NO151705B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive oktahydro-1h-benzo-(4,5)furo(3,2-e)-isokinolinderivater - Google Patents
Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive oktahydro-1h-benzo-(4,5)furo(3,2-e)-isokinolinderivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO151705B NO151705B NO793147A NO793147A NO151705B NO 151705 B NO151705 B NO 151705B NO 793147 A NO793147 A NO 793147A NO 793147 A NO793147 A NO 793147A NO 151705 B NO151705 B NO 151705B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- reaction
- benzo
- furo
- product
- methoxy
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 28
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 41
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 39
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- -1 cyclic amine Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 claims description 12
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims description 11
- MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-1,3-diene Chemical compound C1CC=CC=C1 MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 10
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 6
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 5
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 4
- 150000003951 lactams Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 4
- 238000006290 Diels-Alder intramolecular cycloaddition reaction Methods 0.000 claims description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000005979 thermal decomposition reaction Methods 0.000 claims description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 claims description 2
- 230000020335 dealkylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000006900 dealkylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical class C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical class C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 43
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 37
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 29
- 239000000047 product Substances 0.000 description 29
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 22
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 21
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 20
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 19
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 16
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 15
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 15
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 14
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 11
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- PBKONEOXTCPAFI-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-trichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 PBKONEOXTCPAFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 8
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 8
- 239000003887 narcotic antagonist Substances 0.000 description 8
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 7
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 7
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 7
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 7
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000000526 short-path distillation Methods 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- ZDYFSZAOYGZRQN-UHFFFAOYSA-N 2-(7-methoxy-1-benzofuran-2-yl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=CC2=C1OC(CCN)=C2 ZDYFSZAOYGZRQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UIQMVEYFGZJHCZ-SSTWWWIQSA-N Nalorphine Chemical compound C([C@@H](N(CC1)CC=C)[C@@H]2C=C[C@@H]3O)C4=CC=C(O)C5=C4[C@@]21[C@H]3O5 UIQMVEYFGZJHCZ-SSTWWWIQSA-N 0.000 description 5
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 5
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 5
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 229960000938 nalorphine Drugs 0.000 description 5
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 5
- XQSREKUOEGUHHZ-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzofuran-2-yl)ethanol Chemical compound C1=CC=C2OC(CCO)=CC2=C1 XQSREKUOEGUHHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MIQCMLHIZUWLTN-UHFFFAOYSA-N 2-(7-methoxy-1-benzofuran-2-yl)ethanol Chemical compound COC1=CC=CC2=C1OC(CCO)=C2 MIQCMLHIZUWLTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CC1 ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 4
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 description 4
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 4
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 description 4
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 description 4
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SUVIGLJNEAMWEG-UHFFFAOYSA-N propane-1-thiol Chemical compound CCCS SUVIGLJNEAMWEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ALBMLVMWCMVAQF-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzofuran-2-yl)-n-methylethanamine Chemical compound C1=CC=C2OC(CCNC)=CC2=C1 ALBMLVMWCMVAQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N Meperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCN(C)CC1 XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N Oxymorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@]23O)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 229960005118 oxymorphone Drugs 0.000 description 3
- 229960000482 pethidine Drugs 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTMLFUFXLKPKCE-UHFFFAOYSA-N 2-(7-methoxy-1-benzofuran-2-yl)-n-methylethanamine Chemical compound C1=CC(OC)=C2OC(CCNC)=CC2=C1 HTMLFUFXLKPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MGZRJKVWNPRSHP-UHFFFAOYSA-N 2-(7-methoxy-1-benzofuran-2-yl)acetonitrile Chemical compound COC1=CC=CC2=C1OC(CC#N)=C2 MGZRJKVWNPRSHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- APISVOVOJVZIBA-UHFFFAOYSA-N 2-(triphenyl-$l^{5}-phosphanylidene)acetonitrile Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CC#N)C1=CC=CC=C1 APISVOVOJVZIBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005698 Diels-Alder reaction Methods 0.000 description 2
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 2
- OZYUPQUCAUTOBP-QXAKKESOSA-N Levallorphan Chemical compound C([C@H]12)CCC[C@@]11CCN(CC=C)[C@@H]2CC2=CC=C(O)C=C21 OZYUPQUCAUTOBP-QXAKKESOSA-N 0.000 description 2
- JAQUASYNZVUNQP-USXIJHARSA-N Levorphanol Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@]23CCN(C)[C@H]1[C@@H]2CCCC3 JAQUASYNZVUNQP-USXIJHARSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N Para-Xylene Chemical group CC1=CC=C(C)C=C1 URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 2
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RMRFFCXPLWYOOY-UHFFFAOYSA-N allyl radical Chemical group [CH2]C=C RMRFFCXPLWYOOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 229960000263 levallorphan Drugs 0.000 description 2
- 229960003406 levorphanol Drugs 0.000 description 2
- NTNUDYROPUKXNA-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(triphenyl-$l^{5}-phosphanylidene)acetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CC(=O)OC)C1=CC=CC=C1 NTNUDYROPUKXNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930013053 morphinan alkaloid Natural products 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- XBQGQGHOBVOCSZ-UHFFFAOYSA-N n-(cyclobutylmethyl)-2-(7-methoxy-1-benzofuran-2-yl)ethanamine Chemical compound O1C=2C(OC)=CC=CC=2C=C1CCNCC1CCC1 XBQGQGHOBVOCSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPYUUIYYKYIYBO-UHFFFAOYSA-N n-(cyclopropylmethyl)-2-(7-methoxy-1-benzofuran-2-yl)ethanamine Chemical compound O1C=2C(OC)=CC=CC=2C=C1CCNCC1CC1 LPYUUIYYKYIYBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEHRUZMWWAGIBX-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-2-(7-methoxy-1-benzofuran-2-yl)ethanamine Chemical compound O1C=2C(OC)=CC=CC=2C=C1CCNCC1=CC=CC=C1 PEHRUZMWWAGIBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N pentazocine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@@]2(C)[C@@H](C)[C@@H]1N(CC=C(C)C)CC2 VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N 0.000 description 2
- 229960005301 pentazocine Drugs 0.000 description 2
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YQYVFVRQLZMJKJ-JBBXEZCESA-N (+)-cyclazocine Chemical compound C([C@@]1(C)C2=CC(O)=CC=C2C[C@@H]2[C@@H]1C)CN2CC1CC1 YQYVFVRQLZMJKJ-JBBXEZCESA-N 0.000 description 1
- YONLFQNRGZXBBF-KBPBESRZSA-N (2s,3s)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical compound O([C@H](C(=O)O)[C@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- NENLYAQPNATJSU-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroisoquinoline Chemical class C1NCCC2CCCCC21 NENLYAQPNATJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGKPCLNUSDGXGT-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran-3-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)COC2=C1 MGKPCLNUSDGXGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 10H-phenothiazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3SC2=C1 WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQIOXDMEXYWIND-UHFFFAOYSA-N 1H-[1]benzofuro[3,2-e]isoquinolin-9-ol Chemical compound C1C=NC=C2C=CC=C3C12C1=C(O3)C(=CC=C1)O LQIOXDMEXYWIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWMVFCMIUUHJDH-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzofuran-3-yl)acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC(=O)O)=COC2=C1 QWMVFCMIUUHJDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVEXGJYMHHTVKP-UHFFFAOYSA-N 6-oxabicyclo[3.2.1]oct-3-en-7-one Chemical compound C1C2C(=O)OC1C=CC2 TVEXGJYMHHTVKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSJBSTJSAZCHSA-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-1-benzofuran-3-one Chemical compound COC1=CC=CC2=C1OCC2=O QSJBSTJSAZCHSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N Chloroacetonitrile Chemical compound ClCC#N RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- 208000003870 Drug Overdose Diseases 0.000 description 1
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 1
- 206010013954 Dysphoria Diseases 0.000 description 1
- 241001539473 Euphoria Species 0.000 description 1
- 206010015535 Euphoric mood Diseases 0.000 description 1
- 229910010084 LiAlH4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008896 Opium Substances 0.000 description 1
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010038678 Respiratory depression Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Substances CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 150000008378 aryl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical group 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001722 carbon compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 229950002213 cyclazocine Drugs 0.000 description 1
- JFWMYCVMQSLLOO-UHFFFAOYSA-N cyclobutanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCC1 JFWMYCVMQSLLOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000725 drug overdose Toxicity 0.000 description 1
- 230000000095 emetic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 description 1
- 230000026781 habituation Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- AHAREKHAZNPPMI-UHFFFAOYSA-N hexadiene group Chemical group C=CC=CCC AHAREKHAZNPPMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000002537 isoquinolines Chemical class 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960001797 methadone Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 229960004715 morphine sulfate Drugs 0.000 description 1
- GRVOTVYEFDAHCL-RTSZDRIGSA-N morphine sulfate pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.OS(O)(=O)=O.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O GRVOTVYEFDAHCL-RTSZDRIGSA-N 0.000 description 1
- NETZHAKZCGBWSS-CEDHKZHLSA-N nalbuphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]1(O)CC[C@@H]3O)CN2CC1CCC1 NETZHAKZCGBWSS-CEDHKZHLSA-N 0.000 description 1
- 229960000805 nalbuphine Drugs 0.000 description 1
- 239000004084 narcotic analgesic agent Substances 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229960001027 opium Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229950000688 phenothiazine Drugs 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010526 radical polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=O)C1=CC=CC=C1 FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012808 vapor phase Substances 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/02—Local antiseptics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte ved fremstilling av nye octahydro-lH-benzo[4,5]furo[3,2-e]-isokinolinderivater med narkotisk antagonistvirkning.
Smerte er en vesentlig følelsefornemmelse ved be-skyttelsen av kroppen mot skadelige påvirkninger. 1 Da imidlertid smerte hyppig vedvarer etter at den har spilt sin vesent-lige rolle, er det ønskelig å behandle pasienten for å redu-
sere følelsen av smerte. Legemidler som er effektive for å redusere smerte, dvs. analgesika, virker etter forskjellige mekanismer:
(1) Legemidler som reduserer smerte ved å behandle smertekilden, f.eks. glyseryltrinitrat ved behandling av angina, (2) legemidler av ikke-narkotisk, ikke-steroid, antiinflammatorisk, antipyretisk type som kan virke delvis peri-ferisk for å lindre smerte ved inhibering av prostaglandin syntetase, eller en antiinflammatorisk effekt, f.eks. aspirin eller acetaminofen, og (3) legemidler som virker hovedsakelig på hjernens smerteoppfatning, f.eks. morfin og visse morfinderivater.
Analgesika er også klassifisert etter deres bruks-måte. Når intensiteten av smerte således er mild til moderat gis generelt et enkelt (mildt) analgesika. Når imidlertid smerten er moderat til alvorlig, er et sterkt analgesika indikert.
