JPS5855459A - 光学活性トリプトフアン誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は光学活性Ｎ−フタリルクルタミンより光学活性
なトリプトファン誘導体に効率よく導く新規な製造法で
ある。

光学活性Ｎ−フタリルトリプトファン及びそ（７）　５
−ヘンシルオキシ誘導体は、医薬品等として重要な光学
活性トリプトファン及び５−ヒドロキシトリプトファン
の合成中間体として有用な化合物であり、常法で保護基
を除去することにより光学活性トリプトファン及び光学
活性５−ヒドロキシ、トリプトファンにすることが出来
る。

従来、光学活性トリプトファン類を化学的に合成する公
知の方法は、インドールアルデヒド。

グラミンなどのインドール核を持つ原料から出発する方
法と９合成途中でインドール環を形成する方法に大別す
ることが出来る。しかしこれら従来の方法は最終的には
ラセミトリプトファン誘導体を合成し物理化学的、化学
的或いは酵素的に光学分割を行い、所望の光学活性体を
得るものであり、これと対掌の光学活性体はラセミ化し
て回収し２分割操作を繰返す等の極めて煩雑な操作が必
要であり、収率低下の大きな要因ともなっており、何れ
も工業的に有利な方法とは言い難い。

そこで１本発明者らは工業的に有利な光学活性トリプト
ファン誘導体の化学的合成法につぃて鋭意研究を行ない
、先に特許出願（特開昭５５−６９５６５）Ｌ、たが、
更に研究を行なった結果、光学活性Ｎ−フタリルグルタ
ミンを原料とし、これに脱水反応を行なって新規物質で
ある光学活性α−フタルイミド−γ−シアノ酪酸とし、
これを還元して光学活性α−フタルイミド−ｒ　−ホル
ミル酪酸とした後、フェニルヒドラジン又は４−置換フ
ェニルヒドラジンと反応させ、インドール閉環反応を行
うことにより、光学活性Ｎ−フタリル−トリプトファン
誘導体がラセミ化することなく得られることを見出し、
工業的に有利な光学活性トリプトファン誘導体の製造法
を完成した。本発明法は、１）アミン保護基がフタリル
基である為にエステル化という工程を加えなくてもラセ
ミ化することなくトリプトファン誘導体に導くことが出
来る。２）中間体の有機溶媒への溶解性が大きいため取
扱いが容易である。３）得られたフタリルトリプトファ
ン誘導体はヒドラジン処理などの比較的温和な処理によ
って、有用なトリプトファン誘導体が得られる。

本発明を化学式で示せば次のとおりである。

Ｎ（ＣＯ）＊Ｃ＠Ｈ，Ｎ＜Ｃｏ）ｓｃ＠Ｈ，Ｎ（Ｃｏ）
ｓｃ＠Ｈｓ（Ｉ）　　　　　　　　　（璽）　　　　　
　　　　（１）（ｍＶ） （Ｒ−Ｈ又は（１）−ｃＨ，Ｏ） 本発明に於て、原料として使用する光学活性Ｎ−フタリ
ルグルタミンは工業的に安価に製造されている光学活性
グルタミン酸或いは光学活性グルタミンから公知の方法
で容易ζこ製造される化合物である。

本発明の第１工程は光学活性Ｎ−フタリルグルタミン（
Ｉ）を光学活性α−フタルイミド−ｒ−シアノ酪酸（１
）とすることにある、（Ｉ）を（１）とする反応は一般
的な脱水剤を作用させることにより得られるが１例えば
無水酢酸を用いる場合よく粉砕した（Ｉ）を無水酢酸中
に加え、少時加温することによって容易にニトリル体（
Ｉ）とすることが出来る。使用する無水酢酸は反応溶媒
を兼ねており、２〜１０倍モル、好ましくは５倍モル程
度である。反応温度は溶媒の沸点以下任意の温度で実施
可能であるが１反応性等を考慮し１００℃前後が適当で
ある。この様な条件下では３０分から１時間で脱水反応
は完結する。

尚、ニトリル体（Ｉ）は新規な化合物であり結晶として
単離することが出来る。一般的には反応物を単離精製後
火工程の反応に使用されるが。

単離操作を省略し反応液をそのまま次の反応に使用する
ことも可能である。結晶単離方法としては反応液を減圧
下に濃縮して無水酢酸を留去し、酢酸エチル等の溶媒を
加えて溶解後、ジシクロヘキシルアミン（以下ＤＣＨＡ
と略す）を加゛　　え、冷却するとＤＣＨＡ塩が結晶と
して析出する。

