SK18272001A3 - Bispidínové zlúčeniny užitočné pri liečbe srdcových arytmií - Google Patents

Description

Oblasť techniky

Tento vynález sa týka nových farmaceutický užitočných zlúčenín, najmä zlúčenín, ktoré sú užitočné pri liečbe srdcových arytmií.

Doterajší stav techniky

Srdcové arytmie možno definovať ako abnormality vo frekvencii, pravidelnosti alebo mieste pôvodu srdcového impulzu alebo ako poruchy vo vedení, ktoré spôsobujú abnormálnu sekvenciu aktivácie. Arytmie možno klasifikovať klinicky pomocou predpokladaného miesta pôvodu (t.j. ako supraventrikulárne, vrátane atriálnych a atrioventrikulárnych arytmií a ventrikulárnych arytmií) a/alebo pomocou frekvencie (t.j. bradyarytmie (pomalé) a tachyarytmie (rýchle)).

Pri liečbe srdcových arytmií negatívny výsledok v niektorých klinických štúdiách (pozrite napríklad výsledok štúdie Cardiac Arrhythmia Suppression Trial (CAST) uvedený v New England Journal of Medicíne, 321, 406 (1989)) s „tradičnými“ antiarytmickými liečivami, ktoré pôsobia primárne spomalením rýchlosti vedenia (antiarytmické liečivá triedy I) inicioval vývoj liečiv smerom k zlúčeninám, ktoré selektívne oneskorujú srdcovú repolarizáciu, čím predlžujú QT interval EKG. Antiarytmické liečivá triedy III možno definovať ako liečivá, ktoré predlžujú trvanie transmembránového akčného potenciálu (čo môže byť spôsobené blokom prúdov K⁺ smerom von alebo zvýšením prúdu iónov smerom dnu) a refraktórnosť bez toho, aby postihovali srdcové vedenie.

Jednou z kľúčových nevýhod doposiaľ známych liečiv, ktoré pôsobia oneskorovaním repolarizácie (trieda III alebo iné), je, že podľa skúseností s nimi vykazujú unikátnu formu proarytmie známu ako torsades de pointes (otáčanie bodov), ktorá niekedy môže byť smrteľná. Z hľadiska bezpečnosti je minimalizácia tohto javu (o ktorom sa dokázalo, že sa prejavuje v dôsledku podania nesrdcových liečiv ako fenotiazínov, tricyklických antidepresív, antihistaminík a antibiotík) kľúčovým problémom, ktorý treba riešiť pri zabezpečovaní účinných antiarytmických liečiv.

Antiarytmické liečivá na báze bispidínov (3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonánov) sú známe medzi inými zmedzinárodnej patentovej prihlášky WO 91/07405, európskych patentových prihlášok' 306 871, 308 843 a 665 228 a paténtových prihlášok USA 3,962,449, 4,556,662, 4,550,112, 4,459,301 a 5,468,858, ako aj z článkov v časopisoch medzi inými vrátane J. Med. Chem. 39, 2559, (1996), Pharmacol. Res., 24, 149 (1991), Circulation, 90, 2032 (1994) a Anál. Sci. 9, 429, (1993). Medzi známe antiarytmické zlúčeniny na báze bispidínu patrí bisaramil (3metyl-ľ-etyl-Oa^'-íCI-benzoyloxyJ-S.ľ-diazabicyklofS.a.Ijnonán), tedisamil (3',7'bis(cyklopropylmetyl)spiro-(cyklopentán-1,9')-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán), SAZVII-22 (3-(4-chlórbenzoyl)-7-izopropyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán), SAZ-VII-23 (3benzoyl-7-izopropyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán), GLG-V-13 (3-[4-(1 H-imidazol-1 yl)benzoyl]-7-izopropyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán), KMC-IV-84 (7-[4'-(1Himidazolo-1-yl)benzénsulfonyl]-3-izopropyl-3,7-diaza-bicyklo[3,3,1]nonán dihydroperchlorát a ambasilid (3-(4-aminobenzoyl)-7-benzyl-3,7diazabicyklo[3,3,1 Jnonán).

Prekvapujúco sme zistili, že nová skupina zlúčenín na báze bispidínu vykazuje eletrofyziologickú aktivitu, s výhodou elektrofyziologickú aktivitu triedy III, a preto sa očakáva, že bude užitočná pri liečbe srdcových arytmií.

Podstata vynálezu

Vynález uvádza zlúčeniny vzorca I,

R¹ a R² nezávisle predstavujú H, CM alkyl, 0R^2b alebo N(R^2c)R^2d, alebo spolu tvoria -O-íCHJa-O-, -(CH2)₃-, -(CH₂)₄- alebo -(CH₂)₅-;

R^2b, R^2c a R^2d nezávisle predstavujú H alebo C,^ alkyl;

R³ prestavuje H, C,^ alkyl, alebo spolu s R⁴ predstavuje C₃.₆ alkylén (ktorý alkylén je voliteľne prerušený atómom O a/alebo je voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými C,.₃ alkylmi);

R⁴ predstavuje H, CV12 alkyl, CV6 alkoxy (pričom posledné dve skupiny sú obe voliteľne substituované . a/alebo ukončené jedným alebo viacerými substituentmi vybranými spomedzi nasledujúcich: -OH, halogén, kyano, nitro, alkyl a/alebo C14 alkoxy), -(CH2)q-aryl, -(CH2)q-oxyaryl, -(CH2)q-Het¹ (pričom posledné tri skupiny sú voliteľne substituované (na časti -(CH2)_q- a/alebo časti aryl/Heť) jedným alebo viacerými substituentmi vybranými spomedzi nasledujúcich: -OH, halogén, kyano, nitro, -C(O)R¹⁰, -C(O)OR¹¹, -N(H)S(O)2R^11a, C,. 6 alkyl a/alebo alkoxy), -(CH₂)_qN(H)C(O)R⁸, -(CH2)qS(O)2R⁸, -(CH2)_qC(O)R⁸, -(CH2)qC(O)OR⁸, -(CH2)_qC(O)N(R⁹)R⁸, alebo spolu s R³ predstavuje C₃.₆ alkylén (ktorý alkylén je voliteľne prerušený atómom O a/alebo je voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými 0,.3 alkylmi);

q predstavuje 0,1,2, 3, 4, 5 alebo 6;

R⁸ predstavuje θ1-6 alkyl, aryl (pričom posledná skupina je voliteľne substituovaná a/alebo ukončená jedným alebo viacerými substituentmi vybranými spomedzi nasledujúcich: -OH, halogén, kyano, nitro, -C(O)R¹⁰, -C(O)OR¹¹, -N(H)S(O)2R^11a, Cj.6 alkyl a/alebo Ον6 alkoxy), alebo spolu s R⁹ predstavuje C₃.₇ alkylén;

R⁹ predstavuje H, alkyl, alebo spolu s R⁸ predstavuje C₃.₇ alkylén;

Het¹ predstavuje päť- až dvanásťčlenný heterocyklický kruh obsahujúci jeden alebo viacero heteroatómov vybraných spomedzi kyslíka, dusíka a/alebo síry a ktorý tiež voliteľne zahŕňa jeden alebo viacero substituentov =0;

R⁴¹, R⁴², R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁵ alebo R⁴⁶ nezávisle predstavujú H alebo 0,.3 alkyl;

R⁵ predstavuje H, halogén, C_v3 alkyl, -OR¹², -N(R¹³)R¹², alebo spolu s R⁶ predstavuje =0;

R⁶ predstavuje H, C_M alkyl, alebo spolu s R⁵ predstavuje =0;

R¹² predstavuje H, alkyl, -S(O)₂-C_M-alkyl, -C(O)R¹⁴, -C(O)OR¹⁴, -C(O)N(R¹⁵)R^15a alebo aryl (pričom posledná skupina je voliteľne substituovaná a/alebo ukončená jedným alebo viacerými substituentmi vybranými spomedzi nasledujúcich: -OH, halogén, kyano, nitro, -C(O)R¹⁰, -C(O)OR¹¹, -N(H)S(O)2R^11a, C,. 6 alkyl a/alebo alkoxy);

R¹³ predstavuje H alebo C_M alkyl;

R¹⁴ predstavuje H alebo C,^ alkyl;

R¹⁵ a R^15a nezávisle predstavujú H alebo C_M alkyl, alebo spolu predstavujú θ3-6 alkylén voliteľne prerušený atómom O;

A predstavuje jednoduchú väzbu, C,^ alkylén, -N(R¹⁶)(CH₂)_r- alebo -0(CH2)_r(pričom v posledných dvoch skupinách je skupina -(CH₂)_r- pripojená na dusíkový atóm bispidínu);

B predstavuje jednoduchú väzbu, C_1Jt alkylén, -(CH₂)_nN(R¹⁷)-, -(CH2)nS(O)p-, -(CH2)nO- (pričom v posledných troch skupinách je skupina -(CH2)n- naviazaná na atóm uhlíka nesúci R⁵ a R⁶), -C(O)N(R¹⁷)- (pričom v poslednej skupine je skupina -C(0)- naviazaná na atóm uhlíka nesúci R⁵ a R⁶), -N(R¹⁷)C(O)O(CH2)_n-,

-N(R¹⁷)(CH2)n- (pričom v posledných dvoch skupinách je skupina N(R¹⁷) naviazaná na atóm uhlíka nesúci R⁵ a R⁶) alebo -(CH2)_mC(H)(OH)(CH₂)_n- (pričom v poslednej skupine je skupina -(CH₂)_m- naviazaná na atóm uhlíka nesúci R⁵ a R⁶);

m predstavuje 1,2 alebo 3;

n a r nezávisle predstavujú 0,1,2,3 alebo 4;

p predstavuje 0,1 alebo 2;

R¹⁶ a R¹⁷ nezávisle predstavujú H alebo C_M alkyl;

R⁷ predstavuje alkyl, aryl alebo Het², pričom všetky tieto skupiny sú voliteľne substituované a/alebo ukončené (ako sa hodí) jedným alebo viacerými substituentmi vybranými spomedzi nasledujúcich: -OH, kyano, halogén, amino, nitro, Heť, -C(O)R¹⁰, -C(O)OR¹¹, alkyl, alkoxy, -N(H)S(O)2R¹⁸, -S(O)2R¹⁹, -OS(O)₂R²⁰, -N(H)C(O)N(H)R²¹, -C(O)N(H)R²² a/alebo aryl (pričom posledná skupina je voliteľne substituovaná jednou alebo viacerými kyanoskupinami);

Het¹ a Het³ nezávisle predstavujú päť- až dvanásťčlennú heterocyklickú skupinu obsahujúcu jeden alebo viacero heteroatómov vybraných spomedzi kyslíka, dusíka a/alebo síry a ktorá tiež voliteľne zahŕňa jeden alebo viacero substituentov =0;

R¹⁸, R¹⁹ a R²⁰ nezávisle predstavujú C_V6 alkyl;

R²¹ a R²² nezávisle predstavujú H alebo Ο_μ6 alkyl (voliteľne ukončený kyanoskupinou); a

R¹⁰ a R¹¹ nezávisle predstavujú pri každom jednotlivom výskyte H alebo alkyl;

R^11a predstavuje pri každom jednotlivom výskyte C_v6 alkyl;

alebo jej farmaceutický prijateľný derivát;

za predpokladu, že:

(a) keď A aj B sú jednoduché väzby a R⁷ je voliteľne substituovaný aryl, potom R⁵ a R⁶ súčasne nepredstavujú H;

(b) keď A predstavuje jednoduchú väzbu, potom R⁵ a R⁶ súčasne nepredstavujú =0; a (c) keď R⁵ predstavuje -OR¹² alebo -N(R¹³)R¹², potom:

(i) A nepredstavuje -N(R¹⁶)(CH2)_r- ani -O(CH₂)_r-; a/alebo (ii) n nepredstavuje O, keď B predstavuje -(CH₂)_nN(R¹⁷)-, -(CH₂)_nS(O)_palebo -(CH₂)_nO-, ktoré zlúčeniny sa ďalej označujú ako „zlúčeniny podľa vynálezu“.

Medzi arylové skupiny, ktoré možno spomenúť, patria skupiny C₆.₁₀ aryl, napríklad fenyl, naftyl a podobne. Medzi oxyarylové skupiny, ktoré možno spomenúť, patria skupiny C₆.₁₀ oxyaryl, napríklad oxyfenyl (fenoxy), oxynaftyl (naftoxy) a podobne. Ak sú substituované, arylové a aryloxy skupiny sú s výhodou substituované jedným až troma substituentmi.

Medzi skupiny Het¹, Het² a Het³, ktoré možno spomenúť, patria tie, ktoré obsahujú 1 až 4 heteroatómy (vybrané zo skupiny, ktorú tvorí kyslík, dusík a/alebo síra) a v ktorých je celkový počet atómov v systéme kruhu medzi piatimi a dvanástimi. Skupiny Het (Het¹, Het² a Het³) môžu byť celkom/čiastočne aromatické svojím charakterom a môžu byť bicyklické. Heterocyklické skupiny, ktoré možno spomenúť, zahŕňajú morfolinyl, tiazolyl, oxazolyl, izoxazolyl, cinolinyl, chinazolinyl, ftalazinyl, purinyl, benzimidazolyl, pyrimindinyl, piperazinyl, pyrazinyl, piperidinyl, pyridinyl, triazolyl, imidazolyl, chinolinyl, izochinolinyl, dioxanyl, benzodioxanyl, benzodioxolyl, benzodioxepanyl, benzomorfolinyl, indolyl, pyrazolyl, pyrolyl, benzotiofenyl, tiofenyl, chromanyl, tiochromanyl, benzofuranyl, pyranyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, furanyl a podobne. Medzi hodnoty Het¹, ktoré možno spomenúť, patrí tetrahydropyranyl, izoxazolyl, benzodioxolyl, benzodioxepanyl a tiofenyl. Medzi hodnoty Het², ktoré možno spomenúť, patrí chinolinyl, izochinolinyl, benzomorfolinyl, benzodioxanyl, piperazinyl, indolyl and pyrazolyl. Medzi hodnoty Het³, ktoré možno spomenúť, patrí imidazolyl. Substituenty na skupinách Het (Het¹, Het² a Het³) môžu byť, ak sa to hodí, umiestnené na ktoromkoľvek atóme v systéme kruhu vrátane heteroatómu. Bod pripojenia skupín Het (Het¹, Heť a Heť) môže byť cez ktorýkoľvek atóm v systéme kruhu vrátane (kde sa hodí) heteroatómu. Skupiny Het (Het¹, Het² a Het³) môžu tiež byť v N- alebo S-oxidovanej forme.

Farmaceutický prijateľné deriváty zahŕňajú soli a solváty. Medzi soli, ktoré možno spomenúť, patria kyselinové adičné soli. Medzi farmaceutický prijateľné deriváty patria aj Y alkylové kvartérne amóniové soli na bispidínových dusíkoch a N-oxidy, za predpokladu, že keď je prítomný N-oxid:

(a) žiadna skupina Het (Het¹, Het², Het³) neobsahuje neoxidovaný atóm S; a/alebo (b) p nepredstavuje 0, keď B predstavuje -(CH₂)_nS(O)_p-.

Zlúčeniny podľa vynálezu môžu vykazovať tautomerizmus. Všetky tautomérne formy a ich zmesi sú zahrnuté v rozsahu vynálezu.

Zlúčeniny podľa vynálezu môžu tiež obsahovať jeden alebo viacero asymetrických uhlíkových atómov a môžu preto vykazovať optickú a/alebo diastereoizoméríu. Diastereoizoméry možno rozdeliť konvenčnými technikami, napr. chromatografiou alebo trakčnou kryštalizáciou. Rôzne stereoizoméry možno izolovať separáciou racemickej alebo inej zmesi zlúčenín pomocou konvenčných techník, napr. trakčnej kryštalizácie alebo HPLC. Alternatívne možno žiadané optické izoméry pripraviť reakciou príslušných opticky aktívnych východiskových látok za podmienok, ktoré nespôsobia racemizáciu alebo epimerizáciu, alebo derivatizáciou, napríklad s homochirálnou kyselinou s následnou separáciou diastereomérnych esterov konvenčnými prostriedkami (napr. HPLC, chromatografia na oxide kremičitom). Všetky stereoizoméry sú zahrnuté v rozsahu vynálezu.

Alkylové skupiny, ktoré môžu predstavovať R¹, R², R^2b, R^2c, R^2d, R³, R⁴, R⁵,

R⁴¹, R⁴², R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁵ a R⁴⁶, ktoré môže zahŕňať R¹², a ktorými môžu byť substituované R³, R⁴, R⁷, R⁸ a R¹²; a alkoxylové skupiny, ktoré môže predstavovať R⁴, a ktorými môžu byť substituované R⁴, R⁷, R⁸ a R¹²; môžu byť lineárne, alebo v prípade dostatočného počtu (t.j. troch) atómov uhlíka môžu byť rozvetvené a/alebo cyklické. Ďalej v prípade dostatočného počtu (t.j. štyroch) atómov uhlíka také alkylové a alkoxylové skupiny môžu byť aj čiastočne cyklické/acyklické. Také alkylové a alkoxylové skupiny môžu byť tiež nasýtené, alebo v prípade dostatočného počtu (t.j. dvoch) atómov uhlíka môžu byť nenasýtené a/alebo prerušené kyslíkom.

Alkylénové skupiny, ktoré môžu predstavovať R³ a R⁴, R® a R⁹, R¹⁵ a R^15a, A, a B; a -(CHJn,-, -(CH2)n-, -(CH2)q- a -(CH2)r- reťazce, ktoré môžu zahŕňať A, B a R⁴ (ako sa hodí), môžu byť lineárne, alebo v prípade dostatočného počtu (t.j. dvoch) atómov uhlíka môžu byť rozvetvené. Také alkylénové skupiny a reťazce obsahujúce -(CH2)- môžu byť tiež nasýtené, alebo v prípade dostatočného počtu (t.j. dvoch) atómov uhlíka môžu byť nenasýtené a/alebo prerušené kyslíkom.

Medzi halogénové skupiny, ktoré môže R⁵ predstavovať, a ktorými môže byť R⁴, R⁷, R⁸ a R¹² substituované, patrí fluór, chlór, bróm a jód.

Aby sa predišlo pochybnostiam, každá skupina R¹⁰, R¹¹ a R^11a tu identifikovaná je nezávislá od ostatných skupín R¹⁰, R¹¹ a R^11a. Napríklad keď R⁴ aj R⁷ predstavujú aryl substituovaný -C(O)R¹⁰, dva jednotlivé substituenty -C(O)R¹⁰ sú navzájom nezávislé a nemusia byť nutne identické (hoci táto možnosť sa nevylučuje).

Skratky sú uvedené na konci tejto špecifikácie.

Podľa ďalšieho aspektu vynálezu sa uvádzajú zlúčeniny vzorca I s vyššie uvedeným významom, ale s ďalšími výhradami, že:

(a) keď A predstavuje -N(R¹⁶)(CH₂)_r- alebo -O(CH₂)_r-, potom r nepredstavuje 0 alebo 1; a (b) keď R⁵ predstavuje -OH alebo -N(R¹³) R¹², potom B nepredstavuje -N(R¹⁷)C(O)O(CH2)n- ani -N(R¹⁷)(CH2)_n-.

Medzi výhodné zlúčeniny podľa vynálezu patria tie, v ktorých:

R¹ predstavuje H;

R² predstavuje H;

R³ predstavuje

H;

C_b2 alkyl; alebo spolu s R⁴ predstavuje C₄.₅ alkylén voliteľne prerušený atómom O a/alebo voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými metylmi;

R⁴ predstavuje

H;

lineárny alebo rozvetvený a/alebo nasýtený alebo nenasýtený a/alebo cyklický, acyklický a/alebo čiastočne cyklický/acyklický Ο,.θ alkyl (pričom tento alkyl je voliteľne substituovaný jednou alebo viacerými kyanoskupinami alebo halogénom a/alebo prerušený atómom O);

Ο_ν6 alkoxy;

-(CH₂)_qS(O)₂R⁸, -(CH2)qC(O)OR⁸, -(CH2)qN(H)C(O)R⁸,

-(CH₂)_qC(O)R⁸, (pričom v posledných štyroch skupinách q predstavuje 0, 1 alebo 2 a R⁸ predstavuje lineárny alebo rozvetvený a/alebo acyklický, cyklický a/alebo čiastočne cyklický/acyklický C_M alkyl alebo fenyl (pričom fenyl je voliteľne substituovaný jednou alebo viacerými skupinami kyano a/alebo C,.₃ alkyl));

-(CH₂)_qC(O)N(R⁹)R⁸ (pričom v poslednej skupine q predstavuje 0, 1 alebo 2 a R⁸ a R⁹ nezávisle predstavujú H, lineárny alebo rozvetvený a/alebo acyklický, cyklický a/alebo čiastočne cyklický/acyklický C_M alkyl, alebo spolu predstavujú C_4Í alkylén);

-(CH₂)q-fenyl, -(CH₂)_q-oxyfenyl alebo -(CH₂)_q-Het¹ (pričom v posledných troch skupinách q predstavuje 0, 1, 2 alebo 3, časť -(CH2)q- je voliteľne substituovaná kyanoskupinou, a fenyl alebo Het¹ je voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými spomedzi nasledujúcich: kyano, nitro, lineárny alebo rozvetvený alkyl, lineárny alebo rozvetvený Cw alkoxy a N(H)S(O)₂R^11a); alebo spolu s R³ predstavuje C₄.₅ alkylén voliteľne prerušený atómom O a/alebo voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými metylmi;

R⁵ predstavuje

H;

fluór;

OR¹² (kde R¹² predstavuje H, fenyl (voliteľne substituovaný jednou alebo viacerými metoxyskupinami) alebo C(O)N(H)R^15a (kde R^15a predstavuje lineárny alebo rozvetvený C_M alkyl));

-N(R¹³)(R¹²) (kde R¹² predstavuje H, C,.2 alkyl, -8(0),-0,.2 alkyl, -C(O)R¹⁴ (kde R¹⁴ predstavuje Cv2 alkyl), -C(O)OR¹⁴ (kde R¹⁴ predstavuje lineárny alebo rozvetvený C,.5 alkyl) alebo -C(O)N(R¹⁵)(R^15a) (kde R¹⁵ a R^15a nezávisle predstavujú H alebo lineárny alebo rozvetvený 0,.3 alkyl alebo spolu predstavujú C₄.₅ alkylén, ktorý alkylén je voliteľne prerušený atómom O) a R¹³ predstavuje H alebo C,.₂ alkyl); alebo spolu s R⁶ predstavuje =0 (najmä v prípade, kde R⁷ predstavuje alkyl alebo Het²);

R⁶ predstavuje H alebo 0,.₂ alkyl alebo spolu s R⁵ predstavuje =0 (najmä v prípade, kedy R⁷ predstavuje alkyl alebo Het²);

A predstavuje jednoduchú väzbu, lineárny alebo rozvetvený alkylén (ktorá skupina je tiež voliteľne prerušená atómom O), -N(H)(CH₂)_r- alebo -O(CH₂)_r(pričom v posledných dvoch skupinách je r 1 alebo 2);

B predstavuje jednoduchú väzbu, C_1ut alkylén, -(CH₂)_nO-, -(CH₂)_nS(O)₂-, -(CH₂)_nN(H)- alebo -N(H)(CH₂)_n- (pričom v posledných štyroch prípadoch je n 0,1,2 alebo 3);

R⁷ predstavuje lineárny alebo rozvetvený a/alebo acyklický, cyklický a/alebo čiastočne cyklický/acyklický alkyl (voliteľne substituovaný a/alebo ukončený skupinou OH);

Het² (voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými spomedzi nasledujúcich: kyano, CV3 alkyl, fenyl (pričom posledná skupina je voliteľne substituovaná jednou alebo viacerými kyanoskupinami), =0, C(O)R¹⁰ (kde R¹⁰ je lineárny alebo rozvetvený 0,.3 alkyl) alebo S(O)₂R¹⁹ (kde R¹⁹ je O1.2 alkyl)); alebo fenyl (voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými spomedzi nasledujúcich: kyano, nitro, lineárny alebo rozvetvený C_V3 alkyl, lineárny alebo rozvetvený C_v3 alkoxy, fluór, chlór, C(O)N(H)R²² (kde R²² predstavuje lineárny alebo rozvetvený a/alebo acyklický, cyklický a/alebo čiastočne cyklický/acyklický CM alkyl, pričom posledná skupina je voliteľne ukončená kyanoskupinou), N(H)S(O)2R¹⁸ (kde R¹⁸ predstavuje CV2 alkyl) alebo Het³);

R⁴¹, R⁴², R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁵ aj R⁴⁶ predstavuje H.

Medzi výhodnejšie zlúčeniny podľa vynálezu patria tie, v ktorých:

R³ predstavuje H;

R⁵ predstavuje H, OH alebo-N(H)C(O)N(R¹⁵)(R^15a);

R⁶ predstavuje H;

A predstavuje -CH₂- alebo -(CH₂)₂-;

B predstavuje jednoduchú väzbu, -CH₂N(H)- alebo -CH₂O- (kde - aby sa predišlo pochybnostiam - časť -CH₂- je naviazaná na atóm uhlíka nesúci R⁵ a R⁶);

R⁷ predstavuje fenyl (substituovaný kyanoskupinou (s výhodou v polohe 4 voči B) a jedným alebo viacerými voliteľnými substituentmi C(O)N(H)R²²).

Výhodné zlúčeniny podľa vynálezu zahŕňajú zlúčeniny z nižšie uvedených príkladov.