De mest betydningsfulle sterke analgesisk aktive forbindelser innbefatter opiumpreparater, rensede alkaloider (morfin), semi-syntetiske morfinmodifikasjoner (oksymorfon)
og forskjellige syntetiske morfin-lignende forbindelser (fenylpiperidino-strukturer). I tillegg til morfin i seg selv er de mest anvendte analgesika oksycodon, oksymorfon, levorfanol, metadon og petidin (meperidin). Morfin er den standard med hvilken sterke analgesika sammenlignes.
Morfin som virker på sentralnervesystemet for å undertrykke smerteoppfattelsen, bevirker døsighet, eufori (og enkelte ganger disforia) og undertrykker respirasjon.
Morfin og de mange beslektede legemidler bevirker høy grad
av avhengighet. Dette er selvsagt intet problem ved korttids-behandling av smerte, men blir et alvorlig problem ved behandling av kronisk smerte.
På grunn av at de narkotisklignende analgesika også virker til å undertrykke respirasjonssystemet, er en over-dosering av slike forbindelser uhyre farlig. Det er imidlertid funnet at flere N-allylderivater, innbefattet N-allylderivatene av morfin (nalorfin), levorfanol (levallorfan) og oksymorfon (nalokson) effektivt antagoniserer overdoser av de opiate analgesika. To av disse, nalorfin og levallorfan, har en viss analgesisk effekt, men nalokson er en ren antagonist med ingen analgesisk aktivitet. Nalokson er et allsidig materiale som er i stand til å reversere virkningen (innbefattet den analgesiske) av store doser av et narkotikum, og antagoniserer også den emetiske effekt av meperidin. Selv om slike antagonister har vist seg å være effektive ved antagonisering av overdoser av narkotika, har de ikke vist seg å være effektive ved administrering med narkotika for å reversere respirasjons-undertrykkelse uten også å reversere de ønskelige analgesiske effekter av opiatet. Således vil det være meget ønskelig å oppnå en forbindelse som kombinerer signifikant narkotisk analgesisk aktivitet så vel som narkotisk antagonistisk aktivitet i samme molekyl.
Siden Lasagna og Beecher (Lasagna, L. og Beecher, H.K.: The Analgesic Effectiveness of Nalorphine and Malorphine-Morphine Combinations in Man. J. Pharmacol. Exp. Ther. 112: 356-363, 1954.) rapporterte at den narkotiske antagonist nalorfin også har analgesiske egenskaper hos mennesker, har en vidtfavnende undersøkelse etter agonist/antagonist-forbindelser som utviser både analgetisk og narkotisk antagoni-serende egenskaper ført til oppdagelse av et uttall klinisk anvendbare midler (pentazocin, cyklazocin, nalbufin, etc.) med et lavere misbrukspotensial enn rene narkotiske agonistfor-bindelser. Generelt (men med enkelte unntak) gir substitusjon av C~ til cn homologer for N-metylgruppen i morfin, codein og andre narkotika, forbindelser som utviser en antagonist-komponent med eller uten tap av analgesisk styrke. Innen en enkelt kjemisk serie kan det således være forbindelser som utviser rene agonist, kombinerte agonist/antagonist, og rene antagonist-egenskaper (Jaffe, J.H. og Martin, W.R.: Narcotic Analgesics and Antagnoists, in "The Pharmacological Basis of Therapeutics", L.S. Goodman og A. Gilman (eds), Macmillan Publishing Co., Inc., New York, s. 272, 1975.)
US patentskrift 3 015 601 tilhørende Georgian er rettet mot decahydroisokinolinderivater slik som de som svarer til strukturen
Eksempler på slike forbindelser er 3-acetyl-l,2,3,4,4a-5,6,7-oktahydropyrido[3,4-d]-4aH-isocarbazol og den tilsvarende 9-metoksyanalog. Denne klasse av forbindelser er beskrevet å være anvendbare som mellomprodukter for fremstilling av naturlige alkaloider og hydrokarbazoleniner.
Mer klart av interesse er arbeidet til Schultz et al., som er rettet på fremstilling av morfin - Schultz, A.G. og Lucci, R.D., J.C.S. Chem. Convm. , 925 (1976), and Schultz, A.G., Lucci, R.D., Fu, W. Y., Berger, M.H., Erhardt, S., og Hagmann, W.K., J. Am. Chem. Soc., 100, 2150 (1978). Begge publikasjonene av Schultz et al. beskriver følgende reaksjon:
Forbindelsen med en cis-kondensert dihydrofural-struktur er beskrevet å være anvendbar som et mellomprodukt for syntesen av morfinalkaloider ved at den har den nød-vendige funksjonalitet for dannelse av den.gjenværende karbon-karbonbinding i morfinalkaloidene.
Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive octahydro-lH-benzo[4,5]furo[3,2-e]isokinolinderivater av generell formel:
hvori
^ er valgt fra gruppen bestående av -H; C1_1Q alkyl, -CH2-R6,
og (CH2)nCN hvori n = 1-3; R2 er valgt fra gruppen bestående av H, -0H, C1-2 alkoxy og <"2-l') acYl°xY av en alkansyre; Rg er valgt fra gruppen bestående av C3_6 cycloalkyl, fenyl, 2-thienyl, 2-furyl og 2-tetrahydro-furyl; R_ er valgt fra gruppen bestående av 3 alkyl; Rg og Rg er uavhengig valgt fra gruppen bestående av -H eller -CH3;
R3 er H eller CH3;
R4 er H; og
R5 er H.
Den mest foretrukne forbindelse er 3-cyklopropyl-metyl-1, 2,4, 4aa ,5,6,7, 7acc-oktahydro-lH-benzo [4,5] f uro [3,2-3]-isokinolin-9-ol.
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjennetegnet ved at
(A) når er forskjellig fra (CH2)nCN og Rg er forskjellig
2-thienyl eller 2-furyl, og R2 er forskjellig fra OH eller C2-l2 acyloxy av en alkansyre, en ct-pyroncarboxamidforbindelse av formel: hvori Y er opprettholdes ved en temperatur på 150-500°C i et tidsrom tilstrekkelig til å oppnå hovedsakelig intramolekylær Diels-Alder-reaksjon uten vesentlig termisk nedbrytning av reaktanten eller det resulterende produkt, etterfulgt av katalytisk hydrogenering av det resulterende cyclohexadien eller cyclohexen-lactam-produkt i væskefase ved 20-100°C hvorved cyclohexadien eller cyclohexenringen mettes, hvoretter det således erholdte produkt reduseres i et inert løsningsmiddel i væskefasen ved omsetning med et metallhydridkompleks, hvorved lactamringen omdannes til det tilsvarende cycliske amin, (B) når R, er (CH-) CN eller R, er 1 Z n o
2-thienyl eller 2-furyl,
at fremgangsmåte (A) etterfølges av en substitusjonsreaksjon valgt fra gruppen bestående av (i) alkylering av en forbindelse
hvori R^ = H, og (ii) acylering av en forbindelse hvori R-^ = H og redusering av det tilsvarende produkt, (C) når R2 er OH, at fremgangsmåtene (A) eller (B) og hvori R2 er C^_2 alkoxy, etterfølges av et dealkyleringstrinn under dannelse av en forbindelse hvori R2 er OH, og (D) når R2 er C2- ±2 acyloxy av en alkansyre, at fremgangsmåte (C) etterfølges av acylering av den således erholdte forbindelse med et C2- 12 alkansyreklorid eller anhydrid.
Generell reaksjonssekvens
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen syntetiseres
ved følgende generelle reaksjonssekvens:
Prosessbetingelser
(1) Wittig-reaksjon
Denne første reaksjonen i prosess-sekvensen ut-føres i et ikke-vandig system i væskefase ved en temperatur på 80-160°C. En temperatur på minst 110°C foretrekkes for å oppnå en tilfredsstillende rask reaksjonshastighet. Et svakt overskudd av fosforanreaktanten anvendes for å drive reaksjonen til fullførelse. Ved fullførelse av reaksjonen kokes systemet med en sterk base for å omdanne esteren til syresaltet, hvilken blanding deretter ekstraheres med metylenklorid for å fjerne trifenylfosfinoksydet. Det resulterende vannlag surgjøres for å omdanne saltet til syren.
(2) Metallhydrid-reduksjon
Det sure produkt ved Wittig-reaksjonen kan reduseres til alkoholen (I) ved reduksjon med et hvilket som helst komplekst metallhydrid slik som LiAlH^ eller med B-, . (C<H>3)2<S >eller BH^ • tetrahydrofuran. Den sterkt eksoterme reaksjon utføres som et ikke-vandig system i væskefase ved en temperatur på 0-30°C. Boran foretrekkes i komplekset på grunn av at det både er billig og lett å håndtere sikkert. Det foretrekkes å anvende et svakt overskudd av reagenskompleks for å sikre fullført reaksjon. Det reduserte produkt kan lett gjenvinnes ved ekstraksjon av reaksjonsproduktet med metylenklorid og avdestillering av løsningsmidlet fra ekstraktet under høy vakuum.
(3) Reaksjon med P-toluensulfonylklorid
Denne reaksjon utføres ved en lav temperatur
(0-30°C) for å forhindre spaltning av reaksjonsproduktet, hvor det som løsningsmiddel for systemet anvendes en basisk forbindelse som også vil fjerne biprodusert HC1 etter som det dannes. Egnede løsningsmidler innbefatter pyridin, substituerte pyridiner, isokinolin og lignende. Reaksjonen fullføres enkelte ganger i løpet av få minutter, men kan kreve flere dager når blandingen holdes i et kjøleskap.
(4) Aminsubstitusjon
Ved anvendelse av det urene produkt fra reaksjon
(3) tilsettes et stort overskudd av alkylamin (R^NH2) for å forhindre dannelsen av tertiære aminbiprodukter og andre bireaksjoner. Reaksjonen utføres under trykk for å holde reaksjonen ved en temperatur på 50-150°C. Generelt reduseres reaksjonstiden ved å arbeide ved høyere temperaturer.
(5) Amidfremstilling
Aminreaksjonsproduktet ved trinn (4) omdannes til det ønskede ct-pyronkarboksamid ved omsetning ved 0-30°C i væskefase med reaksjonsproduktet av en blanding av enten 3- eller 6-a-pyronkarboksylsyre og tionylklorid, i et inert løsningsmiddelsystem. Egnede løsningsmidler er ikke-alkoholiske løsningsmidler slik som tetrahydrofuran, toluen og metylenklorid. Pyridin anvendes også i reaksjonssystemet for å gjøre systemet basisk og ta opp HC1 etter som det dannes, og for å forhindre forbruk av aminutgangsmateriale. Det foretrekkes å anvende et svakt overskudd av pyronsyrekloridet for å oppnå en mer gunstig reaksjonshastighet. Uomsatt pyronsyrekloridreaktant fjernes fra reaksjonsproduktet ved baseekstraksjon.