メタノールから再結晶すると光学活性Ｎ−フタルイミド
−γ−シアノ酪酸ＤＣＨＡ塩の白色結晶。

融点；１７６．０〜１７７．５℃、５体の比旋光度〔α
〕背−２３，８°（Ｃ＝　５　、　ＭｅＯＨ）を得る。

このＤＣＨＡ塩をイオン交換樹脂等を用いて脱アミンし
、得られる結晶を水から再結晶することにより、光学活
性α−フタルイミド−γ−シアノ酪酸（■）、融点；１
１５．０〜１２６０℃、５体の比旋光度〔α〕２つ。−
６１，５°（Ｃ＝　１　、　ＭｅＯ’Ｈ）（７）白色結
晶を得る。

本発明の第２工程は第１工程で得られたニトリル体（Ｉ
）を還元してアルデヒド体（１１）とすることにある。

即ち、ニトリル体（ＩＩ）を酢酸等の有機溶媒または水
性溶媒に溶解し、ラネーニッケル触媒を用いて場合によ
っては鉛又は鉛イオンの共存下に接触還元すると、目的
とする光学活性なアルデヒド体（１Ｆ）を得る。反応溶
媒としては蟻酸、酢酸、酪酸等の有機酸及びその水性溶
媒、更に必要があればアルコール、ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン等の水溶性有機溶媒を添加使用することが
出来る。ラネーニッケル触媒の使用量は二ｌ−ＩＪル体
（Ｔ）に対して１０〜３０重量％程度が適当である。還
元温度、還元水素圧は特に制限はないが、常温、常圧が
好ましい。

後処理方法としては還元終了後、触媒を戸去し。

Ｐ液をクロロホルム、酢酸エチル等の適当な有機溶媒で
抽出し、有機溶媒層を乾燥後、溶媒を留去することによ
ってアルデヒド体（Ｉ［）を結晶として得る。これを酢
酸から再結晶すると新規な化合物である光学活性α−フ
タルイミド−ｒ−ホルミル酪酸（１「）の白色結晶、融
点；１２９．０〜１３２．０℃、５体の比旋光度〔α〕
甘せ３２．００（Ｃ＝　１　、　ＭｅＯＨ）を得る。尚
、アルデヒド体（ｆｆ）は結晶として単離し２次の反応
に用いてもよいが、単離することなく反応液をそのまま
次の反応に使用することも十分可能であり、また操作の
上からもこちらが有利である。また、アルデヒド体（Ｉ
ｆｆ）の２，４−ジニトロフェニルヒドラゾン、フェニ
ルヒドラゾンも結晶として単離することが出来、これら
ヒドラゾン類はいずれも新規化合物であり、その構造式
、物性は次のとおりである。

本発明の第３工程はアルデヒド体（ＩＩ）にフェニルヒ
ドラジン又はその４置換体を反応させ。

インドール閉環反応を行い、光学活性トリプトファン誘
導体（ｗ）とすることにある。第２工程で得られたアル
デヒド体（１）の結晶又は反応液にフェニルヒドラジン
又はその４置換体を加え。

これに酸触媒として塩酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン
酸１強酸性イオン交換樹脂等の強酸を加え加熱すること
により、インドール閉環反応が起こり、目的とする光学
活性トリプトファン誘導体が得られる。尚、ヒドラジン
類は遊離型は勿論のこと、鉱酸塩の形で同様に使用する
ことが出来る。フェニルヒドラジン類の添加量は当モル
以上であればよいが１．０〜１．５倍モル程度が好まし
い。

強酸の添加量は反応溶液の酸濃度が０．５規定以下、好
ましくはｏ、ｉ規定程度になる量を添加し、また反応溶
媒は水又はアルコール、酢酸ジオキサン、テトラヒドロ
フラン等の水溶性溶媒及びこれらの混合溶媒等が使用出
来る。反応温度は反応溶媒の沸点以下任意の温度で実施
可能であるが６０〜１００℃程度が望ましい。尚、この
反応工程を２段階に分け、まずアルデヒド体（［）トフ
ェニルヒドラジン類との反応を完結させ、フェニルヒド
ラゾン誘導体として単離した後１次のインドール閉環反
応を行なって目的とする光学活性トリプトファン誘導体
Ｇ７）とすることも可能である。

このようにして得られた反応生成物を酢酸エチル、クロ
ロホルム等の有機溶媒で抽出し、有機溶媒層を乾燥後、
適当な処理を施すことにより目的とする光学活性Ｎ−フ
タリルトリプトファン誘導体がよい収率で得られる。