Príprava

Vynález tiež uvádza postup na výrobu zlúčenín vzorca I, ktorý obsahuje nasledujúce kroky:

(a) pre zlúčeniny vzorca I, kde R³ je H, reakcia zlúčeniny vzorca II,

R⁶ kde R¹, R², R⁵, R⁶, R⁷, R⁴¹, R⁴², R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁵, R⁴⁶, A a B majú vyššie uvedený význam, so zlúčeninou vzorca III,

R⁴-N=C=O (III) kde R⁴ má vyššie uvedený význam, napríklad pri 0 °C až teplote refluxu za prítomnosti vhodného organického rozpúšťadla (napr. dichlórmetánu), alebo prostredníctvom syntézy v tuhej fáze za podmienok známych odborníkom v danej oblasti;

(b) reakcia zlúčeniny vzorca II s vyššie uvedeným významom s derivátom kyseliny uhličitej vzorca IV, (R³)(R⁴)NC(O)-L¹ (IV) kde L¹ predstavuje odchádzajúcu skupinu, napríklad halogén, imidazol alebo R²³O- (kde R²³ predstavuje napríklad alkyl, aryl alebo C_b3 alkylaryl, ktoré skupiny sú voliteľne substituované jedným alebo viacerými halogénmi alebo nitroskupinami) a R³ a R⁴ majú vyššie uvedený význam, napríklad pri laboratórnej teplote až teplote refluxu za prítomnosti vhodnej bázy (napr. trietylamínu alebo uhličitanu draselného) a vhodného organického rozpúšťadla (napr. dichlórmetánu, THF, acetonitrilu, toluénu alebo ich zmesí);

(V) kde R¹, R², R⁵, R⁶, R⁷, R⁴¹, R⁴², R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁵, R⁴⁶, A, B a Ľ majú vyššie uvedený význam, so zlúčeninou vzorca VA, (R³)(R⁴)NH (VA) kde R³ a R⁴ majú vyššie uvedený význam, napríklad pri teplote miestnosti až teplote refluxu za prítomnosti vhodnej bázy (napr. trietylamínu alebo uhličitanu draselného) a vhodného organického rozpúšťadla (napr. dichlórmetánu, THF, acetonitrilu, toluénu alebo ich zmesí), alebo syntézou v tuhej fáze za podmienok známych odborníkom v danej oblasti;

(d) pre zlúčeniny vzorca I, kde A predstavuje CH₂ a R⁵ predstavuje -OH alebo -N(H)R¹², kde R¹² má vyššie uvedený význam, reakcia zlúčeniny vzorca VI,

N (VI) kde R¹, R², R³, R⁴, R⁴¹, R⁴², R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁵ a R⁴⁶ majú vyššie uvedený význam, so zlúčeninou vzorca VII,

(VII) kde X predstavuje O alebo N (R¹²) a R⁶, R⁷, R¹² a B majú vyššie uvedený význam, napríklad za zvýšenej teploty (napr. 60 °C až po reflux) za prítomnosti vhodného rozpúšťadla (napr. nižšieho alkylalkoholu (napr. IPA), acetonitrilu alebo zmesi nižšieho alkylalkoholu a vody);

(e) reakcia zlúčeniny vzorca VI s vyššie uvedeným významom so zlúčeninou vzorca VIII, ^R\ Á—^A—^L2

R⁶ (vili) kde L² predstavuje odchádzajúcu skupinu (napr. mezylát, tozylát alebo halogén) a R⁵, R⁶, R⁷, A a B majú vyššie uvedený význam, napríklad za zvýšenej teploty (napr. medzi 35 °C a teplotou refluxu) za prítomnosti vhodnej bázy (napr. trietylamínu alebo K₂CO₃) a vhodného organického rozpúšťadla (napr. ačetonitrilu alebo DMSO);

(f) pre zlúčeniny vzorca I, v ktorom R⁵ predstavuje H alebo OH a R⁶ predstavuje H, redukcia zlúčeniny vzorca IX, (IX)

kde R¹, R², R³, R⁴, R⁷, R⁴¹, R⁴², R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁵, R⁴⁶, A a B majú vyššie uvedený význam, za prítomnosti vhodného redukčného činidla a za vhodných reakčných podmienok; napríklad pri príprave zlúčenín vzorca I, kde R⁵ predstavuje -OH, možno redukciu uskutočniť za miernych reakčných podmienok za prítomnosti napr. bórhydridu sodného a vhodného organického rozpúšťadla (napr. THF); a pri príprave zlúčenín vzorca I, kde R⁵ predstavuje H, možno redukciu uskutočniť aktiváciou relevantnej skupiny C=O pomocou vhodného činidla (napríklad tozylhydrazínu) za prítomnosti vhodného redukčného činidla (napr. bórhydridu sodného alebo kyanobórhydridu sodného) a vhodného organického rozpúšťadla (napr. nižšieho (napr. C, J alkylalkoholu);

(g) pre zlúčeniny vzorca I, v ktorom R¹ aj R² predstavujú H, redukcia príslušnej zlúčeniny vzorca X,

kde R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁴¹, R⁴², R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁵, R⁴⁶, A a B majú vyššie uvedený význam, a kde skupina 0=0 v hlave mostíka môže byť aktivovaná použitím vhodného činidla, napríklad tozylhydrazínu, za prítomnosti vhodného redukčného činidla (napr. bórhydridu sodného alebo kyanobórhydridu sodného) a vhodného organického rozpúšťadla (napr. nižšieho alkylalkoholu), alebo za štandardných Wolff-Kischnerových podmienok známym odborníkom v danej oblasti; keď je skupina C=0 aktivovaná, krok aktivácie možno uskutočniť medzi teplotou miestnosti a refluxu za prítomnosti vhodného organického rozpúšťadla (napr. nižšieho alkoholu, napríklad metanolu, etanolu alebo IPA), po čom možno do reakčnej zmesi pridať redukčné činidlo a redukciu uskutočniť pri 60 °C až teplotou refluxu, s výhodou za prítomnosti vhodnej organickej kyseliny (napr. kyseliny octovej);

(h) pre zlúčeniny vzorca I, kde R¹ a R² spolu predstavujú -O(CH₂)₂O-, reakcia príslušnej zlúčeniny vzorca X s vyššie uvedeným významom s etán-1,2diolom za vhodných reakčných podmienok, napríklad refluxom za prítomnosti pTSA a vhodného organického rozpúšťadla (napr. toluén);

(i) pre zlúčeniny vzorca I, kde B predstavuje -(CH₂)_nO-, reakcia zlúčeniny vzorca XI,

kde R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁴¹, R⁴², R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁵, R⁴⁶, A a n majú vyššie uvedený význam, so zlúčeninou vzorca XIA,

R⁷OH (XIA) kde R⁷ má vyššie uvedený význam, napríklad za podmienok Mitsunobuho typu, napr. medzi teplotou prostredia (napr. 25 °C) a teplotou refluxu za prítomnosti terciárneho fosílnu (napr. tributylfosfínu alebo trifenylfosfínu), azodikarboxylátového derivátu (napr. dietylazodikarboxylátu alebo 1,ľ-(azodikarbonyl)dipiperidínu) a vhodného organického rozpúšťadla (napr. dichlórmetánu alebo toluénu);

(j) pre zlúčeniny vzorca I, ktoré sú N-oxidovými derivátmi dusíka bispidínu, oxidácia príslušného bispidínového dusíka príslušnej zlúčeniny vzorca I za prítomnosti vhodného oxidačného činidla (napr. kyseliny m-chlórperbenzoovej), napríklad pri 0 °C za prítomnosti vhodného organického rozpúšťadla (napr. DOM);

(k) pre zlúčeniny vzorca I, ktoré sú alkylové kvartérne amóniové soli, v ktorých je alkylová skupina pripojená na bispidínový dusík, reakcia príslušnej zlúčeniny vzorca I na bispidínovom dusíku so zlúčeninou vzorca XII,

R^bL³ (XII) kde R^b predstavuje CM alkyl a L³ je odchádzajúca skupina, napríklad halogén, alkánsulfonát alebo arylsulfonát, napríklad pri teplote miestnosti za prítomnosti vhodného organického rozpúšťadla (napr. DMF) s nasledujúcim vyčistením (napr. pomocou HPLC) za prítomnosti vhodného zdroja kontraiónov (napr. NH4OAc);

(l) pre zlúčeniny vzorca I, kde R⁵ aj R⁶ predstavujú H, A predstavuje alkylén a B predstavuje -N(R¹⁷)(CH₂)_n*. reakcia zlúčeniny vzorca XIII,

kde A^a predstavuje C,^ alkylén a R¹, R², R³, R⁴, R⁴¹, R⁴², R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁵, R⁴⁶ a R¹⁷ majú vyššie uvedený význam, so zlúčeninou vzorca XIV,

R⁷-(CH₂)_n-L² (XIV) kde R⁷, n a L² majú vyššie uvedený význam, napríklad pri 40 °C za prítomnosti vhodného organického rozpúšťadla (napr. acetónitrilu);

(m) pre zlúčeniny vzorca I, v ktorom R⁵ predstavuje -NH₂, redukcia príslušnej zlúčeniny vzorca XV,

kde R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R⁷, R⁴¹, R⁴², R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁵, R⁴⁶, A a B majú vyššie uvedený význam, napríklad hydrogenáciou za vhodného tlaku za prítomnosti vhodného katalyzátora (napr. paládia na uhlíku) a vhodného rozpúšťadla (napr. zmesi vody a etanolu);

(n) pre zlúčeniny vzorca I, kde R⁵ predstavuje -N(R¹³)C(O)NH(R¹⁵), reakcia príslušnej zlúčeniny vzorca I, kde R⁵ predstavuje -N(R¹³)H, so zlúčeninou vzorca XVI,

R¹⁵N=C=O (XVI) kde R¹⁵ má vyššie uvedený význam, napríklad pri teplote prostredia (napr. 25 °C) za prítomnosti vhodného rozpúšťadla (napr. benzénu);

(o) pre zlúčeniny vzorca I, kde R⁵ predstavuje -N(R¹³)C(O)R¹⁴, reakcia príslušnej zlúčeniny vzorca I, kde R⁵ predstavuje -N(R¹³)H, so zlúčeninou vzorca XVII,

R¹⁴C(O)R^X (XVII) kde R^x predstavuje vhodnú odchádzajúcu skupinu, napríklad C_w alkoxy, halogén (napr. Cl, Br) alebo p-nitrofenyl, a R¹⁴ má vyššie uvedený význam, napríklad pri teplote prostredia až teplote refluxu za prítomnosti vhodného rozpúšťadla (napr. dichlórmetánu alebo acetonitrilu) a voliteľne za prítomnosti vhodnej bázy (napr. trietylamínu alebo uhličitanu draselného);

(p) pre zlúčeniny vzorca I, v ktorom R⁵ predstavuje -N(H)R¹², kde R¹² má vyššie uvedený význam s tým, že nepredstavuje H, reakcia príslušnej zlúčeniny vzorca I, kde R⁵ predstavuje -NH₂, so zlúčeninou vzorca XVIII,

R^12aL¹ (XVIII) kde R^12a predstavuje R¹² s vyššie uvedeným významom, ale kde nepredstavuje H a L¹ má vyššie uvedený význam, napríklad za podmienok, ktoré sú všeobecne známe odborníkom z danej oblasti;

(q) pre zlúčeniny vzorca I, v ktorom R⁵ predstavuje -OR¹², kde R¹² predstavuje alkyl alebo voliteľne substituovaný aryl, reakcia príslušnej zlúčeniny vzorca I, kde R⁵ predstavuje -OH, so zlúčeninou vzorca XIX,

R^12aOH (XIX) kde R^12a predstavuje C,.₆ alkyl alebo voliteľne substituovaný aryl, napríklad medzi teplotou prostredia (napr. 25 °C) a teplotou refluxu, za podmienok reakcie Mitsunobuho typu (t.j. za prítomnosti napr. trifenylfosfínu, azodikarboxylátového derivátu (napr. 1,ľ-(azodikarbonyl)dipiperidínu) a vhodného organického rozpúšťadla (napr. dichlórmetánu));

(r) pre zlúčeniny vzorca I, v ktorom R⁵ predstavuje -OR¹², kde R¹² predstavuje alkyl alebo voliteľne substituovaný aryl, reakcia zlúčeniny vzorca XX,

kde L², R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R⁷, R⁴¹, R⁴², R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁵, R⁴⁶, A a B majú vyššie uvedený význam, so zlúčeninou vzorca XIX s vyššie uvedeným významom, napríklad medzi teplotou prostredia (napr. 25 °C) a teplotou refluxu, za podmienok typu Williamsonovej reakcie (t.j. za prítomnosti vhodnej bázy (napr. KOH alebo NaH) a vhodného organického rozpúšťadla (napr. dimetylsulfoxidu alebo DMF));

(s) pre zlúčeniny vzorca I, kde R⁵ predstavuje OR¹² a R¹² predstavuje C(O)R¹⁴ a R¹⁴ má vyššie uvedený význam, reakcia príslušnej zlúčeniny vzorca I s vyššie uvedeným významom, kde R⁵ predstavuje OH, so zlúčeninou vzorca XXI,

R¹⁴CO₂H (XXI) kde R¹⁴ má vyššie uvedený význam, napríklad pri teplote prostredia (napr. 25 °C) za prítomnosti vhodného spájacieho činidla (napr. 1 -(3-dimetylaminopropyl)3-etylkarbodiimidu), vhodného katalyzátora (napr. 4-dimetylaminopyridínu) a voči reakcii inertného organického rozpúšťadla (napr. THF);

(t) pre zlúčeniny vzorca I, kde R⁵ predstavuje halogén, substitúcia príslušnej zlúčeniny vzorca I, kde R⁵ predstavuje -OH, pomocou vhodného halogenačného činidla (napr. pre zlúčeniny, kde R⁵ predstavuje fluór, reakcia s dietylaminosulfurtrifluoridom);

(u) pre zlúčeniny vzorca I, kde R³ a/alebo R⁴ podľa vhodnosti predstavujú alkylové skupiny (napr. alebo C_V12 alkyl), alkylácia príslušnej zlúčeniny vzorca I, kde R³ a/alebo R⁴ (ako sa hodí) predstavujú H, za podmienok všeobecne známych odborníkom v danej oblasti;

(v) konverzia jednej skupiny R⁴ na inú (napr. konverzia -(CH2)qC(O)OR⁸ na -(CH2)_qC(O)N(R⁹)R⁸, kde R⁸, R⁹ a q majú vyššie uvedený význam) použitím techník všeobecne známych odborníkom v danej oblasti; alebo (w) pre zlúčeniny vzorca I, kde jedno z R¹ a R² predstavuje H a druhé predstavuje -OH, redukcia príslušnej zlúčeniny vzorca X s vyššie uvedeným významom za prítomnosti mierneho redukovadla, napr. bórhydridu sodného, a vhodného organického rozpúšťadla (napríklad nižšieho alkoholu, napríklad metanolu alebo etanolu);

(x) pre zlúčeniny vzorca I, v ktorom jedno z R² a R³ predstavuje -NH₂ a druhé predstavuje H, redukcia zlúčeniny vzorca XXIA,

(XXIA) kde R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁴¹, R⁴², R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁵, R⁴⁶,· A a B majú vyššie uvedený význam, za prítomnosti vhodného redukčného činidla (napr. LiAIH₄), napríklad za podmienok, ktoré sú všeobecne známe odborníkom v danej oblasti;

(y) pre zlúčeniny vzorca I, v ktorom jedno z R¹ a R² alebo obe predstavujú -N(R^2c)R^2d, kde jedno z R^2c a R^2d alebo obe predstavujú Ο_1Έ alkyl, alkylácia príslušnej zlúčeniny vzorca I, v ktorom R¹ a/alebo R² predstavuje -N(R^2c)R^2d (ako sa hodí), kde R^2c a/alebo R^2d (ako sa hodí) predstavuje H, použitím zlúčeniny vzorca XXIB,

R^2eL¹ (XXIB) kde R^2e predstavuje C_b6 alkyl a L¹ má vyššie uvedený význam, napríklad za podmienok, ktoré sú všeobecne známe odborníkom v danej oblasti; alebo (z) konverzia jedného substituenta na R⁷ na iný pomocou techník všeobecne známych odborníkom v danej oblasti.

Zlúčeniny vzorca II možno pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca XXII, (XXII)

kde R¹, R², R⁴¹, R⁴², R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁵ a R⁴⁶ majú vyššie uvedený význam, so zlúčeninou vzorca VIII s vyššie uvedeným významom, napríklad ako je uvedené vyššie pre syntézu zlúčenín vzorca I (krok postupu (e)), alebo v prípade zlúčenín vzorca II, kde A predstavuje CH₂ a R⁵ predstavuje OH alebo N(H)R^1Z, so zlúčeninou vzorca VII s vyššie uvedeným významom, napríklad ako je uvedené vyššie pre syntézu zlúčenín vzorca I (krok postupu (d)).

Zlúčeniny vzorca II, v ktorom R¹ aj R² predstavujú H, možno pripraviť redukciou zlúčeniny vzorca XIII,

O (XXIII)

kde R⁵, R⁶, R⁷, R⁴¹, R⁴², R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁵, R⁴⁶, AaB majú vyššie uvedený význam a kde skupina C=O môže byť aktivovaná pomocou vhodného činidla, napríklad tozylhydrazínu, napríklad tak, ako je opísané vyššie pri syntéze zlúčenín vzorca I (krok postupu (g)).

Zlúčeniny vzorca IV možno pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca VA s vyššie uvedeným významom so zlúčeninou vzorca XXIV,

L¹-C(O)-L¹ (XXIV) kde L¹ má vyššie uvedený význam a kde dve skupiny L¹ môžu byť rovnaké alebo rôzne, napríklad pri 0 °C až teplote refluxu za prítomnosti vhodnej bázy (napr. trietylamínu alebo uhličitanu draselného) a vhodného organického rozpúšťadla (napr. toluénu alebo dichlórmetánu).

Zlúčeniny vzorca V možno pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca II s vyššie uvedeným významom, so zlúčeninou vzorca XXIV s vyššie uvedeným významom, napríklad tak, ako je opísané vyššie pre syntézu zlúčenín vzorca IV.

Zlúčeniny vzorca VI možno pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca XXII s vyššie uvedeným významom, so zlúčeninou vzorca III s vyššie uvedeným významom, napríklad tak, ako je opísané vyššie pri syntéze zlúčenín vzorca I (krok postupu (a)), alebo so zlúčeninou vzorca IV s vyššie uvedeným významom, napríklad tak, ako je opísané vyššie pre syntézu zlúčenín vzorca I (krok postupu (b)).

Zlúčeniny vzorca VI možno alternatívne pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca XXII s vyššie uvedeným významom, so zlúčeninou vzorca XXIV s vyššie uvedeným významom, napríklad tak, ako je opísané vyššie pri syntéze zlúčenín vzorca IV s nasledujúcou reakciou vzniknutého intermediátu so zlúčeninou vzorca VA s vyššie uvedeným významom, napríklad tak, ako je opísané vyššie pre syntézu zlúčenín vzorca I (krok postupu (c)).

Zlúčeniny vzorca VI, kde R¹ a R² predstavujú H, možno alternatívne pripraviť redukciou príslušnej zlúčeniny vzorca XXV,

O

N (XXV) kde R³, R⁴, R⁴¹, R⁴², R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁵ a R⁴⁶ majú vyššie uvedený význam a kde skupina C=0 môže byť aktivovaná pomocou vhodného činidla, napríklad tozylhydrazínu, napríklad tak, ako je opísané vyššie pre zlúčeniny vzorca I (krok postupu (g)).

Zlúčeniny vzorca VI, kde jedno alebo viacero z R⁴¹, R⁴², R⁴⁵ a/alebo R⁴⁶ predstavuje 0,.3 alkyl, možno pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca VI, kde R⁴¹, R⁴², R⁴⁵ a/alebo R⁴⁶ (ako sa hodí) predstavujú H, s vhodným alkylačným činidlom (napr. dimetylsulfátom), napríklad za prítomnosti vhodnej silnej bázy (napr. s-BuLi), Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametyletyléndiamínu a rozpúšťadla inertného voči reakcii (napr. THF).

Zlúčeniny vzorca VII možno pripraviť technikami, ktoré sú známe odborníkom v danej oblasti. Napríklad zlúčeniny vzorca VII, kde:

(1) B predstavuje -CH_ZO- a X predstavuje O, možno pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca XIA s vyššie uvedeným významom so zlúčeninou vzorca XXVI,

kde R⁸ a L² majú vyššie uvedený význam, napríklad za zvýšenej teploty (napr. medzi 60 °C a teplotou refluxu) za prítomnosti vhodnej bázy (napr. K₂CO₃ alebo NaOH) a vhodného organického rozpúšťadla (napr. acetonitrilu alebo zmesi toluénu a vody), alebo ako je inak opísané v doterajšom stave techniky;

(2) R⁸ predstavuje H a X predstavuje O, možno pripraviť redukciou zlúčeniny vzorca XXVII,

R

(XXVII) kde R⁷ a B majú vyššie uvedený význam, napríklad pri -15 °C až laboratórnou teplotou za prítomnosti vhodného redukčného činidla (napr. NaBHJ a vhodného organického rozpúšťadla (napr. THF) s nasledujúcou internou vytesňovacou reakciou získaného intermediátu, napríklad pri laboratórnej teplote za prítomnosti vhodnej bázy (napr. K₂CO₃) a vhodného organického rozpúšťadla (napr. acetonitrilu);

(3) B predstavuje C_M alkylén, -(CH₂)_nN(R¹⁷)-, -(CH₂)_nS(O)₂- alebo -(CH_z)_nO- (pričom v posledných troch skupinách n predstavuje 1,2,3 alebo 4) alebo -(CH₂)_mC(H)(OH)(CH₂)_n- a X predstavuje O, možno pripraviť oxidáciou zlúčeniny vzorca XXVIII, (XXVIII) v ktorom B^a predstavuje jednoduchú väzbu, .C^ alkylén, -(CH2)n1N(R¹⁷)-, -(CHJ^SÍO)^ alebo -(CH2)_n.,O- (pričom v posledných troch skupinách n predstavuje 1, 2, 3 alebo 4) alebo -(CH^CÍHXOHXCH;,),,- (pričom v poslednej skupine n má vyššie uvedený význam) a vo všetkých prípadoch R¹⁷ a m majú vyššie uvedený význam, za prítomnosti vhodného oxidačného činidla (napr. mCPBA), napríklad refluxom za prítomnosti vhodného organického rozpúšťadla (napr. DCM); alebo (4) B predstavuje -(CH₂)_nO- a X predstavuje N (R¹²) a R¹² predstavuje -S(O)₂-C_M-alkyl alebo -C(O)OR¹⁴, možno pripraviť cyklizáciou zlúčeniny vzorca XXVIIIA,

(XXVIII A) kde R^12a predstavuje -S(O)₂-C_M-alkyl alebo -C(O)OR¹⁴ a n, R⁶, R⁷, R¹⁴ a L² majú vyššie uvedený význam, napríklad pri 0 °C až teplotou refluxu za prítomnosti vhodnej bázy (napr. hydroxidu sodného), vhodného rozpúšťadla (napr. dichlórmetánu, vody alebo ich zmesi) a v prípade potreby katalyzátora fázového prenosu (napríklad tetrabutylamónium hydrogensulfátu).

Zlúčeniny vzorca VIII možno pripraviť štandardnými technikami. Napríklad zlúčeniny vzorca VIII, kde:

(1) B predstavuje -(CH₂)_nO-, možno pripraviť spojením zlúčeniny vzorca XIA s vyššie uvedeným významom so zlúčeninou vzorca XXIX,

Ľ-(CH₂)_n-C(R⁵)(R⁶)-A-L² (XXIX) kde L⁴ predstavuje vhodnú odchádzajúcu skupinu (napr. halogén) a n, R⁵, R⁶, A a L² majú vyššie uvedený význam; alebo (2) B predstavuje -C(O)N(R¹⁷)-, možno pripraviť spojením zlúčeniny vzorca XXX,

R⁷N(H)R¹⁷ (XXX) kde R⁷ a R¹⁷ majú vyššie uvedený význam, so zlúčeninou vzorca XXXI,

L⁴-C(O)-C(R⁵)(R⁶)-A-L² (XXXI) kde L⁴, R⁵, R⁶, A a L² majú vyššie uvedený význam;

v oboch prípadoch za podmienok, ktoré sú známe odborníkom v danej oblasti.

Zlúčeniny vzorca VIII, v ktorom A predstavuje C₂-alkylén a R⁵ predstavuje OR¹², kde R¹² predstavuje C,^ alkyl alebo voliteľne substituovaný aryl, možno alternatívne pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca XIX s vyššie uvedeným významom so zlúčeninou vzorca XXXIA,

kde R^y predstavuje CM alkyl alebo aryl (pričom tieto dve skupiny sú voliteľne substituované jedným alebo viacerými substituentmi vybranými spomedzi alkylu alebo halogénu) a R⁶, R⁷ a B majú vyššie uvedený význam, napríklad medzi teplotou prostredia (napr. 25 °C) a teplotou refluxu za prítomnosti vhodnej bázy (napr. K2CO₃) a vhodného organického rozpúšťadla (napr. acetonitrilu), s nasledujúcou konverziou esterickej funkcie na skupinu L² (kde L² má vyššie uvedený význam) za podmienok všeobecne známych odborníkom v danej oblasti.

Zlúčeniny vzorcov VII a VIII, kde B predstavuje -(CH₂)_nS(O)- alebo -(CH₂)_nS(O)₂-, možno pripraviť oxidáciou príslušných zlúčenín vzorcov VII a VIII, kde B predstavuje -(CH^S-, kde n má vyššie uvedený význam, za prítomnosti vhodného množstva vhodného oxidačného činidla (napr. mCPBA) a vhodného organického rozpúšťadla.

I

Zlúčeniny vzorcov IX a XI možno pripraviť podobne ako zlúčeniny vzorca I (pozrite napríklad kroky postupu (a), (b), (c) alebo (d)).

Alternatívne možno zlúčeniny vzorca IX, kde A predstavuje C₂ alkylén, pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca VI s vyššie uvedeným významom, so zlúčeninou vzorca XXXII,

R⁷-B-C(O)-CH=ČH₂ (XXXII) kde B a R⁷ majú vyššie uvedený význam, napríklad pri laboratórnej teplote za prítomnosti vhodného organického rozpúšťadla (napr. etanolu).

Zlúčeniny vzorca XIII možno pripraviť odstránením voliteľne substituovanej benzyloxykarbonylovej jednotky (teda odstránením chrániacej skupiny) z príslušnej zlúčeniny vzorca I, kde R⁷ predstavuje voliteľne substituovaný fenyl, R⁵ aj R⁶ predstavujú H, B predstavuje -N(R¹⁷)C(O)O(CH₂)-, A predstavuje A^a a A^a má vyššie uvedený význam, za podmienok, ktoré sú známe odborníkom v danej Oblasti.

Zlúčeniny vzorca XV možno pripraviť reakciou príslušnej zlúčeniny vzorca I s vyššie uvedeným významom, kde R⁵ predstavuje -OH, so zlúčeninou vzorca XXXIII,

R^yS(O)₂CI (XXXIII) kde R^y má vyššie uvedený význam, napríklad medzi -10 a 25 °C za prítomnosti vhodného rozpúšťadla (napr. dichlórmetánu), s nasledujúcou reakciou s vhodným zdrojom azidového iónu (napr. azidom sodným), napríklad medzi laboratórnou teplotou a teplotou refluxu za prítomnosti vhodného rozpúšťadla (napr. DMF) a vhodnej bázy (napr. NaHCO₃).

Zlúčeniny vzorca XV možno alternatívne pripraviť reakciou príslušnej zlúčeniny vzorca VI s vyššie uvedeným významom so zlúčeninou vzorca XXXIIIA,

R⁷-B-C(R⁶)(N₃)-A-L² (XXXII ΙΑ) kde L², R⁶, R⁷, A a B majú vyššie uvedený význam, napríklad za analogických podmienok, ako je opísané vyššie pri príprave zlúčenín vzorca I (krok postupu (e)).

Zlúčeniny vzorca XX možno pripraviť náhradou OH skupiny zlúčerťiny vzorca I, kde R⁵ predstavuje OH, skupinou L² za podmienok, ktoré sú všeobecne známe odborníkom v danej oblasti.

Zlúčeniny vzorca XXIA možno pripraviť reakciou príslušnej zlúčeniny vzorca X s hydroxylamínom, napríklad za zvýšenej teploty (napr. za refluxu) za prítomnosti vhodného organického rozpúšťadla (napr. metanolu).

