］メトキシ｝ベンゾニトリル
（上記工程(ｂ)より）から上記実施例７に記載の方法に従って標題化合物を調製
した。 13C NMR (CDCl3): δ 22.38, 22.80, 29.20, 29.56, 31.11, 48.09, 60.93, 6
1.78, 64.19, 68.83, 71.32, 72.24, 103.91, 115.42, 119.25, 134.01, 155.26
, 161.94
【０１５３】 実施例３３ ｔ−ブチル７−［（２Ｓ）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシ−
２−メチルプロピル］−３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン−３−カル ボキシレート ４−｛［（２Ｓ）−メチルオキシラン−２−イル］メトキシ｝ベンゾニトリル
（上記実施例３２(ｂ)参照）から上記実施例２に記載の方法に従って標題化合物
を調製した。 ESI-MS (M+1)+ 416 (m/z) 13C NMR (CDCl3): δ 22.55, 28.57, 29.51, 30.92, 47.93, 48.62, 60.82, 6
2.04, 63.84, 71.41, 80.0, 104.01, 119.23, 134.09, 154.74, 161.92
【０１５４】 実施例３４ ２−ヒドロキシ−１,１−ジメチルエチル７−［３−（４−シアノフェノキシ)−
２−ヒドロキシプロピル］−３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン−３− カルボキシレート (ａ) エチル−２−（クロロカルボニルオキシ）−２−メチルプロパノエート Zh．Org．Khim.，7，1875（1971）に記載の方法に従って副題化合物を調製し た。 (ｂ) ２−エトキシ−１,１−ジメチル−２−オキシメチル７−ベンジル−３,７
−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン−３−カルボキシレート トルエン（１００mL）中の３−ベンジル−３,７−ジアザビシクロ［３.３.１ ］ノナン（２３.８ｇ；１１０ミリモル；上記実施例Ｅ参照）の溶液をトルエン （２５mL）中のエチル−２−（クロロカルボニルオキシ）−２−メチルプロパノ
エート（１００ミリモル）の攪拌溶液に添加した。反応混合物を０℃に冷却し、
ＴＥＡ（２５mL；１８０ミリモル）を添加した。２時間後、塩を濾過し、残存物
を濃縮し、ＤＣＭに溶解し、ＮａＨＣＯ3（水性）で洗浄した。有機層を分離し 、乾燥させ、濃縮し、９０％収率で副題化合物を得た。
【０１５５】 (ｃ) ２−ヒドロキシ−１,１−ジメチルエチル７−ベンジル−３,７−ジアザビ
シクロ［３.３.１］ノナン−３−カルボキシレート ＬｉＢＨ4（０.６ｇ；２６.７ミリモル）をＴＨＦ（３０mL）およびトルエン （２０mL）中の２−エトキシ−１,１−ジメチル−２−オキシメチル７−ベンジ ル−３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン−３−カルボキシレート（５ｇ ；１３.３５ミリモル；上記工程(ｂ)より）の攪拌溶液に添加し、反応混合物を ３０分間１００℃に加熱した。水（１０mL）およびＮａＨＣＯ3（水性）を添加 し、溶液をＤＣＭで抽出した。有機層を水（３×１００mL）で洗浄し、分離し、
乾燥させ、濃縮して、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＮＨ3飽和ＭｅＯＨ ；３５：１）に付し、２０％収率で副題化合物を得た。
【０１５６】 (ｄ) ２−ヒドロキシ−１,１−ジメチルエチル７−［３−（４−シアノフェノ キシ）−２−ヒドロキシプロピル］−３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナ ン−３−カルボキシレート ２−ヒドロキシ−１,１−ジメチルエチル７−ベンジル−３,７−ジアザビシク
ロ［３.３.１］ノナン−３−カルボキシレート（上記工程(ｃ)より）を上記実施
例Ｅ(ｂ)に記載の方法に従って脱ベンジル化し、その後、上記実施例２に記載の
方法に従って４−（２−オキシラニルメトキシ）ベンゾニトリル（上記実施例Ａ
参照）と反応させ、全体収率８８％で標題化合物を得た。 ESI-MS (M+1)+ 418 (m/z) 13C NMR (CDCl3): δ 26.02, 26.66, 29.25, 29.47, 32.73, 48.91, 49.65, 5
6.52, 60.07, 62.27, 65.08, 69.85, 70.63, 72.86, 104.08, 115.33, 119.17,
133.90, 157.68, 162.12
【０１５７】 実施例３５ １−シアノ−１−メチルエチル７−［３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒド
ロキシプロピル］−３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン−３−カルボキ シレート (ａ) １−シアノ−１−メチルエチルクロロホルメート ピリジン（５mL）中のアセトンシアノヒドリン（５ｇ；５９ミリモル）の溶液
を−１５℃のＣＯＣｌ2（３０mL；１.９２Ｍ；５９ミリモル）の攪拌溶液に添加
した。温度を室温に上げ、反応混合物を２時間攪拌した。沈殿を濾去し、濾液を
濃縮し、更に精製することなく直接次の工程に用いた。
【０１５８】 (ｂ)１−シアノ−１−メチルエチル７−［３−（４−シアノフェノキシ）−２−
ヒドロキシプロピル］−３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン−３−カル ボキシレート １−シアノ−１−メチルエチルクロロホルメート（０.４ｇ；１.６５ミリモル
；上記工程(ａ)より）をＭｅＣＮ（２５mL）中の４−［３−（３,７−ジアザビ シクロ［３.３.１］ノン−３−イル）−２−ヒドロキシプロポキシ］ベンゾニト
リル（０.５ｇ；１.６５ミリモル；上記実施例Ｇ参照）およびＫ2ＣＯ3（０.７ ｇ）の攪拌溶液に添加した。反応混合物を２時間４０℃で攪拌した。塩を濾去し
、濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ；１９：１）に
付し、５９％収率で標題化合物を得た。 ESI-MS (M+1)+ 413 (m/z) 13C NMR (CDCl3): δ 27.29, 27.78, 28.60, 29.13, 31.31, 48.30, 49.22, 5
7.90, 60.29, 61.52, 65.66, 68.90, 70.67, 104.101, 115.46, 119.22, 120.29
, 133.96, 153.58, 162.19
【０１５９】 実施例３６ ３,４−ジメトキシフェネチル７−［３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒド ロキシプロピル］−３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン−３−カルボキ シレート (ａ) ３,４−ジメトキシフェネチル７−ベンジル−３,７−ジアザビシクロ［３
.３.１］ノナン−３−カルボキシレート ３,４−ジメトキシフェネチルアルコール（３.６４ｇ；２０ミリモル）をＴＨ
Ｆ（２０mL）中の１,１′−カルボニルジイミダゾール（３.２４ｇ；２０ミリモ
ル）の攪拌懸濁液に添加し、混合物を１２時間還流した。ＴＨＦ（２０mL）中の
３−ベンジル−３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン（４.３３ｇ；２０ミ
リモル；上記実施例Ｅ参照）の溶液を添加し、反応混合物を一夜還流した。溶媒
を除去し、残存物をＨ2ＳＯ4（２Ｍ；２５mL）に溶解し、ジエチルエーテルで抽
出した。ＮａＯＨ（３.５mL；５Ｍ）を添加し、水相をＤＣＭで抽出した。有機 層を分離し、乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ；０〜３
０％ＭｅＯＨの勾配）に付し、２９％収率で副題化合物を得た。
【０１６０】 (ｂ) ３,４−ジメトキシフェネチル３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン
−３−カルボキシレート ３,４−ジメトキシフェネチル７−ベンジル−３,７−ジアザビシクロ［３.３.
１］ノナン−３−カルボキシレート（上記工程(ａ)より）から実施例Ｅ(ｂ)に記
載の方法に従って７０％収率で副題化合物を得た。
【０１６１】 (ｃ) ３,４−ジメトキシフェネチル７−［３−（４−シアノフェノキシ）−２ −ヒドロキシプロピル］−３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン−３−カ ルボキシレート ３,４−ジメトキシフェネチル３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン−３
−カルボキシレート（上記工程(ｂ)より）から上記実施例２に記載の方法に従っ
て収率４５％で標題化合物を調製した。 13C NMR (CDCl3): δ 28.9, 32.3, 34.8, 48.3, 49.0, 55.5, 56.2, 59.5, 62
.0, 64.6, 65.7, 70.6, 103.6, 111.0, 112.2, 115.0, 118.8, 120.7, 130.8, 1
33.5, 147.3, 148.5, 157.1, 161.8
【０１６２】 実施例３７ フェニル７−［３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−３
,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン−３−カルボキシレート フェニルクロロホルメート（０.３６mL；２.９ミリモル）およびＮａＯＨ（０
.５２mL；１０Ｍ；５.２ミリモル）をトルエン（５mL）中の４−［３−（３,７ −ジアザビシクロ［３.３.１］ノン−３−イル）−２−ヒドロキシプロポキシ］
ベンゾニトリル（０.７９６ｇ；２.６ミリモル；上記実施例Ｇ参照）の攪拌溶液
に添加した。反応混合物を１５分間室温で攪拌した。ＤＣＭを添加し、有機層を
分離し、乾燥させ、濃縮し、ＩＰＡから再結晶させ、８６％収率で標題化合物を
得た。 13C NMR (CDCl3): δ 28.8, 29.2, 32.0, 48.6, 49.6, 56.9, 60.0, 62.1, 65
.1, 70.5, 103.7, 115.2, 119.0, 121.6, 124.9, 128.9, 133.6, 151.1, 154.9,
162.0
【０１６３】 実施例３８ ベンジル７−［３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−３
,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン−３−カルボキシレート 塩基としてＮａＯＨの代わりにＴＥＡを用い、ＣＢｚ−ＯＳｕから、上記実施
例１に記載の方法に従って定量的収率で標題化合物を調製した。 ESI-MS (M+1)+ 436 (m/z) 13C NMR (CDCl3): δ 29.31, 32.70, 48.88, 49.55, 56.77, 60.21, 62.47, 6
5.13, 67.28, 70.86, 104.04, 115.40, 119.23, 127.93, 128.43, 133.94, 136.
91, 157.39, 166.22
【０１６４】 実施例３９ ｔ−ブチル７−［（２Ｓ）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプ
ロピル］−９−（１,２−エチレンジオキシ）−３,７−ジアザビシクロ［３.３.
