SK18302001A3

SK18302001A3 - Bispidínové zlúčeniny užitočné pri liečbe srdcových arytmií

Info

Publication number: SK18302001A3
Application number: SK1830-2001A
Authority: SK
Inventors: Marianne Frantsi; Kurt-J�Rgen Hoffmann; Gert Strandlund
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 1999-06-16
Filing date: 2000-06-15
Publication date: 2002-10-08
Also published as: WO2000076997A1; TR200103660T2; IL146753A0; AR024578A1; DE60001945D1; KR20020010712A; CA2377325A1; EP1192155A1; HUP0202328A2; EP1192155B1; BR0011675A; HUP0202328A3; ZA200109858B; US6465481B1; JP2003502326A; MXPA01012917A; CZ20014492A3; CN1370166A; NZ516016A; ATE236159T1

Description

Tento vynález sa týka nových farmaceutický užitočných zlúčenín, najmä zlúčenín, ktoré sú užitočné pri liečbe srdcových arytmií.

Doterajší stav techniky

Srdcové arytmie možno definovať ako abnormality vo frekvencii, pravidelnosti alebo mieste pôvodu srdcového impulzu alebo ako poruchy vo vedení, ktoré spôsobujú abnormálnu sekvenciu aktivácie. Arytmie možno klasifikovať klinicky pomocou predpokladaného miesta pôvodu (t.j. ako supraventrikuláme, vrátane atriálnych a atrioventrikulárnych arytmií a ventrikulárnych arytmií) a/alebo pomocou frekvencie (t.j. bradyarytmie (pomalé) a tachyarytmie (rýchle)).

Pri liečbe srdcových arytmií negatívny výsledok v niektorých klinických štúdiách (pozrite napríklad výsledok štúdie Cardiac Arrhythmia Suppression Trial (CAST) uvedený v New England Journal of Medicíne, 321, 406 (1989)) s „tradičnými“ antiarytmickými liečivami, ktoré pôsobia primárne spomalením rýchlosti vedenia (antiarytmické liečivá triedy I) inicioval vývoj liečiv smerom k zlúčeninám, ktoré selektívne oneskorujú srdcovú repolarizáciu, čím predlžujú QT interval EKG. Antiarytmické liečivá triedy III možno definovať ako liečivá, ktoré predlžujú trvanie transmembránového akčného potenciálu (čo môže byť spôsobené blokom prúdov K⁺ smerom von alebo zvýšením prúdu iónov smerom dnu) a refraktórnosť bez toho, aby postihovali srdcové vedenie.

Jednou z kľúčových nevýhod doposiaľ známych liečiv, ktoré pôsobia oneskorovaním repolarizácie (trieda III alebo iné), je, že podľa skúseností s nimi vykazujú unikátnu formu proarytmie známu ako torsades de pointes (otáčanie bodov), ktorá niekedy môže byť smrteľná. Z hľadiska bezpečnosti je minimalizácia tohto javu (o ktorom sa dokázalo, že sa prejavuje v dôsledku podania nesrdcových liečiv ako fenotiazínov, tricyklických antidepresív, antihistaminík a antibiotík) kľúčovým problémom, ktorý treba riešiť pri zabezpečovaní účinných antiarytmických liečiv.

Antiarytmické liečivá na báze bispidínov (3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonánov) sú známe medzi inými zmedzinárodnej patentovej prihlášky WO 91/07405, európskych patentových prihlášok 306 871, 308 843 a 655 228 a patentových prihlášok USA 3,962,449, 4,556,662, 4,550,112, 4,459,301 a 5,468,858, ako aj z článkov v časopisoch medzi inými vrátane J. Med. Chem. 39, 2559, (1996), Pharmacol. Res., 24, 149 (1991), Circulation, 90, 2032 (1994) a Anál. Sci. 9, 429, (1993). Medzi známe antiarytmické zlúčeniny na báze bispidínu patrí bisaramil (3metyl-7-etyl-9a,4'-(CI-benzoyloxy)-3,7-diazabicyklo[3,3,1 jnonán), tedisamil (3',7'bis(cyklopropylmetyl)spiro-(cyklopentán-1,9')-3,7-diazabicyklo[3,3,1 jnonán), SAZVII-22 (3-(4-chlórbenzoyl)-7-izopropyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán), SAZ-VII-23 (3benzoyl-7-izopropyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1 jnonán), GLG-V-13 (3-[4-(1H-imidazol-1yl)benzoyl]-7-izopropyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1 jnonán), KMC-IV-84 (7-[4'-(1Himidazolo-1-yl)benzénsulfonyl]-3-izopropyl-3,7-diaza-bicyklo[3,3,1]nonán dihydroperchlorát a ambasilid (3-(4-aminobenzoyl)-7-benzyl-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonán).

Prekvapujúco sme zistili, že nová skupina zlúčenín na báze bispidínu vykazuje eletrofyziologickú aktivitu, s výhodou elektrofyziologickú aktivitu triedy III, a preto sa očakáva, že bude užitočná pri liečbe srdcových arytmií.

Podstata vynálezu

Vynález uvádza zlúčeniny vzorca I,

kde

R¹ predstavuje CV12 alkyl, -(CH2)a-aryl alebo -(CH2)a-Het¹ (z ktorých všetky sú voliteľne substituované a/alebo ukončené (ako sa hodí) jedným alebo viacerými substituentmi vybranými spomedzi nasledujúcich: -OH, halogén, kyano, nitro, C1u) alkyl a/alebo C_M alkoxy);

a predstavuje 0,1,2,3 alebo 4;

Het¹ predstavuje päť- až desaťčlenný heterocyklický kruh obsahujúci jeden alebo viacero heteroatómov vybraných spomedzi kyslíka, dusíka a/alebo síry a ktorý tiež voliteľne zahŕňa jeden alebo viacero substituentov =0;

X predstavuje O alebo S;

r53 _a pst _ne_Závisle predstavujú H alebo C,.₃ alkyl;

R² a R³ nezávisle predstavujú H, CV4 alkyl (voliteľne substituovaný a/alebo ukončený jednou alebo viacerými nitro- alebo kyanoskupinami), OR⁷, N(R^7a)R^7b, OC(O)R⁸, alebo spolu tvoria -O-(CH2)₂-O-, -(CH₂)₃-, -(CH₂)₄- alebo -(CH₂)₅-;

R⁷ a R⁸ nezávisle predstavujú H, C,.₆ alkyl alebo -(CH₂)_b-aryl (pričom posledné dve skupiny sú voliteľne substituované a/alebo ukončené jedným alebo viacerými substituentmi vybranými spomedzi nasledujúcich: -OH, halogén, kyano, nitro, C_1-4 alkyl a/alebo CA alkoxy);

R^7a a R^7b nezávisle predstavujú H alebo Ο_ν6 alkyl;

b predstavuje 0, 1, 2, 3 alebo 4;

R⁴ predstavuje H alebo CA alkyl;

R⁰ predstavuje -C(O)R¹⁰, CA alkyl, -(CH2)d-aryl alebo -(CH2)d-Het² (pričom posledné tri skupiny sú voliteľne substituované jedným alebo viacerými substituentmi vybranými spomedzi nasledujúcich: -OH, halogén, kyano, nitro, CA alkyl, CM alkoxy, C(O)R¹¹, C(O)OR¹² a/alebo -N(H)S(O)_eR¹³);

R¹⁰, R¹¹ a R¹² nezávisle predstavujú H, CA alkyl, Het³ alebo -(CH2)raryl (pričom posledné tri skupiny sú voliteľne substituované a/alebo ukončené (ako sa hodí) jedným alebo viacerými substituentmi vybranými spomedzi nasledujúcich: -OH, kyano, halogén, amino, nitro, CA alkyl, CA alkoxy, C(O)R¹⁴, C(O)OR¹⁵a/alebo N(H)S(O)2R¹⁶);

R¹³ predstavuje C_v6 alkyl alebo -(CH₂)_g-aryl (pričom oba sú voliteľne substituované a/alebo ukončené (ako sa hodí) jedným alebo viacerými substituentmi vybranými spomedzi nasledujúcich: halogén, nitro, CA alkyl a/alebo CA alkoxy);

R¹⁴ a R¹⁵ nezávisle predstavujú H, CA alkyl alebo aryl;

R¹⁶ predstavuje CA alkyl alebo aryl;

e predstavuje 0, 1 alebo 2;

d, f a g nezávisle predstavujú 0, 1, 2, 3 alebo 4;

Het¹ a Het³ nezávisle predstavujú päť- až desaťčlenné heterocyklické kruhy obsahujúce jeden alebo viacero heteroatómov vybraných spomedzi kyslíka, dusíka a/alebo síry a ktoré tiež voliteľne zahŕňajú jeden alebo viacero substituentov =0;

R⁶ predstavuje jeden alebo viacero voliteľných substituentov vybraných spomedzi nasledujúcich: -OH, kyano, halogén, arnino, nitro, alkyl (voliteľne ukončený N(H)C(O)OR^18a), Ο_ν6 alkoxy, -C(O)N(H)R¹⁹, -NHC(O)N(H)R²⁰,

-N(H)S(O)₂R²¹ a/alebo -OS(O)₂R²²;

R¹⁹ a R²⁰ nezávisle predstavujú H alebo alkyl;

R^18a, R²¹ a R²² nezávisle predstavujú Ο,,θ alkyl;

A predstavuje jednoduchú väzbu, Ο_ν6 alkylén alebo -(CH₂)jC(H)(OR²³)(CH₂)_k(pričom v poslednej skupine je skupina -(CH₂)j- pripojená na bispidínový dusíkový atóm a pričom dve posledné skupiny sú voliteľne substituované jednou alebo viacerými skupinami -OH);

B predstavuje jednoduchú väzbu, C_M alkylén, -(CH₂)_mN(R²⁴)-, -(CH2)mS(O)n-, -(CH2)mO- (pričom v troch posledných skupinách je skupina -(CH2)m- pripojená na atóm uhlíka nesúci OR⁹ a R⁴), -C(O)N(R²⁴)- (pričom v poslednej skupine je skupina -C(O)- pripojená na atóm uhlíka nesúci OR⁹ a R⁴), -N(R²⁴)C(O)O(CH2)_m- alebo N(R²⁴)(CH₂)_m- (pričom v posledných dvoch skupinách je skupina N(R²⁴) pripojená na atóm uhlíka nesúci OR⁹ a R⁴);

j predstavuje 1,2,3 alebo 4;

kam nezávisle predstavujú 0, 1, 2, 3 alebo 4;

n predstavuje 0, 1 alebo 2;

R²³ predstavuje H, Ο_ν6 alkyl alebo C(O)R²⁵;

R²⁴ predstavuje H alebo C_V6 alkyl;

R²⁵ predstavuje H, Ο,.θ alkyl, Het⁴ alebo -(CH₂)_p-aryl (pričom posledné dve skupiny sú voliteľne substituované a/alebo ukončené (ako sa hodí) jedným alebo viacerými substituentmi vybranými spomedzi nasledujúcich: -OH, kyano, halogén, arnino, nitro, C_V6 alkyl a/alebo Ο_ν6 alkoxy);

Het⁴ predstavuje päť- až desaťčlenný heterocyklický kruh obsahujúci jeden alebo viacero heteroatómov vybraných spomedzi kyslíka, dusíka a/alebo síry a ktorý tiež voliteľne zahŕňa jeden alebo viacero substituentov =0;

p predstavuje O, 1, 2, 3 alebo 4;

alebo jej farmaceutický prijateľný derivát;

za predpokladu, že m nepredstavuje O, keď B predstavuje -(CH₂)_mN(R²⁴)-, -(CH₂)_mS(O)_n- alebo -(CH₂)_mO-, ktoré zlúčeniny sa ďalej označujú ako „zlúčeniny podľa vynálezu.

