CN102070470A - 制备s(-)2-(n-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备如下式所示的S(-)2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘的方法,其包括(1)从混旋2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘碱基油与L-二苯甲酰酒石酸在醇中成盐;(2)用醇或酮对步骤(1)得到的所述盐进行精制。采用本发明的方法可以在很广泛的条件下精制得到纯的S(-)2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘,而且收率也高,精制纯化次数少,可以大量制备。
Description
技术领域
本发明属于制药技术领域,具体涉及拆分混旋的2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘,从而获得S(-)2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘的方法。
背景技术
2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘是制备多巴胺受体激动剂的重要中间体,其化学式见下:
这类化合物包括盐酸罗替戈汀,作为治疗帕金森氏症的一种贴剂已经在欧洲和美国上市。盐酸罗替戈汀是一种具有一个手性中心的手性化合物,结构式如下:
US4657925表明盐酸罗替戈汀药理活性是其R构型对映体的140倍。故该手性中心的合成是合成整个药物最关键的步骤。到目前为止只有US4968837公开了最实用的合成S(-)2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘中间体的方法,其方法是将混旋的2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘与L-二苯甲酰酒石酸(简称L-DBTA),在乙酸乙酯中成盐,然后再用乙酸乙酯或乙醇精制其L-DBTA盐从而达到分离R与S构型化合物的目的。
混旋的2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘与L-DBTA的盐旋光度为-73至-78度。纯的S(-)2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘与L-DBTA的盐旋光度为-103至-108度。因此需要精制所得盐的旋光度大于-98度才能保证最终合成的罗替戈汀产品有合格的光学纯度。然而,经过实验研究发现,US4968837公开的方法中乙酸乙酯在热或冷的情况下对L-DBTA盐几乎都不溶解,根本没有精制作用,其另外一种精制溶剂乙醇精制效果很不稳定,精制产物中有时R构型多,有时S构型多。大量实验研究表明该方法根本不能稳定可靠地生产S(-)2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘。
因此,目前存在对合成S(-)2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘中间体的方法的需求。
发明内容
本发明的目的在于提供制备S(-)2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘的方法。
本发明的目的是通过以下技术方案来实现的:
本发明提供一种制备S(-)2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘的方法,所述方法包括:
(1)将混旋的2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘碱基油与L-二苯甲酰酒石酸在醇中成盐;
(2)用醇或酮对步骤(1)得到的所述盐进行精制,得到旋光度高于-98度的L-DBTA盐。此盐可以用本领域人员熟知的碱化提取方法脱去L-DBTA,得质量合格的S(-)2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘,可以用于制备药物罗替戈汀。
在上述方法中,步骤(1)中采用的混旋的2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘碱基油优选通过2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘盐酸盐与氢氧化钠反应制成;
进一步优选地,所述反应包括以下步骤:
将2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘盐酸盐溶解于氢氧化钠和乙醚的混合溶液中,分出醚层后用水洗涤,无水硫酸钠干燥,然后减压蒸干溶剂得到混旋的2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘碱基油。
