CN113234057B - 一种罗替戈汀的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物制备技术领域，公开了一种罗替戈汀的制备方法，以5‑甲氧基‑2‑四氢萘酮为初始原料，与R‑α‑甲基苄胺反应，经脱苄基还原、S‑扁桃酸手性拆分，再与丙酰氯试剂反应生成酰胺化合物，再经硼氢化钠试剂还原，最后再与2‑(噻吩‑2‑基)2‑硝酸苯磺酸乙酯反应得到罗替戈汀。制备的工艺路线为，
Figure DDA0003099726510000011
本发明的罗替戈汀，制备条件温和，操作简便，关键中间体的收率较高，光学纯度高，易于工业化放大生产，具有很好的应用前景。

Description

一种罗替戈汀的制备方法
技术领域
本发明属于药物制备技术领域，具体地说，涉及一种罗替戈汀的制备方法。
背景技术
帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是一种神经系统变性疾病，常发生在老年人群中，帕金森病最主要的病变机理是中脑黑质多巴胺（dopamine，DA）能神经元的变性死亡，由此引起线状体DA含量显著性减少而致病。此病的临床表现为静止性震颤、运动迟缓、姿势步态障碍和肌强直，或者还伴有一些非运动症状如：抑郁、便秘和睡眠障碍等。帕金森病最主要的治疗手段是药物治疗，其中使用最有效的药物为左旋多巴制剂，左旋多巴制剂会引起运动并发症。研究表明，脉冲样纹状体多巴胺受体刺激是引起运动并发症的主要原因。因此1998年Chase等提出了通过延长多巴胺能药物的作用时间，提供持续性多巴胺能刺激（continuous do-paminergic stimulation，CDS）来预防和逆转运动并发症的发生。
罗替戈汀是一种新型的非麦角类多巴胺受体刺激剂，它具有抗帕金森病的作用是能激活体内的多巴胺受体。一般罗替戈汀制备成长效缓释制剂，达到持续刺激多巴胺而能治疗PD。罗替戈汀作为治疗帕金森病有效的药物，剂型为透皮贴剂。
当前罗替戈汀的制备方法多是以5-甲氧基-2-四氢萘酮为起始原料，用丙胺胺化、10%钯炭催化氢化、拆分、48%氢溴酸脱甲基等反应制得目标化合物。在上述路线中，采用传统的拆分剂时，需经多次拆分才能达到要求，从而导致原料耗损大；同时拆分得到的关键中间体纯度低，导致成本增加；此外，48%的氢溴酸具有强烈的腐蚀性，对生产的设备会造成一定的腐蚀，导致工业化生产推广困难，同时对环境造成一定的污染。
发明内容
<本发明解决的技术问题>
当前的罗替戈汀在制备过程中，存在拆分困难、原料耗损大、成本高、容易对设备造成腐蚀的问题。
<本发明采用的技术方案>
针对上述的技术问题，本发明的目的在于提供一种罗替戈汀的制备方法。
具体内容如下：
本发明提供了一种罗替戈汀的制备方法，包括如下步骤：
S1 将5-甲氧基-2-四氢萘酮溶于有机溶剂中，滴加R-α-甲基苄胺反应，结束后，再加入还原试剂处理得到5-甲氧基-N((R)-1-苯乙基)-1,2,3,4-四氢萘-2-胺盐酸盐；
S2 将5-甲氧基-N((R)-1-苯乙基)-1,2,3,4-四氢萘-2-胺盐酸盐脱苄基还原反应，结束后，在碱性条件处理得到5-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘-2-胺；
S3 将5-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘-2-胺溶于有机溶剂中，滴加S-扁桃酸溶液，滴加完毕后，反应后抽滤得到固体物，经分离得到(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘-2-胺；
S4 将(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘-2-胺与丙酰氯试剂反应生成酰胺化合物，再经硼氢化钠试剂还原，得到(S)-5-甲氧基-N-丙基-1,2,3,4-四氢萘-2-胺；
S5 将(S)-5-甲氧基-N-丙基-1,2,3,4-四氢萘-2-胺与2-(噻吩-2-基)2-硝酸苯磺酸乙酯反应，结束后，与三氯化铝反应，得到罗替戈汀；
制备的工艺路线为，
Figure 20576DEST_PATH_IMAGE001
<本发明达到的有益效果>
（1）用手性胺代替苄胺与酮反应，手性诱导制备出光学纯度约80%的5-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘-2-胺；
