CN1370166A

CN1370166A - 用于治疗心律失常的新的双哌啶化合物

Info

Publication number: CN1370166A
Application number: CN00811669A
Authority: CN
Inventors: M·弗兰特斯; K·J·霍夫曼; G·斯特兰伦德
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 1999-06-16
Filing date: 2000-06-15
Publication date: 2002-09-18
Also published as: ATE236159T1; EP1192155B1; TR200103660T2; IL146753A0; EP1192155A1; DE60001945T2; NO20016119D0; HUP0202328A2; WO2000076997A1; EE200100678A; SK18302001A3; JP2003502326A; HK1045508A1; KR20020010712A; DE60001945D1; PL357102A1; CZ20014492A3; MXPA01012917A; IS6198A; CA2377325A1

Abstract

本发明提供式(I)化合物,其中R¹、R²、R³、R⁴、R^5a、R^5b、R⁶、R⁹、X、A和B具有说明书中给定的意义,这些化合物可以用于预防和治疗心律失常,特别是房性和室性心律失常。

Description

用于治疗心律失常的新的双哌啶化合物

发明领域

本发明涉及新的有药物用途的化合物，特别是用于治疗心律失常的化合物。

背景和现有技术

可以将心律失常定义为心脏起搏频率、节律性、或位置的异常，或造成异常激活顺序的传导障碍。临床上心律失常可以根据假定的起搏点分类(即：包括房性和房室性的室上性心律失常和室性心律失常)和/或根据心率分类(即：缓慢性心律失常和快速性心律失常)。

在治疗心律失常时，“传统”的抗心律失常药物主要是通过降低传导速率起作用(I类抗心律失常药)，其临床实验的负面结果(参见，例如：“心律失常抑制试验结果(CAST)”，New England Journal ofMedicine，321，406(1989))已经促使人们开发选择性延迟心脏复极从而延长QT间期的药物。III类抗心律失常药可定义为在不影响心脏传导的情况下可以延长跨膜动作电位时程(可以由K⁺外流阻滞或离子内流增加引起)和不应期的药物。

迄今为止，已知的通过延长复极起作用的药物(III类抗心律失常药)的一个关键的缺点是，已知它们均可以显示前心律失常的独特形式，该形式称作折返点(torsades de pointes)，这偶尔会致命。从安全角度上讲，如何将这种现象降到最低是提供有效抗心律失常药所需解决的一个关键问题，在服用非心脏病用药如吩噻嗪、三环类抗抑郁药、抗组胺药和抗生素时也存在这个问题。

已知多种基于双哌啶(bispidine)(3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷)的抗心律失常药，参见，特别是国际专利申请WO 91/07405、欧洲专利申请306 871、308 843和655 228，美国专利3,962,449、4,556,662、4,550,112、4,459,301和5,468,858，以及杂志中的文章包括特别是J.Med.Chem.39，2559，(1996)；Pharmacol.Res.，24，149(1991)；Circulation，90，2032(1994)和Anal.Sci.9，429，(1993)。已知的双哌啶基抗心律失常化合物包括比沙雷米(3-甲基-7-乙基-9α，4′-(氯苯甲酰氧基)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷)、替地沙米(3′，7′-双(环丙基甲基)螺(环戊烷-1，9′)-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷)、SAZ-VII-22(3-(4-氯苯甲酰基)-7-异丙基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷)、SAZ-VII-23(3-苯甲酰基-7-异丙基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷)、GLG-V-13(3-[4-(1H-咪唑-1-基)苯甲酰基]-7-异丙基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷)、KMC-IV-84(7-[4′-1H-咪唑-1-基)苯磺酰基]-3-异丙基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷二氢高氯酸盐(dihydroperchlorate)和氨巴利特(3-(4-氨基苯甲酰基)-7-苄基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷)。

我们惊奇地发现，一组新的双哌啶基化合物可以显示电生理活性，优选III类电生理活性，因此预期它们可以用于治疗心律失常。

发明公开

根据本发明，提供式I的化合物或其药学上可接受的衍生物：

其中R¹代表C_1-12烷基、-(CH₂)_a-芳基或-(CH₂)_a-Het¹(所有这些基团均可由一或多个选自下列基团的取代基任选取代和/或封端(如适当)：-OH、卤代基、氰基、硝基、C_1-4烷基和/或C_1-4烷氧基)；a代表0、1、2、3或4；Het¹代表5～10元的杂环，它含有一或多个选自氧、氮和/或硫的杂原子并可任选包括一或多个＝O取代基；X代表O或S；R^5a和R^5b独立地代表H或C_1-3烷基；R²和R³独立地代表H、C_1-4烷基(可任选由一或多个硝基或氰基取代和/或封端)、OR⁷、N(R^7a)R^7b、OC(O)R⁸或一起形成-O-(CH₂)₂-O-、-(CH₂)₃-、-(CH₂)₄-或-(CH₂)₅-；R⁷和R⁸独立地代表H、C_1-6烷基或-(CH₂)_b-芳基(其中后两个基团可由一或多个选自下列基团的取代基任选取代和/或封端：-OH、卤代基、氰基、硝基、C_1-4烷基和/或C_1-4烷氧基)；R^7a和R^7b独立地代表H或C_1-6烷基；b代表0、1、2、3或4；R⁴代表H或C_1-6烷基；R⁹代表-C(O)R¹⁰、C_1-6烷基、-(CH₂)_d-芳基或-(CH₂)_d-Het²(其中后三个基团可由一或多个选自下列基团的取代基任选取代：-OH、卤代基、氰基、硝基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C(O)R¹¹、C(O)OR¹²和/或-N(H)S(O)_eR¹³)；R¹⁰、R¹¹和R¹²独立地代表H、C_1-6烷基、Het³或-(CH₂)_f-芳基(其中后三个基团可由一或多个选自下列基团的取代基任选取代和/或封端(如适当)：-OH、氰基、卤代基、氨基、硝基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C(O)R¹⁴、C(O)OR¹⁵和/或N(H)S(O)₂R¹⁶)；R¹³代表C_1-6烷基或-(CH₂)_g-芳基(两者均可由一或多个选自下列基团的取代基任选取代和/或封端(如适当)：卤代基、硝基、C_1-6烷基和/或C_1-6烷氧基)；R¹⁴和R¹⁵独立地代表H、C_1-6烷基或芳基；R¹⁶代表C_1-6烷基或芳基；e代表0、1或2；d、f和g独立地代表0、1、2、3或4；Het²和Het³独立地代表5～10元的杂环，该杂环含有一或多个选自氧、氮和/或硫的杂原子，并也可任选包括一或多个＝O取代基；R⁶代表一或多个选自以下基团的任选取代基：-OH、氰基、卤代基、氨基、硝基、C_1-6烷基(可任选由N(H)C(O)OR^18a封端)、C_1-6烷氧基、-C(O)N(H)R¹⁹、-NHC(O)N(H)R²⁰、-N(H)S(O)₂R²¹和/或-OS(O)₂R²²；R¹⁹和R²⁰独立地代表H或C_1-6烷基；R^18a、R²¹和R²²独立地代表C_1-6烷基；A代表一个单键、C_1-6亚烷基或-(CH₂)_jC(H)(OR²³)(CH₂)_k-(在后一基团中，-(CH₂)_j-接在双哌啶氮原子上，而且后两个基团可由一或多个-OH任选取代)；B代表一个单键、C_1-4亚烷基、-(CH₂)_mN(R²⁴)-、-(CH₂)_mS(O)_n-、-(CH₂)_mO-(在后三个基团中，-(CH₂)_m-接在带有OR⁹和R⁴的碳原子上)、-C(O)N(R²⁴)-(在后一基团中，-C(O)-接在带有OR⁹和R⁴的碳原子上)、-N(R²⁴)C(O)O(CH₂)_m-或-N(R²⁴)(CH₂)_m-(在后两个基团中，N(R²⁴)接在带有OR⁹和R⁴的碳原子上)；j代表1、2、3或4；k和m独立地代表0、1、2、3或4；n代表0、1或2；R²³代表H、C_1-6烷基或C(O)R²⁵；R²⁴代表H或C_1-6烷基；R²⁵代表H、C_1-6烷基、Het⁴或-(CH₂)_p-芳基(后两个基团可由一或多个选自下列基团的取代基任选取代和/或封端(如适当)：-OH、氰基、卤代基、氨基、硝基、C_1-6烷基和/或C_1-6烷氧基)；Het⁴代表5～10元的杂环，它含有一或多个选自氧、氮和/或硫的杂原子，并也可任选包括一或多个＝O取代基；p代表0、1、2、3或4；前提是当B代表-(CH₂)_mN(R²⁴)-、-(CH₂)_mS(O)_n-或-(CH₂)_mO-时，m不为0，这样的化合物在本文中称为“本发明化合物”。

