CN1229350C - 用于治疗心律失常的新的氮杂双环辛烷衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供式(I)的化合物，其中R1、R2、R3和Ra-Rh具有在说明书中给予的意义，该化合物用于预防和治疗心律失常、特别是房性和室性心律失常，本发明还提供制备式(I)化合物的方法和中间体化合物。

Description

用于治疗心律失常的新的氮杂双环辛烷衍生物
本发明领域
本发明涉及新的药学上有效的化合物，特别是在治疗心律失常中有效的化合物。
背景和先有技术
心律失常可以定义为心率、节律性或心脏起搏位置异常，或定义为引起异常激活顺序的传导紊乱。心律失常也可以根据所假定的起搏位置(即作为室上性包括房性和房室性心律失常以及室性心律失常)和/或根据心率(即缓慢型心律失常(慢)和快速型心律失常(快))进行临床分类。
在心律失常的治疗中，在临床实验中使用主要通过减慢传导速度(I类抗心律失常药物)而起作用的“传统”抗心律失常药物的消极后果(参见例如在New England Journal of Medicine，321，406(1989)报道的心律失常抑制实验(CAST)的结果)促使药物向选择性迟延心脏复极、因而延长QT间期方向的化合物发展。III类抗心律失常药物可以定义为延长跨膜动作电位时程(它可以由阻滞K+外流或由离子内流增加引起)和不应期，而不影响心脏传导的药物。
迄今为止已知的延迟复极的药物(III类或其它)的主要缺陷之一是众所周知的它们表现出的称为扭转型心动过速(torsades de pointes)(折返点)的独特的前心律失常的形式，这种现象有时是可以致命的。从安全的观点看，将这种现象(其也被显示作为给予非心脏类药物如吩噻嗪、三环抗抑郁药、抗组胺药和抗生素的结果出现)降低到最低程度是提供有效的抗心律失常药物需要解决的关键问题。
尤其是从国际专利申请WO 91/07405和WO 99/31100、欧州专利申请306 871、308 843和665 228和美国专利3,962,449、4,556,662、4,550,112、4,459,301和5,468,858以及刊物中的文章尤其包括J.Med.Chem.39，2559，(1996)、Pharmacol.Res.，24，149(1991)、Circulation，90，2032(1994)和Anal.Sci.9，429，(1993)中得知以双哌啶(bispidines)(3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷)为基础的抗心律失常药物。在以上任何一篇文献中既没有公开也没有提出3-氮杂双环[3.2.1]辛烷化合物。
已知以3-氮杂双环[3.2.1]辛烷为基础的化合物用于许多其它医疗应用中包括5-羟色胺拮抗作用(如在EP 212 802和EP 645 391中所述)、神经激肽-1受体拮抗作用(如在WO 98/18788中所述)、氧化氮合酶抑制作用(如在WO 97/36871中所述)和镇痛作用(如Rico，B等在J.Heterocycl.Chem.31(2)，313-318(1994)中所述)。所有这些文献既没有公开也没有提出以3-氮杂双环[3.2.1]辛烷为基础的化合物作为抗心律失常药物的用途。
我们惊奇地发现一类新的以3-氮杂双环[3.2.1]辛烷为基础的化合物表现出电生理活性，特别是III类电生理活性并因此希望在治疗心律失常中有效。
本发明的公开
根据本发明，提供式I的化合物或其药学上可接受的衍生物
Figure C0081908600141
其中
波状键表示任选的内型-或外型-立体化学；
R1和R2之一代表R1a，另外一个代表式Ia的片段，
R1a代表C1-12烷基(任选由一个或更多个选自以下的基团取代和/或封端：卤代基、氰基、硝基、芳基、Het1、-C(O)R7a、-OR7b、-N(R8)R7c、-C(O)XR9、-C(O)N(R10)R7d和-S(O)2R11)、Het2、-C(O)R7a、-C(O)XR9、-C(O)N(R10)R7d或-S(O)2R11；
当在本文中每次出现时，R7a-R7d独立代表H、C1-6烷基(任选由一个或更多个选自以下的取代基取代和/或封端：-OH、C1-6烷氧基、卤代基、氰基、硝基、芳基、Het3和-NHC(O)R12)、芳基或Het4，或者R7d与R10一起代表C3-6亚烷基(所述亚烷基任选由O原子间断和/或任选由一个或更多个C1-3烷基取代)；
R12代表H、C1-4烷基(任选由一个或更多个选自以下的取代基取代和/或封端：卤代基、氰基、芳基和-NHC(O)R13)或芳基；
R13代表H、C1-4烷基或芳基；
R8代表H、C1-6烷基(任选由一个或更多个选自以下的取代基取代和/或封端：-OH、卤代基、氰基、硝基和芳基)、芳基、-C(O)R14a或-C(O)OR14b；
R14a和R14b代表C1-6烷基(任选由一个或更多个选自以下的取代基取代和/或封端：-OH、卤代基、氰基、硝基和芳基)或芳基，或R14a代表H；X代表O或S；
当在本文中每次出现时，R9代表C1-12烷基(任选由一个或更多个选自以下的取代基取代和/或封端：-OH、卤代基、氰基、硝基、芳基、C1-6烷氧基、-SO2R15和Het5)；
R15代表C1-6烷基或芳基；
当在本文中每次出现时，R10代表H、C1-12烷基、C1-6烷氧基(后两个基团任选由一个或更多个选自以下的取代基取代和/或封端：-OH、卤代基、氰基、硝基、C1-4烷基和C1-4烷氧基)、-D-芳基、-D-芳基氧基、-D-Het6、-D-N(H)C(O)R16a、-D-S(O)2R17a、-D-C(O)R16b、-D-C(O)OR17b、-D-C(O)N(R16c)R16d，或R10与R7d一起代表C3-6亚烷基(所述亚烷基由O原子任选间断和/或任选由一个或更多个C1-3烷基取代)；
R16a-R16d独立代表H、C1-6烷基(任选由一个或更多个选自以下的取代基取代和/或封端：-OH、卤代基、氰基、硝基和芳基)、芳基，或R16c和R16d一起代表C3-6亚烷基；
R17a和R17b独立代表C1-6烷基(任选由一个或更多个选自以下的取代基取代和/或封端：-OH、卤代基、氰基、硝基和芳基)或芳基；
D代表一个直接键或C1-6亚烷基；
当在本文中每次出现时，R11代表C1-6烷基(任选由一个或更多个选自以下的取代基取代和/或封端：-OH、卤代基、氰基、硝基和芳基)、芳基或Het7；
R4代表H、卤代基、C1-6烷基、-OR18、-E-N(R19)R20或者与R5一起代表＝O；
R5代表H、C1-6烷基或者与R4一起代表＝O；
R18代表H、C1-6烷基、-E-芳基、-E-Het8、-C(O)R21a、-C(O)OR21b或-C(O)N(R22a)R22b；
R19代表H、C1-6烷基、-E-芳基、-E-Het8、-C(O)R21a、-C(O)OR21b、-S(O)2R21c、-[C(O)]pN(R22a)R22b或-C(NH)NH2；
R20代表H、C1-6烷基、-E-芳基或-C(O)R21d；
当在本文中每次出现时，R21a-R21d独立代表C1-6烷基(任选由一个或更多个选自卤代基、芳基和Het9的取代基取代和/或封端)、芳基、Het10，或R21a和R21d独立代表H；
当在本文中每次出现时，R22a和R22b独立代表H或C1-6烷基(任选由一个或更多个选自卤代基、芳基和Het11的取代基取代和/或封端)、芳基、Het12，或一起代表C3-6亚烷基，任选由O原子间断；
当在本文中每次出现时，E代表一个直接键或C1-4亚烷基；
p代表1或2；
当在本文中每次出现时，Het1-Het12独立代表含有一个或更多个选自氧、氮和/或硫的杂原子的5-到12-元杂环基团，所述基团任选由一个或更多个选自以下的取代基取代：-OH、氧代基、卤代基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基、芳氧基、-N(R23a)R23b、-C(O)R23c、-C(O)OR23d、-C(O)N(R23e)R23f、-N(R23g)C(O)R23h和-N(R23i)S(O)2R23j；
R23a-R23j独立代表C1-6烷基、芳基或R23a-R23i独立代表H；
A代表一个直接键、-J-、-J-N(R24)-或-J-O-(在后两个基团中，N(R24)-或O-连接在带有R4和R5的碳原子上)；
B代表-Z-、-Z-N(R25)-、-N(R25)-Z-、-Z-S(O)n-、-Z-O-(在后两个基团中，Z连接在带有R4和R5的碳原子上)、-N(R25)C(O)O-Z-(在后一个基团中，-N(R25)连接在带有R9和R10的碳原子上)或-C(O)N(R25)-(在后一个基团中，-C(O)连接在带有R4和R5的碳原子上)；
J代表由一个或更多个选自-OH、卤代基和氨基的取代基任选取代的C1-6亚烷基；
Z代表一个直接键或C1-4亚烷基；
R24和R25独立代表H或C1-6烷基；
G代表CH或N；
R6代表一个或更多个选自以下的任选的取代基：-OH、氰基、卤代基、硝基、C1-6烷基(任选由-N(H)C(O)OR26a封端)、C1-6烷氧基、-N(R27a)R27b、-C(O)R27c、-C(O)OR27d、-C(O)N(R27e)R27f、-N(R27g)C(O)R27h、-N(R27i)C(O)N(R27j)R27k、-N(R27m)S(O)2R26b、-S(O)nR26c和/或-OS(O)2R26d；
R26a-R26d独立代表C1-6烷基；
R27a-R27m独立代表H或C1-6烷基；
在每次出现时，n代表0、1或2；和
Ra-Rh和R3独立代表H或C1-4烷基；
除了另外规定外，其中每一个芳基和芳氧基任选被取代；
条件是
(a)当A代表-J-N(R24)-或-J-O-时，则：
(i)J不代表C1亚烷基；和
(ii)当R4和R5不一起代表＝O时，B不代表-N(R25)-、-N(R25)-Z-(在后一个基团中，N(R25)连接在带有R4和R5的碳原子上)、-S(O)n-、-O-或-N(R25)C(O)O-Z-；
(b)当R4代表-OR18或-N(R19)(R20)时，则：
(i)A不代表-J-N(R24)-或-J-O-；和
(ii)B不代表-N(R25)-、-N(R25)-Z-(在后一个基团中，N(R25)连接在带有R4和R5的碳原子上)、-S(O)n-、-O-或-N(R25)C(O)O-Z-；
(c)当A代表一个直接键时，则R4和R5不一起代表＝O；和
(d)所述化合物不是：
(±)(8β)-4-氨基-5-氯代-2-甲氧基-N-(3-苄基-3-氮杂双环-[3.2.1]辛-8-基)苯甲酰胺
(S)-N-(3-苄基-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-4-氨基-5-氯代-2-(1-甲基-2-丁炔基)氧基苯甲酰胺；或
(S)-N-(3-苄基-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-4-氨基-5-氯代-2-(1-甲基-2-丁炔基)氧基苯甲酰胺盐酸盐；
这些化合物然后称为“本发明的化合物”。
除非另外特别指明，如本文中所定义的烷基和烷氧基可以是直链或当具有足够数目(即至少3个)碳原子时，是支链和/或环状。另外，当具有足够数目(即至少4个)碳原子时，所述烷基和烷氧基也可以是环状/无环状部分。所述烷基和烷氧基也可以是饱和的或当具有足够数目(即至少2个)碳原子时，是不饱和的和/或由一个或更多个氧和/或硫原子间断。除非另外特别指明，烷基和烷氧基也可以由一个或更多个卤代基，特别是氟原子取代。
除非另外特别指明，本文中所定义的亚烷基可以是直链或当具有足够数目(即至少2个)碳原子时，是支链。这些亚烷基链也可以是饱和的或当具有足够数目(即至少2个)碳原子时，是不饱和的和/或由一个或更多个氧和/或硫原子间断。除非另外特别指明，亚烷基也可以由一个或更多个卤原子取代。
当本文使用时，术语“芳基”包括C6-10芳基如苯基、萘基等。当本文使用时，术语“芳氧基”包括C6-10芳氧基如苯氧基、萘氧基等。为了避免产生疑问，本文中所提到的芳氧基通过含氧基团的O-原子连接到分子的其余部分上。除非另外特别指明，芳基和芳氧基可以由一个或更多个取代基取代，所述取代基包括-OH、卤代基、Het1、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-N(R27a)R27b、-C(O)R27c、-C(O)OR27d、-C(O)N(R27e)R27f、-N(R27g)C(O)R27h、-N(R27m)S(O)2R26b、-S(O)nR26c和/或-OS(O)2R26d(其中Het1、R26b-R26d、R27a-R27m和n如上所定义)。当取代时，芳基和芳氧基优选由1-3个取代基取代。当芳基由一个或更多个Het1基团取代时，可用于取代所述Het1基团的任何芳基本身不可以被任何Het1基团取代。
当本文使用时，术语“卤代基”包括氟代基、氯代基、溴代基和碘代基。
可以提及的Het(Het1、Het2、Het3、Het4、Het5、Het6、Het7、Het8、Het9、Het10、Het11和Het12)基团包括含有1-4个杂原子(选自氧、氮和/或硫)并且在其中的环系统中总的原子数在5-12个之间的基团。Het(Het1、Het2、Het3、Het4、Het5、Het6、Het7、Het8、Het9、Het10、Het11和Het12)基团可以为完全饱和、全芳族、部分芳族和/或双环特征。可以提及的杂环基团包括苯并二噁烷基、苯并二氧杂庚环基(benzodioxepanyl)、苯并间二氧杂环戊基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并咪唑基、苯并吗啉基、苯并噻吩基、苯并二氢吡喃基、噌啉基、二噁烷基、呋喃基、乙内酰脲基、咪唑基、咪唑[1，2-α]吡啶基、吲哚基、异喹啉基、异噁唑基、顺丁烯二酰亚胺基、吗啉基、噁唑基、2，3-二氮杂萘基、哌嗪基、哌啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、3-sulfolenyl、四氢吡喃基、四氢呋喃基、噻唑基、噻吩基、二氢苯并噻喃基、三唑基等。可以提及的Het1的涵义包括顺丁烯二酰亚胺基和哌嗪基。可以提及的Het2的涵义包括噻唑基。可以提及的Het3的涵义包括乙内酰脲基。可以提及的Het4的涵义包括苯并二噁烷基、苯并呋咱基、吡唑基和吡咯基。可以提及的Het5的涵义包括吗啉基、哌嗪基和吡啶基。可以提及的Het6的涵义包括异噁唑基和四氢吡喃基。可以提及的Het7的涵义包括咪唑基、吡唑基、3-sulfolenyl和噻唑基。在Het(Het1、Het2、Het3、Het4、Het5、Het6、Het7、Het8、Het9、Het10、Het11和Het12)基团上的取代基，如果合适可以位于包括杂原子的环系统中的任何原子上。Het(Het1、Het2、Het3、Het4、Het5、Het6、Het7、Hetu、Het9、Het10、Het11和Het12)基团的连接点可以通过环系统如果合适包括杂原子的任何原子，或任何稠合碳环(其可以作为所述环系统的一部分出现)上的原子。Het(Het1、Het2、Het3、Het4、Het5、Het6、Het7、Het8、Het9、Het10、Het11和Het12)基团也可以是N-或S-氧化形式。
药学上可接受的衍生物包括盐和溶剂合物。可以提及的盐包括酸加成盐。药学上可接受的衍生物也包括在3-氮杂双环[3.2.1]辛烷或(当G代表N时)吡啶基氮上的C1-4烷基季胺盐和N-氧化物，条件是当存在N-氧化物时：
(a)Het(Het1、Het2、Het3、Het4、Het5、Het6、Het7、Het8、Het9、Het10、Het11和Het12)基团不含有未氧化的S-原子；和/或
(b)当B代表-Z-S(O)n-时，n不代表0。
本发明的化合物可以显示互变异构现象。所有互变异构体和其混合物都包括在本发明的范围内。
本发明的化合物也可以含有一个或更多个不对称碳原子，因而可以显示出旋光和/或非对映异构现象。使用常规技术如层析或分级结晶可以将非对映异构体分离。不同的立体异构体可以使用常规的如分级结晶或HPLC技术将所述化合物的外消旋或其它混合物离析而分离。或者，所需的旋光异构体可以通过合适的旋光活性的原料在不引起外消旋或差向异构的条件下反应，或通过衍生化，例如用纯手性酸衍生化，随后通过常规方法(如HPLC、硅胶层析)将非对映的酯分离制备。所有的立体异构体均包括在本发明的范围内。
根据本发明的另一个方面，提供如上文所定义的式I化合物，具有的附加条件为：当Het1或Het4代表哌嗪-1-基时，则该哌嗪基不带有3，4-二氯代苯基取代基。
根据本发明的另一个方面，提供如上文所定义的式I的化合物，但没有上述条件而具有以下附加条件：
(i)当R1代表式Ia片段时，其中A代表J，B代表Z，且R4和R5代表H或C1-6烷基；则R2不代表由Het1或-C(O)Het4取代的C1-10烷基(其中Het1或Het4代表高哌嗪-1-基、哌嗪-1-基或1-咪唑烷基，所述高哌嗪基、哌嗪基或咪唑烷基在4-、4-或3-位(分别)由-C(O)R23c(其中R23c代表芳基)并(在环C-原子之一上)由芳基取代，并且所述高哌嗪基、哌嗪基或咪唑烷基还任选由C1-6烷基取代)，所述C1-10烷基还任选由一个选自任选取代的苯基、氰基、-OR7b、-N(R8)R7c、-C(O)OR9、-C(O)N(R10)R7d(其中R7b、R7c、R7d、R9和R10代表H、C1-6烷基或任选取代的苯基)、咪唑基或任选取代的吲哚基的取代基取代；
(ii)当Ra-Rh和R3都代表H，和
R1代表式Ia的片段，其中基团-A-C(R4)(R5)-B-代表C1-3亚烷基，G代表CH和R6不存在时；
则R2不代表-C(O)R7a，其中R7a代表苯基，所述苯基在2-位上由C3-6炔基氧基(任选由氧原子间断)、在4-位由-N(R27a)R27b或-N(H)C(O)R27h(其中R27h代表C1-6烷基)和在5-位由卤代基取代；和(iii)当R3代表H时，和
R1代表式Ia的片段，其中基团-A-C(R4)(R5)-B-代表C1-2亚烷基，G代表CH和R6代表一个或两个选自以下的取代基：C1-6烷基(任选由氧原子间断)、C1-4烷氧基、CF3、卤代基、硝基、-C(O)OH或-C(O)O-C1-6烷基；
则R2不代表-C(O)R7a，其中R7a代表苯基，所述苯基在2-位由C1-6烷氧基、在4-位由-NH2或-N(H)C(O)R27h(其中R27h代表C1-6烷基)和在5-位由卤代基或-SR26c取代。
在本说明书的结尾处列出了缩写词。
本发明优选的化合物包括那些化合物，其中：
R1a代表C1-8烷基(任选由一个或更多个选自以下的基团取代和/或封端：卤代基、任选取代的芳基、Het1、-C(O)7a、-OR7b、-N(R8)R7c、-C(O)XR9、-C(O)N(R10)R7d和-S(O)2R11)、Het2、-C(O)R7a、-C(O)XR9、-C(O)N(R10)R7d或-S(O)2R11；
R7a-R7d在每次出现时独立代表H、C1-5烷基(任选由一个或更多个选自以下的取代基取代和/或封端：-OH、C1-4烷氧基、卤代基、氰基、任选取代的芳基、Het3和-NHC(O)R12)、任选取代的芳基或Het4，或者R7d与R10一起代表C3-6亚烷基；
R12代表C1-3烷基(任选由一个或更多个选自以下的取代基取代和/或封端：卤代基、芳基和-NHC(O)R13)或任选取代的芳基；
R13代表C1-3烷基或芳基；
R8代表H、C1-4烷基(任选由任选取代的芳基取代和/或封端)、任选取代的芳基、-C(O)R14a或-C(O)OR14b；
R14a和R14b代表C1-4烷基(任选由芳基取代和/或封端)或芳基；
R9在每次出现时代表C1-8烷基(任选由一个或更多个选自以下的取代基取代和/或封端：-OH、卤代基、氰基、任选取代的芳基、C1-4烷氧基、-SO2R15和Het5)；
R15代表C1-4烷基或芳基；
R10在每次出现时代表H、C1-8烷基、C1-4烷氧基(所述后两个基团任选由一个或更多个选自以下的取代基取代和/或封端：-OH、卤代基和C1-4烷氧基)、-D-(任选取代的芳基)、-D-芳氧基、-D-Het6、-D-S(O)2R17a，或R10与R7d一起代表C3-6亚烷基；
R17a代表C1-4烷基或任选取代的芳基；
D代表一个直接键或C1-3亚烷基；
R11在每次出现时代表C1-5烷基(任选由一个或更多个卤原子取代和/或封端)、任选取代的芳基或Het7；
R4代表H、卤代基、C1-2烷基、-OR18或-E-N(R19)R20；
R5代表H或C1-2烷基；
R18代表H、C1-4烷基、-E-(任选取代的芳基)或-E-Het8；
R19代表H、C1-4烷基、-E-芳基、-E-Het8、-C(O)R21a或-C(O)OR21b；
R20代表H、C1-4烷基或-E-芳基；
R21a和R21b独立代表C1-4烷基(任选由一个或更多个选自卤代基和芳基的取代基取代和/或封端)或芳基；
E在每次出现时代表一个直接键或C1-2亚烷基；
Het1-Het8在每次出现时独立代表完全饱和的、全芳族、部分芳族和/或双环的、含有1-4选自氧、氮和/或硫的杂原子的5-到12-元杂环基团，该基团任选由一个或更多个选自以下的取代基取代：氧代基、卤代基、氰基、C1-5烷基、C1-4烷氧基、-N(R23a)R23b、-C(O)R23c、-C(O)OR23d、-C(O)N(R23e)R23f和-N(R23g)C(O)R23h；
R23a-R23h独立代表H或C1-3烷基；
A代表一个直接键或-J-；
B代表-Z-、-Z-N(R25)-、-Z-S(O)n-或-Z-O-(在后面三个基团中，Z连接到带有R4和R5的碳原子上)；
J代表C1-5亚烷基，任选由一个或更多个选自-OH、卤代基和氨基的取代基取代；
Z代表一个直接键或C1-3亚烷基；
n代表0或2；
R25代表H或C1-4烷基；
G代表CH；
R6代表一个或更多个选自以下的任选取代基：-OH、氰基、卤代基、硝基、C1-3烷基(任选由-N(H)C(O)OR26a封端)和C1-4烷氧基；
R26a代表C1-4烷基；
R3代表H或C1-2烷基；
Ra-Rh都代表H。
本发明更优选的化合物包括那些化合物，其中：
R1a代表直链、支链或部分环状/无环的C1-6烷基(所述烷基(i)任选由一个或更多个氧原子间断；和/或(ii)任选由一个或更多个选自以下的基团取代和/或封端：苯基(任选由一个或更多个选自卤代基和甲氧基的取代基取代)、Het1(任选由-C(O)R23c取代)、-C(O)R7a、OR7b、-C(O)N(H)R10和-S(O)2R11)、Het2、-C(O)R7a、-C(O)OR9、-C(O)N(H)R10或-S(O)2R11；
R7a和R7b在每次出现时独立代表H、直链或支链C1-5烷基(所述烷基是(i)任选不饱和的；和/或(ii)任选由一个或更多个选自-OH、C1-2烷氧基、Het3和-NHC(O)R12的取代基取代和/或封端)、苯基(任选由卤代基或甲氧基取代)或Het4(任选由C1-4烷基取代)；