（2）采用S-扁桃酸进行拆分，使(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘-2-胺的光学纯度达到99.75%以上，拆分收率达到47%，提升了拆分收率，降低了对原料的损耗；相比于用苄胺工艺，(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘-2-胺的拆分收率提高10~15%个点，极大降低了成本；
（3）以三氯化铝替代48%的氢溴酸，使工业化顺利进行，同时降低环境污染；
（4）本发明的罗替戈汀，制备条件温和，操作简便，关键中间体的收率较高，光学纯度高，易于工业化放大生产，具有很好的应用前景。
附图说明
图1为实施例7中罗替戈汀的1H-NMR谱图。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
本发明提供了一种罗替戈汀的制备方法，包括如下步骤：
S1 将5-甲氧基-2-四氢萘酮溶于有机溶剂中，滴加R-α-甲基苄胺反应，结束后，再加入还原试剂处理得到5-甲氧基-N((R)-1-苯乙基)-1,2,3,4-四氢萘-2-胺盐酸盐；
S2 将5-甲氧基-N((R)-1-苯乙基)-1,2,3,4-四氢萘-2-胺盐酸盐脱苄基还原反应，结束后，在碱性条件处理得到5-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘-2-胺；
S3 将5-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘-2-胺溶于有机溶剂中，滴加S-扁桃酸溶液，滴加完毕后，反应后抽滤得到固体物，经分离得到(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘-2-胺；
S4 将(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘-2-胺与丙酰氯试剂反应生成酰胺化合物，再经硼氢化钠试剂还原，得到(S)-5-甲氧基-N-丙基-1,2,3,4-四氢萘-2-胺；
S5 将(S)-5-甲氧基-N-丙基-1,2,3,4-四氢萘-2-胺与2-(噻吩-2-基)2-硝酸苯磺酸乙酯反应，结束后，与三氯化铝反应，得到罗替戈汀；
制备的工艺路线为，
Figure 374197DEST_PATH_IMAGE001
制备罗替戈汀的过程中，采用1-苯乙胺代替苄胺，可以极大提升罗替戈汀关键中间体的收率和纯度，从而降低成本。这是由于，采用1-苯乙胺制备得到的5-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘-2-胺，由于1-苯乙胺的诱导，具有约80%的光学纯度，后续拆分得到的(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘-2-胺收率接近50%；而采用苄胺制备得到的5-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘-2-胺是消旋的，拆分出的(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘-2-胺收率仅为30%左右。
本发明中，S1的具体方法为，将5-甲氧基-2-四氢萘酮溶于无水乙醇中，于室温下滴加R-α-甲基苄胺，滴加完毕后，升温至30~35℃并搅拌4~7h；搅拌结束后，降温至5~10℃，分批加入硼氢化钠还原试剂，控制体系温度为10~15℃，并搅拌5~8h；搅拌结束后，维持体系温度为10~15℃，滴加浓盐酸调节体系pH值＜3，搅拌2h，经过滤、干燥得到5-甲氧基-N((R)-1-苯乙基)-1,2,3,4-四氢萘-2-胺盐酸盐；
本发明中，S2的具体方法为，将5-甲氧基-N((R)-1-苯乙基)-1,2,3,4-四氢萘-2-胺盐酸盐与甲醇、10%的钯碳湿品共混，控制氢气压力为2~5atm，于40~80℃下搅拌3~8h，再加入碱搅拌2~4h，结束后经过滤、减压得到5-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘-2-胺；
本发明中，S3的具体方法为，将5-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘-2-胺溶于无水乙醇中，升温至40~50℃，滴加S-扁桃酸溶液，滴毕后，于40~50℃下保温搅拌1~3h，结束后降温、抽滤得到固体，将固体再次溶解、萃取、合并有机相、干燥、过滤、减压得到(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘-2-胺；