Medzi arylové skupiny, ktoré možno spomenúť, patria skupiny Ce.₁₀ aryl, napríklad fenyl, naftyl a podobne. Medzi oxyarylové skupiny, ktoré možno spomenúť, patria skupiny C₆.₁₀ oxyaryl, napríklad oxyfenyl (fenoxy), oxynaftyl (naftoxy) a podobne. Ak sú substituované, arylové a aryloxy skupiny sú s výhodou substituované jedným až troma substituentmi.

Medzi skupiny Het¹, Het², Het³ a Het⁴, ktoré možno spomenúť, patria tie, ktoré obsahujú 1 až 4 heteroatómy (vybrané zo skupiny, ktorú tvorí kyslík, dusík a/alebo síra) a v ktorých je celkový počet atómov v systéme kruhu medzi piatimi a desiatimi. Skupiny Het (Heť, Het², Het³ a Het⁴) môžu byť celkom/čiastočne aromatické svojím charakterom a môžu byť bicyklické a/alebo zahŕňať jeden alebo viacero substituentov =0. Heterocyklické skupiny, ktoré možno spomenúť, zahŕňajú morfolinyl, tiazolyl, oxazolyl, izoxazolyl, cinolinyl, chinazolinyl, ftalazinyl, purinyl, benzimidazolyl, pyrimindinyl, piperazinyl, pyrazinyl, piperidinyl, pyridinyl, pyrolinyl, pyrolidinyl, pyrolidinonyl, triazolyl, imidazolyl, chinolinyl, izochinolinyl, dioxanyl, benzodioxanyl, benzodioxolyl, benzodioxepanyl, benzomorfolinyl, indolyl, pyrazolyl, pyrolyl, benzotiofenyl, tiofenyl, chromanyl, tiochromanyl, benzofuranyl, pyranyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, furanyl a podobne. Medzi hodnoty Het², ktoré možno spomenúť, patri pyridinyl. Medzi hodnoty Het³, ktoré možno spomenúť, patri piperazinyl (ktorý je voliteľne substituovaný jednou alebo viacerými skupinami C(0)R¹⁴ a/alebo C(O)OR¹⁵). Substituenty na skupinách Het (Het¹, Het², Het³ a Het⁴) môžu byť, ak sa to hodí, umiestnené na ktoromkoľvek atóme v systéme kruhu vrátane heteroatómu. Bod pripojenia skupín Het (Het¹, Het², Het³a Het⁴) môže byť cez ktorýkoľvek atóm v systéme kruhu vrátane (kde sa hodí) heteroatómu. Het môže byť voliteľne v N- alebo S-oxidovanej forme.

Farmaceutický prijateľné deriváty zahŕňajú soli a solváty. Medzi soli, ktoré možno spomenúť, patria kyselinové adičné soli. Medzi farmaceutický prijateľné deriváty patria aj C_M alkylové kvartérne amóniové soli a N-oxidy, za predpokladu, že keď je prítomný N-oxid:

(a) žiadne skupiny Het (Het¹, Het², Het³, Het⁴) neobsahujú neoxidovaný atóm S;

(b) X nepredstavuje S;

(c) n nepredstavuje 0, keď B predstavuje -(CH₂)_mS(O)_n-; a/alebo (d) e nepredstavuje 0, keď R⁹ je substituované skupinou -N(H)S(O)_eR¹³.

Zlúčeniny podľa vynálezu môžu vykazovať tautomerizmus. Všetky tautomérne formy a ich zmesi sú zahrnuté v rozsahu vynálezu.

Zlúčeniny podľa vynálezu môžu tiež obsahovať jeden alebo viacero asymetrických uhlíkových atómov a môžu preto vykazovať optickú a/alebo diastereoizomériu. Diastereoizoméry možno rozdeliť konvenčnými technikami, napr. chromatografiou alebo frakčnou kryštalizáciou. Rôzne stereoizoméry možno izolovať separáciou racemickej alebo inej zmesi zlúčenín pomocou konvenčných techník, napr. frakčnej kryštalizácie alebo HPLC. Alternatívne možno žiadané optické izoméry pripraviť reakciou príslušných opticky aktívnych východiskových látok za podmienok, ktoré nespôsobia racemizáciu alebo epimerizáciu, alebo derivatizáciou, napríklad s homochirálnou kyselinou s následnou separáciou diastereomérnych esterov konvenčnými prostriedkami (napr. HPLC, chromatografia na oxide kremičitom). Všetky stereoizoméry sú zahrnuté v rozsahu vynálezu.

Alkylové skupiny, ktoré môžu predstavovať R¹, R², R³, R⁴, R^5a, R^5b, R⁶, R⁷, R 7a p7b p8 n9 p10 pH p12 q13 D¹⁴ D15 n16 Dl0a d19 D20 p21 d22 d23 p24 — D 25 ,Γλ,ιλ,γά,γά,γχ,γΧ,γά,γχ,γλ,γλ,γχ ,Κ,Κ,Κ,Κ,Κ,Κ 3 K , a ktorými môže byť substituované R¹, R⁷, R^s, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³ a R²⁵;

a alkoxylové skupiny, ktoré môže predstavovať R⁶, a ktorými môže byť substituované R¹, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³ a R²⁵, môžu byť lineárne, alebo v prípade dostatočného počtu (t.j. troch) atómov uhlíka môžu byť rozvetvené a/alebo cyklické. Ďalej v prípade dostatočného počtu (t.j. štyroch) atómov uhlíka také alkylové a alkoxylové skupiny môžu byť aj čiastočne cyklické/acyklické. Také alkylové a alkoxylové skupiny môžu byť tiež nasýtené, alebo v prípade dostatočného počtu (t.j. dvoch) atómov uhlíka môžu byť nenasýtené a/alebo prerušené kyslíkom a/alebo substituované jednou alebo viacerými fluórovými skupinami.

Alkylénové skupiny, ktoré môžu predstavovať A a B, a skupiny obsahujúce -(CH₂)-, ktoré môžu zahŕňať R¹, R² a R³ (spolu), R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R²⁵, A a B, môžu byť lineárne, alebo v prípade dostatočného počtu (t.j. dvoch) atómov uhlíka môžu byť rozvetvené. Také alkylénové skupiny a reťazce obsahujúce (CHJ- môžu byť tiež nasýtené, alebo v prípade dostatočného počtu (t.j. dvoch) atómov uhlíka môžu byť nenasýtené a/alebo prerušené kyslíkom.

Pojem halogén v tu používanom význame zahŕňa fluór, chlór, bróm alebo jód.

Skratky sú uvedené na konci tejto špecifikácie.

Podľa ďalšieho aspektu vynálezu sa poskytujú zlúčeniny vzorca I s vyššie uvedeným významom s tým rozdielom, že B nepredstavuje -N(R²⁴)C(O)O(CH2)malebo -N(R²⁴)(CH2)_m-.

Medzi výhodné zlúčeniny podľa vynálezu patria tie, v ktorých:

R¹ predstavuje voliteľne substituovaný -(CH₂)_a-fenyl, v ktorom a je 0, 1, 2 alebo 3, alebo s výhodou voliteľne substituovaný, voliteľne nenasýtený, lineárny, rozvetvený alebo cyklický C_V8 alkyl (ktorý tiež môže byť prerušený atómom kyslíka);

R² predstavuje H;

R³ predstavuje H;

R⁴ predstavuje H alebo C^.₂ alkyl;

R^5a a R^5b buď oba predstavujú H, alebo oba predstavujú metyl;

R⁶ predstavuje jeden alebo viacero substituentov vybraných spomedzi nasledujúcich: CV6 alkyl, kyano, nitro, amino, C(O)N(H)R¹⁹ a/alebo -N(H)S(O)2R²¹;

X predstavuje O;

A predstavuje jednoduchú väzbu alebo lineárny alebo rozvetvený alkylén (ktorý môže tiež byť prerušený O);

B predstavuje jednoduchú väzbu, C_M alkylén, -(CH₂)_mO- alebo -(CH₂)_mN(R²⁴)- (pričom v posledných dvoch prípadoch je m 1, 2 alebo 3);

R⁹ predstavuje C(O)R¹⁰ (kde R¹⁰ predstavuje CV3 alkyl alebo voliteľne substituovaný Het³); Cv3 alkyl; voliteľne substituovaný fenyl; alebo voliteľne substituovaný -(CH₂)_d-Het² (kde d je 0, 1 alebo 2);

keď bispidínový dusík nesúci A voliteľne nesie skupinu C_1J( alkyl, Čím tvorí kvartérnu amóniovú soľ, alkylovou skupinou je metyl.

Medzi výhodnejšie zlúčeniny podľa vynálezu patria tie, v ktorých:

R¹ predstavuje lineárny alebo rozvetvený C₂.₆ alkyl;

R⁴ predstavuje H;

R^5a aj R^5b predstavujú H;

R⁶ predstavuje kyano, s výhodou v para polohe voči B;

A predstavuje alkylén;

B predstavuje jednoduchú väzbu;

R⁹ predstavuje C(O)R¹⁰ (kde R¹⁰ predstavuje Cv2 alkyl alebo 1,4-piperazinyl (voliteľne substituovaný v polohe 4 skupinou C(O)R¹⁴ alebo C(O)OR¹⁵)); CV2 alkyl; fenyl (voliteľne substituovaný jednou alebo viacerými skupinami vybranými spomedzi nasledujúcich: C_V2 alkoxy, OH, halogén a/alebo N(H)S(O)₂R¹³ (kde R¹³ je C_V2 alkyl); alebo -(CH₂)_d-Het² (kde d predstavuje 0 alebo 1 a Het² predstavuje pyridinyl, voliteľne vo forme N-oxidu).