R12代表C1-2烷基(任选由-NHC(O)R13取代和/或封端)；
R13代表C1-2烷基；
R9在每次出现时代表直链、支链或部分环状/无环的C1-6烷基(所述烷基是(i)任选不饱和；(ii)任选由一个或更多个氧原子间断；和/或(iii)任选由一个或更多个选自以下的取代基取代和/或封端：-OH、氰基、C1-2烷氧基、-SO2R15和Het5(任选由-C(O)R23c取代))；
R15代表C1-2烷基；
R10在每次出现时代表H、直链、支链或部分环状/无环的C1-7烷基(所述烷基(i)任选由一个或更多个氧原子间断；和/或(ii)任选由C1-2烷氧基取代和/或封端)、苯基(任选由一个或更多个选自卤代基、甲氧基、Het1和SR26c的取代基取代)、Het6(任选由一个或更多个C1-2烷基取代)或-S(O)2R17a；
R26c代表C1-2烷基，它由一个或更多个卤原子取代；
R17a代表苯基(任选由C1-2烷基取代)；
R11在每次出现时代表直链、支链或部分环状/无环的C1-5烷基、苯基(任选由一个或更多个选自硝基、甲氧基和N(H)C(O)R27h的取代基取代)或Het7(任选由一个或更多个选自卤代基、C1-2烷基和N(H)C(O)R23h的取代基取代)；
R4代表H、-OR18或-N(H)R19；
R5代表H；
R18代表H或苯基(任选由一个或更多个选自OH和甲氧基的取代基取代)；
R19代表H或-C(O)OR21b；
R21b代表C1-2烷基；
Het1-Het8在每次出现时独立代表完全饱和的、全芳族、部分芳族和/或双环的5-到12-元杂环基团，该基团含有1-4个选自氧、氮和/或硫的杂原子；
R23c、R23h和R27h在每次出现时独立代表C1-2烷基；
A代表一个直接键或-J-；
B代表-Z-、-Z-N(H)-、-Z-SO2-或-Z-O-(在后面三个基团中，Z连接到带有R4和R5的碳原子上)；
J代表C1-3亚烷基，任选由-OH或氨基取代；
Z代表一个直接键或C1-2亚烷基；
R6代表一个或两个氰基；
R3代表H或甲基。
本发明特别优选的化合物包括那些化合物，其中：
R1a代表-C(O)R7a、-C(O)N(H)R10或-S(O)2R11；
R10代表直链、支链或部分环状/无环的C1-5烷基(所述烷基任选由一个或更多个氧原子间断)；
R4代表H、-OH或-NH2；
A代表一个直接键或-J-；
B代表-Z-N(H)-或-Z-O-(在后两个基团中，Z连接到带有R4和R5的碳原子上)；
J代表C1-3亚烷基；
R6代表氰基，它在B的对位上；
R3代表甲基。
本发明优选的化合物包括以下公开的实施例中的化合物。
制备
根据本发明，也提供制备式I化合物的方法，所述方法包括：
(a)使式IIA或IIB的化合物
Figure C0081908600271
Figure C0081908600272
其中R1、R2、R3和Ra-Rh如上所定义，与式III的化合物
               R28-L1          III
其中R28代表R1或R2(如果合适)，L1代表离去基团如卤代基、烷基磺酸根、全氟烷基磺酸根、芳烃磺酸根、-OC(O)XR9、咪唑或R29O-(其中R29代表例如C1-10烷基或芳基，该基团任选由一个或更多个卤代基或硝基取代)，R1、R2和R9如上所定义，例如在室温和回流温度之间，在合适的碱(如三乙胺或碳酸钾)和适合的有机溶剂(如二氯甲烷、氯仿、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、THF、甲苯或其混合物)存在下反应；
(b)对于其中R1或R2(如合适)代表-C(O)XR9或-C(O)N(R10)R7d的式I的化合物而言，使式IVA或IVB的化合物
其中R3、Ra-Rh和L1如上所定义并且R1和R2代表如上所定义的式Ia的片段，与式V的化合物
                      R30-H      V
其中R30代表-XR9或-N(R10)R7d，R7d、R9、R10和X如上所定义，例如在以上所述条件(方法的步骤(a))下反应；
(c)对于其中R1或R2(如果合适)代表-C(O)N(H)R10的式I化合物而言，使如上所定义(除了R1或R2(如果合适)不代表R1a外)的式IIA或IIB化合物(如果合适)，与式VI的化合物
                   R10-N＝C＝O       VI
其中R10如上所定义，例如在0℃到回流的温度之间，在合适的有机溶剂(例如二氯甲烷)存在下反应，或通过在本领域的技术人员已知的条件下固相合成；
(d)对于其中R1或R2(如果合适)代表式Ia的片段，其中A代表CH2和R4代表-OH或-N(H)R19的式I的化合物而言，使如上所定义(除了R1或R2(如果合适)不代表式Ia的片段)的式IIA或IIB的化合物与式VII的化合物
Figure C0081908600291
其中Y代表O或N(R19)，R5、R6、R19、B和G如上所定义，例如在升高温度(如60℃到回流)下，在合适的溶剂(如低级烷基醇(如IPA)、乙腈或低级烷基醇和水的混合物)存在下反应；
(e)对于在式Ia的片段中，B代表-Z-O-的式I化合物而言，使式VIIIA或VIIIB的化合物
Figure C0081908600292
其中R3、R4、R5、Ra-Rh、A和Z如上所定义，R1和R2(如果合适)如上所定义(除了在所有情况下它们不代表式Ia的片段)，与式IX的化合物
Figure C0081908600294
其中R6和G如上所定义，例如在Mitsunobu-型反应条件如在室温(如25℃)和回流温度之间，在叔膦(如三丁基膦或三苯膦)、偶氮二羧酸酯衍生物(如偶氮二羧酸二乙基酯或1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶)和合适的有机溶剂(如二氯甲烷或甲苯)存在下反应；
(f)对于其中G代表N和B代表-Z-O-的式I的化合物而言，使如上所定义的式VIIIA或VIIIB的化合物，与式X的化合物
其中L2代表离去基团如卤代基、链烷磺酸根、全氟代链烷磺酸根或芳烃磺酸根，R6如上所定义，例如在10℃到回流温度之间，在合适的碱(如氢化钠)和合适的溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺)存在下反应；
(g)对于其中R4代表-OR18，R18代表C1-6烷基、-E-芳基或-E-Het8的式I的化合物而言，使其中R4代表OH的相应的式I化合物与式XI的化合物
                       R18aOH       XI
其中R18a代表C1-6烷基、-E-芳基或-E-Het8，E和Het8如上所定义，例如在Mitsunobu-型反应条件(如此前在方法的步骤(e)中所述)下反应；
(h)对于其中R4代表-OR18，其中R18代表C1-6烷基、-E-芳基或-E-Het8的式I的化合物而言，使式XILA或XIIB的化合物
Figure C0081908600312
其中R1或R2(如果合适)代表R1a，R1a、R3、R5、R6、Ra-Rh、A、B、G和L2如上所定义，与如上所定义的式XI的化合物，例如在室温(如25℃)到回流温度范围内，在Williamson型反应条件(即在合适的碱(如KOH或NaH)和合适的有机溶剂(如二甲基亚砜或N，N-二甲基甲酰胺)存在下)反应(有关技术人员应该理解，某些式XIIA和XIIB的化合物(如其中L2代表卤代基的化合物)也可以认为是如上所定义的式I的化合物)；
(i)对于其中R4代表-E-NH2的式I化合物而言，将式XIIIA或XIIIB的化合物
其中R1或R2(如果合适)代表R1a，R1a、R3、R5、R6、Ra-Rh、A、B、E和G如上所定义，例如通过在合适的压力下、在合适的催化剂(如披钯碳)和合适的溶剂(如水-乙醇混合物)存在下氢化还原；
(j)对于其中R4代表-E-N(R19)R20，其中R19代表C1-6烷基、-E-芳基、-E-Het8、-C(O)R21a、-C(O)OR21b、-S(O)2R21c或-C(O)N(R22a)R22b的式I的化合物而言，使其中R4代表-E-N(H)R20的相应的式I的化合物与式XIV的化合物
                  R19a-L1               XIV
其中R19a代表C1-6烷基、-E-芳基、-E-Het8、-C(O)R21a、-C(O)OR21b、-S(O)2R21c或-C(O)N(R22a)R22b，R21a、R21b、R21c、R22a、R22b、Het8、E和L1如上所定义，例如在以上(方法的步骤(a))所述的条件下反应；
(k)对于其中R4代表-E-N(R20)C(O)N(H)R22a的式I的化合物而言，使其中R4代表-E-N(H)R20的相应的式I化合物与式XV的化合物
         R22a-N＝C＝O             XV
其中R22a如上所定义，例如在以上所述(方法的步骤(c))条件下反应；
(1)对于其中R4代表-E-N(H)[C(O)]2NH2的式I的化合物而言，使其中R4代表-E-NH2的相应的式I化合物与草酸二酰胺，例如在-10到25℃之间，在合适的偶合剂(如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺)、合适的活化剂(如1-羟基苯并三唑)、合适的碱(如三乙胺)和反应-惰性溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺)存在下反应；
(m)对于其中R4代表-E-N(H)C(NH)NH2的式I的化合物而言，使其中
R4代表-E-NH2的相应的式I的化合物与式XVI的化合物
               R29O-C(＝NH)NH2              XVI
或其N-保护的衍生物，其中R29如上所定义，例如在室温和回流温度之间，任选在合适的溶剂(如甲苯)和/或合适的酸性催化剂(如乙酸，如以10mol％)存在下反应；
(n)对于其中R4代表-OR18，其中R18代表-C(O)R21a、-C(O)OR21b或-C(O)N(R22a)R22b的式I的化合物而言，使其中R4代表-OH的相应的式I的化合物与式XVII的化合物
               R18b-L3                  XVII
其中R18b代表-C(O)R21a、-C(O)OR21b或-C(O)N(R22a)R22b，L3代表离去基团如卤代基、对-硝基苯氧基、-OC(O)R21a、OC(O)OR21b、-OH或咪唑，R21a、R21b、R22a和R22b如上所定义，例如在-10℃到回流温度之间，在合适的碱(如三乙胺、吡啶或碳酸钾)、合适的有机溶剂(如THF、二氯甲烷或乙腈)和(当合适时)合适的偶合剂(如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺)存在下反应；
(o)对于其中R4代表H或-OH和R5代表H的式I的化合物而言，将其中R4和R5一起代表＝O的相应的式I化合物，在合适的还原剂存在下，在合适的反应条件下还原；例如为了形成其中R4代表OH的式I的化合物，可以在适度的反应条件下，在例如硼氢化钠和合适的有机溶剂(如THF)存在下进行还原；为了形成其中R4代表H的式I的化合物，可以在本领域技术人员已知的Wolff-Kischner条件下或通过用合适的试剂(如甲苯磺酰基肼)，在合适的还原剂(如硼氢化钠或氰基硼氢化钠)和合适的有机溶剂(如低级(如C1-6)烷基醇)存在下进行还原；
(p)对于其中R4代表卤代基的式I的化合物而言，用合适的卤化剂将其中R4代表-OH的相应的式I化合物取代(如对于其中R4代表氟代基的化合物而言，与(二乙基氨基)三氟化硫反应)；
(q)对于其中R4和R5代表H，A代表-J-和B代表-N(R25)-Z-(其中-N(R25)连接到带有R4和R5的碳原子上)的式I的化合物而言，使式XVIIIA或XVIIIB的化合物
其中R1或R2(如果合适)代表R1a，R1a、R3、R4、R5、R25、Ra-Rh和J如上所定义，与式XIX的化合物
其中R6、G、Z和L2如上所定义，例如在升高温度(如40℃到回流)下，在合适的有机溶剂(如乙腈)存在下反应；
(r)对于其中A代表C2亚烷基及R4和R5一起代表＝O的式I的化合物而言，使如上所定义(除了R1或R2(如果合适)不代表式Ia的片段)的式IIA或IIB的化合物，与式XX的化合物
Figure C0081908600352
其中B、G和R6如上所定义，例如在室温和回流温度之间，在合适的碱(例如三乙胺、碳酸钾或氢氧化四丁基铵)和合适的有机溶剂(如低级烷基(如C1-6)醇)存在下反应；
(s)对于其中R3代表H和R2代表未取代的C1-4烷基的式I的化合物而言，使式XXI的化合物
其中R4、R5、R6、Ra-Rh、A、B和G如上所定义，与式XXII的化合物
             R31-NH2          XXII
其中R31代表未取代的C1-4烷基，在合适的还原剂(如氰基硼氢化钠)存在下，例如在室温至回流温度之间，任选在合适的溶剂(如低级烷基醇如甲醇)和/或合适的催化剂(如氯化锌)存在下反应；
(t)对于其中R1代表-C(O)OR9及Ra和/或Rb代表C1-4烷基的式I的化合物而言，使其中R1代表-C(O)OR9及Ra和Rb代表H的相应的式I的化合物与一个或更多个当量的式XXIII的化合物
              R32-L4           XXIII
其中R32代表C1-4烷基和L4是离去基团如卤代基、烷基硫酸根、链烷磺酸根或芳烃磺酸根，在合适的强碱(如丁基锂)存在下，例如在-80℃到室温之间，在合适的溶剂(如N，N，N’N’-四甲基亚乙基-二胺、THF或其混合物)存在下反应；
(u)对于是3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-氮的N-氧化物衍生物的式I的化合物而言，将相应的式I化合物的3-氮杂双环[3.2.1]辛烷氮，在合适的氧化剂(如mCPBA)存在下，例如在0℃下、在合适的有机溶剂(如二氯甲烷)存在下氧化；
(v)对于是C1-4烷基季铵盐衍生物的式I的化合物而言，其中所述烷基连接到3-氮杂双环[3.2.1]辛烷氮上，使相应的式I化合物在3-氮杂双环[3.2.1]辛烷氮上与如上所定义的式XXIII的化合物，例如在室温下、在合适的有机溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺)存在下反应，随后在合适的抗衡离子供给剂(如NH4OAc)存在下纯化(用如HPLC)；或者
(w)用本领域技术人员熟知的技术将一个R6取代基转变为另一个取代基。
可以通过使式XXIV的化合物
Figure C0081908600371
或其N-保护的衍生物，其中R3、Ra-Rh如上所定义，与如上所定义的式III化合物，例如像此前对于式I的化合物的合成(方法的步骤(a))中所述的式III化合物反应制备式IIA和IIB的化合物，或者在其中R1或R2(如果合适)代表式Ia片段，其中A代表CH2和R4代表-OH或N(H)R19，其中R19如上所定义的式IIA或IIB的化合物的情况下，与如上所定义的式VII的化合物，例如像此前对于式I的化合物的合成(方法的步骤(d))中所述的式VII的化合物反应制备式IIA和IIB化合物。
式III的化合物可以通过标准技术制备。例如式III的化合物，其中R28代表式Ia的片段，其中：
(1)B代表-Z-O-，可以通过如上所定义的式IX的化合物与式XXV的化合物偶合制备，
              L2-Z-C(R4)(R5)-A-L2        XXV
其中R4、R5、A、Z和L2如上所定义，所述两个L2基团可以相同或不相同；或
(2)B代表-C(O)N(R25)-，可以通过式XXVI的化合物
其中G、R6和R25如上所定义，与式XXVII的化合物偶合制备
              L5-C(O)-C(R4)(R5)-A-L2     XXVII
其中L5代表合适的离去基团(如-OH或卤代基)，R4、R5、A和L2如上所定义；
在这两种情况下，在本领域技术人员熟知的条件下进行反应。
或者，其中R28代表式Ia片段的式III的化合物，其中A代表C2亚烷基和R4代表-OR18，其中R18代表C1-6烷基、-E-芳基或-E-Het8，可以通过如上所定义的式XI的化合物与式XXVIII的化合物
Figure C0081908600382
其中R5、R6、R32、B和G如上所定义，例如在室温(如25℃)和回流温度之间，在合适的碱(如碳酸钾)和合适的有机溶剂(如乙腈)存在下反应，随后在本领域技术人员熟知的条件下经酯官能团转化为L2基团(其中L2如上所定义)制备。
式IVA和IVB的化合物可以分别通过使如上所定义的式IIA或IIB的化合物与式XXIX的化合物
             L1-C(O)-L1     XXIX
其中L1如上所定义，其中两个L1基团可以相同或不同，例如在0℃到回流温度之间，在合适的碱(如三乙胺或碳酸钾)和合适的有机溶剂(如甲苯或二氯甲烷)存在下反应制备。
式VII的化合物可以根据本领域技术人员已知的技术制备。例如式VII的化合物，其中
(1)B代表-CH2O-，Y代表O，可以通过使如上所定义的式IX的化合物与式XXX的化合物
其中R5和L2如上所定义，例如在升高温度(如60℃到回流温度之间)下，在合适的碱(如碳酸钾或NaOH)和合适的有机溶剂(如乙腈或甲苯/水)存在下或者另外如先有技术中所述反应制备；
(2)R5代表H，B代表一个直接键、C1-4亚烷基、-Z-N(R25)-、-Z-S(O)n-或-Z-O-(其中在所有情况下，基团Z代表连接到带有R5的碳原子上的C1-4亚烷基)并且Y代表O，可以通过将式XXXIA或XXXIB的化合物
Figure C0081908600401
其中Ba代表-Za-N(R25)、-Za-S(O)n-或-Za-O-(其中在所有情况下，基团Za代表一个直接键或连接到带有R5的碳原子上的C1-3亚烷基)，Bb代表一个直接键或C1-4亚烷基，R6、R25、G和n如上所定义，例如在-15℃到室温之间的温度下、在合适的还原剂(如NaBH4)和合适的有机溶剂(如THF)存在下还原，随后通过例如在室温下、在合适的碱(如碳酸钾)和合适的有机溶剂(如乙腈)存在下，在得到的中间产物中的内部置换反应制备；
(3)B代表一个直接键、C1-4亚烷基、-Z-N(R25)-、-Z-S(O)2-或-Z-O-(其中在所有情况下，基团Z代表连接到带有R5的碳原子上的C1-4亚烷基)和Y代表O，可以通过将式XXXIIA或XXXIIB的化合物
其中R5、R6、Ba、Bb和G如上所定义，在合适的氧原剂(如mCPBA)存在下，例如通过在合适的有机溶剂(如二氯甲烷)存在下回流来氧化制备；或
(4)B代表-Z-O-，其中基团Z代表连接到带有R5的碳原子上的C1-4亚烷基，Y代表-N(R19)，其中R19代表-C(O)OR21b或-S(O)2R21c，可以通过使式XXXIII的化合物
其中R19b代表-C(O)OR21b或-S(O)2R21c，Zb代表C1-4亚烷基，R5、R6、R21b、R21c、G和L2如上所定义，例如在0℃到回流温度之间，在合适的碱(如氢氧化钠)、合适的溶剂(如二氯甲烷、水或其混合物)和如果需要在相转移催化剂(如硫酸氢四丁基铵)存在下环化制备。
式VIIIA和VIIIB的化合物可以与制备式I化合物类似的方法(参考例如方法的步骤(a)到(d))制备。
式XIIA和XIIB的化合物可以在本领域技术人员已知的条件下，通过用L2基团置换其中R4代表-OH的相应的式I化合物的-OH基团制备。
式XIIIA和XIIIB的化合物，其中E代表一个直接键，可以通过使其中R4代表-OH的相应的式I的化合物与式XXXIV的化合物
          R33S(O)2Cl          XXXIV
其中R33代表C1-4烷基或芳基(所述两个基团任选由一个或更多个选自C1-4烷基、卤代基和硝基的取代基取代)，例如在-10℃到25℃温度之间，在合适的溶剂(如二氯甲烷)存在下反应，随后与合适的叠氮离子源(如叠氮化钠)，例如在室温到回流温度之间、在合适的溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺)和合适的碱(如碳酸氢钠)存在下反应制备。
或者，式XIIIA和XIIIB的化合物可以通过使如上所定义(除了R1或R2(如果合适)不代表式Ia的片段外)的式IIA或IIB的化合物与式XXXV的化合物
其中R5、R6、A、B、E、G和L2如上所定义，例如在与以上所述用于合成式I的化合物的类似条件(方法的步骤(a))下反应制备。
式XVIIIA和XVIIIB的化合物可以通过从式I相应(即脱保护)的化合物，其中B代表-N(R25)C(O)OCH2-和A代表J，其中R25和J如上所定义，例如在本领域技术人员已知的条件下，除去任选取代的苄基氧基羰基单元制备。
式XXI的化合物可以通过使其中R28代表式Ia片段的式III的化合物与式XXXVI的化合物
其中Ra-Rh如上所定义，例如在以上所述(方法的步骤(a))条件下反应制备。
或者，式XXI的化合物，其中Ra和Rb都代表H，可以通过使式XXXVII的化合物
其中Rc-Rh如上所定义，与式XXXVIII的化合物
Figure C0081908600433
其中R4、R5、R6、A、B和G如上所定义，在甲醛(即合适的甲醛来源如低聚甲醛或甲醛水溶液)存在下，例如在室温到回流温度之间，在合适的溶剂(如低级烷基醇如甲醇)和任选在合适的酸(如乙酸)存在下反应制备。
式XXIV的化合物可以通过使如上所定义的式XXXVI的化合物或其N-保护的衍生物与式XXXIX的化合物
            R3-NH2      XXXIX
或(在R3代表H的情况下)其保护的衍生物(如N-苄基)，例如在以上所述用于合成式I的化合物(方法的步骤(s))的条件下反应制备。
式XXXV的化合物可以与制备式XIIIA和XIIIB化合物类似的方法(即从相应的醇)制备。
式XXXVI的化合物，其中Ra和Rb都代表H，可以通过使式XXXVII的化合物与氨或与其N-保护的衍生物(如苄胺)，在甲醛存在下，例如在以上所述用于合成式XXI的化合物的条件下反应制备。
式V、VI、IX、X、XI、XIV、XV、XVI、XVII、XIX、XX、XXII、XXIII、XXV、XXVI、XXVII、XXVIII、XXIX、XXX、XXXIA、XXXIB、XXXIIA、XXXIIB、XXXIII、XXXIV、XXXVII、XXXVIII和XXXIX的化合物及其衍生物可以购买得到，为文献中已知或者通过与在此所述类似的方法或通过常规的合成方法，根据标准技术，用合适的试剂和反应条件从容易得到的原料中得到。
可以用本领域技术人员熟知的技术，将在本文定义的化合物中的芳基(如苯基)和(如果合适)杂环上的取代基转变为其它要求的取代基。例如可以将羟基转变为烷氧基，可以将苯基卤化得到卤代苯基，可以将硝基还原得到氨基，可以将氨基乙酰化得到乙酰氨基等。