１］ノナン−３−カルボキシレート (ａ) ３,７−ジベンジル９−（１,２−エチレンジオキシ）−３,７−ジアザビ シクロ［３.３.１］ノナン トルエン（２００mL）中の３,７−ジベンジル−３,７−ジアザビシクロ［３. ３.１］ノナン−９−オン（１０.０ｇ；２９.８ミリモル；Bionet）、エチレン グリコール（２０ｇ）およびｐ−ＴＳＡ（１２.５ｇ；６５.７ミリモル）の溶液
を１２時間Dean-Stark装置中還流した。ＮａＯＨ（２００mL、２Ｍ）を添加し、
有機層を分離し、乾燥させ、濃縮し、定量的収率で副題化合物を得た。
【０１６５】 (ｂ) ｔ−ブチル７−ベンジル−９−（１,２−エチレンジオキシ）−３,７−ジ
アザビシクロ［３.３.１］ノナン−３−カルボキシレート ３,７−ジベンジル９−（１,２−エチレンジオキシ）−３,７−ジアザビシク ロ［３.３.１］ノナン（上記工程(ａ)より）から上記実施例２０(ｃ)に記載の方
法に従って９２％収率で副題化合物を調製した。
【０１６６】 (ｃ) ｔ−ブチル９−（１,２−エチレンジオキシ）−３,７−ジアザビシクロ［
３.３.１］ノナン−３−カルボキシレート ｔ−ブチル７−ベンジル−９−（１,２−エチレンジオキシ）−３,７−ジアザ
ビシクロ［３.３.１］ノナン−３−カルボキシレート（上記工程(ｂ)より）から
上記実施例Ｅ(ｂ)に記載の方法に従って定量的収率で副題化合物を調製した。
【０１６７】 (ｄ) ｔ−ブチル７−［（２Ｓ）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロ
キシプロピル］−９−（１,２−エチレンジオキシ）−３,７−ジアザビシクロ［
３.３.１］ノナン−３−カルボキシレート ｔ−ブチル９−（１,２−エチレンジオキシ）−３,７−ジアザビシクロ［３. ３.１］ノナン−３−カルボキシレート（上記工程(ｃ)より）から上記実施例３ に記載の方法に従って４４％収率で標題化合物を調製した。 13C NMR (CDCl3): δ 28.78, 37.71, 38.37, 46.00, 47.42, 53.86, 57.81, 6
0.81, 64.40, 65.45, 70.80, 79.81, 104.06, 106.95, 115.44, 119.24, 133.93
, 156.24, 162.27
【０１６８】 実施例４０ ｔ−ブチル７−［３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−
９,９−ペンタメチレン−３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン−３−カル
ボキシレート (ａ) Ｎ−（シアノアセチル）ベンジルアミド ベンジルアミン（１５０mL；１.４モル）およびメチルシアノアセテート（１ ３０mL；１.４ミリモル）の混合物をＭｅＯＨを連続的に除去しながら１６時間 １００℃で攪拌した。反応混合物を室温に戻し、沈殿を濾去し、冷ＥｔＯＨで洗
浄し、７８％収率で副題化合物を得た。
【０１６９】 (ｂ) エチル（２−シアノペンチリデン）シアノアセテート シクロペンタノンおよびエチルシアノアセテートからOrganic Synthesis，39,
25（1959）に記載の方法と同様にして６９％収率で副題化合物を調製した。
【０１７０】 (ｃ) ８−ベンジル−７,９−ジオキソ−８−アザスピロ［４.５］デカン−６, １０−ジカルボニトリル Ｎ−（シアノアセチル）ベンジルアミド（２.３０ｇ；１３.２ミリモル；上記
工程(ａ)より）およびエチル（２−シクロペンチリデン）シアノアセテート（２
.３６ｇ；１３.２ミリモル；上記工程(ｂ)より）をＥｔＯＨ（２０mL）中のナト
リウムエトキシド（１３ミリモル）の攪拌溶液に添加し、反応混合物を９６時間
室温で攪拌した。水（１６mL）および濃ＨＣｌ（５mL）を添加し、沈殿を濾去し
、水で洗浄し、真空下に乾燥させ、５５％収率で副題化合物を得た。
【０１７１】 (ｄ) ３−ベンジル−９,９−ペンタメチレン−３,７−ジアザビシクロ［３.３.
１］ノナン−２,４,６,８−テトラオン ８−ベンジル−７,９−ジオキソ−８−アザスピロ［４.５］デカン−６,１０ −ジカルボニトリル（４.０ｇ；１３ミリモル；上記工程(ｃ)より）を１２０℃ で４０分間、濃Ｈ2ＳＯ4（２０mL）およびＨ3ＰＯ4（８５％）中で攪拌した。熱
反応混合物を氷水に注ぎ込み、沈殿を濾去し、ＥｔＯＨで洗浄し、真空下に乾燥
させ、４３％収率で副題化合物を得た。
【０１７２】 (ｅ) ３−ベンジル−９,９−ペンタメチレン−３,７−ジアザビシクロ［３.３.
１］ノナン ３−ベンジル−３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン−２,４,６,８−テ
トラオン（上記工程(ｄ)より）を定法によりジオキサン中ＬｉＡｌＨ4で還元し 、定量的収率で副題化合物を得た。
【０１７３】 (ｆ) ｔ−ブチル７−ベンジル−９,９−ペンタメチレン−３,７−ジアザビシク
ロ［３.３.１］ノナン−３−カルボキシレート ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（０.９２ｇ；４.２ミリモル）をＴＨＦ（５０
mL）中の３−ベンジル−９,９−ペンタメチレン−３,７−ジアザビシクロ［３. ３.１］ノナン（１.１５ｇ；４.２ミリモル；上記工程(ｅ)より）の溶液に添加 し、ＴＬＣで反応の終了が示されるまで反応混合物を攪拌した。溶媒をロータリ
ーエバポレーターで除去し、７９％収率で副題化合物を得た。 13C NMR (CDCl3): δ 23.80, 28.64, 30.26, 34.87, 35.21, 37.40, 42.43, 4
6.09, 46.68, 55.92, 56.46, 62.80, 78.58, 126.53, 128.00, 128.32, 139.53,
155.37
【０１７４】 (ｇ) ｔ−ブチル７−［３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピ
ル］−９,９−ペンタメチレン−３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン−３
−カルボキシレート ｔ−ブチル７−ベンジル−９,９−ペンタメチレン−３,７−ジアザビシクロ［
３.３.１］ノナン−３−カルボキシレート（上記工程(ｆ)より）から上記実施例
Ｅ(ｂ)に記載の方法に従って全体収率５３％で標題化合物を調製した。 13C NMR (CDCl3): δ 23.83, 28.68, 35.13, 37.30, 42.77, 45.82, 46.84, 4
7.02, 54.26, 57.90, 61.04, 65.34, 70.77, 79.32, 104.03, 115.44, 119.17,
133.85, 156.00, 162.34
【０１７５】 実施例４１ ７−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−３−［３−（４−シアノフェノキシ）−
２Ｓ−ヒドロキシプロピル］−３−メチル−７−アザ−３−アゾニアビシクロ［
３.３.１］ノナンアセテート ＭｅＩ（１.５ミリモル）をＤＭＦ（４mL）中のｔ−ブチル７−［３−（４− シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−３,７−ジアザビシクロ［３.
３.１］ノナン−３−カルボキシレート（０.５ｇ；１.２４ミリモル；上記実施 例２参照）の攪拌溶液に添加し、反応混合物を４８時間室温で攪拌した。次にト
ルエンを添加し、溶媒を真空下に除去した。残存物をＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ：水；
７０：３０アイソクラティック；ＮＨ4ＯＡｃ−緩衝液；Ｃ８カラム）を用いて 精製した。形成した塩は適切な画分を凍結乾燥することにより得た。 FAB-MS (M+1)+ 416 (m/z) 13C NMR (CD3OD): δ 25.88, 27.24, 27.66, 57.76, 64.42, 66.18, 70.48, 8
1.93, 104.18, 115.40, 118.52, 133.84, 156.04, 162.12
【０１７６】 実施例４２ ７−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−３−［３−（４−シアノフェノキシ）−
２−ヒドロキシプロピル］−７−アザ−３−アゾニアビシクロ［３.３.１］ノナ
ン−３−オレート ｍＣＰＢＡ（３００mg；７０％；１.２２ミリモル）を０℃のＤＣＭ（１０mL)
中のｔ−ブチル７−［３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル
］−３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン−３−カルボキシレート（４９ ０mg；１.２２ミリモル；上記実施例２参照）の攪拌溶液に添加した。反応混合 物を１時間攪拌し、次にＮａＨＣＯ3（水性）で洗浄した。有機層を分離し、乾 燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ；１９：１）に
付し、９８％収率で標題化合物を得た。 FAB-MS (M+1)+ 418 (m/z) 13C NMR (CDCl3): δ 27.63, 28.52, 46.16, 65.30, 68.45, 70.53, 72.03, 7
2.53, 78.98, 104.23, 115.28, 119.04, 133.96, 155.51, 161.68
【０１７７】 実施例４３ ７−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−３−［（２Ｓ）−３−（４−シアノフェ
ノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−７−アザ−３−アゾニアビシクロ［３. ３.１］ノナン−３−オレート ３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン−３−カルボン酸、７−［（２Ｓ)
−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−１,１−ジメチ ルエチルエステル（上記実施例３参照）から上記実施例４２記載の方法に従って
７０％収率で標題化合物を調製した。 FAB-MS (M+1)+ 417 (m/z)
【０１７８】 実施例４４ ７−（シクロペンチルオキシカルボニル）−３−［３−(４−シアノフェノキシ)
−２−ヒドロキシプロピル］−７−アザ−３−アゾニアビシクロ［３.３.１］ノ
ナン−３−オレート シクロペンチル７−［３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピ
ル］−３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン−３−カルボキシレート（上 記実施例９参照）から上記実施例４２に記載の方法に従って８６％収率で標題化
合物を調製した。 FAB-MS (M+1)+ 430 (m/z) 13C NMR (CDCl3): δ 23.68, 27.41, 32.61, 45.80, 65.21, 68.29, 70.30, 7
2.17, 72.71, 77.60, 104.43, 115.10, 115.21, 118.95, 133.83, 134.11, 156.
10, 161.45
【０１７９】 実施例４５ ７−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−３−［３−(４−シアノフェノキシ)プロ
ピル］−７−アザ−３−アゾニアビシクロ［３.３.１］ノナン−３−オレート ｔ−ブチル７−（３−シアノフェノキシプロピル）−３,７−ジアザビシクロ ［３.３.１］ノナン−３−カルボキシレート（上記実施例２１参照）から上記実
施例４２に記載の方法に従って８０％収率で標題化合物を調製した。 FAB-MS (M+1)+ 402 (m/z) 13C NMR (CDCl3): 22.40, 27.12, 27.31, 28.50, 46.00, 66.04, 69.46, 70.5
8, 79.41, 104.23, 115.15, 119.05, 134.03, 155.54, 161.68
【０１８０】 実施例４６ ７−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−３−［３−（４−シアノアニリノ）プロ
ピル］−７−アザ−３−アゾニアビシクロ［３.３.１］ノナン−３−オレート ｔ−ブチル７−［３−（４−シアノアニリノ）プロピル］−３,７−ジアザビ シクロ［３.３.１］ノナン−３−カルボキシレート（上記実施例２３参照）から
上記実施例４２に記載の方法に従って６％収率で標題化合物を調製した。 FAB-MS (M+1)+ 401 (m/z) 13C NMR (CDCl3): δ 18.5, 22.3, 25.4, 27.3, 27.4, 28.6, 72.8, 79.2, 97
.3, 112.1, 121.0, 133.6, 152.0, 155.5
【０１８１】 実施例４７ ｎ−ブチル７−［３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−
３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン−３−カルボキシレート ４−［３−（３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノン−３−イル）−２−ヒ ドロキシプロポキシ］ベンゾニトリル塩酸塩（１ｇ；２.９６ミリモル；上記実 施例Ｇ参照）をＣＨ2Ｃｌ2（２０mL）および飽和ＮａＨＣＯ3（４０mL）に懸濁 した。ｎ−ブチルクロロホルメートを添加し（１.１２当量；３.３３ミリモル）
、反応混合物を窒素下一夜（１８〜２０時間）室温で攪拌した。粗製の物質を溶
離剤としてヘキサン：酢酸エチル（２：１）を用いた３cm×１８cmのシリカゲル
カラム上のクロマトグラフィーに付した。所望の物質を含有する全ての画分を合
わせ、標題化合物４２０mg（１.２０ミリモル；収率４１％）を得た。 1H NMR (CDCl3): δ 7.58(d, 2H), 6.95(d, 2H), 4.40-3.90(m, 8H), 3.30-2.
85(m, 4H), 2.60-1.20(m, 12H), 0.95(t, 3H) 13C NMR (CDCl3): δ 162.0, 157.5, 133.0, 119.0, 115.5, 104.0, 71.0, 70
.5, 66.0, 65.5, 65.0, 62.5, 62.0, 61.0, 60.0, 58.0, 56.5, 49.5, 48.5, 33
.0, 32.0, 31.0, 29.5, 29.0, 19.0, 13.5 CI-MS (M+1)+ 402 (m/z)
【０１８２】 実施例４８ ２−クロロエチル７−［３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピ
ル］−３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン−３−カルボキシレート ２−クロロエチルクロロホルメートを用いて上記実施例４７に記載の方法に従
って調製し、標題化合物７８３mg（２.０３ミリモル；収率６９％）を得た。 1H NMR (CDCl3): δ 7.55(d, 2H), 6.95(d, 2H), 4.50-4.10(m, 6H), 4.10-3.
90(m, 3H), 3.90-3.60(m, 2H), 3.30-3.00(m, 5H), 2.65-2.29(m, 3H), 2.20-2.
