JP2935515B2 - １―アザビシクロ［ｍ，ｎ，０］アルカン誘導体及びその塩並びにこれらの製法 - Google Patents

１―アザビシクロ［ｍ，ｎ，０］アルカン誘導体及びその塩並びにこれらの製法

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JP2935515B2 JP1314312A JP31431289A JP2935515B2 JP 2935515 B2 JP2935515 B2 JP 2935515B2 JP 1314312 A JP1314312 A JP 1314312A JP 31431289 A JP31431289 A JP 31431289A JP 2935515 B2 JP2935515 B2 JP 2935515B2
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Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は１−アザビシクロ［m,n,0］アルカン誘導体
及びその塩並びにこれらの製法に係る。
１−アザビシクロ［m,n,0］アルカン誘導体の内に
は、それ自体アルカロイドの基本骨格の部分構造に含ま
れるものがある。又、１−アザビシクロ［m,n,0］アル
カン誘導体は、本発明者等が開発した薬理活性物質であ
る２−オキソピロリジン化合物（特開昭61−254587）、
有機白金錯体（特開昭61−229893）及びセファロスポリ
ン誘導体（特開昭62−16487）の部分構造を形成するも
のであり、従って各種の医薬品や農薬等の合成原料とし
ても用いることができる。
（従来の技術） 既知の（ｍ＋２）位−置換−１−アザビシクロ［m,n,
0］アルカン誘導体であって（ｍ≧ｎ）、（ｍ＋２）位
以外の環上に置換基を有する誘導体の数は極めて少な
い。又、（ｍ＋２）位−置換−１−アザビシクロ［m,n,
0］アルカン誘導体を合成する方法としては下記の諸方
法が知られているが、各種の化合物を容易に合成可能な
らしめる汎用性の高い一般的な製法は見当たらないのが
実状である。
即ち、５位−置換−１−アザビシクロ［3,3,0］オク
タン誘導体を合成する場合には、先ずγ−ブチロラクト
ンとKOCNとを反応させてγ−（Ｎ−２−ピロリジノニ
ル）酪酸となす。次いで、これをソーダライムの存在下
に加熱して１−アザビシクロ［3,3,0］−４−オクテン
となした後に過塩素酸と反応させて１−アザビシクロ
［3,3,0］オクタ−Δ1(5)ニウム パークロレートに変
換する。その後にシアン化カリウム、シアノ酢酸又は置
換マロン酸誘導体等の求該試薬を作用させ、導入された
官能基を必要に応じて化学的に変換することにより合成
されている［宮野等“Synthesis"第701頁（1978年）、
宮野等“Heterocycles"第16巻、第755頁（1981年）、特
開昭59−112988、同59−167591及び同61−22084］。
尚、上記合成法における中間原料であるγ−（Ｎ−２−
ピロリジノニル）酪酸の合成法としては２−ピロリドン
に金属ナトリウムを作用させた後にγ−ブチロラクトン
を添加する方法も報告されている［宮野等“J.Heterocy
clic Chem."第19巻、第1465頁（1982年）。
６位置換−１−アザビシクロ［4,3,0］ノナン誘導体
を合成する場合には、先ず２−ピペリドンに金属ナトリ
ウムを作用させた後にγ−ブチロラクトンと反応させて
γ−（Ｎ−２−ピペリジノニル）酪酸となす。これを、
上記の５位−置換−１−アザビシクロ［3,3,0］オクタ
ン誘導体の場合と同様に、ソーダライムの存在下に加熱
した後に過塩素酸と反応させて１−アザビシクロ［4,3,
0］ノナ−Δ1(6)−ニウム パークロレートに変換す
る。その後にシアン化カリウム、シアノ酢酸又は置換マ
ロン酸誘導体等の求核試薬を作用させ、導入された官能
基を必要に応じて化学的に変換することにより所望の化
合物に誘導する［宮野等“J.Heterocyclic Chem."第19
巻、第1465頁（1982年）］。
６位−置換−１−アザビシクロ［4,4,0］デカン誘導
体を合成する場合には、先ず２−ピペリドンに水素化カ
リウムを作用させた後に５−ブロモ吉草酸エチルと反応
させてγ−（Ｎ−２−ピペリジノニル）吉草酸エチルと
なす。これを、上記の５位−置換−１−アザビシクロ
［3,3,0］オクタン誘導体の場合と同様に、ソーダライ
ムの存在下に加熱した後に四弗化硼素酸と反応させて１
−アザビシクロ［4,4,0］デカ−Δ1(6)−ニウム テト
ラフルオロボレートに変換する。その後に、シアン化カ
リウム、シアノ酢酸又は置換マロン酸誘導体等の求核試
薬を作用させ、導入された官能基を必要に応じて化学的
に変換することにより所望の化合物に誘導する［Roger
W.Alder等“J.chem.Soc.Chem.Commun."第940頁（1982
年）］。
更に、本発明者等の出願に係る特願昭63−138405及び
同63−138406明細書には、５−ニトロメチル−１−アザ
ビシクロ［3,3,0］オクタン、５−シアノ−１−アザビ
シクロ［3,3,0］オクタン及び５−アミノメチル−１−
アザビシクロ［3,3,0］オクタン並びにこれらの製法が
開示されている。
（発明が解決しようとする課題及び発明の目的） 上記従来法における反応工程の第１工程であって、γ
−ブチロラクトンとKOCNとを反応させてγ−（Ｎ−２−
ピロリジノニル）酪酸を合成する工程は、所要反応温度
が高い点（約200℃）及び収率が比較的低い点（約40
％）に課題を有している。一方、２−ピロリドン又は２
−ピペリドンに金属ナトリウム又は水素化カリウムを作
用させた後に、γ−ブチロラクトン又は５−ブロモ吉草
酸エチルを添加して反応させる場合には、爆発等の異常
反応が生じる可能性がある点に課題を有している。
上記従来法における反応工程の第２工程であって、γ
−（Ｎ−２−ピロリジノニル）酪酸、γ−（Ｎ−２−ピ
ペリジノニル）酪酸又はγ−（Ｎ−２−ピペリジノニ
ル）吉草酸エチルをソーダライムの存在下に加熱して、
１−アザビシクロ［3,3,0］−４−オクテン、１−アザ
ビシクロ［4,3,0］−５−ノネン又は１−アザビシクロ
［4,4,0］−５−デセンを合成する工程も所要反応温度