技术人员也应该理解，在一些式I的化合物中许多标准的取代基或官能团的互变和转变将得到式I的其它的化合物。例如可以将羰基还原为羟基或亚烷基和可以将羟基转变为卤代基。
用常规技术可以将本发明的化合物从它们的反应混合物中分离出来。
本领域的技术人员可以理解，在以上所述的方法中，可以或可能需要将中间体化合物的官能团用保护基团保护。
需要保护的官能团包括羟基、氨基和羧酸。对于羟基合适的保护基团包括三烷基甲硅烷基和二芳基烷基甲硅烷基(如叔-丁基二甲基甲硅烷基、叔-丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)、四氢吡喃基和烷基羰基(如甲基-和乙基羰基基团)。对于氨基合适的保护基团包括苄基、叔-丁氧基羰基、9-芴基-甲氧基羰基或苄氧基羰基。对于脒基和胍基合适的保护基包括苄氧基羰基。对于羧酸合适的保护基包括C1-6烷基或苄基酯。
可以在以上所述的反应步骤之前或然后进行官能团的保护和脱保护。
根据本领域技术人员熟知的和此后所述的技术将保护基团除去。
在由J.W.F.McOmie，Plenum Press(1973)编辑的“Protective Groupsin Organic Chemistry”和T.W.Greene & P.G.M.Wutz，Wiley-Interscience(1999)的“Protective Groups in Organic Synthesis”第三版中详细叙述了保护基团的应用。
本领域技术人员应该理解，为了以其它的和在一些情况下更方便的方式得到本发明的化合物，在此提到的个别方法的步骤可以以不同的顺序进行，和/或个别反应可以在整个程序中的不同阶段进行(即可以在与此前具体反应有关的中间体不同的中间体上加入取代基和/或进行化学转变)。这将尤其取决于这样一些因素如出现在具体作用物中的其它官能团的性质、关键中间体的可利用性和所选用的保护方式(如果可能)。很清楚，所涉及到的化学类型将影响在所述合成步骤中使用的试剂、是否需要使用的保护基团和其类型的选择，以及完成所述合成的顺序的选择。
本领域技术人员也应该理解，尽管某些式I化合物的保护的衍生物(其可以在最后的脱保护阶段之前制备)，可能本身不具备药理学活性，它们可以经胃肠外或口服给药并在体内代谢后形成具有药理活性的本发明的化合物。因此，这类衍生物称为“前体药物”。此外，某些式I的化合物可以作为式I的其它化合物的前体药物。
所有式I化合物的前体药物都包括在本发明的范围内。
以上所提及的一些中间体是新的。因此根据本发明的另一方面提供：(a)如上所定义的式IIA或IIB的化合物或其保护的衍生物；(b)如上所定义的式IVA或IVB的化合物或其保护的衍生物；(c)如上所定义的式VIIIA或VIIIB的化合物或其保护的衍生物；(d)如上所定义的式XIIA或XIIB的化合物或其保护的衍生物；(e)如上所定义的式XIIIA或XIIIB的化合物或其保护的衍生物；(f)如上所定义的式XVIIIA或XVIIIB的化合物或其保护的衍生物；(g)如上所定义的式XXI的化合物(条件是当Ra-Rh都代表H，G代表CH和R6不存在时，则基团-A-C(R4)(R5)-B-不代表未取代的乙基)或其保护的衍生物；和(h)如上所定义的式XXIV的化合物(条件是Ra-Rh并非均代表H)或其保护的衍生物。
可以提及的式IIA的化合物包括那些化合物，其中当R3代表H和R2代表-C(O)R7a时，则R7a不代表在2-位上由C1-6烷氧基、在4-位上由-NH2或-N(H)C(O)R27h(其中R27h代表C1-6烷基)和在5-位上由卤代基或-SR26c取代的苯基。
可以提及的式IIB的化合物包括那些化合物，其中：
(i)当Ra-Rh和R3都代表H时，则R1不代表任选由苯基取代的C1-3烷基；
(ii)当R3代表H时，则R1不代表C1-10烷基或由苯基或噻吩基封端的C1-2烷基，所述苯基或噻吩基任选由一个或两个选自以下的取代基取代：C1-6烷基(任选由氧间断)、C1-4烷氧基、CF3、卤代基、硝基、-C(O)OH或-C(O)O-C1-6烷基；
(iii)R1不代表由苯基(所述苯基带有对位-[2-氨基-4-(C1-6烷基)-吡啶-6-基]取代基并任选带有一个或两个独立选自甲基、甲氧基和羟基的其它取代基)和任选由一个或两个另外的芳基取代的C1-12烷基；
(iv)R1不代表由苯基(所述苯基带有对位-{2-[1-(2，5-二甲基-1H-吡咯基)-4-(C1-6烷基)-吡啶-6-基}取代基并任选带有一个或两个独立选自甲基、甲氧基和羟基的其它取代基)封端的C2烷基；或
(v)R1不代表由苯基(所述苯基带有对位-{2-[N-邻苯二甲酰基]-4-(C1-6烷基)-吡啶-6-基}取代基和间位-甲基、甲氧基或羟基)取代的C1烷基。医学和药学应用
由于本发明的化合物具有药理活性，所以它们是有效的。因此表明它们是药物。
因此，根据本发明的另一方面提供用作药物的本发明的化合物。
尤其是，例如像在以下所述试验中所证实那样，本发明的化合物显示出心肌电生理活性。
因此期待本发明的化合物用于预防和治疗心律失常，特别是房性和室性心律失常。
由此表明本发明的化合物可用于治疗或预防心脏疾病，或其适应症涉及其中心律失常起主要作用的心脏疾病，包括局部缺血性心脏病、突发性心脏病发作、心肌梗死、心力衰竭、心脏手术和血栓栓塞。
在心律失常的治疗中，已发现本发明的化合物选择性延迟心脏复极，由此延长QT间期并且特别显示出III类活性。尽管已发现本发明的化合物在治疗心律失常中特别是显示出III类抗心律失常药的活性，但它们的活性模式不必受限于该类型。
根据本发明的另一方面，提供治疗心律失常的方法，所述方法包括给予患有或者易患有所述疾病的病人治疗有效量的本发明的化合物。
药物制剂
本发明的化合物通常可以经口服、皮下、静脉内、动脉内、经皮、经鼻腔吸入、或通过任何其它胃肠外途径，以含有游离碱、药学上可接受的离子交换剂或无毒的有机或无机酸加成盐形式的活性成分，以药学上可接受的剂量形式给药。根据所治疗的疾病和病人以及给药的途径，所述组合物可以以不同的剂量给药。
本发明的化合物也可以与任何其它用于治疗心律失常和/或其它心血管疾病的药物联合使用。
因此，根据本发明的另一方面，提供包含本发明化合物及与之混合的药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体的药用制剂。
在人的治疗中，本发明化合物合适的日剂量为口服大约0.005-10.0mg/kg体重，胃肠外给药大约为0.005-5.0mg/kg体重。
本发明化合物的优势在于它们对于心律失常是有效的。
本发明化合物还具有的优势是它们比先有技术中已知的化合物可以更灵验、毒性更低、具有更宽的活性范围(包括显示出I类、II类、III类和/或IV类活性(特别是I类和/或IV类活性，除III类活性外)的任意组合)，更有效、作用时间更长、产生更少的付作用(包括低的前心律失常如扭转型心动过速的发生率)、更容易吸收，或它们可以具有其它更有效的药理特性。
生物试验
试验A
以糖皮质激素处理的小鼠成纤维细胞作为检测延迟检波器(rectifier)K电流的阻断剂模型
使用基于微量滴定板的筛选法，在糖皮质激素处理的小鼠成纤维细胞的膜电位改变的基础上检测K通道阻滞的IC50。用bisoxonol染料DiBac4(3)的荧光测定糖皮质激素处理的小鼠成纤维细胞的膜电位，所述染料可以使用荧光激光成象板读出器(FLIPR)可靠地检测出来。通过24小时接触糖皮质激素地塞米松(5μM)，在小鼠成纤维细胞内诱导延迟检波器钾通道的表达。这些钾通道的阻滞使成纤维细胞去极化，导致DiBac4(3)的荧光增强。
从美国典型培养物保藏中心(ATCC，Manassa，VA)购买得到小鼠1tk成纤维细胞(L-细胞)并在补充胎牛血清(5％vol/vol)、青霉素(500单位/mL)、链霉素(500μg/mL)和L-丙氨酸-L-谷氨酰胺(0.862mg/mL)的Dulbeccos改良的eagle培养基中培养。将所述细胞每3-4天用胰蛋白酶(0.5mg/mL溶于无钙磷酸缓冲盐水中，Gibco BRL)传代。在实验前3天，将细胞悬浮液以25 000细胞/孔用移液管加到底部透明、黑色塑料的96-孔板(Costar)中。
使用荧光探针DiBac4(3)(DiBac Molecular Probes)测定膜电位。DiBac4(3)在488nm最大吸收并在513nm处发射。DiBac4(3)是一种bisoxonol，因此在pH7时带有负电荷。由于它的负电荷，DiBac4(3)跨膜的分布取决于跨膜电位：如果所述细胞去极化(即所述细胞内部负电荷相对于外部少)，由于静电力使细胞内部的DiBac4(3)浓度增加。一旦在所述细胞内部，DiBac4(3)分子能结合到脂质和蛋白上，它引起荧光发射增加。因此，通过DiBac4(3)荧光的增加可以反映出去极化作用。通过FLIPR测定DiBac4(3)荧光的改变。
在每次实验前，将所述细胞用磷酸缓冲盐水(PBS)洗涤4次以除去所有培养基。然后，将该细胞在35℃下用5μM DiBac4(3)(溶于180μLPBS中)处理。一旦荧光达到稳定时(通常为10分钟后)，使用FLIPR氏内置96孔移液系统加入20μL试验物质。然后，每隔20秒进行荧光测定另外10分钟。由于延迟检波器钾通道传导和DiBac4(3)荧光对高温的敏感性，所有实验都在35℃下进行。在第二块96孔板中，在含有5μM DiBac4(3)的PBS中配制试验物质。由于在实验中加入该物质时要进行另外1∶10稀释，因此配制物质的浓度为在实验中所需浓度的10倍。使用多非利特(10μM)作为阳性对照，即测定荧光增加的最大值。
使用Graphpad Prism程序(Graphpad Software Inc.，San Diego，CA)进行用于测定IC50值的曲线拟合。
试验B
试验化合物的代谢稳定性
为了确定本发明化合物的代谢稳定性，进行体外筛选。
使用来自狗、人、兔和大鼠的带有作为辅因子的NADPH的肝S-9组分。测定的条件如下：S-9(3mg/mL)、NADPH(0.83mM)、pH7.4的Tris-HCl缓冲液(50mM)和10μM试验化合物。
通过加入试验化合物开始所述反应并在0、1、5、15和30分钟后通过提高样品的pH值到10以上(NaOH；1mM)终止所述反应。溶剂提取后，由LC(荧光/UV检测)测定与内标对照试验化合物的浓度。
计算维持30分钟后试验化合物的百分率(并由此得到t1/2)并用作代谢稳定性的测定值。
借助以下实施例说明本发明。
实施例
通用的实验方法
在以下测试仪之一上记录质谱：Perkin-Elmer SciX API 150ex分光计；VG Quattro II三联四极；VG Platform II单一四极；或MicromassPlatform LCZ单一四极质谱仪(后三种测试仪装备有靠压缩空气助推的电喷雾界面(LC-MS))。在BRUKER ACP 300和Varian 300、400和500分光计上进行1H NMR和13C NMR测量，并分别在300、400和500MHz的1H频率下和分别在75.5、100.6和125.7MHz的13C频率下操作。或者，在50.3MHz的频率下，在BRUKER ACE 200分光计上进行13C NMR的测量。
根据光谱数据分析的容易程度，旋转异构体可能表示或可能不表示在光谱中。除了另外说明外，以ppm给出化学位移，溶剂作为内标。中间体的合成
以下中间体未购买得到，所以通过以下所述方法制备。
制备A
3-苄基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-酮
在氮气氛下，将苄基胺(127.4g，1.19mol)的甲醇(125mL)溶液用3小时滴加入到环戊酮(100g，1.19mol)、低聚甲醛(107g，3.57mol)和冰醋酸(71.4g，1.19mol)的甲醇(600mL)的回流溶液中。在回流下1小时后，将该棕色混合物在25℃下搅拌过夜并在真空下浓缩。将得到的油状物用水(200mL)稀释并用6NNaOH(200mL)碱化。将该水溶液用二氯甲烷(3×400mL)萃取。干燥(Na2SO4)合并的有机萃取液并在真空下浓缩。将残余物层析，用乙酸乙酯∶二氯甲烷(1∶35)洗脱，得到47.6g(19％)的小标题化合物为黄色油状物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.40-7.10(m，5H)，3.60(s，2H)，3.01-2.92(m，2H)，2.57-2.50(m，2H)，2.18-2.0(m，4H)，1.90-1.81(m，2H)。
制备B
3-苄基-N-甲基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-胺
在氮气氛、25℃下，将氰基硼氢化钠(35.0g，0.557mol)和氯化锌(37.9g，0.278mol)的甲醇(500mL)中的混合物滴加入到机械搅拌的3-苄基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-酮(制备A；120g，0.557mol)和盐酸甲胺(151g，2.23mol)的甲醇(1.0L)中的混合物中。搅拌2.5小时后，滴加入6N NaOH(90mL)。将该混合物通过Celite垫过滤，用甲醇(500mL)洗涤。在真空下浓缩滤液。加入水(500mL)并将该含水混合物用乙酸乙酯(3×500mL)萃取。干燥(Na2SO4)合并的有机萃取液并在真空下浓缩。将残余物层析，用甲醇∶二氯甲烷(1∶10)洗脱，得到63.0g(49％)的小标题化合物为固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.40-7.10(m，5H)，3.88(s，2H)，3.60(s，2H)，3.45(s，1H)，2.85-2.80(m，1H)，2.60-2.45(m，2H)，2.50(s，3H)，2.15(s，2H)，2.40-2.30(m，2H)，1.70-1.62(m，2H)。
制备C
3-苄基-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基(甲基)氨基甲酸叔-丁基酯
将3-苄基-N-甲基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-胺(制备B；168.1g，0.730mol)和二碳酸二叔丁酯(159g，0.730mol)的二氯甲烷(2.5L)中的混合物在25℃、氮气氛下搅拌过夜。将该混合物在真空下浓缩，得到240g(100％)的小标题化合物为白色固体，其没有进一步纯化而使用。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.40-7.30(m，5H)，4.0(s，2H)，3.60(s，2H)，3.45(s，1H)，3.02-2.50(m，5H)，2.80(s，3H)，2.0-1.70(m，4H)，1.50(s，9H)。
制备D
3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基(甲基)氨基甲酸叔-丁基酯
将1M HCl的乙醚溶液(730mL，730mmol)滴加入到3-苄基-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基(甲基)氨基甲酸叔-丁基酯(制备C；241g，0.730mol)的乙醚(1.5L)溶液中。将滤液通过烧结玻璃漏斗过滤收集得到的沉淀物，然后在真空中干燥。将该固体溶于甲醇(4.0L)中并加入10％披钯碳(24g)。将该混合物在一个大气压氢气氛、40℃下搅拌过夜。通过Celite垫过滤催化剂，用甲醇(1.0L)洗涤。在真空下浓缩滤液并层析，用二氯甲烷∶甲醇∶浓氢氧化铵(88∶10∶2)洗脱，得到70g(40％)油状物。将该油状物(70g，296mmol)的乙醚(1.0L)溶液用1M HCl的乙醚溶液(300mL)滴加处理。将滤液通过烧结玻璃漏斗移出得到的沉淀物。将该盐在乙腈中形成淤浆并收集固体，得到80g标题化合物的HCl盐。
Mp：170-177℃
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ3.35-3.10(m，6H)，2.90(s，3H)，3.02-2.80(m，2H)，2.02-1.70(m，4H)，1.45(s，9H)。
13C NMR(75MHz，CD3OD)：δ159.2，81.8，61.6，45.6，36.6，36.0，28.5，24.8。
CI-MS：(M+1)＝241m/z
通过用K2CO3的MeCN溶液处理该HCl盐得到游离碱。
制备E
4-{3-[3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基(甲基)氨基]-2-羟基丙氧基}-苄腈
(i)4-(2-环氧乙烷基甲氧基)苄腈
将表氯醇(800mL)和K2CO3(414g)加入到搅拌着的对-氰基苯酚(238g)的2.0L MeCN溶液中并将该反应混合物在惰性气氛下回流2小时。将该热的溶液过滤并浓缩滤液得到澄清的油。将其从二-异-丙基醚中结晶，得到产率为75％的小标题化合物。
(ii)4-{3-[(3-苄基-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)(甲基)氨基]-2-羟基丙氧基}苄腈
在25℃、氮气氛下，向3-苄基-N-甲基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-胺(制备B；3.72g，16.1mmol)的二氯甲烷(80mL)溶液中加入三甲基铝(8.05mL的2.0M己烷溶液，16.1mmol)。在25℃下搅拌30分钟后，一次性加入4-(2-环氧乙烷基甲氧基)苄腈(参见以上步骤(i)；2.83g，16.1mmol)并将该混合物搅拌过夜。将该混合物用6N NaOH(13.5mL)猝灭并搅拌1小时。加入水(100mL)并用二氯甲烷(3×100mL)萃取含水层。干燥(Na2SO4)合并的有机萃取液，过滤并在真空下浓缩，得到油状物。将残余物在硅胶上层析，用二氯甲烷∶甲醇(98∶2)洗脱，得到4.30g(66％)小标题化合物为无色油状物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.58(d，J＝8.2Hz，2H)，7.32-7.20(m，5H)，6.97(d，J＝8.2Hz，2H)，4.22-4.14(m，1H)，4.08-4.0(m，2H)，3.50(s，2H)，2.82-2.70(m，1H)，2.64-2.52(m，2H)，2.48-2.30(m，5H)，2.30(s，3H)，1.94-1.82(m，2H)，1.72-1.50(m，4H)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ162.4，139.4，134.0，128.2，128.0，126.8，119.5，115.6，104.4，70.6，68.0，66.0，62.4，57.7，52.4，52.0，40.4，36.8，36.2，27.8。
CI-MS：(M+1)＝406m/z
(iii)4-{3-[3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基(甲基)氨基]-2-羟基丙氧基}-苄腈
在0℃下，将HCl的乙醚溶液(1.0M，4.3mL，4.3mmol)滴加入到4-{3-[(3-苄基-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)(甲基)氨基]-2-羟基丙氧基}苄腈(参见以上步骤(ii)；1.75g，4.32mmol)的乙醚(50mL)溶液中。在真空下浓缩得到HCl盐。将所述HCl盐和10％披钯碳(175mg)悬浮在甲醇(25mL)中，然后在氢气氛、40℃下搅拌5小时。通过Celite垫过滤除去催化剂，用甲醇(50mL)洗涤。在真空下浓缩滤液并在硅胶上层析，用二氯甲烷∶甲醇∶浓氢氧化铵(88∶10∶2)洗脱，得到980mg(72％)小标题化合物为白色泡沫状物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.58(d，J＝8.2Hz，2H)，6.97(d，J＝8.2Hz，2H)，4.30-4.16(m，1H)，4.12-4.0(m，2H)，3.33-3.10(m，4H)，2.80-2.70(m，1H)，2.52-2.30(m，4H)，2.30(s，3H)，2.20-2.05(m，2H)，1.91-1.70(m，4H)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ162.4，134.0，119.5，115.6，104.4，70.6，68.0，66.0，57.7，52.0，40.4，36.8，36.2，27.8。
CI-MS：(M+1)＝316m/z
制备F
4-{2-羟基-3-[8-(甲基氨基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]丙氧基}-苄腈
(i)3-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基(甲基)氨基甲酸叔-丁基酯
于25℃、氮气氛下，向3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基(甲基)氨基甲酸叔-丁基酯(制备D；1.68g，7.0mmol)的二氯甲烷(35mL)溶液中加入三甲基铝(3.75mL的2.0M己烷溶液，7.0mmol)。在25℃下搅拌30分钟后，一次性加入4-(2-环氧乙烷基甲氧基)苄腈(制备E(i)；1.22g，7.0mmol)并将该混合物搅拌过夜。将该混合物用3N NaOH(11.5mL)猝灭并搅拌1小时。加入水(30mL)并用二氯甲烷(3×30mL)萃取含水层。干燥(Na2SO4)合并的有机萃取液，过滤并在真空下浓缩得到油状物。将残余物在硅胶上层析，用二氯甲烷∶甲醇(98∶2)洗脱，得到2.35g(81％)的小标题化合物为白色固体。
Mp：109-112℃
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.58(d，J＝8.2Hz，2H)，6.97(d，J＝8.2Hz，2H)，4.10-3.70(m，3H)，3.22-3.16(m，1H)，2.90(s，3H)，2.70-2.25(m，8H)，1.50-1.82(m，5H)，1.45(s，9H)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ162.2，157.6，134.0，132.7，119.2，115.6，104.1，79.8，70.6，65.2，60.8，59.8，58.0，55.2，52.0，37.8，37.2，35.4，28.4，26.1，26.0。
CI-MS：(M+1)＝416m/z