其中,所述2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘盐酸盐与氢氧化钠的反应摩尔比优选为1∶2.4~1∶3;更优选1∶2.5。
在上述方法中,步骤(1)中采用的所述醇优选为低级醇;进一步优选地,所述醇为选自甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇中的一种或多种;更优选地,所述醇为乙醇。
所述步骤(1)的成盐反应优选包括以下步骤:
将L-二苯甲酰酒石酸在醇中加热溶解,保持温度滴加混旋的2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘碱基油,之后将反应体系升温到60~85℃,反应0.5~2小时后,停止加热,将反应体系降温至25~50℃,过滤得到盐;
进一步优选地,所述成盐反应温度为75℃,反应时间为1小时,然后在45℃析出得到的盐。
其中,由于L-DBTA具有两个酸性基团,故与2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘碱基成盐时,一个L-DBTA可以结合两个分子的碱基,形成不希望得到的副产物,影响旋光度的测定和之后的精制拆分。为了防止此类副产物的形成,必须运用过量的L-DBTA,碱基油往L-DBTA的醇溶液中缓慢滴加的加料方法。在本发明的方法中,所述成盐反应中混旋的2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘碱基油∶L-DBTA优选为1∶1.1~1∶1.5(摩尔比),碱基油∶醇优选为1∶9~1∶16(重量体积比g∶ml)。
此外,上述方法步骤(2)中采用的所述醇优选低级醇,例如乙醇、异丙醇;所述酮优选低级酮,例如丙酮;进一步优选地,所述醇为乙醇。
在上述方法中,所述步骤(2)的精制步骤通过以下操作进行:
向所述盐中加入醇或酮,加热至50-90℃溶解,降温至5℃~45℃,过滤得到析出的盐。
其中,所述盐和醇或酮的比优选为1∶5~1∶10(重量体积比g∶ml)。
此外,本发明的方法还包括将得到的盐脱去L-DBTA的步骤。
根据本发明的具体实施方式,所述方法包括将L-DBTA盐加入至氢氧化钠水溶液和乙醚的混合液中,溶解后,分出乙醚层,无水硫酸钠干燥后减压蒸干,得质量合格的S(-)2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘,可以用于制备药物罗替戈汀。
优选地,所述盐与氢氧化钠的反应摩尔比为1∶2~1∶8;更优选1∶4~1∶5。
下面是本发明的详细描述:
本发明人通过实验寻找能稳定大量拆分2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘的方法。我们的思路是,先按照US4968837公开的方法混旋的2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘碱基与L-DBTA在乙酸乙酯中成盐,然后寻找不同的溶剂系统精制纯化,但经过大量实验研究发现,在乙酸乙酯中成盐得到的盐,不论用醇、醚、酯还是丙酮精制效果都不理想。于是考虑混旋的2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘碱基与L-DBTA在不同的溶剂中成盐,然后再精制纯化。经过大量实验发现在醇中成盐,得到的盐用乙醇能稳定的精制纯化,得到符合要求的S构型盐。其中出乎意料地发现了2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘碱基与L-DBTA在热乙醇中成盐,再冷析得到的盐比在其在乙酸乙酯中得到的盐旋光度要高的多,也就是说用乙醇成盐这个步骤已经有分离的作用,S构型要占多数。而且我们出乎意料的发现在乙醇中得到的盐,之后用醇可以在很广泛的条件下都可以精制得到纯的S(-)2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘,而且收率也高,精制纯化次数少,可以大量制备。
目前,制备S(-)2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘一般采用US4968837公开的合成S(-)2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘中间体的方法,但实验证明该方法在溶解性、精制效果等方面都存在一定的缺陷。因此,相比现有技术,本发明提供的S(-)2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘的制备方法为拆分混旋的S(-)2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘、提高2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘的盐旋光度提供了一条新的思路,通过先在醇中成盐,在醇/酮中精制两个步骤,可以在广泛的条件下得到纯的S(-)2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘,收率较高,并且由于精制纯化次数较少,有利于大批量生产,并可节约成本。