(6) Intramolekylær Diels-Alder-reaksjon
Dette reaksjonstrinn utføres ved å holde cx-pyronkarboksamid-reaksjonsproduktet fra trinn (5) ved en temperatur på 150-500°C i et tidsrom tilstrekkelig til å
oppnå en vesentlig Diels-Alder-reaksjon uten å medføre varme-nedbrytning av hverken reaktanten eller det resulterende reaksjonsprodukt. Således må korte reaksjonstider anvendes ved høyere temperaturer for å forhindre slik spaltning. Reaksjonen kan utføres enten i væske eller dampfase. Når den utføres i væskefase løses reaktanten fortrinnsvis i et inert løsningsmiddel slik som aromatiske hydrokarboner, klorerte aromatiske hydrokarboner og alifatiske eller aromatiske etere.
Ved foretrukne reaksjonstemperaturer på 150-300°C kan væskefasereaksjonen utføres i løpet av så kort tid som et minutt eller over flere uker. For å forhindre utbyttetap på grunn av polymerisering av reaktanten, kan reaksjonen utføres i et evakuert stål eller glasskår etter at reaktanten og/eller reaktantløsningen er blitt grundig avgasset. Uønsket polymerisasjon av reaktanten kan også reduseres ved nærvær av en fri radikal polymerisasjonsinhibitor slik som feno-tiazin. Det foretrekkes å utføre reaksjonen ved tilbakeløps-kjøling av en fortynnet (ca. 0,5-1 vekt%) løsning i 1,2,4-triklorbenzen under nitrogen i et tidsrom tilstrekkelig til å oppnå hovedsakelig Diels-Alder-produkt. Reaksjonstiden for denne foretrukne metode avhenger av arten av R^.v Reaksjonen kan også utføres ved destillering av reaktanten ved en temperatur på 300-500°C under vakuum gjennom et varmt bytte-medium slik som et varmt kvartsrør pakket med kvartsflis. (7) Reduksjon av cykloheksadienringen Cykloheksadienringen av reaksjonsproduktet fra trinn (6) reduseres til metning ved konvensjonell katalytisk hydrogenering i væskefase ved 20-100°C. Konven-sjonelle hydrogeneringskatalysatorer kan anvendes slik som Raney nikkel, platina, palladium, og hvilket som helst av disse kan lagres på en egnet bærer. Reaksjonen utføres med et overskudd av hydrogen på relativt milde betingelser når det gjelder temperatur og trykk, for å redusere bare heksa-dienringen og forhindre reduksjon av benzenringen.
(8) Reduksjon av lactam til amin
Som reaksjon (2) innbefatter reduksjonen av lactam mellomproduktet til aminet bruk av et komplekst metallhydrid slik som LiAlH4 eller BH^ • (CH3)2S eller BH^ • tetrahydrofuran. For å oppnå en tilfredsstillende rask reaksjonshastighet bør reaksjonen utføres i væskefase ved en temperatur på minst 50°C. En foretrukket metode for utførelse av reaksjonen er tilbakeløpskokning med løsningsmiddel. Således utføres reaksjonen saklig ved løsningsmiddels kokepunkt.
Når et metallhydridkompleks slik som BH3/-tetrahydrofuran/ metylsulfid anvendes, spaltes komplekset ved fullførelse av reaksjonen ved oppvarming av reaksjonssystemet med syre, fortrinnsvis en organisk syre slik som eddiksyre.
I en variasjon av den ovenfor beskrevne reaksjonssekvens, som er anvendbar når R1 er hydrogen, ved erstatning av karbometoksymetylentrifenylfosforan med cyanometylen-trifenylfosforan, kan reaksjonsproduktet fra trinn (1) reduseres direkte med LiAlH^ til reaksjonsprodukt (II) slik at man unngår reaksjon (3) og (4) . Aminet (CR-^=H) kan omdannes til et sekundært amin ved alkylering eller acylering etterfulgt av reduksjon (se eksempel 4b):
Fremgangsmåten for fremstilling av forbindelsene
og deres anvendelse illustreres nærmere ved de etterfølgende eksempler, hvori alle prosenter er på vektbasis med mindre annet er angitt, og hvor alle temperaturer er angitt i °C. Forbindelsene fremstilt ifølge eksemplene, har snarere trans-konfigurasjon enn cis-konfigurasjon, svarende til det som ble bestemt for produktet ifølge eksempel 5.
I disse molekyler fremstår d og 1 optiske isomerer som recemiske blandinger som kan oppløses etter kjente metoder (Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw-Hill,
1962, s. 21). De optiske isomerer svarende til den absolutte konfigurasjon av morfin er mer aktive og foretrukne. Hvor forbindelser bærer en 7-hydroksylgruppe er på lignende måte g-isomerene som har samme stereokjemi når det gjelder furan-ringen som i morfin foretrukne.
Eksempel 1
3-metyl-2,3,4,4aa,5,6,7,7aa,-oktahydro-lH-benzo-[4,5]furo[3,2-e]isokinolin (VI, R1 = Me, R2 = H)
(a) 3-benzofuranetanol (I, R2 = H)
En blanding av 71,1 g 3-benzofuranon [D.C. Schroeder, P.O. Corcoran, CA. Holden og M.C. Mulligan, J. Org. Chem.,
27, 586 (1962)], 210 g karbometoksymetylentrifenylfosforan og 300 ml toluen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 8 timer. Løsningsmidlet ble fjernet og residuet omrørt med eter og filtrert. Filtratet ble konsentrert og residuet oppvarmet under tilbakeløpskjøling med 300 ml metanol og 300 ml 15% natriumhydroksydløsning i 2 timer. Den avkjølte blanding ble fortynnet med vann og ekstrahert flere ganger med metylenklorid. Surgjøring av vannlaget og ekstrahering med metylenklorid gav 88,3 g urent 3-benzofuraneddiksyre. Produktet ble oppløst i 500 ml tetrahydrofuran, og 50 g av et boran-metylsulfidkompleks ble tilsatt. Etter omrøring ved romtemperatur over natten ble overskudd av reagens ødelagt under langsom tilsetning av 100 ml konsentrert saltsyre. Blandingen ble gjort basisk og ekstrahert flere ganger med metylenklorid,
og produktet ble kortbanedestillert (bad-temperatur 110°,
1 ^um trykk) under dannelse av 65,8 g (76%) 3-benzofuranetanol.
NMR spektrum (i CDC13): t 2,3-3,0 (m,5), 6,2 (t, J=6 Hz, 2) 7,1 (t, J=6 Hz, 2) og 7,3 (s, 1).
(b) N-metyl-3-benzofuranetylamin (II, R^=Me, R2= H)
En løsning av 5,03 g 3-benzofuranetanol og 8 g p-toluensulfonylklorid i 20 ml pyridin ble holdt i et kjøle-skap i en uke mesteparten av pyridinet ble fjernet under vakuum, og residuet ble løst i eter og vasket suksessivt med 5% saltsyre, vann og 5% natriumbikarbonatløsning og tørket. Fjerning av løsningsmidlet etterlot 5,93 g urent 3-benzofuranetanol, p_-toluensulfonat som ble oppvarmet med 8 g metylamin
i 25 ml tetrahydrofuran til 100° i 4 timer. Blandingen ble konsentrert, gjort basisk med vandig natriumhydroksyd og ekstrahert med metylenklorid. Det således erholdte urene amin ble kortbanedestillert (bad 120°, 0,5 ^um) under dannelse av 3,17 g (59% utbytte) N-metyl 3-benzofuranetylamin. NMR spektrum (i CDC13): x 2,4-3,0 (m, 5), 7,2 (s, 4), 7,6 (s, 3) og 9,0 (s, 1).
(c) N-( 3- benzofuranetyl)- N- metyl- 6- a- pyronkarboksamid
(III, Rx = Me, R2 = H)
En blanding av 1,05 g 6-ot-pyronkarboksylsyre
[R.H. Wiley og A.J. Hart, J. Am. Chem. Soc., 76 1942 (1954)], 7 ml tionylklorid og en dråpe dimetylforamid ble omformet under tilbakeløpskjøling i 20 minutter. Overskuddet av reagens ble fjernet under vakuum, residuet ble løst i toluen, og løsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Residuet (6-pyronkarbonylklorid) ble løst i 3 ml metylenklorid, og løsningen ble langsomt tilsatt til en omrørt blanding av 1,34 g N-metyl-3-benzofuranetylamin, 2 ml pyridin og 3 ml metylenklorid, holdt ved en temperatur under 2 0°. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, toluen ble tilsatt og toluenløsningen ble suksessivt vasket med 10% saltsyre, vann og 5% natrium-bikarbonatløsning. Fjerning av løsningsmidlet gav 2,04 g (91% utbytte) av III (R = Me, R2 = H), nmr spektrum (i CDC13):
x 2,2-4,0 (m, 8), 6,3 (t, J=7 Hz, spaltet ytterligere, 2),
7,0 (s, 3) og 7,1 (t, J=7 Hz, spaltet ytterligere, 2).
(d) 3-metyl-2,3-dihydro-lH-benzo[4,5]furo[3,2-e]-isokinolin- 4[ 7aH]- one ( IV, R ^ = Me, R2 = H) .
En deoksygenert løsning av 1,72 g III (R1 = Me, R2=H) i 50 ml toluen, inneholdt i et evakulert forseglet glassrør,
ble oppvarmet til 225°C i 8 timer. Fjerning av løsningsmidlet og krystallisering av residuet fra toluen gav 0,66 g IV
(R^ = Me, R2 = H) inneholdende ca. 20% urenheter (endel av dette er toluen). 220 MHz nmr spektrum (i CDC13): t 2,5-3,5
(m + d, J=6 Hz, 5), 4,0 (d/d/d,J= 10/6/2/ Hz, 1) 4,2 (d/d, J=10/3 HZ, 1), 4,6 (snevert , J^2 Hz, 1), 6,5 (t/d, J=13/4 Hz,l), 6,8 (d/d/d, J=13/6/2 Hz, 1), 6,9 (s, 3), 7,8 (t/d, J=13/6 Hz, 1) og 8,1 (d/d/d, J=13/4/2 Hz, 1).
(e) 3-metyl-2,3,5,6,7,7aa-heksahydro-lH-benzo[4,5]furo-[3,2-e]isokinolin-4[4a H]-one (V, R^=Me, R2 = H)
En løsning av 0,76 g IV (R<1> = Me, R<2> = H) i tetrahydrofuran ble omrørt under hydrogen i nærvær av en palladium-på-karbonkatalysator inntil metningen av de to dobbeltbindinger var fullført. Fjerning av løsningsmidlet fra den filtrerte blanding gav 0,72 g V (R-j^ = Me, R2 = H) på ca. 90% renhet,
220 MHz nmr spektrum (i CDC13): x 2,8-3,3 (m, 4), 5,6 (d/d,
J = 8/6 Hz, 1), 7,1 (s, 3) og 6,5-8,9 (m, 11).