可被提及的芳基包括C_6-10芳基，如苯基、萘基等。可被提及的氧基芳基包括C_6-10氧基芳基，如氧基苯基(苯氧基)，氧基萘基(萘氧基)等。当发生取代时，芳基和芳氧基优选被一到三个取代基取代。

可被提及的Het¹、Het²、Het³和Het⁴基团包括那些含有1-4个杂原子(可选自氧、氮和/或硫)且环系的总原子数为5～10的基团。Het(Het¹、Het²、Het³和Het⁴)可完全/部分地具有芳香性，并可以是双环和/或包括一或多个＝O取代基。可被提及的杂环基包括吗啉基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、1，2-二氮杂萘基、喹唑啉基、2，3二氮杂萘基、嘌呤基、苯并咪唑基、嘧啶基、哌嗪基、吡嗪基、哌啶基、吡啶基、吡咯啉基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、三唑基、咪唑基、喹啉基、异喹啉基、二噁烷基、苯并二噁烷基、苯并二氧杂环戊基、苯并二氧杂庚环基(benzo dioxepanyl)、苯并吗啉基、吲哚基、吡唑基、吡咯基、苯并噻吩基、噻吩基、苯并二氢吡喃基、苯并二氢噻喃基、苯并呋喃基、吡喃基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、呋喃基等。可被提及的Het²包括吡啶基，可被提及的Het³包括哌嗪基(后者可由一或多个C(O)R¹⁴和/或C(O)OR¹⁵任选取代)。Het(Het¹、Het²、Het³和Het⁴)上的取代基可位于包含杂原子的环系的任何适当的原子上。Het(Het¹、Het²、Het³和Het⁴)上的连接点可通过包含适当的杂原子的环系中的任何原子。Het可任选为氮-或硫-氧化的形式。

药学上可接受的衍生物包括盐和溶剂合物。可被提及的盐包括酸加成盐。药学上可接受的衍生物也包括C_1-4烷基季铵盐和氮-氧化物，前提是当存在氮-氧化物时：

(a)没有Het(Het¹、Het²、Het³、Het⁴)基团含未氧化的硫原子；

(b)X不代表S；

(c)当B代表-(CH₂)_mS(O)_n-时，n不为0；和/或

(d)当R⁹被-N(H)S(O)_eR¹³取代时，e不为0。

本发明化合物可以显示互变异构现象，其所有的互变异构形式及其混合物均包括在本发明范围内。

本发明化合物也可含有一或多个不对称碳原子，并因此可显示出旋光异构和/或非对映异构现象。非对映异构体可用传统的技术加以分离，如层析分离法或分步结晶法。各种立体异构体可用传统的技术如分步结晶或HPLC从外消旋的或其它的混合物中分离出来。或者，所期望的旋光异构体可在不引起外消旋或差向异构化的条件下通过适当的旋光原料反应，或者如采用纯手性的酸衍生化，然后用传统的方法(如HPLC，硅胶层析)分离非对映的酯来制备。所有的立体异构体均包括在本发明的范围内。

R¹、R²、R³、R⁴、R^5a、R^5b、R⁶、R⁷、R^7a、R^7b、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R^18a、R¹⁹、R²⁰、R²¹、R²²、R²³、R²⁴和R²⁵可代表的以及可取代R¹、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³和R²⁵的烷基；和R⁶可代表的以及可取代R¹、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³和R²⁵的烷氧基可以是线性的，或在有足够数量(即3个)碳原子时，可以是分支的和/或环状的。而且，当有足够数量(即4个)的碳原子时，这些烷基和烷氧基也可以是部分环状的/无环的。这类烷基和烷氧基也可以是饱和的，或在有足够数量(即2个)碳原子时，可以是不饱和的，和/或被氧间隔，和/或被一或多个氟取代。

A和B可代表的亚烷基，以及R¹、R²和R³(在一起)、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R²⁵、A和B可包括的含-(CH₂)-的基团，可以是线性的，或在有足够数量(即2个)的碳原子时，可以是分支的。这类亚烷基和包含-(CH₂)-的链也可以是饱和的，或在有足够数量(即2个)碳原子时，是不饱和的，和/或被氧间隔。

在本文中，术语＂卤代基＂包括氟、氯、溴或碘。

缩略词见说明书末尾。

根据本发明的另一方面，提供前述定义的式I的化合物，但是B不代表-N(R²⁴)C(O)O(CH₂)_m-或-N(R²⁴)(CH₂)_m-。

本发明优选的化合物包括这样的化合物，其中：R¹代表任选取代的-(CH₂)_a-苯基，其中a为0、1、2或3，或更优选是任选取代、任选不饱和、线性、分支或环状的C_1-8烷基(后者也可被氧原子间隔)；R²代表H；R³代表H；R⁴代表H或C_1-2烷基；R^5a和R^5b或者都代表H或者都代表甲基；R⁶代表一或多个选自下列基团的取代基：C_1-6烷基、氰基、硝基、氨基、C(O)N(H)R¹⁹和/或-N(H)S(O)₂R²¹；X代表O；A代表一个单键或线性或分支的C_1-6亚烷基(该基团也可被氧任选间隔)；B代表一个单键、C_1-4亚烷基，-(CH₂)_mO-或-(CH₂)_mN(R²⁴)-(后两种情况下，m为1、2或3)；R⁹代表C(O)R¹⁰(其中R¹⁰代表C_1-3烷基或任选取代的Het³)；C_1-3烷基；任选取代的苯基；或任选取代的-(CH₂)_d-Het²(其中d是0、1或2)；当带有A的双哌啶氮任选带有一个C_1-4烷基时，就形成了一个季铵盐，那么所述烷基是一个甲基。

更优选的本发明化合物包括那些化合物，其中：R¹代表线性或分支的C_2-6烷基；R⁴代表H；R^5a和R^5b都代表H；R⁶代表氰基，优选在相对于B的对位；A代表C_1-4亚烷基；B代表一个单键；R⁹代表C(O)R¹⁰(其中R¹⁰代表C_1-2烷基或1，4-哌嗪基(可由C(O)R¹⁴或C(O)OR¹⁵在4-位任选取代))、C_1-2烷基、苯基(可由一或多个选自下列基团的取代基任选取代：C_1-2烷氧基、OH、卤代基和/或N(H)S(O)₂R¹³(其中R¹³是C_1-2烷基)，或-(CH₂)_d-Het²(其中d代表0或1，Het²代表吡啶基，任选为氮-氧化物形式)。