本发明中，将S-扁桃酸溶解于无水乙醇中。
本发明中，S3中固体的具体方法为，将固体加入至二氯甲烷的水溶液中，用氢氧化钠于10~20℃下调节pH值为10~12，分层后，水层用二氯甲烷萃取两次，合并有机相，再采用无水硫酸钠干燥、过滤，再减压除去溶剂。
本发明中，S4中酰胺化反应的具体方法为，将二氯甲烷、三乙胺以及(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘-2-胺混合，体系温度降至0~5℃中，滴加丙酰氯与二氯甲烷的混合液中，控制体系温度为5~15℃，滴毕，搅拌1~3h；将上述体系加入水中，分层后，水层用二氯甲烷萃取，合并有机层，依次用盐酸、饱和盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥、过滤、红外干燥。
本发明中，S4中硼氢化钠试剂还原的具体方法为，将THF与酰胺化合物混合并搅拌，再加入硼氢化钠，控制体系温度为0~5℃，再滴加三氟化硼/乙醚，滴毕后，升温回流搅拌5h，反应结束，结束后将反应液降至10~20℃，用氢氧化钠于10~20℃下调节pH值为10~12，分层后，水层用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，再采用无水硫酸钠干燥、过滤，再减压除去溶剂。
采用硼氢化钠/三氟化硼乙醚代替LiAlH4，反应条件安全温和，可工业化放大，且LiAlH4不适合工业生产放大。这是由于氢化铝锂是一种非常易燃易爆的还原剂，基本上只能在实验室规模使用，中试规模都要慎用。而硼氢化钠是一种比较安全温和的还原剂。因而本发明采用硼氢化钠/三氟化硼乙醚还原体系，更安全，且对于生产设备与环境的要求比LiAlH4低很多，同时易于进行生产放大。
本发明中，S5中(S)-5-甲氧基-N-丙基-1,2,3,4-四氢萘-2-胺与2-(噻吩-2-基)2-硝酸苯磺酸乙酯反应的具体方法为，将乙腈、碳酸钾共混，再加入(S)-5-甲氧基-N-丙基-1,2,3,4-四氢萘-2-胺和2-(噻吩-2-基)2-硝酸苯磺酸乙酯，加毕，体系温度升至40~50℃，反应5~8h，结束后体系温度降至室温；再经抽滤、减压处理。
本发明中，S5中与三氯化铝反应的具体方法为，将(S)-5-甲氧基-N-丙基-1,2,3,4-四氢萘-2-胺与2-(噻吩-2-基)2-硝酸苯磺酸乙酯的反应产物与甲苯共混，控制体系温度为20~25℃，加入三氯化铝，控制体系温度为40~45℃，搅拌7~10h，反应完毕后，加入冰水中用甲苯萃取，再合并甲苯层，经洗涤、干燥、过滤、重结晶。
<简要说明>
MPTN-0为5-甲氧基-2-四氢萘酮；
MPTN-1为5-甲氧基-N-((R)-1-苯乙基)-1,2,3,4-四氢萘-2-胺盐酸盐；
MPTN-2为5-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘-2-胺；
MPTN-3为(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘-2-胺；
MPTN-4为(S)-N-(5-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘-2-基)丙酰胺；
MPTN-5为(S)-5-甲氧基-N-丙基-1,2,3,4-四氢萘-2-胺；
MPTN-6为(S)-5-甲氧基-N-丙基-N-(2-(噻吩-2-基)乙基)-1,2,3,4-四氢萘-2-胺；
MPTN-e为2-(噻吩-2-基)2-硝基苯磺酸乙酯；
MPTN为(S)-6-(丙基(2-(噻吩-2-基)乙基)氨基)-5,6,7,8-四氢萘-1-醇。
<实施例>
实施例1（5-甲氧基-N-((R)-1-苯乙基)-1,2,3,4-四氢萘-2-胺盐酸盐的制备）
将MPTN-0(0.948mol,167.0g)溶于无水乙醇1.4kg中，于室温(25℃)下滴加R-α-甲基苄胺(1.137mol,137.8g)，滴加完毕后，升温至30~35℃并搅拌5h；搅拌结束后，降温至5~10℃，分批加入硼氢化钠(0.948mol,35.9g)，控制体系温度为10~15℃，并搅拌6h；搅拌结束后，维持体系温度为10~15℃，滴加200g浓盐酸调节体系pH值＜3，搅拌2h，有大量固体析出，过滤，干燥至恒重得270.0g灰白色固体MPTN-1，收率为89.6%，HPLC分析纯度为98.2%。