(f) 3-metyl-2,3,4,4aa,5,6,7,7a oktahydro-lH-benzo-[4,5]furo[3,2-e]isokinolin (VI, Rx = Me, R2 = H)
En blanding av 0,72 g uren V ( R^ - = Me, R2 = H) ,
7 ml tetrahydrofuran og 0,7 ml boranmetylsulfidkompleks ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling over natten. Overskuddet av boran ble ødelagt ved langsom tilsetning av konsentrert saltsyre til den avkjølte blanding, som deretter ble gjort basisk og ekstrahert med metylenklorid. Det erholdte pro-
dukt ved fjerning av løsningsmidlet ble oppvarmet under til-bakeløpsk jøling med 5 ml eddiksyre i 5 timer. Produktet ble delt i nøytrale og basiske fraksjoner med toluen og fortynnet saltsyre, og den basiske fraksjon, gjenvunnet fra syreløsningen med natriumhydroksyd og metylenklorid, sublimerte (0,5 ^um, 120-14 0° badtemperatur) under dannelse av 0,24 g VI (R1 = Me,
R2 = H), 220 MHz nmr spektrum (i CDCl3): x 2,6 (d/d, J= 8/2 Hz, 1), 2,9 (t/d, 8/2 Hz, 1) 3,2 (m,2), 5,7 (usymmetrisk, J% 5 Hz), 7,7 (s, 3) og 7-9 (m, 13).
Eksempel 2
9-metoksy-3-metyl-2,3,4,4aa-5,6,7,7aa-oktahydro-lH-benzo[4,5]furo[3,2-e]isokinolin (VI, R^ = Me, R2=OMe)
(a) 7-metoksy-3-benzofuranetanol (I, R2 = MeO)
7-metoksy-3-benzofuranqn (fremstilt fra metyl o-vanillat i henhold tilden litteraturkjente fremgangsmåte angitt i eksempel la) ble omdannet til 7-metoksy-3-benzofuranetanol som beskrevet i eksempel la. Produktet, erholdt i 79% totalt utbytte etter kortbanedestillasjon (140-180° badtemperatur, 0,5 yUm trykk), hadde følgende nmr spektrum (i CDC13): 2,7 (snever m, 1), 3,1-3,6 (m, 3), 6,2-6,6 (s+t, J=6,5 Hz,
+ bred s, 6) og 7,4 (t, J=6,5 Hz, 2).
(b) 7- metoksy- N- metyl- 3- benzofuranetylamin
(II, R1 = Me, R2 = MeO) ble erholdt i 75% totalt utbytte fra 7-metoksy-3-benzofuranetanol som beskrevet i eksempel lb, nmr spektrum (i CDCl3):x 2,3 (snever m, 1),
2,5-3,1 (m, 3), 5,8 (s, 3), 6,9 (snever m, 4), 7,3 (s, 3) og 8,0 (s, 1).
(c) 9-metoksy-3-metyl-2,3-dihydro-lH-benzo[4,5]- furo [3, 2-e] isokinolin-4/7aH_7-on (IV, R^=Me, R2~MeO)
7-metoksy-N-metyl-3-benzofuranetylamin ble behandlet med 6-a-pyronkarbonylklorid som beskrevet i eksempel lc og det resulterende N-(9-metoksy-3-benzo-furanetyl), N-metyl-6-ot-1 2
pyronkarboksamid (III, R = Me, R = MeO) ble oppvarmet i toluenløsning til 215°C i 12 timer som beskrevet i eksempel ld. Krystallisering fra toluen gav IV (R^=Me, R2=MeO) i et totalt utbytte på 20%, smeltepunkt 175-176° etter tørkning ved 110°/ 1 ^um. 220 MHz nmr spektrum (i CDCl3):x 3,1 (, J=6 Hz, 1), 3,3-3,5 (m, 2), 3,6 (d/d, J=6,5/2,5 Hz, 1), 4,1 (d/d/d, J=10/6/2 Hz, 1), 4,3 (d/d/, J=10/2 Hz, 1), 4,7 (snever m, 1), 6,3
(s, 3), 6,6 (t/d, J=12,5/4 Hz, 1), 6,9 (d/d/d, J=12,5/6/2 Hz, 1),
7,7 (s, 3), 8,0 (t/d, J=12,5/6 Hz, 1), og 8,3 (d/d/d, J=12,5/
4^<2><Hz>)' Anal. Beregnet for C17H17<N>03: C, 72,06, H, 6,05,
N, 4,94
Funnet: C, 71,60, H, 5,98,
N, 4,90
(d) 9-metoksy-3-metyl-2,3,4,4aa,5,6,7,7aa-oktahydro-lH-benzo[4,5]furo[3,2-e]isokinolin (VI, R1=Me,R2=MeO)
Ved å følge den i eksempel 1 angitte prosedyre
ble 9-metoksy-3-metyl-2,3,5,6,7,7aa-heksahydro-lH-benzo[4,5] furo[3,2-e]-isokinolin-4[4aaH]-on (Vi, R. = Me, R~=MeO) erholdt ved katalytisk hydrogenering av IV (R 1 = Me, R 2—MeO), 220 MHz nmr spektrum (i CDC13) : 2,9-3,1 (m,2), 3,2-3,4 (rn-, 1), 5,3 (d/d, J=8/6 Hz, 1), 5,9 (s, 3), 6,8 (s,3) og 6,4-8,7 (m,ll), spekteret indikerte også nærvær av ca. 10% av en urenhet. Reduksjon med boran-metylsulfid som beskrevet i eksempel lf gav VI (R1=Me, R2=MeO) i et totalt utbytte på 69% etter subli-mering (160° badtemperatur, 0,5 ^urn trykk) smeltepunkt 63-64°. Massespektrum: m/e beregnet 273,1728, funnet: 273.1716. 220 MHz nmr spektrum (i CDC13): x 2,9 (m, 1), 3,3 (m,2), 5,6
(t, J=5,5 Hz, 1), 6,2 (s,3), 7,6 (s,3) og 6,2-9,0 (m,13), spekteret indikerte også nærvær av ca. 10% av en urenhet.
Anal. Beregnet for C17H23N02: C, 74,69, H, 8,48,
N, 5,12
Funnet: C, 74,79, H, 8,30,
N, 5,40
Eksempel 3
3-metyl-2,3,4,4aa5,6,7aa-oktahydro-lH-benzo[4,5] furo-[3,2-e]isokinolin-9-ol (VI, R^=Me, R2=OH)
En blanding av 1,09 g VI (R-^OMe, R2=Me, eksempel 2d) og 2,3 g pyridinhydroklorid ble omrørt i et oljebad og holdt ved 190°C i 4 timer. Den avkjølte blanding ble omrørt med vandig natriumkarbonatløsning og metylenklorid, den organiske fase ble tørket, og det erholdte residuum etter fjerning av løsningsmidlet ble krystallisert fra 15 ml 95% etanol under dannelse av 0,60 g (58% utbytte) av VI (R^=Me, R2=0H), med smeltepunkt 218-220°C. Massespektrum: m/e/
beregnet 259.1572, funnet: 259.1561
Anal. Beregnet for c16H2i<N>02: c' 74'10' H' 8'!6, N, 5,40
Funnet: C, 74,28, H, 7,93, N, 5,63
Tilsetning av 8,60 g VI (R^=Me, R2=H) t:L1 en kokende løsning av 12,82 g d-dibenzoylvinsyre i 100 ml etanol gav etter avkjøling 4,33 g av et bunnfall. Dette ble reomdannet til en fri base med vandig natriumkarbonat. Krystallisering fra 90% vandig etanol gav (+) isomeren av VI (R^=Me, R2=H), smp 163-164°, [a]D=+53,2°(C-l,01 i kloroform). Modervæskene ble omdannet til en fri base som deretter ble behandlet med 1-dibenzoylvinsyre som ovenfor beskrevet under dannelse av eventuelt (-) isomeren av VI (R^=Me, R2=H), smp 163-164°, [a]D=-51,9°.
Eksempel 4
3-cyklopropylmetyl-9-metoksy-2,3,4,4aa,5,6,7,7aa-oktahydro-lH-benzo[4,5]furo[3,2-e]isokinolin (VI,
R2=MeO)
(a) 7-metoksy-3-benzofuranetylamin (II, R-^=H, R2=MeO
En blanding av 26,7 g av tosylatet av 7-metoksy-3-benzofuranetanol (eksempel 2a), fremstilt som beskrevet i eksempel lb, 300 ml tetrahydrofuran og 100 g ammoniakk ble oppvarmet i et trykkar til 100° i 4 timer. Det urene produkt ble delt i basiske og nøytrale fraksjoner, og den basiske fraksjon ble kortbane-destillert (til 17 0° badtemperatur, 1 yUia trykk) under dannelse av 11,2 g (76%) 7-metoksy-3-benzofuranetylamin, nmr spektrum (i CDCl^): t 2,6 (s, 1), 2,9-3,4 (m,3), 6,1 (s,3), 6,9-7,5 (m,4) og 8,9 (s, 2).
(b) N-cvkloproDvlmetvl-7-metoksv-3-benzofuranetylamin
R2=MeO)
Til en blanding av 10,27 g 7-metoksy-3-benzofuranetylamin, 60 ml metylenklorid og 60 ml 15% vandig natrium-hydroksydløsning ble tilsatt under avkjøling 8 ml cyklopropankarbonylklorid. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten, ytterligere 2 ml cyklopropankarbonylklorid ble tilsatt etter 2 timer. Løsningsmidlet ble fjernet fra det tørkede organiske lag, og residuet ble oppvarmet under tilbakeløps-kjøling med 3,5 g litiumaluminiumhydrid i tetrahydrofuran i 6 timer. 3,5 ml vann, 3,5 ml vandig natriumhydroksydløsning og 10,5 ml vann ble tilsatt under avkjøling, og blandingen ble filtrert. Fjerning av løsningsmidlet og kortbanedestillering av residuet (bad til 17 0°, 1 ^um) gav 11,74 g (90% utbytte)
av N-cyklopropylmetyl-7-metoksy-3-benzofuranetylamin, nmr spektrum (i CDC13): x 2,6 (s, 1), 2,8-3,4 (m, 3), 6,1 (s, 3), 7,1-7,4 (m, 4), 7,6 (d, J=6-, 5 Hz, 2) og 8,1-10,2 (m, 6).