本发明优选的化合物包括在下面描述的实施例中的那些化合物。

制备

根据本发明，也提供了式I的化合物的制备方法，包括：

(a)在例如在室温或高于室温下，在合适的碱(如NaOH、K₂CO₃水溶液或三乙胺)和适当的有机溶剂(例如CH₂Cl₂、THF、乙腈、甲苯或它们的混合物)存在下，使式II化合物

其中R²、R³、R⁴、R^5a、R^5b、R⁶、R⁹、A和B如在上文中所定义，与式III化合物反应

R¹XC(O)L¹ III其中L¹代表离去基团，例如Hal、咪唑基或-OC(O)XR¹，Hal代表Cl、Br或I，R¹和X如在上文中所定义；

(b)例如在高温下(如在35℃和回流温度之间)，在适当的碱(例如三乙胺或K₂CO₃)和适当的有机溶剂(例如乙腈或二甲亚砜)存在下，使式IV化合物

其中R¹、R²、R³、R^5a、R^5b和X如在上文中所定义，与式V的化合物反应其中L²代表离去基团(例如甲磺酸根、甲苯磺酸根或Hal，其中Hal如在上文中所定义)，R⁴、R⁶、R⁹、A和B如在上文中所定义；

(c)对于其中R²和R³都代表H的式I化合物而言，可以还原相应的式VI化合物

其中R¹、R⁴、R^5a、R^5b、R⁶、R⁹、A、B和X如在上文中所定义，其中桥头C＝O可以在适当的还原剂(例如硼氢化钠或氰基硼氢化钠)和适当的有机溶剂(例如低级链烷醇)存在下，用合适的试剂如甲苯磺酰肼活化；当该C＝O被活化时，活化步骤可在适当的有机溶剂(例如，低级链烷醇如甲醇、乙醇或IPA)存在下，在室温和回流温度之间进行，然后在反应混合物中加入还原剂，在60℃和回流温度之间进行还原反应，存在合适的有机酸(如乙酸)会更有利；

(d)对于其中R²和R³之一代表H并且另外一个代表-OH的式I化合物而言，在存在温和的还原剂(例如硼氢化钠)和适当的有机溶剂(例如，低级醇如甲醇或乙醇)的存在下，还原相应的式VI化合物(如在上文中所定义)；

(e)对于其中R⁹代表任选取代的C_1-6烷基、任选取代的-(CH₂)_d-芳基或任选取代的-(CH₂)_d-Het²的式I的化合物而言，例如在环境温度(如25℃)和回流温度之间，在Mitsunobu型条件下(即在如三苯膦、偶氮二羧酸酯衍生物(例如1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶)和适当的有机溶剂(例如二氯甲烷)存在下)，使VII的化合物，

其中R¹、R²、R³、R⁴、R^5a、R^5b、R⁶、A、B和X如在上文中定义，与式VIII化合物反应

R^9aOH VIII其中R^9a代表任选取代的C_1-6烷基、任选取代的-(CH₂)_d-芳基或任选取代的-(CH₂)_d-Het²，其中d和Het²如在上文中所定义；

(f)对于其中R⁹代表任选取代的C_1-6烷基、任选取代的-(CH₂)_d-芳基或任选取代的-(CH₂)_d-Het²的式I的化合物而言，例如在环境温度(如25℃)和回流温度之间，在Williamson型条件下(即在适当的碱(例如KOH或NaH和适当的有机溶剂(例如二甲亚砜或DMF)存在下)，使式IX的化合物，其中L²、R¹、R²、R³、R⁴、R^5a、R^5b、R⁶、A、B和X如在上文中定义，与如在上文中定义的式VIII化合物反应；

(g)对于其中R⁹代表C(O)R¹⁰，R¹⁰如在上文中所定义的式I的化合物而言，例如在环境温度(如25℃)下，在适当的偶合剂(例如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺)、适当的催化剂(例如4-二甲基氨基吡啶)和反应惰性有机溶剂(例如THF)存在下，使相应的如在上文中所定义的式VII化合物与式X化合物反应

R¹⁰CO₂H X其中R¹⁰如在上文中所定义；

(h)对于其中R²和/或R³代表OC(O)R⁸，R⁸如在上文中所定义的式I的化合物而言，例如在环境温度(如25℃)下，在适当的偶合剂(例如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺)和适当的催化剂(例如4-二甲基氨基吡啶)和反应惰性有机溶剂(例如THF)存在下，使相应的其中R²和/或R³(如适当)代表OH的式I化合物与式XI化合物偶合

R⁸CO₂H XI其中R⁸如在上文中所定义；

(i)对于是双哌啶-氮N-氧化物衍生物的式I化合物而言，在适当的氧化剂(如间-氯过苯甲酸)存在下，例如在0℃，在适当的有机溶剂(例如DCM)存在下，氧化相应的式I化合物中相应的双哌啶氮；

(j)对于是C_1-4烷基季铵盐衍生物(其中烷基连接于双哌啶氮)的式I化合物而言，例如在室温下，在适当的有机溶剂(例如DMF)存在下，使相应的式I化合物在双哌啶氮上与式XII化合物反应

R^xHal XII其中R^x代表C_1-4烷基，Hal如在上文中所定义，然后在适当的抗衡离子提供剂(例如NH₄OAc)存在下，进行纯化(例如采用HPLC)；

(k)使如在上文中所定义的式II的化合物与式XIII化合物在1，1′-羰基二咪唑存在下，如在适当的有机溶剂(如THF)存在下回流反应

R¹XH XIII其中R¹和X如在上文中所定义；或

(1)对于其中R²和R³之一或两者都代表-N(R^7a)R^7b的式I化合物而言，其中R^7a和R^7b之一或两者都代表C_1-6烷基，例如在本领域技术人员熟知的条件下，用式XIIIA化合物将其中R²和/或R³代表-N(R^7a)R^7b(如适当)，其中R^7a和/或R^7b(如适当)代表H的相应的式I化合物烷基化，

R^7cL¹ XIIIA其中R^7c代表C_1-6烷基，且L¹如在上文中所定义；或

(m)用本领域技术人员熟知的技术，将一个R⁶取代基转化为另一个取代基。

例如在上文中所述的合成式I化合物的条件下(制备步骤(b))，通过使式XIV化合物与式V化合物(如在上文中所定义)反应，可制备式II的化合物，

其中R²、R³、R^5a和R^5b如在上文中所定义。

其中R²和R³都代表H的式II化合物可通过还原式XV化合物制备，其中R⁴、R^5a、R^5b、R⁶、R⁹、A和B如在上文中所定义，并且其中该C＝O可采用适当的试剂如甲苯磺酰肼活化，例如在上文中所述的合成式I化合物的条件下(制备步骤(c))进行。

其中R²代表OH和R³代表任选取代的C_1-4烷基的式II化合物，例如在-25℃和环境温度之间，在适当的溶剂(例如乙醚)存在下，可通过使式XV化合物或其保护的衍生物与式XVI化合物反应来制备：

R^3aMgHal XVI其中R^3a代表C_1-4烷基(可被一或多个氰基任选取代和/或封端)，Hal如在上文中所定义。

可通过使式XIV化合物(如在上文中所定义)与式III的化合物(如在上文中所定义)反应来制备式IV的化合物，例如在如上文中所述的合成式I化合物的条件下(反应步骤(a))进行。

或者，可通过使式XIV化合物(如在上文中所定义)与式XIII的化合物(如在上文中所定义)在1，1′-羰基二咪唑存在下反应来制备式IV的化合物，例如在上文中所述的合成式I化合物的条件下(反应步骤(k))进行。