(ii)4-{2-羟基-3-[8-(甲基氨基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-丙氧基}苄腈
将3-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基(甲基)氨基甲酸叔-丁基酯(参见以上步骤(i)；3.15g，7.58mmol)的在用HCl饱和的乙酸乙酯(40mL)中的悬浮液在25℃、氮气氛下搅拌5小时。将该混合物分配在水(100mL)和乙酸乙酯(50mL)之间。分离含水层并用乙酸乙酯洗涤。分离含水层，用饱和碳酸氢钠(30mL)碱化，然后用二氯甲烷(3×50mL)萃取。干燥(Na2SO4)有机萃取液，过滤并在真空下浓缩，然后在硅胶上层析，用二氯甲烷∶甲醇∶浓氢氧化铵(88∶10∶2)洗脱，得到2.30g(96％)的小标题化合物为无色油状物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.58(d，J＝8.2Hz，2H)，6.97(d，J＝8.2Hz，2H)，4.10-3.90(m，4H)，3.90(d，J＝8.2Hz，1H)，2.70-2.67(m，lH)，2.60-2.30(m，5H)，2.40(s，3H)，2.08-2.0(m，2H)，1.82-1.64(m，5H)。13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ162.2，134.0，132.7，119.2，115.6，104.1，70.6，65.2，60.8，59.8，54.2，50.4，37.8，37.2，35.4，27.4，27.2。
CI-MS：(M+1)＝316m/z
制备G
4-({3-[8-(甲基氨基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]丙基}氨基)-苄腈(i)4-[(3-羟基丙基)氨基]苄腈
将4-氟代苄腈(12.0g，99.1mmol)和3-氨基-1-丙醇(59.6g，793mmol)的混合物在80℃、惰性气氛下搅拌3小时，然后加入水(150mL)。将该混合物冷却至室温，然后用乙醚萃取。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空下浓缩得到17g(97％)的标题化合物为油状物，其在放置中结晶。
(ii)4-甲基苯磺酸3-(4-氰基苯胺基)丙基酯
将冷却(0℃)的4-[(3-羟基丙基)氨基]苄腈(参见以上步骤(i)；17g，96.5mmol)的干燥MeCN(195mL)中的溶液用三乙胺(9.8g，96.5mmol)，然后用对-甲苯磺酰氯(20.2g，106mmol)处理。将该混合物在0℃下搅拌90分钟，然后在真空下浓缩。将水(200mL)加入到残余物中，用DCM萃取该水溶液。干燥(Na2SO4)有机层，过滤并在真空下浓缩。将得到的残余物从异-丙醇中结晶纯化，得到24.6g(77％)的小标题化合物。
(iii)3-[3-(4-氰基苯胺基)丙基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基(甲基)氨基甲酸叔-丁基酯
将3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基(甲基)氨基甲酸叔-丁基酯(制备D；2.90g，12.1mmol)、4-甲基苯磺酸3-(4-氰基苯胺基)丙基酯(参见以上步骤(ii)；3.98g，12.1mmol)和碳酸钾(1.67g，12.1mmol)的DMF(50mL)中的混合物在90℃、氮气氛下加热4小时。将该混合物分配在水(50mL)和乙醚(50mL)之间。分离含水层，然后用乙醚(2×50mL)萃取。用饱和盐水(2×30mL)洗涤合并的有机萃取液，干燥(Na2SO4)，过滤然后在真空下浓缩。将残余物在硅胶上层析，用二氯甲烷∶甲醇(98∶2)洗脱，得到2.85g(59％)的小标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.40(d，J＝8.2Hz，2H)，6.52(d，J＝8.2Hz，2H)，3.25-3.18(m，4H)，2.80(s，3H)，2.72-2.60(m，4H)，2.50-2.42(m，2H)，2.28-2.20(m，2H)，1.85-1.70(m，6H)，1.45(s，9H)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ157.4，152.0，133.8，133.2，120.4，111.8，97.7，79.8，61.4，57.8，53.9，44.2，37.8，35.0，28.0，26.0，24.2。CI-MS：(M+1)＝399m/z
(iv)4-({3-[8-(甲基氨基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]丙基}氨基)-苄腈
将3-[3-(4-氰基苯胺基)丙基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基(甲基)氨基甲酸叔-丁基酯(参见以上步骤(iii)；2.66g，6.67mmol)在用HCl饱和的乙酸乙酯(40mL)中的悬浮液在25℃、氮气氛下搅拌过夜。将该混合物分配在水(100mL)和乙酸乙酯(50mL)之间。用饱和碳酸氢钠(50mL)碱化含水层，然后用二氯甲烷(3×50mL)萃取。干燥(Na2SO4)有机萃取液，过滤，在真空下浓缩，然后在硅胶上层析，用二氯甲烷∶甲醇∶浓氢氧化铵(92∶7∶1)洗脱，得到1.07g(54％)的标题化合物为白色固体。
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.40(d，J＝8.2Hz，2H)，6.52(d，J＝8.2Hz，2H)，3.40-3.10(m，6H)，2.72-2.40(m，6H)，2.40(s，3H)，2.22-2.0(m，2H)，1.80-1.62(m，5H)。
13C NMR(75MHz，CD3OD)：δ154.0，134.2，113.4，97.7，64.4，57.8，53.9，42.5，37.8，34.0，28.0，26.0。
CI-MS：(M+1)＝299m/z
制备H
4-({3-[3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基(甲基)氨基]丙基}氨基)-苄腈
(i)4-({3-[(3-苄基-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)(甲基)氨基]丙基}氨基)苄腈
将3-苄基-N-甲基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-胺(制备B；4.0g，17.4mmol)、4-甲基苯磺酸3-(4-氰基苯胺基)丙基酯(制备G(ii)；5.74g，17.4mmol)和碳酸钾(2.40g，17.4mmol)的DMF(85mL)中的混合物在90℃、氮气氛下加热过夜。将该混合物分配在水(200mL)和乙醚(150mL)之间。用乙酸乙酯(2×50mL)萃取含水层。用盐水(2×30mL)洗涤合并的有机萃取液，干燥(Na2SO4)，过滤，然后在真空下浓缩。将残余物在硅胶上层析，用二氯甲烷∶甲醇(98∶2)洗脱，得到3.40g(50％)的小标题化合物为白色固体。
Mp：91-93℃
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.48(d，J＝8.2Hz，2H)，7.32-7.20(m，5H)，6.60(d，J＝8.2Hz，2H)，5.78-5.70(m，1H)，3.50(s，2H)，3.30-3.20(m，2H)，2.62-2.52(m，4H)，2.40-2.32(m，2H)，2.25(s，3H)，2.25-2.10(m，3H)，1.92-1.80(m，4H)，1.72-1.60(m，2H)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ152.2，140.0，133.8，128.4，128.2，136.4，121.2，112.2，98.4，68.8，62.4，54.5，52.8，43.0，39.9，36.4，28.8，25.8。
CI-MS：(M+1)＝389m/z
(ii)4-({3-[3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基(甲基)氨基]丙基}氨基)苄腈
于0℃下，将HCl的乙醚溶液(1.0M，3.4mL，3.4mmol)滴加入到4-({3-[(3-苄基-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)(甲基)氨基]丙基}氨基)苄腈(参见以上步骤(i)；1.32g，3.39mmol)的乙醚(50mL)溶液中。在真空下浓缩得到HCl盐。将所述HCl盐和10％披钯碳(132mg)悬浮在甲醇(20mL)中并在一个大气压氢气氛、40℃下搅拌2小时。通过Celite垫过滤除去催化剂，用甲醇(50mL)洗涤。在真空下浓缩滤液并在硅胶上层析，用二氯甲烷∶甲醇∶浓氢氧化铵(88∶10∶2)洗脱，得到590mg(59％)标题化合物，为白色泡沫状物。
Mp：59-63℃
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.48(d，J＝8.2Hz，2H)，6.66(d，J＝8.2Hz，2H)，4.80m(s，1H)，3.35-3.10(m，4H)，2.62-2.40(m，4H)，2.30-2.10(m，4H)，2.25(s，3H)，1.91-1.70(m，6H)。
13C NMR(75MHz，CD3OD)：δ154.0，133.8，122.2，113.2，97.8，68.8，54.5，45.8，42.0，40.4，37.0，26.8，26.6。
CI-MS：(M+1)＝299m/z
制备I
4-{1-(3，4-二甲氧基苯氧基)-4-[8-(甲基氨基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]丁基}苄腈
(i)4-[1-(3，4-二甲氧基苯氧基)-3-丁烯基)苄腈
将冷却(0℃)的4-(1-羟基-3-丁烯基)苄腈(14.6g，84.3mmol)和3，4-二甲氧基苯酚(19.5g，125.4mmol)的甲苯(500mL)中的混合物用三丁基膦(97％纯度，32.14mL，25.6g，126.4mmol)、随后用1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶(31.8g，126.4mmol)处理。加入完成后，该反应混合物变稠，温度升高至15℃。加入附加量的甲苯(500mL)并将该混合物在室温下搅拌过夜。然后，通过过滤除去氧化三丁基膦的沉淀物并在真空下浓缩滤液，得到65.8g粗制产物。将该粗制产物在硅胶上层析纯化，用甲苯∶甲醇(98∶2)洗脱，得到17.9g小标题化合物。
(ii)4-[1-(3，4-二甲氧基苯氧基)-4-羟基丁基]苄腈
在15分钟时间内(此期间反应温度升高至0℃)，将硼烷-二甲硫复合物(2M于乙醚中，11ml，22mmol)滴加入到冷却(-5℃)的4-[1-(3，4-二甲氧基-苯氧基)-3-丁烯基]苄腈(参见以上步骤(i)；17.6g，56.8mmol)的干燥THF(15mL)溶液中。将得到的混合物在0℃和10℃之间搅拌1.5小时，然后加温至室温。在此温度下再继续搅拌3.5小时，然后加入水(22mL)和高硼酸钠四水合物(11g，66mmol)。将所述双相混合物在室温下搅拌2小时，然后分离水层并用乙醚萃取。用盐水洗涤合并的有机层，干燥并在真空下浓缩。将得到的残余物在硅胶上层析纯化，用IPA∶乙酸乙酯∶庚烷(5∶25∶70)洗脱，得到14.5g(77％)小标题化合物。
(iii)甲磺酸4-(4-氰基苯基)-4-(3，4-二甲氧基苯氧基)丁基酯
将甲磺酰氯(3.4mL，5.0g，44mmol)的DCM(15mL)溶液缓慢加入到冷(-5℃)的4-[1-(3，4-二甲氧基苯氧基)-4-羟基丁基]苄腈(参见以上步骤(ii)；11g，34mmol)和三乙胺(7mL，5.2g，50.6mmol)的DCM(50mL)中的混合物中，在加入期间温度不高于2℃。在0和5℃之间再继续搅拌2小时，此后加入水。分离得到的有机层并用水洗涤，再分离，然后干燥得到产率100％的小标题化合物。
(iv)3-[4-(4-氰基苯基)-4-(3，4-二甲氧基苯氧基)丁基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基(甲基)氨基甲酸叔-丁基酯
将3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基(甲基)氨基甲酸叔-丁基酯(制备D；2.60g，10.9mmol)、甲磺酸4-(4-氰基苯基)-4-(3，4-二甲氧基苯氧基)丁基酯(参见以上步骤(iii)；4.40g，10.9mmol)和碳酸钾(1.50g，10.9mmol)的DMF(50mL)中的混合物在90℃、氮气氛下加热4小时。将该混合物分配在水(50mL)和乙醚(50mL)之间。用乙醚(2×50mL)萃取含水层。将合并的有机萃取液用盐水(2×30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空下浓缩。将残余物在硅胶上层析，用二氯甲烷∶甲醇(98∶2)洗脱，得到3.60g(60％)的小标题化合物为非晶形固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.62(d，J＝8.2Hz，2H)，7.46(d，J＝8.2Hz，2H)，6.62(d，J＝8.2Hz，2H)，6.50(s，1H)，6.18(d，J＝4.0Hz，2H)，5.10(m，1H)，3.80(s，3H)，3.76(s，3H)，3.20-3.16(m，1H)，2.90(s，3H)，2.62-2.56(m，2H)，2.50-2.12(m，6H)，2.0-1.60(m，7H)，1.43(s，9H)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ157.8，152.0，149.8，148.2，143.6，132.4，130.0，118.4，112.0，111.7，105.6，102.2，79.6，79.4，61.8，57.6，56.4，55.8，53.8，53.4，37.6，35.8，35.4，28.2，26.4，22.4。
CI-MS：(M+1)＝550m/z
(v)4-{1-(3，4-二甲氧基苯氧基)-4-[8-(甲基氨基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]丁基}苄腈
将3-[4-(4-氰基苯基)-4-(3，4-二甲氧基苯氧基)丁基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基(甲基)氨基甲酸叔-丁基酯(参见以上步骤(iv)；2.67g，4.86mmol)在用HCl饱和的乙酸乙酯(60mL)中的悬浮液在25℃、氮气氛下搅拌过夜。将该混合物分配在水(100mL)和乙酸乙酯(50mL)之间。用乙酸乙酯(50mL)洗涤含水层，然后分离，用饱和碳酸氢钠(50mL)碱化，然后用二氯甲烷(3×50mL)萃取。干燥(Na2SO4)有机萃取液，过滤，在真空下浓缩，然后在硅胶上层析，用二氯甲烷∶甲醇∶浓氢氧化铵(92∶7∶1)洗脱，得到1.32g(61％)的标题化合物为黄色油状物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.62(d，J＝8.2Hz，2H)，7.46(d，J＝8.2Hz，2H)，6.62(d，J＝8.2Hz，2H)，6.50(s，1H)，6.18(d，J＝4.0Hz，2H)，5.21-5.10(m，1H)，3.80(s，3H)，3.76(s，3H)，3.50-3.48(m，1H)，2.70-2.62(m，1H)，2.40(s，3H)，2.48-2.30(m，4H)，2.10-1.40(m，10H)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ152.0，149.8，148.2，143.6，132.4，126.5，118.4，112.0，111.7，105.6，102.2，79.6，79.4，62.5，57.6，56.4，55.8，53.8，53.4，37.6，35.8，35.4，28.2，26.4。
CI-MS：(M+1)＝450m/z
制备J
4-[4-[3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基(甲基)氨基]-1-(3，4-二甲氧基苯氧基)丁基]苄腈
(i)4-[4-[(3-苄基-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)(甲基)氨基]-1-(3，4-二甲氧基苯氧基)丁基]苄腈
将3-苄基-N-甲基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-胺(制备B；1.3g，5.95mmol)、甲磺酸4-(4-氰基苯基)-4-(3，4-二甲氧基苯氧基)丁基酯(制备I(iii)；2.41g，5.95mmol)和碳酸钾(822mg，5.95mmol)的DMF(25mL)中的混合物在90℃、氮气氛下加热过夜。将该混合物分配在水(50mL)和乙醚(40mL)之间。用乙醚(2×40mL)萃取含水层。将合并的有机萃取液用盐水(2×30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，然后在真空下浓缩。将残余物在硅胶上层析，用二氯甲烷∶甲醇(98∶2)洗脱，得到860mg(27％)的小标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.62(d，J＝8.2Hz，2H)，7.46(d，J＝8.2Hz，2H)，7.38-7.20(m，5H)，6.62(d，J＝8.2Hz，2H)，6.50(s，1H)，6.18(d，J＝4.0Hz，2H)，5.22-5.10(m，1H)，3.80(s，3H)，3.76(s，3H)，3.50(s，2H)，2.68-2.52(m，2H)，2.50-2.28(m，4H)，2.15(s，3H)，2.0-1.75(m，4H)，1.68-1.50(m，5H)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ152.0，149.8，148.2，143.6，140.0，132.4，128.0，127.8，126.0，118.4，112.0，111.7，105.6，102.2，79.6，68.4，61.8，59.2，57.6，56.4，55.8，53.8，53.4，39.8，35.8，35.4，28.2，22.4。
CI-MS：(M+1)＝540m/z
(ii)4-[4-[3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基(甲基)氨基]-1-(3，4-二甲氧基苯氧基)丁基]苄腈
在0℃下，将HCl的乙醚溶液(1.0M，4.1mL，4.1mmol)滴加入到4-[4-[(3-苄基-3-氮杂双环[3.2.1]-辛-8-基)(甲基)氨基]-1-(3，4-二甲氧基苯氧基)丁基]苄腈(参见以上步骤(i)；2.20g，4.08mmol)的乙醚(50mL)溶液中。在真空下浓缩得到HCl盐。将所述HCl盐和10％披钯碳(220mg)悬浮在甲醇(20mL)中，然后在一个大气压氢气氛、40℃下搅拌过夜。通过Celite垫过滤除去催化剂，用甲醇(50mL)洗涤。在真空下浓缩滤液并在硅胶上层析，用二氯甲烷∶甲醇∶浓氢氧化铵(88∶10∶2)洗脱，得到502mg(28％)标题化合物为灰白色泡沫状物。
Mp：47-53℃
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.62(d，J＝8.2Hz，2H)，7.46(d，J＝8.2Hz，2H)，6.62(d，J＝8.2Hz，2H)，6.50(s，1H)，6.18(d，J＝4.0Hz，2H)，5.22-5.10(m，1H)，3.80(s，3H)，3.76(s，3H)，3.33-3.20(m，2H)，2.50-2.30(m，6H)，2.15(s，3H)，2.20-2.0(m，3H)，1.92-1.50(m，5H)。
13C NMR(75MHz，CD3OD)：δ152.0，149.8，148.2，143.6，132.4，128.0，118.4，112.0，111.7，105.6，102.2，79.6，68.4，57.6，56.4，55.8，50.5，44.6，39.8，35.8，35.4，26.2，22.4。
CI-MS：(M+1)＝450m/z
制备K
4-{2-[8-(甲基氨基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙氧基]苄腈
(i)4-(2-溴代乙氧基)苄腈
将4-氰基苯酚(35.7g，0.3mol)、K2CO3(41.4g，0.3mol)和1，2-二溴代乙烷(561g，3.0mol)的MeCN(450mL)中的混合物在回流下搅拌过夜。将该混合物过滤并蒸发，得到30.2g(45％)小标题化合物，其没有进一步纯化而使用。
(ii)3-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基-(甲基)氨基甲酸叔-丁基酯
将4-(2-溴代乙氧基)苄腈(参见以上步骤(i)；0.94g，4.2mmol)、3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基(甲基)氨基甲酸叔-丁基酯(制备D；0.91g，3.8mmol)和K2CO3(0.79g，5.7mmol)的15mL干燥DMF中的混合物在90℃下搅拌过夜，然后加入附加量K2CO3(1g)。将该混合物用300mLDCM稀释并将该混合物用水洗涤。分离有机层，用Na2SO4干燥，然后蒸发。将粗制产物在硅胶上快速层析纯化，用含有0.1％TEA的DCM∶MeOH(10∶1)洗脱，得到1.1g(76％)小标题化合物。
(iii)4-{2-[8-(甲基氨基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙氧基}苄腈
在0℃下，将用气态HCl饱和的乙酸乙酯(30mL)加入到3-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基-(甲基)氨基甲酸叔-丁基酯(参见以上步骤(ii)；1.1g，2.8mmol)的乙酸乙酯溶液中。将得到的混合物在室温下搅拌4小时。在真空中除去溶剂后，加入MeCN(29mL)、水(1.5mL)和K2CO3(2.4g)。将得到的混合物搅拌过夜，然后过滤，用CHCl3洗涤，然后在真空下浓缩，得到0.79g(99％)标题化合物。