05(m, 2H), 1.95-1.65(m, 5H) 13C NMR (CDCl3): δ 162.0, 134.0, 119.0, 115.5, 71.0, 70.5, 66.2, 65.0
, 62.5, 62.0, 61.0, 60.0, 58.0, 56.5, 49.5, 48.5, 48.4, 43.0, 42.5, 32.7
, 32.0, 29.5, 29.0 CI-MS (M+1)+ 408 (m/z) mp 104〜105℃
【０１８３】 実施例４９ アリル７−［３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−３, ７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン−３−カルボキシレート アリルクロロホルメートを用いて上記実施例４７に記載の方法に従って調製し
、標題化合物８２８mg（２.１５ミリモル；収率７３％）を得た。 1H NMR (CDCl3): δ 7.52-7.40(d, 2H), 6.95-6.80(d, 2H), 5.90-5.75(m, 1H
), 5.25-5.05(m, 2H), 4.75-4.40(m, 2H), 4.40-3.80(m, 6H), 3.20-2.80(m, 4H
), 2.60-1.50(m, 8H) 13C NMR (CDCl3): δ 162.0, 134.0, 133.5, 119.0, 117.0, 115.0, 104.5, 7
1.0, 70.5, 66.0, 65.5, 62.5, 62.0, 60.0, 58.0, 57.0, 49.0, 48.0, 32.0, 3
1.5, 29.5 CI MS (M+1)+ 386 (m/z)
【０１８４】 実施例５０ ｎ−プロピル７−［３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］
−３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン−３−カルボキシレート ｎ−プロピルクロロホルメートを用いて上記実施例４７に記載の方法に従って
調製し、標題化合物７８０mg（２.０１ミリモル；収率６８％）を得た。 1H NMR (CDCl3): δ 7.65-7.55(d, 2H), 7.05-6.95(d, 2H), 4.45-3.90(m, 9H
), 3.30-2.85(m, 4H), 2.60-2.00(m, 4H), 1.95-1.60(m, 5H), 1.00-0.90(t, 3H
) 13C NMR (CDCl3): δ 162.0, 134.0, 119.0, 117.0, 104.0, 71.5, 67.5, 65.
5, 63.0, 61.5, 57.5, 49.5, 49.0, 33.0, 32.0, 29.5, 22.0, 11.0 CI MS (M+1)+ 388 (m/z)
【０１８５】 実施例５１ ４−ニトロベンジル７−［３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロ
ピル］−３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン−３−カルボキシレート ４−ニトロベンジルクロロホルメートを用いて上記実施例４７に記載の方法に
従って調製し、黄色の結晶固体として標題化合物９５８mg（２.００ミリモル； 収率６８％）を得た。 1H NMR (CDCl3): δ 8.25-8.15(d, 2H), 7.65-7.45(m, 4H), 7.05-6.90(d, 2H
), 5.40-5.10(m, 2H), 4.48-4.15(m, 3H), 4.05-3.85(m, 3H), 3.34-2.90(m, 5H
), 2.63-2.30(m, 4H), 2.00-1.69(m, 4H) 13C NMR (CDCl3): δ 162.0, 144.5, 134.0, 128.0, 123.5, 119.0, 115.5, 7
1.5, 71.0, 66.1, 66.0, 65.0, 62.5, 62.0, 61.0, 60.05, 58.0, 56.5, 49.5,
49.0, 32.5, 31.8, 29.5, 29.0 CI MS (M+1)+ 481 (m/z) mp 165〜166℃
【０１８６】 実施例５２ ４−フルオロフェニル ７−［３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシ
プロピル］−３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン−３−カルボキシレー ト ４−フルオロフェニルクロロホルメートを用いて上記実施例４７に記載の方法
に従って調製し、白色の結晶固体として標題化合物８８６mg（２.０２ミリモル ；収率６８％）を得た。 1H NMR (CDCl3): δ 7.60-7.50(m, 2H), 7.15-6.88(m, 6H), 4.51-4.25(m, 2H
), 4.20-3.90(m, 6H), 3.45-3.00(m, 4H), 2.65-2.15(m, 4H), 2.00-1.70(m, 4H
), 1.55(s, 2H) 13C NMR (CDCl3): δ 161.8, 147.5, 134.0, 123.5, 119.0, 116.0, 115.5, 7
1.0, 66.0, 65.5, 62.5, 61.8, 60.5, 58.5, 57.0, 50.0, 49.5, 49.0, 43.0, 3
2.5, 31.5, 29.5, 29.0 CI-MS (M+1)+ 440 (m/z) mp 145〜146℃
【０１８７】 実施例５３ ４−メチルフェニル７−［３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロ
ピル］−３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン−３−カルボキシレート ｐ−トリルクロロホルメートを用いて上記実施例４７に記載の方法に従って調
製し、白色の結晶固体として標題化合物７９０mg（１.８１ミリモル；収率６１ ％）を得た。 1H NMR (CDCl3): δ 7.60-7.55(m, 2H), 7.15-6.80(m, 6H), 4.50-4.30(m, 2H
), 4.20-3.85(m, 3H), 3.35-3.00(m, 5H), 2.65-2.15(m, 7H), 2.00-1.55(m, 4H
) 13C NMR (CDCl3): δ 162.3, 134.6, 133.9, 133.2, 129.6, 121.5, 119.2, 1
15.5, 104.0, 70.9, 66.2, 65.5, 62.5, 61.6, 60.3, 59.9, 58.6, 57.3, 49.8,
48.8, 48.7, 32.3, 31.6, 29.5, 29.1, 20.8 CI-MS (M+1)+ 436 (m/z) mp 125〜126℃
【０１８８】 実施例５４ ４−メトキシフェニル ７−［３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシ
プロピル］−３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン−３−カルボキシレー ト ４−メトキシフェニルクロロホルメートを用いて上記実施例４７に記載の方法
に従って調製し、微細な白色の結晶固体として標題化合物６５５mg（１.４５ミ リモル；収率４９％）を得た。 1H NMR (CDCl3): δ 7.60-7.45(m, 2H), 7.10-6.70(m, 6H), 4.55-4.20(m, 3H
), 4.20-3.85(m, 4H), 3.75(d, 3H), 3.60-3.00(m, 4H), 2.75-1.60(m, 7H) 13C NMR (CDCl3): δ 162.5, 162.3, 157.1, 155.8, 154.8, 145.2, 134.1, 1
33.5, 123.5, 122.9, 119.4, 115.7, 114.4, 104.3, 71.1, 66.4, 65.7, 62.7,
61.8, 60.5, 60.3, 58.7, 55.8, 50.0, 49.4, 49.1, 32.5, 31.7, 29.8, 29.4 CI-MS (M+1)+ 452 (m/z) mp 110〜111℃
【０１８９】 実施例５５ (−)メンチル７−［３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］
−３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン−３−カルボキシレート (−)メンチルクロロホルメートを用いて上記実施例４７に記載の方法に従って
調製し、白色の結晶固体として標題化合物２７０mg（０.５６ミリモル；収率１ ９％）を得た。 1H NMR (CDCl3): δ 7.65-7.50(d, 2H), 7.05-6.90(t, 2H), 4.70-3.90(m, 8H
), 3.50-2.85(m, 5H), 2.60-1.20(m, 18H), 1.20-0.60(m, 1H) 13C NMR (CDCl3): δ 162.4, 157.4, 134.0, 119.3, 115.6, 104.1, 75.8, 74
.9, 71.4, 71.1, 65.1, 64.9, 62.4, 60.3, 60.1, 56.7, 56.5, 49.7, 48.7, 48
.4, 48.3, 47.6, 41.9, 41.5, 34.6, 32.9, 32.8, 31.4, 31.2, 29.7, 29.3, 26
.4, 23.7, 23.3, 22.4, 22.2, 21.6, 21.1, 17.0, 16.7 CI-MS (M+1)+ 484 (m/z) mp 111〜112℃
【０１９０】 実施例５６ ネオペンチル７−［３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］
−３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン−３−カルボキシレート ネオペンチルクロロホルメートを用いて上記実施例４７に記載の方法に従って
調製し、白色の結晶固体として標題化合物９６０mg（２.３１ミリモル；収率７ ８％）を得た。 1H NMR (CDCl3): δ 7.60-7.50(d, 2H), 7.00-6.90(d, 2H), 4.45-3.60(m, 8H
), 3.30-2.90(m, 4H), 2.55-2.30(m, 2H), 2.15-2.00(m, 2H), 1.90-1.60(m, 4H
), 1.10-0.90(s, 9H) 13C NMR (CDCl3): δ 162.5, 158.1, 134.1, 119.4, 115.6, 104.3, 75.3, 71
.1, 70.7, 66.8, 65.2, 62.9, 62.3, 60.9, 60.4, 58.5, 49.7, 49.0, 48.7, 33
.1, 32.1, 31.7, 29.8, 29.6, 26.8 CI-MS (M+1)+ 416 (m/z) mp 146〜147℃
【０１９１】 実施例５７ ２−メトキシエチル７−［３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロ
ピル］−３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン−３−カルボキシレート ２−メトキシエチルクロロホルメートを用いて上記実施例４７に記載の方法に
従って調製し、淡黄色の油状物として標題化合物４２０mg（１.０４ミリモル； 収率３５％）を得た。 1H NMR (CDCl3): δ 7.60-7.50(d, 2H), 7.00-6.90(d, 2H), 4.40-4.10(m, 5H
), 4.05-3.90(m, 3H), 3.65-3.55(m, 2H), 3.40-3.35(s, 3H), 3.30-2.90(m, 4H
), 2.60-2.10(m, 4H), 1.90-1.60(m, 4H) 13C NMR (CDCl3): δ 162.4, 157.6, 134.1, 133.4, 119.3, 115.5, 104.3, 7
1.2, 71.0, 70.7, 66.4, 65.3, 64.6, 62.7, 62.1, 60.8, 60.3, 58.9, 58.2, 5
6.9, 49.7, 48.9, 32.8, 31.9, 29.8, 29.7, 29.5 CI-MS (M+1)+ 404 (m/z)
【０１９２】 実施例５８ ｔ−ブチル７−［３−（４−ｔ−ブチルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル
］−３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン−３−カルボキシレート (ａ) ４−ｔ−ブチル−１−（２−オキシラニルメトキシ）ベンゼン アセトニトリル（５０mL）中のエピクロロヒドリン（１５.３ｇ；０.１６５モ
ル）、４−ｔ−ブチルフェノール（５.０ｇ；０.０３３モル）および炭酸カリウ
ム（６.９ｇ；０.０５０モル）の混合物を５時間還流した。得られた不均質な混
合物を還流温度より低温まで冷却し、ガラスフリットを通して真空濾過した。有
機層を濃縮し、液体として粗生成物（７.９ｇ）を得た。シリカゲル上のフラッ シュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2：ＥｔＯＡｃ；１９：１）により液体とし
て所望の生成物（５.２ｇ;７６％）を得た。 1H NMR (CDCl3): δ 1.33(s, 9H), 2.78(m, 1H), 2.92(t, 1H), 3.36(m, 1H),
3.97(dd, 1H), 4.21(dd, 1H), 6.88(d, 2H), 7.32(d, 2H)
【０１９３】 (ｂ) ｔ−ブチル７−［３−（４−ｔ−ブチルフェノキシ）−２−ヒドロキシプ
ロピル］−３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン−３−カルボキシレート ２−プロパノール（１０mL）および水（１mL）中のｔ−ブチル−３,７−ジア ザビシクロ［３.３.１］ノナン−３−カルボキシレート（２.２ｇ；９.７０ミリ
モル；上記実施例Ｆ参照）および４−ｔ−ブチル−１−（２−オキシラニルメト
キシ）ベンゼン（２.０ｇ；９.７０ミリモル；上記工程(ａ)より）の混合物を１
８時間６０℃で攪拌した。反応混合物を濃縮し、得られた油状物をヘキサンに溶
解し、固化するまで放置した。固体を集め、乾燥させ、白色固体として所望の生
成物（０.２８ｇ；７％）を得た。 mp 75〜77℃ 1H NMR (CDCl3): δ 1.32(s, 9H), 1.47(s, 9H), 1.62-1.78(m, 2H), 1.79-1.