が高い点（200−300℃）及び生成するこれらの化合物自
体が安定性の低い点に課題がある。
尚、既述の特願昭63−138405及び同63−138406明細書
には、５−ニトロメチル−１−アザビシクロ［3,3,0］
オクタン、５−シアノ−１−アザビシクロ［3,3,0］オ
クタン及び５−アミノメチル−１−アザビシクロ［3,3,
0］オクタンの製法が開示されているが、その他の１−
アザビシクロ［m,n,0］アルカン誘導体の合成法につい
ては示されていない。
従って、本発明の第１の目的は、既述のように各種の
医薬品、農薬等の合成原料として有用な１−アザビシク
ロ［m,n,0］アルカン誘導体及びその塩を提供すること
にある。
本発明の副次的な、但し極めて重要な目的は、従来公
知の１−アザビシクロ［m,n,0］アルカン誘導体とは物
理化学的性質（分配係数、塩基性、分子屈折率、分子の
立体配座等）において異なった新規な１−アザビシクロ
［m,n,0］アルカン誘導体及びその塩を提供し、斯くて
これらの新規な誘導体や塩を原料とすることにより、本
発明者等が開発した既述の薬理活性物質である２−オキ
ソピロリジン化合物（特開昭61−254587）、有機白金錯
体（特開昭61−229893）及びセファロスポリン誘導体
（特開昭62−16487）等における薬理的性質の改善（活
性向上、低毒性化等）又は新たな薬理作用の発見等の可
能性をもたらすことにある。
本発明の第２の目的は、種々の１−アザビシクロ［m,
n,0］アルカン誘導体の合成に適用し得る汎用性を有し
ており、反応操作が容易であり、爆発等の危険性がな
く、高価な試薬を必要とせず、従って工業的規模での生
産に好適な１−アザビシクロ［m,n,0］アルカン誘導体
の合成法を提供することにある。
（課題を解決し、目的を達成する手段及び作用） 本発明によれば、上記の第１の目的及びその副次的目
的は、一般式 ［式中、は１−2m個の炭化水素基にて置換されている
ことのできるCmのアルキレン鎖を意味し、は１−2n個
の炭化水素基にて置換されていることのできるCnのアル
キレン鎖を意味し、ｍ及びｎは３−５の整数（ｍ≧ｎ）
を意味し、Ａはシアノ基；アルコールにてエステル化さ
れたカルボン酸基；アンモニア又は、第１級或は第２級
アミンにてアミド化されたカルボン酸基；アシル基；又
は−Ｃ（A1）（A2）（A3）基を意味し、A1、A2、A3の内
の少なくとも１つはニトロ基；水酸基；アルコールにて
エーテル化され、又はカルボン酸にてエステル化された
水酸基；無置換、モノ又はジ置換アミノ基；アシル化さ
れたアミノ基；又はハロゲン原子を意味し、A1、A2、A3
の内で他のものは水素又は炭化水素基を意味する］ にて示される１−アザビシクロ［m,n,0］アルカン誘導
体及びその塩により達成される。
即ち、上記の一般式（Ｉ）にて示される化合物、例え
ば５−シアノ−4,6−ジメチル−１−アザビシクロ［3,
3,0］オクタンの分配係数は、無置換体である５−シア
ノ−１−アザビシクロ［3,3,0］オクタンと比較する場
合に、1.32（計算値）上昇し、この構造を分子内に有す
る薬物を投与する場合には、その生体内での分布が変化
し、その結果薬理作用の増強、新規な薬効の発現等が期
待できる。従って、上記の一般式（Ｉ）にて示される化
合物及びその塩は各種医薬品及び農薬等を合成する場合
の中間原料として極めて有用なのである。
一般式（Ｉ）にて示される化合物の内で、その構造上
不斉炭素原子を包含している場合には、立体異性体が存
在し得るが、これらの立体異性体も本発明による化合物
に包含されるものであることに留意され度い。
一般式（Ｉ）にて示される化合物において、炭化水素
基とはアルキル基、アリール基であることができ、直鎖
状アルキル基としては炭素数１−10のもの、例えばメチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチ
ル、ｎ−ヘキシル、ｎ−デシル基等を例示することがで
き、枝鎖状アルキル基としてはｉ−プロピル、ｉ−ブチ
ル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｉ−ペンチル基等を
例示することができ、環状アルキル基としては炭素数３
又はそれ以上のもの、例えばシクロプロピル、シクロブ
チル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチ
ル基等を例示することができ、アリール基としてはフェ
ニル、トリル、キシリル、メシル基等を例示することが
できる。
アルコールとしてはメチルアルコール、エチルアルコ
ール、ｎ−プロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコー
ル、ｎ−ペンチルアルコール、ｎ−ヘキシルアルコー
ル、ｉ−プロピルアルコール、ｉ−ブチルアルコール、
sec−ブチルアルコール、ｉ−ペンチルアルコール、シ
クロプロピルアルコール、シクロブチルアルコール、シ
クロペンチルアルコール、シクロヘキシルアルコール等
の脂肪族アルコールを例示することができる。
第１級アミンとしてはメチルアミン、エチルアミン、
ｎ−プロピルアミン、ｎ−ブチルアミン、ｎ−ペンチル
アミン、ｎ−ヘキシルアミン、ｎ−デシルアミン、ｉ−
プロピルアミン、ｉ−ブチルアミン、sec−ブチルアミ
ン、tert−ブチルアミン、ｉ−ペンチルアミン、シクロ
プロピルアミン、シクロブチルアミン、シクロペンチル
アミン、シクロヘキシルアミン等の脂肪族アミン、アニ
リン等の芳香族アミン、ピリジニルアミン等の複素環式
アミンを例示することができる。
第２級アミンとしてはジメチルアミン、ジエチルアミ
ン、ジ−ｎ−プロピルアミン、モルフォリン、ピペラジ
ン、ピペリジン、ピロリジン等の脂肪族アミン、フェニ
ルベンジルアミン、メトキシフェニルベンジルアミン等
の芳香族アミンを例示することができる。
アシル基としてはアセチル、プロピオニル、ブチリ
ル、ｉ−ブチリル、バレリル、ｉ−バレリル、ピバロイ
ル基等の脂肪族アシル基、ベンゾイル、シンナモイル基
等の芳香族アシル基を例示することができる。
モノ置換アミノ基としてはメチルアミノ、エチルアミ
ノ、ｎ−プロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、ｎ−ペン
チルアミノ、ｎ−ヘキシルアミノ、ｎ−デシルアミノ、