具体实施方式
下面结合具体的实施例,并参照数据进一步详细描述本发明。应理解,这些实施例只是为了举例说明本发明,而非以任何方式限制发明的范围。
在以下的实施例中,未详细描述的各种过程和方法是本领域中公知的常规方法。所用试剂的来源、商品名以及有必要列出其组成成分者,均在首次出现时标明,其后所用相同试剂如无特殊说明,均以首次标明的内容相同。
实施例中用到的2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘盐酸盐是按照文献J.Med.Chem.22(12),1469-1475方法用5-甲氧基-2-四氢萘酮(购自上海皓元化学科技有限公司,HPLC含量98.6%,熔点4℃)与正丙胺反应,再还原氢化制的。L-DBTA购自成都丽凯手性技术有限公司,比旋光度-110°(C=1.5,乙醇,25℃)。所用甲醇,乙醇,异丙醇,丙酮,乙醚,乙酸乙酯等溶剂均为化学纯试剂。
以下实施例中,旋光数值是在C=5,甲醇,25℃测定的,测定设备用上海精密科学仪器有限公司生产的WXG-4型旋光仪,测定波长λ=589.44nm。测定方法:精确称取所测样品1克加入20毫升容量瓶中,加入甲醇至刻度,恒温25℃搅拌溶解,溶液加入200毫米测试管中,保持25℃测定读数Q,根据公式Q=α×L×C/100(L为测试管长度dm,C为100毫升溶液中样品克数),即可得出旋光值α=10Q。
实施例1:
成盐
将2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘盐酸盐100克加入至5%氢氧化钠水溶液660毫升及乙醚760毫升的混合溶液中,搅拌溶解。分出醚层,碱水层用乙醚提取2次,合并乙醚用水洗2次,无水硫酸钠干燥,减压蒸干溶剂得浅黄色油(2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘碱基)88克,加入无水乙醇100毫升备用。
称取L-DBTA170克,加入无水乙醇1200毫升,溶解。加热到70℃,保持温度滴加入上述碱基油的乙醇溶液,加完,升温至75℃搅拌1小时。降温至45℃,搅拌1小时。过滤,少量乙醇洗涤,晾干得白色固体盐97克,经测定旋光-83.5度。
实施例2:
成盐
按专利US4968837在乙酸乙酯中成盐而无法精制提高旋光值的L-DBTA盐共1670克(旋光-71度)加入至10%氢氧化钠水溶液4500毫升及乙醚4000毫升的混合溶液中,搅拌溶解。分出醚层,碱水层用乙醚提取2次,合并乙醚用水洗2次,无水硫酸钠干燥,减压蒸干溶剂得浅黄色油(2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘碱基)710克,加入无水乙醇500毫升备用。
10升三口瓶中加入L-DBTA1350克,无水乙醇7升。加热到70℃搅拌溶解,保持温度滴加入碱基油的乙醇溶液,加完,升温至75℃搅拌1小时。停止加热,降温至45℃,过滤,少量乙醇洗涤,晾干得白色固体盐770克,经测定旋光-92度。
实施例3:
精制
取实施例1所得固体盐97克(旋光-83.5度),实施例2所得固体盐770克(旋光-92度)共870克L-DBTA盐,加入6700毫升乙醇,加热至回流温度搅拌溶解,降温至45℃,热过滤,少量乙醇洗,晾干,得白色固体525克,经测定旋光-100度。
实施例4:
将合格L-DBTA盐调碱成S(-)2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘
将实施例3所得白色固体520克加入至10%的氢氧化钠水溶液1500毫升和2000毫升乙醚混合液中,搅拌溶解。精制分层,分出有机层,无水硫酸钠干燥,减压蒸干溶剂,得浅黄色油(S(-)2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘)197克,用于合成药物罗替戈汀。
实施例5:
成盐
2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘盐酸盐535克加入至7.5%氢氧化钠水溶液2800毫升及乙醚3000毫升的混合溶液中,搅拌溶解。分出醚层,碱水层用乙醚提取2次,合并乙醚用水洗2次,无水硫酸钠干燥,减压蒸干溶剂得浅黄色油(2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘碱基)440克,加入无水乙醇500毫升备用。
