JP4999061B2 - ピペリジン−4−オン誘導体の製造方法 - Google Patents
ピペリジン−4−オン誘導体の製造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4999061B2 JP4999061B2 JP2006278151A JP2006278151A JP4999061B2 JP 4999061 B2 JP4999061 B2 JP 4999061B2 JP 2006278151 A JP2006278151 A JP 2006278151A JP 2006278151 A JP2006278151 A JP 2006278151A JP 4999061 B2 JP4999061 B2 JP 4999061B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- group
- derivative
- piperidin
- producing
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 0 *[C@](CCC1)CC1=O Chemical compound *[C@](CCC1)CC1=O 0.000 description 1
Landscapes
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
本発明は、収率よく、工業的に利用可能な、イソトロパン骨格に代表されるピペリジン−4−オン誘導体の製造方法を提供することを目的とする。
(1)式(I)
(2)式(I)で表されるピペリジン−4−オン誘導体が、式(III)
(3)式(III)で表される架橋ピペリジン−4−オン誘導体が、式(IV)
(4)式(II)で表されるアセトン誘導体が、式(V)
(5)式(V)で表されるアセトン誘導体をRNH2(Rは前記と同じ意味を表す)に対して2当量以上用いて反応させ、式(II)で表されるアセトン誘導体を製造することを特徴とする上記(4)に記載のピペリジン−4−オン誘導体の製造方法、
(6)ホルムアルデヒドを、RNH2(Rは前記と同じ意味を表す。)に対して、2当量用いて反応させ、式(II)で表されるアセトン誘導体を製造することを特徴とする上記(4)または(5)に記載のピペリジン−4−オン誘導体の製造方法、
(7)式(V)で表されるアセトン誘導体が、式(VI)
(8)式(VI)で表される化合物が、式(VII)
置換基R、R1、R11、R12、R21及びR22における「有機基」とは、本反応を阻害しないような基(例えば、本方法における反応条件下で非反応性の基、本反応の立体障害とならない基など)であればよく、炭化水素基、複素環式基などが挙げられる
脂肪族炭化水素基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、s−ブチル、t−ブチル、ペンチル、ヘキシル、デシル、ドデシル基などの炭素数1〜20(好ましくは1〜10、さらに好ましくは1〜3)程度のアルキル基;ビニル、アリル、1−ブテニル基などの炭素数2〜20(好ましくは2〜10、さらに好ましくは2〜3)程度のアルケニル基;エチニル、プロピニル基などの炭素数2〜20(好ましくは2〜10、さらに好ましくは2〜3)程度のアルキニル基などが挙げられる。
芳香族炭化水素基としては、フェニル、ナフチル基などの炭素数6〜14(好ましくは6〜10)程度の基が挙げられる。
式(II)のアセトン誘導体の酸付加物としては、塩酸、硫酸などの付加物が挙げられる。
本発明においては、まず、式(V)で表されるアセトン誘導体とホルムアルデヒド及びRNH2を酸性条件下で反応させて式(II)で表されるアセトン誘導体を製造する(工程1)。次に、得られたアセトン誘導体に酸性条件下でホルムアルデヒドを反応させることにより式(I)で表されるピペリジン−4−オン誘導体を製造する(工程2)。工程1及び2は、系内において連続的に行うこともできる。
工程1における、式(V)で表されるアセトン誘導体、ホルムアルデヒド及びRNH2の使用割合は、反応性及び原料コスト等を考慮して適宜選択できるが、通常、RNH2で表されるアミン誘導体に対して、ホルムアルデヒドを1〜5当量、好ましくは1.5〜3当量、アセトン誘導体を1〜5当量、好ましくは2〜3当量使用する。
次に、工程2における、式(II)で表されるアセトン誘導体に対するホルムアルデヒドの使用割合は、通常、式(II)で表されるアセトン誘導体に対して、ホルムアルデヒドを1〜5当量、好ましくは1.5〜3当量使用する。
溶媒の使用量は特に限定されず、反応系の種類などに応じて適宜選択することができるが、通常は工程1においてはRNH2で表されるアミン誘導体に対して質量比で2〜10倍程度、工程2においては式(II)で表されるアセトン誘導体に対して質量比で5〜20倍程度が適当である。
ベンジルアミン5.36g(50mmol)をt−ブチルアルコール(12ml)に溶解し、パラホルムアルデヒド3.0g(100mmol)、35%塩酸5.73g(55mmol)およびシクロペンタノン20.94g(130mmol)を10℃以下にて順次加えた後、75〜80℃で3時間加熱した。反応液を室温に戻し、t−ブチルアルコールを減圧留去し、アセトン(25ml)を加えた。この溶液を加温して20分還流処理し、再び冷却、析出した結晶をろ過して化合物(1)を8.04g、収率64.2%にて白色結晶として得た。
(2)3-Benzyl-3-aza-bicyclo[3.2.1]octan-8-one 化合物(2)の合成
パラホルムアルデヒド3.5g(116.4mmol)および35%塩酸6.06g(58.2mmol)を含む酢酸(76ml)溶液に、化合物(1)15.0g(58.2mmol)の酢酸(76ml)懸濁液を90〜95℃にて0.5時間を要して滴下した後、この温度にてさらに1時間加熱した。反応液を室温に戻し、濃縮、得られた残渣に水とクロロホルムを加え、水層を分取、これを28%苛性ソーダにてpH9〜10とした。トルエンにて抽出し、これを濃縮することで粗精製物として化合物(2)を14.3g得た。HPLCの分析により88.4%の収率であった。
ベンジルアミン5.36g(50mmol)を2−エトキシエタノール11.3g(125mmol)に溶解し、氷冷下にて37%ホルマリン4.47g(55mmol)、35%塩酸5.22g(50mmol)およびシクロペンタノン5.47g(65mmol)を順次加えた後、95〜100℃にて3時間加熱した。反応液を室温に戻した後、減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸(65ml)に懸濁、室温にて35%塩酸3.13g(30mmol)およびパラホルムアルデヒド1.65g(55mmol)を順次加え、95〜100℃にて1時間加熱した。反応液をHPLCにより分析し42.7%の収率で化合物(2)が得られていることがわかった。
Claims (5)
- 式(I)
(式中、R 12 及びR 22 は、それぞれ独立に、水素原子、炭素数1〜10の脂肪族炭化水素基または炭素数3〜15の脂環式炭化水素基を表し、R11とR21は、結合して炭素数1〜20のアルキレン基を形成し、Rは、水素原子、または炭素数7〜18のアラルキル基を表す。)で表されるピペリジン−4−オン誘導体の製造方法において、
式(V)
(式中、R11、R12、R21、R22、及びRは、前記と同じ意味を表す)で表されるアセトン誘導体又はその酸付加物を製造した後、ホルムアルデヒドを添加して反応させることを特徴とするピペリジン−4−オン誘導体の製造方法。 - 式(V)で表されるアセトン誘導体をRNH2(Rは前記と同じ意味を表す)に対して2当量以上用いて反応させ、式(II)で表されるアセトン誘導体を製造することを特徴とする請求項1または2に記載のピペリジン−4−オン誘導体の製造方法。