ｉ−プロピルアミノ、ｉ−ブチルアミノ、sec−ブチル
アミノ、tert−ブチルアミノ、ｉ−ペンチルアミノ、シ
クロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペン
チルアミノ、シクロヘキシルアミノ基等の脂肪族アミノ
基、アニリノ基等の芳香族アミノ基、ピリジニルアミノ
基等の複素環式アミノ基等を例示することができる。
ジ置換アミノ基としてはジメチルアミノ、ジエチルア
ミノ、ジ−ｎ−プロピルアミノ、モルフォリノ、ピペラ
ジノ、ピペリジノ、ピロリジノ等の脂肪族アミノ基、フ
ェニルベンジルアミノ、メトキシフェニルベンジルアミ
ノ基等の芳香族アミノ基を例示することができる。
ハロゲン原子としては塩素、臭素及び沃素を挙げるこ
とができる。
一般式（Ｉ）にて示される化合物の塩とは、当然のこ
とながら非毒性塩があり塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水
素酸塩、過塩素酸塩等のハロゲン化水素酸塩、硫酸塩、
硝酸塩、燐酸塩等の鉱酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、
グルコール酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸
塩、コハク酸塩、乳酸塩、安息香酸塩、珪皮酸塩等の有
機カルボン酸塩、メタンスルホン酸塩等のアルキルスル
ホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホ
ン酸塩等のアリールスルホン酸塩、シクロヘキシルスル
ホン酸塩等の環状アルキルスルホン酸塩等を例示するこ
とができる。
上記の一般式（Ｉ）にて示される化合物の内で一般式 ［式中、及びは前記の意味を有し、Ｂはシアノ基又
は−Ｃ（B1）（B2）（B3）基を意味し、B1、B2及びB3の
内の少なくとも１つはニトロ基を意味し、B1、B2及びB3
の内で他のものは水素又は炭化水素基を意味する］ にて示される１−アザビシクロ［m,n,0］アルカン誘導
体及びその塩は、一般式 ［式中、及びは前記の意味を有し、Y1及びY2はハロ
ゲン原子又は基R1−SO3−を意味し、R1は炭化水素基を
意味する］ にて示されるα，ω−ジ置換アルカノンと、アンモニア
と、一般式 （式中、R2及びR3は同一又は異なり、それぞれ水素原子
又は炭化水素基を意味し、R4は水酸基又はアミノ基を意
味する） にて示されるシアン化合物又は一般式 （式中、R5、R6、R7及びR8の内の少なくとも１つはニト
ロ基を意味し、R5、R6、R7及びR8の内で他のものは水素
原子又は炭化水素基を意味する） にて示される化合物と反応させ、得られた化合物を必要
に応じて塩に変ずることにより製造することができる。
このようにして得られた一般式（Ｖ）にて示される化
合物は、常法に従って化学的に官能基を変換させ、必要
に応じて塩に変ずることにより、既述の一般式（Ｉ）に
て示される化合物又はその塩になすことができるので、
これにより従来技術における課題が解決されると共に、
本発明の第２の目的が達成される。
上記一般式（Ｖ）にて示される化合物の製法におい
て、原料化合物であって式（II）にて示されるα，ω−
ジ置換アルカノンは従来技術文献に開示されている方法
又はこれらの公知方法を応用することにより容易に合成
することができる。例えば1,7−ジ置換−４−ヘプタノ
ン誘導体は、H.Hart等の方法［“J.Am.Chem.Soc."第78
巻、第112頁（1956年）］に従ってγ−ブチロラクトン
誘導体から出発して合成するか、L.Yu.Brezhnev等の総
説［“Khim.Geterotsikl.Soedin."第1155頁（1986
年）、“Chem.Abstr."第107巻、115506q］に記載されて
いる方法に従って1,6−ジオキサスピロ［4,4］ノナン誘
導体を合成し、次いで上記のH.Hart等の方法［“J.Am.C
hem.Soc."第78巻、第112頁（1956年）］に従ってハロゲ
ン化水素を作用させることにより容易に合成することが
できる。1,8−ジ置換−４−オクタノン誘導体は、H.Ste
tter等の方法［“Chem.Ber."第91巻、第2543頁（1958
年）］に従って容易に合成することができる。1,9−ジ
置換−５−ノナノン誘導体も又該H.Stetter等の方法［"
Chem.Ber."第91巻、第2543頁（1958年）］に従って容易
に合成することができ、或は上記のH.Hart等の方法
［“J.Am.Chem.Soc."第78巻、第112頁（1956年）］を応
用して、即ちγ−ブチロラクトン誘導体の代わりにδ−
バレロラクトン誘導体を用いることにより容易に合成す
ることができる。
尚、他方の原料化合物であって式（III）にて示され
る化合物の内でシアンヒドリン誘導体（R4は水酸基を意
味する）はCox等の方法［“Org.Syn."Coll.II、第７頁
（1966年）］に従って容易に合成することができ、更
に、アミノニトリル誘導体（R4はアミノ基を意味する）
はR.A.Jacobsonの方法［“J.Am.Chem.Soc."第68巻、第2
628頁（1946年）］、特開昭54−79232及び同61−87658
公報に記載の方法に従って容易に合成することができ
る。又、同様に原料化合物であって式（IV）にて示され
る化合物としてはニトロメタン、ニトロエタン等のニト
ロアルカン誘導体を例示することができる。
上記の一般式（Ｖ）にて示される化合物の合成反応は
式（II）の化合物１当量に対して、式（III）又は（I
V）の化合物１−100当量とアンモニア３−50当量とを添
加し、溶媒の存在下又は不在下において且つ20−100℃
の温度条件下に撹拌すれば、５−100時間で完了する。
後処理方法としては、下記の２種類の方法を採用するこ
とができる。これらの内の第１方法は、得られた反応混
合物中に不溶物が析出している場合には濾過し、濾液を
減圧濃縮し、更に減圧蒸留又はクロマトグラフィーによ
り精製することにより式（Ｖ）にて示される１−アザビ
シクロ［m,n,0］アルカン誘導体を単離する方法であ
る。この第１方法において、先に得られた濾液に酸を添
加した後に減圧濃縮し、析出する結晶を再結晶により精