Zlúčeniny vzorca XXII sú známe z literatúry, alebo sú ľahko dostupné pomocou známych techník. Napríklad zlúčeniny vzorca XXÍI, kde R¹ a R² spolu predstavujú -O-ÍCHJ^O-, -(CH^-, -(CHJ,- alebo -(CH₂)₅-, a R⁴¹, R⁴², R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁵ a R⁴⁶ všetky predstavujú H, možno pripraviť redukciou zlúčeniny vzorca XXXIV,

(XXXIV) kde R^1a a R^2a spolu predstavujú -O-ÍCH^-O-, -(CH^-, -(CH₂)₄- alebo -(CHJg-, za prítomnosti vhodného redukčného činidla (napr. LiAIH₄) za podmienok, ktoré sú všeobecne známe odborníkom v danej oblasti.

Zlúčeniny vzorca XXXIIIA možno pripraviť analogicky ako zlúčeniny vzorca XV (teda z príslušného alkoholu).

Zlúčeniny vzorcov X, XXIII a XXV (kde vo všetkých prípadoch R⁴⁵ aj R⁴⁶ predstavujú H), možno s výhodou pripraviť reakciou (ako sa hodí) buď (i) zlúčeniny vzorca XXXV,

R42

(XXXV) kde R^z predstavuje Ο_νιο alkyl alebo C,.₃ alkylaryl (napr. alkylfenyl, napríklad benzyl) a R⁴¹, R⁴², R⁴³ a R⁴⁴ majú vyššie uvedený význam, alebo (ii) 4-piperidónu (alebo jeho chráneného derivátu), s (ako sa hodí) buď (1) zlúčeninou vzorca XXXVI,

R⁷-B-C(R⁵)(R⁶)-A-NH₂ (XXXVI) kde R⁵, R⁶, R⁷, A a B majú vyššie uvedený význam, alebo (2) NH₃ (alebo jeho chráneným (napr. benzylovým) derivátom), vo všetkých prípadoch za prítomnosti formaldehydu (t.j. vhodného zdroja formaldehydu, napríklad paraformaldehydu alebo formalínového roztoku) a v prípade zlúčenín vzorcov X a XXV, konverziou skupiny C(O)OR^Z v získanom intermediáte na skupinu C(O)N(R³)(R⁴) použitím techník, napríklad tých, ktoré sú tu opísané (napr. vyššie uvedený krok postupu (c)).

Prípravu zlúčenín vzorcov X, XXIII a XXV možno takto uskutočniť napríklad medzi teplotou miestnosti a teplotou refluxu (v závislosti od koncentrácie reaktantov) za prítomnosti vhodného rozpúšťadla (napr. etanol alebo metanol) a s výhodou za prítomnosti organickej kyseliny (napr. karboxylovej kyseliny, najmä kyseliny octovej).

Odborníkom v danej oblasti bude tiež zrejmé, že aj zlúčeniny vzorca XXII, kde R¹ aj R² predstavujú H, možno pripraviť touto metódou (t.j. reakciou zlúčeniny 4-piperidónu (alebo jej chráneného derivátu) s NH₃ (alebo jeho chráneným derivátom) za prítomnosti formaldehydu), za predpokladu, že takto vytvorený intermediát sa následne zredukuje za vhodných reakčných podmienok.

Odborníkovi bude tiež zrejmé, že tento proces možno použiť aj na prípravu zlúčenín vzorca I, kde R⁴¹ a R⁴² sú H a R⁴⁵ a/alebo R⁴⁶ sú iné ako H, napríklad:

(i) reakciou zlúčeniny vzorca XXXV, R⁴¹ a/alebo R⁴² je iné ako H, napríklad s benzylamínom alebo jeho derivátom;

(ii) odstránením jednotky -C(O)XR^Z;

(iii) reakciou na voľnom bispidínovom dusíku výslednej zlúčeniny so zlúčeninou vzorca VIII s vyššie uvedeným významom;

(iv) odstránením benzylovej chrániacej skupiny; a (v) reakciou na voľnom bispidínovom dusíku výslednej zlúčeniny napríklad so zlúčeninou vzorca III alebo IV s vyššie uvedeným významom, za podmienok všeobecne známych odborníkom v danej oblasti vrátane vyššie opísaných podmienok. Táto reakcia bude v určitom bode sprevádzaná konverziou karbonylovej funkcie v hlave mostíka na požadované skupiny R¹/R².

Zlúčeniny vzorca XXXIV možno pripraviť technikami, ktoré sú všeobecne známe odborníkom v danej oblasti. Napríklad zlúčeniny vzorca XXXIV, kde R^1a a R^2a spolu predstavujú -(CH₂)₃-, -(CH₂)₄- alebo -(CH₂)₅-, možno pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca XXXVII,

(XXXVII) kde R^1a' a R^2a' spolu predstavujú -(CH₂)₃-, -(CH₂)₄- alebo -(CH₂)₅-, so zmesou kyseliny fosforečnej a kyseliny sírovej, napríklad pri 120 °C.

Zlúčeniny vzorca XXXVI sú všeobecne známe z literatúry, alebo sú ľahko dostupné pomocou známych techník. Napríklad zlúčeniny vzorca XXXVI, kde R⁵ predstavuje OH, R⁶ predstavuje H a A predstavuje CH₂, možno pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca VII, v ktorom R⁶ predstavuje H aX predstavuje O, s hydroxidom amónnym za podmienok, ktoré sú všeobecne známe odborníkom v danej oblasti.

Zlúčeniny vzorcov III, VA, XIA, XII, XIV, XVI, XVII, XVIII, XIX, XXI, XXIB, XXIV, XXVI, XXVII, XXVIII, XXVIIIA, XXIX, XXX, XXXI, XXXIA, XXXII, XXXIII, XXXV a XXXVII a ich deriváty sú buď komerčne dostupné, známe z literatúry, alebo ich možno získať buď procesmi analogickými stu opísanými alebo konvenčnými syntetickými postupmi podľa štandardných techník z ľahko dostupných východiskových látok použitím vhodných činidiel a reakčných podmienok.

Substituenty na aryle (napr. fenyle) a (ak sa hodí) heterocyklické skupiny v zlúčeninách tu definovaných možno konvertovať na iné substituenty podľa nárokov pomocou techník všeobecne známych odborníkom v danej oblasti. Napríklad nitrobenzén možno redukovať na aminobenzén, hydroxy možno konvertovať na alkoxy, alkoxy možno hydrolyzovať na hydroxy atď.

Zlúčeniny podľa vynálezu možno izolovať z ich reakčných zmesí pomocou konvenčných techník.

Odborníkom z danej oblasti bude zrejmé, že vo vyššie opísaných postupoch funkčné skupiny intermediátov môžu vyžadovať ochranu chrániacimi skupinami.

Medzi funkčné skupiny, ktoré vyžadujú ochranu, patrí hydroxy, amino a karboxylová skupina. Medzi vhodné chrániace skupiny pre hydroxyl patria trialkylsilyl alebo diarylalkylsilyl (napr. ŕerc-butyldimetylsilyl, ŕerc-butyldifenylsilyl alebo trimetylsilyl), tetrahydropyranyl a alkylkarbonyloxy (napr. metyl- a etylkarbonyloxy). Medzi vhodné chrániace skupiny pre amino patrí benzyl, fercbutyloxykarbonyl, 9-fluorenylmetoxykarbonyl alebo benzyloxykarbonyl. Medzi vhodné chrániace skupiny pre karboxylovú skupinu patria C^-alkyl- alebo benzylestery.

Naviazanie a odstránenie funkčných skupín môže prebehnúť pred ktorýmkoľvek z reakčných krokov opísaným vyššie alebo po ňom.

Chrániace skupiny možno odstrániť v súlade s technikami, ktoré sú známe odborníkom v danej oblasti a podľa nižšie uvedeného opisu.

Použitie chrániacich skupín je vyčerpávajúco opísané v monografii „Protective Groups in Organic Chemistry“, vydavateľ J. W. F. McOmie, Plénum Press (1973), a „Protective Groups in Organic Synthesis“, 2. vydanie, T. W. Greene & P. G. M. Wutz, Wiley-lnterscience (1991).

Odborníkom z danej oblasti bude zrejmé, že aby sa získali zlúčeniny podľa vynálezu alternatívnym a niekedy praktickejším spôsobom, vyššie uvedené kroky postupu možno uskutočniť v inom poradí a/alebo možno jednotlivé reakcie vykonať v inej fáze celkového postupu (t.j. možno pridať substituenty a/alebo uskutočniť chemické transformácie na rôznych intermediátoch voči tým, ktoré sú spomenuté vyššie v spojení š konkrétnou reakciou). Toto bude závisieť medzi iným od faktorov ako povaha iných funkčných skupín prítomných na konkrétnom substráte, dostupnosť kľúčových intermediátov a prípadná plánovaná stratégia chrániacich skupín. Je jasné, že použitý typ chémie ovplyvní výber činidla, ktoré sa použije pri daných syntetických krokoch, potrebu a typ použitých chrániacich skupín a postupnosť uskutočnenia syntézy.

Odborníkom bude tiež zrejmé, že hoci isté chránené deriváty zlúčenín vzorca I, ktoré možno pripraviť pred štádiom konečného odstránenia chrániacich skupín, nemusia mať farmakologickú aktivitu ako také, možno ich podávať parenterálne alebo orálne a potom metabolizovať v tele za vzniku zlúčenín podľa vynálezu, ktoré sú farmakologicky aktívne. Také deriváty možno preto opísať ako „prekurzory“. Navyše sme zistili, že isté zlúčeniny vzorca I môžu pôsobiť ako prekurzory iných zlúčenín vzorca I.

Všetky prekurzory zlúčenín vzorca I sú zahrnuté v rozsahu vynálezu.

Niektoré zo skôr spomenutých intermediátov sú nové. Podľa ďalšieho aspektu vynálezu sa teda uvádza: (a) zlúčenina vzorca II s vyššie uvedeným významom alebo jej chránený derivát za predpokladu, že R⁷ nepredstavuje voliteľne substituovaný fenyl; (b) zlúčenina vzorca V s vyššie uvedeným významom alebo jej chránený derivát za predpokladu, že R⁷ nepredstavuje voliteľne substituovaný fenyl; (c) zlúčenina vzorca X s vyššie uvedeným významom alebo jej chránený derivát; (d) zlúčenina vzorca XI s vyššie uvedeným významom alebo jej chránený derivát; (e) zlúčenina vzorca XIII s vyššie uvedeným významom alebo jej chránený derivát; (f) zlúčenina vzorca XV s vyššie uvedeným významom alebo jej chránený derivát; (g) zlúčenina vzorca XX s vyššie uvedeným významom alebo jej chránený derivát; (h) zlúčenina vzorca XXIII s vyššie uvedeným významom alebo jej chránený derivát za predpokladu, že R⁷ nepredstavuje voliteľne substituovaný fenyl; a (i) zlúčenina vzorca XXV s vyššie uvedeným významom alebo jej chránený derivát.

Medicínske a farmaceutické použitie

Zlúčeniny podľa vynálezu sú užitočné, pretože majú farmakologickú aktivitu. Sú preto indikované ako farmaceutiká.

Podľa ďalšieho aspektu vynálezu sa teda uvádzajú zlúčeniny podľa vynálezu na použitie ako farmaceutiká.

Zlúčeniny podľa vynálezu konkrétne vykazujú myokardiálnu elektrofyziologickú aktivitu, ako je napríklad demonštrované v nižšie opísanom teste.

Očakáva sa preto, že zlúčeniny podľa vynálezu budú užitočné pri profylaxii a liečbe arytmií a najmä predsieňových a komorových arytmií.

Zlúčeniny podľa vynálezu sú teda indikované pri liečbe alebo profylaxii srdcových chorôb alebo pri indikáciách týkajúcich sa srdcových chorôb, pri ktorých sa predpokladá, že arytmie hrajú významnú úlohu, vrátane ischemickej choroby srdca, náhleho infarktu, infarktu myokardu, zlyhania srdca, operácie srdca a tromboembolických príhod.

Zistilo sa, že pri liečbe arytmií zlúčeniny podľa vynálezu selektívne oneskorujú srdcovú repolarizáciu, čím predlžujú QT interval a najmä vykazujú aktivitu triedy III. Hoci sa zistilo, že zlúčeniny podľa vynálezu vykazujú najmä aktivitu triedy III, pri liečbe arytmií ich režim aktivity nie je nutne obmedzený na túto triedu.

Podľa ďalšieho aspektu vynálezu sa uvádza spôsob liečby arytmie, ktorý spôsob zahŕňa podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa vynálezu osobe trpiacej takým stavom alebo vnímavej voči nemu.

Farmaceutické prípravky

Zlúčeniny podľa vynálezu sa budú bežne podávať orálne, subkutánne, intravenózne, intraarteriálne, transdermálne, intranazálne, inhaláciou alebo akoukoľvek inou parenterálnou cestou vo forme farmaceutických prípravkov obsahujúcich aktívnu zložku buď ako voľnú bázu, farmaceutický prijateľnú iónomeničovú alebo netoxickú organickú alebo anorganickú kyselinovú adičnú soľ, vo farmaceutický prijateľnej liekovej forme. V závislosti od poruchy a pacienta, ktorý sa má liečiť, ako aj cesty podania, kompozície možno podávať v rôznych dávkach.

Zlúčeniny podľa vynálezu možno tiež kombinovať s akýmikoľvek inými liečivami užitočnými pri liečbe arytmií a/alebo iných kardiovaskulárnych chorôb.

Podľa ďalšieho aspektu vynálezu sa teda poskytuje farmaceutický prípravok obsahujúci zlúčeninu podľa vynálezu v zmesi s farmaceutický prijateľným adjuvans, riedidlom alebo nosičom.

Vhodné denné dávky zlúčenín podľa vynálezu v terapeutickej liečbe ľudí sú okolo 0,05 až 5,0 mg/kg telesnej hmotnosti pri parenterálnom podaní.

Zlúčeniny podľa vynálezu majú výhodu, že sú účinné proti srdcovým arytmiám.

Zlúčeniny podľa vynálezu môžu tiež mať výhodu, že môžu byť účinnejšie, menej toxické, môžu mať širšie spektrum aktivity (vrátane vykazovania akejkoľvek kombinácie aktivity triedy I, triedy II, triedy III a/alebo triedy IV (najmä aktivity triedy I, triedy II a/alebo triedy IV popri aktivite triedy III)), môžu byť potentnejšie, môžu pôsobiť dlhšie, vyvolávať menej vedľajších účinkov (vrátane nižšej incidencie proarytmií ako torsades de pointes), môžu sa ľahšie absorbovať, alebo môžu mať iné užitočné farmakologické vlastnosti v porovnaní so zlúčeninami známymi v doterajšom stave techniky.

Biologické testy

Test A

Primárne elektrofyziologické účinky u anestetizovaných morčiat

Použili sa morčatá vážiace 660 až 1100 g. Zvieratá sa chovali aspoň jeden týždeň pred experimentom a mali počas tohto obdobia voľný prístup k potrave a vodovodnej vode.

Anestézia sa indukovala intraperitoneálnou injekciou fenobarbitalu (40 až 50 mg/kg) a zaviedli sa im katétre do karotídy (na záznam krvného tlaku a odber vzoriek krvi) a do jednej krčnej žily (na infúzie liečiva). Na končatiny sa umiestnili ihlové elektródy na záznam EKG (zvod II). Do rekta sa umiestnil termistor a zviera sa umiestnilo na vyhrievanú podložku nastavenú na rektálnu teplotu medzi 37,5 a38,5°C.

Uskutočnila sa tracheotómia a zviera sa umelo ventilovalo vzduchom z miestnosti pomocou malého zvieracieho ventilátora nastaveného tak, aby sa krvné plyny udržali v normálnom intervale pre tento druh. Aby sa znížili autonómne vplyvy, oba blúdivé nervy sa prerezali v krku a 15 minút pred začiatkom experimentu sa intravenózne podalo 0,5 mg/kg propanololu.

Ľavé komorové epikardium sa exponovalo ľavostrannou torakotómiou a na ľavú komorovú voľnú stenu sa aplikovala špeciálne konštruovaná sacia elektróda na záznam monofázového akčného potenciálu (MAP). Elektróda sa udržiavala na mieste, kým bolo možné zaznamenať prijateľný signál, inak sa premiestnila na novú pozíciu. Na i’avú predsieň sa prisvorkovala bipolárna elektróda na stimuláciu činnosti srdca. Stimulácia (trvanie 2 ms, dvojnásobok diastolického prahu) sa uskutočnila špeciálne konštruovaným stimulátorom s konštantným prúdom. Srdce sa stimulovalo vo frekvencii bezprostredne nad normálnou sínusovou frekvenciou v priebehu 1 minúty každú piatu minútu v priebehu celej štúdie.

Krvný tlak, signál MAP a EKG zo zvodu II sa zaznamenávali na atramentovom zapisovači Mingograph (Siemens-Elema, Švédsko). Všetky signály sa zaznamenávali (frekvencia záznamu 1000 Hz) na PC v priebehu posledných 10 sekúnd každej stimulačnej sekvencie a posledných 10 sekúnd nasledujúcej minúty sínusového rytmu. Signály sa spracúvali použitím špeciálneho programu vyvinutého na záznam a analýzu fyziologických signálov nameraných na pokusných zvieratách (pozrite Axenborg a Hirsch, Comput. Methods Programs Biomed. 41, 55 (1993)).

i.

Postup testu spočíval v zázname dvoch bazálnych kontrolných záznamov po 5 minútach počas stimulácie aj sínusového rytmu. Po druhom kontrolnom zázname sa uskutočnila infúzia prvej dávky testovanej látky v objeme 0,2 ml do katétra v krčnej žile v priebehu 30 sekúnd. Po troch minútach sa začala stimulácia a uskutočnil sa nový záznam. Päť minút po predchádzajúcej dávke sa podala ďalšia dávka testovanej látky. V priebehu každého experimentu sa podalo šesť až desať po sebe nasledujúcich dávok.

Analýza dát

Z mnohých premenných meraných v tejto analýze sa vybrali tri ako najdôležitejšie na porovnanie a výber aktívnych zlúčenín. Troma vybranými premennými boli trvanie MAP pri 75-percentnej repolarizácii v priebehu stimulácie, čas atrio-ventrikulárneho (AV) vedenia (definovaný ako interval medzi predsieňovým stimulačným pulzom a začiatkom komorového MAP) počas stimulácie, a srdcová frekvencia (definovaná ako interval RR počas sínusového rytmu). Systolický a diastolický krvný tlak sa meral s cieľom posúdiť hemodynamický stav anestetizovaného zvieraťa. Ďalej sa kontroloval EKG na arytmie a/alebo morfologické zmeny.

Stredná hodnota dvoch kontrolných záznamov sa nastavila na nulu a účinky zaznamenané po konzekutívnych dávkach testovanej zlúčeniny sa vyjadrili ako percentuálne zmeny oproti tejto hodnote. Vynesením týchto percentuálnych hodnôt oproti kumulatívnej dávke podanej pred každým záznamom bolo možné skonštruovať krivky dávka - odozva. Takto sa v každom experimente získali tri krivky dávka - závislosť, jedna pre trvanie MAP, jedna pre čas AV vedenia a jedna pre sínusovú frekvenciu (interval RR). Vypočítala sa stredná krivka všetkých experimentov uskutočnených s testovanou látkou a zo strednej krivky sa odvodili hodnoty potencie. Všetky krivky dávka - závislosť v týchto experimentoch sa skonštruovali lineárnym spojením získaných dátových bodov. Kumulatívna dávka predlžujúca trvanie MAP o 10 % od východiskovej hodnoty sa použila ako index na hodnotenie elektrofyziologickej potencie triedy III skúmanej látky (D₁₀).

Test B

Metabolická stabilita testovaných zlúčenín

Zostavil sa in vitro skríningový test na určenie metabolickej stability zlúčenín podľa vynálezu.

Použila sa hepatická frakcia S-9 zo psa, človeka, králika a potkana sNADPH ako kofaktorom. Podmienky testu boli nasledovné: S-9 (3 mg/ml), NADPH (0,83 mM), tlmivý roztok Tris-HCI (50 mM) pri pH 7,4 a 10 μΜ testovanej zlúčeniny.

Reakcia sa začala pridaním testovanej zlúčeniny a ukončila sa po 0,1,5,15 a 30 minútach zvýšením pH vo vzorke nad 10 (NaOH; 1 mM). Po extrakcii rozpúšťadla sa zmerala koncentrácia testovanej zlúčeniny oproti internému štandardu pomocou LC (fluorescencia/UV detekcia).

Vypočítalo sa percento testovanej zlúčeniny ostávajúcej po 30 minútach (a teda t_1/2) a použilo sa ako miera metabolickej stability.

Vynález je ilustrovaný nasledujúcimi príkladmi.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Všeobecné experimentálne postupy

Hmotnostné spektrá sa zaznamenali na trojkvadrupólovom hmotnostnom spektrometri Finnigan MAT TSQ 700 vybavenom elektrosprejovým rozhraním (FAB-MS) a hmotnostnom spektrometri VG Platform II vybavenom elektrosprejovým rozhraním (LC-MS), plynovom chromatografe Hewlett Packard model 6890 pripojenom na hmotnostný spektrometer Hewlett-Packard model 5973A cez plynovochromatografickú kolónu Hewlett Packard HP-5-MS alebo na plynovochromatografickom/hmotnostnom spektrometri Shimadzu QP-5000 (Cl, metán). Merania ¹H NMR a ¹³C NMR sa uskutočnili na spektrometroch BRUKER ACP 300 a Varian UNITY plus 400 a 500 pracujúcich pri frekvenciách ¹H 300, 400, a 500 MHz a pri frekvenciách ¹³C 75,5,100,6 a 125,7 MHz. Alternatívne sa merania ¹³C NMR uskutočnili na spektrometri BRUKER ACE 200 pri frekvencii 50,3 MHz.

Rotaméry môžu alebo nemusia byť v spektrách vyznačené v závislosti od ľahkosti interpretácie spektier. Ak nie je uvedené inak, chemické posuny sú uvedené v ppm, pričom ako interný štandard je použité rozpúšťadlo.

Syntéza intermediátov

Príklad A

4-(2-Oxiranylmetoxy)benzonitril

Epichlórhydrín (800 ml) a K₂CO₃ (414 g) sa pridali do miešaného roztoku pkyanofenolu (238 g) v 2,0 I MeCN a reakčná zmes sa refluxovala pod inertnou atmosférou 2 hodiny. Horúci roztok sa prefiltroval a filtrát sa nakoncentroval, čím sa získal číry olej, ktorý vykryštalizoval z diizopropyléteru, čím sa získal produkt vo výťažku 75 %.

¹³C NMR (CDCIg): δ 44,4, 49,7, 69,0, 104,5, 115,3, 118,9, 134,0, 161,6

Príklad B

2(S)-Oxiranylmetyl 3-nitrobenzénsulfonát m-Nitrobenzénsulfonylchlorid (12,6 g; 57 mmol) sa pridal do studeného (-20 °C) roztoku (fí)-(+)-glycidolu (5,5 g; 74 mmol) a TEA (10,3 ml; 74 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri -20 °C 96 hodín. Roztok sa prefiltroval a filtrát sa premyl kyselinou vínnou (10% hmotnostných), roztokom NaCl, H_ZO a nakoncentroval sa, čím sa získala titulná zlúčenina v 97 % výťažku.

¹H NMR (CDCI₃): δ 2,62 (dd,1 H), 2,84 (dd,1H), 3,22 (m,1H), 4,07 (dd,1H), 4,49 (dd,1 H), 7,80 (t,1 H), 8,25 (m,1H), 8,52 (m,1H), 8,78 (m,1H)

Príklad C

4-[(2S)-Oxiranylmetoxy]benzonitril

Titulná zlúčenina bola pripravená v 90 % výťažku podľa postupu opísaného vo vyššie uvedenom príklade A vychádzajúc z (R)-(-)-epichlórhydrínu.

Príklad D

4-[(2R)-Oxiranylmetoxy]benzonitril

Titulná zlúčenina bola pripravená podľa postupu opísaného vo vyššie uvedenom príklade A vychádzajúc z (S)-(-)-epichlórhydrínu.

[_a]_D ²⁰ = -14,1° (c = 1,0; acetón) ’H NMR (CDCI₃): δ 2,79 (1H, m); 2,98 (1H, m); 3,39 (1H, m); 3,98 (1H, m);

4,37 (1 H, m); 6,99 (2H, d); 7,60 (2H, d)

Príklad E

3-Benzyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán (a) 3,7-Dibeňzyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán

Titulná zlúčenina bola pripravená podľa metódy opísanej v J. Org. Chem. 41, 1593, (1976) stým rozdielom, že namiesto A/-benzyl-A/-metylbispidónu sa použil 3,7-dibenzyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonan-9-ón (tiež pripravený podľa metódy opísanej v J. Org. Chem. 41,1593 (1976)).

(b) 3-Benzyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán

3,7-Dibenzyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán (1,97 g; 6,4 mmol; z vyššie uvedeného kroku (a)) sa rozpustil v EtOH (95 %) a hydrogenoval sa nad 5 % Pd/C pri 1 atmosfére, kým TLC neindikovala skončenie reakcie. Katalyzátor sa odstránil filtráciou cez vrstvu celitu a zvyšok sa nakoncentroval za zníženého tlaku, čím sa získala titulná zlúčenina v kvantitatívnom výťažku.

¹³C NMR (CDCIg): δ 30,1, 33,4, 36,0, 52,5, 59,6, 64,3, 126,9, 128,3, 128,7,

138,8

Príklad F terc-Butyl 3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxylát (a) ŕerc-Butyl 7-benzyl-9-oxy-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxylát

Paraformaldehyd (4,00 g; 127 mmol) sa pridal do roztoku benzylamínu (13,7 g; 126 mmol) v etanole (190 ml). Roztok sa zahrieval na 60 °C a v priebehu 2 hodín sa pridal roztok kyseliny octovej (15,2 g; 252 mmol) v etanole (160 ml). Po ďalšej hodine miešania sa roztok ochladil na teplotu miestnosti. Tento roztok sa pridal (v priebehu 2 hodín) do zmesi 1-terc-butoxykarbonyl-4-piperidónu (25,5 g; 127 mmol) a paraformaldehydu (4,80 g; 152 mmol) v etanole (270 ml), ktorá sa zahrievala na 60 °C. Po refluxovaní cez noc sa roztok sa ochladil na teplotu miestnosti. Etanol sa odstránil odparením. Zmes sa extrakčne spracovala v systéme toluén - voda a materiál sa prefiltroval cez oxid kremičitý v systéme toluén - etylacetát. Odparením eluentu sa získala tuhá látka (37,4 g). Čistota bola 90 % plošných (HPLC) a výťažok bol 60 %. Kryštalizáciou z izopropanolu sa získala zlúčenina s čistotou 98 % plošných (HPLC) vo výťažku 70 %.