制备L
4-({3-[8-(甲基氨基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]丙基}磺酰基)-苄腈(i)4-[(3-溴代丙基)硫基(sulfanyl)]苄腈
将4-氰基苯硫酚(20.8g，154mmol)、1，3-二溴丙烷(155g，0.77mol)和K2CO3(21.3g，154mmol)的MeCN(300mL)中的混合物回流过夜。过滤并蒸发溶剂，得到棕色油状物，当用EtOH处理时所述油状物结晶。将该晶体经过滤分离，得到小标题化合物(24.5g，62％)。
(ii)4-[(3-溴代丙基)磺酰基]苄腈
将3-氯代过苯甲酸(70％，44.9g，182mmol)缓慢加入到冷的(0℃)4-[(3-溴代丙基)硫基]-苄腈(参见以上步骤(i)；23.4g，91mmol)的DCM(250mL)溶液中。然后，将该混合物在室温下搅拌过夜，滤出得到的沉淀物。在真空下浓缩滤液得到残余物，该残余物显示(经NMR分析)除所需产物外还含有25％亚砜。将残余物重溶于DCM(250mL)中，加入附加量的3-氯代过苯甲酸(70％，5.6g，23mmol)并将该混合物搅拌30分钟。加入二甲基亚砜(20mmol)以便破坏过量的mCPBA，然后用NaHCO3水溶液洗涤DCM溶液，分离、干燥并在真空下浓缩。得到产率为76％的小标题化合物。
(iii)3-{3-[(4-氰基苯基)磺酰基]丙基}-3-氮杂双环[3.2.1]-辛-8-基(甲基)氨基甲酸叔-丁基酯
根据以上在制备K(ii)中所述的方法，用4-[(3-溴代丙基)磺酰基]苄腈(参见以上步骤(ii))代替4-(2-溴代乙氧基)苄腈，得到产率70％(1.1g)的小标题化合物。
(iv)4-({3-[8-(甲基氨基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]丙基}磺酰基)-苄腈
根据以上在制备K(iii)中所述的方法，用3-{3-[(4-氰基苯基)磺酰基]丙基}-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基(甲基)氨基甲酸叔-丁基酯(参见以上步骤(iii))代替3-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基(甲基)氨基甲酸-丁基酯，得到产率100％的标题化合物。
制备M
4-{2-[8-(甲基氨基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙氧基}间苯二腈(i)4-(2-溴代乙氧基)间苯二腈
根据在以上制备K(i)中所述的方法，用4-羟基间苯二腈代替4-氰基苯酚，以产率为64％制备小标题化合物。
(ii)3-[2-(2，4-二氰基苯氧基)乙基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基(甲基)氨基甲酸叔-丁基酯
根据在以上制备K(ii)中所述的方法，用4-(2-溴代乙氧基)间苯二腈(以上步骤(i))代替4-(2-溴代乙氧基)苄氰，以产率为85％制备小标题化合物。
(iii)4-{2-[8-(甲基氨基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙氧基}间苯二腈
根据以上在制备K(iii)中所述的方法，用3-[2-(2，4-二氰基苯氧基)乙基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基(甲基)氨基甲酸叔-丁基酯代替3-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基(甲基)氨基甲酸叔-丁基酯，以产率20％制备标题化合物。
制备N
4-{1-(4-羟基苯氧基)-4-[8-(甲基氨基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]丁基}-苄腈
(i)4-{1-[4-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)苯氧基]-3-丁烯基}苄腈
将冷(0℃)的4-(1-羟基-3-丁烯基)苄腈(4.93g，28.5mmol)和4-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)苯酚(8.3g，42.7mmol)的干燥THF(200mL)中的混合物用三丁基膦(8.55mL，42.7mmol)，随后用1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶(10.77g，42.7mmol)处理。加入完成后，将该反应混合物在0℃下搅拌10分钟，然后在室温下搅拌过夜。经过滤除去氧化三丁基膦的沉淀物并在真空下浓缩滤液，得到24.6g粗制产物。将其在硅胶上层析纯化，用IPA∶EtOAc∶庚烷(5∶5∶90)洗脱，得到4.6g(47％)小标题化合物。
(ii)4-{4-羟基-1-[4-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)苯氧基]丁基}苄腈
用15分钟，将硼烷-二甲基亚砜复合物(2M溶于乙醚中，3.5mL，7mmol)滴加入到冷却(5℃)的4-{1-[4-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)苯氧基]-3-丁烯基}苄腈(参见以上步骤(i)；4.6g，13mmol)的干燥THF溶液中。将得到的混合物在0℃和5℃之间搅拌1.5小时。然后在室温下再继续搅拌4小时。加入水(14mL)和NaBO3(5g)并将该混合物搅拌过夜。加入乙醚并分离得到的有机层，用水和盐水洗涤，干燥，然后蒸发。将得到的残余物在硅胶上层析纯化，用IPA∶EtOAc∶庚烷(5∶20∶70)洗脱，得到2.44g(58％)小标题化合物。
(iii)甲磺酸4-(4-氰基苯基)-4-[4-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)苯氧基]丁基酯
将4-{4-羟基-1-[4-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)苯氧基]丁基}苄腈(参见以上步骤(ii)；2.37g，6.45mmol)和TEA(1.35mL，9.68mmol)的DCM(10mL)溶液冷却至-5℃。缓慢加入甲磺酰氯(0.65mL，8.38mmol)的DCM(5mL)溶液。加入完成后，将温度维持在5℃以下1小时，然后加入DCM和水。用水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)，然后蒸发，得到2.87g(100％)小标题化合物。其没有进一步纯化而在下一步骤中使用。
(iv)3-{4-(4-氰基苯基)-4-[4-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)苯氧基]丁基}-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基(甲基)氨基甲酸叔-丁基酯
根据在以上制备K(ii)中所述的方法，分别用甲磺酸4-(4-氰基苯基)-4-[4-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)苯氧基]丁基酯(参见以上步骤(ii))和MeCN代替4-(2-溴代乙氧基)苄腈和DMF，以产率为93.4％制备小标题化合物
(v)4-{1-(4-羟基苯氧基)-4-[8-(甲基氨基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]丁基}-苄腈
根据在以上制备K(iii)中所述的方法，用3-{4-(4-氰基苯基)-4-[4-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)苯氧基]丁基}-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基(甲基)氨基甲酸叔-丁基酯(参见以上步骤(iv))代替3-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基(甲基)氨基甲酸叔-丁基酯，以产率为83.4％制备标题化合物。
制备O
(1S)-2-(4-氰基苯氧基)-1-{[8-(甲基氨基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]甲基}乙基氨基甲酸甲酯
(i)4-[(2R)-环氧乙烷基甲氧基]苄腈
根据在以上制备E(i)中所述的方法，用S-表氯醇代替表氯醇，制备标题化合物。
(ii)4-{[(2R)-3-氨基-2-羟基丙基]氧基}苄腈
将4-[(2R)-环氧乙烷基甲氧基]苄腈(参见以上步骤(i)；14.65g，83.6mmol)与NH4OH(浓，64mL)和87mL异丙醇混合。将该混合物在室温下搅拌18小时。然后将该反应混合物过滤并蒸发，得到14.6g(91％)小标题化合物，为白色固体。
(iii)(2R)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基氨基甲酸苄酯
将4-{[(2R)-3-氨基-2-羟基丙基]氧基}苄腈(参见以上步骤(ii)；3.4g，17.7mmol)、TEA(2.69g，26.6mmol)和CHCl3(20mL)的混合物冷却至0℃，然后缓慢加入N-(苄氧基羰基氧基)琥珀酰亚胺(4.86g，19.5mol)的CHCl3(15mL)溶液。使该混合物达到室温并在此温度下搅拌过夜。蒸发溶剂得到残余物，将该残余物溶于DCM中。用水和盐水洗涤该溶液，然后干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂得到5.79g(100％)小标题化合物。
(iv)(1R)-甲磺酸2-{[(苄氧基)羰基]氨基}-1-[(4-氰基苯氧基)甲基]-乙基酯
将4-(二甲基氨基)吡啶(0.22g，1.77mmol)加入到(2R)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基氨基甲酸苄酯(参见以上步骤(iii)；5.79g，17.7mmol)的吡啶(15mL)溶液中。将该混合物冷却至0℃并在0℃下缓慢加入甲磺酰氯(2.23g，19.5mmol)。使该混合物达到室温，然后在此温度下搅拌4小时。蒸发溶剂。加入DCM(100mL)，用水、1N H2SO4和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发得到6.0g(84％)黄色油状物。
(v)(2S)-2-[(4-氰基苯氧基)甲基]-1-氮丙啶羧酸苄基酯
将NaOH的水溶液(11mL，50wt.％)在剧烈搅拌下加入到(1R)-甲磺酸2-{[(苄氧基)羰基]氨基}-1-[(4-氰基苯氧基)-甲基]乙基酯(参见以上步骤(iv)；5.7g，14.1mmol)和硫酸氢四丁基铵(0.6g，1.7mmol)的DCM(34mL)溶液中。将该混合物搅拌1小时，然后加入水(200mL)和乙醚(200mL)。用水洗涤有机层，然后干燥。蒸发溶剂并将得到的残余物经层析(DCM洗脱)纯化，得到3.0g(69％)小标题化合物。
(vi)(1S)-2-{8-[(叔-丁氧基羰基)(甲基)氨基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}-1-[(4-氰基苯氧基)甲基]乙基氨基甲酸苄酯
将(2S)-2-[(4-氰基苯氧基)甲基]-1-氮丙啶羧酸苄基酯(参见以上步骤(v)；1.3g，4.2mmol)和3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基-(甲基)氨基甲酸叔-丁基酯(制备D；1.1g，4.6mmol)在IPA(15mL)中混合并在60℃下搅拌过夜。然后蒸发溶剂得到残余物，将该残余物在硅胶上经层析纯化，用DCM∶MeOH(100∶3)洗脱，得到1.9g(82％)小标题化合物。
(vii)3-[(2S)-2-氨基-3-(4-氰基苯氧基)丙基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基(甲基)氨基甲酸叔-丁基酯
将(1S)-2-{8-[(叔-丁氧基羰基)(甲基)氨基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}-1-[(4-氰基苯氧基)甲基]乙基氨基甲酸苄酯(参见以上步骤(vi)；1.8g，3.3mmol)溶于乙醇(95％，50mL)中。将该溶液用5％的Pd/C氢化1小时，然后将该混合物通过Celite过滤。在真空下浓缩滤液，得到1.3g(95％)小标题化合物。
(viii)(1S)-2-{8-[(叔-丁氧基羰基)(甲基)氨基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}-1-[(4-氰基苯氧基)甲基]乙基氨基甲酸甲酯
在0℃下，将氯甲酸甲酯(0.24mL，3.2mmol)加入到3-[(2S)-2-氨基-3-(4-氰基苯氧基)丙基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基(甲基)氨基甲酸叔-丁基酯(参见以上步骤(vii)；1.2g，2.9mmol)和TEA(1.2mL，9mmol)的DCM(30mL)中的混合物中。使该混合物经过3个小时达到室温，然后加入饱和Na2CO3溶液。分离有机层，干燥并蒸发得到粗制产物，将其在硅胶上层析纯化。得到0.6g(45％)小标题化合物。
(ix)(1S)-2-(4-氰基苯氧基)-1-{[8-(甲基氨基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]甲基}乙基氨基甲酸甲酯
根据在以上制备K(iii)中所述的方法，用(1S)-2-{8-[(叔-丁氧基羰基)(甲基)氨基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}-1-[(4-氰基苯氧基)甲基]乙基氨基甲酸甲酯(参见以上步骤(viii)代替3-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基(甲基)-氨基甲酸叔-丁基酯，以产率为87％制备标题化合物。
制备P
(1S)-2-(4-氰基苯氧基)-1-{[8-(甲基氨基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]甲基}乙基氨基甲酸叔-丁基酯
(i)(2R)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基氨基甲酸叔-丁基酯
将4-{[(2R)-3-氨基-2-羟基丙基]氧基}苄腈(制备O(ii)；6.8g，3.5mmol)溶于THF/水(8∶1)的混合物中。用冰浴将该溶液冷却并分次加入二碳酸二叔丁酯(7.7g，3.5mmol)。将该混合物在室温下搅拌过夜，然后蒸发溶剂并加入DCM。用水洗涤得到的溶液，干燥(Na2SO4)并蒸发，得到9.2g小标题化合物。
(ii)(1R)-甲磺酸2-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-1-[(4-氰基苯氧基)甲基]乙基酯
根据在以上制备O(iv)中所述的方法，用(2R)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基氨基甲酸叔-丁基酯(参见以上步骤(i))代替(2R)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基氨基甲酸苄酯，以产率为100％制备小标题化合物。
(iii)(2S)-2-[(4-氰基苯氧基)甲基]-1-氮丙啶羧酸叔-丁基酯
根据在以上制备O(v)中所述的方法，用(1R)-甲磺酸2-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-1-[(4-氰基苯氧基)甲基]乙基酯(参见以上步骤(ii))代替(1R)-甲磺酸2-{[(苄氧基)羰基]氨基}-1-[(4-氰基苯氧基)甲基]乙基酯，制备小标题化合物。
(iv)甲基[3-(2，2，2-三氟乙酰基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]氨基甲酸叔-丁基酯
将三氟乙酐(10.5g，50mmol)滴加入到冷却(0℃)的3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基(甲基)-氨基甲酸叔丁基酯(制备D；11.1g，46mmol)、TEA(5.6g，55mmol)和甲苯(120mL)的混合物中。将该混合物搅拌3小时，然后蒸发。将得到的残余物溶于DCM中并用1M HCl(冷的)洗涤得到的溶液。分离有机层，干燥并蒸发，得到14.8g(96％)小标题化合物。
(v)2，2，2-三氟代-1-[8-(甲基氨基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-1-乙酮
在0℃下，将用HCl(g)饱和的乙酸乙酯(100mL)加入到甲基[3-(2，2，2-三氟乙酰基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]氨基甲酸叔-丁基酯(参见以上步骤(iv)；5g，15mmol)的乙酸乙酯(50mL)溶液中。用3个小时使该混合物达到室温，然后蒸发溶剂。得到4g(100％)小标题化合物盐酸盐。
(vi)1-{8-[苄基(甲基)氨基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}-2，2，2-三氟代-1-乙酮
将2，2，2-三氟代-1-[8-(甲基氨基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-1-乙酮(参见以上步骤(v)；4.5g，16mmol)、苄基氯(3.0g，16mmol)和TEA(6.6mL)的MeCN(50mL)中的混合物在60℃下搅拌过夜。蒸发该混合物，然后加入DCM和水。用NaHCO3溶液洗涤有机层，干燥(Na2SO4)，然后蒸发。将得到的粗制产物在硅胶上层析纯化(DCM洗脱)，得到2.2g(42％)小标题化合物。
(vii)N-苄基-N-甲基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-胺
将1-{8-[苄基(甲基)氨基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}-2，2，2-三氟代-1-乙酮(参见以上步骤(vi)；2.1g，6.4mmol)和K2CO3(3g，21.7mmol)的MeOH/水(10∶1，110mL)中的混合物在室温下搅拌过夜，然后蒸发。加入DCM和水并分离各层。用DCM(3x)萃取水层。干燥合并的有机层并蒸发，得到1.2g(81％)小标题化合物。
(viii)(1S)-2-{8-[苄基(甲基)氨基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}-1-[(4-氰基苯氧基)甲基]乙基氨基甲酸叔-丁基酯
将(2S)-2-[(4-氰基苯氧基)甲基]-1-氮丙啶羧酸叔-丁基酯(参见以上步骤(iii)；1.26g，4.6mmol)和N-苄基-N-甲基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-胺(参见以上步骤(vii)；1.05g，4.6mmol)的IPA(15mL)中的混合物在60℃下搅拌过夜。蒸发溶剂并将残余物在硅胶上层析纯化，用DCM∶MeOH(20∶1)洗脱。得到1.8g(78％)小标题化合物。
(ix)(1S)-2-(4-氰基苯氧基)-1-{[8-(甲基氨基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]甲基}乙基氨基甲酸叔-丁基酯
将(1S)-2-{8-[苄基(甲基)氨基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}-1-[(4-氰基苯氧基)甲基]乙基氨基甲酸叔-丁基酯(0.8g，1.6mmol)、1M HCl(0.8mL)和MeOH(30mL)的混合物用5％的Pd/C氢化。当计算用于完成反应的H2量消耗完时，停止所述反应。将该混合物通过硅胶过滤并蒸发滤液。将得到的粗制产物在硅胶上纯化，用DCM∶氨的甲醇溶液(9∶1)洗脱，得到0.4g(61％)标题化合物。
制备Q
1H-咪唑-1-羧酸2-(乙酰基氧基)-1，1-二甲基乙基酯
将乙酸2-羟基-2-甲基丙基酯(3.35g，25.3mmol)和1，1’-羰基二咪唑(4.11g，25.3mmol)的DCM混合物在室温下搅拌8小时。然后将该混合物转移到密封的容器中并加热至100℃过夜。在真空下浓缩该混合物，然后加入乙醚和水。分离有机层，干燥并在真空下浓缩。将得到的残余物在硅胶上层析纯化，用THF∶庚烷(1∶1)洗脱，得到产率为20％的标题化合物。
制备R
1H-咪唑-1-羧酸1-氰基-1-甲基乙基酯
将1，1’-羰基二咪唑(5g，31mmol)和2-羟基-2-甲基丙腈(2.6g，31mmol)的DCM中的混合物在室温下搅拌过夜。加入水并分离有机层，干燥(Na2SO4)并在真空下浓缩。将得到的残余物在硅胶上层析纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到2.7g(50％)标题化合物。
制备S
1H-咪唑-1-羧酸2-(4-吗啉基)乙基酯
将1，1’-羰基二咪唑(6.5g，40mmol)和2-(4-吗啉基)-1-乙醇(5.0g，38.1mmol)的DCM(200mL)中的混合物在室温下搅拌22小时。加入乙醚(400mL)并将该混合物用水洗涤。然后用DCM萃取水层。将合并的有机层经Na2SO4干燥并蒸发，得到6.0g(70％)标题化合物。
制备T
1H-咪唑-1-羧酸2-(4-吡啶基)乙基酯
根据在以上制备S中所述的方法，用2-(4-吡啶基)-1-乙醇代替2-(4-吗啉基)-1-乙醇，以产率为100％制备标题化合物。
制备U
N-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酰胺
根据在以上制备S中所述的方法，用2-(2-甲氧基乙氧基)乙胺代替2-(4-吗啉基)-1-乙醇，以产率为40％制备标题化合物。
制备V