96(m, 2H), 2.13-2.38(m, 2H), 2.42-2.57(m, 2H), 2.87-3.25(m, 4H), 3.82-4.
30(m, 5H), 6.86(d, 2H), 7.31(d, 2H) 13C NMR (CDCl3): δ 28.9, 29.1, 29.4, 29.7, 31.3, 31.7, 32.1, 34.3, 47
.9, 48.1, 48.9, 49.6, 57.4, 58.1, 60.6, 61.9, 62.5, 65.5, 65.9, 70.7, 77
.4, 79.7, 114.3, 126.4, 143.6, 155.8, 156.2, 156.8 CI-MS (M+1)+ 433 (m/z)
【０１９４】 実施例５９ ｔ−ブチル７−［３−（フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−３,７−ジ アザビシクロ［３.３.１］ノナン−３−カルボキシレート (ａ) １−（２−オキシラニルメトキシ）ベンゼン フェノール（５.０ｇ；０.０５３モル）を用いて上記実施例５８(ａ)に記載の
方法に従って調製し、液体として副題化合物７.８ｇ（９８％）を得た。 1H NMR (CDCl3): δ 2.77(m, 1H), 2.90(t, 1H), 3.37(m, 1H), 3.98(dd, 1H)
, 4.24(dd, 1H), 6.87-7.03(m, 3H), 7.22-7.35(m, 2H)
【０１９５】 (ｂ) ｔ−ブチル７−［３−（フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−３, ７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン−３−カルボキシレート １−（２−オキシラニルメトキシ）ベンゼン（２.０ｇ；１３.３ミリモル；上
記工程(ａ)より）を用いて上記実施例５８(ｂ)に記載の方法に従って調製し、白
色固体として副題化合物２.４ｇ（４８％）を得た。 mp 86〜88℃ 1H NMR (CDCl3): δ 1.47(s, 9H), 1.58-1.97(m, 4H), 2.14-2.38(m, 2H), 2.
43-2.58(m, 2H), 2.87-3.26(m, 4H), 3.84-4.32(m, 5H), 6.89-6.98(m, 3H), 7.
22-7.33(m, 2H) 13C NMR (CDCl3): δ 28.9, 29.1, 29.3, 29.6, 31.3, 32.1, 47.9, 48.8, 49
.6, 57.4, 58.1, 60.5, 61.8, 62.3, 65.5, 65.8, 70.6, 79.6, 114.8, 120.9,
129.5, 155.6, 156.0, 159.1 CI-MS (M+1)+ 377 (m/z)
【０１９６】 実施例６０ ｔ−ブチル７−［３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−
９,９−ジメチル−３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン−３−カルボキシ
レート (ａ) エチル（２,２′−ジメチリデン）シアノアセテート ベンゼン（１００mL）中のアセトン（３０.８ｇ；０.５３０モル）、エチルシ
アノアセテート（５０.０ｇ；０.４４２モル）、酢酸アンモニウム（６.８０ｇ ；８８.４ミリモル）および氷酢酸（２１.２ｇ；０.３５４モル）の混合物を水 を共沸除去しながら９時間還流下に加熱した。混合物を水（３×５０mL）で洗浄
し、水層を酢酸エチル（５０mL）で抽出した。合わせた有機抽出液をＮａ2ＳＯ4 上に乾燥させ、蒸発させ、得られたオレンジ色の油状物を０.５mmHgで７０〜７ ５℃で真空下蒸留し、無色の液体として副題化合物（４３.１ｇ；６４％）を得 た。 1H NMR (CDCl3): δ 4.20(q, J=7.9Hz, 2H), 2.33(s, 3H), 2.25(s, 3H), 1.3
0(t, J=7.9Hz, 3H)
【０１９７】 (ｂ)１−ベンジル−３,５−ジシアノ−４,４−ジメチル−２,６−ジオキソピペ リドン 窒素下２５℃で、金属ナトリウム（６.１ｇ；０.２６４モル）を少量ずつ無水
エタノール（３７５mL）に添加した。全てのナトリウムが溶解した後、Ｎ−（シ
アノアセチル）ベンジルアミド（４６.９ｇ；０.２７０モル；上記実施例４０( ａ)参照）およびエチル（２,２′−ジメチリデン）シアノアセテート（４１.３ ｇ；０.２７０モル；上記工程(ａ)より）を順次添加した。暗橙色の混合物を２ ５℃で３日間攪拌し、水（３００mL）に注ぎ込み、次に濃塩酸（１００mL）を添
加し、その後固体を沈殿させた。固体を焼結ガラス漏斗で濾過して集め、褐色の
固体として副題化合物（３９.５ｇ、５２％）を得た。 mp 140〜145℃ 1H NMR (DMSO-d6): δ 7.20-7.38(m, 5H), 5.08(s, 2H), 4.90(s, 2H), 1.37(
s, 3H), 1.18(s, 3H)
【０１９８】 (ｃ) ３−ベンジル−９,９−ジメチル−３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノ
ナン−２,４,６,８−テトラオン リン酸（５０mL）および硫酸（５０mL）中の１−ベンジル−３,５−ジシアノ −４,４−ジメチル−２,６−ジオキソピペリドン（９.５ｇ；４３.５ミリモル；
上記工程(ｂ)より）の混合物を１時間１２０℃で加熱した。混合物を冷却し、氷
水（１００mL）に注ぎ込んだ。混合物をクロロホルム（３×１００mL）で抽出し
、Ｎａ2ＳＯ4上に乾燥させ、蒸発させて得られた白色残存物をメタノールから再
結晶させて白色固体として副題化合物（９８０mg；８％）を得た。 mp 243〜245℃ 1H NMR (CDCl3): δ 7.22-7.37(m, 3H), 7.10-7.18(m, 2H), 4.82(s, 2H), 3.
83(s, 2H), 1.12(s, 3H), 1.08(s, 3H)
【０１９９】 (ｄ) ３−ベンジル−９,９−ジメチル−３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノ
ナン １,４−ジオキサン（２５mL）中の３−ベンジル−９,９−ジメチル−３,７− ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン−２,４,６,８−テトラオン（９８０mg；３.
２６ミリモル；上記工程(ｃ)より）の溶液を０℃で１,４−ジオキサン（３０mL)
中のリチウムアルモニウムハイドライド（９９０mg；２６.１ミリモル）の懸濁 液に滴加した。混合物を一夜還流し、０℃に冷却した後、水（１.０mL）、１５ ％水酸化ナトリウム水溶液（１.０mL）および更に水（３.０mL）を順次添加した
。０℃で１時間攪拌した後、混合物を小型のセライトパッドで濾過し、その際セ
ライトケーキを酢酸エチル（１００mL）で洗浄した。濾液を蒸発させ、無色の油
状物として得られた副題化合物（６７６mg；粗収率８５％）を更に精製すること
なく直接次の工程に用いた。 1H NMR (CDCl3): δ 7.15-7.38(m, 5H), 3.52-3.80(m, 2H), 3.40(s, 2H), 3.
18-3.30(m, 2H), 2.53-2.89(m, 5H), 1.10-1.32(m, 2H), 1.14(s, 3H), 1.10(s,
3H) 13C NMR (CDCl3): δ 138.8, 128.6, 128.3, 126.9, 77.4, 63.6, 55.0, 48.5
, 39.5, 26.8, 26.1 CI-MS (M+1)+ 245 (m/z)
【０２００】 (ｅ) ｔ−ブチル−７−ベンジル−９,９−ジメチル−３,７−ジアザビシクロ［
３.３.１］ノナン−３−カルボキシレート ＴＨＦ（８.０mL）中の３−ベンジル−９,９−ジメチル−３,７−ジアザビシ クロ［３.３.１］ノナン（６５０mg；２.６６ミリモル；上記工程(ｄ)より）お よびジ−ｔ−ブチルジカーボネート（５８０mg；２.６６ミリモル）の混合物を ２５℃で３時間攪拌した。混合物を蒸発させ、淡黄色の油状物として得られた副
題化合物（９４０mg；粗収率１０４％）を更に精製することなく直接次の工程に
用いた。 1H NMR (CDCl3): δ 7.18-7.40(m, 5H), 3.84-3.96(m, 2H), 3.66-3.77(m, 1H
), 3.35-3.60(m, 4H), 2.57-2.75(m, 4H), 1.50(s, 9H), 1.25-1.43(m, 2H), 1.