- ホルムアルデヒドを、RNH2(Rは前記と同じ意味を表す。)に対して、2当量用いて反応させ、式(II)で表されるアセトン誘導体を製造することを特徴とする請求項1〜3のいずれかに記載のピペリジン−4−オン誘導体の製造方法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2006278151A JP4999061B2 (ja) | 2006-10-11 | 2006-10-11 | ピペリジン−4−オン誘導体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2006278151A JP4999061B2 (ja) | 2006-10-11 | 2006-10-11 | ピペリジン−4−オン誘導体の製造方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2008094753A JP2008094753A (ja) | 2008-04-24 |
JP4999061B2 true JP4999061B2 (ja) | 2012-08-15 |
Family
ID=39377977
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2006278151A Active JP4999061B2 (ja) | 2006-10-11 | 2006-10-11 | ピペリジン−4−オン誘導体の製造方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP4999061B2 (ja) |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE9904765D0 (sv) * | 1999-12-23 | 1999-12-23 | Astra Ab | Pharmaceutically-useful compounds |
-
2006
- 2006-10-11 JP JP2006278151A patent/JP4999061B2/ja active Active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2008094753A (ja) | 2008-04-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2019346118A1 (en) | Manufacture of compounds and compositions for inhibiting the activity of SHP2 | |
US20060069085A1 (en) | Preparation of 4,5-dihydro-pyrazolo[3,4-c]pyrid-2-ones | |
EP3424908A1 (en) | Process for preparation of levosimendan | |
WO2007017468A2 (en) | Preparation of a 7h-pyrr0l0 [2 , 3-d] pyrimidine derivative | |
Benincori et al. | New benzimidazole synthesis | |
BG64559B1 (bg) | Метод за получаване на 5-{4-[2-(n-метил-n-(2-пиридил)амино)-етокси]бензил}-2,4-тиазолидиндион | |
HRP20040606A2 (en) | A process for producing phenserine and its analog | |
JP4999061B2 (ja) | ピペリジン−4−オン誘導体の製造方法 | |
CN110092786B (zh) | 吴茱萸碱的制造方法 | |
JP4994772B2 (ja) | ビスアミノールエーテル化合物を用いるピペリジン−4−オン誘導体の製造方法 | |
AU761721B2 (en) | Method for producing enantiomer-free N-methyl-N- ((1S)-1-phenyl- 2-((3S)- 3-hydroxypyrrolidine- 1-yl)ethyl)- 2,2-diphenyl acetamide | |
HU193399B (en) | Process for producing pyrrolidone derivatives | |
EP0481118B1 (en) | A method for producing butyl 3'-(1H-tetrazol-5-yl) oxanilate | |
CN109956899B (zh) | 一种维生素b6的制备方法 | |
US8710239B2 (en) | Process for preparing synthetic intermediates of peripherally-selective inhibitors of dopamine-β-hydroxylase involving catalytic asymmetric hydrogenation | |
CN111559993A (zh) | 一种呋喃甲醇类化合物的制备方法 | |
US3542778A (en) | 5-methylene-2-pyrrolidones and their use in a process for making beta,beta disubstituted pyrrolidines | |
Kirschke et al. | Surprising reactions or special azoolefins-self-arylation, indole ring closure, mild chlorine substitution, and “tert. amino effect” | |
US3105076A (en) | Pyrrolylpteridine derivatives | |
JP3221151B2 (ja) | ピロール誘導体の製造法 | |
US6835841B2 (en) | Asymmetric catalytic hydrogenation process for preparation of chiral cyclic β-aminoesters | |
US4552967A (en) | Process for the synthesis of intermediates in the preparation of diaminopyridines | |
JP2935515B2 (ja) | 1―アザビシクロ[m,n,0]アルカン誘導体及びその塩並びにこれらの製法 | |
US3381014A (en) | Process for producing pyridoxine and novel intermediates thereof | |
US3159627A (en) | 5, 6, 7, 8-tetrahydropteridine derivatives |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20090814 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20120222 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20120223 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120420 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20120510 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20120511 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 4999061 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20150525 Year of fee payment: 3 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |