ES2396066T3 - Procedimiento de obtención de los compuestos ópticamente activos (S)-(-)-2-(N-propilamino)-5-metoxitetralina y (S)-(-)-2-(N-propilamino)-5-hidroxitetralina - Google Patents

Procedimiento de obtención de los compuestos ópticamente activos (S)-(-)-2-(N-propilamino)-5-metoxitetralina y (S)-(-)-2-(N-propilamino)-5-hidroxitetralina Download PDF

Info

Publication number
ES2396066T3
ES2396066T3 ES09783911T ES09783911T ES2396066T3 ES 2396066 T3 ES2396066 T3 ES 2396066T3 ES 09783911 T ES09783911 T ES 09783911T ES 09783911 T ES09783911 T ES 09783911T ES 2396066 T3 ES2396066 T3 ES 2396066T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
obtaining
propylamino
optically active
mixture
hydroxytetralin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES09783911T
Other languages
English (en)
Inventor
Francisco Marquillas Olondriz
Marta Pomares Marco
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Interquim SA
Original Assignee
Interquim SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=41728366&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2396066(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Interquim SA filed Critical Interquim SA
Application granted granted Critical
Publication of ES2396066T3 publication Critical patent/ES2396066T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/10—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/64—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/74—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)

Abstract

Un procedimiento para la obtencion de los compuestos Opticamente activos (S)-(-)-2-(N-propilamino)-5-metoxitetralina y (S)-(-)-2-(N-propilamino)-5-hidroxitetralina, de fOrmulas S-(II) y S-( Ill), respectivamente:**Fórmula** que comprende la resolucion optica de los correspondientes compuestos (II) y (III): **Fórmula** con una forma opticamente activa de la N-(3,5-dinitrobenzoil)-a-fenilglicina.

Description

Campo de la invención:
La invención se relaciona con un procedimiento para la obtención de los compuestos ópticamente activos (S)-(-)-2-(N-propilamino)-S-metoxitetralina, en adelante 8-(11), y (8)-(-)-2-(N-propilamino)-S-hidroxitetralina, en adelante 8-(111), con un elevado grado de pureza óptica, a partir de una mezcla de enantiómeros de 2-(N-propilamino)-S-metoxitetralina (11) y 2-(N-propilamino)-5hidroxitetralina (111) respectivamente, mediante resolución óptica por formación de sales diastereoméricas con un ácido ópticamente activo.
w~~
OH
(11) (111)
Los intermedios 8-(11) y 8-(111) son útiles para la obtención del (68)-(-)-5,6,7,8tetrahidro-6-[propil-(2-tienil)etil]amino-1-naftol (Rotigotina).
Antecedentes de la invención:
La patente U8 4654628 describe derivados de alquil aminotetralinas que exhiben actividad dopaminérgica. Entre dichos compuestos se encuentra (1),
f'
(YlN~S,
~ U
OH
(1)
Estudios posteriores, cuyos resultados se describen en la patente US 4657925, demuestran que la acción dopaminérgica del enantiómero (6S)-(-)-5,6,7,8tetrahidro-6-[propil-(2-tienil)etil]amino-1-naftol, en adelante S-(I), es hasta 140 veces superior a la de su enantiómero (6R)-(+)-5,6,7,8-tetrahidro-6-[propil-(2tienil)etil]amino-1-naftol.
La patente US 4885308 describe el uso de S-(I), principio activo conocido como Rotigotina, en el tratamiento del Pakinson
Por tanto existe la necesidad de disponer de un procedimiento de obtención del enantiómero S-(I) ópticamente puro y libre del enantiómero R-(I).
Los procedimientos descritos hasta ahora para la preparación de S-(I) se basan en la obtención del compuesto intermedio (S)-2-(N-propilamino)-5metoxitetralina, S-(II).
La patente US 4657925 menciona la obtención (S)-2-(N-propilamino)-5metoxitetralina, S-(II), por resolución de la correspondiente mezcla racémica. Sin embargo, no da ningún detalle sobre el procedimiento de resolución utilizado.
El artículo de Hoeve et al., J. Org. Chem., 1985, vol. SO, p.4508-4515, describe la obtención de S-(II) por resolución óptica de la mezcla racémica, utilizando el ácido fosfórico quiral (R)-(+)-4-(2-clorofenil)-5,5-dimetil-2-hidroxi-1,3,2dioxafosforinano-2-áxido como agente de resolución racémica. Esta metodología resulta cara y tediosa ya que requiere la preparación dicho agente, que implica a su vez una etapa de resolución óptica.
El artículo de Seiler et aL, J. Med. Chem., 1986, vol. 29, p.912-917, describe la obtención de S-(II) mediante propilación y posterior desbencilación de (S)-(-)-2(N-bencilamino)-5-metoxitetralina, un compuesto cuya preparación describen McDermed et al. en J. Med. Chem., 1976, vol. 19, 4, 547-549, por ami nación reductiva de 5-metoxitetralona con bencilamina, cristalización de la sal diastereoisomérica del ácido (-)-mandélico enriquecida en enantiómero (S), purificación óptica de dicha sal mediante seis recristalizaciones sucesivas en éter y finalmente liberación de la amina base. El procedimiento resulta largo y costoso para su aplicación industrial.
La patente US 4968837 describe la resolución del intermedio (11) en sus enantiómeros mediante el uso del ácido L-(-)-dibenzoiltartárico, si bien según la experiencia de los autores de la presente invención, dicho método no permite obtener purezas ópticas elevadas aún después de sucesivas purificaciones de la sal diastereoisomérica.
De acuerdo con lo expuesto anteriormente, ninguno de los métodos de obtención de S-(II) y, consecuentemente, de S-(I) descritos hasta el momento parece satisfactorio para su aplicación industrial. Existe, por tanto, la necesidad de disponer de un procedimiento alternativo de aplicación industrial para la obtención de Rotigotina, S-(I).
Compendio de la invención:
La invención se enfrenta con el problema de proporcionar un procedimiento alternativo susceptible de ser aplicado a nivel industrial, para la obtención del compuesto (6S )-( -)-5,6,7, 8-tetrahidr0-6-[propil-(2-tienil)etil]amino-1-naftol, S-(I), con una pureza óptica elevada que permita su empleo como fármaco.
La solución proporcionada por esta invención se basa en que los inventores han observado que algunos ácidos orgánicos ópticamente activos son capaces de formar con los enantiómeros de (11), R-(II) y S-(II) y de (111), R-(III) y S-(III), sales diasteroisoméricas de solubilidad diferente en el medio de reacción lo que permite su separación por cristalización. Al dejar cristalizar la mezcla de dichas sales diastereoisoméricas en el medio de reacción o en un disolvente apropiado, debido a su diferente solubilidad, los cristales formados estarán enriquecidos en las sales diastereoisoméricas de los enantiómeros S-(II) y S
5 (111), intermedios útiles para la obtención de S-(l). La separación y purificación de las sales diastereoisoméricas y su posterior liberación rinde estos intermedios con un elevado grado de pureza óptica.
El procedimiento proporcionado por esta invención permite obtener los
10 intermedios S-(II) y S-(l11) con una pureza óptica igualo superior al 99%, preferentemente superior al 99,9%, mediante recristalizaciones o resuspensiones sucesivas de las correspondientes sales diastereoisoméricas.
15 Descripción detallada de la invención:
Los compuestos (11) y (/11), en su forma racémica, se pueden obtener mediante cualquiera de los métodos descritos en la literatura, por ejemplo, mediante los procedimientos descritos por Hacksell et aL, J. Med. Chem., 1979, vol. 22(12),
20 p. 1469-1475, a partir de la aminación reductiva de 5-metoxi-2-tetralona con 1propilamina, para obtener (11), y posterior desprotección del fenol con HBr 48%, para obtener (111).
La ruta sintética en la que se basa el procedimiento de obtención de los
25 intermedios S-(/I) y S-(/II), objeto de la presente invención, se muestra en el Esquema 1:
H H
fíYlN~
~N~
~ .
O R Ác. óptic.activo ~
OR R =CH3 (11) R =CH3 S-(II) R =H (111) R=H S-(III)
Esquema 1
El procedimiento de obtención del enantiómero 8-(11) proporcionado por esta invención se realiza mediante resolución óptica, tratando la mezcla de enantiómeros de (11) con el ácido (+)-N-(3,5-dinitrobenzoil)-a-fenilglicina en un disolvente apropiado. La sal obtenida se puede recristalizar o resuspender las veces necesarias hasta obtener la pureza óptica deseada. Posteriormente, se puede liberar la amina de la sal formada y obtener 8-(11) como base libre.
El procedimiento de obtención del enantiómero 8-(111) proporcionado por esta invención se realiza mediante resolución óptica, tratando la mezcla de enantiómeros de (111) con el ácido (-)-N-(3,5-dinitrobenzoil)-a-fenilglicina en un disolvente apropiado. La sal obtenida se puede recristalizar o resuspender las veces necesarias hasta obtener la pureza óptica deseada. Posteriormente, se puede liberar la amina de la sal formada y obtener 8-(111) como base libre.
La precipitación de estas sales diastereoisoméricas y posteriores recristalizaciones o resuspensiones pueden tener lugar en disolventes adecuados como agua, alcoholes, nitrilos o mezclas de los mismos. En una realización particular, dicho disolvente es una mezcla acetonitrilo yagua.
La proporción de ácido orgánico ópticamente activo a añadir puede ser de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 1.2 equivalentes, preferentemente de aproximadamente 0.6 a 1, respecto a la amina de partida.
También son objeto de esta invención las sales de dichos intermedios 8-(11) y 8-(111) con los ácidos ópticamente activos (-)-N-(3,5-dinitrobenzoil)-a-fenilglicina y (+)-N-(3,5-dinitrobenzoil)-a-fenilglicina, según las siguientes estructuras (V) y (VI), respectivamente.
(V)
(VI)
Asimismo, es objeto de la presente invención el uso de los compuestos 8-(11) y 8-(111), así obtenidos, como intermedios en la obtención de Rotigotina, 8-(1), según el Esquema 2:
HH Q0N~
HBraq
l,óQCJ~
lO
OH
OCH3 S-(III)
s-(n)
X"V J 1 x"V
f' f'
lO
I ,ó !J
c;crN~ BBr3 Q0N~\
OHOCH3
S-(IV) S-tI)
Esquema 2
donde X es un grupo migrante adecuado elegido entre los halógenos, tales como el cloro o el bromo, los sulfonatos, tales como el mesilato, el nosilato o el tosilato, y similares.
De igual modo, es objeto de la presente invención el uso de las sales (V) y (VI) como intermedios en la obtención de Rotigotina, S-(I)
Modos de realización de la invención
La presente invención se ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos, que no pretenden ser limitativos de su alcance.
Ejemplo 1
Obtención de (SH-)-2-lN-propilamino)-S-metoxitetralina, S-(II), a partir de la mezcla racémica, por resolución óptica con (+)-N-(3,5-dinitrobenzoil)-afenilglicina
Se disuelven 10 g de (11) en 120 mL de una mezcla acetonitrilo/agua(60/40). A continuación, se añaden 9.4 9 (0.6 equivalentes) de (+)-N-(3,S-dinitrobenzoil)-afenilglicina. Se calienta la mezcla hasta disolución. Posteriormente, se enfría lentamente, apareciendo en primer lugar una turbidez y finalmente un sólido precipitado. Se mantiene la mezcla a O-5°C durante 2 horas. Se filtra la suspensión y se seca el sólido obtenido en estufa.
Se obtienen 9.8 g de la sal (38% rendimiento). El producto obtenido, analizado por HPLC, presenta una relación 83/17 de los enantiómeros S-(II)/R-(II).
El sólido se recristaliza sucesivas veces en 10 volúmenes de una mezcla acetonitrilo/agua (80/20), calentado a reflujo y posteriormente enfriando hasta 0-5°C. Después de tres recristalizaciones se obtienen 3.8 g (15% de rendimiento global) de sal (V) que muestra por HPLC quiral una proporción de enantiómero (S) superior al 99.5%.
Punto fusión (peak DSC): 220.27°C
IR (cm-1, KBr): 3423, 2955, 2838,1664,1621,1585,1542,1345,731,705