08(s, 6H) 13C NMR (CDCl3): δ 173.8, 155.2, 139.4, 128.3, 128.1, 126.6, 78.7, 62
.6, 55.4, 54.8, 46.5, 46.0, 38.5, 30.0, 28.7, 27.4, 25.6 CI-MS (M+1)+ 345 (m/z)
【０２０１】 (ｆ) ｔ−ブチル−９,９−ジメチル−３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナ
ン−３−カルボキシレート 無水エタノール（１２mL）中のｔ−ブチル−７−ベンジル−９,９−ジメチル −３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン−３−カルボキシレート（９００m
g：２.６１ミリモル；上記工程(ｅ)より）および１０％Ｐｄ／Ｃ（ｗ／ｗ；９０
mg）の混合物を１気圧の水素下、一夜攪拌した。触媒をセライトパッドで濾過し
、その際セライトを酢酸エチル（５０mL）で洗浄した。濾液を濃縮して得られた
油状物を、溶離剤としてメタノール：塩化メチレン（１：１０）を用いたシリカ
ゲル上のクロマトグラフィーに付し、淡黄色の油状物として副題化合物（３２６
mg；５０％）を得た。 1H NMR (CDCl3): δ 3.68-3.83(m, 2H), 3.37-3.48(m, 2H), 3.15-3.29(m, 2H
), 2.80-2.90(m, 2H), 2.56(bs, 1H), 1.40(s, 9H), 1.18-1.30(m, 2H), 1.14(s
, 3H), 1.04(s, 3H) 13C NMR (CDCl3): δ 155.6, 79.7, 48.3, 37.8, 30.3, 28.5, 26.9, 25.7, 2
4.4 CI-MS (M+1)+ 255 (m/z)
【０２０２】 (ｇ) ｔ−ブチル−７−［３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロ
ピル］−９,９−ジメチル−３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン−３−カ
ルボキシレート イソプロパノール：水（２.０mL；９：１）中のｔ−ブチル−９,９−ジメチル
−３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン−３−カルボキシレート（３０６m
g；１.２０ミリモル；上記工程(ｆ)より）および４−（２−オキシラニルメトキ
シ）ベンゾニトリル（２１１mg；１.２０ミリモル；上記実施例Ａ参照）の混合 物を２０時間６０℃で加熱した。混合物を濃縮して得られた油状物を水（１５mL
）と塩化メチレン（２×２０mL）との間に分配した。有機層を分離し、Ｎａ2Ｓ Ｏ4上に乾燥させ、蒸発させて得られた油状物を塩化メチレン：メタノール（９ ８：２）を溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。所望の生
成物を含有する画分を合わせ、濃縮し、無色の油状物として標題化合物（２２０
mg；４３％）を得た。 1H NMR (CDCl3): δ 7.55(d, J=9.7Hz, 2H), 6.97(d, J=9.7Hz), 3.71-3.99(m
, 8H), 2.42-2.99(m, 6H), 1.45-1.50(m, 2H), 1.42(s, 9H), 1.13(s, 6H) 13C NMR (CDCl3): δ 162.0, 155.5, 133.7, 118.9, 115.3, 103.8, 79.1, 70
.5, 65.2, 60.5, 60.0, 56.5, 53.8, 53.2, 46.3, 38.2, 38.0, 28.3, 25.8, 25
.4 CI-MS (M+1)+ 430 (m/z)
【０２０３】 実施例６１ ｔ−ブチル７−［［３−（４−シアノフェノキシ）−１,１−ジメチル−２−ヒ ドロキシ］プロピル］−３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン−３−カル ボキシレート (ａ) ２,３−オキシラニル−３−メチル−１−ブタノール ｍＣＰＢＡ（５６％；３３.７５ｇ；１.１当量）を０℃のクロロホルム（５０
０mL）中の３−メチルー２−ブテン−１−オール（８.６ｇ；１００ミリモル； １０.２mL）の溶液に添加し、溶液を０℃で１０分間攪拌した。次に反応混合物 を４０分間室温で攪拌し、飽和Ｋ2ＣＯ3溶液（２００ｇ）でクエンチングし、２
時間攪拌した。有機層を分離し、Ｋ2ＣＯ3上に乾燥させ、真空下に濃縮し、無色
透明の油状物（８.６ｇ；８４％）を得た。油状物は即座に次の工程に用いた。 1H NMR (CDCl3): δ 3.87(dd, 1H), 3.67(dd, 1H), 3.00(m, 1H), 1.37(s, 3H
), 1.32(s, 3H)
【０２０４】 (ｂ) ２,３−オキシラニル−３−メチル−１−ブチルｐ−トルエンスルホネー ト ＣＨ2Ｃｌ2（３００mL）中のトシルクロリド（２０.７mg；１１０ミリモル） の溶液をＣＨ2Ｃｌ2（３００mL）中の２,３−オキシラニル−３−メチル−１− ブタノール（８.６０ｇ；８４.３ミリモル；上記工程(ａ)より）およびトリエチ
ルアミン（２１mL；１５０ミリモル）の０℃溶液に滴加した。反応混合物を１時
間０℃で攪拌し、３６時間−１０℃で凍結保存した。断続的に反応容器を冷凍庫
から取り出し、振とうし、その後冷凍庫に戻した。反応混合物を食塩水（２５０
mL）で洗浄し、ＣＨ2Ｃｌ2層を分離した。水層をＣＨ2Ｃｌ2（４×７５mL）で抽
出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上に乾燥させ、真空下に濃縮し、オレンジ
色の残存物を得た。残存物をヘキサン中ＥｔＯＡｃの勾配（１：９〜１：４）を
溶離剤としたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付した。所望の化合物
を含有する画分を合わせ、濃縮し、無色の油状物２１.３４ｇ（９８％）を得た 。 1H NMR (CDCl3): δ 7.82(d, 2H), 7.37(d, 2H), 4.13(m, 2H), 2.98(m, 1H),
2.46(s, 3H), 1.31(s, 3H), 1.23(s, 3H)
【０２０５】 (ｃ) ４−（３−メチル−２,３−オキシラニルブトキシ）ベンゾニトリル 乾燥ＤＭＦ（１００mL）中の４−シアノフェノール（１０.４１ｇ；８７ミリ モル）の溶液を乾燥ＤＭＦ（２００mL）中の水素化ナトリウム（２.０８ｇ；８ ７ミリモル）の懸濁液に滴加した。溶液を室温で１時間攪拌し、その後、乾燥Ｄ
ＭＦ（１００mL）中の２,３−オキシラニル−３−メチル−１−ブチルｐ−トル エンスルホネート（２１.３４ｇ；８３ミリモル；上記工程(ｂ)より）の溶液を 添加した。反応混合物を一夜室温で攪拌した。反応混合物を慎重に氷冷水（４０
０mL）に注ぎ込み、次にＣＨＣｌ3（１×５００mL，３×１００mL）で抽出した 。合わせた有機抽出液をＮａ2ＳＯ4上に乾燥させ、真空下に濃縮し、オフホワイ
ト固体を得た。次にイソプロピルエーテルから結晶化することにより所望の生成
物を単離した（８.８８ｇ；５３％）。 1H NMR (CDCl3): δ 7.60(d, 2H), 7.00(d, 2H), 4.23(dd, 1H), 4.09(dd, 1H
), 3.15(m, 1H), 1.42(s, 3H), 1.39(s, 3H)
【０２０６】 (ｄ) ｔ−ブチル７−［［３−（４−シアノフェノキシ）−１,１−ジメチル− ２−ヒドロキシ］プロピル］−３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン−３ −カルボキシレート ４−（３−メチル−２,３−オキシラニルブトキシ）ベンゾニトリル（０.９５
６ｇ；４.７０ミリモル；上記工程(ｃ)より）およびｔ−ブチル−３,７−ジアザ
ビシクロ［３.３.１］ノナン−３−カルボキシレート（１.０６ｇ；４.７０ミリ
モル；実施例Ｆ参照）の混合物を５日間イソプロパノール：水（１０：１；１０
mL）中で還流した。反応混合物を真空下に濃縮した。残存物をＣＨ2Ｃｌ2（１５
０mL）に溶解し、水（５０mL）、食塩水（５０mL）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上に乾
燥させ、真空下に濃縮し、明黄色の油状物を得た。ＣＨ2Ｃｌ2：ＣＨ3ＯＨ（８ ０：１）を溶離剤とするシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し
、標題化合物０.５４０ｇ（２７％）を得た。 Rf 0.43(CH2Cl2：CH3OH (25：1)) 1H NMR (CDCl3): δ 7.61(d, 2H), 6.98(d, 2H), 3.88-4.62(m, 5H), 3.65(br
s, 1H), 2.89-3.33(m, 6H), 2.78(m, 2H), 1.66(brs, 1H), 1.48(s, 9H), 1.26(
s, 3H), 1.17(s, 3H) CI-MS (M+1)+ 430 (m/z)
【０２０７】 実施例６２ ｔ−ブチル７−［３−（４−シアノ−２−ヒドロキシフェノキシ）プロピル］−
３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン−３−カルボキシレート (ａ) ４−（３−クロロプロポキシ）−３−ヒドロキシベンゾニトリル ＮａＨ（０.２０ｇ；８.１４ミリモル）をＤＭＦ中の３,４−ジヒドロキシベ ンゾニトリル（１.００ｇ；７.４０ミリモル）の室温溶液に添加した。１５分間
攪拌した後１−ブロモ−３−クロロプロパン（１.３ｇ；８.１４ミリモル）を混
合物に添加した。反応混合物を室温で４０時間攪拌し、次に水でクエンチングし
、ＥｔＯＡｃ（１００mL）で抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出液を食塩水（４×１００
mL）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上に乾燥させ、真空下に濃縮した。得られた粗生成物
をＥｔＯＡｃとヘキサンの混合物（１：４）を溶離剤とするシリカカラム（５cm
×１８cm）上のクロマトグラフィーに付した。所望の生成物を含有する画分を合
わせ、真空下に濃縮し、油状物として副題化合物を得た（０.５ｇ；３２％）。 CI-MS (M+1)+ 212 (m/z) 1H NMR (CDCl3): δ 2.34(m, 2H), 3.78(t, 2H), 4.25(t, 2H), 6.37(br s, 1
H), 6.92(d, 1H), 7.17(m, 2H)
【０２０８】 (ｂ) ｔ−ブチル７−［３−（４−シアノ−２−ヒドロキシフェノキシ）プロピ
ル］−３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン−３−カルボキシレート アセトニトリル（２０mL）中の４−（３−クロロプロポキシ）−３−ヒドロキ
シベンゾニトリル（０.５０ｇ；２.３６ミリモル；上記工程(ａ)より）およびｔ
−ブチル３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン−３−カルボキシレート（ ０.８０ｇ；３.５４ミリモル；上記実施例Ｆ参照）の溶液を４７℃で２０時間攪
拌した。反応混合物を真空下に濃縮し、残存物をＣＨ2Ｃｌ2およびＣＨ3ＯＨ（ ９８：２）の混合物を溶離剤とするシリカカラム（４cm×２４cm）上のクロマト
グラフィーに付した。上記溶離剤で１リットル溶離した後、ＣＨ2Ｃｌ2とＣＨ3 ＯＨの比率を９５：５に変えた。所望の生成物を含有する画分を合わせ、真空下
に濃縮し、半固体０.４９ｇを得た。この物質をヘキサンでスラリーとし、オフ ホワイトの固体として標題化合物（０.４０ｇ；４２％）を得た。 mp 127〜130℃ CI-MS (M+1)+ 402 (m/z) 1H NMR (CDCl3): δ 1.42(s, 9H), 1.65(br s, 2H), 1.92(m, 4H), 2.25(m, 4
H), 3.01(m, 4H), 4.12(m, 4H), 6.91(d, 1H), 7.18(m, 2H) 13C NMR (CDCl3): δ 26.2, 28.5, 31.2, 47.9, 49.2, 55.1, 58.2, 59.1, 67
.5, 79.6, 104.2, 102.5, 118.2, 119.5, 125.3, 146.8, 150.5, 155.8
【０２０９】 実施例６３ ｔ−ブチル７−［４−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシブチル］−３, ７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン−３−カルボキシレート (ａ) ４−（３−ブテニル）ベンゾニトリル ＺｎＣｌ2（１５.０ｇ；１１０ミリモル）を約２０分間融解するまで真空下バ
ーナーで加熱した。室温に冷却した後、マグネシウム粉（２.７ｇ；１１０ミリ モル）を添加し、ＺｎＣｌ2が再度部分的に融解するまで（約５分間）加熱した 。混合物を室温に冷却し、窒素下に置き、乾燥ＴＨＦ（１００mL）を添加した。
次に４−ブロモ−１−ブテン（１１.０mL；１１０ミリモル）を添加し、混合物 を超音波処理し、２時間加温した後、１.５日間室温で攪拌した。ＴＨＦ(６０mL
）中のＰｄ(Ｐｈ3Ｐ)4（６.００ｇ；５.１９ミリモル）をこの混合物に添加し、
次にＴＨＦ（１００mL）中の４−ブロモベンゾニトリル（２０.０ｇ；１１０ミ リモル）を添加した。混合物を室温で２４時間攪拌した。３Ｎ ＨＣｌ（５００m
L）を添加することにより反応をクエンチングし、エーテル（２×４００mL）で 抽出した。有機層をＭｇＳＯ4上に乾燥させ、濾過し、蒸発させて、油状物／固 体の混合物２０.１ｇを得た。残存物を１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離剤と する湿潤充填シリカゲルカラム（６.５×４０cm；１０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ） 上で精製した。前溶離分５００mLの後、２００mLの画分を集めた。画分３〜６を
合わせ、蒸発させ、透明な半固体１３.６ｇ（７９％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ分析 によれば副題生成物および４−ブロモベンゾニトリル（約２.２／１の比）であ った。この物質を直接次の工程に用いた。
【０２１０】 (ｂ) ４−（３−オキシラニルブチル）ベンゾニトリル ｍＣＰＢＡ（４９.０ｇ；２８８ミリモル）をＣＨ2Ｃｌ2（５５０mL）中の上 記工程(Ａ)の生成物（１３.６ｇ；５７.７ミリモル）の溶液に添加した。溶液を
２日間室温で攪拌した。この溶液に、ＣＨ2Ｃｌ2（２００mL）を添加し、有機層
を飽和ＮａＨＣＯ3（５００mL）、１０％Ｎａ2Ｓ2Ｏ3（２×４００mL）、飽和Ｎ
ａＨＣＯ3（４００mL）および食塩水（２００mL）で洗浄した。次に有機層をＭ ｇＳＯ4上に乾燥させ、濾過し、蒸発させて半固体１３.９ｇを得た。1Ｈ ＮＭＲ
分析によれば副題生成物および４−ブロモベンゾニトリルが存在していた。この
物質を直接次の工程に用いた。
【０２１１】 (ｃ) ｔ−ブチル７−［４−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシブチル］
−３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン−３−カルボキシレート 上記工程(ｂ)の生成物混合物（４００mg；２.３１ミリモル）を７時間６０℃ で２−プロパノール（５mL）中ｔ−ブチル３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ ノナン−３−カルボキシレート（３７４mg；１.６５ミリモル；上記実施例Ｆ参 照）の存在下に加熱した。溶液を２日間室温で攪拌した。溶媒を蒸発させ、残存
物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）を溶離剤とする湿潤充填シリカゲルカラム
（３.５×２４cm；１：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上のクロマトグラフィーに付
した。前溶離分５０mLの後、１５mLの画分を集めた。画分６６〜７０を合わせ、
蒸発させ、オフホワイトの固体として標題化合物４３３mg（６６％）を得た。 mp 88〜93℃ CI-MS (M+1)+ 400 (m/z) 1H NMR (CDCl3): δ 7.56(d, J=8.2Hz, 2H), 7.31(d, J=8.2Hz, 2H), 3.99-4.
25(m, 2H), 3.60-3.69(m, 1H), 3.5(br s, 1H), 2.69-3.15(m, 6H), 2.47(m, 1H
), 1.75-2.4(m, 6H), 1.54-1.72(m, 3H), 1.47(s, 9H) 13C NMR (CDCl3): δ 148.5, 132.3, 129.5, 119.3, 109.7, 79.6, 65.6, 65.
2, 60.7, 57.7, 57.1, 49.5, 48.8, 47.8, 36.2, 32.2, 32.1, 31.4, 29.6, 29.
0, 28.9
【０２１２】 実施例６４ ｔ−ブチル７−［４−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシブチル］−３
,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン−３−カルボキシレート (ａ) ４−（２−オキシラニルエトキシ）ベンゾニトリル ｍＣＰＢＡ（１５.９ｇ；６５ミリモル）をＣＨ2Ｃｌ2（１７５mL）中の４−(
４′−シアノフェノキシ）ブタ−１−エン（７.５ｇ；５６ミリモル；J．Chem．
Soc．Perkin Trans．1，9（1992）1145-1148に記載の方法に従って調製）の攪拌
溶液に添加し、反応混合物を４時間室温で攪拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ3 （水性）で洗浄し、有機層を分離し、乾燥させ、濃縮し、副題化合物（７.２３ ｇ；３８ミリモル）を得た。
【０２１３】 (ｂ) ｔ−ブチル７−［４−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシブチル
］−３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン−３−カルボキシレート ４−（２−オキシラニルエトキシ）ベンゾニトリル（０.９４６ｇ；５.０ミリ
モル；上記工程(ａ)より）をＭｅＣＮ（５０mL）中のｔ−ブチル３,７−ジアザ ビシクロ［３.３.１］ノナン−３−カルボキシレート（１.１３ｇ；５.０ミリモ
ル；上記実施例Ｆ参照）の攪拌溶液に添加し、反応混合物を７２時間７５℃で攪
拌した。反応混合物を濃縮し、残存物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2 ：ＭｅＯＨ；１５：１）に付し、８８％収率で標題化合物（１.８４ｇ；４.４２
ミリモル）を得た。 FAB-MS (M+1)+ 416 (m/z) 13C NMR (CDCl3): δ 28.74, 29.53, 32.22, 34.31, 47.13, 49.44, 56.92, 6
0.45, 62.89, 65.38, 79.96, 104.01, 115.22, 119.36, 134.03, 156.06, 162.4
1
【０２１４】 実施例６５ ｔ−ブチル７−｛３−［（４−シアノフェニル）チオ］−２−ヒドロキシプロピ
ル｝−３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン−３−カルボキシレート （４−シアノフェニルスルホニルメチル）オキシラン（ｐ−シアノチオフェノ
ールから上記実施例Ａに記載の方法に従って調製）を用いて上記実施例６４に記
載の操作法により標題化合物を調製した。 FAB-MS: (M+1)+ 418 (m/z) 13C NMR (CDCl3): δ 29.79, 30.54, 33.10, 37.80, 48.70, 50.52, 58.05, 5
9.07, 61.32, 65.12, 66.36, 80.66, 109.24, 120.03, 128.08, 133.18, 146.14
, 156.93
【０２１５】 実施例６６ ｔ−ブチル７−［４−（４−シアノフェノキシ）−２−ブテニル］−３,７−ジ アザビシクロ［３.３.１］ノナン−３−カルボキシレート (ａ) ４−（４−シアノフェノキシ）−１−クロロ−２−ブテン １,４−ジクロロブテン（７５０ｇ；５モル）をＭｅＣＮ（１０００mL）中の ４−シアノフェノール（１１９.１２ｇ；１モル）およびＫ2ＣＯ3（３４５ｇ； ２.５モル）の攪拌懸濁液に添加し、反応混合物を４時間還流した。反応混合物 を濾過し濃縮した。残存物をジイソプロピルエーテル（２０００mL）に溶解し、
２４時間後、沈殿を濾去した。濾液を濃縮し、黄色の油状物として得られた副題
化合物は放置により固化した（１８６ｇ；０.８９モル）。
【０２１６】 (ｂ) ｔ−ブチル７−［４−（４−シアノフェノキシ）−２−ブテニル］−３, ７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン−３−カルボキシレート ｔ−ブチル３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン−３−カルボキシレー ト（１.１３ｇ；５ミリモル；上記実施例Ｆ参照）をＭｅＣＮ（２５mL）中の４ −（４−シアノフェノキシ）−１−クロロ−２−ブテン（１.０４ｇ；５ミリモ ル；上記工程(ａ)より）の攪拌溶液に添加し、反応混合物を一夜室温で攪拌した
。反応混合物を濃縮し、ジエチルエーテルとＫＨＳＯ4（０.３Ｍ）との間に分配
した。水層をＮａＯＨ（２Ｍ）で処理し、その後ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層
を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2：Ｍ
ｅＯＨ；９５：５）で精製し、標題化合物（０.８４ｇ；２.１ミリモル）を得た
。 13C NMR (CDCl3): δ 28.75, 32.18, 47.90, 49.04, 58.19, 59.05, 60.76, 6
8.77, 78.49, 103.93, 115.65, 119.37, 125.66, 133.95, 155.39, 161.96
【０２１７】 実施例６７ ｔ−ブチル７−｛２−［２−（４−シアノフェノキシ）エトキシ］エチル｝−３
,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン−３−カルボキシレート (ａ) ４−（２−ブロモエトキシ）ベンゾニトリル J．Chem．Soc.,（1942）103，114に記載の方法に従って、ただし、塩基として
Ｋ2ＣＯ3を用いて副題化合物を調製した。 (ｂ) ２−（４−シアノフェノキシ）エトキシ］エタノール エチレングリコール（１２mL；２２０ミリモル）をＤＭＦ（１０mL）中のＮａ
Ｈ（２.８ｇ；６６ミリモル）の懸濁液に添加し、反応混合物を１０分間攪拌し た。４−（２−ブロモエトキシ）ベンゾニトリル（５ｇ；２２ミリモル；上記工
程(ａ)より）を添加し、反応混合物を３時間８０℃で、次に室温で一夜攪拌した
。反応混合物を濾過し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ，１
：１）に付し、５０％収率で副題化合物を得た。
【０２１８】 (ｃ) ｔ−ブチル７−｛２−［２−（４−シアノフェノキシ）エトキシ］エチル
｝−３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン−３−カルボキシレート メシルクロリド（２.９ｇ；２９ミリモル）をＣＨ2Ｃｌ2（５０mL）中の２− （４−シアノフェノキシ）エトキシ］エタノール（５.０ｇ；２４ミリモル；上 記工程(ｂ)より）の−５℃溶液に添加し、反応混合物を２時間室温で攪拌した。
反応混合物を水で洗浄し、有機層を分離し、乾燥させ、濃縮した。油状の残存物
の一部（２.０ｇ；７ミリモル）をＭｅＣＮ（５０mL）に溶解し、Ｋ2ＣＯ3（１.
５ｇ；１０.５ミリモル）およびｔ−ブチル３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］
ノナン−３−カルボキシレート（１.６ｇ；７.０ミリモル；上記実施例Ｆ参照）
を添加した。懸濁液を一夜還流し、塩を濾去した。濾液を濃縮し、カラムクロマ
トグラフィー（ＥｔＯＡｃ）で精製し、標題化合物（１.０ｇ；２.４ミリモル）
を得た。 ESI-MS (M+1)+ 417 (m/z) 13C NMR (CDCl3): δ 28.66, 29.13, 31.54, 47.74, 48.88, 58.15, 58.72, 5
9.54, 67.73, 69.07, 69.90, 78.51, 104.01, 115.35, 119.24, 133.93, 155.2
【０２１９】 実施例６８ ｔ−ブチル７−［４−（４−シアノフェニル）ブチル］−３,７−ジアザビシク ロ［３.３.１］ノナン−３−カルボキシレート (ａ) ２−［２−(４−シアノフェノキシ）エチル］マロン酸ジメチルエーテル ＮａＨ（３.０５ｇ；１２７ミリモル）をＭｅＣＮ（２２５mL）中のマロン酸 ジメチルエステル（１７ｇ；１２９ミリモル）の攪拌溶液に０℃で添加した。Ｍ
ｅＣＮ（５０mL）中の４−シアノフェネチルメタンスルホネート（９.７ｇ；４ ３.１ミリモル；上記実施例２５(ａ)参照）の溶液を添加し、反応混合物を一夜 還流した。ＮａＨＣＯ3（３ｇ）を添加し、スラリーを濾過し、濃縮した。残存 物をジエチルエーテルと水との間に分配し、有機層を分離し、乾燥させ、濃縮し
た。残存物をカラムクロマトグラフィー（トルエン：ジイソプロピルエーテル；
１：３）で精製し、副題化合物（１４.６ｇ；マロン酸ジメチルエステルが混在 ）を得た。この生成物は更に精製することなく次の工程に直接用いた。
【０２２０】 (ｂ) ４−（４−シアノフェノキシ）酪酸メチルエステル ２−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］マロン酸ジメチルエーテル（１
１.０７ｇ；４２.４ミリモル；上記工程(ａ)より）、ＮａＣｌ（２.６４ｇ；４ ５ミリモル）、水（１.６２ｇ；９０ミリモル）およびＤＭＳＯ（３５mL）の混 合物を３６時間還流した。水（４００mL）を添加し、混合物をジエチルエーテル
で抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフ
ィー（トルエン：ジイソプロピルエーテル；１：３）で精製し、副題化合物（５
.０４ｇ;２４.８ミリモル）を得た。
【０２２１】 (ｃ) ４−（４−シアノフェノキシ）−１−ブタノール ＬｉＢＨ4（１.５ｇ；７１.１ミリモル）を４−（４−シアノフェノキシ）酪 酸メチルエステル（９.６３ｇ；４７.４ミリモル；上記工程(ｂ)より）、ＭｅＯ
Ｈ（２.８７mL；７１.１ミリモル）およびジエチルエーテル（１５８mL）の攪拌
溶液に添加し、反応混合物を一夜還流した。エーテル相を集め、残存物をジエチ
ルエーテル（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し、濃縮させ、カ
ラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン；１：３）で精製し、副題化合
物（３.８２ｇ；２１.８ミリモル）を得た。
【０２２２】 (ｄ) メタンスルホン酸４−（４−シアノフェノキシ）−ブチルエステル メシルクロリド（２.３２mL；３０ミリモル）をＣＨ2Ｃｌ2（５０mL）中の４ −（４−シアノフェノキシ）−１−ブタノール（５.２ｇ；２９.７ミリモル；上
記工程(ｃ)より）およびＴＥＡ（４.３５mL）の攪拌０℃溶液に添加し、反応混 合物を４時間攪拌した。水（１５０mL）を添加し、有機層を分離し、乾燥させ、
濃縮し、得られた副題化合物を更に精製することなく使用した。
【０２２３】 (ｅ) ｔ−ブチル７−［４−（４−シアノフェニル）ブチル］−３,７−ジアザ ビシクロ［３.３.１］ノナン−３−カルボキシレート 上記実施例２５(ｂ)に記載の方法に従って、メタンスルホン酸４−（４−シア
ノフェノキシ）−ブチルエステルおよびｔ−ブチル３,７−ジアザビシクロ［３.