1H-咪唑-1-羧酸2-(4-乙酰基-1-哌嗪基)乙基酯
(i)1-[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]-1-乙酮
将2-(1-哌嗪基)-1-乙醇(6.5g，0.05mol)的DCM(5mL)溶液用乙酸酐(5.1g，0.05mol)滴加处理。在加入期间，反应温度由22升至60℃。将该反应混合物与甲苯一起蒸发数次，得到5.6g(65％)小标题化合物。
(ii)1H-咪唑-1-羧酸2-(4-乙酰基-1-哌嗪基]乙基酯
将1，1’-羰基二咪唑(5g，31mmol)的DCM(200mL)溶液用1-[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]-1-乙酮(参见以上步骤(1)；5g，29mmol)的DCM(50mL)溶液处理。将该反应混合物在室温下搅拌过夜，然后加入水。分离各层，用水洗涤有机层，干燥并在真空下浓缩，得到7.4g(96％)标题化合物。
制备W
1-[4-(3-溴代丙基)-1-哌嗪基]-1-乙酮
将1-(1-哌嗪基)-1-乙酮(6.7g，0.052mol)、二溴代丙烷(330mL，过量)和K2CO3(10.2g，0.079mol)的混合物在室温下搅拌4小时。将该混合物用4×100mL水洗涤，将有机层(用DCM稀释)用氢溴酸(7mL，62％HBr，溶于150mL水中)酸化。分离有机层并用水(2×50mL)洗涤。用乙醚萃取合并的水层，用13mL 10M NaOH中和(到pH7)，然后用DCM萃取。干燥合并的有机层并在真空下浓缩，得到4.1g(32％)标题化合物。
制备X
4-甲基苯磺酸3-(乙基磺酰基)丙基酯
(i)3-(乙基磺酰基)-1-丙醇
将3-(乙硫基)-1-丙醇(13g，0.11mol)的乙酸(40mL)溶液用H2O2(30％，溶于水中，12.2g，0.11mol)滴加处理。将该混合物在室温下搅拌2小时，然后在真空下浓缩。NMR分析显示得到的残余物由40％所需产物和60％相应的O-乙酸酯组成。通过将该反应混合物溶解在200mL甲醇中并加入3g NaOH(溶于少量水中)水解该乙酸酯。将该混合物在室温下搅拌过夜，然后在真空下浓缩。将得到的粗制产物溶于DCM中，滤出不溶物质。经蒸发除去DCM得到13.4g(88％)小标题化合物。
(ii)4-甲基苯磺酸3-(乙基磺酰基)丙基酯
将3-(乙基磺酰基)-1-丙醇(参见以上步骤(i)；13.4g，88mmol)和对-甲苯磺酰氯(16.8g，88mmol)的DCM(150mL)中的混合物用TEA(13.4g，132mmol)滴加处理。将得到的混合物在室温下搅拌3小时，然后用氯化铵水溶液洗涤。然后分离有机层，干燥并在真空下浓缩。将该产物从含有少量DCM的乙醚中结晶，得到17.9g(66％)的标题化合物。
以下中间体可以购买得到也可以根据公开的方法制备：
甲磺酸3，4-二甲氧基苯乙基酯；
异氰酸己酯；
异氰酸乙酯；
丁酰氯；
1-丁磺酰氯；
1-氯代频哪酮；
4-异氰酸基(isocyanato)-3，5-二甲基异噁唑；
对-甲苯磺酰基异氰酸酯；
异氰酸4-甲氧基苯基酯；
2-异氰酸基四氢-2H-吡喃；
异氰酸异丙酯；
异氰酸3，4-二氟代苯基酯；
异氰酸丁酯；
1-(异氰酸甲酯)环丙烷；
2-(乙酰氨基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-磺酰氯；
4-硝基苯磺酰氯；
N-乙酰基磺胺酰氯；
异丙基磺酰氯；
3，4-二甲氧基苯磺酰氯；
5-氯代-1，3-二甲基吡唑-4-磺酰氯；
1，1-二氧代-2，5-二氢-1-噻酚-3-磺酰氯；
乙磺酰氯；
氯甲酸乙酯；
1-氯甲酸2-丁炔-1-酯；
氯甲酸2-甲氧基乙基酯；
乙内酰脲-5-乙酸；
2-{[2-(乙酰基氨基)乙酰基]氨基}乙酸；
甲氧基乙酸；
DL-甘油酸；
吡咯-2-羧酸；
2-甲基丙酸；
苯并呋咱-5-羧酸；
2-羟基-3-丁炔酸；
3-(叔-丁基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸；
(氯代甲基)环丙烷；
2-溴代-1-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧芑-6-基)-1-乙酮；
N-异丙基氯代乙酰胺；
1-溴代-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷；
4-氟代苄基溴；
2-溴代-4’-甲氧基苯乙酮；
异氰酸4-(三氟代甲硫基)苯基酯；
氯甲酸3-(甲基磺酰基)丙基-1-酯；和
3-甲基丁酸。
式I化合物的合成
实施例1
8-{[3-(4-氰基苯胺基)丙基](甲基)氨基}-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸叔-丁基酯
将4-({3-[3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基(甲基)氨基]丙基}氨基)苄腈(制备H；170mg，0.569mmol)和二碳酸二叔丁酯(124mg，0.569mmol)的二氯甲烷(3.0mL)中的混合物在25℃、氮气氛下搅拌2小时。将该混合物在真空下浓缩并将残余物在硅胶上层析，用乙酸乙酯∶二氯甲烷(1∶2)洗脱，得到90mg(40％)标题化合物为无色油状物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.40(d，J＝8.2Hz，2H)，6.50(d，J＝8.2Hz，2H)，5.45(s，1H)，3.68-3.60(m，1H)，3.52-3.40(m，1H)，3.32-3.10(m，4H)，2.60(s，2H)，2.30(s，3H)，2.22-2.15(m，3H)，1.92-1.60(m，6H)，1.45(s，9H)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ156.4，151.6，133.6，120.6，112.0，108.1，79.4，67.8，54.2，45.0，44.0，42.7，39.8，35.6，28.4，26.0，25.4。
CI-MS：(M+1)＝399m/z
实施例2
8-[[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基](甲基)氨基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸叔-丁基酯
将4-{3-[3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基(甲基)氨基]-2-羟基丙氧基}苄腈(制备E；229mg，0.726mmol)和二碳酸二叔丁酯(158mg，0.726mmol)的二氯甲烷(3.0mL)中的混合物在25℃、氮气氛下搅拌2小时。将该混合物在真空下浓缩并将残余物在硅胶上层析，用乙酸乙酯∶二氯甲烷(1∶2)洗脱，得到70mg(25％)标题化合物为无色油状物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.58(d，J＝8.2Hz，2H)，6.97(d，J＝8.2Hz，2H)，4.30-4.16(m，1H)，4.12-4.0(m，2H)，3.70-3.10(m，5H)，2.82-2.70(m，1H)，2.52-2.10(m，4H)，2.30(s，3H)，1.80-1.52(m，4H)，1.45(s，9H)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ162.4，156.5，134.0，119.5，115.6，104.4，79.5，70.6，68.0，66.0，57.7，45.0，43.8，40.4，36.8，36.2，28.5，27.8。
CI-MS：(M+1)＝416m/z
实施例3
N-{3-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}-N’-乙基-N-甲基脲
在0℃下，将异氰酸乙酯(0.8mL，9.66mmol)的DCM(3mL)溶液滴加入到4-{2-[8-(甲基氨基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙氧基}苄腈(制备K；2.5g，8.76mmol)和MeCN(50mL)的混合物中。将该混合物在室温下搅拌3小时，加入K2CO3(2g，14.4mmol)并将该混合物再搅拌2小时。过滤并蒸发得到2.96g粗制产物。将该粗制产物在硅胶上层析纯化两次，第一次用EtOAc∶MeOH∶氨的甲醇溶液(10∶1∶0到10∶0∶1)的梯度洗脱，第二次用DCM∶MeOH∶TEA(190∶10∶1)洗脱。得到2.3g(71.4％)标题化合物。
13C NMR(CD3OD)：δ15.84，26.98，36.35，36.54，38.70，55.02，57.88，61.99，67.68，104.67，116.66，120.11，135.16，163.68，163.94。
MS(ES)：(M+1)＝357.0m/z
实施例4
N-{3-[3-(4-氰基苯胺基)丙基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}-N-甲基-1-丁磺酰胺
将1-丁磺酰氯(39.1mg，0.25mmol)的MeCN(2mL)溶液加入到4-({3-[8-(甲基氨基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]丙基}氨基)苄腈(制备G；74.6mg，0.25mmol)的CHCl3(0.5mL)溶液中。加入K2CO3并将该混合物在室温下搅拌24小时，将该混合物通过硅胶垫(500mg)过滤，然后将所述垫用MeCN∶CHCl3(80∶20；3×2.5mL)洗脱，随后用CHCl3∶MeOH(95∶5)洗脱，得到产率35％的标题化合物。
MS(ES)：(M+1)＝419.2m/z
实施例5
3-[3-(4-氰基苯胺基)丙基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基(甲基)-氨基甲酸乙酯
将4-({3-[8-(甲基氨基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]丙基}氨基)苄腈(制备G；74.6mg，0.25mmol)和氯甲酸乙酯(29.8mg，0.27mmol)的DMF(2.5mL)中的混合物在室温下搅拌24小时。质谱分析显示所述胺原料没有完全消耗，因此加入附加量的氯甲酸乙酯(50μL)。将该混合物搅拌过夜，然后在真空下浓缩。将得到的残余物溶于DCM(0.5mL)和MeCN(2mL)的混合物中。加入K2CO3(100mg，0.7mmol)并将该混合物搅拌4小时。将该混合物过滤并蒸发滤液得到残余物，将其溶于CHCl3(1mL)。将该溶液通过离子交换固相萃取柱(CBA，2g)过滤。将原料烧瓶用附加量的CHCl3(0.75mL)洗涤，然后将其加入到上述萃取柱中并作为流分1洗脱。然后将该柱用CHCl3∶MeOH∶TEA(8∶1∶1；4×2mL)洗脱得到另一些流分，发现该流分不含有任何产物。然后将流分1加入到硅胶柱中，将其用CHCl3∶MeCN(4∶1；3×2.5mL)洗脱。蒸发所收集的流分，得到79.6mg(85.9％)的标题化合物。
MS(ES)：(M+1)＝371.5m/z
实施例6
N-{3-[3-(4-氰基苯胺基)丙基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}-N，3-二甲基丁酰胺
将负载在N-甲基聚苯乙烯上的1，3-二环己基碳二亚胺(2.39mmol/g，0.67g，1.74mmol)加入到4-({3-[8-(甲基氨基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]丙基}氨基)苄腈(制备G；74.6mg，0.25mmol)的DMF(3.0mL)溶液中。加入3-甲基-丁酸(105.0mg，1.02mmol)的DCM(1.0mL)溶液并将该混合物在室温下搅拌过夜，随后在50℃下再搅拌72小时。加入异氰酸聚苯乙烯酯(150mg)和DCM(1.5mL)并将该混合物搅拌1.5小时。加入K2CO3(75mg)并将该混合物再搅拌5小时。蒸发溶剂并将DCM(3mL)加入到得到的残余物中。将该混合物加入到离子交换固相萃取柱(CBA)中。将该柱用DCM∶MeCN(4∶1；10mL)洗涤。然后将产物用DCM∶MeOH∶TEA(90∶5∶5；7.5mL)洗脱，得到75mg(70.9％)的标题化合物。
MS(ES)：383.3m/z
实施例7
根据或通过与本文所述类似的方法和/或通过标准的固相或液相组合化学技术，由合适的中间体(如以上所述的中间体)制备以下化合物(所记录的化合物的质谱在括弧中：除非另外说明，该值指的是通过电喷雾方法测定的(M+1)离子)：
4-{3-[(3-丁酰基-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)(甲基)氨基]-2-羟基-丙氧基}苄腈(m/z＝386.2)；
4-{3-[[3-(丁基磺酰基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基](甲基)氨基]-2-羟基丙氧基}苄腈(m/z＝436.2)；
4-{3-[[3-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基](甲基)氨基]-2-羟基丙氧基}苄腈(m/z＝414.3)；
4-{3-[[3-(3，4-二甲氧基苯乙基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基](甲基)氨基]-2-羟基丙氧基}苄腈(m/z＝480.3)；
8-[[3-(4-氰基苯胺基)丙基](甲基)氨基]-N-己基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺(m/z＝426.3)；
8-[[3-(4-氰基苯胺基)丙基](甲基)氨基]-N-乙基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺(m/z＝370.3)；
4-({3-[(3-丁酰基-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)(甲基)氨基]丙基}氨基)苄腈(m/z＝369.3)；
4-({3-[[3-(丁基磺酰基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基](甲基)氨基]丙基}氨基)苄腈(m/z＝419.2)；
4-({3-[[3-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基](甲基)氨基]丙基}氨基)苄腈(m/z＝397.3)；
4-({3-[[3-(3，4-二甲氧基苯乙基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基](甲基)氨基]丙基}氨基)苄腈(m/z＝463.3)；
8-[[4-(4-氰基苯基)-4-(3，4-二甲氧基苯氧基)丁基](甲基)氨基]-N-己基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺(m/z＝577.4)；
8-[[4-(4-氰基苯基)-4-(3，4-二甲氧基苯氧基)丁基](甲基)氨基]-N-乙基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺(m/z＝521.3)；
4-[4-[(3-丁酰基-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)(甲基)氨基]-1-(3，4-二甲氧基苯氧基)丁基]苄腈(m/z＝520.3)；
4-[4-[[3-(丁基磺酰基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基](甲基)氨基]-1-(3，4-二甲氧基苯氧基)丁基]苄腈(m/z＝570.3)；
4-{1-(3，4-二甲氧基苯氧基)-4-[[3-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基](甲基)氨基]丁基}苄腈(m/z＝548.3)；
4-[4-[[3-(3，4-二甲氧基苯乙基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基](甲基)氨基]-1-(3，4-二甲氧基苯氧基)丁基]苄腈(m/z＝614.4)；
N-{3-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}-N’-己基-N-甲基脲(m/z＝443.3)；
N-{3-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}-N’-乙基-N-甲基脲(m/z＝387.2)；
N-{3-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}-N-甲基丁酰胺(m/z＝386.2)；
4-(3-{8-[(3，3-二甲基-2-氧代丁基)(甲基)氨基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}-2-羟基丙氧基)苄腈(m/z＝414.3)；
N-{3-[3-(4-氰基苯胺基)丙基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}-N’-己基-N-甲基脲(m/z＝426.3)；
N-{3-[3-(4-氰基苯胺基)丙基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}-N’-乙基-N-甲基脲(m/z＝370.3)；
N-{3-[3-(4-氰基苯胺基)丙基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}-N-甲基-丁酰胺(m/z＝369.3)；
4-[(3-{8-[(3，3-二甲基-2-氧代丁基)(甲基)氨基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}丙基)氨基]苄腈(m/z＝397.3)；
4-[(3-{8-[(3，4-二甲氧基苯乙基)(甲基)氨基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}丙基)氨基]苄腈(m/z＝463.3)；
N-{3-[4-(4-氰基苯基)-4-(3，4-二甲氧基苯氧基)丁基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}-N’-己基-N-甲基脲(m/z＝577.4)；
N-{3-[4-(4-氰基苯基)-4-(3，4-二甲氧基苯氧基)丁基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}-N’-乙基-N-甲基脲(m/z＝521.3)；
N-{3-[4-(4-氰基苯基)-4-(3，4-二甲氧基苯氧基)丁基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}-N-甲基丁酰胺(m/z＝520.3)；
N-{3-[4-(4-氰基苯基)-4-(3，4-二甲氧基苯氧基)丁基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}-N-甲基-1-丁磺酰胺(m/z＝570.3)；
4-(1-(3，4-二甲氧基苯氧基)-4-{8-[(3，3-二甲基-2-氧代丁基)(甲基)氨基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}丁基)苄腈(m/z＝548.3)；
4-[4-{8-[(3，4-二甲氧基苯乙基)(甲基)氨基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}-1-(3，4-二甲氧基苯氧基)丁基]苄腈(m/z＝614.4)；
N-{3-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}-N-甲基-N’-四氢-2H-吡喃-2-基脲(m/z＝443)；
N-{3-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}-N’-(环丙基甲基)-N-甲基脲(m/z＝413)；
3-[3-(4-氰基苯胺基)丙基]-8-[甲基({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷(ES(M-1)：m/z＝494)；
N-{3-[3-(4-氰基苯胺基)丙基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}-N’-(环丙基甲基)-N-甲基脲(m/z＝397)；
N-{3-[3-(4-氰基苯胺基)丙基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}-N’-异丙基-N-甲基脲(m/z＝384)；
N’-丁基-N-{3-[3-(4-氰基苯胺基)丙基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}-N-甲基脲(ES(M-1)：m/z＝396)；
4-(3-{8-[(3，4-二甲氧基苯乙基)(甲基)氨基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}-2-羟基丙氧基)苄腈(m/z＝480.3)；
3-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-8-[甲基({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷(ES(M-1)：m/z＝511)；
N-{3-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}-N’-(3，4-二氟代苯基)-N-甲基脲(m/z＝471)；
N-{3-[3-(4-氰基苯胺基)丙基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}-N’-(4-甲氧基苯基)-N-甲基脲(m/z＝448)；
N-{3-[3-(4-氰基苯胺基)丙基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}-N’-(3，4-二氟代苯基)-N-甲基脲(m/z＝454)；