1H-RMN (dmso-d6) ~: 0.88 (t, 3H), 1.54-1.63 (m, 3H), 2.14 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 2.75 (m, 2H), 2.83 (t, 2H), 3.03 (dd, 1H), 3.18 (m, 1H), 3.35 (s ancho, 2H, NH2+), 3.73 (s, 3H, OCH3), 5.25 (d, 1H, CH-COOH), 6.62 (d, 1H, Ar-H), 6.74 (d, 1H, Ar-H), 7.07 (t, 1H, Ar-H), 7.16 (m, 1H, Ar-H), 7.23 (t, 2H, Ar-H), 7.45 (d, 2H, Ar-H), 8.91 (s, 1 H, Ar-H) 9.03 (s, 2H, Ar-H), 9.42 (d, 1H, NH amida)
La sal purificada y seca se suspende en agitación en una mezcla de tolueno (20 mL) y K2C03 al 5% (60 mL) y se calienta a 6QOC hasta completa disolución. Se separan fases y se realiza un lavado de K2C03 al 5% (15 mL) de la fase orgánica, seguido de uno de agua (8 mL). Se concentra la fase orgánica hasta eliminación del disolvente. Se obtienen 1.44 g (98% de rendimiento) de S-(II) en forma de aceite.
IR (cm-1, NaCI): 2955,2930,2834, 1586, 1469, 1438, 1260, 1095,766
1H-RMN (CDCb)~: 0.92 (t, 3H, CHz-CH3), 1.48-1.60 (m, 3H, CH2-CH2-CH3 y NCH-CH2-CH~C), 1.80 (s ancho, 1 H, NH), 2.07 (m, 1H, N-CH-CH2-CH~C), 2.50
2.61 (m, 2H, C-CH2-CHN y N-CH-CH~CH2-C), 2.66 (t, 2H, CH2-CH2-CH3), 2.84-2.93 (m, 2H, C-CH~CHN y N-CH-CHz-CH2-C), 2.95-3.10 (dd, 1H, C-CH2CHN) 3.78 (s, 3H, OCH3), 6.63 (d, 1H, Ar-H), 6.68 (d, 1 H, Ar-H), 7.07 (t, 1H, ArH)
El producto obtenido muestra un poder rotatorio de [a]20o: -73.49 (c=1 en metanol). Descrito en US 4968837 como -65 y en Seiler, M.P. et aL, J. Med. Chem. 1986,29 (6),912-917, como -72.7 (c=1 en metanol)
Ejemplo 2
Obtención de (SH-l-2-lN-propilaminol-5-hidroxitetralina, S-(lII), a partir de la mezcla racémica, por resolución óptica con (-)-N-(3,5-dinitrobenzoil)-afenilglicina
Se calienta hasta disolución una suspensión de 10 9 de (111) y 11.7 9 (0.7 equivalentes) de (-)-N-(3,5-dinitrobenzoil)-a-fenilglicina en 160 mL de una mezcla de acetonitrilo/agua (70/30). La disolución formada se enfría lentamente, apareciendo al principio una turbidez y finalmente un sólido precipitado. Se mantiene la mezcla a O-5°C durante 2 horas. Se filtra la suspensión y se seca el sólido obtenido.
Se obtienen 11.2 9 de la sal (42% rendimiento). El producto obtenido, analizado por HPLC, presenta una relación 91/9 de los enantiómeros S-(III)/R-(III).
El sólido se recristaliza sucesivas veces en 10 volúmenes de una mezcla acetonitrilo/agua (80/20), calentado a reflujo y posteriormente enfriando a 05°C. Después de dos recristalizaciones se obtienen 6.0 9 (24% de rendimiento global) de sal (VI) que muestra por HPLC quiral una proporción superior al 99.9% de enantiómero (S).
IR (cm-1, KBr): 3450, 3032, 2972, 2854, 1652, 1621, 1539, 1467, 1376, 1275,
1H-RMN (dmso-d6) 6: 0.87 (t, 3H), 1.53-1.62 (m, 3H), 2.13 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 2.72 (m, 2H), 2.83 (t, 2H), 3.00 (dd, 1H), 3.18 (m, 1H), 3.35 (s ancho, 2H, NH2+), 5.23 (d, 1H, CH-COOH), 6.46 (d, 1 H, Ar-H), 6.58 (d, 1H, Ar-H), 6.87 (t, 1H, Ar-H), 7.17 (m, 1H, Ar-H), 7.24 (t, 2H, Ar-H), 7.44 (d, 2H, Ar-H), 8.91 (s, 1H, Ar-H) 9.03 (d, 2H, Ar-H), 9.41 (d, 1 H, NH amida), 9.55 (s, 1H, OH)
La sal purificada y seca se suspende en agitación en una mezcla de tolueno (20 mL) y K2COa al 5% (60 mL) y se calienta a OOOC hasta completa disolución.
Se separan las fases y se realiza un lavado de K2C03 al 5% (15 mL) de la fase orgánica, seguido de uno de agua (8 mL). Se concentra la fase orgánica hasta eliminación del disolvente. Se obtienen 1,8 g de S-(III)en forma de sólido. (98% de rendimiento).
Punto fusión (peak DSC): 88.3°C
IR (cm-1, KBr): 3532, 3269, 2923, 2854,1585,1464,1281,773
1H-RMN (dmso-d6) ~: 0.86 (t, 3H), 1.40 (m, 3H), 1.94 (m, 1H), 2.38 (m, 2H),
2.53 (t, 2H), 2.69 (m, 2H), 2.84 (dd, 1 H), 3.36 (s ancho, 1 H, NH), 6.46 (d, 1 H, Ar-H), 6.54 (d, 1H, Ar-H), 6.84 (t, 1H, Ar-H), 9.08 (s, 1H, OH)
Poder rotatorio [a]200: -74.89 (c=1 en metanol). Descrito en Seiler, M.P. et al., J. Med. Chem. 1986,29 (6),912-917, como -75.
Ejemplo 3
Obtención de (S)-(-)-2-{N-propilaminol-5-hidroxitetralina. S-(III), a partir de (S)(-l-2-(N-propilaminol-5-metoxitetralina, S-(II)
10 g de (S)-(-)-2-(N-propilamino)-5-metoxitetralina, S-(II), obtenido según el Ejemplo 1, se mezclan con 40 mL de HBr 48% y 20 mL de ácido acético. La mezcla resultante se calienta a reflujo durante 3 horas. Durante este tiempo empieza a precipitar un sólido. La suspensión se enfría progresivamente hasta O-5°C y se le añaden 30 mL de agua. Se filtra la mezcla de reacción y se obtienen 11.7 g de Bromhidrato de S-( -)-2-(N-propilamino )-5-hidroxitetralina (90% de rendimiento). Este sólido se suspende en 110 mL de agua y la suspensión se calienta a 40°C. Se añade NaOH 10 M hasta pH 12.5, convirtiéndose la mezcla en una solución. Posteriormente, se acidifica hasta pH 9-9.5 con HCI 6M, produciéndose la precipitación de un sólido. La mezcla se enfría progresivamente hasta O-5°C y se filtra. Se obtienen 7.5 g de S-(-)-2-(Npropilamino)-5-hidroxitetralina, S-(III) (90% rendimiento).