MS (El; 70 eV): m/z 91 (100 %), m/z 57 (42 %), m/z 273 (32 %), m/z 330 (5 %) ¹³C NMR (CDCI₃): δ 28,72, 47,71, 49,91, 50,60, 58,83, 59,16, 61,96, 80,18, 127,37, 128,45, 128,89, 137,57, 154,89, 213,66 (sTMS ako štandardom) (b) ŕerc-Butyl /-benzyl-g-oxy-SJ-diazabicykloíS.SJjnonán-S-karboxylát (alternatívna príprava)

Benzylamín (6,51 g; 60,2 mmol), kyselina octová (72,3 g, 1200 mmol), paraformaldehyd (3,71 g; 120 mmol) a 1-terc-butoxykarbonyl-4-piperidón (12,0 g;

60,2 mmol) sa pridali do etanolu (300 ml). Roztok sa zahrial na 65 °C a miešal sa pri tejto teplote 2 hodiny. Použil sa rovnaký postup spracovania ako vo vyššie uvedenom kroku (a), čím sa získalo 15,78 g látky s čistotou 92 plošných % (HPLC) a výťažkom 70 %. Rekryštalizáciou z izopropanolu sa získala zlúčenina s čistotou 94 plošných % (HPLC) vo výťažku 54 %.

(c) ŕerc-Butyl 7-benzyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxylát

Zmes 4-toluénsulfónhydrazidu (12,4 mmol; 2,30 g) a ŕerc-butyl 7-benzyl-9oxy-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxylátu (10,1 mrnol; 4,00 g; 83,3%; z vyššie uvedeného kroku (a)) sa rozpustila v izopropanole (30 ml) a zahrievala sa na reflux 2 hodiny. Pridala sa kyselina octová (2,5 mmol; 0,15 g) a kyanobórhydrid sodný (12,1 mmol, 0,76 g) a zmes sa znova zahrievala na reflux 2 hodiny. Suspenzia sa ochladila na teplotu prostredia a prefiltrovala sa. Filtrát sa nakoncentroval a spracoval extrakciou v systéme toluén - voda. Toluénový roztok sa nakoncentroval, čím sa získalo 0,95 g titulnej zlúčeniny s čistotou 90 plošných % (plynová chromatografia) vo výťažku 60 %.

MS (El; 70 eV): m/z 259 (100 %), m/z 91 (95 %), m/z 169 (45 %), m/z 57 (35%), m/z 316 (25%) ¹³C NMR (CDCI₃): δ 28,67, 28,95, 31,11,47,55, 48,38, 58,70, 58,96, 63,46, 78,71, 126,57, 128,00, 128,53, 138,94, 155,20 (sTMS ako štandardom) (d) ŕerc-Butyl 3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxylát ferc-Butyl 7-benzyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxylát (z vyššie uvedeného kroku (c)) sa debenzyloval podľa metódy opísanej vo vyššie uvedenom príklade E(b), čím sa získala titulná zlúčenina v kvantitatívnom výťažku.

¹³C NMR (CDCI₃): δ 28,05, 28,29, 31,33, 48,35, 49,11,51,53, 79,34, 155,16 Príklad G 4-[3-(3,7-Diazabicyklo[3,3,1]non-3-yl)-2-hydroxypropoxy]benzonitril

EtOAc nasýtený chlorovodíkom (600 ml) sa pridal do roztoku ŕerc-butyl 7-[3(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxylátu (62 g; pozrite príklad 2 medzinárodnej patentovej prihlášky č. PCT/SE98/02276) v EtOAc (600 ml) a zmes sa miešala pri laboratórnej miestnosti 4 hodiny.

Rozpúšťadlo sa odparilo za zníženého tlaku, zvyšok sa rozpustil v MeCN (1,3 I) a pridal sa K₂CO₃ (100 g). Suspenzia sa miešala 12 h a prefiltrovala sa. Nakoncentrovaním filtrátu sa získala titulná zlúčenina v 90 % výťažku.

¹³C NMR (CDCI₃): δ 28,9, 29,2, 32,3, 50,9, 57,7, 60,8, 62,1, 66,0, 71,2, 104,0,115,3,119,1,133,9,162,1 (Titulná zlúčenina sa tiež ľahko skonvertovala na hydrochloridovú soľ použitím štandardných techník.)

Príprava zlúčenín vzorca I

Príklad 1

7-[(2S)-3-(4-Kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-/V-etyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-3karboxamid

Etylizokyanát (1,42 g, 16,6 mmol) sa pridal do roztoku 4-{[(2S)-3-(3,7diazabicyklo[3,3,1]non-3-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}benzonitrilu) (5,0 g, 20 mmol, pozrite vyššie uvedený príklad G) v 30 ml dichlórmetánu. Zmes sa miešala 4 hodiny pri laboratórnej teplote a potom sa nakoncentrovala za zníženého tlaku a vyčistila stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom elúciou zmesou dichlórmetánu a metanolu (95 : 5), čím sa získalo 3,2 g (51 %) titulnej zlúčeniny.

¹³C NMR (CDCI₃): δ 15,52, 29,19, 29,50, 31,89, 35,77, 48,00, 49,17, 57,21, 60,49, 61,83, 65,41, 70,71, 103,88, 115,34, 119,15, 133,78, 133,84, 158,87, 162,19

Príklad 2

7-[3-(4-Kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-/V-(cyklópropylmetyl)-3,7diazabicyklo[3,3,1 ]nonán-3-karboxamid (a) Cyklopropylmetyl izokyanát

Cyklopropylmetylamín (1,4 g, 19,7 mmol) sa pridal do suspenzie 1,ľkarbonyldiimidazolu (3,2 g, 19,7 mmol) vTHF (10 ml). Získaný roztok sa miešal cez noc pri laboratórnej teplote a podrobil sa destilácii, čím sa získalo 0,4 g (21 %) titulnej zlúčeniny.

(b) 7-[3-(4-Kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-/V-(cyklopropylmetyl)-3,7diazabicyklo[3,3,1 ]nonán-3-karboxamid

Cyklopropylmetyl izokyanát (0,4 g, 4 mmol, z vyššie uvedeného kroku (a)) sa pridal do roztoku 4-[3-(3,7-diazabicyklo[3,3,1]non-3-yl)-2-hydroxypropoxyjbenzonitrilu (1,2 g, 4 mmol, pozrite vyššie uvedený príklad G) v DCM. Roztok sa miešal cez noc a nakoncentroval sa za zníženého tlaku. Získaný zvyšok sa vyčistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéle elúciou dichlórmetánom a metanolom (93 : 7), čím sa získalo 0,85 g (50 %) titulnej zlúčeniny.

¹³C NMR (CDCI₃): δ 3,29, 11,21, 29,31, 29,61, 32,10, 46,11, 48,14, 49,39, 57,24, 60,58, 62,04, 65,46, 70,76, 104,03, 115,37, 119,18, 133,88, 150,97, 162,22

Príklad 3

4-({(2S)-2-Hydroxy-3-[7-(4-morfolinylkarbonyl)-3,7-diazabicyklo-[3,3,1]non-3yl] propy Ijoxy) benzon itril

Do roztoku 4-{[(2S)-3-(3,7-diazabicyklo[3,3,1 ]non-3-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}benzonitrilu) (2,0 g, 6,6 mmol pripraveného analogicky ako vo vyššie uvedenom príklade G) v DCM (10 ml) sa pridal vodný NaOH (0,8 ml, 10 M) a po ňom 4-morfolínkarbonylchlorid (1,2 g, 8 mmol). Získaná zmes sa miešala 30 minút pri teplote miestnosti a potom sa pridala voda. Organická vrstva sa oddelila, premyla 2 M NaOH a potom roztokom NaCI pred oddelením, vysušila sa (MgSOJ a nakoncentrovala vo vákuu. Zvyšok sa dvakrát rekryštalizoval, najprv z izopropanolu a potom z etanolu, čím sa získalo 0,73 g (26,5 %) titulnej zlúčeniny.

¹³C NMR (CDCI3): δ 23,36, 29,59, 30,05, 32,34, 47,45, 49,51, 52,18, 56,86, 60,78, 62,82, 65,35, 66,66, 70,82, 104,03, 115,33, 119,17, 133,88, 162,23, 164,99

Príklad 4

7-{3-(4-Kyanofenoxy)-2-[(metánsulfonyl)amino]-propyl}-/V-etyl-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid (a) 4-(3-Amino-2-hydroxypropoxy)benzonitril

4-(2-Oxiranylmetoxy)benzonitril (100 g, 0,57 mol, pozrite vyššie uvedený príklad A) sa pridal do zmesi koncentrovaného hydroxidu amónneho (500 ml) a izopropanolu (300 ml). Získaná suspenzia sa miešala pri teplote miestnosti 3 dni. Reakčná zmes sa prefiltrovala, čím sa odstránil nerozpustný vedľajší produkt, afiltrát sa nakoncentroval za zníženého tlaku na surový produkt, ktorý sa prekryštalizoval z acetonitrilu, čím sa získalo 50 g (46 %) titulnej zlúčeniny.

(b) 2-(4-Kyanofenoxy)-14[(metánsulfonyl)amino]metyl}etyl metánsulfonát

Metánsulfonylchlorid (17,5 g, 153 mmol) sa pomaly pridal do chladeného (-10 °C) roztoku 4-(3-amino-2-hydroxypropoxy)benzonitrilu (13,3 g, 69 mmol, z vyššie uvedeného kroku (a)) a 4-(dimetylamino)pyridínu (0,2 g, 1,64 mmol) vpyridíne (100 ml). Žltý roztok sa miešal pri laboratórnej teplote 1,5 hodiny, nakoncentroval sa za zníženého tlaku a potom sa znova rozpustil v DCM. Tento roztok sa premyl dvakrát 2 M HCI a raz roztokom NaHCO₃, organická fáza sa oddelila, vysušila (MgSOJ a nakoncentrovala za zníženého tlaku, čím sa získalo

23,5 g (100 %) titulnej zlúčeniny.

(c) 4-{[1 -(Metánsulfonyl)aziridin-2-yl]metoxy}benzonitril

K miešanému roztoku 2-(4-kyanofenoxy)-1-{[(metánsulfonyl)amino]metyl}etyl metánsulfonátu (23,5 g, 67 mmol, z vyššie uvedeného kroku (b)) v acetonitrile (200 ml) sa pridal uhličitan draselný (30 g, 210 mmol), pričom sa vytvorila hustá zrazenina. Po 1 hodine sa pridala ďalšia časť K₂CO₃ (30 g, 210 mmol). Miešanie pokračovalo 2 h pri laboratórnej teplote, reakčná zmes sa prefiltrovala a filtrát sa nakoncentroval za zníženého tlaku. Získaný olej (13 g) sa prekryštalizoval z toluénu, čím sa získalo 8 g (47 %) titulnej zlúčeniny.

T. t. 79 - 81 °C (d) A/-{2-(7-Benzyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1]non-3-yl)-1-[(4kyanofenoxy)metyl]etyl}metánsulfónamid

Zmes 3-benzyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonánu (2 g, 10 mmol, pozrite vyššie uvedený príklad E) a 4-{[1-(metánsulfonyl)aziridin-2-yl]metoxy}benzonitrilu (2,5 g, 10 mmol, z vyššie uvedeného kroku (c)) v izopropanole sa refluxovala cez noc. Zmes sa potom nakoncentrovala za zníženého tlaku, čím sa získal zvyšok, ktorý sa potom rozpustil vo vode (pH 3) a extrahoval sa éterom. Vodná vrstva sa zalkalizovala pomocou 2 M NaOH a extrahovala sa DCM. Dichlórmetánová vrstva sa oddelila, vysušila a nakoncentrovala za zníženého tlaku, čím sa získal zvyšok, ktorý sa vyčistil stĺpcovou chromatografiou elúciou gradientom DCM:metanol:metanolický amoniak (98:2:0 až 97:0:3), čím sa získalo 2,5 g (53 %) titulnej zlúčeniny.

(e) /V-[2-(4-Kyanofenoxy)-1 -(3,7-diazabicyklo[3,3,1]non-3ylmetyl)etyl]metánsulfónamid

Roztok A/-(2-(7-benzyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1]non-3-yl)-1-[(4-kyanofenoxy)metyl]etyl}metánsulfónamidu (2,3 g 4,9 mmol, z vyššie uvedeného kroku (d)) vo vodnom etanole (95 %; 55 ml) sa hydrogenoval nad 5 % Pd/C pri normálnom tlaku. Katalyzátor sa odstránil filtráciou cez vrstvu celitu a zvyšok sa riakoncentroval za zníženého tlaku, čím sa získalo 1,6 g surového produktu. Ten sa rekryštalizoval z metanolu, čím sa získalo 0,3 g (16 %) titulnej zlúčeniny.

(f) 7-{3-(4-Kyanofenoxy)-2-[(metánsulfonyl)amino]propyl}-/V-etyl-3,7diazabicyklo[3,3,1 ]nonán-3-karboxamid

K suspenzii /V-[2-(4-kyanofenoxy)-1 -(3,7-diazabicyklo[3,3,1 ]non-3-ylmetyl)etyljmetánsulfónamidu (0,29 g, 0,77 mmol, z vyššie uvedeného kroku (e)) v DCM (10 ml) sa pridal etyl izokyanát (66 μΙ, 0,84 mmol), čím sa získal číry roztok. Zmes sa miešala 1 h pri laboratórnej teplote, nakoncentrovala sa za zníženého tlaku a potom sa vyčistila stĺpcovou chromatografiou elúciou 5 % MeOH v DCM, čím sa získala titulná zlúčenina v 73 % výťažku.

¹³C NMR (CDCI₃): δ 15,41, 28,88, 29,18, 30,77, 35,87, 41,78, 47,93, 48,65, 49,98, 58,24, 58,51,60,15, 68,82, 104,51, 115,28, 118,95, 134,05, 158,58, 161,55

Príklad 5

7-[(2S)-3-(4-Kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-A/-/zo-propyl-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid (a) 7-Benzyl-/V-/zo-propyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid /zo-Propyl izokyanát (1,7 g, 20 mmol) sa pomaly pridal do roztoku 3-benzyl-

3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonánu (3,1 g, 14,3 mmol, pozrite vyššie uvedený príklad E) v DCM (10 ml). Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote cez noc a nakoncentrovala za zníženého tlaku, čím sa získalo 4,2 g (97 %) titulnej zlúčeniny.

(b) /V-/žo-Propyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid

Roztok 7-benzyl-/V-/žo-propyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamidu (4,2 g, 14 mmol, z vyššie uvedeného kroku (a)) vmetanole a vode (17 ml zmesi 15:2) sa hydrogenovaí nad 5 % Pd/C pri normálnom tlaku. Katalyzátor sa odstránil filtráciou cez vrstvu celitu a filtrát sa nakoncentroval za zníženého tlaku, čím sa získalo 2,6 g (87 %) titulnej zlúčeniny.

(c) 7-[(2S)-3-(4-Kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-/V-/zo-propyl-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid

Zmes 4-[(2S)-oxiranylmetoxy]benzonitrilu (0,55 g, 3,14 mmol, pozrite vyššie uvedený príklad C) a A/-/zo-propyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamidu (0,85 g, 4 mmol, z vyššie uvedeného kroku (b)) v zmesi izopropanolu a vody (6,5 ml zmesi 12:1) sa miešala cez noc pri 60 °C. Zmes sa nakoncentrovala za zníženého tlaku a zvyšok sa rozpustil v DCM. Organický roztok sa premyl H₂O a roztokom NaCI, vysušil (MgSO₄) a nakoncentroval, čím sa získala titulná zlúčenina v 91 % výťažku.

¹³C NMR (CDCIJ: δ 23,49, 29,29, 31,78, 42,26, 47,71, 49,09, 56,92, 60,27, 61,65, 65,19, 70,61, 103,54, 115,21, 119,09, 133,65, 158,11,162,08

Príklad 6

7-[(2fí)‘3-(4-Kyano-2-{[(2-kyanoetyl)amino]karbonyl}fenoxy)-2-hydroxypropyl]-/\/etyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid (a) 7-Benzyl-/V-etyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid

K chladenému (O °C) roztoku 3-benzyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonánu (32,45 g, 0,15 mol, pozrite vyššie uvedený príklad E) v DOM (300 ml) sa po kvapkách pridal etylizokyanát (11,4 g, 0,16 mol). Roztok sa miešal 2 h pri laboratórnej teplote a nakoncentroval sa za zníženého tlaku. Získaný zvyšok sa vyčistil chromatografiou na silikagéle elúciou gradientom DCM : MeOH (100:0 až 90 :10), čím sa získalo 36,4 g (84 %) titulnej zlúčeniny.

(b) /V-Etyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid

Roztok 7-benzyl-A/-etyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamidu (4,4 g,

15,3 mmol, z vyššie uvedeného kroku (a)) vo vodnom metanole (25 ml, 95%) sa hydrogenoval nad 5 % Pd/C pri normálnom tlaku. Katalyzátor sa odstránil filtráciou cez vrstvu celitu a zvyšok sa nakoncentroval za zníženého tlaku, čím sa získalo 2,88 g (95 %) titulnej zlúčeniny.

(c) Metyl 5-bróm-2-hydroxybenzoát

Br₂ (52 g) sa pomaly pridal do miešaného roztoku metylsalicylátu (50 g; 330 mmol) v 300 ml kyseliny octovej. Reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote 10 h, vyliala sa do zmesi ľadu a vody a zrazenina sa rekryštalizovala z MeOH, čím sa získala titulná zlúčenina v 83 % výťažku.

(d) Metyl 5-kyano-2-hydroxybenzoát

Metyl 5-bróm-2-hydroxybenzoát (190,8 g; z vyššie uvedeného kroku (c)) a CuCN (73,9 g) sa refluxovali v DMF (500 ml) počas 7 h. Teplota sa nechala klesnúť na 80 °C a pridali sa HCI (500 ml) a FeCI₃ (165,0 g). Reakčná zmes sa miešala 30 min, nakoncentrovala sa a rozdelila medzi H₂O a DCM. Organická vrstva sa vysušila, nakoncentrovala a zvyšok sa rekryštalizoval z metyletylketónu, čím sa získala titulná zlúčenina v 61 % výťažku.

(e) 5-Kyano-/V-(2-kyanoetyl)-2-hydroxybenzamid

Zmes metyl 5-kyano-2-hydroxybenzoátu (20 g, 0,113 mol, z vyššie uvedeného kroku (d)), 3-aminopropánnitrilu (15,4 g, 0,22 mol) a kyanidu sodného (1 g, 20 mmol) v metanole (200 ml) sa refluxovala cez noc. TLC ukazovala neúplnú reakciu, preto sa pridal DMSO (50 ml) a reflux pokračoval ďalších 5 h. Roztok sa nakoncentroval za zníženého tlaku, pridala sa voda a po nej koncentrovaná HCI, kým sa nevytvorila zrazenina. Produkt sa odfiltroval, premyl vodou a vysušil, čím sa získalo 19,4 g (80 %) titulnej zlúčeniny.

(f) 5-Kyano-/V-(2-kyanoetyl)-2-[(2R)-oxiranylmetoxy]benzamid

I

Zmes 5-kyano-/V-(2-kyanoetyl)-2-hydroxybenzamidu (2,1 g, 9,8 mmol, z vyššie uvedeného kroku (e)) a 10 ekvivalentov (S)-epichlórhydrínu v zmesi izopropanolu a vody (55 ml, 10:1) sa refluxovala cez noc. Zmes sa nakoncentrovala za zníženého tlaku a zvyšok sa vyčistil stĺpcovou chromatografiou elúciou etylacetátom, čím sa získalo 0,63 g (24 %) titulnej zlúčeniny.

(g) 7-[(2fl)-3-(4-Kyano-2-{[(2-kyanoetyl)amino]karbonyl}fenoxy)-2hydroxypropyl]-/V-etyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid

Zmes 5-kyano-/V-(2-kyanoetyl)-2-[(2fí)-oxiranylmetoxy]benzamidu (0,63 g,

2,3 mmol, z vyššie uvedeného kroku (f)) a A/-etyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-3karboxamidu (0,59 g, 3 mmol, z vyššie uvedeného kroku (b)) v zmesi izopropanolu a vody (33 ml, 10:1) sa miešala za refluxu cez noc. Reakčná zmes sa nakoncentrovala za zníženého tlaku a zvyšok sa vyčistil stĺpcovou chromatografiou elúciou zmesou DCM aMeOH (9:1), čím sa získalo 0,78 g (73%) titulnej zlúčeniny.

¹³C NMR (CDCI₃): δ 15,40, 15,55, 17,94, 28,04, 29,21, 29,55, 31,31,32,03, 35,69, 35,89, 36,21, 47,93, 48,65, 49,36, 57,00, 60,47, 61,05, 65,32, 72,21, 105,39, 114,37, 118,22, 118,45, 123,28, 136,36, 136,45, 158,53, 159,20, 160,08, 163,75

ES-MS (M+1)⁺469,0 (m/z)

Príklad 7

7-((2S)-3-{4-Kyano-2-[(cyklopropylamino)karbonyl]fenoxy}-2-hydroxypropyl)-/V-etyl-

3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid (a) /V¹-Cyklopropyl-5-kyano-2-hydroxybenzamid

Cyklopropylamín (14,3 g) a Na (100 mg) sa pridali do roztoku metyl 5-kyano-

2-hydroxybenzoátu (10,0 g; z vyššie uvedeného kroku (d)) v DMSO (40 ml). Reakčná zmes sa zahrievala na 80 °C v uzavretej oceľovej nádobe cez noc, zriedila sa H₂O, okyslila a extrahovala EtOAc, čím sa po nakoncentrovaní organickej vrstvy získala titulná zlúčenina (11,0 g).

(b) 5-Kyano-/\/-cyklopropyl-2-[(2S)-oxiranylmetoxy]benzamid

Zmes /\/¹-cyklopropyl-5-kyano-2-hydroxybenzamidu (1,56 g, 7,7 mmol, z vyššie uvedeného kroku (a)), (2S)-oxiranylmetyl 3-nitrobenzénsulfonátu (2 g, 7,7 mmol, pozrite vyššie uvedený príklad B) a K2CO3 (1,16 g, 8,4 mmol) v 2-butanóne (15 ml) sa miešala pri 60 °C 18 h. Zmes sa nakoncentrovala za zníženého tlaku a zvyšok sa vykryštalizoval zo zmesi diizopropyléteru a MeCN (9:1), čím sa získalo 0,97 g (97 %) titulnej zlúčeniny.

(c) 7-((2S)-3-{4-Kyano-2-[(cyklopropylamino)karbonyl]fenoxy}-2-hydroxypropyl)/V-etyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid

Zmes 5-kyano-/V-cyklopropyl-2-[(2S)-oxiranylmetoxy]benzamidu (0,97 g, 3,8 mmol, z vyššie uvedeného kroku (b)) a /V-etyl-3,7-diazabicyklo-[3,3,1]nonán-3karboxamidu (0,89 g, 4,5 mmol, pozrite vyššie uvedený príklad 6(b)) v zmesi izopropanolu a vody (22 ml, 10:1) sa refluxovala cez noc. Rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku a získaný zvyšok sa vyčistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéle elúciou zmesou DCM a MeOH (9:1), čím sa získalo

1,37 g (79 %) titulnej zlúčeniny.

¹³C NMR (CDCI3): δ 6,62, 6,78, 15,81, 23,55, 29,61, 29,90, 32,48, 36,20, 48,32, 49,84, 53,68, 57,48, 60,92, 62,06, 65,61, 71,72, 105,42, 113,69, 118,64, 123,78, 136,26, 136,77, 159,70, 159,97, 164,75

Príklad 8

A/-Etyl-7-(4-nitrofenetyl)-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid

Zmes 1-(2-brómetyl)-4-nitrobenzénu (1,6 g, 7,0 mmol), /V-etyl-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamidu (1,0 g, 5,1 mmol, pozrite vyššie uvedený príklad 6(b)) a K₂CO₃ (1,38 g, 10 mmol) sa miešala pri laboratórnej tepíote cez noc. Zmes sa potom prefiltrovala a nakoncentrovala za zníženého tlaku a zvyšok sa vyčistil stĺpcovou chromatografiou elúciou gradientom DCM a MeOH (100:0 až 90 :10), čím sa získalo 1,5 g (85 %) titulnej zlúčeniny.

¹³C NMR (CDCI₃): δ 15,71, 28,83, 30,11, 33,03, 35,67, 47,97, 59,22, 59,49, 123,34, 129,65, 146,26, 149,15, 157,95

Príklad 9 /V-(Kyanometyl)-7-[(2S)-3-(4-kyanofenoxy)“2‘hydroxypropyl]-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid (a) Kyanometyl izokyanát

Titulná zlúčenina bola pripravená podľa postupu opísaného vo vyššie uvedenom príklade 2(a) použitím 2-aminoacetonitrilu namiesto cyklopropylmetylamínu.

(b) /V-(Kyanometyl)-7-[(2S)-3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid

Titulná zlúčenina sa pripravila v 26 % výťažku (počítajúc kroky (a) a (b) spolu) podľa postupu opísaného vo vyššie uvedenom príklade 2(b) použitím kyanometyl izokyanátu (z vyššie uvedeného kroku (a)) namiesto cyklopropylmetyl izokyanátu.

¹³C NMR (CDCI₃): δ 28,99, 29,27, 29,47, 31,77, 48,32, 49,33, 56,88, 60,33, 61,61,65,32, 70,63, 103,96, 115,31, 117,63, 119,21, 133,93, 157,74, 162,08

Príklad 10

W-Etyl-7-{4-[(metánsulfonyl)amino]fenetyl}-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-3karboxamid (a) 4-[(Metánsulfonyl)amino]fenetyl metánsulfonát

I

Metánsulfonyl chlorid (45 g, 0,39 mol) sa pridal po kvapkách v priebehu 30 minút do chladeného (-5 °C) roztoku 4-aminofenetylalkoholu (25,2 g, 0,18 mol) v pyridíne (200 ml). Zmes sa miešala pri 0 °C 1 hodinu a potom pri laboratórnej teplote cez noc. Získaná červená suspenzia sa vyliala do zmesi ľadu (300 ml) a koncentrovanej HCI (60 ml). Vytvorená ružová zrazenina sa odfiltrovala, rozpustila v DCM, vysušila a spracovala aktívnym uhlím. Získaný roztok sa nakoncentroval za zníženého tlaku na zvyšok, z ktorého sa po rekryštalizácii z etylacetátu získalo 34,5 g (64 %) titulnej zlúčeniny.

T.t. 133-134 °C (b) /V-Etyl-7-{4-[(metánsulfonyl)amino]fenetyl}-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-3karboxamid

Zmes /V-etyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamidu (1 g, 5 mmol, pozrite vyššie uvedený príklad 6(b)), 4-[(metánsulfonyl)amino]fenetyl metánsulfonátu (1,5 g, 5 mmol, z vyššie uvedeného kroku (a)) a NaHCO₃ (3 g, 35,7 mmol) v MeCN (50 ml) sa refluxovala 3 h pod dusíkom. Reakčná zmes sa prefiltrovala a nakoncentrovala za zníženého tlaku, čím sa získalo 2,2 g surového produktu, ktorý sa prefiltroval cez vrstvu oxidu kremičitého pomocou MeOH/2 N HCI. pH frakcií sa zvýšilo na 6 a tie sa potom extrahovali DCM, čím sa získalo 0,2 g titulnej zlúčeniny.