製すれば、式（Ｖ）にて示される１−アザビシクロ［m,
n,0］アルカン誘導体の塩が得られる。尚、先に単離さ
れた１−アザビシクロ［m,n,0］アルカン誘導体を溶媒
にて溶解させ、酸を添加した後に減圧濃縮し、析出する
結晶を再結晶により精製することによっても、式（Ｖ）
にて示される１−アザビシクロ［m,n,0］アルカン誘導
体の塩を得ることができる。一方、第２方法は、反応混
合物にアルカリ溶液を添加して塩基性となし、有機溶媒
にて抽出し、乾燥後に減圧濃縮し、得られた残渣を減圧
蒸留又はクロマトグラフィーにより精製することにより
式（Ｖ）にて示される１−アザビシクロ［m,n,0］アル
カン誘導体を単離する方法である。この化合物の塩は第
１方法に関して述べた方法と同様にして得ることができ
る。
上記の反応操作において、アンモニアは、反応の開始
時に必要量の全量を反応溶媒に溶解して添加すること
も、反応系内のアンモニア量が0.5−５当量に維持され
るように反応混合物中に注加し、或はアンモニアガスと
して吹き込むようにすることも、反応をアンモニアガス
雰囲気下で行うことも、更にはこれらを併用することも
できる。
反応溶媒としてはメタノール、エタノール、ｎ−プロ
パノール、ｉ−プロパノール等のアルコール類、ｎ−ヘ
キサン、シクロヘキサン、ｎ−ペンタン、ベンゼン、ト
ルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、エチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒を例示する
ことができる。
塩を形成させる場合の酸としては塩酸、臭化水素酸、
沃化水素酸、過塩素酸等のハロゲン化水素酸、硫酸、硝
酸、燐酸等の鉱酸、酢酸、プロピオン酸、グルコール
酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、コハク酸、乳酸、
安息香酸、珪皮酸等の有機カルボン酸、メタンスルホン
酸等のアルキルスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−
トルエンスルホン酸等のアリールスルホン酸、シクロヘ
キシルスルホン酸等の環状アルキルスルホン酸等を例示
することができる。
アルカリ溶液としては水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリ
ウム等の塩基性物質の水溶液を用いることができる。
一方、抽出溶媒としては塩化メチレン、クロロホル
ム、エチルエーテル、酢酸エチル等の有機溶媒を用いる
ことができる。
尚、上記の反応において、その構造上不斉炭素原子が
存在するために立体異性体が生成する場合にもカラムク
ロマトグラフィー、減圧蒸留、再結晶等の操作を行うこ
とにより、異性体相互の分離を容易に行うことができ
る。
（実施例） 次に、製造例により本発明を更に詳細に且つ具体的に
説明する。
製造例１ ６−ニトロメチル−１−アザビシクロ［4,3,0］ノナン
塩酸塩 1,8−ジブロモ−４−オクタノン（500mg,1.75mmol）
にニトロメタン（10.7g,175mmol）を添加し、アンモニ
アガス雰囲気下に20℃の温度条件で48時間撹拌した。反
応混合物を塩化水素飽和エチルエーテル中に注加し、溶
媒を減圧留去させ、残渣に塩化メチレンを添加し、析出
した塩化アンモニウムを濾別し、濾液を減圧濃縮した。
得られた結晶を、クロロホルムとエチルエーテルとの混
合溶媒より再結晶させることにより表題化合物（塩）を
得た（200mg,収率62.1％）。
MSスペクトル（EI/DI）m/Z: 184（M+）,122（ベースピーク）．1 H−NMRスペクトル（DMSO−d6）δppm: 1.9−2.2, 3.2−3.4及び 5.27 （1H,d,J＝12.2Hz,CH2NO2）， 5.52 （1H,d,J＝12.2Hz,CH2NO2）， 11.9 （1H,brs,N+H）． IRスペクトル cm-1: 1550,1380（NO2）． 製造例２ ５−シアノ−2,8−ジメチル−１−アザビシクロ［3,3,
0］オクタン 1,7−ジクロロ−1,7−ジメチル−４−ヘプタノン（25
0mg,1.18mmol）と、２−アミノ−２−メチルプロパンニ
トリル（310mg,3.69mmol）と、液体アンモニア（500mg,
29.4mmol）とを封管内に装填して50−60℃で５時間加熱
撹拌した。反応混合物を冷却した後に析出した結晶を濾
去し、濾液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をアルミナ
カラムクロマトグラフィー（メルク社製No.1097;展開溶
媒:n−ヘキサン／酢酸エチル＝50/1）にて分離精製する
ことにより表題化合物を得た（81.6mg,収率42.1％）。
MSスペクトル（EI/DI）m/Z: 164（M+）,138（M+−CN）,124（ベースピーク）．1 H−NMRスペクトル（CDCl3）δppm: 1.18 （6H,d,J＝6.4Hz,2 x Me）， IRスペクトル cm-1: 2938（Ｃ−Ｈ）,2220（CN）． 製造例３ ５−シアノ−4,6−ジメチル−１−アザビシクロ［3,3,
0］オクタン 1,7−ジクロロ−3,5−ジメチル−４−ヘプタノン（20
2mg,0.957mmol）と、アセトシアンヒドリン（253mg,2.9
7mmol）と、液体アンモニア（400mg,23.5mmol）とを封
管内に装填して50−60℃で５時間加熱撹拌した。反応混
合物を冷却した後に析出した結晶を濾去し、濾液を減圧
濃縮し、得られた粗生成物をアルミナカラムクロマトグ
ラフィー（メルク社製No.1097:展開溶媒:n−ヘキサン／
酢酸エチル＝50/1）にて分離精製することにより表題化
合物を得た（82.3mg,収率50.1％）。
MSスペクトル（EI/DI）m/Z: 164（M+）,149（M+−Me）,136（ベースピーク）．1 H−NMRスペクトル（CDCl3）δppm: 1.25 （6H,d,J＝6.3Hz,2 x Me）， IRスペクトル cm-1: 2938（Ｃ−Ｈ）,2220（CN）． 製造例４ ６−シアノ−１−アザビシクロ［4,3,0］ノナン 1,8−ジブロモ−４−オクタノン（500mg,1.75mmol）
に２−アミノ−２−メチルプロパンニトリル（460mg,5.