３.１］ノナン−３−カルボキシレート（上記工程(ｄ)より）から、７３％の収 率で標題化合物を調製した。 13C NMR (CDCl3): δ 26.23, 28.72, 29.09, 31.56, 36.01, 47.67, 48.72, 5
8.31, 58.81, 59.19, 78.39, 109.38, 119.19, 129.17, 129.42, 131.91, 132.1
6, 148.41, 155.05
【０２２４】 実施例６９ ７−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］−３,７−ジアザビシクロ［３.３
.１］ノナン−３−カルボン酸ｔ−ブチルエステル ｔ−ブチル−３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン−３−カルボキシレ ート（３.６２ｇ；１６ミリモル；上記実施例Ｆ参照）をＭｅＣＮ（７０mL）中 の４−（２−ブロモエトキシ）ベンゾニトリル（３.６２ｇ；１６ミリモル；上 記実施例６７(ａ)参照）およびＴＥＡ（３.３４mL；２４ミリモル）の攪拌溶液 に添加し、反応混合物を一夜６０℃で攪拌し、その後、４８時間室温で保存した
。固体を濾去し、ＩＰＡ（２×１００mL）で洗浄し、濾液を濃縮した。残存物を
ＤＣＭとＮａＨＣＯ3（飽和）との間に分配し、有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳ Ｏ4）させ、濃縮した。油状の残存物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：Ｍ ｅＯＨ；２５：１）に付し、７２％収率で標題化合物を得た。 13C NMR (CDCl3): δ 29.73, 30.25, 30.44, 32.73, 48.83, 50.00, 58.24, 5
9.71, 60.48, 68.04, 79.67, 104.48, 116.37, 120.65, 135.04, 156.35, 163.2
3
【０２２５】 実施例７０ メチル７−［３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−３, ７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン−３−カルボキシレート メチルクロロホルメートを原料とし上記実施例１に記載の方法に従って標題化
合物を調製した。
【０２２６】 実施例７１ ７−［２−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−３,７−ジ アザビシクロ［３.３.１］ノナン−３−カルボン酸１−ｔ−ブトキシカルボニル
−ピペリジン−４−イルエステル Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−ピペリジノール（４７０mg；２.３ ミリモル；Tetrahedron Lett.; 37；36（1996）6439-6442参照）をＭｅＣＮ中の
カルボニルジイミダゾール（３７９mg；２.３ミリモル）の攪拌溶液に添加し、 反応混合物を４８時間攪拌した。４−［３−（３,７−ジアザビシクロ［３.３. １］ノン−３−イル）−２−ヒドロキシプロポキシ］ベンゾニトリル（６９２mg
；２.３ミリモル；上記実施例Ｇ参照）を一回で添加し、反応混合物を２時間還 流した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残存物をＤＣＭとＮａＨＣ
Ｏ3（飽和）との間に分配した。有機層を集め、乾燥させ、濃縮し、カラムクロ マトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ；２５：１）により精製し、７４％収率で標
題化合物を得た。 13C NMR(CDCl3): δ 29.51, 30.23, 30.52, 32.05, 33.75, 49.66, 50.60, 54
.53, 57.56, 59.45, 61.26, 61.84, 62.56, 63.47, 65.98, 67.27, 71.04, 71.5
1, 71.92, 80.59, 106.52, 116.42, 120.25, 134.98, 155.84, 157.74, 163.26 FAB-MS: (M+1)+ 529.1 (m/z)
【０２２７】 実施例７２ ７−［３−（４−シアノフェノキシ）−２（Ｓ）−ヒドロキシプロピル］−３, ７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン−３−カルボン酸シクロプロピルメチル
エステル ＴＨＦ（７mL）中のシクロプロパンメタノール（１.８ｇ；２５ミリモル）の 冷却溶液をＴＨＦ（１５mL）中のＣＤＩ（４.０５ｇ;２５ミリモル）の攪拌０℃
分散液に添加し、反応混合物を３０分間攪拌した。この溶液の画分（３.７５mL ；４.３５ミリモル）をＴＨＦ（１０mL）中の４−［３−（３,７−ジアザビシク
ロ［３.３.１］ノン−３−イル）−２（Ｓ）−ヒドロキシプロポキシ）ベンソニ
トリル（２.２５ｇ；６.０ミリモル；２塩酸塩；３,７−ジアザビシクロ［３.３
.１］ノナン−３−カルボン酸および７−［（２Ｓ）−３−（４−シアノフェノ キシ）−２−ヒドロキシプロピル］−１,１−ジメチルエチルエステルから上記 実施例Ｇに記載の方法と同様にして調製）およびＫ2ＣＯ3（２.０ｇ；１４.５ミ
リモル）の分散液に添加した。反応混合物を２４時間密封されたスチール製の容
器中で加熱し（８５℃）、次に濃縮し、残存物をＤＣＭと水との間に分配した。
有機層を集め、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯ
Ｈ；９５：５）に付し、２９％収率で標題化合物を得た。 FAB-MS (M+1)+ 400.0 (m/z)
【０２２８】 実施例７３ ７−［３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−３,７−ジ アザビシクロ［３.３.１］ノナン−３−カルボン酸２−（４−アセチルピペラジ
ン−１−イル）エチルエステル (ａ) １−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］エタノン 無水酢酸（５.１ｇ；５０ミリモル）をＤＣＭ（５mL）中のＮ−（２−ヒドロ キシエチル）ピペラジン（６.５ｇ;５０ミリモル）の攪拌溶液に添加した。発熱
反応が終了するまで反応混合物を攪拌した。溶媒を蒸発させ、残存物をトルエン
と共沸させた。粗製の副題化合物を更に精製することなく用いた。
【０２２９】 (ｂ) ７−［３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−３, ７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン−３−カルボン酸２−（４−アセチルピ
ペラジン−１−イル）エチルエステル ＤＣＭ（２０mL）中のＣＤＩ（０.５ｇ；３.１ミリモル）の溶液をＤＣＭ（５
mL）中の１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］エタノン
（０.５ｇ；２.９ミリモル；上記工程(ａ)より）の攪拌溶液に添加し、反応混合
物を１時間攪拌した。水を添加し、有機層を集め、乾燥させ、濃縮し、８０％収
率でイミダゾリドを得た。ＭｅＣＮ（２５mL）中の４−［３−（３,７−ジアザ ビシクロ［３.３.１］ノン−３−イル）−２−ヒドロキシプロポキシ］ベンゾニ
トリル（３７５mg；１.２５ミリモル；上記実施例Ｇ参照）の溶液をＭｅＣＮ（ １０mL）中のイミダゾリド一部（３３３mg；１.２５ミリモル）およびＫＣＯ3( ｓ)に添加し、反応混合物を１５時間攪拌した。溶媒をロータリーエバポレータ ーで除去し、残存物をＤＣＭと水との間に分配した。有機層を集め、乾燥させ、
濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ；９５：５）に付し、３
５％収率で標題化合物を得た。 FAB-MS (M+1)+ 499.4 (m/z)
【０２３０】 実施例７４ ７−［３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル
プロピル］−３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン−３−カルボン酸ｔ− ブチルエステル (ａ) ４−（２−クロロメチルアリルオキシ）ベンゾニトリル １,２−ジメトキシエタン（１００mL）中の４−シアノフェノール（１１.９ｇ
；０.１モル）の溶液を１,２−ジメトキシエタン（２５０mL）中のＮａＨ（４. ０ｇ；０.１モル；５５％分散液）の攪拌冷却（０℃）懸濁液にゆっくり添加し た。反応混合物を１時間還流し、次に室温に戻した。３−クロロ−２−クロロメ
チルプロパン（２０ｇ；０.１６モル）を一回で添加し、反応混合物を４０時間 ４５℃で攪拌した。反応混合物をＤＣＭとＮａＨＣＯ3（飽和）との間に分配し 、有機層を集め、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：Ｍｅ
ＯＨ；５０：１）により精製し、６６％収率で副題化合物を得た。
【０２３１】 (ｂ) ４−（３−クロロ−２−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチルプロポキシ）
ベンゾニトリル Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド（４９０mg；３.６４ミリモル）および４ 酸化オスミウム（８０μL；４重量％水溶液）を湿潤アセトン(水１２％）１０mL
中の４−（２−クロロメチルアリルオキシ）ベンゾニトリル（６３０mg；３.０ ミリモル；上記工程(ａ)より）の攪拌溶液に添加した。反応混合物を３６時間室
温で攪拌した。Ｎａ2ＳＯ3（１.０ｇ）を添加し、１時間後固体を濾去した。濾 液を濃縮し、残存物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ；５０：１
）に付し、５０％収率で副題化合物を得た。
【０２３２】 (ｃ) ７−［３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−ヒドロキシ
メチルプロピル］−３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン−３−カルボン 酸ｔ−ブチルエステル ＭｅＣＮ（５mL）中の４−（３−クロロ−２−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメ
チルプロポキシ）ベンゾニトリル（１８０mg；０.７４ミリモル；上記工程(ｂ) より）、ｔ−ブチル３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン−３−カルボキ シレート（２３０mg；１.０ミリモル；上記実施例Ｆより）およびＫ2ＣＯ3（１ ４０mg；１.０ミリモル）の混合物を４８時間還流した。反応混合物を濾過し、 濾液を濃縮した。残存物をジエチルエーテルに溶解し、溶液をＫＨＳＯ4（水性 ）で酸性化した。水層を集め、ＮａＨＣＯ3（飽和）を添加し、次いでエーテル で抽出した。有機層を集め、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（Ｄ
ＣＭ：ＭｅＯＨ；２０：１）に付し、３１％収率で標題化合物を得た。 13C NMR in D2O (MeOH as internal standard): δ 28.49, 29.05, 30.46, 47
.81, 48.55, 60.25, 60.94, 61.19, 65.15, 69.41, 70.08, 72.93, 79.78, 104.
