CN102070470A - 制备s(-)2-(n-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备如下式所示的S(-)2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘的方法，其包括(1)从混旋2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘碱基油与L-二苯甲酰酒石酸在醇中成盐；(2)用醇或酮对步骤(1)得到的所述盐进行精制。采用本发明的方法可以在很广泛的条件下精制得到纯的S(-)2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘，而且收率也高，精制纯化次数少，可以大量制备。
Description
技术领域
本发明属于制药技术领域，具体涉及拆分混旋的2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘，从而获得S(-)2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘的方法。
背景技术
2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘是制备多巴胺受体激动剂的重要中间体，其化学式见下：
这类化合物包括盐酸罗替戈汀，作为治疗帕金森氏症的一种贴剂已经在欧洲和美国上市。盐酸罗替戈汀是一种具有一个手性中心的手性化合物，结构式如下：
US4657925表明盐酸罗替戈汀药理活性是其R构型对映体的140倍。故该手性中心的合成是合成整个药物最关键的步骤。到目前为止只有US4968837公开了最实用的合成S(-)2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘中间体的方法，其方法是将混旋的2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘与L-二苯甲酰酒石酸(简称L-DBTA)，在乙酸乙酯中成盐，然后再用乙酸乙酯或乙醇精制其L-DBTA盐从而达到分离R与S构型化合物的目的。
混旋的2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘与L-DBTA的盐旋光度为-73至-78度。纯的S(-)2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘与L-DBTA的盐旋光度为-103至-108度。因此需要精制所得盐的旋光度大于-98度才能保证最终合成的罗替戈汀产品有合格的光学纯度。然而，经过实验研究发现，US4968837公开的方法中乙酸乙酯在热或冷的情况下对L-DBTA盐几乎都不溶解，根本没有精制作用，其另外一种精制溶剂乙醇精制效果很不稳定，精制产物中有时R构型多，有时S构型多。大量实验研究表明该方法根本不能稳定可靠地生产S(-)2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘。
因此，目前存在对合成S(-)2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘中间体的方法的需求。
发明内容
本发明的目的在于提供制备S(-)2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘的方法。
本发明的目的是通过以下技术方案来实现的：
本发明提供一种制备S(-)2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘的方法，所述方法包括：
(1)将混旋的2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘碱基油与L-二苯甲酰酒石酸在醇中成盐；
(2)用醇或酮对步骤(1)得到的所述盐进行精制，得到旋光度高于-98度的L-DBTA盐。此盐可以用本领域人员熟知的碱化提取方法脱去L-DBTA，得质量合格的S(-)2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘，可以用于制备药物罗替戈汀。
在上述方法中，步骤(1)中采用的混旋的2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘碱基油优选通过2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘盐酸盐与氢氧化钠反应制成；
进一步优选地，所述反应包括以下步骤：
将2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘盐酸盐溶解于氢氧化钠和乙醚的混合溶液中，分出醚层后用水洗涤，无水硫酸钠干燥，然后减压蒸干溶剂得到混旋的2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘碱基油。