10升三口瓶中加入L-DBTA 780克,无水乙醇4.5升。加热到70℃搅拌溶解,保持温度滴加入上述碱基油的乙醇溶液,加完,升温至75℃搅拌1小时。停止加热,降温至45℃,过滤,少量乙醇洗涤,晾干得白色固体盐465克,经测定旋光-87度。
实施例6:
成盐
2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘盐酸盐650克加入至7.5%氢氧化钠水溶液3400毫升及乙醚3000毫升的混合溶液中,搅拌溶解。分出醚层,碱水层用乙醚提取2次,合并乙醚用水洗2次,无水硫酸钠干燥,减压蒸干溶剂得浅黄色油(2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘碱基)570克,加入无水乙醇500毫升备用。
10升三口瓶中加入L-DBTA1080克,无水乙醇6升。加热到70℃搅拌溶解,保持温度滴加入上述碱基油的乙醇溶液,加完,升温至75℃搅拌1小时。停止加热,降温至45℃,过滤,少量乙醇洗涤,晾干得白色固体盐570克,经测定旋光-85度。
实施例7:
精制
取实施例4所得固体盐465克(经测定旋光-87度),实施例5所得固体盐300克(经测定旋光-85度)共765克L-DBTA盐,加入5700毫升乙醇,加热至回流温度搅拌溶解,降温至45℃,热过滤,少量乙醇洗,晾干,得白色固体480克,经测定旋光-94度。
实施例8:
精制
取实施例6所得固体盐480克(经测定旋光-94度),加入4000毫升无水乙醇,加热至回流温度搅拌溶解,降温至40℃,热过滤,少量乙醇洗,晾干,得白色固体330克,经测定旋光-103度。
如实施例4的方法调碱得S(-)2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘油状物125克。
实施例9:
精制
取实施例5所得固体盐20克(经测定旋光-85度),加入100毫升异丙醇,加热至回流温度搅拌溶解,降温至40℃,热过滤,少量异丙醇洗,晾干,得白色固体13.3克,经测定旋光-96度。产品再加入异丙醇80毫升加热至80℃搅拌溶解,降温至35℃,保持温度过滤,少量异丙醇洗涤,晾干,得白色固体10.2克,经测定旋光度-102度。
实施例10:
精制
取实施例5所得固体盐20克(经测定旋光-85度),加入70毫升甲醇,加热至回流温度搅拌溶解,降温至室温,析出少量固体,冰箱5℃放置过夜,搅拌促其析晶,过滤,少量丙酮洗,晾干,得白色固体7.6克,经测定旋光-99度。
实施例11:
精制
取实施例5所得固体盐20克(经测定旋光-85度),加入100毫升丙酮,加热至回流温度搅拌,不全溶,后陆续又补加入丙酮100毫升,仍不能全溶,之后降温至45℃,过滤,少量丙酮洗,晾干,得白色固体18.2克,经测定旋光-86度。产品再用10倍丙酮精制4次,得到白色固体9.7克,经测定旋光度-98度。
实施例12:
成盐
2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘盐酸盐50克加入至7.5%氢氧化钠水溶液280毫升及乙醚300毫升的混合溶液中,搅拌溶解。分出醚层,碱水层用乙醚提取2次,合并乙醚用水洗2次,无水硫酸钠干燥,减压蒸干溶剂得浅黄色油(2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘碱基)45克,加入甲醇50毫升备用。
三口烧瓶中加入L-DBTA80克,甲醇400毫升。加热到70℃搅拌溶解,保持温度滴加入上述碱基油的甲醇溶液,加完,升温至75℃搅拌1小时。停止加热,降温至45℃,无固体析出,继续降温至0℃,搅拌5小时,析出少量固体。过滤,晾干得白色固体盐21克,经测定旋光-89度。
实施例13:
成盐
2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘盐酸盐50克加入至7.5%氢氧化钠水溶液280毫升及乙醚300毫升的混合溶液中,搅拌溶解。分出醚层,碱水层用乙醚提取2次,合并乙醚用水洗2次,无水硫酸钠干燥,减压蒸干溶剂得浅黄色油(2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘碱基)42克,加入异丙醇50毫升备用。
三口烧瓶中加入L-DBTA80克,异丙醇700毫升。加热到70℃搅拌溶解,保持温度滴加入上述碱基油的异丙醇溶液,加完,升温至75℃搅拌1小时。停止加热,降温至45℃,析出少量固体,继续降温至室温25℃,析出大量固体。过滤,晾干得白色固体盐56克,经测定旋光-79度。
实施例14:
精制
取实施例12所得固体盐56克(经测定旋光-79度),加入300毫升无水乙醇,加热至回流温度搅拌,溶解,降温至45℃,过滤,少量乙醇洗,晾干,得白色固体34克,经测定旋光-84度。
之后再用乙醇精制两次得白色固体盐8克,经测定旋光度-99度。
实施例15:
成盐