(c) 3-cyklopropylmetyl-9-metoksy-2,3-dihydro-lH-benzo/ 4, 57furo/ 3, 2- e/ isokinolin- 4/ 7" aH/- on
R2=OMe)
En løsning av 6-a-pyronkarbonylklorid, fremstilt fra 43 g av syren i 200 ml metylenklorid ble tilsatt til en omrørt blanding av 71,1 g N-cyklopropylmetyl-7-metoksy-3-benzofuranetylamin, 100 ml pyridin og 200 ml metylenklorid, idet temperaturen ble holdt under 15°: Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, og surgjort, og temperaturen ble holdt under 20 ° . Tilstrekkelig toluen ble tilsatt til å be-virke at den organiske fase ble det øvre lag. Lagene ble separert, og den vandige fase ble ekstrahert med toluen. De kombinerte organiske faser ble vasket to ganger med vann og deretter med 5% vandig natriumbikarbonatløsning. Fjerning av løsningsmidlet fra den tørrede løsning gav 104,1 g amid
R2=OMe) som ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling med 16 liter 1,2,4-triklorbenzen under nitrogen i 7 timer. Fjerning av løsningsmidlet og krvstalli- „ sering av residuet fra etylacetat gav 4 5,10 g IV
R2=OMe). Rensing av modervæsken ved høytrykksvæskekromato-grafi (silika-gel) heksan-etylacetat 1:1) etterfulgt av krystallisering fra etylacetat gav ytterligere 10,85 g produkt. Kombinert utbytte: 55,95 g (59%). En analytisk prøve (etylacetat) hadde et smeltepunkt på 133-134°.
Massespektrum: m/e beregnet 323,1521,
Funnet: 323.1526
Anal. Beregnet for C20H21NO3:C, 74,29, H, 6,54,
N, 4,33. Funnet: C, 74,16, H, 6,50, N, 4,24.
(d) 3-cyklopropylmetyl-9-metoksy-2, 3,4, 4aot ,5,6,7, 7aa-oktahydro- lH- bénzo[ 4, 5] furo[ 3, 2- e] isoklnolin
R2=MeO) En løsning av 15,21 g IV R2=MeO) i tetrahydrofuran ble ristet med 2,84 g palladium pa karbon (10%) ved 3,5 kg/cm 2 initialhydrogentrykk i 3,5 dager. Fjerning av løsningsmidlet fra den filtrerte løsning gav urent V R2=MeO). Dette ble oppvarmet under til-bakeløpsk jøling med 15 ml boran-metylsulfidkompleks i tetrahydrofuran over natten. Overskuddet av boran ble ødelagt med tilsetning av konsentrert saltsyre, og løsningsmidlet ble fjernet. Residuet ble gjort basisk med 15%-ig vandig natrium-hydroksydløsning og ekstrahert med metylenklorid. Løsnings-midlet ble fjernet, og residuet ble oppvarmet under tilbake-løpskjøling med 60 ml eddiksyre og 20 ml konsentrert saltsyre i to timer. Løsningsmidlene ble fjernet, og residuet ble gjort basisk. Ekstraksjon med metylenklorid, fjerning av løsningsmidlet fra de tørrgjørende ekstrakter og kortbanedestillasjon av residuet (170° bad, 0,5 ,um trykk) gav 12,65 g (86% utbytte) av VI
i
<R>2=0Me) som en viskøs
olje. Massespektrum: m/e beregnet 313.2040, funnet: 313.2045, 220 MHz nmr spektrum (i CDC13): 2,7-3,3 (to multiplette r, hhv. log 2H), 5,5 (t, J=5,5 Hz, 1), 6,1 (s, 3) og 6,8-10,0 (m, 20).
Eksempel 5
3-cvkloDro<p>vlmetvl-2,3,4,4an,5,6,7,7an-oktahvdro-lH-
benzo[4,5]furo [3,2-e]isokinolin-9-ol
R2= OH En blanding' av 28,29 g VI
R2=OMe,
eksempel 4) 300 ml vannfri dimetylformamid, 30 g kalium t-butoksyd og 35 ml n-propyl mercaptan ble omrørt under nitrogen i et oljebad ved 130° i 5 timer. 30 ml eddiksyre ble langsomt tilsatt for å avkjøle blandingen, som deretter ble konsentrert
under vakuum. Residuet ble omrørt med fortynnet saltsyre og eter, og syrelaget ble gjort basisk med vandig natriumkarbonat-løsning og bunnfallet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med
vann og tørket under dannelse av 25,46 g VI,
R2=0H). Krystallisering av 19,88 g av dette produkt (fra et annet forsøk) fra 190 ml 90% vandig etanol gav 12,47 g rent produkt med smeltepunkt 17 5°.
Massespektrum: m/e beregnet 299,1885, funnet 299,1880, 220 MHz nmr spektrum (i CDCl3):t 2,5 (bredt bånd), OH, 1), 3,1 (d, J=6 Hz, spaltet ytterligere ,1), 3,3 (m,2), 5,6 (t, J-6 Hz, 1) og 6,6-10,0 (m,20).
Anal. Beregnet for C19H25N02: C, 76,22, H, 8,42,
N, 4,68
Funnet: C, 76,16, H, 8,38, N, 4,45
Krystallene av forbindelsen er monokline, romgruppe P2lc, med følgende enhetscelleparametere ved 25°C: a=13,384(3), b=10,083(3) 8, og 3=92,84(1)°. Krystallstrukturen som bestemt ved røntgendiffraksjonsundersøkelse bestod av to uavhengige molekyler kjedet i kjeder med OH—N hydrogenbindinger. C(12a)-C(12b)-C(12b)-C(4a)-H torsjonsvinklene for de to molekyler er 172,6 og 175,0°, konfigurasjonene rundt C(12b)-C(4a) bindingen er således trans når det gjelder hydrogenet på C(4a) og benzenringen ved C(12b).
Eksempel 6
3-cyklobutylmetyl-9-metoksy-2,3,4,4aa,5,6,7,7aci-oktahydro- lH- benzo[ 4, 5] furo[ 3, 2- e] isokinolin (VI,
R1=CH2 I I ' R2=MeO)
(a) N- cyklobutylmetyl- 7- metoksy- 3- benzofuranetylamin
(II, R1=CH2-D , R2=MeO) ble fremstilt som beskrevet i eksempel 4b ved anvendelse av cyklobutankarbonyl-klorid istedenfor cyklopropankarbonylklorid; nmr spektrum (i CDC13): t 2,5-3,4 (m,4), 6,1 (s,3) og 7,0-8,7 (m,14).
(b) 3-cyklobutylmetyl-9-metoksy-2,3,4,4aa,5,6,7,7act-oktahydro- lH- benzoC 4, 5] furo[ 3, 2- e] isokinolin
(VI, R1=CH2 -O , R2=MeO)
Ved å følge den prosedyre som er beskrevet i eksempel 4c og 4d men å utelate rensingen av V, ble 4,13 g N-cyklobutylmetyl-7-metoksy-3-benzofuranetylamin omdannet til 1,27 g (23% totalt utbytte) av VI (R1=CH2<J>~<l><,>R2=MeO) etter kortbanedestillasjon (bad til 180°, lyUm trykk). Nmr-spekteret ved 220 MHz var lik det for VI (R,=OMe,
unntatt at cyklobutylprotonene fremstod
ved lavere felt enn cyklopropylprotonene. Spekteret indikerte nærvær av ca. 20% urenheter. Dette materialet ble anvendt uten ytterligere rensing i eksempel 7.
Eksempel 7
3-cyklobutylmetyl-2,3,4,4aa,5,6,7,7aa-oktahydro-lH-benzo[ 4, 5] furo[ 3, 2- e] isokinolin- 9- ol (VI, R1=CH2 R2=0H)
Ved å følge den prosedyre som er beskrevet i eksempel 3 gav 1,27 g urent VI (R1=CH2 , R,=0Me, eksempel 4B) 0,67 g (etter krystallisering fra isopropylalkohol; 55% utbytte) VI (R1=CH2 l~l , R2=MeO), smp. 177-178°. Massespektrum: m/e beregnet 313,2040, funnet 313,2017.
Anal. Beregnet for C2QH27N02: C, 76,64, H, 8,68 N, 4,47
Funnet: C, 76,89, H, 8,40,
N, 4,38
Eksempel 8
Alternative syntese av II (R^=H, R2=OMe)
7- metoksy- 3- benzofuranetylamin
En blanding av 14,16 g 7-metoksy-3-benzofuranon, 39,4 g cyanometylentrif enylf osf oran og 70 ml p_-xylen ble oppvarmet til tilbakeløp under nitrogen i 16 timer. Løsnings-midlet ble fjernet, det faste materialet ble vasket gjentagne ganger med eter, og produktet erholdt ved fjerning av løsnings-midlet fra eter-vaskevannet ble sublimert (14 5° bad, 1 ^um). Krystallisering av sublimatet fra 20 ml isopropylalkohol gav 11,06 g (69% utbytte) 7-metoksy-3-benzofuranacetonitril. Nmr-spektrum (i CDC13): t 2,4 (t, J=l-2 Hz, 1); 2,8-3,3
(m,3); 6,0 (s,3) og 6,3 (d,J= 1-2 Hz, 2).
10,73 g 7-metoksy-3-benzofuranacetonitril ble an-brakt i hylsen i en Soxhlet-apparatur, og det faste materialet ble ekstrahert over i en mekanisk omrørt blanding av 3,1 g litiumaluminiumhydrod og 150 ml eter i løpet av to timer. Etter ytterligere tre timer ved tilbakeløp ble blandingen avkjølt og behandlet suksessivt med 3,1 ml vann, 3,1 ml 15% natriumhydroksydløsning og 9,3 ml vann. Blandingen ble filtrert, og det faste materialet ble vasket gjentagne ganger med eter. Filtratet, etter fjerning av løsningsmidlet, gav 10,16 g produkt. Dette ble oppløst i toluen og ekstrahert
med 2% saltsyre. Ekstraktene ble gjort basisk med vandig natriumhydroksydløsning og ekstrahert med metylenklorid. Fjerning av løsningsmidlet og kortbanedestillasjon av residuet (til 170° badtemperatur, 1 ^um) gav 4,33 g (39% utbytte) 7-metoksy-3-benzofuranetylamin, som var identisk med produktet ifølge eksempel 4a.
Eksempel 9
3-cyklopropylmatyl-9-acetoksy-2,3,4,4aa,5,6,7,7aa-oktahydro- lH- benzo[ 4, 5] furo[ 3, 2- e] isokinolin
, R2=OCOCH3). En blanding av 1,13 g VI ( R2=OH, eksempel 5) og 7 ml eddiksyreanhydrid ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 40 minutter. Fjerning av overskudd eddiksyreanhydrid og kortbanedestillasjon av residuet (180-200° badtemperatur, 0,1 ,um trykk) gav VI
R2=OCOCH3) som en viskøs olje. Nmr-spektrum (220 MHz i CDC13): x 2,6 (d/d, J=7/l Hz, 1), 3,0 (d/d, J=8/l Hz,l), 3,2 (m,l),
5,5 (t, J-5,5 Hz, 1) og 6,8-10,0 (m,23). Massespektrum:
m/e beregnet 341,1989, funnet 341,1976.
Eksempel 10
3-benzyl-9-metoksy-2,3,4,4aa,5,6,7,7aa-oktahydro-lH-benzo[4,5]furo[3,2-e]isokinolin (VI,R1=C<H>2<P>h,R2=OMe) (a) N-benzyl-7-metoksy-3-benzofuranetylamin (II,
Rl=CH2Ph' R2=0Me) ble fremstilt i 91% utbytte som beskrevet i eksempel 4b, ved anvendelse av benzoylklorid istedenfor cyklopropankarbonylklorid, produktet ble destillert ved 180-200° badtemperatur under 0,5 ^um trykk. Nmr-spektrum (i CDC13) t 2,6 (s,l), 2,7-3,4 (m,8), 6,1 (s,3),
6,3 (s,3), 7,0-7,3(m,4) og 8,5 (bred s,l).
(b) 3-benzyl-9-metoksy-2,3-dihydro-lH-benzo[4,5]furo D,2-e]isokinolin-4[7aH]-on (IV, R^CH^h, R2=0Me) .
52,1 g N-benzyl-7-metoksy-3-benzofuranetylamin ble behandlet med 6-a-pyronkarbonylklorid som beskrevet i eksempel lc, og det resulterende amid III (R^=CH2Ph, R2=OMe) ble be-
handlet under tilbakeløpskjøling med 12 liter 1, 2,4-triklorbenzen i nitrogenatmosfære i 5 timer. Fjerning av løsnings-midlet og krystallisering av residuet fra etylacetat gav 26,55 g 3-benzo-9-metoksy-2,3-dihydro-lH-benzo[4,5]furo-[3,2-e]isokinolin-4[7aH]-on. Rensning av modervæsken ved høytrykksvæskekromatografi (silika-gel, etylacetat-heksan 1:1) etterfulgt av krystallisering fra etylacetat gav ytterligere 7,99 g produkt. Kombinert utbytte: 33,54 g (50%).
En analytisk prøve hadde et smeltepunkt på 135-136°.
Anal. Beregnet for C23H21N03: C, 76,86; H, 5,89;
N, 3,90. Funnet: C, 77,13; H, 5,98; N, 3,84.
(c) 3-benzyl-9-metoksy-2, 3,4, 4aa ,5,6,7, 7aot-oktahydro-lH-benzo[4,5]furo[3,2-e]isokinolin (VI, R1=CH2Ph;R2=OMe)
En blanding av 17,05 g IV (R1=CH2Ph, R2=OMe), 100 ml tetrahydrofuran og 3 g 10% palladium på karbon ble ristet
under et initial hydrogentrykk på 3,37 kg/cm 2 ved romtemperatur i 7 dager. Fjerning av løsningsmidlet fra den filtrerte løsning gav 17,37 g urent V (R^CB^Ph, R2=OMe) . Dette ble kombinert med produktet fra en identisk hydrogenering og oppvarmet under tilbakeløpskjøling med 30 ml boran-metylsulfid og 200 ml tetrahydrofuran under nitrogen over natten. Overskuddet av boran ble spaltet med konsentrert saltsyre, og løsningsmidlet ble fjernet. Residuet ble gjort basis med 10% vandig natriumkarbonatløsning og produktet ble ekstrahert i metylenklorid. Det erholdte residuum etter fjerning av løsningsmidlet ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling med 100 ml eddiksyre og 30 ml konsentrert saltsyre i to timer. Blandingen ble konsentrert og residuet gjort basisk med vandig natriumkarbonatløsning og ekstrahert med metylenklorid. Fjerning av løsningsmidlet fra de tørrede ekstrakter gas 30,91 g 3-benzyl-9-metoksy-2,3,4,4aa,5,6,7,7aa-oktahydro-lH-benzo [4,5]furo[3,2-e]isokinolin. Produktet ble omdannet til hydro-kloridsaltet som etter krystallisering fra isopropylalkohol smeltet ved 169-171°.
Anal. Beregnet for C23H28ClNo2: C, 71,58;
H, 7,31; N, 3,63, funnet: C, 71,81; H, 7,39; N, 3,63.
Eksempel 11
3-benzyl-2,3,4,4aa,5,6,7,7aa-oktahydro-lH-benzo[4,5] furo[3,2-e]isokinolin-9-ol (VI, R1=CH2Ph, R2=OH)
Ved å følge den prosedyre som er beskrevet i eksempel 5, ble VI (R1=CH2Ph, R2=OMe) omdannet til VI (R1=CH2Ph, R2=OH), med smeltepunkt for hydrokloridet på 251 .
Anal. Beregnet for C22H26<C>1N02: C, 71,05; H, 7,05; N, 3,77. Funnet: C, 70,67; H, 7,08; N, 3,68.
Eksempel 12
9-metoksy-2 ,3,4, 4aa ,5,6,7, 7act-oktahydro-lH-benzo [ 4 , 5] furo[ 3, 2-e] isokinolin (VI, R-L=H, R2=0Me) .
En blanding av 26,8 g av hydrokloridet av VI (R1=CH2Ph, R2=0Me, eksempel 10c), 100 ml 90% vandig etanol
og 2,5 g 10% palladium på karbon ble ristet under et initialhydrogentrykk på 3,5 kg/cm<3> ved romtemperatur inntil hydro-genolysen var fullført. Fjerning av løsningsmidlet fra den filtrerte løsning og omdannelse av hydrokloridet til en fri base med 10% vandig natriumkarbonat og metylenklorid gav 14,8 g 9-metoksy-2,3,4,4a ,5,6,7,7a -oktahydro-lH-benzo 4,5 furo 3,2-e isokinolin (VI, R-^H, R2=OMe) . Nmr-spektrum (220 MHz i CDC13) : T 2,6-2,8 (m,l); 3,0-3,2 (m,2); 5,5 (t,J-5,5 Hz,l); 6,1 (s,3) og 6,5-9,0 (m,14). Massespektrum: m/e beregnet: 259,1572. Funnet: 259,1580.
Eksempel 13
2,3,4,4aa,5,6,7,7aa-oktahydro-lH-benzo[4,5]furo [3,2-e]isokinolin-9-ol (VI, R1=H, R2=OH)
En blanding av 1,19 g VI (R^=H; R2=OMe; eksempel 12), 1 g kalium t-butoksyd, 1 ml n-propylmercaptan og 20 ml dimetylformamid ble omrørt i et oljebad på 130° under nitrogen i 3 timer. 1 ml eddiksyre ble tilsatt til den avkjølte blanding, og løsningsmidlene ble fjernet under vakuum. Residuet ble gjort basisk med en 10% vandig natriumkarbonat-løsning, og produktet ble ekstrahert i metylenklorid. Fjerning av løsningsmidlet fra de tørkede ekstrakter og krystallisering av residuet fra 90% vandig etanol gav 0,71 g 9-hydroksy-
2,3,4,4a ,5,6,7,7a -oktahydro-lH-benzo-[4,5]furo[3,2-e]isokinolin-3-karboksaldehyd, smp. 208-218°.
Anal. Beregnet for c16<H>i9N03: C, 70,31; H, 7,01; N, 5,12. Funnet: C, 70,07; H, 7,06; N, 5,03.
Det ovenfor erholdte produkt ble omformet under tilbakeløpskjøling med en 10:1 blanding av metanol og konsentrert saltsyre i 4^ time. Fjerning av løsningsmidlet og krystallisering av residuet fra 90% vandig etanol gav hydrokloridet av 2,3,4,4aa,5,6,7,7aa-oktahydro-lH-benzo[4,5]furo [3,2-e]isokinolin-9-ol, smp. >260°.
Anal. Beregnet for C15H20ClNO2: C, 63,94; H, 7,15;
N, 4,97. Funnet: C, 64,04; H, 7,17; N, 5,13.
Eksempel 14
3-etyl-2,3,4,4aa,5,6,7,7aa-oktahydro-lH-benzo[4,5] furo[3,2-e]isokinolin-9-ol (VI, R1<=C2H5;> R2=0H).
(a) 1 ml acetylklorid ble tilsatt til en omrørt blanding av 1,00 g 9-metoksy-2,3,4,4aa-5,6,7,7aa-oktahydro-lH-benzo [4,5]furot3,2-e]isokinolin (eksempel 12), 8 ml metylenklorid og 10 ml av en 15% vandig natriumhydroksydløsning, og temperaturen ble holdt under 15°. Lagene ble separert under om-
røring ved romtemperatur i 3 timer, og den vandige fase ble ekstrahert i en gang med metylenklorid. De kombinerte metylenkloridlag ble tørket og konsentrert under dannelse av 1,17 urent 3-acetyl-9-metoksy-2,3,4,4aa,5,6,7,7aa-oktahydro-lH-benzo[4,5]furo[3,2-e]isokinolin. Dette ble redusert med 0,4 g litium aluminiumhydrid i tetrahydrofuran ved tilbake-løpsk jøling i 6 timer, og produktet ble kortbanedestillert ved 0,5 yum trykk (badtemperatur 170°) under dannelse av 0,97 g 3-etyl-9-metoksy-2,3,4,4aa,5,6,7,7aa-oktahydro-lH-benzo[4,5]furo[3,2-e]isokinolin (VI, R1=C2H5=OMe). Nmr-
spektrum (220 MHz, i CDC13): 2,8-3,0 (m,l); 3,2-3,3 (m,2);
5,5 (t, J-5 Hz, 1); 6,1 (s,3); 7,0-8,6 (m,15) og 8,8 (t,
J=7 Hz, 3).
(b) En blanding av 0,84 g VI (R=C2H5; R2=OMe, 1 g kalium t-butoksyd, 1,3 ml n-propylmercaptan og 2 0 ml dimetylformamid ble omrørt under nitrogen i et oljebad ved 130° i 5 timer. Den avkjølte blanding ble behandlet med 1 ml eddiksyre, og de flyktige bestanddeler ble fjernet under vakuum. Residuet ble behandlet med fortynnet saltsyre og eter, og den vandige sure fase ble gjort basisk med 10% vandig natriumkarbonatløsning. Ekstraksjonen med metylenklorid gav etter tørking og fjerning av løsningsmidlet 0,82 g urent produkt som ved krystallisering fra 90% vandig etanol gav 0,49 g 3-etyl-2,3,4,4aa,5,6,7,7aa-oktahydro-lH-benzo[4,5]furo [3,2-e] isokinolin-9-ol (VI, R-^C^; R2=OH) , smp. 189-190°.
Anal. Beregnet for C17H23N02: C, 74,69; H, 8,48; N, 5,12. Funnet: C, 74,68; H, 8,44; N, 5,03.