Punto fusión (peak OSC): 88.25°C
Poder rotatorio [a]2OD: -74.95 (c=1 en metanol).
Ejemplo 4
Obtención de (6SH-l-5,6,7,8-tetrahidr0-6-[propiH2-tienilletillamino-1-nafta!, S(1), a partir de S-(-)-2-(N-propilamino)-5-hidroxitetralina. S-CIII)
10 g de (S)-(-)-2-(N-propilamino)-5-hidroxitetralina, S-(III), obtenido según el Ejemplo 2, se mezclan con 9 g de NaHC03 (2.2 equivalentes) y 16 g de 2-(2tienil)etanol 2-nitrobencenosulfonato (1.05 equivalentes) en 80 mL de acetonitrilo. La mezcla se calienta a reflujo durante 9 horas. A continuación se enfría y se filtra para la eliminación de las sales en suspensión. Se añaden 60 mL de agua al filtrado y se concentra por destilación para la eliminación del acetonitrilo. Se añaden 40 mL de tolueno y se separan fases. Se realizan dos lavados de la fase orgánica con NaHC03 al 10%. Posteriormente, se añaden 50 mL de agua y H3P04 hasta pH=1-2. Tras la separación de fases, la fase acuosa ácida se neutraliza con K2C03 30% hasta pH=7-7.5 y se extrae con 20 mL de acetato de etilo. La fase orgánica se lava con 10 mL de agua. Se concentra por destilación del disolvente, obteniéndose 10 g de (6S)-(-)-5,6,7,8tetrahidro-6-[propil-(2-tienil)etil]amino-1-naftol, S-(I), como sólido blanco (70% rendimiento).
Punto fusión (peak OSC): 78.94°C
IR (cm-1, KBr): 3500, 3098, 3065, 2969, 2932, 1585, 1465, 1281,775,701
1H RMN(COCb) l): 0.89 (t, 3H, N-CH2-CH:z-CH3); 1.51 (sextuplete, 2H, N-CHzCH2-CH3); 1.58 (ddd, 1 H, N-CH-CH2-CH;cC); 2.10 (ddd, 1 H, N-CH-CH2-CH2-C);
2.55 (t, 2H, N-CH2-CH;cCH3); 2.47-2.60 (m, 1H, C-CH2-CHN); 2.67-2.87 (m, 4H, N-CH-CH2-CH2-C y N-CH2-CH2-tiofeno); 2.90 (m, 1H, C-CH2-CHN); 2.92-3.01
(m, 3H, C-CH2-CHN y N-CH2-CH2-tiofeno); 4.83 (s, 1 H, OH); 6.57 (d, 1H, Ar-H);
6.67
(d, 1H, Ar-H); 6.80 (d, 1 H, Ar-H); 6.90 (dd, 1 H, Ar-H); 6.97 (t, 1H, Ar-H);
7.10
(d, 1 H, Ar-H)
Ejemplo 5
Obtención de Bromhidrato de lSl-2-(N-n-oropil-N-2-tieniletilaminol-5metoxitetralina, S-(lVl.HBr, a partir de CSH-l-2-CN-propilamino)-5metoxitetralina, S-(II)
10 g de (S)-(-)-2-(N-propilamino)-5-metoxitetralina, S-(II), obtenido según el Ejemplo 1, se mezclan con 13.8 g de K2C03 (2.2 equivalentes) y 15 g de 2-(2tienil)etanol 2-nitrobencenosulfonato (1.05 equivalentes) en 60 mL de acetonitrilo. La mezcla se calienta a reflujo durante 9 horas. Transcurrido este tiempo se enfría a temperatura ambiente. Se añaden 80 mL de agua y se concentra por destilación del acetonitrilo. Se añaden 40 mL de tolueno y se separan fases. Se realizan 2 lavados de la fase orgánica con 40 mL de NaHC03 al 5% calentando la mezcla bifásica a 600C y finalmente se realiza un lavado con agua. Posteriormente, a la fase orgánica se añaden 40 mL de agua y H3P04 hasta pH=1-2. Tras la separación de fases, la fase acuosa ácida se basifica hasta pH=11 con NaOH 10M Y se extrae con 30 mL de tolueno. La fase orgánica se lava con 20 mL de agua y se concentra por destilación hasta obtener un aceite. El producto se transforma en su bromhidrato por redisolución en en acetato de etilo y adición de HBr/AcOH. El sólido formado se recupera por filtración y se seca. Se obtienen 15.3 g de Bromhidrato de (S)-2-(N-n-propilN-2-tieniletilamino)-5-metoxitetralina, S-(IV).HBr, como sólido blanco (82% rendimiento).
Punto fusión (peak OSC): 142.5goC
IR (cm-1, KBr): 2933, 2623, 2546, 1587, 1469, 1438, 1258, 1093,772 1H RMN(COCb) ~: 1.01 (t, 3H), 1.90 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 2.59 (m, 2H), 3.00
3.70 (m, 11H), 3.78 (s, 1H, OCH3), 6.67 (d, 1H, Ar-H), 6.70 (d, 1H, Ar-H), 6.92 (m, 2H, Ar-H), 7.11 (t, 1H, Ar-H), 7.17 (d, 1 H, Ar-H), 11.43 (s, 1 H, NH)
Ejemplo 6
Obtención de (6S)-( -)-5,6, 7,8-tetrahidro-6-[propiH2-tienilletillamino-1-naftol. S(/), a partir de Bromhidrato de (S)-2-(N-n-propil-N-2-tieniletilamino)-5metoxitetralina, S-lIV). HBr
Se disuelven 10 g de Bromhidrato de (S)-2-(N-n-propil-N-2-tieniletilamino)-5metoxitetralina, S-(IV). HBr, en 50 mL de diclorometano a temperatura ambiente. Se enfría la mezcla a una temperatura interior de 0-5°C. Se añaden gota a gota 55 mL de una solución de BBr3 en diclorometano (5 equivalentes) y se mantiene la mezcla a 0-5°C en agitación durante 6 horas. Se añaden 60 mL de agua a la mezcla de reacción. Precipita un sólido blanco que se recupera por filtración. El sólido húmedo se suspende en 20 mL de agua y 40 mL de acetato de etilo a temperatura ambiente. Se basifica la mezcla hasta a pH= 7
7.5 con K2C03 30%. Se separan las fases y la fase acuosa se extrae con 20 mL de acetato de etilo que se junta con la fase orgánica anterior. La fase orgánica se lava con 10 mL de agua y se concentran por destilación. Se obtienen 6.9 g de (6S)-( -)-5,6, 7,B-tetrahidr0-6-[propil-(2-tienil)etil]amino-1-naftol, S-(I), como sólido blanco (90% rendimiento).
Punto fusión (peak OSC): 78.37°C