13, 115.31, 119.03, 133.91, 154.98, 161.72 FAB-MS (M+1)+ 431.7 (m/z)
【０２３３】 実施例７５ 上記実施例１〜７４の標題化合物を上記した試験Ａにおいて試験したところ、
全て６.０より大きいＤ10値を示した。
【０２３４】 略記法 ＡｃＯＨ＝酢酸 ＡＤＤＰ＝１,１′−（アゾジカルボニル）ピペリジン ａｑ.＝水性 ａｔｍ.＝大気 ＣＢｚ＝ベンジルオキシカルボニル ＣＤＩ＝カルボニルジイミダゾール Ｂｕ＝ブチル ＤＣＭ＝ジクロロメタン ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド Ｅｔ＝エチル ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル ＥｔＯＨ＝エタノール ＥＳＩ＝電子スプレーインターフェイス ｅｑ.＝当量 ＦＡＢ＝高速原子衝撃 ｈ＝時間 ＩＰＡ＝イソプロパノール ｉ−ＰｒＯＨ＝イソプロパノール ＬＣ＝液体クロマトグラフィー ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー ｍＣＰＢＡ＝ｍ−クロロ過安息香酸 Ｍｅ＝メチル ＭｅＣＮ＝アセトニトリル ＭｅＯＨ＝メタノール ｍｅｓｙｌ＝メタンスルホネート ｍｉｎ.＝分 Ｍｓ＝メシレート ＭＳ＝質量スペクトル ＮＡＤＰＨ＝ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドホスフェート、還元型 ＮＭＲ＝核磁気共鳴 ＯＳｕ＝Ｏ−スクシニル Ｐｄ／Ｃ＝炭素上のパラジウム ｐＴＳＡ＝ｐ−トルエンスルホン酸 ｒｔ.＝室温 ｓａｔｄ.＝飽和 ＴＥＡ＝トリエチルアミン ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン ｔｌｃ＝薄層クロマトグラフィー ＴＭＳ＝テトラメチルシラン 前置符号ｎ、ｓ、ｉおよびｔはその通常の意味、ノルマル、イソ、第２および第
３の意味を有する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ， ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，Ｌ Ｔ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ， ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，Ｕ Ａ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 アーニカ・ビェーレ スウェーデン国エス−431 83 メルンダ ール．アストラゼネカ．アール・アンド・ ディー・メルンダール (72)発明者 マグヌス・ビェーシュネ スウェーデン国エス−431 83 メルンダ ール．アストラゼネカ．アール・アンド・ ディー・メルンダール (72)発明者 マリアンネ・フランツィ スウェーデン国エス−431 83 メルンダ ール．アストラゼネカ．アール・アンド・ ディー・メルンダール (72)発明者 トールビェーン・ハルヴァーション スウェーデン国エス−431 83 メルンダ ール．アストラゼネカ．アール・アンド・ ディー・メルンダール (72)発明者 クート−ユルゲン・ホフマン スウェーデン国エス−431 83 メルンダ ール．アストラゼネカ．アール・アンド・ ディー・メルンダール (72)発明者 エーヴァ−ロッテ・リンドステート スウェーデン国エス−431 83 メルンダ ール．アストラゼネカ．アール・アンド・ ディー・メルンダール (72)発明者 マグヌス・ポーラ スウェーデン国エス−431 83 メルンダ ール．アストラゼネカ．アール・アンド・ ディー・メルンダール Ｆターム(参考） 4C050 AA04 BB07 CC07 EE02 FF02 FF03 GG01 4C065 AA09 BB09 CC01 DD02 EE02 HH01 HH02 HH09 JJ04 KK01 KK02 KK09 LL01 PP03 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 CB09 MA01 MA04 ZA36

Claims (29)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記式Ｉ： 【化１】 ［式中、Ｒ1およびＲ2は独立してＨ、Ｃ1-4アルキルであるか、または一緒にな って−Ｏ−(ＣＨ2)2−Ｏ−、−(ＣＨ2)4−または−(ＣＨ2)5−を形成し; Ｒ9はＣ1-12アルキル、フェニル、ナフチル、Ｃ1-3アルキルフェニル（これら
    ４つの基は全て場合により−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ1-4アルキルまた はＣ1-4アルコキシから選択される置換基１つ以上で置換されているか、または これらを末端としている）または−(ＣＨ2)qＣｙ1であり； Ｒ10はＨまたは−ＯＨであり； Ｒ11はＨまたはＣ1-4アルキルであり； Ｒ12はＯＨ、シアノ、ハロ、アミノ、ニトロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキ
    シ、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(Ｏ)2Ｒ16、−ＯＳ(Ｏ)2Ｒ16a、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ17また は−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ18から選択される任意の置換基１つ以上であり； Ａは単結合、Ｃ1-4アルキレン、−(ＣＨ2)nＮ(Ｒ20)−、−(ＣＨ2)nＳ(Ｏ)p−
    、−(ＣＨ2)nＯ−（これら後者３つの基において、−(ＣＨ2)n−基はＲ10および
    Ｒ11を担持している炭素原子に連結している）、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ20)−（この後者
    の基において、−Ｃ(Ｏ)−基はＲ10およびＲ11を担持している炭素原子に連結し
    ている）、−Ｎ(Ｒ20)Ｃ(Ｏ)Ｏ(ＣＨ2)n−、−Ｎ(Ｒ20)(ＣＨ2)n−（後者２つの
    基においてＮ(Ｒ20)基はＲ10およびＲ11を担持している炭素原子に連結している
    ）または−(ＣＨ2)mＣ(Ｈ)(ＯＨ)(ＣＨ2)n−（この後者の基において−(ＣＨ2)m −基はＲ10およびＲ11を担持している炭素原子に連結している）であり； Ｂは単結合、Ｃ1-6アルキレン、−Ｎ(Ｒ23)(ＣＨ2)r−または−Ｏ(ＣＨ2)r− （後者２つの基において−(ＣＨ2)r−基はビスピジン窒素原子に連結している）
    であり； ｍは１、２または３であり； ｎおよびｒは独立して０、１、２、３または４であり； ｐは０、１または２であり； ｑは０、１、２または３であり； ＸはＯまたはＳであり； Ｃｙ1はＯ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子１つ以上を含む５員〜７員 の複素環であり、その環は場合によりＣ(Ｏ)Ｒ21またはＣ(Ｏ)ＯＲ22から選択さ
    れる置換基１つ以上で置換されており； Ｒ16、Ｒ16a、Ｒ20およびＲ23は独立してＨまたはＣ1-4アルキルであり；そし
    て、 Ｒ17、Ｒ18、Ｒ21およびＲ22は独立してＨまたはＣ1-6アルキルである］の化 合物または製薬上許容しうるその誘導体。
  2. 【請求項２】 Ｒ1がＨ、Ｃ1-4アルキルであるか、または、Ｒ2と一緒にな って−Ｏ(ＣＨ2)2Ｏ−または−(ＣＨ2)4−である請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ2がＨであるか、または、Ｒ1と一緒になって−Ｏ(ＣＨ2)2 Ｏ−または−(ＣＨ2)4−である請求項１または２記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ9が場合により置換されたフェニル、場合により置換され たＣ1-3アルキルフェニル、場合により置換された、場合により不飽和の、直鎖 、分枝鎖または環状の、Ｃ1-12アルキル（後者の基にはＯ原子が介在していても
    よい）または−(ＣＨ2)qＣｙ1である前記請求項の何れか１項に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ9が直鎖または分枝鎖のＣ2-7アルキルである請求項４記載
    の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ10が−ＯＨである前記請求項の何れか１項に記載の化合物
    。
  7. 【請求項７】 Ｒ11がＨ、ＣＨ3またはＣＨ2ＯＨである前記請求項の何れか
    １項に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｒ12が存在しないか、または、シアノ、ＯＨ、ニトロ、Ｎ( Ｈ)ＳＯ2Ｒ16、Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ17、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ18、ＯＳ(Ｏ)2Ｒ16a、
    アミノおよびＣ1-6アルキルから選択される置換基１つ以上である前記請求項の 何れか１項に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｒ12がパラ位にあり、これがシアノ、ニトロまたはＮ(Ｈ)Ｓ
    (Ｏ)2Ｒ16、（ここでＲ16はＣ1-3アルキルである）である請求項８に記載の化合
    物。
  10. 【請求項１０】 ＸがＯである前記請求項の何れか１項に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 Ａが単結合、Ｏ、−ＣＨ2−、−(ＣＨ2)2−、−ＣＨ2Ｏ−
    、−(ＣＨ2)2Ｏ−、−ＣＨ2Ｓ−、−ＣＨ2Ｎ(Ｒ20)−、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ20)−、−
    Ｎ(Ｒ20)Ｃ(Ｏ)Ｏ(ＣＨ2)n−、−ＣＨ2ＣＨ(ＯＨ)−またはＮ(Ｒ20)(ＣＨ2)n− である前記請求項の何れか１項に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 Ｂが場合により不飽和の、直鎖または分枝鎖のＣ1-4アル キレン（この基には場合によりＯが介在していてもよい）である前記請求項の何
    れか１項に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 Ｂを担持するビスピジン窒素がＣ1-4アルキルも担持して 第４アンモニウム塩を形成する場合、アルキル基はメチルである前記請求項の何
    れか１項に記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 Ｒ9が−(ＣＨ2)qＣｙ1である場合は、ｑは０、１または２
    であり、そしてＣｙ1は窒素原子少なくとも１つを含む前記請求項の何れか１項 に記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 製薬上許容しうる補助剤、希釈剤または担体との混合物と
    して請求項１〜１４の何れか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
  16. 【請求項１６】 請求項１〜１４の何れか１項に記載の化合物を含有する不
    整脈の予防または治療において用いるための医薬組成物。
  17. 【請求項１７】 医薬として使用するための請求項１〜１４の何れか１項に
    記載の化合物。
  18. 【請求項１８】 不整脈の予防または治療において使用するための請求項１
    〜１４の何れか１項に記載の化合物。
  19. 【請求項１９】 不整脈の予防または治療において使用するための医薬の製
    造における活性成分としての請求項１〜１４の何れか１項に記載の化合物の使用
    。
  20. 【請求項２０】 不整脈が心房または心室不整脈である請求項１９記載の使
    用。
  21. 【請求項２１】 不整脈の症状に罹患しているか、または罹患しやすいヒト
    に請求項１〜１４の何れか１項に記載の化合物の治療有効量を投与することを包
    含する上記症状の予防または治療の方法。
  22. 【請求項２２】 下記工程： (ａ) 下記式II： 【化２】 ［式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、ＡおよびＢは請求項１の通り定義される］
    の化合物の下記式III： Ｒ9ＸＣ(Ｏ)Ｌ1 (III) ［式中Ｌ1は脱離基であり、そしてＲ9およびＸは請求項１の通り定義される］の
    化合物との反応； (ｂ) ＢがＣＨ2でありＲ10がＯＨである式Ｉの化合物については、下記式IV： 【化３】 ［式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ9およびＸは請求項１の通り定義される］の化合物の下記式 Ｖ： 【化４】 ［式中Ｒ11、Ｒ12およびＡは請求項１の通り定義される］の化合物との反応； (ｃ) 上記した式IVの化合物の下記式VI： 【化５】 ［式中Ｌ2は脱離基であり、そしてＲ10、Ｒ11、Ｒ12、ＡおよびＢは請求項１の 通り定義される］の化合物との反応； (ｄ) Ｒ11がＨである式Ｉの化合物については、下記式VIII： 【化６】 ［式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ9、Ｒ12、Ａ、ＢおよびＸは請求項１の通り定義される］の 化合物の還元； (ｅ) Ｒ1およびＲ2がともにＨである式Ｉの化合物については、下記式IX： 【化７】 ［式中Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｘ、ＡおよびＢは請求項１の通り定義され、そ してＣ＝０基は活性化し得る］の相当する化合物の還元； (ｆ) Ｒ1およびＲ2が一緒になって−Ｏ(ＣＨ2)2Ｏ−である式Ｉの化合物につい
    ては、上記した式IXの相当する化合物とエタン−１,２−ジオールとの反応； (ｇ) ビスピジン窒素Ｎオキシド誘導体である式Ｉの化合物については、式Ｉの
    相当する化合物の相当するビスピジン窒素の酸化； (ｈ) アルキル基がビスピジン窒素に連結しているＣ1-4アルキル第４アンモニ ウム塩誘導体である式Ｉの化合物については、式Ｉの相当する化合物のビスピジ
    ン窒素における下記XI： ＲbＨａｌ (XI) ［式中ＲbはＣ1-4アルキルでありＨａｌがＣｌ、ＢｒまたはＩである］の化合物
    との反応； (ｉ) Ｒ10およびＲ11がＨであり、ＢがＣ1-6アルキレンであり、Ａが−Ｎ(Ｒ20 )(ＣＨ2)n−である式Ｉの化合物については、下記式XII： 【化８】 ［式中ＢaはＣ1-6アルキレンであり、そして、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ9、Ｒ20およびＸは 請求項１の通り定義される］の化合物の下記式XIII： 【化９】 ［式中Ｒ12およびｎは請求項１の通り定義され、Ｈａｌは上記の通り定義される
    ］との反応； (ｊ) 上記式IIの化合物の下記式XIV： Ｒ9ＸＨ (XIV) ［式中Ｒ9およびＸは請求項１の通り定義される］の化合物との１,１′−カルボ
    ニルジイミダゾールの存在下における反応；または、 (ｋ) １つのＲ12置換基の他のものへの変換； を包含する請求項１記載の式Ｉの化合物の調製方法。
  23. 【請求項２３】 請求項２２記載の式IVの化合物または保護されたその誘導
    体。
  24. 【請求項２４】 請求項２２記載の式IXの化合物または保護されたその誘導
    体。
  25. 【請求項２５】 下記式XVI： 【化１０】 ［式中Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、ＡおよびＢは請求項１の通り定義される］の化合物ま
    たは保護されたその誘導体。
  26. 【請求項２６】 下記式XVIII： 【化１１】 ［式中Ｒ9およびＸは請求項１の通り定義される］の化合物または保護されたそ の誘導体。
  27. 【請求項２７】 下記物質： (ｉ) 下記式XXIX： 【化１２】 ［式中Ｒ9およびＸは請求項１の通り定義される］の化合物;または、 (ii) ４−ピペリジン、 の（適当な）何れかと、下記物質： (１) 下記式XXXI： 【化１３】 ［式中Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、ＡおよびＢは請求項１の通り定義される］の化合物；
    または、 (２) ＮＨ3、 の（適当な）何れかとの、何れの場合においてもホルムアルデヒドの存在下の反
    応を包含する式IX、XVIまたはXVIIIの化合物の調製方法。
  28. 【請求項２８】 有機酸の存在下に反応を行う請求項２７記載の方法。
  29. 【請求項２９】 有機酸が酢酸である請求項２８記載の方法。
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