^,3C NMR (CDCI₃): Ô 15,75, 28,87, 30,23, 32,58, 35,64, 35,76, 39,14, 48,18, 59,17, 60,26, 121,41, 129,85, 134,72

Príklad 11

7-[3-(4-Kyanofenoxy)-2-fluórpropyl]-/V-etyl-3,7-diazabicyklo-[3,3,1]nonán-3karboxamid (a) 7-[3-(4-Kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-/V-etyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1 Jnonán-

3-karboxamid

Titulná zlúčenina bola pripravená podľa postupu opísaného vo vyššie uvedenom príklade 1 použitím 4-[3-(3,7-diazabicyklo[3,3,1]non-3-yl)-2-hydroxypropoxyjbenzonitrilu (pozrite vyššie uvedený príklad G) namiesto 4-{[(2S)-3-(3,7diazabicyklo[3,3,1]non-3-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}benzonitrilu, (b) 7-[3-(4-Kyanofenoxy)-2-fluórpropyl]-/V-etyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1 ]nonán-3karboxamid

Roztok 7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-/V-etyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamidu (1,0 g, 2,7 mmol, z vyššie uvedeného kroku (a)) v DCM (2,5 ml) sa ochladil na -78 °C. Počas miešania sa pomaly pridal roztok (dietylamino)sulfurtrifluoridu v DCM (2,5 ml). Miešanie pokračovalo 35 minút, počas ktorých sa reakčná zmes nechala ohriať na teplotu miestnosti. Pridal sa dichlórmetán a reakčná zmes sa potom premyla NaHCO₃, vysušila a nakoncentrovala za zníženého tlaku. Získaný zvyšok sa vyčistil stĺpcovou chromatografiou elúciou DCM a MeOH (98:2), čím sa získalo 0,68 g (67 %) titulnej zlúčeniny.

'³C NMR (CDCÍ₃): δ 15,63, 29,00, 30,33, 35,70, 47,78, 47,93, 58,36, 58,67, 59,82, 60,39, 68,60, 68,89, 89,56, 91,86, 104,15, 115,56, 119,25, 133,97, 157,61, 161,92

Príklad 12

7-[3-(4-Kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-A/-[2-oxo-2-(propylamino)-etyl]-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid (a) Etyl 2-[({7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7-diazabicyklo[3,3,1]non-3yl}karbonyl)amino]acetát

K ochladenému (O°C) roztoku 4-(3-(3,7-diazabicyklo[3,3,1]non-3-yl)-2-hydroxypropoxy]benzonitrilu (23,1 g, 77 mmol, pozrite vyššie uvedený príklad G) vDCM (70Ô ml) sa pridal etyl 2-izokyanatoacetát (9,92 g, 77 mmol) a zmes sa potom miešala pri laboratórnej teplote 7 h. Reakčná zmes sa nakoncentrovala za zníženého tlaku, čím sa získalo 33,6 g (100 %) titulnej zlúčeniny.

(b) 7-[3-(4-Kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-/V-[2-oxo-2-(propylamino)etyl]-3,7diazabicyklo[3,3,1]norián-3-karboxamid

Zmes etyl 2-[({7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7-diazabicyklo[3,3,1]non-3-yl}karbonyl)amino]acetátu (0,76 g 1,8 mmol, z vyššie uvedeného kroku (a)), propylamínu (5 ml, 3,6 g, 69,1 mmol) a NaCN (0,01 g, 0,2 mmol) v metanole (10 ml) sa zahrievala na 75 °C v zatavenej ampule cez noc. Rozpúšťadlo sa odparilo za zníženého tlaku a zvyšok sa zriedil roztokom Na₂CO₃. Vodná zmes sa potom extrahovala DCM a výsledná organická vrstva sa oddelila, vysušila a nakoncentrovala za zníženého tlaku. Získaný zvyšok sa vyčistil stĺpcovou chromatografiou elúciou gradientom dichlórmetánu a metanolu (100:0 až 90 :10), čím sa získala titulná zlúčenina v 70 % výťažku.

¹³C NMR (CDCI₃): δ 11,36, 22,65, 29,12, 29,42, 31,78, 41,15, 44,75, 48,15,

49.10, 56,99, 60,40, 61,35, 65,33, 70,74, 103,99, 115,27, 119,12, 133,91, 158,71,

162.10, 170,62

Príklad 13

743-(4-Kyanofenoxy)-2-[(4-morfolinylkarbonyl)amino]propyl}-/V-etyl-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid (a) íerc-Butyl 3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropylkarbamát

K chladenému (O °C) roztoku 4-(3-amino-2-hydroxypropoxy)benzonitrilu (44,6 g, 0,23 mol, pozrite vyššie uvedený príklad 4(a)) vTHF a H₂O (1,5 I, 1:1) sa pridal di-ŕerc-butyl dikarbonát (53 g, 0,24 mol). Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote cez noc, po čom sa pridal NaCl a získaná organická vrstva sa oddelila. Vodná vrstva sa extrahovala éterom a spojené organické fázy sa vysušili a nakoncentrovali za zníženého tlaku. Získaný olej (70 g) sa prefiltroval cez vrstvu oxidu kremičitého a potom sa vykryštalizoval zo zmesi dietyléteru a diizopropyléteru, čím sa získalo 50 g titulnej zlúčeniny.

(b) 2-[(ŕerc-Butoxykarbonyl)amino]-1 -[(4-kyanofenoxy)metyl]etyl metánsulfonát

Metánsulfonylchlorid (22,3 g 0,195 mol) sa pridal v priebehu 1,5 hodiny do chladeného (0 °C) roztoku ŕerc-butyl 3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropylkarbamátu (51,2 g, 0,177 mol, z vyššie uvedeného kroku (a)) a 4-(dimetylamino)pyridínu (1,3 g, 10,6 mmol) v pyridíne (250 ml) udržiavaného pod inertnou atmosférou. Reakčná zmes sa miešala 2 h pri laboratórnej teplote a pridala sa voda a DCM. Organická vrstva sa oddelila, premyla vodou, vysušila (MgSOJ a nakoncentrovala za zníženého tlaku, čím sa získalo 68,1 g (100 %) titulnej zlúčeniny.

(c) ŕerc-Butyl 2-[(4-kyanofenoxy)metyl]‘1-aziridínkarboxylát

K chladenému (0 °C) roztoku 2-[(ŕerc-butoxykarbonyl)amíno]-1-[(4-kyanofenoxy)metyl]etyl metánsulfonátu (30,6 g, 82,6 mmol, z vyššie uvedeného kroku (b)) a tetrabutylamónium hydrogensulfátu (3 g, 8,8 mmol) v DCM (100 ml) sa pridal vodný roztok NaOH s koncentráciou 50 % hmotnostných (60 ml) pod inertnou atmosférou. Získaná zmes sa miešala a teplota sa pomaly nechala vystúpiť na teplotu miestnosti v priebehu 4 h a zmes sa potom extrahovala éterom. Organická vrstva sa premyla vodou a nakoncentrovala sa za zníženého tlaku, čím sa získal zvyšok, ktorý sa vyčistil stĺpcovou chromatografiou (s dichlórmetánom ako eluentom). Kryštalizáciou zo zmesi dietyléteru a diizopropyléteru sa získala titulná zlúčenina v kvantitatívnom výťažku.

(d) ŕerc-Butyl 2-(4-kyanofenoxy)-1-({7-[(etylamino)karbonyl]-3,7diazabicyklo[3,3,1]non-3-yl}metyl)etylkarbamát

Zmes /V-etyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamidu (2,88 g, 14,6 mmol, pozrite vyššie uvedený príklad 6(b)) a ŕerc-butyl 2-[(4-kyanofenoxy)metyl]-1aziridínkarboxylátu (4,0 g, 14,6 mmol, z vyššie uvedeného kroku (c)) v izopropanole (20 ml) sa refluxovala cez noc. Reakčná zmes sa nakoncentrovala za zníženého tlaku na 7,4 g žltého oleja, ktorý sa vyčistil stĺpcovou chromatografiou elúciou gradientom DCM a MeOH (100 : 0 až 90:10), čím sa získalo 3,33 g titulnej zlúčeniny.

(e) 7-[2-Amino-3-(4-kyanofenoxy)propyl]-/V-etyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-3karboxamid

Roztok ŕerc-butyl 2-(4-kyanofenoxy)-1 -({7-[(etylamino)karbonyl]-3,7diazabicyklo[3,3,1]non-3-yl}metyl)etylkarbamátu (2,4 g, 5,1 mmol, z vyššie uvedeného kroku (d)) v etylacetáte nasýtenom HCI sa miešal 1 h pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa nakoncentrovala za zníženého tlaku a získaný zvyšok sa rozpustil vo vode. K vodnému roztoku sa pridal vodný NaHCO₃ a extrahoval sa DCM, ktorého organická vrstva sa potom vysušila a nakoncentrovala za zníženého tlaku, čím sa získali 2 g titulnej zlúčeniny.

(f) 7-{3-(4-Kyanofenoxy)-2-[(4-morfolinylkarbonyl)amino]propyl}-/V-etyl-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid

K chladenému (5 °C) roztoku 7-[2-amino-3-(4-kyanofenoxy)propyl]-/V-etyl-

3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamidu (0,33 g, 0,7 mmol, z vyššie uvedeného kroku (e)) a trietylamínu (0,4 ml, 3,0 mmol) v DCM (5 ml) sa pridal 4morfolínkarbonylchlorid (0,11 g, 0,7 mmol) a zmes sa potom miešala pri 5 °C počas 3 h. Po ďalšom miešaní pri laboratórnej teplote cez noc TLC analýza indikovala neúplnú reakciu, preto sa pridala ďalšia časť 4-morfolínkarbonylchloridu (40 mg, 0,27 mmol). Miešanie pokračovalo znova pri laboratórnej teplote a pridal sa roztok NaHCO₃. Organická vrstva sa oddelila, vysušila a nakoncentrovala za zníženého tlaku, čím sa získalo 400 mg surového produktu, ktorý sa vyčistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéle elúciou zmesou dichlórmetánu s metanolickým amoniakom (95 :5), čím sa získalo 250 mg titulnej zlúčeniny.

¹³C NMR (CDCI₃): δ 161,94, 158,26, 157,81, 133,94, 119,15, 115,37,103,90,

67,26, 66,66, 60,66, 60,51,57,99, 48,93, 48,37, 47,39, 44,06, 35,93, 30,71,29,34, 29,02, 15,51

Príklad 14 /V-(4-Kyanofenetyl)-7-(4-oxoheptyl)-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxannid (a) 3-Benzyl-7-[3-(2-propyl-1,3-dioxolan-2-yl)propyl]-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonán

Zmes 3-benzyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonánu (10,5 g, 48,5 mmol, pozrite vyššie uvedený príklad E), 2-(3-brómpropyl)-2-propyl-1,3-dioxolánu (11,5 g,

48,5 mmol, Bajrowicsz ef a/., Tetrahedron, 41 (1985) 1833) a K₂CO₃ (13,8 g, 0,1 mol) v MeCN (50 ml) sa refluxovala cez noc. Reakčná zmes sa prefiltrovala a nakoncentrovala za zníženého tlaku, čím sa získalo 18,8 g (100%) titulnej zlúčeniny.

(b) 3-[3-(2-Propyl-1,3-dioxolan-2-yl)propyl]-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán

Roztok 3-benzyl-7-[3-(2-propyl-1,3-dioxolan-2-yl)propyl]-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonánu (18,8 g, 4,85 mmol, z vyššie uvedeného kroku (a)) v etanole (100 ml) sa hydrogenoval nad 5 % Pd/C pri normálnom tlaku. Katalyzátor sa odstránil filtráciou cez vrstvu celitu a filtrát sa nakoncentroval za zníženého tlaku, čím sa získalo 13,7 g (100 %) titulnej zlúčeniny.

(c) /V-(4-Kyanofenetyl)-7-(4-oxoheptyl)-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-3karboxamid

K roztoku 4-(2-aminoetyl)benzonitrilu (1,0 g, 6,9 mmol, Wiley et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 6 (1996) 2387) v suchom THF (10 ml) sa pridal 1,1’karbonyldiimidazol (1,17 g, 7,2 mmol) a zmes sa miešala 30 min. Do reakčnej zmesi sa pridal roztok 3-[3-(2-propyl-1,3-dioxolan-2-yl)propyl]-3,7 diazabicyklo[3,3,1]nonánu (1,3 g, 4,6 mmol, z vyššie uvedeného kroku (b)) v THF (5 ml) a miešanie pokračovalo cez noc pri teplote miestnosti. Roztok sa potom nakoncentroval za zníženého tlaku a získaný zvyšok sa zriedil MeOH a 2 M HCI, ktorý roztok sa miešal 2 h pri laboratórnej teplote. Zmes sa zalkalizovala a extrahovala sa DCM. Organická vrstva sa oddelila, vysušila a nakoncentrovala za zníženého tlaku, čím sa získal zvyšok, ktorý sa vyčistil flash chromatografiou elúciou zmesou DCM a MeOH (92:8), čím sa získalo 0,57 g (30 %) titulnej zlúčeniny.

¹³C NMR (CDCIJ: δ 13,73, 17,21, 20,85, 28,79, 30,38, 36,91,39,84, 41,83, 44,73, 47,94, 57,65, 59,05, 110,06, 118,93, 129,67, 132,20, 145,52, 157,47, 211,67

Príklad 15

A/'-(4-Kyanobenzoyl)-7-(4-oxoheptyl)-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karbohydrazid

Zmes 4-kyanobenzohydrazidu (0,82 g, 5,0 mmol) a 1,ľ-karbonyldiimidazolu (0,82 g, 5 mmol) v THF (15 ml) sa miešala 10 min pri laboratórnej teplote a pridal sa 3-[3-(2-propyl-1,3-dioxolan-2-yl)propyl]-3,7-diazabicyklo-Í3,3,1]nonán (1,44 g, 5,0 mmol, pozrite vyššie uvedený príklad 14(b)). Reakčná zmes sa miešala cez noc pri laboratórnej teplote a nakoncentrovala sa za zníženého tlaku. Získaný zvyšok sa rozpustil v DCM a premyl sa vodou. Organická vrstva sa oddelila a nakoncentrovala za zníženého tlaku, čím sa získal zvyšok, ktorý sa rozpustil v zmesi metanolu a 2 M HCI. Odparením MeOH za zníženého tlaku a extrakciou získaného vodného roztoku DCM sa získalo po vyčistení flash chromatografiou na sillkagéle (s dichlórmetánom a metanolickým amoniakom ako eluentom) 0,5 g (25 %) titulnej zlúčeniny.

¹³C NMR (CDCI3): δ 213,21, 164,24, 157,01, 136,31, 132,19, 128,24, 118,11,

115,11, 58,65, 57,89, 48,38, 44,31,40,55, 31,52, 29,12, 21,60, 17,08, 13,69

Príklad 16

4-(2-Amino-3-[7-(1 -piperidinylkarbonyl)-3,7-diazabicyklo[3,3,1]non-3yljpropoxyjbenzonitril (a) 7-Benzyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1]non-3-yl(1-piperidinyl)metanón

Titulná zlúčenina bola pripravená reakciou medzi 3-benzyl-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonánom (pozrite vyššie uvedený príklad E) a 1piperidínkarbonylchloridom (Boon, J. Chem. Soc., (1947) 307, 313).

(b) 3,7-Diazabicyklo[3,3,1]non-3-yl(1 -piperidinyl)metanón

Titulná zlúčenina bola získaná v kvantitatívnom výťažku podľa postupu opísaného vo vyššie uvedenom príklade 14(b) použitím 7-benzyl-3,7diazabicyklo[3,3,1]non-3-yl(1-piperidinyl)metanónu (z vyššie uvedeného kroku (a)) namiesto 3-benzyl-7-[3-(2-propyl-1,3-dioxolan-2-yl)propyl]-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonánu.

(c) ŕerc-Butyl 2-(4-kyanofenoxy)-1 -{[7-(1 -piperidiny Ikarbony I)-3,7diazabicyklo[3,3,1]non-3-yl]metyl}etylkarbamát

Zmes terc-butyl 2-[(4-kyanofenoxy)metyl]-1-aziridínkarboxylátu (1,92 g, 7 mmol, pozrite vyššie uvedený príklad 13(c)) a 3,7-diaza-bicyklo[3,3,1]non-3-yl(1piperidinyl)metanónu (1,85 g, 7 mmol, z vyššie uvedeného kroku (a)) v izopropanole (15 ml) sa refluxovala 30 h. Roztok sa nakoncentroval za zníženého tlaku, čím sa získalo 3,7 g surového produktu, ktorý sa vyčistil chromatografiou použitím 2,5 % MeOH v DCM, čím sa získalo 2,0 g (56 %) titulnej zlúčeniny.

(d) 4-{2-Amino-3-[7-(1-piperidinylkarbonyl)-3,7-diazabicyklo[3,3,1]non-3yl]propoxy}benzonitril

K chladenému (0°C) roztoku ŕerc-butyl 2-(4-kyanofenoxy)-1-{[7-(1piperidinylkarbonyl)-3,7-diazabicyklo[3,3,1]non-3-yl]metyl}etylkarbamátu (1,9 g, 3,7 mmol, z vyššie uvedeného kroku (c)) vetylacetáte sa pridal etylacetát nasýtený chlorovodíkom. Zmes sa miešala 4 h a nakoncentrovala sa za zníženého tlaku. Získaný zvyšok sa rozpustil vo vode, zalkalizoval sa pomocou NaHCO₃ a extrahoval sa DCM. Organická vrstva sa oddelila, vysušila a nakoncentrovala za zníženého tlaku, čím sa získalo 1,5 g (100 %) titulnej zlúčeniny.

¹³C NMR (CDCI₃): δ 24,73, 25,72, 29,62, 29,95, 32,11, 47,44, 48,14, 49,53, 50,98, 57,87, 60,57, 62,59, 72,03, 103,90, 115,30, 119,22, 133,91, 162,23, 164,35

Príklad 17 /V-Etyl-7-{2-hydroxy-3-[4-(1H-imidazol-1-yl)fenoxy]propyl}-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid (a) 1 -[4-(2-Oxiranylmetoxy)fenyl]-1 H-imidazol

Zmes 4-(1H-imidazol-1-yl)fenolu (10 g, 60 mmol), K₂CO₃ (8,63 g, 60 mmol) a

2-oxiranylmetyl 3-nitrobenzénsulfonátu (15,5 g, 60 mmol, pozrite vyššie uvedený príklad B) v DMF (140 ml) sa miešala pri 40 °C cez noc. Zmes sa potom nakoncentrovala za zníženého tlaku a získaný zvyšok sa zriedil DCM, premyl sa vodou, vysušil a potom nakoncentroval za zníženého tlaku. Surový produkt sa potom vyčistil flash chromatografiou elúciou gradientom dichlórmetánu a metanolu (100:0 až 70 : 30), čím sa získalo 3,4 g, (72,6 %) titulnej zlúčeniny.

(b) A/-Etyl-7-{2-hydroxy-3-[4-(1H-imidazol-1 -yl)fenoxy]propyl}-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid

Zmes 1-[4-(2-oxiranylmetoxy)fenyl]-1H-imidazolu (3,16 g, 14,6 mmol, z vyššie uvedeného kroku (a)) a /V-etyl-3,7-diazabicyklo-[3,3,1]nonán-3karboxamidu (2,88 g 14,6 mmol, pozrite vyššie uvedený príklad 6(b)) v izopropanole s H₂O (18 ml, 9 :1) sa refluxovala 3 hodiny, nakoncentrovala sa za zníženého tlaku a vyčistila sa acidobázickou extrakciou, čím sa získalo 4,4 g (72,6 %) titulnej zlúčeniny.

¹³C NMR (CDCI₃): δ 15,52, 29,13, 29,44, 31,84, 35,70, 47,92, 49,07, 57,21,

60,44, 61,94, 65,45, 70,76, 115,49, 118,58, 122,90, 129,86, 130,56, 135,66,

158,16, 158,78

Príklad 18

A/-[3-(4-Kyanofenoxy)propyl]-7-(2-hydroxyetyl)-3,7-diazabicyklo-[3,3,1]nonán-3karboxamid (a) 4-(3-Brómpropoxy)benzonitril

1,3-Dibrómpropán (1,02 I; 10 mol) sa pridal do miešanej suspenzie pkyanofenolu (238 g; 2 mol) a K₂CO₃ (276,4 g; 2 mol) v MeCN (2,7 I). Reakčná zmes sa refluxovala 4 h, prefiltrovala a nakoncentrovala. Zvyšok sa rekryštalizoval z izopropyléteru, čím sa získala titulná zlúčenina v 69 % výťažku.

(b) 4-(3-(1,3-Dioxo-1,3-dihydro-2/-f-izoindol-2-yl)propoxy]benzonitril

Zmes 4-(3-brómpropoxy)benzonitrilu (20 g, 84 mmol, pozrite vyššie uvedený krok (a)) aftalimidu draselného (15,5 g, 84 mmol) v DMF (120 ml) sa miešala pri 95 °C 4 h. Roztok sa potom nakoncentroval vo vákuu a získaný zvyšok sa rozpustil v DCM a premyl vodou. Organická vrstva sa oddelila, vysušila (Na₂SO₄) a nakoncentrovala za zníženého tlaku, čím sa získalo 25,5 g (99 %) titulnej zlúčeniny.

(c) 4-(3-Aminopropoxy)benzonitril

Zmes 4-(3-(1,3-dioxo-1 ₎3-dihydro-2F/-izoindol-2-yl)propoxy]benzonitrilu (25,5 g, 83 mmol, z vyššie uvedeného kroku (b)) a hydrazínhydrátu (4,15 g, 83 mmol) vmetanole (100 ml) sa refluxovala 1 h a pridala sa voda (120 ml). Metanol sa odparil za zníženého tlaku a pridala sa koncentrovaná kyselina chlorovodíková (120 ml). Získaná zmes sa zahrievala na parnom kúpeli 1,5 h a potom sa cez noc chladila v chladničke. Získaná zrazenina sa odfiltrovala a filtrát sa nakoncentroval za zníženého tlaku. K získanému zvyšku sa pridala voda a roztok sa zalkalizoval. Vodný roztok sa extrahoval DCM, ktorého organická vrstva sa oddelila, vysušila a nakoncentrovala za zníženého tlaku, čím sa získalo 6 g (41 %) titulnej zlúčeniny.

(d) 7-Benzyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-etanol

Táto zlúčenina bola pripravená v 72% výťažku reakciou 3-benzyl-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonánu (pozrite vyššie uvedený príklad E) s 2-brómetanolom.

(e) 3,7-Diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-etanol

Titulná zlúčenina bola pripravená podľa postupu opísaného vo vyššie uvedenom príklade 14(b) použitím 7-benzyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-etanolu (z vyššie uvedeného kroku (e)) namiesto 3-benzyl-7-[3-(2-propyl-1,3-dioxolan-2yl)propyl]-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonánu.

(f) /V-[3-(4-Kyanofenoxy)propyl]-7-(2-hydroxyetyl)-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-

3-karboxamid

Titulná zlúčenina bola pripravená v 11 % výťažku podlá postupu opísaného vo vyššie uvedenom príklade 14(c) použitím 3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-3etanolu (z vyššie uvedeného kroku (e)) a 4-(3-aminopropoxy)benzonitrilu (z vyššie uvedeného kroku (c)) namiesto 3-[3-(2-propyl-1,3-dioxolan-2-yl)propyl]-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonánu a 4-(2-aminoetyl)benzonitrilu.

¹³C NMR (CDCI₃): δ 162,04, 158,99, 133,66, 118,99, 115,03, 103,35, 66,55, 60,24, 57,87, 57,18, 50,02, 48,63, 37,93, 31,81,29,26, 28,96

Príklad 19 /V-{[7-[3-(4-Kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7-diazabicyklo[3,3,1]non-3yl]karbonyl}-4-^metylbenzénsulfónamid

K roztoku 4-[3-(3,7-diazabicyklo[3,3,1]non-3-yl)-2-hydroxypropoxy]benzonitrilu (200 mg, 0,66 mmol, pozrite vyššie uvedený príklad G) v chloroforme (20 ml) sa po kvapkách pridal roztok p-toluénsulfonyl izokyanátu (110 μΙ s 96% čistotou, 0,136 g, 0,69 mmol v chloroforme (4 ml). Okamžite sa vytvorila biela zrazenina a zmes sa potom nakoncentrovala za zníženého tlaku. Takto získaný surový produkt sa podrobil chromatografii na silikagéle elúciou zmesou hexánu, etylacetátu a metanolického amoniaku (75: 75 :50), čím sa získala titulná zlúčenina v 53 % výťažku.

¹³C NMR (CDCI3): δ 15,77, 29,18, 32,37, 36,13, 48,72, 52,27, 56,32, 109,83,

113.13, 118,27, 118,93, 120,10, 127,80, 131,39, 132,46, 132,73, 134,62, 138,75,

159.14, 167,09

Príklad 20

A/-Alyl-7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-3karboxamid

Zmes alylamínu (125 μΙ, 1,66 mmol) a 1,ľ-karbonyldiimidazolu (269 mg, 1,66 mmol) v THF (10 ml) sa miešala pri laboratórnej teplote 40 min. K zmesi sa potom pridal roztok 4-[3-(3,7-diazabicyklo[3,3,1]non-3-yl)-2hydroxypropoxyjbenzonitrilu (pozrite vyššie uvedený príklad G) v THF (5 ml) a miešanie pokračovalo cez noc. Zmes sa nakoncentrovala za zníženého tlaku a získaný zvyšok sa vyčistil chromatografiou na silikagéle elúciou zmesou hexánu a metanolického amoniaku (1 :1), čím sa získala titulná zlúčenina v 57 % výťažku.

¹³C NMR (MeOD): δ 29,37, 30,79, 41,95, 42,91, 58,91, 59,55, 61,12, 66,52, 70,75, 103,31, 113,81, 115,39, 118,72,133,73, 135,57, 136,06, 158,93, 162,67

Príklad 21

7-[3-(4-Kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-A/-[2-(2-tienyl)etyl]-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid

Titulná zlúčenina bola pripravená v 83 % výťažku podľa postupu opísaného vo vyššie uvedenom príklade 19 použitím 2-(2-izokyanatoetyl)tiofénu namiesto ptoluénsulfonyl izokyanátu.

¹³C NMR (CDCI₃): δ 29,19, 29,50, 30,59, 32,11, 42,26, 47,94, 49,37, 56,23, 60,47, 61,95, 65,32, 70,74, 103,88, 115,36, 119,52, 123,69, 125,25, 127,04, 133,90, 142,19, 158,74, 162,22

Príklad 22

7-[3-(4-Kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-/V-[3-(etylamino)-3-oxopropyl]-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid (a) Etyl 3-[({7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7-diazabicyklo[3,3,1]non_ľ3yl}karbonyl)amino]propanoát

Titulná zlúčenina bola pripravená v 90 % výťažku podľa postupu opísaného vo vyššie uvedenom príklade 12(a) použitím etyl 3-izokyanatopropanoátu namiesto etyl 2-izokyanatoacetátu.