48mmol）を添加し、アンモニアガス雰囲気下に20℃の温
度条件で24時間撹拌した。氷冷下に0.1N NaOHを添加
し、塩化メチレンにて抽出した。抽出液を無水硫酸ナト
リウムにて乾燥させた後に減圧濃縮して得られた粗生成
物をアルミナカラムクロマトグラフィー（メルク社製N
o.1079;展開溶媒:n−ヘキサン／酢酸エチル＝10/1）に
て分離精製することにより表題化合物を得た（150mg,収
率57.1％）。
MSスペクトル（EI/DI）m/Z: 150（M+）,122（ベースピーク）．1 H−NMRスペクトル（CDCl3）δppm: IRスペクトル cm-1: 2938（Ｃ−Ｈ）,2214（CN）． 製造例５ ６−シアノ−１−アザビシクロ［4,4,0］デカン 1,9−ジクロロノナン−５−オン（300mg,1.42mmol）
と、２−アミノ−２−メチルプロパンニトリル（380mg,
4.5mmol）と、液体アンモニア（500mg,29.4mmol）とを
封管内に装填して50−60℃で５時間加熱撹拌した。反応
混合物を冷却した後に析出した結晶を濾去し、濾液を減
圧濃縮し、得られた粗生成物をアルミナカラムクロマト
グラフィー（メルク社製No.1097;展開溶媒:n−ヘキサン
／酢酸エチル＝50/1）にて分離精製することにより表題
化合物を得た（131mg,収率56.0％）。
MSスペクトル（EI/DI）m/Z: 164（M+）,138（ベースピーク）．1 H−NMRスペクトル（CDCl3）δppm: IRスペクトル cm-1: 2938（Ｃ−Ｈ）,2214（CN）． 製造例６−10 上記の製造例１−５と同様な方法により下記の化合物
を製造した。
ａ）５−ニトロメチル−2,8−ジメチル−１−アザビシ
クロ［3,3,0］オクタン 収率:40.1％． MSスペクトル（EI/DI）m/Z: 198（M+）,138（ベースピーク）．1 H−NMRスペクトル（CDCl3）δppm: 1.19 （6H,d,J＝6.4Hz,2 x Me）， 4.27 （2H,s,CH2NO2）． IRスペクトル cm-1: 2940（Ｃ−Ｈ）,1550,1370（NO2）． ｂ）５−ニトロメチル−3,7−ジメチル−１−アザビシ
クロ［3,3,0］オクタン 収率:52.9％． MSスペクトル（EI/DI）m/Z: 198（M+）,138（ベースピーク）．1 H−NMRスペクトル（CDCl3）δppm: 1.10 （6H,d,J＝6.3Hz,2 x Me）， 4.27 （2H,s,CH2NO2）． IRスペクトル cm-1: 2930（Ｃ−Ｈ）,1550,1370（NO2）． ｃ）５−ニトロメチル−4,6−ジメチル−１−アザビシ
クロ［3,3,0］オクタン 収率:50.1％． MSスペクトル（EI/DI）m/Z: 198（M+）,138（ベースピーク）．1 H−NMRスペクトル（CDCl3）δppm: 1.25 （6H,d,J＝6.3Hz,2 x Me）， 4.30 （2H,s,CH2NO2）． IRスペクトル cm-1: 2930（Ｃ−Ｈ）,1550,1370（NO2）． ｄ）５−（１−ニトロエチル）−１−アザビシクロ［3,
3,0］オクタン 収率:66.0％． MSスペクトル（EI/DI）m/Z: 184（M+）,110（ベースピーク）．1 H−NMRスペクトル（CDCl3）δppm: 1.50 （3H,d,J＝6.8Hz,Me）， 4.51 （1H,q,J＝6.8Hz,CHNO2）． IRスペクトル cm-1: 2930（Ｃ−Ｈ）,1550,1370（NO2）． ｅ）７−シアノ−１−アザビシクロ［5,3,0］デカン 収率:41.1％． MSスペクトル（EI/DI）m/Z: 164（M+）,138（ベースピーク）．1 H−NMRスペクトル（CDCl3）δppm: IRスペクトル cm-1: 2950（Ｃ−Ｈ）,2110（CN）． 製造例11 ５−アミノメチル−4,6−ジメチル−１−アザビシクロ
［3,3,0］オクタン 水素化リチウムアルミニウム（69.2mg,1.82mmol）を
無水エチルエーテル1.83ml中に懸濁させ、アルゴン気流
下に加熱還流させながら、５−シアノ−4,6−ジメチル
−１−アザビシクロ［3,3,0］オクタン（100mg,0.610mm
ol,製造例３）の無水エチルエーテル0.73ml溶液を15分
間で滴下した。その後、３時間加熱還流させ、次いで冷
却させ、０℃で反応混合物に15％水酸化ナトリウム水溶
液48.7mgを徐々に添加し、暫時撹拌した後に析出した結
晶を濾取し、該結晶をエチルエーテルにて充分に洗浄
し、濾液を減圧濃縮し、粗生成物をアルミナカラムクロ
マトグラフィー（メルク社製No.1097;展開溶媒:n−ヘキ
サン／酢酸エチル＝50/1）にて分離精製することにより
表題化合物を得た（85.0mg,収率82.8％）。
MSスペクトル（EI/DI）m/Z: 168（M+）,138（ベースピーク）．1 H−NMRスペクトル（CDCl3）δppm: 1.04 （6H,d,J＝6.8Hz,2 x Me）， 2.51 （2H,s,CH2 NH2）， IRスペクトル cm-1: 3375,3300,（NH）,2950,2860（Ｃ−Ｈ）． 製造例12 ５−メトキシカルボニル−2,8−ジメチル−１−アザビ
シクロ［3,3,0］オクタン ５−シアノ−2,8−ジメチル−１−アザビシクロ［3,
3,0］オクタン（164mg,1.00mmol,製造例２）を無水メタ
ノール5.00ml中に溶解させ、アルゴン気流下に−20℃迄