Výhodné zlúčeniny podľa vynálezu zahŕňajú zlúčeniny z nižšie opísaných príkladov.

Príprava

Vynález tiež uvádza postup na výrobu zlúčenín vzorca I, ktorý obsahuje nasledujúce kroky:

kde R², R³, R⁴, R^5a, R^5b, R⁶, R⁹, A a B majú vyššie uvedený význam, so zlúčeninou vzorca III,

R¹XC(O)L¹ (III), kde L¹ predstavuje odchádzajúcu skupinu, napríklad Hal, imidazolyl alebo -OC(O)XR¹, Hal predstavuje Cl, Br alebo I, a R¹ a X majú vyššie uvedený význam, napríklad pri teplote miestnosti alebo nad ňou za prítomnosti vhodnej bázy (napr.

vodného NaOH, K₂CO₃ alebo trietylamínu) a vhodného organického rozpúšťadla (napr. CH₂CI₂, THF, acetonitrilu, toluénu alebo zmesí takých rozpúšťadiel);

(b) reakcia zlúčeniny vzorca IV

(IV) kde R¹, R², R³, R^5a, R^5b a X majú vyššie uvedený význam, so zlúčeninou vzorca V,

r⁴ (_v;

kde L² predstavuje odchádzajúcu skupinu (napr. mezylát, tozylát alebo Hal, kde Hal má vyššie uvedený význam) a R⁴, R⁶, R⁹, A a B majú vyššie uvedený význam, napríklad pri zvýšenej teplote (napr. medzi 35 °C a teplotou refluxu) za prítomnosti vhodnej bázy (napr. trietylamínu alebo K₂CO₃) a vhodného organického rozpúšťadla (napr. acetonitrilu alebo dimetylsulfoxidu);

(c) pre zlúčeniny vzorca I, v ktorom R² aj R³ predstavujú H, redukcia príslušnej zlúčeniny vzorca VI,

kde R¹, R⁴, R^Sa, R^5b, R⁶, R⁹, A, B a X majú vyššie uvedený význam, a kde skupina C=0 v hlave mostíka môže byť aktivovaná použitím vhodného činidla, napríklad tozylhydrazínu, za prítomnosti vhodného redukčného Činidla (napr. bórhydridu sodného alebo kyanobórhydridu sodného) a vhodného organického rozpúšťadla (napr. nižšieho alkylalkoholu); keď je skupina C=O aktivovaná, krok aktivácie možno uskutočniť medzi teplotou miestnosti a refluxu za prítomnosti vhodného organického rozpúšťadla (napr. nižšieho alkoholu, napríklad metanolu, etanolu alebo IPA), po čom možno do reakčnej zmesi pridať redukčné činidlo a redukciu uskutočniť pri 60 °C až teplotou refluxu, s výhodou za prítomnosti vhodnej organickej kyseliny (napr. kyseliny octovej);

(d) pre zlúčeniny vzorca I, kde jedno z R² a R³ predstavuje H a druhé predstavuje -OH, redukcia príslušnej zlúčeniny vzorca VI s vyššie uvedeným významom za prítomnosti mierneho redukovadla, napr. bórhydridu sodného, a vhodného organického rozpúšťadla (napríklad nižšieho alkoholu, napríklad metanolu alebo etanolu);

(e) pre zlúčeniny vzorca I, kde R⁹ predstavuje voliteľne substituovaný alkyl, voliteľne substituovaný -(CH₂)_d-aryl alebo voliteľne substituovaný -(CH₂)_d-Het², reakcia zlúčeniny vzorca VII,

kde R¹, R², R³, R⁴, R^5a, R^5b, R⁶, A, B a X majú vyššie uvedený význam, so zlúčeninou vzorca VIII,

R^9aOH (VIII), kde R^9a predstavuje voliteľne substituovaný alkyl, voliteľne substituovaný -(CH₂)_d-aryl alebo voliteľne substituovaný -(CH₂)_d-Het², kde d a Het² majú vyššie uvedený význam, napríklad medzi teplotou prostredia (napr. 25 °C) a teplotou refluxu, za podmienok reakcie Mitsunobuho typu (t.j. za prítomnosti napr. trifenylfosfínu, azodikarboxylátového derivátu (napr. 1,ľ(azodikarbonyl)dipiperidínu) a vhodného organického rozpúšťadla (napr. dichlórmetánu));

(f) pre zlúčeniny vzorca I, kde R⁹ predstavuje voliteľne substituovaný alkyl, voliteľne substituovaný -(CH₂)_d-aryl alebo voliteľne substituovaný -(CH₂)_d-Het², reakcia zlúčeniny vzorca IX,

kde L², R¹, R², R³, R⁴, R^5a, R^5b, R⁶, A, B a X majú vyššie uvedený význam, so zlúčeninou vzorca VIII s vyššie uvedeným významom, napríklad medzi teplotou prostredia (napr. 25 °C) a teplotou refluxu, za podmienok typu Williamsonovej reakcie (t.j. za prítomnosti vhodnej bázy (napr. KOH alebo NaH) a vhodného organického rozpúšťadla (napr. dimetylsulfoxidu alebo DMF));

(g) pre zlúčeniny vzorca I, kde R⁹ predstavuje C(O)R¹⁰ a R¹⁰ má vyššie uvedený význam, reakcia príslušnej zlúčeniny vzorca VII s vyššie uvedeným významom a zlúčeninou vzorca X,

R¹⁰CO₂H (X), kde R¹⁰ má vyššie uvedený význam, napríklad pri teplote prostredia (napr. 25 °C) za prítomnosti vhodného spájacieho činidla (napr. 1-(3-dimetylaminopropyl)-

3-etylkarbodiimidu), vhodného katalyzátora (napr. 4-dimetylaminopyridínu) a voči reakcii inertného organického rozpúšťadla (napr. THF);

(h) pre zlúčeniny vzorca I, kde R² a/alebo R³ predstavuje OC(O)R⁸ a R⁸má vyššie uvedený význam, spojenie príslušnej zlúčeniny vzorca I, kde R² a/alebo R³ (ako sa hodí) predstavuje OH, a zlúčeniny vzorca XI,

R⁸CO₂H (XI), kde R⁸ má vyššie uvedený význam, napríklad pri teplote prostredia (napr. 25 °C) za prítomnosti vhodného spájacieho činidla (napr. 1-(3-dimetylaminopropyl)-

3-etylkarbodiimÍdu), vhodného katalyzátora (napr. 4-dimetylaminopyridínu) a voči reakcii inertného organického rozpúšťadla (napr. THF);

(i) pre zlúčeniny vzorca I, ktoré sú N-oxidovými derivátmi dusíka bispidínu, oxidácia príslušného bispidínového dusíka príslušnej zlúčeniny vzorca I za prítomnosti vhodného oxidačného činidla (napr. kyseliny m-chlórperbenzoovej), napríklad pri 0 °C za prítomnosti vhodného organického rozpúšťadla (napr. DCM);

(j) pre zlúčeniny vzorca I, ktoré sú C_M alkylové kvartérne amóniové soli, v ktorých je alkylová skupina pripojená na bispidínový dusík, reakcia príslušnej zlúčeniny vzorca I na bispidínovom dusíku so zlúčeninou vzorca XII,

R^xHal (XII), kde R^x predstavuje alkyl a Hal má vyššie uvedený význam, napríklad pri teplote miestnosti za prítomnosti vhodného organického rozpúšťadla (napr. DMF) s nasledujúcim vyčistením (napr. pomocou HPLC) za prítomnosti vhodného zdroja kontraiónov (napr. NH₄OAc);

(k) reakcia zlúčeniny vzorca II s vyššie uvedeným významom so zlúčeninou vzorca XIII,

R¹XH (XIII), kde R¹ a X majú vyššie uvedený význam, za prítomnosti 1,ľkarbonyldiimidazolu, napríklad refluxom za prítomnosti vhodného organického rozpúšťadla (napr. THF); alebo (l) pre zlúčeniny vzorca I, kde jedno z R² a R³ alebo obe predstavujú -N(R^7a)R^7b, kde jedno z R^7a a R^7b alebo obe predstavujú Ο,.ε alkyl, alkylácia príslušnej zlúčeniny vzorca I, kde R² a/alebo R³ predstavuje -N(R^7a)R^7b (ako sa hodí), kde R^7a a/alebo R^7b (ako sa hodí) predstavujú H, pomocou zlúčeniny vzorca XIIIA, (XII ΙΑ), kde R^7c predstavuje C_v6 alkyl a L¹ má vyššie uvedený význam, napríklad za podmienok, ktoré sú známe odborníkom; alebo (m) konverzia jedného substituenta R⁶ na iný pomocou techník známych odborníkom v danej oblasti.

Zlúčeniny vzorca II možno pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca XIV,

( xiv ) kde R², R³, R^5a a R^5b majú vyššie uvedený význam, so zlúčeninou vzorca V s vyššie uvedeným významom, napríklad tak, ako je opísané vyššie pre syntézu zlúčenín vzorca I (krok postupu (b)).

Zlúčeniny vzorca II, v ktorom R² aj R³ predstavujú H, možno pripraviť redukciou zlúčeniny vzorca XV, o

kde R⁴, R^5a, R^5b, R⁶, R⁹, A a B majú vyššie uvedený význam a kde skupina C=0 môže byť aktivovaná pomocou vhodného činidla, napríklad tozylhydrazínu, napríklad tak, ako je opísané vyššie pri syntéze zlúčenín vzorca I (krok postupu (c)).

Zlúčeniny vzorca II, kde R² predstavuje OH a R³ predstavuje voliteľne substituovaný C_1u) alkyl, možno pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca XV alebo jej chráneného derivátu so zlúčeninou vzorca XVI,

R^3aMgHal (XVI), kde R^3a predstavuje C,_₄ alkyl (voliteľne substituovaný a/alebo ukončený jednou alebo viacerými kyanoskupinami) a Hal má vyššie uvedený význam, napríklad medzi -25 °C a teplotou prostredia za prítomnosti vhodného rozpúšťadla (napr. dietyléteru).

Zlúčeniny vzorca IV možno pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca XIV s vyššie uvedeným významom, so zlúčeninou vzorca III s vyššie uvedeným významom, napríklad tak, ako je opísané vyššie pri syntéze zlúčenín vzorca I (krok postupu (a)).

Zlúčeniny vzorca IV možno alternatívne pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca XIV s vyššie uvedeným významom, so zlúčeninou vzorca XIII s vyššie uvedeným významom, za prítomnosti 1,ľ-karbonyldiimidazolu, napríklad tak, ako je opísané vyššie pri syntéze zlúčenín vzorca I (krok postupu (k)).