(b) 7-[3-(4-Kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-A/-[3-(etylamino)-3-oxopropyl]-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid

Titulná zlúčenina bola pripravená v 22 % výťažku podľa postupu opísaného vo vyššie uvedenom príklade 12(b) použitím etyl 3-[({7-[3-(4-kyanofenoxy)-2hydroxypropyl]-3,7-diazabicyklo[3,3,1]non-3-yl}-karbonyl)amino]propanoátu (z vyššie uvedeného kroku (a)) aetylamínu namiesto etyl 2-[({7-[3-(4-kyanofenoxy)-2hyďroxypropyl]-3,7-diazabicyklo-[3,3,1 ]non-3-yl}karbonyl)amino]acetátu a propylamínu.

¹³C NMR (CDCI₃): δ 172,46, 162,17, 158,89, 133,96, 119,14, 115,37, 104,16,

65,27, 61,73, 60,58, 56,97, 49,23, 47,89, 37,51,36,60, 34,26, 32,00, 29,54, 29,16, 14,87

Príklad 23

A/-(1-Kyanoetyl)-7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7diazabicyklo[3,3,1 ]nonán-3-karboxamid (a) 2-Aminopropánnitril

Laktonitril (28 g, 375 mmol) sa pridal do kvapalného amoniaku pri -78 °C v reakčnej ampule. Ampula sa zatavila a zmes sa miešala cez noc pri laboratórnej teplote. Amoniak sa odstránil odparením a surový produkt sa použil priamo v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.

(b) Λ/-(1 -Kyanoetyl)-7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7diazabicyklo[3,3,1 ]nonán-3-karboxamid

Zmes 2-aminopropánnitrilu (250 mg, 3,58 mmol, z vyššie uvedeného kroku (a)) a /V-etyl di-/zo-propylamínu (0,67 ml, 0,50 g, 3,84 mmol) v DCM (9 ml) sa pridala (striekačkovým čerpadlom) v priebehu 1 hodiny do roztoku trifosgénu (352 mg, 1,19 mmol) v DCM (7 ml). Získaná zmes sa miešala 1 h pri laboratórnej teplote a pridala sa zmes 4-[3-(3,7-diazabicyklo[3,3,1]non-3-yl)-2hydroxypropoxy]benzonitrilu (1,08 g, 3,58 mmol, pozrite vyššie uvedený príklad G) a /V-etyl di-/zo-propylamínu (0,67 ml, 0,50 g, 3,84 mmol) v DCM (14 ml). Miešanie pokračovalo ďalších 20 min, roztok sa nakoncentroval za zníženého tlaku a získaný zvyšok sa vyčistil flash chromatografiou elúciou zmesou dichlórmetánu a metanolu (95 : 5), čím sa získala titulná zlúčenina v 65 % výťažku.

¹³C NMR (CDCIg): δ 20,02, 20,16, 29,11, 29,32, 29,46, 31,91, 37,83, 37,89, 48,23, 48,47, 49,36, 49,61, 56,95, 60,26, 60,51, 61,58, 62,077, 65,43, 70,69, 104,06, 115,40, 119,27, 120,77, 133,96, 157,08,162,21

Príklad 24

7-[3-(4-Kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-/V-(2,2,2-trifluóretyl)-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid

Titulná zlúčenina bola pripravená v 46 % výťažku podľa postupu opísaného vo vyššie uvedenom príklade 23(b) použitím 2,2,2-trifluóretylamínu namiesto 2aminopropánnitrilu.

¹³C NMR (CDCIg): δ 29,11, 29,42, 31,79, 42,17, 42,51, 48,36, 49,58, 57,09, 60,45, 61,77, 65,39, 70,76, 104,08, 115,39, 119,23, 123,28, 126,05, 133,93, 157,76, 162,21

Príklad 25

7-[3-(4-Kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-/V-[2-oxo-2-(1-piperidinyl)etyl]-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid

Titulná zlúčenina bola pripravená v 49 % výťažku podľa postupu opísaného vo vyššie uvedenom príklade 12(b) použitím piperidínu namiesto propylamínu.

¹³C NMR (CDCI₃)·. δ 24,33, 25,41, 26,06, 28,74, 29,29, 29,44, 32,13, 42,67, 43,10, 45,30, 47,99, 48,09, 49,14, 49,28, 57,18, 60,42, 61,90, 65,55, 70,77, 94,22, 103,89, 115,24,115,43, 119,24, 133,74, 134,02,158,49, 162,20, 167,42

Príklad 26

A/-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid

Titulná zlúčenina bola pripravená v 33 % výťažku podľa postupu opísaného vo vyššie uvedenom príklade 23(b) použitím 1,3-benzodioxol-5-amínu namiesto 2aminopropánnitrilu.

¹³C NMR (CDCI3): δ 162,22, 156,51, 147,47, 143,20, 133,98, 133,83, 119,41, 115,40, 113,68, 107,68, 103,83, 103,59, 100,96, 70,70, 65,98, 61,34, 60,34, 57,87, 49,17, 48,13, 31,52, 29,41,29,11

Príklad 27

7-[3-(4-Kyanoanilino)propyl]-/V-[2-oxo-2-(propylamino)etyl]-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid (a) 4-[(3-Hydroxypropyl)amino]benzonitril

Zmes 4-fluórbenzonitrilu (12,0 g, 99,1 mmol) a 3-amino-1-propanolu (59,6 g, 793 mmol) sa miešala pri 80 °C pod inertnou atmosférou 3 hodiny a pridala sa voda (150 ml). Zmes sa nechala ochladiť na laboratórnu teplotu a potom sa extrahovala dietyléterom. Organická vrstva sa oddelila, vysušila (Na₂SO₄), prefiltrovala a nakoncentrovala za zníženého tlaku, čím sa získalo 17 g (97%) titulnej zlúčeniny vo forme oleja, ktorý pri státí vykryštalizoval.

(b) 3-(4-Kyanoanilino)propyl 4-metylbenzénsulfonát

K chladenému (0 °C) roztoku 4-[(3-hydroxypropyl)amino]benzonitrilu (17 g,

96,5 mmol, z vyššie uvedeného kroku (a)) v suchom MeCN (195 mí) sa pridal trietylamín (9,8 g, 96,5 mmol) a potom p-toluénsulfonylchlorid (20,2 g, 106 mmol). Zmes sa miešala 90 minút pri 0 °C a nakoncentrovala sa za zníženého tlaku. K zvyšku sa pridala voda (200 ml) a vodný roztok sa extrahoval DCM. Organická fáza sa vysušila (Na₂SO₄), prefiltrovala a nakoncentrovala za zníženého tlaku. Získaný zvyšok sa vyčistil kryštalizáciou z izopropanolu, čím sa získalo 24,6 g (77 %) titulnej zlúčeniny.

(c) Etyl 2-{[(7-benzyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1]non-3-yl)karbonyl]amino}acetát

Titulná zlúčenina bola pripravená v 99 % výťažku podľa postupu opísaného vo vyššie uvedenom príklade 5(a) použitím 4-[3-(3,7-diazabicyklo[3,3,1]non-3-yl)-2hydroxypropoxyjbenzonitrilu (pozrite vyššie uvedený príklad G) a etyl 2izokyanatoacetátu namiesto 3-benzyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonánu a /zo-propyl izokyanátu.

(d) 7-Benzyl-/V-[2-oxo-2-(propylamino)etyl]-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-3karboxamid

Titulná zlúčenina bola pripravená v 88 % výťažku podľa postupu opísaného vo vyššie uvedenom príklade 12(b) použitím etyl 2-{[(7-benzyl-3,7diazabicyklo[3,3,1]non-3-yl)karbonyl]amino}acetátu (z vyššie uvedeného kroku (c)) namiesto etyl 2-[({7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7-diazabicyklo[3,3,1]non-3-yl}karbonyl)amino]acetátu.

(e) /V-[2-Oxo-2-(propylamino)etyl]-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid

Titulná zlúčenina bola pripravená podľa postupu opísaného vo vyššie uvedenom príklade 5(b) použitím 7-benzyl-/V-[2-oxo-2-(propylamino)etyl]-3,7 diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamidu (z vyššie uvedeného kroku (d)) namiesto 7-benzyl-/V-/zo-propyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamidu.

(f) 7-[3-(4-Kyanoanilino)propyl]-/V-[2-oxo-2-(propylamino)etyl]-3,7diazabicyklo[3,3,1 ]nonán-3-karboxamid

K zmesi N-[2-oxo-2-(propylamino)etyl]-3,7-diazabicyklo[3,3,1]-nonán-3karboxamidu (3,35 g, 12,5 mmol, z vyššie uvedeného kroku (e)), KgCOg (6,9 g, 50 mmol) ajodidu sodného (0,19 g, 1,25 mmol) v acetonitrile (600 ml) sa pridal 3-(4kyanoanilino)propyl 4-metylbenzénsulfonát (4,2 g, 12,7 mmol, z vyššie uvedeného kroku (b)) a zmes sa miešala pod refluxom 5 h a potom ďalších 21 h pri laboratórnej teplote. Zmes sa prefiltrovala, nakoncentrovala za zníženého tlaku a takto získaný surový produkt sa zriedil vodou. Vodný roztok sa extrahoval DOM, ktorého organická vrstva sa oddelila, vysušila a nakoncentrovala za zníženého tlaku. Takto získaný surový produkt sa vyčistil chromatografiou na silikagéle elúciou zmesou DOM a MeOH (95 : 5), čím sa získalo 3,08 g (58 %) titulnej zlúčeniny.

¹³C NMR (CDCI₃): δ 11,49, 22,85, 25,11, 29,09, 31,03, 40,78, 41,40, 44,80, 48,41,56,22, 59,32, 97,43, 111,99, 120,97, 133,74, 151,98, 157,92, 170,37

Príklad 28

7-(2-[2-(4-Kyanofenoxy)etoxy]etyl}-/\/-etyl-3,7-diazabicyklo[3_I3,1]nonán-3karboxamid (a) 4-[2-(2-Hydroxyetoxy)etoxy]benzonitril

Zmes p-kyanofenolu (11,9 g, 100 mmol), K₂CO₃ (15 g, 110 mmol) a chlóretoxyetanolu (12,4 g 100 mmol) v CH₃CN sa refluxovala 24 h a potom sa miešala pri laboratórnej teplote ďalšie 2 dni. Reakčná zmes sa prefiltrovala a nakoncentrovala za zníženého tlaku, čím sa získal surový produkt, ktorý sa vyčistil chromatografiou na silikagéle (hexán a etyl acetát (1:1) ako eluent). Takto sa získalo 10 g (50 %) titulnej zlúčeniny.

(b) 2-[2-(4-Kyanofenoxy)etoxy]etyl metánsulfonát

Metánsulfonylchlorid (3,0 g, 26 mmol) sa pridal po kvapkách do chladenej (-5 °C) zmesi 4-[2-(2-hydroxyetoxy)etoxy]benzonitrilu (5,0 g, 24 mmol, z vyššie uvedeného kroku (a)) a trietylamínu (4 ml, 2,9 g, 29 mmol) v DCM (50 ml). Po skončení pridávania sa reakčná zmes nechala ohriať na teplotu rpiestnosti v priebehu 2 h. Reakčná zmes sa potom premyla dvakrát vodou, organická vrstva sa oddelila, vysušila (Na₂CO₃) a nakoncentrovala za zníženého tlaku, čím sa získalo 7 g (100 %) titulnej zlúčeniny.

(c) 7-{2-[2-(4-Kyanofenoxy)etoxy]etyl}-/\/-etyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-3karboxamid

Zmes 2-[2-(4-kyanofenoxy)etoxy]etyl metánsulfonátu (2 g, 7,0 mmol, z vyššie uvedeného kroku (b)), /V-etyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamidu (1,4 g, 7,0 mmol, pozrite vyššie uvedený príklad 6(b)) a K₂CO₃ (1,5 g, 10,5 mmol) vMeCN (50 ml) sa miešala pod refluxom cez noc. Reakčná zmes sa potom nakoncentrovala za zníženého tlaku a získaný zvyšok sa vyčistil flash chromatografiou na silikagéle elúciou zmesou dichlórmetánu a metanolu (9:1), čím sa získalo 0,8 g (30 %) titulnej zlúčeniny.

¹³C NMR (CDCI₃): δ 162,18,133,92, 119,24,115,34,103,92, 69,07, 67,86, 59,52, 58,42, 48,18, 35,68, 30,25, 28,81, 15,69

Príklad 29

7-[4-(4-Kyanofenyl)-4-(3,4-dimetoxyfenoxy)butyl]-A/-etyl-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid (a) 4-[1 -(3,4-Dimetoxyfenoxy)-3-butenyl]benzonitril

K chladenej (0 °C) zmesi 4-(1-hydroxy-3-butenyl)benzonitrilu (14,6 g, 84,3 mmol) a 3,4-dimetoxyfenolu (19,5 g, 125,4 mmol) v toluéne (500 ml) sa pridal tributylfosfín (32,14 ml s97% čistotou, 25,6 g, 126,4 mmol) apo ňom 1,ľ(azodikarbonyl)dipiperidín (31,8 g, 126,4 mmol). Po skončení pridávania reakčná zmes zhustla a teplota stúpla na 15 °C. Pridal sa ďalší toluén (500 ml) a zmes sa miešala pri laboratórnej teplote cez noc. Zrazenina tributylfosfínoxidu sa potom odstránila filtráciou a filtrát sa nakoncentroval za zníženého tlaku, čím sa získalo

65,8 g surového produktu. Ten sa vyčistil chromatografiou na silikagéle elúciou zmesou toluénu a metanolu (98 : 2), čím sa získalo 17,9 g titulnej zlúčeniny.

(b) 4-[1-(3,4-Dimetoxyfenoxy)-4-hydroxybutyl]benzonitril

Borán-metylsulfidový komplex (2 M v éteri, 11 ml, 22 mmol) sa pridal po kvapkách do chladeného (-5 °C) roztoku 4-[1 -(3,4-dimetoxy-fenoxy)-3butenyljbenzonitrilu (17,6 g, 56,8 mmol, z vyššie uvedeného kroku (a)) y suchom THF (15 ml) v priebehu 15 minút (počas ktorých reakčná teplota stúpla na 0 °C). Výsledná zmes sa miešala medzi 0 a 10 °C 1,5 h a potom sa nechala ohriať na laboratórnu teplotu. Miešanie pokračovalo ďalšie 3,5 h pri tejto teplote a pridala sa voda (22 ml) atetrahydrát peroxoboritanu sodného (11 g, 66 mmol). Dvojfázová zmes sa miešala 2 h pri laboratórnej teplote a vodná vrstva sa oddelila a extrahovala éterom. Spojené organické vrstvy sa premyli roztokom chloridu sodného, vysušili a nakoncentrovali za zníženého tlaku. Získaný zvyšok sa vyčistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéle elúciou zmesou izopropanolu, etylacetátu a heptánu (5:25: 70), čím sa získalo 14,5 g (77 %) titulnej zlúčeniny.

(c) 4-(4-Kyanofenyl)-4-(3,4-dimetoxyfenoxy)butyl metánsulfonát

Roztok metánsulfonylchloridu (3,4 ml, 5,0 g, 44 mmol) v DCM (15 ml) sa pomaly pridal do chladenej (-5 °C) zmesi 4-[1 -(3,4-dimetoxyfenoxy)-4hydroxybutyljbenzonitrilu (11 g, 34 mmol, z vyššie uvedeného kroku (b)) a trietylamínu (7 ml, 5,2 g, 50,6 mmol) v DCM (50 ml), pričom počas pridávania teplota nestúpla nad 2 °C. Miešanie pokračovalo pri 0 až 5 °C ďalšie 2 h a pridala sa voda. Získaná organická vrstva sa oddelila, premyla vodou, znova oddelila a vysušila, čím sa získala titulná zlúčenina v 100 % výťažku.

(d) terc-Butyl 7-[4-(4-kyanofenyl)-4-(3,4-dimetoxyfenoxy)butyl]-3,7diazabicyklo[3,3,1 ]nonán-3-karboxylát

Zmes 4-(4-kyanofenyl)-4-(3,4-dimetoxyfenoxy)butyl metánsulfonátu (522 mg, 1,29 mmol, z vyššie uvedeného kroku (c)), terc-butyl 3,7diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxylátu (307 mg, 1,356 mmol, pozrite vyššie uvedený príklad F) a K₂CO₃ (216 mg, 1,56 mmol) v zmesi chloroformu a acetonitrílu (10 ml, 1 :1) sa miešala pri 70 °C 23 h. Reakčná zmes sa prefiltrovala a filtrát sa nakoncentroval za zníženého tlaku, čím sa získalo 708 mg surového produktu. Ten sa vyčistil flash chromatografiou elúciou gradientom toluénu a metanolu (97 : 3 až 10:1), čím sa získalo 607 mg, (88 %) titulnej zlúčeniny.

I (e) 4-[4-(3,7-Diazabicyklo[3,3,1]non-3-yl)-1-(3,4-dimetoxyfenoxy)butyl]benzonitril

K chladenému (0 °C) roztoku íerc-butyl 7-[4-(4-kyanofenyl)-4-(3,4dimetoxyfenoxy)butylÍ-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxylátu (1,92 g, 3,6 mmol, z vyššie uvedeného kroku (d)) v etylacetáte (20 ml) sa pridal etylacetát nasýtený chlorovodíkom (30 ml). Získaná zmes sa miešala 2 h pri 0 až 5 °C a nakoncentrovala sa za zníženého tlaku. Získaný zvyšok sa rozpustil v acetonitrile (50 ml) a pridal sa K₂CO₃ (3,5 g, 25,2 mmol) a voda (2,25 ml). Táto zmes sa miešala 3 h pri laboratórnej teplote a tuhá fáza sa odstránila filtráciou, rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku (s prídavkom toluénu, aby sa azeotropicky odstránila voda), čím sa získalo 1,5 g titulnej zlúčeniny.

(f) 7-[4-(4-Kyanofenyl)-4-(3,4-dimetoxyfenoxy)butyl]-A/-etyl-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid

K roztoku 4-[4-(3,7-diazabicyklo[3,3,1]non-3-yl)-1 -(3,4-dimetoxyfenoxy)butyljbenzonitrilu (109 mg, 0,25 mmol, z vyššie uvedeného kroku (e)) v CHCI₃ (1,43 ml) sa pridal roztok etylizokyanátu (18,6 μΙ, 16,8 mg, 0,237 mmol) v MeCN (0,5 ml). Získaná zmes sa miešala pri teplote miestnosti 30 hodín. Roztok sa potom naniesol na iónovýmennú extrakčnú vrstvu v tuhej fáze (SiO₂, 0,5 g od firmy ISOLUTE). Táto vrstva sa premyla CHCI₃ (2,5 ml) a produkt sa eluoval pomocou MeCN (3 x 2,5 ml). Takto sa získala titulná zlúčenina (93 mg, 73 %) v čistote lepšej ako 90 % (podľa určenia HPLC: UV pri 254 nm a ELS detekcia).

MS (ES) m/z = 507 (M + 1)⁺, 505 (M - 1)'

Príklad 30

7-(3-{4-Kyano-2-[(cyklopropylamino)karbonyl]fenoxy}-2-hydroxypropyl)-/V-fenyl-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid (a) 5-Kyano-/V-cyklopropyl-2-[2-oxiranylmetoxy]benzamid

Titulná zlúčenina bola pripravená podľa metódy opísanej vo vyššie uvedenom príklade 7(b) použitím 2-oxiranylmetyl 3-nitrobenzénsulfonátu (pripraveného analogicky ako vo vyššie uvedenom príklade B).

(b) 7-Benzyl-/\/-fenyl·3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid

K chladenému (0 °C) roztoku 3-benzyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonánu (10 g, 46 mmol, pozrite vyššie uvedený príklad E) v DCM (100 ml) sa pridal fenylizokyanát (4,9 ml, 45 mmol). Zmes sa miešala pri teplote miestnosti 30 minút. Produkt sa vytvoril vo forme bielych kryštálov, ktoré sa oddelili filtráciou, čím sa získalo 10 g (66 %) titulnej zlúčeniny.

(c) A/-Fenyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid

Roztok 7-benzyl-/V-fenyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamidu (10 g,

29,8 mmol, z vyššie uvedeného kroku (b)) v etanole (100 ml) sa podrobil hydrogenácii nad 10 % Pd/C pri normálnom tlaku cez noc. Katalyzátor sa odstránil filtráciou cez vrstvu celitu a zvyšok sa nakoncentroval za zníženého tlaku, čím sa získala titulná zlúčenina v kvantitatívnom výťažku.

(d) 7-(3-{4-Kyano-2-[(cyklopropylamino)karbonyl]fenoxy}-2-hydroxypropyl)-A/fenyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid

Zmes 5-kyano-/V-cyklopropyl-2-[2-oxiranylmetoxy]benzamidu (0,8 g, 3,1 mmol, z vyššie uvedeného kroku (a)) a /V-fenyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-3karboxamidu (0,9 g, 3,6 mmol, z vyššie uvedeného kroku (c)) v zmesi izopropanolu a H₂O (10 ml, 9:1) sa refluxovala 180 min, pridal sa dichlórmetán a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku. Vyčistením získaného zvyšku flash chromatografiou elúciou DCM a MeOH (9 : 1) sa získalo 1 g (64 %) titulnej zlúčeniny.

¹³C NMR (CDCI₃): δ 6,33, 6,56, 23,23, 29,18, 29,51, 31,66, 48,27, 49,60, 53,44, 57,94, 60,51, 65,74, 71,28, 104,93, 113,46, 118,45, 119,54, 119,65, 122,88,

123,27, 128,84, 136,07, 156,44, 159,69, 164,53

Príklad 31 /V-(4-Kyanofenyl)-7-[3-(etánsulfonyl)propyl]-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-3karboxamid (a) 3-(Etánsulfonyl) propyl 4-metylbenzénsulfonát

I

Trietylamín (13,36 g, 132 mmol) sa pridal po kvapkách do zmesi 3(etánsulfonyl)-l-propanolu (13,4 g, 88 mmol, Martin-Smit et al., J. Farm. Farmacol., 19, (1967) 649) a p-toluénsulfonylchloridu (16,78 g, 88 mmol) v DCM (150 ml), čo spôsobilo mierne exotermickú reakciu. Po skončení pridávania sa reakčná zmes premyla dvakrát vodným roztokom chloridu amónneho, organická vrstva sa oddelila, vysušila a nakoncentrovala za zníženého tlaku. Získaný zvyšok sa prekryštalizoval zo zmesi dietyléteru a DCM, čím sa získalo 17,9 g (65 %) titulnej zlúčeniny.

(b) ŕerc-Butyl 7-[(4-kyanoanilino)karbonyl]-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-3karboxylát

K suspenzii ŕerc-butyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxylátu (2,0 g, 8,8 mmol, pozrite vyššie uvedený príklad F) v chloroforme (15 ml) sa pridal 4izokyanatobenzonitril (1,53 g, 10,6 mmol). Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote

1,5 h, pričom sa v zmesi pozorovali tuhé častice. Pridalo sa ďalších 10 ml chloroformu, aby sa častice rozpustili. Hmotnostno-spektroskopická analýza zmesi indikovala, že východiskové látky sa spotrebovali, preto sa rozpúšťadlo odstránilo za zníženého tlaku. Získaný zvyšok sa vyčistil flash chromatografiou elúciou gradientom DCM : MeCN (5:1 až 2 :1), čím sa získalo 2,31 g (71 %) titulnej zlúčeniny.

(c) /V-(4-Kyanofenyl)-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid

K chladenému (O °C) roztoku terc-butyl 7-[(4-kyanoanilino)karbonyl]-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxylátu (2,2 g, 5,94 mmol, z vyššie uvedeného kroku (b)) v etylacetáte (40 ml) sa v priebehu 30 minút pridal etylacetát nasýtený chlorovodíkom (65 ml). Získaná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote ďalšie 4 h a nakoncentrovala sa za zníženého tlaku, čím sa získalo 1,8 g (99%) hydrochloridovej soli titulnej zlúčeniny.

(d) A/-(4-Kyanofenyl)-7-[3-(etánsulfonyl)propyl]-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-3karboxamid

K zmesi A/-(4-kyanofenyl)-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamidu (67,6 mg, 0,25 mmol, z vyššie uvedeného kroku (c)) a K₂CO₃ (80 mg, 0,57 mmol) v DMF (0,5 ml) sa pridal roztok 3-(etánsulfonyl)propyl 4-metylbenzénsulfonátu (153 mg, 0,50 mmol, z vyššie uvedeného kroku (a)) v MeCN (1,0 ml). Získaná suspenzia sa miešala 5 dní pri 50 °C, ochladila sa a prefiltrovala. Filtrát sa potom naniesol na iónovýmennú extrakčnú vrstvu v tuhej fáze (CBA, 2 g, od firmy ISOLUTE). Po 1 h sa vrstva premyla CHCI₃ (3 x 2,5 ml) a produkt sa eluoval zmesou CHCI₃, MeOH a Et₃N (8:1 :1), čím sa získala titulná zlúčenina (63,6 mg, 63 %) v čistote lepšej ako 90 % (podľa určenia HPLC: UV pri 254 nm a EĽS detekcia).

MS (ES): m/z = 405 (M + 1)⁺, m/z = 403 (M - 1)’

Príklad 32

7-{3-[(2-Kyano-1H-indol-4-yl)oxy]-2-hydroxypropyl}-/V-fenyl-3,7diazabicyklo[3,3,1 ]nonán-3-karboxamid

Zmes 4-(2-oxiranylmetoxy)-1H-indol-2-karbonitrilu (1,0 g, 4,7 mmol, Pitha et al., J. Med. Chem., 30 (1987) 612) a /V-fenyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-3karboxamidu (1,4 g, 5,5 mmol, pozrite vyššie uvedený príklad 30(d)) v zmesi izopropanolu a H₂O (10 ml, 9: 1) sa miešala pod refluxom 3 h a nakoncentrovala sa za zníženého tlaku. Získaný zvyšok sa vyčistil stĺpcovou chrómatografiou na silikagéle elúciou gradientom DCM : MeOH (99 :1 až 97 : 3), čím sa získalo 0,8 g (37 %) titulnej zlúčeniny.

¹³C NMR (CDCI₃): δ 29,03, 29,39, 31,27, 48,37, 49,31, 57,89, 60,42, 61,41, 66,07, 70,04, 100,72, 104,39, 105,13, 111,31, 114,95, 117,66, 120,18, 120,30, 123,00, 126,54, 128,84, 138,39, 139,16, 152,55,156,29

Príklad 33

7-[(7-Kyano-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl)metyl]-A/-etyl-3,7diazabicyklo[3,3,1 ]nonán-3-karboxamid (a) 5-Bróm-2-(3-chlór-2-hydroxypropoxy)benzaldehyd

Zmes 5-bróm-2-hydroxybenzaldehydu (20,1 g, 0,1 mol), epichlórhydrínu (25 ml, 0,32 mol) a 6 kvapiek piperidínu sa miešala pod refluxom 6 h a nakoncentrovala sa za zníženého tlaku. Získaný zvyšok sa rozpustil v chloroforme (25 ml) a pridala sa koncentrovaná HCI (10 ml). Získaná zmes sa miešala 3 h pri laboratórnej teplote, organická vrstva sa premyla vodou, oddelila, vysušila a nakoncentrovala za zníženého tlaku, čím sa získalo 28,2 g (96%) titulnej zlúčeniny. Tá sa použila priamo v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.