N-{3-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}-N’-(3，5-二甲基-4-异噁唑基)-N-甲基脲(m/z＝424)；
N-{3-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}-N’-(4-甲氧基苯基)-N-甲基脲(m/z＝435)；
N-{3-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}-N-甲基-N’-四氢-2H-吡喃-2-基脲(m/z＝413)；
N-{3-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}-N’-(环丙基甲基)-N-甲基脲(m/z＝383)；
N-{3-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}-N’-异丙基-N-甲基脲(m/z＝371)；
N-{3-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}-N’-(3，4-二氟代苯基)-N-甲基脲(m/z＝441)；
N-(3-{3-[(4-氰基苯基)磺酰基]丙基}-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-N’-(3，5-二甲基-4-异噁唑基)-N-甲基脲(m/z＝486)；
3-{3-[(4-氰基苯基)磺酰基]丙基}-8-[甲基({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷(ES(M-1)：m/z＝543)；
N-(3-{3-[(4-氰基苯基)磺酰基]丙基}-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-N’-(4-甲氧基苯基)-N-甲基脲(m/z＝497)；
N-(3-{3-[(4-氰基苯基)磺酰基]丙基}-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-N’-(环丙基甲基)-N-甲基脲(m/z＝445)；
N-(3-{3-[(4-氰基苯基)磺酰基]丙基}-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-N’-(3，4-二氟代苯基)-N-甲基脲(m/z＝503)；
N-{3-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}-N-甲基-1-丁磺酰胺(m/z＝436.2)；
N-{3-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}-3，4-二甲氧基-N-甲基苯磺酰胺(m/z＝516.2)；
5-氯代-N-{3-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}-N，1，3-三甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺(m/z＝508.2)；
N-(5-{[{3-[3-(4-氰基苯胺基)丙基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}(甲基)氨基]磺酰基}-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺(m/z＝517.2)；
N-{3-[3-(4-氰基苯胺基)丙基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}-N-甲基-4-硝基苯磺酰胺(m/z＝484.2)；
N-(4-{[{3-[3-(4-氰基苯胺基)丙基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}(甲基)氨基]磺酰基}苯基)乙酰胺(m/z＝496.2)；
N-{3-[3-(4-氰基苯胺基)丙基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}-3，4-二甲氧基-N-甲基苯磺酰胺(m/z＝499.2)；
5-氯代-N-{3-[3-(4-氰基苯胺基)丙基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}-N，1，3-三甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺(m/z＝491.2)；
N-{3-[3-(4-氰基苯胺基)丙基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}-N-甲基-1-乙磺酰胺(m/z＝391.2)；
N-(3-{3-[(4-氰基苯基)磺酰基]丙基}-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-N-甲基-4-硝基苯磺酰胺(m/z＝533.1)；
N-(3-{3-[(4-氰基苯基)磺酰基]丙基}-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-3，4-二甲氧基-N-甲基苯磺酰胺(m/z＝548.2)；
N-(5-{[{3-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}(甲基)氨基]磺酰基}-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺(m/z＝504.2)；
N-{3-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}-N-甲基-4-硝基苯磺酰胺(m/z＝471.2)；
N-(4-{[{3-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}(甲基)氨基]磺酰基}苯基)乙酰胺(m/z＝483.2)；
N-{3-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}-N-甲基-2-丙磺酰胺；
N-{3-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}-3，4-二甲氧基-N-甲基苯磺酰胺(m/z＝486.2)；
5-氯代-N-{3-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}-N，1，3-三甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺(m/z＝478.2)；
N-{3-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}-N，1-二甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺(m/z＝430.2)；
3-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基(甲基)氨基甲酸2-丁炔酯(m/z＝412.5)；
3-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基(甲基)氨基甲酸2-甲氧基乙酯(m/z＝418.5)；
3-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基(甲基)氨基甲酸3-(甲基磺酰基)丙酯(m/z＝480.5)；
3-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基(甲基)氨基甲酸2-(4-乙酰基-1-哌嗪基)乙酯；
3-[3-(4-氰基苯胺基)丙基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基(甲基)氨基甲酸2-羟基-1，1-二甲基乙酯；
3-[3-(4-氰基苯胺基)丙基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基(甲基)氨基甲酸1-氰基-1-甲基乙酯(m/z＝410.5)；
3-[3-(4-氰基苯胺基)丙基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基(甲基)氨基甲酸2-丁炔酯(m/z＝395.5)；
3-[3-(4-氰基苯胺基)丙基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基(甲基)氨基甲酸2-甲氧基乙酯(m/z＝401.6)；
3-[3-(4-氰基苯胺基)丙基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基(甲基)氨基甲酸3-(甲基磺酰基)丙酯(m/z＝463.5)；
3-[3-(4-氰基苯胺基)丙基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基(甲基)氨基甲酸2-(4-吡啶基)乙酯(m/z＝448.6)；
N-{3-[3-(4-氰基苯胺基)丙基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}-N’-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-N-甲基脲(m/z＝444.6)；
3-{3-[(4-氰基苯基)磺酰基]丙基}-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基(甲基)氨基甲酸乙酯(m/z＝420.5)；
3-{3-[(4-氰基苯基)磺酰基]丙基}-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基(甲基)氨基甲酸2-羟基-1，1-二甲基乙酯；
3-{3-[(4-氰基苯基)磺酰基]丙基}-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基(甲基)氨基甲酸2-(4-吗啉基)乙酯(m/z＝505.5)；
N-(3-{3-[(4-氰基苯基)磺酰基]丙基}-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-N’-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-N-甲基脲(m/z＝493.5)；
3-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基(甲基)氨基甲酸乙酯(m/z＝358.5)；
3-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基(甲基)氨基甲酸2-羟基-1，1-二甲基乙酯；
3-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基(甲基)氨基甲酸1-氰基-1-甲基乙酯(m/z＝397.5)；
3-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基(甲基)氨基甲酸2-丁炔酯(m/z＝382.5)；
3-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基(甲基)氨基甲酸2-甲氧基乙酯(m/z＝388.5)；
3-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基(甲基)氨基甲酸3-(甲基磺酰基)丙酯(m/z＝450.5)；
3-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基(甲基)氨基甲酸-2-(4-吡啶基)乙酯(m/z＝435.5)；
N-{3-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}-2-甲氧基-N-甲基乙酰胺(m/z＝388.2)；
N-{3-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}-N，2-二甲基丙酰胺(m/z＝386.3)；
N-{3-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}-N，3-二甲基丁酰胺(m/z＝400.3)；
N-{3-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}-N-甲基-2，1，3-苯并噁二唑-5-甲酰胺(m/z＝461.5)；
3-(叔-丁基)-N-{3-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}-N，1-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(m/z＝480.3)；
N-{3-[3-(4-氰基苯胺基)丙基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}-2-(2，5-二氧代-4-咪唑烷基)-N-甲基乙酰胺(m/z＝439.3)；
N-{3-[3-(4-氰基苯胺基)丙基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}-N-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺(m/z＝392.3)；
N-{3-[3-(4-氰基苯胺基)丙基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}-N，2-二甲基丙酰胺(m/z＝369.3)；
N-{3-[3-(4-氰基苯胺基)丙基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}-N-甲基-2，1，3-苯并噁二唑-5-甲酰胺(m/z＝445.2)；
3-(叔-丁基)-N-{3-[3-(4-氰基苯胺基)丙基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}-N，1-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(m/z＝463.3)；
N-(3-{3-[(4-氰基苯基)磺酰基]丙基}-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-2-(2，5-二氧代-4-咪唑烷基)-N-甲基乙酰胺(m/z＝488.2)；
2-(乙酰氨基)-N-{2-[(3-{3-[(4-氰基苯基)磺酰基]丙基}-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}乙酰胺(m/z＝504.2)；
N-(3-{3-[(4-氰基苯基)磺酰基]丙基}-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-N-甲基-2，1，3-苯并噁二唑-5-甲酰胺(m/z＝494.1)；
N-{3-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}-2-(2，5-二氧代-4-咪唑烷基)-N-甲基乙酰胺(m/z＝426.2)；
N-{3-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}-N，2-二甲基丙酰胺(m/z＝356.2)；
N-{3-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}-N，3-二甲基丁酰胺(m/z＝370.3)；
N-{3-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}-N-甲基-2，1，3-苯并噁二唑-5-甲酰胺(m/z＝432.2)；
3-(叔-丁基)-N-{3-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}-N，1-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(m/z＝450.3)；
4-(3-{8-[(环丙基甲基)(甲基)氨基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}-2-羟基丙氧基)苄腈(m/z＝370.5)；
4-(3-{8-[[2-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧芑-6-基)-2-氧代乙基](甲基)氨基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}-2-羟基丙氧基)苄腈(m/z＝492.5)；
4-(3-{8-[[3-(4-乙酰基-1-哌嗪基)丙基](甲基)氨基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}-2-羟基丙氧基)苄腈(m/z＝484.5)；
2-[{3-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}(甲基)氨基]-N-异丙基乙酰胺(m/z＝415.5)
4-(3-{8-[[3-(乙基磺酰基)丙基](甲基)氨基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}-2-羟基丙氧基)苄腈(m/z＝450.5)；
4-(3-{8-[(4-氟代苄基)(甲基)氨基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}-2-羟基丙氧基)苄腈(m/z＝424.5)；
4-(2-羟基-3-{8-[[2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基](甲基)氨基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}丙氧基)苄腈(m/z＝464.5)；
4-[(3-{8-[(环丙基甲基)(甲基)氨基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}丙基)氨基]苄腈(m/z＝353.5)；
4-[(3-{8-[[2-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧芑-6-基)-2-氧代乙基](甲基)氨基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}丙基)氨基]苄腈(m/z＝475.5)；
4-[(3-{8-[[3-(4-乙酰基-1-哌嗪基)丙基](甲基)氨基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}丙基)氨基]苄腈(m/z＝467.6)；
2-[{3-[3-(4-氰基苯胺基)丙基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}(甲基)氨基]-N-异丙基乙酰胺(m/z＝398.5)；
4-[(3-{8-[[3-(乙基磺酰基)丙基](甲基)氨基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}丙基)氨基]苄腈(m/z＝433.5)；
4-[(3-{8-[(4-氟代苄基)(甲基)氨基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}丙基)氨基]苄腈(m/z＝407.5)；
4-[(3-{8-[[2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基](甲基)氨基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}丙基)氨基]苄腈(m/z＝447.5)；
4-[(3-{8-[(3，3-二甲基-2-氧代丁基)(甲基)氨基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}丙基)磺酰基]苄腈(m/z＝446.5)；
4-[(3-{8-[(环丙基甲基)(甲基)氨基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}丙基)磺酰基]苄腈(m/z＝402.5)；
4-[(3-{8-[[2-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧芑-6-基)-2-氧代乙基](甲基)氨基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}丙基)磺酰基]苄腈(m/z＝524.4)；
2-[(3-{3-[(4-氰基苯基)磺酰基]丙基}-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)(甲基)氨基]-N-异丙基乙酰胺(m/z＝447.5)；
4-[(3-{8-[[3-(乙基磺酰基)丙基](甲基)氨基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}丙基)磺酰基]苄腈(m/z＝482.4)；
4-[(3-{8-[[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基](甲基)氨基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}丙基)磺酰基]苄腈(m/z＝450.5)；
4-[(3-{8-[(4-氟代苄基)(甲基)氨基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}丙基)磺酰基]苄腈(m/z＝456.5)；
4-[(3-{8-[[2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基](甲基)氨基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}丙基)磺酰基]苄腈(m/z＝496.4)；
4-(2-{8-[(3，3-二甲基-2-氧代丁基)(甲基)氨基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}乙氧基)苄腈(m/z＝384.5)；
4-(2-{8-[(环丙基甲基)(甲基)氨基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}乙氧基)苄腈(m/z＝340.5)；
4-(2-{8-[[2-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧芑-6-基)-2-氧代乙基](甲基)氨基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}乙氧基)苄腈(m/z＝462.5)；
2-[{3-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}(甲基)氨基]-N-异丙基乙酰胺(m/z＝385.5)；
4-(2-{8-[[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基](甲基)氨基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}乙氧基)苄腈(m/z＝388.5)；
4-(2-{8-[(4-氟代苄基)(甲基)氨基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}乙氧基)苄腈(m/z＝394.5)；
(1S)-2-(4-氰基苯氧基)-1-({8-[甲基({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}甲基)-乙基氨基甲酸甲酯(m/z＝570.4)；
(1S)-2-(4-氰基苯氧基)-1-({8-[甲基({4-[(三氟代甲基)硫基]苯胺基}羰基)氨基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}甲基)-乙基氨基甲酸甲酯
(m/z＝592.3)；
(1S)-2-(4-氰基苯氧基)-1-[(8-{甲基[(四氢-2H-吡喃-2-基氨基)羰基]氨基}-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)甲基]-乙基氨基甲酸甲酯(m/z＝500.5)；
(1S)-2-(4-氰基苯氧基)-1-({8-[{[(环丙基甲基)氨基]羰基}(甲基)氨基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}甲基)-乙基氨基甲酸甲酯(m/z＝470.5)；
(1S)-2-(4-氰基苯氧基)-1-({8-[[(异丙基氨基)羰基](甲基)氨基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}甲基)-乙基氨基甲酸甲酯(m/z＝458.5)；
(1S)-2-(4-氰基苯氧基)-1-({8-[[(3，4-二氟代苯胺基)羰基](甲基)氨基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}甲基)-乙基氨基甲酸甲酯(m/z＝528.5)；
(1S)-2-{8-[[(丁基氨基)羰基](甲基)氨基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}-1-[(4-氰基苯氧基)甲基]-乙基氨基甲酸甲酯(m/z＝472.5)；
N-{3-[(2S)-2-氨基-3-(4-氰基苯氧基)丙基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}-N’-(4-甲氧基苯基)-N-甲基脲(m/z＝464.5)；
N-{3-[(2S)-2-氨基-3-(4-氰基苯氧基)丙基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}-N’-(环丙基甲基)-N-甲基脲(m/z＝412.5)；
N-{3-[(2S)-2-氨基-3-(4-氰基苯氧基)丙基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}-N’-(3，4-二氟代苯基)-N-甲基脲(m/z＝470.5)；
N-{3-[(2S)-2-氨基-3-(4-氰基苯氧基)丙基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}-N’-丁基-N-甲基脲(m/z＝414.6)；
N-{3-[4-(4-氰基苯基)-4-(4-羟基苯氧基)丁基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}-N’-(3，5-二甲基-4-异噁唑基)-N-甲基脲(m/z＝544.5)；
N-{3-[4-(4-氰基苯基)-4-(4-羟基苯氧基)丁基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}-N’-(4-甲氧基苯基)-N-甲基脲(m/z＝555.5)；
N-{3-[4-(4-氰基苯基)-4-(4-羟基苯氧基)丁基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}-N-甲基-N’-{4-[(三氟代甲基)硫基]苯基}脲(m/z＝625.3)；
N’-丁基-N-{3-[4-(4-氰基苯基)-4-(4-羟基苯氧基)丁基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}-N-甲基脲(m/z＝505.6)；和
3-[(2S)-2-氨基-3-(4-氰基苯氧基)丙基]-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基(甲基)氨基甲酸叔-丁基酯(m/z＝415.5)。
实施例8
以上实施例的化合物在以上试验A中测试并发现显示大于5.5的pIC50值。
缩写词
Ac     ＝ 乙酰基
API    ＝ 常压电离(与MS有关)
aq.    ＝ 含水的
br     ＝ 宽(与NMR有关)
Bt     ＝ 苯并三唑
t-BuOH＝ 叔-丁醇
CI     ＝ 化学电离(与MS有关)
mCPBA  ＝ 间-氯代过苯甲酸
d      ＝ 双峰(与NMR有关)
DBU    ＝ 二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯
DCM    ＝ 二氯甲烷
dd     ＝ 两个双峰(与NMR有关)
DMAP   ＝ 4-二甲基氨基吡啶
DMF    ＝ N，N-二甲基甲酰胺
DMSO   ＝ 二甲基亚砜
EDC    ＝ 1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺
Et     ＝ 乙基
EtOAc ＝ 乙酸乙酯
eq.    ＝ 当量
ES     ＝ 电喷雾(与MS有关)
FAB    ＝ 快速原子轰击(与MS有关)
h      ＝ 小时
HCl   ＝ 盐酸
HEPES  ＝ 4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸
HPLC   ＝ 高效液相色谱法
IPA    ＝ 异-丙醇(丙-2-醇)
m      ＝ 多重峰(与NMR有关)
Me     ＝ 甲基
MeCN  ＝ 乙腈
MeOH  ＝ 甲醇
min    ＝ 分
m.p.   ＝ 熔点
MS     ＝ 质谱
NADPH  ＝ 烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸，还原形式
OAc    ＝ 乙酸根
Pd/C＝ 披钯碳
q      ＝ 四重峰(与NMR有关)
rt     ＝ 室温
s      ＝ 单峰(与NMR有关)
t      ＝ 三重峰(与NMR有关)
TEA    ＝ 三乙胺
THF    ＝ 四氢呋喃
tlc    ＝ 薄层色谱法
字头n-、s-、i-、t-和tert-具有它们通常的意义：正、仲、异和叔。

Claims (28)

1.一种式I的化合物或其药学上可接受的盐或其C1-C4烷基季铵盐或N-氧化物，
其中
波状键表示内型-或外型-立体化学；
R1和R2之一代表R1a，另外一个代表式Ia的片段
R1a代表C1-12烷基，其为未取代的或者由一个或更多个选自以下的基团取代：卤代基、Het1、-C(O)R7a、-OR7b、-C(O)XR9、-C(O)N(R10)R7d和-S(O)2R11；-C(O)R7a、-C(O)XR9、-C(O)N(R10)R7d或-S(O)2R11；当在本文中每次出现时，R7a、R7b、R7d独立代表H；C1-6烷基，其为未取代的或者由一个或更多个选自以下的取代基取代：-OH、C1-6烷氧基、卤代基、氰基、硝基、和Het3；C6-10芳基或Het4，或者R7d与R10一起代表C3-6亚烷基，所述亚烷基为未间断的或者由O原子间断的和/或未取代的或由一个或更多个C1-3烷基取代的；
X代表O或S；
当在本文中每次出现时，R9代表C1-8烷基，其为未取代的或者由一个或更多个选自以下的取代基取代：-OH、卤代基、氰基、硝基、C6-10芳基和C1-6烷氧基；
当在本文中每次出现时，R10代表H、C1-8烷基、C1-4烷氧基，后两个基团为未取代的，或者由一个或更多个选自以下的取代基取代：-OH、卤代基和C1-4烷氧基；或R10与R7d一起代表C3-6亚烷基，所述亚烷基是未间断的或者由O原子间断的和/或未取代的或由一个或更多个C1-3烷基取代的；
当在本文中每次出现时，R11代表为未取代的或者由一个或多个卤原子取代的C1-6烷基、或C6-10芳基；
R4代表H、卤代基、C1-6烷基或-OR18；
R5代表H或C1-6烷基；
R18代表H、C1-6烷基、-E-C6-10芳基或-C(O)N(R22a)R22b；当在本文中每次出现时，R22a和R22b独立代表H；或C1-6烷基，其为未取代的或者由一个或更多个选自卤代基的取代基取代；或一起代表C3-6亚烷基，其为未间断的或由O原子间断；
当在本文中每次出现时，E代表一个直接键或C1-4亚烷基；
当在本文中每次出现时，Het1、Het3、Het4独立代表含有一个或更多个选自氧、氮和/或硫的杂原子的5-到12-元杂环基团，所述基团为未取代的或由一个或更多个选自以下的取代基取代：-OH、氧代基、卤代基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-N(R23a)R23b、-C(O)R23c、-C(O)OR23d、-C(O)N(R23e)R23f、-N(R23g)C(O)R23h和-N(R23i)S(O)2R23j；R23a-R23j独立代表C1-6烷基或R23a-R23i独立代表H；
A代表一个直接键、-J-、-J-N(R24)-或-J-O-，在后两个基团中，N(R24)-或O-连接在带有R4和R5的碳原子上；
B代表-Z-、-Z-N(R25)-、-Z-S(O)n-或-Z-O-，在后三个基团中，Z连接在带有R4和R5的碳原子上；
J代表未取代的或由一个或更多个选自-OH、卤代基和氨基的取代基取代的C1-6亚烷基；
Z代表一个直接键或C1-4亚烷基；
R24和R25独立代表H或C1-6烷基；
G代表CH或N；
R6代表氢或一个或更多个选自以下的取代基：-OH、氰基、卤代基、硝基、未取代或由-N(H)C(O)OR26a取代的C1-6烷基、和C1-6烷氧基；R26a代表C1-6烷基；
在每次出现时，n代表0、1或2；和
Ra-Rh代表H；
和R3代表H或C1-4烷基；
除了另外规定外，其中每一个C6-10芳基和C6-10芳氧基为未取代的或被一个或更多个选自以下的基团取代：-OH、卤代基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-N(R27a)R27b、-C(O)R27c、-C(O)OR27d、-C(O)N(R27e)R27f、-N(R27g)C(O)R27h、-N(R27m)S(O)2R26b、-S(O)nR26c和/或-OS(O)2R26d，其中R26b-R26d独立代表C1-6烷基；
R27a-R27h、R27m独立代表H或C1-6烷基；
n如前所定义，
条件是当N-氧化物存在时：
a)没有一个Het基团含有未氧化的S原子；和/或
b)当B代表-Z-S(O)n-时，n不代表0；及
条件是
(a)当A代表-J-N(R24)-或-J-O-时，则：
(i)J不代表C1亚烷基；
(b)当R4代表-OR18时，则：
(i)A不代表-J-N(R24)-或-J-O-；和
(ii)B不代表-N(R25)-、-S(O)n-或-O-。
2.一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或其C1-C4烷基季铵盐或N-氧化物，其中R7a、R7b、R7d，在每次出现时，独立代表H；C1-5烷基，其为未取代的或者由一个或更多个选自以下的取代基取代：-OH、C1-4烷氧基、卤代基、氰基和Het3；C6-10芳基或Het4，或者R7d与R10一起代表C3-6亚烷基。
3.一种权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐或其C1-C4烷基季铵盐或N-氧化物，其中R9在每次出现时代表C1-8烷基，其为未取代的或者由一个或更多个选自以下的取代基取代：-OH、卤代基、氰基、C6-10芳基和C1-4烷氧基。
4.一种权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐或其C1-C4烷基季铵盐或N-氧化物，其中R4代表H、卤代基、C1-2烷基或-OR18。
5.一种权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐或其C1-C4烷基季铵盐或N-氧化物，其中R5代表H。
6.一种权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐或其C1-C4烷基季铵盐或N-氧化物，其中E在每次出现时代表一个直接键或C1-2亚烷基。
7.一种权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐或其C1-C4烷基季铵盐或N-氧化物，其中Het1、Het3、Het4在每次出现时独立代表完全饱和的、全芳族、部分芳族和/或双环的、含有1-4选自氧、氮和/或硫的杂原子的5-到12-元杂环基团，该基团为未取代的或由一个或更多个选自以下的取代基取代：氧代基、卤代基、氰基、C1-5烷基、C1-4烷氧基、-N(R23a)R23b、-C(O)R23c、-C(O)OR23d、-C(O)N(R23e)R23f和-N(R23g)C(O)R23h。
8.一种权利要求7的化合物或其药学上可接受的盐或其C1-C4烷基季铵盐或N-氧化物，其中R23a-R23h独立代表H或C1-3烷基。
9.一种权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐或其C1-C4烷基季铵盐或N-氧化物，其中A代表一个直接键或-J-。
10.一种权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐或其C1-C4烷基季铵盐或N-氧化物，其中J代表C1-5亚烷基，其为未取代或由一个或更多个选自-OH、卤代基和氨基的取代基取代。
11.一种权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐或其C1-C4烷基季铵盐或N-氧化物，其中Z代表一个直接键或C1-3亚烷基。
12.一种权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐或其C1-C4烷基季铵盐或N-氧化物，其中n代表0或2。
13.一种权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐或其C1-C4烷基季铵盐或N-氧化物，其中G代表CH。
14.一种权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐或其C1-C4烷基季铵盐或N-氧化物，其中R6代表一个或两个氰基。
15.一种权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐或其C1-C4烷基季铵盐或N-氧化物，其中R26a代表C1-4烷基。
16.一种权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐或其C1-C4烷基季铵盐或N-氧化物，其中R3代表H或C1-2烷基。
17.一种药用制剂，所述制剂包含与药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体混合的、如在权利要求1-16中任一项所定义的化合物。
18.一种用于预防或治疗心律失常的药用制剂，该药用制剂包含如在权利要求1-16中任一项所定义的化合物。
19.如在权利要求1-16中任一项所定义的化合物作为活性成分在制备用于预防或治疗心律失常的药物中的用途。
20.权利要求19的用途，其中所述心律失常是房性或室性心律失常。
21.一种用于制备在权利要求1中所定义的式I化合物的方法，该方法包括：
(a)使式IIA或IIB的化合物
其中R1、R2、R3和Ra-Rh如在权利要求1中所定义，与式III的化合物反应
                    R28-L1         III
其中R28代表R1或R2，L1代表离去基团及R1和R2如在权利要求1中所定义；
(b)对于其中R1或R2代表-C(O)XR9或-C(O)N(R10)R7d的式I的化合物而言，使式IVA或IVB的化合物
其中R3和Ra-Rh如在权利要求1中所定义，L1如上所定义并且R1和R2代表如在权利要求1中所定义的式Ia的片段，与式V的化合物反应
                    R30-H          V
其中R30代表-XR9或-N(R10)R7d并且R7d、R9、R10和X如在权利要求1中所定义；
(c)对于其中R1或R2代表-C(O)N(H)R10的式I的化合物而言，使如上所定义的式IIA或IIB的化合物，除了R1或R2不代表R1a外，与式VI的化合物反应
                R10-N＝C＝O        VI
其中R10如在权利要求1中所定义；
(d)对于其中R1或R2代表式Ia的片段，其中A代表CH2和R4代表-OH或-N(H)R19的式I的化合物而言，使如上所定义的式IIA或IIB的化合物，除了R1或R2不代表式Ia的片段，与式VII的化合物反应
Figure C008190860008C1
其中Y代表O或N(R19)并且R5、R6、R19、B和G如在权利要求1中所定义；
(e)对于在式Ia片段中B代表-Z-O-的式I的化合物而言，使式VIIIA或VIIIB的化合物
Figure C008190860008C2
其中R3、R4、R5、Ra-Rh、A和Z如在权利要求1中所定义，并且R1和R2如在权利要求1中所定义，除了在所有情况下它们不代表式Ia的片段，与式IX的化合物反应
Figure C008190860009C1
其中R6和G如在权利要求1中所定义；
(f)对于其中G代表N和B代表-Z-O-的式I的化合物而言，使如上所定义的式VIIIA或VIIIB的化合物，与式X的化合物反应
Figure C008190860009C2
其中L2代表离去基团和R6如在权利要求1中所定义；
(g)对于其中R4代表-OR18，其中R18代表C1-6烷基或-E-芳基的式I的化合物而言，使其中R4代表OH的相应的式I的化合物与式XI的化合物反应
                  R18aOH          XI
其中R18a代表C1-6烷基或-E-芳基，并且E如在权利要求1中所定义；
(h)对于其中R4代表-OR18，其中R18代表C1-6烷基或-E-芳基的式I的化合物而言，使式XIIA或XIIB的化合物
其中R1或R2代表R1a，并且R1a、R3、R5、R6、Ra-Rh、A、B、G如在权利要求1中所定义，L2如上所定义，与如上所定义的式XI的化合物反应；
(p)对于其中R4代表卤代基的式I的化合物而言，用卤化剂将其中R4代表-OH的式I的相应化合物取代；
(s)对于其中R3代表H和R2代表未取代的C1-4烷基的式I的化合物而言，使式XXI的化合物
其中R4、R5、R6、Ra-Rh、A、B和G如在权利要求1中所定义，与式XXII的化合物
                    R31-NH2         XXII
其中R31代表未取代的C1-4烷基，在还原剂的存在下反应；
(u)对于是3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-氮N-氧化物衍生物的式I的化合物而言，将式I相应化合物的相应的3-氮杂双环[3.2.1]辛烷氮在氧化剂存在下氧化；
(v)对于是C1-4烷基季铵盐衍生物的式I的化合物而言，其中所述烷基连接到3-氮杂双环[3.2.1]辛烷氮上，使式I相应化合物在3-氮杂双环[3.2.1]辛烷氮上与如上所定义的式XXIII的化合物反应；
(w)将一个R6取代基转变为另一个取代基；或
(x)将如在权利要求1中所定义的式I化合物的保护的衍生物脱保护。
22.一种如在权利要求21中所定义的式IIA的化合物，条件是所述化合物不是：
3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基胺氨基甲酸叔丁酯。
23.一种如在权利要求21中所定义的式IIB的化合物，条件是所述化合物不是：
(±)(8α，β)-3-乙基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-胺；
8-氨基-3-甲基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
8-氨基-3-异丙基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
8-氨基-3-苄基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷；或
3-{2-[4-(6-氨基吡啶-2-基)苯基]乙基}-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基胺。
24.一种如在权利要求21中所定义的式VIIIA的化合物。
25.一种如在权利要求21中所定义的式VIIIB的化合物。
26.一种如在权利要求21中所定义的式XIIA的化合物。
27.一种如在权利要求21中所定义的式XIIB的化合物。
28.一种式XXIV的化合物
Figure C008190860012C1
其中R3和Ra-Rh如在权利要求1中所定义，条件是Ra-Rh并非均代表H。
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