Zlúčeniny vzorca IV, kde R² a R³ predstavujú H, možno alternatívne pripraviť redukciou príslušnej zlúčeniny vzorca XVII,

R5<

( XVII )

kde R¹, R^5a, R^5b a X majú vyššie uvedený význam a kde skupina C=0 v hlave mostíka môže byť aktivovaná pomocou vhodného činidla, napríklad tozylhydrazínu, napríklad tak, ako je opísané vyššie pri zlúčeninách vzorca I (krok postupu (c)).

Zlúčeniny vzorca V možno pripraviť štandardnými technikami. Napríklad zlúčeniny vzorca V, kde:

(1) B predstavuje -(CH₂)_mO-, možno pripraviť spojením zlúčeniny vzorca

XVIII,

OH (XVIII )

kde R⁶ má vyššie uvedený význam, so zlúčeninou vzorca XIX,

L⁴-(CH₂)_m-C(OR⁹)(R⁴)-A-L² (XIX), kde L⁴ predstavuje vhodnú odchádzajúcu skupinu (napr. Hal) a Hal, m, R⁴, R⁸, A a L^{2 *} majú vyššie uvedený význam;

(2) B predstavuje -C(O)N(R²⁴)-, možno pripraviť spojením zlúčeniny vzorca XX,

(xx) kde R⁶ a R²⁴ majú vyššie uvedený význam, so zlúčeninou vzorca XXI,

L⁴-C(O)-C(OR⁹)(R⁴)-A-L² (XXI).

kde L⁴, R⁴, R⁹, A a L² majú vyššie uvedený význam;

v oboch prípadoch za podmienok, ktoré sú známe odborníkom v danej oblasti.

Zlúčeniny vzorca V, kde A predstavuje C₂-alkylén a R⁹ predstavuje voliteľne substituovaný alkyl, voliteľne substituovaný -(CH₂)_d-aryl alebo voliteľne substituovaný -(CH₂)_d-Het², možno alternatívne pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca VIII s vyššie uvedeným významom so zlúčeninou vzorca XXII,

( XXII )

---ľ--------R⁶ kde R^y predstavuje C1u) alkyl alebo aryl (pričom tieto dve skupiny sú voliteľne substituované jedným alebo viacerými substituentmi vybranými spomedzi C1-4 alkylu alebo halogénu) a R⁴, R⁶ a B majú vyššie uvedený význam, napríklad medzi teplotou prostredia (napr. 25 °C) a teplotou refluxu za prítomnosti vhodnej bázy (napr. K2CO₃) a vhodného organického rozpúšťadla (napr. acetonitrilu), s nasledujúcou konverziou esterickej funkcie na skupinu L² (kde L² má vyššie uvedený význam) za podmienok všeobecne známych odborníkom v danej oblasti.

Zlúčeniny vzorca V, kde B predstavuje -(CH₂)_mS(O)- alebo -(CH₂)_mS(O)₂-, možno pripraviť oxidáciou príslušnej zlúčeniny vzorca V, kde B predstavuje -(CH₂)_mS, kde m má vyššie uvedený význam, za prítomnosti vhodného množstva vhodného oxidačného činidla (napr. kyseliny m-chlórperbenzoovej) a vhodného organického rozpúšťadla.

Zlúčeniny vzorca VII možno pripraviť podobne ako zlúčeniny vzorca I (pozrite napríklad kroky postupu (a) alebo (b)).

Zlúčeniny vzorca IX možno pripraviť náhradou OH skupiny zlúčeniny vzorca VII skupinou L² za podmienok, ktoré sú všeobecne známe odborníkom v danej oblasti.

Zlúčeniny vzorca XIV, kde R² aj R³ predstavujú H, možno pripraviť redukciou zlúčeniny vzorca XXIII,

O ( XXIII ) kde R^5a a R^5b majú vyššie uvedený význam, za vhodných podmienok (napríklad podmienky podobné tým, ktoré sú opísané v súvislosti s prípravou zlúčenín vzorca I (krok postupu (c))).

Zlúčeniny vzorca XIV, kde R² predstavuje OH a R³ nepredstavuje H, možno pripraviť reakciou príslušnej zlúčeniny vzorca XXIII s vyššie uvedeným významom so zlúčeninou vzorca XVI s vyššie uvedeným významom za vhodných podmienok (napríklad za podmienok opísaných vyššie v súvislosti s prípravou zlúčenín vzorca II, kde R² predstavuje OH a R³ predstavuje R^3a).

Zlúčeniny vzorca XIV, kde R² a R³ spolu predstavujú -O-(CH-₂)₂-O-, -(CH₂)₃-, -(CH₂)₄- alebo -(CH₂)₅-, možno pripraviť redukciou zlúčeniny vzorca XXIV

(xxiv ) kde R^2a a R^3a spolu predstavujú -O-(CH₂)₂-O-, -(CH₂)₃-, -(CH₂)₄- alebo -(CH₂)₅a R^5a a R^5b majú vyššie uvedený význam, za prítomnosti vhodného redukčného činidla (napr. LiAIH₄) za podmienok, ktoré sú všeobecne známe odborníkom v danej oblasti.

Zlúčeniny vzorcov VI, XV, XVII a XXIII možno s výhodou pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca XXV,

( xxv )

R^z kde R² predstavuje H alebo -C(O)XR¹ a R¹, R^5a, R^5b a X majú vyššie uvedený význam, alebo jej chráneného derivátu, buď so (1) zlúčeninou vzorca XXVI,

( xxvi ) alebo jej chráneným derivátom, kde R⁴, R⁶, R®, A a B majú vyššie uvedený význam, alebo (2) NH₃ (alebo jeho chráneným (napr. benzylom) derivátom), vo všetkých prípadoch za prítomnosti formaldehydu (t.j. vhodného zdroja formaldehydu, napríklad paraformaldehydu alebo roztoku formalínu).

Prípravu zlúčenín vzorcov VI, XV, XVII a XXIII možno takto uskutočniť napríklad medzi teplotou miestnosti a teplotou refluxu (v závislosti od koncentrácie reaktantov) za prítomnosti vhodného rozpúšťadla (napr. etanol alebo metanol) a s výhodou za prítomnosti organickej kyseliny (napr. C₁₄₅ karboxylovej kyseliny, najmä kyseliny octovej).

Zlúčeniny vzorca XXIV možno pripraviť technikami, ktoré sú všeobecne známe odborníkom v danej oblasti. Napríklad zlúčeniny vzorca XXIV, kde R^2a a R³³spolu predstavujú -(CH₂)₃-, -(CH₂)₄- alebo -(CH₂)₅- a R^5a a R^5b sú obe H, možno pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca XXVII,

kde R^2a' a R^3a' spolu predstavujú -(CH₂)₃-, -(CH₂)₄- alebo -(CH₂)₅-, a X, R¹, R^5aa R^5b majú vyššie uvedený význam, so zmesou kyseliny fosforečnej a kyseliny sírovej, napríklad pri 120 °C.

Zlúčeniny vzorcov III, VIII, X, XI, XII, XIII, XIIIA, XVI, XVIII, XIX, XX, XXI, XXII, XXV, XXVI a XXVII a ich deriváty sú buď komerčne dostupné, známe z literatúry, alebo ich možno získať buď procesmi analogickými s tu opísanými alebo konvenčnými syntetickými postupmi podľa štandardných techník z ľahko dostupných východiskových látok použitím vhodných činidiel a reakčných podmienok.

Substituenty na aryle (napr. fenyle) a (ak sa hodí) heterocyklické skupiny v zlúčeninách tu definovaných možno konvertovať na iné substituenty pomocou techník všeobecne známych odborníkom v danej oblasti. Napríklad nitrobenzén možno redukovať na aminobenzén, hydroxy možno konvertovať na alkoxy, alkoxy možno hydrolyzovať na hydroxy atď.

Zlúčeniny podľa vynálezu možno izolovať z ich reakčných zmesí pomocou konvenčných techník.

Odborníkom z danej oblasti bude zrejmé, že vo vyššie opísaných postupoch funkčné skupiny intermediátov môžu vyžadovať ochranu chrániacimi skupinami.

Medzi funkčné skupiny, ktoré vyžadujú ochranu, patrí hydroxy, amino a karboxylová skupina. Medzi vhodné chrániace skupiny pre hydroxyl patria trialkylsilyl alebo diarylalkylsilyl (napr. terc-butyldimetylsilyl, ŕerc-butyldifenylsilyl alebo trimetylsilyl), tetrahydropyranyl a alkylkarbonyloxy (napr. metyl- a etylkarbonyloxy). Medzi vhodné chrániace skupiny pre amino patrí benzyl, ŕerc-butyloxykarbonyl, 9fluorenylmetoxykarbonyl alebo benzyloxykarbonyl. Medzi vhodné chrániace skupiny pre karboxylovú skupinu patria C^-alkyl- alebo benzylestery.

Naviazanie a odstránenie funkčných skupín môže prebehnúť pred ktorýmkoľvek z reakčných krokov opísaným vyššie alebo po ňom.

Chrániace skupiny možno odstrániť v súlade s technikami, ktoré sú známe odborníkom v danej oblasti a podľa nižšie uvedeného opisu.

Použitie chrániacich skupín je vyčerpávajúco opísané v monografii „Protective Groups in Organic Chemistry, vydavateľ J. W. F. McOmie, Plénum Press (1973), a „Protective Groups in Organic Synthesis“, 2. vydanie, T. W. Greene & P. G. M. Wutz, Wiley-lnterscience (1991).

Odborníkom z danej oblasti bude zrejmé, že aby sa získali zlúčeniny podľa vynálezu alternatívnym a niekedy praktickejším spôsobom, vyššie uvedené kroky postupu možno uskutočniť v inom poradí a/alebo možno jednotlivé reakcie vykonať v inej fáze celkového postupu (t.j. možno pridať substituenty a/alebo uskutočniť chemické transformácie na rôznych intermediátoch voči tým, ktoré sú spomenuté vyššie v spojení s konkrétnou reakciou). Toto bude závisieť medzi iným od faktorov ako povaha iných funkčných skupín prítomných na konkrétnom substráte, dostupnosť kľúčových intermediátov a prípadná plánovaná stratégia chrániacich skupín. Je jasné, že použitý typ chémie ovplyvní výber činidla, ktoré sa použije pri daných syntetických krokoch, potrebu a typ použitých chrániacich skupín a postupnosť uskutočnenia syntézy.

Odborníkom bude tiež zrejmé, že hoci isté chránené deriváty zlúčenín vzorca I, ktoré možno pripraviť pred štádiom konečného odstránenia chrániacich skupín, nemusia mať farmakologickú aktivitu ako také, možno ich podávať parenterálne alebo orálne a potom metabolizovať v tele za vzniku zlúčenín podľa vynálezu, ktoré sú farmakologicky aktívne. Také deriváty možno preto opísať ako „prekurzory“. Navyše isté zlúčeniny vzorca I môžu pôsobiť ako prekurzory iných zlúčenín vzorca I.