尚１本発明法においては、Ｌ−Ｎ−フタリルグルタミン
を原料として用いればすべてがＬ〜Ｎ−フタリルトリプ
トファン誘導体となり、又Ｄ−Ｎ−フタリルグルタミン
を原料として用いればすべてがＤ−Ｎ−フタリルトリプ
トファン誘導体となる。

以上の如く１本発明法は安価にして入手容易な光学活性
グルタミン酸或いは光学活性グルタミンから容易に得ら
れる光学活性フタリルグルタミンを原料として２合成化
学的に光学活性トリプトファン誘導体を製造する方法で
あり、従来の公知の方法では必須と考えられていた光学
分割を必要としない方法であり、トリプトファン類の製
造法としては新規にして有用な方法である。

次に本発明の実施例について説明する。

実施例１゜ Ｌ−α−フタルイミド−γ−シアノ酪酸（■）の合成 １００℃に加温した無水酢酸５０ｍ１によく粉砕したフ
タリル−Ｌ−グルタミン２７．６．９　（０，１モル）
を結晶のまま加え、同温度で１時間攪拌後、減圧濃縮。

残渣にＡｃｏＢｔを加えて溶解冷却すると結晶が析出す
るので、これを炉去、Ｆ液にジシクロヘキシルアミンを
加え冷却するト、２９．４ｇのＬ−α−フタルイミド−
γ−シアノ酪酸のジシクロヘキシルアミン塩を得る。収
率６６．ｃ＋　４゜ＭｅＯＨから再結晶すると、融点；
　１７６．０〜１７７．５℃、〔α）　％７−２３．８
°（Ｃ＝５．ＭｅＯＨ）の白色羽毛晶を得る。

元素分析値作）ＣＨＮ 計算値　　６８．３１　７．５７　９．５６分析値　　
６８，３１　７．４５　９．６ＯＬ−α−フタルイミド
−γ−シアノ酪酸ジシクロヘキシルアミン塩２９，４を
７５％ＭｅＯＨ３００ｍｌに溶解し、１ＲＩ２０Ｈ型樹
脂を加えて１時間放置。樹脂を沖去後、濃縮乾固すると
１７．３ｇのし一α−フタルイミドーγ−シアノ酪酸を
得る。

収率６６．９　％　、水から再結晶すると、融点；１１
５〜１２６．０℃、　（α）甘−６１，５°（Ｃ＝１．
ＭｅＯＨ）の白色結晶を得る。

元素分析値（％）ＣＨＮ 計算値　　６０．４７　３．９０　１０．８５分析値　
　６０，１９　４．１７　１０．６９実施例２゜ １）Ｌ−α−フタルイミド−γ−ホルミル（ＩＩＩ）の
合成 Ｌ−α−フタルイミド−γーシアノ酪酸２５．８ｇ（０
．１モル）を２　５％　ＡｃＯＨ　５　０　０　ｍｌに
溶解し。

３チ鉛で被毒したラネーニ・７ケル６ｇを添加し。

室温，常圧下で接触還元。水素ガス２．４−ｅを吸収し
たところで還元をやめ，触媒をＦ去。Ｆ液をＣＨＣＩ，
で抽出。ＣＨＣＩ，層をＭｇＳ０４乾燥後ＣＨＣ　Ｉ　
、を留去すると，　　２１．８ｇのし一αーフタルイミ
ドーｒーホルミル酪酸を含む酢酸溶液を得る。収率８３
、５％エーテル−〇ーヘキサンを加えると結晶化する。

酢酸から再結晶すると融点用２９．０　〜１３２、０℃
，〔α）２ｏ。−３２．０°（Ｃ＝１。

ＭｅＯｔｌ）の白色結晶を得る。

元素分析値（チ）ＣＨＮ 計算値　　５９，７７　　３，８６　　５．３６分析値
　　５９．５’ｌ　　４．３２　　５．４０ｉｉ）２．
４−ジニトロフェニルヒドラゾンの単離Ｌーαーフタル
イミドーγーシアノ酪酸２，５８ｇ（０旧モル）、２５
％酢酸５０ｍ１．３％鉛被毒ラネーニッケル０．６ｇで
１）と同様の操作で還元を行ない，触媒を戸去したろ液
を２，４−ジニトロフェニルヒドラジン１。９８ｇを含
む２Ｎ塩酸４００ｍｌに加えると３．７１ｇのし一αー
フタルイミドーγーホルミル酪酸−２，４−ジニトロフ
ェニルヒドラゾンを得る。収率８４．１％，メタノール
−水から再結晶すると融点；１６４．０〜１６７、０℃
。