或者，其中R²和R³代表H的式IV化合物可通过还原相应的式XVII化合物来制备其中R¹、R^5a、R^5b和X如在上文中所定义，其中桥头C＝O可用合适的试剂如甲苯磺酰肼活化，例如在上文中所述的合成式I化合物的条件下(制备步骤(c))进行。

式V化合物可用标准技术制备。例如式V化合物，其中

(1)B代表-(CH₂)_mO-，可通过使式XVIII化合物其中R⁶如在上文中所定义，与式XIX化合物偶合来制备：

L⁴-(CH₂)_m-C(OR⁹)(R⁴)-A-L² XIX其中L⁴代表一个适当的离去基团(例如Hal)，Hal、m、R⁴、R⁹、A和L²如在上文中所定义；

(2)B代表-C(O)N(R²⁴)-，可通过使式XX化合物

其中R⁶和R²⁴如在上文中所定义，与式XXI化合物偶合来制备：

L⁴-C(O)-C(OR⁹)(R⁴)-A-L² XXI其中L⁴、R⁴、R⁹、A和L²如在上文中所定义；在两种情况下，都采用本领域技术人员熟知的条件进行。

或者，其中A代表C₂-亚烷基，R⁹代表任选取代的C_1-6烷基、任选取代的-(CH₂)_d-芳基或任选取代的-(CH₂)_d-Het²的式V化合物，可例如在环境温度(例如25℃)和回流温度之间，在适当的碱(例如K₂CO₃)和适当的有机溶剂(例如乙腈)存在下，通过使式VIII化合物(如在上文中所定义)与式XXII的化合物反应来制备：

其中R^y代表C_1-4烷基或芳基(此两个基团可被一或多个选自C_1-4烷基或卤代基的取代基任选取代)，R⁴、R⁶和B如在上文中所定义，然后在本领域技术人员熟知的条件下，将酯官能团转化为L²基团(其中L²基团如上述定义)。

其中B代表-(CH₂)_mS(O)-或-(CH₂)_mS(O)₂-的式V化合物，通过在适量的合适的氧化剂(如间-氯过苯甲酸)和适当的有机溶剂存在下，氧化相应的式V化合物来制备，在式V中B代表-(CH₂)_mS-，其中m如在上文中所定义。

式VII化合物可通过类似于式I化合物的方式制备(参见，如，反应步骤(a)或(b))。

可通过在本领域技术人员熟知的条件下，用L²置换式VII化合物中的OH制备式IX化合物。

其中R²和R³都代表H的式XIV化合物可通过在适当的条件(例如在式I化合物的制备中描述的条件(反应步骤(c)))下，还原式XXIII化合物来制备，

其中R^5a和R^5b如在上文中所定义。

其中R²代表OH，而R³不代表H的式XIV化合物，可通过使相应的如在上文中所定义的式XXIII化合物与如在上文中所定义的式XVI化合物在适当的条件(例如在制备其中R²代表OH和R³代表R^3a的式II化合物中描述的条件)下反应来制备。

其中R²和R³一起代表-O-(CH₂)₂-O-、-(CH₂)₃-、-(CH₂)₄-或-(CH₂)₅-的式XIV化合物，可通过在适当的还原剂(例如LiAlH₄)存在下，采用本领域技术人员熟知的条件，还原式XXIV化合物来制备，

其中R^2a和R^3a一起代表-O-(CH₂)₂-O-、-(CH₂)₃-、-(CH₂)₄-或-(CH₂)₅-，R^5a和R^5b如在上文中所定义。

式VI、XV、XVII和XXIII化合物可有利地通过式XXV化合物或其保护的衍生物其中R^z代表H或-C(O)XR¹，R¹、R^5a、R^5b和X如在上文中所定义，与(如适当)下列两种化合物之一反应制备：

(1)式XXVI化合物或其保护的衍生物

其中R⁴、R⁶、R⁹、A和B如在上文中所定义，或(2)NH₃((或其保护的(例如苄基)衍生物)，在所有情况下都在甲醛(即适当的甲醛源，例如低聚甲醛或福尔马林溶液)存在下进行。

式VI、XV、XVII和XXIII化合物的形成可如下方式进行，例如在室温和回流温度之间(取决于反应物的浓度)，在适当的溶剂(例如乙醇或甲醇)存在下，并且最好在有机酸(例如C_1-6羧酸，特别是乙酸)存在下进行。

式XXIV化合物可依照本领域技术人员熟知的技术制备。例如，其中R^2a和R^3a一起代表-(CH₂)₃-、-(CH₂)₄-或-(CH₂)₅-且R^5a和R^5b都是H的式XXIV化合物，可通过式XXVII化合物与磷酸和硫酸的混合物，例如在120℃下反应来制备，

其中R^2a’和R^3a’一起代表-(CH₂)₃-、-(CH₂)₄-或-(CH₂)₅-，X、R¹、R^5a和R^5b如在上文中所定义。

式III、VIII、X、XI、XII、XIII、XIIIA、XVI、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII、XXV、XXVI和XXVII的化合物及其衍生物，可购买得到，为文献中已知的，或者可用类似于本文描述的方法或传统的合成方法，按照标准技术，采用适当的试剂和反应条件，从容易购买得到的原料获得。

本文所定义的化合物中的芳基(例如苯基)和(如适当)杂环基上的取代基，可以通过采用本领域技术人员熟知的技术转化为其它的取代基。例如，硝基苯可被还原为氨基苯，羟基可转化为烷氧基，烷氧基可水解为羟基等。

可用传统技术，将本发明的化合物从它们的反应混合物中分离出来。

本领域技术人员会理解，在以上所描述的方法中，中间体化合物的官能团可以或需要用保护基团进行保护。

需要被保护的官能团包括羟基、氨基和羧酸。适当的羟基保护基团包括三烷基甲硅烷基和二芳基烷基甲硅烷基(例如叔-丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)、四氢吡喃基和烷基羰基氧基(例如甲基-和乙基羰基氧基)。适当的氨基保护基团包括苄基、叔丁氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基或苄氧基羰基。适当的羧酸保护基团包括C_1-6烷基或苄基酯。

官能团的保护和去保护可发生在上文中所描述的任何反应步骤之前或之后。

保护基团可用本领域技术人员熟知的及下文所述的技术除去。

有关保护基团应用的全面叙述见＂Protective Groups in OrganicChemistry＂，J W F McOmie编辑，Plenum Press(1973)，和＂ProtectiveGroups in Organic Synthesis＂，第二版，T W Greene & P GM Wutz，Wiley-Interscience(1991)。

本领域技术人员会理解，为了以其它的并且在某些情况下是更方便的方式获得本发明的化合物，本文提及的各个反应步骤可按不同的顺序进行，和/或各个反应可在总的路线中的不同阶段进行(即对在上文中提及的具体的反应而言，取代基可引入到不同的中间体上和/或在其上进行化学转化)。这将特别取决于这样一些因素，例如存在于具体的底物中的其他官能团的性质、关键中间体的可利用性和所采用的保护基团策略(如果有)。很明显，有关的化学类型会影响到所述合成步骤中采用的试剂的选择、使用的保护基团的必要性和类型以及完成合成的顺序。

本领域技术人员也会理解，尽管某些在最终去保护阶段之前制备的式I化合物的保护的衍生物本身可能不具备药理学活性，但是，它们可以经胃肠外给药或口服给药，然后在体内代谢形成有药理学活性的本发明的化合物。因此，这些衍生物被称作“前体药物”。而且，某些式I化合物可以作为其他式I化合物的前体药物。