Claims (8)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un procedimiento para la obtención de los compuestos ópticamente activos (S)-(-)-2-(N-propilamino)-5-metoxitetralina y (S)-(-)-2-(Npropilamino)-S-hidroxitetralina, de fórmulas 8-(11) y 8-(111), respectivamente:
    R =CH3, 8-(11) R = H, 8-(111)
    que comprende la resolución óptica de los correspondientes compuestos (11) y (111):
    R = CH3, (11) R = H, (111)
    con una forma ópticamente activa de la N-(3,5-dinitrobenzoil)-a-fenilglicina.
  2. 2.
    Un procedimiento según la reivindicación 1, donde la obtención del compuesto ópticamente activo 8-(11) comprende la resolución óptica del correspondiente compuesto (11) con (+)-N-(3,5-dinitrobenzoil)-a-fenilglicina.
  3. 3.
    Un procedimiento según la reivindicación 1, donde la obtención del compuesto ópticamente activo S-(III) comprende la resolución óptica del correspondiente compuesto (111) con (-)-N-(3,5-dinitrobenzoil)-a-fenilglicina.
  4. 4.
    La sal formada entre (8)-(-)-2-(N-propilami no)-S-metoxitetrali na, 8-(11), y el ácido (+)-N-(3,5-dinitrobenzoil)-a-fenilglicina, de fórmula (V):
    ~ O
    lB
    5 (V)
  5. 5. La sal formada entre (S)-(-)-2-(N-propilamino)-5-hidroxitetralina, S-(III), y 10 el ácido (-)-N-(3,5-dinitrobenzoil)-a-fenilglicina, de fórmula (VI):
    H
    ríY"lN~
    ~
    OH
    (VI)
  6. 6. Uso del compuesto ópticamente activo S-(II), obtenido por el procedimiento de la reivindicación 2, como intermedio en la obtención del (6S)-( -)-5,6,7 ,8-tetrahidro-6-(propil-(2-tienil)etil]amino-1-naftol (Rotigotina).
    20 7. Uso del compuesto ópticamente activo S-(III), obtenido por el procedimiento de la reivindicación 3, como intermedio en la obtención del (6S)-( -)-5,6,7 ,8-tetrahidro-6-(propil-(2-tienil)etil]amino-1-naftol (Rotigotina).
  7. 8. Uso de la sal de fórmula (V), según la reivindicación 4, como intermedio
    25 en la obtención del (6S)-(-)-5,6,7,8-tetrahidro-6-[propil-(2-tienil)etil]amino-1naftol (Rotigotina).
  8. 9. Uso de la sal de fórmula (VI), según la reivindicación 5, como intermedio
    en la obtención del (65)-( -)-5,6,7,8-tetrahidro-6-[propil-(2-tienil)etil]amino-130 naftol (Rotigotina).
ES09783911T 2008-10-13 2009-10-09 Procedimiento de obtención de los compuestos ópticamente activos (S)-(-)-2-(N-propilamino)-5-metoxitetralina y (S)-(-)-2-(N-propilamino)-5-hidroxitetralina Active ES2396066T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES200802890 2008-10-13
ES200802890 2008-10-13
PCT/EP2009/063207 WO2010043571A1 (en) 2008-10-13 2009-10-09 Process for the preparation of optically active (s)-(-)-2-(n-propylamino)-5-methoxytetraline and (s)-(-)-2-(n-propylamino)-5-hydroxytetraline compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2396066T3 true ES2396066T3 (es) 2013-02-19