Všetky prekurzory zlúčenín vzorca I sú zahrnuté v rozsahu vynálezu.

Niektoré zo skôr spomenutých intermediátov sú nové. Podľa ďalšieho aspektu vynálezu sa teda uvádza: (a) zlúčenina vzorca II s vyššie uvedeným významom alebo jej chránený derivát; (b) zlúčenina vzorca IV s vyššie uvedeným významom alebo jej chránený derivát, za predpokladu, že keď R^5a a R^5b obe predstavujú H, potom aspoň jedno z R² a R³ predstavuje OR⁷, OC(O)R⁸ alebo alkyl, ktorá alkylová skupina je substituovaná a/alebo ukončená jednou alebo viacerými nitroalebo kyanoskupinami; (c) zlúčenina vzorca VI s vyššie uvedeným významom alebo jej chránený derivát; (d) zlúčenina vzorca XV s vyššie uvedeným významom alebo jej chránený derivát.

Medicínske a farmaceutické použitie

Zlúčeniny podľa vynálezu sú užitočné, pretože majú farmakologickú aktivitu. Sú preto indikované ako farmaceutiká.

Podľa ďalšieho aspektu vynálezu sa teda uvádzajú zlúčeniny podľa vynálezu na použitie ako farmaceutiká.

Zlúčeniny podľa vynálezu konkrétne vykazujú myokardiálnu elektrofýziologickú aktivitu, ako je napríklad demonštrované v nižšie opísanom teste.

Očakáva sa preto, že zlúčeniny podľa vynálezu budú užitočné pri profylaxii a liečbe arytmií a najmä predsieňových a komorových arytmií.

Zlúčeniny podľa vynálezu sú teda indikované pri liečbe alebo profýlaxii srdcových chorôb alebo pri indikáciách týkajúcich sa srdcových chorôb, pri ktorých sa predpokladá, že arytmie hrajú významnú úlohu, vrátane ischemickej choroby srdca, náhleho infarktu, infarktu myokardu, zlyhania srdca, operácie srdca a tromboembolických príhod.

Zistilo sa, že pri liečbe arytmií zlúčeniny podľa vynálezu selektívne oneskorujú srdcovú repolarizáciu, čím predlžujú QT interval a najmä vykazujú aktivitu triedy III. Hoci sa zistilo, že zlúčeniny podľa vynálezu vykazujú najmä aktivitu triedy III, pri liečbe arytmií ich režim aktivity nie je nutne obmedzený na túto triedu.

Podľa ďalšieho aspektu vynálezu sa uvádza spôsob liečby arytmie, ktorý spôsob zahŕňa podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa vynálezu osobe trpiacej takým stavom alebo vnímavej voči nemu.

Farmaceutické prípravky

Zlúčeniny podľa vynálezu sa budú bežne podávať orálne, subkutánne, intravenózne, intraarteriálne, transdermálne, intranazálne, inhaláciou alebo akoukoľvek inou parenterálnou cestou vo forme farmaceutických prípravkov obsahujúcich aktívnu zložku buď ako voľnú bázu, farmaceutický prijateľnú iónomeničovú alebo netoxickú organickú alebo anorganickú kyselinovú adičnú soľ, vo farmaceutický prijateľnej liekovej forme. V závislosti od poruchy a pacienta, ktorý sa má liečiť, ako aj cesty podania, kompozície možno podávať v rôznych dávkach.

Zlúčeniny podľa vynálezu možno tiež kombinovať s akýmikoľvek inými liečivami užitočnými pri liečbe arytmií a/alebo iných kardiovaskulárnych chorôb.

Podľa ďalšieho aspektu vynálezu sa teda poskytuje farmaceutický prípravok obsahujúci zlúčeninu podľa vynálezu v zmesi s farmaceutický prijateľným adjuvans, riedidlom alebo nosičom.

Vhodné denné dávky zlúčenín podľa vynálezu v terapeutickej liečbe ľudí sú okolo 0,05 až 5,0 mg/kg telesnej hmotnosti pri parenterálnom podaní.

Zlúčeniny podľa vynálezu majú výhodu, že sú účinné proti srdcovým arytmiám.

Zlúčeniny podľa vynálezu môžu tiež mať výhodu, že môžu byť účinnejšie, menej toxické, môžu mať širšie spektrum aktivitu (vrátane vykazovania akejkoľvek kombinácie aktivity triedy I, triedy II, triedy III a/alebo triedy IV (najmä aktivity triedy I, triedy II a/alebo triedy IV popri aktivite triedy III)), môžu byť potentnejšie, vyvolávať menej vedľajších účinkov (vrátane nižšej incidencie proarytmií ako torsades de pointes), môžu sa ľahšie absorbovať, alebo môžu mať iné užitočné farmakologické vlastnosti v porovnaní so zlúčeninami známymi v doterajšom stave techniky.

Biologické testy

Test A

Primárne elektrofyziologické účinky u anestetizovaných morčiat

Použili sa morčatá vážiace 660 až 1100 g. Zvieratá sa chovali aspoň jeden týždeň pred experimentom a mali počas tohto obdobia voľný prístup k potrave a vodovodnej vode.

Anestézia sa indukovala intraperitoneálnou injekciou fenobarbitalu (40 až 50 mg/kg) a zaviedli sa im katétre do karotídy (na záznam krvného tlaku a odber vzoriek krvi) a do jednej krčnej žily (na infúzie liečiva). Na končatiny sa umiestnili ihlové elektródy na záznam EKG (zvod II). Do rekta sa umiestnil termistor a zviera sa umiestnilo na vyhrievanú podložku nastavenú na rektálnu teplotu medzi 37,5 a 38,5 °C.

Uskutočnila sa tracheotómia a zviera sa umelo ventilovalo vzduchom z miestnosti pomocou malého zvieracieho ventilátora nastaveného tak, aby sa krvné plyny udržali v normálnom intervale pre tento druh. Aby sa znížili autonómne vplyvy, oba blúdivé nervy sa prerezali v krku a 15 minút pred začiatkom experimentu sa intravenózne podalo 0,5 mg/kg propanololu.

Ľavé komorové epikardium sa exponovalo ľavostrannou torakotómiou a na ľavú komorovú voľnú stenu sa aplikovala špeciálne konštruovaná sacia elektróda na záznam monofázového akčného potenciálu (MAP). Elektróda sa udržiavala na mieste, kým bolo možné zaznamenať prijateľný signál, inak sa premiestnila na novú pozíciu. Na ľavú predsieň sa prisvorkovala bipolárna elektróda na stimuláciu činnosti srdca. Stimulácia (trvanie 2 ms, dvojnásobok diastolického prahu) sa uskutočnila špeciálne konštruovaným stimulátorom s konštantným prúdom. Srdce sa stimulovalo vo frekvencii bezprostredne nad normálnou sínusovou frekvenciou v priebehu 1 minúty každú piatu minútu v priebehu celej štúdie.

Krvný tlak, signál MAP a EKG zo zvodu II sa zaznamenávali na atramentovom zapisovači Mingograph (Siemens-Elema, Švédsko). Všetky signály sa zaznamenávali (frekvencia záznamu 1000 Hz) na PC v priebehu posledných 10 sekúnd každej stimulačnej sekvencie a posledných 10 sekúnd nasledujúcej minúty sínusového rytmu. Signály sa spracúvali použitím špeciálneho programu vyvinutého na záznam a analýzu fyziologických signálov nameraných na pokusných zvieratách (pozrite Axenborg a Hirsch, Comput. Methods Programs Biomed. 41, 55 (1993)).

Postup testu spočíval v zázname dvoch bazálnych kontrolných záznamov po 5 minútach počas stimulácie aj sínusového rytmu. Po druhom kontrolnom zázname sa uskutočnila infúzia prvej dávky testovanej látky v objeme 0,2 ml do katétra v krčnej žile v priebehu 30 sekúnd. Po troch minútach sa začala stimulácia a uskutočnil sa nový záznam. Päť minút po predchádzajúcej dávke sa podala ďalšia dávka testovanej látky. V priebehu každého experimentu sa podalo šesť až desať po sebe nasledujúcich dávok.

Analýza dát

Z mnohých premenných meraných v tejto analýze sa vybrali tri ako najdôležitejšie na porovnanie a výber aktívnych zlúčenín. Troma vybranými premennými boli trvanie MAP pri 75-percentnej repolarizácii v priebehu stimulácie, čas atrio-ventrikulárneho (AV) vedenia (definovaný ako interval medzi predsieňovým stimulačným pulzom a začiatkom komorového MAP) počas stimulácie, a srdcová frekvencia (definovaná ako interval RR počas sínusového rytmu). Systolický a diastolický krvný tlak sa meral s cieľom posúdiť hemodynamický stav anestetizovaného zvieraťa. Ďalej sa kontroloval EKG na arytmie a/alebo morfologické zmeny.

Stredná hodnota dvoch kontrolných záznamov sa nastavila na nulu a účinky zaznamenané po konzekutivnych dávkach testovanej zlúčeniny sa vyjadrili ako percentuálne zmeny oproti tejto hodnote. Vynesením týchto percentuálnych hodnôt oproti kumulatívnej dávke podanej pred každým záznamom bolo možné skonštruovať krivky dávka - odozva. Takto sa v každom experimente získali tri krivky dávka - závislosť, jedna pre trvanie MAP, jedna pre čas AV vedenia a jedna pre sínusovú frekvenciu (interval RR). Vypočítala sa stredná krivka všetkých experimentov uskutočnených s testovanou látkou a zo strednej krivky sa odvodili hodnoty potencie. Všetky krivky dávka - závislosť v týchto experimentoch sa skonštruovali lineárnym spojením získaných dátových bodov. Kumulatívna dávka predlžujúca trvanie MAP o 10 % od východiskovej hodnoty sa použila ako index na hodnotenie elektrofyziologickej potencie triedy III skúmanej látky (D₁₀).

Vynález je ilustrovaný nasledujúcimi príkladmi.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Všeobecné experimentálne postupy

Hmotnostné spektrá sa zaznamenali na trojkvadrupólovom hmotnostnom spektrometri Finnigan MAT TSQ 700 vybavenom elektrosprejovým rozhraním (FABMS) a hmotnostnom spektrometri VG Platform II vybavenom elektrosprejovým rozhraním (LC-MS), plynovom chromatografe Hewlett Packard model 6890 pripojenom na hmotnostný spektrometer Hewlett-Packard model 5973A cez plynovochromatografickú kolónu Hewlett Packard HP-5-MS alebo na plynovochromatografickom/hmotnostnom spektrometri Shimadzu QP-5000 (Cl, metán). Merania ¹H NMR a ¹³C NMR sa uskutočnili na spektrometroch BRUKER ACP 300 a Varian UNITY plus 400 a 500 pracujúcich pri frekvenciách ¹H 300, 400, a 500 MHz a pri frekvenciách ¹³C 75,5, 100,6 a 125,7 MHz. Alternatívne sa merania ¹³C NMR uskutočnili na spektrometri BRUKER ACE 200 pri frekvencii 50,3 MHz.