〔α〕賃ー４９，２°（ｃ＝２，ＤＭＦ）の黄色結晶を
得る。

元素分析値（チ）Ｃ　　　　Ｈ　　　　Ｎ計算値　　５
１，７１　　３．４３　　１５．８７分析値　　５１．
５１　　３．５０　　１５．７１１１１）フェニルヒド
ラゾンの単離 り一αーフタルイミドーγーシアノ酪酸２．５８ｇ（　
０．０　１モル）２５％酢酸５０ｍＡ’３％鉛被毒ラネ
ーニッケル０．６ｇを用いて１）と同様の操作で還元を
行ない，触媒を沖去したｐ液をフェニルヒドラジン塩酸
塩１．４５，＠を含む水溶液１　５　ｍｌに加え，　Ｃ
ＨＣＩ，で抽出。ＣＨＣＩ８層をＭｇＳ０４乾燥後濃縮
乾固すると，２．４１のＬ−α−フタルイミド−γーホ
ルミル酪酸フェニルヒドラゾンを非結晶性粉末として得
る。収率６８．３％．融点；６２　〜７１℃（分解）、
　　〔ａ〕”ｒニー４５．ｓ°（Ｃ＝１。

ＣＨＣ　１．　） 元素分析値（％）ＣＨＮ 計算値　　６４，９５　　４．８８　　１１．９６分析
値　　６４．１０　　４．７７　　１２．０３実施例３
。

Ｎ−フタリル−Ｌ−トリプトファンの合成１）Ｌ−α−
フタルイミド−γーホルミル酪酸からの合成 フェニルヒドラジン塩酸塩１．７　４　ｇ（　０．０　
１　２モル）を含む０．ＩＮ塩酸５０チメタノール５０
ｍｌに実施例２で得たし−α−フタルイミド〜ｒ−ホル
ミル酪酸２．６１ｇ（０，０１モル）を含む酢酸溶液を
加え、１時間加熱還流する。後、メタノールを留去し、
酢酸エチルで抽出。酢酸エチル層をＭｇＳＯ４乾燥後濃
縮。残渣をベンゼン：メタノール−９：１を溶媒として
、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーにかけ
、目的物の留出部分を濃縮乾固すると、　　２．５Ｊ９
のＮ−フタリル−Ｌ−トリプトファンを得る。収率４８
．５チ、融点：６５〜７０℃、〔α〕２ｏ。−２６３，
０°（Ｃ＝　ｌ、ＭｅＯＨ） 元素分析値（％）ＣＨＮ 計算値　　６８．２６　４，２２　８．３８分析値　　
６７．８８　４，０１　８．２７１１）フェニルヒドラ
ゾンからの合成 実施例２で得たＬ−α−フタルイミド−γ−ホルミル酪
酸フェニルヒドラゾン３．５１．９（０，０１モル）を
ｏＩＮ塩酸１００ｍ１中で１時間加熱還流する。反応液
を酢酸エチルで抽出。その後１）と同様の処理を行ない
、２．３４９のＮ−フタリル−Ｌ−トリプトファンを得
る。収率７０．１％。

実施例４゜ ５−ベンジルオキシ−Ｎ−フタリル−Ｌ−トリプトファ
ンの合成 ４−ベンジルオキシフェニルヒドラジン塩酸塩３．０１
．９（１０１２モル）を含むメタノール１００ｍ１に実
施例２で得たし一α−フタルイミドーγ−ホルミル酪酸
２．６１．＠（０，０１モル）を含む酢酸溶液を加え３
時間加熱還流する。反応液を濃縮乾固後酢酸エチル溶液
とし不溶物を沖去、酢酸エチル層を濃縮乾固。残渣をベ
ンゼン：メタノ−Ａし＝９＝１を溶媒として、シリカゲ
ルを用いたカラムクロマトグラフィーにかけ、目的物の
留出部分を濃縮乾固すると２．４８＆の５−ヘンシルオ
キシ−Ｎ−フタリル−Ｌ−トリプトファンを得る。収率
５６．３％、融点；７２〜７６℃、〔α〕Ｗ−１８７．
０°（Ｃ＝　１　、　ＭｅＯＨ）元素分析値（チ）ＣＨ
Ｎ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 光学活性Ｎ−フタリルクルタミンを原料とし。 これに脱水反応を行なって、光学活性α−フタルイミド
   −γ−シアノ酪酸とし、ついで還元して光学活性α−フ
   タルイミド−ｒ−ホルミル酪酸トし、更にフェニルヒド
   ラジン又は４置換フエニルヒドラジンと反応させてイン
   ドール閉環反応を行うことを特徴とする光学活性トリプ
   トファン誘導体の製造法。