Family

ID=41728366

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES09783911T Active ES2396066T3 (es) 2008-10-13 2009-10-09 Procedimiento de obtención de los compuestos ópticamente activos (S)-(-)-2-(N-propilamino)-5-metoxitetralina y (S)-(-)-2-(N-propilamino)-5-hidroxitetralina

Country Status (16)

Country Link
US (1) US8604242B2 (es)
EP (1) EP2346811B1 (es)
JP (1) JP5595404B2 (es)
KR (1) KR101624760B1 (es)
CN (1) CN102143937B (es)
AU (1) AU2009305477B2 (es)
BR (1) BRPI0920645A2 (es)
CA (1) CA2735101C (es)
CL (1) CL2011000830A1 (es)
ES (1) ES2396066T3 (es)
HK (1) HK1160106A1 (es)
IL (1) IL211791A (es)
MX (1) MX2011003930A (es)
PE (1) PE20110366A1 (es)
RU (1) RU2473538C2 (es)
WO (1) WO2010043571A1 (es)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2009305477B2 (en) 2008-10-13 2014-04-17 Interquim, S.A. Process for the preparation of optically active (S)-(-)-2- (N-propylamino)-5-methoxytetraline and (S)-(-)-2- (N-propylamino)-5-hydroxytetraline compounds
KR20130122721A (ko) 2010-06-25 2013-11-08 유씨비 파르마 게엠베하 질소 치환된 （ｓ）―５―알콕시―２―아미노테트랄린 유도체의 분리 방법
CN102070470A (zh) * 2010-11-05 2011-05-25 天津药物研究院 制备s(-)2-(n-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘的方法
BR112013033559A2 (pt) * 2011-06-27 2016-08-16 Shan Dong Luye Pharm Co Ltd método para industrialmente preparar amino-5,6,7,8-tetra-hidronaftol substituído de nitrogênio
EP2816030A1 (en) * 2013-06-20 2014-12-24 Duke Chem, S. A. Process for the preparation of frovatriptan and its enantiomer
CN113234057B (zh) * 2021-06-03 2022-12-02 成都工业学院 一种罗替戈汀的制备方法
CN114805095B (zh) * 2022-05-11 2023-07-21 上海柏狮生物科技有限公司 一种(s)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-n-丙基-2-萘胺的制备方法