所有式I化合物的前体药物均在本发明的范围内。

在上文中提及的某些中间体是新的。因此，根据本发明的另一方面，还提供：(a)如在上文中所定义的式II化合物或其保护的衍生物；(b)如在上文中所定义的式IV化合物或其保护的衍生物，前提是当R^5a和R^5b都代表H时，那么R²和R³中至少有一个代表OR⁷、OC(O)R⁸或C_1-4烷基，该烷基可由一或多个硝基或氰基取代和/或封端；(c)如在上文中所定义的式VI化合物或其保护的衍生物；(d)如在上文中所定义的式XV化合物或其保护的衍生物。

医药用途

本发明的化合物因为具有药理学活性而具有可用性。所以，可将它们作为药物。

这样，根据本发明的另一方面，提供用作药物的本发明的化合物。

具体而言，本发明的化合物显示出心肌的电生理活性，例如在如下实验中所证明的活性。

因此，预期本发明的化合物在预防和治疗心律失常，特别是房性和室性心律失常中是有用的。

所以，本发明的化合物可用于治疗或预防心脏病，或与心脏病有关的症状，其中认为心律失常起重要的作用，包括缺血性心脏病、突发性心脏病发作、心肌梗塞、心力衰竭、心脏手术和血栓栓塞疾病。

在治疗心律失常的过程中，已发现本发明的化合物选择性延迟心脏复极从而延长QT间期，特别是显示出III类抗心率失常药的活性。尽管已发现本发明的化合物显示出III类抗心律失常药的活性(特别是治疗心律失常方面)，但是它们的活性方式却不必限于此类。

根据本发明的另一方面，提供一种治疗心律失常的方法，该方法包括给予患有或易患此类疾病的人治疗有效量的本发明的化合物。

药物制剂

本发明的化合物一般以药物制剂的形式经如下途径给药：口服、皮下、静脉内、动脉内、经皮、鼻内、吸入或任何其他非肠道途径，所述药物制剂在药学上可接受的剂型中包含有效成分，该有效成分可以为游离碱、药学上可接受的离子交换剂或无毒的有机或无机酸加成盐。根据病情和患者的状况以及给药的途径，给予不同剂量的组合物。

本发明的化合物也可以与任何其它用于治疗心律失常和/或其它心血管疾病的药物联合使用。

因此，根据本发明的另一方面，提供一种药物制剂，该制剂包含本发明的化合物以及与其混合的药学上可接受的辅药、稀释剂或载体。

非肠道途径给药治疗人类患者时，本发明化合物的适当的日剂量是约0.05至5.0毫克/公斤体重。

本发明的化合物具有有效抗心律失常的优点。

与现有技术已知的化合物相比，本发明的化合物也具有下列优点：更有效、毒性更低、有更广泛的活性范围(包括显示I类、II类、III类和/或IV类抗心律失常药活性的任意组合(除III类活性外，还包括I类、II类和/或IV类活性))、更强效、更少的副作用(包括较低的前心律失常(如折返点)发生率)、更易被吸收或者还有其它有用的药理学性质。

生物试验

试验A

麻醉豚鼠中的主要电生理学作用

采用660克至1100克的豚鼠，实验前至少适应环境一周，在此期间随意供给食物和水。

通过腹膜内注射戊巴比妥(40至50mg/kg)诱导麻醉，在一根颈动脉(用于记录血压和采集血样)和一根颈静脉(用于输注药物)中插入导管。将针电极置于四肢上记录ECGs(导联II)。将一个热敏电阻置于直肠，将动物置于一个加热板上，设定直肠温度在37.5℃和38.5℃之间。

对动物实施气管切开术，并用一个小的动物换气机给动物人工换气，以保持其血气在其正常范围内。为降低自律性影响，将两根迷走神经都在颈部切断，并在实验开始前15分钟按0.5毫克/公斤体重静脉给予心得安。

施行左侧胸廓切开术以暴露左心室心外膜，将定制的记录单相动作电位(MAP)的抽吸电极置于左心室自由壁上。只要能记录到可接受的信号，电极尽可能地保持原位，否则就移动到一个新的位置。将一个双极电极夹在左心房用于起搏(pacing)。采用一个定制的恒定电流刺激器实施起搏(2毫秒持续时间，两倍于舒张阈值)。在实验过程中的每一分钟内使心脏在略高于正常窦性心率的频率起搏1/5分钟。

血压、MAP信号和导联II ECG由一台Mingograph喷墨记录仪(Siemens-Elema，Sweden)记录。在每一起搏顺序的最后10秒和其后一分钟的窦性节律的最后10秒，用一台电脑记录所有的信号(取样频率1000Hz)。该信号由一个定制的程序处理，该程序专门用于收集和分析从实验动物测得的生理信号(参见Axenborg和Hirsch，Comput.Methods Programs Biomed.41，55(1993))。

试验程序包括在起搏和窦性节律间取两个基础对照记录值，相隔5分钟。第二个对照记录后，用30秒将0.2mL的第一剂量的测试物注入颈静脉导管。3分钟后，开始起搏并做一个新的记录。前一剂量后5分钟，给予下一个剂量的测试物。在每次实验中，共计要给6到10个连续剂量。

数据分析

在该分析测得的大量的变量中，有三项被选作对比较和选择活性化合物是最重要的。所选的3个变量是起搏中在75％复极时MAP时程、起搏中房-室(AV)传导时间(定义为心房起搏脉冲与心室MAP开始之间的间期)和心率(定义为窦性节律中RR间期)。测量心脏的收缩压和舒张压以判断麻醉动物的血液动力学的状况。此外，检查ECG判断心律失常和/或形态学上的变化。

两次对照记录的中间值设为0，测试物连续注入后的记录的结果表达为此值的百分变化率。根据这些百分率值和每次测量前的累积给药剂量绘图，可以建立剂量-反应曲线。用这种方法，每次实验得到三条剂量-反应曲线，一条是MAP时程，一条是AV传导时间，另一条是窦性频率(RR间期)。计算出一个测试物所进行的所有实验的平均曲线，并从该平均曲线推导出效能值。在这些实验中所有剂量-反应曲线通过线性连接获得的数据点而建立。累积剂量使MAP时程从基线延长了10％，这可用作一个评估研究中的药物的III类电生理学效能的指标(D₁₀)。

下面采用实施例来说明本发明。

实施例

总的实验方法

在配备电喷雾界面的Finnigan MAT TSQ 700三重四极质谱仪(FAB-MS)和配备电喷雾界面的VG Platform II质谱仪(LC-MS)上记录质谱，Hewlett Packard 6890型气相色谱仪经由Hewlett Packard HP-5-MS GC柱或Shimadzu QP-5000 GC/质谱仪(CI，甲烷)与Hewlett-Packard5973A型质谱仪相连。¹H NMR和¹³C NMR的测量在BRUKER ACP300和Varian UNITY plus 400和500分光计上完成，¹H操作频率分别为300、400和500MHz，¹³C的操作频率分别为75.5、100.6和125.7MHz。或者，¹³C NMR的测量在BRUKER ACE 200分光计上完成，其频率为50.3MHz。

根据对光谱的解释的难易，旋转异构体可以在光谱中示出或不示出。除特别指明外，化学位移相对于作为内标的溶剂以ppm给出。

实施例1

7-[4-(4-氰基苯基)-4-(3，4-二甲氧基苯氧基)丁基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯

(i)3，7-二苄基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-酮

小标题化合物通过J.Org.Chem.，41(9)，1976，第1593-1597页中描述的方法来制备。

(ii)3，7-二苄基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷

小标题化合物通过J.Org.Chem.，41(9)，1976，第1593-1597页中描述的方法来制备，其中用3，7-二苄基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-酮(得自上述步骤(i))代替N-苄基-N’-甲基双哌啶酮(bispidone)。