冷却させ、塩化水素ガスを30分間導入して塩化水素を飽
和させた。反応溶液を20℃において１時間撹拌した後に
氷水中に注加し、０−５℃において15％水酸化ナトリウ
ム水溶液を添加して溶液を塩基性ならしめた。得られた
反応混合物を塩化メチレンにて抽出し、抽出液を硫酸マ
グネシウムにて乾燥させ、減圧濃縮し、粗生成物をアル
ミナカラムクロマトグラフィー（メルク社製No.1097;展
開溶媒:n−ヘキサン／酢酸エチル＝50/1）にて分離精製
することにより表題化合物を得た（138mg,収率70.0
％）。
MSスペクトル（EI/DI）m/Z: 197（M+）,138（ベースピーク）．1 H−NMRスペクトル（CDCl3）δppm: 1.04 （6H,d,J＝6.8Hz,2 x Me）， 3.65 （3H,s,OMe）． IRスペクトル cm-1: 2975（Ｃ−Ｈ）,1730（COOMe）． 製造例13 ５−ヒドロキシメチル−2,8−ジメチル−１−アザビシ
クロ［3,3,0］オクタン 水素化リチウムアルミニウム（38.0mg,1.00mmol）を
無水エチルエーテル5.00ml中に懸濁させ、アルゴン気流
下に０℃において、５−メトキシカルボニル−2,8−ジ
メチル−１−アザビシクロ［3,3,0］オクタン（197mg,
1.00mmol,製造例12）の無水エチルエーテル2.50ml溶液
を15分間で滴下した。その後、３時間加熱還流させ、次
いで冷却させ、０℃で反応混合物に15％水酸化ナトリウ
ム水溶液を徐々に添加して過剰の水素化リチウムアルミ
ニウムを分解させた後に析出した結晶を濾取し、該結晶
をエチルエーテルにて充分に洗浄し、濾液を減圧濃縮
し、粗生成物をアルミナカラムクロマトグラフィー（メ
ルク社製No.1097;展開溶媒:n−ヘキサン／酢酸エチル＝
50/1）にて分離精製することにより表題化合物を得た
（127mg,収率75.0％）。
MSスペクトル（EI/DI）m/Z: 169（M+）,138（ベースピーク）．1 H−NMRスペクトル（CDCl3）δppm: 1.08 （6H,d,J＝6.8Hz,2 x Me）， 3.28 （2H,s,CH2 OH）， 6.50 （1H,brs,OH）． IRスペクトル cm-1: 3360（OH）,2975（Ｃ−Ｈ）． 製造例14 ５−メトキシメチル−2,8−ジメチル−１−アザビシク
ロ［3,3,0］オクタン ５−ヒドロキシメチル−2,8−ジメチル−１−アザビ
シクロ［3,3,0］オクタン（169mg,1.00mmol,製造例13）
をトルエン5.00ml中に溶解させ、メタンスルフォニルク
ロリド（229mg,2.00mmol）のトルエン（5.00ml）溶液を
０−５℃において添加した後に、20℃において12時間撹
拌した。メタノール（48.0mg,1.50mmol）のジオキサン
（5.00ml）溶液に０℃において水素化ナトリウム（40.8
mg,1.70mmol）を添加し、１時間加熱還流して得たナト
リウムメトキシド溶液に、０℃において上述のジオキサ
ン溶液を滴下して２時間加熱還流した。反応溶液を氷水
中に注加し、０−５℃において15％水酸化ナトリウム水
溶液を添加して溶液を塩基性ならしめた。得られた反応
混合物につきを塩化メチレンにて抽出し、抽出液を硫酸
マグネシウムにて乾燥させ、減圧濃縮し、粗生成物をア
ルミナカラムクロマトグラフィー（メルク社製No.1097;
展開溶媒:n−ヘキサン／酢酸エチル＝50/1）にて分離精
製することにより表題化合物を得た（100mg,収率54.9
％）。
MSスペクトル（EI/DI）m/Z: 183（M+）,138（ベースピーク）．1 H−NMRスペクトル（CDCl3）δppm: 1.08 （6H,d,J＝6.8Hz,2 x Me）， 3.25 （3H,s,OCH3）， 3.50 （2H,s,CH2 Ｏ）． IRスペクトル cm-1: 2975（Ｃ−Ｈ）． 製造例15 ５−アセトキシメチル−2,8,−ジメチル−１−アザビシ
クロ［3,3,0］オクタン アセチルクロリド（78.5mg,1.00mmol）をトルエン5.0
0ml中に溶解させ、０℃において、５−ヒドロキシメチ
ル−2,8−ジメチル−１−アザビシクロ［3,3,0］オクタ
ン（169mg,1.00mmol,製造例13）を徐々に添加し、次い
で20℃において12時間撹拌した。反応溶液を氷水中に注
加し、０−５℃において10％水酸化ナトリウム水溶液を
添加して溶液を塩基性ならしめた。得られた反応混合物
につき塩化メチレンにて抽出し、抽出液を硫酸マグネシ
ウムにて乾燥させ、減圧濃縮し、粗生成物をアルミナカ
ラムクロマトグラフィー（メルク社製No.1097;展開溶
媒:n−ヘキサン／酢酸エチル＝50/1）にて分離精製する
ことにより表題化合物を得た（171mg,収率81.1％）。
MSスペクトル（EI/DI）m/Z: 211（M+）,138（ベースピーク）．1 H−NMRスペクトル（CDCl3）δppm: 1.08 （6H,d,J＝6.8Hz,2 x Me）， 2.05 （3H,s,Me） 3.75 （2H,s,CH2 Ｏ）． IRスペクトル cm-1: 2975（Ｃ−Ｈ）,1735（COO−）． 製造例16 ５−アセタミドメチル−4,6−ジメチル−１−アザビ
シクロ［3,3,0］オクタン ５−アミノメチル−4,6−ジメチル−１−アザビシク
ロ［3,3,0］オクタン（168mg,1.00mmol,製造例11）をト
ルエン5.00ml中に溶解させ、アセチルクロリド（75.8m