实施例2（5-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘-2-胺的制备）
将MPTN-1(270.0g,0.85mol)加入5L氢化釜中，加入2kg的甲醇、10%的钯碳湿品25g，控制氢气压力为2~5atm，60℃搅拌5h，脱苄基完毕。反应釜中加入与MPTN-1等当量的氢氧化钠粉末，搅拌3h。再将反应液过滤，滤液减压除掉溶剂，得棕色油状物MPTN-2 100.0g，收率为66.4%，HPLC分析纯度为97.6%。
实施例3（(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘-2-胺的制备）
将MPTN-2(0.564mol,100.0g)溶于无水乙醇400g中，升温至40~50℃，滴加S-扁桃酸(0.621mol,94.4g)/无水乙醇(1200g)的溶液，滴毕后，滴毕有大量固体析出，需加大搅拌力度，于40~50℃下保温搅拌2h，自然降至室温。将反应液抽滤，滤饼湿品250g，用500g乙醇40~50℃打浆2h，抽滤得到固体，将固体加入至300g的二氯甲烷/300g水中，用20%的氢氧化钠于10~20℃调PH=10~12，分层，水层二氯甲烷300g萃取两次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除掉溶剂得47.0g浅栗色油状物MPTN-3，拆分收率为47.0%，HPLC分析纯度为98.8%，ee值达到99.5%。
(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (br s, 3H), 7.10 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.77(d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.32 (br s, 1H),3.05 (dd, J = 16.1, 3.7 Hz, 1H), 2.79−2.85 (m, 2H), 2.41−2.60 (m, 2H), 2.15(br d, J = 10.3 Hz, 1H), 1.64−1.79 (m, 1H).
实施例4（(S)-N-(5-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘-2-基)丙酰胺的制备）
将二氯甲烷300g、三乙胺（0.483mol,49.0g）以及MPTN-3(0.322mol、57.0g)混合，体系温度降至0~5℃中，滴加丙酰氯(0.386mol,35.7g)/二氯甲烷100g的混液，控制体系温度为5~15℃，滴毕，搅拌2h；将上述体系加入200g水中，分层后，水层用二氯甲烷300g萃取，合并有机层，依次用盐酸、饱和盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥、过滤、红外干燥至恒重得类白色固体类白色固体MPTN-4 64.5g，收率为85.2%，HPLC分析纯度为98.2%。
实施例5（(S)-5-甲氧基-N-丙基-1,2,3,4-四氢萘-2-胺的制备）
将THF 300g与MPTN-4(64.5g,0.276mol)混合并搅拌，再加入硼氢化钠(0.553mol,21.0g)，控制体系温度为0~5℃，再滴加三氟化硼乙醚(0.745mol,105.8g)，滴毕后，体系白色浑浊，升温回流搅拌5h，反应结束，结束后将反应液降至10~20℃，用氢氧化钠于10~20℃下调节pH值为10~12，分层后，水层用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，再采用无水硫酸钠干燥、过滤，再减压除去溶剂，得浅黄色油状物MPTN-5 56.0g，收率为92.5%，HPLC分析纯度为97.9%。
NMR 1H (dmso d6) δ (ppm): 0.94 (3H, d), 1.76 (3H, m), 2.04 (1H, m),2.32 (1H, m), 2.47 (1H, m), 2.99 (2H, m), 3.17 (1H, m), 3.30 (1H, dd), 3.76(3H, s), 3.86 (1H, m), 5.65 (2H, t), 6.71 (1H, d), 6.79 (1H, d), 7.12 (1H,t), 9.15 (2H, broad d).