(iii)3-苄基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷

将3，7-二苄基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷(得自上述步骤(ii)；97g；6.4mmol)在乙醇水溶液(95％)中的溶液于1atm下经5％Pd/C氢化，直至tlc表明反应完成。通过硅藻土垫过滤去除催化剂，减压浓缩滤液，以定量产率获得小标题化合物。

¹³C NMR在CDCl₃中：δ30.1，33.4，36.0，52.5，59.6，64.3，126.9，128.3，128.7，138.8

(iv)7-苄基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯

将二碳酸二叔丁酯缓缓加至3-苄基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷(得自上述步骤(iii)；60g；277mmol)的THF(600ml)溶液中。在室温下搅拌反应物直至全部原料消耗完毕(经tlc显示)。然后减压去除溶剂，以定量产率获得小标题化合物。

(v)3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯

通过上述步骤(iii)的方法，用7-苄基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯(得自上述步骤(iv))代替3，7-二苄基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷，以定量产率获得小标题化合物。

¹³C NMR在CDCl₃中：δ28.05，28.29，31.33，48.35，49.11，51.53，79.34，155.16

(vi)4-(1-{[1-(叔-丁基)-1，1-二甲基甲硅烷基]氧基}-3-丁烯基)苄腈

将咪唑(11.5g；170mmol)和叔-丁基二甲基甲硅烷基氯(12g；80mmol)加至1-(对-氰基苯基)-3-丁烯-1-醇(11.5g；87mmol)的DMF(50ml)的搅拌溶液中，将反应混合物在惰性气氛(N₂)中搅拌10小时。然后蒸发溶剂，并将残留物分配于水和乙醚之间。将有机层分离、干燥、浓缩后，经柱层析(CH₂Cl₂)，以86％的产率获得小标题化合物。

(vii)4-(1-{[1-(叔-丁基)-1，1-二甲基甲硅烷基]氧基}-4-羟基丁基)-苄腈

将硼烷-二甲硫复合物(13ml；2M；26mmol)加入冷却的(0℃)4-(1-{[1-(叔-丁基)-1，1-二甲基甲硅烷基]氧基}-3-丁烯基)苄腈(得自上述步骤(vi)；15.2g；53mmol)的THF(100ml)搅拌溶液中。加完后，使反应物温热至室温，继续搅拌直至所有的原料消耗完毕(经tlc显示)。然后，将温度再次降至0℃，加入高硼酸钠四水合物水溶液(19g；55ml中含123mmol)。在室温下，将该反应混合物继续搅拌12小时，然后加入盐水(100ml)和乙醚(150ml)。将有机层分离、干燥、浓缩后，经柱层析(己烷∶EtOAc；1∶1)，以85％的产率获得标题化合物。

(viii)甲磺酸4-{[1-(叔丁基)-1，1-二甲基甲硅烷基]氧基}-4-(4-氰基苯基)丁酯

将甲磺酰氯(7.9g，69mmol)和三乙胺(10.3g，102mmol)加至冷却(0℃)、搅拌的4-(1-{[1-(叔丁基)-1，1-二甲基甲硅烷基]氧基}-4-羟基丁基)-苄腈(得自上述步骤(vii)，20.8g，69mmol)的二氯甲烷(200ml)溶液中。使该反应物温热至室温直至所有的原料消耗完毕(经tlc显示)。加入水(200ml)，分离有机层、干燥并浓缩，以98％的产率得到标题化合物。

(ix)7-[4-(4-氰基苯基)-4-{[1-(叔丁基)-1，1-二甲基甲硅烷基]氧基}丁基]-3，7-二氮杂双环-[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯

于惰性气氛(氮气)下，将无水碳酸钾(0.96g，7mmol)和3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯(得自上面步骤(v)，1.13g，5mmol)加至搅拌的甲磺酸4-{[1-(叔丁基)-1，1-二甲基甲硅烷基]氧基}-4-(4-氰基苯基)丁酯(得自上面步骤(viii)，1.92g，5mmol)的乙腈(5ml)溶液中。加入完毕，于室温下将该反应物搅拌10小时。蒸发溶剂，使残留物分配于二氯甲烷和碳酸氢钠水溶液之间，然后分离有机层，干燥并浓缩。经柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝19∶1)，以96％的产率得到标题化合物。

(x)7-[4-(4-氰基苯基)-4-羟基丁基]-3，7-二氮杂双环-[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯

将氟化四丁基铵(0.95mmol)加至搅拌的7-[4-(4-氰基苯基)-4-{[1-(叔丁基)-1，1-二甲基甲硅烷基]氧基}丁基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯(得自以上步骤(ix)；0.44g；0.85mmol)的THF(5毫升)溶液中，并且在室温下搅拌该反应混合物2小时。然后蒸发溶剂，残留物经柱层析(MeCN∶MeOH；梯度：0-10％MeOH)，以70％的产率得到标题化合物。ESI-MS：m/z＝400.0(M+H⁺)¹³C NMR在CDCl₃中：δ22.26，28.37，30.10，37.26，37.63，47.68，48.53，57.73，58.34，59.12，72.49，78.95，110.03，119.05，126.59，131.71，151.05，155.58

(xi)7-[4-(4-氰基苯基)-4-(3，4-二甲氧基苯氧基)丁基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯

将在5毫升CH₂Cl₂中的三苯基膦(1.11g；4.25mmol)和在15毫升CH₂Cl₂中的1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(1.07g；4.25mmol)加入3，4-二甲氧基苯酚(0.65g；4.25mmol)和7-[4-(4-氰基苯基)-4-羟基丁基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯(得自以上步骤(x)；0.85g；2.12mmol)的搅拌溶液中。3小时后，滤除沉淀物并浓缩滤液。将残留物溶于酒石酸水溶液(1M；25毫升)中，并用乙醚洗涤该溶液。水相调至碱性并用乙醚再萃取。分离出第二次萃取的有机层，干燥(Na₂SO₄)和浓缩，以21％的产率得到标题化合物。

实施例2

7-[4-(4-氰基苯基)-4-(4-羟基苯氧基)丁基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯

(i)4-{1-[4-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)苯氧基]-3-丁烯基}苄腈

在甲苯中混合4-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)苯酚(19.0g；0.1mol)和4-(1-羟基-3-丁烯基)苄腈(17.8g；0.1mol)，并冷却到0℃(在氮气环境中)。加入TBP(22.9g；0.11mol)，然后再加入ADDP。在室温下将混合物搅拌过夜、过滤和蒸发。用硅胶层析纯化，可得到24g(68.7％)小标题化合物。

(ii)4-{4-羟基-1-[4-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)苯氧基]丁基}苄腈

在氩气氛下，将4-{1-[4-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)苯氧基]-3-丁烯基}苄腈(得自如上步骤(i)；4.6g；13mmol)溶于无水THF(50毫升)中，并冷却到-5℃。在0-5℃间，滴加硼烷-二甲硫复合物(BH₃xSMe₂)(3.5毫升2M的醚溶液)。在此温度下搅拌混合物1.5小时。室温下4小时后，tlc显示反应已经完成。反应混合物用14毫升水和5gNaBO₃猝灭。将混合物搅拌过夜，倾去溶剂，用醚处理残余物并倾出。用盐水洗涤合并的有机物，干燥(Na₂SO₄)和蒸发。用硅胶层析(异丙醇∶乙酸乙酯∶庚烷；5∶20∶70)，纯化粗产品，可得到2.44g(58％)小标题化合物。

(iii)甲磺酸4-(4-氰基苯基)-4-[4-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)苯氧基]丁酯

根据如上实施例1(viii)中所述方法，可从4-{4-羟基-1-[4-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)苯氧基]丁基}苄腈(得自如上步骤(ii))，定量制备小标题化合物。