(b) 5-Bróm-2-(3-chlór-2-hydroxypropoxy)fenyl formiát

K roztoku 5-bróm-2-(3-chlór-2-hydroxypropoxy)benzaldehydu (28,2 g, 96 mmol, z vyššie uvedeného kroku (a)) v DCM (200 ml) sa pridala kyselina 3chlórperoxybenzoová (25 g, 70 - 75 % čistota, približne 100 mmol). Vzniknutá exotermická reakcia spôsobila, že zmes 20 minút refluxovala. Miešanie pokračovalo ďalšie 3 dni a zmes sa prefiltrovala (aby sa odstránila vyzrážaná kyselina 3-chlórbenzoová). Filtrát sa premyl roztokom K₂CO₃ a vodou, vysušil a nakoncentroval za zníženého tlaku, čím sa získalo 26,1 g titulnej zlúčeniny. Tá sa použila priamo v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.

(c) (7-Bróm-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl)metanol

K roztoku 5-bróm-2-(3-chlór-2-hydroxypropoxy)fenyl formiátu (26,1 g, 84 mmol, z vyššie uvedeného kroku (b)) v etanole (100 ml) sa pridal roztok hydroxidu draselného (6,1 g, 85% čistota, približne 92 mmol) vo vode (10 ml). Získaná reakčná zmes sa refluxovala 1,5 h, prefiltrovala sa a nakoncentrovala za zníženého tlaku. Získaný zvyšok sa rozpustil v etylacetáte a premyl sa roztokom chloridu sodného. Organická vrstva sa oddelila, vysušila a nakoncentrovala za zníženého tlaku, čím sa získalo 28,8 g surového produktu. Ten sa vyčistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéle elúciou zmesou dietyléteru a hexánu (70 :30), čím sa získalo 10,0 g (49,1 %) titulnej zlúčeniny.

(d) 3-(Hydroxymetyl)-2,3-dihydro-1,4-benzodioxín-6-karbonitril

Zmes (7-bróm-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl)metanolu (10,0 g, 41,2 mmol, z vyššie uvedeného kroku (c)) a CuCN (4, 0 g, 45,3 mmol) v DMF (10 ml, vysušený nad molekulovými sitami) sa miešala pri 170 °C 4,5 h. Reakčná zmes sa vyliala do teplého vodného roztoku kyanidu sodného (8,10 g, 165 mmol NaCN v 25 ml H₂O). Výsledná zmes sa extrahovala toluénom a DCM. Spojené organické vrstvy sa premyli vodou a potom roztokom chloridu sodného, vysušili a nakoncentrovali za zníženého tlaku. Takto získaný zvyšok sa vykryštalizoval zo zmesi toluénu a DCM, čím sa získalo 2,8 g (35 %) titulnej zlúčeniny.

(e) (7-Kyano-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl)metyl metánsulfonát

Roztok metánsulfonylchloridu (1,81 g, 15,8 mmol) v dichlórmetáne (5 ml) sa pridal po kvapkách do chladenej (0 °C) zmesi 3-(hydroxymetyl)-2,3-dihydro-1,4benzodioxin-6-karbonitrilu (2,75 g, 14,4 mmol, z vyššie uvedeného kroku (d)) apyridínu (1,26 g, 16 mmol) v DCM (25 ml). Po skončení pridávania sa zmes miešala pri 0 °C 1 hodinu a potom pri laboratórnej teplote cez noc. TLC analýza indikovala neúplnú reakciu, preto sa pridali ďalšie dávky metánsulfonylchloridu (0,4 g, 3,5 mmol) a pyridínu (0,5 ml, 0,49 g, 6,2 mmol). Zmes sa refluxovala 3,5 h, premyla sa dvakrát nasýteným roztokom Na₂CO₃, vysušila a nakoncentrovala sa za zníženého tlaku. Takto získaný surový produkt (4,5 g) sa vyčistil flash chromatografiou elúciou DCM, čím sa získalo 3,5 g titulnej zlúčeniny, ktorá vykryštalizovala pri státí.

(f) 7-[(7-Kyano-2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-2-yl)metyl]-A/-etyl-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid

Zmes (7-kyano-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl)metyl metánsulfonátu (150 mg, 0,9 mmol, z vyššie uvedeného kroku (e)), /V-etyl-3,7-diaza-bicyklo[3,3,1]nonán¹ 3-karboxamidu (186 mg, 0,94 mmol, pozrite vyššie uvedený príklad 6(b)), K₂CO₃ (265 mg, 2,0 mmol) a Nal (14 mg, 0,09 mmol) v CH₃CN sa refluxovala 20 h. Rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku a k získanému zvyšku sa pridal DCM a voda. Organická vrstva sa oddelila, vysušila (Na₂SO₄) a nakoncentrovala za zníženého tlaku. Získaný zvyšok sa vyčistil flash chromatografiou elúciou DCM a MeOH (95 : 5), čím sa získalo 113,2 mg (34 %) titulnej zlúčeniny.

¹³C NMR (CDCI₃): δ 15,61, 29,19, 30,72, 35,72, 47,78, 58,34, 59,02, 60,64, 67,01, 71,38, 71,49, 71,60, 104,10, 120,76, 120,89, 125,39, 125,79, 143,50, 147,80, 157,46

Príklad 34

7-{[(2S)-6-Kyano-4-(metánsulfonyl)-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-2-yl]metyl}-/Vetyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid (a) (2R)-2-(Hydroxymetyl)-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazín-6-karbonitril

Zmes 3-amino-4-hydroxybenzonitrilu (25 g, 0,186 mol) a S-epichlórhydrínu (10,7 g, 0,22 mol) vo vodnom etanole (500 ml, 99 %) sa miešala pri 60 °C 24 h. Zmes sa nakoncentrovala za zníženého tlaku a pridal sa etanol (500 ml) a po ňom K₂CO₃ (27 g, 0,1 &5 mol). Získaná zmes sa refluxovala 1 h a prefiltrovala sa. Filtrát sa nakoncentroval za zníženého tlaku, čím sa získalo 61 g čierneho oleja. Ten sa zriedil vodou (500 ml) a potom sa extrahoval dvakrát DCM a etylacetátom. Spojené organické extrakty sa vysušili a nakoncentroval! za zníženého tlaku, čím sa získalo 20 g (57 %) titulnej zlúčeniny vo forme žltých kryštálov.

(b) (2fí)-6-Kyano-4-(metánsulfonyl)-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-2-yl]metyl metánsulfonát

Metánsulfonylchlorid (45 g, 0,395 mol) sa pridal po kvapkách do chladenej (0 °C) zmesi (2/?)-2-(hydroxymetyl)-3,4-dihydro-2/-/-1,4-benzoxazín-6-karbonitrilu (30 g, 0,158 mol, z vyššie uvedeného kroku (a)) a pyridínu (200 ml, nadbytok). Zmes sa miešala cez noc pri laboratórnej teplote a nakoncentrovala sa za zníženého tlaku. K získanému zvyšku sa pridala voda a kryštály produktu sa izolovali filtráciou. Tie sa rekryštalizovali z MeCN, čím sa získalo 29 g čistej látky. Matičný roztok sa nakoncentroval za zníženého tlaku, čím sa získal zvyšok, ktorý sa prekryštalizoval z chloroformu, čím sa získal ďalší podiel (7,5 g) produktu. Celkový výťažok titulnej zlúčeniny bol 36,5 g (67 %).

(c) 7-[[(2S)-6-Kyano-4-(metánsulŤonyl)-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-2yl]metyl}-/\/-etyl·3_I7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid

K roztoku (2fí)-6-kyano-4-(metánsulfonyl)-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-2yljmetyl metánsulfonátu (1 g, 2,89 mmol, z vyššie uvedeného kroku (b)) v MeCN (5 ml) sa pridal trietylamín (8 ml, 5,8 g, 57,4 mmol) apo ňom /V-etyl-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid (0,85 g, 4,33 mmol, pozrite vyššie uvedený príklad 6(b)). Získaná zmes sa miešala pri 70 °C 5 hodín a potom pri laboratórnej teplote cez noc. Zmes sa nakoncentrovala za zníženého tlaku a vyčistila sa acidobázickou extrakciou nasledovanou stĺpcovou chromatografiou elúciou zmesou DCM a MeOH, čím sa získalo 100 mg (14 %) titulnej zlúčeniny.

¹³C NMR (CDCI₃): δ 15,63, 28,87, 29,09, 30,48, 35,73, 39,50, 45,96, 47,65, 48,11,59,03, 59,19, 60,59, 73,40, 104,15, 118,72, 119,90, 124,92, 126,51, 128,92, 150,04,157,74

Príklad 35

7-[2-({2-[4,5-Bis(4-kyanofenyl)-1H-pyrazol-1-yl]acetyl}amino)etyl]-A/-etyl-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid (a) 4-[(E)-1 -(4-Kyanobenzoyl)-2-(dimetylamino)etenyl]benzonitril

A/,/V-Dimetylformamid dimetylacetál (135,2 g, 0,29 mol) sa pridal po kvapkách pod inertnou atmosférou do zahrievaného (60 °C) roztoku 4-(2-(4kyanofenyl)acetyl]benzonitrilu (60,2 g, 0,24 mol, Ashley et al., J. Chem. Soc. (1942) 103, 110) v 1,2-dimetoxyetáne. Získaná zmes sa potom prefiltrovala a nakoncentrovala za zníženého tlaku, čím sa získal zvyšok, ktorý sa prekryštalizoval z MeOH. Takto sa získalo 27,9 g (38 %) titulnej zlúčeniny.

(b) Etyl 2-[4,5-bis(4-kyanofenyl)-1 H-pyrazol-1 -yljacetát

K roztoku 4-[(E)-1-(4-kyanobenzoyl)-2-(dimetylamino)etenyl]benzonitrilu (6,2 g, 20 mmol, z vyššie uvedeného kroku (a)) vo vodnom etanole (100 ml, 99 %) sa pridal etyl 2-hydrazinoacetát hydrochlorid (3,5 g, 22,6 mmol). Zmes sa miešala cez noc pri laboratórnej teplote a nakoncentrovala sa za zníženého tlaku. Získaný zvyšok sa zriedil vodou a získaná vodná zmes sa extrahovala DCM. Organická vrstva sa potom oddelila, vysušila a nakoncentrovala za zníženého tlaku na zvyšok, ktorý sa rekryštalizoval z dietyléteru, čím sa získalo 1,7 g (23,5 %) titulnej zlúčeniny.

(c) 2-[4,5-Bis(4-kyanofenyl)-1 H-pyrazol-1 -yl]-/V-(2-hydroxyetyl)acetamid

Zmes etyl 2-[4,5-bis(4-kyanofenyl)-1H-pyrazol-1-yl]acetátu (3,9 g, 10,9 mmol, z vyššie uvedeného kroku (b)), 2-amino-1 -etanolu (1,3 g, 21,8 mmol) a trietylamínu (0,8 g, 76 mmol) sa miešala pri 100°C cez noc. Pridala sa voda a DCM, produkt vykryštalizoval a izoloval sa filtráciou, čím sa získalo 3,53 g titulnej zlúčeniny.

(d) 2-[4,5-Bis(4-kyanofenyl)-1 H-pyrazol-1 -yl]-/V-(2-brómetyl)acetamid

Zmes 2-[4,5-bis(4-kyanofenyl)-1H-pyrazol-1-yl]-/V-(2-hydroxyetyl)acetamidu (0,7 g, 1,88 mmol, z vyššie uvedeného kroku (c)), /V-brómsukcínimidu (0,75 g, 5,64 mmol) a trifenylfosfínu (2,22 g, 8,4 mmol) v DCM (100 ml) sa miešala pod refluxom 3 h. Reakčná zmes sa nechala vychladnúť a premyla sa vodou. Organická vrstva sa oddelila, vysušila a nakoncentrovala za zníženého tlaku, čím sa získal zvyšok, ktorý sa vyčistil flash chromatografiou elúciou zmesou dietyléteru a metanolu (95 : 5), čím sa získalo 0,7 g titulnej zlúčeniny kontaminovanej trifenylfosfínoxidom. Tento produkt sa použil priamo v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.

(e) 7-[2-({2-[4,5-Bis(4-kyanofenyl)-1 H-pyrazol-1 -yl]acetyl}amino)etyl]-/V-etyl-3,7- diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid

Zmes 2-[4,5-bis(4-kyanofenyl)-1 H-pyrazol-1 -yl]-/V-(2-brómetyl)acetamidu (0,7 g, 1,6 mmol, z vyššie uvedeného kroku (d)), N-etyl-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamidu (0,32 g, 1,6 mmol, pozrite vyššie uvedený príklad 6(b)) a K₂CO₃ (0,55 g, 4 mmol) v acetonitrile (15 ml) sa miešala pod refluxom cez noc. Extrakciou dietyléterom a vodou sa získala organická vrstva, ktorá sa oddelila, vysušila a nakoncentrovala za zníženého tlaku. Získaný zvyšok sa vyčistil chromatografiou na silikagéle elúciou dietyléterom a metanolom (95 : 5), čím sa získalo 0,27 g titulnej zlúčeniny.

¹³C NMR (CDCI₃): δ 15,77, 29,18, 32,37, 36,13, 48,72, 52,27, 56,32, 109,83,

113.13, 118,27, 118,93, 120,10, 127,80, 131,39, 132,46, 132,73, 134,62, 138,75,

159.14, 167,09

Príklad 36

Nasledujúce zlúčeniny (z ktorých všetky sú titulnými zlúčeninami tohto príkladu 36) boli rovnako pripravené použitím podobných metód, ako je tu opísané:

7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-/V-etyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán3-karboxamid;

7-[(2R)-3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-A/-etyl-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid;

7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-/V-propyl-3,7diazabicyklo[3,3,1 ]nonán-3-karboxamid;

7-[2-(4-kyanofenoxy)etyl]-/V-etyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid;

7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-/V-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid;

7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-3I ' .

karboxamid;

7-(4-kyanofnetyl)-/V-etyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid;

7-[(2S)-3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-A/,A/-dimetyl-3,7diazabicyklo[3,3,1 ]nonán-3-karboxamid;

ŕerc-butyl 2-(4-kyanofenoxy)-1-({7-[(etylamino)karbonyl]-3,7-diazabicyklo[3,3,1 ]non-3-yl}metyl)etylkarbamát;

7-(3-(4-kyanofenoxy)-2-{[(etylamino)karbonyl]amino}propyl)-/V-etyl-3,7diazabicyklo[3,3,1 ]nonán-3-karboxamid;

7-(3-(4-kyanofenoxy)-2-{[(etylannino)karbonyl]amino}propyl)-/V-etyl-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid;

7-(3-(4-kyanofenoxy)-2-([(dimetylamino)karbonyl]amino}propyl)-/V-etyl-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid;

metyl 2-(4-kyanofenoxy)-1-({7-[(etylamino)karbonyl]-3,7-diazabicyklo[3,3,1]non-3-yl}metyl)etylkarbamát;

7-[2-(acetylamino)-3-(4-kyanofenoxy)propyl]-/V-etyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid;

7-(3-(2,4-dikyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-/V-etyl-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid;

ŕerc-butyl (1 S)-2-(4-kyanofenoxy)-1 -({7-[(etylamino)karbonyl]-3,7-diazabicyklo[3,3,1]non-3-yl}metyl)etylkarbamát;

7-[(2S)-2-((aminokarbonyl)amino]-3-(4-kyanofenoxy)propyl]-/V-etyl-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid;

terc-butyl (1 fí)-2-(4-kyanofenoxy)-1 -({7-[(etylamino)karbonyl]-3,7-diazabicyklo[3,3,1 ]non-3-yl}metyl)etylkarbamát;

A/-acetyl-7-[(2fí)-3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid;

A/-acetyl-7-[(2S)-3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid;

7-[(2/?)-3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-/V-metyl-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid;

7-[(2S)-3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-/V-metyl-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid;

7-[(2S)-3-(4-kyano-2-{[(2-kyanoetyl)amino]karbonyl}fenoxy)-2hydroxypropyl]-/V-etyl-3,7-diazabicyklo[3,3₎1]nonán-3-kaŕboxamid;

metyl (1 fí)-2-(4-kyanofenoxy)-1 -({7-[(etylamino)karbonyl]-3,7-diazabicyklo[3,3,1]non-3-yl}metyl)etylkarbamát;

7-[(2fí)-3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-/V-propyl-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid;

7-[(2S)-3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-/\/-propyl-3_>7diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid;

7-((2S)-3-{4-kyano-2-[(metylamino)karbonyl]fenoxy}-2-hydroxypropyl)-/\/-etyl-

3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid;

7-[(2S)-3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-/\/-propionyl-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid;

7-[(2/?)-3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-/V-propionyl-3,7diazabicyklo[3,3,1 ]nonán-3-karboxamid;

7-[2-(4-kyanofenyl)-2-hydroxyetyl]-/V-etyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1]-nonán-3karboxamid;

7-[(2S)-3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-/V-(2-propinyl)-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid;

7-(4-kyanofenetyl)-A/-/zo-propyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid;

ŕ\/-etyl-7-[(2S)-2-hydroxy-3-(4-nitrofenoxy)propyl]-3,7diazabicykloÍ3,3,1]nonán-3-karboxamid;

metyl (1 S)-2-(4-kyanofenoxy)-1 -({7-[(etylamino)karbonyl]-3,7diazabicyklo[3,3,1]non-3-yl}metyl)etylkarbamát;

7-[(2S)-3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-/V-(cyklopropylmetyl)-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid;

/V-(4-nitrofenyl)-7-(4-oxoheptyl)-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid;

7-[(2R)-3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-/V-(2-propinyl)-3,7diazabicyklo[3,3,1 ]nonán-3-karboxamid;

7-(3-{4-kyano-2-[(cyklopropylamino)karbonyl]fenoxy}-2-hydroxy-propyl)-A/propionyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid;

7-[(2S)-3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-/V-fenyl-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid;

7-[(2R)-3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-/V-(cyklopropylmetyl)-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid;

ŕerc-butyl (1 R)-2-(4-kyanofenoxy)-1 -({7-[(propionylamino)karbonyl]-3,7diazabicyklo[3,3,1]non-3-yl}metyl)etylkarbamát;

7-(3-{4-kyano-2-[(/zo-propylamino)karbonyl]fenoxy}-2-hydroxypropyl)-/\/-etyl-

3,7-diazabicyklo[3,3,1]nohán-3-karboxamid;

ŕerc-butyl 2-(4-kyanofenoxy)-1-({7-[(propionylamino)karbonyl]-3,7diazabicyklo[3,3,1 ]non-3-yl}metyl)etylkarbamát;

ŕerc-butyl 2-(4-kyanofenoxy)-1-({7-[(/zo-propylamino)karbonyl]-3,7diazabicyklo[3,3,1]non-3-yl}metyl)etyl(metyl)karbamát;

7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-(metylamino)propyl]-/V-/zo-propyl-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid;

7-{3-(4-kyanofenoxy)-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]propyl}-/V-/zo-propyl-3,7diazabicyklo[3,3,1 ]nonán-3-karboxamid;

/V-(ŕerc-butyl)-7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid;

7-[2-amino-3-(4-kyanofenoxy)propyl]-3,7-diazabicyklo[3,3_l1]nonán-3karboxamid;

terc-butyl 2-[7-(aminokarbonyl)-3,7-diazabicyklo[3,3,1 Jnon -3-y I]-1 -[(4kyanofenoxy)metyl]etylkarbamát;

tera-butyl 2-(4-kyanofenoxy)-1 -({7-[(tetrahydro-2H-pyran-2ylamino)karbonyl]-3,7-diazabicykló[3,3J]non-3-yl}metyl)etylkarbamát;

/V-(4-kyanofenyl)-7-(4-oxoheptyl)-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-3karboxamid;

7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-/V-(2,2-dimetylpropanoyl)-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid;

/V-(ŕerc-butoxy)-7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid;

2-[7-(aminokarbonyl)-3,7-diazabicyklo[3,3,1]non-3-yl]-1-[(4-kyano-2metylfenoxy)metyl]etyl ŕerc-butylkarbamát;

7-[(2S)-3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-/V-/zo-propyl-/V-metyl-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid;

Ν-(4^3ηοί6πβΙγΙ)-7-/ζθφΓοργΗ3,7-όί3Ζ8όίογΗο[3,3,1]ηοηέπ-3-Κ3ΐτ)θΧ3ηηίΰ;

A/-(ŕerc-butoxy)-7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-/V-metyl-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid;

/V-(4-kyanofenetyl)-7-(3,4-dimetoxyfenetyl)-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-3karboxamid;

7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-/V-cyklopropyl-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid;

, J

7-[2-amino-3-(4-kyanofenoxy)propyl]-A/-(ŕerc-butyl)-3,7diazabicy klo[3,3,1 ]nonán-3-karboxamid;

A/-[3-(4-kyanofenoxy)propyl]-7-[5-(etylamino)-5-oxopentyl]-3,7diazabicyklo[3,3,1 ]nonán-3-karboxamid;

7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropylJ-A/-(3,5-dimetyl-4-izoxazolyl)-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid;

7-[3-(4-kyanoanilino)propyl]-/V-/zo-propyl-3_l7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-3karboxamid;

7-[4-(4-kyanofenyl)-4-hydroxybutyl]-/V-etyl-3_I7-diazabicyklo[3,3_I1]-nonán-3karboxamid;

etyl {7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7-diazabicyklo[3_l3,1]non-3yljkarbonylkarbamát;

7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-/V-(2,6-dimetoxyfenyl)-3,7diazabicyklo[3,3,1 ]nonán-3-karboxamid;

7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-/V-(4-kyanofenyl)-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid;

A/-benzyl-7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydrc)xypiOpyl]-3,7diazabicyklo[3,3,1 ]nonán-3-karboxamid;

7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-/V-hexyl-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid;

etyl 3-[({7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7-diazabicyklo[3,3,1]non-3yl}karbonyl)amino]propanoát;

A/-(4-butoxyfenyl)-7-[3“(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid;

7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-/V-(3-kyanofenyl)-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid;

7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-/V-(3,4-dimetoxyfenyl)-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid;

butyl 2-[({7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7-diazabicyklo[3,3,1]non3-yl}karbonyl)amino]acetát;

7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-A/-(4-metoxyfenyl)-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid;

7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-/V-(3,4-dimetoxyfenetyl)-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid;

7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-/V-(3_I4-dimetoxybenzyl)-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid;

7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-/V-(3,4,5-trimetoxyfenyl)-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid;

7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-/V-(3,4-dihydro-2H-1,5-benzodioxepin-7-yl)-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid;

7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-/V-(2,6-dimetylfenyl)-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid;

/zo-propyl {7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7-diazabicyklo[3,3,1]non-3-yl}karbonylkarbamát;

7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-/V-(2-fluóretyl)-3,7diazabicyklo[3,3,1 ]nonán-3-karboxamid;

7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-/V-{2-[(cyklopropylmetyl)amino]-2oxoetyl}-3,7-diazabicyklo[3,3,1 ]nonán-3-karboxamid;

Λ/- (terc-butyl)-7-{2-hydroxy-3-[(2-metyl-1 -oxo-1,2-dihydro-4izochinolinyl)oxy]propyl}-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid;

N-(1 -kyano-1 -metyletyl)-7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid;

7-[2-amino-3-(4-kyanofenoxy)propyl]-/\/-(1,3-benzodioxol-5-ylmetyl)-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid;

7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-/V-/zo-propyl-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid;

4-(3-(7-((2,6-dimetyl-4-morfolinyl)karbonyl]-3,7-diazabicyklo[3,3,1]-non-3-yl}-

2- hydroxypropoxy)benzonitril;

/V-[kyano(4-fluórfenyl)metyl]-7-(3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxy-propyl]-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid;

/V-(kyanometyl)-7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-/V-metyl-3,7diazabicyklop.S.IJnonán-S-karboxamid;

7-(4-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxybutyl]-/\/-etyl-3,7-diazabicyklo[3₎3,1]nonán-3karboxamid;

7-[4-(4-kyanofenyl)butyl]-/V-[2-oxo-2-(propylamino)etyl]-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid;

7-[4-(4-kyanofenyl)butyl]-/V-propyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-3karboxamid;

7-[2-amino-4-(4-kyanofenoxy)butyl]-A/-propyl-3,7-diazabicyklo(3,3,1]-nonán-

3- karboxamid;

7-[4-(4-kyanofenyl)butyl]-A/-etyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid;

7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-/V-[2-(2-metoxyetoxy)etyq-3,7diazabicyklo(3,3,1]nonán-3-karboxamid;

/V-(4-kyanofenyl)-7-(3,3-dimetyl-2-oxobutyl)-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-3karboxamid;

/V-(4-kyanofenyl)-7-(3,4-dimetoxyfenetyl)-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-3karboxamid;

A/-(4-kyanofenyl)-7-(cyklopropylmetyl)-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-3karboxamid;

N-(4-kyanofenyl)-7-[2-(2-metoxyetoxy)etyl]-3,7-diazabicyklo[3,3,1]-nonán-3karboxamid;

A/-(4-kyanofenyl)-7-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)-2-oxoetyl]-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid;

7-[3-(4-acetyl-1-piperazinyl)propyl]-A/-(4-kyanofenyl)-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid; a

7-[(2S)-3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-/V-[2-oxo-2-(propylamino)etyl]-

3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid.

Príklad 37

Titulné zlúčeniny z vyššie uvedených príkladov sa testovali vo vyššie uvedenom teste A a zistilo sa, že vykazujú hodnoty D₁₀ vyššie ako 6,0.

Skratky

AcOH = kyselina octová

ADDP = 1,1 '-(azodikarbonyl)dipiperidín aq. = aqueous (vodný) atm. = atmosféry

CBz = benzyloxykarbonyl

CDI = karbonyldiimidazol

Bu = butyl

DCM = dichlórmetán

DMF = dimetylformamid

DMSO = dimetylsulfoxid

Et =	etyl
EtOAc =	etylacetát
EtOH =	etanol
ESI =	elektrónové sprejové rozhranie
eq. = FAB =	ekvivalenty bombardovanie rýchlymi atómami
h =	hodiny
IPA =	izopropanol
/-PrOH =	izopropanol
LC =	liquid chromatography (kvapalinová chromatografia)
HPLC =	high performance liquid chromatography (vysokovýkonná kvapalinová chromatografia)
mCPBA =	meía-chlórperbenzoová kyselina
Me =	metyl
MeCN =	acetonitril
MeOH =	metanol
mesyl = min. =	metánsulfonát minúty
Ms =	mezylát
MS =	mass spectroscopy (hmotnostná spektroskopia)
NADPH =	nikotínamidadeníndinukleotid fosfát, redukovaná forma
NMR =	nukleárna magnetická rezonancia
OSu =	O-sukcinyl
Pd/C = pTSA = rt. =	paládium na uhlíku para-toluénsulfónová kyselina teplota miestnosti
nas. =	nasýtený
TEA =	trietylamín
THF =	tetrahydrofurán
TLC =	thin layer chromatography (tenkovrstvová chromatografia)
TMS =	tetrametylsilán

Predpony η-, s-, i-, L sekundárny a terciárny.