100升反应釜中加入7.5%氢氧化钠水溶液40千克及乙醚30千克,混合溶液搅拌中,加入2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘盐酸盐7.25千克,搅拌溶解。分出醚层,碱水层用乙醚提取2次,合并乙醚用水洗2次,无水硫酸钠干燥,减压蒸干溶剂得浅黄色油(2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘碱基)7.4千克,加入乙醇5千克备用。
100升反应釜中加入乙醇63千克,L-DBTA 11.5千克,加热至70℃搅拌溶解。,保持温度滴加入上述碱基油的乙醇溶液,加完,升温至75℃搅拌1小时。停止加热,降温至45℃,没有明显固体析出,继续降温至40℃,析出大量固体。400毫米离心机甩干,3千克乙醇淋洗,晾干得白色固体盐7.75千克,经测定旋光-84度。
实施例16:
精制
100升反应釜中,加入实施例14所得固体盐7.7千克(经测定旋光-84度),无水乙醇45千克,加热至回流温度搅拌,溶解,降温至45℃,400毫米离心机甩干,少量乙醇淋洗,晾干,得白色固体5.44千克,经测定旋光-95度。之后再用乙醇精制一次得白色固体盐4.1千克,经测定旋光度-104度。
如实施例4的方法调碱得纯的S(-)2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘油状物1.52千克。
以下比较实施例是采用US4968837的公开方法及探索其他方法不成功例子:
比较实施例1:
8.4克黄色油2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘碱基加入10毫升乙酸乙酯稀释。100毫升三口瓶中加入L-DBTA13.8克搅拌溶于50毫升乙酸乙酯,加热至65-70摄氏度。搅拌下将上述碱基的乙酸乙酯溶液滴加入反应瓶中,析出固体,溶液冷至室温搅拌过夜。过滤,丙酮洗,得白色固体盐20克,经测定旋光-77度。
比较实施例2:
搅拌下将实施例1所得白色固体盐20克加入75毫升热的乙酸乙酯,70℃搅拌半小时不溶解,后又补加40毫升乙酸乙酯仍不全溶,降至室温25℃静置过夜。过滤,晾干得白色固体20克,经测定旋光-77度。
比较实施例3:
将实施例2所得白色固体盐2克加入热乙酸乙酯70毫升搅拌,仍不全溶,70℃热过滤,固体晾干称重2克,经测定旋光-77度。
比较实施例4:
2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘碱基(棕色油)843克加入乙酸乙酯1升稀释。10升三口瓶中加入乙酸乙酯6升,L-DBTA1.3千克,加热到65-70℃溶解,保持温度滴加入碱基油的乙酸乙酯溶液,加入一半量时析出大量固体。加完,保持70℃搅拌1小时,降至室温25℃放置过夜。过滤,少量乙酸乙酯洗涤,晾干得白色固体盐2030克,经测定旋光-75.7度。
比较实施例5:
取实施例4所得固体盐1千克,加入至6升无水乙醇中,加热至回流温度搅拌溶解,降温至35℃析晶,保持35℃过滤,少量乙醇洗,晾干,得白色固体800克,经测定旋光-72.6度。
比较实施例6:
取实施例5所得固体盐775克,加入至5升无水乙醇中,加热至回流温度搅拌溶解,降温至25℃析晶,保持25℃过滤,少量乙醇洗,晾干,得白色固体665克,经测定旋光-64.8度。
比较实施例7:
取实施例4所得固体盐1千克,加入至6升无水乙醇中,加热至回流温度搅拌溶解,降温至40℃析晶,保持40℃过滤,少量乙醇洗,晾干,得白色固体685克,经测定旋光-63.7度。
比较实施例8:
2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘碱基(棕色油)774克加入乙酸乙酯900毫升稀释。10升三口瓶中加入乙酸乙酯5升,L-DBTA1.2千克,加热到65-70℃溶解,保持温度滴加入碱基油的乙酸乙酯溶液,加入一半量时析出大量固体。加完,保持70℃搅拌1小时,降至室温25℃放置过夜。过滤,少量乙酸乙酯洗涤,晾干得白色固体盐1895克,经测定旋光-77.1度。
比较实施例9:
取实施例8所得固体盐1千克,加入至6升无水乙醇中,加热至回流温度搅拌溶解,降温至40℃析晶,保持40℃过滤,少量乙醇洗,晾干,得白色固体550克,经测定旋光-73.2度。
比较实施例10:
取实施例8所得固体盐40克,加入至240毫升无水乙醇中,加热至回流温度搅拌溶解,降温至45℃析晶,保持45℃过滤,少量乙醇洗,晾干,得白色固体29克,经测定旋光-68.3度。
比较实施例11:
取实施例8所得固体盐40克,加入至240毫升乙酸乙酯中,加热至回流温度搅拌,不溶解,回流1小时后,热过滤,少量丙酮洗,晾干,得白色固体39.5克,经测定旋光-72.4度。
比较实施例12:
实施例6所得白色L-DBTA盐100克(经测定旋光-64.8度)加入至10%氢氧化钠水溶液320毫升及乙醚640毫升的混合溶液中,搅拌溶解。分出醚层,碱水层用乙醚提取2次,合并乙醚用水洗2次,无水硫酸钠干燥,减压蒸干溶剂得浅黄色油(2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘碱基)48克,加入乙酸乙酯50毫升备用。
L-DBTA 78克,溶于300毫升乙酸乙酯中,加热至65-70℃滴加入上述碱基油的溶液,析出大量固体,加完,搅拌1小时,70℃热过滤,固体晾干,称重100克,经测定旋光-75.3度。
比较实施例13:
取实施例12所得固体盐20克,加入至120毫升乙醇中,加热至回流温度搅拌溶解,降温至40℃,40℃热过滤,少量乙醇洗,晾干,得白色固体9克,经测定旋光-82.6度。
比较实施例14:
2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘的L-DBTA盐200克(经测定旋光-52.7度)加入至10%氢氧化钠水溶液640毫升及乙醚1200毫升的混合溶液中,搅拌溶解。分出醚层,碱水层用乙醚提取2次,合并乙醚用水洗2次,无水硫酸钠干燥,减压蒸干溶剂得浅黄色油(2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘碱基)115克,加入乙酸乙酯100毫升备用。
L-DBTA 150克,溶于500毫升乙酸乙酯中,加热至65-70℃滴加入上述碱基油的溶液,析出大量固体,加完,搅拌1小时,70℃热过滤,固体晾干,称重220克,经测定旋光-70.5度。
比较实施例15:
2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘的L-DBTA盐460克(经测定旋光-52.7度)加入至10%氢氧化钠水溶液1500毫升及乙醚2700毫升的混合溶液中,搅拌溶解。分出醚层,碱水层用乙醚提取2次,合并乙醚用水洗2次,无水硫酸钠干燥,减压蒸干溶剂得浅黄色油(2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘碱基)210克,加入乙酸乙酯200毫升备用。
L-DBTA 359克,溶于1380毫升乙酸乙酯中,加热至65-70℃滴加入上述碱基油的溶液,析出大量固体,加完,70℃搅拌1小时,降温至室温,过滤,固体晾干,称重510克,经测定旋光-74.2度。
比较实施例16:
取实施例12、13、14所得固体盐共810克,加入至6000毫升乙醇中,加热至回流温度搅拌溶解,降温至40℃,40℃热过滤,少量乙醇洗,晾干,得白色固体460克,经测定旋光-75.8度。
比较实施例17:
取比较实施例16所得固体盐460克(经测定旋光-75.8度),加入至3300毫升乙醇中,加热至回流温度搅拌溶解,降温至45℃,45℃热过滤,少量乙醇洗,晾干,得白色固体340克,经测定旋光-75.1度。
比较实施例18:
取实施例17所得固体盐340克(经测定旋光-75.1度),加其他批次L-DBTA盐180克(经测定旋光-84.0度),共520克加入至3700毫升乙醇中,加热至回流温度搅拌全溶解,降温至45℃,45℃热过滤,少量乙醇洗,晾干,得白色固体390克,经测定旋光-71.7度。
比较实施例19:
2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘碱基(棕色油)452克加入乙酸乙酯420毫升稀释。10升三口瓶中加入乙酸乙酯3升,L-DBTA 700克,加热到65-70℃溶解,保持温度滴加入碱基油的乙酸乙酯溶液,加完,保持70℃搅拌1小时。降至室温25℃放置过夜。过滤,少量乙酸乙酯洗涤,晾干得白色固体盐1050克,经测定旋光-76度。
比较实施例20:
取实施例19所得固体盐1050克(经测定旋光-76度),加入至6000毫升乙醇中,加热至回流温度搅拌溶解,降温至40℃,加入前批次经测定旋光为-104度的样品作为晶种。析出部分固体后停止搅拌,静置析晶,保持40℃,2小时后40℃热过滤,少量乙醇洗,晾干,得白色固体694克,经测定旋光-72度。
比较实施例21:
取实施例20所得固体盐5克(经测定旋光-72度),加入乙酸乙酯20毫升,加热至回流温度,不溶。热过滤,得白色固体,晾干称重5克,经测定旋光-71度。
比较实施例22:
取实施例20所得固体盐5克(经测定旋光-72度),加入异丙醇20毫升,加热至80℃温度,大部分溶解,再补加异丙醇5毫升,80℃搅拌全溶解。降温,缓慢降温至35℃,保持温度搅拌1小时。35℃下过滤,15毫升丙酮洗涤,得白色固体,晾干称重3克,经测定旋光-75度。
比较实施例23:
取实施例20所得固体盐300克(经测定旋光-72度),加入异丙醇2000毫升,加热至80℃温度,搅拌,全溶解。降温,缓慢降温至40℃,保持温度搅拌1小时。40℃下过滤,丙酮洗涤,得白色固体,晾干称重260克,经测定旋光-70.5度。
比较实施例24:
2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘盐酸盐50克加入至7.5%氢氧化钠水溶液280毫升及乙醚300毫升的混合溶液中,搅拌溶解。分出醚层,碱水层用乙醚提取2次,合并乙醚用水洗2次,无水硫酸钠干燥,减压蒸干溶剂得浅黄色油(2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘碱基)44克,加入丙酮50毫升备用。
三口烧瓶中加入L-DBTA 70克,丙酮700毫升。加热到70℃搅拌溶解,保持温度滴加入上述碱基油的丙酮溶液,加入一部分后又固体析出,加完,生成大量固体,搅拌1小时。停止加热,降温至45℃。过滤,少量丙酮洗涤,晾干得白色固体盐114克,经测定旋光-76度。
比较实施例25:
取实施例24所得固体盐114克(经测定旋光-76度),加入680毫升无水乙醇,加热至回流温度搅拌,溶解,降温至45℃,过滤,少量乙醇洗,晾干,得白色固体78克,经测定旋光-73度。
Claims (10)
1.一种制备如下式所示的S(-)2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘的方法:
所述方法包括:
(1)将混旋的2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘碱基油与L-二苯甲酰酒石酸在醇中成盐;
(2)用醇或酮对步骤(1)得到的所述盐进行精制。
2.如权利要求1所述的方法,其特征在于,所述步骤(1)中采用的混旋的2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘碱基油通过2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘盐酸盐与氢氧化钠反应制成。
3.如权利要求2所述的方法,其特征在于,所述2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘盐酸盐与氢氧化钠的反应包括以下步骤:
将2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘盐酸盐溶解于氢氧化钠和乙醚的混合溶液中,分出醚层后用水洗涤,无水硫酸钠干燥,然后减压蒸干溶剂得到混旋的2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘碱基油;
优选地,所述2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘盐酸盐与氢氧化钠的反应摩尔比为1∶2.4~1∶3;更优选1∶2.5。
4.如权利要求1-3中任一项所述的方法,其特征在于,所述步骤(1)中采用的醇为低级醇;优选地,所述醇为选自甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇中的一种或多种;进一步优选地,所述醇为乙醇。
5.如权利要求1-4中任一项所述的方法,其特征在于,所述步骤(1)的成盐反应通过以下操作进行:
将L-二苯甲酰酒石酸在醇中加热溶解后,保持温度滴加混旋的2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘碱基油,之后将反应体系升温到60~85℃,反应0.5~2小时后,停止加热,将反应体系降温至25~50℃,过滤得到的盐;
优选地,所述成盐反应温度为75℃,反应时间为1小时,然后在45℃析出得到的盐。
6.如权利要求1-5中任一项所述的方法,其特征在于,所述步骤(1)的成盐反应中混旋的2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘碱基油∶L-DBTA为1∶1.1~1∶1.5的摩尔比;
混旋的2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘碱基油∶醇为1∶9~1∶16的重量体积比。
7.如权利要求1-6中任一项所述的方法,其特征在于,所述步骤(2)中采用的醇为低级醇,例如乙醇、异丙醇;所述酮为低级酮,例如丙酮;
优选地,所述醇为乙醇。
8.如权利要求1-7中任一项所述的方法,其特征在于,所述步骤(2)的精制步骤通过以下操作进行:
向所述盐中加入醇或酮,加热至50-90℃溶解,降温至5℃~45℃,过滤得到析出的盐。
9.如权利要求1-8中任一项所述的方法,其特征在于,所述步骤(2)的盐和醇或酮的反应比为1∶5~1∶10的重量体积比。
10.如权利要求1-9中任一项所述的方法,其特征在于,所述方法进一步包括将经步骤(2)获得的盐脱去L-DBTA的步骤;
优选地,所述脱去L-DBTA的步骤包括:
将所述盐加入至氢氧化钠水溶液和乙醚的混合液中,溶解后,分出乙醚层,无水硫酸钠干燥后减压蒸干;
进一步优选地,所述盐与氢氧化钠的反应摩尔比为1∶2~1∶8,更优选1∶4~1∶5。
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