(iv)7-{4-(4-氰基苯基)-4-[4-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)苯氧基]丁基}-3，7-二氮杂双环[33.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯

根据如上实施例1(ix)中所述方法，可从甲磺酸4-(4-氰基苯基)-4-[4-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)苯氧基]丁酯(得自如上步骤(iii))和叔丁基3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷(见上述实施例1(v))，以75％产率制备小标题化合物。

(v)7-[4-(4-氰基苯基)-4-(4-羟基苯氧基)丁基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯

将7-{4-(4-氰基苯基)-4-[4-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)苯氧基]丁基}-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯(得自以上步骤(iv)；2.33g；4.0mmol)溶解于THF(40毫升)、乙酸(20毫升)和H₂O(10毫升)中，在35℃下搅拌该混合物2天。用10M NaOH将混合物调至碱性(同时冷却)，经DCM萃取，分离有机层，蒸发溶剂和用硅胶层析(CH₃CN)，可得到1.43g(72％)标题化合物。ESI-MS：m/z＝492.1(MH⁺)¹³C NMR在CDCl₃中：δ22.66，28.55，28.88，29.19，31.51，35.50，35.77，47.79，48.88，57.70，57.88，58.69，58.78，59.54，78.93，80.12，110.97，115.97，117.03，118.78，126.97，132.24，147.80，150.80，151.27，155.34

实施例3

7-[4-(4-氰基苯基)-4-(4-吡啶基甲氧基)丁基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯

将NaH(0.059g；55％在油中的悬浮液；1.35mmol)用石油醚(比例40/60)洗涤。加入2毫升DMSO。在0℃滴加溶解于10毫升DMF中的7-[4-(4-氰基苯基)-4-羟基丁基]-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯(见上述实施例1(x)；0.54g；1.05mmol)。15分钟后，在0℃下滴加4-吡啶基甲基氯(0.17g；1.05mmol)。在0℃下搅拌该混合物30分钟，然后在室温下搅拌过夜。反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯∶甲苯(1∶1)萃取。分离有机层并用盐水和水洗涤，真空蒸发，得到0.56g粗产品。用硅胶纯化(DCM：10％MeOH)，可得到0.17g(26％)标题化合物。ESI-MS：m/z＝491.0(MH⁺)¹³C NMR在CDCl₃中：δ22.35，28.38，28.74，28.95，31.25，35.10，47.51，48.58，57.89，58.50，59.08，59.22，68.92，78.24，81.42，81.55，111.26，118.57，121.52，127.75，132.19，147.12，147.47，149.57，154.86

实施例4

经以上试验A测试实施例1到3的标题化合物，发现其D₁₀值大于6.0。

缩写词

ADDP＝1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶aq.＝水溶液atm.＝大气压DMF＝二甲基甲酰胺DMSO＝二甲基亚砜Et＝乙基EtOAc＝乙酸乙酯ESI＝电子喷雾界面FAB＝快速原子轰击h＝小时IPA＝异丙醇LC＝液相层析HPLC＝高效液相层析Me＝甲基MeCN＝乙腈MeOH＝甲醇min.＝分钟MS＝质谱NADPH＝磷酸烟酰胺腺嘌呤二核苷酸，还原形式NMR＝核磁共振Pd/C＝披钯炭rt.＝室温sat.＝饱和TBP＝三丁基膦THF＝四氢呋喃tlc＝薄层层析前缀n、s、i和t具有其通常的意义：正、异、仲和叔。

Claims

1.一种式I的化合物或其药学上可接受的衍生物

其中R¹代表C_1-12烷基、-(CH₂)_a-芳基或-(CH₂)_a-Het¹(所有这些基团均可由一或多个选自下列基团的取代基任选取代和/或封端(如适当)：-OH、卤代基、氰基、硝基、C_1-4烷基和/或C_1-4烷氧基)；a代表0、1、2、3或4；Het¹代表5～10元的杂环，它含有一或多个选自氧、氮和/或硫的杂原子并可任选包括一或多个＝O取代基；X代表O或S；R^5a和R^5b独立地代表H或C_1-3烷基；R²和R³独立地代表H、C_1-4烷基(可任选由一或多个硝基或氰基取代和/或封端)、OR⁷、N(R^7a)R^7b、OC(O)R⁸或一起形成-O-(CH₂)₂-O-、-(CH₂)₃-、-(CH₂)₄-或-(CH₂)₅-；R⁷和R⁸独立地代表H、C_1-6烷基或-(CH₂)_b-芳基(其中后两个基团可由一或多个选自下列基团的取代基任选取代和/或封端：-OH、卤代基、氰基、硝基、C_1-4烷基和/或C_1-4烷氧基)；R^7a和R^7b独立地代表H或C_1-6烷基；b代表0、1、2、3或4；R⁴代表H或C_1-6烷基；R⁹代表-C(O)R¹⁰、C_1-6烷基、-(CH₂)_d-芳基或-(CH₂)_d-Het²(其中后三个基团可由一或多个选自下列基团的取代基任选取代：-OH、卤代基、氰基、硝基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C(O)R¹¹、C(O)OR¹²和/或-N(H)S(O)_eR¹³)；R¹⁰、R¹¹和R¹²独立地代表H、C_1-6烷基、Het³或-(CH₂)_f-芳基(其中后三个基团可由一或多个选自下列基团的取代基任选取代和/或封端(如适当)：-OH、氰基、卤代基、氨基、硝基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C(O)R¹⁴、C(O)OR¹⁵和/或N(H)S(O)₂R¹⁶)；R¹³代表C_1-6烷基或-(CH₂)_g-芳基(两者均可由一或多个选自下列基团的取代基任选取代和/或封端(如适当)：卤代基、硝基、C_1-6烷基和/或C_1-6烷氧基)；R¹⁴和R¹⁵独立地代表H、C_1-6烷基或芳基；R¹⁶代表C_1-6烷基或芳基；e代表0、1或2；d、f和g独立地代表0、1、2、3或4；Het²和Het³独立地代表5～10元的杂环，该杂环含有一或多个选自氧、氮和/或硫的杂原子，并也可任选包括一或多个＝O取代基；R⁶代表一或多个选自以下基团的任选取代基：-OH、氰基、卤代基、氨基、硝基、C_1-6烷基(可任选由N(H)C(O)OR^18a封端)、C_1-6烷氧基、-C(O)N(H)R¹⁹、-NHC(O)N(H)R²⁰、-N(H)S(O)₂R²¹和/或-OS(O)₂R²²；R¹⁹和R²⁰独立地代表H或C_1-6烷基；R^18a、R²¹和R²²独立地代表C_1-6烷基；A代表一个单键、C_1-6亚烷基或-(CH₂)_jC(H)(OR²³)(CH₂)_k-(在后一基团中，-(CH₂)_j-接在双哌啶氮原子上，而且后两个基团可由一或多个-OH任选取代)；B代表一个单键、C_1-4亚烷基、-(CH₂)_mN(R²⁴)-、-(CH₂)_mS(O)_n-、-(CH₂)_mO-(在后三个基团中，-(CH₂)_m-接在带有OR⁹和R⁴的碳原子上)、-C(O)N(R²⁴)-(在后一基团中，-C(O)-接在带有OR⁹和R⁴的碳原子上)、-N(R²⁴)C(O)O(CH₂)_m-或-N(R²⁴)(CH₂)_m-(在后两个基团中，N(R²⁴)接在带有OR⁹和R⁴的碳原子上)；j代表1、2、3或4；k和m独立地代表0、1、2、3或4；n代表0、1或2；R²³代表H、C_1-6烷基或C(O)R²⁵；R²⁴代表H或C_1-6烷基；R²⁵代表H、C_1-6烷基、Het⁴或-(CH₂)_p-芳基(后两个基团可由一或多个选自下列基团的取代基任选取代和/或封端(如适当)：-OH、氰基、卤代基、氨基、硝基、C_1-6烷基和/或C_1-6烷氧基)；Het⁴代表5～10元的杂环，它含有一或多个选自氧、氮和/或硫的杂原子，并也可任选包括一或多个＝O取代基；p代表0、1、2、3或4；前提是当B代表-(CH₂)_mN(R²⁴)-、-(CH₂)_mS(O)n-或-(CH₂)_mO-时，m不为0。