Rotaméry môžu alebo nemusia byť v spektrách vyznačené v závislosti od ľahkosti interpretácie spektier. Ak nie je uvedené inak, chemické posuny sú uvedené v ppm, pričom ako interný štandard je použité rozpúšťadlo.

Príklad 1 terc-Butyl 7-[4-(4-kyanofenyl)-4-(3,4-dimetoxyfenoxy)butyl]-3,7d iazab icyklo[3,3,1 ]nonán-3-karboxylát (i) 3,7-Dibenzyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-9-ón

Titulná zlúčenina bola pripravená podľa postupu opísaného v J. Org. Chem., 41(9), 1976, s. 1593-1597.

(ii) 3,7-Dibenzyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán

Titulná zlúčenina bola pripravená podľa postupu opísaného v J. Org. Chem., 41(9), 1976, s. 1593-1597, použitím 3,7-dibenzyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-9ónu (z vyššie uvedeného kroku (i)) namiesto N-benzyl-N'-metylbispidónu.

(iii) 3-Benzyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán

Roztok 3,7-dibenzyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonánu (z vyššie uvedeného kroku (ii); 97 g; 6,4 mmol) vo vodnom etanole (95 %) sa hydrogenoval nad 5 % Pd/C pri 1 atmosfére, kým TLC neindikovala skončenie reakcie. Katalyzátor sa odstránil filtráciou cez vrstvu celitu a filtrát sa nakoncentroval za zníženého tlaku, čím sa získala titulná zlúčenina v kvantitatívnom výťažku.

¹³C NMR v CDCI₃: δ 30,1, 33,4, 36,0, 52,5, 59,6, 64,3, 126,9, 128,3, 128,7,

138,8 (iv) terc-Butyl 7-benzyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1 ]nonán-3-karboxylát

Di-terc-butyldikarbonát sa pridal pomaly do roztoku 3-benzyl-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonánu (z vyššie uvedeného kroku (iii); 60 g; 277 mmol) v THF (600 ml). Reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote, kým sa nespotrebovala všetka východisková látka (podľa TLC). Rozpúšťadlo sa potom odstránilo za zníženého tlaku, čim sa získal kvantitatívny výťažok titulnej zlúčeniny.

(v) terc-Butyl 3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxylát

Titulná zlúčenina bola pripravená v kvantitatívnom výťažku podľa postupu opísaného vo vyššie uvedenom kroku (iii) použitím terc-butyl 7-benzyl-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxylátu (z vyššie uvedeného kroku (iv)) namiesto 3,7-dibenzyl-3,7-diazabicyklo[3,3, IJnonánu.

¹³C NMR v CDCI₃: δ 28,05, 28,29, 31,33, 48,35, 49,11, 51,53, 79,34, 155,16 (vi) 4-(1 -{[1 -(terc-Butyl)-l, 1 -dimetylsilyl]oxy}-3-butenyl)benzonitril

Imidazol (11,5 g; 170 mmol) a terc-butyldimetylsilyl chlorid (12 g; 80 mmol) sa pridali do miešaného roztoku 1-(p-kyanofenyl)-3-buten-1-olu (11,5 g; 87 mmol) v DMF (50 ml) a reakčná zmes sa miešala pod inertnou atmosférou (N₂) počas 10 hodín. Rozpúšťadlo sa potom odparilo a zvyšok sa rozdelil medzi vodu a dietyléter. Organická vrstva sa oddelila, vysušila, nakoncentrovala a podrobila stĺpcovej chromatografii (CH₂CI₂), čim sa získala titulná zlúčenina v 86 % výťažku.

(vii) 4-(1-((1 -(terc-Butyl)-1,1-dimetylsilyl]oxy}-4-hydroxybutyl)benzonitril

Borán-metylsulfidový komplex (13 ml; 2 M; 26 mmol) sa pridal do chladeného (0 °C) miešaného roztoku 4-(1 -{[1 -(terc-butyl)-l, 1 -dimetylsilyl]oxy}-3butenyl)benzonitrilu (z vyššie uvedeného kroku (vi); 15,2 g; 53 mmol) v THF (100 ml). Po skončení pridávania sa reakčná zmes nechala ohriať na laboratórnu teplotu a miešala sa ďalej, kým sa nespotrebovala všetka východisková látka (podľa TLC). Teplota sa potom znova znížila na 0 °C a pridal sa vodný roztok tetrahydrátu perboritanu sodného (19 g; 123 mmol v 55 ml). Reakčná zmes sa miešala ďalších 12 h pri laboratórnej teplote a pridal sa roztok NaCl (100 ml) a dietyléter (150 ml). Organická vrstva sa potom oddelila, vysušila, nakoncentrovala a podrobila stĺpcovej chromatografii (hexán : EtOAc 1:1), čim sa získala titulná zlúčenina v 85 % výťažku.

(viii) 4-{[1-(terc-Butyl)-1,1-dimetylsilyl]oxy}-4-(4-kyanofenyl)butyl metánsulfonát

Metánsulfonylchlorid (7,9 g; 69 mmol) a trietylamín (10,3 g; 102 mmol) sa pridali do chladeného (0 °C) miešaného roztoku 4-(1-{[1-(terc-butyl)-1,1dimetylsilyl]oxy}-4-hydroxybutyl)benzonitrilu (z vyššie uvedeného kroku (vii); 20,8 g; 69 mmol) v CH₂CI₂ (200 ml). Reakčná zmes nechala ohriať na laboratórnu teplotu, kým sa nespotrebovala všetka východisková látka (podľa TLC). Pridala sa voda (200 ml) a organická vrstva sa oddelila, vysušila a nakoncentrovala, čím sa získala titulná zlúčenina v 98 % výťažku.

(ix) terc-Butyl-7-[4-(4-kyanofenyl)-4-{[1-(terc-butyl)-1,1 -dimetylsilyl]oxy}butyl]-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxylát

Bezvodý uhličitan draselný (0,96 g; 7 mmol) a terc-butyl-3,7diazbicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxylát (z vyššie uvedeného kroku (v); 1,13 g; 5 mmol) sa pridali do miešaného roztoku 4-{[1-(terc-butyl)-1,1-dimetylsilyl]oxy}-4-(4kyanofenyl)butyl metánsulfonátu (z vyššie uvedeného kroku (viii); 1,92 g; 5 mmol) v MeCN (5 ml) pod inertnou atmosférou (N₂). Po skončení pridávania sa reakčná zmes miešala pri laboratórnej teplote 10 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa rozdelil medzi CH₂CI₂ a NaHCO₃ (aq.), organická vrstva sa oddelila, vysušila a nakoncentrovala. Vyčistením stĺpcovou chromatografiou (CH₂CI₂: MeOH; 19 : 1) sa získala titulná zlúčenina v 96 % výťažku.

(x) terc-Butyl 7-[4-(4-kyanofenyl)-4-hydroxybutyl]-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-

3-karboxylát

Tetrabutylamónium fluorid (0,95 mmol) sa pridal do miešaného roztoku tercbutyl 7-[4-(4-ky a nofeny í)-4-{[ 1 -(ŕerc-b uty I)-1,1 -d imety Isi ly l]-oxy}b uty l]-3,7-d iazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxylátu (z vyššie uvedeného kroku (ix); 0,44 g; 0,85 mmol) v THF (5 ml) a reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote 2 hodiny. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa podrobil stĺpcovej chromatografii (MeCN : MeOH; gradient 0 - 10 % MeOH), čim sa získala titulná zlúčenina v 70 % výťažku.

ESI-MS: m/z = 400,0 (M + H⁺) ¹³C NMR v CDCI₃: δ 22,26, 28,37, 30,10, 37,26, 37,63, 47,68, 48,53, 57,73, 58,34, 59,12, 72,49, 78,95, 110,03, 119,05, 126,59, 131,71, 151,05, 155,58 (xi) terc-Butyl 7-[4-(4-kyanofenyl)-4-(3,4-dimetoxyfenoxy)butyl]-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxylát

Trifenylfosfín (1,11 g; 4,25 mmol) v 5 ml CH₂CI₂ a 1,ľ(azodikarbonyl)dipiperidín (1,07 g; 4,25 mmol) v 15 ml CH₂CI₂ sa pridali do miešaného roztoku 3,4-dimetoxyfenolu (0,65 g; 4,25 mmol) a terc-butyl 7-(4-(4kyanofenyl)-4-hydroxybutyl]-3,7-diazabicyklo-[3,3,1]nonán-3-karboxylátu (z vyššie uvedeného kroku (x); 0,85 g; 2,12 mmol). Po 3 hodinách sa zrazenina odfiltrovala a filtrát sa nakoncentroval. Zvyšok sa rozpustil vo vodnom roztoku kyseliny vínnej (1 M; 25 ml) a roztok sa premyl dietyléterom. Vodná fáza sa zalkalizovala a extrahovala sa znova dietyléterom. Organická vrstva z tejto druhej extrakcie sa oddelila, vysušila (Na₂SO₄) a potom nakoncentrovala, čím sa získala titulná zlúčenina v 21 % výťažku.

Príklad 2 terc-Butyl 7-[4-(4-kyanofenyl)-4-(4-hydroxyfenoxy)butyl]-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxylát (i) 4-{1-[4-(Tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)fenoxy]-3-butenyl}benzonitril

4-(Tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)fenol (19,0 g; 0,1 mol) a 4-(1-hydroxy-3butenyl)benzonitril (17,8 g; 0,1 mol) sa zmiešali v toluéne a ochladili na 0 °C (pod dusíkom). Pridal sa TBP (22,9 g; 0,11 mol) a po ňom ADDP. Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote cez noc, prefiltrovala sa a odparila. Vyčistením chromatografiou na oxide kremičitom sa získalo 24 g (68,7 %) požadovanej zlúčeniny.