g,1.00mmol）のトルエン（2.50ml）溶液を０℃において
滴下した。反応溶液を20℃において12時間撹拌した後に
氷水中に注加し、０−５℃において10％水酸化ナトリウ
ム水溶液を添加して溶液を塩基性ならしめた。得られた
反応混合物につき塩化メチレンにて抽出し、抽出液を硫
酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧濃縮し、粗生成物を
アルミナカラムクロマトグラフィー（メルク社製No.109
7;展開溶媒:n−ヘキサン／酢酸エチル＝50/1）にて分離
精製することにより表題化合物を得た（164mg,収率78.1
％）。
MSスペクトル（EI/DI）m/Z: 210（M+）,138（ベースピーク）．1 H−NMRスペクトル（CDCl3）δppm: 1.04 （6H,d,J＝6.8Hz,2 x Me）， 2.00 （3H,s,Me）， 3.18 （2H,d,J＝6.0Hz,CH2 NHAc）， 6.50 （1H,br,NH）． IRスペクトル cm-1: 2975（Ｃ−Ｈ）,1670（CONH）． 製造例17 ５−カルバモイル−2,8−ジメチル−１−アザビシクロ
［3,3,0］オクタン ５−メトキシカルボニル−2,8−ジメチル−１−アザ
ビシクロ［3,3,0］オクタン（197mg,1.00mmol,製造例1
2）をメエタノール5.00ml中に溶解させ、アンモニアガ
ス雰囲気下に20℃において24時間撹拌し、反応溶液を減
圧濃縮することにより表題化合物を得た（180mg,収率9
8.9％）。
MSスペクトル（EI/DI）m/Z: 182（M+）,138（ベースピーク）．1 H−NMRスペクトル（CDCl3）δppm: 1.08 （6H,d,J＝6.8Hz,2 x Me）， 7.32 （2H,brs,NH2）． IRスペクトル cm-1: 2975（Ｃ−Ｈ）,1630（CONH2）． 製造例18 ５−アセチル−2,8−ジメチル−１−アザビシクロ［3,
3,0］オクタン ５−メトキシカルボニル−2,8−ジメチル−１−アザ
ビシクロ［3,3,0］オクタン（197mg,1.00mmol,製造例1
2）を無水エチルエーテル5.00ml中に溶解させ、アルゴ
ン雰囲気下に０℃においてメチルマグネシウムヨジド
（2mol/lエチルエーテル溶液,0.500ml,1.00mmol）を添
加して０℃において６時間撹拌し、次いで12時間加熱還
流させた。反応溶液を1.0N HCl中に注加し、50℃におい
て２時間撹拌した。冷却後に10％水酸化ナトリウム水溶
液を添加して溶液を塩基性ならしめた。得られた反応混
合物につき塩化メチレンにて抽出し、抽出液を硫酸マグ
ネシウムにて乾燥させ、減圧濃縮し、粗生成物をアルミ
ナカラムクロマトグラフィー（メルク社製No.1097;展開
溶媒:n−ヘキサン／酢酸エチル＝50/1）にて分離精製す
ることにより表題化合物を得た（120mg,収率66.3％）。
MSスペクトル（EI/DI）m/Z: 181（M+）,138（ベースピーク）．1 H−NMRスペクトル（CDCl3）δppm: 1.04 （6H,d,J＝6.8Hz,2 x Me）， 2.12 （3H,s,Me）， IRスペクトル cm-1: 2975（Ｃ−Ｈ）,1720（Ｃ＝０）． 製造例19 ５−クロロメチル−2,8−ジメチル−１−アザビシクロ
［3,3,0］オクタン塩酸塩 ５−ヒドロキシメチル−2,8−ジメチル−１−アザビ
シクロ［3,3,0］オクタン（169mg,1.00mmol,製造例13）
をトルエン5.00ml中に溶解させ、５−10℃においてチオ
ニルクロリド（1190mg,10.0mmol）を添加した後に70−8
0℃において１時間撹拌した。次いで反応混合物からト
ルエン及び過剰のチオニルクロリドを減圧留去させ、得
られた残留物につき塩化メチレン／エチルエーテルから
再結晶させることにより表題化合物を得た（180mg,収率
80.4％）。
MSスペクトル（EI/DI）m/Z: 187（M+）,138（ベースピーク）．1 H−NMRスペクトル（CDCl3）δppm: 1.04 （6H,d,J＝6.8Hz,2 x Me）， 4.05 （2H,s,CH2Cl）． （発明の効果） １−アザビシクロ［m,n,0］アルカン誘導体は各種の
医薬品及び農薬合成用の中間体として極めて有用である
が、この種の誘導体であって（ｍ＋２）位以外の環上に
置換基を有する公知の誘導体の数は極めて少なく、又こ
れらの公知化合物を普遍的に且つ容易に合成可能にする
汎用法も見当たらないのが実状である。
そこで開発されたのが本発明であり、本発明方法によ
れば式（II）にて示されるα，ω−ジ置換アルカノン
と、アンモニアと、式（III）にて示されるシアン化合
物又は式（IV）にて示される化合物とを反応させて式
（Ｖ）にて示される１−アザビシクロ［m,n,0］アルカ
ン誘導体又はその塩に導き、必要であれば常法に従い官
能基を化学的に置換することにより式（Ｉ）にて示され
る１−アザビシクロ［m,n,0］アルカン誘導体又はその
塩に変ずるものである。
従って、本発明方法は各種の種々の１−アザビシクロ
［m,n,0］アルカン誘導体又はその塩を合成するための
汎用法を提供する。尚、本発明方法を実施する場合の反
応操作は容易であり、爆発等の危険性はないので安全性
が高く、又高価な試薬を必要としないので、本発明方法
は工業的規模で実施する上において極めて有利である。
更に、本発明による各種の化合物を中間体として用い