Eksempel 15
3-allyl-9-metoksy-2, 3,4, 4aot ,5,6,7,7aa-oktahydro-lH-benzo[4,5]furo[3,2-e]isokinolin (VI, R1=CH2CH=CH2;
R2 =OMe)
En blanding av 1,31 g VI (R1=H; R2=0Me), 3 g natrium-bikarbonat, 8 ml dimetylformamid og 2 ml allylbromid ble om-rørt ved romtemperatur over natten. Metanol ble tilsatt, blandingen ble filtrert og det faste materialet vasket 2 ganger med varm metanol. Fjerning av løsningsmidlene fra filtratet gav 2,62 g urent kvartært bromid. Dette salt ble oppvarmet med 15 ml metanol og 6,7 g trimetylamin i et forseglet rør til 100° i 8 timer. Løsningsmidlet ble fjernet og residuet ble omrørt med metylenklorid og 15% vandig natriumhydroksyd-løsning. Fjerning av løsningsmidlet fra den tørkede metylen-kloridløsning og kortbanedestillasjon (140-165° badtemperatur, 0,05 /um trykk) gav 1,09 g VI (R1=CH2CH=CH2; R2=OMe). Nmr-spektrum (220 MHz i CDC13): T 2,7-2,9 (m,l); 3,1-3,2 (m,2); 3,7-4,3 (m,l); 4,5-4,9 (m,2); 5,5 (t, J-5,5 Hz, 1); 6,1 (s,3); 6,8 (d, spaltet ytterligere, 2), og 7,0-9,9 (m, 13).
Eksempel 16
3-allyl-2,3,4,4aa,5,6,7,7aa-oktahydro-lH-benzo[4,5] furo[3,2-e]isokinolin-9-ol (VI; R1=CH2CH=CH2;R2=OH)
Behandling av det kvartære salt erhpldt i eksempel 15 med kalium t-butoksyd og n-propyl mercaptan i dimetylformamid som beskrevet i eksempel 5 gav VI (R^=CH2CH=CH2; R2=H), smp. 160-161°.
Anal. Beregnet for C18H23N02: C, 75,76; H, 8,12;
N, 4,91. Funnet: C, 75,73; H, 8,00; 4,69.
Eksempel 17
3-(3'-metyl-2<1->butenyl)-9-metoksy-2„3,4,4aa,5,6,7,7aa-oktahydro-lH-benzo[4,5]furo[3,2-e]isokinolin (VI, R^= CH2CH=CMe2; R2=OMe)
Ved å følge den prosedyre som er beskrevet i eksempel 15 med å anvende l-brom-3-metyl-2-buten istedenfor allylbromid ble det erholdt VI (R1=CH2CH=CMe2; R2=0Me) Nmr-spektrum (220 MHz i CDC13): 2,8-3,0 (m,l); 3,2-3,3 (m,2); 4,7 (t,J=7 Hz, splittet, 1); 5,5 (t, J-5,5 Hz, 1); 6,1 (s,3); 7,0 (d, splittet, 2) og 7,1-9,1 (m,19).
Eksempel 18
3-(3'-metyl-2'butenyl)-2,3,4,4aa,5,6,7,7aa-oktahydro-lH-benzo[4,5]furo[3,2-e]isokinolin-9-ol (VI; R1=CH2CH= CMe2; R2=OH)
Ved å følge prosedyren ifølge eksempel 16 men å anvende det kvartære ammoniumsalt erholdt i eksempel 17 ble det erholdt VI (R1=CH2CH=CMe2; R2=H), smp. 143-144°.
Anal. Beregnet for C20H27NO2: C, 76,64; H, 8,68;
N, 4,47. Funnet: C, 76,62; H, 8,48; N, 4,28.
Eksempel 19
3-(3'-metylbutyl)-2,3,4,4aa,5,6,7,7aa-oktahydro-lH-benzo-[ 4 , 5] f uro [ 3 , 2-e] isokinolin-9-ol (VI; R-L= CH2CH2CHMe2; R2=OH)
Katalytisk hydrogenering (tetrahydrofuran, pre-redusert platinaoksyd) av VI (R1=CH2CH=CMe2; R2=OH; eksempel 18) gav VI (R1=CH2CH2CHMe2; R2=OH), smp. 188-189°.
Anal. Beregnet for C20<H>2<g>NO2: C, 76,15; H, 9,27;
N, 4,44. Funnet: C, 76,08; H, 8,97; N, 4,35.
Eksempel 20
9-metoksy-2,3,4,4aa,5,6,7,7aa-oktahydro-lH-benzo [4,5]furo-[3,2-e]isokinolin-3-acetonitril (VI, R1=CH2CN; R2=0Me).
En blanding av 1,3 2 g VI (R-L=H; R2=0Me) , 8 ml dimetylformamid, 2,4 g kaliumkarbonat og 2 ml kloracetonitril ble omrørt ved romtemperatur i 3,5 timer. Løsningsmidlet ble fjernet og residuet ble omrørt med toluen. Fjerning av løsnings-midlet fra den filtrerte løsning og krystallisering fra etylacetat gav 1,03 VI (R1=CH2CN; R2=0Me), smp. 135-136°.
Anal. Beregnet for C-j^H^N^: C, 72,46; H, 7,43;
N, 9,39. Funnet: C, 72,26; H, 7,35; N, 9,20.
Følgende forbindelser ble fremstilt fra 9-metoksy-2,3,4,4aa,5,6,7,7aa-oktahydro-lH-benzo[4,5]furo[3,2-e]isokinolin (CI; R^=H; R2=0Me) etter de prosedyrer som er beskrevet i eksempel 14.
Farmasøytisk egnede syreaddisjonssalter av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen gir vannløselighet og innbefatter de som dannes med fysiologisk akseptable syrer som er kjent innen faget. Slike salter innbefatter hydroklorider, sulfater, nitrater, fosfater, citrater, tartrater, maleater og lignende.
Anvendelse
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan administreres oralt ved doser på 0,01-100 mg/kg eller fortrinnsvis 0,05-25 mg/kg eller helst 0,10-10 mg/kg. Forbindelsene kan også gis parenteralt. Den anvendbare daglige orale dose gitt mennesker er ventet å være i området på 10-200 mg. En typisk doserings-form vil være kapsler eller tabletter inneholdende 2,5-10 mg aktiv bestanddel administrert 1-4 ganger daglig.
Testmetoder
En standard prosedyre for bestemmelse og sammen-ligning av den analgesiske aktivitet av forbindelser i denne serie for hvilken det er en god korrelasjon med human effektivitet er standard-fenylkinonvridningstesten modifisert fra Siegmund, et al., Proe. Soc. Exp. Biol. Med., 95, 729
(1957). En testforbindelse suspendert i 1% Methoce £>ble gitt oralt til fastede (17-21 timer) hvite hunnmus, 5-20 dyr pr. dobbel blindtest. Vandig (0,01% fenyl-p-benzokinon) fenylkinon ble injisert intraperitonalt 24 minutter senere under anvendelse av 0,20 ml pr. mus. Ved å starte 30 minutter etter den orale administrering av testforbindelsen, ble musen observert i 10 minutter for en karakteristisk strekking eller vridningssyndrom som er en indikasjon på smerte fremkalt av fenylkinon. Den effektive analgesiske dose for 50% av musene (ED^q) ble beregnet ved den bevegelige midlere metode ifølge Thompson, W.R., Bact. Rev., 11, 115-145 (1947).
Narkotiske analgesika gir i mus en reisning og hvelving av halen (90° eller mer) som refererer seg til rygg-margstimulering. Denne "Straub tail"-reaksjon fremkalles ikke av andre analgesika, innbefattet de narkotiske antagonister.
Den anvendte metode var modifisert fra Shemano, I., og Wendel, H., Tox. Appl. Pharm., 6, 334-9 (1964). CF1S hunnmus (18-21 g), 10-20 mus pr. dose, ble intubert med logaritmeoppdelte doser av analgesika i 1% vandig metyl-cellulose. En positiv "Straub tail"-respons ble nedtegnet hvis halen ble løftet 90° eller mer i 5 sekunder ved et hvilket som helst tidsrom innen 24 minutter etter dosering. e®$ q ^ le beregnet ved en bevegelig midlere metode Thompson, W. R., Bact. Rev., 11, 115-145 (1947) .
Kjente narkotiske antagonister slik som nalokson
og nalorfin forhindrer fremkallelse av "Straub tail" hos mus med en sterkt tilvennende agonist slik som morfin H. Blumberg, H. B. Dayton og P. S. Wolf, The Pharmacologist, 10, 189 (1968) Denne egenskap er basis for en musetest for narkotiske antagonister.
CF^S hunnmus (fastet 17-21 timer), 5-pr. dose,
ble injisert oralt eller subcutant med testlegemidlet på 0,67, 2, 6, 18, 54 og 162 mg/kg eller andre egnede doser i 0,20 ml 1% Methocel^pr. mus. Fem minutter senere ble musen gitt 30 mg/kg morfinsulfat i 0,20 ml 1% Methoce1®intraperitonalt, og ved å starte 10 minutter senere ble musen observert kon-tinuerlig i 5 minutter for tegn på "Straub tail". Motvirkning av en 90° "Straub tail" under denne observasjonsperiode ble tatt som en indikasjon på narkotisk antagonistevne.
Dataene er oppført i tabell 1. Mesteparten av forbindelsene var analgesiske i antifenylkinontesten og bare noen få bevirket "Straub tail". Mesteparten var også antagonister ved anti-"Straub tail"-testen.