2.一种权利要求1的化合物，其中R¹代表任选取代的-(CH₂)_a-苯基，其中a为0、1、2或3，或任选取代、任选不饱和、线性、分支或环状的C_1-8烷基(后者也可被氧原子间隔)。

3.一种权利要求1或权利要求2的化合物，其中R²代表H。

4.一种以上权利要求中任一项的化合物，其中R³代表H。

5.一种以上权利要求中任一项的化合物，其中R⁴代表H或C_1-2烷基。

6.一种以上权利要求中任一项的化合物，其中R^5a和R^5b或者都代表H，或者都代表甲基。

7.一种以上权利要求中任一项的化合物，其中R⁶代表一或多个选自以下的取代基：C_1-6烷基、氰基、硝基、氨基、-C(O)N(H)R¹⁹和/或-N(H)S(O)₂R²¹。

8.一种以上权利要求中任一项的化合物，其中X代表O。

9.一种以上权利要求中任一项的化合物，其中A代表一个单键，或线性或分支的C_1-6亚烷基(后者也可被氧原子任选间隔)。

10.一种以上权利要求中任一项的化合物，其中B代表一个单键、C_1-4亚烷基、-(CH₂)_mO-或-(CH₂)_mN(R²⁴)-(在后两种情况下，m为1、2或3)。

11.一种以上权利要求中任一项的化合物，其中R⁹代表C(O)R¹⁰(其中R¹⁰代表C_1-3烷基或任选取代的Het³)；C_1-3烷基；任选取代的苯基；或任选取代的-(CH₂)_d-Het²(其中d是0、1或2)。

12.一种药物制剂，该制剂包含权利要求1-11中任一项所定义的一种化合物以及与其混合的药学上可接受的辅药、稀释剂或载体。

13.一种用于预防或治疗心律失常的药物制剂，该制剂包含权利要求1-11中任一项所定义的化合物。

14.用作药物的一种权利要求1-11中任一项所定义的化合物。

15.用于预防或治疗心律失常的一种权利要求1-11中任一项所定义的化合物。

16.权利要求1-11中任一项所定义的化合物作为有效成分在用于预防或治疗心律失常的药物制备中的用途。

17.权利要求16的用途，其中所述心律失常是房性或室性心律失常。

18.一种预防或治疗心律失常的方法，该方法包括给予患有或易患心律失常的人治疗有效量的权利要求1-11中任一项所定义的化合物。

19.一种制备权利要求1中所定义的式I化合物的方法，该方法包括：

(a)使式II化合物其中R²、R³、R⁴、R^5a、R^5b、R⁶、R⁹、A和B如在权利要求1中所定义，与式III化合物反应

R¹XC(O)L¹ III其中L¹代表离去基团，R¹和X如在权利要求1中所定义；

(b)使式IV化合物

其中R¹、R²、R³、R^5a、R^5b和X如在权利要求1中所定义，与式V的化合物反应其中L²代表离去基团，R⁴、R⁶、R⁹、A和B如在权利要求1中所定义；

(c)对于其中R²和R³之一代表H或OH，另一个代表H的式I化合物而言，还原相应的式VI化合物

其中R¹、R⁴、R^5a、R^5b、R⁶、R⁹、A、B和X如在权利要求1中所定义；

(d)对于其中R⁹代表任选取代的C_1-6烷基、任选取代的-(CH₂)_d-芳基或任选取代的-(CH₂)_d-Het²的式I的化合物而言，使VII的化合物

其中R¹、R²、R³、R⁴、R^5a、R^5b、R⁶、A、B和X如在权利要求1中定义，与式VIII化合物反应

R^9aOH VIII其中R^9a代表任选取代的C_1-6烷基、任选取代的-(CH₂)_d-芳基或任选取代的-(CH₂)_d-Het²，其中d和Het²如在权利要求1中所定义；

(e)对于其中R⁹代表任选取代的C_1-6烷基、任选取代的-(CH₂)_d-芳基或任选取代的-(CH₂)_d-Het²的式I的化合物而言，使式IX的化合物其中L²如在上文中定义，R¹、R²、R³、R⁴、R^5a、R^5b、R⁶、A、B和X如在权利要求1中定义，与如在上文中定义的式VIII化合物反应；

(f)对于其中R⁹代表C(O)R¹⁰，R¹⁰如在权利要求1中所定义的式I的化合物而言，使相应的如在上文中所定义的式VII化合物与式X化合物反应

R¹⁰CO₂H X其中R¹⁰如在权利要求1中所定义，

(g)对于其中R²和/或R³代表OC(O)R⁸，R⁸如在权利要求1中所定义的式I的化合物而言，使其中R²和/或R³(如适当)代表OH的相应的式I化合物与式XI化合物偶合

R⁸CO₂H XI其中R⁸如在权利要求1中所定义；

(h)对于是双哌啶-氮N-氧化物衍生物的式I化合物而言，氧化相应的式I化合物中相应的双哌啶氮；

(i)对于是其中烷基连接于双哌啶氮上的C_1-4烷基季铵盐衍生物的式I化合物而言，使相应的式I化合物在双哌啶氮上与式XII化合物反应

R^xHal XII其中R^x代表C_1-4烷基，Hal代表Cl、Br或I；

(j)使如在上文中所定义的式II化合物与式XIII化合物在1，1′-羰基二咪唑存在下反应

R¹XH XIII其中R¹和X如在权利要求1中所定义；

(k)对于其中R²和R³之一或两者都代表-N(R^7a)R^7b，其中R^7a和R^7b之一或两者都代表C_1-6烷基的式I化合物而言，使用式XIIIA化合物将其中R²和/或R³如适当代表-N(R^7a)R^7b，其中R^7a和/或R^7b如适当代表H相应的式I化合物烷基化

R^7cL¹ XIIIA其中R^7c代表C_1-6烷基，L¹如在上文中所定义；

(l)将一个R⁶取代基转化为另一个R⁶取代基；或

(m)将如权利要求1中定义的式I化合物的保护的衍生物去保护。

20.一种如权利要求19所定义的式II化合物或其保护的衍生物。

21.一种如权利要求19所定义的式IV化合物或其保护的衍生物，前提是当R^5a和R^5b都代表H时，则R²和R³中至少有一个代表OR⁷、OC(O)R⁸或C_1-4烷基，该烷基可由一或多个硝基或氰基取代和/或封端。

22.一种如权利要求19所定义的式VI的化合物或其保护的衍生物。

23.一种式XV化合物或其保护的衍生物，其中R⁴、R^5a、R^5b、R⁶、R⁹、A和B如权利要求1所定义。

24.一种制备如在此所定义的式VI、XV、XVII或XXIII的化合物的方法，该方法包括使式XXV化合物或其保护的衍生物其中R^z代表H或-C(O)XR¹，R¹、R^5a、R^5b和X如权利要求1中所定义，如适当与下列化合物之一反应：(1)式XXVI化合物或其保护的衍生物，

其中R⁴、R⁶、R⁹、A和B如在上文中所定义；或(2)NH₃(或其保护的衍生物)，在所有情况下，都在甲醛存在下进行反应。