(ii) 4-{4-Hydroxy-1-[4-(tetrahydro-2/7-pyran-2-yloxy)fenoxy]butyl}benzonitril

4-{1-[4-(Tetrahydro-2/-/-pyran-2-yloxy)fenoxy]-3-butenyl}benzonitril (z vyššie uvedeného kroku (i); 4,6 g; 13 mmol) sa rozpustil v suchom THF (50 ml) pod argónom a ochladil sa na -5 °C. Pri 0 až 5 °C sa po kvapkách pridal boránmetylsulfidový komplex (BH₃ x SMe₂) (3,5 ml 2 M roztoku v éteri). Zmes sa miešala pri tejto teplote 1,5 hodiny. Po 4 hodinách pri laboratórnej teplote bola reakcia podľa TLC skončená. Reakčná zmes sa neutralizovala pridaním 14 ml H₂O a 5 g NaBO₃. Zmes sa miešala cez noc, rozpúšťadlo sa dekantovalo, k zvyšku sa pridal éter a dekantoval sa. Spojené organické frakcie sa premyli roztokom NaCI, vysušili (Na₂SO₄) a odparili. Surový produkt sa vyčistil chromatografiou na oxide kremičitom (izopropanol: etylacetát: heptán; 5:20: 70). Výťažok: 2,44 g (58 %).

(iii) 4-(4-Kyanofenyl)-4-[4-(tetrahydro-2/-/-pyran-2-yloxy)fenoxy]butyl metánsulfonát

Titulná zlúčenina bola pripravená v kvantitatívnom výťažku z 4-{4-hydroxy-1[4-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)fenoxy]butyl}benzonitrilu (z vyššie uvedeného kroku (ii)) podľa postupu opísaného vo vyššie uvedenom príklade 1 (viii).

(iv) ŕerc-Butyl 7-{4-(4-kyanofenyl)-4-[4-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)fenoxy]butyl}-3,7-diazabicyklo[3,3,1 ]nonán-3-karboxylát

Titulná zlúčenina bola pripravená v 75 % výťažku z 4-(4-kyanofenyl)-4-[4(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)fenoxy]butyl metánsulfonátu (z vyššie uvedeného kroku (iii)) a ŕerc-butyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonánu (pozrite vyššie uvedený príklad 1(v)) podľa metódy opísanej vo vyššie uvedenom príklade 1 (ix).

(v) ŕerc-Butyl 7-[4-(4-kyanofenyl)-4-(4-hydroxyfenoxy)butyl]-3,7diazabicyklo[3,3,1 ]nonán-3-karboxylát ŕerc-Butyl 7-{4-(4-kyanofenyl)-4-[4-(tetrahydro-2/-/-pyran-2-yloxy)-fenoxy]butyl}-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxylát (z vyššie uvedeného kroku (iv); 2,33 g; 4,0 mmol), sa rozpustil v THF (40 ml), kyseline octovej (20 ml) a H₂O (10 ml). Zmes sa miešala pri 35 °C 2 dni. Zmes sa alkalizovala pomocou 10 M NaOH (s chladením). Extrakciou DCM, oddelením organickej vrstvy, odparením rozpúšťadla a chromatografiou na oxide kremičitom (CH₃CN) sa získalo 1,43 g (72%) titulnej zlúčeniny.

ESI-MS: m/z = 492,1 (MH⁺) ¹³C NMR v CDCI₃: δ 22,66, 28,55, 28,88, 29,19, 31,51, 35,50, 35,77, 47,79,

48.88, 57,70, 57,88, 58,69, 58,78, 59,54, 78,93, 80,12, 110,97, 115,97, 117,03, 118,78, 126,97, 132,24, 147,80, 150,80, 151,27, 155,34

Príklad 3 ŕerc-Butyl 7-[4-(4-kyanofenyl)-4-(4-pyridinylmetoxy)butyl]-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxylát

NaH (0,059 g; 55 % suspenzia v oleji; 1,35 mmol) sa premyl petroléterom (frakcia 40/60). Pridali sa 2 ml DMSO. Pri 0 °C sa po kvapkách pridal ŕerc-butyl 7[4-(4-kyanofenyl)-4-hydroxybutyl]-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxylát (pozrite vyššie uvedený príklad 1(x); 0,54 g; 1,05 mmol) rozpustený v 10 ml DMF. Po 15 minútach sa pri 0 °C pridal po kvapkách 4-pyridinylmetylchlorid (0,17 g; 1,05 mmol). Zmes sa miešala pri 0 °C 30 minút, potom pri laboratórnej teplote cez noc. Reakčná zmes sa zriedila vodou a extrahovala zmesou etylacetátu a toluénu (1 :

1). Organická vrstva sa oddelila a premyla roztokom NaCI a vodou. Odparením za zníženého tlaku sa získalo 0,56 g surového produktu. Vyčistením na oxide kremičitom (DCM : 10 % MeOH) sa získalo 0,17 g (26 %) titulnej zlúčeniny.

ESI-MS: m/z = 491,0 (MH⁺) ¹³C NMR v CDCI₃: δ 22,35, 28,38, 28,74, 28,95, 31,25, 35,10, 47,51, 48,58,

57.89, 58,50, 59,08, 59,22, 68,92, 78,24, 81,42, 81,55, 111,26, 118,57, 121,52, 127,75, 132,19, 147,12, 147,47, 149,57, 154,86

Príklad 4

Titulné zlúčeniny z vyššie uvedených príkladov 1 až 3 sa testovali vo vyššie uvedenom teste A a zistilo sa, že vykazujú hodnoty D₁₀ vyššie ako 6,0.

Skratky

ADDP = 1,1 ’-(azodikarbonyl)dipiperidín

aq. =	aqueous (vodný)
atm. =	atmosféry
DMF =	dimetylformamid
DMSO =	dimetylsulfoxid
Et =	etyl
EtOAc =	etylacetát
ESI =	elektrónové sprejové rozhranie
FAB =	bombardovanie rýchlymi atómami
h =	hodiny
IPA =	izopropanol
LC =	liquid chromatography (kvapalinová chromatografia)
HPLC =	high performance liquid chromatography (vysokovýkonná kvapalinová

chromatografia)

Me =	metyl
MeCN =	acetonitril
MeOH =	metanol
min. =	minúty
MS =	mass spectroscopy (hmotnostná spektroskopia)
NADPH =	nikotínamidadeníndinukleotid fosfát, redukovaná forma
NMR =	nukleárna magnetická rezonancia
Pd/C =	paládium na uhlíku
rt. =	teplota miestnosti
sat. =	nasýtený
TBP =	tributylfosfín
THF =	tetrahydrofurán
tlc =	thin layer chromatography (tenkovrstvová chromatografia)

Predpony n, s, i a t majú svoj zvyčajný význam: normál, izo, sekundárny a terciárny.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Zlúčenina vzorca I kde,

R¹ predstavuje 0,.,2 alkyl, -(CH2)a-aryl alebo -(CH2)a-Het¹ (z ktorých všetky sú voliteľne substituované a/alebo ukončené (ako sa hodí) jedným alebo viacerými substituentmi vybranými spomedzi nasledujúcich: -OH, halogén, kyano, nitro, ΟΜ alkyl a/alebo C,^ alkoxy);

predstavuje 0, 1, 2, 3 alebo 4;

Het¹ predstavuje päť- až desaťčlenný heterocyklický kruh obsahujúci jeden alebo viacero heteroatómov vybraných spomedzi kyslíka, dusíka a/alebo síry a ktorý tiež voliteľne zahŕňa jeden alebo viacero substituentov =0;

X predstavuje O alebo S;

r5₃ θ p5b _nezávisle predstavujú H alebo C,.₃ alkyl;

R² a R³ nezávisle predstavujú H, CM alkyl (voliteľne substituovaný a/alebo ukončený jednou alebo viacerými nitro- alebo kyanoskupinami), OR⁷, N(R^7a)R^7b, OC(O)R⁸, alebo spolu tvoria -O-(CH2)₂-O-, -(CH₂)₃-, -(CH₂)₄- alebo (CH₂)₅-;

R⁷ a R⁸ nezávisle predstavujú H, C,.₆ alkyl alebo -(CH₂)_b-aryl (pričom posledné dve skupiny sú voliteľne substituované a/alebo ukončené jedným alebo viacerými substituentmi vybranými spomedzi nasledujúcich: -OH, halogén, kyano, nitro, C,^ alkyl a/alebo C,^ alkoxy);

R^7a a R^7b nezávisle predstavujú H alebo C,^ alkyl;

b predstavuje 0, 1,2, 3 alebo 4;

R⁴ predstavuje H alebo C,.₆ alkyl;

R⁹ predstavuje -C(O)R¹⁰, C,.6 alkyl, -(CH2)d-aryl alebo -(CH2)d-Het² (pričom posledné tri skupiny sú voliteľne substituované jedným alebo viacerými substituentmi vybranými spomedzi nasledujúcich: -OH, halogén, kyano, nitro, alkyl, alkoxy, C(O)R¹¹, C(O)OR¹² a/alebo -N(H)S(O)eR¹³);

R¹⁰, R¹¹ a R¹² nezávisle predstavujú H, C,.6 alkyl, Het³ alebo -(CH2)_raryl (pričom posledné tri skupiny sú voliteľne substituované a/alebo ukončené (ako sa hodí) jedným alebo viacerými substituentmi vybranými spomedzi nasledujúcich: -OH, kyano, halogén, amino, nitro, C,.₆ alkyl, C,^ alkoxy, C(O)R¹⁴, C(O)OR¹⁵ a/alebo N(H)S(O)₂R¹⁶);

R¹³ predstavuje C,.₆ alkyl alebo -(CH₂)_g-aryl (pričom oba sú voliteľne substituované a/alebo ukončené (ako sa hodí) jedným alebo viacerými substituentmi vybranými spomedzi nasledujúcich: halogén, nitro, C,^ alkyl a/alebo 0,.6 alkoxy);

R¹⁴ a R¹⁵ nezávisle predstavujú H, C,.₆ alkyl alebo aryl;

R¹⁶ predstavuje C,_₆ alkyl alebo aryl;

e predstavuje O, 1 alebo 2;

d, f a g nezávisle predstavujú 0, 1, 2, 3 alebo 4;

Het¹ a Het³ nezávisle predstavujú päť- až desaťčlenné heterocyklické kruhy obsahujúce jeden alebo viacero heteroatómov vybraných spomedzi kyslíka, dusíka a/alebo síry a ktoré tiež voliteľne zahŕňajú jeden alebo viacero substituentov =0;

R⁶ predstavuje jeden alebo viacero voliteľných substituentov vybraných spomedzi nasledujúcich: -OH, kyano, halogén, arnino, nitro, alkyl (voliteľne ukončený N(H)C(O)OR^18a), alkoxy, -C(O)N(H)R¹⁹, NHC(O)N(H)R²⁰, -N(H)S(O)2R²¹ a/alebo -OS(O)2R²²;

R¹⁹ a R²⁰ nezávisle predstavujú H alebo 0,.₆ alkyl;

R^18a, R²¹ a R²² nezávisle predstavujú C_V6 alkyl;

A predstavuje jednoduchú väzbu, C_v6 alkylén alebo -(CH₂)jC(H)(OR²³)(CH₂)_k(pričom v poslednej skupine je skupina -(CH₂)j- pripojená na bispidínový dusíkový atóm a pričom dve posledné skupiny sú voliteľne substituované jednou alebo viacerými skupinami -OH);