·-, í- a terc- majú svoj zvyčajný význam: normál, izo,

Claims (37)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Zlúčenina vzorca I (O kde

   R¹ a R² nezávisle predstavujú H, CM alkyl, OR^2b alebo N(R^2c)R^2d, alebo spolu tvoria -O-ÍCH^-O-, -(CHJa-, -(CH2)₄- alebo -(CHJg-;

   R^2b, R^2c a R^2d nezávisle predstavujú H alebo alkyl;

   R³ prestavuje H, alkyl, alebo spolu s R⁴ predstavuje C₃^ alkylén (ktorý alkylén je voliteľne prerušený atómom O a/alebo je voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými C_V3 alkylmi);

   R⁴ predstavuje H, Ο,_12 alkyl, 0ν6 alkoxy (pričom posledné dve skupiny sú obe voliteľne substituované a/alebo ukončené jedným alebo viacerými substituentmi vybranými spomedzi nasledujúcich: -OH, halogén, kyano, nitro, CM alkyl a/alebo CM alkoxy), -(CH^-aryl, -(CH^-oxyaryl, -(CH2)q-Het¹ (pričom posledné tri skupiny sú voliteľne substituované (na časti -(CH2)_qa/alebo časti aryl/Het¹) jedným alebo viacerými substituentmi vybranými spomedzi nasledujúcich: -OH, halogén, kyano, nitro, -C(O)R¹⁰, -C(O)OR¹¹, -N(H)S(O)2R^11a, alkyl a/alebo alkoxy), -(CH2)_qN(H)C(O)R⁸,

   -(CH2)_qS(O)₂R⁸, -(CH2)qC(O)R⁸, -(CH2)_qC(O)OR⁸, -(CH2)qC(O)N(R⁹)R⁸, alebo spolu s R³ predstavuje C3< alkylén (ktorý alkylén je voliteľne prerušený atómom O a/alebo je voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými ϋ,_₃ alkylmi);

   q predstavuje 0,1,2, 3, 4, 5 alebo 6;

   R⁸ predstavuje H, alkyl, aryl (pričom posledná skupina je voliteľne substituovaná a/alebo ukončená jedným alebo viacerými substituentmi vybranými spomedzi nasledujúcich: -OH, halogén, kyano, nitro, -C(O)R¹⁰, -C(O)OR¹¹, -N(H)S(O)2R^11a, C,_6 alkyl a/alebo CA alkoxy), alebo spolu s R⁹ predstavuje C3.₇ alkylén;

   R⁹ predstavuje H, alkyl, alebo spolu s R⁸ predstavuje C₃.₇ alkylénHet¹ predstavuje päť- až dvanásťčlenný heterocyklicky kruh obsahujúci jeden alebo viacero heteroatómov vybraných spomedzi kyslíka, dusíka a/alebo síry a ktorý tiež voliteľne zahŕňa jeden alebo viacero substituentov =0;

   R⁴¹, R⁴², R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁵ alebo R⁴⁶ nezávisle predstavujú H alebo C,.₃ alkyl;

   R⁵ predstavuje H, halogén, alkyl, -OR¹², -N(R¹³)R¹², alebo spolu s R⁶ predstavuje =0;

   R⁶ predstavuje H, C_w alkyl, alebo spolu s R⁵ predstavuje =0;

   R¹² predstavuje H, CA alkyl, -S(O)2-CM-alkyl, -C(O)R¹⁴, -C(0)0R¹⁴, -C(O)N(R¹⁵)R^15a alebo aryl (pričom posledná skupina je voliteľne substituovaná a/alebo ukončená jedným alebo viacerými substituentmi vybranými spomedzi nasledujúcich: -OH, halogén, kyano, nitro, -C(O)R¹⁰, -C(O)OR¹¹, -N(H)S(O)2R^11a, CA alkyl a/alebo alkoxy);

   R¹³ predstavuje H alebo C_M alkyl;

   R¹⁴ predstavuje H alebo CA alkyl;

   R¹⁵ a R^15a nezávisle predstavujú H alebo alkyl, alebo spolu predstavujú C₃.

   ₆ alkylén voliteľne prerušený atómom O;

   A predstavuje jednoduchú väzbu, Calkylén, -N(R¹⁶)(CH₂)_r- alebo -O(CH₂)_r(pričom v posledných dvoch skupinách je skupina -(CH₂)_r- pripojená na dusíkový atóm bispidínu);

   B predstavuje jednoduchú väzbu, alkylén, -(CH^NÍR¹⁷)-, -(CH2)nS(O)p-, -(CH2)nO- (pričom v posledných troch skupinách je skupina -(CHJn- naviazaná na atóm uhlíka nesúci R⁵ a R⁶), -C(O)N(R¹⁷)- (pričom v poslednej skupine je skupina -C(O)- naviazaná na atóm uhlíka nesúci R⁵ a R⁶), -N(R¹⁷)C(O)O(CH2)_n-, -N(R¹⁷)(CH2)n- (pričom v posledných dvoch skupinách je skupina N(R¹⁷) naviazaná na atóm uhlíka nesúci R⁵ a R⁶) alebo -(CH2)_mC(H)(OH)(CH₂)_n- (pričom v poslednej skupine je skupina -(CH₂)_mnaviazaná na atóm uhlíka nesúci R⁵ a R⁶);

   m predstavuje 1,2 alebo 3;

   n a r nezávisle predstavujú 0,1,2, 3 alebo 4;

   p predstavuje 0,1 alebo 2;

   R¹⁶ a R¹⁷ nezávisle predstavujú H alebo C_w alkyl;

   R⁷ predstavuje Calkyl, aryl alebo Het², pričom všetky tieto skupiny sú voliteľne substituované a/alebo ukončené (ako sa hodí) jedným alebo viacerými substituentmi vybranými spomedzi nasledujúcich: -OH, kyano, halogén, amino, nitro, Het³, -C(O)R¹⁰, -C(O)OR¹¹, alkyl, Ο1Έ alkoxy, -N(H)S(O)ZR¹⁸, -S(O)2R¹⁹, -OS(O)₂R²⁰, -N(H)C(O)N(H)R²¹, -C(O)N(H)R²² a/alebo aryl (pričom posledná skupina je voliteľne substituovaná jednou alebo viacerými kyanoskupinami);

   Het¹ a Het³ nezávisle predstavujú päť- až dvanásťčlennú heterocyklickú skupinu obsahujúcu jeden alebo viacero heteroatómov vybraných spomedzi kyslíka, dusíka a/alebo síry a ktorá tiež voliteľne zahŕňa jeden alebo viacero substituentov =0;

   R¹⁸, R¹⁹ a R²⁰ nezávisle predstavujú C,.₆ alkyl;

   R²¹ a R²² nezávisle predstavujú H alebo alkyl (voliteľne ukončený kyanoskupinou); a

   R¹⁰ a R¹¹ nezávisle predstavujú pri každom jednotlivom výskyte H alebo alkyl;

   I

   R^11a predstavuje pri každom jednotlivom výskyte alkyl;

   alebo jej farmaceutický prijateľný derivát;

   za predpokladu, že:

   (a) keď A aj B sú jednoduché väzby a R⁷ je voliteľne substituovaný aryl, potom R⁵ a R⁶ súčasne nepredstavujú H;

   (b) keď A predstavuje jednoduchú väzbu, potom R⁵ a R⁶ súčasne nepredstavujú =0; a (c) keď R⁵ predstavuje -OR¹² alebo -N(R¹³)R¹², potom:

   (i) A nepredstavuje -N(R¹⁶)(CH2)_r- ani -O(CH₂)_r-; a/alebo (ii) n nepredstavuje O, keď B predstavuje -(CH₂)_nN(R¹⁷)-, -(CH2)_nS(0)_palebo -(CH₂)_nO-.
2. 2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R¹ predstavuje H.
3. 3. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo nároku 2, kde R² predstavuje H.
4. 4. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde R³ predstavuje H; CV2 alkyl; alebo spolu s R⁴ predstavuje C4.₅ alkylén voliteľne prerušený atómom O a/alebo voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými metylovými skupinami.
5. 5. Zlúčenina podľa nároku 4, kde R³ predstavuje H.
6. 6. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde R⁴ predstavuje H; lineárny alebo rozvetvený a/alebo nasýtený alebo nenasýtený a/alebo cyklický, acyklický a/alebo čiastočne cyklický/acyklický Ομ8 alkyl (ktorý alkyl je voliteľne substituovaný jednou alebo viacerými kyanoskupinami alebo halogénmi a/alebo prerušený atómom O); alkoxy; -(CH2)qS(O)2R^{7 8}, -(CH2)_qC(O)OR⁸, -(CHz)qN(H)C(O)R⁸, -(CH2)_qC(O)R⁸, (pričom v posledných štyroch skupinách q predstavuje 0, 1 alebo 2 a R⁸ predstavuje lineárny alebo rozvetvený a/alebo acyklický, cyklický a/alebo čiastočne cyklický/acyklický alkyl, alebo fenyl (ktorý fenyl je voliteľne substituovaný jednou alebo viacerými kyanoskupinami a/alebo Cj.3 alkylmi)); -(CH2)qC(O)N(R⁹)R⁸ (pričom v poslednej skupine q predstavuje 0, 1 alebo 2 a R⁸ a R⁹ nezávisle predstavujú H, lineárny alebo rozvetvený a/alebo acyklický, cyklický a/alebo čiastočne cyklický/acyklický alkyl, alebo spolu predstavujú Ο4_θ alkylén); -(CHJq-fenyl, -(CH₂)_q-oxyfenyl alebo -(CH₂)_q-Het¹ (pričom v posledných troch skupinách q predstavuje 0, 1, 2 alebo 3, časť -(CHJq- je voliteľne substituovaná kyanoskupinou, a fenylová alebo Het¹ časť je voliteľne substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi vybranými spomedzi nasledujúcich: kyano, nitro, lineárny alebo rozvetvený CM alkyl, lineárny alebo rozvetvený CM alkoxy a N(H)S(O)2R^11a); alebo spolu s R³ predstavuje C4.₅ alkylén voliteľne prerušený atómom O a/alebo voliteľne substituovaný jednou alebo viacerými metylovými skupinami.
7. 7. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde R⁵ predstavuje H; fluór; OR¹² (kde R¹² predstavuje H, fenyl (voliteľne substituovaný jednou alebo viacerými metoxyskupinami) alebo C(O)N(H)R^15a (kde R^15a predstavuje lineárny alebo rozvetvený CM alkyl)); -N(R¹³)(R¹²) (kde R¹² predstavuje H, C12 alkyl, -S(O)₂-C_V2 alkyl, -C(O)R¹⁴ (kde R¹⁴ predstavuje

   C1-2 alkyl), -C(O)OR¹⁴ (kde R¹⁴ predstavuje lineárny alebo rozvetvený C,.₅ alkyl) alebo -C(O)N(R¹⁵)(R^15a) (kde R¹⁵ a R^15a nezávisle predstavujú H alebo lineárny alebo rozvetvený Ο,.θ alkyl alebo spolu predstavujú C₄.₅ alkylén, ktorý alkylén je voliteľne prerušený atómom O) a R¹³ predstavuje H alebo C_v2 alkyl);

   alebo spolu s R⁶ predstavuje =0.
8. 8. Zlúčenina podľa nároku 7, kde R⁵ predstavuje H, OH alebo -N(H)C(O)N(R¹⁵)(R^15a).
9. 9. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde R⁶ predstavuje H alebo Ο_ν2 alkyl, alebo spolu s R⁵ predstavuje =0.

   I ' ·
10. 10. Zlúčenina podľa nároku 9, kde R⁶ predstavuje H.
11. 11. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde A predstavuje jednoduchú väzbu, lineárny alebo rozvetvený alkylén (ktorá skupina je tiež voliteľne prerušená atómom O), -N(H)(CH₂)_r- alebo -OfCH^r(pričom v posledných dvoch prípadoch je r 1 alebo 2).
12. 12. Zlúčenina podľa nároku 11, kde A predstavuje -CH₂- alebo -(θΗ₂)₂-.
13. 13. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde B predstavuje jednoduchú väzbu, alkylén, -(CH₂)_nO-, -(CH₂)_nS(O)₂-, -(CHJnNÍH)- alebo -N(H)(CH₂)_n- (pričom v posledných štyroch prípadoch je n 0,1,2 alebo 3).
14. 14. Zlúčenina podľa nároku 13, kde B predstavuje jednoduchú väzbu, -CH₂N(H)alebo -CH₂O-.
15. 15. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde R⁷ predstavuje lineárny alebo rozvetvený a/alebo acyklický, cyklický a/alebo čiastočne cyklický/acyklický alkyl (voliteľne substituovaný a/alebo ukončený OH); Het² (voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými spomedzi nasledujúcich: kyano, C,.3 alkyl, fenyl (pričom posledná skupina je voliteľne substituovaná jednou alebo viacerými kyanoskupinami), =0, C(O)R¹⁰ (kde R^{15 * * 10} je lineárny alebo rozvetvený CV3 alkyl) alebo S(O)₂R^{19 * *} (kde R¹⁹ je Ο_ν2 alkyl)); alebo fenyl (voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými spomedzi nasledujúcich:

    kyano, nitro, lineárny alebo rozvetvený C_v3 alkyl, lineárny alebo rozvetvený C_{v 3} alkoxy, fluór, chlór, C(O)N(H)R²² (kde R²² predstavuje lineárny alebo rozvetvený a/alebo acyklický, cyklický a/alebo čiastočne cyklický/acyklický C_M alkyl, ktorý alkyl je voliteľne ukončený kyanoskupinou), N(H)S(O)₂R¹⁸ (kde R¹⁸ predstavuje C_V2 alkyl) alebo Het³).
16. 16. Zlúčenina podľa nároku 15, kde R⁷ predstavuje fenyl (substituovaný kyanoskupinou (s výhodou v polohe 4 voči B) a jedným alebo viacerými voliteľnými súbstituentmi C(O)N(H)R²²).
17. 17. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde R⁴¹, R⁴², R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁵ aj R⁴⁶ predstavujú H.
18. 18. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 17 v zmesi s farmaceutický prijateľným adjuvans, riedidlom alebo nosičom.
19. 19. Farmaceutický prípravok na použitie pri profylaxii alebo liečbe arytmie, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu s významom podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 17.
20. 20. Zlúčenina s významom podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 17 na použitie ako farmaceutikum.
21. 21. Zlúčenina s významom podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 17 na použitie pri profylaxii alebo liečbe arytmie.
22. 22. Použitie zlúčeniny s významom podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 17 ako aktívnej zložky pri výrobe liečiva na použitie pri profylaxii alebo liečbe arytmie.
23. 23. Použitie podľa nároku 22, kde arytmiou je predsieňová alebo komorová arytmia.
24. 24. Spôsob profylaxie alebo liečby arytmie, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny s významom podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 17 osobe trpiacej takým stavom alebo vnímavej na taký stav.
25. 25. Postup na prípravu zlúčeniny vzorca I podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa nasledujúce kroky:

    (a) pre zlúčeniny vzorca I, kde R³ je H, reakciu zlúčeniny vzorca II,

    R⁶ kde R¹, R², R⁵, R⁶, R⁷, R⁴¹, R⁴², R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁵, R⁴⁶, A a B majú význam podľa nároku 1, so zlúčeninou vzorca III,

    R⁴-N=C=O (III) kde R⁴ má význam podľa nároku 1;

    (b) reakciu zlúčeniny vzorca II s derivátom kyseliny uhličitej vzorca IV, s vyššie uvedeným významom (R³)(R⁴)NC(O)-L¹ (IV) kde L¹ predstavuje odchádzajúcu skupinu a R³ a R⁴ majú význam podľa nároku 1;

    (c) reakciu zlúčeniny vzorca V, (V) kde L¹ má vyššie uvedený význam a R¹, R², R⁵, R⁶, R⁷, R⁴¹, R⁴², R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁵,

    R⁴⁶, A a B majú význam podľa nároku 1, so zlúčeninou vzorca VA, (R³)(R⁴)NH VA kde R³ a R⁴ majú význam podľa nároku 1;

    (d) pre zlúčeniny vzorca I, kde A predstavuje CH₂ a R⁵ predstavuje -OH alebo -N(H)R¹², reakciu zlúčeniny vzorca VI,

    R³ (VI) kde R¹, R², R³, R⁴, R⁴¹, R⁴², R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁵ a R⁴⁶ majú význam podľa nároku 1, so zlúčeninou vzorca VII, kde X predstavuje O alebo N(R¹²) a R⁶, R⁷, R¹² a B majú význam podľa nároku 1;

    (e) reakciu zlúčeniny vzorca VI s vyššie uvedeným významom so zlúčeninou vzorca VIII,

    R⁶ (vili) kde L² predstavuje odchádzajúcu skupinu a R⁵, R⁶, R⁷, A a B majú význam podľa nároku 1;

    (f) pre zlúčeniny vzorca I, v ktorom R⁵ predstavuje H alebo OH a R⁶ predstavuje H, redukciu zlúčeniny vzorca IX,

    R⁷\

    R³ kde R¹, R², R³, R⁴, R⁷, R⁴¹, R⁴², R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁵, R⁴⁶, A a B majú význam podľa nároku 1;

    100 (g) pre zlúčeniny vzorca I, v ktorom jedno z R¹ a R² predstavuje H alebo OH a druhé predstavuje H, redukciu príslušnej zlúčeniny vzorca X, (X) kde R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁴¹, R⁴², R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁵, R⁴⁶, A a B majú význam podľa nároku 1;

    (h) pre zlúčeniny vzorca I, kde R¹ a R² spolu predstavujú -OÍCH^O-, reakciu príslušnej zlúčeniny vzorca X s vyššie uvedeným významom s etán-

    1,2-diolom;

    (i) pre zlúčeniny vzorca I, kde B predstavuje -(CH₂)_nO-, reakciu zlúčeniny vzorca XI, kde R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁴¹, R⁴², R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁵, R⁴⁶, A a n majú význam podľa nároku 1, so zlúčeninou vzorca XIA,

    101

    ROH (ΧΙΑ) kde R⁷ má význam podľa nároku 1;

    (j) pre zlúčeniny vzorca I, ktoré sú N-oxidovými derivátmi dusíka bispidínu, oxidáciu príslušného bispidínového dusíka príslušnej zlúčeniny vzorca I;

    (k) pre zlúčeniny vzorca I, ktoré sú C_M alkylové kvartérne amóniové soli, v ktorých je alkylová skupina pripojená na bispidínový dusík, reakciu príslušnej zlúčeniny vzorca I na bispidínovom dusíku so zlúčeninou vzorca XII,

    R^bL³ (XII) kde R^b predstavuje alkyl a L³ je odchádzajúca skupina;

    (l) pre zlúčeniny vzorca I, kde R⁵ aj R⁶ predstavujú H, A predstavuje alkylén a B predstavuje -N(R¹⁷)(CH₂)_n-, reakciu zlúčeniny vzorca XIII, (XIII) kde A^a predstavuje alkylén a R¹, R², R³, R⁴, R⁴¹, R⁴², R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁵, R⁴⁶ a R¹⁷ majú význam podľa nároku 1, so zlúčeninou vzorca XIV,

    R⁷-(CH₂)_n-L² (XIV) kde L² má vyššie uvedený význam a R⁷ a n majú význam podľa nároku 1;

    102 (m) pre zlúčeniny vzorca I, v ktorom R⁵ predstavuje -NH₂, redukciu príslušnej zlúčeniny vzorca XV, kde R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R⁷, R⁴¹, R⁴², R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁵, R⁴⁶, A a B majú význam podľa nároku 1;

    (n) pre zlúčeniny vzorca I, kde R⁵ predstavuje -N(R¹³)C(O)NH(R¹⁵), reakciu príslušnej zlúčeniny vzorca I, kde R⁵ predstavuje -N(R¹³)H, so zlúčeninou vzorca XVI,

    R¹⁵N=C=O (XVI) kde R¹⁵ má význam podľa nároku 1;

    (o) pre zlúčeniny vzorca I, kde R⁵ predstavuje -N(R¹³)C(O)R¹⁴, reakciu príslušnej zlúčeniny vzorca I, kde R⁵ predstavuje -N(R¹³)H, so zlúčeninou vzorca XVII,

    R¹⁴C(O)R^X (XVII) kde R^x predstavuje vhodnú odchádzajúcu skupinu a R¹⁴ má význam podľa nároku 1;

    (p) pre zlúčeniny vzorca I, v ktorom R⁵ predstavuje -N(H)R¹², kde R¹² má význam podľa nároku 1 stým, že nepredstavuje H, reakciu príslušnej zlúčeniny vzorca I, kde R⁵ predstavuje -NH₂, so zlúčeninou vzorca XVIII,

    103

    R^12aL¹ (XVIII) kde R^12a predstavuje R¹² s významom podľa nároku 1, ale kde nepredstavuje H a L¹ má vyššie uvedený význam;

    (q) pre zlúčeniny vzorca I, v ktorom R⁵ predstavuje -OR¹², kde R¹² predstavuje alkyl alebo voliteľne substituovaný aryl, reakciu príslušnej zlúčeniny vzorca I, kde R⁵ predstavuje -OH, so zlúčeninou vzorca XIX,

    R^12aOH (XIX) kde R^1Za predstavuje C,^ alkyl alebo voliteľne substituovaný aryl;

    (r) pre zlúčeniny vzorca I, v ktorom R⁵ predstavuje -OR¹², kde R¹² predstavuje alkyl alebo voliteľne substituovaný aryl, reakciu zlúčeniny vzorca XX, (XX) kde L² má vyššie uvedený význam a R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R⁷, R⁴¹, R⁴², R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁵, R⁴⁶, A a B majú význam podľa nároku 1, so zlúčeninou vzorca XIX s vyššie uvedeným významom;

    (s) pre zlúčeniny vzorca I, kde R⁵ predstavuje OR¹² a R¹² predstavuje C(O)R¹⁴, reakciu príslušnej zlúčeniny vzorca I, kde R⁵ predstavuje OH, so zlúčeninou vzorca XXI,

    R¹⁴CO₂H (XXI)

    104 kde R¹⁴ má význam podľa nároku 1;

    (t) pre zlúčeniny vzorca I, kde R⁵ predstavuje halogén, substitúciu príslušnej zlúčeniny vzorca I, kde R⁵ predstavuje -OH, pomocou vhodného halogenačného činidla;

    (u) pre zlúčeniny vzorca I, kde R³ a/alebo R⁴ predstavujú alkylové skupiny, alkyláciu príslušnej zlúčeniny vzorca I, kde R³ a/alebo R⁴ (ako sa hodí) predstavujú H;

    (v) konverziu jednej skupiny R⁴ na inú;

    (w) pre zlúčeniny vzorca I, v ktorom jedno z R² a R³ predstavuje -NH₂ a druhé predstavuje H, redukciu zlúčeniny vzorca XXIA,

    R⁷\ (XXIA) kde R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁴¹, R⁴², R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁵, R⁴⁶, A a B majú význam podľa nároku 1;

    (x) pre zlúčeniny vzorca I, v ktorom jedno z R¹ a R² alebo obe predstavujú -N(R^2c)R^2d, kde jedno z R^2c a R^2d alebo obe predstavujú alkyl, alkyláciu príslušnej zlúčeniny vzorca I, v ktorom R¹ a/alebo R² predstavuje -N(R^2c)R^2d (ako sa hodí), kde R^2c a/alebo R^2d (ako sa hodí) predstavuje H, použitím zlúčeniny vzorca XXIB,

    R^2eL¹ (XXI B)

    105 kde R²® predstavuje alkyl a L¹ má vyššie uvedený význam;

    (y) konverzia jedného substituentu R⁷ na iný; alebo (z) odstránenie chrániacej skupiny z chráneného derivátu zlúčeniny vzorca I s významom podľa nároku 1.
26. 26. Zlúčenina vzorca II s významom podľa nároku 25 alebo jej chránený derivát s tým, že R⁷ nepredstavuje voliteľne substituovaný fenyl.
27. 27. Zlúčenina vzorca V s významom podľa nároku 25 alebo jej chránený derivát s tým, že R⁷ nepredstavuje voliteľne substituovaný fenyl.
28. 28. Zlúčenina vzorca X s významom podľa nároku 25 alebo jej chránený derivát.
29. 29. Zlúčenina vzorca XI s významom podľa nároku 25 alebo jej chránený derivát.
30. 30. Zlúčenina vzorca XIII s významom podľa nároku 25 alebo jej chránený derivát.
31. 31. Zlúčenina vzorca XV s významom podľa nároku 25 alebo jej chránený derivát.
32. 32. Zlúčenina vzorca XX s významom podľa nároku 25 alebo jej chránený derivát.
33. 33. Zlúčenina vzorca XXIII,

    O

    R⁶ (XXIII)

    106 kde R⁵, R⁶, R⁷, R⁴¹, R⁴², R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁵, R⁴⁶, AaB majú význam podľa nároku 1, alebo jej chránený derivát.
34. 34. Zlúčenina vzorca XXV, (XXV) kde R³, R⁴, R⁴¹, R⁴², R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁵ a R⁴⁶ majú význam podľa nároku 1, alebo jej chránený derivát.
35. 35. Postup na prípravu zlúčeniny vzorca X, vzorca XXIII alebo vzorca XXV (kde vo všetkých prípadoch R⁴⁵ aj R⁴⁶ predstavujú H), vyznačujúci sa tým, že zahŕňa (ako sa hodí) reakciu buď:

    (i) zlúčeniny vzorca XXXV, (XXXV)

    O

    107 kde R^z predstavuje C_v10 alkyl alebo C_S3 alkylaryl a R⁴¹, R⁴², R⁴³ a R⁴⁴ majú význam podľa nároku 1, alebo (ii) 4-piperidónu (alebo jeho chráneného derivátu), s (ako sa hodí) buď:

    (1) zlúčeninou vzorca XXXVI,

    R⁷-B-C(R⁵)(R⁶)-A-NH₂ (XXXVI) kde R⁵, R⁶, R⁷, A a B majú význam podľa nároku 1, alebo (2) NH₃ (alebo jeho chráneným derivátom), vo všetkých prípadoch zä prítomnosti formaldehydu a v prípade zlúčenín vzorcov X a XXV s nasledujúcou konverziou skupiny C(O)OR^Z vo výslednom intermediáte na skupinu C(O)N(R³)(R⁴).
36. 36. Postup podľa nároku 35, vyznačujúci sa tým, že sa reakcia uskutočňuje za prítomnosti organickej kyseliny.
37. 37. Postup podľa nároku 36, vyznačujúci sa tým, že organickou kyselinou je kyselina octová.