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE8004002L (sv) * 1980-05-29 1981-11-30 Arvidsson Folke Lars Erik Terapeutiskt anvendbara tetralinderivat
US4564628A (en) 1983-01-03 1986-01-14 Nelson Research & Development Co. Substituted 2-aminotetralins
US4657925A (en) 1984-08-13 1987-04-14 Nelson Research & Development Co. Method and compositions for reducing the intraocular pressure of mammals
US4584828A (en) * 1984-05-07 1986-04-29 Bentley Robert J Brush rake
US4885308A (en) 1984-08-13 1989-12-05 Nelson Research & Development Co. Method and compositions for treatment of parkinsonism syndrome in mammals
AU5439890A (en) * 1989-05-09 1990-11-29 Whitby Research, Inc. A method of reducing body weight and food intake using a dopamine d2 receptor agonist
US5234945A (en) 1989-05-09 1993-08-10 Whitby Research, Inc. Method of producing body weight and food intake using a dopamine D2 receptor agonist
ATE172712T1 (de) * 1989-05-31 1998-11-15 Upjohn Co Zns-wirksame 8-heterocyclyl-2-aminotetralin derivate
US4968837A (en) 1989-07-28 1990-11-06 Ethyl Corporation Resolution of racemic mixtures
GB8921304D0 (en) * 1989-09-20 1989-11-08 Wyeth John & Brother Ltd New method of treatment and heterocyclic compounds used therein
US5442117A (en) * 1993-12-13 1995-08-15 Albemarle Corporation Enantiomeric resolution
JP2002265460A (ja) * 2000-12-28 2002-09-18 Takeda Chem Ind Ltd 光学活性２，３−ジヒドロベンゾフラン化合物の製造法
DE60136566D1 (de) 2000-12-28 2008-12-24 Takeda Pharmaceutical Verfahren zur herstellung von optisch aktiven 2,4-dihydrobenzofuranverbindungen
ES2200699B1 (es) * 2002-07-12 2005-10-01 Ragactives, S.L Procedimiento para la separacion de r(-) y s(+)-5-(2-((2-(etoxifenoxi)etil)amino)propil-2-metoxibenceno-sulfonamida.
DE10359528A1 (de) 2003-12-18 2005-07-28 Schwarz Pharma Ag (S)-2-N-Propylamino-5-hydroxytetralin als D3-agonistisches Therapeutikum
DE10361258A1 (de) 2003-12-24 2005-07-28 Schwarz Pharma Ag Verwendung von substituierten 2-Aminotetralinen zur vorbeugenden Behandlung von Morbus Parkinson
AU2009305477B2 (en) 2008-10-13 2014-04-17 Interquim, S.A. Process for the preparation of optically active (S)-(-)-2- (N-propylamino)-5-methoxytetraline and (S)-(-)-2- (N-propylamino)-5-hydroxytetraline compounds

Also Published As

Publication number Publication date
KR101624760B1 (ko) 2016-05-26
AU2009305477B2 (en) 2014-04-17
CN102143937B (zh) 2014-07-02
CA2735101A1 (en) 2010-04-22
RU2473538C2 (ru) 2013-01-27
US20110152543A1 (en) 2011-06-23
RU2011119224A (ru) 2012-11-20
HK1160106A1 (en) 2012-08-10
BRPI0920645A2 (pt) 2016-01-12
MX2011003930A (es) 2011-05-03
CA2735101C (en) 2015-09-29
EP2346811B1 (en) 2012-08-15
CL2011000830A1 (es) 2012-03-30
CN102143937A (zh) 2011-08-03
WO2010043571A1 (en) 2010-04-22
IL211791A (en) 2014-06-30
PE20110366A1 (es) 2011-06-20
EP2346811A1 (en) 2011-07-27
AU2009305477A1 (en) 2010-04-22
JP5595404B2 (ja) 2014-09-24
JP2012505183A (ja) 2012-03-01
KR20110069036A (ko) 2011-06-22
IL211791A0 (en) 2011-06-30
US8604242B2 (en) 2013-12-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2396066T3 (es) Procedimiento de obtención de los compuestos ópticamente activos (S)-(-)-2-(N-propilamino)-5-metoxitetralina y (S)-(-)-2-(N-propilamino)-5-hidroxitetralina
ES2524971T3 (es) Proceso para fabricación y resolución de ácido 2-acilamino-3- difenilpropanoico
ES2375920T3 (es) Procedimiento para resolver derivados de isoquinole�?na.
BRPI0613945A2 (pt) método de preparo de esomeprazol e sais do mesmo
JP5503546B2 (ja) ４，５−ジメトキシ−１−（メチルアミノメチル）−ベンゾシクロブタンの分離
CA2607988A1 (en) Method for the resolution of 2-amino-6-propylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazol and intermediate compounds
EP3653607B1 (en) Process for the preparation of enantiomerically enriched 3-aminopiperidine
EP0688760B1 (en) Addition salts of acyl-amino acids and alpha-aryl-amines and process for the optical resolution of alpha-arylamines
CN101985447A (zh) 丁苯那嗪的拆分方法
ES2267399B1 (es) Procedimiento para la obtencion de carbamatos de fenilo.
ES2420118T3 (es) Procedimiento para la preparación de (6S)-(-)-5,6,7,8-tetrahidro-6-[propil-(2-tienil)etil]amino-1-naftol (Rotigotina)
ES2327656T3 (es) Procedimiento para la obtencion de 2-amino-6-alquil-amino-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazoles.
US11091436B2 (en) Process for the separation of optical isomers of racemic 3-alkylpiperidine-carboxylic acid ethyl esters
ITMI940023A1 (it) Metodo per la preparazione di acido s-(+)- etodolico e di suoi derivati salini
JP2823679B2 (ja) 光学活性２―メチルピペラジンの製造方法
ES2264712T3 (es) Procedimiento para la preparacion de acidos aminocarboxilicos.
JPH04308556A (ja) 光学活性なベンジルアルコール誘導体のラセミ化方法
JP2003095991A (ja) 光学活性３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸の製造法
PT97320B (pt) Processo para a preparacao de derivados do acido 6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-7-piperazinil-quinolinocarboxilico