其中，所述2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘盐酸盐与氢氧化钠的反应摩尔比优选为1∶2.4～1∶3；更优选1∶2.5。
在上述方法中，步骤(1)中采用的所述醇优选为低级醇；进一步优选地，所述醇为选自甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇中的一种或多种；更优选地，所述醇为乙醇。
所述步骤(1)的成盐反应优选包括以下步骤：
将L-二苯甲酰酒石酸在醇中加热溶解，保持温度滴加混旋的2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘碱基油，之后将反应体系升温到60～85℃，反应0.5～2小时后，停止加热，将反应体系降温至25～50℃，过滤得到盐；
进一步优选地，所述成盐反应温度为75℃，反应时间为1小时，然后在45℃析出得到的盐。
其中，由于L-DBTA具有两个酸性基团，故与2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘碱基成盐时，一个L-DBTA可以结合两个分子的碱基，形成不希望得到的副产物，影响旋光度的测定和之后的精制拆分。为了防止此类副产物的形成，必须运用过量的L-DBTA，碱基油往L-DBTA的醇溶液中缓慢滴加的加料方法。在本发明的方法中，所述成盐反应中混旋的2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘碱基油∶L-DBTA优选为1∶1.1～1∶1.5(摩尔比)，碱基油∶醇优选为1∶9～1∶16(重量体积比g∶ml)。
此外，上述方法步骤(2)中采用的所述醇优选低级醇，例如乙醇、异丙醇；所述酮优选低级酮，例如丙酮；进一步优选地，所述醇为乙醇。
在上述方法中，所述步骤(2)的精制步骤通过以下操作进行：
向所述盐中加入醇或酮，加热至50-90℃溶解，降温至5℃～45℃，过滤得到析出的盐。
其中，所述盐和醇或酮的比优选为1∶5～1∶10(重量体积比g∶ml)。
此外，本发明的方法还包括将得到的盐脱去L-DBTA的步骤。
根据本发明的具体实施方式，所述方法包括将L-DBTA盐加入至氢氧化钠水溶液和乙醚的混合液中，溶解后，分出乙醚层，无水硫酸钠干燥后减压蒸干，得质量合格的S(-)2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘，可以用于制备药物罗替戈汀。
优选地，所述盐与氢氧化钠的反应摩尔比为1∶2～1∶8；更优选1∶4～1∶5。
下面是本发明的详细描述：
本发明人通过实验寻找能稳定大量拆分2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘的方法。我们的思路是，先按照US4968837公开的方法混旋的2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘碱基与L-DBTA在乙酸乙酯中成盐，然后寻找不同的溶剂系统精制纯化，但经过大量实验研究发现，在乙酸乙酯中成盐得到的盐，不论用醇、醚、酯还是丙酮精制效果都不理想。于是考虑混旋的2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘碱基与L-DBTA在不同的溶剂中成盐，然后再精制纯化。经过大量实验发现在醇中成盐，得到的盐用乙醇能稳定的精制纯化，得到符合要求的S构型盐。其中出乎意料地发现了2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘碱基与L-DBTA在热乙醇中成盐，再冷析得到的盐比在其在乙酸乙酯中得到的盐旋光度要高的多，也就是说用乙醇成盐这个步骤已经有分离的作用，S构型要占多数。而且我们出乎意料的发现在乙醇中得到的盐，之后用醇可以在很广泛的条件下都可以精制得到纯的S(-)2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘，而且收率也高，精制纯化次数少，可以大量制备。
目前，制备S(-)2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘一般采用US4968837公开的合成S(-)2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘中间体的方法，但实验证明该方法在溶解性、精制效果等方面都存在一定的缺陷。因此，相比现有技术，本发明提供的S(-)2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘的制备方法为拆分混旋的S(-)2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘、提高2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘的盐旋光度提供了一条新的思路，通过先在醇中成盐，在醇/酮中精制两个步骤，可以在广泛的条件下得到纯的S(-)2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘，收率较高，并且由于精制纯化次数较少，有利于大批量生产，并可节约成本。
具体实施方式
下面结合具体的实施例，并参照数据进一步详细描述本发明。应理解，这些实施例只是为了举例说明本发明，而非以任何方式限制发明的范围。
在以下的实施例中，未详细描述的各种过程和方法是本领域中公知的常规方法。所用试剂的来源、商品名以及有必要列出其组成成分者，均在首次出现时标明，其后所用相同试剂如无特殊说明，均以首次标明的内容相同。
实施例中用到的2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘盐酸盐是按照文献J.Med.Chem.22(12)，1469-1475方法用5-甲氧基-2-四氢萘酮(购自上海皓元化学科技有限公司，HPLC含量98.6％，熔点4℃)与正丙胺反应，再还原氢化制的。L-DBTA购自成都丽凯手性技术有限公司，比旋光度-110°(C＝1.5，乙醇，25℃)。所用甲醇，乙醇，异丙醇，丙酮，乙醚，乙酸乙酯等溶剂均为化学纯试剂。
以下实施例中，旋光数值是在C＝5，甲醇，25℃测定的，测定设备用上海精密科学仪器有限公司生产的WXG-4型旋光仪，测定波长λ＝589.44nm。测定方法：精确称取所测样品1克加入20毫升容量瓶中，加入甲醇至刻度，恒温25℃搅拌溶解，溶液加入200毫米测试管中，保持25℃测定读数Q，根据公式Q＝α×L×C/100(L为测试管长度dm，C为100毫升溶液中样品克数)，即可得出旋光值α＝10Q。
实施例1：
成盐
将2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘盐酸盐100克加入至5％氢氧化钠水溶液660毫升及乙醚760毫升的混合溶液中，搅拌溶解。分出醚层，碱水层用乙醚提取2次，合并乙醚用水洗2次，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂得浅黄色油(2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘碱基)88克，加入无水乙醇100毫升备用。
称取L-DBTA170克，加入无水乙醇1200毫升，溶解。加热到70℃，保持温度滴加入上述碱基油的乙醇溶液，加完，升温至75℃搅拌1小时。降温至45℃，搅拌1小时。过滤，少量乙醇洗涤，晾干得白色固体盐97克，经测定旋光-83.5度。
实施例2：
成盐
按专利US4968837在乙酸乙酯中成盐而无法精制提高旋光值的L-DBTA盐共1670克(旋光-71度)加入至10％氢氧化钠水溶液4500毫升及乙醚4000毫升的混合溶液中，搅拌溶解。分出醚层，碱水层用乙醚提取2次，合并乙醚用水洗2次，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂得浅黄色油(2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘碱基)710克，加入无水乙醇500毫升备用。
10升三口瓶中加入L-DBTA1350克，无水乙醇7升。加热到70℃搅拌溶解，保持温度滴加入碱基油的乙醇溶液，加完，升温至75℃搅拌1小时。停止加热，降温至45℃，过滤，少量乙醇洗涤，晾干得白色固体盐770克，经测定旋光-92度。
实施例3：
精制
取实施例1所得固体盐97克(旋光-83.5度)，实施例2所得固体盐770克(旋光-92度)共870克L-DBTA盐，加入6700毫升乙醇，加热至回流温度搅拌溶解，降温至45℃，热过滤，少量乙醇洗，晾干，得白色固体525克，经测定旋光-100度。
实施例4：
将合格L-DBTA盐调碱成S(-)2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘
将实施例3所得白色固体520克加入至10％的氢氧化钠水溶液1500毫升和2000毫升乙醚混合液中，搅拌溶解。精制分层，分出有机层，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂，得浅黄色油(S(-)2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘)197克，用于合成药物罗替戈汀。
实施例5：
成盐
2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘盐酸盐535克加入至7.5％氢氧化钠水溶液2800毫升及乙醚3000毫升的混合溶液中，搅拌溶解。分出醚层，碱水层用乙醚提取2次，合并乙醚用水洗2次，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂得浅黄色油(2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘碱基)440克，加入无水乙醇500毫升备用。
10升三口瓶中加入L-DBTA 780克，无水乙醇4.5升。加热到70℃搅拌溶解，保持温度滴加入上述碱基油的乙醇溶液，加完，升温至75℃搅拌1小时。停止加热，降温至45℃，过滤，少量乙醇洗涤，晾干得白色固体盐465克，经测定旋光-87度。
实施例6：
成盐
2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘盐酸盐650克加入至7.5％氢氧化钠水溶液3400毫升及乙醚3000毫升的混合溶液中，搅拌溶解。分出醚层，碱水层用乙醚提取2次，合并乙醚用水洗2次，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂得浅黄色油(2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘碱基)570克，加入无水乙醇500毫升备用。
10升三口瓶中加入L-DBTA1080克，无水乙醇6升。加热到70℃搅拌溶解，保持温度滴加入上述碱基油的乙醇溶液，加完，升温至75℃搅拌1小时。停止加热，降温至45℃，过滤，少量乙醇洗涤，晾干得白色固体盐570克，经测定旋光-85度。
实施例7：
精制
取实施例4所得固体盐465克(经测定旋光-87度)，实施例5所得固体盐300克(经测定旋光-85度)共765克L-DBTA盐，加入5700毫升乙醇，加热至回流温度搅拌溶解，降温至45℃，热过滤，少量乙醇洗，晾干，得白色固体480克，经测定旋光-94度。
实施例8：
精制
取实施例6所得固体盐480克(经测定旋光-94度)，加入4000毫升无水乙醇，加热至回流温度搅拌溶解，降温至40℃，热过滤，少量乙醇洗，晾干，得白色固体330克，经测定旋光-103度。
如实施例4的方法调碱得S(-)2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘油状物125克。
实施例9：
精制
取实施例5所得固体盐20克(经测定旋光-85度)，加入100毫升异丙醇，加热至回流温度搅拌溶解，降温至40℃，热过滤，少量异丙醇洗，晾干，得白色固体13.3克，经测定旋光-96度。产品再加入异丙醇80毫升加热至80℃搅拌溶解，降温至35℃，保持温度过滤，少量异丙醇洗涤，晾干，得白色固体10.2克，经测定旋光度-102度。
实施例10：
精制
取实施例5所得固体盐20克(经测定旋光-85度)，加入70毫升甲醇，加热至回流温度搅拌溶解，降温至室温，析出少量固体，冰箱5℃放置过夜，搅拌促其析晶，过滤，少量丙酮洗，晾干，得白色固体7.6克，经测定旋光-99度。
实施例11：
精制
取实施例5所得固体盐20克(经测定旋光-85度)，加入100毫升丙酮，加热至回流温度搅拌，不全溶，后陆续又补加入丙酮100毫升，仍不能全溶，之后降温至45℃，过滤，少量丙酮洗，晾干，得白色固体18.2克，经测定旋光-86度。产品再用10倍丙酮精制4次，得到白色固体9.7克，经测定旋光度-98度。
实施例12：
成盐
2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘盐酸盐50克加入至7.5％氢氧化钠水溶液280毫升及乙醚300毫升的混合溶液中，搅拌溶解。分出醚层，碱水层用乙醚提取2次，合并乙醚用水洗2次，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂得浅黄色油(2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘碱基)45克，加入甲醇50毫升备用。
三口烧瓶中加入L-DBTA80克，甲醇400毫升。加热到70℃搅拌溶解，保持温度滴加入上述碱基油的甲醇溶液，加完，升温至75℃搅拌1小时。停止加热，降温至45℃，无固体析出，继续降温至0℃，搅拌5小时，析出少量固体。过滤，晾干得白色固体盐21克，经测定旋光-89度。
实施例13：
成盐
2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘盐酸盐50克加入至7.5％氢氧化钠水溶液280毫升及乙醚300毫升的混合溶液中，搅拌溶解。分出醚层，碱水层用乙醚提取2次，合并乙醚用水洗2次，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂得浅黄色油(2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘碱基)42克，加入异丙醇50毫升备用。
三口烧瓶中加入L-DBTA80克，异丙醇700毫升。加热到70℃搅拌溶解，保持温度滴加入上述碱基油的异丙醇溶液，加完，升温至75℃搅拌1小时。停止加热，降温至45℃，析出少量固体，继续降温至室温25℃，析出大量固体。过滤，晾干得白色固体盐56克，经测定旋光-79度。
实施例14：
精制
取实施例12所得固体盐56克(经测定旋光-79度)，加入300毫升无水乙醇，加热至回流温度搅拌，溶解，降温至45℃，过滤，少量乙醇洗，晾干，得白色固体34克，经测定旋光-84度。
之后再用乙醇精制两次得白色固体盐8克，经测定旋光度-99度。
实施例15：
成盐
100升反应釜中加入7.5％氢氧化钠水溶液40千克及乙醚30千克，混合溶液搅拌中，加入2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘盐酸盐7.25千克，搅拌溶解。分出醚层，碱水层用乙醚提取2次，合并乙醚用水洗2次，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂得浅黄色油(2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘碱基)7.4千克，加入乙醇5千克备用。
100升反应釜中加入乙醇63千克，L-DBTA 11.5千克，加热至70℃搅拌溶解。，保持温度滴加入上述碱基油的乙醇溶液，加完，升温至75℃搅拌1小时。停止加热，降温至45℃，没有明显固体析出，继续降温至40℃，析出大量固体。400毫米离心机甩干，3千克乙醇淋洗，晾干得白色固体盐7.75千克，经测定旋光-84度。
实施例16：
精制
100升反应釜中，加入实施例14所得固体盐7.7千克(经测定旋光-84度)，无水乙醇45千克，加热至回流温度搅拌，溶解，降温至45℃，400毫米离心机甩干，少量乙醇淋洗，晾干，得白色固体5.44千克，经测定旋光-95度。之后再用乙醇精制一次得白色固体盐4.1千克，经测定旋光度-104度。
如实施例4的方法调碱得纯的S(-)2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘油状物1.52千克。
以下比较实施例是采用US4968837的公开方法及探索其他方法不成功例子：
比较实施例1：
8.4克黄色油2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘碱基加入10毫升乙酸乙酯稀释。100毫升三口瓶中加入L-DBTA13.8克搅拌溶于50毫升乙酸乙酯，加热至65-70摄氏度。搅拌下将上述碱基的乙酸乙酯溶液滴加入反应瓶中，析出固体，溶液冷至室温搅拌过夜。过滤，丙酮洗，得白色固体盐20克，经测定旋光-77度。
比较实施例2：
搅拌下将实施例1所得白色固体盐20克加入75毫升热的乙酸乙酯，70℃搅拌半小时不溶解，后又补加40毫升乙酸乙酯仍不全溶，降至室温25℃静置过夜。过滤，晾干得白色固体20克，经测定旋光-77度。
比较实施例3：
将实施例2所得白色固体盐2克加入热乙酸乙酯70毫升搅拌，仍不全溶，70℃热过滤，固体晾干称重2克，经测定旋光-77度。
比较实施例4：
2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘碱基(棕色油)843克加入乙酸乙酯1升稀释。10升三口瓶中加入乙酸乙酯6升，L-DBTA1.3千克，加热到65-70℃溶解，保持温度滴加入碱基油的乙酸乙酯溶液，加入一半量时析出大量固体。加完，保持70℃搅拌1小时，降至室温25℃放置过夜。过滤，少量乙酸乙酯洗涤，晾干得白色固体盐2030克，经测定旋光-75.7度。
比较实施例5：
取实施例4所得固体盐1千克，加入至6升无水乙醇中，加热至回流温度搅拌溶解，降温至35℃析晶，保持35℃过滤，少量乙醇洗，晾干，得白色固体800克，经测定旋光-72.6度。
比较实施例6：
取实施例5所得固体盐775克，加入至5升无水乙醇中，加热至回流温度搅拌溶解，降温至25℃析晶，保持25℃过滤，少量乙醇洗，晾干，得白色固体665克，经测定旋光-64.8度。
比较实施例7：
取实施例4所得固体盐1千克，加入至6升无水乙醇中，加热至回流温度搅拌溶解，降温至40℃析晶，保持40℃过滤，少量乙醇洗，晾干，得白色固体685克，经测定旋光-63.7度。
比较实施例8：
2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘碱基(棕色油)774克加入乙酸乙酯900毫升稀释。10升三口瓶中加入乙酸乙酯5升，L-DBTA1.2千克，加热到65-70℃溶解，保持温度滴加入碱基油的乙酸乙酯溶液，加入一半量时析出大量固体。加完，保持70℃搅拌1小时，降至室温25℃放置过夜。过滤，少量乙酸乙酯洗涤，晾干得白色固体盐1895克，经测定旋光-77.1度。
比较实施例9：
取实施例8所得固体盐1千克，加入至6升无水乙醇中，加热至回流温度搅拌溶解，降温至40℃析晶，保持40℃过滤，少量乙醇洗，晾干，得白色固体550克，经测定旋光-73.2度。
比较实施例10：
取实施例8所得固体盐40克，加入至240毫升无水乙醇中，加热至回流温度搅拌溶解，降温至45℃析晶，保持45℃过滤，少量乙醇洗，晾干，得白色固体29克，经测定旋光-68.3度。
比较实施例11：
取实施例8所得固体盐40克，加入至240毫升乙酸乙酯中，加热至回流温度搅拌，不溶解，回流1小时后，热过滤，少量丙酮洗，晾干，得白色固体39.5克，经测定旋光-72.4度。
比较实施例12：
实施例6所得白色L-DBTA盐100克(经测定旋光-64.8度)加入至10％氢氧化钠水溶液320毫升及乙醚640毫升的混合溶液中，搅拌溶解。分出醚层，碱水层用乙醚提取2次，合并乙醚用水洗2次，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂得浅黄色油(2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘碱基)48克，加入乙酸乙酯50毫升备用。
L-DBTA 78克，溶于300毫升乙酸乙酯中，加热至65-70℃滴加入上述碱基油的溶液，析出大量固体，加完，搅拌1小时，70℃热过滤，固体晾干，称重100克，经测定旋光-75.3度。
比较实施例13：
取实施例12所得固体盐20克，加入至120毫升乙醇中，加热至回流温度搅拌溶解，降温至40℃，40℃热过滤，少量乙醇洗，晾干，得白色固体9克，经测定旋光-82.6度。
比较实施例14：
2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘的L-DBTA盐200克(经测定旋光-52.7度)加入至10％氢氧化钠水溶液640毫升及乙醚1200毫升的混合溶液中，搅拌溶解。分出醚层，碱水层用乙醚提取2次，合并乙醚用水洗2次，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂得浅黄色油(2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘碱基)115克，加入乙酸乙酯100毫升备用。
L-DBTA 150克，溶于500毫升乙酸乙酯中，加热至65-70℃滴加入上述碱基油的溶液，析出大量固体，加完，搅拌1小时，70℃热过滤，固体晾干，称重220克，经测定旋光-70.5度。
比较实施例15：
2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘的L-DBTA盐460克(经测定旋光-52.7度)加入至10％氢氧化钠水溶液1500毫升及乙醚2700毫升的混合溶液中，搅拌溶解。分出醚层，碱水层用乙醚提取2次，合并乙醚用水洗2次，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂得浅黄色油(2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘碱基)210克，加入乙酸乙酯200毫升备用。
L-DBTA 359克，溶于1380毫升乙酸乙酯中，加热至65-70℃滴加入上述碱基油的溶液，析出大量固体，加完，70℃搅拌1小时，降温至室温，过滤，固体晾干，称重510克，经测定旋光-74.2度。
比较实施例16：
取实施例12、13、14所得固体盐共810克，加入至6000毫升乙醇中，加热至回流温度搅拌溶解，降温至40℃，40℃热过滤，少量乙醇洗，晾干，得白色固体460克，经测定旋光-75.8度。
比较实施例17：
取比较实施例16所得固体盐460克(经测定旋光-75.8度)，加入至3300毫升乙醇中，加热至回流温度搅拌溶解，降温至45℃，45℃热过滤，少量乙醇洗，晾干，得白色固体340克，经测定旋光-75.1度。
比较实施例18：
取实施例17所得固体盐340克(经测定旋光-75.1度)，加其他批次L-DBTA盐180克(经测定旋光-84.0度)，共520克加入至3700毫升乙醇中，加热至回流温度搅拌全溶解，降温至45℃，45℃热过滤，少量乙醇洗，晾干，得白色固体390克，经测定旋光-71.7度。
比较实施例19：
2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘碱基(棕色油)452克加入乙酸乙酯420毫升稀释。10升三口瓶中加入乙酸乙酯3升，L-DBTA 700克，加热到65-70℃溶解，保持温度滴加入碱基油的乙酸乙酯溶液，加完，保持70℃搅拌1小时。降至室温25℃放置过夜。过滤，少量乙酸乙酯洗涤，晾干得白色固体盐1050克，经测定旋光-76度。
比较实施例20：
取实施例19所得固体盐1050克(经测定旋光-76度)，加入至6000毫升乙醇中，加热至回流温度搅拌溶解，降温至40℃，加入前批次经测定旋光为-104度的样品作为晶种。析出部分固体后停止搅拌，静置析晶，保持40℃，2小时后40℃热过滤，少量乙醇洗，晾干，得白色固体694克，经测定旋光-72度。
比较实施例21：
取实施例20所得固体盐5克(经测定旋光-72度)，加入乙酸乙酯20毫升，加热至回流温度，不溶。热过滤，得白色固体，晾干称重5克，经测定旋光-71度。
比较实施例22：
取实施例20所得固体盐5克(经测定旋光-72度)，加入异丙醇20毫升，加热至80℃温度，大部分溶解，再补加异丙醇5毫升，80℃搅拌全溶解。降温，缓慢降温至35℃，保持温度搅拌1小时。35℃下过滤，15毫升丙酮洗涤，得白色固体，晾干称重3克，经测定旋光-75度。
比较实施例23：
取实施例20所得固体盐300克(经测定旋光-72度)，加入异丙醇2000毫升，加热至80℃温度，搅拌，全溶解。降温，缓慢降温至40℃，保持温度搅拌1小时。40℃下过滤，丙酮洗涤，得白色固体，晾干称重260克，经测定旋光-70.5度。
比较实施例24：
2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘盐酸盐50克加入至7.5％氢氧化钠水溶液280毫升及乙醚300毫升的混合溶液中，搅拌溶解。分出醚层，碱水层用乙醚提取2次，合并乙醚用水洗2次，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂得浅黄色油(2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘碱基)44克，加入丙酮50毫升备用。