实施例6（(S)-5-甲氧基-N-丙基-N-(2-(噻吩-2-基)乙基)-1,2,3,4-四氢萘-2-胺 的制备）
将乙腈500g、碳酸钾(0.361mol,49.8g)共混，再加入MPTN-5 (0.164mol、36.0g)和MPTN-e(0.189mol,59.2g)，加毕，体系温度升至40~50℃，反应7h，结束后体系温度降至室温；再经抽滤，滤液减压除掉溶剂，得46.9g黄色油状物MPTN-6，收率为86.8%，HPLC分析纯度为97.8%。
实施例7（罗替戈汀的制备）
MPTN-6(0.167mol,55.0g)与甲苯720g共混，控制体系温度为20~25℃，分批加入三氯化铝（0.601mol,80.2g），控制体系温度为40~45℃，搅拌8h，反应完毕后，加入冰水中用甲苯萃取，再合并甲苯层，经洗涤、干燥、过滤、乙酸乙酯重结晶，得35.1g类白色固体MPTN，收率为66.5%，旋光42度，ee值达到99.5%。
1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ 7.12(m, 1H, aromatic), 7.0(m, 1H, aromatic),6.9(m, 1H, aromatic), 6.8(m, 1H, aromatic), 6.7(m, 1H, aromatic), 6.6(m, 1H,aromatic), 4.9(broad double, 1H, -OH), 2.8(m, 8H, -CH2-, -CH-), 2.6 (m, 3H, -CH2-), 2.10(m, 1H, -CH2-), 1.5(m, 3H, -CH2-), 0.9 (t, 3H, -CH3).
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种罗替戈汀的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1 将5-甲氧基-2-四氢萘酮溶于有机溶剂中，滴加R-α-甲基苄胺反应，结束后，再加入还原试剂处理得到5-甲氧基-N((R)-1-苯乙基)-1,2,3,4-四氢萘-2-胺盐酸盐；
S2 将5-甲氧基-N((R)-1-苯乙基)-1,2,3,4-四氢萘-2-胺盐酸盐脱苄基还原反应，结束后，在碱性条件处理得到5-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘-2-胺；
S3 将5-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘-2-胺溶于有机溶剂中，滴加S-扁桃酸溶液，滴加完毕后，反应后抽滤得到固体物，经分离得到(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘-2-胺；
S4 将(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘-2-胺与丙酰氯试剂反应生成酰胺化合物，再经硼氢化钠试剂还原，得到(S)-5-甲氧基-N-丙基-1,2,3,4-四氢萘-2-胺；
S5 将(S)-5-甲氧基-N-丙基-1,2,3,4-四氢萘-2-胺与2-(噻吩-2-基)2-硝基苯磺酸乙酯反应，结束后，与三氯化铝反应，得到罗替戈汀；
制备的工艺路线为，
Figure 741314DEST_PATH_IMAGE001
。
2.根据权利要求1所述的罗替戈汀的制备方法，其特征在于，S1的具体方法为，将5-甲氧基-2-四氢萘酮溶于无水乙醇中，于室温下滴加R-α-甲基苄胺，滴加完毕后，升温至30~35℃并搅拌3~8h；搅拌结束后，降温至5~10℃，分批加入硼氢化钠，控制体系温度为10~15℃，并搅拌4~8h；搅拌结束后，维持体系温度为10~15℃，滴加浓盐酸调节体系pH值＜3，搅拌2h，经过滤、干燥得到5-甲氧基-N((R)-1-苯乙基)-1,2,3,4-四氢萘-2-胺盐酸盐。