ることにより製造される医薬品又は農薬は、従来のもの
よりも薬理的性質において改善されたものとなる可能性
がある。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 松本 幸治 愛知県名古屋市東区東外堀町35番地 株 式会社三和化学研究所内 (72)発明者 岡 みつる 愛知県名古屋市東区東外堀町35番地 株 式会社三和化学研究所内 (72)発明者 馬場 邦尚 愛知県名古屋市東区東外堀町35番地 株 式会社三和化学研究所内 (72)発明者 澤井 喜一 愛知県名古屋市東区東外堀町35番地 株 式会社三和化学研究所内 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 455/02 C07D 487/04 C07D 471/04

Claims (3)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式 ［式中、は１−2m個の炭化水素基にて置換されている
    ことのできるCmのアルキレン鎖を意味し、は１−2n個
    の炭化水素基にて置換されていることのできるCnのアル
    キレン鎖を意味し、ｍ及びｎは３−５の整数（ｍ≧ｎ）
    を意味し、Ａはシアノ基；アルコールにてエステル化さ
    れたカルボン酸基；アンモニア又は、第１級或は第２級
    アミンにてアミド化されたカルボン酸基；アシル基；又
    は−Ｃ（A1）（A2）（A3）基を意味し、A1、A2、A3の内
    の少なくとも１つはニトロ基；水酸基；アルコールにて
    エーテル化され、又はカルボン酸にてエステル化された
    水酸基；無置換、モノ又はジ置換アミノ基；アシル化さ
    れたアミノ基；又はハロゲン原子を意味し、A1、A2、A3
    の内で他のものは水素又は炭化水素基を意味する］ にて示される１−アザビシクロ［m,n,0］アルカン誘導
    体及びその塩。
  2. 【請求項２】化合物 ａ）５−ニトロメチル−2,8−ジメチル−１−アザビシ
    クロ［3,3,0］オクタン、 ｂ）５−ニトロメチル−3,7−ジメチル−１−アザビシ
    クロ［3,3,0］オクタン、 ｃ）５−ニトロメチル−4,6−ジメチル−１−アザビシ
    クロ［3,3,0］オクタン、 ｄ）５−（１−ニトロメチル）−１−アザビシクロ［3,
    3,0］オクタン、 ｅ）６−ニトロメチル−１−アザビシクロ［4,3,0］ノ
    ナン、 ｆ）５−ヒドロキシメチル−2,8−ジメチル−１−アザ
    ビシクロ［3,3,0］オクタン、 ｇ）５−メトキシメチル−2,8−ジメチル−１−アザビ
    シクロ［3,3,0］オクタン、 ｈ）５−アセトキシメチル−2,8−ジメチル−１−アザ
    ビシクロ［3,3,0］オクタン、 ｉ）５−アミノメチル−4,6−ジメチル−１−アザビシ
    クロ［3,3,0］オクタン、 ｊ）５−アセタミドメチル−4,6−ジメチル−１−アザ
    ビシクロ［3,3,0］オクタン、 ｋ）５−クロロメチル−2,8−ジメチル−１−アザビシ
    クロ［3,3,0］オクタン、 ｌ）５−シアノ−2,8−ジメチル−１−アザビシクロ
    ［3,3,0］オクタン、 ｍ）５−シアノ−3,7−ジメチル−１−アザビシクロ
    ［3,3,0］オクタン、 ｎ）５−シアノ−4,6−ジメチル−１−アザビシクロ
    ［3,3,0］オクタン、 ｏ）５−メトキシカルボニル−2,8−ジメチル−１−ア
    ザビシクロ［3,3,0］オクタン、 ｐ）５−カルバモイル−2,8−ジメチル−１−アザビシ
    クロ［3,3,0］オクタン及び ｑ）５−アセチル−2,8−ジメチル−１−アザビシクロ
    ［3,3,0］オクタン 並びにこれらの塩から選択されたものである、請求項
    （１）に記載の１−アザビシクロ［m,n,0］アルカン誘
    導体及びその塩。
  3. 【請求項３】一般式 ［式中、は１−2m個の炭化水素基にて置換されている
    ことのできるCmのアルキレン鎖を意味し、は１−2n個
    の炭化水素基にて置換されていることのできるCnのアル
    キレン鎖を意味し、ｍ及びｎは３−５の整数（ｍ≧ｎ）
    を意味し、Y1及びY2はハロゲン原子又は基R1−SO3−を
    意味し、R1は炭化水素基を意味する］ にて示されるα，ω−ジ置換アルカノンと、アンモニア
    と、一般式 （式中、R2及びR3は同一又は異なり、それぞれ水素原子
    又は炭化水素基を意味し、R4は水酸基又はアミノ基を意
    味する） にて示されるシアン化合物又は一般式 （式中、R5、R6、R7及びR8の内の少なくとも１つはニト
    ロ基を意味し、R5、R6、R7及びR8の内で他のものは水素
    原子又は炭化水素基を意味する） にて示される化合物と反応させ、得られた化合物を必要
    に応じて塩に変ずることを特徴とする、一般式 ［式中及びは前記の意味を有し、Ｂはシアノ基又は
    −Ｃ（B1）（B2）（B3）基を意味し、B1、B2及びB3の内
    の少なくとも１つはニトロ基を意味し、B1、B2及びB3の
    内で他のものは水素又は炭化水素基を意味する］ にて示される１−アザビシクロ［m,n,0］アルカン誘導
    体及びその塩の製法。
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