De foregående analgesiske data viser at mesteparten av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er mer kraftig enn pentazocin, og forbindelse ifølge eksempel 5 viste seg å være flere ganger sterkere enn morfin, som er den standard med hvilken sterke analgesika sammenlignes. På den annen side indikerer de meget høye "Straub tail" ED5Q-verdier at mesteparten av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen har en meget klar sannsynlighet til å være tilvennende. I tillegg viser resultatene av "Straub tail"-antagonismetesten at mesteparten av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, har meget høy narkotisk antagonismeevne. Således er forbindelsene
karakterisert ved en rask virkningsstart, høy oral styrke og evne til å lindre dyptliggende smerte. Enn videre synes til-
bøyeligheten til misbruk av de fleste av forbindelsene å være uhyre liten. I tillegg kan enkelte av forbindelsene frem-
stilt ifølge oppfinnelsen som er rene narkotiske antagonister,
f.eks. eksempel 10, være anvendbare for behandling av over-
doser av narkotika.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive octahydro-lH-benzo[4,5]furo[3,2-e]isokinolinderivater av generell formel:hvori R^ er valgt fra gruppen bestående av -H; C^_^Q alkyl, -CH2~Rg, og (CH?)nCN hvori n = 1-3; R2 er valgt fra gruppen bestående av H, -OH, C-^_2 alkoxy og <~ 2- l* > acyl°xy av en alkansyre; Rg er valgt fra gruppen bestående av C, , cycloalkyl, fenyl, 2-thienyl, 2-furyl og 2-tetrahydro- J— D furyl; R^ er valgt fra gruppen bestående av C^_3 alkyl; Ro 0<? Rn er uavhengig valgt fra gruppen bestående av -H eller -CH3; R3 er H eller CH3; R^ er H; og R5 er H; karakterisert ved at (A) når R, er forskjellig fra (CH„) CN og R_ er forskjellig x z n b 2-thienyl eller 2-furyl, og R2 er forskjellig fra OH eller C2_12 acyloxy av en alkansyre, en a-pyroncarboxamidforbindelse av formel: hvori Y er opprettholdes ved en temperatur på 150-500°C i et tidsrom tilstrekkelig til å oppnå hovedsakelig intramolekylær Diels-Alder-reaksjon uten vesentlig termisk nedbrytning av reaktanten eller det resulterende produkt, etterfulgt av katalytisk hydrogenering av det resulterende cyclohexadien eller cyclohexen-lactam-produkt i væskefase ved 20-100°C hvorved cyclohexadien eller cyclohexenringen mettes, hvoretter det således erholdte produkt reduseres i et inert løsningsmiddel i væskefasen ved omsetning med et metallhydridkompleks, hvorved lactamringen omdannes til det tilsvarende cycliske amin, (B) når R, er (CH-) CN eller Rc er l £% n b 2-thienyl eller 2-furyl, at fremgangsmåte (A) etterfølges av en substitusjonsreaksjon valgt fra gruppen bestående av (i) alkylering av en forbindelse hvori R1 = H, og (ii) acylering av en forbindelse hvori R.^ = H og redusering av det tilsvarende produkt, (C) når R2 er OH, at fremgangsmåtene (A) eller (B) og hvori R2 er C^_2 alkoxy, etterfølges av et dealkyleringstrinn under dannelse av en forbindelse hvori R2 er OH, og (D) når R2 er C2_l2 acyloxy av en alkansyre, at fremgangsmåte (C) etterfølges av acylering av den således erholdte forbindelse med et ^ 2-\ 2 alkansvreklorid eller anhydrid.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US94803878A | 1978-10-02 | 1978-10-02 | |
US06/054,447 US4243668A (en) | 1979-07-09 | 1979-07-09 | Octahydro-1H-benzo[4,5]furo[3,2-e]-isoquinoline analgesic and narcotic antagonistic compounds |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO793147L NO793147L (no) | 1980-04-08 |
NO151705B true NO151705B (no) | 1985-02-11 |
NO151705C NO151705C (no) | 1985-06-05 |
Family
ID=26733043
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO793147A NO151705C (no) | 1978-10-02 | 1979-10-01 | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive oktahydro-1h-benzo-(4,5)furo(3,2-e)-isokinolinderivater |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4260761A (no) |
EP (1) | EP0009780B1 (no) |
AR (1) | AR227009A1 (no) |
AT (1) | ATE722T1 (no) |
AU (1) | AU526150B2 (no) |
CA (2) | CA1150263A (no) |
DE (1) | DE2962208D1 (no) |
DK (1) | DK337879A (no) |
ES (1) | ES484664A1 (no) |
FI (1) | FI69076C (no) |
GR (1) | GR73596B (no) |
HU (1) | HU180224B (no) |
IE (1) | IE48556B1 (no) |
IL (3) | IL58356A (no) |
NO (1) | NO151705C (no) |
NZ (1) | NZ191715A (no) |
PH (1) | PH14636A (no) |
PT (1) | PT70262A (no) |
SU (1) | SU1060114A3 (no) |
YU (1) | YU239679A (no) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4477456A (en) * | 1981-07-02 | 1984-10-16 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Octahydro-4A,7-ethano- and -etheno-benzofuro[3,2-e]isoquinoline derivatives having analgesic, narcotic antagonist and anorexigenic properties |
RU2475489C1 (ru) * | 2011-10-07 | 2013-02-20 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Чувашский государственный университет имени И.Н. Ульянова" | Способ получения 8-амино-1-имино-6-морфолин-4-ил-2-окса-7-азаспиро[4,4]нона-3,6,8-триен-9-карбонитрилов |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3979394A (en) * | 1970-12-11 | 1976-09-07 | Agfa-Gevaert N.V. | Duplo quinoline compounds |
GB1379387A (en) * | 1970-12-11 | 1975-01-02 | Agfa Gevaert | Photoconductive recording materials |
GB1400993A (en) * | 1971-11-10 | 1975-07-16 | Agfa Gevaert | Electrophotographic material |
BE795696A (nl) * | 1972-02-28 | 1973-08-21 | Agfa Gevaert Nv | Voor warmte gevoelige materialen |
-
1979
- 1979-08-13 DK DK337879A patent/DK337879A/da not_active Application Discontinuation
- 1979-09-26 CA CA000336450A patent/CA1150263A/en not_active Expired
- 1979-09-28 EP EP79103691A patent/EP0009780B1/en not_active Expired
- 1979-09-28 AU AU51304/79A patent/AU526150B2/en not_active Ceased
- 1979-09-28 DE DE7979103691T patent/DE2962208D1/de not_active Expired
- 1979-09-28 AT AT79103691T patent/ATE722T1/de not_active IP Right Cessation
- 1979-09-28 IL IL58356A patent/IL58356A/xx unknown
- 1979-09-28 IL IL69127A patent/IL69127A/xx unknown
- 1979-09-28 AR AR278267A patent/AR227009A1/es active
- 1979-10-01 SU SU792824002A patent/SU1060114A3/ru active
- 1979-10-01 GR GR60154A patent/GR73596B/el unknown
- 1979-10-01 NZ NZ191715A patent/NZ191715A/en unknown
- 1979-10-01 PT PT70262A patent/PT70262A/pt unknown
- 1979-10-01 PH PH23087A patent/PH14636A/en unknown
- 1979-10-01 FI FI793039A patent/FI69076C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-10-01 NO NO793147A patent/NO151705C/no unknown
- 1979-10-01 IE IE1858/79A patent/IE48556B1/en unknown
- 1979-10-01 HU HU79DU317A patent/HU180224B/hu unknown
- 1979-10-02 YU YU02396/79A patent/YU239679A/xx unknown
- 1979-10-02 ES ES484664A patent/ES484664A1/es not_active Expired
-
1980
- 1980-05-19 US US06/151,241 patent/US4260761A/en not_active Expired - Lifetime
-
1982
- 1982-12-23 CA CA000418560A patent/CA1157861A/en not_active Expired
-
1983
- 1983-06-30 IL IL8369127A patent/IL69127A0/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ATE722T1 (de) | 1982-03-15 |
AU5130479A (en) | 1980-04-17 |
AU526150B2 (en) | 1982-12-16 |
PT70262A (en) | 1979-11-01 |
GR73596B (no) | 1984-03-26 |
IE48556B1 (en) | 1985-03-06 |
SU1060114A3 (ru) | 1983-12-07 |
FI793039A (fi) | 1980-04-03 |
HU180224B (en) | 1983-02-28 |
EP0009780A2 (en) | 1980-04-16 |
FI69076B (fi) | 1985-08-30 |
US4260761A (en) | 1981-04-07 |
IL69127A (en) | 1984-05-31 |
ES484664A1 (es) | 1980-09-01 |
IL58356A0 (en) | 1979-12-30 |
NO793147L (no) | 1980-04-08 |
EP0009780B1 (en) | 1982-02-24 |
DE2962208D1 (en) | 1982-03-25 |
YU239679A (en) | 1983-04-30 |
IE791858L (en) | 1980-04-02 |
CA1150263A (en) | 1983-07-19 |
DK337879A (da) | 1980-04-03 |
CA1157861A (en) | 1983-11-29 |
IL69127A0 (en) | 1983-10-31 |
PH14636A (en) | 1981-10-12 |
NZ191715A (en) | 1984-05-31 |
EP0009780A3 (en) | 1980-06-25 |
NO151705C (no) | 1985-06-05 |
AR227009A1 (es) | 1982-09-15 |
FI69076C (fi) | 1985-12-10 |
IL58356A (en) | 1984-05-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JPS6134426B2 (no) | ||
Hadden et al. | Synthesis of the heterocyclic core of martinelline and martinellic acid | |
NO149888B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2-substituerte-2`-hydroksyl-6,7-benzomorfaner og syreaddisjonssalter derav | |
JPH0552309B2 (no) | ||
US4243668A (en) | Octahydro-1H-benzo[4,5]furo[3,2-e]-isoquinoline analgesic and narcotic antagonistic compounds | |
NO753062L (no) | ||
ES2529057T3 (es) | Procedimientos para la hidrogenación de derivados de alcaloides opiáceos | |
CA1068266A (en) | N-tetrahydrofurfuryl-noroxymorphones, the acid addition salts thereof, pharmaceuticals comprising same as well as process for production thereof | |
NO151705B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive oktahydro-1h-benzo-(4,5)furo(3,2-e)-isokinolinderivater | |
US4288444A (en) | Analgesic and morphine-antagonistic 6,7-benzomorphans | |
US7423152B2 (en) | Process for the manufacture of intermediates in camptothecin production | |
CS249126B2 (en) | Method of substituted hexahydropyrrolo-(1,2-a)quinolines,hexahydro-1h-pyrido(1,2-a)quinolines and octahydrophenanthrenes production | |
NO122790B (no) | ||
Lewis et al. | Novel analgesics and molecular rearrangements in the morphine-thebaine group. 28. Derivatives of 6, 14-endo-etheno-7-Oxo-6, 7, 8, 14-tetrahydrothebaine and 6, 14-endo-etheno-6, 7, 8, 14-tetrahydrothebaine | |
US4139534A (en) | Process for the preparation of 14-hydroxymorphinan derivatives | |
Saucier et al. | 5-Allyl-9-oxobenzomorphans. 3. Potent narcotic antagonists and analgesics-antagonists in the series of substituted 2', 9. beta.-dihydroxy-6, 7-benzomorphans | |
US4289882A (en) | 4A-Aryl-decahydroisoquinolines | |
Cheng et al. | Synthesis and Opioid Activity of 7-Oxygenated 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-octahydro-1H-benzofuro [3, 2-e] isoquinolinols | |
AU2009300387B2 (en) | Processes for the synthesis of opiate alkaloids with reduced impurity formation | |
US20020156096A1 (en) | Dimeric compounds | |
EP0019254B1 (en) | 7-methyl and 7-methyl-8-lower alkyl b/c cis or trans morphinan-6-one compounds, process for their preparation and pharmaceutical preparations containing them | |
EP0164136A1 (en) | Octahydro-4a,7-ethano- and -etheno-benzofuro[3,2-e]isoquinoline-4one derivatives | |
JPS6212221B2 (no) | ||
DK155322B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 14-hydroxymorphinan-derivater og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf samt mellemprodukt til anvendelse ved fremgangsmaaden | |
NO117120B (no) |