3.根据权利要求1所述的罗替戈汀的制备方法，其特征在于，S2的具体方法为，将5-甲氧基-N((R)-1-苯乙基)-1,2,3,4-四氢萘-2-胺盐酸盐与甲醇、10%的钯碳湿品共混，控制氢气压力为2~5atm，于40~80℃下搅拌3~8h，再加入碱搅拌1~4h，结束后经过滤、减压得到5-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘-2-胺。
4.根据权利要求1所述的罗替戈汀的制备方法，其特征在于，S3的具体方法为，将5-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘-2-胺溶于无水乙醇中，升温至40~50℃，滴加S-扁桃酸溶液，滴毕后，于40~50℃下保温搅拌1~3h，结束后降温、抽滤得到固体，经分离得到(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘-2-胺。
5.根据权利要求4所述的罗替戈汀的制备方法，其特征在于，将S-扁桃酸溶解于无水乙醇中。
6.根据权利要求4所述的罗替戈汀的制备方法，其特征在于，S3中固体的具体分离方法为，将固体加入至二氯甲烷/水中，用氢氧化钠于10~20℃下调节pH值为10~12，分层后，水层用二氯甲烷萃取两次，合并有机相，再采用无水硫酸钠干燥、过滤，再减压除去溶剂。
7.根据权利要求1或4所述的罗替戈汀的制备方法，其特征在于，S4中酰胺化反应的具体方法为，将二氯甲烷、三乙胺以及(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘-2-胺混合，体系温度降至0~5℃，滴加丙酰氯与二氯甲烷的混合液，控制体系温度为5~15℃，滴毕，搅拌1~3h；将上述体系加入水中，分层后，水层用二氯甲烷萃取，合并有机层，依次用盐酸、饱和盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥、过滤、红外干燥。
8.根据权利要求1或4所述的罗替戈汀的制备方法，其特征在于，S4中硼氢化钠试剂还原的具体方法为，将THF与酰胺化合物混合并搅拌，再加入硼氢化钠，控制体系温度为0~5℃，再滴加三氟化硼乙醚，滴毕后，升温回流搅拌5h，反应结束，结束后将反应液降至10~20℃，用氢氧化钠于10~20℃下调节pH值为10~12，分层后，水层用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，再采用无水硫酸钠干燥、过滤，再减压除去溶剂。
9.根据权利要求1所述的罗替戈汀的制备方法，其特征在于，S5中(S)-5-甲氧基-N-丙基-1,2,3,4-四氢萘-2-胺与2-(噻吩-2-基)2-硝基苯磺酸乙酯反应的具体方法为，将乙腈、碳酸钾共混，再加入(S)-5-甲氧基-N-丙基-1,2,3,4-四氢萘-2-胺和2-(噻吩-2-基)2-硝基苯磺酸乙酯，加毕，体系温度升至40~50℃，反应5~8h，结束后体系温度降至室温；再经抽滤、减压处理。
10.根据权利要求1或9所述的罗替戈汀的制备方法，其特征在于，S5中与三氯化铝反应的具体方法为，将(S)-5-甲氧基-N-丙基-1,2,3,4-四氢萘-2-胺与2-(噻吩-2-基)2-硝基苯磺酸乙酯的反应产物与甲苯共混，控制体系温度为20~25℃，加入三氯化铝，控制体系温度为40~45℃，搅拌7~10h，反应完毕后，加入冰水中用甲苯萃取，再合并甲苯层，经洗涤、干燥、过滤、重结晶。
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