B predstavuje jednoduchú väzbu, C_M alkylén, -(CH₂)_mN(R²⁴)-, -(CH2)mS(0)n-, (CH2)mO- (pričom v troch posledných skupinách je skupina -(CH2)m- pripojená na atóm uhlíka nesúci OR⁹ a R⁴), -C(O)N(R²⁴)- (pričom v poslednej skupine je skupina -C(0)- pripojená na atóm uhlíka nesúci OR⁹ a R⁴), -N(R²⁴)C(0)0(CH2)_m- alebo -N(R²⁴)(CH₂)_m- (pričom v posledných dvoch skupinách je skupina N(R²⁴) pripojená na atóm uhlíka nesúci OR⁹ a R⁴);

j predstavuje 1, 2, 3 alebo 4;

kam nezávisle predstavujú O, 1,2, 3 alebo 4;

n predstavuje O, 1 alebo 2;

R²³ predstavuje H, alkyl alebo C(O)R²⁵;

R²⁴ predstavuje H alebo C_v6 alkyl;

R²⁵ predstavuje H, alkyl, Het⁴ alebo -(CH₂)_p-aryl (pričom posledné dve skupiny sú voliteľne substituované a/alebo ukončené (ako sa hodí) jedným alebo viacerými substituentmi vybranými spomedzi nasledujúcich: -OH, kyano, halogén, amino, nitro, C_V6 alkyl a/alebo C_V6 alkoxy);

Het⁴ predstavuje päť- až desaťčlenný heterocyklický kruh obsahujúci jeden alebo viacero heteroatómov vybraných spomedzi kyslíka, dusíka a/alebo síry a ktorý tiež voliteľne zahŕňa jeden alebo viacero substituentov =O;

p predstavuje 0,1, 2, 3 alebo 4;

alebo jej farmaceutický prijateľný derivát;

za predpokladu, že m nepredstavuje 0, keď B predstavuje -(CH₂)_mN(R²⁴)-, -(CH₂)_mS(O)_n-alebo -(CH₂)_mO-.
2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R¹ predstavuje voliteľne substituovaný -(CH₂)_afenyl, v ktorom a je 0, 1, 2 alebo 3, alebo voliteľne substituovaný, voliteľne nenasýtený, lineárny, rozvetvený alebo cyklický Ο_ν8 alkyl (ktorý tiež môže byť prerušený atómom kyslíka).
3. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo nároku 2, kde R² predstavuje H.
4. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde R³ predstavuje H.
5. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde R⁴ predstavuje H alebo C₄.₂ alkyl. ⁶
6. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde R^5a a R^5bbuď oba predstavujú H alebo oba predstavujú metyl.
7. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde R⁶predstavuje jeden alebo viacero substituentov vybraných spomedzi nasledujúcich: Ον6 alkyl, kyano, nitro, amino, C(O)N(H)R¹⁹ a/alebo N(H)S(O)2R²¹.
8. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde X predstavuje O.
9. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde A predstavuje jednoduchú väzbu alebo lineárny alebo rozvetvený alkylén (ktorý môže tiež byť prerušený O).
10. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde B predstavuje jednoduchú väzbu, alkylén, -(CH₂)_mO- alebo -(CH₂)_mN(R²⁴)(pričom v posledných dvoch prípadoch je m 1, 2 alebo 3).
11. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde R⁹predstavuje C(O)R¹⁰ (kde R¹⁰ predstavuje Ο1-3 alkyl alebo voliteľne substituovaný Het³); 0,.3 alkyl; voliteľne substituovaný fenyl; alebo voliteľne substituovaný -(CH2)_d-Het² (kde d je 0, 1 alebo 2).
12. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 11 v zmesi s farmaceutický prijateľným adjuvans, riedidlom alebo nosičom.
13. Farmaceutický prípravok na použitie pri profylaxii alebo liečbe arytmie, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu s významom podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 11.
14. Zlúčenina s významom podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 11 na použitie ako farmaceutikum. ¹⁵
15. Zlúčenina s významom podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 11 na použitie pri profylaxii alebo liečbe arytmie.
16. Použitie zlúčeniny s významom podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 11 ako aktívnej zložky pri výrobe liečiva pri profylaxii alebo liečbe arytmie.
17. Použitie podľa nároku 16, kde arytmiou je predsieňová alebo komorová arytmia.
18. Spôsob profylaxie alebo liečby arytmie, vyznačujúci sa tým, že zahmaje podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny s významom podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 11 osobe trpiacej takým stavom alebo vnímavej na taký stav.
19. Postup na prípravu zlúčeniny vzorca I podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa nasledujúce kroky:

(a) reakcia zlúčeniny vzorca II, kde R², R³, R⁴, R^5a, R^5b, R⁶, R⁹, A a B majú význam podľa nároku 1, so zlúčeninou vzorca III,

R¹XC(O)L¹ (III), kde L¹ predstavuje odchádzajúcu skupinu a R¹ a X majú význam podľa nároku 1;

(b) reakcia zlúčeniny vzorca IV (IV) kde R¹, R², R³, R^5a, R^5b a X majú význam podľa nároku 1, so zlúčeninou vzorca V, (v) kde L² predstavuje odchádzajúcu skupinu a R⁴, R⁶, R⁹, A a B majú význam podľa nároku 1;

(c) pre zlúčeniny vzorca I, v ktorom jedno z R² a R³ predstavuje H alebo OH a druhé predstavuje H, redukcia príslušnej zlúčeniny vzorca VI, (νθ kde R¹, R⁴, R^5a, R^5b, R⁶, R⁹, A, B a X majú význam podľa nároku 1;

(d) pre zlúčeniny vzorca I, kde R⁹ predstavuje voliteľne substituovaný alkyl, voliteľne substituovaný -(CH₂)_d-aryl alebo voliteľne substituovaný (CH₂)_d-Het², reakcia zlúčeniny vzorca VII, kde R¹, R², R³, R⁴, R^5a, R^5b, R⁶, A, B a X majú význam podľa nároku 1, so zlúčeninou vzorca VIII,

R^9aOH (VIII) kde R^9a predstavuje voliteľne substituovaný C_v6 alkyl, voliteľne substituovaný (CH₂)_d-aryl alebo voliteľne substituovaný -(CH₂)_d-Het² a d a Het² majú význam podľa nároku 1;

(e) pre zlúčeniny vzorca I, kde R⁹ predstavuje voliteľne substituovaný alkyl, voliteľne substituovaný -(CH₂)_d-aryl alebo voliteľne substituovaný (CH₂)_d-Het², reakcia zlúčeniny vzorca IX, kde L² má vyššie uvedený význam a R¹, R², R³, R⁴, R^5a, R^5b, R⁶, A, B a X majú význam podľa nároku 1, so zlúčeninou vzorca VIII s vyššie uvedeným významom;

(f) pre zlúčeniny vzorca I, kde R⁹ predstavuje C(O)R¹⁰ a R¹⁰ má význam podľa nároku 1, reakcia príslušnej zlúčeniny vzorca VII s vyššie uvedeným významom a zlúčeniny vzorca X,

R¹⁰CO₂H (X), kde R¹⁰ má význam podľa nároku 1;

(g) pre zlúčeniny vzorca I, kde R² a/alebo R³ predstavuje OC(O)R⁸ a R⁸má význam podľa nároku 1, spojenie príslušnej zlúčeniny vzorca I, kde R²a/alebo R³ (ako sa hodí) predstavuje OH, a zlúčeniny vzorca XI,

R⁸CO₂H (XI), kde R⁸ má význam podľa nároku 1;

(h) pre zlúčeniny vzorca I, ktoré sú N-oxidovými derivátmi dusíka bispidínu, oxidácia príslušného bispidínového dusíka príslušnej zlúčeniny vzorca I;

(i) pre zlúčeniny vzorca I, ktoré sú C₁₄ alkylové kvartérne amóniové soli, v ktorých je alkylová skupina pripojená na bispidínový dusík, reakcia príslušnej zlúčeniny vzorca I na bispidínovom dusíku so zlúčeninou vzorca XII,

R^xHal (XII), kde R^x predstavuje C_V4 alkyl a Hal predstavuje CI, Br alebo I;

0) reakcia zlúčeniny vzorca II s vyššie uvedeným významom so zlúčeninou vzorca XIII,

R¹XH (XIII), kde R¹ a X majú význam podľa nároku 1, za prítomnosti 1,ľkarbonyldiimidazolu;

(k) pre zlúčeniny vzorca I, kde jedno z R² a R³ alebo obe predstavujú -N(R^7a)R^7b, kde jedno z R^7a a R^7b alebo obe predstavujú C^ alkyl, alkylácia príslušnej zlúčeniny vzorca I, kde R² a/alebo R³ predstavuje -N(R^7a)R^7b (ako sa hodí), kde R^7a a/alebo R^7b (ako sa hodí) predstavujú H, pomocou zlúčeniny vzorca XIIIA,

R^7cL¹ (XIIIA), kde R^7c predstavuje alkyl a L¹ má vyššie uvedený význam;

(D konverzia jedného substituentu R⁶ na iný; alebo (m) odstránenie chrániacej skupiny z chráneného derivátu zlúčeniny vzorca I s významom podľa nároku 1.
20. Zlúčenina vzorca II s významom podľa nároku 19 alebo jej chránený derivát.
21. Zlúčenina vzorca IV s významom podľa nároku 19 alebo jej chránený derivát, za predpokladu, že keď R^5a a R^5b oba predstavujú H, potom aspoň jedno z R²a R³ predstavuje OR⁷, OC(O)R⁸ alebo C_M alkyl, ktorý je substituovaný a/alebo ukončený jednou alebo viacerými nitro- alebo kyanoskupinami.
22. Zlúčenina vzorca VI s významom podlá nároku 19 alebo jej chránený derivát.
23. Zlúčenina vzorca XV, kde R⁴, R^5a, R^5b, R⁶, R⁹, A a B majú význam podľa nároku 1, alebo jej chránený derivát.
24. Postup na prípravu zlúčeniny vzorca VI, XV, XVII alebo XXIII stu uvedeným významom, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa reakciu zlúčeniny vzorca XXV, ( XXV J ο

R² kde R^z predstavuje H alebo -C(O)XR¹ a R¹, R^5a, R^5b a X majú význam podľa nároku 1, alebo jej chráneného derivátu, (ako sa hodí) buď so:

(1) zlúčeninou vzorca XXVI, ( xxvi ) alebo jej chráneným derivátom, kde R⁴, R⁶, R⁹, A a B majú vyššie uvedený význam; alebo (2) NH₃ (alebo jeho chráneným derivátom), vo všetkých prípadoch za prítomnosti formaldehydu.