三口烧瓶中加入L-DBTA 70克，丙酮700毫升。加热到70℃搅拌溶解，保持温度滴加入上述碱基油的丙酮溶液，加入一部分后又固体析出，加完，生成大量固体，搅拌1小时。停止加热，降温至45℃。过滤，少量丙酮洗涤，晾干得白色固体盐114克，经测定旋光-76度。
比较实施例25：
取实施例24所得固体盐114克(经测定旋光-76度)，加入680毫升无水乙醇，加热至回流温度搅拌，溶解，降温至45℃，过滤，少量乙醇洗，晾干，得白色固体78克，经测定旋光-73度。
Claims (10)
1.一种制备如下式所示的S(-)2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘的方法：
所述方法包括：
(1)将混旋的2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘碱基油与L-二苯甲酰酒石酸在醇中成盐；
(2)用醇或酮对步骤(1)得到的所述盐进行精制。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中采用的混旋的2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘碱基油通过2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘盐酸盐与氢氧化钠反应制成。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘盐酸盐与氢氧化钠的反应包括以下步骤：
将2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘盐酸盐溶解于氢氧化钠和乙醚的混合溶液中，分出醚层后用水洗涤，无水硫酸钠干燥，然后减压蒸干溶剂得到混旋的2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘碱基油；
优选地，所述2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘盐酸盐与氢氧化钠的反应摩尔比为1∶2.4～1∶3；更优选1∶2.5。
4.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中采用的醇为低级醇；优选地，所述醇为选自甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇中的一种或多种；进一步优选地，所述醇为乙醇。
5.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)的成盐反应通过以下操作进行：
将L-二苯甲酰酒石酸在醇中加热溶解后，保持温度滴加混旋的2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘碱基油，之后将反应体系升温到60～85℃，反应0.5～2小时后，停止加热，将反应体系降温至25～50℃，过滤得到的盐；
优选地，所述成盐反应温度为75℃，反应时间为1小时，然后在45℃析出得到的盐。
6.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)的成盐反应中混旋的2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘碱基油∶L-DBTA为1∶1.1～1∶1.5的摩尔比；
混旋的2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘碱基油∶醇为1∶9～1∶16的重量体积比。
7.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)中采用的醇为低级醇，例如乙醇、异丙醇；所述酮为低级酮，例如丙酮；
优选地，所述醇为乙醇。
8.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)的精制步骤通过以下操作进行：
向所述盐中加入醇或酮，加热至50-90℃溶解，降温至5℃～45℃，过滤得到析出的盐。
9.如权利要求1-8中任一项所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)的盐和醇或酮的反应比为1∶5～1∶10的重量体积比。
10.如权利要求1-9中任一项所述的方法，其特征在于，所述方法进一步包括将经步骤(2)获得的盐脱去L-DBTA的步骤；
优选地，所述脱去L-DBTA的步骤包括：
将所述盐加入至氢氧化钠水溶液和乙醚的混合液中，溶解后，分出乙醚层，无水硫酸钠干燥后减压蒸干；
进一步优选地，所述盐与氢氧化钠的反应摩尔比为1∶2～1∶8，更优选1∶4～1∶5。
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